KR20140079386A - 신규한 rock 키나아제 억제제 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 신규한 키나아제 억제제, 더욱 구체적으로 ROCK 억제제, 상기 억제제를 포함하는 조성물, 특히 약학적 조성물, 및 질병의 치료 및 예방에서의 상기 억제제의 용도에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 신규한 ROCK 억제제, 상기 억제제를 포함하는 조성물, 특히 약학적 조성물, 및 질병의 치료 및 예방에서의 상기 억제제의 용도에 관한 것이다.
또한, 본 발명은 성 기능 저하, 염증 질환 및 안(eye) 질환를 포함하는 치료적 적응증(therapeutic indication)의 치료 방법 및 이에 적용하기 위한 의약의 제조에서의 상기 화합물의 용도에 관한 것이다.

Description

신규한 약한 ROCK 억제제{Novel soft ROCK inhibitors}
본 발명은 새로운 키아나제 억제제에 관한것으로, 보다 구체적으로 ROCK 억제제, 상기 억제제를 포함하는 조성물, 특히 약학적 조성물, 그리고 질병의 치료 및 예방에 있어서 상기 억제제의 사용 에 관한 것이다. 바람직하게, 본 발명은 새로운 ROCK 억제제, 상기 억제제를 포함하는 조성물, 특히 약학적 조성물, 그리고 상기 억제제의 사용에 관한 것이다.
세린/트레오닌 단백질 키나아제 ROCK는 인간에서 ROCK I과 ROCK II의 두 개의 아형(isoform)로 구성된다. ROCK I는 염색체 18에서 코딩되는 반면, Rho-키나아제라 불리는ROCK II는 염색체 12에 위치해 있다. 이들 모두 160kDa에 가까운 분자량을 갖는다. 이들은 키나아제 도메인이 95% 상동성인 반면에, 그들은 전체적으로 65% 상동성을 갖는다. 그들의 서열 유사성에도 불구하고, 조직 분포에서 차이가 있다. ROCK I의 가장 높은 발현 수준은 심장, 폐 그리고 골격 조직에서 관찰되고, 반면에 ROCK II는 주로 뇌에서 발현된다. 최근 자료는 이러한 두 개의 아형은 부분적으로 기능이 중복되는데, ROCK I이 면역학적 사건에 더 연관되고, ROCK II는 평활근 기능에 관련 있음을 나타낸다. 용어 ROCK는 ROCK I(ROK-β, p160ROCK 또는 Rho-키나아제 β) 및 ROCK II(ROCK-α 또는 Rho-키나아제 α)를 가르킨다.
ROCK 활성은 Rho(Ras 상동) GTP-결합 단백질의 구성원인 GTPase RhoA에 의해 강화 되는 것으로 보여진다. 활성 GTP-결합된 상태의 RhoA는 자가억제의 (autoinhibitory) 카복실-말단 루프에 위치한 ROCK의 Rho-결합 도메인(Rho-binding domain, RBD)과 상호작용한다. 결합 하자마자, ROCK 음성 조절 도메인 및 키나아제 도메인 사이의 상호작용은 파괴된다. 과정은 키나아제에게 완전히 활성적인 개방 구조를 얻을 수 있게 한다. 또한, 개방 구조는 키나아제 카복실-말단 도메인에서 PH 도메인에 아라키돈산과 같은 지질 활성제의 결합에 의해 유도된다. 다른 활성화 메커니즘은 아폽토시스 동안 설명되었고, ROCK Ⅰ 및 Ⅱ에 대해 각각 카스파제-3 및 -2(또는 효소 B)에 의한 카복실 말단의 절단과 관련 있다.
ROCK는 평활근 수축, 액틴 세포골격 조직(actin cytoskeleton organization), 혈소판 활성화, 미오신 포스파타제 세포 유착, -이동, -증식 및 생존의 하향조절(downregulation), 대동맥 평활근 세포(aortic smooth muscle cells)의 트롬빈-유도 반응, 심근세포의 비대(hypertrophy of cardiomyocytes), 기관지 평활근 수축, 평활근 수축 및 비-근육 세포의 세포골격 재조직, 용량-조절된 음이온 채널의 활성화, 신경돌기 수축(neurite retraction), 창상 치유(wound healing), 세포변형 및 유전자 발현과 같은 다양한 세포 기능에서 중요한 역할을 한다. 또한, ROCK는 자가면역 및 염증에 관여하는 몇몇 신호 경로에서 작용한다. ROCK는 TNF 및 기타 염증성 사이토카인의 생성을 야기하는 중요한 분자인 NF-κB의 활성화에서 부분적인 역할을 하는 것으로 나타났다. ROCK 억제제는 지질다당류 (LPS)-자극 THP-1 대식세포에서 TNF-알파 및 IL-6 생성에 대해 작용한다고 보고되었다. 따라서, ROCK 억제제는 산화적 스트레스 뿐만 아니라 자가면역 및 염증성 질환 치료에 유용한 치료요법을 제공한다.
결론적으로, ROCK는 평활근 세포 기능의 주요 제어점이고, 섬유증 및 많은 질환이 걸린 장기에서 리모델링 뿐만 아니라, 다양한 염증성 세포에서 염증성 과정에 관련된 핵심적인 신호 구성 요소이다. 또한, ROCK는 안과 질환; 기도 질환; 심장혈관 및 혈관 질환; 염증성 질환; 신경성 및 CNS 장애; 증식성 질환; 신장 질환; 성기능 장애; 혈액 질환; 골 질환; 당뇨병; 양성 전립선 비대증(benign prostatic hyperplasia), 이식 거부, 간 질환, 전신 홍반성 루푸스(systemic lupus erythmatosis), 경련(spasm), 고혈압, 만성 폐쇄성 방광 질환(chronic obstructive bladder disease), 조산, 감염, 알레르기, 비만, 췌장 질환 및 AIDS를 포함하는 다양한 질환 및 장애와 관련되어 있다.
많은 수의 학문 연구와 넉아웃 모델에 의해 예시된 바와 같이, ROCK는 안전한 표적으로 보인다. 이러한 KO 마우스 데이타, 패수딜(Fasudil)을 이용한 시판 후 감시(post-marketing surveillance) 연구에서, 지주막하 출혈(subarachnoid hemorrhage) 후에 혈관경련(vasospasm)의 치료를 위해 사용된 중등도(moderately potent) ROCK 억제제는 ROCK가 정말 중요한 약물 표적이라는 사실을 나타낸다.
ROCK 억제제는 ROCK 경로에 관련된 장애의 치료를 위한 치료제로서 유용할 것이다. 따라서, ROCK 활성화와 관련된 다양한 질환 또는 이상의 치료, 특히 다수의 이들 장애를 위해 현재 이용하는 특정한 부적당한 치료에 유용한 ROCK 억제제의 개발이 필요하다. 몇몇 비-제한적인 예는 몇몇 비-제한적 예는 안(eye) 질환(노화-관련 황반변성(건조 또는 습한 AMD), 당뇨병성 망막증, 포도막염, 녹내장, 또는 호흡기 질환(천식, 만성 폐쇄성 폐질환)을 포함한다.
몇몇 다른 종류의 ROCK 억제제가 알려져 있다. 현재 초점은 종양학 및 심혈관 적용이다. 지금까지, ROCK 억제제의 중요한 치료적 잠재성은 단지 제한된 범위 내에서 연구하여 왔는데, ROCK의 전신 억제가 대부분의 질환의 치료에 부작용으로 간주되는 강한 생물학적 영향을 초래하는, 강력하고 광범위한 생화학적 조절제이기 때문이다. 게다가, 비- 심장병상 징후를 위한 평활근 세포 수축의 강직성 경련기의 조절에서 ROCK 억제제의 의학적인 용도는 ROCK의 중추적인 역할에 의하여 방해된다. 전신적으로 이용할 수 있는 ROCK 억제제는 혈압의 현저한 감소를 유도한다. 따라서, 다른 특성을 갖는 ROCK 억제제가 매우 필요하다
평활근 기능 및/또는 염증성 과정 및/또는 리모델링을 조절하여 장애의 표적 특이적 치료의 경우, ROCK 억제제를 표적 장기에 전달하기 위해 그리고 중요한 양의 이들 약물이 다른 장기에 들어가는 것을 방지하기 위해 매우 바람직하다. 따라서, 국소 또는 국부 적용이 바람직하다. 일반적으로, 약물의 국소 투여는 기도, 눈, 성기능 장애 및 피부 장애의 치료에 적용되어 왔다. 또한, 병에 걸린 조직으로 국소 주입/침윤(infiltration)은 국소 적용된 ROCK 억제제의 잠재적 의학적 용도를 더 확장한다. 주어진 특정 기준이 충족되면, 이러한 국소 적용은 표적 조직에 도달하려고 고농도의 약물을 허용한다. 또한, 임플란트 및 스텐트에 ROCK 억제제의 포함은 동맥경화증, 관상동맥 질환 및 심부전과 같은 CV 질환의 국소 치료에 대한 의학적 적용을 더 확장할 수 있다.
직접 국소 적용이 의료행위에서 바람직하다는 사실에도 불구하고, 전신 순환에 도달된 약물 수준에 관하여 우려가 있다. 예를 들어, 국소 전달, 예를 들어 흡입에 의한 기도 질환의 치료는 위장관(GI tract)에 들어가는 다량의 양으로 인한 전신 노출 및/또는 폐를 통한 전신 흡수의 위험을 제기한다. 국소 전달에 의한 안과 질환의 치료의 경우, 또한 중요한 양이 각막의 낮은 투과성, 체액의 낮은 용량, 효율적인 배수(drainage) 및 눈꺼풀(eyelids)에서 혈관의 존재로 인한 위장관(GI tract) 및/또는 전신 순환으로 들어간다. 또한 피부 적용의 경우, 국소 주입 및 주입할 수 있는 의료 장비는 전신 순환으로 누출의 심각한 위험이 있다. 따라서, 국소 적용 이외에, 화합물은 중요한 전신 노출을 방지하기 위해 바람직하게는 추가 특성을 가져야 한다.
연성 약물(soft drugs)은 이들이 전신 순환에 들어가자마자 불활성화되는 생물학적으로 활성 화합물이다. 이 불활성화는 간에서 이루어질 수 있으나, 바람직한 불활성화는 혈액에서 발생해야 한다. 이들 화합물은 표적 조직/장기에 국소적으로 적용하자마자 이들의 원하는 효과를 국소적으로 발휘한다. 이들이 전신 순환으로 이 조직 밖으로 누출시키면, 이들은 매우 빠르게 불활성화된다. 따라서, 선택의 연성 약물은 바람직한 생물학적 효과를 발휘하기 위해 표적 조직/장기에서 충분히 안정하나, 생물학적으로 불활성 화합물에 대해 혈액에서 빠르게 분해된다. 또한, 선택의 연성 약물은 이들의 생물학적 표적에서 유지하는 것이 매우 바람직하다. 이 특성은 일일 적용의 수를 제한할 것이고, 약물 및 대사 산물의 총 무게(load)를 감소시키는 것이 매우 바람직하고, 또한 환자의 수용상태(patient compliance)를 상당히 증가시킬 것이다.
결론적으로, 다양한 질환 상태의 치료에 대한 연성 ROCK 억제제의 디자인 및 개발이 계속적으로 필요하다. 본 명세서에 기재된 화합물 및 이의 약학적으로 허용가능한 조성물은 ROCK 활성화와 관련된 다양한 장애 또는 이상의 중증도의 치료 또는 완화에 유용하다. 더욱 상세하게는, 본 발명의 화합물은 평활근 세포 기능, 염증, 섬유증, 과량의 세포 증식, 과량의 혈관신생, 과민성(hyperreactivity), 장벽기능저하(barrier dysfunction), 신경퇴화(neurodegeneration) 및 리모델링에 결합된 질환과 같은 ROCK가 관련된 적어도 하나의 질환 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하는 것이 바람직하다. 일 예로, 본 발명의 화합물은 하기와 같은 질환 및 장애의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다:
- 안(eye) 질환 또는 장애: 망막증(retinopathy), 시각 신경병증(optic neuropathy), 녹내장(glaucoma) 및 황반변성(macular degeneration)과 같은 퇴행성 망막 질환(degenerative retinal disease), 증식 유리체망막증(proliferative vitreoretinopathy), 증식 당뇨망막증(proliferative diabeticretinopathy) 망막색소변성증(retinitis pigmentosa) 및 염증성 안(eye) 질환(전부포도막염(anterior uveitis), 범포도막염(panuveitis), 중간포도막염(intermediate uveitis) 및 후부포도막염(posterior uveitis)과 같은), 녹내장 제거 수술 실패(glaucoma filtration surgery failure), 안구 건조(dry eye), 알러지결막염(allergic conjunctivitis), 후낭 혼탁(posterior capsule opacification), 각막 상처치유의 이상(abnormalities of corneal wound healing) 및 안구 통증(ocular pain)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
- 기도(airway) 질환; 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 폐기종(emphysema), 만성 기관지염(chronic bronchitis), 천식(asthma), 섬유증(fibrosis), 폐렴(pneumonia), cytsic 섬유증(fibrosis), 만성폐쇄성폐질환 (COPD); 기관지염(bronchitis) 및 비염(rhinitis) 및 호흡곤란증후군(respiratory distress syndrome)을 포함하나 이제 제한되지 않는다.
- 목(throat), 코(nose) 및 귀(ear) 질환: 부비강 이상(sinus problem), 청각 이상(hearing problem), 치통(toothache), 편도염(tonsillitis), 궤양(ulcer) 및 비염(rhinitis)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
- 피부 질환: 과각화증(hyperkeratosis), 착각화증(parakeratosis), 과과립증(hypergranulosis), 극세포증(acanthosis), 각화부전증(dyskeratosis), 해면화(spongiosis) 및 궤양화(ulceration)를 포함하나 이에 제한되지 않는다.
- 장 질환; 염증성 장 질환(inflammatory bowel diseases, IBD), 대장염(colitis), 위장염(gastroenteritis), 장폐색(ileus), 회장염(ileitis), 충수염(appendicitis) 및 크론병(Crohn's disease)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
- 심혈관성 및 혈관성 질환: 폐고혈압(pulmonary hypertension) 및 폐혈관수축(pulmonary vasoconstriction)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
- 염증성 질환: 접촉성 피부염(contact dermatitis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 류마티스관절염(rheumatoid arthritis), 소아류마티스관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 건선성관절염(psoriatic arthritis), 염증성 장 질환, 크론병(Crohn? disease) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
- 신경 질환: 신경병증 통증(neuropathic pain)을 포함하나 이에 제한되지 않는다. 그러므로 본 발명 화합물은 신경퇴화를 예방하는 것 및 다양한 신경 질환에서 신경세포를 유도하는 것에 적합하다.
- 증식성 질환: 유방(breast), 결장(colon), 장(창자(intestine)), 피부(skin), 머리(head) 및 목(neck), 신경(nerve), 자궁(uterus), 신장(kidney), 폐, 난소(ovary), 이자(pancreas), 전립선(prostate), 또는 갑상선(thyroid gland)의 암; 캐슬맨 질병(castleman disease); 육종(sarcoma); 말리그노마(malignoma); 및 흑생종(melanoma)같은 것이나 이에 제한되지 않는다.
- 신장 질환: 신장 섬유증(renal fibrosis) 또는 신기능장애(renal dysfunction)를 포함하나, 이에 제한되지 않는다.
- 성 기능 장애: 혈관작용 반응의 결함에 의한 남성과 여성 모두의 성 기능 장애를 포함하는 의미이다. 본 발명의 상기 약한 ROCK 억제제는 또한 다양한 원인에 의하여 발생한 성 기능 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 일 예로, 하나의 측면에서, 상기 약한 ROCK 억제제는 성선기능저하증(hypogonadism)과 관련된 성 기능 장애를 치료하는데 사용될 수 있고, 더욱 특히 여기서 성선기능저하증은 안드로겐 호르몬 수치의 감소와 관련이 있다. 또 다른 측면에서, 상기 약한 ROCK 억제제는 방광질환(bladder disease), 고혈압, 당뇨병(diabetes), 또는 골반 수술(pelvic surgery)을 포함하나 이에 제한되지 않는 다양한 원인과 관려된 성 기능 장애를 치료하는데 사용될 수 있다. 또한, 상기 약한 ROCK 억제제는 고혈압, 우울증 또는 불안증을 치료하는데 사용하는 약물의 사용과 관련된 성 기능 장애를 치료하는데 사용될 수 있다.
