BRPI0708098A2

BRPI0708098A2 - derivados de 4-benzoilaminofenil)-6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinaz olina

Info

Publication number: BRPI0708098A2
Application number: BRPI0708098-0A
Authority: BR
Inventors: Kazuki Miyazaki; Kazutomi Kusano; Yasutaka Takase; Osamu Asano; Manabu Shirato; Hisashi Wakita; Naoto Ishii; Takao Saeki
Original assignee: Eisai R&D Man Co Ltd
Priority date: 2006-02-21
Filing date: 2007-02-20
Publication date: 2011-05-17
Also published as: SI1992622T1; HRP20110604T1; BRPI0708098B8; IL193322A; TW200812980A; NZ569936A; KR20080094811A; CY1112554T1; PT1992622E; IL193322A0; MY146275A; ATE517875T1; RU2431632C2; JP4778550B2; ES2368089T3; RU2008137654A; BRPI0708098B1; JPWO2007097317A1; JO2726B1; RS51969B

Abstract

DERIVADOS DE 4-(3-BENZOILAMINOFENIL)-6-7-DIMETóXI-2-METILAMINOQUIN AZOLINA. A presente invenção refere-se a um composto representado pela seguinte fórmula (I), seu sal, ou seu hidrato, pode eficazmente aliviar coceira causada por doença tópica ou semelhantes, em que R representa hidroxila, C~1-6~ alcóxi opcionalmente substituído com C~1-6~ alcóxi, ou amino opcionalmente substituído com C~1-6~ alquila.

Description

Relatório Descritivo da Patente de Invenção para "DERIVADOSDE 4-BENZOILAMINOFENIL)-6,7-DIMETÓXI-2-METILAMINOQUINAZOLINA".

Campo da Técnica

A presente invenção refere-se a novos compostos, a derivadosde 4-benzoilaminofenil)-6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolina.Fundamentos da Técnica

A fim de tratar coceira causada por doença atópica tal comodermatite atópica, um fármaco antiinflamatório, tais como um esteróide, umagente de antiistamina, ou semelhantes, é usado como um agente terapêutico.

No entanto, um fármaco de esteróide dificilmente tem um efeitoanti-prurítico direto, e uma redução na coceira pelo agente acima é apenasum efeito secundário obtido como um resultado da ação inibitória sobre ainflamação dérmica. Correspondentemente, um certo período de tempo énecessário até que tal efeito anti-prurítico é obtido. Além disso, a eficácia deum agente de antiistamina é discutível, não há relatório claramente demons-trando sua eficácia sobre coceira.

Coceira é um sintoma típico de dermatite atômica. Coceira per-sistente causa perda de concentração ou insônia, e desse modo significati-vãmente piora QOL. Como descrito acima, uma vez que um fármaco de es-teróide exige um certo período de tempo para a exibição de seu efeito anti-prurítico e um agente de antiistamina é ineficaz em muitos casos, coceiranão é ainda totalmente controlada por esses fármacos.

Além do mais, um agente anti-prurítico eficaz não apenas paracoceira causada por doença atópica, mas também para coceira resistente afármaco de esteróide e/ou um agente de antiistamina, não foi ainda revelado(referem-se a documentos 1 a 3 de não patente)

A propósito, o composto da presente invenção que é represen-tado pela fórmula (I) está dentro do escopo do composto da invenção reve-lado no documento 1 de patente.

No entanto, o composto representado pela fórmula (I) não é es-pecificamente revelado sob qualquer condição no documento 1 de patenteacima mencionado. O composto descrito no documento 1 de patente, quetem uma estrutura similar àquela do composto representado pela fórmula (I),é o composto representado pela seguinte fórmula estrutural:

<formula>formula see original document page 3</formula>

Além do mais, é descrito que o composto do documento 1 depatente tem uma ação inibitória de PDE4, e assim que o composto acimatem ação antiinflamatória com base na ação inibitória de PDE4. Assim, do-cuemnto 1 de patente descreve que o composto acima é eficaz para o tra-tamento de psoríase com base na ação antiinflamatória, mas a publicaçãoacima nem descreve nem sugere aplicação do composto acima a coceirapor doença atópica.

Ainda outro, documento 1 de patente nem descreve nem sugereque o composto descrito na publicação 1 é eficaz para coceira em que umfármaco de esteróide ou um agente de antiistamina não é eficaz.

[Non-Patent Document 1 ] Lancet 2003; 361: 690-694[Documento 2 de não patente] Lancet 2003; 361: 151 -160[Documento 3 de não patente] Arch. Dermatol. 1999; 135: 1522-1525[Documento 1 de patente] WO 99/37622

Revelação da Invenção

Problemas a serem resolvidos pela invenção

É um objetivo da presente invenção prover um composto seguro,que eficazmente aja sobre coceira causada por doença atópica, ou coceiraem que um fármaco de esteróide ou semelhantes não é eficaz, a partir doestágio precoce.

Meios para resolver os problemas

Como um resultado de estudos intensivos, os presentes invento-res encontraram a presente invenção. Isto é, a presente invenção refere-se a:(1) um composto representado pela fórmula (I), seu sal, ou seuhidrato:

<formula>formula see original document page 4</formula>

em que R representa hidroxila, C1-6 alcóxi opcionalmente substituído com C1-6alcóxi, ou amino opcionalmente substituído com C1-6 alquila;

(2) o composto, seu sal, ou seu hidrato de acordo com o item (1)acima, em que R-C(=0)-, onde R representa hidroxila, C1- alcóxi opcional-mente substituído com C1-6 alcóxi, ou amino opcionalmente substituído comC1-6 alquila, está ligado na posição meta ou para;

(3) o composto, seu sal, ou seu hidrato de acordo com os íntens(1) ou (2) acima, em que R representa hidroxila, C1-3 alcóxi opcionalmentesubstituído com C1-3 alcóxi, ou amino opcionalmente substituído com C1-3alquila;

(4) o composto, seu sal, ou seu hidrato de acordo com os íntens(1) ou (2) acima, em que R representa hidroxila, metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi, metoxietóxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, ou dietila-mino;

(5) ácido metil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico, seu sal, ou seu hidrato;

ácido etil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico,seu sal, ou seu hidrato;

N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamida,seu sal, ou seu hidrato;

ácido isopropil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil] tereftalâ-mico, seu sal, ou seu hidrato;

ácido isopropil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftálico,seu sal, ou seu hidrato;

éster de 2-metoxietila de ácido N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico, seu sal, ou seu hidrato; ou

