CN104822676A - 新rock抑制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新激酶抑制剂，更具体而言是ROCK抑制剂，包含这类抑制剂的组合物，特别是药物，以及所述抑制剂在治疗和预防疾病方面的用途。具体而言，本发明涉及新ROCK抑制剂，包含这类抑制剂的组合物，特别是药物，以及所述抑制剂在治疗和预防疾病方面的用途。另外，本发明涉及治疗方法和所述化合物在药物制备中的用途，所述药物应用于许多治疗适应症，包括性功能障碍、炎性疾病、眼疾病和呼吸性疾病。本发明化合物显示软药特征，也即它们在进入全身性循环后快速灭活。因此，它们允许降低的对功能活性ROCK抑制剂的全身性暴露。

Description

新ROCK抑制剂
技术领域
本发明涉及新激酶抑制剂，更具体而言是ROCK抑制剂，包含这类抑制剂的组合物，特别是药物，以及所述抑制剂在治疗和预防疾病方面的用途。具体而言，本发明涉及新ROCK抑制剂，包含这类抑制剂的组合物，特别是药物，以及所述抑制剂在治疗和预防疾病方面的用途。本发明化合物显示软药特征，也即它们在进入全身性循环后快速灭活。因此，它们允许降低的对功能活性ROCK抑制剂的全身性暴露。
背景技术
丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶ROCK在人体内由两种同种型ROCK I及ROCK II组成。ROCK I在18号染色体编码，而ROCK II(也称为Rho-激酶)则位于12号染色体。两者均具有接近160kDa的分子量。它们具有65％的总同源性，在它们的激酶结构域具有95％的同源性。尽管它们的序列很相似，但组织分布却各有不同。ROCK I最高水平的表达可从心脏、肺和骨骼组织观察到，而ROCK II则主要在大脑表达。最近的数据显示这两种同种型有部分的功能丰余性，ROCK I更多地牵涉免疫学事件，而ROCK II则牵涉平滑肌功能。术语ROCK表示ROCKI(ROK-β、p160ROCK或Rho-激酶β和ROCK II(ROCK-α或Rho-激酶α)。
ROCK活性已被证明由GTPase RhoA增强，所述GTPase RhoA是Rho(Ras同源物)GTP结合蛋白的一个成员。活性型GTP结合态的RhoA与位于自抑制羧基末端环的ROCK的Rho-结合域(RBD)相互作用。在结合后，ROCK负性调节结构域及激酶结构域之间的相互作用被破坏。这个过程使得激酶获取完全处于活性状态的开放构象。该开放构象也由脂质活化剂(例如花生四烯酸)与激酶羧基末端结构域的PH结构域的结合所致。也描述了细胞凋亡过程中的另一个激活机制，并涉及经胱天蛋白酶-3和-2(或粒酶B)分别对ROCK I及II进行的羧基端裂解。
ROCK在各种细胞功能中起到重要作用，例如平滑肌收缩、肌动蛋白细胞骨架组构、血小板活化、肌球蛋白磷酸酶细胞粘附的下调、主动脉平滑肌细胞的迁移、增生、存活及凝血酶诱导反应、心肌细胞肥大、支气管平滑肌收缩、平滑肌收缩及非肌肉细胞骨架重组、容量调控阴离子通道的激活、神经突回缩、伤口愈合、细胞转化和基因表达。ROCK也在涉及自身免疫和炎症方面的许多信号途径中发挥作用。ROCK已被证明在NF-κB的激活方面发挥作用，该NF-κB是一种导致TNF和其它炎性细胞因子产生的关键分子。据报告，ROCK抑制剂能对抗脂多糖(LPS)刺激的THP-1巨噬细胞中TNF-α和IL-6因子的产生。因此，ROCK抑制剂提供了有益的疗法来治疗自身免疫性疾病、炎性疾病及氧化性应激。
ROCK也在许多牵涉于血管生成中的关键细胞过程中发挥重要作用。这些过程包括应激纤维形成，内皮细胞(EC)极性，EC粘着，EC运动性，胞质分裂，和细胞凋亡。先前的研究已经显示Rho-信号转导对于血管内皮生长因子(VEGF)-依赖性的体外毛细血管形成和体内血管生成是必需的。这表明Rho/ROCK抑制可以是治疗血管生成相关性障碍比如角膜新血管形成或年龄相关性黄斑变性的新途径。
综上所述，ROCK是平滑肌细胞功能的主要调控点，并且是各种炎性细胞的炎症过程以及许多患病器官的纤维化和重塑过程的关键信号传递组分。此外，ROCK已经牵连到各种疾病和障碍，包括：眼疾病；呼吸道疾病；心血管疾病和血管疾病；炎性疾病；神经学疾病和中枢神经系统疾病；增生性疾病；肾疾病；性功能障碍；血液疾病；骨疾病；糖尿病；良性前列腺增生、移植排斥、肝病、系统性红斑狼疮、痉挛、高血压、慢性阻塞性膀胱疾病、早产、感染、变态反应、肥胖、胰腺疾病和AIDS。
如基因敲除模型和大量的学术研究所证实的，ROCK看起来是相对安全的靶标。这些基因敲除(KO)据与法舒地尔(Fasudil)(用于治疗蛛网膜下腔出血后的脑血管痉挛的适度有力ROCK抑制剂)的上市后监测研究结合，表明ROCK是一个真正和显著的药物靶标。
ROCK抑制剂可用作治疗涉及ROCK途径的障碍的治疗性药物。因此，我们极度需要开发一种可用于治疗各种与ROCK激活相关的疾病或病症的ROCK抑制剂，特别是考虑到目前这些疾病大多数都治疗不足。一些非限制性实例是青光眼，哮喘和COPD。
青光眼是一种神经变性疾病，它是不可逆失明的第二大重要原因。该疾病的特征在于升高的眼内压(IOP)和进行性视网膜神经节细胞凋亡，从而导致不可逆的视野丧失。该疾病的当前治疗针对IOP的降低，所述IOP是青光眼的主要的、但并非唯一的危险因素。由于当前治疗只能控制且无法根治该疾病，并进一步导致刺激性的、局部的和全身的副作用，因此需要改善的治疗。此外，其它的正面影响，诸如ROCK抑制剂的抗炎和神经再生成分，是高度优选的。参考ROCK抑制剂(诸如Y-27632)会造成细胞形态的改变及减少培养的人TM细胞的张力纤维、粘着斑和MLC磷酸化；它们舒张体外培养的人小梁网状组织、舒张体外的人类Schlemm管道内皮细胞，当局部应用到动物身上将能显著增加小梁流出，从而导致眼内压的大幅下降。
变应性哮喘是一种因遗传性易感者对无处不在的环境蛋白产生非适应性免疫反应，从而引发的呼吸道慢性炎症疾病。尽管存在合理成功的治疗，由于这些治疗并不能治愈而导致变应性哮喘的流行性增加；仍然存在恶化和增加数量的无响应者。能对付该疾病所有因素的新型、高效、节制激素疗法是必需的。
年龄相关性黄斑变性(AMD)是老年人群视觉损失的主要原因。由于脉络膜的新血管形成(CNV)，黄斑水肿和光感受器细胞死亡，湿性或新生血管性AMD导致快速、毁灭性的视觉损失。现今，抗血管内皮生长因子(VEGF)疗法是用于湿性AMD中活性CNV的第一线疗法。VEGF促进血管生成和血管渗透性，并在CNV形成中发挥重要作用。已开发出旨在阻断VEGF或其受体的不同药物。除新血管形成之外，AMD的发病机理也包含炎症和结瘢。最近的临床前研究显示抗VEGF治疗局限于血管生成的减少，并且能够甚至产生炎症和结瘢。又一大顾虑是抗VEGF能够产生血管消退和神经变性导致的重度全身性副作用，以及局部副作用。因此，需要备择的治疗模式。先前的研究已经显示Y-27632对ROCK1和ROCK2的药理学抑制强烈地破坏血管生成，并且ROCK-抑制减少炎症和结瘢。因此，ROCK-抑制剂可能是治疗湿性AMD的抗VEGF疗法的有吸引力且改善的备择。
慢性阻塞性肺病(COPD)是一组以不可逆性呼吸道受限为特征的疾病，其与异常炎性反应、支气管收缩、以及肺组织的重塑和损害有关。它是世界上死亡的主要原因之一，患病率正稳步地增加。由于目前的疗法是不充分的，迫切需要新的治疗方法。目前的治疗本质上基于支气管扩张药，原因是糖皮质激素类具有受限的效果或无效果。ROCK抑制剂能提供新的COPD治疗策略。参考ROCK抑制剂(诸如Y-27632)能舒张分离的人支气管制备物，抑制麻醉动物的呼吸道阻力增加，加强体外和体内的β-激动剂的舒张作用，并在吸入后带来迅速的支气管扩张。此外，ROCK抑制剂能阻断H2O2诱导的气管平滑肌收缩(氧化性应激的临床标记)。与呼吸道炎症相关的是，ROCK抑制剂能对抗消炎药介导的跨内皮细胞通透性的增强、保持血管内皮的屏障完整性、抑制体内卵清蛋白攻击后的嗜酸性粒细胞的流入、防止肺水肿的形成及中性粒细胞迁移、抑制过敏小鼠呼吸道内对乙酰甲胆碱和5-羟色胺的HR及阻断LPS诱导的TNF释放。至于呼吸道纤维化和重塑方面，ROCK抑制剂能阻断呼吸道平滑肌细胞诱导的迁移。ROCK对于呼吸道重塑作用的体外证据可见于人类的肺癌细胞系、小牛的气管平滑肌细胞和人类呼吸道平滑肌。ROCK对于纤维化作用的体内证据一般产生于小鼠中(其中ROCK的部分缺失引起衰减的心肌纤维化)。Y-27632对于心肌梗塞以及法舒地尔对于慢性高血压大鼠模型的充血性心脏衰竭的心肌纤维化衰减为ROCK对于重塑的重要性带来另外的适应症。最后，ROCK抑制剂增加平滑肌细胞的凋亡细胞损失。
目前有几种已知的ROCK抑制剂类型。当前的重点是肿瘤和心血管疾病的应用。直至目前，ROCK抑制剂的优异治疗潜力仅得到了有限程度的开发。原因在于ROCK是非常有效和广泛的生物化学调节剂，使得ROCK的全身性抑制将导致强生物学效果，对于大多数疾病的治疗这被视为副作用。实际上，ROCK抑制剂用于非心脏病学指征的医疗用途受到ROCK在调节平滑肌细胞收缩的强直阶段(tonic phase)时关键作用的阻碍。全身性可得到的ROCK抑制剂会诱发血压明显下降。因此，我们对不同性质的ROCK抑制剂有极高的需求。
为了通过调节平滑肌功能和/或炎症过程和/或重塑展开疾病的针对性具体治疗，我们高度期望ROCK抑制剂能靶向目标器官，以避免显著量的药物进入其它器官。因此，局部应用或外用是所期望的。通常情况下，局部应用的药物已经用于治疗呼吸道、眼睛、性功能障碍和皮肤疾患。此外，局部注射/渗入到病变组织进一步扩大局部应用的ROCK抑制剂的潜在医疗用途。若特定的条件得到满足，这些局部应用能允许高浓度的药物达到目标组织。此外，将ROCK抑制剂并入到植入物和支架能进一步扩大局部治疗心血管疾病的医疗应用，这些疾病例如动脉粥样硬化、冠心病及心脏衰竭。
尽管直接的局部应用在医疗实践中是被优先考虑的，但进入体循环的药物水平却仍令人关注。例如，通过吸入方式局部递送来治疗呼吸道疾病将构成全身性暴露的风险，这是因为通过肺部会令大量药物进入胃肠道和/或全身吸收。至于局部递送的眼疾治疗，也因角膜低渗透性、低流体容量、高效引流及眼睑血管的存在导致大量药物进入胃肠道和/或体循环。而至于皮肤给药、局部注射和植入性医疗器械则有渗漏进体循环的严重危险。因此，除了局部应用外，化合物最好具有能避免显著全身性暴露的另外性质。
软药，也称为前体药(antedrug)，是生物学上活性的化合物，经设计使得其进入全身性循环后快速地灭活。这种灭活牵涉所述软药向可预测的代谢物的受控转化，所述代谢物显示明显降低的功能活性或优选可忽视的功能活性。灭活能够在肝中或在血流中实现。这些化合物一旦被局部应用到目标组织/器官后，将在局部发挥它们的预期作用。在它们从靶标组织泄漏进入全身性循环时，它们快速地灭活。因此，选择的软药能在靶组织/器官中足够稳定以发挥所需的生物效应，但能在血液中迅速降解成无生物活性的化合物。因此，软药允许降低的对功能活性药物化合物的全身性暴露。软药不应与前药(prodrug)混淆，其受控转化为功能活性的代谢物，并且其意图通常是提供增加的对功能活性化合物的暴露。
鉴于ROCK抑制剂产生不希望副作用的高潜力，应认识到软药途径代表了有吸引力方式，其产生具有改善特性的ROCK抑制剂，尤其是与降低的全身性暴露有关并因此具有不希望副作用的更低潜力的ROCK抑制剂。
尽管软药代表抑制ROCK和治疗ROCK相关的疾病或病症的有吸引力的途径，这种化合物的设计和优化是并不容易的。成功的软药必须保留强靶标效能和功能效力。它们应显示在期望的作用位点(例如眼或肺)的良好稳定性，从而能够在该期望的作用位点达到药物的药理学有关浓度并保持延长的时间段(一般数小时)。另外，一旦进入全身性循环它们应快速降解，从而避免全身性暴露和与全身性暴露有关的不希望的副作用。最终，软药降解产生的一种或多种分子应显示明显降低的、优选可忽视的功能活性。作为结果，分子的设计和优化成功组合全部这些代表显著技术问题的方面。
综上所述，继续需要设计和开发用于治疗广范围的疾病状态的软ROCK抑制剂。
本文描述的化合物是软ROCK抑制剂并且解决技术问题：成功地组合强靶标和功能效力，靶标器官(比如但不限于眼或肺)中的良好稳定性和在血液中的快速转化为可预测的、功能上无活性的种类。本文描述的化合物及其药学上可接受的组合物可用于治疗或减轻与ROCK激活相关的各种障碍或病症的严重性。更具体地，本发明的化合物优选用于预防和/或治疗至少一种涉及ROCK的疾病或障碍，例如与平滑肌细胞的功能、炎症、纤维化、过度的细胞增殖、血管生成过度、高反应性、屏障功能障碍(barrier dysfunction)、神经变性和重塑有关的疾病。例如，本发明的化合物可用于预防和/或治疗如下的疾病和障碍：
-眼疾病或障碍:包括但不限于视网膜病变、视神经病、青光眼和退行性视网膜疾病诸如黄斑变性、增生性玻璃体视网膜病变、增生性糖尿病视网膜病变、色素性视网膜炎和炎症性眼疾病、青光眼过滤手术失败、干眼、变应性结膜炎、后囊浑浊化、角膜伤口愈合异常和眼睛疼痛。
-呼吸道疾病；包括但不限于肺纤维化、肺气肿、慢性支气管炎、哮喘、纤维化、肺炎、囊性纤维性、慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎和鼻炎和呼吸窘迫综合征。
-喉、鼻和耳疾病：包括但不限于窦问题(sinus problem)、听力问题、牙痛、扁桃体炎、溃疡和鼻炎。
-皮肤疾病：包括但不限于角化过度、角化不全、颗粒层增厚、棘层增厚、角化不良、棘细胞层水肿和溃疡。
-肠道疾病：包括但不限于炎性肠病(IBD)、肠炎、胃肠炎、肠梗阻、回肠炎、阑尾炎及克罗恩病。
-心脏血管和血管疾病：包括但不仅限于肺动脉高压和肺血管收缩。
-炎性疾病：包括但不仅限于接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
-神经系统疾病：包括但不限于神经性疼痛。本发明化合物因此适用于预防各种神经系统疾病的神经变性和刺激神经再生。
-增生性疾病：例如但不限于乳腺、结肠、肠、皮肤、头和颈、神经、子宫、肾、肺、卵巢、胰腺、前列腺或甲状腺的癌症；巨大淋巴结增生症；肉瘤；恶性细胞瘤(malignoma)和黑色素瘤。
-肾疾病：包括但不限于肾纤维化或肾功能不全。
