EA026629B1 - Ингибиторы rock - Google Patents

Ингибиторы rock Download PDF

Info

Publication number
EA026629B1
EA026629B1 EA201590847A EA201590847A EA026629B1 EA 026629 B1 EA026629 B1 EA 026629B1 EA 201590847 A EA201590847 A EA 201590847A EA 201590847 A EA201590847 A EA 201590847A EA 026629 B1 EA026629 B1 EA 026629B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
diseases
group
alkyl
hydrogen
kosk
Prior art date
Application number
EA201590847A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201590847A1 (ru
Inventor
Арно Пьер Жан Бурен
Дирк Лейзен
Оливье Дефер
Сандро Боланд
Original Assignee
пиЭйч ФАРМА Ко., ЛТД.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by пиЭйч ФАРМА Ко., ЛТД. filed Critical пиЭйч ФАРМА Ко., ЛТД.
Publication of EA201590847A1 publication Critical patent/EA201590847A1/ru
Publication of EA026629B1 publication Critical patent/EA026629B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/02—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines
    • C07D217/04—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with only hydrogen atoms or radicals containing only carbon and hydrogen atoms, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring; Alkylene-bis-isoquinolines with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым ингибиторам киназ, а именно к ингибиторам ROCK, к композициям, в частности фармацевтическим препаратам, содержащим такие ингибиторы, и к применениям таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний. Помимо этого настоящее изобретение относится к способам лечения и к применению указанных соединений в производстве лекарственного препарата для применения при ряде терапевтических показаний, включая половую дисфункцию, воспалительные заболевания, глазные заболевания и респираторные заболевания. Соединения по настоящему изобретению обладают характеристиками легкоразлагаемого лекарственного средства, т. е. они быстро инактивируются при попадании в системный кровоток. Поэтому они обеспечивают пониженное системное воздействие функционально активных ингибиторов ROCK.