éster de 2-metoxietila de ácido N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftalâmico, seu sal, ou seu hidrato;

(6) ácido metil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico, seu sal, ou seu hidrato;

(7) ácido etil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico, seu sal, ou seu hidrato;

(8) N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamida, seu sal, ou seu hidrato;

(9) ácido isopropil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico, seu sal, ou seu hidrato;

(10) ácido isopropil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il) fenil]isoftálico, seu sal, ou seu hidrato;

(11) éster de 2-metoxietila de ácido ácido N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico, seu sal, ou seu hidrato;

(12) éster de 2-metoxietila de ácido N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftalâmico, seu sal, ou seu hidrato;

(13) uma composição farmacêutica compreendendo como umingrediente ativo, o composto, seu sal, ou seu hidrato de acordo com qual-quer um dos itens de (1) a (12) acima;

(14) um agente antiprurítico para a doença atópica, compreen-dendo como um ingrediente ativo, o composto, seu sal, ou seu hidrato deacordo com qualquer um dos itens de (1) a (12) acima;

(15) o agente antiprurítico de acordo com o item (14) acima, emque a doença atópica é uma dermatite atópica;

(16) um agente antiprurítico para coceira em que um fármaco deesteróide e/ou um agente de antiistamina não são eficazes, compreendendocomo um ingrediente ativo, o composto, seu sal, ou seu hidrato de acordocom qualquer um dos itens de (1) a (12);

(17) o agente antiprurítico de acordo com qualquer um dos itensde (14a to (16) acima, em que a forma de dosagem é uma preparação ex-terna.A presente invenção também refere-se a:

(P1) um composto representado pela fórmula (II), seu sal, ouseu hidrato:

<formula>formula see original document page 6</formula>

em que Rp representa hidroxila, Ci-6 alcóxi, ou amino opcionalmente substi-tuído com Ci-6 alquila;

(P2) o composto, seu sal, ou seu hidrato de acordo com oitem (P1) acima, em que Rp-C(=0)-, onde Rp representa hidroxila, Cv6 alcó-xi, ou amino opcionalmente substituído com Ci-6 alquila, está ligado na posi-ção para;

(P3) o composto, seu sal, ou seu hidrato de acordo com osíntens (P1) ou (P2) acima, em que Rp representa hidroxila, C1-3 alcóxi ouamino opcionalmente substituído com C1-3 alquila;

(P4) o composto, seu sal, ou seu hidrato de acordo com osíntens (P1) ou (P2) acima, em que Rp representa hidroxila, metóxi, etóxi,amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, ou dietilamino;

(P5) ácido metil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il) fenil]tereftalâmico, seu sal, ou seu hidrato;

ácido etil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico,seu sal, ou seu hidrato; ou

(P6) uma composição farmacêutica compreendendo como umingrediente ativo, o composto, seu sal, ou seu hidrato de acordo com qual-quer um dos itens de (P1) a (P5) acima;

(P7) um agente antiprurítico para a doença ãtópica, compreen-dendo como um ingrediente ativo, o composto, seu sal, ou seu hidrato deacordo com qualquer um dos itens de (P1) a (P5) acima;

(P8) o agente antiprurítico de acordo com o item (P7) acima,em que a doença atópica é uma dermatite atópica;

(P9) um agente antiprurítico para coceira em que um fármaco deesteróide e/ou um agente de antiistamina não são eficazes, compreendendocomo um ingrediente ativo, o composto, seu sal, ou seu hidrato de acordocom qualquer um dos itens de (P1) a (P5);

(P10) o agente antiprurítico de acordo com qualquer um dos í-tens de (P7) a (P9) acima, em que a forma de dosagem é uma preparaçãoexterna.

Efeito da Invenção

A partir dos resultados dos testes como descritos abaixo, verificou-seque o composto da presente invenção tem um excelente efeito antiprurítico etambém tem um excelente efeito em termos do metabilismo. Corresponden-temente, o composto da presente invenção é útil como um agente antiprurí-tico para coceira cusada por doença atópica, inter alia dermatite atópica, oucoceira em que um fármaco de esteróide e/ou um agente de antiistaminanão são eficazes.

Breve Descrição das Figuras

Figura 1 mostra os números de comportamentos de coçamento decamundongos induzidos por oxazolona (Exemplos 1, 4 e 5).

Figura 2 mostra os resultados do sintoma na pele constatados(depois de 1 dia) de camundongos induzidos por oxazolona (Exemplo 1, 4 e 5).

Figura 3 mostra o padrão de difração de raios X em pó de cris-tais obtidos no Exemplo 22.

Figura 4 mostra o padrão de difração de raios X em pó de cris-tais obtidos no Exemplo 23.

Figura 5 mostra o padrão de difração de raios X em pó de cris-tais obtidos no Exemplo 24.

Figura 6 mostra o padrão de difração de raios X em pó de cris-tais obtidos no Exemplo 25.

Figura 7 mostra o padrão de difração de raios X em pó de cris-tais obtidos no Exemplo 26.

Figura 8 mostra o padrão de difração de raios X em pó de cris-tais obtidos no Exemplo 27.

Figura 9 mostra os números de comportamentos de coçamentode camundongos induzidos por oxazolona (Exemplos 7, 14 e 21).

Figura 10 mostra os resultados do sintoma na pele constatados(depois de 1 dia) de camundongos induzidos por oxazolona (Exemplo 7, 14 e 21).

Figura 11 mostra os resultados do sintoma na pele constatados(depois de 4 dias) de camundongos induzidos por oxazolona (Exemplo 7, 14 e 21).

Figura 12 mostra os números de comportamentos de coçamentode camundongos induzidos por oxazolona (Exemplos 20).

Figura 13 mostra os resultados do sintoma na pele constatados(depois de 1 dia) de camundongos induzidos por oxazolona (Exemplo 20).

Figura 14 mostra os resultados do sintoma na pele constatados(depois de 4 dias) de camundongos induzidos por oxazolona (Exemplo 20).

Melhor Modo para Realizar a Invenção

A presente invenção será descrita em detalhes abaixo.

