TWI404709B

TWI404709B - 4- (3-benzamidophenyl) -6,7-dimethoxy-2-methylamine quinazoline derivatives

Info

Publication number: TWI404709B
Application number: TW096105966A
Authority: TW
Inventors: Kazuki Miyazaki; Kazutomi Kusano; Yasutaka Takase; Osamu Asano; Manabu Shirato; Hisashi Wakita; Naoto Ishii; Takao Saeki
Original assignee: Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 2006-02-21
Filing date: 2007-02-16
Publication date: 2013-08-11
Also published as: RS51969B; HK1122025A1; JP4778550B2; ATE517875T1; RU2008137654A; SI1992622T1; KR101278852B1; PT1992622E; DK1992622T3; IL193322A0; MY146275A; JPWO2007097317A1; BRPI0708098B8; NZ569936A; KR20080094811A; JO2726B1; RU2431632C2; TW200812980A; HRP20110604T1; BRPI0708098B1

Description

4－(3－苯甲醯胺苯基)－6，7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉衍生物

本發明係關於新穎的化合物之4－(3－苯甲醯胺苯基)－6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉衍生物。

例如為了抑制異位性皮膚炎等異位性疾病所產生的癢，使用具有抗發炎作用之類固醇劑或抗組織胺劑等作為治療藥劑。

惟，類固醇劑幾乎無直接的止療效果，而該藥劑對於癢的減輕，乃是皮膚炎症的鎮靜作用的結果所得到的二次效果。所以，一直到其表現出效果為止需要某程度的時間。此外，抗組織胺劑的有效性，有贊否兩論，對於癢為有效果方面並沒有明確的報告。

癢是異位性皮膚炎的代表症狀，持續不斷的癢會造成集中力的降低或失眠，QOL(生活品質)明顯受損。如上述，因為類固醇劑一直到癢受到鎮靜為止需要時間，以及抗組織胺劑無效的情況很多，故此等藥劑不能說是可充分抑制癢。

此外，不止是對異位性疾病所產生的癢，對於類固醇劑及/或抗組織胺劑無法奏效的癢，亦未找到有效的止癢劑。(參考非專利文獻1至3)

但，本發明的一般式(I)的化合物，係在專利文獻1所揭示的發明相關化合物的範圍內。

惟，一般式(I)的化合物，在上述專利文獻1中並無任何具體揭示。與專利文獻1中所記載的一般式(I)的化合物具有類似結構的化合物，係構造式所表示之化合物。

而且，專利文獻1的化合物，記載著具有PDE4(磷酸二酯酶4)阻礙作用，而具有基於PDE4阻礙作用之抗發炎作用，雖然有記載基於該抗發炎作用而對於乾癬的治療具有效果之主旨，但未記載或隱喻關於適用於異位性疾病的癢。

而且，專利文獻1的化合物亦未記載或隱喻對於類固醇劑或抗組織胺劑無法奏效的癢具有效果。

〔非專利文獻1〕Lancet 2003；361：690－694〔非專利文獻2〕Lancet 2003；361：151－160〔非專利文獻3〕Arch.Dermatol.1999；135：1522－1525

〔專利文獻1〕國際公開第99/37622號文獻

本發明所欲解決之課題，係對於異位性疾病的癢或類固醇劑無法效奏的癢，提供從早期起即對癢有效的作用，而且安全的化合物。

本發明者等經過精心研究的結果，發現本案發明，亦即，本發明係關於(1)一般式(I) 〔式中，R表示羥基、可被C_1－6 烷氧基取代之C_1－6 烷氧基或可被C_1－6 烷基取代之胺基。〕所表示的化合物或其鹽或者此等的水合物、(2)R－C(＝O)－〔式中，R表示羥基、可被C_1－6 烷氧基取代之C_1－6 烷氧基或可被C_1－6 烷基取代之胺基。〕被取代於間位或對位為特徵之(1)所記載的化合物或其鹽或者此等的水合物、(3)R為羥基、可被C_1－3 烷氧基取代之C_1－3 烷氧基或可被C_1－3 烷基取代之胺基之(1)或(2)記載之化合物或其鹽或者此等的水合物、(4)R為羥基、甲氧基、乙氧基、1－丙氧基、2－丙氧基、甲氧基乙氧基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基或二乙基胺基之(1)或(2)所記載的化合物或其鹽或者此等的水合物、(5)甲基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺或其鹽或者此等水合物、乙基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺或其鹽或者此等的水合物、N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕－N’－甲基對苯二甲醯胺或其鹽或者此等的水合物、或異丙基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺或其鹽或者此等的水合物、異丙基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕間苯二甲酸或其鹽或者此等的水合物、N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺 2－甲氧基乙基酯或其鹽或者此等的水合物或N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕間苯二甲酸一醯胺 2－甲氧基乙基酯或其鹽或者此等的水合物、(6)甲基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺或其鹽或者此等的水合物、(7)乙基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺或其鹽或者此等的水合物、(8)N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕N’－甲基對苯二甲醯胺或其鹽或者此等的水合物、(9)異丙基N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺或其鹽或者此等的水合物、(10)異丙基N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕間苯二甲酸或其鹽或此等的水合物、(11)N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺2-甲氧基乙基酯或其鹽或者此等的水合物、(12)N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕間苯二甲酸一醯胺2-甲氧基乙基酯或其鹽或者此等的水合物、(13)(1)至(12)中任一項所記載的化合物或其鹽或者此等的水合物作為有效成分之醫藥組成物、(14)(1)至(12)中任一項所記載的化合物或其鹽或者此等的水合物作為有效成分之異位性疾病的止癢劑、(15)異位性疾病為異位性皮膚炎之(14)所記載之止癢劑、(16)(1)至(12)中任一項所記載的化合物或其鹽或者此等的水合物作為有效成分之針對類固醇劑及/或抗組織胺劑無法奏效的癢之止癢劑、(17)劑形為外用劑為特徵之(14)至(16)中任一項所記載之止癢劑。

本發明亦為關於 (P1)一般式(II) 〔式中、R^P 表示羥基、C_1-6 烷氧基或可被C_1-6 烷基取代之胺基。〕所表示的化合物或其鹽或者此等的水合物、(P2)R^P -C(=O)-〔式中、R^P 表示羥基、C_1-6 烷氧基或可被C_1-6 烷基取代之胺基。〕被置換於對位為特徵之(P1)所記載的化合物或其鹽或者此等的水合物、(P3)R^P 表示羥基、C_1-3 烷氧基或可被C_1-3 烷基取代之胺基之(P1)或(P2)所記載的化合物或其鹽或者此等的水合物、(P4)R^P 表示羥基、甲氧基、乙氧基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基或二乙基胺基之(P1)或(P2)所記載的化合物或其鹽或者此等的水合物、(P5)甲基N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺或其鹽或者此等的水合物、乙基N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺或其鹽或者此等的水合物、或N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕-N’甲基對苯二甲醯胺或其鹽或者此等的水合物、 (P6)(P1)至(P5)中任一項所記載的化合物或其鹽或者此等的水合物作為有效成分之醫藥組成物、(P7)(P1)至(P5)中任一項所記載的化合物或其鹽或者此等的水合物作為有效成分之異位性疾病的止癢劑、(P8)異位性疾病為異位性皮膚炎之(P7)所記載的止癢劑、(P9)(P1)至(P5)中任一項所記載的化合物或其鹽或者此等的水合物作為有效成分之針對類固醇劑及/或抗組織胺劑無法奏效的癢之止癢劑、(P10)劑形為外用劑為其特徵之(P7)至(P9)中任一項所記載的止癢劑。

由下述記載的實驗結果，本發明該相關的化合物，達到優異的止癢效果，而且代謝面亦達到優異的效果。所以本發明該相關的化合物，適合作為異位性疾病，特別是異位性皮膚炎的癢或者類固醇劑及/或抗組織胺劑無法奏效的癢等之止癢劑使用。

〔實施發明之最佳形態〕

以下，詳細說明關於本發明的內容。

本說明書中，化合物的構造式會有為了方便而表示一定的異構物的情況，但本發明包括化合物的構造上所產生的所有的幾何異構物、光學異構物、立體異構物、互變異構物等之異構物及異構物混合物，並不限定於式中為了方便所記載的內容，可為任一種的異構物或混合物。所以，本發明的化合物可能存在光學活性體及消旋體，但在本發明中並無限制，可含有其任一種。此外，亦存在多晶形，但同様並無限制，可為任一種的結晶形的單一物或混合物，此外，本發明中包括非晶質體，然後，本發明該相關的化合物包括無水物與水合物。而且，本發明該相關的化合物(I)在活體內被代謝(氧化、還原、水解、結合等)而產生所謂的代謝物亦包括在本發明中。此外，在活體內受到代謝(氧化、還原、水解、結合等)而產生本發明的化合物(I)之化合物(所謂的前驅藥物)更是包括在本發明。

以下，說明本說明書中所記載之用語、記號等的意義，詳細說明本發明。

本說明書中之「C_1－6 烷基」之意，係指碳數1~6個的直鏈狀或支鏈狀之烷基，具體例子可列舉例如甲基、乙基、1－丙基(n－丙基)、2－丙基(i－丙基)、2－甲基－1－丙基(i－丁基)、2－甲基－2－丙基(t－丁基)、1－丁基(n－丁基)、2－丁基(s－丁基)、1－戊基、2戊基、3－戊基、2－甲基－1－丁基、3－甲基－1丁基、2－甲基－2－丁基、3－甲基－2－丁基、2,2－二甲基－1－丙基、1－己基、2－己基、3－己基、2－甲基－1－戊基、3－甲基－1－戊基、4－甲基－1－戊基、2－甲基－2－戊基、3－甲基－2－戊基、4－甲基－2－戊基、2－甲基－3－戊基、3－甲基－3－戊基、2,3－二甲基－1－丁基、3,3－二甲基－1－丁基、2,2－二甲基－1－丁基、2－乙基－1－丁基、3,3－二甲基－2－丁基、2,3－二甲基－2－丁基等。

