TWI414296B - Innovative agents - Google Patents

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TWI414296B
TWI414296B TW097131272A TW97131272A TWI414296B TW I414296 B TWI414296 B TW I414296B TW 097131272 A TW097131272 A TW 097131272A TW 97131272 A TW97131272 A TW 97131272A TW I414296 B TWI414296 B TW I414296B
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Maho Sakurai
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Eisai R&D Man Co Ltd
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Description

新穎之外用劑
本發明之係有關含有4-(3-苯甲醯基胺苯基)-6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉化合物之外用劑者。
磷酸二酯酶4-阻斷劑(以下稱為PDE4阻斷劑)係會分解環化腺苷酸(以下稱為cAMP)，可以抑制磷酸二酯酶之酵素作用的藥劑，結果可以提昇細胞內之cAMP濃度，具有可使平滑肌鬆弛，抑制發炎症性胞之活性化的作用。為此，PDE4阻斷劑通常被使用做為支氣管氣喘、慢性閉塞性肺疾病、異位性皮膚炎或接觸皮膚炎等過敏性皮膚炎等之治療劑使用。例如有關PDE4阻斷劑之報告有以下所舉文獻，在專利文獻1中揭示1,8-二氮雜萘衍生物對氣喘有效。專利文獻2中則揭示含羅氟司特(Roflumilast)之眼軟膏劑。專利文獻3則揭示局部投予羥基吲哚化合物以治療發炎性皮膚疾病及過敏性皮膚疾病的方法。專利文獻4中則揭示含哌啶衍生物之搔癢治療劑。
將PDE4阻斷劑適用於過敏性皮膚炎時，通常多做為直接將藥劑直接作用於皮膚的外用劑，尤其做為軟膏劑使用較多。一般的軟膏劑係通常在油脂性基劑或水溶性基劑中加入藥物及乳化劑、溶解劑、保存劑、保濕劑、促進透過劑等添加劑，均勻地混合予以製造。惟有時因藥物種類之不同，還有只在軟膏中使其均勻地存在還很難讓皮膚吸收者。這時通常係採用在軟膏劑中配合透過促進劑，或將藥物懸濁於水溶性或脂溶性媒體使其溶解，然後與其他添加劑一起混捏入基劑中的方法。例如專利文獻5中係揭示將免疫抑制劑之他克莫司(Tacrolimus)加溫溶解於丙二醇、與基劑之石蠟及凡士林以及吸收促進劑之肉荳蔻酸異丙酯混合予以製造成軟膏劑。專利文獻6則揭示將非類固醇性抗發炎劑之氟比咯芬(Flurbiprofen)或吲哚美辛(indomethacin)溶解於2-(2-甲氧基-1-甲基乙基)-5-甲基環己醇，與基劑之凡士林混合予以製造之軟膏劑。專利文獻7中則揭示將抗過敏劑之鹽酸氮卓斯汀(Azelastine)等藥物溶解於丙二醇，與基劑之白色凡士林及吸收促進劑之肉荳蔻酸異丙酯等混合予以製造油中水型軟膏劑。
專利文獻1：特開2001-192385號公報
專利文獻2：特表2005-529930號公報
專利文獻3：特表2005-537262號公報
專利文獻4：特開2005-47909號公報
專利文獻5：特開平5-17481號公報
專利文獻6：特開平8-165251號公報
專利文獻7：特開2005-29541號公報
專利文獻8：國際公開第99/37622號印刷物
通常一部份之PDE4阻斷劑做為外用劑時會有對皮膚之吸收不佳之缺點。為此，為改善其吸收性，有時必須在製劑中配合多量之可保持化合物為溶解之狀態的溶劑，或促進吸收劑等之液狀成份。惟有時亦有配合成份發生分離、滲出的情形。為此，本發明係以提供對皮膚之PDE4阻斷劑的吸收極佳，且配合成份很難分離之外用為目的者。
本發明係經再三深入研究之結果，首先發現式(I)所示新穎化合物或其鹽或此等之水合物係為可發揮極優異之止癢效果的PDE4阻斷劑。
[式中R係示羥基，可被C1 ~C6 烷氧基所取代之C1 ~C6 烷氧基或可被C1 ~C6 烷基所取代之胺基]與式(I)所示化合物在構造類似之化合物有例如在專利文獻8中揭示之以下化合物
惟專利文獻8中則記載該化合物係具有PDE4阻斷作用，所以具有可阻斷PDE4之作用時抗發炎之作用，雖記載基於該抗發炎症作用對治療乾癬有效，但並沒有記載或暗示可以對過敏性疾病之發癢予以適用。另外專利文獻8之化合物亦未被記載或暗示對於類固醇劑或抗組織胺劑無效之發癢有效。與之相比，式(I)所示化合物或其鹽，或此等之水合物則被發現具有優異之止癢效果，對過敏性疾病等亦為有效。
另外，式(I)所示化合物或其鹽，或此等之水合物係經由本發明人等確認做為外用劑時無法充分地對皮膚具吸收性。為此本發明人等乃再深入檢討之結果，發現只要使其成為所定之組成時，可以改善式(I)所示化合物或其鹽，或此等之水合物的吸收性，更可以使配合成份難於分離，遂而完成了本發明。
即，本發明係可提供以下(1)~(15)者。
(1)一種含式(I)所示化合物或其鹽，或此等之水合物、溶劑及基劑的外用劑，
[式中，R示羥基，可被C1 ~C6 烷氧基所取代之C1 ~C6 烷氧基，或可被C1 ~C6 烷基所取代之胺基]。
(2)如(1)所記載之外用劑，其中式(I)所示化合物為N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對酞醯胺酸甲酯。
(3)如(1)或(2)所記載之外用劑，其中含有吸收促進劑者。
(4)如(1)~(3)之任一所記載之外用劑，其中含有防分離劑者。
(5)如(4)所記載之外用劑，其中含有二種以上之防分離劑者。
(6)如(1)~(5)之任一所記載之外用劑，其中含有水者。
(7)如(1)~(6)之任一所記載之外用劑，其中基劑為一種以上選自凡士林、石蠟、流動石蠟、微晶蠟、棕櫚蠟及白蠟所成群。
(8)如(1)~(7)之任一所記載之外用劑，其中溶劑為一種以上選自分子量為200~600之聚乙二醇、二丙二醇、苯甲醇、聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、二乙二醇一乙醚、丙二醇、聚氧化乙烯油醚、聚氧化乙烯辛苯醚、聚氧化乙烯月桂基醚、聚氧化乙烯萞麻油及油酸所成群者。
(9)如(3)~(8)之任一所記載之外用劑，其中吸收促進用劑為一種以上選自肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸異硬脂酯、異硬酯酸異丙酯、硬脂酸丁酯、油酸乙酯、油酸癸酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二乙酯及酞酸二乙酯所成群者。
(10)如(4)~(9)之任一所記載之外用劑，其中防分離劑為一種以上選自分子量1000~50000之聚乙二醇、聚氧化乙烯硬化萞麻油、硬脂酸、油酸、山梨聚糖一硬脂酸酯、山梨聚糖一油酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖三油酸酯及甘油脂肪酸酯所成群者。
(11)如(10)所記載之外用劑，其中甘油脂肪酸酯為一種以上選自一硬脂酸甘油酯、異硬脂酸二甘油酯及聚萞麻醇酸六甘油酯所成群。
(12)如(10)所記載之外用劑，其中防分離劑為分子量1000~50000之聚乙二醇及甘油脂肪酸酯。
(13)如(12)所記載之外用劑，其中甘油脂肪酸酯為一硬脂酸甘油酯。
(14)如(3)~(13)之任一所記載之外用劑，其中對全製劑量含有10~30重量%溶劑及5~20重量%吸收促進劑，且溶劑與吸收促進劑之合計為20~40重量%者。
(15)一種對液狀成份防止分離之方法，其中在(1)~(14)所記載之外用劑中，配合分子量1000~50000之聚乙二醇及甘油脂肪酸酯者。
本發明有關式(I)所示化合物或其鹽或此等之水合物係可發揮優異之止癢效果，且在代謝方面亦可發揮優異之效果。又，本發明之式(I)所示化合物或其鹽或此等之水合物係對皮膚之吸收性極優者。另外，即使長期間保存，因配合成份很難分離，所以本發明之外用劑之安定性極優。
以下就本發明之內容詳細說明。
本說明書中有時方便上會以一定之異構物表示化合物之構造式，惟本發明係包含化合物之構造可生成之全部的幾何異構物、光學異構物、立體異構物、互變異構物等異構物及異構物之混合物，並不受以方便上之式所記載者限定，其任一邊之異構物、或混合物均可。因此，本發明之化合物中可能存在光學活性物及消旋體，在本發明中不被限定均可包含於其中。又，有時會有結晶多形存在，同樣亦不被限定任一結晶形之單一物、或混合物均可。又，本發明中亦包含非晶質體，又，本發明有關化合物中亦包含無水物與水合物。另外，本發明有關化合物(I)係在活體內經代謝(氧化、還原、水解、接合等)而產生之所謂代謝物亦被包含於本發明。另外，在活體內受到代謝氧化還原、水解、接合等)生成之化合物(I)(所謂產物)亦包含於本發明。