No presente relatório, a fórmula estrutural de um composto podeindicar um certo tipo de isômero, do ponto de vista de conveniência. A pre-sente invenção inclui todos os isômeros gerados por causa da estrutura deum composto, tais como um isômero geométrico, um isômero ótico, um este-reoisômero, ou um tautômero, e uma mistura isomeróica. Assim, o compostoda presente invenção não é limitado às descrições de uma fórmula providano ponto de vista de conveniência, mas pode ser ou um de tais isômeros ouuma sua mistura. Correspondentemente, uma forma oticamente ativa e umaforma racêmica podem existir no composto da presente invenção. Na pre-sente invenção, tal forma oticamente ativa e uma forma racêmica não sãolimitadas, e qualquer uma delas estão incluídas. Além disso, um polimorfis-mo de cristal pode também existir no composto da presente invenção. Talpolimorfismo de cristal não é limitado temperatura, e a presente invençãopode ser ou uma forma de cristal simples ou uma sua mistura. Além do mais,a presente invenção também inclui uma forma amorfa, e o composto da pre-sente invenção inclui um anidrato e um hidrato. Além do mais, a presenteinvenção também inclui assim chamado um metabólito, que é gerado comoum resultado de metabolismo in vivo (oxidação, redução, hidrólise, conjuga-ção, etc.) do composto (I) da presente invenção. Ainda ulteriormente, umcomposto (assim chamado um pró-farmaco), que gera o composto (I) dapresente invenção como um resulado de metabolismo in vivo (oxidação, re-dução, hidrólise, conjugação, etc.), está também incluído na presente invenção.

As definições de termos, símbolos, e outros usados no presenterelatório serão explicados abaixo, e a presente invenção será descrita emdetalhes abaixo.

O termo "Ci-6 alquila" é usado no presente relatório para signifi-car um grupo alquila de cadeia reta ou ramificada contendo de 1 a 6 átomosde carbono. Exemplos específicos de C1^ alquila podem incluir metila, etila,1-propila (n-propila), 2-propila (i-propila), 2-metil-1-propil (i-butila), 2-metil-2-propil (t-butila), 1-butil (n-butila), 2-butil (s-butila), 1-pentila, 2-pentila, 3-pentila, 2-metil-1-butila, 3-metil-1-butila, 2-metil-2-butila, 3-metil-2-butila, 2,2,-dimetil-1 -propila, 1-hexila, 2-hexila, 3-hexila, 2-metil-1-pentila, 3-metil-1-pentila, 4-metil-1-pentila, 2-metil-2-pentila, 3-metil-2-pentila, 4-metil-2-pentila,2-metil-3-pentila, 3-metil-3-pentila, 2,3-dimetil-1-butila, 3,3-dimetil-1-butila,2,2-dimetil-1 -butila, 2-etil-1 -butila, 3,3-dimetil-2-butila, e 2,3-dimetil-2-butila.

Exemplos preferidos podem incluir C1-3 alquila tal como metila,etila, 1-propil (n-propila), 2-propil (i-propila), 2-metil-1-propil (i-butila), 2-metil-2-propil (t-butila), 1-butil (n-butila), ou 2-butil (s-butila). Exemplos mais prefe-ridos podem incluir metila e etila.

O termo "Ci-6 alcóxi" é usado no presente relatório para significarum grupo óxi ao qual as ligações de "Ci-6 alquila" definidas acima. Exemplosespecíficos de Ci-6 alcóxi podem incluir metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi, 2-metil-1-propóxi, 2-metil-2-propóxi, 1-butóxi, 2-butóxi, 1-pentóxi, 2-pentilóxi, 3-pentilóxi, 2-metil-1-butóxi, 3-metil-1-butóxi, 2-metil-2-butóxi, 3-metil-2-butóxi,2.2-dimetiM -propóxi, 1-hexilóxi, 2-hexilóxi, 3-hexilóxi, 2-metil-1-pentóxi, 3-metil-1 -pentilóxi, 4-metil-1-pentóxi, 2-metil-2-pentóxi, 3-metil-2-pentóxi, A-metil-2-pentóxi, 2-metil-3-pentilóxi, 3-metil-3-pentilóxi, 2,3-dimetil-l-butóxi,3.3-dimetil-1 -butóxi, 2,2-dimetil-1-butóxi, 2-etil-1-butóxi, 3,3-dimetil-2-butóxi,e 2,3-dimetil-2-butóxi.

Exemplos preferidos podem incluir C1-3 alcóxi tais como metóxi,etóxi, 1 -propóxi, e 2-propóxi. Um exemplo mais preferido é metóxi.

Além disso, exemplos de "Ci-6 alcóxi opcionalmente substituídocom Ci-6 alcóxi" ou "C1-3 alcóxi opcionalmente substituído com C1.3 alcóxi"nas definições de R podem incluir metoximetóxi, etoximetóxi, metoxietóxi, eetõxietóxi.

Exemplos de "amino opcionalmente substituído com Ci-6 alquila"no presente relatório podem incluir amino, mono-Ci-6 alquilamino que estásubstituído com a Ci-6 alquila acima mencionada (por exemplo, metilamino,etilamino, t-butilamino, etc.), e di-Ci-6 alquilamino (por exemplo, dimetilami-no, dietilamino, metiletilamino, etc.).

Exemplos preferidos podem incluir amino, mono-Ci-3 alquilami-no, e di-Ci-3 alquilamino. Exemplos mais preferidos podem incluir amino emonometilamino.

O tipo de um "sal" usado no presente relatório não é particular-mente limitado, contanto que ele forme um sal juntamente com o compostoda presente invenção e seja farmacologicamente aceitável. Exemplos de umtal sal podem incluir um sal de ácido inorgânico, um sal de ácido orgânico,um sal básico inorgânico, um sal básico orgânico, e um sal de aminoácidoácido ou básico.

Exemplos preferidos de um sal de ácido inorgânico podem incluircloridrato, bromidrato, sulfato, nitrato, e fosfato. Exemplos preferidos de umsal de ácido orgânico podem incluir acetato, succinato, fumarato, maleato,tartrato, citrato, lactato, estearato, benzoato, metanossulfonato, etanossulfo-nato, p-toluenossulfonato, e benzenossulfonato.

Exemplos preferidos de um sal básico inorgânico podem incluir:sais de metal alcalino tal como um sal de sódio ou um sal de potássio; saisde metal alcalino-terroso tal como um sal de cálcio ou um sal de magnésio;sais de alumínio; e sais de amônio. Exemplos preferidos de um sal básicoorgânico podem incluir um sal de dietilamina, um sal de dietanolamina, umsal de meglumina, e um sal de N,N'-dibenziletilenodiamina.

Exemplos preferidos de um sal de aminoácido ácido podem in-cluir aspartato e glutamato. Exemplos preferidos de um sal de aminoácidobásicopodem incluir um sal de arginina, um sal de lisina, e um sal de ornitina.