Description

Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам киназ, а именно к ингибиторам КОСК, к композициям, в частности фармацевтическим препаратам, содержащим такие ингибиторы, и к применениям таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к новым ингибиторам КОСК, к композициям, в частности фармацевтическим препаратам, содержащим такие ингибиторы, и к применениям таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний. Соединения по настоящему изобретению обладают характеристиками легкоразлагаемого лекарственного средства, т. е. они быстро инактивируются при попадании в системный кровоток. Поэтому они обеспечивают пониженное системное воздействие функционально активных ингибиторов КОСК.
Предпосылки настоящего изобретения
КОСК, сериновая/треониновая протеинкиназа, у людей представлена двумя изоформами КОСК I и КОСК II. КОСК I кодируется на хромосоме 18, тогда как КОСК II, также называемая КЬо-киназа, расположена на хромосоме 12. Они обе имеют молекулярный вес около 160 кДа. Они имеют общую гомологию, составляющую 65%, при этом они на 95% гомологичны по своим киназным доменам. Несмотря на сходство их последовательностей, они отличаются распределением их в тканях. Наивысшие уровни экспрессии КОСК I наблюдаются в сердце, легком и тканях скелета, тогда как КОСК II экспрессируется, главным образом, в мозгу. Недавно полученные данные указывают, что эти две изоформы имеют частично перекрывающиеся функции, КОСК I в большей степени вовлечена в иммунологические процессы, КОСК II - в функционирование гладкой мускулатуры. Выражение КОСК означает КОСК I (КОК-β, р160КОСК или КЬо-киназа β) и КОСК II (КОСК-α или КЬо-киназа α).
Как было показано, активность КОСК усиливается ГТФазой КЬоА, которая является членом семейства КЬо (Как-гомологичных) ГТФ-связывающих белков. КЬоА в активном связанном с ГТФ состоянии взаимодействует с КЪо-связывающим доменом (КВЭ) КОСК, который расположен на самоингибирующей петле на карбокси-конце. При связывании взаимодействия между доменом, оказывающим отрицательную регуляцию на КОСК, и киназным доменом нарушаются. Данный процесс позволяет киназе приобретать открытую конформацию, в которой она является полностью активной. Также возможно получить открытую конформацию при связывании липидных активаторов, таких как арахидоновая кислота, с РН-доменом в карбокси-концевом домене киназы. Был описан другой механизм активации при апоптозе, и он включает расщепление карбокси-конца с помощью каспазы-3 и -2 (или гранзима В) для КОСК I и II соответственно.
КОСК играет важную роль в различных клеточных функциях, таких как сокращение гладкой мускулатуры, формирование актинового цитоскелета, активация тромбоцитов, отрицательная регуляция миозин фосфатазы, клеточная адгезия, миграция, пролиферация и выживание клеток, тромбининдуцированные ответы гладкомышечных клеток аорты, гипертрофия кардиомиоцитов, сокращение бронхиальной гладкой мускулатуры, сокращение гладкой мускулатуры и переформирование цитоскелета немышечных клеток, активация объем-регулирующих анионных каналов, укорочение аксонов, заживление ран, трансформация клеток и экспрессия генов. КОСК также принимает участие в некоторых сигнальных путях, которые вовлечены в патологическую реакцию, направленную против собственных тканей и аутоантигенов, и воспаление. Как было показано, КОСК участвует в активации ΝΡ-κΒ, важной молекулы, которая приводит к выработке ΤΝΡ и других воспалительных цитокинов. Как сообщалось, ингибиторы КОСК отрицательно воздействуют на выработку ΤΝΡ-альфа и К-6 в макрофагах ТНР-1, стимулированных липополисахаридами (ЬР8). Следовательно, ингибиторы КОСК относятся к пригодным терапевтическим средствам для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, а также окислительного стресса.
КОСК также играет важную роль во многих основных клеточных процессах, участвующих в ангиогенезе. Они включают в себя образование стрессорного волокна, полярность эндотелиальных клеток (ЕС), адгезию ЕС, подвижность ЕС, цитокинез и апоптоз. Предыдущие исследования уже показали, что опосредованная КЬо передача сигнала важна для зависимого от фактора роста сосудистого эндотелия (УЕОЕ) ίη νΐΐΐΌ образования капилляров и ίη νί\Ό ангиогенеза. Это говорит о том, что ингибирование КЬо/КОСК может быть новым способом лечения связанных с ангиогенезом нарушений, таких как неоваскуляризация роговицы или возрастная дегенерация желтого пятна.
В заключение, КОСК представляет собой главную контрольную точку в функционировании клеток гладкой мускулатуры и ключевой компонент передачи сигнала, вовлеченный в воспалительные процессы в различных клетках воспаления, а также в фиброз и ремоделирование во многих пораженных заболеванием органах. Кроме того, КОСК вовлечена в различные заболевания и расстройства, в том числе заболевания глаз; заболевания дыхательных путей; сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые болезни; воспалительные заболевания; неврологические нарушения и расстройства ЦНС; пролиферативные заболевания; заболевания почек; половую дисфункцию; болезни крови; заболевания костей; диабет; доброкачественную гиперплазию предстательной железы, отторжение трансплантата, заболевания печени, системную красную волчанку, спазм, гипертензию, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря, преждевременные роды, инфекцию, аллергию, ожирение, заболевание поджелудочной железы и
- 1 026629
СПИД.
Очевидно, КОСК является относительно безопасной мишенью, как проиллюстрировано с помощью нокаутных моделей и большого количества академических исследований. Эти данные, полученные на КО мышах, в сочетании с постмаркетинговыми мониторинговыми исследованиями с фасудилом, умеренно сильным ингибитором КОСК, применяемым для лечения вазоспазма после субарахноидального кровоизлияния, показали, что КОСК является истинной и показательной мишенью для лекарственного средства.
Ингибиторы КОСК будут пригодны в качестве терапевтических средств для лечения расстройств, связанных с КОСК-путем. Следовательно, существует большая потребность в разработке ингибиторов КОСК, которые являются пригодными в лечении различных заболеваний или состояний, ассоциированных с активацией КОСК, особенно с учетом неподходящих способов лечения, доступных в данный момент, для большинства этих расстройств. Некоторыми неограничивающими примерами являются глаукома, астма и СОРЭ.
Г лаукома является нейродегенеративным заболеванием, которое является второй наиболее важной причиной необратимой слепоты. Это заболевание характеризуется повышенным внутриглазным давлением (1ОР) и развивающимся апоптозом ганглиозных клеток сетчатки, что приводит к необратимому сужению поля зрения. Современное лечение этого заболевания направлено на снижение 1ОР, которое является главным, но не единственным фактором риска при глаукоме. Существует потребность в улучшенных способах лечения, поскольку современная терапия лишь контролирует, а не излечивает заболевание и, кроме того, вызывает раздражение, местные и системные побочные эффекты. К тому же, были бы очень предпочтительны дополнительные положительные эффекты, такие как противовоспалительные и регенерирующие нервы компоненты ингибиторов КОСК. Стандартные ингибиторы КОСК, такие как Υ-27632, вызывают изменения в форме клеток и уменьшение стрессовых волокон, фокальных адгезий и фосфорилирования МЬС в культивируемых клетках ТМ человека; они расслабляют трабекулярную сеть человека ίη νίΐτο, расслабляют эндотелиальные клетки канала Шлемма человека ίη νίΐτο и при локальном применении к животным вызывают значительное усиление трабекулярного оттока, что приводит к значительному снижению внутриглазного давления.
Аллергическая астма является хроническим воспалительным расстройством дыхательных путей, которое возникает в результате недостаточно адаптируемых иммунных ответов на повсеместно распространенные белки окружающей среды у генетически восприимчивых индивидуумов. Несмотря на достаточно успешные терапевтические средства, распространенность аллергической астмы растет, поскольку эти терапевтические средства не излечивают; все еще наблюдаются обострения болезни, и у все большего числа больных отсутствует клинический ответ. Необходимы новые эффективные и обходящиеся минимальным использованием стероидов виды лечения, направленные на все компоненты заболевания.
Возрастная дегенерация желтого пятна (АМЭ) является главной причиной потери зрения у населения старших возрастов. Влажная или неоваскулярная АМЭ приводит к быстрой поражающей потере зрения из-за хориоидальной неоваскуляризации (СИУ), макулярного отека и смерти фоторецепторных клеток. На данный момент терапия против фактора роста сосудистого эндотелия (УБОР) составляет первую линию терапии для активной СИУ при влажной АМЭ. УЕОР обеспечивает ангиогенез и проницаемость сосудов и играет важную роль в образовании СИУ. Были разработаны различные лекарственные средства, направленные на блокирование УЕОР или его рецепторы. Помимо неоваскуляризации патогенез АМЭ также включает в себя воспаление и рубцевание. Недавнее доклиническое исследование показало, что терапия против УЕОР ограничивается снижением ангиогенеза и даже может привести к воспалению и рубцеванию. Другая большая проблема заключается в том, что терапия против УЕОР может приводить к существенным системным побочным эффектам из-за деструкции кровеносных сосудов и нейродегенерации, а также к локальным побочным эффектам. Таким образом, существует потребность в альтернативных методах лечения. Предыдущие исследования уже показали, что фармакологическое ингибирование КОСК I и КОСК II с помощью Υ-27632 сильно нарушает ангиогенез, и что ингибирование КОСК снижает воспаление и рубцевание. Поэтому ингибиторы КОСК становятся привлекательной и улучшенной альтернативой терапевтических средств против УЕОР для лечения влажной АМЭ.
Хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ) представляет группу заболеваний, характеризующихся необратимым ограничением потока воздуха, ассоциированным с патологическим воспалительным ответом, бронхоконстрикцией, а также ремоделированием и разрушением ткани легкого. Это одна из основных причин смерти во всем мире, при этом постоянно распространяющаяся. Существует насущная необходимость в новых терапевтических подходах, поскольку современная схема является недостаточной. Современное лечение главным образом основывается на бронходилататорах, поскольку глюкокортикоиды имеют ограниченный эффект или вовсе не имеют эффекта. Ингибиторы КОСК могут обеспечивать новые стратегии лечения СОРЭ. Стандартные ингибиторы КОСК, такие как Υ-27632, расслабляют выделенные препараты бронхов человека, подавляют повышение сопротивления дыхательных путей у анестезированных животных, усиливают расслабляющие эффекты β-агонистов ίη νίΐτο и ίη νίνο и обеспечивают быструю бронходилатацию при ингаляции. К тому же ингибиторы КОСК блокируют сокращения трахеальной гладкой мускулатуры, индуцируемые Н2О2, клиническим маркером оксидативно- 2 026629 го стресса. Что касается воспаления дыхательных путей, ингибиторы КОСК препятствуют повышению трансэндотелиальной проницаемости, опосредованной воспалительными агентами, поддерживают целостность эндотелиального барьера, подавляют приток эозинофилов после введения овальбумина ίη νίνο, защищают от возникновения отека легких и миграции нейтрофилов, подавляют НК дыхательных путей на метахолин и серотонин у мышей-аллергиков и блокируют индуцированное ЬР8 высвобождение ΤΝΡ. Что касается фиброза и ремоделирования дыхательных путей, ингибиторы КОСК блокируют индуцированную миграцию клеток гладкой мускулатуры дыхательных путей. Ιη νίίτο свидетельства роли КОСК в ремоделировании дыхательных путей были получены на линии клеток карциномы легкого человека, бычьих клетках трахеальной гладкой мускулатуры и клетках гладкой мускулатуры дыхательных путей человека. Ιη νίνο подтверждения роли КОСК в фиброзе в основном были получены на мышах, которые проявляли ослабленный фиброз миокарда в ответ на частичную делецию КОСК. Ослабление фиброза миокарда Υ-27632 при ответе на инфаркт миокарда и фасудилом в случае застойной сердечной недостаточности в модели у крыс с хронической гипертензией дает дополнительные указания на важность КОСК при ремоделировании. Наконец, ингибиторы КОСК увеличивают потери апоптических клеток гладкой мускулатуры.
Известны несколько различных классов ингибиторов КОСК. В настоящее время внимание направлено на применения в онкологии и лечении сердечно-сосудистых заболеваний. До настоящего времени важный терапевтический потенциал ингибиторов КОСК был исследован только до определенной степени. Причина заключается в том, что КОСК является таким сильным и распространенным биохимическим регулятором, что системное ингибирование КОСК приводит к сильным биологическим эффектам, которые рассматривают как являющиеся побочными эффектами при лечении большинства таких заболеваний. Действительно, медицинское применение ингибиторов КОСК для показаний, не относящихся к кардиологическим, является затруднительным из-за ключевой роли КОСК в регуляции тонической фазы сокращения клеток гладкой мускулатуры. Системно доступные ингибиторы КОСК вызывают заметное снижение кровяного давления. Таким образом, крайне необходимы ингибиторы КОСК с различными свойствами.
Для целенаправленного лечения расстройств путем регуляции функции гладкой мускулатуры, и/или воспалительных процессов, и/или ремоделирования, очень желательно доставлять ингибитор КОСК к целевому органу и избегать попадания значительных количеств этих лекарственных средств в другие органы. Таким образом, желательно местное или локальное применение. Как правило, локальное применение лекарственных средств применяли для лечения нарушений, связанных с дыхательными путями, глазами, половой дисфункции и расстройств, связанных с кожей. К тому же местная инъекция/проникновение в пораженные заболеванием ткани дополнительно расширяет возможное медицинское применение местно применяемых ингибиторов КОСК. С учетом соответствия определенным критериям такие местные применения позволяют достичь высокой концентрации лекарственного средства в целевой ткани. К тому же включение ингибиторов КОСК в имплантанты и стенты может дополнительно расширить медицинское применение в направлении местного лечения СУ (сердечно-сосудистых) заболеваний, таких как атеросклероз, ишемические болезни сердца и сердечная недостаточность.
Несмотря на то что непосредственное местное применение является предпочтительным в медицинской практике, существуют вопросы, касающиеся уровней лекарственного средства, попадающего в системный кровоток. Например, лечение заболеваний дыхательных путей посредством местной доставки с помощью, к примеру, ингаляции, представляет риск системного воздействия из-за больших количеств, попадающих в ΟΙ (желудочно-кишечный) тракт, и/или системного всасывания через легкие. При лечении заболеваний глаз путем местной доставки в ΟΙ тракт и/или системный кровоток также попадают значительные количества вследствие низкой проницаемости роговой оболочки, низкой емкости для жидкости, эффективного оттока жидкости и присутствия кровеносных сосудов в глазах и веках. В случае применений на кожу местных инъекций и имплантируемых медицинских устройств также существует серьезный риск проникновения в системный кровоток. Вследствие этого наряду с местным применением соединения должны предпочтительно обладать дополнительными свойствами для избежания существенного системного воздействия.
Легкоразлагаемые лекарственные средства, также известные как предлекарства, представляют собой биологически активные соединения, которые разработаны с тем, чтобы они быстро инактивировались при попадании в системный кровоток. Такое инактивирование предусматривает контролированное превращение указанного легкоразлагаемого лекарственного средства в прогнозируемый метаболит, демонстрирующий заметно сниженную функциональную активность или предпочтительно несущественную функциональную активность. Инактивация может осуществляться в печени или в кровотоке. Данные соединения сразу же после их применения местно к целевой ткани/целевому органу проявляют свое необходимое действие местно. При их попадании из этой целевой ткани в системный кровоток они очень быстро инактивируются. Таким образом, предпочтительные легко разрушающиеся лекарственные средства являются достаточно стабильными в целевой ткани/целевом органе, проявляя необходимое биологическое действие, но являются быстро разрушаемыми в крови до биологически неактивных соединений. Мягкое лекарственное средство поэтому обеспечивает пониженное системное воздействие функцио- 3 026629 нально активного лекарственного соединения. Легкоразлагаемые лекарственные средства не следует путать с пролекарственными средствами, которые подвергаются контролированному превращению в функционально активный метаболит, и целью которых обычно является обеспечение повышенного воздействия функционально активного соединения.
Ввиду высокого потенциала ингибиторов КОСК в проявлении нежелательных побочных эффектов будет понятно, что подходы с легкоразлагаемым лекарственным средством являются привлекательным способом создания ингибиторов КОСК с улучшенными свойствами, в частности ингибиторов КОСК, ассоциированных с пониженным системным воздействием, и поэтому с более низким потенциалом нежелательных побочных эффектов.
Хотя легкоразлагаемые лекарственные средства представляют привлекательный подход для ингибирования КОСК и для лечения ассоциированных с КОСК заболеваний или состояний, разработать и оптимизировать такие соединения не просто. Удачные легкоразлагаемые лекарственные средства должны сохранять сильную целенаправленную активность и функциональную эффективность. Они должны обладать хорошей стабильностью на предполагаемом участке действия (например, глаз или легкое) так, чтобы фармакологически релевантная концентрация лекарственного средства могла быть достигнута и поддержана в течение длительного периода времени (как правило, несколько часов) на этом предполагаемом участке действия. Более того, они должны быстро разлагаться при попадании в системный кровоток так, чтобы избежать системного воздействия и нежелательных побочных эффектов, связанных с системным воздействием. Наконец, молекула(ы), полученная при разложении легкоразлагаемого лекарственного средства, должна проявлять заметно пониженную, предпочтительно незначительную функциональную активность. В результате разработка и оптимизация молекул, успешно объединяющих все эти аспекты, представляет существенную техническую проблему.
В заключение, все еще существует потребность в создании и разработке легкоразлагаемых ингибиторов КОСК для лечения широкого спектра патологических состояний.
Соединения, описываемые в настоящем документе, являются легкоразлагаемыми ингибиторами КОСК и решают техническую проблему успешного объединения сильной целенаправленной и функциональной эффективности, хорошей стабильностью в целевых органах (таких как, без ограничения, глаз или легкое) и быстрым превращением в крови в прогнозируемые функционально неактивные частицы. Соединения, описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые композиции являются пригодными для лечения или уменьшения тяжести ряда расстройств или состояний, ассоциированных с активацией КОСК. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению предпочтительно применяют в предупреждении и/или лечении по меньшей мере одного заболевания или расстройства, в которое вовлечена КОСК, такого как заболевания, связанные с функцией клеток гладкой мускулатуры, воспаление, фиброз, чрезмерная клеточная пролиферация, чрезмерное развитие кровеносных сосудов, повышенная реактивность, барьерная дисфункция, нейродегенерация и ремоделирование. Например, соединения по настоящему изобретению могут применяться в предупреждении и/или лечении заболеваний и расстройств, таких как заболевания глаз или расстройства зрения, в том числе, без ограничения, ретинопатия, невропатия зрительного нерва, глаукома и дегенеративные заболевания сетчатки глаза, такие как дегенерация желтого пятна, пролиферативная витреоретинопатия, пролиферативная диабетическая ретинопатия, пигментная дистрофия сетчатки, и воспалительные заболевания глаз, затрудненный отток жидкости при глаукоме, вызванной неудачным хирургическим вмешательством, сухой глаз, аллергический конъюнктивит, позднее помутнение капсулы, нарушения заживления ран роговицы и глазная боль;
заболевания дыхательных путей, в том числе, без ограничения, фиброз легких, эмфизема, хронический бронхит, астма, фиброз, воспаление легких, муковисцидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ); бронхит, ринит и синдром острой дыхательной недостаточности;
заболевания глотки, носа и ушей, в том числе, без ограничения, проблемы, связанные с придаточными пазухами носа, проблемы со слухом, зубная боль, тонзиллит, язва и рини;
кожные заболевания, в том числе, без ограничения, гиперкератоз, паракератоз, гипергранулез, акантоз, дискератоз, межклеточный отек и образование язв;
кишечные заболевания, в том числе, без ограничения, воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ), колит, гастроэнтерит, непроходимость кишечника, илеит, аппендицит и болезнь Крона;
сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые болезни, в том числе, без ограничения, легочная гипертензия и сужение легочных сосудов;
воспалительные заболевания, в том числе, без ограничения, контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона и язвенный колит;
неврологические нарушения, в том числе, без ограничения, невропатическая боль. Соединения по настоящему изобретению, таким образом, пригодны для предупреждения нейродегенерации и стимулирования нейрогенеза при различных неврологических нарушениях;
пролиферативные заболевания, в том числе, без ограничения, рак молочной железы, толстой кишки, кишечника, кожи, головы и шеи, нервных клеток, матки, почек, легкого, яичника, поджелудочной
- 4 026629 железы, предстательной железы или щитовидной железы; болезнь Кастлемана; саркома; малигнома и меланома;
заболевания почек, в том числе, без ограничения, фиброз почек или почечная дисфункция; половая дисфункция, которая, как понимают, включает как мужскую, так и женскую половую дисфункцию, вызванную нарушенной реакцией, влияющей на кровеносные сосуды. Легкоразлагаемые ингибиторы КОСК по настоящему изобретению можно также применять для лечения половой дисфункции, являющейся результатом ряда причин. Например, в одном варианте осуществления легкоразлагаемые ингибиторы КОСК можно применять для лечения половой дисфункции, ассоциированной с гипогонадизмом, и, более конкретно, в тех случаях, когда гипогонадизм ассоциирован с пониженными уровнями гормонов-андрогенов. В другом варианте осуществления легкоразлагаемые ингибиторы КОСК можно применять для лечения половой дисфункции, ассоциированной с рядом причин, в том числе без ограничения с заболеванием мочевого пузыря, гипертензией, диабетом или последствиями операции на органах таза. Кроме того, легкоразлагаемые ингибиторы КОСК можно применять для лечения половой дисфункции, ассоциированной с лечением с применением некоторых лекарственных средств, таких как лекарственные средства, применяемые для лечения гипертензии, депрессии или тревоги;
заболевания костей, в том числе, без ограничения, остеопороз и остеоартрит.
К тому же соединения по настоящему изобретению могут применяться в предупреждении и/или лечении заболеваний и расстройств, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, отторжение трансплантата, спазм, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергия.
Краткое описание настоящего изобретения
Авторы неожиданно обнаружили, что соединения, описанные в данном документе, действуют как ингибиторы КОСК, в частности как легкоразлагаемые ингибиторы КОСК. По сравнению с известными из уровня техники ингибиторами КОСК, такими как, например, описанные в АО 2012/015760, АО 2008/077057, АО 2010/065782, АО 2009/158587, И8 2009/0325959, И8 2009/325960, ШакиЪо е! а1. (Βίοοτ§. Мей. СЬет., 2007, 75, 350-364 & Вюотд. Мей. СЬет., 2007, 75, 1022-1033) и АО 2001/56988, соединения по настоящему изобретению отличаются тем, что они очень быстро превращаются в прогнозируемые функционально неактивные соединения при попадании в системный кровоток, при этом сохраняют хорошую стабильность в целевых органах. Инактивация соединения может происходить в печени, но преимущественно достигается непосредственно в кровотоке посредством ферментов крови, например гидролазы эфиров карбоновых кислот (ЕС 3.1.1), такие как холинэстеразы, параоксоназа 1 (РОИ1) или белки плазмы, проявляющие псевдоэстеразную активность, такие как сывороточный альбумин человека. Соединения по настоящему изобретению, тем самым, решают техническую проблему успешного объединения целенаправленной эффективности (ингибиторной активности в отношении КОСК) и функциональной эффективности, хорошей стабильности в целевых органах и быстрого превращения в крови до прогнозируемых функционально неактивных частиц. В результате соединения по настоящему изобретению могут достигать желаемого фармакологического эффекта посредством ингибирования КОСК на предполагаемом участке действия (например, глаз или легкое), при этом избегается системное ингибирование КОСК, которое может создавать потенциал для побочных эффектов.
Гидролазы эфиров карбоновых кислот (ЕС 3.1.1) представляют собой большую группу ферментов, участвующих в расщеплении эфиров карбоновых кислот на спирты и карбоновые кислоты. В связи с этим ферменты, проявляющие эту каталитическую активность, представляют потенциальный интерес в отношении создания легкоразлагаемых ингибиторов киназ. ЕС 3.1.1 включает следующие подклассы: ЕС 3.1.1.1 карбоксилэстераза; ЕС 3.1.1.2 арилэстераза; ЕС 3.1.1.3 триацилглицероллипаза; ЕС 3.1.1.4 фосфолипаза А2; ЕС 3.1.1.5 лизофосфолипаза; ЕС 3.1.1.6 ацетилэстераза; ЕС 3.1.1.7 ацетилхолинэстераза; ЕС 3.1.1.8 холинэстераза; ЕС 3.1.1.10 тропинэстераза; ЕС 3.1.1.11 пектинэстераза; ЕС 3.1.1.13 стеринэстераза; ЕС 3.1.1.14 хлорофиллаза; ЕС 3.1.1.15 Ь-арабинонолактоназа; ЕС 3.1.1.17 глюконолактоназа; ЕС 3.1.1.19 уронолактоназа; ЕС 3.1.1.20 танназа; ЕС 3.1.1.21 ретинил-пальмитатэстераза; ЕС 3.1.1.22 гидроксибутират-димергидролаза; ЕС 3.1.1.23 ацилглицероллипаза; ЕС 3.1.1.24 3-оксоадипат-еноллактоназа; ЕС 3.1.1.25 1,4-лактоназа; ЕС 3.1.1.26 галактолипаза; ЕС 3.1.1.27 4-пиридоксолактоназа; ЕС 3.1.1.28 апилкарнитингидролаза; ЕС 3.1.1.29 аминоацил-тРНК-гидролаза; ЕС 3.1.1.30 Ό-арабинонолактоназа; ЕС