較佳為C_1－3 烷基，亦即為甲基、乙基、1－丙基(n－丙基)、2－丙基(i－丙基)、2－甲基－1－丙基(i－丁基)、2－甲基－2－丙基(t－丁基)、1－丁基(n－丁基)或2－丁基(s－丁基)，更佳為甲基或乙基。

本說明書中之「C_1－6 烷氧基」之意，係指該定義的「C_1－6 烷基」經鍵結的氧基，具體例子可列舉例如甲氧基、乙氧基、1－丙氧基、2－丙氧基、2－甲基－1－丙氧基、2－甲基－2－丙氧基、1－丁氧基、2－丁氧基、1－戊氧基、2－戊基氧基、3－戊基氧基、2－甲基－1－丁氧基、3－甲基－1－丁氧基、2－甲基－2－丁氧基、3－甲基－2－丁氧基、2,2－二甲基－1－丙氧基、1－己基氧基、2－己基氧基、3－己基氧基、2－甲基－1－戊氧基、3－甲基－1－戊基氧基、4－甲基－1－戊氧基、2－甲基－2－戊氧基、3－甲基－2－戊氧基、4－甲基－2－戊氧基、2－甲基－3－戊基氧基、3－甲基－3－戊基氧基、2,3－二甲基－1－丁氧基、3,3－二甲基－1－丁氧基、2,2－二甲基－1－丁氧基、2－乙基－1－丁氧基、3,3－二甲基－2－丁氧基、2,3－二甲基－2－丁氧基等。

較佳為C_1－3 烷氧基，亦即甲氧基、乙氧基、1－丙氧基、2－丙氧基，更佳為甲氧基。

此外，R的定義中之「可被C_1－6 烷氧基取代之C_1－6 烷氧基」或「可被C_1－3 烷氧基取代之C_1－3 烷氧基」，可列舉例如甲氧基甲氧基、乙氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧基乙氧基等。

本說明書中之「可被C_1－6 烷基取代之胺基」，可列舉胺基或被上述C_1－6 烷基取代之單C_1－6 烷基胺基(例如可列舉甲基胺基、乙基胺基或t－丁基胺基等。)或二C_1－6 烷基胺基(例如可列舉二甲基胺基、二乙基胺基或甲基乙基胺基等。)等。

較佳為胺基、單C_1－3 烷基胺基或二C_1－3 烷基胺基，更佳為胺基或單甲基胺基。

本說明書之「鹽」，係與本發明該相關的化合物形成鹽，而且只要是藥理學上可被容許者即可，並沒有特別的限制，例如無機酸鹽、有機酸鹽、無機鹼鹽、有機鹼鹽、酸性或鹼性胺基酸鹽等。

無機酸鹽的較佳例子，可列舉例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽等，有機酸鹽的較佳例子，可列舉例如乙酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、枸櫞酸鹽、乳酸鹽、硬脂酸鹽、苯甲酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、p－甲苯磺酸鹽、苯磺酸鹽等。

無機鹼鹽的較佳例子，可列舉例如鈉鹽、鉀鹽等之鹼金屬鹽、鈣鹽、鎂鹽等鹼土類金屬鹽、鋁鹽、銨鹽等，有機鹼鹽的較佳例子，可列舉例如二乙基胺鹽、二乙醇胺鹽、泛影葡胺(meglumine)鹽、N,N’－二苄基乙撐二胺鹽等。

酸性胺基酸鹽的較佳例子，可列舉例如天冬胺酸鹽、谷胺酸鹽等，鹼性胺酸鹽的較佳例子，可列舉例如精胺酸鹽、賴胺酸鹽、鳥胺酸鹽等。

本說明書之一般式(I)中的R－C(＝O)－(式中，R表示羥基、可被C_1－6 烷氧基取代的C_1－6 烷氧基或可被C_1－6 烷基取代的胺基)，可在其所鍵結的苯環上的鄰位、間位及對位的任一取代位置上進行取代，但在間位或對位進行取代為佳。亦即，下述式(I’)或(I”) 〔式中，R與上述定義相同。〕所表示的化合物為佳，更佳為甲基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺或其鹽或者此等的水合物、乙基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺或其鹽或者此等的水合物、或N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕－N’－甲基對苯二甲醯胺或其鹽或者此等的水合物。

本說明書中之「異位性疾病」之意，係指例如異位性皮膚炎、蕁麻疹、支氣管哮喘、過敏性鼻炎、過敏性結膜炎等。

將本發明的化合物作為醫藥品使用時，一般，使用將本發明的化合物與適當的添加劑混和，經製劑化者。惟，上述並非否定本發明的化合物直接以原物作為醫藥品使用這一點。

上述添加劑，係可列舉一般使用於醫藥品之賦形劑、結合劑、潤滑劑、崩解劑、著色劑、矯味矯臭劑、乳化劑、界面活性劑、溶解輔助劑、懸濁化劑、等張化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、安定化劑、吸收促進劑等，可依所希望適當的組合此等後使用。

上述賦形劑，可列舉例如乳糖、白糖、葡萄糖、玉米澱粉、甘露糖醇、山梨糖醇、澱粉、α化澱粉、糊精、結晶纖維素、輕質矽酸酐、矽酸鋁、矽酸鈣、偏矽酸鋁酸鎂、磷酸氫鈣等。

上述結合劑，可列舉例如聚乙烯醇、甲基纖維素、乙基纖維素、阿拉伯樹膠、西黃蓍膠、明膠、蟲膠、羥基丙基甲基纖維素、羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素鈉、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇(macrogol)等。

上述潤滑劑，可列舉例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、富馬酸硬脂醯鈉、滑石、聚乙二醇、膠體二氧化矽等。

上述崩解劑，可列舉例如結晶纖維素、瓊脂、明膠、碳酸鈣、碳酸氫鈉、枸櫞酸鈣、糊精、果膠、低取代度羥基丙基纖維素、羧基甲基纖維素、羧基甲基纖維素鈣、croscarmellose sodium、羧基甲基澱粉、羧基甲基澱粉鈉等。

上述著色劑，可列舉例如三氧化二鐵、黃色三氧化二鐵、胭脂紅、焦糖、β－胡蘿蔔素、氧化鈦、滑石、磷酸核黃素鈉、黃色鋁麗基(aluminum lake)等被允許添加於醫藥品者。

上述矯味矯臭劑，可列舉例如可可亞粉、薄荷醇、芳香散、薄荷油、冰片、肉桂粉等。

上述乳化劑或界面活性劑，可列舉例如硬脂醯三乙醇胺、月桂基硫酸鈉、月桂基胺丙酸、卵磷脂、單硬脂酸甘油、蔗糖脂肪酸酯、甘油脂肪酸酯等。

上述溶解輔助劑，可列舉例如聚乙二醇、丙二醇、苯甲酸苄酯、乙醇、膽固醇、三乙醇胺、碳酸鈉、枸櫞酸鈉、聚山梨酸酯80、煙鹼酸醯胺等。

上述懸濁化劑，可列舉除了上述界面活性劑之外的例如聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、羥基甲基纖維素、羥基乙基纖維素、羥基丙基纖維素等親水性高分子。

上述等張化劑，可列舉例如葡萄糖、氯化鈉、甘露糖醇、山梨糖醇等。

上述緩衝劑，可列舉例如磷酸鹽、乙酸鹽、碳酸鹽、枸櫞酸鹽等緩衝液。

上述防腐劑，可列舉例如對羥基苯甲酸甲酯、對羥基苯甲酸丙酯、氯代丁醇、苄基醇、苯乙醇、脫氫乙酸、山梨酸等。

上述抗氧化劑，可列舉例如亞硫酸鹽、抗壞血酸、α－生育酚等。

上述安定化劑，可列舉一般醫藥品所使用之物。

上述吸收促進劑，可列舉一般醫藥品所使用之物。

此外，上述製劑，可列舉錠劑、散劑、顆粒劑、膠囊劑、糖漿劑、片劑(TROCHE)、吸入劑之經口劑：坐劑、軟膏劑、眼軟膏劑、貼布劑、點眼劑、點鼻劑、點耳劑、糊劑、乳劑等外用劑或注射劑，較佳為用於直接對患部作用之外用劑。

上述經口劑，係適當的組合上述添加劑後製劑化，再者，必要時亦可包覆此等的表面。

上述外用劑，係適當的組合上述添加劑中，特別是賦形劑、結合劑、矯味矯臭劑、乳化劑、界面活性劑、溶解輔助劑、懸濁化劑、等張化劑、防腐劑、抗氧化劑、安定化劑或吸收促進劑後製劑化。

上述注射劑，係適當的組合上述添加劑中，特別是乳化劑、界面活性劑、溶解輔助劑、懸濁化劑、等張化劑、緩衝劑、防腐劑、抗氧化劑、安定化劑或吸收促進劑後製劑化。

本發明該相關的醫藥品的給藥量，係依症狀的程度、年齢、性別、體重、給藥形態．鹽的種類、對藥劑之感受性差、疾病的具體的種類等而不同異，但一般而言，成人時每1天之經口給藥約30μg~10g(較佳為0.1mg~100mg)；外用劑時，為30μg~20g(較佳為100μg~10g)，注射劑時，將30μg~1g(較佳為100μg~500mg)1天中1次給藥或分2~6次給藥。