No presente relatório, R-C(=0) na fórmula (I) (em que R repre-senta hidroxila, Ci-6 alcóxi opcionalmente substituído com Ci-6alcóxi ou ami-no opcionalmente substituído com Ci-6 alquila) pode estar ligado em quais-quer substituições, a saber, a posição orto, meta ou para sobre um anel debenzeno ao qual ele se liga. É de preferência ligado na posição meta ou pa-ra. Isto é, um composto representado pela seguinte fórmula (Γ) ou (I") é pre-ferível:

<formula>formula see original document page 11</formula>

[em que R tem as mesmas definições que aquelas descritas acima]. Exem-plos mais preferidos de tal composto podem incluir:

ácido metil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico,seu sal, ou seu hidrato;

ácido etil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico,seu sal, ou seu hidrato; e

N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamida,seu sal, ou seu hidrato.

O termo "doença atópica" é usado no presente relatório parasignificar dermatite atópica, urticária, asma brônquica, rinite alérgica, conjuti-vite alérgica, etc.Quando um composto dessa invenção deve ser usado como ummedicamentoo, ele é normalmente combinado com ingredientes farmacêuti-cos adequados para preparar produtos farmacêuticos para o uso. Não obs-tante, o uso de uma forma de substância de fármaco da invenção como ummedicamento não seria negado.

Os ingredientes farmacêuticos podem incluir excipientes, agluti-nantes, lubrificantes, agentes de desintegração, agentes de coloração, cor-retores de gosto, emulsificadores, tensoativos, auxiliares de dissolução, a-gentes de suspensão, agentes de isotonização, agentes de tamponamento,preservativos, antioxidantes, estabilizadores, aumentadores de absorção, esemelhantes, todos os quais são em geral usados em medicamentos. Sedesejado, esses agentes may be combined para o uso.

Os excipientes podem incluir, por exemplo, lactose, adoçantebranco ("white Iight sugar"), glicose, amido de milho, manitol, sorbitol, amido,alfa amido, dextrina, celulose cristalina, anidrido silícico light, silicato de alu-mínio, silicato de cálcio, aluminometassilicato de magnésio, hidrogenfosfatode cálcio, e semelhantes.

Os aglutinantes podem incluir, por exemplo, álcool polivinílico,metilcelulose, etilcelulose, goma arábica, tragacanto, gelatins, goma-laca,hidroxipropilmetilcelulose, hidroxipropilcelulose, carboximetilcelulose sódica,polivinilpirrolidona, macrogol, e semelhantes.

Os lubrificantes podem incluir, por exemplo, magnesium esteara-to, estearato de cálcio, estearil fumarato de sódio, talco, polietileno glicol,sílica coloidal, e semelhantes.

Os agentes de desintegração podem incluir, por exemplo, celu-lose cristalina, ágar, gelatina, carbonato de cálcio, hidrogencarbonato de só-dio, citrato cálcio, dextrina, pectina, hidroxipropilcelulose de baixa substitui-ção, carboximetilcelulose, carboximetilcelulose cálcica, croscarmelose sódi-ca, carboximetil amido, carboximetil amido sódico, e semelhantes.

Os agentes de coloração podem incluir sesquióxido de ferro,sesquióxido de ferro amrelo, carmina, caramelo, beta-caroteno, óxido de ti-tânio, talco, fosfato de sódio de riboflavina, Iaca de alumínio amarelo, e se-melharites, que foram aprovados como aditivos para medicamentos.

Os agentes corretores de gosto podem incluir pó de cacau, men-tol, pó aromático, óleo de menta, borneol, casca de canela em pó, e seme-lhantes

Os emulsificadores ou os tensoativos podem incluir estearil trie-tanolamina, Iauril sulfato de sódio, ácido Iauril aminopropiônico, lecithin, gli-cerin monoestearato, éster de ácido graxo de sacarose, éster de ácido graxode glicerina, e semelhantes.

Os auxiliares de dissolução podem incluir polietileno glicol, propi-Ieno glicol, benzil benzoato, etanol, colesterol, trietanolamina, carbonato desódio, citrato de sódio, Polissorbato 80, nicotinamida, e semelhantes.

Os agentes de suspensão podem incluir, além dos tensoativos,polímeros hidrofílicos tais ocmo álcool polivinílico, polivinilpirrolidona, metil-celulose, hidroximetilcelulose, hidroxietilcelulose, e hidroxipropilcelulose.

Os agentes de isotonização podem incluir glicose, cloreto desódio, manitol, sorbitol e semelhantes.

Os agentes de tamponamento podem incluir os tampões de fos-fato, acetato, carbonato, citrato e semelhantes.

Os preservativos podem incluir metilparabeno, propilparabeno,clorobutanol, álcool benzílico, álcool fenetílico, ácido desidroacético, ácidosórbico e semelhantes.

Os antioxidantes podem incluir sulfito, ácido ascórbico, alfa-tocoferol e semelhantes.

Os estabilizadores podem incluir aqueles em geral usados nosmedicamentos.

Os aumentadores de absorção podem incluir aqueles em geralusados em medicamentos.

Os produtos farmacêuticos descritos acima podem incluir: agen-tes orais tais como comprimidos, pós, grânulos, xaropes, capsulas, pastilhas,e inalações; preparações externas tais como supositórios, pomadas, poma-das oftálmicas, fitas, soluções oftálmicas, gotas nasais, gotas de ouvido, mi-gaus grossos, e loções; e injeções. Uma formulação preferida é uma prepa-ração externa, que diretamente age sobre a área afetada.

Os agentes orais podem apropriadamente ser combinados comos auxiliares descritos acima para formar preparações. Além disso, as super-fícies dos agents podem ser revestidos se necessário.

As preparações externas podem apropriadamente ser combina-das com os auxiliares, em particular, excipientes, aglutinantes, corretores degosto, emulsificadores, tensoativos, auxiliares de dissolução, agentes desuspensão, agentes de isotonização, preservativos, antioxidantes, estabili-zadores, ou aumentadores de absorção para formar as preparações.

As injeções podem apropriadamente ser combinadas com osauxiliares, em particular, emulsificadores, tensoativos, auxiliares de dissolu-ção, agentes de suspensão, agentes de isotonização, preservativos, antioxi-dantes, estabilizadores, ou aumentadores de absorção para formar as pre-parações.

