MX2015005459A - Nuevos inhibidores de rock. - Google Patents

Nuevos inhibidores de rock.

Info

Publication number
MX2015005459A
MX2015005459A MX2015005459A MX2015005459A MX2015005459A MX 2015005459 A MX2015005459 A MX 2015005459A MX 2015005459 A MX2015005459 A MX 2015005459A MX 2015005459 A MX2015005459 A MX 2015005459A MX 2015005459 A MX2015005459 A MX 2015005459A
Authority
MX
Mexico
Prior art keywords
group
diseases
compound
alkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
MX2015005459A
Other languages
English (en)
Other versions
MX362485B (es
Inventor
Dirk Leysen
Sandro Boland
Arnaud Pierre Jean Bourin
Olivier Defert
Original Assignee
Amakem Nv
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Amakem Nv filed Critical Amakem Nv
Publication of MX2015005459A publication Critical patent/MX2015005459A/es
Publication of MX362485B publication Critical patent/MX362485B/es

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de cinasa, más específicamente inhibidores de ROCK, a composiciones, en particular farmacéuticas, que contienen dichos inhibidores y a usos de tales inhibidores en el tratamiento y profilaxis de la enfermedad. En particular, la presente invención se refiere a nuevos inhibidores de ROCK, a composiciones, en particular farmacéuticas, que contienen dichos inhibidores y a usos de tales inhibidores en el tratamiento y profilaxis de la enfermedad. Además, la invención se refiere a métodos de tratamiento y al uso de dichos compuestos en la fabricación de un medicamento para la aplicación a una cantidad de indicaciones terapéuticas, incluidas disfunción sexual, enfermedades inflamatorias, enfermedades oftálmicas y enfermedades respiratorias. Los compuestos de la invención muestran características de fármacos blandos, es decir, se inactivan rápidamente al entrar en la circulación sistémica. Por lo tanto, permiten la exposición sistémica reducida a los inhibidores de ROCK activos funcionalmente.

Description

NUEVOS INHIBIDORES DE ROCK Campo de la invención La presente invención se refiere a nuevos inhibidores de más específicamente inhibidores de a en particular que contienen dichos inhibidores y a usos de tales inhibidores en el tratamiento y profilaxis de la En la presente invención se refiere a nuevos inhibidores de a en particular que contienen dichos inhibidores y a usos de tales inhibidores en el tratamiento y profilaxis de la Los compuestos de la invención muestran características de fármacos es se inactivan rápidamente al entrar en la circulación Por lo permiten la exposición sistémica reducida a los inhibidores de ROCK activos Antecedentes de la invención La proteina cinasa ROCK en los seres humanos está constituida por dos ROCK I y ROCK La ROCK I se codifica en el cromosoma mientras que la ROCK también llamada está ubicada en el cromosoma Ambas tienen un peso molecular cercano a 160 kDa Ellas comparten una homología general de 65 y al mismo tiempo son homologas en sus dominios A pesar de su similitud de difieren en sus distribuciones en el Los mayores niveles de expresión de ROCK se observan en los tejidos pulmonar y mientras que la ROCK II se expresa principalmente en el Datos recientes indican que estas dos isoformas tienen función parcialmente la ROCK está más involucrada en eventos inmunológicos y la ROCK II en la función de los músculos El término ROCK se refiere a ROCK I o y ROCK II o Se ha demostrado que la actividad de la ROCK mejora mediante la GTPasa que es un miembro de las proteínas de unión a GTP Rho de El estado de unión a la GTP activa de RhoA interactúa con el dominio de unión a Rho de la ROCK que está ubicada en un ciclo autoinhibidor del terminal Con la las interacciones entre el dominio regulador negativo de ROCK y el dominio cinasa se El proceso permite que la cinasa adquiera una conformación abierta en la cual es totalmente La conformación abierta también es inducida por la unión de los activadores lipidíeos tales como el ácido araquidónico al dominio PH en el dominio cinasa carboxilo Se ha descrito otro mecanismo de activación durante la apoptosis e implica la escisión del término carboxilo por caspasa 3 y 2 granzima para ROCK I y La ROCK juega un papel importante en diversas funciones tales como la contracción de músculos la organización de actina en el la activación de la regulación hacia abajo de la adhesión celular de la fosfatasa de la proliferación y las respuestas de las células de los músculos lisos aórticos inducidas por la hipertrofia de la contracción de músculos lisos la contracción de músculos lisos y la reorganización citoesquelética de células de músculos no la activación de los canales aniónicos con volumen la retracción de la curación de la transformación celular y la expresión La ROCK también actúa en varias rutas de señalización que están involucradas en la autoinmunidad y en la Se ha demostrado que la ROCK participa en la activación de una molécula critica que lleva a la producción de FNT y otras citocinas Se ha informado que los inhibidores de ROCK actúan contra la producción del FNT alfa y la en los acrófagos estimulados con lipopolisacárido Por lo los inhibidores de ROCK proporcionan una terapia útil para tratar enfermedades autoinmunitarias e asi como también el estrés La ROCK también juega un papel importante en numerosos procesos celulares críticos involucrados en la angiogénesis Estos incluyen formación de fibras por polaridad de células endoteliales adhesión de motilidad de y Estudios previos ya demostraron que la señalización de Rho es esencial para la formación de capilares in vi tro dependiente del factor de crecimiento endotelial vascular y para la angiogénesis in vivo Esto sugiere que la inhibición de puede ser una nueva forma para tratar trastornos relacionados con la tales como neovasculari zación de la córnea o degeneración macular relacionada con la En ROCK es un punto de control principal en la función de las células de músculos lisos y un componente clave de señalización implicado en procesos inflamatorios en diversas células así como también en la fibrosis y en la remodelación de muchos órganos ROCK está implicado en diversas enfermedades y incluidas enfermedades enfermedades de las vías enfermedades cardiovasculares y enfermedades trastornos neurológicos y del enfermedades proliferativas enfermedades disfunción enfermedades de la enfermedades hiperplasia prostética rechazo de enfermedad lupus eritematoso uropatía obstructiva vesical nacimiento enfermedad pancreática y La ROCK parece ser un objetivo relativamente ejemplificado por modelos con inactivación génica y por una gran cantidad de estudios académicos Estos datos en ratones en combinación con estudios de vigilancia posterior a la comercialización con un inhibidor de ROCK moderadamente potente que se usa para el tratamiento de vasoespasmo por hemorragia indican que ROCK es un blanco terapéutico genuino y Los inhibidores de ROCK serían útiles como agentes terapéuticos para el tratamiento de trastornos implicados en la ruta de En hay una gran necesidad de desarrollar inhibidores de ROCK que sean útiles en el tratamiento de diversas enfermedades o condiciones asociadas con la activación de particularmente dados los tratamientos inadecuados disponibles actualmente para la mayoría de estos Algunos ejemplos no limitantes son asma y El glaucoma es una enfermedad neurodegenerativa que es la segunda causa más importante de ceguera La enfermedad se caracteriza por un aumento en la presión intraocular y por apoptosis progresiva de las células ganglionares de la lo que ocasiona una pérdida del campo visual El tratamiento actual de esta enfermedad está dirigido a la reducción de la que es el factor principal no el del Hay una necesidad de un tratamiento puesto que la terapia actual solamente controla y no cura la enfermedad y además produce efectos secundarios locales y serían sumamente preferidos efectos positivos tales como los componentes antiinflamatorios y regeneradores de los nervios de los inhibidores de Los inhibidores de ROCK de tales como producen cambios en la forma de las células y disminuyen las fibras con las adhesiones focales y la fosforilación de MLC en las células tópica humanas relajan la red trabecular humana in vi relajan las células endoteliales del canal de Schlemmin vi tro y cuando se aplican tópicamente a los animales producen un aumento significativo en el flujo saliente lo que provoca una fuerte disminución de la presión El asma alérgico es un trastorno inflamatorio crónico de las vías respiratorias que es el resultado de respuestas inmunitarias inadaptadas a las proteínas ambientales ubicuas en personas susceptibles A pesar de que existen tratamientos razonablemente la prevalencia del asma alérgico puesto que estos tratamientos no la todavía hay exacerbaciones y una cantidad cada vez mayor de no Se requieren nuevos tratamientos efectivos y económicos que enfrenten todos los componentes de la La degeneración macular asociada a la edad es la causa principal de pérdida visual en la población de adultos mayores La AMD húmeda o neovascular lleva a una pérdida visual debido a la neovascularización coroidea edema macular y muerte de las células fotorreceptoras En la el tratamiento contra el factor de crecimiento endotelial vascular constituye el tratamiento de primera linea para la CNV activa en la AMD La VEGF promueve la angiogénesis y la permeabilidad vascular y juega un papel importante en la formación de Se han desarrollado diferentes fármacos dirigidos a bloquear el VEGF o sus Además de la neovasculari la patogénesis de la AMD también incluye inflamación y formación de Un estudio preclínico recientes mostró que el tratamiento contra el VEGF está restringido a la reducción de la angiogénesis e incluso puede dar lugar a inflamación y formación de Otra gran preocupación es que el puede dar lugar a efectos secundarios sistémicos mayores debido a la regresión de los vasos sanguíneos y la así como también a efectos secundarios Por hay una necesidad de modalidades de tratamiento Estudios previos ya demostraron que la inhibición farmacológica de R0CK1 y ROCK2 por 27632 interrumpe fuertemente la angiogénesis y que la inhibición de ROCK reduce la inflamación y las Por lo los inhibidores de ROCK pueden ser una alternativa atractiva y mejorada a las terapidas para el tratamiento de la AMD La enfermedad pulmonar obstructiva crónica representa un grupo de enfermedades caracterizadas por limitación irreversible del flujo de asociado con la respuesta inflamatoria broncoconst ricción y remodelación y destrucción del tejido Es una de las causas principales de muerte en todo el con una prevalencia cada vez Hay una necesidad urgente de nuevos enfoques puesto que el régimen actual es El tratamiento actual se basa esencialmente en broncodilatadores puesto que los glucocorticoides tienen efecto limitado o no tienen ningún Los inhibidores de ROCK podrían proporcionar nuevas estrategias de tratamiento para la Los inhibidores de ROCK de tales como relajan las preparaciones bronquiales humanas inhiben los aumentos en la resistencia de las vías respiratorias en animales potencian los efectos relajantes de los agonistas b in vi tro e in vivo y proporcionan broncodilatación rápida con la los inhibidores de ROCK bloquean las contracciones de los músculos lisos de la tráquea inducidas por el marcador clínico del estrés Relacionados con la inflamación de las vías los inhibidores de ROCK contrarrestan el aumento de la permeabilidad transendotelial mediada por agentes mantienen la integridad de la barrera inhiben el influjo de los eosinófilos después de una exposición a ovalbúmina in protegen contra la formación de edema pulmonar y la migración de suprimen la HR de las vías respiratorias a la metacolina y la serotonina en ratones alérgicos y bloquean la liberación de FNT inducida por Con respecto a la fibrosis y la remodelación de las vías los inhibidores de ROCK bloquean la migración inducida de las células de músculos lisos de las vías Se obtuvieron evidencias in vitro sobre el papel de la ROCK en la remodelación de las vías respiratorias en linea de células de carcinoma pulmonar células de músculo liso traqueal bovino y de músculo liso de las vías respiratorias La prueba in vivo del papel de la ROCK en la fibrosis en general se obtuvo con ratones que presentaron fibrosis miocárdida atenuada en respuesta a la eliminación parcial de La atenuación de la fibrosis miocárdica por en respuesta a un infarto de miocardio y fasudil en el caso de insuficiencia cardiaca congestiva en un modelo con rata hipertensa crónica arroja indicaciones adicionales de la importancia de la ROCK en la Por los inhibidores de ROCK aumentan la pérdida de células apoptóticas de las células de los músculos Se conocen diferentes clases de inhibidores de El centro de atención actual está en las aplicaciones en oncología y Hasta el sobresaliente potencial terapéutico de los inhibidores de ROCK solamente se ha explorado en un grado La razón es el hecho de que la ROCK es un regulador bioquímico potente y ampliamente que la inhibición sistémica de ROCK produce fuertes efectos biológicos que se consideran como efectos secundarios para el tratamiento de la mayoría de las De el uso médido de los inhibidores de ROCK para indicaciones no cardiológicas se dificulta por el papel fundamental de la ROCK en la regulación de la fase tónica de la contracción de las células del músculo Los inhibidores de ROCK disponibles sistémicamente inducen una disminución considerable de la presión Por lo tanto los inhibidores de ROCK con diferentes propiedades