EA024232B1 - Новые легкоразрушающиеся ингибиторы rock - Google Patents

Новые легкоразрушающиеся ингибиторы rock Download PDF

Info

Publication number
EA024232B1
EA024232B1 EA201490495A EA201490495A EA024232B1 EA 024232 B1 EA024232 B1 EA 024232B1 EA 201490495 A EA201490495 A EA 201490495A EA 201490495 A EA201490495 A EA 201490495A EA 024232 B1 EA024232 B1 EA 024232B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
group
halogen
aryl
alkoxy
Prior art date
Application number
EA201490495A
Other languages
English (en)
Other versions
EA201490495A1 (ru
Inventor
Йо Ален
Сандро Боланд
Арно Пьер Жан Бурен
Оливье Дефер
Дирк Лейзен
Original Assignee
Амакем Нв
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Амакем Нв filed Critical Амакем Нв
Publication of EA201490495A1 publication Critical patent/EA201490495A1/ru
Publication of EA024232B1 publication Critical patent/EA024232B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/443—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with oxygen as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/04—Drugs for disorders of the respiratory system for throat disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/06—Anti-spasmodics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/08—Drugs for disorders of the urinary system of the prostate
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/10—Drugs for disorders of the urinary system of the bladder
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/08—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for gonadal disorders or for enhancing fertility, e.g. inducers of ovulation or of spermatogenesis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pregnancy & Childbirth (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым ингибиторам киназ, а именно к ингибиторам ROCK формулы I, где все заместители раскрыты в формуле изобретения, композициям, в частности к фармацевтическим препаратам, содержащим такие ингибиторы, и к применениям таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к новым ингибиторам ROCK, к композициям, в частности фармацевтическим препаратам, содержащим такие ингибиторы, и к применениям таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний. Помимо этого, настоящее изобретение относится к способам лечения и применению указанных соединений в производстве лекарственного препарата для применения при ряде терапевтических показаний, включая глазные заболевания, заболевания дыхательных путей и кишечные заболевания.Структурная формула I