-性功能障碍：意在包括因缺陷型血管活性反应造成的男性和女性性功能障碍。本发明的软ROCK抑制剂也可用于治疗由多种原因引起的性功能障碍。例如，在一个实施方案中，软ROCK抑制剂可用于治疗与性腺功能低下症相关的性功能障碍，更具体地说，该性腺功能低下症与雄激素水平的降低有关。在另一个实施方案中，软ROCK抑制剂可用于治疗与多种原因有关的性功能障碍，原因包括但不限于膀胱疾病、高血压、糖尿病或盆腔手术。此外，软ROCK抑制剂可用于与由使用某些药物治疗引起的相关的性功能障碍，例如用于治疗高血压、抑郁或焦虑的药物。
-骨疾病:包括但不限于骨质疏松症和骨关节炎。
-此外，本发明的化合物可用于预防和/或治疗，例如良性前列腺增生、移植排斥、痉挛、慢性阻塞性膀胱疾病和变态反应等的疾病和障碍。
发明内容
我们已经令人惊讶地发现，本文所描述的化合物可作为ROCK的抑制剂，具体而言是作为软ROCK抑制剂。与现有技术的已知ROCK抑制剂，比如描述于WO2012/015760,WO2008/077057,WO2010/065782,WO2009/158587,US2009/0325959,US2009/325960,Iwakubo et al.(Bioorg.Med.Chem.,2007,15,350-364&Bioorg.Med.Chem.,2007,15,1022-1033)和WO2001/56988的那些相比，本发明化合物的区别在于：在进入全身性循环时，它们很快地转化为可预测的、功能上无活性化合物，但是保留在靶标器官中的良好稳定性。通过血液酶，例如羧酸酯水解酶(EC 3.1.1)比如胆碱酯酶，对氧磷酶1(PON1)或显示假酯酶活性的血浆蛋白质比如人类血清白蛋白，化合物灭活能够发生在肝中，但是优先直接在血流中实现。因此，本发明化合物解决了技术问题：成功地组合靶标效能(对ROCK的抑制性活性)和功能效力，在靶标器官中的良好稳定性和在血液中快速转化为可预测的、功能上无活性的种类。作为结果，本发明化合物能够通过在期望的作用位点(例如眼或肺)抑制ROCK实现希望的药理学效果，同时避免会造成副作用的ROCK全身性抑制。
羧酸酯水解酶(EC 3.1.1)代表一大组参与将羧酸酯降解为醇和羧酸的酶。所以，表现出该催化活性的酶对于软激酶抑制剂的设计而言具有潜在利益。EC 3.1.1包括下述子类：EC3.1.1.1羧基酯酶，EC 3.1.1.2芳基酯酶，EC 3.1.1.3三酰基甘油脂酶，EC 3.1.1.4磷脂酶A2，EC 3.1.1.5溶血磷脂酶，EC 3.1.1.6乙酰基酯酶，EC 3.1.1.7乙酰胆碱酯酶，EC 3.1.1.8胆碱酯酶，EC 3.1.1.10托品酯酶，EC 3.1.1.11果胶酯酶，EC 3.1.1.13固醇酯酶，EC 3.1.1.14叶绿素酶，EC 3.1.1.15 L-阿拉伯糖酸内酯酶，EC3.1.1.17葡萄糖酸内酯酶，EC 3.1.1.19尿内酯酶，EC 3.1.1.20鞣酸酶，EC 3.1.1.21视黄酰棕榈酸酯酶，EC 3.1.1.22羟基丁酸二聚体水解酶，EC3.1.1.23酰基甘油脂酶，EC 3.1.1.243-氧代己二酸烯醇内酯酶，EC3.1.1.25 1,4-内酯酶，EC 3.1.1.26半乳糖脂酶，EC 3.1.1.27 4-吡哆醇内酯酶，EC 3.1.1.28酰基肉碱水解酶，EC 3.1.1.29氨基酰基-tRNA水解酶，EC 3.1.1.30 D-阿拉伯糖酸内酯酶，EC 3.1.1.31 6-磷酸葡萄糖酸内酯酶，EC 3.1.1.32磷脂酶A1，EC 3.1.1.33 6-乙酰基葡萄糖脱乙酰基酶，EC3.1.1.34脂蛋白脂肪酶，EC 3.1.1.35二氢香豆素水解酶，EC 3.1.1.36柠檬苦素-D-环-内酯酶，EC 3.1.1.37类固醇-内酯酶，EC 3.1.1.38三乙酸内酯酶，EC 3.1.1.39放线菌素内酯酶，EC 3.1.1.40苔色酸缩酚酸水解酶(orsellinate-depside hydrolase)，EC 3.1.1.41头孢菌素-C脱乙酰基酶，EC 3.1.1.42氯原酸水解酶，EC 3.1.1.43 α-氨基酸酯酶，EC 3.1.1.44 4-甲基草酰乙酸酯酶，EC 3.1.1.45羧甲烯丁烯羟酸内酯酶(carboxymethylenebutenolidase)，EC 3.1.1.46脱氧柠檬酸A-环-内酯酶，EC 3.1.1.47 1-烷基-2-乙酰基甘油磷酸胆碱酯酶，EC 3.1.1.48镰孢氨酸-C鸟氨酸酯酶，EC 3.1.1.49芥子碱酯酶，EC 3.1.1.50蜡酯水解酶，EC 3.1.1.51佛波醇-二酯水解酶，EC 3.1.1.52磷脂酰肌醇脱酰酶，EC3.1.1.53唾液酸O-乙酰基酯酶，EC 3.1.1.54乙酰氧基丁炔基双噻吩脱乙酰基酶，EC 3.1.1.55乙酰基水杨酸脱乙酰基酶，EC 3.1.1.56乙酸甲基伞形酯脱乙酰基酶，EC 3.1.1.57 2-吡喃酮-4,6-二羧酸酯内酯酶，EC 3.1.1.58N-乙酰基半乳糖氨基聚糖脱乙酰基酶，EC 3.1.1.59保幼激素酯酶，EC3.1.1.60双(2-乙基己基)邻苯二甲酸酯酯酶，EC 3.1.1.61蛋白-谷氨酸甲基酯酶，EC 3.1.1.63 11-顺式-视黄基-棕榈酸水解酶，EC 3.1.1.64全反式-视黄基-棕榈酸水解酶，EC 3.1.1.65 L-鼠李糖-1,4-内酯酶，EC 3.1.1.665-(3,4-二乙酰氧基丁-1-炔基)-2,2'-二噻吩脱乙酰基酶，EC 3.1.1.67脂肪-酰基-乙基-酯合酶，EC 3.1.1.68木糖(xylono)-1,4-内酯酶，EC 3.1.1.70西曲酸酯苄基酯酶，EC 3.1.1.71乙酰基烷基甘油乙酰基水解酶，EC3.1.1.72乙酰基木聚糖酯酶，EC 3.1.1.73阿魏酸酯酶，EC 3.1.1.74角质酶，EC 3.1.1.75聚(3-羟基丁酸酯)解聚酶，EC 3.1.1.76聚(3-羟基辛烷酸酯)解聚酶，EC 3.1.1.77酰基氧基酰基水解酶，EC 3.1.1.78聚脑胺-醛酯酶，EC 3.1.1.79激素敏感的脂肪酶，EC 3.1.1.80乙酰基阿义马林酯酶，EC 3.1.1.81群体淬灭性的N-酰基-高丝氨酸内酯酶，EC 3.1.1.82脱镁叶绿甲酯酸酶(pheophorbidase)，EC 3.1.1.83单萜ε-内酯水解酶，EC3.1.1.84可卡因酯酶，EC 3.1.1.85甘露糖基甘油酸酯水解酶。
胆碱酯酶是主要因其在神经递质乙酰胆碱的降解中的角色而已知的酶。乙酰胆碱酯酶(EC 3.1.1.7)也称为胆碱酯酶I，真胆碱酯酶，RBC胆碱酯酶，红细胞胆碱酯酶或乙酰胆碱乙酰基水解酶。如其别名中的某些所示，乙酰胆碱酯酶不仅存在于脑，但也存在于血液的红细胞部分中。除了其对乙酰胆碱的作用之外，乙酰胆碱酯酶还水解各种乙酸酯，以及催化转乙酰作用。乙酰胆碱酯酶通常显示对短酸链底物的优选，如乙酰胆碱的乙酰基。丁酰胆碱酯酶(EC 3.1.1.8)也称为苯甲酰基胆碱酯酶，胆碱酯酶II，非特异性胆碱酯酶，假胆碱酯酶，血浆胆碱酯酶或酰基胆碱酰基水解酶，虽然主要存在于肝中，丁酰胆碱酯酶也存在于血浆中。如其别名中的某些所示，其特异性弱于乙酰胆碱酯酶且一般以比乙酰胆碱酯酶更快的速率进行较大酸链(比如丁酰胆碱的丁酰基或苯甲酰基胆碱的苯甲酰基)的水解。除了其对乙酰胆碱的作用之外，丁酰胆碱酯酶还已知参与几种酯类药物比如普鲁卡因的代谢。
羧基酯酶(CES)代表多基因家族且显示普遍存在的表达特征，在肝、肠和肺中具有高水平。羧基酯酶中的多数能够分类为羧基酯酶1(CES 1)或羧基酯酶2(CES2)家族中。有趣的是，这些不同的CES家族显示组织分布和底物特异性的差异。人类CES1广泛分布于许多组织当中，但是在肠中以低水平存在。CES1优先水解具有相对小的醇基团和较大的酸基团的酯。作为典型实例，hCES1优先催化可卡因甲基酯的水解。人类CES2主要存在于肠、肝和肾中。CES2优先水解具有较小醇基团和较大酸基团的酯。作为典型实例，人类CES2催化可卡因苯甲酰基酯的水解。CES酶的又一有意义现象是缺少在人血浆中的羧基酯酶活性。总之，羧基酯酶能够在含酯药物和异生物质的生物转化中扮演主要角色。
人血清白蛋白(HSA)是血浆的主要组分，占所有血浆蛋白的大约60％。已经发现，HSA会催化诸如阿司匹林、肉桂酰基咪唑、乙酸对硝基苯酯、有机磷酸酯杀昆虫剂、脂肪酸酯或烟碱样酯等多种化合物的水解。除了它的主要反应部位以外，HSA还表现出多种非特异性的催化位点。但是，这些部位的催化效率较低，且HSA经常不被描述为真酯酶，而是被描述为假酯酶，尽管它的催化效率较低，但是因为它在血浆中的高浓度，HSA仍然可以在药物-样化合物的代谢中起重要作用。
本领域技术人员将理解设计软药包括软ROCK抑制剂的主要技术问题是成功地组合强靶标效能和功能活性，在靶标器官中的良好稳定性和在全身性循环中快速降解为功能上无活性的种类。为了在靶标器官中产生所希望的一种或多种效果，软ROCK抑制剂应实现在所述靶标器官中药理学有关浓度并在延长的时间段、一般数小时期间保持该浓度。为了避免能潜在导致不希望效果的ROCK的全身性抑制，一旦进入全身性循环后软ROCK抑制剂应在它们能够在血流中或在非靶标器官中累积至药理学有关浓度之前快速降解。
本领域技术人员还将理解ROCK的抑制来自在ROCK与软ROCK抑制剂之间的识别(互补相互作用)，而软ROCK抑制剂在肝或血流中的灭活则来自所述软ROCK抑制剂被一种或多种肝或血液酶例如羧酸酯水解酶(EC 3.1.1)识别为底物。由于这两种识别过程牵涉独立的大分子(ROCK和一种或多种水解酶)和因此独立的配体-结合位点，影响所述识别过程的结构特征也相互独立且不一定相容。因此，应理解化合物对ROCK的抑制性活性并不以任何方式预言其在全身性循环中的(不)稳定性。
如上文讨论，成功的软ROCK抑制剂需要同时显示在全身性循环中的低稳定性和在靶标器官中的良好稳定性。本领域技术人员将理解在不同器官与体液之间的上述稳定性差异能够来自这些组织或体液中存在的不同的酶(尤其是酯酶)，来自相同酶的不同表达水平("浓度")，或两者。还应理解在器官或体液中存在的各种额外的酶包括酯酶代表新的配体-结合位点，其自身具有影响识别为底物的一组规则。上述规则不一定彼此相容，通常引起大多数酶显示一定程度的底物特异性。因此，为了实现在靶标器官中的可接受稳定性，成功的软ROCK抑制剂应避免至少在某些点被以显著数量存在于靶标器官中的降解酶包括羧酸酯水解酶识别为底物。再次，应理解化合物对ROCK的抑制性活性并不以任何方式预言其在靶标器官中的(不)稳定性。额外地，应理解由于肝、血流和靶标器官中的潜在降解机理能够牵涉不同的酶，在肝或血流中的(不)稳定性并不以任何方式预言在靶标器官中的(不)稳定性。
鉴于上文，应理解设计显示适当活性和稳定性特征的软ROCK抑制剂代表有待解决的显著技术问题。尤其是，应理解对ROCK的抑制性活性和在肝、血流或靶标器官中的稳定性受独立的多组结构规则影响，这使得设计成功的软ROCK抑制剂并非显而易见。
本领域技术人员还将理解软药和前药代表在其概念和意图方面相反的途径，尽管两种途径均牵涉受控和可预测的已给予的化合物的代谢。确实，软药是具有强功能活性的化合物，其发生受控代谢形成功能上无活性的和因此无毒的种类。软药的意图在于降低对功能上活性化合物的全身性暴露，和在于使得该药物化合物的代谢和消除朝向可预测的途径，导致功能上无活性的、无毒的代谢物。与之相对，前药是不一定具有功能活性的化合物，但是发生受控代谢形成功能上活性的化合物。前药的意图是增加对功能上活性化合物的暴露，例如原因在于前药显示较高细胞渗透性、较高生物利用度或允许功能上活性化合物的持续释放，否则该功能上活性化合物快速从血流清除。
除非上下文另有规定，本文中使用的星号指示单价或二价基团连接到其相关的结构以及该基团形成其一部分的结构的那个点。
从第一方面来看，本发明提供式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、盐、水合物或溶剂化物，
其中
Ar1选自包含下述的组：
Ar2代表芳基或杂芳基；
Cy是C3-15环烷基，其中一个碳原子任选用氮原子替换；
X是直连键，-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R1选自包含下述的组：氢，卤素，C1-6烷基，和C1-6烷氧基；
R2选自包含下述的组：氢和C1-3烷基；
R3选自包含下述的组：氢，卤素，C1-6烷基，和C1-6烷氧基；
R4是任选经取代的基团，所述基团选自包含下述的组：C1-20烷基，C1-20烯基，C1-20炔基，C3-15环烷基，芳基，杂环基，和杂芳基；
R5选自氢，C1-6烷基和NH2；
R6选自氢，卤代和C1-6烷基；
k是0至3的整数；
l是0至3的整数；
m是0至3的整数。
从上文可见，全部式I化合物都含有至少一种酯。通过羧酸酯水解酶水解该酯获得具有降低的靶标效能和/或功能活性的化合物。由此，式I化合物可充当软ROCK抑制剂。
从另一个方面看，本发明提供了本发明的化合物或包含这样的化合物的组合物，其用于体外或体内抑制至少一种激酶活性的用途。
从另一方面来看，本发明提供本发明化合物或包含上述化合物的组合物的用途，其用于在体外或体内抑制至少一种ROCK激酶例如ROCKII和/或ROCKI同种型。
从另一个方面看，本发明提供了包含本发明化合物的药物和/或兽药组合物。
从另一个方面看，本发明提供了用于人药或兽药中的本发明化合物。
从另一个方面看，本发明提供了本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于预防和/或治疗至少一种选自下述的疾病和/或障碍：眼疾病；呼吸道疾病；喉、鼻和耳疾病；肠疾病；心血管疾病和血管疾病；炎性疾病；神经学疾病和中枢神经系统疾病；增生性疾病；肾疾病；性功能障碍；骨疾病；良性前列腺增生、移植排斥、痉挛、慢性阻塞性膀胱疾病和变态反应。
附图说明
现具体参照附图，应强调其展示的细节仅出于举例和用于本发明的不同实施方式的示例性讨论意图。它们的目的在于提供据信最有用且直观的本发明的原理描述和概念方面。在这方面，并未尝试比本发明的基础理解所需更详细地显示本发明的结构细节。说明和附图一起使得本领域技术人员明了本发明的数种形式可以如何体现于实践当中。
图1：在MLC磷酸化测试中，化合物32(菱形)及其代谢物Met1(中空圆圈)的浓度-应答曲线；图示地说明在母体化合物与代谢物之间的功能活性差异。测量未处理的细胞(阳性对照，1.0)和用100μM Y-27632处理的细胞(阴性对照，0.0)的相对MLC磷酸化。各数据点是三次测量的平均。对于两条曲线以虚线提供95％CI。