son muy Para el tratamiento de trastornos dirigido al objetivo mediante la regulación de la función de los músculos lisos de procesos inflamatorios de la es muy deseable enviar un inhibidor de ROCK al órgano objetivo y evitar que cantidades significativas de estos fármacos entren en otros Por lo tanto es deseable la aplicación local o Típicamente se ha aplicado la administración tópica de fármacos en el tratamiento de las vías del de la disfuncíón sexual y de trastornos la local en los tejidos enfermos extiende aún más el uso médico potencial de los inhibidores de ROCK aplicados Dado que se cumplen ciertos estas aplicaciones locales permiten alcanzar una alta concentración del fármaco en el tejido la incorporación de inhibidores de ROCK en implantes y endoprótesis vasculares puede ampliar la aplicación médica hacia el tratamiento local de enfermedades CV y enfermedades coronarias e insuficiencia A pesar del hecho de que se prefiere la aplicación local directa en la práctica todavía hay inquietudes con respecto a los niveles de fármaco que se alcanzan en la circulación Por ejemplo el tratamiento de las enfermedades de las vías respiratorias mediante suministro local por ejemplo por plantea el riesgo de exposición sistémica debido a que entran grandes cantidades en el aparato GI a la absorción sistémica a través de los En el tratamiento de enfermedades oftálmicas mediante suministro también entran cantidades significativas en el aparato GI en la circulación sistémica debido a la baja permeabilidad de la la baja capacidad para el el drenaje eficiente y la presencia de vasos sanguíneos en los párpados También en aplicaciones inyecciones locales y dispositivos médicos implantables hay un gran riesgo de fuga hacia la circulación Por lo además de la aplicación los compuestos preferiblemente deben tener propiedades adicionales para evitar una exposición sistémica Los fármacos también conocidos como son compuestos activos que están diseñados de tal forma que se inactivan rápidamente una vez que ingresan en la circulación Esta inactivación implica la conversión controlada de dicho fármaco blando hacia un metabolito predecible que presenta actividad funcional considerablemente o actividad funcional Se puede lograr la inactivación en el hígado o en el flujo Estos una vez que se aplican localmente al objetivo ejercen su efecto deseado de forma Cuando se escapan del tejido objetivo en la circulación sistémica son inactivados los fármacos blandos de elección son suficientemente estables en el objetivo para ejercer el efecto biológico pero se descomponen rápidamente en la sangre en compuestos inactivos Por lo el fármaco blando permite reducir la exposición sistémica a un compuesto farmacéutico activo No se deben confundir los fármacos blandos con los los cuales sufren una conversión controlada hacia un metabolito activo funcionalmente y cuyo propósito usualmente es proporcionar una mayor exposición a un compuesto activo En vista del gran potencial de generación de efectos secundarios indeseables de los inhibidores de se apreciará que los enfoques de fármaco blando representan una forma atractiva para generar inhibidores de ROCK con propiedades en particular inhibidores de ROCK asociados con una exposición sistémica reducida y por lo tanto con menor potencial de efectos secundarios indeseables Aunque los fármacos blandos representan un enfoque atractivo para la inhibición de ROCK y el tratamiento de enfermedades o condiciones asociadas con el diseño y la optimización de dichos compuestos no son Los fármacos blandos exitosos tienen que conservar una fuerte potencia sobre el objetivo y eficacia Deben mostrar una buena estabilidad en el sitio de acción al cual están destinados el ojo o el de tal forma que se pueda alcanzar una del fármaco relevante desde el punto de vista farmacológico y ésta se pueda mantener durante un periodo prolongado durante varias en este sitio de acción al cual está deben descomponerse rápidamente una vez que entran a la circulación de tal forma que se evite la exposición sistémica y los efectos secundarios no deseados asociados con la exposición Por molécula resultantes de la descomposición del fármaco blando deben presentar actividad funcional muy preferiblemente Como el diseño y la optimización de moléculas que combinen satisfactoriamente todos estos aspectos representan un problema téenico En hay una necesidad continua de diseñar y desarrollar inhibidores de ROCK blandos para el tratamiento de una amplia gama de estados de Los compuestos que se describen aquí son inhibidores de ROCK blandos y resuelven el problema técnico de combinar satisfactoriamente la potencia sobre el objetivo y la eficacia buena estabilidad en los órganos objetivo pero sin limitarse a ojo o y conversión rápida en la sangre en una especie inactiva Los compuestos y composiciones de ella aceptables farmacéuticamente son útiles para el tratamiento o disminución de la intensidad de una variedad de trastornos o condiciones asociados con la activación de Más los compuestos de la invención se usan preferiblemente en la prevención tratamiento de por lo menos una enfermedad o trastorno en el cual está involucrada la tal como las enfermedades asociadas a la función celular de los músculos excesiva proliferación excesiva angiogénesis disfunción de la neurodegeneración y Por los compuestos de la invención se pueden usar en la prevención tratamiento de enfermedades y trastornos tales Enfermedades o trastornos pero sin limitarse a neuropatía glaucoma y enfermedades degenerativas de la tales como degeneración vitreoretinopat retinopatía diabética prolif retinitis pigmentosa y enfermedades oftálmicas fracaso de cirugía filtrante de ojo conjuntivitis opacificación de la cápsula anormalidades de curación de heridas en la córnea y dolor Enfermedades de las vías pero sin limitarse a fibrosis bronquitis fibrosis enfermedad pulmonar obstructiva crónica bronquitis y rinitis y síndrome de dificultad Enfermedades de nariz y pero sin limitarse a problemas de los problemas de dolor de úlcera y Enfermedades pero sin limitarse a hiperqueratosis espongiosis y Enfermedades pero sin limitarse a enfermedad inflamatoria intestinal apendicitis y enfermedad de Enfermedades cardiovasculares y pero sin limitarse a hipertensión pulmonar y vasoconstricción Enfermedades pero sin limitarse a dermatitis por dermatitis artritis artritis reumatoide espondilitis colitis enfermedad inflamatoria enfermedad de Crohn y colitis Trastornos neurológicos pero sin limitarse a dolor Los compuestos de la por lo son apropiados para prevenir la neurodegeneración y estimular la neurogeneración en diversos trastornos Enfermedades proliferativas tales pero sin limitarse a cáncer de de de cabeza y de los de de de de de próstata o enfermedad de maligno a y melanoma Enfermedades pero sin limitarse a fibrosis renal o disfunción Disfunción incluye disfunción sexual masculina y femenina producida por una respuesta vasoactiva Los inhibidores de ROCK de la presente invención también se pueden usar para tratar disfunción sexual ocasionada por una variedad de Por en una los inhibidores de ROCK blandos se pueden usar para tratar la disfunción sexual asociada con hipogonadismo y más en donde el hipogonadismo está asociado con niveles reducidos de hormonas En otra los inhibidores de ROCK blandos se pueden usar para tratar la disfunción sexual asociada con una variedad de pero sin limitarse a enfermedad de la diabetes o cirugía los inhibidores de ROCK blandos se pueden usar para tratar la disfunción sexual asociada con tratamientos que usan ciertos tales como los fármacos que se usan para tratar la la depresión o la Enfermedades pero sin limitarse a osteoporosis y los compuestos de la invención se pueden usar en la prevención tratamiento de enfermedades y trastornos tales como hiperplasia prostética rechazo de enfermedad obstructiva crónica de la vejiga y Sumarlo de la invención Sorprendentemente hemos encontrado que los compuestos que se describen aquí actúan como inhibidores de en particular como inhibidores de ROCK En comparación con los inhibidores de ROCK conocidos en la téenica tales como por ejemplo los que se describen en Iwakubo et al Chem Chem y en 0200 los compuestos de la presente invención difieren en que se convierten muy rápidamente en compuestos inactivos cuando entran en la circulación manteniendo todavía una buena estabilidad en los órganos La inactivación del compuesto puede ocurrir en el pero preferiblemente se logra directamente en el flujo a través de las enzimas de la por hidrolasas de éster carboxílico tales como paraoxanasa 1 o proteínas pasmáticas que presentan actividad pseudoes terasa tales como la albúmina en suero Los compuestos de la presente invención resuelven por lo tanto el problema técnico de combinar satisfactoriamente la potencia sobre el objetivo inhibidora contra y la eficacia la buena estabilidad en los órganos objetivo y la rápida conversión en la sangre en una especie inactiva Como los compuestos de la invención pueden lograr un efecto farmacológico deseado a través de la inhibición de ROCK en el lugar de acción deseado el ojo o el y al mismo tiempo evitan la inhibición sistémica de ROCK que podría crear potencial de efectos Las hidrolasas de éster carboxílico representan un grupo grande de enzimas involucradas en la descomposición de ésteres carboxílicos en alcoholes y ácidos Como las enzimas que presentan esta actividad catalítica son de interés potencial para el diseño de inhibidores de cinasa La EC incluye las siguientes EC EC EC triacilglicerol EC fosfolipasa A2 EC EC EC EC colinesterasa EC tropinesterasa EC EC esterol EC EC EC EC EC EC EC hidroxibut EC acilglicerol EC EC EC EC EC acilcarnitina EC tRNA EC EC EC fosfolipasa EC EC lipoproteína EC dihidrocumarina EC EC esferoide EC EC actinomicina EC EC EC Clorogenato EC EC E ECC EC Deoxilimonato EC acetilglicerofosfocolina EC EC sinapina esterasa EC éster de cera EC EC fosfatidilinositol deacilasa EC sialato EC acetoxibutinilbitiofeno EC acetilsalicilato EC EC EC EC esterasa de la hormona EC bis EC glutamato etilesterasa EC 1 palmitato EC palmitato EC EC O L EC acil EC EC cetraxato bn EC acetilalquilglicerol EC acetilxilam EC feruloil EC EC poli despolimerasa EC poli EC aciloxiacil EC esterasa EC lipasa sensible a las EC acetila jmalina esterasa EC EC EC monoterpeno lactona EC cocaína EC hidrolasas de manosilglicerato Las colinesterasas son enzimas que se conocen principalmente por su papel en la descomposición del neurotransmisor acetilcolina La acetilcolinesterasa también se conoce como colinesterasa colines terasa colinesterasa colinesterasa de eritrocitos o acetilhidrolasa de Como lo sugieren algunos de sus nombres la acetilcolinesterasa no solo se encuentra en el sino también en la fracción de eritrocitos de la Además de su acción sobre la la acetilcolinesterasa hidroliza una variedad de ésteres acéticos y también cataliza las transacetilaciones La acetilcolinesterasa habitualmente muestra una preferencia por sustratos con cadenas de ácido como el grupo acetilo de la La butirilcolinesterasa también se conoce como benzoilcolinesteraza esterasa II de colinesterasa no colinesterasa plasmática o acilhidrolasa de Aunque se encuentra primordialmente en el la butirilcolinesterasa también está presente en el Como lo indican algunos de sus nombres es menos especifica que la acetilcolinesterasa y típicamente llevará a cabo la hidrólisis de sustratos con cadenas de ácido más grandes como el grupo butirilo de la butirilcolina o el grupo benzoilo de la a una velocidad mayor que la Además de su acción sobre la se sabe que la butirilcolinesterasa participa en el metabolismo de varios fármacos de tales como la Las carboxilesterasas representan una familia multigen y presentan perfiles de expresión con altos niveles en el el intestino y los La mayoría de las carboxilesterasas se pueden clasificar en las familias carboxilesterasa 1 o carboxilesterasa 2 De modo estas diferentes familias de CES presentan diferencias en la distribución en el tejido y en la especificidad del La CES1 humana está ampliamente distribuida en muchos pero se encuentra en bajos niveles en el La CES1 hidroliza preferentemente los ásteres con grupos alcohol relativamente pequeños y grupos ácido más Como ejemplo la hCESl cataliza preferentemente la hidrólisis del éster metílico de La CES2 se encuentra predominantemente en el el hígado y el La CES2 hidroliza preferentemente los ásteres con grupos alcohol más pequeños y grupos ácido más Como ejemplo la CES2 humana cataliza preferentemente la hidrólisis del éster benzoílico de Otra observación interesante acerca de las enzimas CES es la falta de actividad de la carboxilesterasa en el plasma En las carboxilesterasas pueden jugar un papel principal en la bioconversión de los fármacos que contienen ásteres y de los La albúmina en suero humana es un componente principal del plasma sanguíneo y constituye aproximadamente el 60 de todas las proteínas Se ha encontrado que la HSA cataliza la hidrólisis de diversos tales como cinamoilimidazol acetato de insecticidas organofosfatados ésteres de ácidos grasos o ésteres La HSA presenta múltiples sitios catalíticos no específicos además de su sitio reactivo La eficiencia catalítica de estos sin es y la HSA con frecuencia se ha descrito no como una esterasa sino como una pseudoes A pesar de su baja eficiencia la HSA todavía puede jugar un papel significativo en el metabolismo de compuestos similares a debido a su alta concentración en Los expertos en la téenica entenderán que un