以下，就本說明書中所記載之用語、符號等所含意義說明，詳細說明本發明
本發明中所指「C1 ~C6 烷基」係指碳數1~6之直鏈狀或支鏈狀之烷基，具體言可為甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(異丙基)、2-甲基-1-丙基(異丁基)、2-甲基-2-丙基(第三丁基)、1-丁基(正丁基)、2-丁基(第二丁基)、1-戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-1-丁基、3-甲基-1-丁基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基、2,2-二甲基-1-丙基、1-己基、2-己基、3-己基、2-甲基-1-戊基、3-甲基-1-戊基、4-甲基-1-戊基、2-甲基-2-戊基、3-甲基-2-戊基、4-甲基-2-戊基、2-甲基-3-戊基、3-甲基-3-戊基、2,3-二甲基-1-丁基、3,3-二甲基-1-丁基、2,2-二甲基-1-丁基、2-乙基-1-丁基、3,3-二甲基-2-丁基、2,3-二甲基-2-丁基等。
較佳係C1 ~C3 烷基，即，甲基、乙基、1-丙基(正丙基)、2-丙基(異丙基)、2-甲基-1-丙基(異丁基)、2-甲基-2-丙基(第三丁基)、1-丁基(正丁基)或2-丁基(第二丁基)，更佳係甲基或乙基。
此說明書中之「C1 ~C6 烷氧基」係指上述定義之「C1 ~C6 烷基」結合之氧基而言，具體言可為例如甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-丁氧基、2-丁氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-1-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、2,2-二甲基-1-丙氧基、1-己氧基、2-己氧基、3-己氧基、2-甲基-1-戊氧基、3-甲基-1-戊氧基、4-甲基-1-戊氧基、2-甲基-2-戊氧基、3-甲基-2-戊氧基、4-甲基-2-戊氧基、2-甲基-3-戊氧基、3-甲基-3-戊氧基、2,3-二甲基-1-丁氧基、3,3-二甲基-1-丁氧基、2,2-二甲基-1-丁氧基、2-乙基-1-丁氧基、3,3-二甲基-2-丁氧基、2,3-二甲基-2-丁氧基等。
較佳係C1 ~C3 烷氧基，即，甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基，最佳係甲氧基。
又，R之定義中「可被C1 ~C6 烷氧基所取代之C1 ~C6 烷氧基」係例如甲氧基甲氧基、乙氧基乙氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基等。
本說明書中「可被C1 ~C6 烷基所取代之胺基」可為胺基或被上述C1 ~C6 烷基所取代之一C1 ~C6 烷胺基(例如甲胺基、乙胺基或第三丁胺基等)或二C1 ~C6 烷基胺基(例如二甲胺基、二乙胺基或甲基乙胺基等)等。
較佳係胺基、一C1 ~C3 烷胺基或二C1 ~C3 烷胺基，更佳係胺基或一甲胺基。
此說明書中之鹽係只要為可與本發明有關化合物形成為鹽，且為藥理學上可被容許者，即不必特別限定，可為例如無機酸鹽、有機酸鹽、無機鹽基鹽、有機鹽基鹽、酸性或鹼性胺基酸鹽等。
無機酸鹽之較佳例有例如鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，尤其較佳係鹽酸鹽、溴化氫酸鹽、硫酸鹽或磷酸鹽。有機酸鹽之較佳例有例如乙酸鹽、琥珀酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、酒石酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽等，最佳係甲磺酸鹽或對甲苯磺酸鹽。
無機鹽基鹽之較佳例係有例如鈉鹽、鉀鹽等鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、銨鹽等，有機鹽基鹽之較佳例有例如二乙胺鹽、二乙醇胺鹽、葡甲胺鹽、N,N'-二苯甲基乙二胺鹽等。
酸性胺基酸鹽之較佳例有例如天冬胺酸鹽、麩胺酸鹽等，鹼性胺基酸鹽之較佳例有例如精胺酸鹽、賴胺酸鹽、烏胺酸鹽等。
本發明之外用劑係指軟膏劑、凝膠劑、霜劑、貼劑、眼軟膏劑塞劑，較佳係軟膏劑。
本發明之外用劑的有效成份係以式(I)所示化合物或其鹽或此等之水合物者。
[式中，R示羥基，可被C1 ~C6 烷氧基所取代之C1 ~C6 烷氧基，或可被C1 ~C6 烷基所取代之胺基]。
式(I)所示化合物係具體言可為以下之化合物。
N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺甲酯；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺鹽酸鹽；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-N',N'-二甲基對苯二甲醯胺；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺乙酯；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-N'-甲基對苯二甲醯胺；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺丙酯；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲一醯胺異丙酯；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)]-N'-乙基對苯二甲醯胺；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-N'-丙基對苯二甲醯胺；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-N'-異丙基對苯二甲醯胺；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]間苯二甲酸甲酯；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]間苯二甲酸；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]間苯二甲酸乙酯；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]間苯二甲酸丙酯；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]間苯二甲酸異丙酯；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-N'-甲基間苯二甲醯胺；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-N'-乙基間苯二甲醯胺；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-N'-丙基間苯二甲醯胺；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-N'-異丙基間苯二甲醯胺；N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺2-甲氧基乙基酯；及N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]異間苯二甲醯胺2-甲氧基乙酯。
式(I)所示化合物係較佳為N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-對苯二甲醯胺甲酯。
式(I)所示化合物可以例如依以下製造方法製造。
[式中R1 示C1 ~C6 烷基]。
在惰性溶劑中，鹼存在下或不存在下，藉由化合物(A-3)與醯氯之化合物(B-2)反應以製造本發明有關化合物(I-1)之方法。
化合物(A-3)可依國際公開第99/37622號文獻之製造例7記載的方法製造。