- 골(bone) 질환: 골다공증(osteoporosis) 및 퇴행성 관절염(osteoarthritis)을 포함하나 이에 한정되지 않는다.
- 또한, 본 발명의 화합물은 전립선 비대증, 이식 거부, 발작(spasm), 만성폐쇄성질환(COPD), 및 알레르기와 같은 질병 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용될 수 있다.
본 발명자는 놀랍게도 본 명세서에 기술된 화합물이 ROCK의 억제제, 특히 약한 ROCK 억제제로 작용한다는 것을 발견하였다. 본 발명의 화합물은 예를 들면 콜린에스테라아제 (Cholinesterase) 또는 카르복실에스테라아제 (Carboxylesterase) 와 같은 카르복실릭 에스테르 가수분해효소 (EC 3.1.1)에 의하여 또는 인간 혈장 알부민과 같은 수도에스테라아제 (pseudoesterase) 활성을 나타내는 혈장 단백질에 의하여 매우 빠르게 기능적으로 비활성 화합물로 전환된다. 카르복실릭 에스테르 가수분해효소 (EC 3.1.1)는 카르복실릭 에스테르를 알코올 및 카르복시산으로 분해하는 것에 관여하는 큰 군의 효소를 나타낸다. 이에 따라, 이 촉매적 활성을 나타내는 효소는 약한 키나아제 억제제의 설계에 대한 잠재적인 목적이다. EC 3.1.1는 하기의 아군 (sub-classe)을 포함한다:
EC 3.1.1.1 카복실에스터라아제; EC 3.1.1.2 아릴에스터라아제; EC 3.1.1.3 트리아실글리세롤 리파아제; EC 3.1.1.4 ; 포스포리파아제 A2; EC 3.1.1.5 리소포스포리파아제; EC 3.1.1.6 아세틸에스터라아제; EC 3.1.1.7 아세틸콜린에스터라아제(acetylcholinesterase); EC 3.1.1.8 콜린에스터라아제; EC 3.1.1.10 트로핀에스터라아제; EC 3.1.1.11 펙틴에스터라아제; EC 3.1.1.13 스테롤에스터라아제; EC 3.1.1.14 클로로필라아제; EC 3.1.1.15 L-아라비노락토나아제; EC 3.1.1.17 글루코노락토나아제; EC 3.1.1.19 우로노락토나아제; EC 3.1.1.20 탄나아제; EC 3.1.1.21 레티닐-팔미테이트 에스터라아제; EC 3.1.1.22 히드록시부티레이트-2량체 가수분해효소; EC 3.1.1.23 아실글리세롤 리파아제; EC 3.1.1.24 3-옥소아디페이트 에놀-락토나아제; EC 3.1.1.25 1,4-락토나아제; EC 3.1.1.26 갈라가토리파아제; EC 3.1.1.27 4-피리독소락토나아제(4-pyridoxolactonase); EC 3.1.1.28 아실카르니틴 가수분해 효소(acylcarnitine hydrolase); EC 3.1.1.29 아미노아실-tRNA가수분해효소(aminoacyl-tRNA hydrolase); EC 3.1.1.30 D-아라비노노락토나아제(D-arabinonolactonase); EC 3.1.1.31 6-포스포글루코노락토나아제(6-phosphogluconolactonase); EC 3.1.1.32 포스포리파아제 A1(phospholipase A1); EC 3.1.1.33 6-아세틸글루코즈 디아세틸라아제(6-acetylglucose deacetylase); EC 3.1.1.34 지질단백질 리파아제(lipoprotein lipase); EC 3.1.1.35 디히드로쿠마린 가수분해효소(dihydrocoumarin hydrolase); EC 3.1.1.36 리모닌-D-링-락토나아제(limonin-D-ring-lactonase); EC 3.1.1.37 스테로이드-락토나아제(steroid-lactonase); EC 3.1.1.38 트리아세테이트-락토나아제(triacetate-lactonase); EC 3.1.1.39 악티노마이신 락토나아제(actinomycin lactonase); EC 3.1.1.40 오셀리네이트-뎁시드 가수분해 효소(orsellinate-depside hydrolase); EC 3.1.1.41 세팔로스포린-C 디아세틸라아제(cephalosporin-C deacetylase); EC 3.1.1.42 클로로겐산 가수분해효소(chlorogenate hydrolase); EC 3.1.1.43 α-아미노-산 에스테라아제(α-amino-acid esterase); EC 3.1.1.44 4-메틸옥살로아세테이트 에스테라아제(4-methyloxaloacetate esterase); EC 3.1.1.45 카복시메틸렌부테놀리다아제(carboxymethylenebutenolidase); EC 3.1.1.46 디옥실리모네이트 A-링-락토나아제(deoxylimonate A-ring-lactonase); EC 3.1.1.47 1-알킬-2-아세틸글리테로포스포콜린 에스테라아제(1-alkyl-2-acetylglycerophosphocholine esterase); EC 3.1.1.48 푸사리닌-C 오르니틴 에스테라아제(fusarinine-C ornithinesterase); EC 3.1.1.49 시나핀 에스테라아제(sinapine esterase); EC 3.1.1.50 왁스-에스테르 가수분효소(wax-ester hydrolase); EC 3.1.1.51 포볼-다이에스테르 가수분해효소(phorbol-diester hydrolase); EC 3.1.1.52 포스파티딜이노시톨 아실이탈효소(phosphatidylinositol deacylase); EC 3.1.1.53 살리실산 O-아세틸에스테라아제(sialate O-acetylesterase); EC 3.1.1.54 아세톡시부티닐비티오펜 디아세틸라아제(acetoxybutynylbithiophene deacetylase); EC 3.1.1.55 아세틸살리실탄레이트 디아세틸라아제(acetylsalicylate deacetylase); EC 3.1.1.56 메틸륨버리퍼일-아세테이트 디아세틸라아제(methylumbelliferyl-acetate deacetylase); EC 3.1.1.57 2-피론-4,6-다이카르복시레이트 락토나아제(2-pyrone-4,6-dicarboxylate lactonase); EC 3.1.1.58 N-아세틸갈락토즈아미노글리칸 디아세틸라아제(N-acetylgalactosaminoglycan deacetylase); EC 3.1.1.59 유충-호르몬 에스테라아제(juvenile-hormone esterase); EC 3.1.1.60 비스(2-에틸헥실)프탈레이트 에스테라아제(bis(2-ethylhexyl)phthalate esterase); EC 3.1.1.61 단백질-글루타메이트 메틸에스테라아제(protein-glutamate methylesterase); EC 3.1.1.63 11-시스-레티닐-팔미테이트 가수분해효소(11-cis-retinyl-palmitate hydrolase); EC 3.1.1.64 전-트랜스-레티닐-팔미테이트 가수분해효소(all-trans-retinyl-palmitate hydrolase); EC 3.1.1.65 L-람노노-1,4-락토나아제(L-rhamnono-1,4-lactonase); EC 3.1.1.66 5-3,4-다이아세톡시부트-1-이닐)-2,2'-비티오펜 디아세틸라아제(5-(3,4-diacetoxybut-1-ynyl)-2,2'-bithiophene deacetylase); EC 3.1.1.67 지방-아실-에틸-에스테르 합성효소(fatty-acyl-ethyl-ester synthase); EC 3.1.1.68 자일로노-1,4-락토나아제(xylono-1,4-lactonase); EC 3.1.1.70 세트라세이트 벤질에스테라아제(cetraxate benzylesterase); EC 3.1.1.71 아세틸알킬글리세롤 아세틸가수분해효소(acetylalkylglycerol acetylhydrolase); EC 3.1.1.72 아세틸자일란 에스테라아제(acetylxylan esterase); EC 3.1.1.73 펠루로일 에스테라아제(feruloyl esterase); EC 3.1.1.74 큐티나아제(cutinase); EC 3.1.1.75 폴리(3-히드록시부티레이트) 디폴리머라아제(poly(3-hydroxybutyrate) depolymerase); EC 3.1.1.76 폴리(3-히드록시옥타노에이트) 디폴리머라아제(poly(3-hydroxyoctanoate) depolymerase); EC 3.1.1.77 아실로자이아실 가수분해효소(acyloxyacyl hydrolase); EC 3.1.1.78 폴리누리딘-알데하이드 에스테라아제(polyneuridine-aldehyde esterase); EC 3.1.1.79 호르몬-감수성 리파아제(hormone-sensitive lipase); EC 3.1.1.80 아세틸아즈말린 에스테라아제(acetylajmaline esterase); EC 3.1.1.81 쿠롬-퀀칭 N-아실-호모세린 락토나아제(quorum-quenching N-acyl-homoserine lactonase); EC 3.1.1.82 페오포르비다아제(pheophorbidase); EC 3.1.1.83 모노테펜 ε-락톤 가수분해효소(monoterpene ε-lactone hydrolase); EC 3.1.1.84 코카인 에스테라아제(cocaine esterase); EC 3.1.1.85 만노실글리세르산 가수분해효소(mannosylglycerate hydrolases).
콜린에스테라아제(CES)는 주로 신경전달물질 아세틸콜린의 분해에서 역할한다고 알려진 효소이다. 아세틸콜린에스테라아제(EC 3.1.1.7)는 또한 콜린에스테라아제 I, 실제의 콜린에스테라아제, RBC콜린에스테라아제, 적혈구(erythrocyte) 콜린에스테라아제, 또는 아세틸콜린 아세틸가수분해효소로 알려져있다. 이것의 다른 이름과 같이, 아세틸에스터라아제는 뇌에서 발견될 뿐만 아니라, 혈액의 적혈구 부분에서도 발견된다. 또한 아세틸콜린에 대한 이것의 작용(action)에 대하여 아세틸콜린에스테라아제는 다양한 아세틱 에스테르류를 가수분해하고, 또한 아세틸전이반응(transacetylations)을 촉매한다. 아세틸콜린에스테라아제는 아세틸콜린의 아세틸기로서 대개 짧은 산 사슬을 이용하여 기질(substrate)에 대하여 친화성을 나타낸다. 부티릴콜린에스테라아제(EC 3.1.1.8) 또한 벤조일콜린에스테라아제, 콜린에스테라아제 II, 비-특정 콜린에스테라아제, 가성(pseudocholin) 에스테라아제, 혈장(plasma) 콜린에스테라아제 또는 아실콜린 아실가수분해효소로 잘 알려져 있고, 간에서 주로 발견되나, 부티릴콜린에사테라아제는 혈장에도 존재한다. 이것의 다른 이름에 의하여 알려졌듯이, 이것은 아세틸콜린에스테라아제보다 덜 특정되었고, 큰 산 사슬(부티릴콜린의 부티릴기 또는 벤조일콜린의 벤조일기와 같은)을 이용하여 기질(substrate)의 가수분해를 수행한다. 아세틸콜린에 대한 이것의 작용에 대하여, 부티릴콜린에스테라아제는 프로카인(procaine)과 같은 다양한 에스테르 약물의 대사에 참여하는 걸로 알려져있다.
카복실에스테라아제(CES)는 다유전자군(multigene family)을 대표하고, 간, 창자(intestine) 및 폐에서 높은 수준과 함께 흔히나타나는 발현 프로파일을 보인다. 및 폐. 다수의 카복실에스테라아제는 카복실에스테라아제 1 (CES 1) 또는 카복실에스테라아제 2 (CES2) 패밀리로 분류될 수 있다. 흥미롭게도, 이러한 차이가 나는 CES 패밀리는 조직 분포(tissue distribution) 및 기질 특이성(substrate specificity)에서 차이를 보인다. 인간 CES1는 많은 조직에 넓게 분포되어있지만, 창자(intestine)에서는 낮은 수준으로 발견된다. CES1은 상대적으로 작은 알코올 기와 더 큰 산 기(acid group)를 갖는 에스테르류를 우선적으로 가수분해한다. 전형적인 예로, hCES1 코카인의 메틸 에스테르의 가수분해를 우선적으로 촉매한다. 인간 CES2 는 창자(intestine), 간 및 시장에서 대부분 발견된다. CES2는 더 작은 알코올기 및 큰 산 기를 갖는 에스테르류를 우선적으로 가수분해한다. 전형저인 예로, 인간 CES2는 코카인의 벤조일 에스테르의 가수분해를 촉매한다. CES효소에 대하여 또 다른 흥미로운 관찰은 인간 혈장에서 카복실에스테라아제활성의 결손이다. 종합적으로, 카복실에스테라아제 에스테르-포함 약물 및 생체이물(xenobiotic)의 생물전환에 있어서 중요한 역할을 할 수 있다.
다른 표시가 없는한, 별표(asterisk)는 1가(mono-) 또는 2가의 라디칼을 나타내는 위치를 표시하는 것으로 사용되었고, 상기 위치에서 라디칼은 관련된 구조로 결합되고, 그 위치의 일부를 형성한다.
첫번째 측면에서 보자면, 본 발명은 화학식 1의 화합물 또는 이들의 입체이성질체, 호변 이성질체, 라세미체(racemic), 염, 수화물, 또는 용매화합물을 제공한다.
Figure pct00001
I
여기서,
X는 수소 또는 할로겐 이고;
A는 -NH-C(=O)- 또는 -C(=O)-NH- 이며;
Y는 N 또는 C 이고;
R3는 수소, C1-20알킬 및 C3-15시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 것이고;
R1은 수소, C1-20알킬, C1-20알콕시, 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택된 것이고; 및
R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3-19헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3-19헤테로시클릴은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, C1-6알킬, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2는 R1과 함께 시클릭 에스테르 고리에 4 내지 9개의 탄소원자를 포함하는 시클릭 에스테르(락톤)를 형성한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물의 용도 또는 인비트로(in vitro) 또는 인비보(in vivo)에서 하나 이상의 키나아제의 활성을 억제하기 위한 화합물을 포함하는 조성물을 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물 또는 하나 이상의 ROCK 키나아제, 예를 들어 ROCKII 및/또는ROCKI 이소포름(isoforms), 의 활성을 저해하기 위한 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 본 발명의 화합물을 포함하는 약학적 및/또는 수의용 조성물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 인간 또는 수의용 의약으로 사용하기 위한 본 발명의 화합물을 제공한다.
또 다른 측면에서, 안(eye) 질환; 기도(airway) 질환; 목(throat), 코(nose) 및 귀(ear) 질환; 장 질환; 심혈관성 및 혈관성 질환; 염증성 질환; 신경계(neurological) 및 중추신경계질환(CNS disorder): 증식성 질환; 신장 질환; 성 기능 장애; 골(bone) 질환; 전립선 비대증, 이식 거부, 발작(spasm), 만성폐쇄성질환(COPD), 및 알레르기를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병 및/또는 장애의 예방 및/또는 치료용 의약의 제조에 있어서 본 발명의 화합물의 용도를 제공한다.
본 발명을 더 자세히 기술한다. 다음 지문에서, 발명의 다른 측면이 더욱 상세하게 정의된다. 이렇게 정의된 각각의 측면은 명확하게 반대되는 표시가 없는한 어느 다른 측면 또는 측면과 결합될 수 있다. 특히, 바람직 또는 유리한 것으로 표시되는 어느 특성은 바람직 또는 유리한 것으로 표시되는 어느 다른 특성 또는 특성과 결합될 수 있다.
다른 표시가 없는한, 별표(asterisk)는 1가(mono-) 또는 2가의 라디칼을 나타내는 위치를 표시하는 것으로 사용되었고, 상기 위치에서 라디칼은 관련된 구조로 결합되고, 그 위치의 일부를 형성한다.