problema técnico principal en el diseño de fármacos es combinar satisfactoriamente una fuerte potencia sobre el objetivo y la actividad la buena estabilidad en el órgano objetivo y la rápida descomposición en la circulación sistémica en una especie inactiva Con el fin de producir el deseado en el órgano los inhibidores de ROCK blandos deben lograr una concentración relevante farmacológicamente en dicho órgano objetivo y deben mantener su concentración durante un periodo típicamente varias Con el fin de evitar la inhibición sistémica de la cual podría llevar potencialmente a efectos no los inhibidores de ROCK se deben descomponer rápidamente una vez que entran en la circulación antes de que puedan acumular una concentración relevante farmacológicamente en el flujo sanguíneo o en los órganos que no son el Los expertos en la técnica también entenderán que la inhibición de ROCK es el resultado del reconocimiento entre la ROCK y el inhibidor de ROCK mientras que la inactivación del inhibidor de ROCK blando en el hígado o en el flujo sanguíneo es el resultado de que dicho inhibidor de ROCK blando es reconocido como un sustrato por una o más enzimas hepáticas o por hidrolasas de éster carboxílico Puesto que estos dos procesos de reconocimiento implican macromoléculas independientes y la hidrolasa y por lo tanto sitios de unión al ligando las características estructurales que rigen dichos procesos de reconocimiento también son independientes entre sí y no necesariamente son En se entenderá que la actividad inhibidora de un compuesto químico contra ROCK de ninguna forma es predictiva de su en la circulación sisté Como se describió aquí un inhibidor de ROCK satisfactorio debe mostrar poca estabilidad en la circulación pero también buena estabilidad en el órgano Los expertos en la téenica entenderán que dicha diferencia de estabilidad entre diferentes órganos y fluidos puede ser el resultado de diferentes enzimas particular que están presentes en los tejidos o de diferentes niveles de expresión de la misma enzima o de También se entenderá que cada enzima incluidas las presente en el órgano o fluido representa un nuevo sitio de unión al ligando con su propio conjunto de reglas que rigen el reconocimiento como Estas reglas no necesariamente son compatibles entre sí y habitualmente el resultado es que muchas más enzimas presentan algún grado de especificidad para el Con el fin de lograr estabilidad aceptable en el órgano un inhibidor de ROCK satisfactorio debe por lo menos hasta cierto ser reconocido como sustrato por las enzimas incluidas las hidrolasas de que están presentes en cantidades significativas en el órgano Otra se entenderá que la actividad inhibidora de un compuesto químico contra ROCK de ninguna forma es predictiva de su en el órgano se entenderá que puesto que los mecanismos de degradación potencial en el en el flujo sanguíneo y en el órgano objetivo pueden implicar diferentes la en el hígado o en el flujo sanguíneo de ninguna forma es predictiva de en el órgano objetivo En vista de lo se entenderá que el diseño de un inhibidor de ROCK blando que presente el perfil de actividad y de estabilidad apropiado representa un problema téenico significativo que debe En se entenderá que la actividad inhibidora contra ROCK y la estabilidad en el en el flujo sanguíneo o en el órgano objetivo se rigen por conjuntos independientes de reglas que hacen que el diseño de un inhibidor de ROCK blando satisfactorio no sea Los expertos en la técnica también entenderán que los fármacos blandos y los profármacos representan enfoques opuestos en su concepto y incluso a pesar de que ambos enfoques involucran el metabolismo controlado y predecible de un compuesto Sin un fármaco blando es un compuesto químico con fuerte actividad que sufre un metabolismo controlado hacia una especie inactiva funcionalmente y por lo tanto no El propósito de un fármaco blando es disminuir la exposición sistémica a un compuesto activo funcionalmente y dirigir el metabolismo y la eliminación de este compuesto farmacéutico hacia una ruta que lleve a un metabolito funcionalmente no Por el un profármaco es un compuesto químico que no necesariamente posee actividad pero que sufre un metabolismo controlado hacia un compuesto activo El propósito de un profármaco es aumentar la exposición a un compuesto activo por ejemplo debido a que el profármaco presenta mayor permeabilidad mayor o permite la liberación prolongada de un compuesto activo funcionalmente que de otra forma sería eliminado rápidamente del flujo A menos que el contexto indique otra los asteriscos se usan aquí para indicar el punto en el cual un radical monovalente o bivalente ilustrado se conecta a la estructura a la cual pertenece y de la cual forma Vista desde un primer la invención proporciona un compuesto de la Fórmula I o un hidrato o solvato del en donde se selecciona del grupo que comprende Ar2 representa un arilo o Cy es un cicloalquilo el que opcionalmente un átomo de carbono está reemplazado por un átomo de X es un enlace o R1 se selecciona del grupo que comprende alquilo y alcoxi R2 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y alquilo R3 se selecciona del grupo que comprende alquilo y alcoxilo R4 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que comprende alquilo alquenilo alquinilo cicloalquilo heterociclilo y hetaroarilo R5 se selecciona de alquilo y R6 is selected from halo y alquilo k es un entero de 0 a 1 es un entero de 0 a m es un entero de 0 a Como se puede ver a partir de lo todos los compuestos de la Fórmula I contienen por lo menos un La hidrólisis de este éster a través de hidrolasas de éster carboxilico produce compuestos con potencia sobre el objetivo actividad funcional Los compuestos de la Fórmula I por lo cumplen con los requisitos como inhibidores de ROCK Vista desde un aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de la o una composición que contiene dicho para inhibir la actividad de por lo menos una in vitro o in Vista desde un aspecto la invención proporciona el uso de un compuesto de la o una composición que contiene dicho para inhibir la actividad de por lo menos una cinasa por ejemplo las isoformas ROCK II ROCK in vitro o in Vista desde un aspecto la invención proporciona una composición farmacéutica veterinaria que comprende un compuesto de la Vista desde un aspecto todavía la invención proporciona un compuesto de la invención para uso en medicina humana o Vista desde un aspecto todavía la invención proporciona el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para la prevención tratamiento de por lo menos una enfermedad trastorno seleccionado del grupo que comprende enfermedades enfermedades de las vías enfermedades de nariz y enfermedades enfermedades cardiovasculares y enfermedades trastornos neurológicos y del enfermedades proliferativas enfermedades disfunción enfermedades híperplasia prostátíca rechazo de enfermedad obstructiva crónica de la vejiga y Descripción de de la Invención Con referencia específica ahora a las se hace hincapié en que los detalles mostrados son a manera de ejemplo y para los fines de discusión ilustrativa de las diferentes modalidades de la presente invención Ellos se presentan para proporcionar la descripción que se cree que es más útil y sencilla de los principios y aspectos conceptuales de la A este respecto no se hace ningún intento de mostrar las particularidades estructurales de la invención con mayor detalle que el necesario para una comprensión fundamental de la La descripción tomada con los dibujos hace evidente para los expertos en la téenica cómo se pueden incorporar en la práctica las diversas formas de la Figura Curvas de para el compuesto 32 y su metabolito Metí en el ensayo de fosforilación de que ilustran la diferencia de la actividad funcional entre el compuesto originario y el La fosforilación de MLC relativa se mide con respecto a las células no tratadas y las células tratadas con 27632 100 mM Cada punto de datos es el promedio de tres Se proporcionan los IC 95 como líneas punteadas en ambas Descripción Detallada de la Invención Ahora se describirá con mayor detalle la presente En los siguientes se definen con mayor detalle diferentes aspectos de la CCaaddaa aspecto asi definido se puede combinar con cualquier otro aspecto o a menos que se indique claramente lo En cualquier característica que se indique como preferida o ventajosa se puede combinar con cualquier otra característica o características indicadas como preferidas o venta A menos que el contexto indique otra los asteriscos se usan aquí para indicar el punto en el cual un radical monovalente o bivalente ilustrado se conecta a la estructura a la cual pertenece y de la cual forma Los centros asimétricos indefinidos que pueden estar presentes en los compuestos de la presente invención se indican de forma indistinta dibujando enlaces ondulados o un enlace recto con el fin de visualizar el carácter esférico indefinido del Como ya se mencionó en la presente en un primer aspecto la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula En donde son como se definió aquí incluidas las formas solvatos y sales de adición de ellos aceptables Cuando se describen los compuestos de la los términos utilizados se deben interpretar de acuerdo con las siguientes a menos que el contexto indique otra El término por si solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un hidrocarburo saturado de la Fórmula en el que x es un número mayor o igual que los grupos alquilo de esta invención comprenden de 1 a 20 átomos de Los grupos alquilo pueden ser lineales o ramificados y pueden estar sustituidos como se indica en la presente Cuando se usa aquí un subíndice después de un átomo de el subíndice se refiere a la cantidad de átomos de carbono que puede contener el grupo por alquilo significa un alquilo de uno a cuatro átomos de Los ejemplos de grupos alquilo son butilo y sus isómeros y pentilo y sus hexilo y sus heptilo y sus octilo y sus nonilo y sus decilo y sus El alquilo incluye todos los grupos alquilo ramificados o cíclicos con entre 1 y 6 átomos de y por lo tanto incluye butilo y sus isómeros ejemplo y pentilo y sus hexilo y sus ciclopent o ciclopent ilmetileno y El término sustituido se refiere a un grupo alquilo sustituido opcionalmente con uno o más sustituyentes con uno o más sustituyentes ejemplo de 1 a 4 sustituyentes por ejemplo 3 o 4 sustituyentes o 1 a 2 en particular un en cualquier punto de enlace Los ejemplos no limitantes ddee ddiicchhooss sustituyentes incluyen oxi ácido ácido acila ásteres de sulfonaimido y dichos sustituyentes se seleccionan de arilo particular heterociclilo particular tiolano o Het1 como se describe aquí más más en particular pirrolidina u y Más dichos sustituyentes se seleccionan de arilo particular heterociclilo particular tiolano o Het1 como se describe aquí más más en particular pirrolidina u y alcoxi Como se usa en la presente memoria el término a menos que se indique otra se refiere a radicales hidrocarburo de cadena cíclicos o de cadena ramificada que contienen por lo menos un enlace doble Los ejemplos de radicales alquenilo incluyen y y y y y y Un alquenilo sustituido opcionalmente se refiere a un alquenilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes ejemplo 3 o seleccionados de los que se definen en lo anterior para alquilo Como se usa en la presente memoria el término se refiere a radicales hidrocarburo de cadena recta o de cadena ramificada que contienen por lo menos un enlace triple Los ejemplos de radicales alquinilo incluyen hexenilo y Un alquinilo sustituido opcionalmente se refiere a un alquinilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes ejemplo 3 o seleccionados de los que se definen en lo anterior para alquilo El término por si solo o como parte de otro sustituyente es un grupo alquilo es un grupo hidrocarbilo saturado o insaturado que tiene una estructura cíclica de 2 o El cicloalquilo incluye todos los grupos hidrocarburo saturados o saturados parcialmente contienen 1 o 2 enlaces que contienen de 1 a 3 incluidos grupos alquilo monocíclicos bicíclicos o policíclicos Los grupos cicloalquilo pueden comprender 3 o más átomos de carbono en el anillo y de acuerdo con esta invención comprenden de 3 a 15 Los anillos adicionales de los cicloalquilos con múltiples anillos pueden estar puenteados unidos a través de uno o más átomos Los grupos cicloalquilo también se pueden considerar como un subconjunto de anillos homocíclicos que se describen en la presente memoria Los ejemplos de grupos cicloalquilo pero no están limitados a ciclohept biciclo y siendo particularmente preferidos adamantanili y biciclo Un sustituido se refiere a un cicloalquilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes ejemplo de 1 a 3 por ejemplo 3 o 4 seleccionados de los que se definen en lo anterior para alquilo Cuando el sufijo se usa en conjunto con un grupo en lo sucesivo también denominado significa que el grupo cíclico que se define aquí tiene dos enlaces simples como puntos de unión a otros Los grupos cicloalquileno de esta invención preferiblemente comprenden el mismo número de átomos de carbono que sus contrapartes radicales Cuando los grupos alquilo definidos son es con dos enlaces simples para unión a otros dos se denominal grupos Los ejemplos no limitantes de grupos alquileno incluyen pentametileno y hexamet De manera cuando los grupos alquenilo que se definen en lo anterior y los grupos alquinilo que se definen en lo son radicales divalentes que tienen enlaces simples para su unión a otros dos se