Description

Область изобретения
Настоящее изобретение относится к новым ингибиторам киназ, а именно к ингибиторам КОСК, к композициям, в частности фармацевтическим препаратам, содержащим такие ингибиторы, и к применениям таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к новым ингибиторам КОСК, к композициям, в частности фармацевтическим препаратам, содержащим такие ингибиторы, и к применениям таких ингибиторов в лечении и профилактике заболеваний.
Предпосылки настоящего изобретения
КОСК, сериновая/треониновая протеинкиназа, у людей представлена двумя изоформами КОСК I и КОСК II. КОСК I кодируется на хромосоме 18, тогда как КОСК II, также называемая Кйо-киназа, расположена на хромосоме 12. Они обе имеют молекулярный вес около 160 кДа. Они имеют общую гомологию, составляющую 65%, при этом они на 95% гомологичны по своим киназным доменам. Несмотря на сходство их последовательностей, они отличаются распределениями их в тканях. Наивысшие уровни экспрессии КОСК I наблюдаются в сердце, легком и скелетных тканях, тогда как КОСК II экспрессируется, главным образом, в мозгу. Недавно полученные данные указывают, что эти две изоформы имеют частично перекрывающиеся функции, КОСК I в большей степени вовлечена в иммунологические процессы, КОСК II - в функционирование гладкой мускулатуры. Выражение КОСК означает КОСК I (КОК-β, р160КОСК или Кйо-киназа β) и КОСК II (КОСК-α или Кйо-киназа α).
Как было показано, активность КОСК усиливается ГТФазой КйоЛ, которая является членом семейства Кйо (Ка8-гомологичных) ГТФ-связывающих белков. КйоА в активном связанном с ГТФ состоянии взаимодействует с Кйо-связывающим доменом (РВЭ) КОСК, который расположен на самоингибирующей петле на карбоксиконце. При связывании взаимодействия между доменом, оказывающим отрицательную регуляцию на КОСК, и киназным доменом нарушаются. Данный процесс позволяет киназе приобретать открытую конформацию, в которой она является полностью активной. Также возможно получить открытую конформацию при связывании липидных активаторов, таких как арахидоновая кислота, с РН-доменом в карбоксиконцевом домене киназы. Был описан другой механизм активации при апоптозе, и он включает расщепление карбоксиконца с помощью каспазы-3 и -2 (или гранзима В) для КОСК I и II соответственно.
КОСК играет важную роль в различных клеточных функциях, таких как сокращение гладкой мускулатуры, формирование актинового цитоскелета, активация тромбоцитов, отрицательная регуляция миозинфосфатазы, клеточная адгезия, миграция, пролиферация и выживание клеток, тромбининдуцированные ответы гладкомышечных клеток аорты, гипертрофия кардиомиоцитов, сокращение бронхиальной гладкой мускулатуры, сокращение гладкой мускулатуры и переформирование цитоскелета немышечных клеток, активация регулирующих объем анионных каналов, укорочение аксонов, заживление ран, трансформация клеток и экспрессия генов. КОСК также принимает участие в некоторых сигнальных путях, которые вовлечены в патологическую реакцию, направленную против собственных тканей и аутоантигенов, и воспаление. Как было показано, КОСК участвует в активации ΝΡ-κΒ, важной молекулы, которая приводит к выработке ΤΝΡ и других воспалительных цитокинов. Как сообщалось, ингибиторы КОСК отрицательно воздействуют на выработку ΤΝΡ-альфа и К-б в макрофагах ТНР-1, стимулированных липополисахаридами (ЬР§). Следовательно, ингибиторы КОСК относятся к пригодным терапевтическим средствам для лечения аутоиммунных и воспалительных заболеваний, а также окислительного стресса.
В заключение, КОСК представляет собой главную контрольную точку в функционировании клеток гладкой мускулатуры и ключевой компонент передачи сигнала, вовлеченный в воспалительные процессы в различных клетках воспаления, а также в фиброз и ремоделирование во многих пораженных заболеванием органах. Кроме того, КОСК вовлечена в различные заболевания и расстройства, в том числе заболевания глаз; заболевания дыхательных путей; сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые болезни; воспалительные заболевания; неврологические нарушения и расстройства ЦНС; пролиферативные заболевания; заболевания почек; сексуальную дисфункцию; болезни крови; заболевания костей; диабет; доброкачественную гиперплазию предстательной железы, отторжение трансплантата, заболевания печени, системную красную волчанку, спазм, гипертензию, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря, преждевременные роды, инфекцию, аллергию, ожирение, заболевание поджелудочной железы и СПИД.
Очевидно, КОСК является безопасной мишенью, как проиллюстрировано с помощью нокаутных моделей и большого количества академических исследований. Эти данные, полученные на КО мышах, в сочетании с постмаркетинговыми мониторинговыми исследованиями с фасудилом, умеренно сильным ингибитором КОСК, применяемым для лечения вазоспазма после субарахноидального кровоизлияния, показали, что КОСК является истинной и показательной мишенью для лекарственного средства.
Ингибиторы КОСК будут пригодны в качестве терапевтических средств для лечения расстройств, связанных с КОСК-путем. Следовательно, существует большая потребность в разработке ингибиторов КОСК, которые являются пригодными в лечении различных заболеваний или состояний, ассоциирован- 1 024232 ных с активацией КОСК, особенно с учетом неподходящих способов лечения, доступных в данный момент, для большинства этих расстройств. Неограничивающим примером является глаукома.
Г лаукома является нейродегенеративным заболеванием, которое является второй наиболее важной причиной необратимой слепоты. Это заболевание характеризуется повышенным внутриглазным давлением (1ОР) и развивающимся апоптозом ганглиозных клеток сетчатки, что приводит к необратимому сужению поля зрения. Современное лечение этого заболевания направлено на снижение 1ОР, которое является главным, но не единственным фактором риска при глаукоме. Существует потребность в улучшенных способах лечения, поскольку современная терапия лишь контролирует, а не излечивает заболевание и, кроме того, вызывает раздражение, местные и системные побочные эффекты. К тому же, были бы очень предпочтительны дополнительные положительные эффекты, такие как противовоспалительные и регенерирующие нервы компоненты ингибиторов КОСК. Стандартные ингибиторы КОСК, такие как Υ-27632, вызывают изменения в форме клеток и уменьшение стрессовых волокон, фокальных адгезии и фосфорилирования МЬС в культивируемых клетках ТМ человека; они расслабляют трабекулярную сеть человека ίη νίίτο, расслабляют эндотелиальные клетки канала Шлемма человека ίη νίίτο и при локальном применении у животных вызывают значительное усиление трабекулярного оттока, что приводит к значительному снижению внутриглазного давления.
Известны несколько различных классов ингибиторов КОСК. В настоящее время внимание направлено на применения в онкологии и лечении сердечно-сосудистых заболеваний. До настоящего времени значительный терапевтический потенциал ингибиторов КОСК исследовали только до определенной степени, потому что КОСК является таким сильным и распространенным биохимическим регулятором, что системное ингибирование КОСК приводит к сильным биологическим эффектам, которые рассматривают как побочные эффекты при лечении большинства таких заболеваний. Действительно, медицинское применение ингибиторов КОСК для показаний, не относящихся к кардиологическим, является затруднительным из-за ключевой роли КОСК в регуляции тонической фазы сокращения клеток гладкой мускулатуры. Системно доступные ингибиторы КОСК вызывают заметное снижение кровяного давления. Таким образом, очень необходимы ингибиторы КОСК с различными свойствами.
Для целенаправленного лечения расстройств путем регулирования функции гладкой мускулатуры, и/или воспалительных процессов, и/или ремоделирования очень желательно доставлять ингибитор КОСК к целевому органу и избегать проникновения значительных количеств данных лекарственных средств в другие органы. Таким образом, желательно местное или локальное применение. Как правило, локальное введение лекарственных средств применяли для лечения расстройств, связанных с дыхательными путями, глазами, сексуальной дисфункцией и кожей. К тому же, местная инъекция/проникновение в пораженные заболеванием ткани дополнительно расширяет возможное медицинское применение местно применяемых ингибиторов КОСК. С учетом соответствия определенным критериям такие местные применения позволяют достичь высокой концентрации лекарственного средства в целевой ткани. К тому же, включение ингибиторов КОСК в имплантанты и стенты может дополнительно расширить медицинское применение в направлении местного лечения СУ (сердечно-сосудистых) заболеваний, таких как атеросклероз, ишемические болезни сердца и сердечная недостаточность.
Несмотря на то что непосредственное местное применение является предпочтительным в медицинской практике, существуют вопросы, касающиеся уровней лекарственного средства, попадающего в большой круг кровообращения. Например, лечение заболеваний дыхательных путей посредством местной доставки с помощью, к примеру, ингаляции представляет риск системного воздействия из-за больших количеств, попадающих в 01 (желудочно-кишечный) тракт и/или системного всасывания через легкие. При лечении заболеваний глаз путем местной доставки в 01 тракт и/или большой круг кровообращения также попадают значительные количества вследствие низкой проницаемости роговой оболочки, низкой емкости для жидкости, эффективного оттока жидкости и присутствия кровеносных сосудов в глазах и веках. В случае применений на кожу, местных инъекций и имплантируемых медицинских устройств также существует серьезный риск проникновения в большой круг кровообращения. Вследствие этого наряду с местным применением соединения должны предпочтительно обладать дополнительными свойствами для избежания существенного системного воздействия.
Легкоразрушающиеся лекарственные средства являются биологически активными соединениями, которые инактивируются сразу же после того, как попадают в большой круг кровообращения. Эта инактивация может осуществляться в печени, но предпочтительно, чтобы инактивация происходила в крови. Данные соединения сразу же после их применения местно к целевой ткани/целевому органу проявляют свое необходимое действие местно. При их попадании из этой ткани в большой круг кровообращения они очень быстро инактивируются. Таким образом, предпочтительные легкоразрушающиеся лекарственные средства являются достаточно стабильными в целевой ткани/целевом органе, проявляя необходимое биологическое действие, но являются быстро разрушаемыми в крови до биологически неактивных соединений. К тому же, весьма желательно, чтобы предпочтительные легкоразрушающиеся лекарственные средства характеризовались удержанием в их биологических мишенях. Это свойство будет ограничивать количество применений в сутки, и, что весьма желательно, снизит общую нагрузку лекарственного средства и метаболитов, а кроме этого, будет значительно повышать соблюдение пациентом режима лечения.
- 2 024232
В заключение, все еще существует потребность в создании и разработке легкоразрушающихся ингибиторов КОСК для лечения широкого спектра патологических состояний. Соединения, описанные в данном документе, и их фармацевтически приемлемые композиции являются пригодными для лечения или уменьшения тяжести ряда расстройств или состояний, ассоциированных с активацией КОСК. Более конкретно, соединения по настоящему изобретению предпочтительно применяют в предупреждении и/или лечении по меньшей мере одного заболевания или расстройства, в которое вовлечена КОСК, такого как заболевания, связанные с функцией клеток гладкой мускулатуры, воспаление, фиброз, чрезмерная клеточная пролиферация, чрезмерное развитие кровеносных сосудов, повышенная реактивность, барьерная дисфункция, нейродегенерация и ремоделирование. Например, соединения по настоящему изобретению могут применяться в предупреждении и/или лечении заболеваний и расстройств, таких как заболевания глаз или расстройства зрения, в том числе без ограничения, ретинопатия, невропатия зрительного нерва, глаукома и дегенеративные заболевания сетчатки глаза, такие как дегенерация желтого пятна, пролиферативная витреоретинопатия, пролиферативная диабетическая ретинопатия, пигментная дистрофия сетчатки, и воспалительные заболевания глаз (такие как передний увеит, панувеит, интермедиарный увеит и задний увеит), затрудненный отток жидкости при глаукоме, вызванной неудачным хирургическим вмешательством, сухой глаз, аллергический конъюнктивит, позднее помутнение капсулы, заболевания роговицы (такие как без ограничения дистрофия Фукса и кератит), нарушения заживления ран роговицы и глазная боль, заболевания дыхательных путей, в том числе без ограничения, фиброз легких, эмфизема, хронический бронхит, астма, фиброз, воспаление легких, муковисцидоз, хроническое обструктивное заболевание легких (СОРЭ); бронхит, ринит и синдром острой дыхательной недостаточности, заболевания глотки, носа и ушей, в том числе без ограничения, проблемы, связанные с придаточными пазухами носа, проблемы со слухом, зубная боль, тонзиллит, язва и ринит, кожные заболевания, в том числе без ограничения, гиперкератоз, паракератоз, гипергранулез, акантоз, дискератоз, межклеточный отек и образование язв, кишечные заболевания, в том числе без ограничения, воспалительное заболевание кишечника (ΙΒΌ), колит, гастроэнтерит, непроходимость кишечника, илеит, аппендицит и болезнь Крона, сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые болезни, в том числе без ограничения, легочная гипертензия и сужение легочных сосудов, воспалительные заболевания, в том числе без ограничения, контактный дерматит, атопический дерматит, псориаз, ревматоидный артрит, ювенильный ревматоидный артрит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит, воспалительное заболевание кишечника, болезнь Крона и язвенный колит, неврологические нарушения, в том числе без ограничения, невропатическая боль. Соединения по настоящему изобретению, таким образом, пригодны для предупреждения нейродегенерации и стимулирования нейрогенеза при различных неврологических нарушениях, пролиферативные заболевания, в том числе без ограничения, рак молочной железы, толстой кишки, кишечника, кожи, головы и шеи, нервных клеток, матки, почек, легкого, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы или щитовидной железы; болезнь Кастлемана; саркома; малигнома и меланома, заболевания почек, в том числе без ограничения фиброз почек или почечная дисфункция, сексуальная дисфункция, которая, как понимают, включает как мужскую, так и женскую сексуальную дисфункцию, вызванную нарушенной реакцией, влияющей на кровеносные сосуды. Легкоразрушающиеся ингибиторы КОСК по настоящему изобретению можно также применять для лечения сексуальной дисфункции, являющейся результатом ряда причин. Например, в одном варианте осуществления легкоразрушающиеся ингибиторы КОСК можно применять для лечения сексуальной дисфункции, ассоциированной с гипогонадизмом, и, более конкретно, в тех случаях, когда гипогонадизм ассоциирован с пониженными уровнями гормонов-андрогенов. В другом варианте осуществления легкоразрушающиеся ингибиторы КОСК можно применять для лечения сексуальной дисфункции, ассоциированной с рядом причин, в том числе без ограничения, с заболеванием мочевого пузыря, гипертензией, диабетом или последствиями операции на органах таза. Кроме того, легкоразрушающиеся ингибиторы КОСК можно применять для лечения сексуальной дисфункции, ассоциированной с лечением с применением некоторых лекарственных средств, таких как лекарственные средства, применяемые для лечения гипертензии, депрессии или тревоги, заболевания костей, в том числе без ограничения, остеопороз и остеоартрит.
К тому же, соединения по настоящему изобретению могут применяться в предупреждении и/или лечении заболеваний и расстройств, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, отторжение трансплантата, спазм, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергия.
Краткое описание настоящего изобретения
Авторы неожиданно обнаружили, что соединения, описанные в данном документе, действуют как ингибиторы КОСК, в частности как легкоразрушающиеся ингибиторы КОСК. Соединения по настоящему изобретению очень быстро превращаются в функционально неактивные соединения, например,гидролазамы эфиров карбоновых кислот (ЕС 3.1.1), такими как холинэстераза или карбоксилэстера- 3 024232 зы, или белками плазмы крови, проявляющими псквдоэстеразную активность, такими как сывороточный альбумин человека. Гидролазы эфиров карбоновых кислот (ЕС 3.1.1) представляют собой большую группу ферментов, участвующих в расщеплении эфиров карбоновых кислот на спирты и карбоновые кислоты. В связи с этим ферменты, проявляющие эту каталитическую активность, представляют потенциальный интерес в отношении создания легкоразрушающихся ингибиторов киназ. ЕС 3.1.1 включает следующие подклассы:
ЕС 3.1.1.1 карбоксилэстераза; ЕС 3.1.1.2 арилэстераза; ЕС 3.1.1.3 триацилглицероллипаза; ЕС 3.1.1.4 фосфолипаза А2; ЕС 3.1.1.5 лизофосфолипаза; ЕС 3.1.1.6 ацетилэстераза; ЕС 3.1.1.7 ацетилхолинэстераза; ЕС 3.1.1.8 холинэстераза; ЕС 3.1.1.10 тропинэстераза; ЕС 3.1.1.11 пектинэстераза; ЕС 3.1.1.13 стеринэстераза; ЕС 3.1.1.14 хлорофиллаза; ЕС 3.1.1.15 Ь-арабинонолактоназа; ЕС 3.1.1.17 глюконолактоназа; ЕС 3.1.1.19 уронолактоназа; ЕС 3.1.1.20 танназа; ЕС 3.1.1.21 ретинил-пальмитатэстераза; ЕС 3.1.1.22 гидроксибутират-димергидролаза; ЕС 3.1.1.23 ацилглицероллипаза; ЕС 3.1.1.24 3-оксоадипатеноллактоназа; ЕС 3.1.1.25 1,4-лактоназа; ЕС 3.1.1.26 галактолипаза; ЕС 3.1.1.27 4-пиридоксолактоназа; ЕС 3.1.1.28 ацилкарнитингидролаза; ЕС 3.1.1.29 аминоацил-тРНК-гидролаза; ЕС 3.1.1.30 Όарабинонолактоназа; ЕС 3.1.1.31 6-фосфоглюконолактоназа; ЕС 3.1.1.32 фосфолипаза А1; ЕС 3.1.1.33 6ацетилглюкозодеацетилаза; ЕС 3.1.1.34 липопротеинлипаза; ЕС 3.1.1.35 дигидрокумарингидролаза; ЕС 3.1.1.36 лимонин-Э-кольцевая лактоназа; ЕС 3.1.1.37 стероидлактоназа; ЕС 3.1.1.38 триацетатлактоназа; ЕС 3.1.1.39 актиномицинлактоназа; ЕС 3.1.1.40 орселлинат-депсид-гидролаза; ЕС 3.1.1.41 цефалоспоринС-деацетилаза; ЕС 3.1.1.42 хлоргенатгидролаза; ЕС 3.1.1.43 эстераза α-аминокислот; ЕС 3.1.1.44 4метилоксалоацетатэстераза; ЕС 3.1.1.45 карбоксиметиленбутенолидаза; ЕС 3.1.1.46 дезоксилимонат-Акольцевая лактоназа; ЕС 3.1.1.47 1-алкил-2-ацетилглицерофосфохолинэстераза; ЕС 3.1.1.48 фузарининС-орнитинэстераза; ЕС 3.1.1.49 синапинэстераза; ЕС 3.1.1.50 гидролаза воска-сложного эфира; ЕС 3.1.1.51 гидролаза форбола-сложного диэфира; ЕС 3.1.1.52 фосфатидилинозитолдеацилаза; ЕС 3.1.1.53 сиалат-О-ацетилэстераза; ЕС 3.1.1.54 ацетоксибутинилбитиофендеацетилаза; ЕС 3.1.1.55 ацетилсалицилатдеацетилаза; ЕС 3.1.1.56 метилумбеллиферилацетатдеацетилаза; ЕС 3.1.1.57 2-пирон-4,6дикарбоксилатлактоназа; ЕС 3.1.1.58 Ν-ацетилгалактозаминогликандеацетилаза; ЕС 3.1.1.59 эстераза ювенильного гормона; ЕС 3.1.1.60 бис(2-этилгексил)фталатэстераза; ЕС 3.1.1.61 протеин-глютамат метилэстераза; ЕС 3.1.1.63 11-цис-ретинил-пальмитат гидролаза; ЕС 3.1.1.64 полностью транс-ретинилпальмитат гидролаза; ЕС 3.1.1.65 Ь-рамноно-1,4-лактоназа; ЕС 3.1.1.66 5-(3,4-диацетоксибут-1-инил)2,2'-битиофен деацетилаза; ЕС 3.1.1.67 синтаза жирного ацила-сложного этилового эфира; ЕС 3.1.1.68 ксилоно-1,4-лактоназа; ЕС 3.1.1.70 цетраксатбензилэстераза; ЕС 3.1.1.71 ацетилалкилглицеринацетилгидролаза; ЕС 3.1.1.72 ацетилксиланэстераза; ЕС 3.1.1.73 ферулоилэстераза; ЕС 3.1.1.74 кутиназа; ЕС 3.1.1.75 поли(3-гидроксибутират)деполимераза; ЕС 3.1.1.76 поли(3-гидроксиоктаноат)деполимераза; ЕС 3.1.1.77 ацилоксиацилгидролаза; ЕС 3.1.1.78 полинейридин-альдегидэстераза; ЕС 3.1.1.79 гормончувствительная липаза; ЕС 3.1.1.80 ацетилаймалинэстераза; ЕС 3.1.1.81 подавляющая чувство кворума Ν-ацил-гомосеринлактоназа; ЕС 3.1.1.82 феофорбидаза; ЕС 3.1.1.83 монотерпен-εлактонгидролаза; ЕС 3.1.1.84 кокаинэстераза; ЕС 3.1.1.85 манносилглицератгидролазы.
Холинэстеразы являются ферментами, которые известны преимущественно благодаря их роли в расщеплении нейромедиатора-ацетилхолина. Ацетилхолинэстераза (ЕС 3.1.1.7) также известна как холинэстераза I, истинная холинэстераза, КВС-холинэстераза, холинэстераза эритроцитов или ацетилхолинацетилгидролаза. Как предполагается ее некоторыми альтернативными названиями, ацетилхолинэстераза присутствует не только в головном мозге, но также во фракции эритроцитов в крови. В дополнение к ее действию на ацетилхолин, ацетилхолинэстераза гидролизует множество сложных эфиров уксусной кислоты, а также катализирует процессы переацетилирования. Ацетилхолинэстераза обычно проявляет предпочтение в отношении субстратов с короткими цепями кислот, как например, ацетильная группа ацетилхолина. Бутирилхолинэстераза (ЕС 3.1.1.8) также известна как бензоилхолинэстераза, холинэстераза II, неспецифическая холинэстераза, псевдохолинэстераза, холинэстераза плазмы крови или ацилхолин-ацилгидролаза. Находясь преимущественно в печени, бутирилхолинэстераза также присутствует в плазме крови. Как показано с помощью некоторых ее альтернативных названий, она является менее специфической, чем ацетилхолинэстераза и, как правило, будет осуществлять гидролиз субстратов с большими цепями кислот (такими как бутирильная группа бутирилхолина или бензоильная группа бензоилхолина) при большей скорости, чем ацетилхолинэстераза. В дополнение к ее действию на ацетилхолин, известно, что бутирилхолинэстераза участвует в метаболизме некоторых сложноэфирных лекарственных средств, таких как новокаин.
