KR20150084027A - 신규한 rock 저해제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 키나아제 저해제, 더욱 특히 ROCK 저해제, 이러한 저해제를 포함하는 조성물, 특히 약학적 조성물, 및 질환의 치료 및 예방에서의 이러한 저해제의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 ROCK 저해제, 이러한 저해제를 포함하는 조성물, 특히 약학적 조성물 및 질환의 치료 및 예방에서의 이러한 저해제의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 성기능 장애, 염증성 질환, 안 질환 및 호흡기 질환을 포함하는 다수의 치료 적응증에 적용하기 위한, 상기 화합물의 치료 방법 및 의약의 제조에 있어서의 용도에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 연성 약물의 특성, 즉 이들은 전신 순환에 진십시 빠르게 비활성화되는 특성을 나타낸다. 이에 따라서 이들은 기능적으로 활성 ROCK 저해제의 감소된 전신 노출을 가능하게 한다.

Description

신규한 ROCK 저해제 {Novel ROCK inhibitors}
본 발명은 신규한 키나아제 저해제, 더욱 상세하게는 ROCK 저해제, 이러한 저해제를 포함하는 조성물, 특히 약학적 조성물 및 질환의 치료 및 예방에서 이러한 저해제의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 ROCK 저해제, 이러한 저해제를 포함하는 조성물, 특히 약학적 조성물, 및 질환의 치료 및 예방에서 이러한 저해제의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 화학물은 연성 (soft) 약물 특성을 보이며, 즉, 이들은 전신 순환에 진입시 빠르게 비활성화된다. 따라서, 이들은 기능적으로 활성 ROCK 저해제를 감소된 전신 노출시킬 수 있다.
세린/트레오닌 단백질 키나아제 ROCK는 인간의 2개의 이형(isoform) ROCK Ⅰ 및 ROCK Ⅱ로 이루어진다. ROCK I은 염색체 18에서 인코딩되는 반면, Rho-키나아제로 불리우는 ROCK Ⅱ는 염색체 12에 위치해 있다. 이들 모두 160kDa에 가까운 분자량을 가진다. 이들은 이들의 키나아제 도메인에 95% 상동하면서 65%의 전체 상동 관계를 공유한다. 이들의 서열 유사성에도 불구하고, 이들은 이들의 조직 분포에 의해 다르다. ROCK Ⅰ에 대한 가장 높은 발현 수준은 심장, 폐 및 골격 구조에서 관찰된 반면, ROCK Ⅱ는 주로 뇌에서 발현된다. 최근 자료는 이들 2개의 이형이 부분적으로 여분의 기능을 하는데, ROCK Ⅰ은 면역적 결과에 더 관련 있고, ROCK Ⅱ는 평활근 기능(smooth muscle function)에 관련 있음을 나타낸다. 용어 ROCK는 ROCK Ⅰ (ROK-β, p160ROCK, 또는 Rho-키나아제 β) 및 ROCK Ⅱ(ROK-α 또는 Rho-키나아제 α)를 나타낸다.
ROCK 활성은 Rho(Ras 상동) GTP-결합 단백질의 구성원인 GTPase RhoA에 의해 향상될 것을 보여준다. 활성 GTP-결합된 상태의 RhoA는 분자 내 상호작용 (autoinhibitory) 카복실-말단 루프에 위치한 ROCK의 Rho-결합 도메인(Rho-binding domain, RBD)과 상호작용한다. 결합 하자마자, ROCK 음성 조절 도메인 및 키나아제 도메인 사이의 상호작용은 파괴된다. 과정은 키나아제에게 완전히 활성적인 개방 구조를 얻을 수 있게 한다. 또한, 개방 구조는 키나아제 카복실-말단 도메인에서 PH 도메인에 아라키돈산과 같은 지질 활성제의 결합에 의해 유도된다. 다른 활성화 메커니즘은 세포사멸 동안 설명되었고, ROCK Ⅰ 및 Ⅱ에 대해 각각 카스파제-3 및 -2 (또는 효소 B)에 의해 카복실 말단의 절단과 관련이 있다.
ROCK는 평활근 수축, 액틴 세포골격 조직(actin cytoskeleton organization), 혈소판 활성화, 미오신 포스파타제 세포 유착, -이동, -증식 및 생존의 하향조절(downregulation), 대동맥 평활근 세포(aortic smooth muscle cells)의 트롬빈-유도 반응, 심근세포의 비대(hypertrophy of cardiomyocytes), 기관지 평활근 수축, 평활근 수축 및 비-근육 세포의 세포골격 재조직, 용량-조절된 음이온 채널의 활성화, 신경돌기 수축(neurite retraction), 창상 치유(wound healing), 세포변형 및 유전자 발현과 같은 다양한 세포 기능에서 중요한 역할을 한다. 또한, ROCK는 자가면역 및 염증에 관여하는 몇몇 신호 경로에서 작용한다. ROCK는 TNF 및 기타 염증성 사이토카인의 생성을 야기하는 중요한 분자인 NF-κB의 활성화에서 부분적인 역할을 하는 것으로 나타났다. ROCK 저해제는 지질다당류 (LPS)-자극 THP-1 대식세포에서 TNF-알파 및 IL-6 생성에 대해 작용한다고 보고되었다. 따라서, ROCK 저해제는 산화적 스트레스 뿐만 아니라 자가면역 및 염증성 질환 치료에 유용한 치료법을 제공한다.
또한 ROCK은 혈관 생성에 관여되는 많은 중요한 세포 과정에서 중요한 역할을 수행한다. 이는 스트레스 섬유의 형성, 내피 세포 (endothelial cell, EC) 극성, EC 접착, EC 운동성, 세포질 분열 및 세포 사멸을 포함한다. 종래 연구는 이미 Rho-신호가 혈관 내피 성장 인자 (vascular endothelial growth factor, VEGF) - 의존성 in vitro 모세혈관 형성 및 in vivo 혈관 신생에 필수적임을 보여주었다. 이는 Rho/ROCK 저해가 각막의 혈관 신생 (neovascularization) 또는 연령 관련 황반변성 같은 혈관 신생-관련 장애를 치료하는 새로운 방법이 될 수 있음을 시사한다.
결론적으로, ROCK는 평활근 세포 기능의 주요 제어점 및 많은 병에 걸린 장기에서 섬유증 및 리모델링뿐만 아니라 다양한 염증성 세포에서 염증성 과정에 관련된 핵심적인 신호 구성 요소이다. 또한, ROCK는 안과 질환; 기도 질환; 심장혈관 및 혈관 질환; 염증성 질환; 신경성 및 CNS 장애; 증식성 질환; 신장 질환; 성기능 장애; 혈액 질환; 골 질환; 당뇨병; 양성 전립선 비대증 (benign prostatic hyperplasia), 이식 거부, 간 질환, 전신 홍반성 루푸스 (systemic lupus erythematosus), 경련(spasm), 고혈압, 만성 폐쇄성 방광 질환 (chronic obstructive bladder disease), 조산, 감염, 알러지, 비만, 췌장 질환 및 AIDS를 포함하는 다양한 질환 및 장애와 관련되어 있다.
녹아웃 모델 및 많은 수의 학술 연구에 의해 예시된 바와 같이, ROCK는 비교적 안전한 표적으로 나타난다. 시판후 의약품 안전성 평가연구(post-marketing surveillance studies)와 Fasudil를 조합한, 이들 KO 마우스 자료, 지주막하 출혈 (subarachnoid hemorrhage) 후 혈관 경련(vasospasm)의 치료에 사용된 적당히 강력한 ROCK 저해제는 ROCK가 정품 및 중요한 약물 표적임을 나타낸다.
ROCK 저해제는 ROCK 경로에 관련된 장애의 치료를 위한 치료제로서 유용할 것이다. 따라서, ROCK 활성화와 관련된 다양한 질환 또는 이상의 치료, 특히 다수의 이들 장애를 위해 현재 이용하는 특정한 부적당한 치료에 유용한 ROCK 저해제의 개발이 필요하다. 몇몇 비-제한적인 예는 녹내장, 천식 및 COPD이다.
녹내장은 회복 불가능한 실명의 제 2의 중요한 원인인 퇴행성 신경 질환이다. 이 질환은 증가하는 안압 (intra-ocular pressure, IOP) 및 점진적 망막 신경절 세포의 사멸을 특징으로 하며, 비가역적 시아 손실을 야기한다. 이 질환의 현재 치료는 녹내장의 주된, 그러나 유일하지 않은 위험인자인, IOP를 감소하는 방향으로 향한다. 현재의 치료는 질환을 조절만 되고 치료하지 않으며, 더욱이 자극, 국소 및 전신 부작용을 야기하는바, 개선된 치료가 필요하다. 또한, ROCK 저해제의 항-염증성 및 신경 발생 구성 요소로, 추가적인 긍정적 효과는 매우 바람직할 것이다. Y-27632와 같은 기준 ROCK 저해제는 세포모양의 변화를 야기시키고 배양된 인간 TM 세포에서 스트레스 섬유, 국소 유착 및 MLC 인산화를 감소시키고; 이들은 in vitro 인간 섬유주(trabecular meshwork)를 완화시키고, in vitro 인간 슐렘관(schlemm's canal) 내피세포를 완화시키며, 그리고 동물에 국소적으로 적용할 때 섬유주 유출(trabecular outflow)에서 유의하게 증가되고, 이로써 안압을 강하게 낮춘다.
알러지성 천식은 유전적으로 민감한 사람에게서 아주 흔한 환경 단백질에 대해 부적응의 면역 반응이 원인인 만성 염증성 기도 장애이다. 상당히 성공한 치료에도 불구하고, 이들 치료가 치유되지 못함으로써 알러지성 천식의 유병률은 증가하고; 여전히 악화되고 비반응군(non-responder)의 수는 증가된다. 질환의 모든 구성 요소를 해결하는 새롭고 효과적이고 스테로이드-절약(steroid-sparing) 치료가 요구된다.
연령 관련 황반변성 (Age-related macular degeneration, AMD)은 노년층에서 시각적 손실의 주된 원인이다. 습성 또는 신생 혈관 AMD는 맥락막 혈관 신생 (choroidal neovascularization, CNV), 황반부종 및 광 수용체 세포 사멸에 기인하여, 빠르고 파괴적인 시력 저하를 야기한다. 최근, 항 혈관 내피 성장 인자 (Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF) 치료는 습성 AMD의 활성화 CNV에 대한 치료의 제 1선으로 여겨진다. VEGF는 혈관 신생 및 혈관의 투과성을 촉진하고 CNV 형성에 중요한 역할을 수행한다. VEGF 또는 그의 수용체의 차단을 목적으로 하는 다른 약물이 개발되었다. 혈관 신생 외에도, AMD의 발병 기전은 또한 염증과 흉터를 포함한다. 최근의 전임상 연구는 항 VEGF 처리가 혈관 신생의 감소를 제한할 수 있으며, 심지어 염증과 흉터를 야기 할 수 있음을 보여 주었다. 또 하나의 큰 우려는 항-VEGF이 국소 부작용 뿐만 아니라, 혈관의 퇴보 및 신경 퇴행에 기인한, 중요한 전신 부작용을 야기할 수 있다는 것이다. 이에 대안적인 치료방법에 대한 필요성이 존재한다. 종래 연구는 이미 Y-2763에 의한 ROCK1과 ROCK2의 약리학적 저해가 강하게 혈관 신생을 방해하고 ROCK-저해가 염증과 흉터를 감소시키는 것을 보여주었다. 따라서, ROCK-저해제는 습성 AMD의 치료를 위한 항-VEGF 치료에 매력적이고 개선된 대안이 될 수 있다.
만성 폐쇄성 폐질환(Chronic Obstructive Pulmonary Disease, COPD)은 비정상적 염증성 반응, 기관지 수축(bronchoconstriction) 및 폐 조직의 리모델링 및 파괴와 관련된 기도의 비가역적 제한으로 특징지워진 질환의 군을 나타낸다. 이것은 꾸준히 증가하는 유병률과 함께 전세계적 주요 사망 원인 중 하나이다. 현재 식이요법이 부적당함에 따라 새로운 치료 방법이 절실히 필요하다. 당질코르티코이드 (glucocorticoids)가 제한적이거나 또는 효과가 없기 때문에, 현재의 치료는 기관지 확장제(bronchodilators)에 필수적으로 기초한다. ROCK 저해제는 COPD에 대한 새로운 치료전략을 제공할 수 있다. Y-27632와 같은 기준 ROCK 저해제는 인간 분리된 기관지 제제를 완화시키고, 마취된 동물에서 기도 저항의 증가를 저해하고, in vitro 및 in vivo β-효능제(agonists)의 완화 효과를 강화시키고, 흡입시 빠르게 기관지확장 시킨다. 또한, ROCK 저해제는 산화적 스트레스의 임상 마커인 H2O2에 의해 유도된 기관 평활근 수축을 방해한다.
기도 염증과 관련된, ROCK 저해제는 염증성 물질에 의해 조정된 내피세포 사이의 투과성(trans-endothelial permeability)의 증가를 방해하고, 내피 장벽 무결성을 유지하고, in vivo 오브알부민 노출(ovalbumin challenge) 후 호산구 (eosinophil)의 유입을 저해하고, 폐부종 형성 및 호중구 이동(neutrophil migration)에 대해 보호하고, 알러지성 마우스에서 메타콜린과 세로토닌의 기도 HR을 억제하고, LPS-유도 TNF 방출을 방해한다. 기도 섬유증 및 리모델링에 관하여, ROCK 저해제는 기도 평활근 세포의 유도된 이동을 방해한다. 기도 리모델링에서 ROCK의 역할에 대한 in vitro 증거는 인간 폐암 세포주, 소 기관 평활근 세포 (bovine tracheal smooth muscle cells) 및 인간 기도 평활근에서 얻어졌다. 일반적으로 섬유증에서 ROCK의 역할에 대한 in vivo 증거는 ROCK의 부분적 결실에 대해 약해진 심근섬유증(attenuated myocardial fibrosis)을 나타내는 마우스와 함께 발생시켰다. 만성 고혈압 랫트 모델에서 심근 경색에 대해 Y-27632에 의한 및 울혈성 심부전의 경우 fasudil 에 의한 심근섬유증의 희석은 리모델링에서 ROCK 중요성의 추가 징후를 가져온다. 마지막으로, ROCK 저해제는 평활근 세포의 세포사멸 (apoptotic) 세포 손실을 증가시킨다.
몇몇 다른 종류의 ROCK 저해제가 알려져 있다. 현재 초점은 종양학 및 심혈관 적용이다. 지금까지, ROCK 저해제의 중요한 치료적 잠재성은 단지 제한된 범위 내에서 연구하여 왔다. 이유는 ROCK가 이러한 강력하고 광범위한 생화학적 조절자이고, ROCK의 전신 저해가 대부분의 질환의 치료에 부작용으로 간주되는 강한 생물학적 효과를 야기한다는 사실이다. 실제, 강한 염증성 성분과 함께 질환을 치료하기 위한 ROCK 저해제의 의학적 용도는 평활근 세포 수축의 강직성 경련기(tonic phase)의 조절에서 ROCK의 중추적 역할에 의해 방해된다. 전신적으로 이용할 수 있는 ROCK 저해제는 혈압의 현저한 감소를 유도한다. 따라서, 상이한 특성을 갖는 ROCK 저해제가 매우 필요하다.
평활근 기능 및/또는 염증성 과정 및/또는 리모델링을 조절하여 장애의 표적 특이적 치료의 경우, ROCK 저해제를 표적 장기에 전달하기 위해 그리고 중요한 양의 이들 약물이 다른 장기에 들어가는 것을 방지하기 위해 매우 바람직하다. 따라서, 국소 또는 국부 적용이 바람직하다. 일반적으로, 약물의 국소 투여는 기도, 눈, 성기능 장애 및 피부 장애의 치료에 적용되어 왔다. 또한, 병에 걸린 조직으로 국소 주입/침윤(infiltration)은 국소 적용된 ROCK 저해제의 잠재적 의학적 용도를 더 확장한다. 주어진 특정 기준이 충족되면, 이러한 국소 적용은 표적 조직에 도달하려고 고농도의 약물을 허용한다. 또한, 임플란트 및 스텐트에 ROCK 저해제의 포함은 아테롬성 동맥경화증, 관상동맥 질환 및 심부전과 같은 CV 질환의 국소 치료에 대한 의학적 적용을 더 확장할 수 있다.
직접 국소 적용이 의료행위에서 바람직하다는 사실에도 불구하고, 전신 순환에 도달된 약물 수준에 관하여 우려가 있다. 예를 들어, 국소 전달, 예를 들어 흡입에 의한 기도 질환의 치료는 위장관(GI tract)에 들어가는 다량의 양으로 인한 전신 노출 및/또는 폐를 통한 전신 흡수의 위험을 제기한다. 국소 전달에 의한 안과 질환의 치료의 경우, 또한 유효량이 각막의 낮은 투과성, 체액의 낮은 용량, 효율적인 배수(drainage) 및 눈꺼풀(eyelids) 내 혈관의 존재에 기인하여 위장관(GI tract) 및/또는 전신 순환으로 진입한다. 또한 피부 적용의 경우, 국소 주입 및 주입할 수 있는 의료 장비는 전신 순환으로 누출의 심각한 위험이 있다. 따라서, 국소 적용 이외에, 화합물은 중요한 전신 노출을 방지하기 위해 바람직하게는 추가 특성을 가져야 한다.
외용약 (antedrug)으로도 알려진, 연성 약물(soft drugs)은 이들이 전신 순환에 진입시 신속하게 비활성화도록 설계된, 생물학적으로 활성 화합물이다. 이 비활성화는 현저하게 감소된 기능 활성, 또는 바람직하게, 무시할 정도의 기능 활성을 나타내면서, 상기 연성 약물의 예측 가능한 대사산물로의 제어된 변환을 수반한다. 비활성화는 간에서 또는, 혈류에서 달성될 수 있다. 이들 화합물은 표적 조직/장기에 국소적으로 적용하자마자 이들의 원하는 효과를 국소적으로 발휘한다. 이들이 전신 순환으로 표적 조직 밖으로 누출하면, 이들은 매우 빠르게 비활성화된다. 따라서, 선택의 연성 약물은 바람직한 생물학적 효과를 발휘하기 위해 표적 조직/장기에서 충분히 안정하나, 생물학적으로 비활성 화합물에 대해 혈액에서 빠르게 분해된다. 따라서 연성 약물은 기능적으로 활성 약물 화합물에 대한 감소된 전신 노출을 가능하게 한다. 연성 약물은 전구약물 (prodrug)과 혼동되어서는 안되며, 이는 기능적으로 활성 대사산물로의 제어된 변환을 받으며, 이의 목적은 일반적으로 기능적으로 활성 화합물에의 노출 증가를 제공하는 것이다.
원하지 않는 부작용의 생성에 대한 ROCK 저해제의 높은 잠재력의 관점에서, 연성 약물 접근은 개선된 특징과 함께 ROCK 저해제의 생성의 매력적인 방법으로 인식된다; 특히 감소된 전신노출과 관련한 ROCK 저해제 및 이에 따른 원하지 않은 부작용의 더 낮은 잠재력.
연성 약물이 ROCK 저해 및 ROCK-관련 질환 또는 상태의 치료에 매력적인 접근을 나타냄에도 불구하고, 이와 같은 화합물의 설계 및 최적화는 사소하지 않다. 성공적인 연성 약물은 강력한 적중 (on-target) 효율 및 기능적 효력을 유지해야한다. 이들은 약물의 약리학적으로 유의미한 농도는 작동을 의도한 부위에 도달할 수 있으며, 장기적인 기간 (일반적으로 수 시간) 동안 유지될 수 있도록, 작동을 의도한 부위 (예를 들어 눈 또는 폐)에서의 좋은 안정성을 나타내어야 한다. 더욱이, 이들은 전신 노출 및 전신 노출과 관련된 원하지 않는 부작용을 피할 수 있도록, 이들이 전신 순환에 진입시 빠르게 분해되어야 한다. 마지막으로, 연성 약물의 분해로부터 야기되는 분자들은 현저하게 감소된, 바람직하게는 무시될 정도의 기능적 활성을 나타내어야 한다. 결과적으로, 이러한 면의 전부를 성공적으로 조합한 분자의 설계 및 최적화는 현저한 기술적 문제를 나타낸다.
결론적으로, 다양한 질환 상태의 치료에 대한 연성 ROCK 저해제의 디자인 및 개발이 계속적으로 필요하다.
본 명세서에 기술된 화합물은 연성 ROCK 저해제이며, 강력한 적중 및 기능적 효력, 표적 기관 (예를 들어, 눈 또는 폐이며 이에 제한되지 않음)에서의 좋은 안정성 및 혈액 내에서 예측가능하고, 기능적으로 비활성 종으로의 신속한 전환의 성공적 조합의 기술적 문제를 해결한다. 본 명세서에 기술된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 ROCK 활성화와 관련된 다양한 장애 또는 이상의 중증도의 치료 또는 완화에 유용하다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물은 평활근 세포 기능, 염증, 섬유증, 과량의 세포 증식, 과량의 혈관신생, 과민성(hyperreactivity), 장벽기능저하(barrier dysfunction), 신경퇴화(neurodegeneration) 및 리모델링에 결합된 질환과 같은 ROCK가 관련된 하기와 같은 1종 이상의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하는 것이 바람직하다:
- 안과 질환 또는 장애: 망막병증(retinopathy), 시신경병증(optic neuropathy), 녹내장 및 황반변성(macular degeneration)과 같은 퇴행성 망막질환, 증식성 유리체 망막병증 (proliferative vitreoretinopathy), 증식성 당뇨 망막병증, 색소성 망막염 및 염증성 안질환, 녹내장 여과 수술 실패, 안구 건조증, 알러지성 결막염, 후낭 혼탁 (posterior capsule opacification), 각막 상처 치유 및 및 안구통증의 이상을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 기도 질환: 폐섬유증, 폐기종(emphysema), 만성 기관지염, 천식, 섬유증, 폐렴, 낭포성섬유증(cytsic fibrosis), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD); 기관지염 및 비염 및 호흡곤란증후군(respiratory distress syndrome)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 목구멍, 코 및 귀 질환: 부비동 문제(sinus problems), 청력 장애(hearing problems), 치통, 편도선염, 궤양 및 비염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 피부 질환: 과다각화증(hyperkeratosis), 이상각화증(parakeratosis), 과과립증(hypergranulosis), 가시세포증(acanthosis), 이상각화증(dyskeratosis), 해면화(spongiosis) 및 궤양을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 장관 질환(Intestinal diseases); 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD), 대장염(colitis), 위장관염(gastroenteritis), 장폐색증(ileus), 회장염(ileitis), 충수돌기염(appendicitis) 및 크론씨병을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 심장혈관 및 혈관 질환: 폐고혈압 및 폐혈관수축을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 염증성 질환: 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 염증성 장질환, 크론씨병 및 궤양성 대장염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 신경성 장애(Neurological disorders): 신경병성 통증(neuropathic pain)을 포함하나 이에 한정되지 않는다. 따라서, 본 화합물은 다양한 신경성 장애에서 신경퇴화 예방 및 신경생성(neurogeneration) 자극에 적합하다.
- 증식성 질환: 유방암, 결장암, 장암, 피부암, 두경부암, 신경암, 자궁암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 또는 갑상선암; 캐슬만씨 병 (Castleman disease); 육종(sarcoma); 악성종(malignoma); 및 흑색종 (melanoma)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 신장 질환: 신장 섬유증 또는 신기능장애(renal dysfunction)를 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 성기능 장애: 손상된 혈관작용 반응에 의해 야기된 남성 및 여성 모두의 성기능 장애를 포함하는 것을 의미한다. 또한, 본 발명의 연성 ROCK 저해제는 다양한 원인으로부터 유발되는 성기능 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 예를 들어, 구현예에서, 연성 ROCK 저해제는 생식샘저하증(hypogonadism)과 관련된 성기능 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있고, 더욱 상세하게는, 상기 생식샘저하증은 안드로겐 호르몬의 감소 수준과 관련이 있다. 다른 구현예에서, 연성 ROCK 저해제는 방광 질환, 고혈압, 당뇨병, 또는 골반경 수술(pelvic surgery)을 포함하나 이에 한정되지 않는 다양한 원인과 관련된 성기능 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다. 또한, 연성 ROCK 저해제는 고혈압, 우울증 또는 불안(anxiety)을 치료하기 위해 사용된 약물과 같은 특정 약물을 사용하여 치료와 관련된 성기능 장애를 치료하기 위해 사용될 수 있다.