本發明化合物的製造之原料化合物．各種試藥，亦可形成鹽或水合物或者溶劑化物，起始原料皆因所使用的溶劑等而不同，此外只要不阻礙反應，並沒有特別的限制。關於所使用的溶劑，亦依起始原料、試藥而不同，此外只要是不阻礙反應下使起始物質達到某程度的溶解者即可，並沒有特別的限制，這一點更不用多做說明。本發明該相關的化合物(I)能以游離物得到時，可依常法變換成上述的化合物(I)可形成的鹽或此等的水合物之狀態。

本發明該相關的化合物(I)以化合物(I)的鹽或化合物(I)的水合物得到時，此等可依常法變換為上述化合物(I)的游離物。

此外，關於本發明該相關的化合物(I)，所得到的各種異構物(例如幾何異構物、光學異構物、旋轉異構物、立體異構物、互變異構物等)，可藉由使用一般的分離段，例如再結晶、非對映(立體)異構物鹽法、酵素分割法、各種的色譜法(例如薄層色譜法、柱色譜法、氣相色譜法等)進行純化、單離。

接著，說明關於本發明的一般式(I)的化合物的製造方法。

一般式(I)的化合物，可藉由以下的A法、B法或C法製造。而且，可藉由D法之WO99/37622號公報記載的方法製造。

以下，詳述關於A法、B法及C法。但是，本發明該相關的化合物的製造法並非侷限於此等方法。

(A法)

〔式中，R¹ 表示C_1－6 烷基。〕

A法，係於惰性溶劑中，在鹽基存在下或不存在下，藉由使化合物(A－3)與醯基氯之化合物(B－2)反應而製造本發明該相關的化合物(I－1)之方法。

化合物(B－2)，可使用習知的化合物、可購得的化合物、或熟悉該項技術者依一般進行的方法由可購得的化合物可輕易製造得到之化合物。例如4－氯碳基苯甲酸甲基酯等。

相對於化合物(A－3)1莫耳，化合物(B－2)可使用1~10倍莫耳當量，較佳為1~2倍莫耳當量。

所使用的溶劑，只要可某程度的溶解起始物質，而且不阻礙本步驟的反應即可，並沒特別的限制，可列舉甲苯、苯、二甲苯等芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷等醚類；二氯甲烷、氯仿、1,2－二氯乙烷、四氯化碳等鹵化烴類；吡啶、2－、3－或4－甲基吡啶等有機鹼類或水或者此等溶劑之混合劑，較適合者為四氫呋喃或吡啶。

所使用的鹼，只要是可得到目的的化合物，而且不會產生無法分離的副產物者即可，並沒有特別的限制，可列舉碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫等無機鹼類或吡啶、三乙基胺等有機鹼類，較適合者為吡啶。

上述鹼，相對於化合物(A－3)1莫耳，可使用1~10倍莫耳當量，較佳為1~4倍莫耳當量。

反應溫度依溶劑、試藥而不同，但一般為－30至180℃，較佳為0至100℃。

反應時間依溶劑、反應溫度而不同，但一般為0.5至200小時，較佳為1至100小時。

(B法)

〔式中、R¹ 與上述定義相同，R’表示可被C_1－6 烷氧基取代的C_1－6 烷氧基或可被C_1－6 烷基取代的胺基。〕

B法，係藉由酯化合物(I－1)的水解反應而得到羧酸化合物(I－2)之步驟1、與再藉由將該羧酸化合物(I－2)酯化或醯胺化而得到本發明該相關的化合物(I－3)之步驟2所成的製造方法。

<步驟1：水解反應>化合物(I－2)係在惰性溶劑中，藉由化合物(I－1)的鹼性水解反應而得到。

所使用的溶劑只要是某程度的溶解起始物質，而且不阻礙本步驟反應者即可，並沒有特別的限制，但可列舉甲苯、苯、二甲苯等芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷等醚類；甲醇、乙醇、n－丙醇、異丙醇、n－丁醇、t－丁醇、乙二醇等醇類或水或者此等溶劑的混合劑，較適合者為甲醇或四氫呋喃。

所使用的鹼，只要是可得到目的的化合物，而且不會產生無法分離的副產物者即可，並沒有特別的限制，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫等無機鹼類或其水溶液，或者吡啶、三乙基胺等有機鹼類，較適合者為氫氧化鈉水溶液。

上述鹼，相對於化合物(I－1)1莫耳，可使用1~100倍莫耳當量，較佳為1~20倍莫耳當量。

<步驟2：化合物(I－2)的酯化或醯胺化變換>化合物(I－3)係在惰性溶劑中，鹼的存在下或不存在下，使用縮合劑，藉由化合物(I－2)與所對應的醇或胺之縮合反應而得到。

所對應的醇或胺，可使用習知的化合物、可購得的化合物、或熟悉該項技術者依一般進行的方法由可購得的化合物可輕易製造得到之化合物。例如甲醇、乙醇或甲基胺等。

相對於化合物(I－2)1莫耳，該醇或胺可使用1~10倍莫耳當量，較佳為1~3倍莫耳當量。

所使用的溶劑只要是某程度的溶解起始物質，而且不阻礙本步驟反應者即可，並沒有特別的限制，可列舉甲苯、苯、二甲苯等芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷等醚類；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯類或甲醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、六甲基磷酸醯胺、N－甲基吡咯烷酮之醯胺類或此等溶劑的混合劑，較適合者為二甲基甲醯胺。

所使用的縮合劑，只要是可得到目的的化合物，而且不會產生無法分離的副產物者即可，並沒有特別的限制，可列舉二環己基碳化二亞胺(DCC)、N－(3－二甲基胺基丙基)－N’－乙基碳化二亞胺(EDC：WSC)等碳化二亞胺類；苯並三唑－1－基氧基－參(二甲基胺)鏻六氟磷酸酯(BOP)、二乙基氰基膦酸酯(DEPC)等膦系縮合劑，較適合為使用WSC。

上述縮合劑，相對於化合物(I－2)1莫耳，可使用1~10倍莫耳當量，較佳為1~3倍莫耳當量。

所使用的鹼，只要是可得到目的的化合物，而且不會產生無法分離的副產物者即可，並沒有特別的限制，可列舉氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫等無機鹼類的水溶液或吡啶、三乙基胺等有機鹼類，較適合者為三乙基胺。

上述鹼，相對於化合物(I－2)1莫耳，可使用1~10倍莫耳當量，較佳為1~3倍莫耳當量。

依所希望，可使用4－二甲基胺基吡啶、1－羥基苯並三唑，作為用於反應促進之添加劑。

上述添加劑，相對於化合物(I－2)1莫耳，可使用0.1~10倍莫耳當量，較佳為0.1~3倍莫耳當量。

反應溫度並沒有特別的限制，但一般為－30至180℃，較適合為0至80℃。

反應時間並沒有特別的限制，但一般為0.5至200小時，較適合為1至100小時。

再者，本步驟可藉由使用氯甲酸乙酯、乙酸乙酯等之混合酸酐法等進行。

(C法)

〔式中，R與上述定義相同。〕

本法，係在惰性溶劑中，在鹼的存在下或不存在下使用縮合劑，藉由化合物(A－3)與所對應的羧酸(B－3)之縮合反應而製造化合物(I)之方法。

化合物(B－3)可使用習知的化合物、可購得的化合物、或熟悉該項技術者依一般進行的方法由可購得的化合物可輕易製造得到之化合物。可列舉例如由對苯二甲酸可輕易製造之對苯二甲酸單甲基酯等。

相對於化合物(A3)1莫耳，化合物(B－3)可使用1~10倍莫耳當量，較佳為1~3倍莫耳當量。

所使用的溶劑只要是某程度的溶解起始物質，而且不阻礙本步驟反應者即可，並沒有特別的限制，可列舉甲苯、苯、二甲苯等芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷等醚類；乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯類；甲醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、六甲基磷酸醯胺、N－甲基吡咯烷酮之醯胺類或此等溶劑的混合劑，較適合者為二甲基甲醯胺。

所使用的縮合劑，只要是可得到目的的化合物，而且不會產生無法分離的副產物者即可，並沒有特別的限制，可列舉二環己基碳化二亞胺(DCC)、N－(3－二甲基胺丙基)－N’－乙基碳化二亞胺(EDC：WSC)等碳化二亞胺類或苯並三唑－1－基氧基－參(二甲基胺)鏻六氟磷酸酯(BOP)、二乙基氰基膦酸酯(DEPC)等之膦系縮合劑，較適合係使用WSC。

上述添加劑，相對於化合物(A－3)1莫耳，可使用1~10倍莫耳當量，較佳為1~3倍莫耳當量。

所使用的鹼，只要是可得到目的的化合物，而且不會產生無法分離的副產物者即可，並沒有特別的限制，氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋰、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、碳酸銫等無機鹼類的水溶液或吡啶、三乙基胺等有機鹼類，較適合者為三乙基胺。

上述鹼，相對於化合物(A－3)1莫耳，可使用1~10倍莫耳當量，較佳為1~3倍莫耳當量。

上述添加劑，相對於化合物(A－3)1莫耳，可使用0.1~10倍莫耳當量，較佳為0.1~3倍莫耳當量。

反應溫度依溶劑、試藥而不同，但一般為－30至180℃，較佳為0至80℃。

再者，本步驟可藉由使用氯甲酸乙酯或乙酸乙酯等之混合酸酐法等進行。

(中間體製造法)