具体实施方式(发明详述)
现在将进一步描述本发明。在下面的段落中，更详细地定义了本发明的不同方面。除非明确地相反指出，否则所定义的每个方面也可与一个或多个任意其它方面组合。具体而言，任何被表示为优选或有利的特性也可与被表示为优选或有利的一种或多种任何其它特征组合。
除非上下文另有规定，本文中使用的星号指示单价或二价基团连接到其相关的结构以及该基团形成其一部分的结构的那个点。
可能存在于本发明化合物中的未定义的(外消旋的)不对称中心可互换地通过绘出波浪键或直键来指示，以显现键的未定义立体性质。
正如上文已经提及的，在第一方面，本发明提供了式I的化合物
其中Ar1、Ar2、X、Cy、X、R1、R2、R3、R4、k、l、m如前文所定义，包括其立体异构形式、溶剂化物和药学上可接受的加成盐。
当描述本发明的化合物时，除非上下文另有规定，否则所用术语将按下列定义来诠释：
自身或作为另一基团的一部分的术语"烷基"表示式CxH2x+1的完全饱和烃，其中x是大于或等于1的数字。一般来说，本发明的烷基包含1至20个碳原子。烷基可以是直链或支链，并可能如本文所指出的被取代。当碳原子之后加上了下标，那该下标是指所命名基团可能包含的碳原子数量。因此，例如，C1-4烷基是指具有1至4个碳原子的烷基。烷基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(如：正丁基、异丁基及叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体、庚基及其异构体、辛基及其异构体、壬基及其异构体；癸基及其异构体。C1-C6烷基包括所有直链、支链，或具有1至6个碳原子的环烷基，也因此包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基及其异构体(如：正丁基、异丁基及叔丁基)；戊基及其异构体、己基及其异构体、环戊基、2-、3-、或4-甲基环戊基、环戊基亚甲基(cyclopentylmethylene)及环己基。
术语“任选地被取代的烷基”表示在任何可用的连接点处被一个或多个取代基(例如1-4个取代基，例如1、2、3或4个取代基或1-2个取代基；尤其是1个取代基)任选地取代的烷基。这样的取代基的非限制性例子包括：卤代、羟基、氧代、羰基、硝基、氨基、酰氨基、肟、亚氨基、叠氮基、肼基、氰基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、酰基，烷基氨基、烷氧基、卤代烷氧基、卤代烷基、硫醇、烷基硫基、羧酸、酰基氨基、烷基酯、氨基甲酸酯、硫代酰氨基、脲、亚磺酰氨基等。优选，所述取代基选自卤代、羟基、硝基、氨基、氰基、芳基(尤其是苯基)、环烷基、杂环基(尤其是吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷或如下文描述的Het1；更尤其是吡咯烷或氧杂环戊烷)和烷氧基。更优选，取代基选自羟基、芳基(尤其是苯基)、环烷基、杂环基(尤其是吡咯烷、氧杂环戊烷、硫杂环戊烷或如下文描述的Het1；更尤其是吡咯烷或氧杂环戊烷)、和烷氧基。
除非另有说明，否则本文中使用的术语"烯基"是指含有至少一个碳-碳双键的直链、环状或支链烃基。烯基的例子包括乙烯基、E-和Z-丙烯基、异丙烯基、E-和Z-丁烯基、E-和Z-异丁烯基、E-和Z-戊烯基、E-和Z-己烯基、E,E-、E,Z-、Z,E-、Z,Z-己二烯基等。任选地被取代的烯基表示任选地具有一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基的烯基，所述取代基选自上面关于被取代的烷基所定义的那些。
除非另有说明，否则本文中使用的术语"炔基"是指含有至少一个碳-碳三键的直链或支链烃基。炔基残基的实例包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。任选地被取代的炔基表示任选地具有一个或多个(例如1、2、3或4个)取代基的炔基，所述取代基选自上面关于被取代的烷基所定义的那些。
自身或作为另一取代基的一部分的术语"环烷基"是环状烷基，也就是说，是具有1、2或3个环状结构的单价、饱和或不饱和烃基。环烷基包括所有的饱和或部分饱和(包含1或2个双键)的烃基，其含有1至3个环，包括单环、双环、多环烷基。环烷基在环中可能包含3个或更多的碳原子，而根据本发明则普遍包含3至15个原子。多环环烷基的进一步环可以通过一个或多个螺环原子稠合、桥接和/或加入。环烷基也可能被视为是下文讨论的同素环(homocyclic ring)子集。环烷基的例子包括但不限于：环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基、金刚烷基、二环(2.2.1)庚烷基和环癸基，其中环丙基、环戊基、环己基、金刚烷基和二环(2.2.1)庚烷基是特别优选的。"任选地被取代的环烷基"表示任选地具有一个或多个取代基(例如1-3个取代基，例如1、2、3或4个取代基)的环烷基，所述取代基选自上面关于被取代的烷基所定义的那些。当前缀"亚"与环状基团结合使用时，在下文中也被称作"亚环烷基"，这是意指本文所定义的环状基团具有两个单键作为与其它基团的连接点。本发明的亚环烷基优选含有与其环烷基残基相应物相同数量的碳原子。
若所定义的烷基为二价的，即两个单键连接到其它两个基团，它们将被称为"亚烷基"基团。亚烷基的非限制性例子包括亚甲基、亚乙基、甲基亚甲基、三亚甲基、亚丙基、四亚甲基、乙基亚乙基、1,2-二甲基亚乙基、五亚甲基和六亚甲基。类似地，若以上所定义的烯基基团及以下所定义的炔基基团为二价的，即有单键附着到两个其它基团，它们将分别被称为"亚烯基"及"亚炔基"。
通常，本发明的亚烷基优选含有与其烷基相应物相同数量的碳原子。若存在亚烷基或亚环烷基双基(biradical)，那将会通过共同的碳原子或不同的碳原子连接至其形成一部分的分子结构，当中优选共同的碳原子。为了说明这一点，使用本发明的星号命名法，C3亚烷基可能是例如*-CH2CH2CH2-*、*-CH(-CH2CH3)-*或*-CH2CH(-CH3)-*。同样地，C3亚环烷基可能是：
若存在亚环烷基，优选为C3-C6亚环烷基，更优选为C3亚环烷基(即亚环丙基基团)，其中会通过共同的碳原子连接至其形成一部分的结构。本发明化合物内的亚环烷基及亚烷基双基有可能，但优选不能被取代的。
本文中使用的术语"杂环基"或"杂环"自身或作为另一基团的一部分，表示非芳族、完全饱和或部分不饱和的环状基团(例如，3至13元单环、或7至17元双环、或10至20元三环环系，或总共包含3至10个环原子)，其中至少一个含碳原子环中必须有至少一个杂原子。对于杂环基团中包含杂原子的每个环，可具有1、2、3或4个杂原子，其选自氮原子、氧原子和/或硫原子，其中氮及硫杂原子可任选地被氧化，而氮杂原子可任选地被季铵化。若化合价允许的话，杂环基团可以连接至环或环系统的任何杂原子或碳原子。多环杂环的环可以通过一个或多个螺环原子稠合、桥接和/或加入。任选地被取代的杂环表示任选地具有一个或多个取代基的杂环(如1至4个取代基、或如1、2、3或4个)，选自对取代芳基定义的那些。
示例性的杂环基团包括哌啶基、氮杂环丁基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噁唑啉基、噁唑烷基、异噁唑烷基、噻唑烷基、异噻唑烷基、哌啶基、琥珀酰亚胺基、3H-吲哚基、异吲哚啉基、色烯基、异色满基、呫吨基、2H-吡咯基、1-吡咯啉基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、4H-喹嗪基、4aH-咔唑基、2-氧代哌嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、2-吡唑啉基、3-吡唑啉基、吡喃基、二氢-2H-吡喃基、4H-吡喃基、3,4-二氢-2H-吡喃基、酞嗪基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、3-间二氧杂环戊基、1,3-二噁烷基、2,5-二氧咪唑烷基(dioximidazolidinyl)、2,2,4-哌啶酮基、2-氧代哌啶基、2-氧代吡咯烷基(oxopyrrolodinyl)、2-氧杂氮杂环庚三烯基(2-oxoazepinyl)、吲哚啉基、四氢吡喃基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢喹啉基、四氢异喹啉基、硫代吗啉基(thiomorpholinyl)、硫代吗啉基亚砜、硫代吗啉基砜、1,3-间二氧杂环戊基、1,4-氧杂硫杂环己基、1,4-二噻烷基、1,3,5-三氧杂环庚烷基(trioxanyl)、6H-1,2,5-噻二嗪基、2H-1,5,2-二噻嗪基、2H-氧代环辛三烯基(oxocinyl)、1H-吡咯嗪基、四氢-1,1-二氧代噻吩基、N-甲酰基哌嗪基和吗啉基。
本文中使用的术语"芳基"表示含有单环(即苯基)或多个芳族环稠合在一起(如：萘或蒽)或共价结合的多元不饱和芳族的烃基，通常含6至10个原子；其中至少有一个环是芳族的。芳族环可以任选地包含一至三个与其稠合的另外的环(环烷基、杂环基或杂芳基)。芳基还旨在包含此处列举的碳环系统的部分氢化衍生物。芳基的非限制性例子包括苯基、联苯基、亚联苯基、5-或6-四氢化萘基(tetralinyl)、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-薁基、1-或2-萘基、1-、2-、或3-茚基、1-、2-、或9-蒽基、1-、2-、3-、4-、或5-苊基(acenaphtylenyl)、3-、4-、或5-二氢苊基(acenaphtenyl)、1-、2-、3-、4-、或10-菲基、1-或2-戊搭烯基(pentalenyl)、1、2-、3-、或4-芴基、4-或5-二氢茚基、5-、6-、7-、或8-四氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、1,4-二氢萘基、二苯[a,d]环庚烯基、及1-、2-、3-、4-、或5-芘基。
芳基环可以任选地被一个或多个取代基取代。"任选地被取代的芳基"表示在任何可用的连接点任选具有一个或多个取代基(例如1-5个取代基，例如1、2、3或4个)的芳基。这样的取代基的非限制性例子选自：卤素、羟基、氧代、硝基、氨基、肼、氨基羰基、叠氮基、氰基、烷基、环烷基、烯基、炔基、环烷基烷基、烷基氨基、烷氧基、-SO2-NH2、芳基、杂芳基、芳烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、烷氧基羰基、烷基氨基羰基、杂芳基烷基、烷基磺酰胺、杂环基、烷基羰基氨基烷基、芳氧基、烷基羰基、酰基、芳基羰基、氨基羰基、烷基亚砜、-SO2Ra、烷基硫基、羧基等，其中Ra是烷基或环烷基。优选，所述取代基选自卤素、羟基、硝基、氨基、氰基、烷基(尤其是C1-6烷基；更尤其是甲基)、烷基氨基、烷氧基和卤代烷基。
若芳基的碳原子被杂原子所替代，由此产生的环在本文中被称作杂芳基环。
本文中使用的术语"杂芳基"自身或作为另一基团的一部分，表示但不仅限于5至12个碳原子的芳族环或环系统，其中含有1至3个环稠合在一起或共价结合，通常含5至8个原子；其中至少有一个是芳族的，其中一个或多个这些环内的一个或多个碳原子可被氧、氮或硫原子代替，其中氮及硫杂原子可任选地被氧化，而氮杂原子可任选地被季铵化。这些环可以被稠合到芳基、环烷基、杂芳基或杂环基环。这些杂芳基的非限制性例子包括：吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基、噁三唑基、噻三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、噁嗪基、二氧杂环己二烯基、噻嗪基、三嗪基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基、噻吩并[3,2-b]呋喃基、噻吩并[3,2-b]噻吩基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基、噻吩并[2,3-d]咪唑基、四唑并[1,5-a]吡啶基、吲哚基、吲嗪基、异吲哚基、苯并呋喃基、苯并吡喃基、1(4H)-苯并吡喃基、1(2H)-苯并吡喃基、3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃基、3,4-二氢-1(2H)-苯并吡喃基、异苯并呋喃基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、1,3-苯并噁唑基、1,2-苯并异噁唑基、2,1-苯并异噁唑基、1,3-苯并噻唑基、1,2-苯并异噻唑基、2,1-苯并异噻唑基、苯并三唑基、1,2,3-苯并噁二唑基、2,1,3-苯并噁二唑基、1,2,3-苯并噻二唑基、2,1,3-苯并噻二唑基、噻吩并吡啶基、嘌呤基、咪唑并[1,2-a]吡啶基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、6-氧代-哒嗪-1(6H)-基、2-氧代吡啶-1(2H)-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、7-氮杂吲哚基、6-氮杂吲哚基、5-氮杂吲哚基、4-氮杂吲哚基。