Карбоксилэстеразы (СЕ§) представляют собой мультигенное семейство и демонстрируют повсеместно распространенные профили экспрессии с высокими уровнями в печени, кишечном тракте и легких. Большинство карбоксилэстераз может быть отнесено либо к семейству карбоксилэстеразы 1 (СЕ§ 1), либо к семейству карбоксилэстеразы 2 (СЕ§2). Примечательно, что эти разные семейства СЕ§ демонстрируют отличия в распределении в тканях и субстратной специфичности. СЕ§1 человека широко распространена во многих тканях, но в кишечном тракте встречается в малых количествах. СЕ§1 гидролизует преимущественно сложные эфиры с относительно маленькими спиртовыми группами и большими ки- 4 024232 слотными группами. В качестве типичного примера, ЕСЕ81 преимущественно катализирует гидролиз сложного метилового эфира кокаина. СЕ52 человека встречается в основном в кишечном тракте, печени и почках. СЕ52 преимущественно гидролизует сложные эфиры с меньшими спиртовыми группами и большими кислотными группами. В качестве типичного примера, СЕ52 человека катализирует гидролиз бензоилового сложного эфира кокаина. Другое интересное наблюдение в отношении ферментов СЕ5 заключается в том, что не наблюдали карбоксилэстеразной активности в плазме крови человека. В общем, карбоксилэстеразы могут играть главную роль в биологическом преобразовании содержащих сложные эфиры лекарственных средств и ксенобиотиков.
Параоксоназа 1 (ΡΟΝ1) также известна как арилэстераза (ЕС 3.1.1.2) или А-эстераза. ΡΟΝ1 представляет собой Са2+-зависимую сывороточную эстеразу класса А, которая синтезируется в печени и секретируется в кровь, где она связывается исключительно с липопротеинами высокой плотности (ΗϋΕ). Более того, она способна расщеплять особый подкласс субстратов, в том числе фосфорорганические соединения, ариловые сложные эфиры, лактоны и циклические карбонаты. Таким образом, заместитель К2 в соединениях по настоящему изобретению, в большинстве случаев представленных формулой I далее в данном документе, может быть выбран так, чтобы он включал заместитель, выбранный из группы ариловых сложных эфиров, лактонов и циклических карбонатов, более конкретно, из ариловых сложных эфиров и лактонов.
Сывороточный альбумин человека (ΗδΑ) представляет собой главный компонент плазмы крови, составляя приблизительно 60% всех белков плазмы. Было обнаружено, что ΗδΆ катализирует гидролиз различных соединений, таких как ацетилсалициловая кислота, циннамоилимидазол, паранитрофенилацетат, фосфорорганические инсектициды, сложные эфиры жирных кислот или сложные эфиры никотиновой кислоты. ΗδΑ имеет несколько неспецифических каталитических сайтов дополнительно к его основному реакционноспособному сайту. Однако каталитическая активность этих сайтов низкая, и ΗδΑ часто описывают не как истинную эстеразу, а как псевдоэстеразу. Несмотря на низкую каталитическую эффективность ΗδΑ, он благодаря высокой концентрации в плазме крови все-таки может вносить соизмеримый вклад в метаболизм соединений, подобных лекарственному средству, благодаря его высокой концентрации в плазме.
Если в контексте не указано иное, то пометки звездочкой, используемые в данном документе, означают позицию, в которой изображенный одно- или двухвалентный радикал присоединен к структуре, к которой он относится, и часть которой этот радикал образует.
Исходя из первого аспекта настоящее изобретение предусматривает соединение формулы I или его стереоизомер, таутомер, рацемическую смесь, соль, гидрат или сольват
где X представляет собой водород или галоген;
Υ представляет собой -ΝΗ^(=Ο)- или ^(=Ο)-ΝΗ-;
каждый из Ζ1, Ζ2 и Ζ3 независимо выбран из группы, включающей С, Ν, О и δ;
К1 выбран из группы, включающей водород, С1_2оалкил и Сз.^циклоалкил;
К2 выбран из группы, включающей водород, С1_2оалкил, галоген и СЬ2оалкокси;
К3 выбран из группы, включающей С^оалкил, Сз_2оалкенил, Сз_2оалкинил, С345 циклоалкил, арил, гетероарил и С3_19гетероциклил; где указанные С1_2оалкил, С3_2оалкенил, С3_2оалкинил, С3_15циклоалкил, арил, гетероарил и С349 гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С3_15циклоалкил, С3_19гетероциклил, Сх_2о алкиламино, С^алкил, ди(С1_2оалкил)амино, Сх_ 2оалкокси, галоген-С1_2оалкокси, галоген-С1_2оалкил, тиол, С^оалкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, Сх_2о алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамидо; и η равно О или 1.
Исходя из дополнительного аспекта настоящее изобретение предусматривает применение соединения по настоящему изобретению или композиции, содержащей такое соединение, для ингибирования активности по меньшей мере одной киназы ιη νίΐτο или ίη νίνο.
Исходя из дополнительного аспекта настоящее изобретение предусматривает применение соединения по настоящему изобретению или композиции, содержащей такое соединение, для ингибирования активности по меньшей мере одной КΟСΚ-киназы, например изоформ КΟСΚII и/или ΚΟΟΚΕ
Исходя из дополнительного аспекта настоящее изобретение предусматривает фармацевтическую и/или ветеринарную композицию, содержащую соединение по настоящему изобретению.
Исходя из еще одного дополнительного аспекта настоящее изобретение предусматривает соедине- 5 024232 ние по настоящему изобретению для применения в медицине человека или ветеринарной медицине.
Исходя из еще одного дополнительного аспекта настоящее изобретение предусматривает использование соединения по настоящему изобретению в производстве лекарственного препарата для предупреждения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания и/или расстройства, выбранного из группы, включающей заболевания глаз; заболевания дыхательных путей; заболевания глотки, носа и ушей; кишечные заболевания; сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые болезни; воспалительные заболевания; неврологические нарушения и расстройства ЦНС; пролиферативные заболевания; заболевания почек; сексуальную дисфункцию; заболевания костей; доброкачественную гиперплазию предстательной железы, отторжение трансплантата, спазм, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергию.
Подробное описание настоящего изобретения
Далее настоящее изобретение будет описано дополнительно. Различные аспекты настоящего изобретения более подробно определены в нижеследующих параграфах. Каждый аспект, определенный таким образом, может быть объединен с любым другим аспектом или аспектами, если четко не указано обратное. В частности, любой признак, указанный предпочтительным или преимущественным, может быть объединен с любым другим признаком или признаками, указанными предпочтительными или преимущественными.
Если в контексте не указано иное, то пометки-звездочки, используемые в данном документе, означают позицию, в которой изображенный одно- или двухвалентный радикал присоединен к структуре, к которой он относится, и часть которой этот радикал образует.
Неопределенные (рацемическая смесь) центры асимметрии, которые могут присутствовать в соединениях по настоящему изобретению, взаимозаменяемо показаны с помощью изображения волнистых связей или прямой связи с целью наглядно представить неопределенный стерический характер связи.
Как уже упоминалось выше, в первом аспекте настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I
3 12 3 где X, Υ, Ζ , Ζ , Ζ , К, К, К и η являются такими, как определено выше, включая их стереоизомерные формы, сольваты и фармацевтически приемлемые соли присоединения.
При описании соединений по настоящему изобретению использованные выражения следует истолковывать в соответствии с нижеследующими определениями, если в контексте не указано иное.
Выражение алкил сам по себе или как часть другого заместителя означает полностью насыщенный углеводород формулы СхН2х+1 где х является числом, большим или равным 1. В основном алкильные группы по настоящему изобретению содержат от 1 до 20 атомов углерода. Алкильные группы могут быть линейными или разветвленными, а также могут быть замещенными, как указано в данном документе. Если в данном документе после атома углерода используется нижний индекс, то нижний индекс означает число атомов углерода, которое может содержать упомянутая группа. Таким образом, например, С1-4алкил означает алкил с одним-четырьмя атомами углерода. Примерами алкильных групп являются метил, этил, н-пропил, изо-пропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры, гептил и его изомеры, октил и его изомеры, нонил и его изомеры; децил и его изомеры. С1-С6алкил включает все линейные, разветвленные или циклические алкильные группы с количеством атомов углерода от 1 до 6, и, таким образом, включает метил, этил, нпропил, изо-пропил, бутил и его изомеры (например, н-бутил, изо-бутил и трет-бутил); пентил и его изомеры, гексил и его изомеры, циклопентил, 2-, 3- или 4-метилциклопентил, циклопентилметилен и циклогексил.
Выражение необязательно замещенный алкил означает алкильную группу, необязательно замещенную одним или несколькими заместителями (например, 1-4 заместителями, например, 1, 2, 3 или 4 заместителями или 1-2 заместителями; предпочтительно одним заместителем) в любой доступной позиции присоединения. Неограничивающие примеры таких заместителей включают галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, циклоалкил, гетероциклил, алкиламино, алкокси, галогеналкокси, галогеналкил, тиол, алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину, сульфонамидо и т. п. В конкретном варианте осуществления такие заместители выбраны из группы, включающей галоген, гидроксил, нитро, амино, циано, арил (в частности, фенил и галогенфенил, такой как фторфенил), гетероарил (более конкретно пиридинил), циклоалкил, гетероциклил, алкокси, алкиламино и диалкиламино. В другом конкретном варианте осуществления такие заместители выбраны из группы, включающей циано, арил, гетероарил, циклоалкил, гетеро- 6 024232 циклил, диалкиламино и алкокси.
Выражение алкиламино, как используется в данном документе, означает аминогруппу, замещенную одной или несколькими алкильными цепями. Это определение включает производные четвертичного аммония.
Выражение алкенил, как используется в данном документе, если не указано иное, означает углеводородные радикалы с прямой цепью, циклические углеводородные радикалы или углеводородные радикалы с разветвленной цепью, содержащие по меньшей мере одну углерод-углеродную двойную связь. Примеры алкенильных радикалов включают этенил, Е- и Ζ-пропенил, изопропенил, Е- и Ζ-бутенил, Е- и Ζ-изобутенил, Е- и Ζ-пентенил, Е- и Ζ-гексенил, Е,Е-, Ε,Ζ-, Ζ,Ε-, Ζ,Ζ-гексадиенил и т. п. Необязательно замещенный алкенил означает алкенил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1, 2, 3 или 4), выбранными из тех, которые определены выше для замещенного алкила.
Выражение алкинил, как используется в данном документе, если не указано иное, означает углеводородные радикалы с прямой цепью или разветвленной цепью, содержащие по меньшей мере одну углерод-углеродную тройную связь. Примеры алкинильных радикалов включают этинил, пропинил, изопропенил, бутинил, изобутинил, пентинил, гексинил и т. п. Необязательно замещенный алкинил означает алкинил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1, 2, 3 или 4), выбранными из тех, которые определены выше для замещенного алкила.
Выражение циклоалкил, сам по себе или как часть другого заместителя, представляет собой циклическую алкильную группу, иначе говоря, одновалентную, насыщенную или ненасыщенную гидрокарбильную группу с 1, 2 или 3 циклическими структурами. Циклоалкил включает все насыщенные или частично насыщенные (содержащие 1 или 2 двойные связи) углеводородные группы, содержащие 1-3 кольца, в том числе моноциклические, бициклические или полициклические алкильные группы. Циклоалкильные группы могут содержать в кольце 3 или больше атомов углерода, и согласно настоящему изобретению, как правило, они содержат от 3 до 15 атомов. Дополнительные кольца многокольцевых циклоалкилов могут быть слиты, соединены мостиком и/или объединены посредством одного или нескольких спироатомов. Циклоалкильные группы можно также рассматривать как подмножество гомоциклических колец, описываемых далее. Примеры циклоалкильных групп включают, без ограничения, циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил, циклооктил, циклононил, адамантанил, бицикло(2.2.1)гептанил и циклодецил, при этом циклопропил, циклопентил, циклогексил, адамантанил и бицикло(2.2.1)гептанил являются особенно предпочтительными. Необязательно замещенный циклоалкил означает циклоалкил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1-3 заместителями, например, 1, 2, 3 или 4 заместителями), выбранными из тех, которые определены выше для замещенного алкила. Если используется суффикс ен в сочетании с циклической группой, что далее также называется циклоалкиленом, то это означает циклическую группу, которая определена в данном документе, с двумя одинарными связями в качестве позиций присоединения к другим группам. Циклоалкиленовые группы по настоящему изобретению предпочтительно содержат то же количество атомов углерода, что и циклоалкильные радикалы - их аналоги.
Если алкильные группы, которые рассмотрены, являются двухвалентными, т. е. с двумя одинарными связями для присоединения к двум другим группам, то их называют алкиленовыми группами. Неограничивающие примеры алкиленовых групп включают метилен, этилен, метилметилен, триметилен, пропилен, тетраметилен, этилэтилен, 1,2-диметилэтилен, пентаметилен и гексаметилен. Подобным образом, если алкенильные группы, определенные выше, и алкинильные группы, определенные выше, соответственно являются двухвалентными радикалами с одинарными связями для присоединения к двум другим группам, их называют алкениленом и алкиниленом соответственно.
В общем, алкиленовые группы по настоящему изобретению предпочтительно содержат то же количество атомов углерода, что и алкилы - их аналоги. При наличии алкиленовых или циклоалкиленовых бирадикалов связь с молекулярной структурой, часть которой они образуют, может осуществляться через общий атом углерода или разные атомы углерода, предпочтительно через общий атом углерода. Для иллюстрации применения обозначений с пометками-звездочками согласно настоящему изобретению С3алкиленовая группа может представлять собой, например, *-СН2СН2СН2-*, *-СН(-СН2СН3)-* или *СН2СН(-СН3)-*. Подобным образом, С3циклоалкиленовая группа может представлять собой
При наличии циклоалкиленовой группы она предпочтительно представляет собой С3С6циклоалкиленовую группу, более предпочтительно С3циклоалкиленовую (т. е. циклопропиленовую группу), причем ее связь со структурой, часть которой она образует, осуществляется через общий атом углерода. Циклоалкиленовые и алкиленовые бирадикалы в соединениях по настоящему изобретению могут быть, но предпочтительно не являются, замещенными.
Выражения гетероциклил или гетероцикло, как используется в данном документе, сами по себе или как часть другой группы означают неароматические, полностью насыщенные или частично ненасы- 7 024232 щенные циклические группы (например, 3-13-членные моноциклические, 7-17-членные бициклические или 10-20-членные трициклические кольцевые системы или содержащие в общем 3-10 атомов в кольце), которые имеют по меньшей мере один гетероатом по меньшей мере в одном кольце, содержащем атомы углерода. Каждое кольцо гетероциклической группы, содержащей гетероатом, может иметь 1, 2, 3 или 4 гетероатома, выбранные из атомов азота, атомов кислорода и/или атомов серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы.
Гетероциклическая группа может быть присоединена к любому гетероатому или атому углерода кольца или кольцевой системы, где позволяет валентность. Кольца многокольцевых гетероциклов могут быть слиты, соединены мостиками и/или объединены посредством одного или нескольких спироатомов. Необязательно замещенный гетероциклил означает гетероциклил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1-4 заместителями или, например, 1, 2, 3 или 4), выбранными из тех, которые определены для замещенного арила.
Примерные гетероциклические группы включают пиперидинил, азетидинил, имидазолинил, имидазолидинил, изоксазолинил, оксазолидинил, изоксазолидинил, тиазолидинил, изотиазолидинил, пиперидил, сукцинимидил, 3Н-индолил, изоиндолинил, хроменил, изохроманил, ксантенил, 2Н-пирролил, 1пирролинил, 2-пирролинил, 3-пирролинил, пирролидинил, 4Н-хинолизинил, 4аН-карбазолил, 2оксопиперазинил, пиперазинил, гомопиперазинил, 2-пиразолинил, 3-пиразолинил, пиранил, дигидро-2Нпиранил, 4Н-пиранил, 3,4-дигидро-2Н-пиранил, фталазинил, оксетанил, тиетанил, 3-диоксоланил, 1,3диоксанил, 2,5-диоксимидазолидинил, 2,2,4-пиперидонил, 2-оксопиперидинил, 2-оксопирролодинил, 2оксоазепинил, индолинил, тетрагидропиранил, тетрагидрофуранил, тетрагидротиенил, тетрагидрохинолинил, тетрагидроизохинолинил, тиоморфолинил, тиоморфолинил-сульфоксид, тиоморфолинил сульфон, 1,3-диоксоланил, 1,4-оксатианил, 1,4-дитианил, 1,3,5-триоксанил, 6Н-1,2,5-тиадиазинил, 2Н-1,5,2дитиазинил, 2Н-оксоцинил, 1Н-пирролизинил, тетрагидро-1,1-диоксотиенил, Ν-формилпиперазинил и морфолинил.
Выражение арил, как используется в данном документе, означает полиненасыщенную, ароматическую гидрокарбильную группу с одним кольцом (т. е. фенил) или множеством ароматических колец, слитых вместе (например, нафталин или антрацен) или связанных ковалентно, как правило, содержащую
6-10 атомов; где по меньшей мере одно кольцо является ароматическим. Ароматическое кольцо может необязательно включать от одного до трех дополнительных колец (либо циклоалкил, гетеропиклил, либо гетероарил), слитых с ним. Арил также рассматривают, как включающий частично гидрогенизированные производные карбоциклических систем, перечисленных в данном документе. Неограничивающие примеры арила включают фенил, бифенилил, бифениленил, 5- или 6-тетралинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8азуленил, 1- или 2-нафтил, 1-, 2- или 3-инденил, 1-, 2- или 9-антрил, 1- 2-, 3-, 4-или 5-аценафтиленил, 3-,
4- или 5-аценафтенил, 1-, 2-, 3-, 4- или 10-фенантрил, 1- или 2-пенталенил, 1, 2-, 3- или 4-флуоренил, 4или 5-инданил, 5-, 6-, 7- или 8-тетрагидронафтил, 1,2,3,4-тетрагидронафтил, 1,4-дигидронафтил, дибензо[а,4]циклогептенил и 1-, 2-, 3-, 4- или 5-пиренил.
Арильное кольцо необязательно может быть замещено одним или несколькими заместителями. Необязательно замещенный арил означает арил необязательно с одним или несколькими заместителями (например, 1-5 заместителями, например, 1, 2, 3 или 4) в любой доступной позиции присоединения. Неограничивающие примеры таких заместителей выбраны из галогена, гидроксила, оксо, нитро, амино, гидразина, аминокарбонила, азидо, циано, алкила, циклоалкила, алкенила, алкинила, циклоалкилалкила, алкиламино, алкокси, -§Θ2-ΝΗ2, арила, гетероарила, аралкила, галогеналкила, галогеналкокси, алкоксикарбонила, алкиламинокарбонила, гетероарилалкила, алкилсульфонамида, гетероциклила, алкилкарбониламиноалкила, арилокси, алкилкарбонила, арилкарбонила, аминокарбонила, алкилсульфоксида, 8О2Ка, алкилтио, карбоксила и т. п., где К3 представляет собой алкил или циклоалкил.
При замещении атома углерода в арильной группе на гетероатом полученное в результате кольцо называют в данном документе гетероарильным кольцом.
Выражение гетероарил, как используется в данном документе, сам по себе или как часть другой группы, означает без ограничения ароматические кольца с 5-12 атомами углерода или кольцевые системы, содержащие 1-3 кольца, которые слиты вместе или ковалентно связаны, как правило, содержащие 58 атомов; по меньшей мере одно из них является ароматическим, при этом один или несколько атомов углерода в одном или нескольких из этих колец могут быть замещены атомами кислорода, азота или серы, где гетероатомы азота и серы необязательно могут быть окислены, а гетероатомы азота необязательно могут быть кватернизованы. Такие кольца могут быть слиты с арильным, циклоалкильным, гетероарильным или гетероциклильным кольцом. Неограничивающие примеры такого гетероарила включают пирролил, фуранил, тиофенил, пиразолил, имидазолил, оксазолил, изоксазолил, тиазолил, изотиазолил, триазолил, оксадиазолил, тиадиазолил, тетразолил, оксатриазолил, тиатриазолил, пиридинил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, оксазинил, диоксинил, тиазинил, триазинил, имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазолил, тиено[3,2-Ь]фуранил, тиено[3,2-Ь]тиофенил, тиено[2,3-4][1,3]тиазолил, тиено[2,3-4]имидазолил, тетразоло[1,5-а]пиридинил, индолил, индолизинил, изоиндолил, бензофуранил, бензопиранил, 1(4Н)бензопиранил, 1(2Н)-бензопиранил, 3,4-дигидро-1(2Н)-бензопиранил, изобензофуранил, бензотиофенил,
- 8 024232 изобензотиофенил, индазолил, бензимидазолил, 1,3-бензоксазолил, 1,2-бензизоксазолил, 2,1бензизоксазолил, 1,3-бензотиазолил, 1,2-бензоизотиазолил, 2,1-бензоизотиазолил, бензотриазолил, 1,2,3бензоксадиазолил, 2,1,3-бензоксадиазолил, 1,2,3-бензотиадиазолил, 2,1,3-бензотиадиазолил, тиенопиридинил, пуринил, имидазо[1,2-а]пиридинил, 6-оксо-пиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 6-оксопиридазин-1(6Н)-ил, 2-оксопиридин-1(2Н)-ил, 1,3-бензодиоксолил, хинолинил, изохинолинил, циннолинил, хиназолинил, хиноксалинил, 7-азаиндолил, 6-азаиндолил, 5-азаиндолил, 4-азаиндолил.
Выражение пирролил (также называемый азолилом), как используется в данном документе, включает пиррол-1-ил, пиррол-2-ил и пиррол-3-ил. Выражение фуранил (также называемый фурилом), как используется в данном документе, включает фуран-2-ил и фуран-3-ил (также называемые фуран-2-илом и фуран-3-илом). Выражение тиофенил (также называемый тиенилом), как используется в данном документе, включает тиофен-2-ил и тиофен-3-ил (также называемые тиен-2-илом и тиен-3илом). Выражение пиразолил (также называемый 1Н-пиразолилом и 1,2-диазолилом), как используется в данном документе, включает пиразол-1-ил, пиразол-3-ил, пиразол-4-ил и пиразол-5-ил. Выражение имидазолил, как используется в данном документе, включает имидазол-1-ил, имидазол-2-ил, имидазол4-ил и имидазол-5-ил. Выражение оксазолил (также называемый 1,3-оксазолилом), как используется в данном документе, включает оксазол-2-ил; оксазол-4-ил и оксазол-5-ил. Выражение изоксазолил (также называемый 1,2-оксазолилом), как используется в данном документе, включает изоксазол-3-ил, изоксазол-4-ил и изоксазол-5-ил. Выражение тиазолил (также называемый 1,3-тиазолилом), как используется в данном документе, включает тиазол-2-ил, тиазол-4-ил и тиазол-5-ил (также называемые 2тиазолилом, 4-тиазолилом и 5-тиазолилом). Выражение изотиазолил (также называемый 1,2тиазолилом), как используется в данном документе, включает изотиазол-3-ил, изотиазол-4-ил и изотиазол-5-ил. Выражение триазолил, как используется в данном документе, включает 1Н-триазолил и 4Н1.2.4- триазолил, 1Н-триазолил включает 1Н-1,2,3-триазол-1-ил, 1Н-1,2,3-триазол-4-ил, 1Н-1,2,3триазол-5-ил, 1Н-1,2,4-триазол-1-ил, 1Н-1,2,4-триазол-3-ил и 1Н-1,2,4-триазол-5-ил. 4Н-1,2,4-триазолил включает 4Н-1,2,4-триазол-4-ил и 4Н-1,2,4-триазол-3-ил. Выражение оксадиазолил, как используется в данном документе, включает 1,2,3-оксадиазол-4-ил, 1,2,3-оксадиазол-5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3-ил, 1,2,4оксадиазол-5-ил, 1,2,5-оксадиазол-3-ил и 1,3,4-оксадиазол-2-ил. Выражение тиадиазолил, как используется в данном документе, включает 1,2,3-тиадиазол-4-ил, 1,2,3-тиадиазол-5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3-ил,