3.1.1.31 6-фосфоглюконолактоназа; ЕС 3.1.1.32 фосфолипаза А1; ЕС 3.1.1.33 6ацетилглюкозодеацетилаза; ЕС 3.1.1.34 липопротеинлипаза; ЕС 3.1.1.35 дигидрокумарингидролаза; ЕС 3.1.1.36 лимонин-И-кольцевая лактоназа; ЕС 3.1.1.37 стероидлактоназа; ЕС 3.1.1.38 триацетатлактоназа; ЕС 3.1.1.39 актиномицинлактоназа; ЕС 3.1.1.40 орселлинат-депсид-гидролаза; ЕС 3.1.1.41 цефалоспоринС-деацетилаза; ЕС 3.1.1.42 хлоргенатгидролаза; ЕС 3.1.1.43 эстераза α-аминокислот; ЕС 3.1.1.44 4метилоксалоацетатэстераза; ЕС 3.1.1.45 карбоксиметиленбутенолидаза; ЕС 3.1.1.46 дезоксилимонат-Акольцевая лактоназа; ЕС 3.1.1.47 1-алкил-2-ацетилглицерофосфохолинэстераза; ЕС 3.1.1.48 фузарининС-орнитинэстераза; ЕС 3.1.1.49 синапинэстераза; ЕС 3.1.1.50 гидролаза воска-сложного эфира; ЕС 3.1.1.51 гидролаза форбола-сложного диэфира; ЕС 3.1.1.52 фосфатидилинозитолдеацилаза; ЕС 3.1.1.53 сиалат-О-ацетилэстераза; ЕС 3.1.1.54 ацетоксибутинилбитиофендеацетилаза; ЕС 3.1.1.55 ацетилсалицилатдеацетилаза; ЕС 3.1.1.56 метилумбеллиферилацетатдеацетилаза; ЕС 3.1.1.57 2-пирон-4,6дикарбоксилатлактоназа; ЕС 3.1.1.58 Ν-ацетилгалактозаминогликандеацетилаза; ЕС 3.1.1.59 эстераза
- 5 026629 ювенильного гормона; ЕС 3.1.1.60 бис(2-этилгексил)фталатэстераза; ЕС 3.1.1.61 протеин-глютамат метилэстераза; ЕС 3.1.1.63 11-цис-ретинил-пальмитат гидролаза; ЕС 3.1.1.64 полностью транс-ретинилпальмитат гидролаза; ЕС 3.1.1.65 Ь-рамноно-1,4-лактоназа; ЕС 3.1.1.66 5-(3,4-диацетоксибут-1-инил)2,2'-битиофен деацетилаза; ЕС 3.1.1.67 синтаза жирного ацила-сложного этилового эфира; ЕС 3.1.1.68 ксилоно-1,4-лактоназа; ЕС 3.1.1.70 цетраксатбензилэстераза; ЕС 3.1.1.71 ацетилалкилглицеринацетилгидролаза; ЕС 3.1.1.72 ацетилксиланэстераза; ЕС 3.1.1.73 ферулоилэстераза; ЕС 3.1.1.74 кутиназа; ЕС 3.1.1.75 поли(3-гидроксибутират)деполимераза; ЕС 3.1.1.76 поли(3-гидроксиоктаноат)деполимераза; ЕС 3.1.1.77 ацилоксиацилгидролаза; ЕС 3.1.1.78 полинейридин-альдегидэстераза; ЕС 3.1.1.79 гормончувствительная липаза; ЕС 3.1.1.80 ацетилаймалинэстераза; ЕС 3.1.1.81 подавляющая чувство кворума Νацил-гомосеринлактоназа; ЕС 3.1.1.82 феофорбидаза; ЕС 3.1.1.83 монотерпен-8-лактонгидролаза; ЕС 3.1.1.84 кокаинэстераза; ЕС 3.1.1.85 манносилглицератгидролазы.
Холинэстеразы являются ферментами, которые известны преимущественно благодаря их роли в расщеплении нейромедиатора ацетилхолина. Ацетилхолинэстераза (ЕС 3.1.1.7) также известна как холинэстераза I, истинная холинэстераза, КБС-холинэстераза, холинэстераза эритроцитов или ацетилхолинацетилгидролаза. Как предполагается ее некоторыми альтернативными названиями, ацетилхолинэстераза присутствует не только в головном мозге, но также во фракции эритроцитов в крови. В дополнение к ее действию на ацетилхолин ацетилхолинэстераза гидролизует множество сложных эфиров уксусной кислоты, а также катализирует процессы переацетилирования. Ацетилхолинэстераза обычно проявляет предпочтение в отношении субстратов с короткими цепями кислот, как например, ацетильная группа ацетилхолина. Бутирилхолинэстераза (ЕС 3.1.1.8) также известна как бензоилхолинэстераза, холинэстераза II, неспецифическая холинэстераза, псевдохолинэстераза, холинэстераза плазмы крови или ацилхолин-апилгидролаза. Находясь преимущественно в печени, бутирилхолинэстераза также присутствует в плазме крови. Как показано с помощью некоторых ее альтернативных названий, она является менее специфической, чем ацетилхолинэстераза и, как правило, будет осуществлять гидролиз субстратов с большими цепями кислот (такими как бутирильная группа бутирилхолина или бензоильная группа бензоилхолина) при большей скорости, чем ацетилхолинэстераза. В дополнение к ее действию на ацетилхолин, известно, что бутирилхолинэстераза участвует в метаболизме некоторых сложноэфирных лекарственных средств, таких как новокаин.
Карбоксилэстеразы (СЕ§) представляют собой мультигенное семейство и демонстрируют повсеместно распространенные профили экспрессии с высокими уровнями в печени, кишечнике и легких. Большинство карбоксилэстераз может быть отнесено либо к семейству карбоксилэстеразы 1 (СЕ§ 1) либо к семейству карбоксилэстеразы 2 (СЕ§2). Примечательно, что эти разные семейства СЕ§ демонстрируют отличия в распределении в тканях и субстратной специфичности. СЕ§1 человека широко распространена во многих тканях, но в кишечнике встречается в малых количествах. СЕ§ 1 гидролизует преимущественно сложные эфиры с относительно маленькими спиртовыми группами и большими кислотными группами. В качестве типичного примера БСЕ§1 преимущественно катализирует гидролиз сложного метилового эфира кокаина. СЕ§2 человека встречается в основном в кишечнике, печени и почках. СЕ§2 преимущественно гидролизует сложные эфиры с меньшими спиртовыми группами и большими кислотными группами. В качестве типичного примера СЕ§2 человека катализирует гидролиз бензоилового сложного эфира кокаина. Другое интересное наблюдение в отношении ферментов СЕ§ заключается в том, что не наблюдали карбоксилэстеразной активности в плазме крови человека. В общем, карбоксилэстеразы могут играть главную роль в биологическом преобразовании содержащих сложные эфиры лекарственных средств и ксенобиотиков.
Сывороточный альбумин человека (ΗδΑ) представляет собой главный компонент плазмы крови, составляя приблизительно 60% всех белков плазмы. Было обнаружено, что ΗδΑ катализирует гидролиз различных соединений, таких как ацетилсалициловая кислота, циннамоилимидазол, паранитрофенилацетат, фосфорорганические инсектициды, сложные эфиры жирных кислот или сложные эфиры никотиновой кислоты. ΗδΑ имеет несколько неспецифических каталитических сайтов дополнительно к его основному реакционноспособному сайту. Однако каталитическая активность этих сайтов низкая, и ΗδΑ часто описывают не как истинную эстеразу, а как псевдоэстеразу. Несмотря на низкую каталитическую эффективность ΗδΑ, он благодаря своей высокой концентрации в плазме все-таки может играть значительную роль в метаболизме соединений, подобных лекарственному средству.
Специалисту в данной области будет понятно, что главной технической проблемой в разработке легкоразлагаемых лекарственных средств, в том числе легкоразлагаемых ингибиторов К.ОСК, является успешное объединение сильной целенаправленной активности и функциональной активности, хорошей стабильности в целевом органе и быстрой разлагаемости в системном кровотоке на функционально неактивные частицы. Для получения желаемого эффекта(ов) в целевом органе легкоразлагаемые ингибиторы К.ОСК должны достигать фармакологически релевантной концентрации в указанном целевом органе и поддерживать такую концентрацию в течение длительного периода времени, как правило, несколько часов. Во избежание системного ингибирования К.ОСК, которое потенциально может привести к нежелательным эффектам, легкоразлагаемые ингибиторы К.ОСК должны быстро разлагаться при попадании в системный кровоток, прежде чем они смогут обеспечить фармакологически релевантную концентрацию
- 6 026629 в кровотоке или в нецелевых органах.
Специалисту в данной области также будет понятно, что ингибирование КОСК является результатом распознавания (комплементарных взаимодействий) КОСК и легкоразлагаемого ингибитора КОСК, тогда как инактивация легкоразлагаемого ингибитора КОСК в печени или кровотоке является результатом распознавания указанного легкоразлагаемого ингибитора КОСК как субстрата одним или несколькими ферментами печени или крови, например гидролазами эфиров карбоновых кислот (ЕС 3.1.1). Поскольку эти два процесса распознавания вовлекают независимые макромолекулы (КОСК и гидролазу(ы)), и поэтому независимые связывающие лиганд сайты структурные особенности, регулирующие такие процессы распознавания, также не зависят друг от друга и не являются обязательно совместимыми. Поэтому будет понятно, что ингибиторная активность химического соединения в отношении КОСК никоим образом не прогнозирует его (не)стабильность в системном кровотоке.
Как обсуждается выше, успешный легкоразлагаемый ингибитор КОСК одновременно должен иметь низкую стабильность в системном кровотоке, а также хорошую стабильность в целевом органе. Специалисту в данной области будет понятно, что такое различие стабильности в различных органах и жидкостях может происходить из-за различных ферментов (в частности, эстераз), присутствующих в таких тканях или жидкостях, из-за различных уровней экспрессии (концентраций) одного и того же фермента или из-за того и другого. Также будет понятно, что каждый дополнительный фермент, в том числе эстеразы, находящийся в органе или жидкости, представляет новый связывающий лиганд сайт со своим собственным набором правил, регулирующих распознавание как субстрата. Такие правила не всегда совместимы друг с другом, в результате чего обычно большинство ферментов проявляют некоторую степень субстратной специфичности. Для достижения приемлемой стабильности в целевом органе удачный легкоразлагаемый ингибитор КОСК поэтому должен избегать, по меньшей мере, до определенной степени, распознания как субстрата разлагающими ферментами, в том числе гидролазами эфиров карбоновых кислот, которые присутствуют в значительных количествах в целевом органе. Опять-таки будет понятно, что ингибиторная активность химического соединения в отношении КОСК никоим образом не прогнозирует его (не)стабильность в целевом органе. Кроме того, будет понятно, что поскольку потенциальные механизмы разложения в печени, кровотоке и целевом органе могут вовлекать различные ферменты, (не)стабильность в печени или кровотоке никак не предсказывает (не)стабильность в целевом органе.
Ввиду вышеизложенного, будет понятно, что разработка легкоразлагаемого ингибитора КОСК, проявляющего соответствующую активность и профиль стабильности, представляет существенную техническую проблему, которую нужно решать. В частности, будет понятно, что ингибиторная активность в отношении КОСК и стабильность в печени, кровотоке или целевом органе регулируются независимыми наборами структурных правил, что делает разработку успешного легкоразлагаемого ингибитора КОСК неочевидной.
Специалисту в данной области также будет понятно, что легкоразлагаемые лекарственные средства и пролекарственные средства представляют противоположные подходы по своим концепции и цели, несмотря на то что оба подхода предусматривают контролируемый и прогнозируемый метаболизм вводимого соединения. Действительно, легкоразлагаемое лекарственное средство представляет собой химическое соединение с сильной функциональной активностью, которое подвергается контролируемому метаболизму до функционально неактивных и поэтому нетоксичных частиц. Целью легкоразлагаемого лекарственного средства является пониженное системное воздействие функционально активного соединения, а также непосредственного метаболизма и элиминации этого лекарственного соединения прогнозируемым путем, приводящим к функционально неактивному нетоксичному метаболиту. Наоборот, пролекарственное средство является химическим соединением, которое не всегда обладает функциональной активностью, но подвергается контролируемому метаболизму до функционально активного соединения. Целью пролекарственного средства является усиление воздействия функционально активного соединения, например, из-за того, что пролекарственное средство проявляет более высокую клеточную проницаемость, более высокую биодоступность или обеспечивает замедленное высвобождение функционально активного соединения, которое в противном случае быстро выводятся из кровотока.
Если в контексте не указано иное, то пометки-звездочки, используемые в данном документе, означают позицию, в которой изображенный одно- или двухвалентный радикал присоединен к структуре, к которой он относится, и часть которой этот радикал образует.
Исходя из первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемическую смесь, соль, гидрат или сольват
где Аг1 выбран из группы, включающей
Аг2 представляет собой арил или гетероарил;
Су представляет собой С3_15циклоалкил, где необязательно один атом углерода замещен атомом азота;
X представляет собой прямую связь, -ΝΗ- или -Ы(С1.6алкил)-;
К1 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-6алкил и С1-6алкоксил;
К2 выбран из группы, включающей водород и С1-3алкил;
К3 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-6алкил и С1-6алкоксил;
К4 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, содержащей С120алкил, С1-20алкенил, С1-20алкинил, С3-15циклоалкил, арил, гетероциклил и гетероарил;
К5 выбран из водорода, С1-6алкила и ΝΗ2;
К6 выбран из водорода, галогена и С1-6алкила; к является целым числом от 0 до 3;
является целым числом от 0 до 3; т является целым числом от 0 до 3.
Как можно видеть из вышеизложенного, все соединения формулы I содержат по меньшей мере один сложный эфир. Гидролиз этого сложного эфира гидролазами эфиров карбоновых кислот дает соединения с пониженной целенаправленной эффективностью и/или функциональной активностью. Таким образом, соединения формулы I оценивают как легкоразлагаемые ингибиторы КОСК.
Исходя из дополнительного аспекта настоящее изобретение предусматривает применение соединения по настоящему изобретению или композиции, содержащей такое соединение, для ингибирования активности по меньшей мере одной киназы ίη νίίτο или ίη νίνο.
Исходя из следующего аспекта настоящее изобретение предусматривает применение соединения по настоящему изобретению или композиции, содержащей такое соединение, для ингибирования активности по меньшей мере одной киназы КОСК, например изоформ КОСК II и/или КОСК I, ίη νίίτο или ίη νίνο.
Исходя из дополнительного аспекта настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую и/или ветеринарную композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению.
Исходя из еще одного дополнительного аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение по настоящему изобретению для применения в медицине человека или ветеринарии.
Исходя из еще одного дополнительного аспекта настоящее изобретение предусматривает использование соединения по настоящему изобретению в производстве лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания и/или расстройства, выбранного из группы, включающей заболевания глаз; заболевания дыхательных путей; заболевания глотки, носа и ушей; кишечные заболевания; сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые болезни; воспалительные заболевания; неврологические нарушения и расстройства ЦНС; пролиферативные заболевания; заболевания почек; половую дисфункцию; заболевания костей; доброкачественную гиперплазию предстательной железы, отторжение трансплантата, спазм, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергию.
Краткое описание графических материалов
Далее будут специально упомянуты графические материалы, при этом следует подчеркнуть, что подробности представляются в качестве примера и служат исключительно иллюстративным обсуждением различных вариантов настоящего изобретения. Они представлены для обеспечения, как предполагается, наиболее применимого и легкого описания принципов и концептуальных аспектов настоящего изобретения. В связи с этим не предпринималось никаких попыток показать структурные детали настоящего изобретения более подробно, чем это необходимо для фундаментального понимания настоящего изобретения. Описание вместе с графическими материалами делает очевидными для специалистов в данной области, как некоторые формы осуществления изобретения могут быть воплощены на практике.
Чертеж. Кривые концентрация-ответ для соединения 32 (ромбики) и его метаболита МеИ (незаштрихованные кружочки) в анализе фосфорилирования МЬС, иллюстрирующие различие функциональной активности между исходным соединением и метаболитом. Относительное фосфорилирование МЬС измеряют по отношению к необработанным клеткам (положительный контроль, 1,0) и клеткам, обработанным с помощью 100 мкМ Υ-27632 (отрицательный контроль, 0,0). Каждая точка данных представляет собой среднее трех измерений. 95% С представлены пунктирными линиями для обеих кривых.
Подробное описание настоящего изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано дополнительно. Различные аспекты настоящего изо- 8 026629 бретения более подробно определены в нижеследующих параграфах. Каждый аспект, определенный таким образом, может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности, любой признак, указанный предпочтительным или преимущественным, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными предпочтительными или преимущественными.
Если в контексте не указано иное, то пометки-звездочки, используемые в данном документе, означают позицию, в которой изображенный одно- или двухвалентный радикал присоединен к структуре, к которой он относится, и часть которой этот радикал образует.
Неопределенные (рацемическая смесь) центры асимметрии, которые могут присутствовать в соединениях по настоящему изобретению, взаимозаменяемо показаны с помощью изображения волнистых связей или прямой связи с целью наглядно представить неопределенный стерический характер связи.
Как уже упоминалось выше, в первом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I
реоизомерные формы, сольваты и фармацевтически приемлемые соли присоединения.
При описании соединений по настоящему изобретению использованные выражения следует истолковывать в соответствии с нижеследующими определениями, если в контексте не указано иное.
Выражение алкил, сам по себе или как часть другого заместителя, означает полностью насыщенный углеводород формулы ΟχΗ2χ+1, где х является числом, большим или равным 1. В основном алкильные группы по настоящему изобретению содержат от 1 до 20 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными, а также могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе после атома углерода используется нижний индекс, то нижний индекс означает число атомов углерода, которое может содержать упомянутая группа. Таким образом, например, Срдалкил означает алкил с одним-четырьмя атомами углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры, гептил и его изомеры, октил и его изомеры, нонил и его изомеры; децил и его изомеры. С4-С6-алкил включает все линейные, разветвленные или циклические алкильные группы с количеством атомов углерода от 1 до 6, и, таким образом, включает метил, этил, н-пропил, изопропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изобутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры, циклопентил, 2-, 3- или 4-метилциклопентил, циклопентилметилен и циклогексил.
Выражение необязательно замещенный алкил означает алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями (например, 1-4 заместителями, например, 1, 2, 3 или 4 заместителями или 1-2 заместителями; в частности, одним заместителем) в любой доступной позиции присоединения. Неограничивающие примеры таких заместителей включают галоген, гидроксил, оксо, карбонил, нитро, амино, амидо, оксим, имино, азидо, гидразино, циано, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, алкиламино, алкокси, галогеналкил, тиол, алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину, сульфонамидо и т. п. Предпочтительно такие заместители выбраны из галогена, гидроксила, нитро, амино, циано, арила (в частности, фенила), циклоалкила, гетероциклила (в частности, пирролидина, оксолана, тиолана или Нс!1, как описано ниже; более конкретно, пирролидина или оксолана), а также алкокси. Более предпочтительно заместители выбраны из гидроксила, арила (в частности, фенила), циклоалкила, гетероциклила (в частности, пирролидина, оксолана, тиолана или Не!1, как описано ниже; более конкретно пирролидина или оксолана), а также алкокси.
Выражение алкенил, как используется в данном документе, если не указано иное, означает углеводородные радикалы с прямой цепью, циклические углеводородные радикалы или углеводородные радикалы с разветвленной цепью, содержащие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, Е- и Ζ-пропенил, изопропенил, Е- и Ζ-бутенил, Е- и Ζ-изобутенил, Е- и Ζ-пентенил, Е- и Ζ-гексенил, Е,Е-, Ε,Ζ-, Ζ,Ε-, Ζ,Ζ-гексадиенил и т. п. Необязательно замещенный алкенил означает алкенил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1, 2, 3 или 4), выбранными из тех, которые определены выше для замещенного алкила.
Выражение алкинил, как используется в данном документе, если не указано иное, означает углеводородные радикалы с прямой цепью или разветвленной цепью, содержащие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры алкинильных радикалов включают этинил, пропинил, бутинил, пентинил, гексинил и т. п. Необязательно замещенный алкинил означает алкинил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1, 2, 3 или 4), выбранными из тех, которые определены выше для замещенного алкила.
- 9 026629
Выражение циклоалкил, сам по себе или как часть другого заместителя, представляет собой циклическую алкильную группу, иначе говоря, одновалентную, насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную группу с 1, 2 или 3 циклическими структурами. Циклоалкил включает все насыщенные или частично насыщенные (содержащие 1 или 2 двойные связи) углеводородные группы, содержащие 1-3 кольца, в том числе моноциклические, бициклические или полициклические алкильные группы. Циклоалкильные группы могут содержать в кольце 3 или больше атомов углерода, и согласно настоящему изобретению, как правило, они содержат от 3 до 15 атомов. Дополнительные кольца многокольцевых циклоалкилов могут быть слиты, соединены мостиком и/или объединены посредством одного или нескольких спироатомов. Циклоалкильные группы можно также рассматривать как подмножество гомоциклических колец, описываемых далее. Примеры циклоалкильных групп включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, пиклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, адамантанил, бицикло(2.2.1)гептанил и циклодецил, при этом циклопропил, циклопентил, пиклогексил, адамантанил и бицикло(2.2.1)гептанил являются особенно предпочтительными. Необязательно замещенный циклоалкил означает циклоалкил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1-3 заместителями, например, 1, 2, 3 или 4 заместителями), выбранными из тех, которые определены выше для замещенного алкила. Если используется суффикс ен в сочетании с циклической группой, которая далее также называется циклоалкиленом, это означает циклическую группу, которая определена в данном документе, с двумя одинарными связями в качестве позиций присоединения к другим группам. Циклоалкиленовые группы по настоящему изобретению предпочтительно содержат то же количество атомов углерода, что и циклоалкильные радикалы - их аналоги.
Если алкильные группы, которые рассмотрены, являются двухвалентными, т.е. с двумя одинарными связями для присоединения к двум другим группам, то их называют алкиленовыми группами. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, метилметилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентаметилен и гексаметилен. Подобным образом, если алкенильные группы, определенные выше, и алкинильные группы, определенные выше, соответственно являются двухвалентными радикалами с одинарными связями для присоединения к двум другим группам, их называют алкениленом и алкиниленом соответственно.
В общем, алкиленовые группы по настоящему изобретению предпочтительно содержат то же количество атомов углерода, что и алкилы - их аналоги. При наличии алкиленовых или циклоалкиленовых бирадикалов связь с молекулярной структурой, часть которой они образуют, может осуществляться через общий атом углерода или разные атомы углерода, предпочтительно через общий атом углерода. Для иллюстрации применения обозначений с пометками-звездочками согласно настоящему изобретению С3алкиленовая группа может представлять собой, например, *-СН2СН2СН2-*, *-СН(-СН2СН3)-* или *-СН2СН(-СН3)-*. Подобным образом, С3циклоалкиленовая группа может представлять собой
При наличии циклоалкиленовой группы она предпочтительно представляет собой С3-С6циклоалкиленовую группу, более предпочтительно С3циклоалкиленовую (т.е. циклопропиленовую группу), причем ее связь со структурой, часть которой она образует, осуществляется через общий атом углерода. Циклоалкиленовые и алкиленовые бирадикалы в соединениях по настоящему изобретению могут быть, но предпочтительно не являются замещенными.
Выражения гетероциклил или гетероцикло, как используются в данном документе, сами по себе или как часть другой группы означают неароматические, полностью насыщенные или частично ненасыщенные циклические группы (например, 3-13-членные моноциклические, 7-17-членные бициклические или 10-20-членные трициклические кольцевые системы или содержащие в общем 3-10 атомов в кольце), которые имеют по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, содержащем атом углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода кольца или кольцевой системы, где позволяет валентность. Кольца многокольцевых гетероциклов могут быть слиты, соединены мостиками и/или объединены посредством одного или нескольких спироатомов. Необязательно замещенный гетероциклил означает гетероциклил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1-4 заместителями или, например, 1, 2, 3 или 4), выбранными из тех, которые определены для замещенного арила.
Иллюстративные гетероциклические группы включают пиперидинил, азетидинил, имидазолинил, имидазолидинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидил, сукцинимидил, 3Н-индолил, изоиндолинил, хроменил, изохроманил, ксантенил, 2Нпирролил, 1-пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 4Н-хинолизинил, 4Н-карбазолил, 2-оксопиперазинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил, пиранил, дигидро2Н-пиранил, 4Н-пиранил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, фталазинил, оксетанил, тиетанил, 3-диоксоланил,
- 10 026629
1,3-диоксанил, 2,5-диоксимидазолидинил, 2,2,4-пиперидонил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2-оксоазепинил, индолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил сульфоксид, тиоморфолинил сульфон, 1,3-диоксоланил, 1,4-оксатианил, 1,4-дитианил, 1,3,5-триоксанил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н-1,5,2дитиазинил, 2Н-оксоцинил, 1Н-пирролизинил, тетрагидро-1,1-диоксотиенил, Ν-формилпиперазинил и морфолинил.
Выражение арил, как используется в данном документе, означает полиненасыщенную, ароматическую гидрокарбильную группу с одним кольцом (т. е. фенил) или множеством ароматических колец, слитых вместе (например, нафталин или антрацен) или связанных ковалентно, как правило, содержащую 6-10 атомов; где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Ароматическое кольцо может необязательно включать от одного до трех дополнительных колец (либо циклоалкил, гетероциклил, либо гетероарил), слитых с ним. Арил также рассматривают, как включающий частично гидрогенезированные производные карбоциклических систем, перечисленных в данном документе. Неограничивающие примеры арила включают фенил, бифенилил, бифениленил, 5- или 6-тетралинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8азуленил, 1- или 2-нафтил, 1-, 2- или 3-инденил, 1-, 2- или 9-антрил, 1- 2-, 3-, 4-или 5-аценафтиленил, 3-,