- 골 질환: 골다공증 및 골관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 또한, 본 발명의 화합물은 양성 전립선 비대증, 이식거부(transplantation rejection), 경련, 만성 폐쇄성 방광 질환, 및 알러지와 같은 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명자는 놀랍게도 ROCK 저해제, 특히 연성 ROCK 저해제로 작용하는 본 명세서에 기술된 화합물을 발견하였다. 예를 들어, WO2012/015760, WO2008/077057, WO2010/065782, WO2009/158587, US2009/0325959, US2009/325960, Iwakubo et al. (Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 350-364 & Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 1022-1033) 및 WO2001/56988에 기술된 바와 같은 공지된 ROCK 저해제와 비교하여, 본 발명의 화합물은 표적 기관에서 여전히 좋은 안정성을 유지함에도, 이들이 전신 순환에 진입시 예측가능한, 기능적으로 비활성 화합물로 매우 신속하게 전환됨에 있어서 상이하다. 화합물의 비활성화는 간에서 발생할 수 있으나, 바람직하게는 혈중 효소, 예를 들어, 콜린에스테라아제 (Cholinesterase)와 같은 카르복실릭 에스테르 가수분해효소 (EC 3.1.1), 파라옥소나제 1 (Paraoxonase 1, PON1), 또는 인간 혈장 알부민과 같은 수도에스테라아제 (pseudoesterase) 활성을 나타내는 혈장 단백질을 통하여, 혈류 내에서 직접 달성된다. 따라서 본 발명의 화합물은 강력한 적중 효율 (ROCK에 해단 저해 활성) 및 기능적 효력, 표적 기관에서의 좋은 안정성 및 혈액 내에서 예측가능하고, 기능적으로 비활성 종으로의 신속한 전환의 성공적 조합의 기술적 문제를 해결한다. 결과적으로, 본 발명의 화합물은 부작용에 대한 잠재력을 형성할 수 있는 ROCK의 전신적 저해를 회피하는 반면, 작동을 의도한 부위 (예를 들어 눈 또는 폐)에서의 ROCK의 저해를 통하여 원하는 약리학적 효과를 달성할 수 있다.
카르복실릭 에스테르 가수분해효소 (EC 3.1.1)는 카르복실릭 에스테르를 알코올 및 카르복시산으로 분해하는 것에 관여하는 큰 군의 효소를 나타낸다. 이에 따라, 이 촉매적 활성을 나타내는 효소는 연성 키나아제 저해제의 설계에 대한 잠재적인 목적이다. EC 3.1.1는 하기의 아군 (sub-classe)을 포함한다: EC 3.1.1.1 카복실에스터라아제, EC 3.1.1.2 아릴에스터라아제, EC 3.1.1.3 트리아실글리세롤 리파아제, EC 3.1.1.4 포스포리파아제 A2, EC 3.1.1.5 리소포스포리파아제, EC 3.1.1.6 아세틸에스터라아제, EC 3.1.1.7 아세틸콜린에스터라아제(acetylcholinesterase), EC 3.1.1.8 콜린에스터라아제, EC 3.1.1.10 트로핀에스터라아제, EC 3.1.1.11 펙틴에스터라아제, EC 3.1.1.13 스테롤에스터라아제, EC 3.1.1.14 클로로필라아제, EC 3.1.1.15 L-아라비노락토나아제, EC 3.1.1.17 글루코노락토나아제, EC 3.1.1.19 우로노락토나아제, EC 3.1.1.20 탄나아제, EC 3.1.1.21 레티닐-팔미테이트 에스터라아제, EC 3.1.1.22 히드록시부티레이트-2량체 가수분해효소, EC 3.1.1.23 아실글리세롤 리파아제, EC 3.1.1.24 3-옥소아디페이트 에놀-락토나아제, EC 3.1.1.25 1,4-락토나아제, EC 3.1.1.26 갈라가토리파아제, EC 3.1.1.27 4-피리독소락토나아제(4-pyridoxolactonase), EC 3.1.1.28 아실카르니틴 가수분해 효소(acylcarnitine hydrolase), EC 3.1.1.29 아미노아실-tRNA가수분해효소(aminoacyl-tRNA hydrolase), EC 3.1.1.30 D-아라비노노락토나아제(D-arabinonolactonase), EC 3.1.1.31 6-포스포글루코노락토나아제(6-phosphogluconolactonase), EC 3.1.1.32 포스포리파아제 A1(phospholipase A1), EC 3.1.1.33 6-아세틸글루코즈 디아세틸라아제(6-acetylglucose deacetylase), EC 3.1.1.34 지질단백질 리파아제(lipoprotein lipase), EC 3.1.1.35 디히드로쿠마린 가수분해효소(dihydrocoumarin hydrolase), EC 3.1.1.36 리모닌-D-링-락토나아제(limonin-D-ring-lactonase), EC 3.1.1.37 스테로이드-락토나아제(steroid-lactonase), EC 3.1.1.38 트리아세테이트-락토나아제(triacetate-lactonase), EC 3.1.1.39 악티노마이신 락토나아제(actinomycin lactonase), EC 3.1.1.40 오셀리네이트-뎁시드 가수분해 효소(orsellinate-depside hydrolase), EC 3.1.1.41 세팔로스포린-C 디아세틸라아제(cephalosporin-C deacetylase), EC 3.1.1.42 클로로겐산 가수분해효소(chlorogenate hydrolase), EC 3.1.1.43 α-아미노-산 에스테라아제(α-amino-acid esterase), EC 3.1.1.44 4-메틸옥살로아세테이트 에스테라아제(4-methyloxaloacetate esterase), EC 3.1.1.45 카복시메틸렌부테놀리다아제(carboxymethylenebutenolidase), EC 3.1.1.46 디옥실리모네이트 A-링-락토나아제(deoxylimonate A-ring-lactonase), EC 3.1.1.47 1-알킬-2-아세틸글리테로포스포콜린 에스테라아제(1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase), EC 3.1.1.48 푸사리닌-C 오르니틴 에스테라아제(fusarinine-C ornithinesterase), EC 3.1.1.49 시나핀 에스테라아제(sinapine esterase), EC 3.1.1.50 왁스-에스테르 가수분효소(wax-ester hydrolase), EC 3.1.1.51 포볼-다이에스테르 가수분해효소(phorbol-diester hydrolase), EC 3.1.1.52 포스파티딜이노시톨 아실이탈효소(phosphatidylinositol deacylase), EC 3.1.1.53 살리실산 O-아세틸에스테라아제(sialate O-acetylesterase), EC 3.1.1.54 아세톡시부티닐비티오펜 디아세틸라아제(acetoxybutynylbithiophene deacetylase), EC 3.1.1.55 아세틸살리실탄레이트 디아세틸라아제(acetylsalicylate deacetylase), EC 3.1.1.56 메틸륨버리퍼일-아세테이트 디아세틸라아제(methylumbelliferyl-acetate deacetylase), EC 3.1.1.57 2-피론-4,6-다이카르복시레이트 락토나아제(2-pyrone-4,6-dicarboxylate lactonase), EC 3.1.1.58 N-아세틸갈락토즈아미노글리칸 디아세틸라아제(N-acetylgalactosaminoglycan deacetylase), EC 3.1.1.59 유충-호르몬 에스테라아제(juvenile-hormone esterase), EC 3.1.1.60 비스(2-에틸헥실)프탈레이트 에스테라아제(bis(2-ethylhexyl)phthalate esterase), EC 3.1.1.61 단백질-글루타메이트 메틸에스테라아제(protein-glutamate methylesterase), EC 3.1.1.63 11-시스-레티닐-팔미테이트 가수분해효소(11-cis-retinyl-palmitate hydrolase), EC 3.1.1.64 전-트랜스-레티닐-팔미테이트 가수분해효소(all-trans-retinyl-palmitate hydrolase), EC 3.1.1.65 L-람노노-1,4-락토나아제(L-rhamnono-1,4-lactonase), EC 3.1.1.66 5-3,4-다이아세톡시부트-1-이닐)-2,2'-비티오펜 디아세틸라아제(5-(3,4-diacetoxybut-1-ynyl)-2,2'-bithiophene deacetylase), EC 3.1.1.67 지방-아실-에틸-에스테르 합성효소(fatty-acyl-ethyl-ester synthase), EC 3.1.1.68 자일로노-1,4-락토나아제(xylono-1,4-lactonase), EC 3.1.1.70 세트라세이트 벤질에스테라아제(cetraxate benzylesterase), EC 3.1.1.71 아세틸알킬글리세롤 아세틸가수분해효소(acetylalkylglycerol acetylhydrolase), EC 3.1.1.72 아세틸자일란 에스테라아제(acetylxylan esterase), EC 3.1.1.73 펠루로일 에스테라아제(feruloyl esterase), EC 3.1.1.74 큐티나아제(cutinase), EC 3.1.1.75 폴리(3-히드록시부티레이트) 디폴리머라아제(poly(3-hydroxybutyrate) depolymerase), EC 3.1.1.76 폴리(3-히드록시옥타노에이트) 디폴리머라아제(poly(3-hydroxyoctanoate) depolymerase), EC 3.1.1.77 아실로자이아실 가수분해효소(acyloxyacyl hydrolase), EC 3.1.1.78 폴리누리딘-알데하이드 에스테라아제(polyneuridine-aldehyde esterase), EC 3.1.1.79 호르몬-감수성 리파아제(hormone-sensitive lipase), EC 3.1.1.80 아세틸아즈말린 에스테라아제(acetylajmaline esterase), EC 3.1.1.81 쿠롬-퀀칭 N-아실-호모세린 락토나아제(quorum-quenching N-acyl-homoserine lactonase), EC 3.1.1.82 페오포르비다아제(pheophorbidase), EC 3.1.1.83 모노테펜 ε-락톤 가수분해효소(monoterpene ε-lactone hydrolase), EC 3.1.1.84 코카인 에스테라아제(cocaine esterase), EC 3.1.1.85 만노실글리세르산 가수분해효소(mannosylglycerate hydrolases).
콜린에스테라아제는 주로 신경전달물질 아세틸콜린의 분해에서 역할한다고 알려진 효소이다. 아세틸콜린에스테라아제(EC 3.1.1.7)는 또한 콜린에스테라아제 I, 실제의 콜린에스테라아제, RBC콜린에스테라아제, 적혈구(erythrocyte) 콜린에스테라아제, 또는 아세틸콜린 아세틸가수분해효소로 알려져있다. 이것의 다른 이름과 같이, 아세틸에스터라아제는 뇌에서 발견될 뿐만 아니라, 혈액의 적혈구 부분에서도 발견된다. 또한 아세틸콜린에 대한 이것의 작용(action)에 대하여 아세틸콜린에스테라아제는 다양한 아세틱 에스테르류를 가수분해하고, 또한 아세틸전이반응(transacetylations)을 촉매한다. 아세틸콜린에스테라아제는 아세틸콜린의 아세틸기로서 대개 짧은 산 사슬을 이용하여 기질(substrate)에 대하여 친화성을 나타낸다. 부티릴콜린에스테라아제(EC 3.1.1.8) 또한 벤조일콜린에스테라아제, 콜린에스테라아제 II, 비-특정 콜린에스테라아제, 가성(pseudocholin) 에스테라아제, 혈장(plasma) 콜린에스테라아제 또는 아실콜린 아실가수분해효소로 잘 알려져 있고, 간에서 주로 발견되나, 부티릴콜린에사테라아제는 혈장에도 존재한다. 이것의 다른 이름에 의하여 알려졌듯이, 이것은 아세틸콜린에스테라아제보다 덜 특정되었고, 큰 산 사슬(부티릴콜린의 부티릴기 또는 벤조일콜린의 벤조일기와 같은)을 이용하여 기질(substrate)의 가수분해를 수행한다. 아세틸콜린에 대한 이것의 작용에 대하여, 부티릴콜린에스테라아제는 프로카인(procaine)과 같은 다양한 에스테르 약물의 대사에 참여하는 걸로 알려져있다.
카복실에스테라아제(CES)는 다유전자군(multigene family)을 대표하고, 간, 창자(intestine) 및 폐에서 높은 수준과 함께 흔히나타나는 발현 프로파일을 보인다. 및 폐. 다수의 카복실에스테라아제는 카복실에스테라아제 1 (CES 1) 또는 카복실에스테라아제 2 (CES2) 패밀리로 분류될 수 있다. 흥미롭게도, 이러한 차이가 나는 CES 패밀리는 조직 분포(tissue distribution) 및 기질 특이성(substrate specificity)에서 차이를 보인다. 인간 CES1는 많은 조직에 넓게 분포되어있지만, 창자(intestine)에서는 낮은 수준으로 발견된다. CES1은 상대적으로 작은 알코올 기와 더 큰 산 기(acid group)를 갖는 에스테르류를 우선적으로 가수분해한다. 전형적인 예로, hCES1 코카인의 메틸 에스테르의 가수분해를 우선적으로 촉매한다. 인간 CES2 는 창자(intestine), 간 및 신장에서 대부분 발견된다. CES2는 더 작은 알코올기 및 큰 산 기를 갖는 에스테르류를 우선적으로 가수분해한다. 전형저인 예로, 인간 CES2는 코카인의 벤조일 에스테르의 가수분해를 촉매한다. CES효소에 대한 또 다른 흥미로운 관찰은 인간 혈장에서 카복실에스테라아제활성의 결손이다. 종합적으로, 카복실에스테라아제 에스테르-함유 약물 및 생체이물(xenobiotic)의 생물전환에 있어서 중요한 역할을 할 수 있다.
인간 혈청 알부민 (Human serum albumin, HSA)은 혈장의 주요 구성성분으로, 총 혈장 단백질의 약 60 %로 여겨진다. HSA는 아스피린, 시나모일이미다졸, p-니트로페닐 아세테이트, 유기포스페이트 (organophosphate) 살충제, 지방산 에스테르 또는 니코틴산 에스테르와 같은 다양한 화합물의 가수분해를 촉매하는 것으로 발견되었다. HSA는 그의 일차 반응 위치와 함께 다중 비특이적 촉매 위치를 나타낸다. 그러나 이러한 위치의 촉매적 효율은 낮으며, HSA 는 종종 진정한 에스테라아제가 아닌, 수도에스테라아제 (pseudoesterase)로 기술되며, 이의 낮은 촉매적 효율에도 불구하고, HSA 는 여전히 약물-유사 화합물의 대사에 중요한 역할을 수행하며, 이는 혈장내의 높은 농도에 기인한다.
연성 ROCK 저해제를 포함하는 연성 약물의 설계에 있어서, 중요한 기술 문제는 강력한 적중 (on-target) 효율 및 기능적 효력, 표적 기관에서의 좋은 안정성 및 전신순환 내에서 기능적으로 비활성 종으로의 신속한 분해의 성공적인 조합인 것이 당업자에 의하여 이해된다. 표적 기관에서 원하는 효과(들)을 생성하기 위하여, 연성 ROCK 저해제는 상기 표적 기관에서 약리학적으로 유의미한 농도를 달성하고, 일반적으로 수 시간의, 장기적인 기간 동안 이 농도를 유지해야 한다. 원하지 않는 효과를 잠재적으로 야기할 수 있는, ROCK의 전신 억제를 회피하기 위하여, 이들이 혈류 내 또는 비-표적 기관에서 약리학적으로 유의미한 농도를 구축할 수 있기 전에, 전신 순환에 진입시 빠르게 분해되어야 한다.
또한, ROCK의 저해는 ROCK와 연성 ROCK 저해제간의 인식 (상호보완적 상호작용)에 의하여 야기되는 반면, 간 또는 혈류 내의 연성 ROCK 저해제의 비활성화는 상기 연성 ROCK 저해제가 하나 이상의 혈중 효소, 예를 들어 카르복실릭 에스테르 가수분해효소 (EC 3.1.1)에 의하여 기질로서 인식됨에 의하여 야기됨이 당업자에 의하여 이해된다. 이러한 두 인식 과정이 독립적인 고분자 (ROCK 및 가수분해효소(들)) 및 이에 따른 독립적 리간드-결합 부위를 수반함에 따라, 이러한 인식 과정을 지배하는 구조적 특징은 또한 서로 독립적이며 반드시 호환되지 않는다. 따라서, ROCK에 대한 화합물의 억제 활성은 이의 전신 순환 내의 (불)안정성에 대하여 결코 예측할 수 없는 것으로 이해된다.
본 명세서에서 상기 기재한 바와 같이, 성공적인 연성 ROCK 저해제는 전신 순환에서의 낮은 안정성 뿐만 아니라 표적 기관에서의 좋은 안정성을 동시에 나타낼 필요가 있다. 이와 같은 상이한 기관 및 체액간의 안정성의 차이는 이들 조직 또는 체액에서 존재하는 상이한 효소 (특히 에스테라아제), 동일한 효소의 상이한 발현 수준 (농도) 또는 이 모두에 의하여 기인할 수 있음이 당업자에게 이해된다.
또한, 기관 또는 체액에 존재하는, 에스테라아제를 포함하는 각 추가적 효소가 이의 기질로의 인식을 지배하는 규칙의 고유 세트 (own set)로 신규한 리간드-결합 부위를 나타낸다는 것이 이해된다. 이와 같은 규칙은 서로 반드시 호환되지 않으며, 일반적으로 대부분의 효소가 기질 특이성의 어느 정도를 표시함을 야기한다. 표적 기관에서 허용 가능한 안정성을 달성하기 위하여, 따라서, 성공적인 연성 ROCK 저해제는, 적어도 특정 지점까지, 표적 기관에 상당한 양으로 존재하는, 카르복실릭 에스테르 가수분해효소를 포함하는 분해 효소에 의하여 기질로서 인식되는 것을 피해야 한다. 다시 한번, ROCK에 대한 화합물의 저해 활성은 표적 기관에서의 이들의 (불)안정성에 대하여 결코 예측할 수 없는 것으로 이해된다. 또한, 간, 혈류 및 표적기관에서의 잠재적 분해 기전은 상이한 효소를 포함할 수 있음이 이해된다; 간 또는 혈류에서의 (불)안정성은 표적 기관에서의 (불)안정성에 대하여 결코 예측할 수 없다.
상기과 같은 관점에서, 적합한 활성 및 안정성 프로파일을 나타내는 연성 ROCK 저해제의 설계는 해결되어야 하는 기술적 문제를 나타냄이 이해된다. 특히, ROCK에 대한 저해 활성 및 간, 혈류 또는 표적 기관에서의 안정성은 구조적 규칙의 세트에 의하여 지배되며, 이는 연성 ROCK 저해제의 설계를 자명하지 않게 함이 이해된다.
또한, 비록 양 접근이 투여된 화합물의 조절되고 예측가능한 대사와 관련할 지라도, 연성 약물 및 전구약물은 그들의 계념 및 목적에 있어서 반대의 접근을 나타낸다는 것이 당업자에게 이해된다. 실제, 연성 약물은 강한 기능 활성을 갖는 화합물로, 기능적으로 비활성화로 조절된 대사를 받으며, 이에 따라서 비독성 종이다. 연성 약물의 목적은 기능적으로 활성 화합물의 전신노출을 감소시키는 것 및 예측가능한 경로로의 이 약물의 대사 및 배출을 지시하여, 기능적으로 비활성이고, 비독성 대사산물을 야기하는 것이다. 반대로, 전구약물은 반드시 기능적 활성을 보유하지 않으나, 기능적으로 활성 화합물로 조절된 대사를 받는 화합물이다. 전구약물의 목적은 기능적으로 활성 화합물의 노출을 증가시키는 것으로, 예를 들어 전구약물이 더 높은 세포 투과성, 더 높은 생체 이용률, 또는 기능적으로 활성 화합물의 지연된 방출을 나타내며, 반면 혈류로부터 빠르게 제거되기 때문이다.
문맥을 달리 지정하지 않는 한, 별표는 묘사된 1가 또는 2가 라디칼이 그것에 관한 구조에 연결되고 라디칼이 어느 정도 형성된 점을 나타내기 위해 본 명세서에 사용된다.
제1 측면에서 보면, 본 발명은 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체(tautomer), 라세믹, 염, 수화물, 또는 용매화물을 제공한다.
Figure pct00001
(I)
여기서,
Ar1는
Figure pct00002
를 포함하는 군으로부터 선택되고;
Ar2 는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
Cy는 선택적으로 하나의 탄소 원자가 질소원자로 치환된 C3-15시클로알킬이고;
X는 직접 결합, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이며;
R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕실을 포함하는 군으로부터 선택되고;
R2 는 수소 및 C1-3 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되며;
R3은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕실을 포함하는 군으로부터 선택되고;
R4는 C1-20알킬, C1-20알케닐, C1-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택된, 선택적으로 치환된 기이며;
R5는 수소, C1-6알킬 및 NH2로부터 선택되고;
R6 는 수소, 할로 또는 C1-6알킬로부터 선택되며;
k는 0 내지 3의 정수이고;
l은 0 내지 3의 정수이며;
m은 0 내지 3의 정수이다.
상기에서 알 수 있는 바와 같이, 화학식 I의 모든 화합물은 1종 이상의 에스테르를 함유한다. 카르복실 에스테르 가수분해효소를 통한 이 에스테르의 가수분해는 화합물에서 감소된 적중 (on-target) 효율 및/또는 기능적 활성을 야기한다. 이에 따라, 화학식 I의 화합물은 연성 ROCK 저해제로서의 자격을 얻는다.
추가 측면에서 보면, 본 발명은 in vitro 또는 in vivo에서 1종 이상의 키나아제의 활성을 저해하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 측면에서 보면, 본 발명은 in vitro 또는 in vivo에서 1종 이상의 ROCK 키나아제, 예를 들어 ROCK Ⅱ 및 ROCK Ⅰ 이형의 활성을 저해하기 위한, 본 발명의 화합물, 또는 이러한 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 측면에서 보면, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 및/또는 수의학적 조성물을 제공한다.
여전히 추가 측면에서 보면, 본 발명은 인간 또는 수 의약품에 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
여전히 추가 측면에서 보면, 본 발명은 안과 질환; 기도 질환; 목구멍 코 및 귀 질환; 장관 질환; 심혈관 및 혈관 질환; 염증성 질환; 신경성 및 CNS 장애; 증식성 질환; 신장 질환; 성기능 장애; 골 질환; 양성 전립선 비대증, 이식 거부, 경련, 만성 폐쇄성 방광 질환, 및 알러지를 포함하는 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환 및/또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 약제의 제제에서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명은 지금 더 기재할 것이다. 다음 대목에서, 본 발명의 다른 측면은 더 상세히 정의된다. 이렇게 정의된 각 측면은 명확하게 반대를 표시하지 않는 한 어느 다른 측면 또는 측면을 결합할 수 있다. 특히, 바람직하고 또는 유리한 것으로 표시되는 어느 특성은 바람직하고 또는 유리한 것으로 표시되는 어느 다른 특성 또는 특성들과 결합될 수 있다.
문맥을 달리 지정하지 않는 한, 별표는 묘사된 1가 또는 2가 라디칼이 그것에 관한 구조에 연결되고 라디칼이 어느 정도 형성된 점을 나타내기 위해 본 명세서에 사용된다.
본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 정의되지 않은 (라세믹) 비대칭 중심은 결합의 정의되지 않은 입체 특징을 시각화하기 위해 물결 모양의 결합(wavy bond) 또는 직선 결합(straight bond)을 도면으로 교환적으로 나타낸다.
상기에 이미 언급된 바와 같이, 제1 측면에서, 본 발명은 이의 입체이성질체, 용매화물 및 약학적으로 허용가능한 부가 염을 포함하는, 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 Ar1, Ar2, X, Cy, X, R1, R2, R3, R4, k, l, m 는 본 명세서의 상기에 정의한 바와 같다.