1.2.4- тиадиазол-5-ил, 1,2,5-тиадиазол-3-ил (также называемый фуразан-3-илом) и 1,3,4-тиадиазол-2-ил. Выражение тетразолил, как используется в данном документе, включает 1Н-тетразол-1-ил, 1Нтетразол-5-ил, 2Н-тетразол-2-ил и 2Н-тетразол-5-ил. Выражение оксатриазолил, как используется в данном документе, включает 1,2,3,4-оксатриазол-5-ил и 1,2,3,5-оксатриазол-4-ил. Выражение тиатриазолил, как используется в данном документе, включает 1,2,3,4-тиатриазол-5-ил и 1,2,3,5-тиатриазол-4ил. Выражение пиридинил (также называемый пиридином), как используется в данном документе, включает пиридин-2-ил, пиридин-3-ил и пиридин-4-ил (также называемые 2-пиридилом, 3-пиридилом и 4-пиридилом). Выражение пиримидил, как используется в данном документе, включает пиримид-2-ил, пиримид-4-ил, пиримид-5-ил и пиримид-6-ил. Выражение пиразинил, как используется в данном документе, включает пиразин-2-ил и пиразин-3-ил. Выражение пиридазинил, как используется в данном документе, включает пиридазин-3-ил и пиридазин-4-ил. Выражение оксазинил (также называемый 1,4-оксазинилом), как используется в данном документе, включает 1,4-оксазин-4-ил и 1,4-оксазин-5-ил. Выражение диоксинил (также называемый 1,4-диоксинилом), как используется в данном документе, включает 1,4-диоксин-2-ил и 1,4-диоксин-3-ил. Выражение тиазинил (также называемый 1,4тиазинилом), как используется в данном документе, включает 1,4-тиазин-2-ил, 1,4-тиазин-3-ил, 1,4тиазин-4-ил, 1,4-тиазин-5-ил и 1,4-тиазин-6-ил. Выражение триазинил, как используется в данном документе, включает 1,3,5-триазин-2-ил, 1,2,4-триазин-3-ил, 1,2,4-триазин-5-ил, 1,2,4-триазин-6-ил, 1,2,3триазин-4-ил и 1,2,3-триазин-5-ил. Выражение имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазолил, как используется в данном документе, включает имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазол-2-ил, имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазол-3-ил, имидазо[2,1Ъ][1,3]тиазол-5-ил и имидазо[2,1-Ъ][1,3]тиазол-6-ил. Выражение тиено[3,2-Ъ]фуранил, как используется в данном документе, включает тиено[3,2-Ъ]фуран-2-ил, тиено[3,2-Ъ]фуран-3-ил, тиено[3,2-Ъ]фуран-4-ил и тиено[3,2-Ъ]фуран-5-ил. Выражение тиено[3,2-Ъ]тиофенил, как используется в данном документе, включает тиено[3,2-Ъ]тиен-2-ил, тиено[3,2-Ъ]тиен-3-ил, тиено[3,2-Ъ]тиен-5-ил и тиено[3,2-Ъ]тиен-6-ил. Выражение тиено[2,3-й][1,3]тиазолил, как используется в данном документе, включает тиено[2,3й][1,3]тиазол-2-ил, тиено[2,3-й][1,3]тиазол-5-ил и тиено[2,3-й][1,3]тиазол-6-ил. Выражение тиено[2,3й]имидазолил, как используется в данном документе, включает тиено[2,3-й]имидазол-2-ил, тиено[2,3й]имидазол-4-ил и тиено[2,3-й]имидазол-5-ил. Выражение тетразоло[1,5-а]пиридинил, как используется в данном документе, включает тетразоло[1,5-а]пиридин-5-ил, тетразоло[1,5-а]пиридин-6-ил, тетразоло[1,5-а]пиридин-7-ил и тетразоло[1,5-а]пиридин-8-ил. Выражение индолил, как используется в данном документе, включает индол-1-ил, индол-2-ил, индол-3-ил, индол-4-ил, индол-5-ил, индол-6-ил и индол-7-ил. Выражение индолизинил, как используется в данном документе, включает индолизин-1-ил, индолизин-2-ил, индолизин-3-ил, индолизин-5-ил, индолизин-6-ил, индолизин-7-ил и индолизин-8-ил. Выражение изоиндолил, как используется в данном документе, включает изоиндол-1-ил, изоиндол-2ил, изоиндол-3-ил, изоиндол-4-ил, изоиндол-5-ил, изоиндол-6-ил и изоиндол-7-ил. Выражение бензофу- 9 024232 ранил (также называемый бензо[Ь]фуранилом), как используется в данном документе, включает бензофуран-2-ил, бензофуран-3-ил, бензофуран-4-ил, бензофуран-5-ил, бензофуран-6-ил и бензофуран-7-ил. Выражение изобензофуранил (также называемый бензо[с]фуранилом), как используется в данном документе, включает изобензофуран-1-ил, изобензофуран-3-ил, изобензофуран-4-ил, изобензофуран-5-ил, изобензофуран-6-ил и изобензофуран-7-ил. Выражение бензотиофенил (также называемый бензо[Ь]тиенилом), как используется в данном документе, включает 2-бензо[Ь]тиофенил, 3бензо[Ь]тиофенил, 4-бензо[Ь]тиофенил, 5-бензо[Ь]тиофенил, 6-бензо[Ь]тиофенил и 7-бензо[Ь]тиофенил (также называемые бензотиен-2-илом, бензотиен-3-илом, бензотиен-4-илом, бензотиен-5-илом, бензотиен-6-илом и бензотиен-7-илом). Выражение изобензотиофенил (также называемый бензо[с]тиенилом), как используется в данном документе, включает изобензотиен-1-ил, изобензотиен-3-ил, изобензотиен-4ил, изобензотиен-5-ил, изобензотиен-6-ил и изобензотиен-7-ил. Выражение индазолил (также называемый 1Н-индазолилом или 2-азаиндолилом), как используется в данном документе, включает 1Н-индазол1- ил, 1Н-индазол-3-ил, 1Н-индазол-4-ил, 1Н-индазол-5-ил, 1Н-индазол-6-ил, 1Н-индазол-7-ил, 2Ниндазол-2-ил, 2Н-индазол-3-ил, 2Н-индазол-4-ил, 2Н-индазол-5-ил, 2Н-индазол-6-ил и 2Н-индазол-7-ил. Выражение бензимидазолил, как используется в данном документе, включает бензимидазол-1-ил, бензимидазол-2-ил, бензимидазол-4-ил, бензимидазол-5-ил, бензимидазол-6-ил и бензимидазол-7-ил. Выражение 1,3-бензоксазолил, как используется в данном документе, включает 1,3-бензоксазол-2-ил, 1,3бензоксазол-4-ил, 1,3-бензоксазол-5-ил, 1,3-бензоксазол-6-ил и 1,3-бензоксазол-7-ил. Выражение 1,2бензизоксазолил, как используется в данном документе, включает 1,2-бензизоксазол-3-ил, 1,2бензизоксазол-4-ил, 1,2-бензизоксазол-5-ил, 1,2-бензизоксазол-6-ил и 1,2-бензизоксазол-7-ил. Выражение 2,1-бензизоксазолил, как используется в данном документе, включает 2,1-бензизоксазол-3-ил, 2,1бензизоксазол-4-ил, 2,1-бензизоксазол-5-ил, 2,1-бензизоксазол-6-ил и 2,1-бензизоксазол-7-ил. Выражение 1,3-бензотиазолил, как используется в данном документе, включает 1,3-бензотиазол-2-ил, 1,3бензотиазол-4-ил, 1,3-бензотиазол-5-ил, 1,3-бензотиазол-6-ил и 1,3-бензотиазол-7-ил. Выражение 1,2бензоизотиазолил, как используется в данном документе, включает 1,2-бензизотиазол-3-ил, 1,2бензизотиазол-4-ил, 1,2-бензизотиазол-5-ил, 1,2-бензизотиазол-6-ил и 1,2-бензизотиазол-7-ил. Выражение 2,1-бензоизотиазолил, как используется в данном документе, включает 2,1-бензизотиазол-3-ил, 2,1бензизотиазол-4-ил, 2,1-бензизотиазол-5-ил, 2,1-бензизотиазол-6-ил и 2,1-бензизотиазол-7-ил. Выражение бензотриазолил, как используется в данном документе, включает бензотриазол-1-ил, бензотриазол4-ил, бензотриазол-5-ил, бензотриазол-6-ил и бензотриазол-7-ил. Выражение 1,2,3-бензоксадиазолил, как используется в данном документе, включает 1,2,3-бензоксадиазол-4-ил, 1,2,3-бензоксадиазол-5-ил, 1,2,3-бензоксадиазол-6-ил и 1,2,3-бензоксадиазол-7-ил. Выражение 2,1,3-бензоксадиазолил, как используется в данном документе, включает 2,1,3-бензоксадиазол-4-ил, 2,1,3-бензоксадиазол-5-ил, 2,1,3бензоксадиазол-6-ил и 2,1,3-бензоксадиазол-7-ил. Выражение 1,2,3-бензотиадиазолил, как используется в данном документе, включает 1,2,3-бензотиадиазол-4-ил, 1,2,3-бензотиадиазол-5-ил, 1,2,3бензотиадиазол-6-ил и 1,2,3-бензотиадиазол-7-ил. Выражение 2,1,3-бензотиадиазолил, как используется в данном документе, включает 2,1,3-бензотиадиазол-4-ил, 2,1,3-бензотиадиазол-5-ил, 2,1,3бензотиадиазол-6-ил и 2,1,3-бензотиадиазол-7-ил. Выражение тиенопиридинил, как используется в данном документе, включает тиено[2,3-Ь]пиридинил, тиено[2,3-с]пиридинил, тиено[3,2-с]пиридинил и тиено[3,2-Ь]пиридинил. Выражение пуринил, как используется в данном документе, включает пурин-2ил, пурин-6-ил, пурин-7-ил и пурин-8-ил. Выражение имидазо[1,2-а]пиридинил, как используется в данном документе, включает имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил, имидазо[1,2а]пиридин-4-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-5-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил и имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил. Выражение 1,3-бензодиоксолил, как используется в данном документе, включает 1,3-бензодиоксол-4ил, 1,3-бензодиоксол-5-ил, 1,3-бензодиоксол-6-ил и 1,3-бензодиоксол-7-ил. Выражение хинолинил, как используется в данном документе, включает хинолин-2-ил, хинолин-3-ил, хинолин-4-ил, хинолин-5-ил, хинолин-6-ил, хинолин-7-ил и хинолин-8-ил. Выражение изохинолинил, как используется в данном документе, включает изохинолин-1-ил, изохинолин-3-ил, изохинолин-4-ил, изохинолин-5-ил, изохинолин-6-ил, изохинолин-7-ил и изохинолин-8-ил. Выражение циннолинил, как используется в данном документе, включает циннолин-3-ил, циннолин-4-ил, циннолин-5-ил, циннолин-6-ил, циннолин-7-ил и циннолин-8-ил. Выражение хиназолинил, как используется в данном документе, включает хиназолин2- ил, хиназолин-4-ил, хиназолин-5-ил, хиназолин-6-ил, хиназолин-7-ил и хиназолин-8-ил. Выражение хиноксалинил, как используется в данном документе, включает хиноксалин-2-ил, хиноксалин-5-ил и хиноксалин-6-ил. Выражение 7-азаиндолил, как используется в данном документе, означает 1Нпирроло[2,3-Ь]пиридинил и включает 7-азаиндол-1-ил, 7-азаиндол-2-ил, 7-азаиндол-3-ил, 7-азаиндол-4ил, 7-азаиндол-5-ил, 7-азаиндол-6-ил. Выражение 6-азаиндолил, как используется в данном документе, означает 1Н-пирроло[2,3-с]пиридинил и включает 6-азаиндол-1-ил, 6-азаиндол-2-ил, 6-азаиндол-3-ил, 6азаиндол-4-ил, 6-азаиндол-5-ил, 6-азаиндол-7-ил. Выражение 5-азаиндолил, как используется в данном документе, означает 1Н-пирроло[3,2-с]пиридинил и включает 5-азаиндол-1-ил, 5-азаиндол-2-ил, 5азаиндол-3-ил, 5-азаиндол-4-ил, 5-азаиндол-6-ил, 5-азаиндол-7-ил. Выражение 4-азаиндолил, как используется в данном документе, означает 1Н-пирроло[3,2-Ь]пиридинил и включает 4-азаиндол-1-ил, 4азаиндол-2-ил, 4-азаиндол-3-ил, 4-азаиндол-5-ил, 4-азаиндол-6-ил, 4-азаиндол-7-ил.
- 10 024232
Например, неограничивающими примерами гетероарила могут быть 2- или 3-фурил, 2- или 3тиенил, 1-, 2- или 3-пирролил, 1-, 2-, 4- или 5-имидазолил, 1-, 3-, 4- или 5-пиразолил, 3-, 4- или 5изоксазолил, 2-, 4- или 5-оксазолил, 3-, 4- или 5-изотиазолил, 2-, 4- или 5-тиазолил, 1,2,3-триазол-1-, -4или -5-ил, 1,2,4-триазол-1-, -3-, -4- или -5-ил, 1Н-тетразол-1- или -5-ил, 2Н-тетразол-2- или -5-ил, 1,2,3оксадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-оксадиазол-3- или -5-ил, 1,2,5-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,3тиадиазол-4- или -5-ил, 1,2,4-тиадиазол-3- или -5-ил, 1,2,5-тиадиазол-3- или -4-ил, 1,3,4-тиадиазолил, 1или 5-тетразолил, 2-, 3- или 4-пиридил, 3- или 4-пиридазинил, 2-, 4-, 5- или 6-пиримидил, 2-, 3-, 4-, 5- 62Н-тиопиранил, 2-, 3- или 4-4Н-тиопиранил, 4-азаиндол-1-, 2-, 3-, 5- или 7-ил, 5-азаиндол-1-, или 2-, 3-, 4, 6-, или 7-ил, 6-азаиндол-1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 7-ил, 7-азаиндол-1-, 2-, 3-, 4-, 5- или 6-ил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или
7- бензофурил, 1-, 3-, 4- или 5-изобензофурил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензотиенил, 1-, 3-, 4- или 5изобензотиенил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-индолил, 2- или 3-пиразинил, 1,4-оксазин-2- или -3-ил, 1,4диоксин-2- или -3-ил, 1,4-тиазин-2- или -3-ил, 1,2,3-триазинил, 1,2,4-триазинил, 1,3,5-триазин-2-, -4- или 6-ил, тиено[2,3-Ь]фуран-2-, -3-, -4- или -5-ил, бензимидазол-1-ил, -2-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, 1-, 3, 4-, 5-, 6- или 7-бензопиразолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизоксазолил, 2-, 4-, 5-, 6-или 7-бензоксазолил, 3-, 4-, 5-, 6- или 7-бензизотиазолил, 1,3-бензотиазол-2-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, 1,3-бензодиоксол-4ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, бензотриазол-1-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, 1-, 2-тиантренил, 3-, 4- или 5изобензофуранил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-ксантенил, 1-, 2-, 3- или 4-феноксатиинил, 2-, 3-пиразинил, 1-, 2-, 3-,
4- , 5-, 6-, 7- или 8-индолизинил, 2-, 3-, 4- или 5-изоиндолил, 1Н-индазол-1-ил, -3-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, 2Н-индазол-2-ил, -3-ил, -4-ил, -5-ил, -6-ил или -7-ил, имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-2-ил, имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-3-ил, имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-5-ил или имидазо[2,1-Ь][1,3]тиазол-6-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-2-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-3-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-4-ил, имидазо[1,2а]пиридин-5-ил, имидазо[1,2-а]пиридин-6-ил или имидазо[1,2-а]пиридин-7-ил, тетразоло[1,5-а]пиридин5- ил, тетразоло[1,5-а]пиридин-6-ил, тетразоло[1,5-а]пиридин-7-ил или тетразоло[1,5-а]пиридин-8-ил, 2-,
6- , 7- или 8-пуринил, 4-, 5- или 6-фталазинил, 2-, 3- или 4-нафтиридинил, 2-, 5- или 6-хиноксалинил, 2-, 4, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолинил, 1-, 2-, 3- или 4-хинолизинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хинолинил(хинолил), 2-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-хиназолил, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или 8-изохинолинил(изохинолил), 3-, 4-, 5-, 6-, 7- или
8- циннолинил, 2-, 4-, 6- или 7-птеридинил, 1-, 2-, 3-, 4- или 9-карбазолил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- или 9карболинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-фенантридинил, 1-, 2-, 3- или 4-акридинил, 1-, 2-, 3-, 4-, 5, 6-, 7-, 8-или 9-перимидинил, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- или 10-(1,7)фенантролинил, 1- или 2-феназинил, 1, 2-, 3-, 4- или 10-фенотиазинил, 3- или 4-фуразанил, 1-, 2-, 3-, 4-или 10-феноксазинил или их дополнительно замещенные производные.
Необязательно замещенный гетероарил означает гетероарил необязательно с одним или несколькими заместителями (например 1-4 заместителями, например, 1, 2, 3 или 4), выбранными из тех, которые определены выше для замещенного арила.
Выражение оксо, как используется в данном документе, означает группу =0.
Выражение алкокси или алкилокси, как используется в данном документе, означает радикал с формулой -0КЬ, где КЬ представляет собой алкил. Предпочтительно алкокси представляет собой С1Сюалкокси, С1-С6алкокси или 0-С4алкокси. Неограничивающие примеры подходящих алкокси включают метокси, этокси, пропокси, изопропокси, бутокси, изобутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, пентилокси и гексилокси. При замещении атома кислорода в алкоксигруппе на серу полученный в результате радикал называют тиоалкокси. Галогеналкокси представляет собой алкоксигруппу, где один или несколько атомов водорода в алкильной группе замещены галогеном. Неограничивающие примеры подходящих галогеналкокси включают фторметокси, дифторметокси, трифторметокси, 2,2,2-трифторэтокси, 1,1,2,2-тетрафторэтокси, 2-фторэтокси, 2-хлорэтокси, 2,2-дифторэтокси, 2,2,2-трихлорэтокси; трихлорметокси, 2-бромэтокси, пентафторэтил, 3,3,3-трихлорпропокси, 4,4,4-трихлорбутокси.
Выражение арилокси, как используется в данном документе, означает группу -О-арил, где арил определен выше.
Выражение арилкарбонил или ароил, как используется в данном документе, означает группу С(О)-арил, где арил определен выше.
Выражение гетероциклил-алкил, сам по себе или как часть других заместителей, означает группу с одной из вышеупомянутых гетероциклильных групп, присоединенных к одной из вышеупомянутых алкильных групп, т. е. к группе -К4 -Кс, где К4 представляет собой алкилен или алкилен, замещенный алкильной группой, а Кс представляет собой гетероциклильную группу.
Выражение карбокси, или карбоксил, или гидроксикарбонил, сам по себе или как часть другого заместителя, означает группу -СО2Н. Таким образом, карбоксиалкил представляет собой алкильную группу, определенную выше, с по меньшей мере одним заместителем, который представляет собой СО2Н.
Выражение алкоксикарбонил, сам по себе или как часть другого заместителя, означает карбоксильную группу, связанную с алкильным радикалом, т. е. с образованием -С(=0)0Ке, где Ке является таким, как определено выше для алкила.
Выражение алкилкарбонилокси, сам по себе или как часть другого заместителя, означает -0С(=0)Ке, где Ке является таким, как определено выше для алкила.
- 11 024232
Выражение алкилкарбониламино, сам по себе или как часть другого заместителя, означает группу формулы -ΝΗ(Ο=Θ)Κ или -ΝΚ'(Ο=Θ)Κ, где каждый из К и К' независимо являются алкилом или замещенным алкилом.
Выражение тиокарбонил, сам по себе или как часть другого заместителя, означает группу -С(=8)-.
Выражение алкокси, сам по себе или как часть другого заместителя, означает группу, включающую атом кислорода, присоединенный к одной необязательно замещенной прямой или разветвленной алкильной группе, циклоалкильной группе, аралкилу или циклоалкилалкильной группе. Неограничивающие примеры подходящих алкоксигрупп включают метокси, этокси, н-пропокси, изопропокси, нбутокси, изо-бутокси, втор-бутокси, трет-бутокси, гексанокси и т. п.
Выражение галоген или галогенид в качестве группы или части группы является обобщающим для фтора, хлора, брома или йода.
Выражение галогеналкил отдельно или в сочетании означает алкильный радикал с определенным выше значением, где один или несколько атомов водорода замещены галогеном, определенным выше. Неограничивающие примеры таких галогеналкильных радикалов включают хлорметил, 1-бромэтил, фторметил, дифторметил, трифторметил, 1,1,1-трифторэтил и т. п.
Выражение галогенарил отдельно или в сочетании означает арильный радикал с определенным выше значением, где один или несколько атомов водорода замещены галогеном, определенным выше.
Выражение галогеналкокси отдельно или в сочетании означает группу формулы -О-алкил, где алкильная группа замещена 1, 2 или 3 атомами галогена. Например, галогенокси включает -ОСР3, ОСНР2, -ОСН2Р, -О-СР2-СР3, -О-СН2-СР3, -О-СН2-СНР2 и -О-СН2-СН2Р.
Используемое во всем описании настоящего изобретения выражение замещенный означает, что один или несколько атомов водорода на атоме, указанном в фразе с применением замещенный, замещен на выбранное из указанной группы при условии, что главная валентность указанного атома не превышена, и что замена приводит к химически стабильному соединению, т. е. соединению, которое является достаточно устойчивым, для того чтобы его можно было выделить с подходящей степенью чистоты из реакционной смеси и составить в терапевтическое средство.
Использующиеся в данном документе выражения, такие как алкил, арил или циклоалкил, при этом каждый является необязательно замещенным или алкил, арил или циклоалкил, необязательно замещенный, означают необязательно замещенный алкил, необязательно замещенный арил и необязательно замещенный циклоалкил.
Как описано в данном документе, некоторые из соединений по настоящему изобретению могут содержать один или несколько асимметричных атомов углерода, которые выступают в качестве хиральных центров, что может приводить к различным оптическим формам (например, энантиомерам или диастереоизомерам). Настоящее изобретение включает все такие оптические формы во всех возможных конфигурациях, а также их смеси.
В общем, специалисту в данной области будет понятно из вышеприведенного, что соединения по настоящему изобретению могут существовать в форме различных изомеров и/или таутомеров, в том числе без ограничения геометрических изомеров, конформационных изомеров, Ε/Ζ-изомеров, стереохимических изомеров (т. е. энантиомеров и диастереоизомеров) и изомеров, которые соответствуют наличию таких же заместителей в различных положениях в кольцах, присутствующих в соединениях по настоящему изобретению. Все такие возможные изомеры, таутомеры и их смеси включены в объем настоящего изобретения.
Используемое во всем описании настоящего изобретения выражение соединения по настоящему изобретению или похожее выражение понимают как включающее соединения общей формулы I и любую их подгруппу. Это выражение также означает соединения, отображенные в примерах, их производные, Ν-оксиды, соли, сольваты, гидраты, стереоизомерные формы, рацемические смеси, таутомерные формы, оптические изомеры, аналоги, пролекарственные средства, сложные эфиры и метаболиты, а также их аналоги с кватернизованными атомами азота. Ν-оксидные формы указанных соединений понимают как включающие соединения, где один или несколько атомов азота окислены до так называемого Νоксида.
Как используется в данном описании и прилагаемой формуле изобретения, формы единственного числа также включают ссылки на множественное число, если в контексте четко не указано иное. Как пример, соединение означает одно соединение или более одного соединения.
Описанные выше выражения и другие, используемые в данном описании, хорошо понятны специалистам в данной области.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I, как описано выше в данном документе, где К1 выбран из группы, включающей водород, С]6алкил и С3-6циклоалкил; в частности представляет собой водород.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I, где
X представляет собой водород или галоген; в частности галоген; более конкретно, фтор;
Υ представляет собой -Ж-С(=О)- или -С(=О)-Ж-;
- 12 024232 каждый из Ζ1 , Ζ2 и Ζ3 независимо выбран из группы, включающей С, Ν, О и 8; в частности из группы, включающей С и Ν; более конкретно, каждый из Ζ1 , Ζ2 и Ζ3 представляет собой С;
К1 выбран из группы, включающей водород, С1-20алкил и С3-15циклоалкил; в частности представляет собой водород;
К2 выбран из группы, включающей водород, С1-20алкил, галоген и С1-20алкокси;
К3 выбран из группы, включающей С1-20алкил, С3-20алкенил, С3-20алкинил, С3-15 циклоалкил, арил, гетероарил и С3-19гетероциклил; где указанные С1-20алкил, С3-20алкенил, С3-20алкинил, С3-15циклоалкил, арил, гетероарил и С3-19гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С1-6алкил, С3-15циклоалкил, С3-19гетероциклил, С1-20алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С120алкокси, галоген-С1-20 алкокси, галоген-С1-20алкил, тиол, С1-20алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, С1-20алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамидо; и п=0 или 1; в частности п= 1.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I, как описано выше в данном документе, где