本文中使用的术语"吡咯基"(也称为-唑基(azolyl))包括吡咯-1-基、吡咯-2-基和吡咯-3-基。本文中使用的术语"呋喃基"(也称为"呋喃基")包括呋喃-2-基和呋喃-3-基(也称为呋喃-2-基和呋喃-3-基)。本文中使用的术语"噻吩基"(也称为"噻吩基")包括噻吩-2-基和噻吩-3-基(也称为噻吩-2-基和噻吩-3-基)。本文中使用的术语"吡唑基"(也称为1H-吡唑基和1,2-二唑基)包括吡唑-1-基、吡唑-3-基、吡唑-4-基和吡唑-5-基。本文中使用的术语"咪唑基"包括咪唑-1-基、咪唑-2-基、咪唑-4-基和咪唑-5-基。本文中使用的术语"噁唑基"(也称为1,3-噁唑基)包括噁唑-2-基；噁唑-4-基和噁唑-5-基。本文中使用的术语"异噁唑基"(也称为1,2-噁唑基)包括异噁唑-3-基、异噁唑-4-基和异噁唑-5-基。本文中使用的术语"噻唑基"(也称为1,3-噻唑基)包括噻唑-2-基、噻唑-4-基和噻唑-5-基(也称为2-噻唑基、4-噻唑基和5-噻唑基)。本文中使用的术语"异噻唑基"(也称为1,2-噻唑基)包括异噻唑-3-基、异噻唑-4-基和异噻唑-5-基。本文中使用的术语"三唑基"包括1H-三唑基和4H-1,2,4-三唑基，"1H-三唑基"包括1H-1,2,3-三唑-1-基、1H-1,2,3-三唑-4-基、1H-1,2,3-三唑-5-基、1H-1,2,4-三唑-1-基、1H-1,2,4-三唑-3-基和1H-1,2,4-三唑-5-基。"4H-1,2,4-三唑基"包括4H-1,2,4-三唑-4-基和4H-1,2,4-三唑-3-基。本文中使用的术语"噁二唑基"包括1,2,3-噁二唑-4-基、1,2,3-噁二唑-5-基、1,2,4-噁二唑-3-基、1,2,4-噁二唑-5-基、1,2,5-噁二唑-3-基和1,3,4-噁二唑-2-基。本文中使用的术语"噻二唑基"包括1,2,3-噻二唑-4-基、1,2,3-噻二唑-5-基、1,2,4-噻二唑-3-基、1,2,4-噻二唑-5-基、1,2,5-噻二唑-3-基(也称为呋咱-3-基)和1,3,4-噻二唑-2-基。本文中使用的术语"四唑基"包括1H-四唑-1-基、1H-四唑-5-基、2H-四唑-2-基和2H-四唑-5-基。本文中使用的术语"噁三唑基"包括1,2,3,4-噁三唑-5-基和1,2,3,5-噁三唑-4-基。本文中使用的术语"噻三唑基"包括1,2,3,4-噻三唑-5-基和1,2,3,5-噻三唑-4-基。本文中使用的术语"吡啶基"(也称为"吡啶基")包括吡啶-2-基、吡啶-3-基和吡啶-4-基(也称为2-吡啶基、3-吡啶基和4-吡啶基)。本文中使用的术语"嘧啶基"包括嘧啶-2-基、嘧啶-4-基、嘧啶-5-基和嘧啶-6-基。本文中使用的术语"吡嗪基"包括吡嗪-2-基和吡嗪-3-基。本文中使用的术语"哒嗪基"包括哒嗪-3-基和哒嗪-4-基。本文中使用的术语"噁嗪基"(也称为"1,4-噁嗪基")包括1,4-噁嗪-4-基和1,4-噁嗪-5-基。本文中使用的术语"二氧杂环己二烯基"(也称为"1,4-二氧杂环己二烯基")包括1,4-二氧杂环己二烯-2-基和1,4-二氧杂环己二烯-3-基。本文中使用的术语"噻嗪基"(也称为"1,4-噻嗪基")包括1,4-噻嗪-2-基、1,4-噻嗪-3-基、1,4-噻嗪-4-基、1,4-噻嗪-5-基和1,4-噻嗪-6-基。本文中使用的术语"三嗪基"包括1,3,5-三嗪-2-基、1,2,4-三嗪-3-基、1,2,4-三嗪-5-基、1,2,4-三嗪-6-基、1,2,3-三嗪-4-基和1,2,3-三嗪-5-基。本文中使用的术语"咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑基"包括咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-5-基和咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基。本文中使用的术语"噻吩并[3,2-b]呋喃基"包括噻吩并[3,2-b]呋喃-2-基、噻吩并[3,2-b]呋喃-3-基、噻吩并[3,2-b]呋喃-4-基和噻吩并[3,2-b]呋喃-5-基。本文中使用的术语"噻吩并[3,2-b]噻吩基"包括噻吩并[3,2-b]噻吩-2-基、噻吩并[3,2-b]噻吩-3-基、噻吩并[3,2-b]噻吩-5-基和噻吩并[3,2-b]噻吩-6-基。本文中使用的术语"噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑基"包括噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-2-基、噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-5-基和噻吩并[2,3-d][1,3]噻唑-6-基。本文中使用的术语"噻吩并[2,3-d]咪唑基"包括噻吩并[2,3-d]咪唑-2-基、噻吩并[2,3-d]咪唑-4-基和噻吩并[2,3-d]咪唑-5-基。本文中使用的术语"四唑并[1,5-a]吡啶基"包括四唑并[1,5-a]吡啶-5-基、四唑并[1,5-a]吡啶-6-基、四唑并[1,5-a]吡啶-7-基和四唑并[1,5-a]吡啶-8-基。本文中使用的术语"吲哚基"包括吲哚-1-基、吲哚-2-基、吲哚-3-基、-吲哚-4-基、吲哚-5-基、吲哚-6-基和吲哚-7-基。本文中使用的术语"吲嗪基"包括吲嗪-1-基、吲嗪-2-基、吲嗪-3-基、吲嗪-5-基、吲嗪-6-基、吲嗪-7-基和吲嗪-8-基。本文中使用的术语"异吲哚基"包括异吲哚-1-基、异吲哚-2-基、异吲哚-3-基、异吲哚-4-基、异吲哚-5-基、异吲哚-6-基和异吲哚-7-基。本文中使用的术语"苯并呋喃基"(也称为苯并[b]呋喃基)包括苯并呋喃-2-基、苯并呋喃-3-基、苯并呋喃-4-基、苯并呋喃-5-基、苯并呋喃-6-基和苯并呋喃-7-基。本文中使用的术语"异苯并呋喃基"(也称为苯并[c]呋喃基)包括异苯并呋喃-1-基、异苯并呋喃-3-基、异苯并呋喃-4-基、异苯并呋喃-5-基、异苯并呋喃-6-基和异苯并呋喃-7-基。本文中使用的术语"苯并噻吩基"(也称为苯并[b]噻吩基)包括2-苯并[b]噻吩基,3-苯并[b]噻吩基,4-苯并[b]噻吩基,5-苯并[b]噻吩基,6-苯并[b]噻吩基和7-苯并[b]噻吩基(也称为苯并噻吩-2-基、苯并噻吩-3-基、苯并噻吩-4-基、苯并噻吩-5-基、苯并噻吩-6-基和苯并噻吩-7-基)。本文中使用的术语"异苯并噻吩基"(也称为苯并[c]噻吩基)包括异苯并噻吩-1-基、异苯并噻吩-3-基、异苯并噻吩-4-基、异苯并噻吩-5-基、异苯并噻吩-6-基和异苯并噻吩-7-基。本文中使用的术语"吲唑基"(也称为1H-吲唑基或2-氮杂吲哚基)包括1H-吲唑-1-基、1H-吲唑-3-基、1H-吲唑-4-基、1H-吲唑-5-基、1H-吲唑-6-基、1H-吲唑-7-基、2H-吲唑-2-基、2H-吲唑-3-基、2H-吲唑-4-基、2H-吲唑-5-基、2H-吲唑-6-基和2H-吲唑-7-基。本文中使用的术语"苯并咪唑基"包括苯并咪唑-1-基、苯并咪唑-2-基、苯并咪唑-4-基、苯并咪唑-5-基、苯并咪唑-6-基和苯并咪唑-7-基。本文中使用的术语"1,3-苯并噁唑基"包括1,3-苯并噁唑-2-基、1,3-苯并噁唑-4-基、1,3-苯并噁唑-5-基、1,3-苯并噁唑-6-基和1,3-苯并噁唑-7-基。本文中使用的术语"1,2-苯并异噁唑基"包括1,2-苯并异噁唑-3-基、1,2-苯并异噁唑-4-基、1,2-苯并异噁唑-5-基、1,2-苯并异噁唑-6-基和1,2-苯并异噁唑-7-基。本文中使用的术语"2,1-苯并异噁唑基"包括2,1-苯并异噁唑-3-基、2,1-苯并异噁唑-4-基、2,1-苯并异噁唑-5-基、2,1-苯并异噁唑-6-基和2,1-苯并异噁唑-7-基。本文中使用的术语"1,3-苯并噻唑基"包括1,3-苯并噻唑-2-基、1,3-苯并噻唑-4-基、1,3-苯并噻唑-5-基、1,3-苯并噻唑-6-基和1,3-苯并噻唑-7-基。本文中使用的术语"1,2-苯并异噻唑基"包括1,2-苯并异噻唑-3-基、1,2-苯并异噻唑-4-基、1,2-苯并异噻唑-5-基、1,2-苯并异噻唑-6-基和1,2-苯并异噻唑-7-基。本文中使用的术语"2,1-苯并异噻唑基"包括2,1-苯并异噻唑-3-基、2,1-苯并异噻唑-4-基、2,1-苯并异噻唑-5-基、2,1-苯并异噻唑-6-基和2,1-苯并异噻唑-7-基。本文中使用的术语"苯并三唑基"包括苯并三唑-1-基、苯并三唑4-基、苯并三唑-5-基、苯并三唑-6-基和苯并三唑-7-基。本文中使用的术语"1,2,3-苯并噁二唑基"包括1,2,3-苯并噁二唑-4-基、1,2,3-苯并噁二唑-5-基、1,2,3-苯并噁二唑-6-基和1,2,3-苯并噁二唑-7-基。本文中使用的术语"2,1,3-苯并噁二唑基"包括2,1,3-苯并噁二唑-4-基、2,1,3-苯并噁二唑-5-基、2,1,3-苯并噁二唑-6-基和2,1,3-苯并噁二唑-7-基。本文中使用的术语"1,2,3-苯并噻二唑基"包括1,2,3-苯并噻二唑-4-基、1,2,3-苯并噻二唑-5-基、1,2,3-苯并噻二唑-6-基和1,2,3-苯并噻二唑-7-基。本文中使用的术语"2,1,3-苯并噻二唑基"包括2,1,3-苯并噻二唑-4-基、2,1,3-苯并噻二唑-5-基、2,1,3-苯并噻二唑-6-基和2,1,3-苯并噻二唑-7-基。本文中使用的术语"噻吩并吡啶基"包括噻吩并[2,3-b]吡啶基、噻吩并[2,3-c]吡啶基、噻吩并[3,2-c]吡啶基和噻吩并[3,2-b]吡啶基。本文中使用的术语"嘌呤基"包括嘌呤-2-基、嘌呤-6-基、嘌呤-7-基和嘌呤-8-基。本文中使用的术语"咪唑并[1,2-a]吡啶基"包括咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基和咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基。本文中使用的术语"1,3-苯并间二氧杂环戊烯基"包括1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯-6-基和1,3-苯并间二氧杂环戊烯-7-基。本文中使用的术语"喹啉基"包括喹啉-2-基、喹啉-3-基、喹啉-4-基、喹啉-5-基、喹啉-6-基、喹啉-7-基和喹啉-8-基。本文中使用的术语"异喹啉基"包括异喹啉-1-基、异喹啉-3-基、异喹啉-4-基、异喹啉-5-基、异喹啉-6-基、异喹啉-7-基和异喹啉-8-基。本文中使用的术语"噌啉基"包括噌啉-3-基、噌啉-4-基、噌啉-5-基、噌啉-6-基、噌啉-7-基和噌啉-8-基。本文中使用的术语"喹唑啉基"包括喹唑啉-2-基、喹唑啉-4-基、喹唑啉-5-基、喹唑啉-6-基、喹唑啉-7-基和喹唑啉-8-基。本文中使用的术语"喹喔啉基"包括喹喔啉-2-基、喹喔啉-5-基和喹喔啉-6-基。本文中使用的术语"7-氮杂吲哚基"表示1H-吡咯并[2,3-b]吡啶基，且包括7-氮杂吲哚-1-基、7-氮杂吲哚-2-基、7-氮杂吲哚-3-基、7-氮杂吲哚-4-基、7-氮杂吲哚-5-基、7-氮杂吲哚-6-基。本文中使用的术语"6-氮杂吲哚基"表示1H-吡咯并[2.3-c]吡啶基，且包括6-氮杂吲哚-1-基、6-氮杂吲哚-2-基、6-氮杂吲哚-3-基、6-氮杂吲哚-4-基、6-氮杂吲哚-5-基、6-氮杂吲哚-7-基。本文中使用的术语"5-氮杂吲哚基"表示1H-吡咯并[3,2-c]吡啶基，且包括5-氮杂吲哚-1-基、5-氮杂吲哚-2-基、5-氮杂吲哚-3-基、5-氮杂吲哚-4-基、5-氮杂吲哚-6-基、5-氮杂吲哚-7-基。本文中使用的术语"4-氮杂吲哚基"表示1H-吡咯并[3,2-b]吡啶基，且包括4-氮杂吲哚-1-基、4-氮杂吲哚-2-基、4-氮杂吲哚-3-基、4-氮杂吲哚-5-基、4-氮杂吲哚-6-基、4-氮杂吲哚-7-基。
例如，杂芳基的非限制性例子可以是2-或3-呋喃基、2-或3-噻吩基、1-、2-或3-吡咯基、1-、2-、4-或5-咪唑基、1-、3-、4-或5-吡唑基、3-、4-或5-异噁唑基、2-、4-或5-噁唑基、3-、4-或5-异噻唑基、2-、4-或5-噻唑基、1,2,3-三唑-1-、-4-或-5-基、1,2,4-三唑-1-、-3-、-4-或-5-基、1H-四唑-1-或-5-基、2H-四唑-2-或-5-基、1,2,3-噁二唑-4-或-5-基、1,2,4-噁二唑-3-或-5-基、1,2,5-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,3-噻二唑-4-或-5-基、1,2,4-噻二唑-3-或-5-基、1,2,5-噻二唑-3-或-4-基、1,3,4-噻二唑基、1-或5-四唑基、2-、3-或4-吡啶基、3-或4-哒嗪基、2-、4-、5-或6-嘧啶基、2-、3-、4-、5-6-2H-噻喃基、2-、3-或4-4H-噻喃基、4-氮杂吲哚-1-、2-、3-、5-、或7-基、5-氮杂吲哚-1-、或2-、3-、4-、6-、或7-基、6-氮杂吲哚-1、2-、3-、4-、5-、或7-基、7-氮杂吲哚-1-、2-、3-、4、5-、或6-基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基、1-、3-、4-或5-异苯并呋喃基、2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基、1-、3-、4-或5-异苯并噻吩基、1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基、2-或3-吡嗪基、1,4-噁嗪-2-或-3-基、1,4-二氧杂环己烯-2-或-3-基、1,4-噻嗪-2-或-3-基、1,2,3-三嗪基、1,2,4-三嗪基、1,3,5-三嗪-2-、-4-或-6-基、噻吩并[2,3-b]呋喃-2-、-3-、-4-或-5-基、苯并咪唑-1-基、-2-基、-4-基、-5-基、-6-基或-7-基、1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噁唑基、2-、4-、5-、6-或7-苯并噁唑基、3-、4-、5-、6-或7-苯并异噻唑基、1,3-苯并噻唑-2-基、-4-基、-5-基、-6-基或-7-基、1,3-苯并间二氧杂环戊烯-4-基、-5-基、-6-基或-7-基、苯并三唑-1-基、-4-基、-5-基、-6-基或-7-基、1-、2-噻蒽基、3-、4-或5-异苯并呋喃基、1-、2-、3-、4-或9-呫吨基、1-、2-、3-或4-氧硫杂蒽基(phenoxathiinyl)、2-、3-吡嗪基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-或8-吲嗪基、2-、3-、4-或5-异吲哚基、1H-吲唑-1-基、3-基、-4-基、-5-基、-6-基或-7-基、2H-吲唑-2-基、3-基、-4-基、-5-基、-6-基或-7-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-2-基、咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