A法、B法及C法共通的中間體之化合物(A－3)，亦可藉由WO99/37622的製造例7所揭示的方法製造，惟，除此之外，藉由例如以下的中間體製造法合成。

〔式中，E^a 獨立為氫原子、C_1－6 烷基，或此兩者結合在一起而形成可被甲基取代的C_2－3 伸烷基。〕

本製造法，係在惰性溶劑中，鈀(0)觸媒的存在下，惰性氣體的氣體環境下或非氣體環境下，鹼的存在下或不存在下，添加物的存在下或不存在下，使化合物(A－1)與硼金屬試藥之化合物(B－1)藉由如Suzuki反應之偶合反應，得到化合物(A－2)之步驟1，與接著將化合物(A－2)的氯基變換為甲基胺基，製造本發明相關的化合物的中間體之(A－3)之步驟2所成的方法。

<步驟1：偶合反應>本步驟，係在惰性溶劑中，鈀(0)觸媒的存在下，鹼的存在下，添加物的存在下或不存在下，惰性氣體的氣體環境下或非氣體環境下，使化合物(A－1)與化合物(B－1)進行反應，製造中間體化合物(A－2)之步驟。

本步驟，可依據S.P.Stanforth之Tetrahedron(1998),54,263.及N.Miyaura,A.Suzuki之Chem.Rev.(1995),95,2457等所記載的文獻進行。此外，本步驟更具體而言，可參考下述製造例1所記載的反應條件、反應後操作、純化方法等進行。

化合物(A－1)，可使用習知的化合物，或取得市售產品使用。

偶合所使用的化合物(B－1)，只要是可得到目的的化合物，而且不會產生無法分離的副產物者即可，並沒有特別的限制，可列舉3－胺苯基硼酸或其1/2硫酸鹽或者此等的水合物等，較適合為使用3－胺苯基硼酸1/2硫酸鹽。

相對於化合物(A－1)1莫耳，化合物(B－1)可使用0.5~10倍莫耳當量用，較佳為0.5~1.5倍莫耳當量。

所使用的溶劑，只要可某程度的溶解起始化合物，而且不阻礙本步驟的反應即可，並沒特別的限制，具體而言，可列舉如甲醯胺、二甲基甲醯胺、二甲基乙醯胺、六甲基磷酸三醯胺、N－甲基吡咯烷酮之醯胺類；如甲苯、苯、二甲苯、之芳香族烴類；如二乙基醚、二異丙基醚、四氫呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲基醚之醚類；如甲醇、乙醇、n－丙醇、異丙醇、n－丁醇、異丁醇、t－丁醇、異戊醇、二乙二醇、甘油、辛醇、環己醇、甲基溶纖劑之醇類；如乙腈、異丁腈之腈類；如二甲基亞碸、碸之亞碸類、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、碳酸二乙酯等酯類或水或者此等溶劑的混合溶劑，較佳者為甲苯、四氫呋喃、乙酸乙酯或水、或者此等的混合溶劑。

所使用的鈀(0)觸媒，只要是可得到目的的化合物，而且不會產生無法分離的副產物者即可，並沒有特別的限制，為肆(三苯基膦)鈀、參(二苄叉丙酮)二鈀、雙(二苄叉丙酮)鈀、雙(三－t－丁基膦)鈀、鈀黒等，或下述所示之鈀(0)前驅物的各種鈀錯合物及藉由與下述所示之各種配位基組合而於反應系中產生的鈀(0)觸媒。

亦即，成為鈀(0)前驅物之各種鈀錯合物，只要是可得到目的的化合物，而且不會產生無法分離的副產物者即可，並沒有特別的限制，具體而言，有乙酸鈀、1,1’－雙(二苯基膦代)二茂(合)鐵二氯鈀、二氯雙(三－o－甲苯基膦)鈀、二氯雙(參環己基膦)鈀等。配位基，只要是可得到目的的化合物，而且不會產生無法分離的副產物者即可，並沒有特別的限制，具體而言，可列舉2,2’－雙(二苯基膦代)－1,1’－聯二萘(BINAP)、9,9－二甲基－4,5－雙(二苯基膦代)呫噸(Xantphos)、三－t－丁基膦、三(4－甲基苯基)膦、三－2－呋喃基膦、2－(二－t－丁基膦代)聯苯、2－(二環己基膦代)聯苯、三環己基膦、2－二環己基膦代－2’－(N,N－二甲基胺)聯苯、1,1’－雙(二苯基膦代)二茂(合)鐵、二－t－丁基鏻四氟硼酸酯、1,3－雙(2,4,6－三甲基苯基)咪唑－2－亞基等，較適合者為肆(三苯基膦)鈀(0)。

上述鈀觸媒(0)，相對於化合物(A－1)1莫耳，可使用0.01~5倍莫耳當量，較佳為0.01~0.1倍莫耳當量。

所使用的鹼，只要是可得到目的的化合物，而且不會產生無法分離的副產物者即可，並沒有特別的限制，具體而言，可列舉如磷酸三鉀、磷酸三鈉、碳酸銫、碳酸鉀、碳酸鈉、碳酸氫銫、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、乙酸鈉、氫氧化鋇、氫氧化鉀、氟化鉀、氟化銫之無機鹼類，如鈉乙氧化物、鈉－t－丁氧化物之金屬烷氧化物類，如乙酸鈉、乙酸鉀之鹼金屬類的乙酸鹽或如三乙基胺之有機鹼類等，較佳者為碳酸鈉。

上述鹼，相對於化合物(A－1)1莫耳，可使用1~100倍莫耳當量，較佳為1~20倍莫耳當量。

所使用的添加物，只要是可得到目的的化合物，而且不會產生無法分離的副產物者即可，並沒有特別的限制，具體而言，可列舉氯化鋰、氯化鈉、溴化鋰、溴化鈉、溴化四丁基銨等。

上述添加物，相對於化合物(A－1)1莫耳，可使用1~100倍莫耳當量，較佳者為1~10倍莫耳當量。

反應溫度並沒有特別的限制，但一般為－30至180℃，較佳為0至100℃。

反應時間並沒有特別的限制，但一般為0.5至200小時，較佳為1至100小時。

反應在惰性氣體的氣體環境下實施時，只要是不阻礙本步驟的反應者即可，並沒有特別的限制，惟，具體而言，為氬或氮氣。

<步驟2>本步驟，係在惰性溶劑中，藉由化合物(A－2)與甲基胺的反應而得到化合物(A－3)之步驟。

相對於化合物(A－2)1莫耳，甲基胺可使用1~200倍莫耳當量，較佳為1~40倍莫耳當量。

所使用的溶劑，只要可某程度的溶解起始物質，而且不阻礙本步驟的反應即可，並沒特別的限制，但可列舉甲苯、苯、二甲苯等芳香族烴類；二乙基醚、四氫呋喃、二甲氧基乙烷、二噁烷等醚類；甲醇、乙醇、n－丙醇、異丙醇、n－丁醇、t－丁醇、乙二醇等醇類或水或者此等溶劑的混合劑，較佳為異丙醇、四氫呋喃。

所使用的甲基胺的添加法，只要是可得到目的的化合物，而且不會產生無法分離的副產物者即可，並沒有特別的限制，例如可以氣體，以甲醇、乙醇、四氫呋喃或水等之溶液，或以鹽酸鹽等之鹽進行添加，但較佳為以甲醇溶液進行添加。

反應溫度並沒有特別的限制，但一般為－30至180℃，較佳為0至150℃。

再者，本步驟中，一般用可承受壓力之不鏽鋼製等之密閉型反應容器。

本發明該相關的化合物(I)的結晶，可藉由製造化合物(I)，將該相關的化合物於特定的溶劑中加熱溶解，攪拌下冷卻後晶析，或，藉由將所得到的化合物進行再結晶，而工業規模且穩定的被製造。

〔實施例〕

本發明該相關的化合物，可藉由以下實施例所記載的方法製造。惟，此等為列舉的例子，本發明在任何情況下皆不侷限於以下具體例子，此外，可在未超出本發明的範圍的範圍內進行改變。

有記載文獻名稱等之化合物，係表示依照此文獻等而製造。

製造例1

3－(2－氯－6,7－二甲氧基－喹唑啉－4－基)苯基胺的合成

使2,4－二氯－6,7－二甲氧基喹唑啉25g，懸濁於甲苯：四氫呋喃：2當量碳酸鈉溶液＝1：1：1的混合溶液2.25L中，於反應液中加入3－胺苯基硼酸1/2硫酸鹽21.5g，使混合液脫氣進行氮置換。於反應液中加入肆(三苯基膦)鈀(0)2.23g，於氮氣的氣體環境下以60℃攪拌。從反應開始至18小時後，於反應液中加入1.2g的肆(三苯基膦)鈀(0)持續攪拌，30小時後再加入1.2g的肆(三苯基膦)鈀(0)持續攪拌。從反應開始至48小時後，將反應液冷卻後移至分液漏斗分層取出有機層。所得到的有機層用飽和食鹽水300ml洗淨後，以無水硫酸鎂進行乾燥，通過250g的矽膠後去除乾燥劑。矽膠用1.5L的乙酸乙酯洗淨，與所得到的有機層一起進行濃縮乾固。將殘渣用200mL的乙酸乙酯三苯甲基化，過濾所得到的固體。將固體用二乙基醚100mL及n－庚烷：乙酸乙酯＝1：1的混合溶液200mL洗淨、通風乾燥，得到目的物28.2g，產率92.5%。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.86(3H，s)，4.01(3H，s)，5.40(2H，br)，6.79(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，6.93(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.02(1H，t，J＝1.6Hz)，7.24(1H，t，J＝8.0Hz)，7.41(1H，s)，7.43(1H，s)。