化合物(B-2)係可用公知之化合物，可購得之化合物，或自可購得化合物依斯業者通常進行之方法即可極易製造的化合物。例如有4-氯化羰基苯甲酸甲酯等。
對化合物(A-3)之1莫耳，可使用之化合物(B-2)係1~10倍莫耳當量、較佳係1~2倍莫耳當量。
所用溶劑係只要為可以某程度溶解起始物質，且不阻礙此步驟之反應即不必特別予以限定，通常可為甲苯、苯、二甲苯等芳香族烴類；二乙醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷等醚類、二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類；吡啶、2-、3-或4-皮考林等有機鹼類或水或此等溶劑之混合劑，較佳係四氫呋喃或吡啶。
所用之鹼係只要為可得目的化合物，且不會生成無法分離之副產物者即不必特別限定，可為碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫等無機鹼類或吡啶、三乙胺等有機鹼類，最佳為吡啶。
上述鹼可以對1莫耳之化合物(A-3)使用1~10倍莫耳當量，較佳係1~4倍莫耳當量。
反應溫度係視溶劑、試藥而有所不同，通常係-30~180℃，較佳係0~100℃。
反應時間係因反應溫度之不同而異，通常係0.5至200小時，較佳係1~100小時。
視其需要可以水解化合物(I-1)，予以酯化或醯胺化即可得式(I)所示化合物。式(I)所示化合物者做為自由體取得時，可依常法使其變換為鹽或水合物。又，式(I)所示化合物若做為鹽或水合物取得時，則可依常法改變為自由體。
本發明之外用劑係除上述有效成份以外，還含有溶劑及基劑。將有效成份與基劑混合以製劑為外用劑時，本發明人發現有可能無法充分地被皮膚所吸收。本發明之外用劑係藉由添加溶劑而改善了對皮膚之有效成份的吸收性者。
溶劑可以使用做為外用劑之溶劑通常被使用者，具體言，可為分子量200~600之聚乙二醇、二丙二醇、苯甲醇、聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、二乙二醇一乙醚、丙二醇、聚氧化乙烯油醚、聚氧化乙烯辛苯醚、聚氧化乙烯月桂醚、聚氧乙烯萞麻油及油酸，較佳之溶劑係分子量200~600之聚乙二醇。
分子量200~600之聚乙二醇係指依據日本藥局方第十五改正之聚乙二醇400(macrogol 400)項目規定進行平均分子量試驗時，平均分子量為200~600之聚乙二醇而言者。分子量為200~600之聚乙二醇中亦以依日本藥局方第十五改正之聚乙二醇400項的規定進行平均分子量試驗時，平均分子量為380~420之聚乙二醇400特別適宜。
基劑係做為外用劑之基劑通常被使用者，尤其可用油脂性基劑，具體言，可用凡士林、三十碳烷、石蠟、流動石蠟、微晶蠟、棕櫚蠟及白蠟。較佳之基劑係凡士林，最佳之基劑係白色凡士林。
本發明之外用劑還可以含有吸收促進劑及/或防分離劑。含有吸收促進劑時可以更加改善有效成份對皮膚之吸收性。又，含有防分離劑可以防止本發明外用劑之配合成份(尤其溶劑及吸收促進劑)分離，可以更具安定性。
吸收促進劑可以使用做為外用劑之吸收促進劑通常所用者，具體言，可為肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸異硬脂酯、異硬酯酸異丙酯、硬脂酸丁酯、油酸乙酯、油酸癸酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二乙酯及酞酸二乙酯，較佳之吸收促進劑係肉豆蔻酸異丙酯。
防分離劑可使用做為外用劑之防分離劑通常被使用者，具體言可為分子量為1000~50000之聚乙二醇、聚氧化乙烯硬化萞麻油、硬脂酸、油酸、山梨聚糖一硬脂酸酯、山梨聚糖一油酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖三油酸酯及甘油脂肪酸酯。甘油脂肪酸酯中包含單硬脂酸甘油、異硬脂酸二甘油酯及聚萞麻醇酸六甘油酯等，以單硬脂酸甘油酯為宜。
使用二種以上之防分離劑時可以更提高分離防止效果，所以較適宜。較佳之防分離劑係分子量1000~50000之聚乙二醇與單硬脂酸甘油酯之組合。使用分子量1000~50000之聚乙二醇時，可以防止溶劑，尤其可防止分子量200~600之聚乙二醇之分離。又，使用單硬脂酸甘油酯可以防止吸收促進劑，尤其肉豆蔻酸異丙酯之分離。
分子量1000~50000之聚乙二醇係指依日本藥局方第十五改正之聚乙二醇400(macrogol 400)項規定進行平均分子量試驗時，平均分子量為1000~50000之聚乙二醇而言。分子量1000~50000之聚乙二醇中亦以日本藥局方第十五改正之macrogol 4000項規定之平均分子量試驗時，平均分子量為2600~3800之聚乙二醇4000為最佳。
本發明之外用劑還可以包含水。含水時可以抑制有效成份之分解。
本發明之外用劑除上述成份以外，還可以含有一般所使用之著色劑、改味去臭劑、防腐劑、抗氧化劑、安定化劑、改善使用感用劑等。
著色劑可用三氧化二鐵、黃色二氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、β-葉紅素、氧化鈦、滑石、磷酸核黃素鈉、黃色鋁Lake等。
改味去臭劑有例如可可粉末、薄荷油、薄荷醇、檸檬油、冰片、桂皮粉末、抗壞血酸、檸檬酸、酒石酸、蘋果酸、阿斯巴甜、乙醯舒泛(acesulfame)鉀等。
防腐劑有例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯化丁醇、苯甲醇、苯乙醇、去氫乙酸、山梨酸等。
抗氧化劑有例如亞硫酸鹽、抗壞血酸、維生素E等。
安定化劑有例如抗壞血酸、依地酸鹽、異抗壞血酸(erythorbic acid)、維生素E等。
使用感改善劑有聚氧化乙烯硬化萞麻油40、聚氧化乙烯硬化萞麻油60等。
本發明外用劑的配合成份之配合量係可在不影響本發明效果之範圍內適當地設定，惟依以下範圍為宜(對全製劑量之重量%表示)。有效成份：0.001~0.5重量%、溶劑：10~30重量%、基劑：40~70重量%、吸收促進劑：5~20重量%、防分離劑：10~25重量%、水：0.1~5%。在此，溶劑與吸收促進劑之合計量係以20~40重量%為宜。又，水之配合量係以0.3~3%為宜，更以0.5~2%為最佳。
本發明之外用劑可依一般外用劑之製造方法予以製造。以軟膏劑為例說明如下。首先，在70~80℃之溫度條件下，將有效成份之式(I)所示化合物或其鹽或此等之水合物加熱溶解於溶劑中(I液)。另一方面，視其需要在基劑中添加吸收促進劑、防分離劑、其他配合成份，預先於70~80℃加熱溶解，在其中加入I液及視需要加入水、於70~80℃攪拌約3分鐘，一邊攪拌至約32℃(接近人皮膚表面溫度)使其冷卻，調製為軟膏劑。又，可視其需要，預先在溶劑中加入抗氧化劑。
實施例
式(I)所示化合物或其鹽或此等水合物可依以下製造例記載之方法製造。惟此等僅為例示者，本發明在任何情形之下，亦不應被以下具體例所限制，又，可在不超越本發明範圍之範圍予以變化。又，記載有文獻名等之化合物，表示可以依此文獻等予以製造。
製造例A 合成3-(2-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)苯胺
將25g2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉懸濁於2.25L之甲苯：四氫呋喃：2N碳酸鈉溶液=1：1：1之混合溶液。反應液中加入21.5g3-胺苯基硼酸1/2硫酸鹽、脫氣混合液以氮取代。反應液中加入2.23g四(三苯膦)鈀(O)、於氮氣氛下60℃攪拌。自開始反應經18小時後，反應液中加入1.2g之四個(三苯膦)鈀(O)，繼續攪拌，30小時後再加入1.2g四個(三苯膦)鈀(O)，繼續攪拌。開始反應至48小時後，冷卻反應液移至分液漏斗，分離有機層。所得有機層以300ml飽和食鹽水洗淨後，以無水硫酸鎂乾燥，通過250g矽膠，除去乾燥劑。以1.5L乙酸乙酯洗淨矽膠，將所得有機層合在一起予以濃縮乾固將殘渣以200ml乙酸乙酯予以研製，將所得固體過濾。固體以100ml二乙醚及200ml正庚烷：乙酸乙酯=1：1之混合溶液洗淨，通風乾燥，得28.2g目的物。收率92.5%。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):3.86(3H,s),4.01(3H,s),5.40(2H,br),6.79(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),6.93(1H,brd,J=8.0Hz),7.02(1H,t,J=1.6Hz),7.24(1H,t,J=8.0Hz),7.41(1H,s),7.43(1H,s).