본 발명의 화합물에 존재할 수 있는 정의되지 않은 (라세믹의) 비대칭 중심은 정의되지 않는 결합의 입체적 특성을 시각화 하기 위하여 구부러진 모양의 결합(wave bond) 또는 직선 결합(straight bond)을 도면에 의하여 교환적으로 표시된다.
상기에서 이미 언급한 바와 같이, 첫 번째 측면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다.
Figure pct00002
I
여기에서, X, R1, A, Y, R2 및 R3 는 상기에서 정의된 바와 같고, 이들의 입체이성질체, 용매화합물, 및 약학적으로 허용가능한 부가 염을 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물을 설명할 때, 다른 언급이 없는 한, 사용한 용어는 다음의 정의에 따라 설명될 수 있다:
여기에서, X, R1, A, Y, R2 및 R3 는 상기에서 정의된 바와 같고, 이들의 입체이성질체, 용매화합물, 및 약학적으로 허용가능한 부가 염을 포함하는 것이다.
본 발명의 화합물을 설명할 때, 다른 언급이 없는 한, 사용한 용어는 다음의 정의에 따라 설명될 수 있다.:
용어 "알킬" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 구조식 CxH2x+1의 완전 포화 탄화수소를 나타내고, 여기서, x는 1 보다 크거나 같은 수이다. 일반적으로, 본 발명의 알킬기는 1 내지 20 탄소 원자를 포함한다. 알킬기는 선형 또는 분지형일 수 있으며, 본 명세서에 나타낸 바와 같이 치환될 수 있다. 본 명세서에서 아래 첨자가 탄소 원자 다음에 사용되면, 아래 첨자는 지정된 기를 함유할 수 있는 탄소 원자수로 나타낸다. 따라서, 예를 들어, C1-4알킬은 1 내지 4 탄소 원자의 알킬을 의미한다. 알킬기의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸, 및 이의 이성질체(예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸 및 이의 이성질체, 헥실 및 이의 이성질체, 헵틸 및 이의 이성질체, 옥틸 및 이의 이성질체, 노닐 및 이의 이성질체; 데실 및 이의 이성질체이다. C1-6알킬은 1 및 6 사이의 탄소 원자를 갖는 모든 선형, 분지형, 또는 고리형 알킬기를 포함하고, 이로써 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, 부틸, 및 이의 이성질체(예를 들어, n-부틸, i-부틸 및 t-부틸); 펜틸 및 이의 이성질체, 헥실 및 이의 이성질체, 시클로펜틸, 2-, 3-, 또는 4-메틸시클로펜틸, 시클로펜틸메틸렌, 및 시클로헥실을 포함한다.
용어 "임의로 치환된 알킬"은 어느 이용할 수 있는 결합 점에서 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4 치환기, 예를 들어 1, 2, 3, 또는 4 치환기 또는 1 내지 2 치환기)로 임의로 치환된 알킬기를 나타낸다. 이러한 치환기의 비-제한적인 예는 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 니트로, 아미노, 아미도, 옥심, 이미노, 아지도, 히드라지노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 알킬아미노, 알콕시, 할로알콕시, 할로알킬, 티올, 알킬티오, 카복실산, 아실아미노, 알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 설폰아미도 등을 포함한다.
용어 " 알킬아미노"는 하나 이상의 알킬사슬로 치환된 아미노기를 가르키는 것으로 사용된다. 이러한 정의는 사차 암모늄 유도체(quaternary ammonium derivatives)를 포함한다.
용어 "알케닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 별도의 표시가 없으한, 적어도 하나의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄, 고리형, 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알케닐 라디칼의 예는 에테닐, E- 및 Z-프로페닐, 이소프로페닐, E- 및 Z-부테닐, E- 및 Z-이소부테닐, E- 및 Z-펜테닐, E- 및 Z-헥세닐, E,E-, E,Z-, Z,E-, Z,Z-헥사디에닐 등을 포함한다. 임의로 치환된 알케닐은 치환된 알킬의 상기 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1, 2, 3 또는 4)를 갖는 알케닐을 나타낸다.
용어 "알키닐"은, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 별도의 표시가 없으면, 적어도 하나의 탄소-탄소 삼중 결합을 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 알키닐 라디칼의 예는 에티닐, 프로필, 이소프로필, 부티닐, 이소부티닐, 펜티닐, 헥시닐 등을 포함한다. 임의로 치환된 알키닐은 치환된 알킬의 상기 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1, 2, 3 또는 4)를 갖는 알키닐을 나타낸다.
용어 "시클로알킬" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 고리형 알킬기, 즉, 1, 2, 또는 3 고리형 구조를 갖는 1가, 포화 또는 불포화 탄화수소(hydrocarbyl) 기이다. 시클로알킬은 단일고리형, 이중고리형, 또는 다중고리형 알킬기를 포함하는 1 내지 3 고리를 함유하는 모든 포화 또는 부분적 포화 (1 또는 2 이중 결합 함유) 탄화수소 기를 포함한다. 시클로알킬기는 고리 내 3 이상 탄소 원자를 포함할 수 있으며, 일반적으로 본 발명에 의하면 3 내지 15 원자를 포함한다. 다중-고리 시클로알킬의 추가 고리는 하나 이상의 스피로 원자를 통해서 융합(fused), 다리 (bridged) 및/또는 결합(joined)될 수 있다. 또한, 시클로알킬기는 이후 논의된 동일원소고리(homocyclic rings)의 서브세트로 간주될 수 있다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 시클로옥틸, 시클로노닐, 아다만타닐, 비시클로(2.2.1)헵타닐 및 시클로도데실을 포함하나 이에 한정되지 않으며, 특히 바람직하게는 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 아다만타닐, 및 비시클로(2.2.1)헵타닐이다. 용어 "임의로 치환된 시클로알킬"은 치환된 알킬의 상기 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 3 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4 치환기)를 갖는 시클로알킬을 나타낸다. 접미사 "엔(ene)"이 고리형 기와 함께 사용되는 경우, 이후 "시클로알킬렌"으로도 나타내며, 이것은 본 명세서에 정의된 바와 같이 다른 기에 결합 점으로서 2개의 단일 결합을 갖는 고리형 기를 의미하는 것이다. 이 발명의 시클로알킬렌 기는 이들의 시클로알킬 라디칼 상대물(counterpart)로서 동일한 수의 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직하다.
정의된 바와 같이 알킬기가 이가, 즉, 2개의 다른 기에 결합하기 위한 2개의 단일 결합을 갖는 경우, 이들은 "알킬렌(alkylene)" 기라고 명명한다. 알킬렌의 비-제한적인 예는 메틸렌, 에틸렌, 메틸메틸렌, 트리메틸렌, 프로필렌, 테트라메틸렌, 에틸에틸렌, 1,2-디메틸에틸렌, 펜타메틸렌 및 헥사메틸렌을 포함한다. 유사하게, 상기 정의된 바와 같이 알케닐기 및 상기 정의된 바와 같이 알키닐기의 경우, 각각 2개의 다른 기에 결합을 위한 단일 결합을 갖는 이가 라디칼이고, 이들은 각각 "알케닐렌" 및 "알키닐렌"으로 명명된다.
일반적으로, 이 발명의 알킬렌 기는 이들의 알킬 라디칼 상대물로서 동일한 수의 탄소 원자를 포함하는 것이 바람직하다. 알킬렌 또는 시클로알킬렌 이가 라디칼(biradical)이 존재하는 경우, 공통적 탄소 원자 또는 다른 탄소 원자, 바람직하게는 공통적 탄소 원자를 통해 이것이 일부 형성된 것의 분자 구조에 연결될 수 있다. 이 발명의 별표 명명법의 적용을 설명하기 위해, C3 알킬렌 기는 예를 들어 *-CH2CH2CH2-*, *-CH(-CH2CH3)-*, 또는 *-CH2CH(-CH3)-* 일 수 있다. 또한, C3 시클로알킬렌 기는
Figure pct00003
일 수 있다.
시클로알킬렌 기가 존재하는 경우, 이것은 C3-C6 시클로알킬렌 기가 바람직하고, 더욱 바람직하게는 C3 시클로알킬렌(즉, 시클로프로필렌 기) 이고, 여기서 이것이 일부 형성된 것의 분자 구조에 이의 연결은 공통적 탄소 원자를 통해서이다. 본 발명의 화합물에서 시클로알킬렌 및 알킬렌 이가 라디칼은 치환될 수 있으나, 바람직하게는 치환되지 않는 것이다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로시클릴" 또는 "헤테로시클로" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 적어도 하나의 탄소 원자-함유 고리 내 적어도 하나의 헤테로원자를 가지는 비-방향족, 완전 포화 또는 부분적 불포화 고리형 기(예를 들어, 3 내지 13 멤버 단일고리, 7 내지 17 멤버 이중고리, 또는 10 내지 20 멤버 삼중고리 시스템, 또는 총 3 내지 10 고리 원자를 함유하는)를 나타낸다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로고리(heterocyclic) 기의 각 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3 또는 4 헤테로원자를 가질 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4차화(quaternized) 될 수 있다. 헤테로고리 기는 원자가(valence)를 허용하는 고리 또는 고리계의 어느 헤테로원자 또는 탄소 원자에 결합될 수 있다. 다중-고리 헤테로고리의 고리는 하나 이상의 스피로 원자를 통해 융합, 다리 및/또는 결합될 수 있다. 임의로 치환된 헤테로고리는 치환된 아릴의 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4 치환기, 또는 1, 2, 3 또는 4)를 갖는 헤테로고리(heterocyclyl)를 나타낸다.
전형적인 헤테로고리 기는 피페리디닐, 아제티디닐, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 이속사졸리닐, 옥사졸리디닐, 이속사졸리디닐, 티아졸리디닐, 이소티아졸리디닐, 피페리딜, 석시니미딜, 3H-인돌릴, 이소인돌리닐, 크로메닐, 이소크로마닐, 잔테닐, 2H-피롤릴, 1-피롤리닐, 2-피롤리닐, 3-피롤리닐, 피롤리디닐, 4H-퀴놀리지닐, 4aH-카바졸릴, 2-옥소피페라지닐, 피페라지닐, 호모피페라지닐, 2-피라졸리닐, 3-피라졸리닐, 피라닐, 디히드로-2H-피라닐, 4H-피라닐, 3.4-디히드로-2H-피라닐, 프탈라지닐, 옥세타닐, 티에타닐, 3-디옥소라닐, 1,3-디옥사닐, 2,5-디옥시미다졸리디닐, 2,2,4-피페리도닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 인돌리닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로퓨라닐, 테트라히드로티에닐, 테트라히드로퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 티오모폴리닐, 티오모폴리닐 설폭시드, 티오모폴리닐 설폰, 1,3-디옥솔라닐, 1,4-옥사티아닐, 1,4-디티아닐, 1,3,5-트리옥사닐, 6H-1,2,5-티아디아지닐, 2H-1,5,2-디티아지닐, 2H-옥소시닐, 1H-피롤리지닐, 테트라히드로-1,2-디옥소티에닐, N-포르밀피페라지닐, 및 모폴리닐을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴"은 일반적으로 6 내지 10 원자를 함유하는 단일 고리(즉, 페닐) 또는 함께 융합된 또는 공유 결합된 다중 방향족 고리(예를 들어, 나프탈렌 또는 안트라센)를 갖는 다중불포화, 방향족 탄화수소 기를 나타내고; 여기서 적어도 하나의 고리는 방향족이다. 방향족 고리는 거기에 융합된 1 내지 3 추가 고리(시클로알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로아릴)를 임의로 포함할 수 있다. 또한, 아릴은 본 명세서에 열거된 탄소고리계(carbocyclic system)의 부분적으로 수소화된 유도체를 포함하는 것이다. 아릴의 비-제한적인 예는 페닐, 비페닐릴, 비페닐레닐, 5- 또는 6-테트라리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-아줄레닐, 1- 또는 2-나프틸, 1-, 2-, 또는 3-인데닐, 1-, 2-, 또는 9-안트릴, 1- 2-, 3-, 4-, 또는 5-아세나프틸레닐, 3-, 4-, 또는 5-아세나프테닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 10-페난트릴, 1- 또는 2-펜타레닐, 1, 2-, 3-, 또는 4-플루오레닐, 4- 또는 5-인다닐, 5-, 6-, 7-, 또는 8-테트라히드로나프틸, 1,2,3,4-테트라히드로나프틸, 1,4-디히드로나프틸, 디벤조[a,d]시클로헵테닐, 및 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 5-피레닐을 포함한다.
아릴 고리는 임의로 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. "임의로 치환된 아릴"은 어느 이용할 수 있는 결합 점에서 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 5 치환기, 예를 들어 1, 2, 3, 또는 4)를 갖는 아릴을 나타낸다. 이러한 치환기의 비-제한적인 예는 할로겐, 히드록실, 옥소, 니트로, 아미노, 히드라진, 아미노카보닐, 아지도, 시아노, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알킬알킬, 알킬아미노, 알콕시, -SO2-NH2, 아릴, 헤테로아릴, 아르알킬, 할로알킬, 할로알콕시, 알콕시카보닐, 알킬아미노카보닐, 헤테로아릴알킬, 알킬설폰아미드, 헤테로시클릴, 알킬카보닐아미노알킬, 아릴옥시, 알킬카보닐, 아실, 아릴카보닐, 아미노카보닐, 알킬설폭시드, -SO2Ra, 알킬티오, 카복실 등으로부터 선택되고, 여기서 RA는 알킬 또는 시클로알킬이다.