-3-基、咪唑并[2、1-b][1,3]噻唑-5-基或咪唑并[2,1-b][1,3]噻唑-6-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-2-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-4-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-5-基、咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基或咪唑并[1,2-a]吡啶-7-基、四唑并[1,5-a]吡啶-5-基、四唑并[1,5-a]吡啶-6-基、四唑并[1,5-a]吡啶-7-基、或四唑并[1,5-a]吡啶-8-基、2-、6-、7-或8-嘌呤基、4-、5-或6-酞嗪基、2-、3-或4-萘啶基、2-、5-或6-喹喔啉基、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、1-、2-、3-或4-喹嗪基、2-、3-、4-、5-、6-、7-、或8-喹啉基(喹啉基)、2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基、1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-异喹啉基(异喹啉基)、3-、4-、5-、6-、7-或8-噌啉基、2-、4-、6-或7-蝶啶基、1-、2-、3-、4-或9-咔唑基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-咔啉基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-菲啶基、1-、2-、3-或4-吖啶基、1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-萘嵌间二氮苯基、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-、9-或10-(1,7)菲咯啉基、1-或2-吩嗪基、1-、2-、3-、4-、或10-吩噻嗪基、3-或4-呋咱基、1-、2-、3-、4-、或10-吩噁嗪基，或它们的进一步被取代的衍生物。
"任选地被取代的杂芳基"表示任选地具有一个或多个取代基的杂芳基(例如1-4个取代基，例如1、2、3或4个)，所述取代基选自上面关于被取代的芳基定义的那些。
本文中使用的术语"氧代"表示基团＝O。
本文中使用的术语"烷氧基"表示具有式-ORb的基团，其中Rb是烷基。优选地，烷氧基是C1-C10烷氧基、C1-C6烷氧基或C1-C4烷氧基。适用烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。若烷氧基的氧原子被硫取代，由此产生的基团被称为硫基烷氧基。"卤代烷氧基"是一个烷氧基，其中烷基中的一个或多个氢原子被卤素所替代。适用卤代烷氧基的非限制性例子包括氟甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、2,2,2-三氟乙氧基、1,1,2,2-四氟乙氧基、2-氟乙氧基、2-氯乙氧基、2,2-二氟乙氧基、2,2,2-三氯乙氧基；三氯甲氧基、2-溴乙氧基、五氟乙基、3,3,3-三氯丙氧基、4,4,4-三氯丁氧基。
本文中使用的术语"芳氧基"表示基团-O-芳基，其中芳基如上面所定义。
本文中使用的术语"芳基羰基"或"芳酰基"表示基团-C(O)-芳基，其中芳基如上面所定义。
术语"环烷基烷基"自身或作为另一取代基的一部分，表示具有与前述烷基链之一连接的前述环烷基之一的基团。这类环烷基烷基残基的例子包括环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基甲基、1-环戊基乙基、1-环己基乙基、2-环戊基乙基、2-环己基乙基、环丁基丙基、环戊基丙基、3-环戊基丁基、环己基丁基等。
术语"杂环基-烷基"自身或作为另一取代基的一部分，表示具有与前述烷基之一连接的前述杂环基之一的基团，即基团-Rd-Rc，其中Rd是亚烷基或被烷基取代的亚烷基，而Rc是杂环基。
术语"羧基"或"羧基团"或"羟基羰基"自身或作为另一取代基的一部分，表示基团-CO2H。因而，羧基烷基是具有至少一个取代基-CO2H的如上定义的烷基。
术语"烷氧基羰基"自身或作为另一取代基的一部分，表示连接到烷基残基的羧基，即形成-C(＝O)ORe，其中Re如上面关于烷基所定义。
术语"烷基羰基氧基"自身或作为另一取代基的一部分，表示-O-C(＝O)Re，其中Re如上面关于烷基所定义。
术语"烷基羰基氨基"自身或作为另一取代基的一部分，表示式-NH(C＝O)R或-NR'(C＝O)R的基团，其中R和R’各自独立地是烷基或被取代的烷基。
术语"硫代羰基"自身或作为另一取代基的一部分，表示基团-C(＝S)-。
术语"烷氧基"自身或作为另一取代基的一部分，表示由连接到一个任选地被取代的直链或支链烷基、环烷基、芳烷基或环烷基烷基的氧原子组成的基团。适用烷氧基的非限制性例子包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、己氧基等。
作为基团或基团的一部分的术语"卤代"或"卤素"是氟、氯、溴或碘的上位概念。
单独或联合应用的术语"卤代烷基"表示具有如上定义的含义的烷基残基，其中一个或多个氢被如上定义的卤素所替代。这类卤代烷基残基的非限制性例子包括氯甲基、1-溴乙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、1,1,1-三氟乙基等。
单独或联合应用的术语"卤代芳基"表示具有如上定义的含义的芳基残基，其中一个或多个氢被如上定义的卤素所替代。
单独或联合应用的术语"卤代烷氧基"表示式-O-烷基的基团，其中烷基被1、2或3个卤素原子取代。例如，"卤代烷氧基"包括-OCF3、-OCHF2、-OCH2F、-O-CF2-CF3、-O-CH2-CF3、-O-CH2-CHF2和-O-CH2-CH2F。
每当在本发明中使用术语"取代"时，它意在表明，在使用"被……取代"的表述中指出原子上的一个或多个氢被选自指定组的基团所替代，前提条件是，指定的原子的正常化合价不被超越，且该取代会产生化学稳定的化合物，即这样的化合物：其足够稳健以耐受从反应混合物分离至有用的纯度级别、以及配制成治疗剂。
本文中使用的术语诸如“烷基、芳基或环烷基，每个任选地被……取代”或“烷基、芳基或环烷基，任选地被……取代”表示任选地被取代的烷基、任选地被取代的芳基和任选地被取代的环烷基。
如本文中所述，本发明的一些化合物可能含有作为手性中心的一个或更多不对称的碳原子，这可能会导致不同的光学异构形式(例如对映异构体或非对映异构体)。本发明包括所有可能构型的这些光学异构形式、以及它们的混合物。
更一般而言，从上述所见，技术人员将清楚知道本发明的化合物可能会以不同的异构体和/或互变异构体的形式存在，包括但不限于几何异构体、构象异构体、E/Z-异构体、立体化学的异构体(即对映异构体和非对映异构体)及对应于本发明化合物中环的不同位置的相同取代基的异构体。所有这些可能的异构体、互变异构体及它们的混合物将被纳入发明的范围内。
每当在本发明中使用术语"本发明的化合物"或类似术语时，意在包括通式I的化合物和它们的任意子集。这个术语也指下述各表中所描述的化合物、它们的衍生物、N-氧化物、盐、溶剂化物、水合物、立体异构形式、外消旋混合物、互变异构形式、光学异构体、类似物和代谢物、以及它们的季铵化的氮类似物。所述化合物的N-氧化物形式旨在包含这样的化合物：其中一个或多个氮原子被氧化成所谓的N-氧化物。
如在说明书和所附权利要求书中使用的，单数形式"一个"、"一种"和"所述"包括复数指示物，除非上下文另外清楚地指明。作为例子，"一种化合物"是指一种化合物或超过一种化合物。
上面描述的术语和在说明书中使用的其它术语被本领域技术人员较好地理解。
如本文所用，术语"ROCK"是指ROCK-I或ROCK-II同种型之一或两者。术语"ROCK-I"，"ROCK1"或本领域接受的其任何同义词涵盖已知的ROCK-I的天然或生物工程改造的突变型和构建体。术语"ROCK-2"、"ROCK2"或本领域接受的其任何同义词涵盖已知的ROCK-II的天然或生物工程改造的突变型和构建体。
只要用于本文中，术语"软抑制剂"、"软激酶抑制剂"、"软ROCK抑制剂"或相似术语就是指具有对ROCK的抑制性特性的化合物，其在靶标器官中稳定，但一旦进入全身性循环则快速转化为可预测的、功能上无活性的种类。该灭活过程能够发生在肝中，但优先在血液中实现。
如本文所用，术语"靶标器官"是指器官(例如：眼)，器官部分(例如角膜、视网膜)或细胞组织，其中ROCK的抑制期望引起有益效果。
如本文所用，术语"功能上活性的种类"或"功能上活性化合物"是指化合物，其显示显著体内活性和/或显著的细胞测试活性，其中本领域承认所述细胞测试作为细胞ROCK活性的生理学有关的读出方式。所述细胞测试的实例是肌球蛋白轻链磷酸化测试，描述于et al的Biochemical and Biophysical Research Communications 374(2008)356-360，其已用来评价本发明化合物的细胞活性(参见实施例，部分C.1.2)。如本文所用，术语"功能上无活性的种类"或"功能上无活性的化合物"是指化合物，在相同的ROCK活性的体内或细胞读出方式中其显示明显降低的、优选可忽视的活性。
如本文所用，术语"酯酶"或"酯水解酶"涵盖显示羧酸酯水解酶(EC 3.1.1)活性的全部酶。该定义包括显示额外的对并非羧酸酯的底物的水解活性的酶。例如；对氧磷酶1(PON1)显示芳基二烷基磷酸酶活性(EC3.1.8.1，也称为对氧磷酶活性，由此得名)和二异丙基-氟磷酸酶活性(EC3.1.8.2)，但是也显示芳基酯酶活性(EC 3.1.1.2)和内酯酶活性。因此，PON1视为酯酶。如本文所用，术语"假酯酶"是指显示一定程度羧酸酯水解酶活性但对羧酸酯具有低催化效率的蛋白质。某些蛋白质称为假酯酶，比如血清白蛋白，实际上缺少真正的催化位点。
在又一实施方式中，本发明提供式I化合物
其中
Ar1选自包含下述的组：
Ar2代表芳基或杂芳基；
Cy是C3-15环烷基，其中一个碳原子任选用氮原子替换；
X是直连键，-NH-或-NC1-6烷基-；
R1选自包含下述的组：氢，卤素，C1-6烷基，和C1-6烷氧基；
R2选自包含下述的组：氢和C1-3烷基；
R3选自包含下述的组：氢，卤素，C1-6烷基，和C1-6烷氧基；
R4是任选经取代的基团，所述基团选自包含下述的组：C1-20烷基，C1-20烯基，C1-20炔基，C3-15环烷基，芳基，杂环基，和杂芳基；
R5选自氢，C1-6烷基和NH2；
R6选自氢，卤代或C1-6烷基；尤其是选自氢，卤代或甲基；
k是0至3的整数；
l是0至3的整数；
m是0至3的整数；
条件是如果Cy含有氮原子，那么X是直连键；和如果Cy不含氮原子，那么X是-N(C1-6烷基)-或-NH-。
在又一具体实施方式中，Cy是C3-10环烷基，其中一个碳原子任选用氮原子替换。在又一具体实施方式中，Cy是C3-10环烷基，其中一个碳原子用氮原子替换。
在又一具体实施方式中，本发明提供如本文描述的式I化合物，条件是如果X是直连键和Cy是含N杂环基团，那么Cy通过其环中的氮原子连接至
尤其是，Cy是通过其环中的氮原子连接至
在又一实施方式中，本发明提供式I化合物，其中-Cy-X-选自：
尤其是选自：
更尤其是选自：
在进一步的实施方式中，本发明提供式I的化合物，其中
Ar2是芳基；尤其是苯基。
在又一实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R1选自氢，卤素，甲基和甲氧基；尤其是氢，氟，氯，甲基和甲氧基。
在又一实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R1选自氢，卤素和C1-6烷基；尤其是氢，氟，氯和甲基。
在具体实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R2是氢。
在又一具体实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R3是氢或C1-6烷氧基；尤其是氢或C1-2烷氧基。
在又一实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R3是氢或卤素；尤其是氢，氯或氟；更尤其是氢。
在又一具体实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R4是任选经取代的基团，所述基团选自C1-20烷基；C3-15环烷基，和杂环基；尤其是选自C1-20烷基；C3-10环烷基，和杂环基；更尤其R4是任选经取代的C1-20烷基。
在又一具体实施方式中，R4是任选经取代的基团，所述基团选自C1-20烷基，C3-15环烷基，芳基，杂芳基和杂环基；尤其是R4是任选经取代的基团，所述基团选自C1-20烷基，C3-15环烷基，芳基和杂环基。
在又一实施方式中，R4定义中的可选取代基选自卤代，羟基，硝基，氨基，氰基，芳基，环烷基，杂环基，烷基，烯基，炔基，烷基氨基，二烷基氨基和烷氧基；尤其是C1-6烷氧基，C1-6烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，二烷基氨基和杂环基；更尤其是甲基，甲氧基，乙炔基，二甲基氨基和氧杂环戊烷基。
在又一实施方式中，R4定义中的可选取代基选自C1-6烷氧基和杂环基；尤其是甲氧基和氧杂环戊烷基。
在又一实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R5选自氢，甲基和NH2；尤其是R5是氢。
在又一实施方式中，本发明提供式I化合物，其中R6是氢，氟或甲基；尤其是氢。
在又一实施方式中，本发明提供式I化合物，其中k是0或1；尤其是0。
在又一额外实施方式中，本发明提供式I化合物，其中l是0或1；尤其是0。