Figure pct00003
I
본 발명의 화합물을 기재할 때, 문맥을 달리 지정하지 않는 한, 사용된 용어는 하기 정의에 따라 설명될 수 있다.
용어 "알킬" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 구조식 CxH2x+1의 완전 포화 탄화수소로 나타내고, 여기서, x는 1 보다 크거나 같은 수이다. 일반적으로, 이 발명의 알킬기는 1 내지 20 탄소 원자를 포함한다. 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 본 명세서에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다. 본 명세서에서 아래 첨자가 탄소 원자 다음에 사용되면, 아래 첨자는 지정된 기를 함유할 수 있는 탄소 원자수로 나타낸다. 따라서, 예를 들어, C1-4알킬은 1 내지 4 탄소 원자의 알킬을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸, 및 이의 이성질체(예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸 및 이의 이성질체, 헥실 및 이의 이성질체, 헵틸 및 이의 이성질체, 옥틸 및 이의 이성질체, 노닐 및 이의 이성질체; 데실 및 이의 이성질체이다. C1-C6알킬은 1 및 6 사이의 탄소 원자를 갖는 모든 선형, 분지형, 또는 고리형 알킬기를 포함하고, 이로써 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸, 및 이의 이성질체(예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸 및 이의 이성질체, 헥실 및 이의 이성질체, 시클로펜틸, 2-, 3-, 또는 4-메틸시클로펜틸, 시클로펜틸메틸렌, 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "임의로 치환된 알킬"은 어느 이용할 수 있는 결합 점에서 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4 치환기, 예를 들어 1, 2, 3, 또는 4 치환기 또는 1 내지 2 치환기, 특히 1 치환기)로 임의로 치환된 알킬기를 나타낸다. 이러한 치환기의 비-제한적인 예는 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 니트로, 아미노, 아미도, 옥심, 이미노, 아지도, 히드라지노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 아실, 알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 티올, 알킬티오, 카복실산, 아실아미노, 알킬 에스터, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 설폰아미도 등을 포함한다. 바람직하게, 이와 같은 치환기는 할로, 히드록실, 니트로, 아민노, 시아노, 아릴 (특히 페닐), 시클로알킬, 헤테로시클릴 (본 명세서에서 하기에 기술한 바와 같이, 특히 피롤리딘, 옥솔란, 티올란 또는 Het1; 더욱 특히 피롤리딘 또는 옥솔란), 및 알콕시로부터 선택된다. 더욱 바람직하게, 치환기는 히드록실, 아릴 (특히 페닐), 시클로알킬, 헤테로시클릴 (본 명세서에서 하기에 기술한 바와 같이, 특히 피롤리딘, 옥솔란, 티올란 또는 Het1; 더욱 특히 피롤리딘 또는 옥솔란) 및 알콕시로부터 선택된다.
용어 "알케닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 별도의 표시가 없으면, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 함유하는 직쇄, 고리형, 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, E- 및 Z-프로페닐, 이소프로페닐, E- 및 Z-부테닐, E- 및 Z-이소부테닐, E- 및 Z-펜테닐, E- 및 Z-헥세닐, E,E-, E,Z-, Z,E-, Z,Z-헥사디에닐 등을 포함한다. 임의로 치환된 알케닐은 치환된 알킬의 상기 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1, 2, 3 또는 4)를 갖는 알케닐을 나타낸다.
용어 "알키닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 별도의 표시가 없으면, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 로피닐, 부티닐, 펜티닐, 헥세닐 등을 포함한다. 임의로 치환된 알키닐은 치환된 알킬의 상기 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1, 2, 3 또는 4)를 갖는 알키닐을 나타낸다.
용어 "시클로알킬" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 고리형 알킬기, 즉, 1, 2, 또는 3 고리형 구조를 갖는 1가, 포화 또는 불포화 탄화수소(hydrocarbyl) 기이다. 시클로알킬은 단일고리형, 이중고리형, 또는 다중고리형 알킬기를 포함하는 1 내지 3 고리를 함유하는 모든 포화 또는 부분적 포화 (1 또는 2 이중 결합 함유) 탄화수소 기를 포함한다. 시클로알킬기는 고리 내 3 이상 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 일반적으로 이 발명에 의하면 3 내지 15 원자를 포함한다. 다중-고리 시클로알킬의 추가 고리는 하나 이상의 스피로 원자를 통해 융합(fused), 다리 (bridged) 및/또는 결합(joined)될 수 있다. 또한, 시클로알킬기는 이후 논의된 동일원소고리(homocyclic rings)의 서브세트로 간주될 수 있다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 아다만타닐, 비시클로(2.2.1)헵타닐 및 시클로도데실을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 특히 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만타닐, 및 비시클로(2.2.1)헵타닐이다. 용어 "임의로 치환된 시클로알킬"은 치환된 알킬의 상기 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 3 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 치환기)를 갖는 시클로알킬을 나타낸다. 접미사 "엔 (ene)"이 고리형 기와 함께 사용되는 경우, 이후 "시클로알킬렌"으로도 나타내며, 이것은 본 명세서에 정의된 바와 같이 다른 기에 결합 점으로서 2개의 단일 결합을 갖는 고리형 기를 의미하는 것이다. 이 발명의 시클로알킬렌 기는 이들의 시클로알킬 라디칼 상대물(counterpart)로서 동일한 수의 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직하다.
정의된 바와 같이 알킬기가 이가, 즉, 2개의 다른 기에 결합하기 위한 2개의 단일 결합을 갖는 경우, 이들은 "알킬렌" 기라고 명명한다. 알킬렌의 비-제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌을 포함한다. 유사하게, 상기 정의된 바와 같이 알케닐기 및 상기 정의된 바와 같이 알키닐기의 경우, 각각 2개의 다른 기에 결합을 위한 단일 결합을 갖는 이가 라디칼이고, 이들은 각각 "알케닐렌" 및 "알키닐렌"으로 명명된다.
일반적으로, 이 발명의 알킬렌 기는 이들의 알킬 라디칼 상대물로서 동일한 수의 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직하다. 알킬렌 또는 시클로알킬렌 이가 라디칼(biradical)이 존재하는 경우, 공통적 탄소 원자 또는 다른 탄소 원자, 바람직하게는 공통적 탄소 원자를 통해 이것이 일부 형성된 것의 분자 구조에 연결될 수 있다. 이 발명의 별표 명명법의 적용을 설명하기 위해, C3 알킬렌 기는 예를 들어 *-CH2CH2CH2-*, *-CH(-CH2CH3)-*, 또는 *-CH2CH(-CH3)-* 일 수 있다. 또한, C3 알킬렌 기는
Figure pct00004
일 수 있다.
시클로알킬렌 기가 존재하는 경우, 이것은 C3-C6 시클로알킬렌 기가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 C3 시클로알킬렌(즉, 시클로프로필렌 기) 이고, 여기서 이것이 일부 형성된 것의 분자 구조에 이의 연결은 공통적 탄소 원자를 통해서이다. 본 발명의 화합물에서 시클로알킬렌 및 알킬렌 이가 라디칼은 치환될 수 있으나, 바람직하게는 치환되지 않는 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 적어도 하나의 탄소 원자-함유 고리 내 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 비-방향족, 완전 포화 또는 부분적 불포화 고리형 기(예를 들어, 3 내지 13 원 단일고리, 7 내지 17 원 이중고리, 또는 10 내지 20 원 삼중고리 시스템, 또는 총 3 내지 10 고리 원자를 함유하는)를 나타낸다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리(heterocyclic) 기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4차화(quaternized) 될 수 있다. 헤테로고리 기는 원자가(valence)를 허용하는 고리 또는 고리계의 어느 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다. 다중-고리 헤테로고리의 고리는 하나 이상의 스피로 원자를 통해 융합, 다리 및/또는 결합될 수 있다. 임의로 치환된 헤테로시클릴은 치환된 아릴의 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4 치환기, 또는 1, 2, 3 또는 4)를 갖는 헤테로시클릴을 나타낸다.
전형적인 헤테로고리 기는 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리딜, 석시니미딜, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 잔테닐, 2H-피롤릴, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 4H-퀴놀리지닐, 4aH-카바졸릴, 2-옥소피페라지닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 4H-피라닐, 3.4-디히드로-2H-피라닐, 프탈라지닐, 옥세타닐, 티에타닐, 3-디옥소라닐, 1,3-디옥사닐, 2,5-디옥시미다졸리디닐, 2,2,4-피페리도닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 설폭시드, 티오모폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 1,3,5-트리옥사닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H-1,5,2-디티아지닐, 2H-옥소시닐, 1H-피롤리지닐, 테트라히드로-1,2-디옥소티에닐, N-포르밀피페라지닐, 및 모폴리닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 일반적으로 6 내지 10 원자를 함유하는 단일 고리(즉, 페닐) 또는 함께 융합된 또는 공유 결합된 다중 방향족 고리(예를 들어, 나프탈렌 또는 안트라센)를 갖는 다중불포화, 방향족 탄화수소 기를 나타내고; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 방향족 고리는 거기에 융합된 1 내지 3 추가 고리(시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴)를 임의로 포함할 수 있다. 또한, 아릴은 본 명세서에 열거된 탄소고리계(carbocyclic system)의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하는 것이다. 아릴의 비-제한적인 예는 페닐, 비페닐릴, 비페닐레닐, 5- 또는 6-테트라리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-아줄레닐, 1- 또는 2-나프틸, 1-, 2-, 또는 3-인데닐, 1-, 2-, 또는 9-안트릴, 1- 2-, 3-, 4-, 또는 5-아세나프틸레닐, 3-, 4-, 또는 5-아세나프테닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 10-페난트릴, 1- 또는 2-펜타레닐, 1, 2-, 3-, 또는 4-플루오레닐, 4- 또는 5-인다닐, 5-, 6-, 7-, 또는 8-테트라히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸, 디벤조[a,d]시클로헵테닐, 및 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-피레닐을 포함한다.
아릴 고리는 임의로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. "임의로 치환된 아릴"은 어느 이용할 수 있는 결합 점에서 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 5 치환기, 예를 들어 1, 2, 3, 또는 4)를 갖는 아릴을 나타낸다. 이러한 치환기의 비-제한적인 예는 할로겐, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미노, 히드라진, 아미노카보닐, 아지도, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 헤테로아릴알킬, 알킬설폰아미드, 헤테로시클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭시드, -SO2Ra, 알킬티오, 카복실 등으로부터 선택되고, 여기서 Ra는 알킬 또는 시클로알킬이다. 바람직하게, 이와 같은 치환기는 할로겐, 히드록실, 니트로, 아미노, 시아노, 알킬 (특히 C1-6알킬; 더욱 특히 메틸), 알킬아미노, 알콕시 및 할로알킬로부터 선택된다.
아릴기 내 탄소 원소가 헤테로원자로 대체되면, 결과로 생긴 고리는 본 명세서에서 헤테로아릴 고리로서 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 자체 또는 다른 기의 일부로 일반적으로 5 내지 8 원자를 함유하는 함께 융합되거나 또는 공유결합되는 1 내지 3 고리를 함유하는 5 내지 12 탄소-원자 방향족 고리 또는 고리계를 나타내나 이에 한정되지 않으며; 이들 중 적어도 하나는 하나 이상의 이들 고리 내 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4차화 (quaternized) 될 수 있는 방향족이다. 이러한 고리는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합될 수 있다. 이러한 헤테로아릴의 비-제한적인 예는 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 디옥시닐, 티아지닐, 트리아지닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 티에노[3,2-b]퓨라닐, 티에노[3,2-b]티오페닐, 티에노[2,3-d][1,3]티아졸릴, 티에노[2,3-d]이미다졸릴, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조피라닐, 1(4H)-벤조피라닐, 1(2H)-벤조피라닐, 3,4-디히드로-1(2H)-벤조피라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,3-벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 2,1-벤즈이속사졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,2-벤조이소티아졸릴, 2,1-벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 1,2,3-벤족사디아졸릴, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 티에노피리디닐, 푸리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6-옥소-피리다진-1(6H)-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 1,3-벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 7-아자인돌릴, 6-아자인돌릴, 5-아자인돌릴, 4-아자인돌릴을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피롤릴"(아졸릴이라고도 함)은 피롤-1-일, 피롤-2-일 및 피롤-3-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "퓨라닐"("퓨릴"이라고도 함)은 퓨란-2-일 및 퓨란-3-일을 포함한다(퓨릴-2-일 및 퓨릴-3-일이라고도 함). 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티오페닐"("티에닐"이라고도 함)은 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일(티엔-2-일 및 티엔-3-일이라고도 함)을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피라졸릴"(1H-피라졸릴 및 1,2-디아졸릴이라고도 함)은 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 및 피라졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이미다졸릴"은 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 및 이미다졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥사졸릴"(1,3-옥사졸릴이라고도 함)은 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이속사졸릴"(1,2-옥사졸릴이라고도 함)은 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 및 이속사졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티아졸릴"(1,3-티아졸릴이라고도 함)은 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일을 포함한다(2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴이라고도 함). 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이소티아졸릴"(1,2-티아졸릴이라고도 함)은 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 및 이소티아졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "트리아졸릴"은 1H-트리아졸릴 및 4H-1,2,4-트리아졸릴을 포함하고, "1H-트리아졸릴"은 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1H-1,2,3-트리아졸-5-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일 및 1H-1,2,4-트리아졸-5-일을 포함하고, "4H-1,2,4-트리아졸릴"은 4H-1,2,4-트리아졸-4-일 및 4H-1,2,4-트리아졸-3-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥사디아졸릴"은 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일 및 1,3,4-옥사디아졸-2-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티아디아졸릴"은 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일(퓨라잔-3-일이라고도 함) 및 1,3,4-티아디아졸-2-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "테트라졸릴"은 1H-테트라졸-1-일, 1H-테트라졸-5-일, 2H-테트라졸-2-일, 및 2H-테트라졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥사트리아졸릴"은 1,2,3,4-옥사트리아졸-5-일, 및 1,2.3,5-옥사트리아졸-4-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티아트리아졸릴"은 1,2,3,4-티아트리아졸-5-일, 및 1,2.3,5-티아트리아졸-4-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피리디닐"("피리딜"이라고도 함)은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일(2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이라고도 함)을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피리미딜"은 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리미드-5-일 및 피리미드-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피라지닐"은 피라진-2-일 및 피라진-3-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피리다지닐"은 피리다진-3-일 및 피리다진-4-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥사지닐"("1,4-옥사지닐"이라고도 함)은 1,4-옥사진-4-일 및 1,4-옥사진-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "디옥시닐"("1,4-디옥시닐"이라고도 함)은 1,4-디옥신-2-일 및 1,4-디옥신-3-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티아지닐"("1,4-티아지닐"이라고도 함)은 1,4-티아진-2-일, 1,4-티아진-3-일, 1,4-티아진-4-일, 1,4-티아진-5-일 및 1,4-티아진-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "트리아지닐"은 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,2,4-트리아진-5-일, 1,2,4-트리아진-6-일, 1,2,3-트리아진-4-일 및 1,2,3-트리아진-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴"은 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일 및 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티에노[3,2-b]퓨라닐"은 티에노[3,2-b]퓨란-2-일, 티에노[3,2-b]퓨란-3-일, 티에노[3,2-b]퓨란-4-일, 및 티에노[3,2-b]퓨란-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티에노[3,2-b]티오페닐"은 티에노[3,2-b]티엔-2-일, 티에노[3,2-b]티엔-3-일, 티에노[3,2-b]티엔-5-일 및 티에노[3,2-b]티엔-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티에노[2,3-d][1,3]티아졸릴"은 티에노[2,3-d][1,3]티아졸-2-일, 티에노[2,3-d][1,3]티아졸-5-일 및 티에노[2,3-d][1,3]티아졸-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티에노[2,3-d]이미다졸릴"은 티에노[2,3-d]이미다졸-2-일, 티에노[2,3-d]이미다졸-4-일 및 티에노[2,3-d]이미다졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "테트라졸로[1,5-a]피리디닐"은 테트라졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 및 테트라졸로[1,5-a]피리딘-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "인돌릴"은 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일 및 인돌-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "인돌리지닐"은 인돌리진-1-일, 인돌리진-2-일, 인돌리진-3-일, 인돌리진-5-일, 인돌리진-6-일, 인돌리진-7-일, 및 인돌리진-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이소인돌릴"은 이소인돌-1-일, 이소인돌-2-일, 이소인돌-3-일, 이소인돌-4-일, 이소인돌-5-일, 이소인돌-6-일 및 이소인돌-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "벤조퓨라닐"(벤조[b]퓨라닐이라고도 함)은 벤조퓨란-2-일, 벤조퓨란-3-일, 벤조퓨란-4-일, 벤조퓨란-5-일, 벤조퓨란-6-일 및 벤조퓨란-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이소벤조퓨라닐"(벤조[c]퓨라닐이라고도 함)은 이소벤조퓨란-1-일, 이소벤조퓨란-3-일, 이소벤조퓨란-4-일, 이소벤조퓨란-5-일, 이소벤조퓨란-6-일 및 이소벤조퓨란-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "벤조티오페닐"(벤조[b]티에닐이라고도 함)은 2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐 및 7-벤조[b]티오페닐을 포함한다(벤조티엔-2-일, 벤조티엔-3-일, 벤조티엔-4-일, 벤조티엔-5-일, 벤조티엔-6-일 및 벤조티엔-7-일이라고도 함). 