아릴기 내 탄소 원소가 헤테로원자로 대체되면, 결과로 생긴 고리는 본 명세서에서 헤테로아릴 고리로서 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "헤테로아릴" 자체 또는 다른 기의 일부로 일반적으로 5 내지 8 원자를 함유하는 함께 융합되거나 또는 공유결합되는 1 내지 3 고리를 함유하는 5 내지 12 탄소-원자 방향족 고리 또는 고리계를 나타내나 이에 한정되지 않으며; 이들 중 적어도 하나는 하나 이상의 이들 고리 내 하나 이상의 탄소 원자가 산소, 질소 또는 황 원자로 대체될 수 있고, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고 질소 헤테로원자는 임의로 4차화 (quaternized) 될 수 있는 방향족이다. 이러한 고리는 아릴, 시클로알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로시클릴 고리에 융합될 수 있다. 이러한 헤테로아릴의 비-제한적인 예는 피롤릴, 퓨라닐, 티오페닐, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 트리아졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 테트라졸릴, 옥사트리아졸릴, 티아트리아졸릴, 피리디닐, 피리미딜, 피라지닐, 피리다지닐, 옥사지닐, 디옥시닐, 티아지닐, 트리아지닐, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴, 티에노[3,2-b]퓨라닐, 티에노[3,2-b]티오페닐, 티에노[2,3-d][1,3]티아졸릴, 티에노[2,3-d]이미다졸릴, 테트라졸로[1,5-a]피리디닐, 인돌릴, 인돌리지닐, 이소인돌릴, 벤조퓨라닐, 벤조피라닐, 1(4H)-벤조피라닐, 1(2H)-벤조피라닐, 3,4-디히드로-1(2H)-벤조피라닐, 이소벤조퓨라닐, 벤조티오페닐, 이소벤조티오페닐, 인다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 1,3-벤족사졸릴, 1,2-벤즈이속사졸릴, 2,1-벤즈이속사졸릴, 1,3-벤조티아졸릴, 1,2-벤조이소티아졸릴, 2,1-벤조이소티아졸릴, 벤조트리아졸릴, 1,2,3-벤족사디아졸릴, 2,1,3-벤족사디아졸릴, 1,2,3-벤조티아디아졸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 티에노피리디닐, 푸리닐, 이미다조[1,2-a]피리디닐, 6-옥소-피리다진-1(6H)-일, 2-옥소피리딘-1(2H)-일, 1,3-벤조디옥솔릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 신놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 7-아자인돌릴, 6-아자인돌릴, 5-아자인돌릴, 4-아자인돌릴을 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피롤릴"(아졸릴이라고도 함)은 피롤-1-일, 피롤-2-일 및 피롤-3-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "퓨라닐"("퓨릴"이라고도 함)은 퓨란-2-일 및 퓨란-3-일을 포함한다(퓨릴-2-일 및 퓨릴-3-일이라고도 함). 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티오페닐"("티에닐"이라고도 함)은 티오펜-2-일 및 티오펜-3-일(티엔-2-일 및 티엔-3-일이라고도 함)을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피라졸릴"(1H-피라졸릴 및 1,2-디아졸릴이라고도 함)은 피라졸-1-일, 피라졸-3-일, 피라졸-4-일 및 피라졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이미다졸릴"은 이미다졸-1-일, 이미다졸-2-일, 이미다졸-4-일 및 이미다졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥사졸릴"(1,3-옥사졸릴이라고도 함)은 옥사졸-2-일, 옥사졸-4-일 및 옥사졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이속사졸릴"(1,2-옥사졸릴이라고도 함)은 이속사졸-3-일, 이속사졸-4-일, 및 이속사졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티아졸릴"(1,3-티아졸릴이라고도 함)은 티아졸-2-일, 티아졸-4-일 및 티아졸-5-일을 포함한다(2-티아졸릴, 4-티아졸릴 및 5-티아졸릴이라고도 함). 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이소티아졸릴"(1,2-티아졸릴이라고도 함)은 이소티아졸-3-일, 이소티아졸-4-일, 및 이소티아졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "트리아졸릴"은 1H-트리아졸릴 및 4H-1,2,4-트리아졸릴을 포함하고, "1H-트리아졸릴"은 1H-1,2,3-트리아졸-1-일, 1H-1,2,3-트리아졸-4-일, 1H-1,2,3-트리아졸-5-일, 1H-1,2,4-트리아졸-1-일, 1H-1,2,4-트리아졸-3-일 및 1H-1,2,4-트리아졸-5-일을 포함하고, "4H-1,2,4-트리아졸릴"은 4H-1,2,4-트리아졸-4-일 및 4H-1,2,4-트리아졸-3-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥사디아졸릴"은 1,2,3-옥사디아졸-4-일, 1,2,3-옥사디아졸-5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3-일, 1,2,4-옥사디아졸-5-일, 1,2,5-옥사디아졸-3-일 및 1,3,4-옥사디아졸-2-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티아디아졸릴"은 1,2,3-티아디아졸-4-일, 1,2,3-티아디아졸-5-일, 1,2,4-티아디아졸-3-일, 1,2,4-티아디아졸-5-일, 1,2,5-티아디아졸-3-일(퓨라잔-3-일이라고도 함) 및 1,3,4-티아디아졸-2-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "테트라졸릴"은 1H-테트라졸-1-일, 1H-테트라졸-5-일, 2H-테트라졸-2-일, 및 2H-테트라졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥사트리아졸릴"은 1,2,3,4-옥사트리아졸-5-일, 및 1,2.3,5-옥사트리아졸-4-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티아트리아졸릴"은 1,2,3,4-티아트리아졸-5-일, 및 1,2.3,5-티아트리아졸-4-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피리디닐"("피리딜"이라고도 함)은 피리딘-2-일, 피리딘-3-일 및 피리딘-4-일(2-피리딜, 3-피리딜 및 4-피리딜이라고도 함)을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피리미딜"은 피리미드-2-일, 피리미드-4-일, 피리미드-5-일 및 피리미드-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피라지닐"은 피라진-2-일 및 피라진-3-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "피리다지닐"은 피리다진-3-일 및 피리다진-4-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥사지닐"("1,4-옥사지닐"이라고도 함)은 1,4-옥사진-4-일 및 1,4-옥사진-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "디옥시닐"("1,4-디옥시닐"이라고도 함)은 1,4-디옥신-2-일 및 1,4-디옥신-3-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티아지닐"("1,4-티아지닐"이라고도 함)은 1,4-티아진-2-일, 1,4-티아진-3-일, 1,4-티아진-4-일, 1,4-티아진-5-일 및 1,4-티아진-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "트리아지닐"은 1,3,5-트리아진-2-일, 1,2,4-트리아진-3-일, 1,2,4-트리아진-5-일, 1,2,4-트리아진-6-일, 1,2,3-트리아진-4-일 및 1,2,3-트리아진-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이미다조[2,1-b][1,3]티아졸릴"은 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일 및 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티에노[3,2-b]퓨라닐"은 티에노[3,2-b]퓨란-2-일, 티에노[3,2-b]퓨란-3-일, 티에노[3,2-b]퓨란-4-일, 및 티에노[3,2-b]퓨란-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티에노[3,2-b]티오페닐"은 티에노[3,2-b]티엔-2-일, 티에노[3,2-b]티엔-3-일, 티에노[3,2-b]티엔-5-일 및 티에노[3,2-b]티엔-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티에노[2,3-d][1,3]티아졸릴"은 티에노[2,3-d][1,3]티아졸-2-일, 티에노[2,3-d][1,3]티아졸-5-일 및 티에노[2,3-d][1,3]티아졸-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티에노[2,3-d]이미다졸릴"은 티에노[2,3-d]이미다졸-2-일, 티에노[2,3-d]이미다졸-4-일 및 티에노[2,3-d]이미다졸-5-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "테트라졸로[1,5-a]피리디닐"은 테트라졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 및 테트라졸로[1,5-a]피리딘-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "인돌릴"은 인돌-1-일, 인돌-2-일, 인돌-3-일, 인돌-4-일, 인돌-5-일, 인돌-6-일 및 인돌-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "인돌리지닐"은 인돌리진-1-일, 인돌리진-2-일, 인돌리진-3-일, 인돌리진-5-일, 인돌리진-6-일, 인돌리진-7-일, 및 인돌리진-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이소인돌릴"은 이소인돌-1-일, 이소인돌-2-일, 이소인돌-3-일, 이소인돌-4-일, 이소인돌-5-일, 이소인돌-6-일 및 이소인돌-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "벤조퓨라닐"(벤조[b]퓨라닐이라고도 함)은 벤조퓨란-2-일, 벤조퓨란-3-일, 벤조퓨란-4-일, 벤조퓨란-5-일, 벤조퓨란-6-일 및 벤조퓨란-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이소벤조퓨라닐"(벤조[c]퓨라닐이라고도 함)은 이소벤조퓨란-1-일, 이소벤조퓨란-3-일, 이소벤조퓨란-4-일, 이소벤조퓨란-5-일, 이소벤조퓨란-6-일 및 이소벤조퓨란-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "벤조티오페닐"(벤조[b]티에닐이라고도 함)은 2-벤조[b]티오페닐, 3-벤조[b]티오페닐, 4-벤조[b]티오페닐, 5-벤조[b]티오페닐, 6-벤조[b]티오페닐 및 7-벤조[b]티오페닐을 포함한다(벤조티엔-2-일, 벤조티엔-3-일, 벤조티엔-4-일, 벤조티엔-5-일, 벤조티엔-6-일 및 벤조티엔-7-일이라고도 함). 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이소벤조티오페닐"(벤조[c]티에닐이라고도 함)은 이소벤조티엔-1-일, 이소벤조티엔-3-일, 이소벤조티엔-4-일, 이소벤조티엔-5-일, 이소벤조티엔-6-일 및 이소벤조티엔-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "인다졸릴"(1H-인다졸릴 또는 2-아자인돌릴이라고도 함)은 1H-인다졸-1-일, 1H-인다졸-3-일, 1H-인다졸-4-일, 1H-인다졸-5-일, 1H-인다졸-6-일, 1H-인다졸-7-일, 2H-인다졸-2-일, 2H-인다졸-3-일, 2H-인다졸-4-일, 2H-인다졸-5-일, 2H-인다졸-6-일, 및 2H-인다졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "벤즈이미다졸릴"은 벤즈이미다졸-1-일, 벤즈이미다졸-2-일, 벤즈이미다졸-4-일, 벤즈이미다졸-5-일, 벤즈이미다졸-6-일 및 벤즈이미다졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,3-벤족사졸릴"은 1,3-벤족사졸-2-일, 1,3-벤족사졸-4-일, 1,3-벤족사졸-5-일, 1,3-벤족사졸-6-일 및 1,3-벤족사졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,2-벤즈이속사졸릴"은 1,2-벤즈이속사졸-3-일, 1,2-벤즈이속사졸-4-일, 1,2-벤즈이속사졸-5-일, 1,2-벤즈이속사졸-6-일 및 1,2-벤즈이속사졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "2,1-벤즈이속사졸릴"은 2,1-벤즈이속사졸-3-일, 2,1-벤즈이속사졸-4-일, 2,1-벤즈이속사졸-5-일, 2,1-벤즈이속사졸-6-일 및 2,1-벤즈이속사졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,3-벤조티아졸릴"은 1,3-벤조티아졸-2-일, 1,3-벤조티아졸-4-일, 1,3-벤조티아졸-5-일, 1,3-벤조티아졸-6-일 및 1,3-벤조티아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,2-벤조이소티아졸릴"은 1,2-벤조이소티아졸-3-일, 1,2-벤조이소티아졸-4-일, 1,2-벤조이소티아졸-5-일, 1,2-벤조이소티아졸-6-일 및 1,2-벤조이소티아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "2,1-벤조이소티아졸릴"은 2,1-벤조이소티아졸-3-일, 2,1-벤조이소티아졸-4-일, 2,1-벤조이소티아졸-5-일, 2,1-벤조이소티아졸-6-일 및 2,1-벤조이소티아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "벤조트리아졸릴"은 벤조트리아졸-1-일, 벤조트리아졸-4-일, 벤조트리아졸-5-일, 벤조트리아졸-6-일 및 벤조트리아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,2,3-벤족사디아졸릴"은 1,2,3-벤족사디아졸-4-일, 1,2,3-벤족사디아졸-5-일, 1,2,3-벤족사디아졸-6-일 및 1,2,3-벤족사디아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "2,1,3-벤족사디아졸릴"은 2,1,3-벤족사디아졸-4-일, 2,1,3-벤족사디아졸-5-일, 2,1,3-벤족사디아졸-6-일 및 2,1,3-벤족사디아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,2,3-벤조티아디아졸릴"은 1,2,3-벤조티아디아졸-4-일, 1,2,3-벤조티아디아졸-5-일, 1,2,3-벤조티아디아졸-6-일 및 1,2,3-벤조티아디아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "2,1,3-벤조티아디아졸릴"은 2,1,3-벤조티아디아졸-4-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-5-일, 2,1,3-벤조티아디아졸-6-일 및 2,1,3-벤조티아디아졸-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "티에노피리디닐"은 티에노[2,3-b]피리디닐, 티에노[2,3-c]피리디닐, 티에노[3,2-c]피리디닐 및 티에노[2,3-b]피리디닐을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "푸리닐 (purinyl)"은 푸리닐-2-일, 푸리닐-6-일, 푸리닐-7-일 및 푸리닐-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이미다조[1,2-a]피리디닐"은 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일 및 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "1,3-벤조디옥솔릴"은 1,3-벤조디옥솔-4-일, 1,3-벤조디옥솔-5-일, 1,3-벤조디옥솔-6-일, 및 1,3-벤조디옥솔-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "퀴놀리닐"은 퀴놀린-2-일, 퀴놀린-3-일, 퀴놀린-4-일, 퀴놀린-5-일, 퀴놀린-6-일, 퀴놀린-7-일 및 퀴놀린-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "이소퀴놀리닐"은 이소퀴놀린-1-일, 이소퀴놀린-3-일, 이소퀴놀린-4-일, 이소퀴놀린-5-일, 이소퀴놀린-6-일, 이소퀴놀린-7-일 및 이소퀴놀린-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "신놀리닐"은 신놀린-3-일, 신놀린-4-일, 신놀린-5-일, 신놀린-6-일, 신놀린-7-일 및 신놀린-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "퀴나졸리닐"은 퀴나졸린-2-일, 퀴나졸린-4-일, 퀴나졸린-5-일, 퀴나졸린-6-일, 퀴나졸린-7-일 및 퀴나졸린-8-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "퀴녹살리닐"은 퀴녹살린-2-일, 퀴녹살린-5-일, 및 퀴녹살린-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "7-아자인돌릴"은 1H-피롤로[2,3-b]피리디닐을 나타내고, 7-아자인돌-1-일, 7-아자인돌-2-일, 7-아자인돌-3-일, 7-아자인돌-4-일, 7-아자인돌-5-일, 7-아자인돌-6-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "6-아자인돌릴"은 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐을 나타내고, 6-아자인돌-1-일, 6-아자인돌-2-일, 6-아자인돌-3-일, 6-아자인돌-4-일, 6-아자인돌-5-일, 6-아자인돌-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "5-아자인돌릴"은 1H-피롤로[2,3-c]피리디닐을 나타내고, 5-아자인돌-1-일, 5-아자인돌-2-일, 5-아자인돌-3-일, 5-아자인돌-4-일, 5-아자인돌-6-일, 5-아자인돌-7-일을 포함한다. 본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "4-아자인돌릴"은 1H-피롤로[3,2-b]피리디닐을 나타내고, 4-아자인돌-1-일, 4-아자인돌-2-일, 4-아자인돌-3-일, 4-아자인돌-5-일, 4-아자인돌-6-일, 4-아자인돌-7-일을 포함한다.
예를 들어, 헤테로아릴의 비-제한적인 예는 2- 또는 3-퓨릴, 2- 또는 3-티에닐, 1-, 2- 또는 3-피롤릴, 1-, 2-, 4- 또는 5-이미다졸릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-피라졸릴, 3-, 4- 또는 5-이속사졸릴, 2-, 4- 또는 5-옥사졸릴, 3-, 4- 또는 5-이소티아졸릴, 2-, 4- 또는 5-티아졸릴, 1,2,3-트리아졸-1-, -4- 또는 -5-일, 1,2,4-트리아졸-1-, -3-, -4- 또는 -5-일, 1H-테트라졸-1-, 또는 -5-일, 2H-테트라졸-2-, 또는 -5-일, 1,2,3-옥사디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-옥사디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸-4- 또는 -5-일, 1,2,4-티아디아졸-3- 또는 -5-일, 1,2,5-티아디아졸-3- 또는 -4-일, 1,3,4-티아디아졸릴, 1- 또는 5-테트라졸릴, 2-, 3- 또는 4-피리딜, 3- 또는 4-피리다지닐, 2-, 4-, 5- 또는 6-피리미딜, 2-, 3-, 4-, 5- 6-2H-티오피라닐, 2-, 3- 또는 4-4H-티오피라닐, 4-아자인돌-1-, 2-, 3-, 5-, 또는 7-일, 5-아자인돌-1-, 또는 2-, 3-, 4-, 6-, 또는 7-일, 6-아자인돌-1, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 7-일, 7-아자인돌-1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 또는 6-일, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조퓨릴, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소벤조퓨릴, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조티에닐, 1-, 3-, 4- 또는 5-이소벤조티에닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-인돌릴, 2- 또는 3-피라지닐, 1,4-옥사진-2- 또는 -3-일, 1,4-디옥신-2- 또는 -3-일, 1,4-티아진-2- 또는 -3-일, 1,2,3-트리아지닐, 1,2,4-트리아지닐, 1,3,5-트리아진-2-, -4- 또는 -6-일, 티에노[2,3-b]퓨란-2-, -3-, -4-, 또는 -5-일, 벤즈이미다졸-1-일, -2-일, -4-일, -5-일, -6-일, 또는 -7-일, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤조피라졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이속사졸릴, 2-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤족사졸릴, 3-, 4-, 5-, 6- 또는 7-벤즈이소티아졸릴, 1,3-벤조티아졸-2-일, -4-일, -5-일, -6-일 또는 -7-일, 1,3-벤조디옥솔-4-일, -5-일, -6-일, 또는 -7-일, 벤조트리아졸-1-일, -4-일, -5-일, -6-일 또는 -7-일, 1-, 2-티안트레닐, 3-, 4- 또는 5-이소벤조퓨라닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-잔테닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-페녹사티이닐, 2-, 3-피라지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-인돌리지닐, 2-, 3-, 4- 또는 5-이소인돌릴, 1H-인다졸-1-일, 3-일, -4-일, -5-일, -6-일, 또는 -7-일, 2H-인다졸-2-일, 3-일, -4-일, -5-일, -6-일, 또는 -7-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-2-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-3-일, 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-5-일 또는 이미다조[2,1-b][1,3]티아졸-6-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-2-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-3-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-4-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-5-일, 이미다조[1,2-a]피리딘-6-일 또는 이미다조[1,2-a]피리딘-7-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-5-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-6-일, 테트라졸로[1,5-a]피리딘-7-일, 또는 테트라졸로[1,5-a]피리딘-8-일, 2-, 6-, 7- 또는 8-푸리닐, 4-, 5- 또는 6-프탈라지닐, 2-, 3- 또는 4-나프티리디닐, 2-, 5- 또는 6-퀴녹살리닐, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸리닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-퀴나졸리닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 또는 8-퀴놀리닐(퀴놀릴), 2-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-퀴나졸릴, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-이소퀴놀리닐(이소퀴놀릴), 3-, 4-, 5-, 6-, 7- 또는 8-신놀리닐, 2-, 4-, 6- 또는 7-프테리디닐, 1-, 2-, 3-, 4- 또는 9-카바졸릴, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-카보리닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-페난트리디닐, 1-, 2-, 3- 또는 4-아크리디닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8- 또는 9-페리미디닐, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7-, 8-, 9- 또는 10-(1,7)페난트롤리닐, 1- 또는 2-페나지닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 10-페노티아지닐, 3- 또는 4-퓨라자닐, 1-, 2-, 3-, 4-, 또는 10-페녹사지닐, 또는 이의 추가적으로 치환된 유도체일 수 있다.