在又一额外实施方式中，本发明提供式I化合物，其中m是0或1。
本发明的目的也是提供如本文描述的那些式I化合物，其中适用下述限制中的一种或多种：
●Ar1是
●Ar1是
●Ar2是芳基，尤其是苯基；
●Cy是C3-15环烷基，其中一个碳原子任选用氮原子替换；
●Cy是C3-15环烷基，其中一个碳原子用氮原子替换；
●如果X是直连键，则Cy通过其环中的氮原子连接至
尤其是，Cy通过其环中的氮原子连接至
●如果Cy含有氮原子，那么X是直连键；和如果Cy不含氮原子，那么X是--N(C1-6烷基)--或-NH-；
●-Cy-X-选自
尤其是选自：
更尤其是选自：
●R1选自氢，卤素，甲基和甲氧基；尤其是氢，氟，氯，甲基和甲氧基。
●R1选自氢，卤素和C1-6烷基；尤其是氢，氟，氯和甲基。
●R2是氢；
●R3是氢或C1-6烷氧基；尤其是氢或C1-2烷氧基；更尤其是氢或乙氧基。
●R3是氢或卤素；尤其是氢，氯或氟；更尤其是氢。
●R4是任选经取代的基团，所述基团选自C1-20烷基；C3-15环烷基和杂环基；尤其是R4是任选经取代的C1-20烷基。
●R4是任选经取代的基团，所述基团选自C1-20烷基，C3-15环烷基，芳基，杂芳基和杂环基；尤其是R4是任选经取代的基团，所述基团选自C1-20烷基，C3-15环烷基，芳基和杂环基。
●R4定义中的可选取代基选自C1-6烷氧基和杂环基；尤其是甲氧基和氧杂环戊烷基。
●R4定义中的可选取代基选自卤代，羟基，硝基，氨基，氰基，芳基，环烷基，杂环基，烷基，烯基，炔基，烷基氨基，二烷基氨基和烷氧基；尤其是C1-6烷氧基，C1-6烷基，C1-6烯基，C1-6炔基，二烷基氨基和杂环基；更尤其是甲基，甲氧基，乙炔基，二甲基氨基和氧杂环戊烷基。
●R5选自氢，甲基和NH2；尤其是R5是氢。
●R6是氢，氟或甲基；尤其是氢；
●k是0或1；尤其是0；
●l是0或1；尤其是0；
●m是0或1。
本发明的化合物可以根据以下实施例所提供的反应方案制备，但本领域技术人员会明白这些都仅作为本发明的示范，而本发明的化合物可以根据任何有机化学技术人员的常用标准合成工艺制备。
在优选的实施方式中，本发明化合物可用作激酶抑制剂，更尤其是用于抑制至少一种选自ROCKI和ROCKII的ROCK激酶，尤其是软ROCK抑制剂。
本发明另外提供了如上文所定义的化合物的用途或包含所述化合物的组合物作为人药或兽药的用途，特别是用于预防和/或治疗至少一种涉及ROCK的疾病或障碍，例如与平滑肌细胞功能、炎症、纤维化、过度的细胞增殖、过度的血管生成、高反应性、屏障功能障碍、神经变性、和重塑有关的疾病。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗至少一种疾病或障碍的用途，所述疾病或障碍选自：眼疾病；呼吸道疾病；喉、鼻和耳疾病；肠疾病；心血管疾病和血管疾病；炎性疾病；神经学疾病和中枢神经系统疾病；增生性疾病；肾疾病；性功能障碍；骨疾病；良性前列腺增生、移植排斥、痉挛、高血压、慢性阻塞性膀胱疾病和变态反应。
在一个优选实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗眼疾病和障碍的用途和/或用于预防、治疗和/或减轻与其有关的并发症和/或症状的用途，所述眼疾病和障碍包括但不限于视网膜病变、视神经病、青光眼和退行性视网膜疾病诸如年龄相关的黄斑变性、色素性视网膜炎和炎症性眼疾病。
在另一个优选实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗呼吸道疾病的用途和/或用于预防、治疗和/或减轻与其有关的并发症和/或症状的用途，所述呼吸道疾病包括但不限于肺纤维化、肺气肿、慢性支气管炎、哮喘、纤维化、肺炎、囊性纤维化、慢性阻塞性肺病(COPD)；支气管炎和鼻炎和呼吸窘迫综合征。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗心血管疾病和血管疾病的用途和/或用于预防、治疗和/或减轻与其有关的并发症和/或症状的用途，所述心血管疾病和血管疾病包括但不限于肺性高血压和肺血管收缩。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗喉、鼻和耳疾病的用途，所述喉、鼻和耳疾病包括但不限于窦问题、听力问题、牙痛、扁桃体炎、溃疡和鼻炎。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗皮肤疾病的用途，所述皮肤疾病包括但不限于角化过度、角化不全、颗粒层增厚、棘层增厚、角化不良、棘细胞层水肿和溃疡形成。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗肠疾病的用途，所述肠疾病包括但不限于炎性肠病(IBD)、结肠炎、胃肠炎、肠梗阻、回肠炎、阑尾炎和克罗恩氏病。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗炎性疾病的用途和/或用于预防、治疗和/或减轻与其有关的并发症和/或症状和/或炎性反应的用途，所述炎性疾病包括但不限于接触性皮炎、特应性皮炎、银屑病、类风湿性关节炎、幼年型类风湿性关节炎、强直性脊柱炎、银屑病关节炎、炎性肠病、克罗恩氏病和溃疡性结肠炎。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物用于预防、治疗和/或控制神经学疾病和中枢神经系统疾病的用途，所述神经学疾病和中枢神经系统疾病包括但不限于神经性疼痛。本发明的化合物因此适合用于在不同的神经系统疾病中预防神经变性和刺激神经再生，和/或用于预防、治疗和/或减轻与其有关的并发症和/或症状。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗增生性疾病的用途和/或用于预防、治疗和/或减轻与其有关的并发症和/或症状和/或炎性反应的用途，所述增生性疾病包括但不限于乳腺、结肠、肠、皮肤、头和颈、神经、子宫、肾、肺、卵巢、胰腺、前列腺或甲状腺的癌症；巨大淋巴结增生症；肉瘤；恶性细胞瘤；和黑素瘤。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗肾疾病的用途和/或用于预防、治疗和/或减轻与其有关的并发症和/或症状和/或炎性反应的用途，所述肾疾病包括但不限于肾纤维化或肾功能障碍。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗性功能障碍的用途和/或用于治疗与使用某些药物(诸如用于治疗高血压、抑郁或焦虑的药物)的治疗有关的性功能障碍的用途，所述性功能障碍包括但不限于性腺功能减退症、膀胱疾病、高血压、糖尿病或盆腔手术。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗骨疾病的用途和/或用于预防、治疗和/或减轻与其有关的并发症和/或症状和/或炎性反应的用途，所述骨疾病包括但不限于骨质疏松症和骨关节炎。
在另一个实施方案中，本发明提供了如上文所定义的化合物或包含所述化合物的组合物用于预防和/或治疗疾病和障碍和/或用于预防、治疗和/或减轻与其有关的并发症和/或症状的用途，所述疾病和障碍是例如良性前列腺增生、移植排斥、痉挛、慢性阻塞性膀胱疾病和变态反应。
在优选实施方式中，本发明提供如前文所定义的化合物或者包含所述化合物的组合物在预防和/或治疗青光眼、黄斑变性(包括年龄相关性黄斑变性)、哮喘、性功能障碍或COPD中的用途。
治疗方法
本发明还提供预防和/或治疗至少一种其中牵涉ROCK的疾病或障碍的方法；所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明化合物或组合物。
在又一实施方式中，本发明还提供预防和/或治疗至少一种选自包含下述的组的疾病或障碍的方法：眼病；呼吸道疾病；喉、鼻和耳疾病；肠病；心血管和血管病；炎性疾病；神经的和CNS(中枢神经)障碍：增殖疾病；肾病；性功能障碍；骨疾病；良性前列腺增生；移植排斥；痉挛；高血压；慢性梗阻性膀胱疾病和变态反应；所述方法包括向有需要的受试者给药治疗有效量的本发明化合物或组合物。
在本发明中，特别优选的是，在下文所述的ROCK抑制测定中能以小于10μM、优选地小于1μM、更优选地小于0.1μM的IC50值抑制ROCK的式I的化合物或其任何子集。
所述的抑制可能会发生于体外和/或体内，当发生于体内时，优选以如上定义的选择性方式进行。
本文中使用的术语"ROCK介导的病症"或"疾病"是指已知ROCK能发挥作用的任何疾病或其它有害的状况。术语"ROCK介导的病症"或"疾病"也表示通过ROCK抑制剂治疗能达到缓解作用的疾病或病症。相应地，本发明的另一个实施方案涉及到治疗或减轻一个或更多已知ROCK发挥作用的疾病的严重性。
在药物用途方面，本发明的化合物可用作游离酸或碱、和/或以药学上可接受的酸加成/或碱加成盐的形式(如：通过无毒性的有机或无机酸或碱取得)、水合物、溶剂化物和/或复合物，和/或前药(pro-drug)或前体药物(pre-drug)形式，例如酯类。除另有注明外，否则本文中使用的术语"溶剂化物"表示任何用本发明化合物与合适无机溶剂(如：水合物)或有机溶剂(例如但不限于醇类、酮类、酯类等)形成的组合形式。所述盐、水合物、溶剂化物等及其制备是技术人员所明了的。
根据本发明的化合物的药学上可接受的盐，即以水、油可溶性的或可分散的产物形式呈现，包括从例如无机或有机酸形成的常规无毒性盐。这样的酸加成盐的例子包括：乙酸盐、己二酸盐、海藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、硫酸氢盐、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、富马酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、2-羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2-萘-磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、棕榈酸盐(扑酸，palmoate)、果胶酸盐、过硫酸盐、3-苯基丙酸盐、苦味酸盐、新戊酸盐、丙酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、硫氰酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。通常，对于制药用途而言，本发明的化合物可以被制为药物制剂或药物组合物，其包含至少一种本发明化合物和至少一种药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂和/或佐剂、以及任选地一种或多种其它的药学活性化合物。
通过非限制性例子的方式，这类制剂可以呈适合口服施用、胃肠外施用(诸如通过肌肉内或皮下注射或静脉内输注)、局部施用(包括眼用)、吸入给药、通过皮肤贴剂、通过植入物、通过栓剂等的形式。所述的适宜给药形式-取决于给药方式可以是固体、半固体或液体-以及其制备中所用的方法和载体、稀释剂和赋形剂是技术人员所明了的。
该制剂可用本身已知的方式制备，这通常涉及混合至少一种本发明的化合物及一种或多种药学上可接受的载体，如果需要的话，当必要时在无菌条件下，与其它药物活性化合物组合。可参见标准手册，比如最新版的Remington’s Pharmaceutical Sciences。
化合物能够通过各种途径给予，包括口服、直肠、眼、透皮或鼻内途径，主要取决于所用具体制剂和待治疗或预防的病症(例如滴眼剂用于治疗眼病或干粉吸入器(剂)用于治疗肺病)。至少一种本发明化合物通常以"有效量"施用，也就是说在合适的施用后足以在被施用的个体中实现期望的治疗或预防效果的式I的化合物或其任何子集的任意量。治疗医生可能会根据诸如病人的年龄、性别、一般状况及待治疗的疾病/症状的性质及严重性来决定施用量、给药途径及进一步的治疗方案。
按照本发明的方法，所述的药物组合物可以在治疗过程中分别在不同的时间施用或同时以分开的或单一的组合形式施用。因此，本发明应被理解为涵盖所有这些同时或交替的治疗方案，而术语"施用"将会相应地被作出诠释。
在优选的实施方案中，本发明的化合物及组合物都被局部使用，例如用于局部或吸附及非吸附应用。
该组合物在兽医领域具有其一定价值，其目的不仅包括预防和/或治疗动物疾病，而且也为经济上重要的动物如牛、猪、羊、鸡、鱼等促进生长和/或它们的重量和/或其它从动物获得的肉或产品的数量和/或质量。因此，在另一个方面，本发明涉及到供兽医用途的组合物，该组合物包含至少一种本发明化合物及至少一种合适的载体(即适合动物使用的载体)。本发明还涉及到使用本发明化合物来制备这类组合物。从而，本发明提供本发明化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗其中牵涉ROCK的疾病或障碍。
现在将通过下面的合成实施例和生物学实施例来解释本发明，但是所述实施例不以任何方式限制本发明的范围。
实施例
A.化合物的理化特性
A.1.化合物纯度
除非另有指定，化合物纯度确认如下：
●液体色谱法/质谱(LC/MS，HPLC/MS或UPLC/MS)，C18柱。
●1H NMR
A.2.立体化学：
本领域技术人员已知的是，特定的对映异构体(或非对映异构体)可以通过不同的方法获得，例如但不限于手性拆分(例如，与光学活性酸或碱形成的盐类可用于形成非对映异构盐，它们可以促进式I的化合物或其任何子集的光学活性异构体的分离)、不对称的合成或制备型手性色谱法(使用不同的柱，如得自Chiral Technologies Europe(Illkirch,法国)的Chiralcel OD-H(三-3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯,46×250或100×250mm,5μm)、Chiralcel OJ(三-甲基苯甲酸酯,46×250或100×250mm,5μm)、Chiralpak AD(三-3,5-二甲基苯基氨基甲酸酯,46×250mm,10μm)和Chiralpak AS(三-(S)-1-苯基乙基氨基甲酸酯,46×250mm,10μm))。如果方便的话，立体异构体可以从具有已知构型的市售材料得到(这类化合物包括例如氨基酸)。