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이소벤조티오페닐"(벤조[c]티에닐이라고도 함)은 이소벤조티엔-1-일, 이소벤조티엔-3-일, 이소벤조티엔-4-일, 이소벤조티엔-5-일, 이소벤조티엔-6-일 및 이소벤조티엔-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "인다졸릴"(1H-인다졸릴 또는 2-아자인돌릴이라고도 함)은 1H-인다졸-1-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-인다졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1H-인다졸-7-일, 2H-인다졸-2-일, 2H-인다졸-3-일, 2H-인다졸-4-일, 2H-인다졸-5-일, 2H-인다졸-6-일, 및 2H-인다졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "벤즈이미다졸릴"은 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일 및 벤즈이미다졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,3-벤족사졸릴"은 1,3-벤족사졸-2-일, 1,3-벤족사졸-4-일, 1,3-벤족사졸-5-일, 1,3-벤족사졸-6-일 및 1,3-벤족사졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,2-벤즈이속사졸릴"은 1,2-벤즈이속사졸-3-일, 1,2-벤즈이속사졸-4-일, 1,2-벤즈이속사졸-5-일, 1,2-벤즈이속사졸-6-일 및 1,2-벤즈이속사졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "2,1-벤즈이속사졸릴"은 2,1-벤즈이속사졸-3-일, 2,1-벤즈이속사졸-4-일, 2,1-벤즈이속사졸-5-일, 2,1-벤즈이속사졸-6-일 및 2,1-벤즈이속사졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,3-벤조티아졸릴"은 1,3-벤조티아졸-2-일, 1,3-벤조티아졸-4-일, 1,3-벤조티아졸-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일 및 1,3-벤조티아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,2-벤조이소티아졸릴"은 1,2-벤조이소티아졸-3-일, 1,2-벤조이소티아졸-4-일, 1,2-벤조이소티아졸-5-일, 1,2-벤조이소티아졸-6-일 및 1,2-벤조이소티아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "2,1-벤조이소티아졸릴"은 2,1-벤조이소티아졸-3-일, 2,1-벤조이소티아졸-4-일, 2,1-벤조이소티아졸-5-일, 2,1-벤조이소티아졸-6-일 및 2,1-벤조이소티아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "벤조트리아졸릴"은 벤조트리아졸-1-일, 벤조트리아졸-4-일, 벤조트리아졸-5-일, 벤조트리아졸-6-일 및 벤조트리아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,2,3-벤족사디아졸릴"은 1,2,3-벤족사디아졸-4-일, 1,2,3-벤족사디아졸-5-일, 1,2,3-벤족사디아졸-6-일 및 1,2,3-벤족사디아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "2,1,3-벤족사디아졸릴"은 2,1,3-벤족사디아졸-4-일, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 2,1,3-벤족사디아졸-6-일 및 2,1,3-벤족사디아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,2,3-벤조티아디아졸릴"은 1,2,3-벤조티아디아졸-4-일, 1,2,3-벤조티아디아졸-5-일, 1,2,3-벤조티아디아졸-6-일 및 1,2,3-벤조티아디아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "2,1,3-벤조티아디아졸릴"은 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-6-일 및 2,1,3-벤조티아디아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티에노피리디닐"은 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐 및 티에노[2,3-b]피리디닐을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "푸리닐 (purinyl)"은 푸리닐-2-일, 푸리닐-6-일, 푸리닐-7-일 및 푸리닐-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이미다조[1,2-a]피리디닐"은 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일 및 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,3-벤조디옥솔릴"은 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,3-벤조디옥솔-6-일, 및 1,3-벤조디옥솔-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "퀴놀리닐"은 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 및 퀴놀린-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이소퀴놀리닐"은 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 및 이소퀴놀린-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "신놀리닐"은 신놀린-3-일, 신놀린-4-일, 신놀린-5-일, 신놀린-6-일, 신놀린-7-일 및 신놀린-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "퀴나졸리닐"은 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-4-일, 퀴나졸린-5-일, 퀴나졸린-6-일, 퀴나졸린-7-일 및 퀴나졸린-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "퀴녹살리닐"은 퀴녹살린-2-일, 퀴녹살린-5-일, 및 퀴녹살린-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "7-아자인돌릴"은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐을 나타내고, 7-아자인돌-1-일, 7-아자인돌-2-일, 7-아자인돌-3-일, 7-아자인돌-4-일, 7-아자인돌-5-일, 7-아자인돌-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "6-아자인돌릴"은 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐을 나타내고, 6-아자인돌-1-일, 6-아자인돌-2-일, 6-아자인돌-3-일, 6-아자인돌-4-일, 6-아자인돌-5-일, 6-아자인돌-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "5-아자인돌릴"은 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐을 나타내고, 5-아자인돌-1-일, 5-아자인돌-2-일, 5-아자인돌-3-일, 5-아자인돌-4-일, 5-아자인돌-6-일, 5-아자인돌-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "4-아자인돌릴"은 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐을 나타내고, 4-아자인돌-1-일, 4-아자인돌-2-일, 4-아자인돌-3-일, 4-아자인돌-5-일, 4-아자인돌-6-일, 4-아자인돌-7-일을 포함한다.
예를 들어, 헤테로아릴의 비-제한적인 예는 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1H-테트라졸-1-, 또는 -5-일, 2H-테트라졸-2-, 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1,3,4-티아디아졸릴, 1- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딜, 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 4-아자인돌-1-, 2-, 3-, 5-, 또는 7-일, 5-아자인돌-1-, 또는 2-, 3-, 4-, 6-, 또는 7-일, 6-아자인돌-1, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 7-일, 7-아자인돌-1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조퓨릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소벤조퓨릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2- 또는 3-피라지닐, 1,4-옥사진-2- 또는 -3-일, 1,4-디옥신-2- 또는 -3-일, 1,4-티아진-2- 또는 -3-일, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아진-2-, -4- 또는 -6-일, 티에노[2,3-b]퓨란-2-, -3-, -4-, 또는 -5-일, 벤즈이미다졸-1-일, -2-일, -4-일, -5-일, -6-일, 또는 -7-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 1,3-벤조티아졸-2-일, -4-일, -5-일, -6-일 또는 -7-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, -5-일, -6-일, 또는 -7-일, 벤조트리아졸-1-일, -4-일, -5-일, -6-일 또는 -7-일, 1-, 2-티안트레닐, 3-, 4- 또는 5-이소벤조퓨라닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-잔테닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-페녹사티이닐, 2-, 3-피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 2-, 3-, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1H-인다졸-1-일, 3-일, -4-일, -5-일, -6-일, 또는 -7-일, 2H-인다졸-2-일, 3-일, -4-일, -5-일, -6-일, 또는 -7-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일 또는 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일 또는 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 또는 테트라졸로[1,5-a]피리딘-8-일, 2-, 6-, 7- 또는 8-푸리닐, 4-, 5- 또는 6-프탈라지닐, 2-, 3- 또는 4-나프티리디닐, 2-, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-퀴나졸리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐(퀴놀릴), 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐(이소퀴놀릴), 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카보리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-아크리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-(1,7)페난트롤리닐, 1- 또는 2-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 10-페노티아지닐, 3- 또는 4-퓨라자닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 10-페녹사지닐, 또는 이의 추가적으로 치환된 유도체일 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴의 상기 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4)를 갖는 헤테로아릴을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 =O 기(group)를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 구조식 -ORb을 갖는 라디칼을 나타내고, 여기서 Rb는 알킬이다. 바람직하게는, 알콕시는 C1-C10 알콕시, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C4 알콕시이다. 적당한 알콕시의 비-제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다. 알콕시 기 내 산소 원자가 황으로 치환되는 경우, 결과로 생긴 라디칼은 티오알콕시로 나타낸다. "할로알콕시"는 알킬기 내 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환되는 알콕시 기이다. 적당한 할로알콕시의 비-제한적인 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 트리클로로메톡시, 2-브로모에톡시, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리클로로프로폭시, 4,4,4-트리클로로부톡시를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 기를 나타내고, 여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴카보닐" 또는 "아로일(aroyl)"은 -C(O)-아릴 기를 나타내고, 여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다.
용어 "시클로알킬알킬" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 상기한 알킬 사슬 중 하나에 결합된 상기한 시클로알킬 기 중 하나를 갖는 기를 나타낸다. 이러한 시클로알킬알킬 라디칼의 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 1-시클로펜틸에틸, 1-시클로헥실에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로부틸프로필, 시클로펜틸프로필, 3-시클로펜틸부틸, 시클로헥실부틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴-알킬" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 상기한 알킬기 중 하나에 결합된 상기한 헤테로시클릴 기 중 하나를 갖는 기, 즉, -Rd-Rc를 나타내고, 여기서 Rd는 알킬렌 또는 알킬기로 치환된 알킬렌이고 Rc는 헤테로시클릴 기이다.
용어 "카복시" 또는 "카복실" 또는 "히드록시카보닐" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 -CO2H 기를 나타낸다. 따라서, 카복시알킬은 상기 기재된 바와 같이 -CO2H인 적어도 하나의 치환기를 갖는 알킬기이다.
용어 "알콕시카보닐" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 알킬 라디칼에 결합된 카복시 기, 즉 -C(=O)-ORe를 나타내고, 여기서 Re는 알킬의 상기 기재된 바와 같다.
용어 "알킬카보닐옥시" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 -O-C(=O)Re를 나타내고, 여기서 Re는 알킬의 상기 기재된 바와 같다.
용어 "알킬카보닐아미노" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 구조식 -NH(C=O)R 또는 -NR'(C=O)R을 나타내고, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬이다.
용어 "티오카보닐" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 -C(=S)- 기를 나타낸다.
용어 "알콕시" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 하나의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬기, 시클로알킬기, 아르알킬, 또는 시클로알킬알킬 기에 결합된 산소 원자로 이루어진 기를 나타낸다. 적당한 알콕시 기의 비-제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 헥산옥시 등을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐" 기 또는 기의 일부로 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 총칭한다.
용어 "할로알킬" 단독 또는 조합은, 하나 이상의 수소가 상기 정의된 바와 같이 할로겐으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다. 이러한 할로알킬 라디칼의 비-제한적인 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "할로아릴" 단독 또는 조합은, 하나 이상의 수소가 상기 정의된 바와 같이 할로겐으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 아릴 라디칼을 나타낸다.
용어 "할로알콕시" 단독 또는 조합은 구조식 -O-알킬 기를 나타내고, 여기서 알킬기는 1, 2, 또는 3 할로겐 원자로 치환된다. 예를 들어, "할로알콕시"는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-CF2-CF3, -O-CH2-CF3, -O-CH2-CHF2, 및 -O-CH2-CH2F를 포함한다.
본 발명에서 용어 "치환된"이 사용될 때마다, "치환된"을 사용한 표현에서 표시된 원자의 하나 이상의 수소는 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하고, 표시된 원자의 정상 원자가(normal valency)를 초과하지 않으며, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물 및 치료제로의 제형으로부터 유용한 정도의 순도로 분리하기 위해 충분히 강력한 화합물로 되는 것을 제공한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬, 아릴, 또는 시클로알킬, 각각 임의로 치환된" 또는 "알킬, 아릴, 또는 시클로알킬, 임의로 치환된"과 같은 용어는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 시클로알킬을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 일부는 다른 광학 형태(예를 들어, 거울상이성질체(enantiomers) 또는 부분입체이성질체 (diastereoisomers))를 야기할 수 있는 키랄 중심으로 작용하는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 배열(configurations)과 이의 혼합물에서 모든 이러한 광학 형태를 포함한다.
더욱 일반적으로, 상기로부터 본 발명의 화합물이 기하 이성질체 (geometrical isomers), 형태 이성질체(conformational isomers), E/Z-이성질체, 입체화학 이성질체(stereochemical isomers) (즉, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체) 및 본 발명의 화합물에 존재하는 고리의 다른 위치에 있는 동일한 치환기의 존재에 상응하는 이성질체를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 이성질체 및/또는 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있다는 것은 숙련된 자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 가능한 이성질체, 호변이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에서 사용될 때마다 용어 "본 발명의 화합물" 또는 유사한 용어는 화학식 I의 화합물 및 이의 하위집단(subgroup)을 포함하는 것으로 의미한다. 또한, 이 용어는 본 명세서의 하기의 표에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 4차화(quaternized) 된 질소 유사체 뿐만 아니라 이의 유도체, N-옥사이드, 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체 형태, 라세믹 혼합물, 호변이성질체 형태, 광학 이성질체, 유사체, 및 대사산물을 나타낸다. 상기 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 여러 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥을 명백하게 달리 지정하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 예로서, "화합물(a compound)"은 하나의 화합물 또는 하나 이상의 화합물을 의미한다.