4- или 5-аценафтенил, 1-, 2-, 3-, 4- или 10-фенантрил, 1- или 2-пенталенил, 1, 2-, 3- или 4-флуоренил, 4или 5-инданил, 5-, 6-, 7- или 8-тетрагидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил, дибензо[а,б]циклогептенил и 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиренил.
Арильное кольцо необязательно может быть замещено одним или несколькими заместителями. Необязательно замещенный арил означает арил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1-5 заместителями, например, 1, 2, 3 или 4) в любой доступной позиции присоединения. Неограничивающие примеры таких заместителей выбраны из галогена, гидроксила, оксо, нитро, амино, гидразина, аминокарбонила, азидо, циано, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкилалкила, алкиламино, алкокси, -§Θ2-ΝΗ2, арила, гетероарила, аралкила, галогеналкила, галогеналкокси, алкоксикарбонила, алкиламинокарбонила, гетероарилалкила, алкилсульфонамида, гетероциклила, алкилкарбониламиноалкила, арилокси, алкилкарбонила, ацила, арилкарбонила, аминокарбонила, алкилсульфоксида, -8О2Ка, алкилтио, карбоксила и т. п., где К3 представляет собой алкил или циклоалкил. Предпочтительно такие заместители выбраны из галогена, гидроксила, нитро, амино, циано, алкила (в частности, С16алкила; более конкретно метил), алкиламино, алкокси и галогеналкила.
При замещении атома углерода в арильной группе на гетероатом полученное в результате кольцо называют в данном документе гетероарильным кольцом.
Выражение гетероарил, как используется в данном документе, сам по себе или как часть другой группы означает без ограничения ароматические кольца с 5-12 атомами углерода или кольцевые системы, содержащие 1-3 кольца, которые слиты вместе или ковалентно связаны, как правило, содержащие 58 атомов; по меньшей мере одно из них является ароматическим, при этом один или несколько атомов углерода в одном или нескольких из этих колец могут быть замещены атомами кислорода, азота или серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Такие кольца могут быть слиты с арильным, циклоалкильным, гетероарильным или гетероциклильным кольцом. Неограничивающие примеры такого гетероарила включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, оксатриазолил, тиатриазолил, пиридинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, оксазинил, диоксинил, тиазинил, триазинил, имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазолил, тиено[3,2-Ь]фуранил, тиено[3,2-Ь]тиофенил, тиено[2,3-б][1,3]тиазолил, тиено[2,3-б]имидазолил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензофуранил, бензопиранил, 1(4Н)бензопиранил, 1(2Н)-бензопиранил, 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранил, 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранил, изобензофуранил, бензотиофенил, изобензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, 1,3-бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1-бензизоксазолил, 1,3-бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 2,1бензоизотиазолил, бензотриазолил, 1,2,3-бензоксадиазолил, 2,1,3-бензоксадиазолил, 1,2,3бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, тиенопиридинил, пуринил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 6-оксопиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 6-оксо-пиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 1,3бензодиоксолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 7-азаиндолил, 6азаиндолил, 5-азаиндолил, 4-азаиндолил.
Выражение пирролил (также называемый азолилом), как используется в данном документе, включает пиррол-1-ил, пиррол-2-ил и пиррол-3-ил. Выражение фуранил (также называемый фурилом), как используется в данном документе, включает фуран-2-ил и фуран-3-ил (также называемые фуран-2-илом и фуран-3-илом). Выражение тиофенил (также называемый тиенилом), как используется в данном документе, включает тиофен-2-ил и тиофен-3-ил (также называемые тиен-2-илом и тиен-3илом). Выражение пиразолил (также называемый 1Н-пиразолилом и 1,2-диазолилом), как используется в данном документе, включает пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил и пиразол-5-ил. Выражение имидазолил, как используется в данном документ, включает имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол4-ил и имидазол-5-ил. Выражение оксазолил (также называемый 1,3-оксазолилом), как используется в данном документе, включает оксазол-2-ил; оксазол-4-ил и оксазол-5-ил. Выражение изоксазолил (так- 11 026629 же называемый 1,2-оксазолилом), как используется в данном документе, включает изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил и изоксазол-5-ил. Выражение тиазолил (также называемый 1,3-тиазолилом), как используется в данном документе, включает тиазол-2-ил, тиазол-4-ил и тиазол-5-ил (также называемые 2тиазолилом, 4-тиазолилом и 5-тиазолилом). Выражение изотиазолил (также называемый 1,2тиазолилом), как используется в данном документе, включает изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил и изотиазол-5-ил. Выражение триазолил, как используется в данном документе, включает 1Н-триазолил и 4Н1.2.4- триазолил, 1Н-триазолил включает 1Н-1,2,3-триазол-1-ил, 1Н-1,2,3-триазол-4-ил, 1Н-1,2,3триазол-5-ил, 1Н-1,2,4-триазол-1-ил, 1Н-1,2,4-триазол-3-ил и 1Н-1,2,4-триазол-5-ил. 4Н-1,2,4-триазолил включает 4Н-1,2,4-триазол-4-ил и 4Н-1,2,4-триазол-3-ил. Выражение оксадиазолил, как используется в данном документе, включает 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4оксадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил и 1,3,4-оксадиазол-2-ил. Выражение тиадиазолил, как используется в данном документе, включает 1,2,3-тиадиазол-4-ил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил,
1.2.4- тиадиазол-5-ил, 1,2,5-тиадиазол-3-ил (также называемый фуразан-3-илом) и 1,3,4-тиадиазол-2-ил. Выражение тетразолил, как используется в данном документе, включает 1Н-тетразол-1-ил, 1Нтетразол-5-ил, 2Н-тетразол-2-ил и 2Н-тетразол-5-ил. Выражение оксатриазолил, как используется в данном документе, включает 1,2,3,4-оксатриазол-5-ил и 1,2,3,5-оксатриазол-4-ил. Выражение тиатриазолил, как используется в данном документе, включает 1,2,3,4-тиатриазол-5-ил и 1,2,3,5-тиатриазол-4ил. Выражение пиридинил (также называемый пиридилом), как используется в данном документе, включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил (также называемые 2-пиридилом, 3-пиридилом и 4-пиридилом). Выражение пиримидил, как используется в данном документе, включает пиримид-2-ил, пиримид-4-ил, пиримид-5-ил и пиримид-6-ил. Выражение пиразинил, как используется в данном документе, включает пиразин-2-ил и пиразин-3-ил. Выражение пиридазинил, как используется в данном документе, включает пиридазин-3-ил и пиридазин-4-ил. Выражение оксазинил (также называемый 1,4-оксазинилом), как используется в данном документе, включает 1,4-оксазин-4-ил и 1,4-оксазин-5-ил. Выражение диоксинил (также называемый 1,4-диоксинилом), как используется в данном документе, включает 1,4-диоксин-2-ил и 1,4-диоксин-3-ил. Выражение тиазинил (также называемый 1,4тиазинилом), как используется в данном документе, включает 1,4-тиазин-2-ил, 1,4-тиазин-3-ил, 1,4тиазин-4-ил, 1,4-тиазин-5-ил и 1,4-тиазин-6-ил. Выражение триазинил, как используется в данном документе, включает 1,3,5-триазин-2-ил, 1,2,4-триазин-3-ил, 1,2,4-триазин-5-ил, 1,2,4-триазин-6-ил, 1,2,3триазин-4-ил и 1,2,3-триазин-5-ил. Выражение имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазолил, как используется в данном документе, включает имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазол-2-ил, имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазол-3-ил, имидазо[2,1Ъ][1,3]тиазол-5-ил и имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазол-6-ил. Выражение тиено[3,2-Ъ]фуранил, как используется в данном документе, включает тиено[3,2-Ъ]фуран-2-ил, тиено[3,2-Ъ]фуран-3-ил, тиено[3,2-Ъ]фуран-4-ил и тиено[3,2-Ъ]фуран-5-ил. Выражение тиено[3,2-Ъ]тиофенил, как используется в данном документе, включает тиено[3,2-Ъ]тиен-2-ил, тиено[3,2-Ъ]тиен-3-ил, тиено[3,2-Ъ]тиен-5-ил и тиено[3,2-Ъ]тиен-6-ил. Выражение тиено[2,3-4][1,3]тиазолил, как используется в данном документе, включает тиено[2,34][1,3]тиазол-2-ил, тиено[2,3-4][1,3]тиазол-5-ил и тиено[2,3-4][1,3]тиазол-6-ил. Выражение тиено[2,34]имидазолил, как используется в данном документе, включает тиено[2,3-4]имидазол-2-ил, тиено[2,34]имидазол-4-ил и тиено[2,3-4]имидазол-5-ил. Выражение тетразоло[1,5-а]пиридинил, как используется в данном документе, включает тетразоло[1,5-а]пиридин-5-ил, тетразоло[1,5-а]пиридин-6-ил, тетразоло[1,5-а]пиридин-7-ил и тетразоло[1,5-а]пиридин-8-ил. Выражение индолил, как используется в данном документе, включает индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил и индол-7-ил. Выражение индолизинил, как используется в данном документе, включает индолизин-1-ил, индолизин-2-ил, индолизин-3-ил, индолизин-5-ил, индолизин-6-ил, индолизин-7-ил и индолизин-8-ил. Выражение изоиндолил, как используется в данном документе, включает изоиндол-1-ил, изоиндол-2ил, изоиндол-3-ил, изоиндол-4-ил, изоиндол-5-ил, изоиндол-6-ил и изоиндол-7-ил. Выражение бензофуранил (также называемый бензо[Ъ]фуранилом), как используется в данном документе, включает бензофуран-2-ил, бензофуран-3-ил, бензофуран-4-ил, бензофуран-5-ил, бензофуран-6-ил и бензофуран-7-ил. Выражение изобензофуранил (также называемый бензо[с]фуранилом), как используется в данном документе, включает изобензофуран-1-ил, изобензофуран-3-ил, изобензофуран-4-ил, изобензофуран-5-ил, изобензофуран-6-ил и изобензофуран-7-ил. Выражение бензотиофенил (также называемый бензо[Ъ]тиенилом), как используется в данном документе, включает 2-бензо[Ъ]тиофенил, 3бензо[Ъ]тиофенил, 4-бензо[Ъ]тиофенил, 5-бензо[Ъ]тиофенил, 6-бензо[Ъ]тиофенил и 7-бензо[Ъ]тиофенил (также называемые бензотиен-2-илом, бензотиен-3-илом, бензотиен-4-илом, бензотиен-5-илом, бензотиен-6-илом и бензотиен-7-илом). Выражение изобензотиофенил (также называемый бензо[с]тиенилом), как используется в данном документе, включает изобензотиен-1-ил, изобензотиен-3-ил, изобензотиен-4ил, изобензотиен-5-ил, изобензотиен-6-ил и изобензотиен-7-ил. Выражение индазолил (также называемый 1Н-индазолилом или 2-азаиндолилом), как используется в данном документе, включает 1Н-индазол1-ил, 1Н-индазол-3-ил, 1Н-индазол-4-ил, 1Н-индазол-5-ил, 1Н-индазол-6-ил, 1Н-индазол-7-ил, 2Ниндазол-2-ил, 2Н-индазол-3-ил, 2Н-индазол-4-ил, 2Н-индазол-5-ил, 2Н-индазол-6-ил и 2Н-индазол-7-ил. Выражение бензимидазолил, как используется в данном документе, включает бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-4-ил, бензимидазол-5-ил, бензимидазол-6-ил и бензимидазол-7-ил. Выра- 12 026629 жение 1,3-бензоксазолил, как используется в данном документе, включает 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,3бензоксазол-4-ил, 1,3-бензоксазол-5-ил, 1,3-бензоксазол-6-ил и 1,3-бензоксазол-7-ил. Выражение 1,2бензизоксазолил, как используется в данном документе, включает 1,2-бензизоксазол-3-ил, 1,2бензизоксазол-4-ил, 1,2-бензизоксазол-5-ил, 1,2-бензизоксазол-6-ил и 1,2-бензизоксазол-7-ил. Выражение 2,1-бензизоксазолил, как используется в данном документе, включает 2,1-бензизоксазол-3-ил, 2,1бензизоксазол-4-ил, 2,1-бензизоксазол-5-ил, 2,1-бензизоксазол-6-ил и 2,1-бензизоксазол-7-ил. Выражение 1,3-бензотиазолил, как используется в данном документе, включает 1,3-бензотиазол-2-ил, 1,3бензотиазол-4-ил, 1,3-бензотиазол-5-ил, 1,3-бензотиазол-6-ил и 1,3-бензотиазол-7-ил. Выражение 1,2бензоизотиазолил, как используется в данном документе, включает 1,2-бензизотиазол-3-ил, 1,2бензизотиазол-4-ил, 1,2-бензизотиазол-5-ил, 1,2-бензизотиазол-6-ил и 1,2-бензизотиазол-7-ил. Выражение 2,1-бензоизотиазолил, как используется в данном документе, включает 2,1-бензизотиазол-3-ил, 2,1бензизотиазол-4-ил, 2,1-бензизотиазол-5-ил, 2,1-бензизотиазол-6-ил и 2,1-бензизотиазол-7-ил. Выражение бензотриазолил, как используется в данном документе, включает бензотриазол-1-ил, бензотриазол4-ил, бензотриазол-5-ил, бензотриазол-6-ил и бензотриазол-7-ил. Выражение 1,2,3-бензоксадиазолил, как используется в данном документе, включает 1,2,3-бензоксадиазол-4-ил, 1,2,3-бензоксадиазол-5-ил, 1,2,3-бензоксадиазол-6-ил и 1,2,3-бензоксадиазол-7-ил. Выражение 2,1,3-бензоксадиазолил, как используется в данном документе, включает 2,1,3-бензоксадиазол-4-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, 2,1,3бензоксадиазол-6-ил и 2,1,3-бензоксадиазол-7-ил. Выражение 1,2,3-бензотиадиазолил, как используется в данном документе, включает 1,2,3-бензотиадиазол-4-ил, 1,2,3-бензотиадиазол-5-ил, 1,2,3бензотиадиазол-6-ил и 1,2,3-бензотиадиазол-7-ил. Выражение 2,1,3-бензотиадиазолил, как используется в данном документе, включает 2,1,3-бензотиадиазол-4-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-5-ил, 2,1,3бензотиадиазол-6-ил и 2,1,3-бензотиадиазол-7-ил. Выражение тиенопиридинил, как используется в данном документе, включает тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[2,3-с]пиридинил, тиено[3,2-с]пиридинил и тиено[3,2-Ь]пиридинил. Выражение пуринил, как используется в данном документе, включает пурин-2ил, пурин-6-ил, пурин-7-ил и пурин-8-ил. Выражение имидазо[1,2-а]пиридинил, как используется в данном документе, включает имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил, имидазо[1,2а]пиридин-4-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил и имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил. Выражение 1,3-бензодиоксолил, как используется в данном документе, включает 1,3-бензодиоксол-4ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,3-бензодиоксол-6-ил и 1,3-бензодиоксол-7-ил. Выражение хинолинил, как используется в данном документе, включает хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил и хинолин-8-ил. Выражение изохинолинил, как используется в данном документе, включает изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил и изохинолин-8-ил. Выражение циннолинил, как используется в данном документе, включает циннолин-3-ил, циннолин-4-ил, циннолин-5-ил, циннолин-6-ил, циннолин-7-ил и циннолин-8-ил. Выражение хиназолинил, как используется в данном документе, включает хиназолин2-ил, хиназолин-4-ил, хиназолин-5-ил, хиназолин-6-ил, хиназолин-7-ил и хиназолин-8-ил. Выражение хиноксалинил, как используется в данном документе, включает в себя хиноксалин-2-ил, хиноксалин-5ил и хиноксалин-6-ил. Выражение 7-азаиндолил, как используется в данном документе, означает 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридинил и включает 7-азаиндол-1-ил, 7-азаиндол-2-ил, 7-азаиндол-3-ил, 7-азаиндол-4ил, 7-азаиндол-5-ил, 7-азаиндол-6-ил. Выражение 6-азаиндолил, как используется в данном документе, означает 1Н-пирроло[2,3-с]пиридинил и включает 6-азаиндол-1-ил, 6-азаиндол-2-ил, 6-азаиндол-3-ил, 6азаиндол-4-ил, 6-азаиндол-5-ил, 6-азаиндол-7-ил. Выражение 5-азаиндолил, как используется в данном документе, означает 1Н-пирроло[3,2-с]пиридинил и включает 5-азаиндол-1-ил, 5-азаиндол-2-ил, 5азаиндол-3-ил, 5-азаиндол-4-ил, 5-азаиндол-6-ил, 5-азаиндол-7-ил. Выражение 4-азаиндолил, как используется в данном документе, означает 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридинил и включает 4-азаиндол-1-ил, 4азаиндол-2-ил, 4-азаиндол-3-ил, 4-азаиндол-5-ил, 4-азаиндол-6-ил, 4-азаиндол-7-ил.
Например, неограничивающими примерами гетероарила могут быть 2- или 3-фурил, 2- или 3тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 1,2,3-триазол-1-, -4или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3-, -4- или -5-ил, 1Н-тетразол-1- или -5-ил, 2Н-тетразол-2- или -5-ил, 1,2,3оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3тиадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,5-тиадиазол-3- или -4-ил, 1,3,4-тиадиазолил, 1или 5-тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидил, 2-, 3-, 4-, 5- 62Н-тиопиранил, 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранил, 4-азаиндол-1-, 2-, 3-, 5- или 7-ил, 5-азаиндол-1-, или 2-, 3-, 4-, 6- или 7-ил, 6-азаиндол-1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 7-ил, 7-азаиндол-1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6или 7-бензофурил, 1-, 3-, 4- или 5-изобензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, 3-, 4- или 5изобензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2- или 3-пиразинил, 1,4-оксазин-2- или -3-ил, 1,4диоксин-2- или -3-ил, 1,4-тиазин-2- или -3-ил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазин-2-, -4- или 6-ил, тиено[2,3-Ь]фуран-2-, -3-, -4- или -5-ил, бензимидазол-1-ил, -2-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, 1-, 3, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6-или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 1,3-бензотиазол-2-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, 1,3-бензодиоксол-4ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, бензотриазол-1-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, 1-, 2-тиантренил, 3-, 4- или 5- 13 026629 изобензофуранил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-ксантенил, 1-, 2-, 3- или 4-феноксатиинил, 2-, 3-пиразинил, 1-, 2-, 3-,
4- , 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 2-, 3-, 4- или 5-изоиндолил, 1Н-индазол-1-ил, -3-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, 2Н-индазол-2-ил, -3-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-2-ил, имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-3-ил, имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-5-ил или имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-6-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-4-ил, имидазо[1,2а]пиридин-5-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил или имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил, тетразоло[1,5-а]пиридин5- ил, тетразоло[1,5-а]пиридин-6-ил, тетразоло[1,5-а]пиридин-7-ил или тетразоло[1,5-а]пиридин-8-ил, 2-,
6- , 7- или 8-пуринил, 4-, 5- или 6-фталазинил, 2-, 3- или 4-нафтиридинил, 2-, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 1-, 2-, 3- или 4-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8хинолинил(хинолил), 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8изохинолинил(изохинолил), 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4или 9-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9-карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10фенантридинил, 1-, 2-, 3- или 4-акридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-или 9-перимидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-,
7- , 8-, 9- или 10-(1,7)фенантролинил, 1- или 2-феназинил, 1-, 2-, 3-, 4- или 10-фенотиазинил, 3- или 4фуразанил, 1-, 2-, 3-, 4-или 10-феноксазинил или их дополнительно замещенные производные.
Необязательно замещенный гетероарил означает гетероарил необязательно с одним или несколькими заместителями (например 1-4 заместителями, например, 1, 2, 3 или 4), выбранными из тех, которые определены выше для замещенного арила.
Выражение оксо, как используется в данном документе, означает группу =О.
Выражение алкокси или алкилокси, как используется в данном документе, означает радикал с формулой -ОКЬ, где КЬ представляет собой алкил. Предпочтительно алкокси представляет собой С1-С10алкокси, С1 -С6-алкокси или С1 -С4-алкокси. Неограничивающие примеры подходящих алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси. При замещении атома кислорода в алкоксигруппе на серу полученный в результате радикал называют тиоалкокси. Галогеналкокси представляет собой алкоксигруппу, где один или несколько атомов водорода в алкильной группе замещены галогеном. Неограничивающие примеры подходящих галогеналкокси включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2тетрафторэтокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси; трихлорметокси, 2-бромэтокси, пентафторэтил, 3,3,3-трихлорпропокси, 4,4,4-трихлорбутокси.
Выражение арилокси, как используется в данном документе, означает группу -О-арил, где арил определен выше.
Выражение арилкарбонил или ароил, как используется в данном документе, означает группу -С(О)-арил, где арил определен выше.
Выражение циклоалкилалкил, сам по себе или как часть другого заместителя, означает группу с одной из вышеупомянутых циклоалкильных групп, присоединенных к одной из вышеупомянутых алкильных цепей. Примеры таких циклоалкилалкильных радикалов включают циклопропилметил, циклобутилметил, циклопентилметил, циклогексилметил, 1-циклопентилэтил, 1-циклогексилэтил, 2циклопентилэтил, 2-циклогексилэтил, циклобутилпропил, циклопентилпропил, 3-циклопентилбутил, циклогексилбутил и т. п.
Выражение гетероциклил-алкил, сам по себе или как часть других заместителей, означает группу с одной из вышеупомянутых гетероциклильных групп, присоединенных к одной из вышеупомянутых алкильных групп, т. е. к группе -К4-Кс, где К4 представляет собой алкилен или алкилен, замещенный алкильной группой, а Кс представляет собой гетероциклильную группу.
Выражение карбокси, или карбоксил, или гидроксикарбонил, сам по себе или как часть другого заместителя, означает группу -СО2Н. Таким образом, карбоксиалкил представляет собой алкильную группу, определенную выше, с по меньшей мере одним заместителем, который является -СО2Н.
Выражение алкоксикарбонил, сам по себе или как часть другого заместителя, означает карбоксильную группу, связанную с алкильным радикалом, т. е. с образованием -С(=О)ОКе, где Ке является таким, как определено выше для алкила.
Выражение алкилкарбонилокси, сам по себе или как часть другого заместителя, означает -ОС(=О)Ке, где Ке является таким, как определено выше для алкила.
Выражение алкилкарбониламино, сам по себе или как часть другого заместителя, означает группу формулы -№Н(С=О)К или -МК.'(С=О)К, где каждый из К и К' независимо являются алкилом или замещенным алкилом.
Выражение тиокарбонил, сам по себе или как часть другого заместителя, означает группу -С(=8)-.
Выражение алкокси, сам по себе или как часть другого заместителя, означает группу, включающую атом кислорода, присоединенный к одной необязательно замещенной прямой или разветвленной алкильной группе, циклоалкильной группе, аралкилу или циклоалкилалкильной группе. Неограничивающие примеры подходящих алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, гексанокси и т. п.
Выражение галоген или галогенид в качестве группы или части группы является обобщенным для фтора, хлора, брома или йода.
- 14 026629
Выражение галогеналкил отдельно или в сочетании означает алкильный радикал с определенным выше значением, где один или несколько атомов водорода заменены на галоген, определенный выше. Неограничивающие примеры таких галогеналкильных радикалов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и т. п.
Выражение галогенарил отдельно или в сочетании означает арильный радикал с определенным выше значением, где один или несколько атомов водорода заменены на галоген, определенный выше.
Выражение галогеналкокси отдельно или в сочетании означает группу формулы -О-алкил, где алкильная группа замещена 1, 2, или 3 атомами галогена. Например, галогеналкокси включает -ОСР3, -ОСНР2, -ОСН2Р, -О-СР2-СР3, -О-СН2-СР3, -О-СН2-СНР2 и -О-СН2-СН2Р.
Используемое во всем описании настоящего изобретения выражение замещенный означает, что один или несколько атомов водорода на атоме, указанном в фразе с применением замещенный, замещен на выбранное из указанной группы при условии, что главная валентность указанного атома не превышена, и что замена приводит к химически стабильному соединению, т. е. соединению, которое является достаточно устойчивым для того, чтобы его можно было выделить с подходящей степенью чистоты из реакционной смеси и составить в терапевтическое средство.
Использующиеся в данном документе выражения, такие как алкил, арил или циклоалкил, при этом каждый является необязательно замещенным или алкил, арил или циклоалкил, необязательно замещенный, означают необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный циклоалкил.
Как описано в данном документе, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода, которые выступают в качестве хиральных центров, что может приводить к различным оптическим формам (например, энантиомерам или диастереоизомерам). Настоящее изобретение включает все такие оптические формы во всех возможных конфигурациях, а также их смеси.
В общем, специалисту в данной области будет понятно из вышесказанного, что соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме различных изомеров и/или таутомеров, в том числе, без ограничения, геометрических изомеров, конформационных изомеров, Ε/Ζ-изомеров, стереохимических изомеров (т. е. энантиомеров и диастереоизомеров) и изомеров, которые соответствуют наличию таких же заместителей в различных положениях колец, находящихся в соединениях по настоящему изобретению. Все такие возможные изомеры, таутомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Используемое во всем описании настоящего изобретения выражение соединения по настоящему изобретению или похожее выражение понимают как включающее соединения общей формулы I и их любые подгруппы. Данное выражение также означает соединения, отображенные в нижеприведенных таблицах, их производные, Ν-оксиды, соли, сольваты, гидраты, стереоизомерные формы, рацемические смеси, таутомерные формы, оптические изомеры, аналоги и метаболиты, а также их аналоги с кватернизованными атомами азота. Ν-оксидные формы указанных соединений понимают, как включающие соединения, где один или несколько атомов азота окислены до так называемого Ν-оксида.
Как используется в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа также включают ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное. Как пример, соединение означает одно соединение или более одного соединения.
Описанные выше выражения и другие, используемые в данном описании, хорошо понятны специалистам в данной области.
Используемое в настоящем документе выражение КОСК относится либо к изоформам КОСК I или КОСК II, либо и к той, и к другой. Выражения КОСК-Ι, КОСК1 или какие-либо их синонимы, принятые в уровне техники, охватывают известные встречающихся в природе или биологически сконструированных мутантов и конструкции КОСК I. Выражения КОСК-2, КОСК2 или какие-либо их синонимы, принятые в уровне техники, охватывают известные встречающиеся в природе или биологически сконструированные мутанты и конструкции КОСК II.
Используемые во всем описании настоящего документа выражения легкоразлагаемый ингибитор(ы), легкоразлагаемые ингибиторы киназы, легкоразлагаемые ингибиторы КОСК или подобные выражения относятся к соединениям, обладающим ингибиторными свойствами по отношению к КОСК, которые стабильны в целевом органе, но быстро превращаются в прогнозируемые, функционально неактивные частицы при попадании в системный кровоток. Процесс инактивации может происходить в печени, но преимущественно происходит в крови.