A dosagem do produto farmacêutico da presente invenção é di-ferente dependendo do grau dos sintomas, da idade, do sexo, do peso decorpo, da forma de dosagem, do tipo de sais, diferença na sensibilidade aoagente, o tipo específico de doença, or semelhantes. Em geral, no caso deadministração oral, a dosagem do produto farmacêutico da presente inven-ção está entre cerca de 30 μg e 10 g (de preferência entre 0,1 mg e 100 mg)por adulto por dia. No caso de uma preparação externa, está entre 30 μg e20 g (de preferência entre 100 μg e 10 g) por adulto por dia. No caso de umainjeção, está entre 30 μg e 1 g (de preferência entre 100 μg e 500 mg) poradulto por dia. A dosagem acima mencionada é usada por dia como umaúnica administração, ou dividida durante 2 a 6 administrações.

Compostos de matéria prima e vários tipo de reagentes usadosna produção do composto da presente invenção podem formar um sal, umhidrato, ou um solvato. Tais compostos de matéria prima e reagentes sãodiferentes dependendo de um material de partida, um solvente usado, orsemelhantes. O tipos de tais compostos de matéria prima e reagentes nãosão particularmente limitados, contanto que eles não do not inhibit a reação.

Um solvente used is também different depending on starting raw materiais,reagents, or semelhantes. Needless to say, o tipo de such um solvente não éparticularmente limitado, contanto que não iniba a reação e desenvolva ma-teriais de partida em uma certa extensão. Quando o composto (I) da presen-te invenção é obtido em uma forma livre, tal forma livre pode ser convertidaem um sal que pode ser formado pelo composto acima (I), ou um seu hidra-to, de acordo com métodos comuns.

O composto (I) da presente invenção é obtido em uma forma deum sal ou hidrate do composto (I), esses componentes podem ser converti-dos em a forma livre do composto acima (I) de acordo com métodos comuns.

Além disso, vários isômeros (por exemplo, um isômero geomé-trico, um isômero ótico, um isômero rotacional, um estereoisômero, um tau-tômero, etc.) obtidos em relação ao composto (I) da presente invenção po-dem ser purificados e isolados por meio de separação comum tais como re-cristalização, método de sal de diastereômero, método de divisão de enzima,vários tipos de cromatografia (por exemplo, cromatografia de camada fina,cromatografia de coluna, cromatografia gasosa, etc.).

A seguir, um método para a produção do composto da presenteinvenção que é representado pela fórmula (I) será descrito.

O composto representado pela fórmula (I) pode ser produzidopor método A, método B, ou método C como descrito abaixo. Além disso, ocomposto pode também ser produzido por método D, que é descrito na WO99/37622.

Método A, método B, e método C serão descritos em detalhesabaixo. No entanto, o método de produção do composto da presente inven-ção não é limitado ao mesmo.(Método A)

<formula>formula see original document page 16</formula>

[em que R1 representa C1-6 alquila.]

Método A é um método que permite que um composto (A-3) rea-ja com um composto (B-2) que é cloreto de ácido em um solvente inerte napresença ou na ausência de uma base, de modo a produzir o composto (1-1)da presente invenção.

Uma vez que tal composto (B-2), um composto conhecido, umcomposto comercialmente conhecido, ou um composto que pode facilmenteser produzido a partir de um composto comercialmente conhecido por ummétodo que é em geral realizado por aqueles versados na técnica, pode serusado. Exemplos de tal composto (B-2) pode incluir éster de metila de ácido4-clorocarbonil benzóico e semelhantes.

O composto (B-2) pode ser usado em uma quantidade de 1 a 10vezes, e de preferência de 1 a 2 vezes o equivalente molar do composto (A-3).

O tipo de um solvente usado não é particularmente limitado, con-tanto que ele dissolva substâncias de partida em uma certa extensão e nãoiniba a reação na presente etapa. Exemplos de um solvente podem incluir:hidrocarbonetos aromáticos tal como tolueno, benzeno, or xileno; éteres talcomo éter de dietila, tetraidrofurano, dimetoxietano, ou dioxano; hidrocarbo-netos halogenados tal como diclorometano, clorofórmio, 1,2-dicloroetano, outetracloreto de carbono; bases orgânicas tal como piridina, ou 2-, 3- ou 4-picolina; água; e uma mistura desses solventes. Exemplos preferidos sãotetraidrofurano ou piridina.

O tipo de uma base usado aqui não é particularmente limitado,contanto que um composto de interesse possa ser obtido e subprodutos nãoseparáveis não sejam gerados. Exemplos de uma base podem incluir: basesinorgânicas tal como carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogen-carbonato de sódio, hidrogencarbonato de potássio, ou carbonato de césio;e bases orgânicas tal como piridina ou trietilamina. Um exemplo preferido épiridina.

A base acima mencionada pode ser usada em uma quantidadede 1 a 10 vezes, e de preferência de 1 a 4 vezes o equivalente molar docomposto (A-3).

A temperatura de reação depende de um solvente e de um rea-gente usado. Está em geral entre -30°C e 180°C, e de preferência entre O0Ce 100°C.

O tempo de reação depende de um solvente usado e da tempe-ratura de reação. Está em geral entre 0,5 e 200 horas, e de preferência entre1e 100 horas.

(Método B)

<formula>formula see original document page 17</formula>

[em que R1 tem as mesmas definições que aquelas descritas acima, e R'representa Ci-6 alcóxi opcionalmente substituído com Ci-6 alcóxi, ou aminoopcionalmente substituído com Ci-6 alquila.]

Método B é um método, que compreende: a etapa 1 de obten-ção de um composto de ácido carboxílico (I-2) com um resultado da reaçãode hidrólise de um composto de éster (1-1); e a etapa 2 de esterificação ouamidação do composto de ácido carboxílico acima (I-2), de modo a se obtero composto (I-3) da presente invenção.

O composto (I-2) é obtido com um resultado da reação de hidró-lise básica do composto (1-1) em um solvente inerte.O tipo de um solvente usado não é particularmente limitado, con-tanto que dissolva substâncias de partida em uma certa extensão e não ini-ba a reação na presente etapa. Exemplos de um solvente podem incluir: hi-drocarbonetos aromáticos tal como tolueno, benzeno, ou xileno; éteres talcomo éter de dietila, tetraidrofurano, dimetoxietano, ou dioxano; álcoois talcomo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol, ou etile-no glicol; água; e uma mistura desses solventes. Exemplos preferidos sãometanol ou tetraidrofurano.