상기 기재된 용어 및 명세서에 사용된 다른 용어는 기술분야의 숙련된 자들에게 잘 이해된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "ROCK"는 ROCK-I 또는 ROCK-II 하영 또는 둘 다를 의미한다. 용어 "ROCK-I", "ROCK1" 또는 기술 분야에서 인정되는 이의 임의의 동의어는 공지된 ROCK-I의 자연적으로 발생한, 또는 생물학적으로 변형된 돌연변이 및 구성체 (constructs)를 포함한다.
본 명세서에서 사용될 때마다, 용어 "연성 저해제(들)", "연성 키나아제 저해제", "연성 ROCK 저해제" 또는 유사한 용어는 ROCK에 대하여 저해 특성을 가지는 화합물을 의미하며, 이는 표적 기관에서는 안정적이나, 전신 순환에 진입시 예상가능하고, 기능적으로 비활성 종으로 빠르게 전환된다. 이 비활성화 과정은 간에서 발생할 수있으나, 바람직하게는 혈액에서 달성된다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "표적 기관"은 ROCK의 저해가 유익한 효과를 야기할 것으로 기대되는 기관 (예를 들어 눈), 기관부 (organ part) (예를 들어 각막, 망막) 또는 세포조직을 의미한다.
본 명세서에서 사용되는 바와 같이, 용어 "기능적으로 활성 종" 또는 "기능적으로 활성 화합물"은 세포 ROCK 활성의 생리학적으로 유의미한 판독으로 기술분야에서 인정되는, 유의적인 in vivo 활성 및/또는 세포 분석에서의 유의적인 활성을 의미한다. 이와 같은 세포 분석의 예는 Biochemical and Biophysical Research Communications 374 (2008) 356-360에서 Schroter 등에 의하여 기술된 미오신 경쇄 인산화분석 (Myosin Light Chain Phosphorylation assay)으로, 이는 본 발명의 화합물의 세포 활성을 평가하기 위하여 사용된 것이다 (실시예 항목 C.1.2 참조). 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "기능적으로 비활성 종" 또는 "기능적으로 비활성 화합물"은 동일한 in vivo 또는 세포 ROCK 판독에서 현저하게 감소된, 바람직하게는 무시할 정도의 활성을 나타내는 화합물을 의미한다.
본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "에스테라아제" 또는 "에스테라아제들"은 카복실릭 에스테르 가수분해효소 (EC 3.1.1) 활성을 나태는 모든 효소를 포함한다. 이 정의는 카복실릭 에스테르가 아닌 기질에서 추가적인 가수분해 활성을 나타내는 효소를 포함한다. 예를 들어; 파라옥소나제 1 (PON1)은 아릴디알킬포스파타아제 활성 (EC 3.1.8.1, 파라옥소나아제 활성으로도 알려진, 이에 따른 명칭) 및 디이소프로필-플루오로포스파타아제 활성 (EC 3.1.8.2) 뿐 아니라, 아릴에스테라아제 활성 (EC 3.1.1.2) 및 락토나아제 활성을 나타낸다. 따라서 PON1은 에스테라아제로 인식된다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 용어 "수도에스테라아제 (seudoesterase)"는 일정 정도의 카르복실릭 에스테르 가수분해 활성을 나타내지만, 카르복실릭 에스테르에 대하여 낮은 촉매 효율을 나타내는 단백질을 의미한다. 혈청 알부민과 같이, 수도에스에테라아제로 알려진 일부 단백질는 실질적으로 진정한 촉매 부위가 결여된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 하기 화학식 I의 화합물을 제공한다:
Figure pct00005
여기서
Ar1 은
Figure pct00006
을 포함하는 군으로부터 선택되고;
Ar2 은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
Cy는 선택적으로 하나의 탄소 원자가 질소원자로 치환된 C3-15시클로알킬이고;
X는 직접 결합, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이며;
R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕실을 포함하는 군으로부터 선택되고;
R2 는 수소 및 C1-3 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되며;
R3은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕실을 포함하는 군으로부터 선택되고;
R4는 C1-20알킬, C1-20알케닐, C1-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택된, 임의로 치환된 기이며;
R5는 수소, C1-6알킬 및 NH2로부터 선택되고;
R6 는 수소, 할로 또는 C1-6알킬로부터 선택되며; 특히 수소, 할로 또는 메틸로부터 선택되며;
k는 0 내지 3의 정수이고;
l은 0 내지 3의 정수이며;
m은 0 내지 3의 정수이고;
조건부로 Cy이 질소 원자를 함유하는 경우, X는 직접결합이고; Cy가 질소원자를 함유하지 않는 경우, X는 -N(C1-6알킬)- 또는 -NH-이다.
다른 특정 구현예에서, Cy는 C3-10시클로알킬로서, 일 탄소 원자는 질소 원자로 임의적으로 대체된다. 또 다른 특정 구현예에서, Cy는 C3-10시클로알킬로서,일 탄소원자는 질소원자로 대체된다.
또 다른 특정 구현예에서, 본 발명은 본 명세서에 기술된 화학식 I의 화합물을 제공하며, 조건부로 X가 직접결합이며 Cy가 N-함유 헤테로고리 기인 경우, Cy는 그 고리 내의 질소원자를 통하여
Figure pct00007
로 연결된다.
특히, Cy는 그 고리 내의 질소원자를 통하여
Figure pct00008
로 연결된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 -Cy-X는
Figure pct00009
으로 이루어진 군, 특히,
Figure pct00010
으로 이루어진 군, 더욱 특히
Figure pct00011
으로 이루어진 군으로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서
Ar2 은 아릴: 특히 페닐이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 R1은 수소, 할로겐, 메틸, 및 메톡시; 특히 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 R1은 수소, 할로겐, 및 C1-6알킬; 특히, 수소, 플루오로, 클로로, 및 메틸로 이루어진 군으로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 R2는 수소이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 R3는 수소 또는 C1-6알콕실; 특히 수소 또는 C1-2알콕실이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 R3는 수소 또는 할로겐; 특히 수소, 클로로 또는 플루오로; 더욱 특히 수소이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 R4는C1-20알킬; C3-15시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군; 특히 C1-20알킬; C3-10시클로알킬 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이며; 더욱 특히 R4는 임의로 치환된 C1-20알킬이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 R4는 C1-20알킬, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이며; 특히 R4는 C1-20알킬, C3-15시클로알킬, 아릴, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이다.
또 다른 구현예에서, R4의 정의에서 임의의 치환기는 할로, 히드록실, 니트로, 아미노, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 디알킬아미노, 알콕시; 특히 C1-6알콕시, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 디알킬아미노, 및 헤테로시클릴; 더욱 특히 메틸, 메톡시,에티닐, 및 디메틸아미노 및 옥솔라밀로부터 선택된다.
또 다른 구현예에서, R4의 정의에서 임의의 치환기는 C1-6알콕시 및 헤테로시클릴; 특히 메톡시 및 옥솔라밀로부터 선택된다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 R5는 수소, 메틸 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되며; 특히 R5는 수소이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 R6는 수소, 플루오로, 또는 메틸; 특히 수소이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 k는 0 또는 1; 특히 0이다.
다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 l은 0 또는 1; 특히 0이다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공하며, 여기서 m은 0 또는 1; 특히 0이다.
또한 본 발명의 목적은 본 명세서에 기술된 화학식 I의 화합물을 제공하는 것이며, 여기서 하나 이상의 하기의 제한이 적용된다:
● Ar1 는
Figure pct00012
이고;
● Ar1는
Figure pct00013
이며;
● Ar2는 아릴, 특히 페닐이고;
● Cy는 선택적으로 하나의 탄소 원자가 질소원자로 치환된 C3-15시클로알킬이고;
● Cy는 하나의 탄소 원자가 질소원자로 치환된 C3-15시클로알킬이고;
● X가 직접결합인 경우, Cy는 그 고리 내의 질소원자를 통하여
Figure pct00014
으로 연결되고
특히 Cy는 그 고리 내의 질소원자를 통하여
Figure pct00015
로 연결되며;
● Cy가 질소 원자를 함유하는 경우, X는 직접결합이고; Cy가 질소 원자를 함유하지 않는 경우, X는 -N(C1-6알킬)-- 또는 -NH-이고;
● -Cy-X- 는
Figure pct00016
로 이루어진 군
특히
Figure pct00017
로 이루어진군
더욱 특히
Figure pct00018
로 이루어진 군으로부터 선택되며
● R1은 수소, 할로겐, 메틸, 및 메톡시; 특히, 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡시로 이루어진 군으부터 선택된다.
● R1은 수소, 할로겐, 및 C1-6 알킬; 특히, 수소, 플루오로, 클로로, 및 메틸로 이루어진 군으부터 선택된다.
● R2는 수소이고;
● R3은 수소 또는 C1-6알콕실; 특히 수소 또는 C1-2알콕실; 더욱 특히 수소 또는 에톡실이다.
● R3은 수소 또는 할로겐; 특히 수소, 클로로 또는 플루오로; 더욱 특히 수소이다.
● R4는 C1-20알킬; C3-15시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 군이며; 특히 R4는 임의로 치환된 C1-20알킬이다.
● R4는 C1-20알킬, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 군이며; 특히 R4는 C1-20알킬, C3-15시클로알킬, 아릴, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 군이다.
● R4의 정의에서 임의의 치환기는 C1-6알콕시 및 헤테로시클릴로부터 선택되고; 특히 메톡실 및 옥솔라밀이다.
● R4의 정의에서 임의의 치환기는 할로, 히드록실, 니트로, 아미노, 시아 노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬, 알케닐, 알키닐, 알킬아미노, 디알킬 아미노, 알콕시; 특히 C1-6알콕시, C1-6알킬, C1-6알케닐, C1-6알키닐, 디알킬아미노, 및 헤테로시클릴; 더욱 특히 메틸, 메톡시,에티닐, 및 디메틸아미노 및 옥솔라밀로부터 선택된다.
● R5는 수소, 메틸 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히 R5는 수소이다.
● R6은 수소, 플루오로 또는 메틸; 특히 수소이고;
● k는 0 또는 1; 특히 0이고;
● l은 0 또는 1; 특히 0이며;
● m는 0 또는 1이다.
본 발명의 화합물은 이후 구현예에 제공된 반응식에 따라 제조될 수 있으나, 기술분야에서 숙련된 자는 이것이 단지 발명을 위한 예시적인 것이고 발명의 화합물은 유기화학 분야에서 숙련된 자에 의해 통상적으로 사용되는 여러 가지 표준 합성 과정 중 어느 것에 의해 제조될 수 있다는 것을 이해할 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물은 키나아제 저해제, 특히 더 ROCK Ⅰ 및 ROCK Ⅱ로부터 선택된 1종 이상의 ROCK 키나아제의 저해를 위한 키나아제 저해제, 특히 연성 ROCK 저해제로 유용하다.
또한, 본 발명은 인간 또는 수 의약품으로서, 특히 평활근 세포 기능, 염증, 섬유증, 과량의 세포 증식, 과량의 혈관신생, 과민성(hyperreactivity), 장벽기능저하(barrier dysfunction), 신경퇴화(neurodegeneration) 및 리모델링에 결합된 질환과 같은 ROCK가 관련된 1종 이상의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 안과 질환; 기도 질환; 목구멍, 코 및 귀 질환; 장관 질환; 심장혈관 및 혈관 질환; 염증성 질환; 신경성 및 CNS 장애; 증식성 질환; 신장 질환; 성기능 장애; 골 질환; 양성 전립선 비대증, 이식 거부, 경련, 고혈압, 만성 폐쇄성 방광 질환 및 알러지를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 망막병증(retinopathy), 시신경병증(optic neuropathy), 녹내장 및 연령 관련 황반변성(age-related macular degeneration), 망막세포변성(retinitis pigmentosa) 및 염증성 안과 질환과 같은 퇴행성 망막 질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 안과 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에서, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위해 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 바람직한 구현예에서, 본 발명은 폐섬유증, 폐기종(emphysema), 만성 기관지염, 천식, 섬유증, 폐렴, 낭포성섬유증(cytsic fibrosis), 만성 폐쇄성 폐질환(COPD); 기관지염 및 비염 및 호흡곤란증후군(respiratory distress syndrome)을 포함하나 이에 한정되지 않는 기도 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위해 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 폐고혈압 (pulmonary hypertension) 및 폐혈관수축(pulmonary vasoconstriction)을 포함하나 이에 한정되지 않는 심혈관 및 혈관 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위해 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 부비동 문제(sinus problems), 청력 장애, 치통, 편도선염, 궤양 및 비염을 포함하나 이에 한정되지 않는 목구멍, 코 및 귀 질환의 예방 및/또는 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 구현에서, 본 발명은 과다각화증(hyperkeratosis), 이상각화증 (parakeratosis), 과과립증(hypergranulosis), 가시세포증(acanthosis), 이상각화증(dyskeratosis), 해면화(spongiosis) 및 궤양을 포함하나 이에 한정되지 않는 피부 질환의 예방 및/또는 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가 구현예에서, 본 발명은 염증성 장질환(inflammatory bowel disease, IBD), 대장염(colitis), 위장관염(gastroenteritis), 장폐색증(ileus), 회장염 (ileitis), 충수돌기염(appendicitis) 및 크론씨병을 포함하나 이에 한정되지 않는 장관 질환(intestinal diseases)의 예방 및/또는 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 구현예에서, 본 발명은 접촉성 피부염, 아토피성 피부염, 건선, 류마티스 관절염, 소아 류마티스 관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 건선성 관절염(psoriatic arthritis), 염증성 장질환, 크론씨병 및 궤양성 대장염을 포함하나 이에 한정되지 않는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 신경병성 통증(neuropathic pain)을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경성 및 중추신경계(CNS) 장애의 예방, 치료 및/또는 관리에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 따라서, 본 화합물은 다양한 신경성 장애에서 신경퇴화의 예방 및 신경생성의 자극, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화에 적합하다.
다른 구현예에서, 본 발명은 유방암, 결장암, 장암, 피부암, 두경부암, 신경암, 자궁암, 신장암, 폐암, 난소암, 췌장암, 전립선암, 또는 갑상선암; 캐슬만씨 병(Castleman disease); 육종 (sarcoma); 악성종(malignoma); 및 흑색종(melanoma)을 포함하나 이에 한정되지 않는 증식성 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 신장 섬유증 또는 신기능장애(renal dysfunction)를 포함하나 이에 한정되지 않는 신장 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 생식샘저하증(hypogonadism), 방광 질환, 고혈압, 당뇨병, 또는 골반경 수술(pelvic surgery)을 포함하나 이에 한정되지 않는 성기능 장애의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 고혈압, 우울증 또는 불안(anxiety)을 치료하기 위해 사용된 약물과 같은 특정 약물을 사용하는 치료와 관련된 성기능 장애를 치료하기 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 골다공증 및 골관절염을 포함하나 이에 한정되지 않는 골 질환의 예방 및/또는 치료에서; 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상 및/또는 염증성 반응의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 이식 거부, 경련(spasm), 만성 폐쇄성 방광 질환(chronic obstructive bladder disease), 및 알러지와 같은 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에서, 및/또는 이와 관련된 합병증 및/또는 증상의 예방, 치료 및/또는 완화를 위한 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
바람직한 구현예에서, 본 발명은 녹내장, 황반변성 (macular degeneration) (연령-관련 황반변성 포함), 천식, 성기능 장애 또는 COPD의 예방 및/또는 치료에서 상기 정의된 바와 같은 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
치료 방법
본 발명은 또한 ROCK가 관여하는 1종 이상의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 제공하며: 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 구현예에서, 본 발명은 안 질환; 기도 질환; 목, 코, 및 귀 질환; 장 질환; 심혈관 및 혈관 질환; 염증성 질환; 신경 및 CNS 장애 : 증식성 질환; 신장 질환; 성기능 장애; 골 질환; 양성 전립선 비대증; 이식 거부; 경련; 고혈압; 만성 폐쇄성 방광 질환 및 알러지를 포함하는 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위한 방법을 또한 제공하며; 상기 방법은 본 발명의 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에서, 하기 기재된 ROCK의 저해 어세이에서 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만의, 더 바람직하게는 0.1μM 미만의 IC50 값을 갖는 ROCK를 저해하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 어느 하위집단(subgroup)에 주어진 것이 특히 선호된다.
상기 저해는 in vitro 및/또는 in vivo에서 영향을 받을 수 있으며, in vivo에서 영향을 받는 경우, 상기 정의된 바와 같이 선택적인 방법에서 영향을 받는 것이 바람직하다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "ROCK-매개 병(condition)" 또는 "질환 (disease)"은 역할이 알려져 있는 어느 질환 또는 기타 해로운 병을 의미한다. 또한, 용어 "ROCK-매개 병(condition)" 또는 "질환(disease)"은 ROCK 저해제와 함께 치료에 의해 완화되는 질환들 또는 병들을 의미한다. 따라서, 본 발명의 다른 구현예는 ROCK의 역할이 알려진 하나 이상의 질환의 중증도의 치료 또는 경감에 관한 것이다.
약학적 용도의 경우, 본 발명의 화합물은 유리 산 또는 염기로서, 및/또는 약학적으로 허용가능한 산-부가 및/또는 염기-부가 염의 형태(예를 들어, 비-독성 유기 또는 무기 산 또는 염기와 함께 얻어진), 수화물, 용매화물 및/또는 복합체의 형태, 및/또는 에스터와 같은 전구약물 또는 전구체의 형태로 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 그리고 별도의 언급이 없으면, 용어 "용매화물(solvate)"은 이 발명의 화합물이 적당한 무기 용매(예를 들어, 수화물) 또는 알콜, 케톤, 에스터 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 유기 용매와 함께 형성될 수 있는 어느 조합을 포함한다. 이러한 염, 수화물, 용매화물 등 및 이의 제제는 숙련된 자에게 명백할 것이다.