denominan y los grupos alquileno de esta invención preferiblemente comprenden el mismo número de átomos de carbono que sus contrapartes Cuando está presente un birradical alquileno o la conectividad con la estructura molecular de la cual forma parte puede ser a través de un átomo de carbono común o de un átomo de carbono preferiblemente un átomo de carbono Para ilustrar esto aplicando la nomenclatura con asteriscos de esta un grupo alquileno C3 puede ser por ejemplo o De manera similar un grupo cicloalquileno C3 puede En donde está presente un grupo este es preferiblemente un grupo cicloalquileno más preferiblemente un cicloalquileno decir un grupo ciclopropileno en donde su conectividad con la estructura del cual forma parte es a través de un átomo de carbono Los birradicales cicloalquileno y alquileno en los compuestos de la invención pueden estar pero preferiblemente no lo Como se usa en la presente memoria los términos o por si solos o como parte de otro grupo se refieren a grupos cíclicos no aromáticos completamente saturados o parcialmente insaturados sistemas onocíclicos de 3 a 13 bicíclicos de 7 a 17 miembros o que contienen un total de 3 a 10 átomos en el que tienen por lo menos un heteroátomo en por lo menos un anillo que contiene un átomo de Cada anillo del grupo heterocíclico que contiene un heteroátmo puede tener 3 o 4 heteroátomos seleccionados de átomos de átomos de oxígeno átomos de en donde los de nitrógeno y de azufre opcionalmente pueden estar oxidados y los heteroátomos de nitrógeno pueden estar cuaternizados El grupo heterocielico puede estar unido en cualquier heteroátmo o átomo de carbono del anillo o del sistema de en donde la valencia lo Los anillos de los heterociclos con múltiples anillos pueden estar puenteados unidos a través de uno o más átomos Un heterociclilo sustituido opcionalmente se refiere a un cicloalquilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes ejemplo de 1 a 4 o por ejemplo 3 o seleccionados de los que se definen para el arilo Los ejemplos de grupos heterociclicos incluyen piperidinilo pirrolidinona piperacinilo pirazolinilo tiomorf tiomorfolinil tiomorf olinil 1 tiadiazinilo formilpiperacinilo y Como se usa en la presente memoria el término se refiere a un grupo hidrocarbilo aromático poliinsaturado que tiene un solo anillo o varios anillos aromáticos fusionados juntos naftaleno o o enlazados covalentemente que típicamente contienen de 6 a 10 en donde por lo menos un anillo es El anillo aromático puede incluir opcionalmente de uno a tres anillos adicionales sea cicloalquilo heterociclilo o fusionados con Arilo también incluye los derivados parcialmente hidrogenados de los sistemas carboxilicos enumerados Los ejemplos no limitantes de arilo comprende o u o o o o o o o o o 5 u 1 dihidronaf y o El anillo arilo puede estar sustituido opcionalmente por uno o más sust Un sustituido se refiere a un arilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes de 1 a 5 por ejemplo en cualquier punto de unión Los ejemplos no limitantes de dichos sustituyentes se seleccionan de cialoalquilalquilo alquilaminocarboní alquilcarbonilo arilcarbonilo carboxilo y en donde es alquilo o dichos susituyentes se seleccionan de alquilo particular alquilo más en particular alcoxi y Cuando se reemplaza un átomo de carbono en un grupo arilo con un el anillo resultante se denomina aquí un anillo Como se usa en la presente memoria el término por si solo o como parte de otro grupo se pero no se limita a a anillos aromáticos de 5 a 12 átomos de carbono o a sistemas de anillos que contienen de 1 a 3 anillos que están fusionados juntos o que están enlazados covalentemente que contienen típicamente de 5 a 8 átomos de por lo menos uno de los cuales es aromático y en el cual uno o más átomos de carbono en uno o más de estos anillos se puede reemplazar por átomos de nitrógeno o en donde los heteroátmos de nitrógeno y azufre pueden estar oxidados opcionalmente y los heteroátmos de nitrógeno pueden estar cuaterni zados Estos anillos pueden estar fusionados a un anillo heteroarilo o heterociclilo Los ejemplos no limitantes de estos hetaroarilos tieno benzofuranilo 1 1 1 isobenzof isobenzot benzoxadiazolilo Como se usa en la presente memoria el término llamado incluye y Como se usa en la presente memoria el término llamado incluye y ilo denominado y Como se usa en la presente memoria el término denominado incluye y llamado y Como se usa en la presente memoria denominado y incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye e Como se usa en la presente memoria el término denominado incluye y Como se usa en la presente memoria el término denominado incluye e Como se usa en la presente memoria el término denominado incluye ilo y denominado tiazolilo y Como se usa en la presente memoria el término denominado incluye e Como se usa en la presente memoria el término incluye y incluye y incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye denominado y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término llamado incluye y denominados y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término denominado incluye ilo y Como se usa en la presente memoria el término denominado incluye y Como se usa en la presente memoria el término denominado incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye 1 y Como se usa en la presente memoria el término incluye imidazo y imidazo Como se usa en la presente memoria el término incluye tieno tieno y tieno Como se usa en la presente memoria el término incluye tieno tieno y tieno Como se usa en la presente memoria el término incluye tieno y Como se usa en la presente memoria el término incluye tieno y Como se usa en la presente memoria el término incluye tetrazol y tetrazol Como se usa en la presente memoria el término incluye e Como se usa en la presente memoria el término incluye e Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término denominado benzo incluye y Como se usa en la presente memoria el término denominado benzo incluye y Como se usa en la presente memoria descript término denominado benzo incluye benzo benzo y denominado y Como se usa en la presente memoria el término denominado benzo incluye y Como se usa en la presente memoria el término denominado o incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye bencimidazol bencimidazol bencimidazol bencimidazol y Como se usa en la presente memoria el término incluye ilo y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye 2 y Como se usa en la presente memoria el término incluye 1 y Como se usa en la presente memoria el término incluye benzisot y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye 2 y Como se usa en la presente memoria el término incluye tieno tieno y tieno Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye imidazo imidazo imidazo imidazo e imidazo Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término incluye y Como se usa en la presente memoria el término se refiere a incluye Como se usa en la presente memoria el término se refiere a pirrólo e incluye Como se usa en la presente memoria el término se refiere a e incluye Como se usa en la presente memoria el término se refiere a e incluye Por pueden ser ejemplos no limitantes de hetaroarilo o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o o tieno o bencimidazol o o o o o o o ilo o o o o u o o o imidazo o imidazo imidazo imidazo imidazo ilo o tetrazolo o u o o o u o u quinolinil u u u o o o o o o o o o o o o derivados de ellos sustituidos Un sustituido se refiere a un heteroarilo que tiene opcionalmente uno o más sustituyentes ejemplo de 1 a 4 o por ejemplo 3 o seleccionados de los que se definen para el arilo Como se usa en la presente memoria el término se refiere al grupo Como se usa en la presente memoria el término o se refiere a un radical que tiene la Fórmula en donde es alcoxi es o C4 Los ejemplos no limitantes de alcoxi apropiados incluyen pentiloxi y Cuando el átomo de oxigeno es un grupo alcoxi está sustituido con el radical resultante se denomina Un es un grupo alcoxi en el que uno o más átomos de hidrógeno en el grupo alquilo está sustituido con Los ejemplos no limitantes de haloalcoxi adecuados incluyen fluorometoxi dif trifluorometoxi tetrafluoroetoxi difluoroetoxi 2 triclorometoxi Como se usa en la presente memoria indica un grupo en donde arilo es como se definió Como se usa en la presente memoria el término o indica un grupo en el que arilo es como se definió El término por si solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo que tiene uno de los grupos cicloalquilo mencionados anteriormente unido a una de las cadenas alquilo mencionadas Los ejemplos de dichos radicales cicloalquilo incluyen ciclopent ciclohexilbutilo y El término por si solo o como parte de otros sustituyentes se refiere a un grupo que tiene uno de los grupos heterociclilo mencionados anteriormente unido a uno de los grupos alquilo mencionados es a un grupo en el que Rd es alquileno o alquileno sustituido por un grupo alquilo y es un grupo El término o o por si solo o como parte de otro sustituyente se refiere al grupo un carboxialquilo es un grupo alquilo como se definió que tiene por lo menos un sustituyente que es El término por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo carboxi enlazado a un radical alquilo en el que Re es como se definió anteriormente para El término por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un caracterizado además porque Re es como se definió anteriormente para El término por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere ao un grupo de la Fórmula o en el que R y son cada uno independientemente alquilo o alquilo El término por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere al grupo El término por sí solo o como parte de otro sustituyente se refiere a un grupo constituido por un átomo de oxígeno unido a un grupo alquilo recto o ramificado sustituido un grupo aralquilo o cicloalquilalquilo Los ejemplos no limitantes de grupo alcoxi incluyen hexanoxi y similares El término o como grupo o como parte de un grupo es genérico para bromo El término solo en se refiere a un radical alquilo que tiene el significado definido en el que uno o más hidrógenos están reemplazados con un halógeno como se definió Los ejemplos no limitantes de dichos radicales haloalquilo incluyen luoroetilo y similares El término solo o en se refiere a un radical arilo que tiene el significado definido en el que uno o más hidrógenos están reemplazados con un halógeno como se definió El término solo o en combinación se refiere a un grupo de la Fórmula en donde el grupo alquilo está sustituido por 2 o 3 átomos de Por un incluye y Cada vez que se use el término en la presente indica que uno o más hidrógenos en el átomo indicado en la expresión usando está reemplazado con una selección del grupo siempre y cuando la valencia normal del átomo indicado no se y que la sustitución produzca un compuesto estable es un compuesto que sea lo suficientemente robusto como para sobrevivir al aislamiento en un grado de pureza útil de una mezcla de reacción y formulación en un agente Como se usa en la presente memoria los términos tales como o cada uno sustituido opcionalmente o o sustituido opcionalmente se refiere a alquilo sustituido arilo sustituido opcionalmente y cicloalquilo sustituido Como se describe en la presente algunos de los compuestos de la invención pueden contener uno o más átomos de carbono asimétricos que sirven como un centro que pueden llevar a diferentes formas ópticas enantiómeros o La invención comprende todas esas formas ópticas en todas las configuraciones así como también mezclas de las Más a partir de lo anterior quedará claro para el experto en la téenica que los compuestos de la invención pueden existir en la forma de diferentes isómeros y pero sin limitarse a isómeros isómeros conformacionales isómeros isómeros enantiómeros y diaestreoisómeros e isómeros que corresponden a la presencia de los mismos sust ituyentes en diferentes posiciones de los anillos presentes en los compuestos de la Todos estos posibles tautómeros y mezclas de los mismos están incluidos dentro del alcance de la Cada vez que se usa en la presente invención el término de la o un término incluye los compuestos de la Fórmula general I y cualquier subgrupo de Este término también se refiere a los compuestos ilustrados en las tablas que se presentan más sus formas estereoisoméricas mezclas formas isómeros análogos y asi como también sus análogos de nitrógeno Las formas de dichos compuestos comprenden compuestos en los que uno o varios átomos de nitrógeno están oxidados en el denominado Como se usa en la especificación y en las reivindicaciones las formas singulares y incluyen los referentes en plural a menos que el contexto indique claramente otra A manera de se refiere a un compuesto o a más de un Los términos descritos arriba y otros utilizados en la especificación son bien comprendidos por los expertos en la téenica Como se usa en la presente memoria el término se refiere a cualquiera de las isoformas o o a Los términos o cualquiera de sus sinónimos aceptados en la técnica comprenden los mutantes y construcciones de conocidos de origen natural o diseñados Los términos o cualquiera de sus sinónimos aceptados en la técnica comprenden los mutantes y construcciones de conocidos de origen natural o diseñados Cada vez que se usa en el presente los términos blando blandos de ROCK o términos similares se refieren a compuestos que poseen propiedades inhibidoras contra que son estables en un órgano pero que rápidamente