"임의로 치환된 헤테로아릴"은 치환된 아릴의 상기 정의된 것으로부터 선택된 임의로 하나 이상의 치환기(예를 들어 1 내지 4 치환기, 예를 들어 1, 2, 3 또는 4)를 갖는 헤테로아릴을 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "옥소"는 =O 기(group)를 나타낸다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알콕시" 또는 "알킬옥시"는 구조식 -ORb을 갖는 라디칼을 나타내고, 여기서 Rb는 알킬이다. 바람직하게는, 알콕시는 C1-C10 알콕시, C1-C6 알콕시, 또는 C1-C4 알콕시이다. 적당한 알콕시의 비-제한적인 예는 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 펜틸옥시 및 헥실옥시를 포함한다. 알콕시 기 내 산소 원자가 황으로 치환되는 경우, 결과로 생긴 라디칼은 티오알콕시로 나타낸다. "할로알콕시"는 알킬기 내 하나 이상의 수소 원자가 할로겐으로 치환되는 알콕시 기이다. 적당한 할로알콕시의 비-제한적인 예는 플루오로메톡시, 디플루오로메톡시, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 1,1,2,2-테트라플루오로에톡시, 2-플루오로에톡시, 2-클로로에톡시, 2,2-디플루오로에톡시, 2,2,2-트리클로로에톡시, 트리클로로메톡시, 2-브로모에톡시, 펜타플루오로에틸, 3,3,3-트리클로로프로폭시, 4,4,4-트리클로로부톡시를 포함한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴옥시"는 -O-아릴 기를 나타내고, 여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "아릴카보닐" 또는 "아로일(aroyl)"은 -C(O)-아릴 기를 나타내고, 여기서 아릴은 상기 기재된 바와 같다.
용어 자체 또는 다른 치환기의 일부로 상기한 알킬 사슬 중 하나에 결합된 "시클로알킬알킬" 은 자체 또는 다른 치환기의 일부로 상기한 알킬 사슬 중 하나에 결합된 상기한 시클로알킬 기 중 하나를 갖는 기를 나타낸다. 이러한 시클로알킬알킬 라디칼의 예는 시클로프로필메틸, 시클로부틸메틸, 시클로펜틸메틸, 시클로헥실메틸, 1-시클로펜틸에틸, 1-시클로헥실에틸, 2-시클로펜틸에틸, 2-시클로헥실에틸, 시클로부틸프로필, 시클로펜틸프로필, 3-시클로펜틸부틸, 시클로헥실부틸 등을 포함한다.
용어 "헤테로시클릴-알킬" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 상기한 알킬기 중 하나에 결합된 상기한 헤테로시클릴 기 중 하나를 갖는 기, 즉, -Rd-Rc를 나타내고, 여기서 Rd는 알킬렌 또는 알킬기로 치환된 알킬렌이고 Rc는 헤테로시클릴 기이다.
용어 "카복시" 또는 "카복실" 또는 "히드록시카보닐" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 -CO2H 기를 나타낸다. 따라서, 카복시알킬은 상기 기재된 바와 같이 -CO2H인 적어도 하나의 치환기를 갖는 알킬기이다.
용어 "알콕시카보닐" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 알킬 라디칼에 결합된 카복시 기, 즉 -C(=O)-ORe를 나타내고, 여기서 Re는 알킬의 상기 기재된 바와 같다.
용어 "알킬카보닐옥시" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 -O-C(=O)Re를 나타내고, 여기서 Re는 알킬의 상기 기재된 바와 같다.
용어 "알킬카보닐아미노" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 구조식 -NH(C=O)R 또는 -NR'(C=O)R을 나타내고, 여기서 R 및 R'는 각각 독립적으로 알킬 또는 치환된 알킬이다.
용어 "티오카보닐" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 -C(=S)- 기를 나타낸다.
용어 "알콕시" 자체 또는 다른 치환기의 일부로 하나의 임의로 치환된 직쇄 또는 분지형 알킬기, 시클로알킬기, 아르알킬, 또는 시클로알킬알킬 기에 결합된 산소 원자로 이루어진 기를 나타낸다. 적당한 알콕시 기의 비-제한적인 예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, 이소프로폭시, n-부톡시, 이소-부톡시, sec-부톡시, tert-부톡시, 헥산옥시 등을 포함한다.
용어 "할로" 또는 "할로겐" 기 또는 기의 일부로 플루오로, 클로로, 브로모, 또는 아이오도를 총칭한다.
용어 "할로알킬" 단독 또는 조합은, 하나 이상의 수소가 상기 정의된 바와 같이 할로겐으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 알킬 라디칼을 나타낸다. 이러한 할로알킬 라디칼의 비-제한적인 예는 클로로메틸, 1-브로모에틸, 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 1,1,1-트리플루오로에틸 등을 포함한다.
용어 "할로아릴" 단독 또는 조합은, 하나 이상의 수소가 상기 정의된 바와 같이 할로겐으로 대체되는 상기 정의된 바와 같은 의미를 갖는 아릴 라디칼을 나타낸다.
용어 "할로알콕시" 단독 또는 조합은 구조식 -O-알킬 기를 나타내고, 여기서 알킬기는 1, 2, 또는 3 할로겐 원자로 치환된다. 예를 들어, "할로알콕시"는 -OCF3, -OCHF2, -OCH2F, -O-CF2-CF3, -O-CH2-CF3, -O-CH2-CHF2, 및 -O-CH2-CH2F를 포함한다.
본 발명에서 용어 "치환된"이 사용될 때마다, "치환된"을 사용한 표현에서 표시된 원자의 하나 이상의 수소는 표시된 기로부터 선택된 것으로 대체되는 것을 의미하고, 표시된 원자의 정상 원자가(normal valency)를 초과하지 않으며, 치환은 화학적으로 안정한 화합물, 즉 반응 혼합물 및 치료제로의 제형으로부터 유용한 정도의 순도로 분리하기 위해 충분히 강력한 화합물로 되는 것을 제공한다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "알킬, 아릴, 또는 시클로알킬, 각각 임의로 치환된" 또는 "알킬, 아릴, 또는 시클로알킬, 임의로 치환된"과 같은 용어는 임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴 및 임의로 치환된 시클로알킬을 나타낸다.
본 명세서에 기재된 바와 같이, 본 발명의 화합물의 일부는 다른 광학 형태(예를 들어, 거울상이성질체(enantiomers) 또는 부분입체이성질체 (diastereoisomers))를 야기할 수 있는 키랄 중심으로 작용하는 하나 이상의 비대칭 탄소 원자를 함유할 수 있다. 본 발명은 모든 가능한 배열(configurations)과 이의 혼합물에서 모든 이러한 광학 형태를 포함한다.
더욱 일반적으로, 상기로부터 본 발명의 화합물이 기하 이성질체 (geometrical isomers), 형태 이성질체(conformational isomers), E/Z-이성질체, 입체화학 이성질체(stereochemical isomers)(즉, 거울상이성질체 또는 부분입체이성질체) 및 본 발명의 화합물에 존재하는 고리의 다른 위치에 있는 동일한 치환기의 존재에 상응하는 이성질체를 포함하나 이에 한정되지 않는 다른 이성질체 및/또는 호변이성질체의 형태로 존재할 수 있다는 것은 숙련된 자에게 명백할 것이다. 모든 이러한 가능한 이성질체, 호변이성질체 및 이의 혼합물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명에서 사용될 때마다 용어 "본 발명의 화합물" 또는 유사한 용어는 화학식 I의 화합물 및 이의 하위집단(subgroup)을 포함하는 것으로 의미한다. 또한, 이 용어는 표 1 내지 11에 나타낸 바와 같은 화합물, 이의 4차화(quaternized) 된 질소 유사체 뿐만 아니라 이의 유도체, N-옥사이드, 염, 용매화물, 수화물, 입체이성질체 형태, 라세믹 혼합물, 호변이성질체 형태, 광학 이성질체, 유사체, 전구약물, 에스테르, 및 대사산물을 나타낸다. 상기 화합물의 N-옥사이드 형태는 하나 또는 여러 질소 원자가 소위 N-옥사이드로 산화되는 화합물을 포함하는 것을 의미한다.
명세서 및 첨부된 청구항에서 사용된 바와 같이, 단수 형태 "a", "an", 및 "the"는 문맥을 명백하게 달리 지정하지 않는 한 복수의 지시대상을 포함한다. 예로서, "화합물(a compound)"은 하나의 화합물 또는 하나 이상의 화합물을 의미한다.
상기 기재된 용어 및 명세서에 사용된 다른 용어는 기술분야의 숙련된 자들에게 잘 이해된다.
추가 실시예에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물을 제공한다, 여기서;
R3는 수소, C1-6알킬, 및 C3-6시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 것이고, 특히 수소 또는 C1-3알킬; 더욱 특히 수소이다;
바람직한 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제공한다, 여기서;
X는 수소 또는 할로겐; 특히 할로겐; 더욱 특히 플루오르 이다;
A는 -NH-C(=O)- 또는 -C(=O)-NH- 이다;
Y는 N 또는 C 이다;
R3는 수소, C1-20알킬 및 C3-15시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 것이고; 특히 수소 또는 C1-6알킬; 더욱 특히 수소 또는 C1-6알킬; 보다 더욱 특히 수소이다;
*R1은 수소, C1-20알킬, C1-20알콕시, 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택된 것이고; 특히 수소, C1-6알킬, 및 할로겐; 더욱 특히 수소, 메틸, 및 할로겐 이다; 그리고
R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3-19헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3-19헤테로시클릴은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, C1-6알킬, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2는 R1과 함께 시클릭 에스테르 고리에 4 내지 9개의 탄소원자를 포함하는 시클릭 에스테르(락톤)를 형성한다.
더욱 추가적인 측면에서, 본 발명 화학식 1의 화합물을 제공한다, 여기서;
R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 할로겐; 특히 수소, C1-6알킬, 및 할로겐; 더욱 특히 수소, 메틸, 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택된 것이다.
더욱 추가적으로 바람직한 측면에서, 본 발명은 화학식1의 화합물을 제공한다, 여기서;
R1은 수소, C1-20알킬, C1-20알콕시, 및 할로겐; 특히 수소, 메틸, 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택된 것이고; 더욱 특히 R1은 메틸 또는 플루오르 이다; 그리고
R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3-19헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-20알킬, C3-20알케닐, 및 C3-20알키닐은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 특히 R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3-19헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-20알킬은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나, 또는 R2 는 R1과 함께 시클릭 에스테르 고리에 4 내지 5개의 탄소원자를 포함하는 시클릭 에스테르(락톤)를 형성한다.
추가적인 실시예에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제공한다, 여기서;
R1 은 수소, C1-20알킬, C1-20알콕시, 및 할로겐; 특히 수소, 메틸, 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택된 것이고; 더욱 특히 R1은 메틸 또는 플루오르 이다; 그리고
R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, 및 아릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, 및 아릴은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환되거나;
특히 R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, 및 아릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-20알킬은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2 는 R1과 함께 시클릭 에스테르 고리에 4 내지 5개의 탄소원자를 포함하는 시클릭 에스테르(락톤)를 형성한다.
또 다른 추가 실시예 측면에서, 본 발명은 화학식1의 화합물을 제공하고, 여기서;
R1은 수소, C1-20알킬, C1-20알콕시, 및 할로겐를 포함하는 군으로부터 선택된 것이고; 특히 수소, 메틸 or 할로겐, 더욱 특히 메틸 또는 플루오르 이다; 그리고
R2는 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, 및 아릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, 및 아릴은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 것이고;
특히 C1-6알킬, C3-6알케닐, 및 C3-6알키닐로 이루어진 군에서 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6알케닐, 및 C3-6알키닐은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 것이며;
더욱 특히 R2는 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환된 C1-6알킬 이며;
또는 R2는 R1과 함께 시클릭 에스테르 고리에 4 내지 5개의 탄소원자를 포함하는 시클릭 에스테르(락톤)를 형성한다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 화학식 1의 화합물을 제공한다, 여기서;
상기 R2를 위한 하나 이상의 선택적 치환기는 할로, 히드록실, 니트로, 아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 및 할로-C1-20알킬로 이루어진 군에서 선택된 것 이고; 특히 시아노, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클릴, C1-6알콕시, 다이(C1-6알킬)아미노, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군에서 선택된 것이며; 더욱 특히 C3-6헤테로시클릴, 및 C1-6알콕시로부터 선택된 것 이다.
또한, 다음의 하나 이상의 제한이 적용된 화학식 1의 화합물을 제공하는 것도 본 발명의 목적이다:
X는 할로겐; 특히 플루오르 이고;
A는 -C(=O)-NH-;
Y는 C;
R3는수소;
R1은 수소, C1-20알킬, 및 할로겐; 특히 수소, C1-6알킬, 및 할로겐; 더욱 특히 수소, 메틸 및 플루오르를 포함하는 군으로부터 선택된 것이고;
R1은 수소 이며;
R1은 플루오르 이고;
R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3-19헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고;여기서 상기 C1-20알킬, C3-20알케닐, 및 C3-20알키닐은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;특히 R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3-19헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-20알킬은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, 및 아릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, 및 아릴은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 특히 R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, 및 아릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-20알킬은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
R2는 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, 및 아릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, 및 아릴은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 특히 C1-6알킬, C3-6알케닐, 및 C3-6알키닐로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6알케닐, 및 C3-6알키닐은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 더욱 특히 R2는 치환기 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; 보다 더욱 특히R2는 C1-6알킬이다.
상기 R2에 대한 하나 이상의 선택적 치환기는 할로, 히드록실, 니트로, 아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 및 할로-C1-20알킬로 이루어진 군으로부터; 특히 시아노, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클릴, C1-6알콕시, 다이(C1-6알킬)아미노, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터; 더욱 특히 C3-6헤테로시클릴, 및 C1-6알콕시로부터 선택되고;
상기 R2에 대한 하나 이상의 선택적 치환기는 C3-19헤테로시클릴 및 C1-20알콕시; 더욱 특히 옥솔라닐 및 메톡시로부터 선택되며; 또는 R1과 R2는 함께 시클릭 에스테르에서 4 탄소원자를 포함하는 시클릭 에스테르를 형성한다.