製造例2

〔4－(3－胺苯基)－6,7－二甲氧基喹唑啉－2－基〕甲基胺的合成

使3－(2－氯－6,7－二甲氧基喹唑啉－4－基)苯基胺14g，懸濁於四氫呋喃：異丙醇＝2：1的混合液135mL，於反應液中加入甲基胺的甲醇溶液89mL，使反應液於耐壓封管反應容器中以130℃攪拌24小時。將反應液冷卻至室溫後，用300mL的乙酸乙酯稀釋，用300mL的水洗淨。用100mL的乙酸乙酯萃取出水層，與有機層合一起用100mL的飽和食鹽水洗淨。分離有機層而用無水硫酸鎂乾燥。過濾乾燥劑後，濃縮乾固，於乙酸乙酯：四氫呋喃＝3：1的混合溶劑中三苯甲基化。過濾所得到的固體，用乙酸乙酯洗淨後通風乾燥，得到目的物10g。將濾液吸附於50g的矽膠管柱，於乙酸乙酯：甲醇＝9：1的混合溶液中溶離後濃縮乾固。將殘渣在乙酸乙酯中三苯甲基化，過濾所得到的固體，用二乙基醚洗淨後通風乾燥，得到目的物1.4g，產率合計為82.9%。

¹ H－NMR(CDCl₃ )δ(ppm)：3.12(3H，d，J＝5.2Hz)，3.80(2H，brs)，3.82(3H，s)，4.03(3H，s)，5.30(1H，br)，6.83(1H，dd，J＝1.6，8.0Hz)，6.99(1H，t，J＝1.6Hz)，7.04(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.07(1H，s)，7.15(1H，s)，7.30(1H，t，J＝8.0Hz)。

製造例3

3－(2－氯－6,7－二甲氧基－喹唑啉－4－基)苯基胺(製造例1)的其他方法氮氣氣流下，於碳酸鈉634g(5.98mol)中加入水2.91kg攪拌後溶解，於此溶液中依序加入四氫呋喃3.0L、3－胺苯基硼酸1水合物431g(2.78mol)、三苯基膦30.4g(0.116mol)、二氯鈀26.0g(0.116mol)。將此混合液以60℃一邊攪拌，一邊用2小時滴下2,4－二氯－6,7－二甲氧基喹唑啉600g(2.32mol)的四氫呋喃(12.0L)溶液，以相同溫度攪拌16小時。於反應液中依序加入5%食鹽水3.0kg、四氫呋喃12.0L，以50℃攪拌1小時後冷卻至25℃。將此反應液進行氟鎂石過濾後去除不溶物，將濾液移至分液裝置，分層取出有機層，於所得到的有機層中加入無水硫酸鎂150g、活性碳60.0g，以50℃攪拌1小時後冷卻至25℃，將此混合液進行氟鎂石過濾後去除不溶物，減壓濃縮濾液，於殘渣中加入水6.0L，於室溫攪拌1小時後，過濾所析出的結晶，將所得到的結晶以50℃減壓乾燥，得到目的物730g(含有率62.2%)，產率62.1%。

製造例4

〔4－(3－胺苯基)－6,7－二甲氧基喹唑啉－2－基〕甲基胺(製造例2)的其他方法使3－(2－氯－6,7－二甲氧基喹唑啉－4－基)苯基胺的粗體200g(含有量124g：0.394mol)，懸濁於四氫呋喃1.2L與異丙醇0.6L的混合液，於其中加入甲基胺的甲醇溶液1.2L，於SUS製高壓鍋中以90℃攪拌15小時。將反應液冷卻至25℃後，減壓濃縮。於殘渣中加入水1.0L、氯仿4.0L，以50℃攪拌0.5小時後冷卻至25℃。將此反應液進行氟鎂石過濾後去除不溶物，將濾液移至分液裝置分層取出有機層。於所得到的有機層中加入無水硫酸鎂50.0g、活性碳20.0g，以50℃攪拌1小時後冷卻至25℃。將此混合液進行氟鎂石過濾後去除不溶物，減壓濃縮濾液。於殘渣中加入氯仿904mL，以50℃攪拌1小時後，切斷熱源後攪拌一整夜。接著，在冰冷下攪拌2小時，過濾所析出的結晶，將所得到的結晶以50℃減壓乾燥，得到目的物76.3g。

產率38.7%。

實施例1

甲基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺的合成

將〔4－(3－胺苯基)－6,7－二甲氧基喹唑啉－2－基〕甲基胺16.8g與吡啶8.6g溶解於四氫呋喃300mL中，於室溫下加入4－氯羰基苯甲酸甲基酯11.8g，攪拌反應液24小時。於反應液中加入二甲基亞碸100mL後，將反應液分配至乙酸乙酯2000mL－四氫呋喃1000mL的混合溶劑與飽和碳酸氫鈉水1000mL，分層取出有機層，將水層再以乙酸乙酯500mL－四氫呋喃500mL的混合溶劑進行萃取後，將合起來的有機層依序用飽和碳酸氫鈉水1000mL、飽和食鹽水1000mL洗淨，用無水硫酸鎂乾燥。用鹼性矽膠填料100g過濾去除乾燥劑，用乙酸乙酯2000mL洗過，將經集中的溶出液進行減壓濃縮，使所得到的粗生成物，懸濁於四氫呋喃100mL－二乙基醚500mL的混合溶劑後三苯甲基化，過濾取出所析出的結晶，用二乙基醚100mL洗淨2次後，以50℃通風乾燥5小時，得到標示化合物的結晶13.8g(產率53.2%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.88(3H，d，J＝4.4Hz)，3.74(3H，s)，3.89(3H，s)，3.92(3H，s)，6.99(1H，s)，7.00(1H，brs)，7.17(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.87(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.08(4H，s)，8.20(1H，brs)，10.61(1H，s)。

實施例2

N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺鹽酸鹽的合成

將甲基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺2.5g溶解於四氫呋喃50mL及甲醇25mL中，加入5當量的氫氧化鈉溶液11.3mL，將反應液以室溫攪拌12小時。用5當量的鹽酸使反應液成酸性，過濾所得到的固體，用水10mL、醚20mL洗淨後通風乾燥，得到目的物2.5g，產率95.3%。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：3.05(3H，brs)，3.82(3H，s)，3.98(3H，s)，7.32(1H，s)，7.54(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.55(1H，brs)，7.61(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(1H，d，J＝8.0Hz)，8.06(4H，s)，8.35(1H，brs)，10.71(1H，s)。

實施例3

N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕－N’,N’－二甲基對苯二甲醯胺的合成

將N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺鹽酸鹽100mg溶解於二甲基甲醯胺2mL中，加入WSC60mg、1－羥基苯並三唑41mg、三乙基胺42μL及4－二甲基胺吡啶10mg，將反應液以室溫攪拌30分鐘。於此混合溶液中加入二甲基胺的四氫呋喃溶液200μL，將反應液以室溫攪拌15小時，於反應液中加入四氫呋喃2mL，將反應液加至飽和碳酸氫鈉溶液後進行分配。用乙酸乙酯10mL萃取有機層，用飽和食鹽水洗淨，用無水硫酸鎂乾燥，過濾無水硫酸鎂後，使有機層濃縮乾固，用乙酸乙酯：n－庚烷＝1：1混合液三苯甲基化。過濾所得到的固體，用二乙基醚洗淨後通風乾燥，得到目的物85mg，產率87%。

¹ H－NMR(CD₃ OD)δ(ppm)：3.01(3H，s)，3.05(3H，s)，3.13(3H，s)，3.83(3H，s)，3.99(3H，s)，7.11(1H，s)，7.27(1H，s)，7.52(1H，ddd，J＝1.6，1.6，8.0Hz)，7.57(2H，d，J＝8.4Hz)，7.58(1H，t，J＝8.4Hz)7.81(1H，ddd，J＝1.6，2.0，8.0Hz)，8.04(2H，d，J＝8.4Hz)，8.19(1H，t，J＝2.0Hz)。

實施例4至實施例10，以實施例2化合物作為起始物質，使用各自所對應的醇或胺，依據實施例3之方法進行合成。

實施例4

乙基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺的合成

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.33(3H，t，J＝7.2Hz)，2.84(3H，d，J＝4.8Hz)，3.74(3H，s)，3.91(3H，s)，4.34(2H，q，J＝7.2Hz)，6.99(1H，s)，7.00(1H，brs)，7.17(1H，s)，7.47(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.88(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.08(4H，s)，8.20(1H，brs)，10.61(1H，s)。

實施例5

N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕－N’－甲基對苯二甲醯胺的合成

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.81(3H，d，J＝4.4Hz)，2.90(3H，d，J＝5.2Hz)，3.75(3H，s)，3.93(3H，s)，6.99(1H，s)，7.01(1H，brs)，7.18(1H，s)，7.46(1H，d，J＝8.0Hz)，7.55(1H，t，J＝8.0Hz)，7.89(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.96(2H，d，J＝8.8Hz)，8.04(2H，d，J＝8.8Hz)，8.21(1H，t，J＝1.6Hz)，8.59(1H，br)，10.53(1H，s)。

實施例6

丙基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺的合成

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：0.99(3H，t，J＝7.6Hz)，1.76(2H，m)，2.90(3H，d，J＝5.2Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，4.28(2H，t，J＝6.8Hz)，7.01(1H，s)，7.03(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.90(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.11(4H，s)，8.22(1H，brs)，10.65(1H，s)。