製造例B 合成[4-(3-胺苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺
將14g 3-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯胺懸濁於135ml四氫呋喃：異丙醇=2：1之混合液，在反應液中加入89ml甲胺之甲醇溶液，於耐壓封管反應溶器中，130℃下攪拌反應液24小時。冷卻反應液為室溫後，以300ml乙酸乙酯稀釋，以300ml水洗淨。水層以100ml乙酸乙酯萃取，把有機層合在一起以100ml飽和食鹽水洗淨。分離有機層以無水硫酸鎂乾燥。濾別乾燥劑後，濃縮乾固，於乙酸乙酯：四氫呋喃=3：1之混合溶劑中碾製。將所得固體過濾，以乙酸乙酯洗淨後通風乾燥，得10g目的物。以50g矽膠吸附濾液，以9：1=乙酸乙酯：甲醇之混合溶液溶離後濃縮乾固。殘渣在乙酸乙酯中碾製所得固體經過濾，以二乙醚洗淨後通風乾燥，得1.4g目的物。收率合起來為82.9%。
1 H-NMR(CDCl3 )δ(ppm):3.12(3H,d,J=5.2Hz),3.80(2H,brs),3.82(3H,s),4.03(3H,s),5.30(1H,br),6.83(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),6.99(1H,t,J=1.6Hz),7.04(1H,brd,J=8.0Hz),7.07(1H,s),7.15(1H,s),7.30(1H,t,J=8.0Hz).
製造例C 3-(2-氯-6,7-二甲氧基-喹唑啉-4-基)苯胺(製造例A)之另一方法
氮氣流下，在634g(5.98莫耳)碳酸鈉中加入2.91kg水予以攪拌溶解，在此溶液中依序加入3.0L四氫呋喃、431g(2.78莫耳)3-胺苯基硼酸1水合物、30.4g(0.116莫耳)三苯膦、26.0g(0.116莫耳)二氯鈀。於60℃一邊攪拌此混合液，一邊以2小時之時間滴下600g(2.32莫耳)2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉之12.0L四氫呋喃溶液，於同溫度攪拌16小時。反應液中依序加入3.0kg之5%食鹽水、12.0L四氫呋喃，於50℃攪拌1小時後冷卻為25℃。以矽藻土過濾此反應液，除去不溶物，將濾液移至分液裝置分離有機層。所得有機層中加入150g無水硫酸鎂，60.0g之活性碳，於50℃攪拌1小時後冷卻為25℃。以矽藻土過濾此混合液除去不溶物，減壓濃縮濾液。加入6.0L水於殘渣中，於室溫攪拌1小時後，過濾析出之結晶。所得結晶於50℃減壓乾燥，得730g目的物(含有率62.2%)。收率62.1%。
製造例D 合成[4-(3-胺苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺(製造例B)另一方法
將200g(含有量124g：0.394莫耳)3-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯胺之粗物懸濁於1.2L四氫呋喃與0.6L異丙醇之混合液，加入1.2L甲胺之甲醇溶液於其中，在SUS製高壓消毒器中於90℃攪拌15小時。冷卻反應液為25℃後，減壓濃縮。殘渣中加入1.0L水、4.0L氯仿，於50℃攪拌0.5小時後，冷卻為25℃。以矽藻土過濾此反應液除去不溶物，將濾液移至分液裝置，分離有機層。加入50.0g無水硫酸鎂、20.0g活性碳於所得有機層中，於50℃攪拌1小時後冷卻至25℃。以矽藻土過濾此混合液除去不溶物，減壓濃縮濾液。殘渣中加入904ml氯仿，於50℃攪拌1小時後，去掉熱源攪拌一夜。繼而冰冷下攪拌2小時，過濾析出之結晶。於50℃減壓乾燥所得結晶，得76.3g目的物。收率38.7%。
製造例1 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺甲酯
將16.8g[4-(3-胺苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺與8.6g吡啶溶解於300ml四氫呋喃，在其中於室溫下加入11.8g4-氯羰基苯甲酸甲酯，攪拌反應液24小時。反應液中加入100ml二甲亞碸後，以2000ml乙酸乙酯-1000ml四氫呋喃之混合溶劑與1000ml飽和碳酸氫鈉水分配反應液，分離有機層。再以500ml乙酸乙酯-500ml四氫呋喃之混合溶劑萃取水層後，依序以1000ml飽和碳酸氫鈉水、1000ml飽和食鹽水洗淨合起來之有機層，以無水硫酸鎂乾燥。以100g鹼性矽膠墊過濾乾燥劑，以2000ml乙酸乙酯沖洗。減壓濃縮所收集之溶離液，所得粗生成物懸濁於100ml四氫呋喃-500ml二乙醚之混合溶劑予以研製。濾取析出之結晶，以100ml二乙醚洗淨二次後，於50℃通風乾燥5小時，得13.8g(收率53.2%)標題化合物之結晶。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):2.88(3H,d,J=4.4Hz),3.74(3H,s),3.89(3H,s),3.92(3H,s),6.99(1H,s),7.00(1H,brs),7.17(1H,s),7.46(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,t,J=8.0Hz),7.87(1H,brd,J=8.0Hz),8.08(4H,s),8.20(1H,brs),10.61(1H,s).
製造例2 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺　鹽酸鹽
在溶解2.5g N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯甲醯胺甲酯於50ml四氫呋喃及25ml甲醇所成者中加入11.3ml 5N之氫氧化鈉溶液，於室溫攪拌反應液12小時。以5N鹽酸使反應液為酸性，過濾所得固體，以10ml水，20ml乙醚洗淨後通風乾燥，得2.5g(收率95.3%)標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):3.05(3H,brs),3.82(3H,s),3.98(3H,s),7.32(1H,s),7.54(1H,brd,J=8.0Hz),7.55(1H,brs),7.61(1H,t,J=8.0Hz),7.91(1H,d,J=8.0Hz),8.06(4H,s),8.35(1H,brs),10.71(1H,s).
製造例3 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-N',N'-二甲基對苯二甲醯胺
在溶解100mg N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺　鹽酸鹽於2ml二甲基甲醯胺所成者中，加入60mg WSC，41mg1-羥基苯并三唑，42μl三乙胺及10mg 4-二甲胺基吡啶，於室溫攪拌反應液30分鐘。在此混合溶液中加入200μl二甲胺之四氫呋喃溶液，於室溫攪拌反應液15小時。反應液中加入2ml四氫呋喃，將反應液加入飽和碳酸氫鈉溶液中予以分配。以10ml乙酸乙酯萃取有機層，以飽和食鹽水洗淨，以無水硫酸鎂乾燥。濾別無水硫酸鎂後，濃縮乾固有機層，以乙酸乙酯：正庚烷=1：1混合液予以研製。過濾所得固體，以二乙醚洗淨後，通風乾燥得85mg(收率87%)標題化合物。
1 H-NMR(CD3 OD)δ(ppm):3.01(3H,s),3.05(3H,s),3.13(3H,s),3.83(3H,s),3.99(3H,s),7.11(1H,s),7.27(1H,s),7.52(1H,ddd,J=1.6,1.6,8.0Hz),7.57(2H,d,J=8.4Hz),7.58(1H,t,J=8.4Hz)7.81(1H,ddd,J=1.6,2.0,8.0Hz),8.04(2H,d,J=8.4Hz),8.19(1H,t,J=2.0Hz).
製造例4至製造例10係以製造例2之化合物做為起始物質，使用分別對應之醇類或胺，依製造例3之方法合成。
製造例4 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺乙酯
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):1.33(3H,t,J=7.2Hz),2.84(3H,d,J=4.8Hz),3.74(3H,s),3.91(3H,s),4.34(2H,q,J=7.2Hz),6.99(1H,s),7.00(1H,brs),7.17(1H,s),7.47(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,t,J=8.0Hz),7.88(1H,brd,J=8.0Hz),8.08(4H,s),8.20(1H,brs),10.61(1H,s).
製造例5 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-N'-甲基對苯二甲醯胺
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):2.81(3H,d,J=4.4Hz),2.90(3H,d,J=5.2Hz),3.75(3H,s),3.93(3H,s),6.99(1H,s),7.01(1H,brs),7.18(1H,s),7.46(1H,d,J=8.0Hz),7.55(1H,t,J=8.0Hz),7.89(1H,brd,J=8.0Hz),7.96(2H,d,J=8.8Hz),8.04(2H,d,J=8.8Hz),8.21(1H,t,J=1.6Hz),8.59(1H,br),10.53(1H,s).