se convierten en una especie inactiva una vez que entra en la circulación Este proceso de inactivación puede ocurrir en el pero preferentemente se logra en la sangre Como se usa en la presente memoria el término se refiere a un órgano un una parte de un órgano o un tejido celular en donde se espera que la inhibición de ROCK tenga efectos Como se usa en la presente memoria los términos activa del activo se refiere a un compuesto que presenta actividad significativa in vivo actividad significativa en ensayos celulares que son reconocidos en la téenica como lecturas de la actividad celular de ROCK relevantes Un ejemplo de estos ensayos celulares es un ensayo de fosforilación de la cadena ligera de miosina descrito por Schroter et al en Biochemical and Biophys leal Research Communica tions 374 que se han usado para evaluar la actividad celular de los compuestos de la presente invención sección Como se usa en la presente memoria los términos inactiva o inactivo se refieren a un compuesto que presenta actividad considerablemente preferiblemente insignificante en las mismas lecturas in vivo o celulares de la actividad de Como se usa en la presente memoria los términos o comprenden todas las enzimas que presentan actividad de hidrolasa de éster carboxilico Esta definición incluye enzimas que presentan actividad hidrolitica adicional en sustratos que no son ésteres Por la paraoxonasa 1 presenta actividad de arildialquilfosfatasa también conocida como actividad de de allí su y actividad de pero también actividad arilesterasa y actividad Por lo la PONI se considera como una Como se usa en la presente memoria el término se refiere a una proteína que presenta algún grado de actividad hidrolasa de éster pero baja eficiencia catalítica contra los ésteres carboxílíeos Algunas proteínas conocidas como pseudoesterasas tales como albúmina en en realidad carecen de un sitio catalítico En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula En donde Ar1 se selecciona del grupo que comprende Ar2 representa un arilo o Cy es un cicloalquilo el que opcionalmente un átomo de carbono está reemplazado por un átomo de nitrógeno X es un enlace o alquilo R1 se selecciona del grupo que comprende alquilo y alcoxi R2 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y alquilo R3 se selecciona del grupo que comprende alquilo y alcoxilo R4 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que comprende alquilo alquenilo alquinilo cicloalquilo heterociclilo y R5 se selecciona de alquilo y R6 se selecciona de halo o alquilo en particular seleccionado de halo o k es un entero de 0 a 1 es un entero de 0 a m es un entero de 0 a con la condición de que cuando Cy contiene un átomo de nitrógeno X es un enlace y cuando Cy no contiene un átomo de entonces X es o En una modalidad particular Cy es un cicloalquilo en el que opcionalmente un átomo de carbono está reemplazado por un átomo de En otra modalidad Cy es cicloalquilo en el que un átomo de carbono está reemplazado por un átomo de En otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula como se describen con la condición de que cuando X es un enlace directo y Cy es un grupo heterociclico que contiene entonces Cy está conectado a través de un átomo de nitrógeno en anillo En Cy está conectado a través de un átomo de nitrógeno en a En otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula en los que se selecciona del grupo constituido en particular del grupo constituido En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula en los que Ar2 es en particular En otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula en los que se selecciona del grupo constituido por y en particular y En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula en los que se selecciona del grupo constituido por halógeno y alquilo en particular cloro y En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula en los que R2 es hidrógeno En otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula en los que R3 es hidrógeno o alcoxilo en particular hidrógeno o alcoxi En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula en los que R3 es hidrógeno o en particular cloro o más particularmente En todavía otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula en los que R4 es un grupo sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo cicloalquilo y en particular del grupo constituido por alquilo cicloalquilo y más particularmente R4 es alquilo sustituido opcionalmente En otra modalidad R4 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado del grupo constituido por alquilo cicloalquilo heteroarilo y en particular R4 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado del grupo constituido por alquilo cicloalquilo arilo y En una modalidad los sustituyentes opcionales dentro de la definición de R4 se seleccionan de dialquila y en particular alcoxi alquilo dialquilamino y más particularmente dimetilamino y En otra modalidad los sustituyentes opcionales dentro de la definición de R4 se seleccionan de alcoxi y en particular metilo y oxolanilo En otra la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula en los que R5 se selecciona del grupo constituido por y en particular R5 es En otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula en los que R6 es fluoro o en particular En una modalidad la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula en los que es 0 o en particular En otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula en los que 1 es 0 o en particular En todavía otra modalidad la presente invención proporciona compuestos de la Fórmula en los que m es 0 o También es un objeto de la presente invención proporcionar los compuestos de la Fórmula I que se describen en la presente en los que se aplica una o más de las siguientes Ar1 es Ar1 es Ar2 es en particular Cy es un cicloalquilo el que opcionalmente un átomo de carbono está reemplazado por un átomo de Cy es un cicloalquilo el que un átomo de carbono está reemplazado por un átomo de cuando X es un enlace Cy se conecta mediante un átomo de nitrógeno en anillo a En Cy está conectado a de un átomo de nitrógeno en a cuando Cy contiene un átomo de entonces X es un enlace y cuando Cy no contiene un átomo de entonces X es O se selecciona del grupo constituido por en particular del grupo constituido por más particularmente del grupo constituido se selecciona del grupo constituido por y en particular metilo y se selecciona del grupo constituido por halógeno y alquilo en particular cloro y R2 es R3 es hidrógeno o alcoxilo en particular hidrógeno o alcoxi particularmente hidrógeno o etoxilo R3 es hidrógeno o en particular cloro o más particularmente R4 es un grupo sustituido seleccionado del grupo constituido por alquilo cicloalquilo y en particular R4 es alquilo R4 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado del grupo constituido por alquilo cicloalquilo heteroarilo y en particular R4 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado del grupo constituido por alquilo cicloalquilo arilo y los sustituyentes opcionales dentro de la definición de se seleccionan de alcoxi y en particular metilo y los sustituyentes opcionales dentro de la definición de R4 se seleccionan de y en particular alcoxi alquilo dialquilamino y más particularmente dimetilamino y oxolanilo R5 se selecciona del grupo constituido por y en particular R5 es R6 es o en particular K es 0 en particular 1 es 0 o en particular m es 0 o Los compuestos de la presente invención se pueden preparar de acuerdo con los esquemas de reacción proporcionados en los ejemplos pero los expertos en la téenica se darán cuenta de que éstos son solamente ilustrativos de la invención y se pueden preparar por cualquiera de los varios procesos de síntesis estándar que los expertos en la téenica de química orgánica usan comúnmente En una modalidad los compuestos de la presente invención son útiles como inhibidores de más particularmente para la inhibición de por lo menos una cinasa seleccionada de ROCK I y ROCK en particular inhibidores de ROCK La presente invención proporciona además el uso de un compuesto como se define aquí en lo anterior o el uso de una composición que contiene dicho como medicamento para uso veterinario o en particular para la prevención tratamiento de por lo menos una enfermedad o trastorno en el cual está involucrada la tal como las enfermedades asociadas a la función celular de los músculos excesiva proliferación excesiva disfunción de la neurodegeneración y En una modalidad la invención proporciona el uso de un compuesto como el que se define aquí en lo o el uso de una composición que contiene dicho compuesto en la preparación de un medicamento para la prevención tratamiento de por lo menos una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que comprende enfermedades enfermedades de las vías enfermedades de nariz y enfermedades enfermedades cardiovasculares y enfermedades inf1ama trastornos neurológicos y del enfermedades enfermedades disfunción enfermedades hiperplasia prostética rechazo de enfermedad obstructiva crónica de la vejiga y En una modalidad la invención proporciona el uso de un compuesto como el que se define en la presente memoria descriptiva o el uso de una composición que contiene dicho compuesto en la prevención tratamiento de enfermedades y trastornos pero sin limitarse a neuropatía glaucoma y enfermedades degenerativas de la tales como degeneración macular asociada a la retinitis pigmentosa y enfermedades oftálmicas para la el tratamiento el alivio de complicaciones síntomas asociados con En una modalidad la invención proporciona el uso de un compuesto como el que se define aquí en lo anterior o el uso de una composición que contiene dicho compuesto en la prevención tratamiento de enfermedades de las vías pero sin limitarse a fibrosis bronquitis fibrosis enfermedad pulmonar obstructiva crónica bronquitis y rinitis y síndrome de dificultad para tratar aliviar complicaciones síntomas asociados con En una modalidad la invención proporciona el uso de un compuesto como el que se define aquí en lo anterior o el uso de una composición que contiene dicho compuesto en la prevención tratamiento de enfermedades vasculares y pero sin limitarse a hipertensión pulmonar y vasoconstricción y para tratar aliviar complicaciones síntomas asociados con ellas para aliviar complicaciones síntomas asociados con En una modalidad la invención proporciona el uso de un compuesto como el que se define aquí en lo anterior o el uso de una composición que contiene dicho compuesto en la prevención tratamiento de enfermedades de nariz y pero sin limitarse a problemas de los problemas de dolor de úlcera y En una modalidad la invención proporciona el uso de un compuesto como el que se define aquí en lo anterior o el uso de una composición que contiene dicho compuesto en la prevención tratamiento de enfermedades pero sin limitarse a hiperqueratosis paraqueratosis hipergranulosis disqueratosis espongiosis y En una modalidad la invención proporciona el uso de un compuesto como el que se define aquí en lo anterior o el uso de una composición que contiene dicho compuesto en la prevención tratamiento de enfermedades pero sin limitarse a enfermedad inflamatoria intestinal apendicitis y enfermedad de Crohn En otra modalidad la invención proporciona el uso de un compuesto como el que se define aquí en lo anterior o el uso de una composición que contiene dicho compuesto en la prevención tratamiento de enfermedades pero sin limitarse a dermatitis de dermatitis artritis artritis reumatoide espondilitis artritis enfermedad inflamatoria enfermedad de Crohn y colitis para tratar aliviar complicaciones síntomas respuestas inflamatorias asociadas con En otra la invención proporciona el uso de un compuesto como el que se define aquí en lo anterior o el uso de una composición que contiene dicho compuesto en la tratamiento manejo de trastornos neurológicos y del pero sin limitarse a dolor Los compuestos de la presente por lo tanto son adecuados para prevenir la neurodegeneración y estimular la neurogeneración en diversos trastornos neurológicos para tratar aliviar complicaciones síntomas asociados con En otra la invención proporciona el uso de un compuesto como se define aquí en lo anterior o el uso de una composición que contiene dico compuesto en la prevención tratamiento de enfermedades tales pero sin limitarse a cáncer de cabeza y próstata o glándula enfermedad de malignoma y para tratar aliviar complicaciones síntomas respuestas inflamatorias asociadas con En otra la invención proporciona el uso de un compuesto como se define aquí en lo anterior o el uso de una composición que contiene dico compuesto en la prevención tratamiento de enfermedades pero sin limitarse a fibrosis renal o disfunción renal para tratar aliviar complicaciones síntomas respuestas inflamatorias asociadas con En otra la invención proporciona el uso de un compuesto como se define aquí en lo anterior o el uso de una composición que contiene dico compuesto en la prevención tratamiento de disfunción pero sin limitarse a enfermedad de la diabetes o cirugía pélvica para tratar disfunción sexual asociada con el tratamiento con ciertos tales como los fármacos que se usan para tratar la la depresión o la En otra la invención proporciona el uso de un compuesto como se define aquí en lo anterior o el uso de una composición que contiene dico compuesto en la prevención tratamiento de enfermedades pero sin limitarse a osteoporosis y osteoartritis para tratar aliviar complicaciones síntomas respuestas inflamatorias