Используемое в настоящем документе выражение целевой орган относится к органу (например, глазу), части органа (например, роговица, сетчатка) или клеточной ткани, где ингибирование КОСК, как ожидается, даст благоприятные эффекты.
Используемые в настоящем документе выражения функционально активные частицы функционально активного соединения означают соединение, демонстрирующее значительную ίη νίνο активность и/или значительную активность в клеточных анализах, которые признаются в уровне техники как физиологически релевантное получение результатов клеточной активности КОСК. Примером таких клеточных
- 15 026629 анализов является анализ с фосфорилированием легких цепей миозина, описанный 5сНго1ег с1 а1 ίη ΒίοсЬеш1са1 аиб Вюрку8юа1 Кекеатск Сοттин^саΐ^οη8 374 (2008) 356-360, который использовали для оценивания клеточной активности соединений по настоящему изобретению (см. примеры, раздел С.1.2). Используемые в настоящем документе выражения функционально неактивные частицы или функционально неактивное соединение относятся к соединению, демонстрирующему заметно пониженную, предпочтительно незначительную активность при том же ίη νίνο или клеточном получении результатов активности КОСК.
Используемые в настоящем документе выражения эстераза или эстеразы охватывают все ферменты, демонстрирующие активность гидролазы эфиров карбоновых кислот (ЕС 3.1.1). Определение включает в себя ферменты, демонстрирующие дополнительную гидролитическую активность по отношению к субстратам, которые не являются сложными эфирами карбоновых кислот. Например, параоксоназа 1 (РОИ1) показывает арилдиалкилфосфатазную активность (ЕС 3.1.8.1, также известную как параоксоназную активность, отсюда и ее название) и диизопропилфторфосфатазную активность (ЕС 3.1.8.2), а также арилэстеразную активность (ЕС 3.1.1.2) и лактоназную активность. Поэтому РОИ1 считается эстеразой. Используемое в настоящем документе выражение псевдоэстераза относится к белку, демонстрирующему некоторую степень активности гидролазы эфиров карбоновых кислот, но низкую каталитическую эффективность по отношению к сложным эфирам карбоновых кислот. У некоторых белков, известных как псевдоэстеразы, таких как сывороточный альбумин, фактически отсутствует полноценный каталитический сайт.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I
где Аг1 выбран из группы, включающей
Аг2 представляет собой арил или гетероарил;
Су представляет собой С3-15циклоалкил, где необязательно один атом углерода замещен атомом азота;
X представляет собой прямую связь, -ΝΗ- или -ИС1-6алкил-;
К1 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-6алкил и С1-6алкоксил;
К2 выбран из группы, включающей водород и С1-3алкил;
К3 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-6алкил и С1-6алкоксил;
К4 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, содержащей
С1-20алкил, С1-20алкенил, С1-20алкинил, С3-15циклоалкил, арил, гетероциклил и гетероарил;
К5 выбран из водорода, С1-6алкила и ΝΗ2;
К6 выбран из водорода, галогена или С1-6алкила; в частности выбран из водорода, галогена или метила;
к является целым числом от 0 до 3;
является целым числом от 0 до 3; т является целым числом от 0 до 3;
при условии, что если Су содержит атом азота, то X представляет собой прямую связь; и если Су не содержит атом азота, то X представляет собой -И(С]-6алкил)- или -ΝΗ-.
Согласно следующему конкретному варианту осуществления Су представляет собой С3-10циклоалкил, где необязательно один атом углерода замещен атомом азота. Согласно другому конкретному варианту осуществления Су представляет собой С3-10циклоалкил, где один атом углерода замещен атомом азота.
Согласно другому конкретному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, описанным в настоящем документе, при условии, что если X представляет собой прямую связь, и Су представляет собой Ν-содержащую гетероциклическую группу, то Су соединяется через атом азота своего кольца(колец) с
В частности Су соединяется через атом азота своего кольца(колец) с
- 16 026629
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где -Су-Х- выбран из группы, состоящей из
в частности из группы, состоящей из
более конкретно из группы, состоящей из
Согласно следующему варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где Аг2 представляет собой арил; в частности фенил.
Согласно следующему варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где К1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, метила и метоксила; в частности водорода, фтора, хлора, метила и метоксила.
Согласно следующему варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где К1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-6алкила; в частности водорода, фтора, хлора и метила.
Согласно конкретному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где К2 представляет собой водород.
Согласно другому конкретному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где К3 представляет собой водород или С1-6алкоксил; в частности водород или С1-2алкоксил.
Согласно следующему варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где К3 представляет собой водород или галоген; в частности водород, хлор или фтор; более конкретно водород.
Согласно еще одному конкретному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где К4 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из С1-2оалкила; С3-15циклоалкила и гетероциклила; в частности из группы, состоящей из С1-20алкила; С3-10циклоалкила и гетероциклила; более конкретно К4 представляет собой необязательно замещенный С1-20алкил.
Согласно другому конкретному варианту осуществления К4 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из С1-20алкила, С3-15циклоалкил, арил, гетероарил и гетероциклила; в частности К4 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из С1-20алкила, С3-15циклоалкила, арила и гетероциклила.
Согласно следующему варианту осуществления необязательные заместители в определении К4 выбраны из галогена, гидроксила, нитро, амино, циано, арила, циклоалкила, гетероциклила, алкила, алкенила, алкинила, алкиламино, диалкиламино и алкокси; в частности С1-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, диалкиламино и гетероциклила; более конкретно метила, метоксила, этинила, диметиламино и оксоланила.
Согласно следующему варианту осуществления необязательные заместители в определении К4 выбраны из С1-6алкокси и гетероциклила; в частности метоксила и оксоланила.
Согласно другому варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где К5 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и ΝΗ2; в частности К5 представляет собой водород.
Согласно следующему варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где К6 представляет собой водород, фтор или метил; в частности водород.
Согласно следующему варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где к равняется 0 или 1; в частности 0.
Согласно следующему варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где 1 равняется 0 или 1; в частности 0.
Согласно еще одному варианту осуществления настоящее изобретение относится к соединениям формулы I, где т равняется 0 или 1.
- 17 026629
Целью настоящего изобретения также является обеспечение таких соединений формулы I, описанных в настоящем документе, где применяется одно или несколько из следующих ограничений:
Аг1 представляет собой
Аг1 представляет собой
Аг2 представляет собой арил, в частности фенил;
Су представляет собой С3-15циклоалкил, где необязательно один атом углерода замещен атомом азота;
Су представляет собой С3-15циклоалкил, где один атом углерода замещен атомом азота;
если X представляет собой прямую связь, то Су соединяется через атом азота своего кольца(колец)
В частности, Су соединяется через атом азота своего кольца(колец) с
если Су содержит атом азота, то X представляет собой прямую связь; и если Су не содержит атом азота, то X представляет собой -Ы(С1-6алкил)- или -ΝΗ-.
-Су-Х- выбран из группы, состоящей из
в частности из группы, состоящей из
более конкретно из группы, состоящей из
К1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена, метила и метоксила; в частности водорода, фтора, хлора, метила и метоксила.
К1 выбран из группы, состоящей из водорода, галогена и С1-6алкила; в частности водорода, фтора, хлора и метила.
К2 представляет собой водород;
К3 представляет собой водород или С1-6алкоксил; в частности водород или С1-2алкоксил; более конкретно водород или этоксил.
К3 представляет собой водород или галоген; в частности водород, хлор или фтор; более конкретно водород.
К4 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из С1-20алкила; С3-15циклоалкила и гетероциклила; в частности К4 представляет собой необязательно замещенный С1-20алкил.
К4 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из С1-20алкила, С3-15циклоалкил, арил, гетероарили гетероциклила; в частности К4 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, состоящей из С1-20алкила, С3-15циклоалкила, арила и гетероциклила.
Необязательные заместители в определении К4 выбраны из С1-6алкокси и гетероциклила; в частно- 18 026629 сти метоксила и оксоланила.
Необязательные заместители в определении К4 выбраны из галогена, гидроксила, нитро, амино, циано, арила, циклоалкила, гетероциклила, алкила, алкенила, алкинила, алкиламино, диалкиламино и алкокси; в частности С1-6алкокси, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, диалкиламино и гетероциклила; более конкретно метила, метоксила, этинила, диметиламино и оксоланила.
К5 выбран из группы, состоящей из водорода, метила и ΝΗ2; в частности К5 представляет собой водород.
К6 представляет собой водород, фтор или метил; в частности водород; к равняется 0 или 1; в частности 0; 1 равняется 0 или 1; в частности 0; т равняется 0 или 1.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемами реакций, предоставленными в примерах далее в данном документе, но специалист в данной области поймет, что эти примеры являются исключительно иллюстративными для настоящего изобретения, и что соединения настоящего изобретения могут быть получены любым из нескольких общепринятых способов синтеза, широко применяемых специалистами в области органической химии.
В предпочтительном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов киназ, более конкретно, для ингибирования по меньшей мере одной КОСКкиназы, выбранной из КОСК1 и КОСК11, в частности, легкоразлагаемых ингибиторов КОСК.
Настоящее изобретение также предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в качестве медикамента для людей или животных, в частности для предупреждения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или расстройства, в которое вовлечена КОСК, такого как заболевания, связанные с функцией клеток гладкой мускулатуры, воспалением, фиброзом, чрезмерной клеточной пролиферацией, чрезмерным развитием кровеносных сосудов, повышенной реактивностью, барьерной дисфункцией, нейродегенерацией и ремоделированием.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении по меньшей мере одного заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей заболевания глаз; заболевания дыхательных путей; заболевания глотки, носа и ушей; кишечные заболевания; сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые болезни; воспалительные заболевания; неврологические нарушения и расстройства ЦНС; пролиферативные заболевания; заболевания почек; половую дисфункцию; заболевания костей; доброкачественную гиперплазию предстательной железы, отторжение трансплантата, спазм, гипертензию, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергию.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении заболеваний и нарушений глаз, в том числе без ограничения ретинопатии, невропатии зрительного нерва, глаукомы и дегенеративных заболеваний сетчатки глаза, таких как возрастная дегенерация желтого пятна, пигментная дистрофия сетчатки и воспалительных заболеваний глаз, и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений и/или симптомов.
В другом предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении заболеваний дыхательных путей, в том числе, без ограничения, фиброза легких, эмфиземы, хронического бронхита, астмы, фиброза, воспаления легких, муковисцидоза, хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ); бронхита, ринита и синдрома острой дыхательной недостаточности, и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений и/или симптомов.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении сердечно-сосудистых заболеваний и сосудистых болезней, в том числе, без ограничения, легочной гипертензии и сужения легочных сосудов, и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений и/или симптомов.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении заболеваний глотки, носа и ушей, в том числе, без ограничения, проблем, связанных с придаточными пазухами носа, проблем со слухом, зубной боли, тонзиллита, язвы и ринита.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении кожных заболеваний, в том числе, без ограничения, гиперкератоза, паракератоза, гипергранулеза, акантоза, дискератоза, межклеточного отека и образования язв.
- 19 026629
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении кишечных заболеваний, в том числе, без ограничения, воспалительного заболевания кишечника (ΙΒΌ), колита, гастроэнтерита, непроходимости кишечника, илеита, аппендицита и болезни Крона.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении воспалительных заболеваний, в том числе, без ограничения, контактного дерматита, атопического дерматита, псориаза, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона и язвенного колита, и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений, и/или симптомов, и/или воспалительных реакций.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении, лечении и/или контроле неврологических нарушений и расстройств ЦНС, в том числе, без ограничения, невропатической боли. Настоящие соединения, таким образом, пригодны для предупреждения нейродегенерации и стимулирования нейрогенеза при различных неврологических нарушениях и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений и/или симптомов.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении пролиферативных заболеваний, таких как, без ограничения, рак молочной железы, толстой кишки, кишечника, кожи, головы и шеи, нервных клеток, матки, почек, легкого, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы или щитовидной железы; болезнь Кастлемана; саркома; малигнома и меланома; и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений, и/или симптомов, и/или воспалительных реакций.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении заболеваний почек, в том числе, без ограничения, фиброза почек или почечной дисфункции; и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений, и/или симптомов, и/или воспалительных реакций.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении половой дисфункции, в том числе, без ограничения, гипогонадизма, заболеваний мочевого пузыря, гипертензии, диабета или последствий операции на органах таза; и/или для лечения половой дисфункции, ассоциированной с лечением с применением некоторых лекарственных средств, таких как лекарственные средства, применяемые для лечения гипертензии, депрессии или тревоги.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении заболеваний костей, в том числе, без ограничения, остеопороза и остеоартрита; и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений, и/или симптомов, и/или воспалительных реакций.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении заболеваний и расстройств, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, отторжение трансплантата, спазм, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергия, и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений и/или симптомов.
Согласно предпочтительному варианту осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении глаукомы, дегенерации желтого пятна (в том числе возрастной дегенерации желтого пятна), астмы, половой дисфункции или СОРЭ.
Способ лечения.
Кроме того, настоящее изобретение относится к способу предупреждения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или нарушения, в которые вовлечена КОСК; при этом указанный способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции по настоящему изобретению.
Согласно следующему варианту осуществления настоящее изобретение также предусматривает способ предупреждения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей заболевания глаз; заболевания дыхательных путей; заболевания горла, носа и уха; желудочно-кишечные заболевания; сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые болезни; вос- 20 026629 палительные заболевания; неврологические нарушения и расстройства ЦНС; пролиферативные заболевания; заболевания почек; половую дисфункцию; заболевания костей; доброкачественную гиперплазию предстательной железы; отторжение трансплантата; спазм; гипертензию; хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергию; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции по настоящему изобретению.
В настоящем изобретении особое предпочтение отдается соединениям формулы I или любой их подгруппе, которые в описанном ниже анализе ингибирования в отношении КОСК ингибируют КОСК со значением Κ.'50 менее 10 мкМ, предпочтительно менее 1 мкМ, еще более предпочтительно менее 0,1 мкМ.
Указанное ингибирование может осуществляться ίη νίίτο и/или ίη νίνο, и если оно осуществляется ίη νίνο, то оно предпочтительно осуществляется селективно, как определено выше.
Выражение КОСК-опосредованное состояние или заболевание, как используется в данном документе, означает любое заболевание или другое вредоносное состояние, в котором, как известно, участвует КОСК. Выражение КОСК-опосредованное состояние или заболевание также означает те заболевания или состояния, которые можно облегчить посредством лечения с помощью ингибитора КОСК. Соответственно другой вариант осуществления по настоящему изобретению относится к лечению или уменьшению тяжести одного или нескольких заболеваний, в которых, как известно, участвует КОСК.
Для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению могут применяться в виде свободной кислоты или основания и/или в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и/или основания (например, полученной с нетоксичными органическими или неорганическими кислотами или основаниями), в форме гидрата, сольвата и/или комплекса и/или в форме либо пролекарственного средства, либо предшественника лекарственного средства, такого как сложный эфир. Как используется в данном документе, и если не указано иное, выражение сольват включает любую комбинацию, которую можно получить с помощью соединения по настоящему изобретению с подходящим неорганическим растворителем (например, гидратами) или органическим растворителем, таким как, без ограничения, спирты, кетоны, сложные эфиры и т. п. Такие соли, гидраты, сольваты и т. д. и их получение будут очевидны специалисту в данной области.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, т. е. в форме растворимых в воде, масле или диспергируемых продуктов, включают обычные нетоксичные соли, которые получают, например, из неорганических или органических кислот. Примеры таких солей присоединения кислот включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2-нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат. Как правило, для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в качестве фармацевтического препарата или фармацевтической композиции, содержащих по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель и/или вспомогательное средство, и необязательно одно или несколько дополнительных фармацевтически активных соединений.
В качестве неограничивающих примеров такой состав может быть в форме, подходящей для перорального введения, для парентерального введения (такого как внутримышечная или подкожная инъекция), для интравитреальной инъекции, для локального введения (в том числе офтальмологического), для введения с помощью ингаляции, с помощью накожного пластыря, с помощью имплантата, с помощью суппозитория и т. д. Такие подходящие формы для введения, которые могут быть твердыми, полужидкими или жидкими в зависимости от способа введения, а также способы и носители, разбавители и наполнители, используемые при их получении, будут очевидны специалисту в данной области.
Лекарственные препараты могут быть получены по сути известным способом, который обычно включает смешивание по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями и, при желании, совместно с другими фармацевтически активными соединениями, при необходимости в асептических условиях. Необходимо сослаться на стандартные справочники, такие как самое последнее издание Кешшдоп'к РЬагтасеийса1 δοίοηοβκ.
Соединения могут быть введены разными путями, в том числе пероральным, ректальным, глазным, трансдермальным или интраназальным путями, главным образом, в зависимости от конкретного применяемого препарата и состояния, которое необходимо лечить или предупреждать (например, глазные капли для лечения глазных заболеваний или ингалятор сухого порошка для лечения легочных заболеваний). По меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению будет, как правило, вводиться в эффективном количестве, под которым подразумевают любое количество соединения формулы I или любой его подгруппы, которое при соответствующем введении является достаточным для того, чтобы достичь
- 21 026629 необходимого терапевтического или профилактического эффекта у индивидуума, которому его вводят. Количество (количества), которое необходимо ввести, путь введения и дополнительная схема лечения могут определяться лечащим врачом в зависимости от факторов, таких как возраст, пол и общее состояние пациента, а также от природы и тяжести заболевания/симптомов, которые подлежат лечению.
В соответствии со способом настоящего изобретения указанную фармацевтическую композицию можно вводить отдельно в различные моменты времени в ходе курса терапии или одновременно в разделенной или одной объединенной форме. Следовательно, следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие режимы одновременного или чередующегося лечения, а выражение введение следует истолковывать соответствующим образом.
В предпочтительных вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению применяют местно, к примеру локально, или как в абсорбируемых, так и в неабсорбируемых формах выпуска.
Композиции представляют ценность в сфере ветеринарии, которая в контексте данного документа включает не только профилактику и/или лечение заболеваний у животных, но также - для экономически важных животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы, цыплята, рыбы и т. д. - включает увеличение роста и/или массы животного и/или количества и/или качества мяса или других продуктов, получаемых из животного. Таким образом, в дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к композиции для применения в ветеринарии, которая содержит по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере один подходящий носитель (т. е. носитель, подходящий для применения в ветеринарии). Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению в получении такой композиции. Таким образом, настоящее изобретение относится к применению соединения по настоящему изобретению в получении медицинского препарата для лечения заболевания или нарушения, в которое вовлечена КОСК.
Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано с помощью следующих примеров синтеза и биологических примеров, которые никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Примеры
А. Физико-химические свойства соединений.
А. 1. Чистота соединений.
Если не указано иное, чистоту соединений подтверждали с помощью жидкостной хромотографии/масс-спектрометрии (ЬС/МЗ, НРЬС/МЗ или ИРЬС/МЗ), колонка С18;
1Н ЯМР.
A. 2. Стереохимия.
Специалисту в данной области известно, что конкретные энантиомеры (или диастереоизомеры) могут быть получены различными способами, такими как без ограничения хиральное разделение (например, соли, полученные из оптически активных кислот или оснований, могут применяться для получения диастереоизомерных солей, что может облегчить разделение оптически активных изомеров соединений формулы I или их любой подгруппы), асимметрический синтез или препаративная хиральная хроматография (с использованием различных колонок, таких как СЫга1се1 ОЭ-Н (трис-3,5диметилфенилкарбамат, 46x250 или 100x250 мм, 5 мкм), СЫга1се1 О1 (трис-метилбензоат, 46x250 или 100x250 мм, 5 мкм), СЫга1рак АО (трис-3,5-диметилфенилкарбамат, 46x250 мм, 10 мкм) и СЫга1рак АЗ (трис-(З)-1-фенилэтилкарбамат, 46x250 мм, 10 мкм) от СМга1 ТесЬηο1οд^е8 Еигоре (Ийкирш, Франция)). В случаях, когда это удобно, стереоизомеры могут быть получены, начиная с коммерческих материалов с известной конфигурацией (такие соединения включают, например, аминокислоты).
При необходимости систему Кана-Ингольда-Прелога применяли для определения абсолютной конфигурации хирального центра, где четыре группы на асимметрическом углероде занимают места согласно ряду правил последовательности. Приведена ссылка на Са1т; [η^οΜ; РгеКд Анкета. СНет. Ση! Εά. Εη§1. 1966, 5, 385-415.
B. Синтез соединений.
В.1. Промежуточные соединения.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены способами, хорошо известными специалисту в данной области, и как описано в методиках синтеза и экспериментальных методиках, указанных ниже.
Промежуточное соединение 1. Соль изохинолин-5-ил-пиперидин-3-ил-амина и хлористоводородной кислоты
В раствор изохинолина (120 г, 0,929 моль) в Н2ЗО4 (1 л) добавляли КNОз (112,6 г, 1,115 моль) при -15°С (каплями). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч. ТЬС (петролейный эфир: этилацетат=2:1) показала полное превращение. Смесь добавляли в воду (3 л) при 0°С. Смесь регу- 22 026629 лировали до рН 8 путем добавления ΝΗ.-ОН и фильтровали. Отфильтрованный осадок промывали метилтрет-бутиловым эфиром (1 лх2) и концентрировали в вакууме с получением 5-нитро-изохинолина (160 г, 94%) в виде желтого твердого вещества.
В раствор 5-нитро-изохинолина (150 г, 0,861 моль) в ЕЮН/Н2О=4:1 (5 л) добавляли ΝΗ40 (92,2 г, 1,723 моль) и Ре (193 г, 3,445 моль) при комнатной температуре. Затем смесь нагревали до 80°С и перемешивали в течение 10 ч. ТЬС (петролейный эфир:этилацетат=1:1) показала полное превращение. Смесь охлаждали до комнатной температуры и фильтровали через подушку из целита. Отфильтрованный осадок промывали с помощью ЕЮН (2 лх2) и фильтрат концентрировали в вакууме. Остаток экстрагировали с ЕЮАс (500 млх10) и объединенные слои сушили над №-ь8О4, фильтровали, а затем концентрировали в вакууме с получением 5-амино-изохинолина (67 г, 54%) в виде желтого твердого вещества.