O tipo de uma base usada aqui não é particularmente limitado,contanto que um composto de interesse possa ser obtido e subprodutos nãoseparáveis não sejam gerados. Exemplos de uma base podem incluir: basesinorgânicas tal como hidróxido de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido delítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio, hidrogencarbonato de só-dio, hidrogencarbonato de potássio, carbonato de césio, ou uma sua soluçãoaquosa; e bases orgânicas tal como piridina ou trietilamina. Um exemplo pre-ferido é uma solução aquosa de hidróxido de sódio.

A base acima mencionada pode ser usada em uma quantidadede 1 a 100 vezes, e de preferência de 1 a 20 vezes o equivalente molar docomposto (1-1).

A temperatura de reação depende de um solvente e um reagen-te usado. Está em geral entre -30°C e 180°C, e de preferência entre 0°C e 100°C.

O tempo de reação depende de um solvente usado e da tempe-ratura de reação. Está em geral entre 0,5 e 200 horas, e de preferência entre1 e 100 horas.

O composto (I-3) é obtido com um resultado da reação de con-densação do composto (I-2) com amina ou álcool correspondente, usando-se um agente de condensação, em um solvente inerte na presença ou naausência de uma base.

Uma vez que tal amina ou álcool correspondente, um compostoconhecido, um composto comercialmente conhecido, ou um composto quepode facilmente ser produzido a partir de um composto comercialmente co-nhecido por um método que é em geral realizado por aqueles versados natécnica, pode ser usado. Exemplos de tal composto podem incluir metanol,etanol, e metilamina.

O álcool ou amina acima pode ser usado em uma quantidade de1 a 10 vezes, e de preferência de 1 a 3 vezes o equivalente molar do com-posto (I-2).

O tipo de um solvente usado não é particularmente limitado, con-tanto que ele dissolva substâncias de partida em uma certa extensão e nãoiniba a reação na presente etapa. Exemplos de um solvente podem incluir:hidrocarbonetos aromáticos tal como tolueno, benzeno, ou xileno; éteres talcomo éter de dietila, tetraidrofurano, dimetoxietano, ou dioxano; ésteres talcomo acetato de etila, acetato de etila, acetato de propila, ou dietil carbona-to; amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, hexa-metilfosforamida, ou N-metilpirrolidona; e uma mistura desses solventes. Umexemplo preferido é dimetilformamida.

O tipo de um agente de condensação usado aqui não é particu-larmente limitado, contanto que um composto de interesse possa ser obtidoe subprodutos não separáveis não sejam gerados. Exemplos de um agentede condensação podem incluir: carbodiimidas tal como dicicloexilcarbodiimi-da (DCC) ou N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC: WSC); e a-gentes de condensação de fosfina tal como hexafluorofosfato de benzotria-zol-1-ilóxi-tris(dimetilamino)fosfônio (BOP) ou dietil cianofosfonato (DEPC),Um exemplo preferido de um agente de condensação usado aqui é WSC.

O agente de condensação acima mencionado pode ser usadoem uma quantidade de 1 a 10 vezes, e de preferência de 1 a 3 vezes o e-quivalente molar do composto (I-2).

O tipo de uma base usado aqui não é particularmente limitado,contanto que um composto de interesse possa ser obtido e subprodutos nãoseparáveis não sejam gerados. Exemplos de uma base podem incluir: solu-ções aquosas de bases inorgânicas tal como hidróxido de sódio, hidróxidode potássio, hidróxido de lítio, carbonato de sódio, carbonato de potássio,hidrogencarbonato de sódio, hidrogencarbonato de potássio, ou carbonatode césio; e bases orgânicas tal como piridina ou trietilamina. Um exemplopreferido é trietilamina.

A base acima mencionada pode ser usado em uma quantidadede 1 a 10 vezes, e de preferência de 1 a 3 vezes o equivalente molar docomposto (I-2).

Se desejado, 4-dimetilaminopiridina ou 1-hidroxibenzotriazol po-de ser usado como um aditivo para a aceleração da reação.

O aditivo acima mencionado pode ser usado em uma quantidadede 0,1 a 10 vezes, e de preferência de 0,1 a 3 vezes o equivalente molar docomposto (I-2)

A temperatura de reação não é particularmente limitado. Estáem geral entre -30°C e 180°C, e de preferência entre 0°C e 80°C.

O tempo de reação não é particularmente limitado. Está em ge-ral entre 0,5 e 200 horas, e de preferência entre 1 e 100 horas.

Deve ser observado que a presente etapa pode também ser rea-lizada pelo método de anidrido misto usando-se cloroformato de etila, aceta-to de etila, ou semelhantes.

(Método C)

<formula>formula see original document page 20</formula>

[em que R tem as mesmas definições que aquelas descritas acima.]

Esse método é um método de submissão do composto (A-3) auma reação de condensação com ácido carboxílico correspondente (B-3),usando-se um agente de condensação, em um solvente inerte na presençaou na ausência de uma base, de modo a produzir o composto (I).

Uma vez que tal um composto (B-3), um composto conhecido,um composto comercialmente conhecido, ou um composto que pode fácil-mente ser produzido a partir de um composto comercialmente conhecido porum método que é em geral realizado por aqueles versados na técnica, podeser usado. Um exemplo de tal composto (B-3) é éster de monometila de áci-do tereftálico, que pode ser facilmente produzido a partir de ácido tereftálico.

O composto (B-3) pode ser usado em uma quantidade de 1 a 10vezes, e de preferência de 1 a 3 vezes o equivalente molar do composto (A-3).

O tipo de um solvente usado não é particularmente limitado, con-tanto que ele dissolva substâncias de partida em uma certa extensão e nãoiniba a reação na presente etapa. Exemplos de um solvente podem incluir:

hidrocarbonetos aromáticos tal como tolueno, benzeno, ou xileno; éteres talcomo éter de dietila, tetraidrofurano, dimetoxietano, ou dioxano; ésteres talcomo acetato de etila, acetato de etila, acetato de propila, ou carbonato dedietila; amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida, he-xametilfosforamida, ou N-metilpirrolidona; e uma mistura desses solventes.Um exemplo preferido é dimetilformamida.

O tipo de um agente de condensação usado aqui não é particu-larmente limitado, contanto que um composto de interesse possa ser obtidoe subprodutos não separáveis não sejam gerados. Exemplos de um agentede condensação podem incluir: carbodiimidas tal como dicicloexilcarbodiimida(DCC) ou N-(3-dimetilaminopropil)-N'-etilcarbodiimida (EDC: WSC); e agen-tes de condensação de fosfina tal como benzotriazol-1-ilóxi-tris(dimetila-mino)fosfônio hexafluorofosfato (BOP) ou dietil cianofosfonato (DEPC). Umexemplo preferido de um agente de condensação usdo aqui é WSC.