asociadas con En otra la invención proporciona el uso de un compuesto como se define aquí en lo anterior o el uso de una composición que contiene dico compuesto en la prevención tratamiento de enfermedades y trastornos tales como hiperplasia prostética rechazo de enfermedad obstructiva crónica de la vejiga y para tratar aliviar complicaciones síntomas asociados con En otra la invención proporciona el uso de un compuesto como se define aquí en lo anterior o el uso de una composición que contiene dico compuesto en la prevención tratamiento de degeneración macular la degeneración macular asociada a la disfunción sexual o Método de tratamiento La presente invención proporciona además un método para la prevención tratamiento de por lo menos una enfermedad o trastorno en el cual está involucrada dicho método comprende administrar a un sujeto que lo una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto o composición de la En una modalidad la presente invención proporciona además un método para la prevención tratamiento de por lo menos una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que comprende enfermedades enfermedades de las vías enfermedades de nariz y enfermedades enfermedades cardiovasculares y enfermedades trastornos neurológicos y del enfermedades proliferativas enfermedades disfunción enfermedades hiperplasia prostética rechazo de enfermedad obstructiva crónica de la vejiga y dicho método comprende administar a un sujeto que lo necesita una cantidad efectiva terapéuticamente de un compuesto o una composición de la En la se da preferencia particular a los compuestos de la Fórmula o a cualquier subgrupo de ella que en el ensayo de inhibición para ROCK que se describe más adelante inhibe ROCK con un valor de IC50 menor que 10 preferiblemente menor que 1 más preferiblemente menor que Dicha inhibición se puede efectuar in vi tro in vivo y cuando se efectúa in preferiblemente se efectúa de una forma como se define en lo anterior Como se usa en la presente memoria el término mediada por o se refiere a cualquier enfermedad u otra condición perjudicial en la cual se sabe que ROCK juega un El término mediada por o también se refiere a las enfermedades o condiciones que son aliviadas por el tratamiento con un inhibidor de En otra modalidad de la presente invención se refiere al tratamiento o disminución de la intensidad de una o más enfermedades en las cuales se sabe que ROCK juega un Para uso los compuestos de la invención se pueden usar como un ácido o base en la forma de una sal de adición de ácido o de adición de base acaptable farmacéuticamente ejemplo obtenida con un ácido o una base orgánicos o inorgánicos no en forma de solvato en la forma de un profármaco o un tal como un Como se usa en la presente memoria y a menos que se indique otra el término incluye cualquier combinación que se pueda formar mediante un compuesto de esta invención con un solvente inorgánico o con un solvente orgánico tales pero sin limitarse a ésters y Esas y su preparación son claras para el experto en la Las sales aceptables farmacéuticamente de los compuestos de acuerdo con la es en la forma de productos solubles o dispersables en agua o en aceite incluyen las sales no tóxicas convencionales que se por a partir de ácidos orgánicos o Los ejemplos de estas sales de adición de ácido incluyen bencenosulf alcanforsulf ciclopentanopropionato glicerofosfato hidroxietanosulf tosilato y para uso los compuestos de las invenciones se pueden formular como una preparación farmacéutica o composición farmacéutica que contiene por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos un diluyente o excipiente aceptable un y opcionalmente uno o más de otros compuestos activos farmacéuticamente Por medio de ejemplos no dicha formulación puede estar en una forma adecuada para administración para administración parenteral como inyección intramuscular o para inyección para administración tópica para administración por mediante un parche mediante un mediante un Dichas formas de administración adecuadas pueden ser semisólidas o dependiendo de la forma de asi como también los métodos y diluyentes y excipientes para uso en su serán claras para el experto en la Las preparaciones se pueden realizar de forma conocida per lo que habitualmente implica mezclar por lo menos un compuesto de acuerdo con la invención con uno o más portadores aceptables y si se en combinación con otros compuestos activos cuando sea necesario bajo condiciones Se hace referencia a los manuales por ejemplo la última edición de Pharmaceutical Los compuestos se pueden administrar mediante una variedad de incluidas las rutas transdérmica o dependiendo principalmente de la preparación especifica utilizada y de la condición que se va a tratar o a prevenir gotas oftálmicas para el tratamiento de enfermedades oftálmicas o inhalador de polvo seco para el tratamiento de enfermedades El por lo menos un compuesto de la invención generalmente se administrará en una lo que significa cualquier cantidad de un compuesto de la Fórmula I o cualquier subgrupo de ella con una administración es suficiente para lograr el efecto terapéutico o profiláctico deseado en el individuo al cual se le La cantidad que se a la via de administración y la pauta posológica pueden ser determinadas por el médico dependiendo de factores tales como la el sexo y la condición general del paciente y la naturaleza y la gravedad de la que se van a De acuerdo con el método de la presente dicha composición farmacéutica se puede administrar por separado en diferentes momentos en el transcurso del tratamiento o concurrentemente en formas de combinación divididas o Por lo se debe entender que la presente invención abarca todos estos regímenes de tratamiento simultáneo o alternativo y el término se debe interpretar en En modalidades los compuestos y composiciones de la invención se usan por ejemplo de forma tópica o en aplicaciones absorbidas y no Las composiciones tienen valor en el campo el cual para los propósitos aquí indicados no solo incluye la prevención tratamiento de enfermedades en sino también para animales importantes tales como para mejorar el crecimiento la cantidad la calidad de la carne u otros productos obtenidos del en un aspecto la invención se refiere a una composición para uso veterinario que contiene por lo menos un compuesto de la invención y por lo menos un portador aceptable un portador adecuado para uso La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención en la preparación de dicha la presente invención proporciona el uso de un compuesto de la invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad o trastorno en el cual está involucrada la La invención se ilustrará ahora por medio de los siguientes ejemplos de síntesis y los cuales no limitan el alcance de la invención en ninguna E emplos Propiedades fisicoquímicas de los compuestos l Pureza del compues to A menos que se indique otra la pureza de los compuestos se confirmó de la siguiente Cromatografía de de masas o columna N R Los expertos en la téenica saben que se pueden obtener enantiómeros diaestreoisómeros específicos mediante distintos tales pero sin limitarse a resolución quiral se pueden usar sales formadas con ácidos o bases activos ópticamente para formar sales diaestreoisoméricas que pueden facilitar la separación de isómeros de los compuestos de la Fórmula I o cualquier subgrupo de ellos activos sintesis asimétrica o cromatografía quiral preparativa diferente tal como Chiralcel dimethilf 46 x 250 o 100 x 250 5 OJ quiral 46 x 250 o 100 x 250 5 AD quiral 46 x 250 10 y AS quiral x 250 10 de Chiral Technologies Europe Siempre que sea se pueden obtener estereoisómeros a partir de materiales comerciales con configuración conocida compuestos incluyen por En caso necesario se usó el sistema para atribuir la configuración absoluta del centro en la cual los cuatro grupos en un carbono asimétrico se clasifican en un conjunto de reglas de Se hace referencia a Prelog Chem Int Engl Síntesis de compuestos B l Productos intermedios Los compuestos de la invención se pueden preparar mediante métodos ampliamente conocidos por los expertos en la y como se describe en los procedimientos de síntesis y experimentales que se presentan más Producto in termedio 1 il sal de ácido clorhídrico A una solución de isoquinolina en H2SO4 se le añadió KNO3 a a Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 2 TLC de acetato de etilo mostró conversión Se añadió la mezcla a agua a 0 Se ajustó la mezcla a un pH 8 mediante la adición de NH4OH y se Se lavó la torta del filtro con éter de metilo L x y se concentró al vacio para dar 94 como un sólido A una solución de en se le añadió NH4CI y Fe a temperatura Luego se calentó la mezcla a 80 y se agitó durante 10 TLC de acetato de etilo mostró conversión Se enfrió la mezcla a temperatura ambiente y se filtró a través de una almohadilla de Se lavó la torta del filtro con EtOH L x y se concentró el filtrado al Se extrajo el residuo con EtOAc L x y las capas combinadas se secaron sobre se filtraron y luego se concentraron al vacio para dar 54 como un sólido A una solución de en CH3COOH se le añadió éster de ácido lico y a temperatura Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante Luego se añadió a la mezcla por Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante 18 Se ajustó el pH de la mezcla a 8 mediante la adición de K2CO3 y se extrajo con EtOAc L x Se secaron las capas combinadas sobre se filtraron y luego se concentraron al Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna en gel de sílice de acetato de etilo para dar éster butílico de ácido carboxílico como un aceite A una solución de éster de ácido lico en EtOAc se le añadió a temperatura Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante La TLC MeOH mostró conversión Se recogió el sólido mediante filtración y se secó al vacío para dar el compuesto del título 100 como un sólido Producto in termedio 2 una solución homogénea de 104 y de 125 en a 0 se le añadió gota a gota una solución de 208 2 en AcOH Se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la noche y se concentró a Luego se ajustó el pH del residuo a 10 mediante la adición de solución acuosa saturada de Na2C03 y se extrajo con DCM Se secaron las capas orgánicas combinadas sobre se filtraron y luego se concentraron al vacio para obtener el compuesto el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional A una solución del compuesto previo en éter dietilico se le burbujeó gaseoso durante 1 Se agitó la suspensión durante 5 h y se evaporó el Luego se disolvió el residuo en agua y se ajustó el pH a un pH mediante la adición de NaOH 5 Se extrajo la capa acuosa con DCM y las capas orgánicas secadas sobre se filtraron y se concentraron al vacio para dar el producto intermedio 2 92 como un polvo color Producto in termedio 3 Ester de ácido A una solución de en THF se le añadió DMAP y TEA Se agitó la mezcla de la reacción a durante 20 luego se le añadió B0C2O en una Se agitó la mezcla de la reacción a durante 16 se concentró y se disolvió el residuo en DCM Se lavó la solución de DCM con L x y L x se secó sobre y se concentró a sequedad para dar el indazol protegido con Boc 96 A una solución de éster de ácido lico en THF se le añació Se agitó la mezcla de la reacción a durante 16 horas bajo presión de H2 La TLC EtOAc mostró conversión Después de la absorción de se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado para obtener el éster de ácido lico 95 que se usó directamente para el siguiente paso sin Se agitó una mezcla de clorhidrato de y TEA en DCE a durante 1 Luego se añadió el éster de ácido y CH3COOH y se agitó la mezcla de la reacción durante 30 Luego se añadió en una porción y se agitó la mezcla a durante 16 La mostró conversión Se diluyó la mezcla de la reacción en DCM y se lavó la capa orgánica con saturado mL x y H20 mL x se secó sobre Na2SCL y se concentró al Se purificó el producto crudo mediante cromatografía de columna en gel de sílice usando MeOH para dar el éster de ácido ilamino lico 75 A una solución del compuesto anterior en CH3OH se le añadió y se agitó la mezcla de la reacción a bajo presión de H2 durante 16 La TLC MeOH mostró conversión Después de la absorción de se filtró el catalizador y se evaporó el filtrado para obtener el producto intermedio 3 95 que se usó directamente para el siguiente paso sin Producto in termedio 4 Se agitó una mezcla del producto intermedio 2 39 y 39 en MeOH a temperatura ambiente durante 30 Después se añadió 78 por porciones y se agitó la mezcla a temperatura ambiente durante la Luego se eliminó el MeOH por evaporación al se disolvió el residuo en agua y se extrajo con EtOAc mL x Se lavaron las capas orgánicas combinadas con NaHC03 se secaron sobre se filtraron y se concentraron al Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna para dar el producto intermedio 4 51 Producto intermedio 1 isoquinol A una solución de 117 y 117 en MeOH se le añadió 234 por Luego se agitó la mezcla resultante durante la noche a 30 La indicó conversión Se eliminó el solvente al vacio y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna MeOH para dar nitrobencil carbamato de 83 como un sólido El de se disolvió en 300 mL de DCM y se agitó la solución resultante a 30 durante la Luego se concentró al vacío la mezcla de la reacción para dar nitrobencil cruda sal como un sólido A una solución de sal TFA en tolueno se le añadió BINAP NaOtBu y Se sometió la mezcla de la reacción a 3 ciclos con N2 al vacío y luego se agitó a 80 durante la La indicó conversión