В раствор 5-амино-изохинолина (47 г, 0,320 моль) в СН3СООН (1800 мл) добавляли 3-аминопиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый сложный эфир (69,6 г, 0,376 моль) и №-ь8О4 (267 г, 1,88 моль) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 0,5 ч. Затем в смесь порциями добавляли NаΒΗ(ОАс)3 (84,6 г, 0,376 моль). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 18 ч. Смесь регулировали до рН 8 путем добавления К2СО3 и экстрагировали с помощью ЕЮАс (2 лх3). Объединенные слои сушили над №-ь8О4, фильтровали, а затем концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией на силикагеле (петролейный эфир:этилацетат=5: 1) с получением 3-(изохинолин-5-иламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты третбутилового сложного эфира (55 г, 53%) в виде желтого масла.
В раствор 3-(изохинолин-5-иламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты трет-бутилового сложного эфира (80 г, 0,244 моль) в ЕЮАс (1000 мл) добавляли НС1-ЕЮАс (1000 мл) при комнатной температуре. Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2,5 ч. ТЬС (ЭСМ:МеОН=10:1) показывала полное превращение. Твердое вещество собирали фильтрацией и сушили в вакууме с получением названного соединение (66 г, 100%) в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 2. ^(пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин
К гомогенному раствору изохинолин-5-амина (15 г, 104 ммоль) и трет-бутил-3-оксопирролидин-1карбоксилата (23,12 г, 125 ммоль, 1,2 экв.) в АсОН (300 мл) при 0°С добавляли каплями раствор NаΒΗ(ОАс)3 (44,1 г, 208 ммоль, 2 экв.) в АсОН (200 мл). Смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи и концентрировали досуха. Затем остаток регулировали до рН 10 путем добавления насыщенного водного раствора №-ьСО3 и экстрагировали с помощью ЭСМ (х3). Объединенные органические слои сушили над №-ь8О4, фильтровали, а затем концентрировали в вакууме с получением ожидаемого соединения, которое использовали непосредственно в следующем этапе без дополнительной очистки.
В раствор предыдущего соединения (104 ммоль) в диэтиловом эфире (1 л) барботировали газообразным НС1 в течение 1 ч. Суспензию перемешивали в течение 5 ч, и растворитель выпаривали. Затем остаток растворяли в воде и рН регулировали до рН>12 путем добавления №ОН 5М. Водный слой экстрагировали с помощью ЭСМ (х3) и объединенные органические слои сушили над №-ь8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 2 (20,5 г, 92%) в виде коричневого порошка.
Промежуточное соединение 3. 5-(Пиперидин-3-иламино)-индазол-1-карбоновой кислоты третбутиловый сложный эфир
В раствор 5-нитроиндазола (200 г, 1,2 моль, 1,0 экв.) в ТНР (2 л) добавляли ОМАР (22 г, 0,18 моль, 0,15 экв.) и ТЕА (248 г, 2,4 моль, 2,0 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 20 мин, затем в реакционную смесь одной порцией добавляли Вос2О (320 г, 1,5 моль, 1,2 экв.). Реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч, концентрировали и остаток растворяли в ЭСМ (2 л). Раствор ЭСМ промывали водным НС1 (0,5 М) (1 лх 3) и Н2О (1 лх3), сушили над Мд§О4 и концентрировали досуха с получением защищенного Вос 5-нитроиндазола (310 г, 96%).
В раствор 5-нитроиндазол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового сложного эфира (300 г, 1,1 моль, 1,0 экв.) в ТНР (3 л) добавляли Рй/С (30 г). Реакционную смесь перемешивали при 40°С в течение 16 ч под давлением Н2 (50 фунтов на квадратный дюйм). ТЬС (РЕ: ЕЮАс=4:1) показывала полное превраще- 23 026629 ние. После поглощения Н2 катализатор отфильтровывали и фильтрат выпаривали с получением неочищенного 5-амино-индазол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового сложного эфира (252 г, 95%), которое использовали непосредственно в следующем этапе без очистки.
Смесь 1-бензил-пиперидин-3-она гидрохлорида (116 г, 0,52 моль, 1,2 экв.) и ТЕА (43,5 г, 0,43 моль, 1,0 экв.) в ЭСЕ (800 мл) перемешивали при 30°С в течение 1 ч. Затем добавляли 5-амино-индазол-1карбоновой кислоты трет-бутиловый сложный эфир (100 г, 0,43 моль, 1,0 экв.) и СН3СООН (25,8 г, 0,43 моль, 1,0 экв.), реакционную смесь перемешивали в течение 30 мин, затем одной порцией добавляли ЫаВН(ОАс)3 (273 г, 1,29 моль, 3,0 экв.), и смесь перемешивали при 30°С в течение 16 ч. ЬС-Μδ показывала полное превращение. Реакционную смесь разбавляли в ЭСМ (1 л), и органический слой промывали насыщенным ЫаНСО3 (800 млх3) и Н2О (500 млх3), сушили над Ыа28О4 и концентрировали в вакууме. Неочищенный продукт очищали колоночной хроматографией на силикагеле с использованием (ОСМ:МеОН=60:1) и с получением 5-(1-бензил-пиперидин-3-иламино)-индазол-1-карбоновой кислоты трет-бутилового сложного эфира (131 г, 75%).
В раствор предыдущего соединения (120 г, 0,3 моль, 1,0 экв.) в СН3ОН (1,5 л) добавляли Ρά/С (12 г), и реакционную смесь перемешивали при 40°С под давлением Н2 (50 фунтов на квадратный дюйм) в течение 16 ч. ТЬС (ЭСМ:МеОН=10:1) показывала полное превращение. После поглощения Н2 катализатор отфильтровывали, и фильтрат выпаривали с получением промежуточного соединения 3 (90 г, 95%), которое использовали непосредственно в следующем этапе без очистки.
Промежуточное соединение 4. Ы-(1-(3-Нитробензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин
Смесь промежуточного соединения 2 (8,3 г, 39 ммоль) и 3-нитробензальдегида (5,9 г, 39 ммоль) в МеОН (100 мл) перемешивали при комнатной температуре в течение 30 мин. Затем порциями добавляли ЫаВН(ОАс)3 (16,3 г, 78 ммоль), и смесь перемешивали при комнатной температуре в течение ночи. Затем МеОН удаляли путем выпаривания в вакууме, остаток растворяли в воде и экстрагировали с помощью ЕЮАс (100 млх3). Объединенные органические слои промывали насыщенным ЫаНСО3, сушили над М§§О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением промежуточного соединения 4 (7 г, 51%).
Промежуточное соединение 5. 1-Ы-(Изохинолин-5-ил)-4-М-(3-нитробензил)циклогексан-1,4-диамин
В раствор трет-бутил-Ы-(4-аминоциклогексил)карбамата (25 г, 117 ммоль, 1,0 экв.) и 3нитробензальдегида (18 г, 117 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (500 мл) порциями добавляли ЫаВН(ОАс)3 (50 г, 234 ммоль, 2,0 экв.). Затем полученную в результате смесь перемешивали в течение ночи при 30°С. ЬСΜδ показывала полное превращение. Растворитель удаляли в вакууме, и остаток очищали колоночной хроматографией (ЭСМ:МеОН=15:1) с получением трет-бутил-Ы-(4-[(3-нитробензил)амино]циклогексил)карбамата (33 г, 83%) в виде желтого твердого вещества.
Трет-бутил-Ы-(4-[(3-нитробензил)амино]циклогексил)карбамат (30,0 г, 86,1 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 300 мл ТРАЮСМ (1:10), и полученный в результате раствор перемешивали при 30°С в течение ночи. Затем реакционную смесь концентрировали в вакууме с получением неочищенного 1-Ν-(3нитробензил)циклогексан-1,4-диамина (32 г, соль ТРА) в виде белого твердого вещества.
В раствор соли 1-^(3-нитробензил)циклогексан-1,4-диамина и ТРА (32 г, 69,6 ммоль, 1,2 экв.) в толуоле (500 мл) добавляли 5-бромизохинолин (12 г, 58,0 ммоль, 1,0 экв.), ΒΙΝΛΡ (3,6 г, 5,8 ммоль, 0,1 экв.), №Ю1Ви (33 г, 347,8 ммоль, 6,0 экв.) и Рй2(ЬЬа)3 (5,3 г, 5,8 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь подвергали 3 циклам вакуум-Ν^ а затем перемешивали при 80°С в течение ночи. ^С-Μδ показывала полное превращение. Толуол удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (ЭСМ: МеОН=15:1) с получением промежуточного соединения 5 (15 г, 71%) в виде желтого твердого вещества.
Промежуточное соединение 6. ^{1-(3-Нитробензил)пиперидин-4-ил}изохинолин-5-амин
К смеси трет-бутил ^(пиперидин-4-ил)карбамата (25 г, 125 ммоль, 1,0 экв.) и 3- 24 026629 нитробензальдегида (19 г, 125 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (500 мл) добавляли Ν;·ιΒΗ(ΟΑα)3 (53 г, 250 ммоль, 2,0 экв.) и уксусную кислоту (1 мл). Затем полученную в результате смесь перемешивали при 30°С в течение ночи. ЬС-Μδ показывала полное превращение. Растворитель удаляли под вакуумом, и остаток очищали колоночной хроматографией (ЭСМ:МеОН=15:1) с получением трет-бутилШ-{1-(3нитробензил)пиперидин-4-ил}карбамата (32 г, 76%) в виде белого твердого вещества.
Трет-бутилШ-{1-(3-нитробензил)пиперидин-4-ил}карбамат (30,0 г, 89,5 ммоль, 1,0 экв.) растворяли в 300 мл ТРА: ЭС'М (1:10), и полученный в результате раствор перемешивали при 30°С в течение ночи. Реакционную смесь затем концентрировали в вакууме с получением неочищенного 1-(3нитробензил)пиперидин-4-амина (33 г, соль ТРА) в виде белого твердого вещества.
В раствор 1-(3-нитробензил)пиперидин-4-амина (33 г, 69,6 ммоль, 1,2 экв.) в толуоле (500 мл) добавляли 5-бромизохинолин (12 г, 58,0 ммоль, 1,0 экв.), ΒΣΝΑΡ (3,6 г, 5,8 ммоль, 0,1 экв.), ΝαΟίΒιι (33 г, 347,8 ммоль, 6,0 экв.) и Рб2(бЬа)3 (5,3 г, 5,8 ммоль, 0,1 экв.). Реакционную смесь подвергали 3 циклам вакуумШ2, а затем перемешивали при 80°С в течение ночи. ЬС-Μδ показывала полное превращение. Толуол удаляли при пониженном давлении, и остаток очищали колоночной хроматографией (ЭСМ:МеОН=15:1) с получением промежуточного соединения 6 (15 г, 71%) в виде желтого твердого вещества.
Промежуточные соединения 7-13.
Экспериментальный протокол, используемый для синтеза промежуточного соединение 4, применяли с минимальными изменениями для синтеза промежуточных соединений 7-13; которые могут быть получены осуществлением реагирования промежуточных соединений 1-3 с соответствующими коммерчески доступными реагентами.
Промежуточное соединение Название ЮРАС
1 -(Зтитробензил)пиперидин-З-
Кт/ДХ ил)изохинолин-5-амин
Промежуточное соединение 7
Ν-( 1 -(З-нитро-4- метилбензил)пирролидин-3- ил)изохинолин-5-амин
Промежуточное соединение 8
р Ν-( 1 -(З-нитро-4- фторбензил)пирролидин-3- ил)изохинолин-5-амин
Промежуточное соединение 9
С1 Ν-( 1 -(З-нитро-4- хлорбензил)пирролидин-3- ил)изохинолин-5-амин
Промежуточное соединение 10
- 25 026629
Ν·ζ^ι II н ΎΥγ\-\ ΝΟ, 14-(1-(3-нитро-4- метоксибензил)гшрроли0ин-3- ил) изохинолин-5-амин
Промежуточное соединение 11
н \ Д Π 1 \ II Λ 5-(П-(3-нитробензил)ниперидин-3- иламино)-индазол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый сложный эфир
Промежуточное соединение 12
еохгсе О 5-(П-(3-нитро-4- метилбензил)нинеридин-3-иламино)- индазол-1 -карбоновой кислоты третбутиловый сложный эфир
Промежуточное соединение 13
Промежуточное соединение 14. И-(1-(3-Аминобензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5-амин
Смесь промежуточного соединения 4 (5,2 г, 15 ммоль) и Ре (4,2 г, 75 ммоль) в ЕЮН (100 мл) добавляли в насыщенный ΝΗ4ί'.Ί (90 мл). Смесь перемешивали при 80°С в течение ночи, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток очищали колоночной хроматографией с получением промежуточного соединения 14 (4 г, 88%).
Промежуточное соединение 15. 5-(И-{3-Амино-4-метилбензил)пиперидин-3-иламино)-индазол-1карбоновой кислоты трет-бутиловый сложный эфир
В раствор промежуточного соединения 13 (1,68 г, 3,61 ммоль, 1,0 экв.) в МеОН (50 мл) порциями добавляли Рб/С (0,192 г, 0,180 ммоль, 0,05 экв.) и формиат аммония (3,41 г, 54,1 ммоль, 15,0 экв.). Смесь перемешивали при 50°С в течение 30 мин, затем фильтровали через целит, промывали с МеОН и концентрировали. Полученный зеленый остаток растворяли в ЕЮАс, и полученный в результате раствор промывали насыщенным ИаНСО3, насыщенным ИН4С1 (5х) и солевым раствором, сушили над Иа28О4, фильтровали, концентрировали в вакууме с получением промежуточного соединения 15 (1,17 г, 69%) в виде зеленого кристаллического порошка, которое использовали непосредственно в следующем этапе без дополнительной очистки.
Промежуточное соединение 16. 5-(И-(3-Аминобензил)пиперидин-3-иламино)индазол-1-карбоновой кислоты трет-бутиловый сложный эфир
Промежуточное соединение 16 получали из промежуточного соединения 12 согласно процедуре, описанной для промежуточного соединения 15.
Промежуточные соединения 17-23.
Экспериментальный протокол, используемый для синтеза промежуточного соединение 14, применяли с минимальными изменениями для восстановления нитрогруппы, присутствующей в промежуточных соединениях 5-13, с получением тем самым промежуточных соединений 17-23.
- 26 026629
Чрга'
Промежуточное соединение 17: N-(1- м.
(З-аминобензил)пиперидин-З- ил)изохинолин-5-амин Промежуточное соединение 18: N-(1- (З-амино-4-метилбензил) пирролидин- 3-ил)изохинолин-5-амин
Р 01
Промежуточное соединение 19: N-(1- Промежуточное соединение 20: N-(1-
(З-амино-4-фторбензгп) пирролидин- {З-амино-4-хлорбензил) пирролидин-3-
3-ил)изохинолин-5-ом ин ил)изохинолин-5-амин
о— н и
Промежуточное соединение 21: N-(1- (З-амино-4-метокси- бензил)пирролидин-3-ил)изохинолин-5- Промежуточное соединение 22: 1-Ν- (изохинолин-5-ил)-4-№-(3- аминобензил) циклогексан-1,4-диамин
амин
Промежуточное соединение 23: N-{1- (3-аминобензил)пиперидин-4- ип}изохинолин-5-амин.
В.2. Соединения по настоящему изобретению.
В.2.1. Метиловые сложные эфиры.
Соединение 1. Метил-3 -((3 -((3 -(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1 -ил)метил)фенил)карбамоил)бензоат
К суспензии промежуточного соединения 14 (1 г, 3,14 ммоль) и 3-(метоксикарбонил)бензойной кислоты (0,594 г, 3,30 ммоль, 1,05 экв.) в ЭСМ (15 мл) добавляли при 0°С 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (5,61 мл, 9,42 ммоль, 3 экв.) и ^^диметилпиридин-4-амин (1,535 г, 12,56 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли в ЕЮАс, промывали насыщенным NаΗСОз и солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией с элюированием вода/АСN 100/0-0/100 с получением названного соединения (1 г, 66%) в виде белого порошка.
Соединение 2. Метил-4-((3-((3-(изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)карбамоил)бензоат
К суспензии промежуточного соединения 14 (1,5 г, 4,71 ммоль) и 4-(метоксикарбонил)бензойной
- 27 026629 кислоты (0,891 г, 4,95 ммоль, 1,05 экв.) в ЭСМ (22 мл) добавляли при 0°С 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (50% в ЕЮЛс, 8,41 мл, 14,13 ммоль, 3 экв.) и Ν,Ν-диметилпиридин4-амин (2,302 г, 18,84 ммоль, 4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли в ЕЮАс, промывали насыщенным NаНСОз и солевым раствором, сушили над №28О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией с элюированием вода/АСN 100/0-0/100 с получением названного соединения (1,54 г, 68%) в виде белого порошка.
Соединение 3. Метил-3-((5-((3-((1Н-индазол-5-ил)амино)пиперидин-1-ил)метил)-2-метилфенил)карбамоил)бензоата дигидрохлорид
н
В раствор промежуточного соединения 15 (100 мг, 0,230 ммоль, 1,0 экв.) и 3(метоксикарбонил)бензойной кислоты (41 мг, 0,230 ммоль, 1,0 экв.) в ЭСМ (1,5 мл) добавляли при 0°С 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (0,410 мл, 0,689 ммоль, 3,0 экв.). После 5 мин перемешивания при 0°С добавляли ΌΜΑΡ (112 мг, 0,918 ммоль, 4,0 экв.) и раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч, затем обеспечивали медленное нагревание до комнатной температуры и перемешивали в течение ночи. Раствор разбавляли с помощью ЕЮАс, промывали насыщенным NаНСОз, насыщенным ИН4С1 (х2) и солевым раствором, затем сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в ЭСМ и очищали флэш-хроматографией с элюированием (ОСМ:МеОН=98:2) с получением Вос-соединения 3.
Через раствор Вос-соединения 3 в ЭСМ (5 мл) барботировали газообразный НС1 в течение 5 мин. Полученную в результате смесь перемешивали в течение 1 ч и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией с элюированием АС№Ш2О (0,1% ТРА) 0/100-30/70 с получением соединения 3 (76 мг, 58%) в виде бежевого порошка.
Следующие соединения по настоящему изобретению могут быть синтезированы путем осуществления реагирования соответствующих промежуточных соединений с коммерчески доступными реагентами согласно процедурам, аналогичным используемым для получения соединений 1-3.
- 28 026629
- 29 026629
20 Ν-Ν О О φ СГ'ЛОЛ°'
В.2.2. Дополнительные сложные эфиры.
В.2.2.1. Карбоновокислотные промежуточные соединения.
Промежуточное соединение 24. 3-((3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)карбамоил)бензойная кислота
В раствор соединения 1 (1 г, 2,081 ммоль) в ТНР (12 мл) добавляли раствор ЫОН (0,150 г, 6,24 ммоль, 3 экв.) в воде (6,00 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и ТНР удаляли дистилляцией в вакууме. Полученный в результате водный слой подкисляли путем добавления насыщенного ΝΗ4Ο. осадок собирали фильтрацией и промывали водой с получением промежуточного соединения 24 (835 мг, 86%) в виде желтого порошка.
Промежуточное соединение 25. 4-((3-((3-(Изохинолин-5-иламино)пирролидин-1-ил)метил)фенил)-
В раствор соединения 2 (1,54 г, 3,20 ммоль) в ТНР (18 мл) добавляли раствор ЫОН (0,230 г, 9,61 ммоль, 3 экв.) в воде (9,00 мл). Затем реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, и ТНР удаляли дистилляцией в вакууме. Полученный в результате водный слой подкисляли путем добавления насыщенного ΝΉ^Ι, осадок собирали фильтрацией и промывали водой с получением промежуточного соединения 25 (1,1 г, 74%) в виде желтого порошка.
Дополнительные карбоновые промежуточные соединения могут быть синтезированы путем сапонификации метилового сложного эфира, присутствующего в соединениях 1-20 согласно подобным процедурам. Для индазольных производных целесообразно выполнять реакцию сапонификации до снятия защиты с индазола. В качестве альтернативы индазольная структура, присутствующая в соединениях по настоящему изобретению, таких как соединения 3, 12, 13, 14, 15 или 20, может быть снова защищена перед сапонификацией; соответствующие процедуры очевидны специалистам в данной области.
В 2.2.2. Общие процедуры для образования сложного эфира.
Протокол А (изохинолиновые производные).
К суспензии карбоновокислотного промежуточного соединения (100 мг, 1,0 экв.) и К.-ОН (10 экв.) в Ό0Μ (1 мл) добавляли при 0°С 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (50% в ЕЮАс, 3 экв.) и Н^диметилпиридин-4-амин (4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли в ЕЮАс, промывали насыщенным №1НСО3, и солевым раствором, сушили над №-ь8О4 и концентрировали в вакууме. Остаток очищали обращенно-фазовой флэшхроматографией с элюированием вода/АСN 100/0-0/100 с получением ожидаемого соединения.
Протокол В (индазольные производные).
К суспензии карбоновокислотного промежуточного соединения (100 мг, 1,0 экв.) и К.-ОН (10 экв.) в ОСМ (1 мл) добавляли при 0°С 2,4,6-трипропил-1,3,5,2,4,6-триоксатрифосфинан-2,4,6-триоксид (50% в ЕЮАс, 3 экв.) и Н^диметилпиридин-4-амин (4 экв.). Реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в течение 2 ч, разбавляли в ЕЮАс, промывали насыщенным NаНСОз и солевым раствором, сушили над №-128О.-| и концентрировали в вакууме. Остаток растворяли в 4 мл раствора ТРА в ОСМ (1:4), и реакционную смесь перемешивали при 30°С в течение 4 ч. Затем растворитель выпаривали, и остаток очищали обращенно-фазовой флэш-хроматографией с элюированием вода/АСN 100/0-0/100 с получением ожидаемого соединения.
В 2.2.3. Дополнительные соединения по настоящему изобретению.
Следующие соединения по настоящему изобретению синтезировали согласно общим процедурам, описанным выше (В 2.2.1 и В 2.2.2).
- 30 026629
- 31 026629
- 32 026629
- 33 026629
С. Ιη νίίτο и ίη νίνο анализы.
С.1. Скрининг ингибирующей активности в отношении КОСК.
С. 1.1. Ингибирование киназы (КОСК Ι и КОСК ΙΙ).
Целенаправленную активность в отношении КОСК измеряли биохимическим анализом с использованием следующих реагентов: основного реакционного буфера; 20 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 10 мМ МдС12, 1 мМ ЕСТА, 0,02% Вгу35, 0,02 мг/мл В8Л, 0,1 мМ №-12УО2. 2 мМ ΌΤΤ, 1% ЭМ8О. Необходимые кофакторы добавляли отдельно в каждую реакцию с киназой. Процедура проведения реакции включала сперва приготовление пептидного субстрата в свежеприготовленном реакционном буфере. Затем необходимые кофакторы добавляли в субстратный раствор. КОСК (1 нМ конечная концентрация) затем вносили в субстратный раствор. После аккуратного смешивания растворы тестовых соединений в ЭМ8О добавляли к ферменту. Субстратную смесь 33Р-АТР (конечная специфическая активность 0,01 мкКи/мкл) затем вносили в реакционную смесь для начала реакции. Реакционную смесь с киназой инкубировали в течение 120 мин при комнатной температуре. Реакционные смеси затем наносили пятнами на ионообменную бумагу Р81 (\νΐι;·ιΙιη;·ιη № 3698-915). Фильтры интенсивно промывали в 0,1%-ной фосфорной кислоте. Затем выполняли радиометрический подсчет, а впоследствии определяли значения ΙΟ50.
Значения ΙΟ50, полученные (согласно изложенному выше протоколу), представлены следующим образом: +++ означает ГС50 ниже 0,1 мкМ, ++ означает ГС50 от 0,1 до 1 мкМ, + означает ГС50 от 1 до 10 мкМ, а ΝΏ означает еще не определяли.
№ соед. 1С5. КОСК2 № соед. 1С5о КОСК2 № соед. 1С5. КОСК2
1 2 16 17 18 19 21 22 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 23 24 25 26 27 28 29 30 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ 31 32 33 34 35 36 37 38 +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++ +++
С.1.2. Анализ фосфорилирования легкой цепи миозина.
Использовали линию клеток гладкой мускулатуры крысы А7г5. Эндогенная экспрессия КОСК приводит к конститутивному фосфорилированию регуляторной легкой цепи миозина по Т18/819. Клетки А7г5 высевали в ΌΜΕΜ, дополненную 10% РС8, в многолуночные планшеты для клеточных культур. После истощения сыворотки в течение ночи клетки инкубировали с соединениями в не содержащей сыворотку среде.
Количественную оценку фосфорилирования МЬС-Т18/819 осуществляли в 96-луночных планшетах с помощью ЕЫ8А с использованием специфичного к фосфо-МЬС-Т18/819 антитела и вторичного детектирующего антитела. Относительное фосфорилирование МЬС измеряют по отношению к необработанным клеткам (положительный контроль, 1,0) и клеткам, обработанным с помощью 100 мкМ Υ-27632 (отрицательный контроль, 0,0).
Значения ЕС50 определяли с использованием программного обеспечения СгарЬРай Рпвт 5.01 с применением аппроксимации кривой нелинейной регрессии с переменным наклоном.
Значения ЕС50, полученные (согласно изложенным выше протоколам), представлены следующим образом: +++ означает ЕС50 ниже 0,3 мкМ, ++ означает ЕС50 от 0,3 до 1 мкМ, + означает ЕС50 от 1 до 10 мкМ, а означает ЕС50>10 мкМ.
- 34 026629
№ соед. ЕС50
1 +++
2 +++
16 +++
21 +++
22 +++
24 +++
32 ++
34 ++
Υ-27632 ++
Фасудил +
В дополнение к этим данным на фиг. 1 представлены кривые концентрация-ответ для соединения 32 и Ме11, прогнозируемого метаболита соединения 14, полученного в результате из сложноэфирного гидролиза гидролазами эфиров карбоновых кислот. Как будет показано в точке С2, такой гидролиз легко происходит в плазме. На фиг. 1, кроме того, показана разница активности (>20-кратная разница в значениях ЕС50) между соединением 32, которое представляет собой функционально активное соединение, и его метаболитом Ме11 и, кроме того, тем самым показан мягкий характер соединения 32.
С.2. Фармакологическое исследование.
С.2.1. Анализ стабильности в плазме/цельной крови человека (животного).
Соединения инкубировали при концентрации 1 мкМ в плазме или цельной крови человека или животного (крысы, мыши или кролика). Образцы отбирали в определенные моменты времени, и след соединения определяли с помощью ЬС-М8/М8 после осаждения белков. Период полураспада выражали в минутах.
№ соед. 1½ в человека плазме (½ в цельной крови человека
3 33 ΝΤ
7 31 ΝΤ
16 <20 ΝΤ
21 <20 <20
22 <20 <20
23 <20 <20
27 <20 ΝΤ
28 <20 ΝΤ
29 <20 ΝΤ
32 20 ΝΤ
33 <20 ΝΤ
34 <20 ΝΤ
35 <20 ΝΤ
- 35 026629
С.2.2. Анализ на стабильность во внутриглазной жидкости кроликов.
Соединения инкубировали в концентрации 1 мкМ во внутриглазной жидкости (АН) кроликов. Образцы отбирали в определенные моменты времени и след соединения определяли с помощью ЬС-Μδ/Μδ после осаждения белков. Период полураспада выражали в минутах.
№ соед. 1½ АН
1 >120
3 >120
7 >120
15 >120
21 120
22 >120
23 77
27 >120
28 >120
29 >120
33 >120
34 >120
35 >120
С3. Сравнение со структурно родственными соединениями.
По сравнению с известными из уровня техники ингибиторами КОСК, такими как, например, описанные в ШО 2008/077057, ШО 2010/065782, ШО 2009/158587, И8 2009/0325960, И8 2009/0325959, ЫакиЬо е! а1. (Вюог§. Мей. СЬет., 2007, 15, 350-364 & Ыоотд. Мей. СЬет., 2007, 75, 1022-1033) и ШО 2001/56988, соединения по настоящему изобретению отличаются тем, что они очень быстро превращаются в прогнозируемые функционально неактивные соединения при попадании в системный кровоток, при этом сохраняют хорошую стабильность в целевых органах. Несмотря на то что вышеупомянутые документы раскрывают ингибиторы КОСК, которые структурно подобны соединениям по настоящему изобретению, ни в одном из этих документов не обсуждается разработка, выявление или потенциальные преимущества легкоразлагаемых ингибиторов КОСК. В частности, не представлена информация относительно стабильности раскрытых ингибиторов КОСК в плазме, цельной крови или в потенциальных целевых органах.
В документе ШО 2012/015760 раскрываются содержащие сложный эфир изохинолиновые и индазольные прозиводные, которые представляют собой формы пролекарственного средства ингибиторов КЬо-киназы, как видно из реферата документа, четко утверждающего, что Такие пролекарственные средства обычно являются сложноэфирными или амидными производными исходных соединений. Такие пролекарственные средства зачастую являются слабыми ингибиторами КОСК, но их исходные соединения обладают хорошей активностью. При инстилляции в глаза сложноэфирная или амидная группа этих пролекарственных средств быстро гидролизуется до спирта, амина или кислоты, и пролекарственные средства превращаются в активные основные соединения. Пролекарственные средства ингибиторов КОСК имеют некоторые преимущества, такие как обеспечение более высоких концентраций активных веществ на целевом участке. Фармакологический профиль соединений, раскрытых в ШО 2012/015760 (пролекарственное средство, слабо активное соединение с низкой стабильностью в целевом органе, дающее функционально активное соединение при гидролизе), по определению, неожиданно, противоположен фармакологическому профилю, проявляемому соединениями по настоящему изобретению (легкоразлагаемое лекарственное средство, высоко активное соединение с хорошей стабильностью в целевом органе, но слабой стабильностью в системном кровотоке, дающее функционально неактивное соединение при гидролизе).
Кроме того, следует отметить, что содержащие сложный эфир индазольные или изохинолиновые производные, упоминаемые в ШО 2008/077057, ШО 2010/065782, ШО 2009/158587, И5 2009/0325960 или И8 2009/0325959 и проявляющие хорошую ингибиторную эффективность по отношению к КОСК1 и/или КОСК2 (а именно 1.060, 1.147, 1.187, 1.200, 1.224, 1.225, 2.071), позже описываются в ШО 2012/015760, и поэтому, как предполагается, способны проявлять профиль пролекарственного средства вместо профиля легкоразлагаемого лекарственного средства.