製造例6 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺丙酯
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):0.99(3H,t,J=7.6Hz),1.76(2H,m),2.90(3H,d,J=5.2Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),4.28(2H,t,J=6.8Hz),7.01(1H,s),7.03(1H,brs),7.19(1H,s),7.49(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.90(1H,brd,J=8.0Hz),8.11(4H,s),8.22(1H,brs),10.65(1H,s).
製造例7 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺異丙酯
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):1.35(6H,d,J=6.4Hz),2.90(3H,d,J=5.2Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),5.18(1H,m),7.01(1H,s),7.03(1H,brs),7.19(1H,s),7.49(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.91(1H,brd,J=8.0Hz),8.09(4H,s),8.22(1H,brs),10.65(1H,s).
製造例8 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)-N'-乙基對苯二甲醯胺
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):1.15(3H,t,J=7.2Hz),2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.32(2H,m),3.76(3H,s),3.94(3H,s),7.01(1H,s),7.03(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.91(1H,brd,J=8.0Hz),7.98(2H,d,J=8.4Hz),8.06(2H,d,J=8.4Hz),8.22(1H,brs),8.64(1H,t,J=5.6Hz),10.55(1H,s).
製造例9 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-N'-丙基對苯二甲醯胺
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):0.91(3H,t,J=7.6Hz),1.56(2H,m),2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.25(2H,q,J=6.0Hz),3.76(3H,s),3.94(3H,s),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7,57(1H,t,J=8.0Hz),7.91(1H,brd,J=8.0Hz),7.98(2H,d,J=8.4Hz),8.06(2H,d,J=8.4Hz),8.22(1H,brs),8.62(1H,t,J=6.0Hz),10.55(1H,s).
製造例10 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-N'-異丙基對苯二甲醯胺
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):1.19(6H,d,J=6.8Hz),2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.76(3H,s),3.94(3H,s),4.12(1H,m),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,d,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,brd,J=8.0Hz),7.98(2H,d,J=8.4Hz),8.05(2H,d,J=8.4Hz),8.22(1H,brs),8.34(1H,d,J=7.6Hz),10.55(1H,s).
製造例11 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]間苯二甲酸甲酯
將2.00g(6.44毫莫耳)3-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯胺，1.75g(9.71毫莫耳)間苯二甲酸一甲酯，2.7ml三乙胺，1.00g1-羥基苯并三唑水合物及2.00gWSC鹽酸鹽之混合物懸濁於15ml二甲基甲醯胺，於室溫攪拌反應液一整天。將反應液倒入水中，以乙酸乙酯萃取。有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。過濾後，將減壓餾去溶劑所得之殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯-庚烷)後，濾取經由乙酸乙酯-己烷析出之固體，經由通風乾燥，得2.65g(收率87%)標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.76(3H,s),3.92(3H,s),3.93(3H,s),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.72(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,brd,J=8.0Hz),8.17(1H,brd,J=8.0Hz),8.22(1H,t,J=1.6Hz),8.26(1H,brd,J=8.0Hz),8.56(1H,t,J=1.6Hz),10.67(1H,s).
製造例12 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]間苯二甲酸
在2.49g(5.27毫莫耳)上述製造例11之化合物溶解於40ml四氫呋喃及40ml乙醇之混合溶劑所成中加入15ml 1N氫氧化鈉水溶液，於室溫攪拌反應液一整天。以15ml 1N鹽酸中和反應液，加入60ml水，濾取析出之固體，得3.31g標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.76(3H,s),3.94(3H,s),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.20(1H,s),7.48(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.69(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,brd,J=8.0Hz),8.15(1H,brd,J=8.0Hz),8.22(1H,brd,J=8.0Hz),8.23(1H,t,J=1.6Hz),8.56(1H,t,J=1.6Hz),10.65(1H,s).
下述實施例13至19係以上述實施例12之化合物做為起始物質，使用相對應之醇類或胺，依製造例3之方法合成。
製造例13 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]間苯二甲酸乙酯
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):1.36(3H,t,J=7.2Hz),2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),4.38(2H,q,J=7.2Hz),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.71(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,brd,J=8.0Hz),8.17(1H,brd,J=8.0Hz),8.22(1H,t,J=1.6Hz),8.25(1H,brd,J=8.0Hz),8.54(1H,t,J=1.6Hz),10.67(1H,s).
製造例14 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]間苯二甲酸丙酯
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):0.99(3H,t,J=7.2Hz),1.76(2H,qt,J=7.2,6.8Hz),2.91(3H,d,J=4.4Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),4.29(2H,t,J=6.8Hz),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.49(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.72(1H,t,J=8.0Hz),7.91(1H,brd,J=8.0Hz),8.18(1H,brd,J=8.0Hz),8.22(1H,t,J=1.6Hz),8.25(1H,brd,J=8.0Hz),8.54(1H,t,J=1.6Hz),10.67(1H,s).
製造例15 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]間苯二甲酸異丙酯
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):1.36(6H,d,J=6.4Hz),2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),5.19(1H,septet,J=6.4Hz),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.71(1H,t,J=8.0Hz),7.91(1H,brd,J=8.0Hz),8.15(1H,brd,J=8.0Hz),8.21(1H,t,J=1.6Hz),8.24(1H,brd,J=8.0Hz),8.52(1H,t,J=1.6Hz),10.67(1H,s).
製造例16 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-N'-甲基間苯二甲醯胺
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):2.82(3H,d,J=4.4Hz),2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.64(1H,t,J=8.0Hz),7.91(1H,brd,J=8.0Hz),8.02(1H,brd,J=8.0Hz),8.10(1H,brd,J=8.0Hz),8.22(1H,t,J=1.6Hz),8.42(1H,t,J=1.6Hz),8.60(1H,brq,J=4.8Hz),10.58(1H,s).
製造例17 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-N'-乙基間苯二甲醯胺
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):1.15(3H,t,J=7.2Hz),2.91(3H,d,J=4.4Hz),3.33(2H,q,J=7.2Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.63(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,brd,J=8.0Hz),8.03(1H,brd,J=8.0Hz),8.09(1H,brd,J=8.0Hz),8.22(1H,t,J=1.6Hz),8.42(1H,t,J=1.6Hz),8.63(1H,brt,J=5.4Hz),10.58(1H,s).
製造例18 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-N'-丙基間苯二甲醯胺
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):0.91(3H,t,J=7.2Hz),1.56(2H,qt,J=7.2,6.4Hz),2.91(3H,d,J=4.4Hz),3.25(2H,dt,J=6.4,5.4Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.63(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,brd,J=8.0Hz),8.04(1H,brd,J=8.0Hz),8.09(1H,brd,J=8.0Hz),8.22(1H,t,J=1.6Hz),8.42(1H,t,J=1.6Hz),8.62(1H,brt,J=5.4Hz),10.59(1H,s).
製造例19 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]-N'-異丙基間苯二甲醯胺
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):1.19(6H,d,J=6.4Hz),2.91(3H,d,J=4.4Hz),3.76(3H,s),3.93(3H,s),4.13(1H,septet,J=6.4Hz),7.01(1H,s),7.02(1H,brs),7.19(1H,s),7.48(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.62(1H,t,J=8.0Hz),7.93(1H,brd,J=8.0Hz),8.04(1H,brd,J=8.0Hz),8.08(1H,brd,J=8.0Hz),8.22(1H,t,J=1.6Hz),8.40(1H,brd),8.41(1H,t,J=1.6Hz),10.59(1H,s).
製造例20 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺2-甲氧基乙酯
將55mg(0.11毫莫耳)N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲酸一醯胺鹽酸鹽，40μl(0.51毫莫耳)2-甲氧基乙醇、47μl三乙胺、17mg1-羥基苯甲三唑水合物、35mgWSC鹽酸鹽之混合物懸濁於2ml二甲基甲醯胺，於室溫攪拌一整天。反應液中倒入水，以乙酸乙酯萃取，有機層以飽和食鹽水洗淨後，以硫酸鎂乾燥。經過濾，減壓餾去溶劑所得殘渣以矽膠管柱層析(乙酸乙酯-庚烷)後，將藉由乙酸乙酯-己烷析出之固體予以濾取，經通風乾燥，得40mg(收率70%)標題化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.32(3H,s),3.69(2H,m),3.76(3H,s),3.93(3H,s),4.45(2H,m),7.01(1H,s),7.03(1H,brs),7.19(1H,s),7.49(1H,brd,J=7.6Hz),7.57(1H,t,J=7.6Hz),7.90(1H,brd,J=7.6Hz),8.11(4H,s),8.12(1H,t,J=1.8Hz),10.65(1H,s).