Se eliminó el tolueno bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna MeOH para dar el producto intermedio 5 71 como un sólido Producto in termedio 1 trobencil 4 isoquinol A una mezcla de de butilo 125 y 125 en MeOH se le añadió 250 y ácido acético Luego se agitó la mezcla resultante durante la noche a 30 La MS indicó conversión Se eliminó el solvente al vacío y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna MeOH para dar nitrobencil de 76 como un sólido Se disolvió iljcarbamato de en 300 mL de DCM y se agitó la solución resultante a 30 durante la Luego se concentró al vacío la mezcla de la reacción para dar nitrobencil cruda sal como un sólido A una solución de en tolueno se le añadió BINAP NaOtBu y Se sometió la mezcla de la reacción a 3 ciclos con N2 al vacio y luego se agitó a 80 durante la La indicó conversión Se eliminó el tolueno bajo presión reducida y se purificó el residuo mediante cromatografía de columna MeOH para dar el producto intermedio 6 71 como un sólido Productos in termedios 7 Se usó el protocolo experimental utilizado para la síntesis del producto intermedio 4 con cambios mínimos para la síntesis de los productos intermedios los cuales se pueden obtener haciendo reaccionar los productos intermedios con los reactivos apropiados disponibles comercialmente l Producto in termedio 14 N aminobencil isoquinolin 5 amina A una mezcla del producto intermedio 4 15 y Fe 75 en EtOH se le añadió NH4CI Se agitó la mezcla a 80 durante la se filtró y se concentró al Se purificó el residuo mediante cromatografía de columna para dar el producto intermedio 14 88 Producto in termedio 15 Ester lico de ácido 3 A una solución del producto intermedio 13 en MeOH se le añadió y formato de amonio por Se agitó la mezcla a 50 durante 30 luego se filtró sobre se lavó con MeOH y se Se disolvió el residuo verde obtenido en EtOAc y se lavó la solución resultante con NaHC03 NH4C1 y se secó sobre se se concentró al vacio para dar el producto intermedio 15 69 como un polvo de cristal el cual se usó directamente en el siguiente paso sin purificación adicional Producto in termedio 1 Ester co de ácido Se obtuvo el producto intermedio 16 a partir del producto intermedio 12 siguiendo el procedimiento descrito para el producto intermedio Productos intermedios 1 Se usó el protocolo experimental utilizado para la síntesis del producto intermedio 14 con cambios mínimos para la reducción del grupo nitro presente en los productos intermedios proporcionando de esta forma los productos intermedios Compuestos de la Esteres Compuesto Metll 3 3 A una suspensión del producto intermedio 14 y ácido en DCM se le añadió a 0 el trióxido de osfinano 3 y la 4 Se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2 se diluyó en se lavó con y se secó sobre Na2S04 y se concentró al Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea de fase inversa eluyendo con a para dar el compuesto del título 66 como un polvo Compuesto 2 Metil pirrol benzoa to una suspensión del producto intermedio 14 y ácido en DCM se le añadió a 0 el 2 4 rióxido de 2 4 3 5 2 4 trioxatrif osfinano en 3 y la 4 Se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2 se diluyó en se lavó con NaHC03 saturado y se secó sobre Na2S04 y se concentró al Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea de fase inversa eluyendo con a para dar el compuesto del título 68 como un polvo Compuesto 3 Diclorhidra to de me metílf benzoa to de metilo A una solución del producto intermedio 15 y ácido en DCM se le añadió a 0 2 de trioxat rifosfinano Después de 5 minutos de agitación a 0 se le añadió DMAP y se agitó la solución a 0 durante 1 luego se dejó llegar a temperatura ambiente y se agitó durante la Se diluyó la solución con se lavó con NH4CI y luego se secó sobre se filtró y se concentró al Se disolvió el residuo en DCM y se purificó mediante cromatografía instantánea eluyendo con MeOH para dar el compuesto Boc A una solución del compuesto Boc 3 en DCM se le burbujeó gaseoso durante 5 Se agitó la mezcla resultante durante hora y se concentró al Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea de fase inversa eluyendo con a para dar el compuesto 3 58 como un polvo Los siguientes compuestos de la invención se pueden sintetizar haciendo reaccionar los productos intermedios apropiados con reactivos disponibles siguiendo procedimientos análogos a los utilizados para obtener los compuestos Esteres Productos intermedios de á carboxílico Producto intermedio Ácido 3 benzoico ? una solución del Compuesto 1 en THF se le añadió una solución de LiOH 3 en agua Luego se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2 h y se eliminó el THF mediante destilación al Se acidificó la capa acuosa resultante mediante adición de NH4C1 y se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con agua para dar el producto intermedio 24 86 como un polvo Producto in termedio 25 Ácido in pirrol me carbamoil benzoico A una solución del Compuesto 2 en THF se le añadió una solución de LiOH 3 en agua Luego se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2 h y se eliminó el THF mediante destilación al Se acidificó la capa acuosa resultante mediante adición de NH4CI y se recogió el precipitado mediante filtración y se lavó con agua para dar el producto intermedio 25 como un polvo Se pueden sintetizar productos intermedios carboxilicos adicionales por medio de saponificación del éster metílico presente en los compuestos siguiendo procedimientos Para los derivados de es aconsejable realizar la reacción de saponificación antes de la desprotección del Como la estructura indazol presente en los compuestos de la invención como por ejemplo los compuestos 15 o 20 se puede proteger de nuevo antes de la los procedimientos correspondientes son obvios para los expertos en la B Procedimientos generales para la formación de Protocolo A de A una suspensión del producto intermedio de ácido carboxilico y en DCM se le añadió a 0 el trióxido de en 3 y la Se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2 se diluyó en se lavó con saturado y se secó sobre y se concentró al Se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea de fase inversa eluyendo con a para dar el compuesto Protocolo B de A una suspensión del producto intermedio de ácido carboxilico y OH en DCM se le añadió a 0 el de en 3 y la Se agitó la mezcla de la reacción a temperatura ambiente durante 2 se diluyó en se lavó con NaHC03 saturado y se secó sobre y se concentró al Se disolvió el residuo en 4 L de una solución de TFA en DCM y se agitó la mezcla de la reacción a 30 durante 4 Luego se evaporó el solvente y se purificó el residuo mediante cromatografía instantánea de fase inversa eluyendo con a para dar el compuesto Compuestos adicionales de la invención Los siguientes compuestos de la invención se sintetizaron siguiendo los procedimientos generales descritos anteriormente y Ensayos in vitro e in vivo Detección de actividad inhibidora de ROCK l l Inhibición de cinasa I y ROCK Se midió la actividad contra ROCK sobre el objetivo en un ensayo usando los siguientes Reactivo de reacción Hepes 20 EGTA 1 Brij35 al DE Na3V0 DTT 2 al 1 A cada reacción de cinasa se le añadieron los cofactores requeridos El procedimiento de la reacción implicó primero la preparación de un sustrato de péptido en un ta pón de reacción recién Luego se añadieron los cofactores requeridos a la solución del Después de agregó ROCK final 1 a la solución del Después de mezclar las soluciones de los compuestos experimentales en DMSO se añadieron a la Luego se añadió la mezcla del sustrato específica a la mezcla de la reacción para iniciar la Se incubó la reacción de la cinasa durante 120 min a temperatura Luego se salpicaron las reacciones sobre papel para intercambio iónico P81 Se lavaron bien los filtros en ácido fosfórico al Luego se realizó un conteo radiométrico y posteriormente se determinaron los valores de Los valores de IC50 obtenidos acuerdo con el protocolo explicado se representan como significa IC50 inferior a significa IC50 entre mM y 1 significa IC50 entre 1 y 10 mM y significa determinado 1 Ensayo de fosforilación de la cadena ligera de miosina Se usa la linea de células de músculos lisos de rata La expresión endógena de ROCK produce una fosforilación constitutiva de la cadena ligera de miosina reguladora en Las células A7r5 se colocaron en placas en DMEM complementado con FCS al 10 en placas para cultivo de células de múltiples Después de privar de suero a las células hasta la se incubaron con compuestos en medio sin La cuantificación de la fosforilación de se evalúa en placas de 96 pocilios mediante ELISA usando un anticuerpo especifico para y un anticuerpo de detección La fosforilación de MLC relativa se mide en relación a las células no tratadas y tratadas con 100 m Se determinaron los valores de EC50 mediante el software GraphPad Prism con un ajuste de la curva de regresión no lineal con pendiente de Hill variable Los valores de EC50 obtenidos acuerdo con los protocolos explicados se representan como significa EC50 menor que significa EC50 entre mM y 1 significa EC50 entre 1 y 10 mM y significa EC50 10 Además de estos la Figura 1 proporciona las curvas de para el compuesto 32 y el metabolito previsto del compuesto 14 resultante de la hidrólisis del áster por las hidrolasas del áster Como se demostrará en el punto dichas hidrólisis ocurren fácilmente en el La Figura 1 ejemplifica adicionalmente la diferencia de actividad veces de diferncia en los valores de entre el compuesto que representa un compuesto activo funcionalmente y su metabolito Metí y de esa forma demuestra además la naturaleza blanda del compuesto Caracterización farmacológica 1 Ensayo de estabilidad en plasma humano sangre entera Los compuestos se incuban en una concentración de 1 mM en plasma humano o animal ratón o o en sangre Se toman muestras en puntos de tiempo establecidos y el resto del compuesto se determina mediante después de la precipitación de La semivida se expresa en Ensayo de estabilidad en humor acuoso de conej o Los compuestos se incuban en una concentración de 1 en humor acuoso de Se toman muestras en puntos de tiempo establecidos y el resto del compuesto se determina mediante después de la precipitación de La semivida se expresa en Comparación con los compuestos relacionados estructuralmente En comparación con los inhibidores de ROCK conocidos en la téenica tales como por ejemplo los que se describen en Iwakubo et al Bioorg Chem y Chem y en los compuestos de la presente invención difieren en que se convierten muy rápidamente en compuestos inactivos cuando entran en la circulación manteniendo todavía una buena estabilidad en los órganos Aunque los documentos mencionados anteriormente describen inhibidores de ROCK que son similares estructuralmente a los compuestos de la presente ninguno de estos documentos discute el el descubrimiento o las ventajas potenciales de los inhibidores de ROCK En no se proporciona ninguna información con respecto a la estabilidad de los inhibidores de ROCK que se en el en la sangre entera o en órganos objetivo potenciales El documento describe derivados de isoquinolina e indazol que contienen que son formas de profármaco de inhibidores de evidenciadas en el resumen del y declara explícitamente que pro fármacos en general son los derivados éster o amida de los compuestos Estos profármacos con frecuencia son inhibidores débiles de pero sus compuestos originarios tienen buenas actividades Al ser instilados en los el grupo éster o el grupo amida de estos profármacos se hidroliza rápidamen te en alcohol amina o y los pro fármacos se convierten en los compuestos base Los pro fármacos de los inhibidores de ROCK proporcionan varias tales como la entrega de mayores concentraciones de las especies activas en el si tio El perfil farmacológico de los compuestos descritos en compuesto activo débilmente con poca estabilidad en el órgano que produce un compuesto activo funcionalmente al ocurrir la es por definición sorprendentemente opuesto al perfil farmacológico que presentan los compuestos de la invención compuesto sumamente activo con buena estabilidad en el órgano objetivo pero con poca estabilidad en la circulación que produce un compuesto inactivo funcionalmente al ocurrir la hidrólisis se notará que los derivados de indazol o de isoquinolina citados en o y que muestran buena potencia de inhibición contra ROCK 1 ROCK 2 se describen posteriormente en y por lo tanto se espera que muestren un perfil de profármaco en lugar de un perfil de fármaco insufficientOCRQuality

Claims (15)

REIVINDICACIONES
1. Un compuesto de la Fórmula I o un estereoisómero, tautómero, racémico, sal, hidrato o solvato de él, : - caracterizado porque Ar1 se selecciona del grupo que comprende Ar2 representa un arilo o heteroarilo; Cy es un cicloalquilo C3-15 en el que opcionalmente un átomo de carbono está reemplazado por un átomo de nitrógeno ; X es un enlace directo, -NH- o -N (alquilo C1-6)-; R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, y alcoxi C1-6; R2 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y alquilo C1-3; R3 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, y alcoxilo Ci-6; R4 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que comprende alquilo C1-20 alquenilo C1-20, alquinilo C1-20, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y hetaroarilo; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo C1-6 y NH2; R6 se selecciona de hidrógeno, halo o alquilo Ci-e; k es un entero de 0 a 3; 1 es un entero de 0 a 3; m es un entero de 0 a 3.