본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 즉, 수용성, 지용성, 또는 분산제의 형태는 무기 또는 유기 산으로부터 형성된 종래의 비-독성 염을 포함한다. 이러한 산 부가염의 예는 아세테이트, 아디페이트, 알기네이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠설포네이트, 비설페이트, 부티레이트, 시트레이트, 캠포레이트, 캠포설포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실설페이트, 에탄설포네이트, 퓨마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미설페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로아이오다이드, 2-히드록시에탄설포네이트, 락테이트, 말레에이트, 메탄설포네이트, 2-나프탈렌-설포네이트, 니코티네이트, 옥살레이트, 팔모에이트, 펙티네이트, 퍼설페이트(persulfate), 3-페닐프로피오네이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 석시네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 토실레이트, 및 운데카노에이트를 포함한다.
일반적으로, 약학적 용도의 경우, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및/또는 보조제, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 활성 화합물을 더 포함하는 약학적 제제 또는 약학적 조성물로 제형화될 수 있다.
이러한 제형의 비-제한적인 예로, 경구 투여, 비경구 투여(근육내 또는 피하 주사에 의한 것과 같은), 정맥 주사, 국소 투여(눈 포함), 흡입, 피부 패치, 이식, 좌약 등에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다. 투여 방법에 따라 고체, 반-고체 또는 액체일 수 있는 이러한 적당한 투여 형태와 방법 및 이의 제제에 사용을 위한 담체, 희석제 및 부형제는 숙련된 자에게 명백할 것이다.
제제는 적어도 하나의 본 발명에 따른 화합물과 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체를 혼합하는 단계를 포함하고, 및 원하는 경우, 필요한 경우 무균 조건 하에 다른 약학적 활성 화합물과 조합하여 알려진 방법 자체로 제조될 수 있다. 참고문헌은 Remington's Pharmaceutical Sciences 최신판과 같은 표준 핸드북으로 구성된다.
화합물은 주로 사용된 특정 제제 및 치료 또는 예방되어야 할 상태에 따라 경구, 직장, 눈, 경피, 또는 비강내 경로를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있다 (즉, 안 질환의 치료를 위하여 점안약 또는 폐질환을 위하여 건조 분말 흡입). 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 일반적으로, 적당한 투여시 투여되는 개개인의 바람직한 치료 또는 예방 효과를 이루기에 충분한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 어느 하위집단의 양을 의미하는 "유효량"으로 투여될 것이다. 투여량, 투여 경로 및 추가 치료 요법은 연령, 성별, 환자의 일반 조건 및 치료되어야 할 질환/증상의 특질 및 중증도와 같은 요인에 따라 임상 의사에 의해 결정될 수 있다.
본 발명의 방법에 따른 상기 약학적 조성물은 치료 과정 동안 다른 시기에 별도로 또는 동시에 나누어 또는 단일 조합 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료의 모든 이러한 처방 계획을 포괄하는 것으로 이해될 것이고, 따라서 용어 "투여하는(administering)"은 설명될 것이다.
바람직한 구현예에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 국소적으로, 예를 들어 국부적 또는 흡수 및 비-흡착 적용 모두에 사용된다.
조성물은 본 명세서에서 동물의 질환의 예방 및/또는 치료를 포함할 뿐만 아니라, - 소, 돼지, 양, 닭, 어류 등과 같은 경제적으로 중요한 동물을 위해 - 동물의 성장 및/또는 무게, 및/또는 동물로부터 얻어진 고기 또는 기타 생성물의 양 및/또는 질을 향상시키기 위해 수의학 분야에서 가치 있다. 따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 적당한 담체(즉, 수의학적 사용에 적합한 담체)를 함유하는 수의학적 사용을 위한 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 조성물의 제제에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 ROCK가 연관된 질환 또는 장애의 치료를 위한 의약을 제조함에 있어서의 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
지금부터의 도에 대하여 특정 참조와 함께, 나타난 기술내용은 본 발명의 상이한 구현예의 예시 및 도시적 기재에 불과함이 강조된다. 이들은 본 발명의 원리 및 개념적 측면의 가장 유용하고 용이한 설명인 것으로 간주될 것임을 제공하기 위하여 나타난다. 이에 따라 본 발명의 근본적인 이해를 위하여 필요한 것 보다 더 상세하게, 본 발명의 세부 구조를 나타내는 것은 시도 되지 않는다. 본 발명의 다양한 형태에 대하여 당업자에게 자명한 도면과 기술내용은 실제로 구현될 수 있다.
도 1: MLC 인산화 분석에 있어서 화합물 32 (마름모) 및 이의 대사산물 Met1 (중공원 (hollow circles))의 농도-반응 곡선; 모화합물과 대사산물의 기능적 활성의 차이를 도시한다. 상대적 MLC 인산화는 처리되지 않은 세포 (양성 대조군, 1.0) 및 100μM Y-27632로 처리된 세포 (음성 대조군, 0.0)에 대하여 측정하였다. 각 데이터 점수 (point)는 3회 측정의 평균이다. 95% CI는 양 곡선에 대한 점선으로 제공된다.
본 발명은 지금 하기 합성 및 생물학적 실시예에 의해 예시될 것이고, 어떤 방법으로 발명의 범위에 한정되지 않는다.
실시예
A. 화합물의 물리화학적 성질
A.1. 화합물 순도
달리 명시하지 않는 한, 다음과 같이 화합물의 순도를 확인하였다:
● 액체 크로마토 그래피/질량 분석기 (Liquid chromatography/mass spectrometry, LC/MS, HPLC/MS 또는 UPLC/MS), C18 컬럼.
●1H NMR
A.2. 입체화학(Stereochemistry):
특정 거울상이성질체(enantiomers) (또는 부분입체이성질체 (diastereoisomers))는 키랄 분해능(chiral resolution) (예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기로 형성된 염을 사용하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 하위집단의 광학 활성 이성질체의 분리를 용이하게 할 수 있는 부분입체이성질체 염을 형성할 수 있다.), 비대칭 합성 또는 분취용 키랄 크로마토그래피 (Chiral Technologies Europe (Illkirch, France)으로부터 Chiralcel OD-H (트리스-3,5-디메틸페닐카바메이트, 46×250 또는 100×250 mm, 5 ㎛), Chiralcel OJ (트리스-메틸벤조에이트, 46×250 또는 100×250 mm, 5 ㎛), Chiralpak AD (트리스-3,5-디메틸페닐카바메이트, 46×250 mm, 10 ㎛) 및 Chiralpak AS (트리스-(S)-1-페닐에틸카바메이트, 46×250 mm, 10 ㎛)와 같은 다른 컬럼 이용)와 같으나 이에 한정되지 않는 다른 방법으로 얻어질 수 있다는 것은 기술분야에서 숙련된 자에게 알려져 있다. 편리할 때마다, 입체이성질체는 알려진 배열과 함께 시판 출발물질로부터 얻어질 수 있다(이러한 화합물은 예를 들어 아미노산을 포함한다).
필요한 경우, 키랄 중심의 절대 배열을 도출하기 위하여 Cahn-Ingold-Prelog 시스템을 사용하였으며, 비대칭 탄소 상의 4 군이 서열 규칙 세트로 매겨진다. 참고문헌은 Cahn; Ingold; Prelog Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385-415로 구성된다.
B. 화합물 합성
B.1. 중간체
본 발명의 화합물은 하기 나타낸 합성 및 실험 과정에 기재된 바와 같이, 기술분야에서 숙련된 자에게 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있다.
중간체 1: 이소퀴놀린-5-일- 피페리딘-3-일-아민 염산염(Isoquinolin-5-yl-piperidin-3-yl-amine hydrochloric acid salt)
Figure pct00019
H2SO4 (1 L) 중 이소퀴놀린 (120 g, 0.929 mol) 용액에 -15℃ (dropwise)에서 KNO3 (112.6 g, 1.115 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 2시간 동안 실온에서 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트 = 2: 1)는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 0℃에서 물 (3 L)에 첨가하였다. 혼합물을 NH4OH 의 첨가로 pH 8에 교정하고 여과하였다. 여과 케이크를 메틸 tert부틸 에테르(1 L x 2)로 세척하고 진공하에서 농축하여 5-니트로-이소퀴놀린 (160 g, 94%)가 황색 고체가 되도록 하였다.
EtOH/H2O=4:1 (5 L) 중 5-니트로-이소퀴놀린 (150 g, 0.861 mol) 용액에 실온에서 NH4Cl (92.2 g, 1.723 mol) 및 Fe (193 g, 3.445 mol)를 첨가하였다. 이어서, 혼합물을 80℃로 가열하고 10시간 동안 교반하였다. TLC (석유 에테르:에틸 아세테이트= 1: 1)는 완전한 전환을 나타내었다. 혼합물을 실온으로 식히고 셀라이트 패드를 통하여 여과하였다. 여과 케이크를 EtOH (2 L x 2)로 세척하고 여과액을 진공하에서 농축하였다. 잔여물을 EtOAc (500 mL x 10)로 추출하고 조합된 층을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 뒤이어 진공 하에서 농축하여 5-아미노-이소퀴놀린 (67 g, 54%)가 황색 고체가 되도록 하였다.
CH3COOH (1800 mL) 중 5-아미노-이소퀴놀린 (47 g, 0.320 mol) 용액에 실온에서 3-아미노-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (69.6 g, 0.376 mol) 및 Na2SO4 (267 g, 1.88 mol)를 첨가하였다. 혼합물을 0.5시간 동안 실온에서 교반하였다. 이어서 혼합물을 NaBH(OAc)3 (84.6 g, 0.376 mol)에 부분으로 (by portion) 첨가하였다. 혼합물을 18시간 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물을 K2CO3의 첨가로 pH8로 교정하고 EtOAc (2 L x 3)으로 추출하였다. 조합된 층을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 뒤이어 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 실리카 겔상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 (석유 에테르: 에틸 아세테이트= 5: 1) 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (55 g, 53%) 가 황색 기름이 되게 하였다.
EtOAc (1000 mL) 중 3-(이소퀴놀린-5-일아미노)-피페리딘-1-카르복실산 tert- 부틸 에스테르 (80 g, 0.244 mol)를 실온에서 HCl-EtOAc (1000 mL)로 첨가하였다. 혼합물을 2.5시간동안 실온에서 교반하였다. TLC (DCM: MeOH = 10:1)는 완전한 전환을 나타내었다. 고체를 여과로 수집하여 진공하에서 건조하여 표제 화합물 (66 g, 100%)이 황색 고체가 되게 하였다.
중간체 2: N-(피롤리딘-3-일)-이소퀴놀린-5-아민 (N-(pyrrolidin-3-yl)isoquinolin-5-amine)
Figure pct00020
0℃의 AcOH (300 mL) 중 이소퀴놀린-5-아민 (15 g, 104 mmol) 및 tert-부틸 3-옥소피롤리딘-1-카복실레이트 (23.12 g, 125 mmol, 1.2 eq)의 균일 용액을 AcOH (200 mL) 중 NaBH(OAc)3 (44.1 g, 208 mmol, 2 eq)의 용액으로 적가 (dropwise)하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고 건조를 위하여 농축하였다. 뒤이어, 잔여물을 Na2CO3의 포화된 수용액의 첨가로 pH 10으로 교정하고 DCM (x3)으로 추출하였다. 조합된 유기층을 Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 뒤이어 진공하에서 농축하여, 추가의 정제 없이 다음 단계로 직접 사용할 수 있는, 예상 화합물이 되게 하였다.
디에틸 에테르 (1 L) 중 상기 화합물 (104 mmol) 용액을 1시간 동안 HCl 가스로 버블링 (bubbled)하였다. 현탁액을 5시간 동안 교반하고 용매를 증발시켰다. 뒤이어, 잔여물을 물에 녹이고 NaOH 5 M의 첨가로 pH를 pH >12 로 교정하였다. 수성 층을 DCM (x3)으로 추출하여, 조합된 유기층을 Na2SO4로 건조하고,여과하고 진공하에서 농축하여 중간체 2 (20.5 g, 92%)가 갈색 분말이 되도록 하였다.
중간체 3: 5-(피페리딘-3-일아미노)-인다졸-1-카르복실산 tert- 부틸 에스테르 (5-(Piperidin-3-ylamino)-indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester)
Figure pct00021
THF (2 L) 중 5-니트로-이미다졸 (200 g, 1.2 mol, 1.0 eq) 용액을 DMAP (22 g, 0.18 mol, 0.15 eq) 및 TEA (248 g, 2.4 mol, 2.0 eq)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 20분간 교반하고, 뒤이어 Boc2O (320 g, 1.5 mol, 1.2 eq)를 1회 (in one portion) 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물을 30℃에서 16시간 동안 교반하고, 농축하며, 잔여물을 DCM (2 L)에 용해하였다. DCM 용액을 aq HCl (0.5M) (1 L x 3) 및 H2O (1 L x 3)으로 세척하고, MgSO4으로 건조하고 건조를 위하여 농축하여 Boc 보호된 5-니트로-이미다졸 (310 g, 96%)이 되게하였다.
THF (3 L) 중 5-니트로-인다졸-1-카르복실 산 tert- 부틸 에스테르(300 g, 1.1 mol, 1.0 eq) 용액을 Pd/C (30 g)에 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃에서 16시간동안 H2 압력 (50 psi) 하에서 교반하였다. TLC (PE: EtOAc = 4:1) 는 완전한 전환을 나타내었다. H2 포착 후, 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 증발시켜 정제 없이 다음 단계로 직접 사용되는 조 (crude) 5-아미노-인다졸-1-카르복실 산 tert- 부틸 에스테르(252 g, 95%)이 되게 하였다.
DCE (800 mL) 중 1-벤질-피페리딘-3-온 하이드로클로라이드(116 g, 0.52 mol, 1.2 eq) 및 TEA (43.5 g, 0.43 mol, 1.0 eq)의 혼합물을 30 ℃에서 1시간 동안 교반하였다. 뒤이어 5- 아미노-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (100 g, 0.43 mol, 1.0 eq) 및 CH3COOH (25.8 g, 0.43 mol, 1.0 eq)를 첨가하고 반응 혼합물을 30분 간 교반하였다. 그 다음 NaBH(OAc)3 (273 g, 1.29 mol, 3.0 eq) 를 1회 (in one portion)첨가하고 혼합물을 30 ℃에서 16시간 동안 교반하였다. LC-MS는 완전한 전환을 나타내었다. 반응 혼합물을 DCM (1 L)에 희석하고 포화된 NaHCO3 (800 mL x 3) 및 H2O (500 mL x 3)으로 유기층을 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 조 생성물을 (DCM: MeOH = 60:1)를 이용한 실리카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-(1-벤질-피페리딘-3-일아미노)-인다졸-1-카르 복실산 tert-부틸 에스테르(131 g, 75 %)가 되게 하였다.
CH3OH (1.5 L) 중의 상기 화합물 (120 g, 0.3 mol, 1.0 eq) 용액을 Pd/C (12 g)에 첨가하고 40 ℃에서 H2 압력 (50 psi) 하에서 16시간동안 교반하였다. TLC (DCM: MeOH = 10:1)는 완전한 전환을 나타낸다. H2의 포착 후, 촉매를 여과하여 제거하고 여과액을 증발하여 정제없이 다음 단계에 직접 사용하는 중간체 3 (90g, 95 %)이 되게 하였다.
중간체 4: N-(1-(3-니트로벤질)피롤리딘-3-일)-이소퀴놀린-5-아민 (N-(1-(3-nitrobenzyl)pyrrolidin-3-yl)isoquinolin-5-amine)
Figure pct00022
MeOH (100 mL) 중 중간체 2 (8.3 g, 39 mmol) 및 3-니트로벤즈알데히드 (5.9 g, 39 mmol)의 혼합물을 rt에서 30분간 교반하였다. 그 다음 NaBH(OAc)3 (16.3 g, 78 mmol)을 부분으로 (by portions) 첨가하고 혼합물을 rt에서 밤새 교반하였다. 뒤이어 진공하에서 증발로 MeOH를 제거하고, 잔여물을 물에 용해하고 EtOAc (100 mL x 3)로 추출하였다. 조합된 유기층을 sat.NaHCO3로 세척하고 MgSO4로 건조하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 4 (7 g, 51%)이 되도록 하였다.
Intermediate 5: 1-N-(이소퀴놀린-5-일)-4-N-(3-니트로벤질)시클로헥산-1,4-디아민 (1-N-(isoquinolin-5-yl)-4-N-(3-nitrobenzyl)cyclohexane-1,4-diamine)
Figure pct00023
MeOH (500 mL) 중 tert-부틸 N-(4-아미노시클로헥실)카바메이트 (25 g, 117 mmol, 1.0 eq) 및 3-니트로벤즈알데히드 (18 g, 117 mmol, 1.0 eq) 의 용액에 NaBH(OAc)3 (50 g, 234 mmol, 2.0 eq)를 부분으로 (by portions) 첨가하였다. 뒤이어 결과 혼합물을 30 ℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS이 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 진공하에서 제고허고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 15:1)를 이용하여 정제하여 황색 고체의 tert-부틸 N-(4-[(3-니트로벤질)아미노]시클로헥실)카바메이트(33 g, 83%) 를 제공하였다.
tert-부틸 N-(4-[(3-니트로벤질)아미노]시클로헥실)카바메이트 (30.0 g, 86.1 mmol, 1.0 eq)을 300 mL 의 TFA: DCM (1: 10)에 용해하고 결과 용액을 30 ℃에서 밤새 교반하였다. 뒤이어 결과 혼합물을 진공하에서 종축하여 백색 고체의 조(crude) 1-N-(3-니트로벤질)시클로헥산-1,4-디아민 (32 g, TFA 염)를 제공하였다.
톨루엔 (500 mL) 내 1-N-(3-니트로벤질)시클로헥산-1,4-디아민 TFA 염 (32 g, 69.6 mmol, 1.2 eq) 용액에 5-브로모이소퀴놀린 (12 g, 58.0 mmol, 1.0 eq), BINAP (3.6 g, 5.8 mmol, 0.1 eq), NaOtBu (33 g, 347.8 mmol, 6.0 eq) 및 Pd2(dba)3 (5.3 g, 5.8 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 결과 혼합물을 3 진공-N2 사이클에 제공한 다음 80 ℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS이 완전한 전환을 나타내었다. 톨루엔을 감압하에서 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 15:1)로 정제하여 황색 교체의 중간체 5 (15 g, 71%)를 제공하였다.
중간체 6: N-{1-(3-니트로벤질)피페리딘-4-일}-이소퀴놀린-5-아민 (N-{1-(3-nitrobenzyl)piperidin-4-yl}isoquinolin-5-amine).
Figure pct00024
MeOH (500 mL) 중 tert-부틸 N-(피페리딘-4-일)카바메이트 (25 g, 125 mmol, 1.0 eq) 및 3-니트로벤즈알데히드 (19 g, 125 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 NaBH(OAc)3 (53 g, 250 mmol, 2.0 eq) 및 아세트산 (1 mL)를 첨가하였다. 뒤이어 결과 혼합물을 30 ℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS이 완전한 전환을 나타내었다. 용매를 진공 하에서 제고허고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 15:1)로 정재하여 백색 고체의 tert-부틸 N-{1-(3-니트로벤질)피페리딘-4-일}카바메이트 (32 g, 76%)를 제공하였다.
tert-부틸 N-{1-(3-니트로벤질)피페리딘-4-일}카바메이트 (30.0g, 89.5 mmol, 1.0 eq) )를 300 mL의 TFA: DCM (1: 10)에 용해하고 결과 용액을 30 ℃에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 뒤이어 진공하에서 농축하여 백색 고체의 조(crude) 1-(3-니트로벤질)피페리딘-4-아민 (33 g, TFA salt)를 제공하였다.
톨루엔 (500 mL) 중 1-(3-니트로벤질)피페리딘-4-아민 (33 g, 69.6 mmol, 1.2 eq) 용액에 5-브로모이소퀴놀린 (12 g, 58.0 mmol, 1.0 eq), BINAP (3.6 g, 5.8 mmol, 0.1 eq), NaOtBu (33 g, 347.8 mmol, 6.0 eq) 및 Pd2(dba)3 (5.3 g, 5.8 mmol, 0.1 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 3 진공-N2 사이클에 제공한 뒤 80℃에서 밤새 교반하였다. LC-MS는 완전한 전환을 나타내었다. 톨루엔을 감압에서 제거하고 잔여물을 컬럼 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 15:1)로 정제하여 황색 고체의 중간체 6 (15 g, 71%)을 제공하였다.
중간체 7-13:
중간체 4의 합성에 사용한 실험 프로토콜을 최소한의 변경으로 중간체 7-13 의 합성에 사용하였으며; 이는 적합하고, 시판되는 시약으로 중간체 1-3를 반응시켜 수득할 수 있다.
중간체 IUPAC 명칭
Figure pct00025