製造例21 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]間苯二甲醯胺2-甲氧基乙酯
以製造例12之化合物做為起始物質，使用2-甲氧基乙醇，依製造例3之方法得標記化合物。
1 H-NMR(DMSO-d6 )δ(ppm):2.91(3H,d,J=4.8Hz),3.32(3H,s),3.69(2H,m),3.76(3H,s),3.93(3H,s),4.46(2H,m),7.01(1H,s),7.03(1H,brs),7.19(1H,s),7.49(1H,brd,J=8.0Hz),7.57(1H,t,J=8.0Hz),7.73(1H,t,J=8.0Hz),7.92(1H,brd,J=8.0Hz),8.17(1H,dt,J=8.0,1.6Hz),8.22(1H,t,J=1.6Hz),8.26(1H,dt,J=8.0,1.6Hz),8.54(1H,t,J=1.6Hz),10.68(1H,s).
製造例22 合成[3-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯基]胺基甲酸第三丁酯
氮氣流下，在1.00g(3.86毫莫耳)2,4-二氯-6,7-二甲氧基喹唑啉，1.14g(4.63毫莫耳)3-(N-第三丁氧羰基胺基)苯基硼酸，25ml四氫呋喃及5ml 2M碳酸鈉水溶液之混合液中，依序加入8.84mg乙酸鈀及21.4mg 1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵，於60℃攪拌6.5小時。冷卻反應溶液後，加入25ml乙酸乙酯及20ml 5% w/w食鹽水予以萃取。有機層以20ml 5% w/w洗滌二次後，減壓濃縮。濃縮之殘渣中加入1ml乙酸乙酯與4ml 2-丙醇，於40℃懸濁攪拌0.5小時。冷卻後，濾取．乾燥析出之結晶，得1.48g目的物(收率：91.5%，HPLC purity：99.02%)
1 H-NMR(CDCl3 )δ(ppm):1.52(9H,s),3.97(3H,s),4.07(3H,s),6.62(1H,br),7.33(1H,s),7.38-7.43(1H,m),7.48-7.53(3H,m),8.00(1H,br). ESI MS:m/z 438(M+Na)+ .
製造例23 合成{3-[6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基]苯基}胺基甲酸第三丁酯
將420mg(1.00毫莫耳)[3-(2-氯-6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)苯基]胺基甲酸第三丁酯，2.5ml四氫呋喃及1.25ml 2-丙醇放入SUS製壓熱器中，在此混合液中加入2.5ml 40%甲胺之甲醇溶液，於90℃攪拌8小時。冷卻後，將反應液倒入40ml乙酸乙酯，40ml四氫呋喃及50ml5% w/w食鹽水之混合液中，予以萃取。以50ml 5% w/w食鹽水洗淨有機層後，予以減壓濃縮。濃縮殘渣中加入2.1ml第三丁基甲醚，刮勻予以結晶化後，於室溫攪拌3小時。濾取、乾燥析出之結晶，得348mg目的物(收率：83.8%，HPLC purity:98.70%)。
1 H-NMR(CDCl3 )δ(ppm):1.52(9H,s),3.12(3H,d,J=5.2Hz),3.85(3H,s),4.03(3H,s),5.11(1H,brd,J=5.2Hz),6.59(1H,br),7.07(1H,s),7.19(1H,s),7.36-7.48(3H,m),7.80(1H,br).ESI MS:m/z433(M+Na)+ .
製造例24 合成[4-(3-胺苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺
氮氣流下，將100mg(0.24毫莫耳){3-[6,7-二甲氧基-2-(甲胺基)喹唑啉-4-基]苯基}胺基甲酸第三丁酯懸濁於1ml二氯甲烷，冷卻為0℃，滴下0.2ml三氟化乙酸，於同溫度攪拌1小時後，於室溫攪拌6小時。冰水冷下，滴下5.94ml0.5N氫氧化鈉水溶液，繼而將10ml乙酸乙酯，10ml四氫呋喃及20ml5%w/w食鹽水注入反應液中後，予以萃取。有機層以20ml5%w/w食鹽水洗淨二次後減壓濃縮。濃縮殘渣中加入0.6ml第三丁基甲醚，刮勻予以結晶化後，於室溫攪拌4小時。濾取‧乾燥析出之結晶，得66.1mg目的物(收率87.2%，HPLC purity：98.27%)
1 H-NMR(CDCl3 )δ(ppm):3.12(3H,d,J=5.2Hz),3.80(2H,brs),3.82(3H,s),4.03(3H,s),5.30(1H,br),6.83(1H,dd,J=1.6,8.0Hz),6.99(1H,t,J=1.6Hz),7.04(1H,brd,J=8.0Hz),7.07(1H,s),7.15(1H,s),7.30(1H,t,J=8.0Hz).
製造例25 製造N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺甲酯之無水物結晶1
將10.00g(55.51毫莫耳)對苯二甲酸一甲酯與90ml1,2-二甲氧基乙烷之懸濁液，以10℃冷水浴一邊冷卻一邊攪拌，依序在其中投入2.0ml N,N-二甲基甲醯胺與6.61g(52.75毫莫耳)亞磺醯氯。於60~65℃加熱攪拌1小時此懸濁液後放冷，再一邊以冰水浴冷卻一邊攪拌。在此溶液中滴下6.83g(52.82毫莫耳)二異丙基乙胺。繼而於室溫攪拌反應液，待內溫達到20℃於30分鐘後停止攪拌。將反應液移至200ml茄型燒瓶予測量，做為微黃褐色溶液得到109.49g[對苯二甲酸一甲基氯/二異丙基乙胺]混合溶液(對苯二甲酸一甲基氯含量8.89g)。
繼而將9.50g(30.00毫莫耳)[4-(3-胺苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺與380ml四氫呋喃之懸濁液一邊冷卻為0℃，一邊攪拌。在此懸濁液中以1小時之時間滴下80.71g上述[對苯二甲酸一甲基氯/二異丙基乙胺]混合溶液(對苯二甲酸一甲基氯含有量6.55g，33.00毫莫耳)，於0℃攪拌11小時。於0℃冷卻下在此反應混合物中加入190ml乙酸乙酯，繼而滴下380g 5%碳酸氫鈉水溶液。將反應液移至分液漏斗，以190ml乙酸乙酯予以沖洗。萃取後，分離出有機層，依序以190g 5%食鹽水，190ml水(二次)洗淨。有機層於40℃減壓濃縮，濃縮之殘渣中加143ml甲醇，一邊加熱為40℃一邊攪拌。自開始攪拌33分鐘後，將油浴設定變更為75℃，從內溫超過60℃後30分鐘變更油浴為50℃。內溫降至55℃時滴下143ml 2-丙醇。繼而冷卻內溫至27.3℃後，於20℃攪拌17小時。吸引過濾析出之結晶，以14.3ml甲醇與14.3ml 2-丙醇混合液洗淨。以真空系統吸引10分鐘去液，得做為淡黃色結晶之15.72g目的物粗物(wet體，目的物含量13.31g)(收率93.9%)。