實施例7

異丙基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺的合成

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.35(6H，d，J＝6.4Hz)，2.90(3H，d，J＝5.2Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，5.18(1H，m)，7.01(1H，s)，7.03(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.49(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.09(4H，s)，8.22(1H，brs)，10.65(1H，s)。

實施例8

N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基〕－N’－乙基對苯二甲醯胺的合成

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.32(2H，m)，3.76(3H，s)，3.94(3H，s)，7.01(1H，s)，7.03(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，8.06(2H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，brs)，8.64(1H，t，J＝5.6Hz)，10.55(1H，s)。

實施例9

N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕－N’－丙基對苯二甲醯胺的合成

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：0.91(3H，t，J＝7.6Hz)，1.56(2H，m)，2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.25(2H，q，J＝6.0Hz)，3.76(3H，s)，3.94(3H，s)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，8.06(2H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，brs)，8.62(1H，t，J＝6.0Hz)，10.55(1H，s)。

實施例10

N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕－N’－異丙基對苯二甲醯胺的合成

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.19(6H，d，J＝6.8Hz)，2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.76(3H，s)，3.94(3H，s)，4.12(1H，m)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，d，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.98(2H，d，J＝8.4Hz)，8.05(2H，d，J＝8.4Hz)，8.22(1H，brs)，8.34(1H，d，J＝7.6Hz)，10.55(1H，s)。

實施例11

甲基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕間苯二甲酸的合成

使3－(2－氯－6,7－二甲氧基喹唑啉－4－基)苯基胺2.00g(6.44mmol)、間苯二甲酸單甲基酯1.75g(9.71mmol)、三乙基胺2.7mL、1－羥基苯並三唑水合物1.00g及WSC鹽酸鹽2.00g的混合物，懸濁於二甲基甲醯胺15mL，以室溫攪拌反應液一天一夜。將反應液倒至水中，以乙酸乙酯萃取，將有機層用飽和食鹽水清洗後，用硫酸鎂乾燥，過濾後，將藉由溶劑減壓蒸餾去除所得到的殘渣附著於矽膠管柱色譜法(乙酸乙酯－庚烷)後，過濾藉由乙酸乙酯－己烷所析出的固體，經過通風乾燥，標題化合物2.65g(產率87%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.76(3H，s)，3.92(3H，s)，3.93(3H，s)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.72(1H，t，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.17(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.22(1H，t，J＝1.6Hz)，8.26(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.56(1H，t，J＝1.6Hz)，10.67(1H，s)。

實施例12

N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕間苯二甲酸的合成

將上述實施例11化合物2.49g(5.27mmol)溶解於四氫呋喃40mL及乙醇40mL的混合溶劑中，加入1當量氫氧化鈉水溶液15mL，以室溫攪拌反應液一天一夜。將反應液用1當量鹽酸15mL中和，加入60mL的水，過濾取出所析出的固體，進行溫風乾燥，得到標題化合物3.31g。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.76(3H，s)，3.94(3H，s)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.20(1H，s)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.69(1H，t，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.15(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.22(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.23(1H，t，J＝1.6Hz)，8.56(1H，t，J＝1.6Hz)，10.65(1H，s)。

下述實施例13至19，以上述實施例12的化合物作為起始物質，使用所對應的醇或胺，依據實施例3的方法之方法合成。

實施例13

乙基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕間苯二甲酸的合成

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.36(3H，t，J＝7.2Hz)，2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，4.38(2H，q，J＝7.2Hz)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.71(1H，t，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.17(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.22(1H，t，J＝1.6Hz)，8.25(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.54(1H，t，J＝1.6Hz)，10.67(1H，s)。

實施例14

丙基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕間苯二甲酸的合成

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：0.99(3H，t，J＝7.2Hz)，1.76(2H，qt，J＝7.2，6.8Hz)，2.91(3H，d，J＝4.4Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，4.29(2H，t，J＝6.8Hz)，7.01(1H，s)，7.00(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.49(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.72(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.18(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.22(1H，t，J＝1.6Hz)，8.25(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.54(1H，t，J＝1.6Hz)，10.67(1H，s)。

實施例15

異丙基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕間苯二甲酸的合成

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.36(6H，d，J＝6.4Hz)，2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，5.19(1H，septet，J＝6.4Hz)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.71(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.15(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.21(1H，t，J＝1.6Hz)，8.24(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.52(1H，t，J＝1.6Hz)，10.67(1H，s)。

實施例16

N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕－N’－甲基間苯二甲醯胺的合成

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.82(3H，d，J＝4.4Hz)，2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz)，7.91(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.02(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.10(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.22(1H，t，J＝1.6Hz)，8.42(1H，t，J＝1.6Hz)，8.60(1H，brq，J＝4.8Hz)，10.58(1H，s)。

實施例17

N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕－N’－乙基間苯二甲醯胺的合成

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.15(3H，t，J＝7.2Hz)，2.91(3H，d，J＝4.4Hz)，3.33(2H，q，J＝7.2Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.63(1H，t，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.03(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.09(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.22(1H，t，J＝1.6Hz)，8.42(1H，t，J＝1.6Hz)，8.63(1H，brt，J＝5.4Hz)，10.58(1H，s)。

實施例18

N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕－N’－丙基間苯二甲醯胺的合成

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：0.91(3H，t，J＝7.2Hz)，1.56(2H，qt，J＝7.2，6.4Hz)，2.91(3H，d，J＝4.4Hz)，3.25(2H，dt，J＝6.4,5.4Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.63(1H，t，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.04(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.09(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.22(1H，t，J＝1.6Hz)，8.42(1H，t，J＝1.6Hz)，8.62(1H，brt，J＝5.4Hz)，10.59(1H，s)。

實施例19

N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕－N’－異丙基間苯二甲醯胺的合成

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：1.19(6H，d，J＝6.4Hz)，2.91(3H，d，J＝4.4Hz)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，4.13(1H，septet，J＝6.4Hz)，7.01(1H，s)，7.02(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.48(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.62(1H，t，J＝8.0Hz)，7.93(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.04(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.08(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.22(1H，t，J＝1.6Hz)，8.40(1H，brd)，8.41(1H，t，J＝1.6Hz)，10.59(1H，s)。

實施例20

N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺 2－甲氧基乙酯

將N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺鹽酸鹽55mg(0.11mmol)、2－甲氧基乙醇40μL(0.51mmol)、三乙基胺47μL、1－羥基苯並三唑水合物17mg、WSC鹽酸鹽35mg的混合物，懸濁於二甲基甲醯胺2mL，以室溫攪拌一天一夜。將反應液倒至水中，用乙酸乙酯萃取，用飽和食鹽水清洗有機層後，用硫酸鎂乾燥。將藉由過濾、溶劑減壓蒸餾去除後所得到的殘渣附著於矽膠管柱色譜法(乙酸乙酯－庚烷)後，藉由乙酸乙酯－己烷所析出的固體，經過過濾取出、通風乾燥，得到標題化合物40mg(產率70%)。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.32(3H，s)，3.69(2H，m)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，4.45(2H，m)，7.01(1H，s)，7.03(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.49(1H，brd，J＝7.6Hz)，7.57(1H，t，J＝7.6Hz)，7.90(1H，brd，J＝7.6Hz)，8.11(4H，s)，8.12(1H，t，J＝1.8Hz)，10.65(1H，s)。

實施例21

N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕間苯二甲酸一醯胺 2－甲氧乙基酯

以實施例12的化合物作為起始物質，使用2－甲氧基乙醇依據實施例3的方法之方法得到標題化合物。

¹ H－NMR(DMSO－d₆ )δ(ppm)：2.91(3H，d，J＝4.8Hz)，3.32(3H，s)，3.69(2H，m)，3.76(3H，s)，3.93(3H，s)，4.46(2H，m)，7.01(1H，s)，7.03(1H，brs)，7.19(1H，s)，7.49(1H，brd，J＝8.0Hz)，7.57(1H，t，J＝8.0Hz)，7.73(1H，t，J＝8.0Hz)，7.92(1H，brd，J＝8.0Hz)，8.17(1H，dt，J＝8.0，1.6Hz)，8.22(1H，t，J＝1.6Hz)，8.26(1H，dt，J＝8.0，1.6Hz)，8.54(1H，t，J＝1.6Hz)，10.68(1H，s)。

實施例22

甲基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺(實施例1)的無水物結晶1於實施例1所得到的化合物75.28mg中加入乙腈9mL，在油浴中加溫後溶解，冷卻至室溫。過濾取出沈澱物後，以50℃乾燥一夜，得到標題的結晶。

實施例23

甲基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺(實施例1)的無水物結晶2於實施例1所得到的化合物52.93mg中加入2－丙醇12mL，於油浴中加溫後溶解，冷卻至室溫。過濾取出沈澱物後，以50℃乾燥一夜，得到標題的結晶。

實施例24

甲基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺(實施例1)的水合物結晶1於實施例1所得到的化合物75.71mg中加入丙酮15mL，於油浴中加溫後溶解，冷卻至室溫。過濾取出沈澱物後，以50℃乾燥一夜，得到標題的結晶。

實施例25

甲基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺(實施例1)的水合物結晶2將實施例1所得到的化合物75.88mg中加入甲醇16mL，於油浴中加溫後溶解，冷卻至室溫。過濾取出沈澱物後，以50℃乾燥一夜，得到標題的結晶。

實施例26

甲基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺(實施例1)的水合物結晶3將實施例1所得到的化合物49.90mg中加入四氫呋喃2mL，於油浴中加溫後溶解，冷卻至室溫，再加入水10mL，靜置。過濾取出沈澱物後，以50℃乾燥一夜，得到標題的結晶。