중간체 7		 N-(1-(3-니트로벤질)피페리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민
(N-(1-(3-nitrobenzyl)piperidin-3-yl)isoquinolin-5-amine)
Figure pct00026

중간체 8		 N-(1-(3-니트로-4-메틸벤질)피롤리딘-3-일) 이소퀴놀린-5-아민
(N-(1-(3-nitro-4-methylbenzyl)pyrrolidin-3-yl)isoquinolin-5-amine)
Figure pct00027

중간체 9		 N-(1-(3-니트로-4-플루오로벤질)피롤리딘 -3-일)이소퀴놀린-5-아민
(N-(1-(3-nitro-4-fluorobenzyl)pyrrolidin-3-yl)isoquinolin-5-amine)
Figure pct00028

중간체 10		 N-(1-(3-니트로-4-클로로벤질)피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민
(N-(1-(3-nitro-4-chlorobenzyl)pyrrolidin-3-yl)isoquinolin-5-amine)
Figure pct00029

중간체 11		 N-(1-(3-니트로-4-메톡시벤질)피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민
(N-(1-(3-nitro-4-methoxybenzyl)pyrrolidin-3-yl)isoquinolin-5-amine)
Figure pct00030

중간체 12		 5- (N-(3-니트로벤질)피페리딘-3-일아미노) 인다졸-1-카르복실 산 tert- 부틸 에스테르
(5-(N-(3-nitrobenzyl)piperidin-3-ylamino)-indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester)
Figure pct00031

중간체 13		 5-(N-(3-니트로-4-메틸벤질)피페리딘-3-일 아미노)-인다졸-1-카르복실산 tert-부틸에스테르
(5-(N-(3-nitro-4-methylbenzyl)piperidin-3-ylamino)-indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester)
중간체 14: N-(1-(3-아미노벤질)피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민(N-(1-(3-aminobenzyl)pyrrolidin-3-yl)isoquinolin-5-amine)
Figure pct00032
EtOH (100 mL) 중 중간체 4 (5.2 g, 15 mmol) 및 Fe (4.2 g, 75 mmol) 혼합물에 sat.NH4Cl (90 mL)를 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃에서 밤새 교반하고, 여과하고 진공하에서 농축하였다. 잔여물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 중간체 14 (4 g, 88%)가 되게 하였다.
중간체 15: 5-(N-(3-아미노-4-메틸벤질)피페리딘-3-일아미노)-인다졸-1-카르 복실산 tert-부틸에스테르 (5-(N-(3-amino-4-methylbenzyl) piperidin-3-ylamino)-indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester)
Figure pct00033
MeOH (50 mL) 중 중간체 13 (1.68 g, 3.61 mmol, 1.0 eq) 용액에 Pd/C (0.192 g, 0.180 mmol, 0.05 eq) 및 포름산 암모늄 (3.41 g, 54.1 mmol, 15.0 eq)을 부분적으로 (portionwise) 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 30분간 교반한 뒤, 셀라이트로 여과하고, MeOH로 세척하고 농축하였다. 수득한 녹색 잔여물을 EtOAc에 용해하고 결과 용액을 sat.NaHCO3, sat.NH4Cl (5x) 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 진공하에서 농축하여 녹색 결정 분말의 중간체 15 (1.17 g, 69%)가 되도록 하였으며, 이는 추가 정제 없이 다음 단계에 직접 사용되었다.
중간체 16: 5-(N-(3-아미노벤질)피페리딘-3-일아미노)-인다졸-1-카르복실 산 tert- 부틸 에스테르 (5-(N-(3-aminobenzyl)piperidin-3-ylamino)-indazole-1-carboxylic acid tert-butyl ester)
Figure pct00034
중간체 16은 중간체 15에서 기술된 과정에 따라서 중간체 12로부터 수득하였다.
중간체 17-23:
중간체 5-13에 존재하는 니트로 기의 환원을 위하여 중간체 14의 합성에 사용한 실험 프로토콜을 최소한의 변경으로 이용하였으며; 이에 의하여 중간체 17-23을 제공하였다.
Figure pct00035

중간체 17:N-(1(3-아미노벤질)피페리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민
(N-(1-(3-aminobenzyl)piperidin-3-yl)isoquinolin-5-amine)
Figure pct00036

중간체 18:N-(1-(3-아미노-4-메틸벤질)피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민
(N-(1-(3-amino-4-methylbenzyl)pyrrolidin-3-yl)isoquinolin-5-amine)
Figure pct00037

중간체 19:N-(1-(3-아미노-4-플루오로벤질)피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민
(N-(1-(3-amino-4-fluorobenzyl)pyrrolidin-3-yl)isoquinolin-5-amine)
Figure pct00038

중간체 20:N-(1-(3-아미노-4-클로로벤질)피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민
(N-(1-(3-amino-4-chlorobenzyl)pyrrolidin-3-yl)isoquinolin-5-amine)
Figure pct00039

중간체 21:N-(1-(3-아미노-4-메톡시벤질)-피롤리딘-3-일)이소퀴놀린-5-아민
(N-(1-(3-amino-4-methoxybenzyl)pyrrolidin-3-yl)isoquinolin-5-amine)
Figure pct00040

중간체 22:1-N-(이소퀴놀린-5-일)-4-N-(3-아미노벤질)시클로헥산-1,4-디아민
(1-N-(isoquinolin-5-yl)-4-N-(3-aminobenzyl)cyclohexane-1,4-diamine)
Figure pct00041