於60℃加熱攪拌15.48g目的物之粗物(wet體)(目的物含量13.11g，27.00毫莫耳)與40ml二甲亞碸之懸濁液，溶解結晶。清澄過濾此溶液，以10ml二甲亞碸胺洗淨。將此濾液移至預先以60℃溫水套管加熱之1000ml四頸玻璃容器，以10ml二甲亞碸沖洗後，一邊於60℃加熱一邊攪拌。在此溶液中滴下119ml 2-丙醇後，投入49.3mg之目的物的種結晶，再滴下60ml 2-丙醇。於60℃攪拌此懸濁液2小時後，將套管溫度設定為80℃繼續加熱攪拌16.5小時。繼而滴下120ml 2-丙醇，3小時後再滴下362ml 2-丙醇後，慢慢冷卻(每小時10℃)至20℃，於該溫度攪拌。59.5小時後濾取析出之結晶，以2.6ml二甲亞碸及24ml 2-丙醇之混合液洗淨，再以40ml 2-丙醇洗淨後，吸引至真空系統予以脫液。減壓乾燥所得結晶，以黃色結晶得9.84g目的物(收率73.7%)。
所得結晶的粉末X射線繞射圖型之測定係依日本藥局方之一般試驗法所記載之粉末X射線繞射法測定法，以如下之條件進行。
(裝置)
理學X射線DTA系統：RINT-2000(理學公司製)
(操作方法)
於瑪腦盆粉碎結晶後，在銅製基板選出樣品，依以下條件測定。
使用X線：CuK α線
管電壓：40kV
管電流：200mA
發散狹縫：0.3mm
散射狹縫：1/2deg
掃描速度：2°/分鐘
掃描步驟：0.02°
測定範圍(2θ)：5~40°
所得粉末X射線繞射圖型示於圖3。主要之X射線繞射角(2θ)係8.2°、16.5°、24.5°。
製造例26 合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺甲酯
(1)調製[對苯二甲酸一甲基氯/N,N-二異丙基乙胺]溶液
氮氣流下，以套管溫度10℃一邊冷卻一邊攪拌1.997kg(11.08莫耳)對苯二甲酸一甲酯與15.60kg 1,2-二甲氧基乙烷之懸濁液，將400ml(5.17莫耳)N,N-二甲基甲醯胺投入其中，繼而投入1.323kg(10.56莫耳)亞磺醯基氯，以1.00L 1,2-二甲氧基乙烷洗滌此容器。於60~73℃加熱攪拌1小時2分鐘後，一邊冷卻一邊攪拌。以套管溫度0℃一邊予以冷卻，一邊滴下1.36kg(10.52莫耳)N,N-二異丙基乙胺，以1.00L 1,2-二甲氧基乙烷洗滌該容器。繼而以套管溫度25℃攪拌反應液，內溫達到20℃後經38分鐘停止攪拌。將反應液移至塑膠容器量重，得到微黃褐色溶液之22.00kg[對苯二甲酸一甲基氯/N,N-二異丙基胺]溶液(含有對苯二甲酸一甲基氯之量：1.84kg)
(2)合成N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺甲酯
在氮氣流下，一邊以套管溫度0℃冷卻2.000kg(6.39莫耳)[4-(3-胺苯基)-6,7-二甲氧基喹唑啉-2-基]甲胺與71.14kg四氫呋喃之懸濁液一邊予以攪拌。以1小時26分鐘在此懸濁液中滴下16.70kg[對苯二甲酸一甲基氯/N,N-二異丙基乙胺]溶液(含有1.40kg(7.03莫耳)對苯二甲酸一甲基氯)以1.40L 1,2-二甲氧基乙烷洗滌此容器後，於0℃攪拌13小時4分鐘。冷卻為0℃下，在此反應混合物中加入36.5kg乙酸乙酯，繼而滴下80.1kg 5%碳酸氫鈉水溶液後，於套管溫度20℃攪拌1小時10分鐘，投入37.3kg乙酸乙酯，攪拌後，分離水層。依序以40.0kg5%食鹽水，40.2kg水，40.1kg洗淨有機層。以套管溫度40℃減壓濃縮有機層，在濃縮殘渣中加入23.70kg甲醇後，一邊加熱為60~66℃，一邊攪拌1小時1分鐘。以套管溫度50℃一邊攪拌此懸濁液，一邊以1小時之時間滴下23.60kg2-丙醇。繼而以每小時10℃冷卻後，以套管溫度20℃攪拌12小時23分鐘。濾取析出之結晶，以3.00L甲醇與3.00L2-丙醇之混合液洗淨此結晶，再以6.00L2-丙醇洗淨，得淡黃色結晶之5.52kg目的物粗體(wet體，含目的物量2.57kg(5.44莫耳)(收率85.3%)。
氮氣流下，於60~70℃加熱攪拌5.398kg(目的物含量：2.518kg’5.33莫耳)目的物之粗體與8.01L二甲亞碸之懸濁液，溶解結晶。澄清過濾此溶液，以2.00L二甲亞碸予以清洗。將此濾液移至以套管溫度60℃預先加熱之210L反應罐中，以2.01L二甲亞碸清洗，以40分鐘時間滴下18.9kg2-丙醇於此溶液中後，投入15.02g目的物之種結晶，在57分鐘之時間滴下9.44kg2-丙醇。於60℃攪拌1小時30分鐘此懸濁液後，設定套管溫度為80℃：繼續加熱攪拌37小時24分鐘。繼而以2小時8分鐘之時間滴下56.6kg2-丙醇，徐冷(10℃/小時)至20℃後，於該溫度下攪拌65小時50分鐘。濾取析出之結晶，以534ml二甲亞碸與4.81L 2-丙醇之混合液洗淨此結晶，再以8.01L 2-丙醇。以套管溫度50℃減壓乾燥所得結晶，以黃色結晶得2.30kg目的物(收率90.8%)。
實施例1
以表1所示處方，製造含有製造例25之N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺甲酯無水物(以下稱為化合物A)之軟膏劑。首先在80℃條件下，使化合物A與聚乙二醇400及dl-α-維生素E一起加熱溶解(I液)。另外，在80℃條件下溶解白色凡士林、聚乙二醇4000、肉豆蔻酸異丙酯、一硬脂酸甘油酯、硬脂酸及聚氧化乙烯硬化萞麻油40，攪拌予以混合。在其中加入I液，於80℃攪拌混合3分鐘。其後攪拌至32℃為止使其冷卻，製造含0.01重量%化合物A之軟膏劑。
實施例2
與實施例1一樣，依表2所示處方，製造含0.01重量%化合物A之軟膏劑。
比較例1~5
與實施例1一樣，依表3所示處方，製造含0.01重量%化合物A之軟膏劑。
試驗例1
填充實施例1~2及比較例1~5之軟膏劑於透明玻璃瓶，於室溫保管一週後，藉由目視觀察自軟膏劑有沒有液狀成份滲出(A：無滲出，B：稍有滲出，C：有滲出)。
又，取適量剛製造好之軟膏劑，塗在手背上，評估其使用感(A：適度，B：稍硬、不易塗佈，C：太硬、不具實用性)。
以試驗例2及3一樣之方法評估軟膏劑藥效(A：有顯著效力，B：有效，C：無效)將其結果示於表4及5。
由上述各試驗之結果可知，實施例1~2之軟膏劑係在各評估項目中均極優。未配合吸收促進劑之比較例1係滲出或使用感上優，但未見其藥效。又，代替比較例1之一部份或全部之三十碳烷，加入吸收促進劑之比較例2及3係視其吸收促進劑之配合量雖可見到藥效，但卻有液狀成份滲出之情形。又，配合鯨蠟醇或聚乙二醇4000之比較例4及5亦可見到滲出之情形。
試驗例2，對唑酮引發皮膚炎試驗模特兒之效果
與實施例1一樣之方法，製造含有0.003、0.01或0.03%化合物A之軟膏劑。使用此軟膏劑調查對老鼠皮膚炎病態試驗模特兒之皮膚炎抑制效果。
(1)飼育
做為試驗動物使用5週齡之NC/Nga系雌性鼠(日本Charlus．liva公司)。經馴化、預備飼育一週以上後，以一般狀態下未見異常之動物供以下試驗。
(2)激敏及誘發皮膚炎