Claims (16)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его фармацевтически приемлемая соль (I), где Аг1 выбран из группы, включающей
    Аг2 представляет собой арил или гетероарил;
    Су представляет собой С3-10циклоалкил, где необязательно один атом углерода замещен атомом азота;
    X представляет собой связь, -ΝΉ- или -К(С1-6алкил)-;
    К1 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-6алкил и С1-6алкоксил;
    К2 выбран из группы, включающей водород и С1-3алкил;
    К3 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-6алкил и С1-6алкоксил;
    К4 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, содержащей С1-20 алкил, Сь20алкенил, С1-20алкинил, С3-15циклоалкил, арил, гетероциклил и гетероарил; при этом необязательные заместители выбраны из группы, состоящей из галогена, гидроксила, нитро, амино, циано, арила, циклоалкила, гетероциклила, С1-6алкила, С1-6алкенила, С1-6алкинила, С1-6алкиламино, ди(Сь6алкил)амино и С1-6алкокси;
    К5 выбран из водорода, С1-6алкила и ΝΥ;
    К6 выбран из водорода, галогена или С1-6алкила; к является целым числом от 0 до 3;
    1 является целым числом от 0 до 3; т является целым числом от 0 до 3; при этом в каждом положении арил содержит от 6 до 10 атомов;
    гетероциклил содержит от 3 до 10 атомов углерода, при этом от 1 до 4 атомов углерода замещены атомами кислорода, азота и/или серы.
  2. 2. Соединение по п.1, где
    Аг1 выбран из группы, включающей
    Аг2 представляет собой арил или гетероарил;
    Су представляет собой С3-15циклоалкил, где необязательно один атом углерода замещен атомом азота;
    X представляет собой связь, ^Н- или -ЖС’1-6алкил)-;
    К1 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-6алкил и С1-6алкоксил;
    К2 выбран из группы, включающей водород и С1-3алкил;
    К3 выбран из группы, включающей водород, галоген, С1-6алкил и С1-6алкоксил;
    К4 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, содержащей С1-20 алкил, С1-20алкенил, С1-20алкинил, С3-15циклоалкил, арил, гетероциклил и гетероарил;
    К5 выбран из водорода, С1-6алкила и ΝΥ;
    К6 выбран из водорода, галогена или С1-6алкила; к является целым числом от 0 до 3;
    1 является целым числом от 0 до 3; т является целым числом от 0 до 3;
    при условии, что если Су содержит атом азота, то X представляет собой связь; и если Су не содержит атом азота, то X представляет собой -ЖС’1-6алкил)- или ^Н-.
  3. 3. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где -Су-Х- выбран из группы, включающей
  4. 4. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где Аг2 представляет собой арил.
    - 37 026629
  5. 5. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где
    К1 выбран из группы, включающей водород, галоген, метил и метоксил.
  6. 6. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где
    К2 представляет собой водород; и
    К3 представляет собой водород или С^алкоксил.
  7. 7. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где
    К4 представляет собой необязательно замещенную группу, выбранную из группы, включающей С1_20алкил, Сэ.^циклоалкил и гетероциклил; где необязательные заместители выбраны из галогена, гидроксила, нитро, амино, циано, арила, циклоалкила, гетероциклила и алкокси.
  8. 8. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где
    К5 выбран из группы, включающей водород, метил и ΝΉ^, и
    К6 представляет собой водород, фтор или метил.
  9. 9. Соединение по любому из предыдущих пунктов, где каждый из к, 1 и т независимо выбран из 0 и
    1.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-9 для ингибирования киназы КОСК.
  11. 11. Фармацевтическая композиция для ингибирования киназы КОСК, содержащая соединение по любому из пп.1-9 и фармацевтически приемлемые носитель, разбавитель или наполнитель, или вспомогательное средство.
  12. 12. Применение соединения по любому из пп.1-9 для предупреждения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей заболевания, связанные с функцией клеток гладкой мускулатуры, воспаление, фиброз, чрезмерную клеточную пролиферацию, чрезмерное развитие кровеносных сосудов, повышенную реактивность, барьерную дисфункцию, нейродегенерацию и ремоделирование.
  13. 13. Применение соединения по любому из пп.1-9 для предупреждения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей заболевания глаз, заболевания дыхательных путей, заболевания горла, носа и уха, желудочно-кишечные заболевания, кожные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые болезни, воспалительные заболевания, неврологические нарушения, пролиферативные заболевания, заболевания почек, половую дисфункцию, заболевания костей, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, отторжение трансплантата, спазм, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергию.
  14. 14. Применение соединения по любому из пп.1-9 для предупреждения и/или лечения заболеваний глаз, выбранных из группы, включающей ретинопатию, невропатию зрительного нерва, глаукому, воспалительные заболевания глаз и дегенеративные заболевания сетчатки глаза.
  15. 15. Применение по п.14, где дегенеративным заболеванием сетчатки глаза является глаукома.
  16. 16. Способ предупреждения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей заболевания глаз, заболевания дыхательных путей, заболевания горла, носа и уха, желудочно-кишечные заболевания, кожные заболевания, сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые болезни, воспалительные заболевания, неврологические нарушения и расстройства ЦНС, пролиферативные заболевания, заболевания почек, половую дисфункцию, заболевания костей, доброкачественную гиперплазию предстательной железы, отторжение трансплантата, спазм, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергию, при этом указанный способ предусматривает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по любому из пп.1-9.
EA201590847A 2012-10-31 2013-10-31 Ингибиторы rock EA026629B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP12190859 2012-10-31
PCT/EP2013/072774 WO2014068035A1 (en) 2012-10-31 2013-10-31 Novel rock inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201590847A1 EA201590847A1 (ru) 2015-08-31
EA026629B1 true EA026629B1 (ru) 2017-04-28