O aditivo acima mencionado pode ser usado em uma quantidadede 1 a 10 vezes, e de preferência de 1 a 3 vezes o equivalente molar docomposto (A-3).

A base acima mencionada pode ser usada em uma quantidadede 1 a 10 vezes, e de preferência de 1 a 3 vezes o equivalente molar docomposto (A-3).

O aditivo acima mencionado pode ser usado em uma quantidadede 0,1 a 10 vezes, e de preferência de 0,1 a 3 vezes o equivalente molar docomposto (A-3)

A temperatura de reação depende de um solvente e um reagen-te usado. Está em geral entre -30°C e 180°C, e de preferência entre O0C e80°C.

O tempo de reação depende de um solvente usado e da tempe-ratura de reação. Está em geral entre 0,5 e 200 horas, e de preferência entrede 1 e 100 horas.

(Método de produção de intermediário)

O composto (A-3) que é um intermediário comumente usado nosmétodos A, B, e C, pode ser produzido pelo método revelado no exemplo deprodução 7 de WO 99/37622. Outro que não o método acima, o composto(A-3) é sintetizado pelo seguinte método de produção intermediário, por e-xemplo:

[em que Ea independentemente representa hidrogênio ou Ci-6 alquila, oudois Ea formam juntos C2-3 alquileno opcionalmente substituído com metila.]

O presente método de produção compreende: etapa 1 de sub-missão de um composto (A-1) e um composto (B-1) que age como um rea-gente de metal de boro a uma reação de acoplamento semelhante reaçãode Suzuki, em um solvente inerte, na presença de um catalisador de palá-dio(O), sob a atmosfera de gás inerte ou sem tal atmosfera, na presença ouna ausência de uma base, e na presença ou na ausência de aditivos, demodo a se obter um composto (A-2); e etapa 2 de conversão do grupo clorodo composto (A-2) em um grupo metilamino, de modo a produzir um com-posto (A-3) que é o intermediário do composto da presente invenção.

A presente etapa é uma etapa de permitir que o composto (A-1)reaja com o composto (B-1) em um solvente inerte, na presença de um cata-lisador de paládio(O), na presença de uma base, na presença ou na ausên-cia de aditivos, e sob a atmosfera de gás inerte ou sem tal atmosfera, demodo a produzir o composto intermediário (A-2).

A presente etapa pode realizada de acordo com as publicaçõesdescritas em S. P. Stanforth1' Tetrahedron (1998), 54, 263., N. Miyaura, A.Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457, etc. Mais especificamente, a presenteetapa pode realizada, fazendo referência às condições de reação, opera-ções conduzidas depois da reação, um método de purificação, etc., que sãodescritos no exemplo de produção 1 abaixo.

O composto (A-1) é um composto conhecido. Um produto co-mercialmente disponível pode ser adquirido e usado como o composto (A-1).

O tipo do composto (B-1) usado para o acoplamento não é parti-cularmente limitado, contanto que um composto de interesse possa ser obti-do e subprodutos não separáveis não sejam gerados. Exemplos do compos-to (B-1) podem incluir ácido 3-aminofenil borônico, uma sua 1/2 sulfato, e umseu hidrato. De preferência, 1/2 sulfato de ácido 3-aminofenil borônico é u-sado.

O composto (B-1) pode ser usado em uma quantidade de 0,5 a10 vezes, e de preferência de 0,5 a 1,5 vezes o equivalente molar do com-posto (Α-1).

O tipo de um solvente usado não é particularmente limitado, con-tanto que ele dissolva substâncias de partida em uma certa extensão e nãoiniba a reação na presente etapa. Exemplos específicos de um solvente po-dem incluir: amidas tal como formamida, dimetilformamida, dimetilacetamida,triamida hexametilfosfórico, ou N-metilpirrolidona; hidrocarbonetos aromáti-cos tal como tolueno, benzeno, xileno, ou mesitileno; éteres tal como éter dedietila, éter de diisopropila, tetraidrofurano, dioxano, dimetoxietano, ou éterde dimetila de dietileno glicol; álcoois tal como metanol, etanol, n-propanol,isopropanol, n-butanol, isobutanol, t-butanol, álcool isoamílico, dietileno gli-col, glicerina, octanol, cicloexanol, ou metil cellosolve; nitrilas tal como ace-tonitrila ou isobutironitrila; sulfóxidos tal como sulfóxido de dimetila ou sulfo-lano; ésteres tal como acetato de etila, acetato de etila, acetato de propila,ou carbonato de dietila; água; e um solvente misto desses solventes. Exem-plos preferidos podem incluir tolueno, tetraidrofurano, acetato de etila, água,e um solvente misto desses solventes.

O tipo de um catalisador de paládio(O) usado não é particular-mente limitado, contanto que um composto de interesse possa ser obtido esubprodutos não separáveis não sejam gerados. Exemplos de um catalisa-dor de paládio(O) podem incluir tetraquis(trifenilfosfina)paládio, tris(dibenzili-deneacetona)dipaládio, bis(dibenzilideneacetona)paládio, bis(tri-t-butilfos-fina)paládio, negro de paládio, vários tipos de complexos de paládio que setornam precursores de paládio(O) como descritos abaixo, e um catalisadorde paládio(O) gerado em um sistema de reação com um resultado de combi-nação com vários tipos de Iigantes como descritos abaixo.

Isto é, o tipos de vários tipos de complexos de paládio que setornam precursores de paládio(O) não são particularmente limitados, contan-to que um composto de interesse possa ser obtido e subprodutos não sepa-ráveis não sejam gerados. Exemplos específicos de tais complexos de palá-dio podem incluir acetato de paládio, [1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno] diclo-ropaládio, diclorobis(tri-o-tolilfosfina)paládio, e diclorobis(triscicloexilfosfina)paládio O tipo de um Iigante não é particularmente limitado, contanto queum composto de interesse possa ser obtido e subprodutos não separáveisnão sejam gerados. Exemplos específicos de tal Iigante podem incluir 2,2'-bis(difenilfosfino)-1,1 '-binaftila (BINAP), 9,9-dimetil-4,5-bis(difenilfosfino) xan-teno (Xantphos)1 tri-t-butilfosfina, tri(4-metilfenil)fosfina, tri-2-furilfosfina, 2-(di-t-butilfosfino)bifenila, 2-(dicicloexilfosfino)bifenila, tricicloexilfosfina, 2-diciclo-exilfosfino-2'-(N,N-dimetilamino)bifenila, 1,1 '-bis(difenilfosfino)ferroceno, di-t-butilfosfônio tetrafluoroborato, e 1,3-bis(2,4,6-trimetilfenil)imidazol-2-ilideno.Um exemplo preferido é tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0).