К2 выбран из группы, включающей водород, С1-20алкил и галоген; в частности из группы, включающей водород, С1-6алкил и галоген; более конкретно, из группы, включающей водород, метил и фтор;
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I, как описано выше в данном документе, где
К3 выбран из группы, включающей С1-20алкил, С3-20алкенил, С3-20алкинил, С3-15 циклоалкил, арил, гетероарил и С3-19гетероциклил; где указанные С1-20алкил, С3-20алкенил и С3-20алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С1-6алкил, С3-15циклоалкил, С3-19 гетероциклил, С1-20алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С1-20алкокси, галоген-С1-20алкокси, галоген-С1-20алкил, тиол, С1-20алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, С1-20алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамидо;
в частности, К3 выбран из группы, включающей С1-20алкил, С3-20алкенил, С3-20алкинил, С315циклоалкил, арил, гетероарил и С3-19гетероциклил; где указанный С1-20алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С3-15циклоалкил, С3-19гетероциклил, С1-20алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С1-20алкокси, галоген-С1-20алкокси, галоген-С1-20алкил, тиол, С1-20алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, С1-20алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамидо.
В следующем варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I, как описано выше в данном документе, где
К3 выбран из группы, включающей С1-20алкил, С3-20алкенил, С3-20алкинил и арил; где указанные С120алкил, С3-20алкенил, С3-20алкинил и арил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С1-6алкил, С3-15циклоалкил, С3-19гетероциклил, С1-20алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С1-20алкокси, галоген-С1-20алкокси, галоген-С1-20алкил, тиол, С1-20алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, С1-20алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамидо; в частности, К3 выбран из группы, включающей С1-20алкил, С3-20алкенил, С3-20алкинил и арил; где указанный С1-20алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С3-15циклоалкил, С319гетероциклил, С1-20алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С1-20алкокси, галоген-С1-20алкокси, галоген-С120алкил, тиол, С1-20алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, С1-20алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамидо.
В конкретном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает соединения формулы I, как описано выше в данном документе, где указанные один или несколько необязательных заместителей для К3 выбраны из группы, включающей галоген, гидроксил, нитро, амино, циано, арил, гетероарил, С3-15циклоалкил, С3-19гетероциклил, С1-20алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С1-20 алкокси и галоген-С1-20алкил; в частности из группы, включающей циано, С3-15циклоалкил, С3-19гетероциклил, С120алкокси, ди(С1-20алкил)амино, арил и гетероарил; более конкретно, из циано, С3-6циклоалкила, С36гетероциклила, С1-6алкокси, ди(С1-6алкил)амино, арила и гетероарила.
Целью настоящего изобретения также является обеспечение таких соединений формулы I, где применяется одно или несколько из следующих ограничений:
X представляет собой галоген; в частности фтор;
Υ представляет собой -ί’(=ϋ)-ΝΗ-;
каждый из Ζ1, Ζ2 и Ζ3 независимо выбран из С и Ν;
Ζ1, Ζ2 и Ζ3 представляют собой С;
К1 представляет собой водород;
К2 выбран из группы, включающей водород, С1-20алкил и галоген; в частности из водорода, С1-
- 13 024232 6алкила и галогена; более конкретно, из водорода, метила и фтора;
К2 представляет собой водород;
К2 представляет собой фтор;
К3 выбран из группы, включающей С1-20алкил, С3_20алкенил, С3-20 алкинил, С3_15циклоалкил, арил, гетероарил и С3-19гетероциклил; где указанные С1-20алкил, С3-20алкенил и С3-20алкинил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С3-15циклоалкил, С3-19гетероциклил, С120алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С1-20алкокси, галоген-С1-20алкокси, галоген-С1-20алкил, тиол, С120алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, С1-20 алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамидо; в частности К3 выбран из группы, включающей С1-20 алкил, С3-20алкенил, С320алкинил, С3-15циклоалкил, арил, гетероарил и С3-19гетероциклил; где указанный С1-20алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С3-15циклоалкил, С3-19гетероциклил, С120алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С1-20алкокси, галоген-С1-20алкокси, галоген-С1-20 алкил, тиол, С120алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, С1-20алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамидо.
К3 выбран из группы, включающей С1-20алкил, С3-20алкенил, С3-20 алкинил и арил; где указанные С120алкил, С3-20алкенил, С3-20алкинил и арил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С1-6алкил, С3-15циклоалкил, С3-19 гетероциклил, С1-20алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С1-20алкокси, галоген-С1-20алкокси, галоген-С1-20алкил, тиол, С1-20алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, С1-20алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамидо; в частности К3 выбран из группы, включающей С1-20алкил, С3-20алкенил, С3-20алкинил и арил; где указанный С1-20алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С3-15циклоалкил, С3-19 гетероциклил, С1-20алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С1-20алкокси, галоген-С1-20алкокси, галоген-С1-20алкил, тиол, С1-20алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, С1-20алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамидо.
К3 представляет собой С1-6алкил, необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С315циклоалкил, С3-19гетероциклил, С1-20алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С1-20алкокси, галоген-С120алкокси, галоген-С1-20алкил, тиол, С1-20алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, С1-20алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамидо;
указанные один или несколько необязательных заместителей для К3 выбраны из группы, включающей галоген, гидроксил, нитро, амино, циано, арил, гетероарил, С1-6алкил, С3-15циклоалкил, С319гетероциклил, С1-20 алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С1-20алкокси и галоген-С1-20алкил; в частности из группы, включающей циано, С3-15циклоалкил, С3-19гетероциклил, С1-20алкокси, ди(С1-20алкил)амино, арил и гетероарил; более конкретно, из циано, С3-6циклоалкила, С3-6гетероциклила, С1-6алкокси, ди(С16алкил)амино, арила и гетероарила;
указанные один или несколько необязательных заместителей для К3 выбраны из группы, включающей циано, С3-6циклоалкил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, С1-6алкокси, ди(С1-6алкил)амино, фенил и пиридинил;
п=1.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены в соответствии со схемами реакций, представленными в примерах далее в данном документе, но специалист в данной области поймет, что эти примеры являются исключительно иллюстративными для настоящего изобретения, и что соединения по настоящему изобретению могут быть получены любым из нескольких общепринятых способов синтеза, широко применяемых специалистами в области органической химии.
В предпочтительном варианте осуществления соединения по настоящему изобретению пригодны в качестве ингибиторов киназ либо ίη νίίτο, либо ίη νίνο, более конкретно, для ингибирования по меньшей мере одной КОСК-киназы, выбранной из КОСК1 и КОСК11, в частности, в качестве легкоразрушающихся ингибиторов КОСК. Соответственно настоящее изобретение предусматривает соединения, которые определены в данном документе, или композицию, содержащую указанное (указанные) соединение (соединения), для применения в качестве медикамента.
Настоящее изобретение также предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в качестве медикамента для людей или животных, в частности для предупреждения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или расстройства, в которое вовлечена КОСК, такого как заболевания, связанные с функцией клеток гладкой мускулатуры, воспалением, фиброзом, чрезмерной клеточной пролиферацией, чрезмерным развитием кровеносных сосудов, повышенной реактивностью, барьерной дисфункцией, нейродегенерацией и ремоделированием.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение
- 14 024232 соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении по меньшей мере одного заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей заболевания глаз; заболевания дыхательных путей; заболевания глотки, носа и ушей; кишечные заболевания; сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые болезни; воспалительные заболевания; неврологические нарушения и расстройства ЦНС; пролиферативные заболевания; заболевания почек; сексуальную дисфункцию; заболевания костей; доброкачественную гиперплазию предстательной железы, отторжение трансплантата, спазм, гипертензию, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергию.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении заболеваний глаз, в том числе без ограничения ретинопатии, невропатии зрительного нерва, глаукомы и дегенеративных заболеваний сетчатки глаза, таких как дегенерация желтого пятна, пигментная дистрофия сетчатки, и воспалительных заболеваний глаз (таких как передний увеит, панувеит, интермедиарный увеит и задний увеит), заболеваний роговицы (таких как без ограничения дистрофия Фукса и кератит), нарушений заживления ран роговицы и глазной боли, и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений и/или симптомов.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении заболеваний дыхательных путей, в том числе без ограничения, фиброза легких, эмфиземы, хронического бронхита, астмы, фиброза, воспаления легких, муковисцидоза, хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ); бронхита, ринита и синдрома острой дыхательной недостаточности, и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений и/или симптомов.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении сердечно-сосудистых заболеваний и сосудистых болезней, в том числе без ограничения, легочной гипертензии и сужения легочных сосудов, и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений и/или симптомов.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении заболеваний глотки, носа и ушей, в том числе без ограничения проблем, связанных с придаточными пазухами носа, проблем со слухом, зубной боли, тонзиллита, язвы и ринита.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении кожных заболеваний, в том числе без ограничения, гиперкератоза, паракератоза, гипергранулеза, акантоза, дискератоза, межклеточного отека и образования язв.
В дополнительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении кишечных заболеваний, в том числе без ограничения, воспалительного заболевания кишечника (ΙΒΌ), язвенного колита, гастроэнтерита, непроходимости кишечника, илеита, аппендицита и болезни Крона.
В еще одном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении воспалительных заболеваний, в том числе без ограничения, контактного дерматита, атопического дерматита, псориаза, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, воспалительного заболевания кишечника, болезни Крона и язвенного колита, и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений, и/или симптомов, и/или воспалительных реакций.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении, лечении и/или контроле неврологических нарушений и расстройств ЦНС, в том числе без ограничения, невропатической боли. Соединения по настоящему изобретению, таким образом, пригодны для предупреждения нейродегенерации и стимулирования нейрогенеза при различных неврологических нарушениях и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений и/или симптомов.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении пролиферативных заболеваний, таких как без ограничения, рак молочной железы, толстой кишки, кишечника, кожи, головы и шеи, нервных клеток, матки, по- 15 024232 чек, легкого, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы или щитовидной железы; болезнь Кастлемана; саркома; малигнома; и меланома; и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений, и/или симптомов, и/или воспалительных реакций.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении заболеваний почек, в том числе без ограничения, фиброза почек или почечной дисфункции; и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений, и/или симптомов, и/или воспалительных реакций.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении сексуальной дисфункции, в том числе без ограничения, гипогонадизма, заболеваний мочевого пузыря, гипертензии, диабета или последствий операции на органах таза; и/или для лечения сексуальной дисфункции, ассоциированной с лечением с применением некоторых лекарственных средств, таких как лекарственные средства, применяемые для лечения гипертензии, депрессии или тревоги.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении заболеваний костей, в том числе без ограничения, остеопороза и остеоартрита; и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений, и/или симптомов, и/или воспалительных реакций.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении заболеваний и расстройств, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, отторжение трансплантата, спазм, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергия, и/или для предупреждения, лечения и/или облегчения ассоциированных с ними осложнений и/или симптомов.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает применение соединения, которое определено выше в данном документе, или применение композиции, содержащей указанное соединение, в предупреждении и/или лечении заболеваний глаз.
Способ лечения.
Настоящее изобретение также предусматривает способ предупреждения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей заболевания глаз; заболевания дыхательных путей; сердечно-сосудистые заболевания и сосудистые болезни; воспалительные заболевания; неврологические нарушения и расстройства ЦНС; пролиферативные заболевания; заболевания почек; сексуальную дисфункцию; заболевания костей; доброкачественную гиперплазию предстательной железы; отторжение трансплантата; спазм; гипертензию; хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергию; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения заболеваний глаз, в том числе без ограничения, ретинопатии, невропатии зрительного нерва, глаукомы и дегенеративных заболеваний сетчатки глаза, таких как дегенерация желтого пятна, пигментная дистрофия сетчатки, и воспалительных заболеваний глаз (таких как передний увеит, панувеит, интермедиарный увеит и задний увеит), заболеваний роговицы (таких как, без ограничения, дистрофия Фукса и кератит); причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения заболеваний дыхательных путей, в том числе, без ограничения, фиброза легких, эмфиземы, хронического бронхита, астмы, фиброза, воспаления легких, муковисцидоза, хронического обструктивного заболевания легких (СОРЭ). бронхита, ринита и синдрома острой дыхательной недостаточности; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения сердечно-сосудистых заболеваний и сосудистых болезней, в том числе, без ограничения, легочной гипертензии и сужения легочных сосудов; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения воспалительных заболеваний, в том числе, без ограничения, контактного дерматита, атопического дерматита, псориаза, ревматоидного артрита, ювенильного ревматоидного артрита, анкилозирующего спондилита, псориатического артрита, воспалительного заболевания кишечника, болезни
- 16 024232
Крона и язвенного колита; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения неврологических нарушений и расстройств ЦНС, в том числе, без ограничения, невропатической боли. Соединения по настоящему изобретению, таким образом, пригодны для предупреждения нейродегенерации и стимулирования нейрогенеза при различных неврологических нарушениях; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения пролиферативных заболеваний, таких как, без ограничения, рак молочной железы, толстой кишки, кишечника, кожи, головы и шеи, нервных клеток, матки, почек, легкого, яичника, поджелудочной железы, предстательной железы или щитовидной железы; болезни Кастлемана; лейкоза; саркомы; лимфомы; малигномы и меланомы; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения заболеваний почек, в том числе, без ограничения, фиброза почек или почечной дисфункции; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения сексуальной дисфункции, в том числе, без ограничения, гипогонадизма, заболеваний мочевого пузыря, гипертензии, диабета или последствий операции на органах таза; и/или для лечения сексуальной дисфункции, ассоциированной с лечением с применением некоторых лекарственных средств, таких как лекарственные средства, применяемые для лечения гипертензии, депрессии или тревоги; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения заболевания костей, в том числе, без ограничения, остеопороза и остеоартрита; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.
В другом варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения заболеваний и расстройств, таких как доброкачественная гиперплазия предстательной железы, отторжение трансплантата, спазм, хроническое обструктивное заболевание мочевого пузыря и аллергия; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.
В предпочтительном варианте осуществления настоящее изобретение предусматривает способ предупреждения и/или лечения глаукомы, астмы, сексуальной дисфункции или СОРЭ; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения или композиции, которые определены в данном документе.
В настоящем изобретении особое предпочтение отдается соединениям формулы I или любой их подгруппе, которые в описанном ниже анализе ингибирования в отношении КОСК ингибируют КОСК со значением 1С50 менее 10 мкМ, предпочтительно менее 1 мкМ, даже более предпочтительно менее 0,1 мкМ.
Указанное ингибирование может осуществляться ίη νίΐτο и/или ίη νίνο, и если оно осуществляется ίη νίνο, то оно предпочтительно осуществляется селективно, как определено выше.
Выражение КОСК-опосредованное состояние или заболевание, как используется в данном документе, означает любое заболевание или другое вредоносное состояние, в котором, как известно, участвует КОСК. Выражение КОСК-опосредованное состояние или заболевание также означает те заболевания или состояния, которые можно облегчить посредством лечения с помощью ингибитора КОСК. Соответственно другой вариант осуществления настоящего изобретения относится к лечению или уменьшению тяжести одного или нескольких заболеваний, в которых, как известно, участвует КОСК.
Для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению могут применяться в виде свободной кислоты или основания, и/или в форме фармацевтически приемлемой соли присоединения кислоты и/или основания (например, полученной с нетоксичными органическими или неорганическими кислотами или основаниями), в форме гидрата, сольвата и/или комплекса, и/или в форме либо пролекарственного средства, либо предшественника лекарственного средства, такого как сложный эфир. Как используется в данном документе, и если не указано иное, выражение сольват включает любую комбинацию, которую можно получить с помощью соединения по настоящему изобретению с подходящим неорганическим растворителем (например, гидраты) или органическим растворителем.
Фармацевтически приемлемые соли соединений по настоящему изобретению, т. е. в форме растворимых в воде, масле или диспергируемых продуктов, включают обычные нетоксичные соли, которые
- 17 024232 получают, например, из неорганических или органических кислот или оснований. Примеры таких солей присоединения кислот включают ацетат, адипат, альгинат, аспартат, бензоат, бензолсульфонат, бисульфат, бутират, цитрат, камфорат, камфорсульфонат, циклопентанпропионат, диглюконат, додецилсульфат, этансульфонат, фумарат, глюкогептаноат, глицерофосфат, гемисульфат, гептаноат, гексаноат, хлоргидрат, бромгидрат, йодгидрат, 2-гидроксиэтансульфонат, лактат, малеат, метансульфонат, 2нафталинсульфонат, никотинат, оксалат, пальмоат, пектинат, персульфат, 3-фенилпропионат, пикрат, пивалат, пропионат, сукцинат, тартрат, тиоцианат, тозилат и ундеканоат.
Как правило, для фармацевтического применения соединения по настоящему изобретению могут быть составлены в виде фармацевтического препарата или фармацевтической композиции, содержащих по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере один фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель и/или вспомогательное средство и необязательно одно или несколько дополнительных фармацевтически активных соединений.
В качестве неограничивающих примеров, такой состав может быть в форме, подходящей для перорального введения, для парентерального введения (такого как внутримышечная или подкожная инъекция или внутривенное вливание), для локального введения (в том числе глазного), для введения с помощью ингаляции, с помощью накожного пластыря, с помощью имплантата, с помощью суппозитория и т. д. Такие подходящие формы для введения, которые могут быть твердыми, полужидкими или жидкими в зависимости от способа введения, а также способы и носители, разбавители и наполнители, используемые при их получении, будут очевидны специалисту в данной области.