또 다른 추가적인 측면에서, 본 발명은
메틸 4-({3- [2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}아미도) 벤조에이트;
메틸 4-({3-[2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}아미도)-3-플루오르벤조에이트;
메틸 4-({3-[2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}아미도)-2-플루오르벤조에이트;
프로필4-({3-[2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}아미도)-3-플루오르벤조에이트;
메틸 4-({3-[2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}아미도)-2-메틸벤조에이트;
프로필4-({3-[2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}아미도)-2-메틸벤조에이트;
메틸 4-({3-[2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}카바모일) 벤조에이트;
메틸 6-({3-[2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}카바모일) 피리딘-3-카르복시레이트;
2-메톡시에틸 4-({3- [2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐} 아미도)벤조에이트;
옥솔란-2-일메틸 4-({3- [2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐} 아미도)벤조에이트;
4-(아미노메틸)-N-(3-플루오르피리딘-4-일)-3-{3-[(1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-일) 카바모일]페닐}벤즈아마이드; 그리고
N-{3-[2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-카복스아마이드;로 이루어진 군으로부터 선택된 화합물을 제공한다.
본 발명의 화합물은 다음의 실시예에서 제공하는 반응 구조에 다라서 준비될 수 있고, 발명의 기술분야에서 통상의 기술자는 발명을 입증하는 것을 인정할 수 있지만, 본 발명의 화합물은 유기 화학 기술분야에서 통상적으로 사용되는 여러가지 표준합성 프로세스에 의하여 준비될 수 있다.
바람직한 측면에서, 본 발명의 화합물은 키나아제 억제제, 인비트로(in vitro) 또는 인비보(in vivo) 둘 중 하나에서, 더욱 특히 ROCKI 및 ROCKII 로부터 선택된 하나 이상의 ROCK 키나아제 억제제의 억제를 위한, 특히 약한 ROCK 억제제로서 유용하다. 본 발명에 따르면 여기서 정의된 화합물 또는 조성물은 의약으로서 용도를 위하여 상기 화합물을 포함한다.
본 발명은 또한, 인간 또는 수의용 의약으로서, 특히 평활근(smooth muscle) 세포 기능, 염증, 섬유증(fibrosis), 과다 세포 증식(excessive cell proliferation), 과다 혈관형성(excessive angiogenesis), 과민성(hyperreactivity), 방어 기능 저하, 신경퇴화, 및 재형성(remodeling)과 관련된 질병과 같이 ROCK 가 관련된 질병 또는 장애의 예방 및/또는 치료를 위하여, 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도 또는 여기서 정의된 화합물의 용도를 제공한다.
*또 다른 측면에서, 본 발명은 안(eye) 질환; 기도(airway) 질환; 목(throat), 코(nose) 및 귀(ear) 질환; 장 질환; 심혈관성 및 혈관성 질환; 염증성 질환; 신경계(neurological) 및 중추신경계 질환(CNS disorder): 증식성 질환; 신장 질환; 성 기능 장애; 골(bone) 질환; 전립선 비대증, 이식 거부, 발작(spasm), 고혈압, 만성폐쇄성질환(COPD), 및 알레르기를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 있어서 여기서 정의된 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
바람직한 측면에서, 본 발명은 망막증(retinopathy), 시각 신경병증(optic neuropathy), 녹내장(glaucoma), 황반변성(macular degeneration)과 같은 퇴행성 망막 질환(degenerative retinal disease), 망막색소변성증(retinitis pigmentosa) 및 염증성 안(eye) 질환(전부포도막염(anterior uveitis), 범포도막염(panuveitis), 중간포도막염(intermediate uveitis) 및 후부포도막염(posterior uveitis)과 같은)를 포함하나 이에 한정되지 않는 안(eye) 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 및/또는 상기 질환과 관련된 합병증 및/또는 증상을 예방, 치료 및/또는 완화하기 위한 여기서 정의된 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
또 다른 측면에서, 본 발명은 폐섬유증, 기종(emphysema), 만성 기관지염, 천식(asthma), 섬유증, 폐렴, 낭포성 섬유증, 만성폐쇄성 폐질환을 포함하나 이에 한정되지 않는 기도 질환;의 개선 또는 치료에 있어서; 기관지염 및 비염 및 호흡장애 증후군 이들과 관련된 합병증의 완화, 예방 및/또는 치료를 위하여 여기서 정의된 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다
추가적인 실시예에서, 본 발명은 폐고혈압 및 폐혈관수축을 포함하나 이에 한정되지 않는 심혈관성 및 혈관성 질환의 예방 및/또는 치료: 및/또는 이와 관련된증상 및/또는 합병증의 완화, 예방 및/또는 치료를 위하여 여기서 정의된 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다
추가적인 실시예에서, 본 발명은 부비강 이상(sinus problem), 청각 이상(hearing problem), 치통(toothache), 편도염(tonsillitis), 궤양(ulcer) 및 비염(rhinitis)을 포함하나 이에 제한되지 않는 목(throat), 코(nose) 및 귀(ear) 질환의 예방 및/또는 치료: 및/또는 이와 관련된증상 및/또는 합병증의 완화, 예방 및/또는 치료를 위하여 여기서 정의된 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다
추가적인 실시예에서, 본 발명은 과각화증(hyperkeratosis), 착각화증(parakeratosis), 과과립증(hypergranulosis), 극세포증(acanthosis), 각화부전증(dyskeratosis), 해면화(spongiosis) 및 궤양화(ulceration)를 포함하나 이에 제한되지 않는 피부 질환의 예방 및/또는 치료: 및/또는 이와 관련된증상 및/또는 합병증의 완화, 예방 및/또는 치료를 위하여 여기서 정의된 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다
추가적인 실시예에서, 본 발명은 염증성 장 질환(inflammatory bowel diseases, IBD), 대장염(colitis), 위장염(gastroenteritis), 장폐색(ileus), 회장염(ileitis), 충수염(appendicitis) 및 크론병(Crohn? disease)을 포함하나 이에 제한되지 않는 장 질환 의 예방 및/또는 치료: 및/또는 이와 관련된증상 및/또는 합병증의 완화, 예방 및/또는 치료를 위하여 여기서 정의된 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다
추가적인 실시예에서, 본 발명은 접촉성 피부염(contact dermatitis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 류마티스관절염(rheumatoid arthritis), 소아류마티스관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 건선성관절염(psoriatic arthritis), 염증성 장 질환, 크론병(Crohn? disease) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis )을 포함하나 이에 제한되지 않는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료: 및/또는 이와 관련된증상 및/또는 합병증의 완화, 예방 및/또는 치료를 위하여 여기서 정의된 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다
추가적인 실시예에서, 본 발명은 신경병증 통증(neuropathic pain)을 포함하나 이에 제한되지 않는 신경계(neurological) 및 중추신경계질환(CNS disorder)의 예방, 치료 및/또는 관리를 위하여 여기서 정의된 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다. 본 발명의 화합물은 신경퇴화의 예방 및 다양한 신경 질환에서 이와 관련된 증상 및/또는 합병증의 완화, 예방 및/또는 치료를 위하여 신경세포를 유도하는데 적합하다.
추가적인 실시예에서, 본 발명은 유방(breast), 결장(colon), 장(창자(intestine)), 피부(skin), 머리(head) 및 목(neck), 신경(nerve), 자궁(uterus), 신장(kidney), 폐, 난소(ovary), 이자(pancreas), 전립선(prostate), 또는 갑상선(thyroid gland)의 암; 캐슬맨 질병(castleman disease); 육종(sarcoma); 말리그노마(malignoma); 및 흑생종(melanoma)같은 것을 포함하나 이에 제한되지 않는 증식성 질환의 예방 및/또는 치료: 및/또는 이와 관련된증상 및/또는 합병증의 완화, 예방 및/또는 치료를 위하여 여기서 정의된 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가적인 실시예에서, 본 발명은 신장 섬유증(renal fibrosis) 또는 신기능장애(renal dysfunction)를 포함하나, 이에 제한되지 않는 신장 질환의 예방 및/또는 치료: 및/또는 이와 관련된증상 및/또는 합병증의 완화, 예방 및/또는 치료를 위하여 여기서 정의된 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가적인 실시예에서, 본 발명은 성선기능저하증(hypogonadism), 방광질환(bladder disease), 고혈압, 당뇨병(diabetes), 또는 골반 수술(pelvic surgery) 및/또는 고혈압, 우울증 또는 불안증을 치료하는데 사용하는 약물의 사용과 관련된 성기능 저하를 포함하나, 이에 제한되지 않는 성 기능 장애의 예방 및/또는 치료: 및/또는 이와 관련된증상 및/또는 합병증의 완화, 예방 및/또는 치료를 위하여 여기서 정의된 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다.
추가적인 실시예에서, 본 발명은 골다공증(osteoporosis) 및 퇴행성 관절염(osteoarthritis)을 포함하나 이에 한정되지 않는 골(bone) 질환의 예방 및/또는 치료: 및/또는 이와 관련된증상 및/또는 합병증의 완화, 예방 및/또는 치료를 위하여 여기서 정의된 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다
추가적인 실시예에서, 본 발명은 전립선 비대증, 이식 거부, 발작(spasm), 만성폐쇄성질환(COPD), 및 알레르기와 같은 질병 및 질환의 예방 및/또는 치료: 및/또는 이와 관련된증상 및/또는 합병증의 완화, 예방 및/또는 치료를 위하여 여기서 정의된 화합물의 용도 또는 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도를 제공한다
바람직한 측면에서, 본 발명은 안(eye) 질환의 예방 및/또는 치료에서 상기 화합물을 포함하는 조성물의 용도 또는 여기서 정의된 화합물의 용도를 제공한다.
치료 방법
또한, 본 발명은 안(eye) 질환; 기도(airway) 질환; 심혈관성 및 혈관성 질환; 염증성 질환; 신경계(neurological) 및 중추신경계질환(CNS disorder): 증식성 질환; 신장 질환; 성 기능 장애; 골(bone) 질환; 전립선 비대증; 이식 거부; 발작(spasm); 고혈압; 만성폐쇄성질환(COPD); 및 알레르기를 포함하는 군으로부터 선택된 적어도 하나의 질환 및/또는 장애의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 망막증(retinopathy), 시각 신경병증(optic neuropathy), 녹내장(glaucoma) 및 황반변성(macular degeneration)과 같은 퇴행성 망막 질환(degenerative retinal disease), 망막색소변성증(retinitis pigmentosa) 및 염증성 안(eye) 질환(전부포도막염(anterior uveitis), 범포도막염(panuveitis), 중간포도막염(intermediate uveitis) 및 후부포도막염(posterior uveitis)과 같은)를 포함하나 이에 한정되지 않는 안(eye) 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 폐섬유증(pulmonary fibrosis), 폐기종(emphysema), 만성 기관지염(chronic bronchitis), 천식(asthma), 섬유증(fibrosis), 폐렴(pneumonia), cytsic 섬유증(fibrosis), 만성폐쇄성폐질환 (COPD); 기관지염(bronchitis) 및 비염(rhinitis) 및 호흡곤란증후군(respiratory distress syndrome)을 포함하나 이에 한정되지 않는 기도(airway) 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
*바람직한 실시예에서, 본 발명은 폐고혈압(pulmonary hypertension) 및 폐혈관수축(pulmonary vasoconstriction)을 포함하나 이에 한정되지 않는 심혈관성 및 혈관성 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 접촉성 피부염(contact dermatitis), 아토피 피부염(atopic dermatitis), 건선(psoriasis), 류마티스관절염(rheumatoid arthritis), 소아류마티스관절염(juvenile rheumatoid arthritis), 강직성 척추염(ankylosing spondylitis), 건선성관절염(psoriatic arthritis), 염증성 장 질환, 크론병(Crohn’s disease) 및 궤양성 대장염(ulcerative colitis)을 포함하나 이에 한정되지 않는 염증성 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 신경병증 통증(neuropathic pain)을 포함하나 이에 한정되지 않는 신경계(neurological) 및 중추신경계질환(CNS disorder)의 예방 및/또는 치료 방법을 제공한다. 그러므로 본 발명 화합물은 신경퇴화의 예방 및 다양한 신경 질환에서 신경세포를 유도하는데 적합하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 유방(breast), 결장(colon), 장(창자(intestine)), 피부(skin), 머리(head) 및 목(neck), 신경(nerve), 자궁(uterus), 신장(kidney), 폐, 난소(ovary), 이자(pancreas), 전립선(prostate), 또는 갑상선(thyroid gland)의 암; 캐슬맨 질병(castleman disease); 육종(sarcoma); 말리그노마(malignoma); 및 흑생종(melanoma)을 포함하나 이에 한정되지 않는 증식성 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 신장 섬유증(renal fibrosis) 또는 신기능장애(renal dysfunction)를 포함하나 이에 한정되지 않는 신장 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 성선기능저하증(hypogonadism), 방광질환(bladder disease), 고혈압, 당뇨병(diabetes), 또는 골반 수술(pelvic surgery) 및/또는 고혈압, 우울증 또는 불안증을 치료하는데 사용하는 약물의 사용과 관련된 성기능 저하을 포함하나 이에 한정되지 않는 성 기능 장애의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 골다공증(osteoporosis) 및 퇴행성 관절염(osteoarthritis)을 포함하나 이에 한정되지 않는 골(bone) 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시예에서, 본 발명은 전립선 비대증, 이식 거부, 발작(spasm), 만성폐쇄성질환(COPD), 및 알레르기와 같은 질병 및 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
바람직한 실시예에서, 본 발명은 안(eye) 질환의 예방 및/또는 치료 방법을 제공하고; 상기 방법은 본 명세서에 정의된 바와 같은 화합물 또는 조성물의 치료적 유효량을 이를 필요로 하는 피험자에게 투여하는 단계를 포함한다.
본 발명에서, 하기 기재된 ROCK의 저해 어세이에서 10μM 미만, 바람직하게는 1μM 미만, 보다 더욱 바람직하게는 0.1μM 미만의 IC50 값을 갖는 ROCK를 저해하는 화학식 I의 화합물 또는 이의 어느 하위집단(subgroup)에 주어진 것이 특히 선호된다.
상기 저해는 in vitro 및/또는 in vivo에서 영향을 받을 수 있으며, in vivo에서 영향을 받는 경우, 상기 정의된 바와 같이 선택적인 방법에서 영향을 받는 것이 바람직하다.
본 명세서에 사용된 바와 같이, 용어 "ROCK-매개 상태(condition)" 또는 "질병(disease)"은 역할이 알려져 있는 어느 질환 또는 기타 해로운 병을 의미한다. 또한, 용어 "ROCK-매개 상태(condition)" 또는 "질병(disease)"은 ROCK 억제제와 함께 치료에 의해 완화되는 질환들 또는 병들을 의미한다. 따라서, 본 발명의 다른 실시예는 ROCK의 역할이 알려진 하나 이상의 질환의 중증도의 치료 또는 경감에 관한 것이다.
약학적 용도의 경우, 본 발명의 화합물은 유리 산 또는 염기로서, 및/또는 약학적으로 허용가능한 산-부가 및/또는 염기-부가 염의 형태(예를 들어, 비-독성 유기 또는 무기 산 또는 염기와 함께 얻어진), 수화물, 용매화합물 및/또는 복합체의 형태, 및/또는 에스테르와 같은 전구약물 또는 전구체의 형태로 사용될 수 있다. 본 명세서에 사용된 바와 같이 그리고 별도의 언급이 없으면, 용어 "용매화합물(solvate)"은 이 발명의 화합물이 적당한 무기 용매(예를 들어, 수화물) 또는 알콜, 케톤, 에스테르 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 유기 용매와 함께 형성될 수 있는 어느 조합을 포함한다. 이러한 염, 수화물, 용매화합물 등 및 이의 제제는 숙련된 자에게 명백할 것이다;
본 발명에 따른 화합물의 약학적으로 허용가능한 염, 즉, 수용성, 지용성, 또는 분산제의 형태는 종래의 비-독성 염 또는 무기 또는 유기 산 또는 염기로부터 형성된 4차 암모늄 염을 포함한다. 일반적으로, 약학적 용도의 경우, 본 발명의 화합물은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 약학적으로 허용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및/또는 보조제, 및 임의로 하나 이상의 약학적으로 활성 화합물을 더 포함하는 약학적 제제 또는 약학적 조성물로 제형화될 수 있다.