需要时则用Cahn-Ingold-Prelog系统来划分手性中心的绝对构型，其中不对称碳上的4个基团按照次序规则排列。可参考Cahn；Ingold；Prelog Angew.Chem.Int.Ed.Engl.1966，5，385-415。
B.化合物合成
B.1.中间体
本发明化合物可以通过本领域技术人员熟知的方法和如下所示的合成和实验程序来制备。
中间体1：异喹啉-5-基-哌啶-3-基-胺盐酸盐
在-15℃(逐滴)向异喹啉(120g，0.929mol)的H2SO4(1L)溶液加入KNO3(112.6g，1.115mol)。在室温下搅拌混合物2小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)显示完全转化。在0℃将混合物加至水中(3L)。加入NH4OH将混合物调节至pH 8，过滤。滤饼用甲基叔丁基醚(1L x 2)洗涤，减压浓缩，提供5-硝基-异喹啉(160g，94％)，是黄色固体。
在室温下向5-硝基-异喹啉(150g，0.861mol)的EtOH/H2O＝4:1(5L)溶液加入NH4Cl(92.2g，1.723mol)和Fe(193g，3.445mol)。然后将混合物加热至80℃，搅拌10小时。TLC(石油醚：乙酸乙酯＝1：1)显示完全转化。混合物冷却至室温，过滤通过C盐垫。滤饼用EtOH(2L x2)洗涤，减压浓缩滤液。残余物用EtOAc(500mL x 10)萃取，经合并的层在Na2SO4上干燥，过滤然后减压浓缩，提供5-氨基-异喹啉(67g，54％)，是黄色固体。
在室温下向5-氨基-异喹啉(47g，0.320mol)的CH3COOH(1800mL)溶液加入3-氨基-哌啶-1-羧酸叔丁酯(69.6g，0.376mol)和Na2SO4(267g，1.88mol)。在室温下搅拌混合物0.5小时。然后向混合物分批加入NaBH(OAc)3(84.6g，0.376mol)。在室温下搅拌混合物18小时。加入K2CO3将混合物调节至pH 8，用EtOAc(2L x 3)萃取。经合并的层在Na2SO4上干燥，过滤然后减压浓缩。残余物通过柱色谱法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1)在硅胶上纯化，提供3-(异喹啉-5-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(55g，53％)，是黄色油状物。
在室温下向3-(异喹啉-5-基氨基)-哌啶-1-羧酸叔丁酯(80g，0.244mol)的EtOAc(1000mL)溶液加入HCl-EtOAc(1000mL)。在室温下搅拌混合物2.5小时。TLC(DCM：MeOH＝10:1)显示完全转化。过滤收集固体，减压干燥，提供标题化合物(66g，100％)，是黄色固体。
中间体2：N-(吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺
在0℃向异喹啉-5-胺(15g，104mmol)和3-氧代吡咯烷-1-羧酸叔丁酯(23.12g，125mmol，1.2当量)的AcOH(300mL)均匀溶液滴加NaBH(OAc)3(44.1g，208mmol，2当量)的AcOH(200mL)溶液。混合物在室温下搅拌过夜，浓缩至干。然后，加入饱和Na2CO3水溶液将残余物调节至pH 10，用DCM(x3)萃取。经合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤然后减压浓缩，提供期望化合物，将其直接用于后续步骤，不进一步纯化。
向先前化合物(104mmol)的二乙醚(1L)溶液鼓泡HCl气体1小时。悬浮液搅拌5小时，蒸发溶剂。然后，将残余物溶于水，加入NaOH 5M将pH调节至pH>12。水层用DCM(x3)萃取，经合并的有机层在Na2SO4上干燥，过滤减压浓缩，提供中间体2(20.5g，92％)，是褐色粉末。
中间体3：5-(哌啶-3-基氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯
向5-硝基-吲唑(200g，1.2mol，1.0当量)的THF(2L)溶液加入DMAP(22g，0.18mol，0.15当量)和TEA(248g，2.4mol，2.0当量)。在30℃搅拌反应混合物20分钟，然后将Boc2O(320g，1.5mol，1.2当量)一批加入反应混合物。在30℃搅拌反应混合物16小时，浓缩，将残余物溶于DCM(2L)。DCM溶液用aq HCl(0.5M)(1L x 3)和H2O(1Lx 3)洗涤，在MgSO4上干燥，浓缩至干，提供Boc保护的5-硝基-吲唑(310g，96％)。
向5-硝基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(300g，1.1mol，1.0当量)的THF(3L)溶液加入Pd/C(30g)。在40℃于H2(50psi)压力下搅拌反应混合物16小时。TLC(PE：EtOAc＝4:1)显示完全转化。在消耗H2之后，滤出催化剂，蒸发滤液，提供粗制5-氨基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(252g，95％)，将其直接用于后续步骤，不加纯化。
在30℃将1-苄基-哌啶-3-酮盐酸盐(116g，0.52mol，1.2当量)和TEA(43.5g，0.43mol，1.0当量)在DCE(800mL)中的混合物搅拌1小时。然后加入5-氨基-吲唑-1-羧酸叔丁酯(100g，0.43mol，1.0当量)和CH3COOH(25.8g，0.43mol，1.0当量)，搅拌反应混合物30分钟。然后一批加入NaBH(OAc)3(273g，1.29mol，3.0当量)，在30℃搅拌混合物16小时。LC-MS显示完全转化。将反应混合物稀释于DCM(1L)中，有机层用饱和NaHCO3(800mL x 3)和H2O(500mL x 3)洗涤，在Na2SO4上干燥，减压浓缩。粗制产品通过柱色谱法在硅胶上用(DCM：MeOH＝60:1)纯化，提供5-(1-苄基-哌啶-3-基氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯(131g，75％)。
向先前化合物(120g，0.3mol，1.0当量)的CH3OH(1.5L)溶液加入Pd/C(12g)，在40℃于H2(50psi)压力下搅拌反应混合物16小时。TLC(DCM：MeOH＝10:1)显示完全转化。在消耗H2之后，滤出催化剂，蒸发滤液，提供中间体3(90g，95％)，将其直接用于后续步骤，不加纯化。
中间体4：N-(1-(3-硝基苄基)吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺
在室温将中间体2(8.3g，39mmol)和3-硝基苯甲醛(5.9g，39mmol)在MeOH(100mL)中的混合物搅拌30分钟。然后分批加入NaBH(OAc)3(16.3g，78mmol)，混合物在室温下搅拌过夜。然后减压蒸发除去MeOH，残余物溶于水，用EtOAc(100mL x 3)萃取。经合并的有机层用饱和NaHCO3洗涤，在MgSO4上干燥，过滤，减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，提供中间体4(7g，51％)。
中间体5：1-N-(异喹啉-5-基)-4-N-(3-硝基苄基)环己烷-1,4-二胺
向N-(4-氨基环己基)氨基甲酸叔丁酯(25g，117mmol，1.0当量)和3-硝基苯甲醛(18g，117mmol，1.0当量)的MeOH(500mL)溶液分批加入NaBH(OAc)3(50g，234mmol，2.0当量)。然后，将所得混合物在30℃搅拌过夜。LC-MS指出完全转化。减压除去溶剂，残余物通过柱色谱法(DCM：MeOH＝15:1)纯化，提供N-(4-[(3-硝基苄基)氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(33g，83％)，是黄色固体。
将N-(4-[(3-硝基苄基)氨基]环己基)氨基甲酸叔丁酯(30.0g，86.1mmol，1.0当量)溶于300mL TFA：DCM(1：10)，在30℃搅拌所得溶液过夜。然后减压浓缩反应混合物，提供粗制1-N-(3-硝基苄基)环己烷-1,4-二胺(32g，TFA盐)，是白色固体。
向1-N-(3-硝基苄基)环己烷-1,4-二胺TFA盐(32g，69.6mmol，1.2当量)的甲苯(500mL)溶液加入5-溴异喹啉(12g，58.0mmol，1.0当量)，BINAP(3.6g，5.8mmol，0.1当量)，NaOtBu(33g，347.8mmol，6.0当量)和Pd2(dba)3(5.3g，5.8mmol，0.1当量)。对反应混合物进行3次真空-N2循环，然后在80℃搅拌过夜。LC-MS指出完全转化。减压除去甲苯，残余物通过柱色谱法(DCM：MeOH＝15:1)纯化，提供中间体5(15g，71％)，是黄色固体。
中间体6：N-{1-(3-硝基苄基)哌啶-4-基}异喹啉-5-胺。
向N-(哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯(25g，125mmol，1.0当量)和3-硝基苯甲醛(19g，125mmol，1.0当量)在MeOH(500mL)中的混合物加入NaBH(OAc)3(53g，250mmol，2.0当量)和乙酸(1mL)。然后在30℃搅拌所得混合物过夜。LC-MS指出完全转化。减压除去溶剂，残余物通过柱色谱法(DCM：MeOH＝15:1)纯化，提供N-{1-(3-硝基苄基)哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(32g，76％)，是白色固体。
将N-{1-(3-硝基苄基)哌啶-4-基}氨基甲酸叔丁酯(30.0g，89.5mmol，1.0当量))溶于300mL TFA：DCM(1：10)，所得溶液在30℃搅拌过夜。然后减压浓缩反应混合物，提供粗制1-(3-硝基苄基)哌啶-4-胺(33g，TFA盐)，是白色固体。
向1-(3-硝基苄基)哌啶-4-胺(33g，69.6mmol，1.2当量)的甲苯(500mL)溶液加入5-溴异喹啉(12g，58.0mmol，1.0当量)，BINAP(3.6g，5.8mmol，0.1当量)，NaOtBu(33g，347.8mmol，6.0当量)和Pd2(dba)3(5.3g，5.8mmol，0.1当量)。对反应混合物进行3次真空-N2循环，然后在80℃搅拌过夜。LC-MS指出完全转化。减压除去甲苯，残余物通过柱色谱法(DCM：MeOH＝15:1)纯化，提供中间体6(15g，71％)，是黄色固体。
中间体7-13：
以最少的变化采用用于合成中间体4的实验方案来合成中间体7-13；其能够如下获得：将中间体1-3与适当的可商购试剂反应。
中间体14：N-(1-(3-氨基苄基)吡咯烷-3-基)异喹啉-5-胺
向中间体4(5.2g，15mmol)和Fe(4.2g，75mmol)在EtOH(100mL)中的混合物加入饱和NH4Cl(90mL)。在80℃搅拌混合物过夜，过滤，减压浓缩。残余物通过柱色谱法纯化，提供中间体14(4g，88％)。
中间体15：5-(N-(3-氨基-4-甲基苄基)哌啶-3-基氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯
向中间体13(1.68g，3.61mmol，1.0当量)的MeOH(50mL)溶液分批加入Pd/C(0.192g，0.180mmol，0.05当量)和甲酸铵(3.41g，54.1mmol，15.0当量)。在50℃搅拌混合物30分钟，然后在C盐上过滤，用MeOH洗涤，浓缩。将获得的绿色残余物溶于EtOAc，所得溶液用饱和NaHCO3、饱和NH4Cl(5x)和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，过滤，减压浓缩，提供中间体15(1.17g，69％)，是绿色晶体粉末，将其直接用于后续步骤，不进一步纯化。
中间体16：5-(N-(3-氨基苄基)哌啶-3-基氨基)-吲唑-1-羧酸叔丁酯
中间体16按照为中间体15描述的程序得自中间体12。
中间体17-23：
以最少的变化采用用于合成中间体14的实验方案来还原中间体5-13中存在的硝基基团；由此提供中间体17-23。
B.2.本发明化合物：
B.2.1.甲基酯：
化合物1：3-((3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯
在0℃向中间体14(1g，3.14mmol)和3-(甲氧羰基)苯甲酸(0.594g，3.30mmol，1.05当量)在DCM(15mL)中的悬浮液加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(5.61ml，9.42mmol，3当量)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(1.535g，12.56mmol，4当量)。在室温搅拌反应混合物2h，在EtOAc中稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化，用100/0至0/100的水/ACN洗脱，提供标题化合物(1g，66％)，是白色粉末。
化合物2：4-((3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯。
在0℃向中间体14(1.5g，4.71mmol)和4-(甲氧羰基)苯甲酸(0.891g，4.95mmol，1.05当量)在DCM(22mL)中的悬浮液加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％，在EtOAc中，8.41ml，14.13mmol，3当量)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(2.302g，18.84mmol，4当量)。在室温搅拌反应混合物2h，在EtOAc中稀释，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化，用100/0至0/100的水/ACN洗脱，提供标题化合物(1.54g，68％)，是白色粉末。