Некоторые предпочтительные, но не ограничивающие примеры таких препаратов включают таблетки, пилюли, порошки, пастилки, пакеты-саше, крахмальные капсулы, крепкие настои, суспензии, эмульсии, растворы, сиропы, аэрозоли, мази, кремы, лосьоны, мягкие и твердые желатиновые капсулы, суппозитории, глазные капли, стерильные растворы для инъекций и стерильные фасованные порошки (которые обычно перед использованием ресуспендируют) для струйного введения и/или для непрерывного введения, которые могут быть составлены с носителями, наполнителями и разбавителями, подходящими непосредственно для этих составов, таких как лактоза, декстроза, сахароза, сорбит, маннит, крахмалы, гуммиарабик, фосфат кальция, альгинаты, трагакантовая камедь, желатин, силикат кальция, микрокристаллическая целлюлоза, поливинилпирролидон, полиэтиленгликоль, целлюлоза, (стерильная) вода, метилцеллюлоза, метил- и пропилгидроксибензоаты, тальк, стеарат магния, пищевые масла, растительные масла и минеральные масла или их подходящие смеси. Составы могут необязательно содержать другие фармацевтически активные вещества (которые могут приводить или не приводить к синергическому эффекту с соединениями по настоящему изобретению) и другие вещества, которые обычно используют в фармацевтических составах, такие как смазывающие средства, увлажняющие средства, эмульгирующие и суспендирующие средства, диспергирующие средства, дезинтегранты, объемообразующие средства, заполнители, консерванты, подсластители, ароматизаторы, регуляторы расхода, средства, способствующие высвобождению, и т. д. Композиции также могут быть составлены так, чтобы обеспечивать быстрое, продолжительное или отсроченное высвобождение активного соединения(соединений), содержащегося(содержащихся) в них, например, с использованием липосом или гидрофильных полимерных матриц, в основе которых лежат натуральные гели или синтетические полимеры. Для того чтобы повысить растворимость и/или стабильность соединений в фармацевтической композиции по настоящему изобретению, может быть предпочтительным применение α-, β- или γциклодекстринов или их производных.
Корме того, сорастворители, такие как спирты, могут улучшать растворимость и/или стабильность соединений. При получении водных композиций добавление солей соединений по настоящему изобретению может быть целесообразным вследствие их повышенной растворимости в воде.
При лечении боли соединения по настоящему изобретению могут применяться местно. Для местного введения соединения могут преимущественно применяться в форме спрея, мази или трансдермального пластыря или в другой подходящей форме для местного, трансдермального и/или интрадермального введения.
Растворы, гели, таблетки и т. п. для офтальмического применения зачастую получают с использованием физиологического раствора, геля или наполнителя в качестве основной среды. Предпочтительно, чтобы офтальмические составы были получены с комфортным рН при использовании подходящей буферной системы.
Более конкретно, композиции могут быть составлены в фармацевтический состав, содержащий терапевтически эффективное количество частиц, состоящих из твердой дисперсии соединений по настоящему изобретению и одного или нескольких фармацевтически приемлемых растворимых в воде полимеров.
Выражение твердая дисперсия означает систему в твердом состоянии (в отличие от жидкого или газообразного состояния), содержащую по меньшей мере два компонента, где один компонент диспергирован более или менее равномерно в другом компоненте или компонентах. Если указанная дисперсия компонентов является такой, что вся система химически и физически однородна или гомогенна или же состоит из одной фазы, как определено по термодинамике, такую твердую дисперсию называют твер- 18 024232 дым раствором. Твердые растворы являются предпочтительными физическими системами, так как компоненты в них обычно легко биодоступны для организмов, которым их вводят.
Кроме того, удобно составлять соединения в форме наночастиц, которые имеют модификатор поверхности, адсорбированный на их поверхности в количестве, достаточном для сохранения эффективного среднего размера частиц менее 1000 нм. Подходящие модификаторы поверхности предпочтительно могут быть выбраны из известных органических и неорганических фармацевтических наполнителей. Такие наполнители включают разные полимеры, низкомолекулярные олигомеры, природные вещества и поверхностно-активные вещества. Предпочтительные модификаторы поверхности включают неионные и анионные поверхностно-активные вещества.
Еще один представляющий интерес способ составления соединений по настоящему изобретению предусматривает фармацевтическую композицию, в которой соединения включают в гидрофильные полимеры, и эту смесь наносят в качестве пленки-покрытия на множество маленьких гранул, таким образом получая композицию с хорошей биодоступностью, которую просто производить и которая является подходящей для получения фармацевтических лекарственных форм для перорального введения. Существует множество материалов, подходящих для применения в качестве ядер для гранул, если только указанные материалы фармацевтически приемлемы и имеют соответствующие размеры и прочность. Примерами таких материалов являются полимеры, неорганические вещества, органические вещества, сахариды и их производные.
Лекарственные препараты могут быть получены по сути известным способом, который обычно включает смешивание по меньшей мере одного соединения согласно настоящему изобретению с одним или несколькими фармацевтически приемлемыми носителями, и, если необходимо, совместно с другими фармацевтически активными соединениями, при необходимости в асептических условиях. Фармацевтические препараты по настоящему изобретению предпочтительно находятся в стандартной лекарственной форме и могут быть соответственно упакованы, например, в коробку, блистерную упаковку, флакон, сосуд, пакет-саше, ампулу или в любой другой подходящий держатель или контейнер для одной дозы или множества доз (которые могут быть соответствующим образом маркированы); необязательно с одной или несколькими информационными листами, содержащими информацию о продукте и/или инструкции по применению. Соединения можно вводить разными путями, в том числе пероральным, ректальным, глазным, трансдермальным, подкожным, внутримышечным или интраназальным путями, главным образом, в зависимости от конкретного применяемого препарата и состояния, которое необходимо вылечить или предупредить, и при этом пероральное и внутривенное введение, как правило, является предпочтительным. По меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению будет, как правило, вводиться в эффективном количестве, под которым подразумевают любое количество соединения формулы I или любой его подгруппы, которое при соответствующем введении является достаточным, для того чтобы достичь необходимого терапевтического или профилактического эффекта у индивидуума, которому его вводят. Обычно в зависимости от состояния, которое необходимо предупредить или вылечить и пути введения такое эффективное количество будет обычно составлять от 0,001 до 1000 мг на килограмм массы тела пациента в сутки, чаще от 0,1 до 500 мг, как например от 1 до 250 мг, например приблизительно 5, 10, 20, 50, 100, 150, 200 или 250 мг на килограмм массы тела пациента в сутки, и его можно вводить в качестве однократной суточной дозы, разделенной на одно или несколько введений дозы в сутки, или, по сути, непрерывно. Количество(количества), которое необходимо ввести, путь введения и дополнительная схема лечения могут определяться лечащим врачом в зависимости от факторов, таких как возраст, пол и общее состояние пациента, а также от природы и тяжести заболевания/симптомов, которые подлежат лечению. Опять же, ссылаются на патентные документы υδ-Ά-6372778,υδ-Ά-6369086, υδ-Ά-6369087 и υδ-Ά-6372733 и на дополнительный вышеупомянутый прототип, а также на общепринятые справочники, такие как последнее издание КеттдЮп'в РЪагтасеиЪса1 δοίοηοοβ.
В соответствии со способом согласно настоящему изобретению указанную фармацевтическую композицию можно вводить отдельно в различные моменты времени в ходе курса терапии или одновременно в разделенной или одной объединенной форме. Следовательно, следует понимать, что настоящее изобретение охватывает все такие схемы одновременного или чередующегося лечения, а выражение введение следует истолковывать соответствующим образом.
С целью получения формы для перорального применения композиции по настоящему изобретению можно смешать с подходящими добавками, такими как наполнители, стабилизаторы или инертные разбавители, и привести с помощью обычных способов в соответствующие формы для введения, такие как таблетки, таблетки, покрытые оболочкой, твердые капсулы, водные, спиртовые или масляные растворы. Примерами подходящих инертных носителей являются гуммиарабик, окись магния, карбонат магния, фосфат калия, лактоза, глюкоза или крахмал, в частности кукурузный крахмал. В данном случае препарат может быть выполнен как в виде сухих, так и в виде влажных гранул. Подходящие масляные наполнители или растворители представляют собой растительные или животные масла, такие как подсолнечное масло или рыбий жир. Подходящие растворители для водных или спиртовых растворов представляют собой воду, этанол, растворы сахаров или их смеси. Полиэтиленгликоли и полипропиленгликоли также являются подходящими в качестве дополнительных вспомогательных средств применительно к
- 19 024232 другим формам для введения. В виде таблеток с быстрым высвобождением эти композиции могут содержать микрокристаллическую целлюлозу, дикальция фосфат, крахмал, стеарат магния и лактозу и/или другие наполнители, связующие вещества, модифицирующие средства, разрыхлители, разбавители и скользящие вещества, известные в данной области техники.
При введении с помощью назального аэрозоля или ингаляции эти композиции могут быть получены в соответствии с хорошо известными в области фармацевтических составов методиками и могут быть получены в виде растворов в солевом растворе с применением бензинового спирта или других подходящих консервантов, стимуляторов абсорбции для повышения биодоступности, фторуглеродов и/или других солюбилизирующих или диспергирующих средств, известных в данной области техники. Подходящими фармацевтическими составами для введения в форме аэрозолей или спреев являются, например, растворы, суспензии или эмульсии соединений по настоящему изобретению или их физиологически приемлемых солей в фармацевтически приемлемом растворителе, таком как этанол или вода, или в смеси таких растворителей. При необходимости состав может дополнительно содержать также другие фармацевтические вспомогательные средства, такие как поверхностно-активные вещества, эмульгаторы и стабилизаторы, а также газ-вытеснитель.
Для подкожного введения соединение согласно настоящему изобретению, если необходимо с традиционно используемыми для этого веществами, такими как солюбилизаторы, эмульгаторы или дополнительные вспомогательные вещества, вводят в раствор, суспензию или эмульсию. Соединение по настоящему изобретению может также быть лиофилизированным, и полученные лиофилизаты можно также применять, например, для изготовления препаратов для инъекций или вливаний. Пригодными растворителями являются, например, вода, физиологический раствор или спирты, например этанол, пропанол, глицерин, к тому же также сахарные растворы, такие как глюкозный раствор или раствор маннита, или, в качестве альтернативы, смеси различных упомянутых растворов. Растворы или суспензии для инъекций могут быть составлены в соответствии с известным уровнем техники с использованием нетоксичных пригодных для парентерального введения растворителей или растворов, таких как маннит, 1,3бутандиол, вода, раствор Рингера или изотонический раствор хлорида натрия, или пригодных диспергирующих или смачивающих и суспендирующих средств, таких как стерильные, легкие, нелетучие масла, в том числе синтетические моно- или диглицериды, и жирные кислоты, в том числе олеиновая кислота.
В случае ректального введения в форме суппозиториев эти составы могут быть получены путем смешивания соединений согласно настоящему изобретению с подходящим нераздражающим наполнителем, таким как какао-масло, синтетические сложные эфиры глицерина или полиэтиленгликоли, которые являются твердыми при обычных температурах, но превращаются в жидкость и/или разжижаются в полости прямой кишки с высвобождением лекарственного средства.
В предпочтительных вариантах осуществления соединения и композиции по настоящему изобретению применяют местно, к примеру локально, или как в абсорбируемых, так и в неабсорбируемых формах выпуска.
Композиции представляют ценность в сфере ветеринарии, которая в контексте данного документа включает не только профилактику и/или лечение заболеваний у животных, но также для экономически важных животных, таких как крупный рогатый скот, свиньи, овцы, цыплята, рыбы и т. д. включает увеличение роста и/или массы животного и/или количества и/или качества мяса или других продуктов, получаемых из животного. Таким образом, в дополнительном аспекте настоящее изобретение относится к композиции для применения в ветеринарии, которые содержат по меньшей мере одно соединение по настоящему изобретению и по меньшей мере один подходящий носитель (т. е. носитель, подходящий для применения в ветеринарии). Настоящее изобретение также относится к применению соединения по настоящему изобретению в получении такой композиции.
Настоящее изобретение далее будет проиллюстрировано с помощью следующих примеров синтеза и биологических примеров, которые никоим образом не ограничивают объем настоящего изобретения.
Примеры.
А. Физико-химические свойства соединений.
А.1. Чистота соединения.
Если не указано иное, чистоту соединений подтверждали с помощью жидкостной хроматографии/масс-спектрометрии (ЬС/М§).
А.2. Определение конфигурации.
Систему Кана-Ингольда-Прелога применяли для определения абсолютной конфигурации хирального центра, где четыре группы на асимметрическом углероде занимают места согласно ряду правил последовательности. Приведена ссылка на Сайп; !пдоЮ; Рге1од Апдете. Сйет. Ση! Еб. Епд1. 1966, 5, 385-415.
А.3. Стереохимия.
Специалисту в данной области известно, что конкретные энантиомеры (или диастереоизомеры) могут быть получены различными способами, такими как, без ограничения, хиральное разделение (например, соли, полученные с оптически активными кислотами или основаниями, можно применять для получения диастереоизомерных солей, что может облегчить разделение оптически активных изомеров соединений формулы I или любой их подгруппы), асимметрический синтез или препаративная хиральная хро- 20 024232 матография. В случаях, когда это удобно, стереоизомеры могут быть получены, начиная с коммерческих материалов с известной конфигурацией (такие соединения включают, например, аминокислоты).
В. Синтез соединений.
В. 1. Соединения по настоящему изобретению.
Соединения по настоящему изобретению могут быть получены согласно следующим общим методикам.
Реакция а.
К раствору карбоновой кислоты (1 экв.) в органическом растворителе, таком как ΏΜΡ, при необходимости добавляли при комнатной температуре соответствующий связывающий реагент (такой как ТВТи (1,5 экв.)/ ΗΟΒΐ (О,3 экв.)) и ΌΙΕΑ (3-1О экв.). Через 5 мин добавляли соответствующий анилин (1,5 экв.), и смесь помешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Затем растворитель удаляли в условиях вакуума, и остаток разводили в ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщенным ΝαΗίΌ3. солевым раствором, высушивали над Να2δΟ4 и фильтровали. После выпаривания растворителя остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием, например ЭСМ/ЕЮАс (1ОО/О-5О/5О), с получением ожидаемого продукта в виде белого порошка.
Реакция Ь.
К суспензии соответствующего метилового сложного эфира в ацетонитриле/воде 2/1 по каплям добавляли раствор 1,6М ΕΐΟΗ в воде. Смесь помешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Затем добавляли раствор О,5М НС1 в воде до рН 4 и смесь экстрагировали ЕЮАс (х3). Объединенные органические фазы промывали солевым раствором, высушивали над Να2δΟ4 и фильтровали. Растворитель удаляли в условиях вакуума с получением ожидаемого продукта в виде белого порошка. Соединение, как правило, применяли на следующем этапе без дополнительной очистки.
Реакция с.
Раствор или суспензию Вос-защищенного амина в ЭСМ (или диоксане, или диэтиловом эфире) барботировали Ηί'Ί (газ) при комнатной температуре в течение 5-1О мин. Смесь помешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Полученный осадок фильтровали, промывали эфиром (х3) и высушивали в условиях вакуума с получением соли ожидаемого продукта и Ηί'Ί в виде белого порошка.
Реакция б.
К раствору карбоновой кислоты (1 экв.) в органическом растворителе, таком как ΏΜΡ, при необходимости добавляли при комнатной температуре соответствующий связывающий реагент (такой как ТВТи (1,5 экв.)/ ΗΟΒΐ (О,3 экв.)) и Э1ЕЛ (3-1О экв.). Через 5 мин добавляли спирт (Κ3-ΟΗ; 6 экв.), и смесь помешивали при комнатной температуре до завершения реакции. Позже растворитель удаляли в условиях вакуума, и остаток разводили в ЕЮАс. Органическую фазу промывали насыщенным NаΗСΟ3, солевым раствором, высушивали над Να2δΟ4 и фильтровали. После выпаривания растворителя остаток очищали флэш-хроматографией с элюированием, например ЭСМ/ЕЮАс (1ОО/О-5О/5О), с получением ожидаемого продукта в виде белого порошка.
Аналогично, можно использовать аминогетероциклические исходные материалы (примеры 5О-52).
В случае если Υ=-ΝΗ^Ο)-, соединения по настоящему изобретению можно получать подобным образом из соответствующего анилинового промежуточного соединения и соответствующей карбоновой кислоты.
Получение необходимого(необходимых) промежуточного(промежуточных) соединения(соединений) известно специалисту в данной области техники, например, из РСТ заявки ΑΟ 2О11/1О76О8 А1.
- 21 024232
В таблицах, которые изложены ниже, типичные соединения по настоящему изобретению изложены в табличной форме. В данной таблице изложены произвольно присвоенный номер соединения и информация о его структуре.
Таблица1
№ к3
1 -Ме
2 -пРг
3
4
5
6 •ю
7 4Рг
8 -пВи
9 -5есВи
10 Ύ
11
12 'τ''
13
14 •Ч
№ К3
15
16 -(СН2)2-ОМе
17 -(СН2)2-О-С4Н,
18 -СНг-СИ
19 -(СН2)2-ЯМе2
20 -(Сн2)2-ме12
21
22 -РН
23 -Вп
24 ПЭ
Таблица 2
№ ¥ ζ1 κ2 κ3
2 4 5 6
25 -0(0)ΝΗ- С -Ρ -Ме
26 -С(О)ЯН- С -Ρ -Ме
27 -<3(Ο)ΝΗ- С -Ρ -пРг
28 -<2(Ο)ΝΗ- С -Ρ -Ме
29 -<3(Ο)ΝΗ- С -Ρ -пРг
30 -ϋ(Ο)ΝΗ- С -Ρ ПЭ
31 -0(0)ΝΗ- С -Ρ п>
32 -<3(Ο)ΝΗ- Ν -Η -Ме
33 -0(0)ΝΗ- С -Ме -Ме
34 -ϋ(Ο)ΝΗ- С -Ме -пРг
35 -ΝΗΟ(Ο)- С -Η -Ме
36 -ΝΡΚΖ(Ο)- С -Η -пРг
37 -ΝΗϋ(Ο)- С -Ρ -Ме
38 -ЫНС(О)- С -Ρ
39 -ЪНС(О)- с -Р
40 -ЫНС(О)- с -Р
41 -ЪНС(О)- с -Р /э
42 -ΝΗϋ(Ο)- с -Р -ϊΡγ
43 -ЫНС(О)- с -Р •'ν
44 -ΝΗϋ(Ο)- с -Р
45 -ΝΗΟ(Ο)- с -Р -РЬ
46 -ЯНС(О)- с -Р П)
47 -ЯНС(О)- с -Р -СНз-СИ
48 -ЯНС(О)- с -н п?
49 -ЯНС(О)- с -н -(СН2)2- ОМе
- 22 024232
Таблица 3
№ Υ Ζ1 Ζ2 Ζ3 к3
50 -С(О)ИН- СН N δ -Ме
51 -С(О)ИН- N N О -Е1
52 -С(О)ИН- СН СН О -Ме
С. Ιη νίΐΓο и ίη νίνο анализы.
С. 1. Скрининг ингибирующей активности в отношении КОСК.
С. 1.1. Ингибирование киназ (КОСК1 или КОСК11).
Целенаправленную активность в отношении КОСК измеряли в биохимическом анализе с использованием следующих реактивов: основного реакционного буфера; 20 мМ НЕРЕ8 (рН 7,5), 10 мМ М§С12, 1 мМ ЕОТА, 0,02% Вгу35, 0,02мг/мл В8А, 0,1мМ №3,УО4. 2 мМ ΌΤΤ, 1% ЭМ8О. Необходимые кофакторы добавляли отдельно в каждую реакционную смесь с киназой. Процедура проведения реакции включала сперва приготовление пептидного субстрата в свежеприготовленном реакционном буфере. Затем необходимые кофакторы добавляли в субстратный раствор. КОСК (1 нМ конечная концентрация) затем вносили в субстратный раствор. После аккуратного смешивания растворы тестовых соединений в ЭМ8О добавляли к ферменту. Субстратную смесь 33Р-АТР (конечная специфическая активность 0,01 мкКи/мкл) затем вносили в реакционную смесь для начала реакции. Реакционную смесь с киназой инкубировали в течение 120 мин при комнатной температуре. Реакционные смеси затем наносили пятнами на ионообменную бумагу Р81 (АЬа!тап № 3698-915). Фильтры интенсивно промывали в 0,1%-ной фосфорной кислоте. Затем выполняли радиометрический подсчет, а впоследствии определяли значения 1С50.
При оценивании в таких условиях соединения по настоящему изобретению ингибировали КОСК2 с 1С50<100 нМ.
С. 1.2. Анализ фосфорилирования легкой цепи миозина.
Использовали линию клеток гладкой мускулатуры крысы А7г5. Эндогенная экспрессия КОСК приводит к конститутивному фосфорилированию регуляторной легкой цепи миозина по Т18/819. Клетки А7г5 высевали в ЭМЕМ, дополненную 10% РС8, в многолуночные планшеты для клеточных культур.
После истощения сыворотки в течение ночи клетки инкубировали с соединениями в не содержащей сыворотку среде.
Количественную оценку фосфорилирования МЬС-Т18/819 осуществляли в 96-луночных планшетах с помощью ЕЫ8А с использованием специфичного к фосфо-МЬС-Т18/819 антитела и вторичного детектирующего антитела. Исходные данные преобразовывали в процент субстратного фосфорилирования относительно контролей с высокими показателями, которые принимали за 100%. Значения ЕС50 определяли с использованием программного обеспечения ОгарЬРай Рпзт 5.01 с применением аппроксимации кривой нелинейной регрессии с переменным наклоном.
При оценивании в таких условиях соединения по настоящему изобретению показывают значения ЕС50 менее 10 мкМ. Предпочтительные соединения показывают значения ЕС50 менее 1 мкМ.
С.2. Фармакологическое исследование.
С.2.1. Анализ на стабильность в плазме крови человека (и/или животных).
Соединения инкубировали в концентрации 1 мкМ в плазме крови человека или животного (крысы, мышей, собаки, обезьяны, карликовой свиньи или кролика). Образцы отбирали в определенные моменты времени и след соединения определяли с помощью ТС-М8/М8 после осаждения белков. Период полураспада выражали в минутах.
Соединения по настоящему изобретению (примеры 1-10, 12-24, 26-31, 40, 41, 43-48) имеют период полураспада <60 мин в плазме крови человека.
Плазма крови человека или крысы (или другого вида) может быть заменена цельной кровью при сохранении того же протокола.
С.2.2. Анализ на стабильность во внутриглазной жидкости кроликов.
Соединения инкубировали в концентрации 1 мкМ во внутриглазной жидкости (АН) кроликов. Образцы отбирали в определенные моменты времени и след соединения определяли с помощью ТС-М8/М8 после осаждения белков. Значения периода полураспада для соединений по настоящему изобретению представлены в табл. 4.