對老鼠之左右耳垂部分別塗佈10μl含0.3%之4-乙氧基亞甲基-2-苯基-2-唑啉-5-酮(以下簡稱為「唑酮」Sigma公司)丙酮(和光純藥工業公司)溶液予以激敏。
激敏後第5天，激敏後5天之後3天計2次，對老鼠之左耳下部塗佈10μl之0.3%唑酮，誘發皮膚炎。對誘發皮膚炎之老鼠依症狀均一狀態分為各群。
(3)塗佈軟膏劑
以約10mg上述軟膏劑1日1次(唑酮刺激日係在該2小時以上之前施行)，以投予軟膏劑之開始日為第1天，自第1天至第7天之間連續塗佈於左耳垂部。又，對照群係塗佈不含化合物A之軟膏劑做為對照群。
(4)評估軟膏劑
針對各動物觀察第1天至第8天為止1日1次，觀察藥物投予前(第8天不投予)之皮膚炎狀態。依以下基準用點數表示症狀，合計各項目之點數做為各老鼠個體之點數，算出每一投予群之平均點數。
基準：分別對紅斑、擦傷及結巴.腐爛以0點：無症狀、1點：輕度、2點：中等程度、3點：嚴重予以表示。
(5)試驗結果
將點數化之皮膚炎的結果示於圖1。由上述試驗結果可以看出投予含化合物A之軟膏劑的一群，視其用量之多少有改善皮膚炎之效果。
試驗例3唑酮衍生抓癢行動試驗模特兒之效果 (1)飼養
做為試驗動物使用5週齡之NC/Nga系雄鼠(日本SLC公司)。經一週以上予以馴化‧預備飼養後，判斷無一般狀態下可看到異常之動物供以下試驗。
(2)感染及誘發皮膚炎
經馴化．預備飼育期間後在老鼠之左右耳垂部分別塗佈20μl含有0.5%唑酮之丙酮溶液使其感染。
經感染後第4天，自感染後4天起2天或3天後，再由上述日起2天或3天後共計3次，在老鼠左耳垂部塗佈10μl 0.3%唑酮，引發皮膚炎。
(3)測定搔癢行動
使搔癢測定裝置(Micro Act裝置Newlo Science公司)自動測定老鼠搔癢行動。以二乙醚(和光純藥工業公司)麻醉老鼠，最遲在測試之前日以前插入磁片(直徑1mm、長3mm、Newlo Science公司)於老鼠左後腳之皮下，塗佈唑酮引發搔癢行動後，立即將老鼠移至捲有線圈之盒內(直徑11cm、高18cm)，對藉由老鼠所插入之磁片的動態所引導之電流測定一定時間。以搔癢測定裝置驗出可反映搔癢行動之具特徵性波型，以所檢驗出出現波型的次數做搔癢行動之次數予以計算。
(4)投予軟膏劑
在唑酮刺激之4小時前，將約10mg上述軟膏劑塗佈於左耳垂部。將老鼠分為以下試驗群：(1)正常群：不引發皮膚炎，塗佈不含化合物A之軟膏劑群、(2)對照群：塗佈不含化合物A之軟膏劑群、(3)塗佈含0.003%化合物A之軟膏劑群、(4)塗佈含0.01%化合物A之軟膏劑群、(5)塗佈含0.03%化合物群A之軟膏劑群所成5群。又，以第二次誘發時之搔癢次數為基礎，使搔癢次數可成均一地分群老鼠。
(5)評估軟膏劑
評估係依據經由第三次塗佈唑酮(正常群係塗佈丙酮)所引發之搔癢次數為指標。搔癢次數係於塗佈唑酮2小時後進行測定。
(6)試驗結果
將搔癢次數測定之結果示於圖2。由以上結果可知，本發明之軟膏劑可以抑制搔癢行動，可以抑制因搔癢而引起之皮膚症狀之惡化，顯示具有極優異之止癢效果。
實施例3~5
與實施例1一樣，依表6所示處方，製造含有0.01重量%化合物A之軟膏劑。然後與試驗例1一樣評估實施例3~5之軟膏劑。結果示於表6。結果實施例3~5之軟膏劑係在滲出及使用感之評估項目中極優。
實施例6-9
與實施例1一樣，依表7之處方製造含0.01重量%化合物A之軟膏劑。又，水係與I液一起添加。然後與試驗例1一樣評估實施例6~9之軟膏劑。結果示於表7。實施例6~9之軟膏劑係在滲出及使用感評估項目上均極優。
試驗例4 評估軟膏劑之安定性
將實施例6~9之軟膏劑填充於20ml遮光玻璃瓶，於5℃或40℃保存所定期間後，以HPLC測定不純物雜質量，評估軟膏劑之安定性。結示如表8(數值係以主藥峰值之面積除以主要不純物峰值之面積所得數值(%)表示，ND表示未檢驗出不純物)。未添加水之實施例6之軟膏劑係在5℃保存2週之條件下看出有雜質，但配合2%水之實施例9的軟膏劑在40℃保存一個月之條件下亦未見有雜質。
HPLC之條件係如下者。
檢驗器：紫外線吸光光度計(測定波長249nm)
管柱：填充有5μm之液體層析用十八烷基矽烷基化矽膠之內徑4.6m、長度25cm之不鏽鋼管
管柱溫度：45℃附近之一定溫度
移動相：水/乙糖/70%過氯酸混合液(120：80：1
流速：約1.5ml/分鐘
產業上之可利用性
本發明之外用劑可做為過敏性皮膚炎或接觸皮膚炎等過敏性皮膚炎等之治療劑使用。
圖1係示藉由本發明之軟膏劑可抑制皮膚炎之圖。
圖2示藉由本發明之軟膏劑可抑制搔癢行動之圖。
圖3表示製造例25所得結晶之粉末X線繞射圖。

Claims (7)

  1. 一種外用劑，其係含有式(I)所示化合物或其鹽或此等之水合物、選自分子量為200~600之聚乙二醇、二丙二醇、苯甲醇、聚氧化乙烯山梨聚糖脂肪酸酯、二乙二醇一乙醚、丙二醇、聚氧化乙烯油醚、聚氧化乙烯辛苯醚、聚氧化乙烯月桂基醚、聚氧化乙烯萞麻油及油酸所成群之一種以上的溶劑、選自凡士林、石蠟、流動石蠟、微晶蠟、棕櫚蠟及白蠟所成群一種以上的基劑、選自肉豆蔻酸異丙酯、肉豆蔻酸乙酯、肉豆蔻酸辛基十二烷酯、棕櫚酸異丙酯、棕櫚酸異硬脂酯、異硬酯酸異丙酯、硬脂酸丁酯、油酸乙酯、油酸癸酯、癸二酸二異丙酯、癸二酸二乙酯、己二酸二異丙酯、己二酸二乙酯及酞酸二乙酯所成群之一種以上的吸收促進劑、選自分子量1000~50000之聚乙二醇、聚氧化乙烯硬化萞麻油、硬脂酸、油酸、山梨聚糖一硬脂酸酯、山梨聚糖一油酸酯、山梨聚糖倍半油酸酯、山梨聚糖三油酸酯及甘油脂肪酸酯所成群之一種以上的防分離劑以及水的外用劑，其中相對於全製劑量，其係含有0.001~0.5重量之%式(I)所示化合物或其鹽或此等之水合物、10~30重量%之溶劑、40~70重量%之基劑、5~20重量%之吸收促進劑、10~25重量%之防分離劑、 以及水：0.1~5%之外用劑： [式中，R示羥基，可被C1 ~C6 烷氧基所取代之C1 ~C6 烷氧基，或可被C1 ~C6 烷基所取代之胺基]。
  2. 如申請專利範圍第1項之外用劑，其中式(I)所示化合物為N-[3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺基喹唑啉-4-基)苯基]對苯二甲醯胺甲酯。
  3. 如申請專利範圍第2項之外用劑，其中防分離劑為一種以上選自分子量1000~50000之聚乙二醇及甘油脂肪酸酯。
  4. 如申請專利範圍第3項之外用劑，其中甘油脂肪酸酯為一種以上選自一硬脂酸甘油酯、異硬脂酸二甘油酯及聚萞麻醇酸六甘油酯所成群。
  5. 如申請專利範圍第4項之外用劑，其中甘油脂肪酸酯為一硬脂酸甘油酯。
  6. 如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之外用劑，其中對全製劑量溶劑與吸收促進劑之合計為20~40重量%者。
  7. 一種對液狀成份防止分離之方法，其中在如申請專利範圍第1項至第5項中任一項之外用劑中，配合分子量 1000~50000之聚乙二醇及甘油脂肪酸酯者。
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