Family

ID=47148627

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201590847A EA026629B1 (ru) 2012-10-31 2013-10-31 Ингибиторы rock

Country Status (21)

Country Link
US (1) US9394286B2 (ru)
EP (1) EP2914590B1 (ru)
JP (1) JP6205425B2 (ru)
KR (1) KR102242280B1 (ru)
CN (1) CN104822676B (ru)
AU (1) AU2013340854B2 (ru)
BR (1) BR112015009504A2 (ru)
CA (1) CA2922312C (ru)
DK (1) DK2914590T3 (ru)
EA (1) EA026629B1 (ru)
ES (1) ES2617495T3 (ru)
HK (1) HK1213550A1 (ru)
IL (1) IL238391A (ru)
IN (1) IN2015DN04311A (ru)
MX (1) MX362485B (ru)
NZ (1) NZ708526A (ru)
PL (1) PL2914590T3 (ru)
PT (1) PT2914590T (ru)
SG (1) SG11201503134WA (ru)
WO (1) WO2014068035A1 (ru)
ZA (1) ZA201503544B (ru)

Families Citing this family (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2016172159A1 (en) * 2015-04-20 2016-10-27 University Of Houston System Locally bioavailable drugs
CN106928252B (zh) * 2015-12-31 2019-09-27 成都先导药物开发股份有限公司 一种抑制rock的化合物及其制备方法与应用
EP3693380A1 (en) * 2019-02-11 2020-08-12 Max-Planck-Gesellschaft zur Förderung der Wissenschaften e.V. Dual inhibition of plexin-b1 and plexin-b2
CN118434843A (zh) 2021-11-11 2024-08-02 学校法人同志社 角膜内皮细胞的冷冻保存制剂及其制造方法

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1256574A1 (en) * 2000-02-01 2002-11-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
WO2008077057A2 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
WO2011075415A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-23 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic rho kinase inhibitor compounds, composition and use
WO2012015760A1 (en) * 2010-07-27 2012-02-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating ophthalmic diseases using kinase inhibitor compounds in prodrug forms

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090325959A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Vittitow Jason L Method for treating ophthalmic diseases using rho kinase inhibitor compounds
US20090325960A1 (en) 2008-06-26 2009-12-31 Fulcher Emilee H Method for treating inflammatory diseases using rho kinase inhibitor compounds
EP2317849A4 (en) 2008-06-26 2011-11-02 Inspire Pharmaceuticals Inc PROCESS FOR THE TREATMENT OF LUNG DISEASES WITH RHO KINASE INHIBITOR COMPOUNDS
WO2010065782A1 (en) 2008-12-04 2010-06-10 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating pulmonary diseases using rho kinase inhibitor compounds
MX2013000664A (es) * 2010-07-19 2013-03-07 Inspire Pharmaceuticals Inc Compuestos bifuncionales inhibidores de quinasa de rho, composicion y usos.
GB201107223D0 (en) * 2011-04-29 2011-06-15 Amakem Nv Novel rock inhibitors

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1256574A1 (en) * 2000-02-01 2002-11-13 Kirin Beer Kabushiki Kaisha Nitrogen-containing compounds having kinase inhibitory activity and drugs containing the same
WO2008077057A2 (en) * 2006-12-18 2008-06-26 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Cytoskeletal active rho kinase inhibitor compounds, composition and use
WO2011075415A1 (en) * 2009-12-14 2011-06-23 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Bridged bicyclic rho kinase inhibitor compounds, composition and use
WO2012015760A1 (en) * 2010-07-27 2012-02-02 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Method for treating ophthalmic diseases using kinase inhibitor compounds in prodrug forms

Also Published As

Publication number Publication date
DK2914590T3 (en) 2017-03-06
PL2914590T3 (pl) 2017-06-30
US20150299173A1 (en) 2015-10-22
EA201590847A1 (ru) 2015-08-31
NZ708526A (en) 2018-08-31
ES2617495T3 (es) 2017-06-19
EP2914590B1 (en) 2016-11-30
WO2014068035A1 (en) 2014-05-08
IL238391A (en) 2017-08-31
EP2914590A1 (en) 2015-09-09
US9394286B2 (en) 2016-07-19
MX2015005459A (es) 2015-07-21
JP2015535270A (ja) 2015-12-10
MX362485B (es) 2019-01-21
BR112015009504A2 (pt) 2017-07-04
PT2914590T (pt) 2017-02-27
KR20150084027A (ko) 2015-07-21
CN104822676B (zh) 2019-11-05
CA2922312A1 (en) 2014-05-08
HK1213550A1 (zh) 2016-07-08
AU2013340854A1 (en) 2015-06-11
JP6205425B2 (ja) 2017-09-27
IN2015DN04311A (ru) 2015-10-16
CN104822676A (zh) 2015-08-05
SG11201503134WA (en) 2015-05-28
ZA201503544B (en) 2017-09-27
IL238391A0 (en) 2015-06-30
AU2013340854B2 (en) 2017-06-08
KR102242280B1 (ko) 2021-04-20
CA2922312C (en) 2020-10-20

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9073905B2 (en) Rock inhibitors
EA024232B1 (ru) Новые легкоразрушающиеся ингибиторы rock
MX2012010174A (es) Inhibidores novedosos de rock.
EA026629B1 (ru) Ингибиторы rock
WO2013030216A1 (en) Novel soft rock inhibitors
CA2842853A1 (en) Novel soft pde4 inhibitors