이러한 제형의 비-제한적인 예로, 경구 투여, 비경구 투여(정맥내, 근육내 또는 피하 주사 또는 정맥 주사에 의한 것과 같은), 국소 투여(눈 포함), 흡입, 피부 패치, 이식, 좌약 등에 의한 투여에 적합한 형태일 수 있다. 투여 방법에 따라 고체, 반-고체 또는 액체일 수 있는 이러한 적당한 투여 형태와 방법 및 이의 제제에 사용을 위한 담체, 희석제 및 부형제는 숙련된 자에게 명백할 것이다.
이러한 제제의 다소 바람직하나 비-제한적인 예는 정제, 환약, 분말, 로렌지, 작은 봉지(sachets), 카시에(cachets), 엘릭시르제, 현탁액, 에멀젼, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 로션, 연질 및 경질 젤라틴 캡슐, 좌약, 안약, 멸균 주사액 및 멸균 포장 분말 (일반적으로 사용 전에 재구성된)을 포함하고, 약의 1회분 투여 및/또는 지속적인 투여를 위해 이러한 제형 자체에 적합한, 락토오스, 덱스트로오스, 수크로오스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아카시아검, 칼슘 포스페이트, 알기네이트, 트라가칸트, 젤라틴, 칼슘 실리케이트, 미세결정 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 폴리에틸렌 글리콜, 셀룰로오스, (멸균) 물, 메틸셀룰로오스, 메틸- 및 프로필히드록시벤조에이트, 탈크, 마그네슘 스테아레이트, 식용유, 식물성유 및 광유(mineral oil) 또는 이의 적당한 혼합물과 같은 적당한 담체, 부형제, 및 희석제와 함께 제형화될 수 있다. 제형은 임의로 기타 약학적으로 활성 물질(본 발명의 화합물과 함께 상승 효과를 야기하거나 또는 야기하지 않을 수 있는) 및 윤활제, 습윤제, 에멀젼화제, 현탁제, 분산제, 붕해제, 증량제, 충전제, 보존제, 감미제, 풍미제, 흐름 조절제(flow regulators), 방출제 등과 같은 약학적 제형에 통상적으로 사용되는 기타 물질을 함유할 수 있다. 또한, 조성물은 예를 들어 천연 겔 또는 합성 고분자를 기준으로 리포좀 또는 친수성 고분자 마트릭스를 이용하여 그 안에 함유된 활성 화합물의 빠른, 지속적인 또는 지연 방출을 제공하기 위해 제형화될 수 있다. 본 발명에 따른 약학적 조성물의 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시키기 위해, α-, β- 또는 γ-시클로덱스트린 또는 이의 유도체를 사용하는 것이 유리할 수 있다. 또한, 알콜과 같은 공-용매는 화합물의 용해도 및/또는 안정성을 향상시킬 수 있다. 수용성 조성물의 제제에서, 본 발명의 화합물의 염의 첨가는 이의 증가된 수 용해도로 인해 더 적당할 수 있다.
눈의(ophthalmic) 적용의 경우, 용액, 젤, 정제 등은 주요 비히클로서 생리식염수, 젤 또는 부형제를 사용하여 종종 제조된다. 눈의 제형은 바람직하게는 적당한 완충계과 함께 안정된 pH에서 제조되어야 한다.
더욱 특히, 조성물은 본 발명의 화합물의 고체 분산체 및 하나 이상이 약학적으로 허용가능한 수용성 고분자로 이루어진 치료적으로 유효한 양을 포함하는 약학적 제혀으로 제형하 될 수 있다.
용어 "고체 분산체(a solid despersion)"는 적어도 2개의 성분을 포함하는 고체 상태(액체 또는 기체 상태의 반대로서)의 시스템을 정의하고, 여기서 하나의 성분은 다른 성분 또는 성분들을 전부 어느 정도 고르게 분산시킨다. 상기 성분의 분산체는 열역학에서 정의된 바와 같이 시스템이 전부 화학적 및 물리적으로 균일하거나 또는 균질하고 또는 하나의 상으로 이루어진 경우, 이러한 고체 분산체는 "고체 용액(a solid solution)"으로 나타낸다. 고체 용액은 그 안에 있는 성분이 이들이 투여되는 유기체에 대개 즉시 생체이용가능하기 때문에 바람직한 물리적 시스템이다.
또한, 1000 ㎚ 미만의 효과적인 평균 입자 크기를 유지하기에 충분한 양으로 이의 표면 위에 흡착된 표면 조정제(surface modifier)를 가지는 나노입자 형태의 화합물을 제형화하는 것이 편리할 수 있다. 적당한 표면 조정제는 바람직하게는 알려진 유기 및 무기 약학적 부형제로부터 선택될 수 있다. 이러한 부형제는 다양한 고분자, 저분자량 올리고머, 천연 제품 및 계면활성제를 포함한다. 바람직한 표면 조정제는 비이온성 및 음이온성 계면활성제를 포함한다.
본 발명에 따른 하나 이상의 화하물을 하나 이상의 약학적으로 허용가능한 담체 및 필요하다면 다른 약학적 활성 화합물을 무균 상태일 때 혼합하여 그 자체료 준비할 수 있다.
화합물은 주로 사용된 특정 제제 및 치료 또는 예방되어야 할 병에 따라 경구, 직장, 눈, 경피, 피하, 정맥내, 근육내, 또는 비강내 경로를 포함하는 다양한 경로에 의해 투여될 수 있으며, 통상 경구 및 정맥내 투여가 바람직하다. 본 발명의 적어도 하나의 화합물은 일반적으로, 적당한 투여시 투여되는 개개인의 바람직한 치료 또는 예방 효과를 이루기에 충분한 화학식 Ⅰ의 화합물 또는 이의 어느 하위집단의 양을 의미하는 "유효량"으로 투여될 것이다
본 발명의 방법에 따른 상기 약학적 조성물은 치료 과정 동안 다른 시기에 별도로 또는 동시에 나누어 또는 단일 조합 형태로 투여될 수 있다. 따라서, 본 발명은 동시 또는 교대 치료의 모든 이러한 처방 계획을 포괄하는 것으로 이해될 것이고, 따라서 용어 "투여하는(administering)"은 설명될 것이다.
바람직한 측면에서, 본 발명의 화합물 및 조성물은 국소적으로 사용될 수 있고, 예를들어 국부적으로 또는 흡수와 비흡수적 적용 두 가지 모두로 사용될 수 있다.
조성물은 본 명세서에서 동물의 질환의 예방 및/또는 치료를 포함할 뿐만 아니라, - 소, 돼지, 양, 닭, 어류 등과 같은 경제적으로 중요한 동물을 위해 - 동물의 성장 및/또는 무게, 및/또는 동물로부터 얻어진 고기 또는 기타 생성물의 양 및/또는 질을 향상시키기 위해 수의학 분야에서 가치 있다. 따라서, 추가 측면에서, 본 발명은 적어도 하나의 본 발명의 화합물 및 적어도 하나의 적당한 담체(즉, 수의학적 사용에 적합한 담체)를 함유하는 수의학적 사용을 위한 조성물에 관한 것이다. 또한 본 발명은 이러한 조성물의 제제에서 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 지금 하기 합성 및 생물학적 실시예에 의해 예시될 것이고, 어떤 방법으로 발명의 범위에 한정되지 않는다.
실험예.
A. 화합물의 물리화학적 특성
A.1. 화합물 순도
특별히 언급하지 않는 한, 화합물의 순도는 액체크로마토그라피/질량 분석법(LC/MS)에 의하여 확인 되었다.
A.2. 배열 형태의 확인(Attribution of the configuration):
비대칭 중심(chiral center)의 완전한 배열 형태를 확인하기 위하여 Cahn-Ingold-Prelog 시스템을 사용하였고, 비대칭 탄소에서 4개의 그룹은 일련의 순위 결정 규칙(sequence rule)에 의하여 랭크되었다(Reference is made to Cahn; Ingold; Prelog Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1966, 5, 385-415).
A.3. 입체화학(Stereochemistry)
특정 광학이성질체(enantiomer)(또는 부분입체이성질체(diastereoisomer))는 키랄 분해능(chiral resolution) (예를 들어, 광학 활성 산 또는 염기로 형성된 염을 사용하여 화학식 I의 화합물 또는 이의 하위집단의 광학 활성 이성질체의 분리를 용이하게 할 수 있는 부분입체이성질체 염을 형성할 수 있다.), 비대칭 합성 또는 분취용 키랄 크로마토그래피(Chiral Technologies Europe, Illkirch, France)으로부터 Chiralcel OD-H(tris-3,5-di메틸페닐카바메이트, 46 x 250 or 100 x 250 mm, 5 ㎛), Chiralcel OJ (트리스-메틸벤조에이트, 46 x 250 or 100 x 250 mm, 5 ㎛), Chiralpak AD (트리스-3,5-다이메틸페닐카바메이트, 46 x 250 mm, 10 ㎛) 및 Chiralpak AS (트리스-(S)-1-페닐에틸카바메이트, 46 x 250 mm, 10 ㎛) 와 같은 다른 칼럼 사용)와 같으나 이에 한정되지 않는 다른 방법으로 얻어질 수 있다는 것은 기술분야에서 숙련된 자에게 알려져 있다. 편리할 때마다, 입체이성질체는 알려진 배열과 함께 시판 출발물질로부터 얻어질 수 있다(이러한 화합물은 예를 들어 아미노산을 포함한다).
B. 화합물 합성 (Compound synthesis)
B.1.본 발명의 화합물
본 발명의 화합물은 하기의 일반적인 절차에 따라 제조될 수 있다:
Figure pct00004
반응 a: DMF 또는 DCM과 같은 유기용매 내의 카복실산 중간체의 용액 또는 현탁액에 적절한 커플링제(예를 들어, TBTU/HOBt, HATU 또는 T3P) 및 DIEA 또는 DMAP와 같은 염기를 실온에서 첨가하였다. 5분 후, 정선된 아민(amine)을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 혼합물을 적절한 온도(예를 들어, 실온 또는 60℃)에서 교반하였다. 적절한 워크 업(work up) 후, 잔여물은 백색 분말의 예상 생성물을 얻기 위하여, 예를 들어, DCM/EtOAc로 용리한 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography) 또는 용매(예를 들어, DCM 또는 물)에서의 침전과 같은 다음의 다른 방법으로 정제할 수 있다.
반응 b: 유기용매(예를 들어, THF, 디옥산 또는 아세토니트릴)내의 에스테르 중간체의 용액 또는 현탁액에 LiOH와 같은 적절한 염기의 수용액을 적가하였다. 반응이 완결될 때까지 결과 혼합물을 실온에서 교반하였다. 그리고나서 반응 혼합물을 HCl (0.5M in water) 또는 KHSO4 (0.5M in water)와 같은 적절한 산을 이용하여 pH 4가 될 때까지 산성화하였다. 필터를 통해 하얀색 현탁액이 수득되었고, 물 및 AcOEt 또는 DCM과 같은 적절한 유기용매로 세척하고, 백색 분말의 예상 화합물을 수득하기 위해 진공 하에서 건조하였다.
반응 c: 유기용매(예를 들어, DCM, AcOEt, 디에틸에테르 또는 디옥산)내의 Boc-보호된 아민(Boc-protected amine) 용액 또는 현탁액을 통해 HCl 기체를 실온에서 5에서 10분동안 불어넣었다. 혼합물을 반응이 완결될 때까지 적절한 온도(예를 들어, 0℃ 또는 실온)에서 교반하였다. 다음 필터를 통해 하얀색 현탁액이 수득되었고, 디에틸에테르와 같은 적절한 유기용매로 세척하고, 백색 분말의 예상 화합물의 HCl 염을 수득하기 위해 진공 하에서 건조하였다.
반응 d: 유기용매(예를 들어, THF, DMF 또는 DCM)내의 카복실산 중간체의 용액 또는 현탁액에 적절한 커플링제(예를 들어, TBTU/HOBt, HATU 또는 T3P) 및 DIEA 또는 DMAP와 같은 염기를 실온에서 첨가하였다. 5분 후, 정선된 알코올을 첨가하고, 반응이 완결될 때까지 혼합물을 적절한 온도(예를 들어, 실온 또는 60℃)에서 교반하였다. 적절한 워크 업(work up) 후, 잔여물은 백색 분말의 예상 생성물을 얻기 위하여, DCM/EtOAc 또는 Heptane/EtOAc와 같은 적절한 용리액을 이용한 플래쉬 크로마토그래피(flash chromatography)로 정제하였다.
A = -NHC(O)-인 경우, 최종 화합물은 필요한 아닐린 중간체 및 적절한 카복실산으로부터 유사한 방법으로 얻을 수 있다.
필요한 중간체의 제조는 PCT 출원 WO 2011/107608로 당업자에게 알려져 있다.
하기에 시작되는 표들에서, 본 발명의 바람직한 화합물은 표의 형태로 명시되어 있다. 이 표에는 임의로 할당된 화합물 수와 구조 정보가 명시되어 있다.
Figure pct00005
# X A Y 1 (R 1 ) 2 (R 1 ) R 2 R 3
1 F -C(O)NH- C -H -Me -H
2 F -C(O)NH- C -F -Me -H
3 F -C(O)NH- C -F -Me -H
4 F -C(O)NH- C -F -nPr -H
5 F -C(O)NH- C -Me -Me -H
6 F -C(O)NH- C -Me -nPr -H
7 F -NHC(O)- C -H -Me -H
8 F -NHC(O)- N -H -Me -H
9 F -C(O)NH- C -H -(CH2)2-OMe -H
10 F -C(O)NH- C -H
Figure pct00006
 -H
화합물 11:
Figure pct00007
화합물 11은 중간체 카복실산(일반적인 스켐(scheme)에 설명됨/중간체는 WO2011/107608에 개시됨)과 상업적으로 판매되는 락톤을 첫 번째로 결합함으로써 얻어졌고, 그 다음 일반적인 스켐에 개시된 Boc 보호(Boc protection)를 제거하였다(단계 C).
화합물 12:
Figure pct00008
화합물 12는 중간체 아닐린(일반적인 스켐(scheme)에 설명됨/중간체는 WO2011/107608에 개시됨)과 상업적으로 판매되는 락톤을 첫 번째로 결합함으로써 얻어졌고, 그 다음 일반적인 스켐에 개시된 Boc 보호(Boc protection)를 제거하였다(단계 C).
C. 생체 외(In vitro) 및 생체 내(in vivo) 어쎄이
C.1. ROCK 억제 활성 스크리닝
C.1.1. 키나아제 억제 (ROCKI or ROCKII)
ROCK에 대한 정확한 활성은 다음과 같은 시약을 이용하여 생화학적인 어쎄이로 측정되었다: 염기 반응 완충액(Base Reaction buffer); 20 mM Hepes (pH 7.5), 10 mM MgCl2, 1mM EGTA, 0.02% Brij35, 0.02 mg/ml BSA, 0.1 mM Na3VO4, 2 mM DTT, 1% DMSO. 각 키나아제 반응에 개별적으로 필수 보조인자가 첨가되었다. 반응 절차는 먼저 새롭게 준비된 반응 완충액에 펩타이드 기질의 준비를 포함했다. 다음 기질 용액에 필수 보조 인자를 첨가하였다. 다음 ROCK (최종 농도 1nM)가 기질 용액에 전달되었다. 부드럽게 혼합 후, 실험 화합물의 DMSO 용액이 효소에 첨가되었다. Substrate mix 33P-ATP (specific activity 0.01 μCi/μl final)는 반응 개시를 위해 반응 혼합물에 전달되었다. 키나아제 반응은 상온에서 120분 간 배양되었다. 다음 반응은 P81 이온 교환 페이퍼(ion exchange paper, Whatman # 3698-915)에서 발견되었다. 필터는 0.1% 인산(Phosphoric acid)에서 광범위하게 세척되었다. 다음 radiometric count를 수행하고, 그 뒤 IC50 값을 결정하였다.