Claims (13)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы I или его соль где X представляет собой водород или галоген;
    Υ представляет собой -ЫН-С(=О)- или -С(=О)-ЫН-;
    каждый из Ζ1, Ζ2 и Ζ3 независимо выбран из группы, включающей С, Ν, О и 3;
    К1 выбран из группы, включающей водород, С1-6алкил и С3-6циклоалкил;
    К2 выбран из группы, включающей водород, С1-6алкил, галоген и С1-6алкокси;
    К3 выбран из группы, включающей С1-20алкил, С3-20алкенил, С3-20алкинил, С3-15циклоалкил, арил, гетероарил и С3-19гетероциклил; где указанные С1-20алкил, С3-20алкенил, С3-20алкинил, С3-15циклоалкил, арил, гетероарил и С3-19гетероциклил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С3-15циклоалкил, С3-19гетероциклил, С1-20алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С1-20алкокси, галоген-С1-20алкокси, галоген-С1-20алкил, тиол, С1-20алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, С120алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамидо;
    где арил представляет собой полиненасыщенную ароматическую гидрокарбильную группу, содержащую от 6 до 10 атомов углерода;
    гетероарил представляет собой ароматическую кольцевую систему с 5-12 атомами углерода, содержащую 1-3 кольца, и в которой 1-4 атома углерода заменены кислородом, азотом или серой;
    гетероциклил представляет собой неароматическую полностью насыщенную или частично ненасыщенную циклическую группу, содержащую 1-4 гетероатома, выбранных из кислорода, азота и серы; и п=0 или 1.
  2. 2. Соединение формулы I по п.1, где К1 представляет собой водород.
  3. 3. Соединение формулы I по п.1 или 2, где X представляет собой галоген; каждый из Ζ1, Ζ2 и Ζ3 независимо выбран из С и Ν.
  4. 4. Соединение формулы I по п.1, где К2 выбран из группы, включающей водород, С1-6алкил и галоген.
  5. 5. Соединение формулы I по п.1, где К3 выбран из группы, включающей С1-20алкил, С3-20алкенил, С320алкинил и арил; где указанные С1-20алкил, С3-20алкенил, С3-20алкинил и арил необязательно замещены одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С3-15циклоалкил, С3-19гетероциклил, С1-20алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С1-20алкокси, галоген-С1-20алкокси, галоген-С1-20алкил, тиол, С1-20алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, С1-20алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамидо.
    - 24 024232
  6. 6. Соединение формулы I по любому из предыдущих пунктов, где применяются одно или несколько из следующих ограничений:
    X представляет собой галоген;
    Υ представляет собой -С(=О)-ИН-;
    каждый из Ζ1, Ζ2 и Ζ3 независимо выбран из С и Ν;
    Ζ1, Ζ2 и Ζ3 представляют собой С;
    К1 представляет собой водород;
    К2 выбран из группы, включающей водород, С1-6алкил и галоген;
    К2 представляет собой водород;
    К2 представляет собой фтор;
    К3 выбран из группы, включающей С1-20алкил, С3-20алкенил, С3-20алкинил, С3-15циклоалкил, арил, гетероарил и С3-19гетероциклил; где указанный С1-20алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С3-15циклоалкил, С3-19гетероциклил, С1-20алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С120алкокси, галоген-С1-20алкокси, галоген-С1-20алкил, тиол, С1-20алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, С1-20алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамидо;
    К3 выбран из группы, включающей С1-20алкил, С3-20алкенил, С3-20алкинил и арил; где указанный С120алкил необязательно замещен одним или несколькими заместителями, выбранными из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С3-15циклоалкил, С319гетероциклил, С1-20алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С1-20алкокси, галоген-С1-20алкокси, галоген-С120алкил, тиол, С1-20алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, С1-20алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамидо;
    К3 представляет собой С1-6алкил необязательно замещенный заместителем, выбранным из группы, включающей галоген, гидроксил, оксо, карбонил, амино, амидо, циано, арил, гетероарил, С315циклоалкил, С3-19гетероциклил, С1-20алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С1-20алкокси, галоген-С120алкокси, галоген-С1-20алкил, тиол, С1-20алкилтио, карбоновую кислоту, ациламино, С1-20алкиловые сложные эфиры, карбамат, тиоамидо, мочевину и сульфонамидо;
    указанные один или несколько необязательных заместителей для К3 выбраны из группы, включающей галоген, гидроксил, нитро, амино, циано, арил, гетероарил, С3-15циклоалкил, С3-19гетероциклил, С120алкиламино, ди(С1-20алкил)амино, С1-20алкокси и галоген-С1-20алкил;
    указанные один или несколько необязательных заместителей для К3 выбраны из группы, включающей циано, С3-6циклоалкил, пирролидинил, тетрагидрофуранил, С1-6алкокси, ди(С1-6алкил)амино, фенил и пиридинил;
    η=1.
  7. 7. Применение соединения по любому из пп.1-6 в качестве медикамента для ингибирования КОСКкиназы.
  8. 8. Применение соединения по любому из пп.1-6 для предупреждения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей заболевания глаз, заболевания дыхательных путей и кишечные заболевания.
  9. 9. Применение по п.8, отличающееся тем, что заболевание глаз выбрано из группы, включающей ретинопатию, невропатию зрительного нерва, глаукому и дегенеративные заболевания сетчатки глаза, пигментную дистрофию сетчатки, воспалительные заболевания глаз, нейродегенерацию, заболевания роговицы, нарушения заживления ран роговицы и глазную боль.
  10. 10. Применение соединения по любому из пп.1-6 для ингибирования активности КОСК-киназы ίη νίίΓΟ или ίη νίνο.
  11. 11. Композиция для ингибирования активности КОСК-киназы, содержащая соединение по любому из пп.1-6 и фармацевтически приемлемый носитель, разбавитель или наполнитель и/или вспомогательное средство.
  12. 12. Применение композиции по п.11 для ингибирования активности КОСК-киназы ίη νίίτο или ίη νίνο.
  13. 13. Способ предупреждения и/или лечения по меньшей мере одного заболевания или расстройства, выбранного из группы, включающей заболевания глаз, заболевания дыхательных путей и кишечные заболевания; причем указанный способ включает введение субъекту, нуждающемуся в этом, терапевтически эффективного количества соединения по пп.1-6.
EA201490495A 2011-08-31 2012-08-31 Новые легкоразрушающиеся ингибиторы rock EA024232B1 (ru)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP11179491 2011-08-31
PCT/EP2012/067017 WO2013030366A1 (en) 2011-08-31 2012-08-31 Novel soft rock inhibitors