중간체 23: N-{1-(3-아미노벤질)피페리딘-4-일}이소퀴놀린-5-아민
(N-{1-(3-aminobenzyl)piperidin-4-yl}isoquinolin-5-amine)
B.2. 본 발명의 화합물:
B.2.1.메틸 에스테르:
화합물 1: 메틸-3-((3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)피롤리딘-1-일)메틸)페닐)카바모일)벤조에이트 (Methyl 3-((3-((3-(isoquinolin-5-ylamino)pyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)carbamoyl) benzoate)
Figure pct00042
0℃에서 DCM (15 mL) 중 중간체 14 (1 g, 3.14 mmol) 및 3-(메톡시카보닐)벤조산 (0.594 g, 3.30 mmol, 1.05 eq)의 현탁액에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피네인 2,4,6-트리옥사이드 (5.61 ml, 9.42 mmol, 3 eq) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (1.535 g, 12.56 mmol, 4 eq)을 첨가하였다.
반응 혼합물을 rt에서 2시간동안 교반하고, EtOAc에 희석하고, sat.NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 진공하세어 농축하였다. 잔여물을 물/ACN 100/0 내지 0/100을 이용한 역상 플래쉬 크로마토그래피 (reverse phase flash chromatography) 용출로 정제하여 백색 분말의 표제 화합물 (1 g, 66%)이 되게 하였다.
화합물 2: 메틸 4-((3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)-피롤리딘-1-일)메틸)페닐)카바모일)벤조에이트 (Methyl 4-((3-((3-(isoquinolin-5-ylamino)pyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)carbamoyl) benzoate).
Figure pct00043
0 ℃에서 DCM (22 mL) 중 중간체 14 (1.5 g, 4.71 mmol) 및 4-(메톡시카보닐) 벤조산 (0.891 g, 4.95 mmol, 1.05 eq)의 현탁액에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피네인 2,4,6-트리옥사이드 (EtOAc 중50%, 8.41 ml, 14.13 mmol, 3 eq) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (2.302 g, 18.84 mmol, 4 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간 동안 교반하고, 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고, 진공하에서 농축하였다. 잔여물을 물/ACN 100/0 내지 0/100을 이용한 역상 플래쉬 크로마토그래피 (reverse phase flash chromatography) 용출로 정제하여 백색 분말의 표제 화합물 (1.54 g, 68%)이 되게 하였다.
화합물 3: 메틸 3-((5-((3-((1H-인다졸-5-일)아미노)피페리딘-1-일)메틸)-2-메틸페닐)카바모일)벤조에이트 디히드로클로라이드 (Methyl 3-((5-((3-((1H-indazol-5-yl)amino)piperidin-1-yl)methyl)-2-methylphenyl)carbamoyl)benzoate dihydrochloride)
Figure pct00044
0 ℃에서 DCM (1.5 mL) 중 중간체 15 (100 mg, 0.230 mmol, 1.0 eq) 및 3-(메톡시카보닐)벤조산 (41 mg, 0.230 mmol, 1.0 eq)에 2,4,6-트리프롤필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피네인 2,4,6-트리옥사이드 (0.410 mL, 0.689 mmol, 3.0 eq)를 첨가하였다. 0 ℃에서 5분의 교반 후, DMAP (112 mg, 0.918 mmol, 4.0 eq)를 첨가하고 용액을 0 ℃에서 1시간 동안 교반한 뒤, 실온으로 천천히 데우고, 밤새 교반하였다. 용액을 EtOAc으로 희석하고, sat. NaHCO3, sat. NH4Cl (x 2) 및 브라인으로 세척한 뒤, Na2SO4으로 건조하고, 여과하고 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 DCM 중으로 용해하고 (DCM: MeOH = 98:2)를 이용한 플래쉬 크로마토그래피로 용출하여 Boc-화합물 3이 되게 하였다.
DCM (5 mL) 중 Boc-화합물 3 용액을 5분간 HCl 가스로 버블링하였다. 결과 혼합물을 1시간동안 교반하고 진공하에서 농축하였다. 잔여물을 ACN/H2O(0.1% TFA), 0/100 내지 30/70를 이용한 역상 플래쉬 크로마토그래피 용출하여 베이지색 분말의 화합물 3 (76 mg, 58%)이 되게하였다.
본 발명의 하기의 화합물은 화합물 1-3의 수득에 이용된 것과 유사한 과정에 따라서 시판 시약과 적합한 중간체의 반응으로 합성될 수 있다.
화합물 구조
4
Figure pct00045
5
Figure pct00046
6
Figure pct00047
7
Figure pct00048
8
Figure pct00049
9
Figure pct00050
10
Figure pct00051
11
Figure pct00052
12
Figure pct00053
13
Figure pct00054
14
Figure pct00055
15
Figure pct00056
16
Figure pct00057
17
Figure pct00058
18
Figure pct00059
19
Figure pct00060
20
Figure pct00061
B.2.2.추가적 에스테르:
B.2.2.1: 카복실산 중간체:
중간체 24: 3-((3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)-피 롤리딘-1-일)메틸)페닐)카바모일)벤조산 (3-((3-((3-(isoquinolin-5-ylamino)pyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)carbamoyl)benzoic acid )
Figure pct00062
THF (12 mL) 중 화합물 1 (1 g, 2.081 mmol)의 용액에 물 (6.00 mL) 중 LiOH (0.150 g, 6.24 mmol, 3 eq) 용액을 첨가하였다. 뒤이어 반응 혼합물을 rt에서 2시간동안 교반하고 THF를 진공하에서 증류에 의하여 제거하였다. 결과 수성 층을 sat NH4Cl의 첨가로 산성화하고 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척하여 황색 분말의 중간체 24 (835 mg, 86%)이 되게 하였다.
중간체 25: 4-((3-((3-(이소퀴놀린-5-일아미노)-피롤리딘-1-일)메틸)페닐)카바모일)벤조산 (4-((3-((3-(isoquinolin-5-ylamino)pyrrolidin-1-yl)methyl)phenyl)carbamoyl)benzoic acid )
Figure pct00063
THF (18 mL) 중 화합물 2 (1.54 g, 3.20 mmol)의 용액에 물 (9.00 mL) 중 LiOH (0.230 g, 9.61 mmol, 3 eq) 용액을 첨가하였다. 뒤이어 반응 혼합물을 rt에서 2시간동안 교반하고 THF를 진공하에서 증류로 제거하였다. 결과 수성 층을 sat NH4Cl 첨가로 산성화시키고 침전물을 여과로 수집하고 물로 세척하여 황색 분말의 중간체 25 (1.1 g, 74%)가 되게 하였다.
추가적 카복실릭 중간체는 유사한 과정에 따라서 화합물 1-20에 존재하는 메틸 에스테르의 비누화 (saponification)를 통하여 합성될 수 있다. 이미다졸 유도체를 위하여, 이미다졸의 탈보호화에 앞서, 비누화 반응을 수행하는 것이 바람직하다. 대안적으로, 화합물 3, 12, 13, 14, 15 또는 20와 같은 본 발명의 화합물에 존재하는 이미다졸 구조는 비누화 전에 다시 보호될 수 있으며; 이에 해당하는 과정은 당업자에게 자명하다.
B 2.2.2. 에스테르 형성의 일반적 과정:
프로토콜 A (이소퀴놀린 유도체): 0 ℃에서 DCM (1 mL) 중 카복실산 중간체 (100 mg, 1.0 eq) 및 R-OH (10 eq)의 현탁액에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포르피네인 2,4,6-트리옥사이드 (50% in EtOAc, 3 eq) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (4 eq)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간동안 교반하고, EtOAc에 희석하고, 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 진공하에서 농축하였다. 잔여물을 물/ACN 100/0 내지 0/100를 이용한 역상 플래쉬 크로마토그래피 용출로 정제하여 예상화합물이 되게 하였다.
프로토콜 B (이미다졸 유도체): 0 ℃에서 DCM (1 mL) 중 카복실산 중간체 (100 mg, 1.0 eq) 및 R-OH (10 eq)의 현탁액에 2,4,6-트리프로필-1,3,5,2,4,6-트리옥사트리포스피네인 2,4,6-트리옥사이드 (50% in EtOAc, 3 eq) 및 N,N-디메틸피리딘-4-아민 (4 eq)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt에서 2시간동안 교반하고, EtOAc에 희석하고, 포화된 NaHCO3 및 브라인으로 세척하고, Na2SO4으로 건조하고 진공 하에서 농축하였다. 잔여물을 4 mL의 DCM 중 TFA (4:1)의 용액으로 용해하고 반응혼합물을 30℃에서 4시간동안 교반하였다. 뒤이어 용매를 증발시키고 잔여물을 Water/ACN 100/0 내지 0/100를 이용한 역상 플래쉬 크로마토그래피 용출하여 예상 화합물이 되게 하였다.
B 2.2.3. 본 발명의 추가적 화합물
본 발명의 하기의 화합물을 상기에 기술한 일반적 과정(B 2.2.1 및 B 2.2.2)에 따라서 합성하였다.
화합물 구조
21
Figure pct00064
22
Figure pct00065
23
Figure pct00066
24
Figure pct00067
25
Figure pct00068
26
Figure pct00069
27
Figure pct00070
28
Figure pct00071
29
Figure pct00072
30
Figure pct00073
31
Figure pct00074
32
Figure pct00075
33
Figure pct00076
34
Figure pct00077
35
Figure pct00078
36
Figure pct00079
37
Figure pct00080
38
Figure pct00081
39
Figure pct00082
40
Figure pct00083
41
Figure pct00084
42
Figure pct00085
43
Figure pct00086
44
Figure pct00087
C. In vitro 및 in vivo 분석
C.1. ROCK 저해활성 스크리닝
C.1.1. 키나아제 저해 (ROCKI & ROCKII)
ROCK 에 대한 적중 활성을 생화학 분석으로 측정하였으며 하기의 시약을 사용하였다: 염기반응완충액; 20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO. 요구되는 공동인자 (cofactor)를 각 키나아제 반응에 독립적으로 첨가하였다. 반응과정은 먼저 신선하게 준비된 반응 완충액 내로 펩타이드 기질을 준비하는 것을 포함하였다. 뒤이어 요구되는 공동인자를 기질 용액에 첨가하였다. 뒤이어 ROCK (1nM 최종농도)을 기질 용액으로 운반하였다. 부드러운 혼합 후, 시험 화합물의 DMSO 용액을 효소에 첨가하였다. 뒤이어 기질 혼합 33P-ATP (특이적 활성 0.01 μCi/μl 최종)을 반응 혼합물 내로 운반하여 반응을 개시하였다. 키나아제 반응을 실온에서 120 분간 인큐베이션 하였다. 뒤이어 반응을 P81 이온 교환 종이 (Whatman # 3698-915) 상에 스폿팅 (spotted)하였다. 필터를 0.1 % 인산으로 광범위하게 세척하였다. 뒤이어 방사측정 계수 (radiometric count)를 수행하였으며 그 다음 IC50 값을 결정하였다.
(상기 설명된 프로토콜에 따라) 얻어진 IC50 값은 하기와 같이 나타낸다: "+++"는 0.1μM 이하의 IC50를 의미하고, "++"는 0.1μM 내지 1μM 사이의 IC50를 의미하며, "+"는 1 내지 10μM 사이의 IC50를 의미하고, "ND"는 아직 측정되지 않음을 의미한다.
Figure pct00088

C.1.2. 미오신 경쇄 인산화 어쎄이 (Myosin Light Chain Phosphorylation assay)
랫트의 평활근 세포주인 A7r5을 이용하였다. ROCK의 내인성 발현은 T18/S19에서 조절(regulatory) 미오신 경쇄의 구조성 인산화(constitutive phosphorylation)를 야기한다. A7r5 세포는 멀티웰 세포 배양 플레이트에 10% FCS가 보충된 DMEM 배지로 플레이팅되었다. 밤새 혈청 기아(serum starvation) 후, 세포를 무혈청 배지에서 화합물과 함께 배양하였다.
MLC-T18/S19 인산화의 정량화는 96웰 플레이트에서 인산-MLC-T18/S19 특이적 항체 및 2차 검출 항체를 이용한 ELISA를 통해 평가하였다. 상대적 MLC 인산화를 처리하지 않은 세포 (양성 대조군, 1.0) 및 100μM Y-27632 처리한 세포 (음성 대조군, 0.0)에 대하여 측정하였다. EC50 값은 변수 사면(variable hill slope)과 함께 비선형 회귀 곡선 맞춤을 이용한 GraphPad Prism 5.01 소프트웨어를 이용하여 결정하였다.
(상기 설명된 프로토콜에 따라) 얻어진 EC50 값은 하기와 같이 나타낸다: "+++"는 0.3μM 이하의 EC50를 의미하고, "++"는 0.3μM 내지 1μM 사이의 EC50를 의미하며, "+"는 1 내지 10μM 사이의 EC50를 의미하고, "-"는 EC50 > 10 μM 을 의미한다.
Figure pct00089
이러한 데이터에 부가하여, 도 1은 화합물 32 및 카복실릭 에스테르 가수분해효소에 의한 에스테르 가수분해에 의하여 야기된 화합물 14의 예상된 대사산물인, Met1에 대한 농도-반응 곡선을 제공한다. C2 점에서 입증되는 바와 같이, 이와같은 가수분해는 혈장에서 용이하게 발생한다. 도 1은 기능적으로 활성 화합물을 나타내는 화합물 32와 그의 대사산물 Met1의 활성 차이 (EC50 값에서 >20-배 차이)의 예를 들며, 이에 의하여 화합물 32의 연성 성질을 입증한다.
Figure pct00090

화합물 32
Figure pct00091

Met 1
C.2. 약물학적 특성 (Pharmacological Characterization)
C.2.1. 인간 (동물) 내 혈장/전혈에서의 안정성 분석
화합물을 1 μM의 농도로 인간 또는 동물 (랫트, 마우스 또는 토끼)의 인간 혈장 또는 전혈내에서 인큐베이션하였다. 샘플은 고정된 시점에서 취하고, 화합물의 잔유물은 단백질 침전 후 LC-MS/MS 로 결정하였다. 반감기를 분으로 표현하였다.
Figure pct00092
C.2.2. 토끼 수양액에서의 안정성 측정
토끼 수양액 (aqueous humor, AH)내로 화합물을 1μM의 농도로 인큐베이션한다. 샘플을 고정된 시점에서 취하고, 화합물의 잔유물은 단백질 침전 후 LC-MS/MS 로 결정하였다. 반감기를 분으로 표현하였다.
Figure pct00093

C3. 구조적으로 관련 화합물의 비교
WO2008/077057, WO2010/065782, WO2009/158587, US2009/0325960, US2009/0325959, Iwakubo et al. (Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 350-364 & Bioorg. Med. Chem., 2007, 15, 1022-1033) 및 WO2001/56988와 같은, 기술분야에 공지된 구조적으로 유사한 ROCK 저해제와 비교하여, 본 발명의 화합물은 표적 기관에서 좋은 안정성을 유지함에도, 전신 순환에 진입하는 경우 예측가능하고, 기능적으로 비활성 화합물로 매우 빠르게 전환된다는 것에 있어서 상이하다. 상기 언급한 문헌들은 본 발명의 화합물과 구조적으로 유사한 ROCK 저해제를 개시하고 있으나, 이들 문헌 중 어느 하나도 연성 ROCK 저해제의 설계, 발견 또는 잠재적 장점을 검토하고 있지 않다. 특히, 혈장, 전혈 또는 잠재적 표적 기관에서의 개시된 ROCK 저해제의 안정성에 관한 어떠한 정보도 제공하고 있지 않다.
문헌 WO2012/015760는 "이들 전구약물은 일반적으로 모화합물의 에스테르 또는 아미드 유도체이다. 이들 전구약물은 종종 ROCK 의 약한 저해제이나, 이의 모화합물은 양호한 활성을 갖는다. 안구에 점적시, 이들 전구약물의 에스테르 또는 아미드기는 알코올, 아민 또는 산으로 빠르게 가수분해되며, 전구약물은 활성 베이스 화합물로 전환된다. ROCK 저해제의 전구약물은 더 높은 농도의 활성 종류의 표적 부위로의 전달 및 안구 불편함 감소와 같은 여러 이점을 제공한다."로 명쾌하게 개시하는, 문헌의 요약으로 증명되듯이, Rho-키나아제 저해제의 전구약물 형태의 에스테르-함유 이소퀴놀린 및 인다졸 유도체를 개시한다.
WO2012/015760에 개시된 화합물의 약리학적 프로파일 (전구약물; 표적 기관에서 낮은 안정성의 약하게 활성 화합물; 가수분해에 의하여 기능적으로 활성 화합물을 생산)은 본 발명의 화합물에 의하여 나타나는 약리학적 프로파일 (연성 약물, 표적 기관에서 좋은 안정성의 고활성 화합물; 가수분해에 의하여 기능적으로 비활성 화합물을 생산)와 놀랍게도 정의로서 정반대이다.
추가로, WO2008/077057, WO2010/065782, WO2009/158587, US2009/0325960, 또는 US2009/0325959 에서 인용하는 에스테르-함유 이미다졸 또는 이소퀴놀린 유도체 및 ROCK1 및/또는 ROCK2에 대하여 좋은 저해 효율를 나타내는 것 (즉 1.060, 1.147, 1.187, 1.200, 1.224, 1.225, 2.071)이 WO2012/015760에 추후 기술되며, 이에 따라 연성 약물 프로파일 대신, 전구약물 프로파일을 나타낼 것으로 예상된다.

Claims (15)

  1. 화학식 I의 화합물 또는 이의 입체이성질체, 호변이성질체(tautomer), 라세믹, 염, 수화물, 또는 용매화물:
    Figure pct00094

    여기서,
    Ar1는
    Figure pct00095
    를 포함하는 군으로부터 선택되고;
    Ar2 는 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
    Cy는 임의로 하나의 탄소 원자가 질소원자로 치환된 C3-15시클로알킬이고;
    X는 직접 결합, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이며;
    R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕실을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R2 는 수소 및 C1-3 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되며;
    R3은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕실을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R4는 C1-20알킬, C1-20알케닐, C1-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택된, 임의로 치환된 기이며;
    R5는 수소, C1-6알킬 및 NH2로부터 선택되고;
    R6 는 수소, 할로 또는 C1-6알킬로부터 선택되며;
    k는 0 내지 3의 정수이고;
    l은 0 내지 3의 정수이며;
    m은 0 내지 3의 정수이다.
  2. 청구항 1에 있어서,
    Ar1 은
    Figure pct00096
    을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    Ar2 은 아릴 또는 헤테로아릴을 나타내며;
    Cy는 임의로 하나의 탄소 원자가 질소원자로 치환된 C3-15시클로알킬이고;
    X는 직접 결합, -NH- 또는 -N(C1-6알킬)-이며;
    R1은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕실을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R2 는 수소 및 C1-3 알킬을 포함하는 군으로부터 선택되며;
    R3은 수소, 할로겐, C1-6 알킬, 및 C1-6 알콕실을 포함하는 군으로부터 선택되고;
    R4는 C1-20알킬, C1-20알케닐, C1-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로시클릴 및 헤테로아릴을 포함하는 군으로부터 선택된, 임의로 치환된 기이며;
    R5는 수소, C1-6알킬 및 NH2로부터 선택되고;
    R6 는 수소, 할로 또는 C1-6알킬로부터 선택되며;
    k는 0 내지 3의 정수이고;
    l은 0 내지 3의 정수이며;
    m은 0 내지 3의 정수이고;
    조건부로 Cy이 질소 원자를 함유하는 경우, X는 직접결합이고; Cy가 질소원자를 함유하지 않는 경우, X는 -N(C1-6알킬)- 또는 -NH-인 것인, 화합물.
  3. 청구항 1 또는 2 중 어느 한 항에 있어서,
    -Cy-X-는
    Figure pct00097

    로 이루어진 군,
    특히
    Figure pct00098
    로 이루어진 군,
    더욱 특히
    Figure pct00099
    으로 이루어진 군으로부터 선택된 것인, 화합물.
  4. 청구항 1 내지 3 중 어느 한 항에 있어서, Ar2 는 아릴; 특히 페닐인 것인, 화합물.
  5. 청구항 1 내지 4 중 어느 한 항에 있어서,
    R1은 수소, 할로겐, 메틸 및 메톡실로 이루어진 군; 특히 수소, 플루오로, 클로로, 메틸 및 메톡실로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 화합물.
  6. 청구항 1 내지 5 중 어느 한 항에 있어서,
    R2 는 수소이고;
    R3 는 수소 또는 C1-6알콕실; 특히 수소 또는 에톡시; 더욱 특히 수소인 것인, 화합물.
  7. 청구항 1 내지 6 중 어느 한 항에 있어서,
    R4는 C1-20알킬, C3-15시클로알킬, 및 헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 임의로 치환된 기이며; 특히 R4는 선택적으로 치환된 C1-20알킬이며;
    여기서 임의의 치환기는 할로, 히드록시, 니트로, 아미노, 시아노, 아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 및 알콕시; 특히 C1-6알콕시 및 헤테로시클릴; 더욱 특히 메톡시 및 옥소라닐로부터 선택된 것인, 화합물.
  8. 청구항 1 내지 7 중 어느 한 항에 있어서,
    R5는 수소, 메틸, 및 NH2로 이루어진 군으로부터 선택되고; 특히, R5는 수소이며;
    R6는 수소, 플로오로, 또는 메틸이고; 특히 수소인 것인, 화합물.
  9. 청구항 1 내지 8 중 어느 한 항에 있어서,
    k, l, 및 m는 각각 독립적으로 0 내지 1로부터 선택된 것인, 화합물.
  10. 인간 또는 수 의약품으로 사용하기 위한, 청구항 1 내지 9 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물.
  11. 인간 또는 수 의약품으로 사용하기 위한, 제 1항 내지 제 9항 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물을 포함하는 조성물.
  12. 평활근 세포 기능, 염증, 섬유증, 과량의 세포 증식, 과량의 혈관 신생, 과민성(hyperreactivity), 장벽기능저하(barrier dysfunction), 신경퇴화 (neurodegeneration) 및 리모델링에 연관된 질환과 같은, ROCK가 관련된 1종 이상의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 청구항 11에 정의된 바와 같은 조성물.
  13. 안과 질환; 기도 질환; 목구멍, 코 및 귀 질환; 장관 질환; 피부 질환; 심장혈관 및 혈관 질환; 염증성 질환; 신경성 장애; 증식성 질환; 신장 질환; 성기능 장애; 골 질환; 양성 전립선 비대증; 이식 거부; 경련; 고혈압; 만성 폐쇄성 방광 질환; 및 알러지로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 청구항 11에 정의된 바와 같은 조성물.
  14. 망막병증, 시신경병증, 녹내장, 염증성 안과 질환 및 황반변성 및 망막세포변성과 같은 퇴행성 망막 질환으로 이루어진 군으로부터 선택된 안과 질환, 바람직하게는 녹내장의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 청구항 1 내지 10 중 어느 한 항에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 청구항 11에 정의된 바와 같은 조성물.
  15. 안과 질환; 기도 질환; 목구멍, 코 및 귀 질환; 장관 질환; 피부 질환; 심장혈관 및 혈관 질환; 염증성 질환; 신경성 및 CNS 장애; 증식성 질환; 신장 질환; 성기능 장애; 골 질환; 양성 전립선 비대증; 이식 거부; 경련; 만성 폐쇄성 방광 질환; 및 알러지를 포함하는 군으로부터 선택된 1종 이상의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료 방법으로서; 상기 방법은 청구항 1 내지 10에 정의된 바와 같은 화합물, 또는 청구항 11에 정의된 바와 같은 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 단계를 포함하는 것인, 방법.
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