이러한 조건에서 평가될 때, 본 발명의 화합물은 IC50 < 100nM로 ROCK2를 억제한다.
C.1.2. 미오신 경쇄 인산화 어쎄이 (Myosin Light Chain Phosphorylation assay)
랫트의 평활근 세포주인 A7r5이 이용되었다. ROCK의 내인성 발현 (endogenous expression)은 T18/S19에서 조절(regulator) 미오신 경쇄의 구조성 인산화(constitutive phosphorylation)를 야기하였다. A7r5 세포는 멀티웰 세포 배양 플레이트에 10% FCS를 포함하는 DMEM 배지에서 플레이팅되었다. 밤새 혈청 기아(serum starvation) 후, 세포는 혈청-프리 배지에서 화합물과 함께 배양되었다.
MLC-T18/S19 인산화의 정량화는 96웰 플레이트에서 인산-MLC-T18/S19 특이적 항체 및 2차 검출 항체를 이용한 ELISA를 통해 평가되었다. 원 자료(Raw data)는 100%로 설정한 높은 대조군(control)을 기준으로 백분율 기질 인산화로 변환되었다. EC50 값은 변수 사면(variable hill slope)과 함께 비선형 회귀 곡선 맞춤을 이용한 GraphPad Prism 5.01 소프트웨어를 이용하여 결정되었다. 같은 조건하에서 평가할 때, 본 발명의 화합물은 500 nM 이하의 EC50 값을 나타냈다.
C.2. 약물학적 특성 (Pharmacological Characterization)
C.2.1. 인간 간세포에서 안정성 어쎄이
화합물을 1 μM의 농도로 인간 간세포(완충액 용액에서 2×106 cells/ml) 혈청에서 배양하였다. 고정된 시점(예: 1, 30, 60 & 120 분)에서, 배양 혼합물(200 μl)을 얼음에서 식힌 후, 100 μl의 아세토나이트릴(acetonitrile)을 첨가하였다. 볼텍스-혼합 후, 시료를 16000 rpm에서 5분간 원심분리하였다. 각 시료에서 화합물의 잔여물은 LC-MS/MS 분석으로 측정하였고, 그 뒤 화합물의 반감기가 계산되었다. 에스테르 가수분해로부터 생성된 산 대사물의 형성을 동시에 수행할 수 있다.
Peak areas for appearance of the acid are first recorded, and the corresponding concentrations are then back-calculated from calibration curve.
이러한 조건에서 평가될 때, 본 발명의 화합물은 상응하는 산(1차 대사산물)에서 빠르게 분해된다. 예를 들어, 화합물 1은 표 2에 도시된 바와 같이, 14분의 t1/2을 가지고 있다.
Time (min) Cpd 1 (% remaining) Acid (corresponding %)
1 100.0 0.9+/-0.9
30 16.0 +/- 0.4 91.7 +/- 2.9
60 4.8 +/- 0.1 99.7 +/- 0.8
120 2.4 +/- 1.3 99.3 +/- 0.8
C.2.2. 토끼 수성체액(aqueous humor) 또는 유리액(vitreous humor)에서 안정성 어쎄이
화합물을 1 μM의 농도로 토끼 수성체액(AH) 또는 유리액(VH)에서 배양하였다. 시료를 고정된 시점에서 수득하고, 화합물의 잔여물은 단백질 침전 후 LC-MS/MS로 측정하였다. 본 발명의 화합물의 반감기 값을 표 3에 나타내었다.
# Cpd t 1/2 Rabbit AH (min) t 1/2 Rabbit VH (min)
1 > 60 > 60
2 > 60 > 60
3 > 60 > 60
4 > 60 > 60
5 > 60 > 60
6 > 60 > 60
7 > 60 > 60
8 > 60 > 60
9 > 60 > 60
10 > 60 > 60
C.2.3. 마우스에서 정맥 및 경구 투여 후 약물동력학
화합물 1의 생물학적 가용능(bioavailability)은 수컷 CD-1 마우스에서 정맥 및 경구 투여 후 평가되었다. 화합물을 0.1 mg/kg로 정맥 및 1 mg/kg로 경구 투여하였다. 혈청 농도는 LC-MS/MS로 측정되었고, 약물동력학적 파라미터는 WinNonlin v5.2.1 소프트웨어를 이용하여 비-구획적 모델에 의해 추정되었다.
화합물 1을 0.1 mg/kg로 정맥 투여한 후, 16.3 ng/mL의 Cmax에 도달했다. 분배의 간극(clearance) 및 부피는 각각 15.4 L/hr/kg 및 100 L/kg이다. AUClast 에 의해 측정된 정맥 노출은 4.82±0.276 hr*ng/mL로 밝혀졌다. 대응하는 대사산물은 1시간 후까지 16.3 ng/mL의 최대 농도로 검출되었다. 대사 산물은 모 화합물에 비하여 1.47배 높은 노출(7.10±0.920 hr*ng/mL)을 나타냈다.
화합물 1을 1 mg/kg로 경구 투여하고, 22.4±22 ng/mL의 Cmax가 투여 15분 후 관찰되었다. AUClast는 6.20±5.50 hr*ng/mL로 나타났다. 경구 가용능 백분율은 12.9%로 나타났다. 화합물 1의 경구투여 후, 대사산물은 15분에서 오직 4.53±3.83 ng/mL의Cmax로 검출되었다. 상기 결과는 화합물 1이 빠르게 대사되고, 체내에서 매우 빠르게 배설됨을 검증한다.

Claims (15)

  1. 화학식 1의 화합물 또는 이들의 입체이성질체, 호변 이성질체, 라세미체(racemic), 염, 수화물 또는 용매화합물

    Figure pct00009

    I
    여기서,
    X는 수소 또는 할로겐 이고;
    A는 -NH-C(=O)- 또는 -C(=O)-NH- 이며;
    Y는 N 또는 C 이고;
    R3는 수소, C1-20알킬 및 C3-15시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 것이고;
    R1은 수소, C1-20알킬, C1-20알콕시, 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택된 것이고; 및
    R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3-19헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3-19헤테로시클릴은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, C1-6알킬, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2는 R1과 함께 시클릭 에스테르 고리에 4 내지 9개의 탄소원자를 포함하는 시클릭 에스테르(락톤)를 형성한다.
  2. 제1항에 있어서,
    R3는 수소, C1-6알킬, 및 C3-6시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 것이고, 특히 수소 또는 C1-3알킬; 더욱 특히 수소인, 화학식 1의 화합물.
  3. 제 1 항에 있어서,
    X는 할로겐; 더욱 특히 플루오르 이고;
    A는 -NH-C(=O)- 또는 -C(=O)-NH- 이며;
    Y는 N 또는 C 이고;
    R3는 수소, C1-20알킬, 및 C3-15시클로알킬을 포함하는 군으로부터 선택된 것이고; 특히 수소 또는 C1-6알킬; 더욱 특히 수소 또는 C1-6알킬; 보다 더욱 특히 수소 이며;
    R1은 수소, C1-20알킬, C1-20알콕시, 및 할로겐; 특히 수소, C1-6알킬, 및 할로겐; 더욱 특히 수소, 메틸, 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택된 것이고; 및
    R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3-19헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 상기 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3-19헤테로시클릴은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, C1-6알킬, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2 는 R1과함께 시클릭 에스테르 고리에 4 내지 9개의 탄소원자를 포함하는 시클릭 에스테르(락톤)를 형성하는 것인, 화학식 1의 화합물.
  4. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소, C1-6알킬, C1-6알콕시, 및 할로겐; 특히 수소, C1-6알킬, 및 할로겐; 더욱 특히 수소, 메틸, 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택된 것인, 화학식1의 화합물.
  5. 제 1 항에 있어서,
    R1은 수소, C1-20알킬, C1-20알콕시, 및 할로겐; 특히 수소, 메틸, 및 할로겐을 포함하는 군으로부터 선택된 것이고; 더욱 특히 R1은 메틸 또는 플루오르 이고; 및
    R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3-19헤테로시클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 것이고; 상기 C1-20알킬은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 또는 R2 는 R1과 함께 시클릭 에스테르 고리에 4 내지 5개의 탄소원자를 포함하는 시클릭 에스테르(락톤)를 형성하는 것인, 화합물.
  6. 제 1 항에 있어서,
    하기의 하나 이상의 한정이 적용되는 것인 화학식 1의 화합물:
    X는 할로겐; 특히 플루오르 이고;
    A는 -C(=O)-NH- 이며;
    Y는 C 이고;
    R3는 수소 이며;
    R1는 수소, C1-20알킬, 및 할로겐; 특히 수소, C1-6알킬, 및 할로겐; 더욱 특히 수소, 메틸 및 플루오르를 포함하는 군으로부터 선택된 것이고;
    R1은 수소 이며;
    R1은 플루오르 이며;
    R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3-19헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-20알킬, C3-20알케닐, 및 C3-20알키닐은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 특히 R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, C3-15시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 및 C3-19헤테로시클릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-20알킬은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되고;
    R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, 및 아릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, 및 아릴은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되거나; 특히 R2는 C1-20알킬, C3-20알케닐, C3-20알키닐, 및 아릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-20알킬은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며;
    R2는 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, 및 아릴로 이루어진 군에서 선택된 것이고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6알케닐, C3-6알키닐, 및 아릴은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 특히 C1-6알킬, C3-6알케닐, 및 C3-6알키닐로 이루어진 군에서 선택되고; 여기서 상기 C1-6알킬, C3-6알케닐, 및 C3-6알키닐은 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상의 치환기로 선택적으로 치환되며; 더욱 특히 R2는 치환기 할로, 히드록실, 옥소, 카보닐, 아미노, 아미도, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C1-6알킬, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 할로-C1-20알콕시, 할로-C1-20알킬, 티올, C1-20알킬티오, 카복실산, 아실아미노, C1-20알킬 에스테르, 카바메이트, 티오아미도, 우레아, 및 설폰아미도로 이루어진 군에서 선택된 치환기에 의하여 선택적으로 치환된 C1-6알킬이고; 보다 더욱 특히R2는 C1-6알킬이다.
    상기 R2 에 대한 하나 이상의 선택적 치환기는 할로, 히드록실, 니트로, 아미노, 시아노, 아릴, 헤테로아릴, C3-15시클로알킬, C3-19헤테로시클릴, C1-20알킬아미노, 다이(C1-20알킬)아미노, C1-20알콕시, 및 할로-C1-20알킬로 이루어진 군으로부터; 특히 시아노, C3-6시클로알킬, C3-6헤테로시클릴, C1-6알콕시, 다이(C1-6알킬)아미노, 아릴, 및 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터; 더욱 특히 C3-6헤테로시클릴, 및 C1-6알콕시로부터 선택되고;
    상기 R2 에 대한 하나 이상의 선택적 치환기는 C3-19헤테로시클릴 및 C1-20알콕시; 더욱 특히 옥솔라닐 및 메톡시로부터 선택되며;
    R1과 R2는함께 시클릭 에스테르에서 4 탄소원자를 포함하는 시클릭 에스테르를 형성한다.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 화합물은
    메틸 4-({3- [2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}아미도) 벤조에이트;
    메틸 4-({3-[2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}아미도)-3-플루오르벤조에이트;
    메틸 4-({3-[2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}아미도)-2-플루오르벤조에이트;
    프로필4-({3-[2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}아미도)-3-플루오르벤조에이트;
    메틸 4-({3-[2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}아미도)-2-메틸벤조에이트;
    프로필4-({3-[2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}아미도)-2-메틸벤조에이트;
    메틸 4-({3-[2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}카바모일) 벤조에이트;
    메틸 6-({3-[2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}카바모일) 피리딘-3-카르복시레이트;
    2-메톡시에틸 4-({3- [2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐} 아미도)벤조에이트;
    옥솔란-2-일메틸 4-({3- [2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐} 아미도)벤조에이트;
    4-(아미노메틸)-N-(3-플루오르피리딘-4-일)-3-{3-[(1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-일) 카바모일]페닐}벤즈아마이드; 그리고
    N-{3-[2-(아미노메틸)-5-[(3-플루오르피리딘-4-일)카바모일]페닐]페닐}-1-옥소-1,3-디하이드로-2-벤조퓨란-5-카복스아마이드;
    로 이루어진 군에서 선택된 것인, 화합물.
  8. 의약으로서 사용하기 위한 제 1 항 내지 제7 항에서 선택된 어느 한 항에 따른 화합물.
  9. 인간 또는 수의용 의약으로 사용하기 위한 제1항 내지 제 7 항 중에서 선택된 어느 한 항에 정의된 화합물을 포함하는 조성물.
  10. 평활근(smooth muscle) 세포 기능, 염증, 섬유증(fibrosis), 과다 세포 증식(excessive cell proliferation), 과다 혈관형성(excessive angiogenesis), 과민성(hyperreactivity), 방어 기능 저하, 신경퇴화, 및 재형성(remodeling)과 관련된 질병과 같이 ROCK 가 관련된 질병 또는 장애의 예방 및/또는 치료용으로 사용하기 위한 제 1 항 내지 제7 항에서 선택된 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 9항에 따른 조성물.
  11. 안(eye) 질환; 기도(airway) 질환; 목(throat), 코(nose) 및 귀(ear) 질환; 장 질환; 심혈관성 및 혈관성 질환; 염증성 질환; 신경계(neurological) 및 중추신경계 질환(CNS disorder): 증식성 질환; 신장 질환; 성 기능 장애; 골(bone) 질환; 전립선 비대증, 이식 거부, 발작(spasm), 고혈압, 만성폐쇄성질환(COPD), 및 알레르기를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병 또는 장애의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한 제 1 항 내지 제7 항에서 선택된 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 9항에 따른 조성물.
  12. 망막증(retinopathy), 시각 신경병증(optic neuropathy), 녹내장(glaucoma), 황반변성(macular degeneration)과 같은 퇴행성 망막 질환(degenerative retinal disease), 망막색소변성증(retinitis pigmentosa) 및 염증성 안(eye) 질환(전부포도막염(anterior uveitis), 범포도막염(panuveitis), 중간포도막염(intermediate uveitis) 및 후부포도막염(posterior uveitis)과 같은)를 포함하나 이에 한정되지 않는 안(eye) 질환의 예방 및/또는 치료에 사용하기 위한, 및/또는 상기 질환과 관련된 합병증 및/또는 증상을 예방, 치료 및/또는 완화하기 위한, 제 1 항 내지 제7 항에서 선택된 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 9항에 따른 조성물.
  13. 인비트로(in vitro) 또는 인비보(in vivo)에서 하나 이상의키나아제의 활성을 억제하기 위한 제 1 항 내지 제7 항에서 선택된 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 9항에 따른 조성물의 용도.
  14. 키나아제 억제제; 특히 ROCK 억제제로서, 일 예로 ROCKI 및/또는ROCKII 억제제로서; 더욱 특히 약한 ROCK 억제제로서, 제 1 항 내지 제7 항에서 선택된 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 9항에 따른 조성물의 용도.
  15. 안(eye) 질환; 기도(airway) 질환; 심혈관성 및 혈관성 질환; 염증성 질환; 신경계(neurological) 및 중추신경계질환(CNS disorder): 증식성 질환; 신장 질환; 성 기능 장애; 골(bone) 질환; 전립선 비대증; 이식 거부; 발작(spasm); 고혈압; 만성폐쇄성질환(COPD); 및 알레르기를 포함하는 군으로부터 선택된 하나 이상의 질병 또는 장애의 예방 및/또는 치료하기 위한 제 1 항 내지 제7 항에서 선택된 어느 한 항에 따른 화합물 또는 제 9항에 따른 조성물의 용도.
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