化合物3：3-((5-((3-((1H-吲唑-5-基)氨基)哌啶-1-基)甲基)-2-甲基苯基)氨基甲酰基)苯甲酸甲酯二盐酸盐
在0℃向中间体15(100mg，0.230mmol，1.0当量)和3-(甲氧羰基)苯甲酸(41mg，0.230mmol，1.0当量)的DCM(1.5mL)溶液加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(0.410mL，0.689mmol，3.0当量)。在0℃搅拌5分钟之后，加入DMAP(112mg，0.918mmol，4.0当量)，在0℃搅拌溶液1小时，然后缓慢允许其温热至室温，搅拌过夜。溶液用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3、饱和NH4Cl(x 2)和盐水洗涤，然后在Na2SO4上干燥，过滤，减压浓缩。残余物溶于DCM，快速色谱法纯化，用(DCM：MeOH＝98:2)洗脱，提供Boc-化合物3。
向Boc-化合物3的DCM(5mL)溶液鼓泡HCl气体5分钟。搅拌所得混合物1小时，减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化，用ACN/H2O(0.1％TFA)，0/100至30/70洗脱，提供化合物3(76mg，58％)，是米白色粉末。
通过按照类似用于获得化合物1-3的那些的程序，可以通过将适当中间体与可商购试剂反应来合成下述本发明化合物。
B.2.2.额外的酯：
B.2.2.1：羧酸中间体：
中间体24：3-((3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸
向化合物1(1g，2.081mmol)的THF(12mL)溶液加入LiOH(0.150g，6.24mmol，3当量)的水(6.00mL)溶液。然后，在室温搅拌反应混合物2h，减压蒸馏除去THF。加入饱和NH4Cl酸化所得水层，过滤收集沉淀，用水洗涤，提供中间体24(835mg，86％)，是黄色粉末。
中间体25：4-((3-((3-(异喹啉-5-基氨基)吡咯烷-1-基)甲基)苯基)氨基甲酰基)苯甲酸
向化合物2(1.54g，3.20mmol)的THF(18mL)溶液加入LiOH(0.230g，9.61mmol，3当量)的水(9.00mL)溶液。然后在室温搅拌反应混合物2h，减压蒸馏除去THF。加入饱和NH4Cl酸化所得水层，过滤收集沉淀，用水洗涤，提供中间体25(1.1g，74％)，是黄色粉末。
按照相似程序，经由皂化化合物1-20中存在的甲基酯能够合成额外的羧酸中间体。对于吲唑衍生物，建议在吲唑脱保护之前进行皂化反应。另选地，本发明化合物比如化合物3、12、13、14、15或20中存在的吲唑结构能够在皂化之前再次保护；相应程序是本领域技术人员已知的。
B 2.2.2.用于酯形成的一般程序：
方案A(异喹啉衍生物)：在0℃向羧酸中间体(100mg，1.0当量)和R-OH(10当量)在DCM(1mL)中的悬浮液加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％，在EtOAc中，3当量)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(4当量)。在室温搅拌反应混合物2h，稀释于EtOAc中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，减压浓缩。残余物通过反相快速色谱法纯化，用水/ACN 100/0至0/100洗脱，提供期望化合物。
方案B(吲唑衍生物)：在0℃向羧酸中间体(100mg，1.0当量)和R-OH(10当量)在DCM(1mL)中的悬浮液加入2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环己烷2,4,6-三氧化物(50％，在EtOAc中，3当量)和N,N-二甲基吡啶-4-胺(4当量)。在室温搅拌反应混合物2h，稀释于EtOAc中，用饱和NaHCO3和盐水洗涤，在Na2SO4上干燥，减压浓缩。将残余物溶于4mL TFA的DCM(1:4)溶液，在30℃搅拌反应混合物4小时。然后蒸发溶剂，残余物通过反相快速色谱法纯化，用水/ACN 100/0至0/100洗脱，提供期望化合物。
B 2.2.3.额外的本发明化合物
通过按照上文描述的一般程序(B 2.2.1和B 2.2.2)合成下述本发明化合物。
C.体外和体内测定
C.1.ROCK抑制性活性筛选
C.1.1.激酶抑制(ROCKI&ROCKII)
使用下述试剂，在生化测定中测量了对ROCK的在靶活性：基础反应缓冲液；20mM Hepes(pH 7.5),10mM MgCl2,1mM EGTA,0.02％Brij35,0.02mg/ml BSA,0.1mM Na3VO4,2mM DTT,1％DMSO。将需要的辅因子单个地加入每种激酶反应物中。反应操作首先涉及在新鲜制备的反应缓冲液中制备肽底物。然后将需要的辅因子加入底物溶液中。然后将ROCK(1nM终浓度)递送至底物溶液。轻轻混合后，将试验化合物的DMSO溶液加给酶。然后将底物混合物33P-ATP(最终比活性0.01μCi/μl)递送进反应混合物中，以启动反应。将激酶反应物在室温温育120min。然后将反应物印迹(spotted)在P81离子交换纸(Whatman#3698-915)上。在0.1％磷酸中充分地洗涤过滤器。然后进行放射测量计数，并随后确定IC50值。
获得的IC50值(按照上述方案)表示如下："+++"意指IC50低于0.1μM，"++"意指IC50为0.1μM至1μM；"+"意指IC50为1至10μM和"ND"意指"未测定"。
C.1.2.肌球蛋白轻链磷酸化测试
使用大鼠平滑肌细胞系A7r5。ROCK的内源表达会导致调节性肌球蛋白轻链在T18/S19处的构成性磷酸化。将A7r5细胞放入多孔细胞培养平板内的补充了10％FCS的DMEM中。血清饥饿过夜以后，在无血清培养基中将细胞与化合物一起温育。
使用phspho-MLC-T18/S19特异性抗体和第二检测抗体，通过ELISA在96孔板中评估MLC-T18/S19磷酸化的定量。测量未处理的细胞(阳性对照，1.0)和用100μM Y-27632处理的细胞(阴性对照，0.0)的相对MLC磷酸化。使用GraphPad Prism 5.01软件，使用具有变化斜率的非线性回归曲线拟合，确定EC50值。
获得的EC50值(按照上述方案)表示如下："+++"意指EC50低于0.3μM，"++"意指EC50是0.3μM至1μM；"+"意指EC50是1至10μM和"-"意指EC50>10μM。
除了该数据之外，图1还提供化合物32和Met1，即通过羧酸酯水解酶酯水解获得的化合物14的预测代谢物，的浓度-应答曲线。如点C2展示，上述水解容易地发生于血浆当中。图1还举例说明代表功能上活性化合物的化合物32及其代谢物Met1的活性差异(>20-倍的EC50值差异)，由此进一步展示化合物32的软药特性。
C.2.药理学表征
C.2.1.人(动物)血浆/全血中的稳定性测试
在人类或动物(大鼠、小鼠或兔)人血浆或全血中以浓度1μM温育化合物。在固定的时间点取样，然后在蛋白质沉淀后用LC-MS/MS确定残留的化合物。以分钟为单位表示半衰期。
C.2.2.在兔房水中的稳定性测试
以1μM的浓度在兔房水中(AH)温育化合物。在固定的时间点取样，然后在蛋白质沉淀后用LC-MS/MS确定残留的化合物。以分钟为单位表示半衰期。
C3.与结构有关的化合物的比较
与结构上类似的现有技术已知ROCK抑制剂，比如描述于WO2008/077057,WO2010/065782,WO2009/158587,US2009/0325960,US2009/0325959,Iwakubo et al.(Bioorg.Med.Chem.,2007,15,350-364&Bioorg.Med.Chem.,2007,15,1022-1033)和WO2001/56988的那些相比，本发明化合物的区别在于它们在进入全身性循环后很快转化为可预测的、功能上无活性的化合物，但是保持在靶标器官中的良好稳定性。虽然上述文献公开结构上类似本发明化合物的ROCK抑制剂，这些文献并无一篇讨论了软ROCK抑制剂的设计、发现或潜在优势。尤其是，并未提供有关所公开ROCK抑制剂在血浆、全血中或在潜在靶标器官中的稳定性的信息。
文献WO2012/015760公开含有酯的异喹啉和吲唑衍生物，其是Rho-激酶抑制剂的前药形式；如该文献摘要所述，明确描述"这些前药通常是母体化合物的酯或酰胺衍生物。这些前药常常是弱ROCK抑制剂，但它们的母体化合物具有良好活性。在滴入眼中的情况下，这些前药的酯或酰胺基团快速水解为醇、胺或酸，而前药转化为活性的基础化合物。ROCK抑制剂的前药提供数种优势比如递送较高浓度的活性种类进入靶标位点"。公开于WO2012/015760的化合物的药理学特征(前药；弱活性化合物，具有在靶标器官中的低稳定性；在水解时产生功能上活性化合物)从定义上就令人惊讶地与本发明化合物显示的药理学特征相反(软药，高活性化合物，具有在靶标器官中的良好稳定性但在全身性循环中的劣稳定性；在水解时产生功能上无活性的化合物)。
额外地，应注意的是WO2008/077057，WO2010/065782，WO2009/158587，US2009/0325960，或US2009/0325959引用的且显示对ROCK1和/或ROCK2良好抑制性效能的含有酯的吲唑或异喹啉衍生物(亦即1.060、1.147、1.187、1.200、1.224、1.225、2.071)后续描述为WO2012/015760，因此其被期望显示前药特征，而非软药特征。

Claims (15)

1.式I的化合物或其立体异构体、互变异构体、外消旋体、盐、水合物或溶剂化物，
其中
Ar1选自包含下述的组
Ar2代表芳基或杂芳基；
Cy是C3-15环烷基，其中一个碳原子任选用氮原子替换；
X是直连键，-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R1选自包含下述的组：氢，卤素，C1-6烷基和C1-6烷氧基；
R2选自包含下述的组：氢和C1-3烷基；
R3选自包含下述的组：氢，卤素，C1-6烷基，和C1-6烷氧基；
R4是任选经取代的选自包含下述的组的基团：C1-20烷基，C1-20烯基，C1-20炔基，C3-15环烷基，芳基，杂环基，和杂芳基；
R5选自氢，C1-6烷基和NH2；
R6选自氢，卤代或C1-6烷基；
k是0至3的整数；
l是0至3的整数；
m是0至3的整数。
2.权利要求1的化合物，其中
Ar1选自包含下述的组：
Ar2代表芳基或杂芳基；
Cy是C3-15环烷基，其中一个碳原子任选用氮原子替换；
X是直连键，-NH-或-N(C1-6烷基)-；
R1选自包含下述的组：氢，卤素，C1-6烷基，和C1-6烷氧基；
R2选自包含下述的组：氢和C1-3烷基；
R3选自包含下述的组：氢，卤素，C1-6烷基，和C1-6烷氧基；
R4是任选经取代的选自包含下述的组的基团：C1-20烷基，C1-20烯基，C1-20炔基，C3-15环烷基，芳基，杂环基，和杂芳基；
R5选自氢，C1-6烷基和NH2；
R6选自氢，卤代或C1-6烷基；
k是0至3的整数；
l是0至3的整数；
m是0至3的整数；
条件是在Cy含有氮原子的情况下，则X是直连键；和在Cy不含氮原子的情况下，则X是--N(C1-6烷基)-或-NH-。
3.前述权利要求中任一项的化合物，其中-Cy-X-选自：
尤其是选自：
更尤其是选自：
4.前述权利要求中任一项的化合物，其中Ar2是芳基；尤其是苯基。
5.前述权利要求中任一项的化合物，其中
R1选自氢，卤素，甲基，和甲氧基；尤其是氢，氟，氯，甲基，和甲氧基。
6.前述权利要求中任一项的化合物，其中
R2是氢；和
R3是氢或C1-6烷氧基；尤其是氢或乙氧基；更尤其是氢。
7.前述权利要求中任一项的化合物，其中
R4是任选经取代的基团，所述基团选自C1-20烷基，C3-15环烷基，和杂环基；尤其是R4是任选经取代的C1-20烷基；
其中可选取代基选自卤代，羟基，硝基，氨基，氰基，芳基，环烷基，杂环基和烷氧基；尤其是C1-6烷氧基和杂环基；更尤其是甲氧基和氧杂环戊烷基。
8.前述权利要求中任一项的化合物，其中
R5选自氢，甲基，和NH2；尤其是R5是氢；和
R6是氢，氟，或甲基；尤其是氢。
9.前述权利要求中任一项的化合物，其中k、l和m各自独立地选自0和1。
10.如权利要求1至9中任一项所定义的化合物，用作人药或兽药。
11.组合物，包含如权利要求1至9中任一项所定义的化合物，用作人药或兽药。
12.如权利要求1至10中任一项所定义的化合物，或如权利要求11中所定义的组合物，用于预防和/或治疗至少一种其中牵涉ROCK的疾病或障碍，比如与平滑肌细胞功能关联的疾病、炎症、纤维化、过度细胞增殖、过度血管生成、高反应性、屏障功能障碍、神经变性和重塑。
13.如权利要求1至10中任一项所定义的化合物，或如权利要求11中所定义的组合物，用于预防和/或治疗至少一种疾病或障碍，其选自眼病；呼吸道疾病；喉、鼻和耳病；肠病：皮肤病，心血管和血管病；炎性疾病；神经障碍；增殖疾病；肾病；性功能障碍；骨疾病；良性前列腺增生；移植排斥；痉挛；慢性梗阻性膀胱疾病；和变态反应。
14.如权利要求1至10中任一项所定义的化合物，或如权利要求11中所定义的组合物，用于预防和/或治疗眼病，其选自视网膜病，视神经病，青光眼，炎性眼病和变性视网膜疾病比如黄斑变性和色素性视网膜炎；优选青光眼。
15.用于预防和/或治疗至少一种疾病或障碍的方法，所述疾病或障碍选自包含下述的组：眼病；呼吸道疾病；喉、鼻和耳疾病；肠病；皮肤病；心血管和血管病；炎性疾病；神经和CNS障碍：增殖疾病；肾病；性功能障碍；骨疾病；良性前列腺增生；移植排斥；痉挛；慢性梗阻性膀胱疾病；和变态反应；所述方法包括向有需要的受试者给予治疗有效量的如权利要求1至10中所定义的化合物或如权利要求11中所定义的组合物。
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