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA201490495A1 EA201490495A1 (ru) 2014-05-30
EA024232B1 true EA024232B1 (ru) 2016-08-31

Family

ID=46796597

Family Applications (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490515A EA201490515A1 (ru) 2011-08-31 2012-08-31 Новые ингибиторы rock-киназ
EA201490495A EA024232B1 (ru) 2011-08-31 2012-08-31 Новые легкоразрушающиеся ингибиторы rock
EA201490516A EA201490516A1 (ru) 2011-08-31 2012-08-31 Бифенилкарбоксиамиды в качестве ингибиторов rock-киназ

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490515A EA201490515A1 (ru) 2011-08-31 2012-08-31 Новые ингибиторы rock-киназ

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA201490516A EA201490516A1 (ru) 2011-08-31 2012-08-31 Бифенилкарбоксиамиды в качестве ингибиторов rock-киназ

Country Status (16)

Country Link
US (3) US9067889B2 (ru)
EP (3) EP2751079A1 (ru)
JP (3) JP2014525425A (ru)
KR (2) KR20140079386A (ru)
CN (3) CN103874684A (ru)
AU (3) AU2012300833B2 (ru)
BR (3) BR112014004545A2 (ru)
CA (3) CA2846752A1 (ru)
EA (3) EA201490515A1 (ru)
ES (1) ES2560830T3 (ru)
IL (2) IL231123A0 (ru)
MX (3) MX2014002395A (ru)
PT (1) PT2751080E (ru)
SG (2) SG11201400117QA (ru)
WO (3) WO2013030366A1 (ru)
ZA (3) ZA201401417B (ru)

Families Citing this family (25)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US10842669B2 (en) * 2008-11-13 2020-11-24 Gholam A. Peyman Ophthalmic drug delivery method
BR112014004545A2 (pt) 2011-08-31 2017-04-04 Amakem Nv inibidores leves de rock
WO2014055996A2 (en) 2012-10-05 2014-04-10 Kadmon Corporation, Llc Rho kinase inhibitors
SI2951172T1 (sl) 2013-01-29 2017-08-31 Redx Pharma Plc Piridin derivati kot inhibitorji mehkih kamnov
JP5840324B2 (ja) * 2013-04-15 2016-01-06 株式会社レナサイエンス Ｐａｉ−１阻害剤の新規用途
DK3083554T3 (da) * 2013-12-17 2019-05-13 Lilly Co Eli Dimethylbenzoesyreforbindelser
WO2015196072A2 (en) 2014-06-19 2015-12-23 Whitehead Institute For Biomedical Research Uses of kinase inhibitors for inducing and maintaining pluripotency
US12281308B2 (en) 2018-08-29 2025-04-22 University Of Massachusetts Inhibition of protein kinases to treat Friedreich ataxia
CN113801111B (zh) * 2020-06-12 2025-10-17 上海翰森生物医药科技有限公司 联苯类衍生物抑制剂及其制备方法和应用
US12371667B2 (en) 2021-05-13 2025-07-29 Washington University Enhanced methods for inducing and maintaining naive human pluripotent stem cells
AU2022385051A1 (en) 2021-11-11 2024-06-20 Actualeyes Inc. Cryopreservation preparation for corneal endothelial cells and method for producing said cryopreservation preparation
EP4520746A3 (en) * 2022-09-08 2025-06-04 Redx Pharma Limited Solid forms of a rock inhibitor
WO2024229406A1 (en) 2023-05-04 2024-11-07 Revolution Medicines, Inc. Combination therapy for a ras related disease or disorder
US20250049810A1 (en) 2023-08-07 2025-02-13 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
TW202530228A (zh) 2023-10-12 2025-08-01 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025171296A1 (en) 2024-02-09 2025-08-14 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
TW202547461A (zh) 2024-05-17 2025-12-16 美商銳新醫藥公司 Ｒａｓ抑制劑
WO2025255438A1 (en) 2024-06-07 2025-12-11 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras protein-related disease or disorder
WO2025265060A1 (en) 2024-06-21 2025-12-26 Revolution Medicines, Inc. Therapeutic compositions and methods for managing treatment-related effects
WO2026006747A1 (en) 2024-06-28 2026-01-02 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors
WO2026015796A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015825A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Use of ras inhibitor for treating pancreatic cancer
WO2026015801A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026015790A1 (en) 2024-07-12 2026-01-15 Revolution Medicines, Inc. Methods of treating a ras related disease or disorder
WO2026050446A1 (en) 2024-08-29 2026-03-05 Revolution Medicines, Inc. Ras inhibitors

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007006547A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Devgen N.V. Amide derivatives as kinase inhibitors
WO2007042321A2 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Devgen N.V. Kinase inhibitors

Family Cites Families (20)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1990005723A1 (fr) 1988-11-24 1990-05-31 Yoshitomi Pharmaceutical Industries, Ltd. Composes de trans-4-amino(alkyl)-1-pyridylcarbamoylcyclohexane et leur utilisation en medecine
IS2334B (is) 1992-09-08 2008-02-15 Vertex Pharmaceuticals Inc., (A Massachusetts Corporation) Aspartyl próteasi hemjari af nýjum flokki súlfonamíða
IL111080A (en) 1993-10-01 1999-08-17 Astra Ab Method for treating a finely divided powder medicament
US6043358A (en) 1995-11-01 2000-03-28 Merck & Co., Inc. Hexahydro-5-imino-1,4-heteroazepine derivatives as inhibitors of nitric oxide synthases
GB9718913D0 (en) 1997-09-05 1997-11-12 Glaxo Group Ltd Substituted oxindole derivatives
US6369087B1 (en) 1999-08-26 2002-04-09 Robert R. Whittle Alkoxy substituted benzimidazole compounds, pharmaceutical preparations containing the same, and methods of using the same
GB0124928D0 (en) * 2001-10-17 2001-12-05 Glaxo Group Ltd Chemical compounds
US7405295B2 (en) * 2003-06-04 2008-07-29 Cgi Pharmaceuticals, Inc. Certain imidazo[1,2-a]pyrazin-8-ylamines and method of inhibition of Bruton's tyrosine kinase by such compounds
US7683097B2 (en) * 2004-05-27 2010-03-23 Propharmacon Inc. Topoisomerase inhibitors
CN101248046A (zh) * 2005-07-11 2008-08-20 德福根有限公司 作为激酶抑制剂的酰胺衍生物
JP2009505948A (ja) 2005-07-11 2009-02-12 デブジェン エヌブイ キナーゼ阻害剤としてのアミド誘導体
US20070042321A1 (en) * 2005-08-22 2007-02-22 Florman Michael J Grinder guard
WO2007031791A1 (en) * 2005-09-16 2007-03-22 Arrow Therapeutics Limited Biphenyl derivatives and their use in treating hepatitis c
EP2202229B1 (en) * 2007-08-17 2012-03-14 Eisai R&D Management Co., Ltd. Novel preparation for external use
GB201018996D0 (en) * 2010-11-10 2010-12-22 Amakem Nv Novel ROCK inhibitors
SG183285A1 (en) 2010-03-02 2012-09-27 Amakem Nv Heterocyclic amides as rock inhibitors
EP2691399B1 (en) * 2011-03-28 2016-07-13 F.Hoffmann-La Roche Ag Thiazolopyrimidine compounds
GB201114854D0 (en) * 2011-08-29 2011-10-12 Amakem Nv Novel rock inhibitors
BR112014004545A2 (pt) * 2011-08-31 2017-04-04 Amakem Nv inibidores leves de rock
JP2014526484A (ja) * 2011-09-13 2014-10-06 ノバルティス アーゲー Ｓ１ｐ受容体修飾物質を含む組み合わせ

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2007006547A1 (en) * 2005-07-11 2007-01-18 Devgen N.V. Amide derivatives as kinase inhibitors
WO2007042321A2 (en) * 2005-10-13 2007-04-19 Devgen N.V. Kinase inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
NZ622959A (en) 2015-03-27
EP2751080B1 (en) 2015-10-28
EA201490516A1 (ru) 2014-07-30
US20140350055A1 (en) 2014-11-27
PT2751080E (pt) 2016-03-04
AU2012300834A1 (en) 2014-04-17
NZ622964A (en) 2015-03-27
EP2751080A1 (en) 2014-07-09
AU2012300832A1 (en) 2014-04-17
NZ622953A (en) 2015-03-27
MX2014002395A (es) 2014-06-05
ZA201401417B (en) 2016-03-30
WO2013030365A1 (en) 2013-03-07
CN103874683A (zh) 2014-06-18
JP2014525425A (ja) 2014-09-29
ZA201401416B (en) 2015-11-25
CN103874682A (zh) 2014-06-18
KR20140079386A (ko) 2014-06-26
ES2560830T3 (es) 2016-02-23
AU2012300833B2 (en) 2016-06-30
IL231123A0 (en) 2014-03-31
ZA201401418B (en) 2015-11-25
SG11201400058PA (en) 2014-03-28
US9067889B2 (en) 2015-06-30
US9079858B2 (en) 2015-07-14
BR112014004447A2 (pt) 2017-03-21
CA2846694A1 (en) 2013-03-07
KR20140072879A (ko) 2014-06-13
IL231122A0 (en) 2014-03-31
EA201490495A1 (ru) 2014-05-30
US20140371268A1 (en) 2014-12-18
EA201490515A1 (ru) 2014-08-29
US9174939B2 (en) 2015-11-03
CA2846752A1 (en) 2013-03-07
WO2013030366A1 (en) 2013-03-07
EP2751079A1 (en) 2014-07-09
CA2846695A1 (en) 2013-03-07
SG11201400117QA (en) 2014-03-28
JP2014525427A (ja) 2014-09-29
BR112014004435A2 (pt) 2017-03-21
EP2751078A1 (en) 2014-07-09
AU2012300833A1 (en) 2014-04-17
JP2014525426A (ja) 2014-09-29
CN103874684A (zh) 2014-06-18
MX2014002394A (es) 2014-06-05
BR112014004545A2 (pt) 2017-04-04
MX2014002393A (es) 2014-06-05
WO2013030367A1 (en) 2013-03-07
US20140228408A1 (en) 2014-08-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA024232B1 (ru) Новые легкоразрушающиеся ингибиторы rock
ES2617495T3 (es) Nuevos inhibidores de rock
US9073905B2 (en) Rock inhibitors
WO2013030216A1 (en) Novel soft rock inhibitors
CA2842853A1 (en) Novel soft pde4 inhibitors
HK1197403A (en) Novel soft rock inhibitors
HK1197404A (en) Novel rock kinase inhibitors
HK1213550B (zh) 新rock抑制剂

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG TJ TM RU