實施例27

甲基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺(實施例1)的非晶質將實施例1所得到的化合物36.49mg中加入二甲基亞碸0.2mL、溶解，再加入水水10mL，靜置。過濾取出沈澱物後，以50℃乾燥一夜，得到標題的非晶質。

實施例28

甲基 N－〔3－(6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉－4－基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺(實施例1)的無水物結晶1的其他製造方法使對苯二甲酸單甲酯10.00g(55.51mmol)與1,2－二甲氧基乙烷90mL的懸濁液，於10℃的冷水浴中一邊冷卻一邊攪拌，於其中依序加入N,N－二甲基甲醯胺2.0mL亞硫醯氯(thionyl chloride)6.61g(52.75mmol)。將此懸濁液以60~65℃加熱攪拌1小時後，放冷，再用冰水浴一邊冷卻一邊攪拌。於此溶液中，滴下二異丙基乙基胺6.83g(52.82mmol)。接著，於室溫攪拌反應液，內溫達到20℃起30分後停止攪拌。將反應液移至200mL茄型燒瓶後測量，得到微黃褐色溶液之〔對苯二甲酸單甲酯氯化物/二異丙基乙基胺〕混合溶液109.49g(對苯二甲酸單甲酯氯化物含有量8.89g)。

接著，使〔4－(3－胺苯基)－6,7－二甲氧基喹唑啉－2－基〕甲基胺9.50g(30.00mmol)與四氫呋喃380mL的懸濁液，以0℃一邊冷卻一邊攪拌。於此懸濁液中用1小時滴下上述〔對苯二甲酸單甲酯氯化物/二異丙基乙基胺〕混合溶液80.71g(對苯二甲酸單甲酯氯化物含有量6.55g，33.00mmol)，於0℃攪拌11小時。於此反應混合物中，在0℃冷卻下，加入乙酸乙酯190mL，接著，滴下5%碳酸氫鈉水380g。將反應液移到分液漏斗，用乙酸乙酯190mL洗淨。萃取後，分液有機層，依序用5%食鹽水190g、水190mL(2次)洗淨。將有機層以40℃減壓濃縮，於濃縮殘渣中加入甲醇143mL，於40℃一邊加熱一邊攪拌。從攪拌開始至33分後將油浴的設定變更為75℃，從內溫超過60℃起30分後將油浴的設定變更為50℃。內溫降至55℃時，滴下2－丙醇143mL，接著，慢慢冷卻至內溫27.3℃後，以20℃攪拌17小時。吸引過濾所析出的結晶，用甲醇14.3mL與2－丙醇14.3mL的混合液洗淨。用真空系統吸引10分鐘後脫液，得到淡黃色結晶之目的物的粗體15.72g(濕物，目的物含有量13.31g)(產率93.9%)。

使目的物的粗體(濕物)15.48g(目的物含有量13.11g，27.00mmol)與二甲基亞碸40mL的懸濁液，以60℃加熱攪拌，使結晶溶解，澄清過濾此溶液，用二甲基亞碸10mL洗淨。將此濾液移至預先用60℃的溫水套箱式(jacket)加熱之1000mL四頸玻璃容器，用二甲基亞碸10mL清洗後，以60℃一邊加熱一邊攪拌。於此溶液中滴下2－丙醇119mL後，加入目的物的種結晶49.3mg，再滴下2－丙醇60mL。將此懸濁液以60℃攪拌2小時後，將套箱溫度設定於80℃後持續加熱攪拌16.5小時，接著，滴下2－丙醇120mL，3小時後，再滴下2－丙醇362mL後，慢慢冷卻至20℃(10℃/h)，以相同溫度攪拌。59.5小時後，過濾取出所析出的結晶，將結晶用二甲基亞碸2.6mL與2－丙醇24mL的混合液洗淨，再用2－丙醇40mL洗淨後，用真空系統吸引後脫液。減壓乾燥所得到的結晶，得到黃色結晶之目的物9.84g(產率73.7%)。

本發明者等，為了確認本發明該相關的化合物作為止癢劑的效果，進行以下試驗。

試驗例1 噁唑酮誘發搔癢行動模式之化合物評估

<試驗方法>試驗動物係使用市售的5週齢的NC/Nga雌性小鼠(日本SLC)，為了馴化，經過7天期間的預備飼育期間後，將一般狀態下無被認同的变化，及表現出體重順利増加之動物使用於試驗。

1)過敏反應及誘發過敏反應，係將經過馴化期間的6週齢的小鼠，進行1次於小鼠的左右耳界部份各自塗佈20μL之含有0.5% 4－乙氧基伸甲基－2－苯基－2－噁唑啉－5－酮(以下簡稱為「噁唑酮」，Sigma公司)之丙酮(和光純藥股份有限公司)溶液。

誘發，係過敏反應後第5天、過敏反應後5天起2天或3天後，而且上述天數起2天或3天後，合計3次，藉由在小鼠的左耳界部份塗佈10μL之0.3%噁唑酮進行。

2)搔癢行動測定搔癢行動為了進行客観的評估，使用Micro Act裝置(NEUROSCIENCE公司)自動的測定。在經二乙基醚(和光純藥股份有限公司)麻醉的小鼠的左後腳的皮下，最晚在測定的前一天插入磁片(MAGNET CHIP)(直徑1mm、長度3mm、NEUROSCIENCE公司)。經由噁唑酮塗佈而誘發搔癢行動後，馬上將小鼠移至卷上線圈的試驗室(直徑11cm，高度18cm)，固定時間測量因為插進小鼠的腳之磁片的移動而誘發的電流。用Micro Act裝置測出反映搔癢行動之特徵的波形，將被測出的波形的出現頻率當為搔癢行動的次數計算。

3)被驗物質的評估試驗化合物的調製：實施例1、4、5、7、14、20及21的化合物，係被調製成相對於混合溶劑(丙酮：乙醇＝1：1)為0.3%濃度。

被驗物質之群構成，設定以下5群：(1)Normal群：混合溶劑(丙酮：乙醇＝1：1)塗佈群、(2)Control群：混合溶劑(丙酮：乙醇＝1：1)塗佈群、(3)實施例1的化合物塗佈群、(4)實施例4的化合物塗佈群、(5)實施例5的化合物塗佈群。此外，設定以下5群：(1)Normal群：混合溶劑(丙酮：乙醇＝1：1)塗佈群、(2)Control群：混合溶劑(丙酮：乙醇＝1：1)塗佈群、(3)實施例7的化合物塗佈群、(4)實施例14的化合物塗佈群、(5)實施例21的化合物塗佈群。再設以下3群：(1)Normal群：混合溶劑(丙酮：乙醇＝1；1)塗佈群、(2)Control群：混合溶劑(丙酮：乙醇＝1；1)塗佈群、(3)實施例20的化合物塗佈群。再者，各群的小鼠，係基於第2次誘發時的搔癢次數進行分群，使搔癢次數均一化。

被驗物質的評估：被驗物質(Normal群及Control群，僅塗佈混合溶劑(丙酮：乙醇＝1：1)。)係在第3次的噁唑酮塗佈的1小時前投與10μL。評估係以經由第3次的噁唑酮塗佈(Normal群係塗佈混合溶劑(丙酮：乙醇＝1：1)。)誘發後2小時的搔癢次數為指標而實施。合併實施皮膚症狀之評估。亦即，第3次的噁唑酮塗佈前一天與塗佈一天後或塗佈四天後的搔癢行動相關所見之關於(1)「擦傷」、(2)「出血．糜爛」之各項目進行0~3分(0；無症狀、1；輕度、2；中度、3；重度)的4段階的評分化，將噁唑酮之誘發前後的評分的差作為指標評估搔癢行動。再者，評分化依每個項目實施，將此等之合計作為此個體的評分。

<試驗結果>1)搔癢次數的測定結果列示於圖1、圖9及圖12。(圖1中，Normal群為n＝11，其他群為n＝17，圖9及圖12中之各群為n＝10。)

2)皮膚症狀所見的測定結果列示於圖2、圖10、圖11、圖13及圖14。

圖2、圖10及圖13係將投與一天後的評分減掉投與前的評分之值圖型化，圖11及圖14係將投與四天後的評估減掉投與前的評分之值圖型化。(圖2中，Normal群為n＝11，其他群為n＝17，圖10及圖11中，Normal群為n＝8，其他群為n＝9，圖13及圖14中，各群為n＝8。)