2. El compuesto de la reivindicación 1, caracterizado además porque Ar1 se selecciona del grupo que comprende Ar2 representa un arilo o heteroarilo; Cy es un cicloalquilo C3-isen el que opcionalmente un átomo de carbono está reemplazado por un átomo de nitrógeno / X es un enlace directo, -NH- o -N (alquilo Ci-6)-; R1 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, alquilo Ci-6, y alcoxi Ci-6; R2 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno y alquilo C1-3; R3 se selecciona del grupo que comprende hidrógeno, halógeno, alquilo C1-6, y alcoxilo C1-6; R4 es un grupo sustituido opcionalmente seleccionado del grupo que comprende alquilo C1-20, alquenilo C1-20, alquinilo C1-20, cicloalquilo C3-15, arilo, heterociclilo y hetaroarilo ; R5 se selecciona de hidrógeno, alquilo Ci-e y NH2; R6 se selecciona de hidrógeno, halo o alquilo C1-6; k es un entero de 0 a 3; 1 es un entero de 0 a 3; m es un entero de 0 a 3; con la condición de que cuando Cy contiene un átomo de nitrógeno X es un enlace directo; y cuando Cy no contiene un átomo de nitrógeno, entonces X es -N (alquilo Ci-d)- o -NH-.
3. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado además porque -Cy-X- se selecciona del grupo constituido por: en particular del grupo constituido por: más particularmente del grupo constituido por
4. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado además porque Ar2 es arilo, en particular fenilo.
5. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado además porque R1 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, halógeno, metilo, y metoxilo; en particular hidrógeno, fluoro, cloro, metilo y metoxilo.
6. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado además porque R2 es hidrógeno; y R3 es hidrógeno o alcoxilo Ci-6; en particular hidrógeno o etoxilo; más particularmente hidrógeno.
7. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado además porque R4 es un grupo sustituido opcionalmente, seleccionado del grupo constituido por alquilo C1-20; cicloalquilo C3-15 y heterociclilo; en particular R4 es alquilo C1-20 sustituido opcionalmente . caracterizado además porque los sustituyentes opcionales se seleccionan de halo, hidroxi, nitro, amino, ciano, arilo, cicloalquilo, heterociclilo, y alcoxi; en particular alcoxi C1-6 y heterociclilo; más particularmente metilo y oxolanilo.
8. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado además porque R5 se selecciona del grupo constituido por hidrógeno, metilo, y NH2; en particular R5 es hidrógeno; y R6 es hidrógeno, fluoro, o metilo; en particular hidrógeno .
9. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones previas, caracterizado además porque k, 1 y m se seleccionan cada uno independientemente de 0 y 1.
10. Un compuesto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, para su utilización en un medicamento para uso humano o veterinario.
11. Una composición tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 9, para su utilización en un medicamento para uso humano o veterinario.
12. Un compuesto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 10, o una composición tal y como se define en la reivindicación 11, para uso en la prevención y/o tratamiento de por lo menos una enfermedad o trastorno en el cual está involucrada ROCK, tal como las enfermedades asociadas a la función celular de los músculos lisos, inflamación, fibrosis, excesiva proliferación celular, excesiva angiogénesis , hiperreactividad, disfunción de la barrera, neurodegeneración y remodelación.
13. Un compuesto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 10 o una composición tal y como se define en la reivindicación 11, para uso en la prevención y/o tratamiento de por lo menos una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que comprende enfermedades oftálmicas, enfermedades de las vias respiratorias, enfermedades de oídos, nariz y garganta, enfermedades intestinales, trastornos neurológicos , enfermedades proliferativas, enfermedades renales, disfunción sexual, enfermedades óseas, hiperplasia prostética benigna, rechazo de trasplante, espasmo, enfermedad obstructiva crónica de la vejiga y alergia.
14. Un compuesto tal y como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1 hasta 10 o una composición tal y como se define en la reivindicación 11, para uso en la prevención y/o tratamiento de enfermedades oftálmicas seleccionadas del grupo constituido por retinopatia, neuropatía óptica, glaucoma, enfermedades oftálmicas inflamatorias y enfermedades degenerativas de la retina, tales como degeneración macular y retinitis pigmentosa, preferiblemente glaucoma.
15. Un método para la prevención y/o tratamiento de por lo menos una enfermedad o trastorno seleccionado del grupo que comprende enfermedades oftálmicas, enfermedades de las vías respiratorias, enfermedades de oido, nariz y garganta, enfermedades cutáneas, enfermedades cardiovasculares y vasculares, enfermedades inflamatorias, trastornos neurológicos y del SNC, enfermedades proliferativas , enfermedades renales, disfunción sexual, enfermedades óseas, hiperplasia prostática benigna, rechazo de trasplante, espasmo, enfermedad obstructiva crónica de la vejiga y alergia; dicho método comprende administrar a un sujeto que lo necesita, una cantidad terapéutica efectiva de un compuesto tal y como se define en las reivindicaciones 1 hasta 10, o una composición tal y como se define en la reivindicación 11.
MX2015005459A 2012-10-31 2013-10-31 Nuevos inhibidores de rock. MX362485B (es)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12190859 2012-10-31
PCT/EP2013/072774 WO2014068035A1 (en) 2012-10-31 2013-10-31 Novel rock inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
MX2015005459A true MX2015005459A (es) 2015-07-21
MX362485B MX362485B (es) 2019-01-21

Family

ID=47148627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MX2015005459A MX362485B (es) 2012-10-31 2013-10-31 Nuevos inhibidores de rock.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9394286B2 (es)
EP (1) EP2914590B1 (es)
JP (1) JP6205425B2 (es)
KR (1) KR102242280B1 (es)
CN (1) CN104822676B (es)
AU (1) AU2013340854B2 (es)
BR (1) BR112015009504A2 (es)
CA (1) CA2922312C (es)
DK (1) DK2914590T3 (es)
EA (1) EA026629B1 (es)
ES (1) ES2617495T3 (es)
HK (1) HK1213550A1 (es)
IL (1) IL238391A (es)
IN (1) IN2015DN04311A (es)
MX (1) MX362485B (es)
NZ (1) NZ708526A (es)
PL (1) PL2914590T3 (es)
PT (1) PT2914590T (es)
SG (1) SG11201503134WA (es)
WO (1) WO2014068035A1 (es)
ZA (1) ZA201503544B (es)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016172159A1 (en) * 2015-04-20 2016-10-27 University Of Houston System Locally bioavailable drugs
CN106928252B (zh) * 2015-12-31 2019-09-27 成都先导药物开发股份有限公司 一种抑制rock的化合物及其制备方法与应用
EP3693380A1 (en) * 2019-02-11 2020-08-12 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Dual inhibition of plexin-b1 and plexin-b2
CN118434843A (zh) 2021-11-11 2024-08-02 学校法人同志社 角膜内皮细胞的冷冻保存制剂及其制造方法

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7217722B2 (en) 2000-02-01 2007-05-15 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
US8071779B2 (en) 2006-12-18 2011-12-06 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
US20090325959A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20090325960A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Fulcher Emilee H Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds
EP2317849A4 (en) 2008-06-26 2011-11-02 Inspire Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR THE TREATMENT OF LUNG DISEASES WITH RHO KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
WO2010065782A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
AU2010332010A1 (en) * 2009-12-14 2012-08-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic Rho kinase inhibitor compounds, composition and use
MX2013000664A (es) * 2010-07-19 2013-03-07 Inspire Pharmaceuticals Inc Compuestos bifuncionales inhibidores de quinasa de rho, composicion y usos.
CA2803689A1 (en) 2010-07-27 2012-02-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating ophthalmic diseases using kinase inhibitor compounds in prodrug forms
GB201107223D0 (en) * 2011-04-29 2011-06-15 Amakem Nv Novel rock inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK2914590T3 (en) 2017-03-06
PL2914590T3 (pl) 2017-06-30
US20150299173A1 (en) 2015-10-22
EA201590847A1 (ru) 2015-08-31
NZ708526A (en) 2018-08-31
ES2617495T3 (es) 2017-06-19
EP2914590B1 (en) 2016-11-30
WO2014068035A1 (en) 2014-05-08
IL238391A (en) 2017-08-31
EP2914590A1 (en) 2015-09-09
US9394286B2 (en) 2016-07-19
JP2015535270A (ja) 2015-12-10
MX362485B (es) 2019-01-21
BR112015009504A2 (pt) 2017-07-04
PT2914590T (pt) 2017-02-27
KR20150084027A (ko) 2015-07-21
CN104822676B (zh) 2019-11-05
CA2922312A1 (en) 2014-05-08
HK1213550A1 (zh) 2016-07-08
AU2013340854A1 (en) 2015-06-11
JP6205425B2 (ja) 2017-09-27
IN2015DN04311A (es) 2015-10-16
CN104822676A (zh) 2015-08-05
SG11201503134WA (en) 2015-05-28
ZA201503544B (en) 2017-09-27
IL238391A0 (en) 2015-06-30
EA026629B1 (ru) 2017-04-28
AU2013340854B2 (en) 2017-06-08
KR102242280B1 (ko) 2021-04-20
CA2922312C (en) 2020-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2017248253B2 (en) Silicone atoms containing ivacaftor analogues
US9428464B2 (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
CN105026387B (zh) 作为软rock抑制剂的吡啶衍生物
CA3078230A1 (en) Compounds, compositions and methods for increasing cftr activity
CN101815716A (zh) 作为11-β羟基类固醇脱氢酶1型的抑制剂的螺环
MX2013000664A (es) Compuestos bifuncionales inhibidores de quinasa de rho, composicion y usos.
CA2868321A1 (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
PT100987B (pt) Aminopirimidinas substituidas e processo para a sua preparacao
JP2014512406A (ja) 新規のｒｏｃｋ阻害剤
MX2015005459A (es) Nuevos inhibidores de rock.
US20190047977A1 (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP2014525427A (ja) Ｒｏｃｋキナーゼ阻害剤としてのビフェニルカルボキサミド
TW200306839A (en) Quinazolinone derivatives and their use as CB agonists
JP2011518144A (ja) Ｆａａｈ阻害剤として有用な４−ベンジリデン−３−メチルピペリジンアリールカルボキサミド化合物
WO2022063071A1 (zh) 一种化合物及在制备靶向抑制ptl和/或npc1l1药物中的应用
AU2022325686A1 (en) Fused ring heteroaryl compounds and use thereof
CN111499619A (zh) 一种治疗肝纤维化的药物及其制备方法
NZ621357B2 (en) Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof

Legal Events

Date Code Title Description
FG Grant or registration