由以上的結果，本發明該相關的化合物，由抑制掻癢行動，而且抑制因為掻癢行動所帶來的皮膚症狀惡化而言，顯示出具有優異的止癢效果。

試驗例2 使用人類冷凍肝細胞之藥物代謝酵素(CYP)誘導能評估實驗驗

<試驗操作>將人類冷凍肝細胞(XenoTeck公司)以37℃一邊攪拌一邊快速溶解，使用Hepatocytes Isolation Kit(日本農產工業股份有限公司)取出活細胞，將取得的肝細胞用己冰冷的William’s Medium E(10%FBS、＋PSG)稀釋成為5×10⁵ cells/mL，以1×10⁵ cells/cm² 播種於，48孔的塗抹膠原蛋白之培養盤(BD Biosciences公司)，以37℃、5% CO₂ 培養24小時。然後，將經培養的肝細胞更換培養基為Hepato－STIM(註冊商標：BD Biosciences公司)(＋EGF、PSG、－FBS)，在37℃、5% CO₂ 的條件下再培養24小時。然後，於該肝細胞各添加被檢化合物、作為人類CYP1A的陽性控制組之β－萘黃酮(SIGMA公司)或作為人類CYP3A4的陽性控制組之rifampicin(和光純藥工業股份有限公司)的稀釋溶液，在37℃、5% CO₂ 的條件下培養約48小時。將被檢化合物或各陽性控制組的稀釋溶液每24小時重新更換。再者，被驗化合物及陽性控制組係以二甲基亞碸(DMSO：和光純藥工業股份有限公司)調製，被驗化合物的稀釋溶液(最終濃度；1μM、3μM、10μM)及陽性控制組的稀釋溶液(最終濃度；10μM)係使用Hepato－STIM(＋EGF，PSG，－FBS)各自調製。於所有的處理中，使DMSO的最終濃度，相對於Hepato－STIM(＋EGF，PSG，－FBS)成為0.1%濃度。控制組係將DMSO添加於Hepato－STIM(＋EGF，PSG，－FBS)而使最終濃度成為0.1%。培養結束後，使用PBS使該肝細胞洗淨1次後，使用Total RNA Purification Kit(Applied Biosystems公司)純化total RNA。將被純化的total RNA，使用TaqMan Reverse Transcription Reagents(Applied Biosystems公司)進行反轉錄，合成cDNA。cDNA的合成使用oligo dT，以Gene Amp PCR system 9700，使其於25℃反應10分鐘後，以48℃反應60分鐘，以95℃、10分使反轉錄酵素失去活性。CYP1A1及GAPDH的mRNA的定量，係使用SYBR Green PCR Core Reagents Kit(Applied Biosystems公司)，藉由ABI7900(Applied Biosystems公司)進行。CYP1A2及CYP3A4的mRNA的定量，係使用Taqman PCR Core Reagents Kit(Applied Biosystems公司)藉由ABI7900(Applied Biosystems公司)進行。使用於mRNA定量用的PCR之引子序列及PCR條件各列示於表1及2。

引子序列

PCR條件

※將變性、煉合、伸長反應作為1個循環，重覆50次循環。

<計算出CYP誘發能>被驗化合物的CYP1A1誘發能依下述計算。

被驗化合物的CYP1A1誘導能(%)＝{〔(被驗化合物添加時的CYP1A1的mRNA量)/(被驗化合物添加時的GAPDH的mRNA量)〕/〔(DMSO控制組添加時的CYP1A1的mRNA量)/(DMSO控制組添加時的GAPDH的mRNA量)〕－1}/{〔(陽性控制組添加時的CYP1A1的mRNA量)/(陽性控制組添加時的GAPDH的mRNA量)〕/〔(DMSO控制組添加時的CYP1A1的mRNA量)/(DMSO控制組添加時的GAPDH的mRNA量)}－1}×100

關於CYP1A2及CYP3A4的誘發能亦用同様方法計算。

<試驗結果>實施例1、4、5、7、14、16、20及21的化合物的結果列示於表3。再者，比較例使用WO99/37622的實施例1所記載的化合物(4－(3－苯甲醯胺苯基)－6,7－二甲氧基－2－甲胺喹唑啉)。

由以上的結果，本發明該相關的化合物，與比較例的化合物比較下，顯示出CYP誘發能低。

測量實施例22~27所得到的結晶及非晶質的粉末X線繞射圖形。測定係依照日本藥局方的一般試驗法所記載的粉末X線繞射測定法，依下述的條件進行。

(裝置)理學X線DTA系統：RINT－2000(股份有限公司RIGAKU製)

(操作方法)對於試料，用瑪瑙研鉢粉碎後，取樣於銅製基板，以下的條件進行測定。

使用X線：CuK α線管電壓：40kV管電流：200mA發散狹縫(divergence slit)：1/2deg接收狹縫(receiving slit)：0.3mm散射狹縫(scattering slit)：1/2deg掃描速度：2°/分掃描間距(scanning step)：0.02°測定範圍(2 θ)：5~40°

實施例22~27所得到的結晶及非晶質的粉末X線繞射圖形依序列示於圖3~8。此外，關於特徵的繞射角(2 θ)的波峰總整理於表4。

〔產業上的利用可能性〕

依據本發明，可提供對於異位性疾病等的癢為有效的藥劑。

〔圖1〕係表示噁唑酮誘發小鼠的搔癢行動的次數之圖(實施例1、4及5)。

〔圖2〕係表示噁唑酮誘發小鼠的皮膚症狀所看到(1天後)的結果之圖(實施例1、4及5)。

〔圖3〕係表示實施例22所得到的結晶的粉末X線繞射圖形之圖。

〔圖4〕係表示實施例23所得到的結晶的粉末X線繞射圖形之圖。

〔圖5〕係表示實施例24所得到的結晶的粉末X線繞射圖形之圖。

〔圖6〕係表示實施例25所得到的結晶的粉末X線繞射圖形之圖。

〔圖7〕係表示實施例26所得到的結晶的粉末X線繞射圖形之圖。

〔圖8〕係表示實施例27所得到的非晶質的粉末X線繞射圖形之圖。

〔圖9〕係表示噁唑酮誘發小鼠的搔癢行動的次數之圖(實施例7、14及21)。

〔圖10〕係表示噁唑酮誘發小鼠的皮膚症狀所看到(1天後)的結果之圖(實施例7、14及21)。

〔圖11〕係表示噁唑酮誘發小鼠的皮膚症狀所看到(4天後)的結果之圖(實施例7、14及21)。

〔圖12〕係表示噁唑酮誘發小鼠的搔癢行動的次數之圖(實施例20)。

〔圖13〕係表示噁唑酮誘發小鼠的皮膚症狀所看到(1天後)的結果之圖(實施例20)。

〔圖14〕係表示噁唑酮誘導小鼠的皮膚症狀所看到(4天後)的結果之圖(實施例20)。

<110> Eisai R&D Management Co.,Ltd.

<120> 4-(3-苯甲醯胺苯基)-6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉衍生物

<130> FP05-0458

<160> 10

<170> PatentIn version 3.1

<210> 1

<211> 25

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> CYP1A1：hCYP1A1_F1用前置引子

<400> 1

<210> 2

<211> 31

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> CYP1A1：hCYP1A1_R1用反置引子

<400> 2

<210> 3

<211> 21

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> CYP1A2：hCYP1A2_F_EJCP用前置引子

<400> 3

<210> 4

<211> 19

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> CYP1A2：hCYP1A2_R_EJCP用反置引子

<400> 4

<210> 5

<211> 33

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> GYP1A2：hCYP1A2_probe_EJCP用探針

<400> 5

<210> 6

<211> 22

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> CYP3A4：hCYP3A4_F_m用前置引子

<400> 6

<210> 7

<211> 27

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> CYP3A4：hCYP3A4_R_x用反置引子

<400> 7

<210> 8

<211> 27

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> CYP3A4：hCYP3A4_probe_m用探針

<400> 8

<210> 9

<211> 19

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> GAPDH：hGAPDH_F用前置引子

<400> 9

<210> 10

<211> 20

<212> DNA

<213> 人工序列

<220>

<223> GAPDH：hGAPDH_R用反置引子

<400> 10

Claims

種一般式(I)所表示之化合物或其鹽或者此等的水合物，〔式中、R表示羥基、可被C_1-6 烷氧基取代之C_1-6 烷氧基或可被C_1-6 烷基取代之胺基〕。
如申請專利範圍第1項之化合物或其鹽或者此等的水合物，其中R-C(=O)-〔式中、R表示羥基、可被C_1-6 烷氧基取代之C_1-6 烷氧基或可被C_1-6 烷基取代之胺基〕被置換於間位或對位。
如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽或者此等的水合物，其中R為羥基、可被C_1-3 烷氧基取代之C_1-3 烷氧基或可被C_1-3 烷基取代之胺基。
如申請專利範圍第1或2項之化合物或其鹽或者此等的水合物，其中R為羥基、甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、甲氧基乙氧基、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基或二乙基胺基。
一種甲基N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺或其鹽或者此等水合物、乙基N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺或其鹽或者此等的水合物、N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕-N’-甲基對苯二甲醯胺或其鹽或者此等的水合物、異丙基N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺或其鹽或者此等的水合物、異丙基N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕間苯二甲酸或其鹽或者此等的水合物、N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺2-甲氧基乙基酯或其鹽或者此等的水合物或N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕間苯二甲酸一醯胺2-甲氧基乙基酯或其鹽或者此等的水合物。
一種甲基N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺或其鹽或者此等的水合物。
一種乙基N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺或其鹽或者此等的水合物。
一種N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕-N’-甲基對苯二甲醯胺或其鹽或者此等的水合物。
一種異丙基N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺或其鹽或者此等的水合物。
一種異丙基N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕間苯二甲酸或其鹽或此等的水合物。
一種N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕對苯二甲酸一醯胺2-甲氧基乙基酯或其鹽或者此等的水合物。
一種N-〔3-(6,7-二甲氧基-2-甲胺喹唑啉-4-基)苯基〕間苯二甲酸一醯胺2-甲氧基乙基酯或其鹽或者此等的水合物。
一種醫藥組成物，其特徵係以申請專利範圍第1至12項中任一項所記載的化合物或其鹽或者此等的水合物作為有效成分。
一種異位性疾病的止癢劑，其特徵係以申請專利範圍第1至12項中任一項所記載的化合物或其鹽或者此等的水合物作為有效成分。
如申請專利範圍第14項之止癢劑，其中異位性疾病為異位性皮膚炎。
一種止癢劑，其特徵係以申請專利範圍第1至12項中任一項所記載的化合物或其鹽或者此等的水合物作為有效成分之針對類固醇劑及/或抗組織胺劑無法奏效之癢。
如申請專利範圍第14至16項中任一項之止癢劑，其劑形為外用劑。