O catalisador de paládio(O) acima mencionado pode ser usadoem uma quantidade de 0,01 a 5 vezes, e de preferência de 0,01 a 0.1 vezeso equivalente molar do composto (A-1).

O tipo de uma base usada não é particularmente limitado, con-tanto que um composto de interesse possa ser obtido e subprodutos nãoseparáveis não sejam gerados. Exemplos específicos de a base podem in-cluir: bases inorgânicas tal como trifosfato de potássio, trifosfato de sódio,carbonato de césio, carbonato de potássio, carbonato de sódio, hidrogeno-carbonato de césio, hidrogenocarbonato de potássio, hidrogenocarbonato desódio, acetato de sódio, hidróxido de bário, hidróxido de potássio, fluoreto depotássio, ou fluoreto de césio; alcóxidos de metal tal como etóxido de sódioou t-butóxido de sódio; acetatos de metais alcalinos tal como acetato de pre-ferência ou acetato de potássio; e bases orgânicas tal como trietilamina.Uma base preferida é carbonato de sódio.

A base acima mencionada pode ser usada em uma quantidadede 1 a 100 vezes, e de preferência de 1 a 20 vezes o equivalente molar docomposto (A-1).

O tipo de um aditivo usado não é particularmente limitado, con-tanto que um composto de interesse possa ser obtido e subprodutos nãoseparáveis não sejam gerados. Exemplos específicos de um aditivo podemincluir cloreto de lítio, cloreto de sódio, brometo de lítio, brometo de sódio ebrometo de tetrabutilamônio.

O aditivo acima mencionado pode ser usado em uma quantiddede 1 a 100 vezes, e de preferência de 1 a 10 o equivalente molar do com-posto (Α-1).

A temperatura de reação não é particularmente limitada. Estáem geral entre -30°C e 180°C, e de preferência entre O0C e 100°C.

Quando a reação é realizada sob a atmosfera de um gás inerte,o tipo de tal gas inerte não particularmente limitado a não ser que ele iniba areação na presente etapa. Exemplos espeicficos podme incluir argônio ounitrogênio.

A presente etapa é uma etapa que permite que o composto (A-2)reaja com metilamina em um solvente inerte, de modo a obter o composto(A-3).

A metilamina acima mencionada pode ser usada em uma quan-tidade de 1 a 200 vezes, e de preferência de 1 a 40 vezes o equivalente mo-lar do composto (A-2).

O tipo de um solvente usado não é particularmente limitado, con-tanto que ele dissolva substâncias de partida em uma certa extensão e nãoiniba a reação na presente etapa. Exemplos de um solvente podem incluir:hidrocarbonetos aromáticos tal como tolueno, benzeno ou xileno; éteres talcomo éter de dietila, tetraidrofurano, dimetoxietano, ou dioxano; álcoois talcomo metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol, t-butanol ou etile-no glicol; água; e uma mistura desses solventes. Exemplos preferidos sãoisopropanol e tetraidrofurano.

O método de adição de metilamina usado não é particularmentelimitado, contanto que um composto de interesse possa ser obtido e subpro-dutos não separáveis não sejam gerados. Por exemplo, metilamina pode seradicionada na forma de gás, uma solução tal como metanol, etanol, tetrai-drofurano ou água, ou um sal tal como cloridrato. Metilamina é de preferên-cia adicionada como uma solução de metanol.

A temperatura de reação não é particularmente limitada. Está depreferência entre -30°C e 180°C, e de preferência entre O0C e 150°C.O tempo de reação não é particularmente limitado. Está em ge-ral entre 0,5 e 200 horas, e de preferência entre 1 e 100 horas.

Na presente etapa, em geral, um reator hermeticamente seladoque é resistente a pressão, tal como reator de aço inoxidável, é usado.

Os cristais do composto (I) da presente invenção podem ser es-tavelmente produzidos em uma escala industrial, por produção do composto(I) que dissolve o composto acima por aquecimento em um solvente especí-fico, e então resfriamento da solução obtida sob agitação para cristalização,ou recristalização do composto obtido.

Exemplos

O composto da presente invenção pode ser produzidos pelosmétodos descritos nos seguintes exemplos. No entanto, esses exemplos sãoprovidos apenas para finalidades ilustrativas. Pretende-se que os exemplosespecíficos não sejam descritos abaixo para limitar o escopo da invençãoem qualquer caso. Além disso, várias modificações podem também ser pro-duzidas dentro do escopo da presente invenção.

Compostos, aos quais nomes de publicação ou semelhantesestão ligados, foram produzidos de acordo com as publicações ou seme-lhantes.

Exemplo de produção 1

Síntese de 3-(2-cloro-6.7-dimetóxi-auinazolin-4-infenilamina

<formula>formula see original document page 27</formula>

Vinte cinco gramas de 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina foramsuspensas em 2,25 L de uma solução mista que consiste de tolue-no:tetraidrofurano: uma solução de carbonato de sódio a 2 N = 1:1:1. A mis-tura de reação foram adicionados 21,5 g de 1/2 de sulfato de ácido 3-aminofenil borônico, e a mistura foi desgaseificada, a atmosfera no recipien-te de reação foi substituído com nitrogênio. À mistura de reação foram adi-cionados 2,23 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0), seguido por agitação60°C sob uma atmosfera de nitrogênio. Dezoito horas depois do início dareação, 1,2 g de tetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) foram adicionados à mis-tura de reação, e a agitação foi continuada. Trinta horas mais tarde, 1,2 g detetraquis(trifenilfosfina)paládio(0) foram ulteriormente adicionados à misturade reação, e agitação foi ulteriormente continuada. Quarenta oito horas de-pois do início da reação, a mistura de reação foi resfriada, e foi então trans-ferida em funil separador, de modo a separar uma camada orgânica. A ca-mada orgânica obtida foi lavada com 300 mL de salmoura, e foi então secasobre sulfato de magnésio anidro. O dessecante foi removido por passagemdele através de 250 g de sílica gel. A sílica gel foi lavada com 1,5 L de ace-tato de etila, e as camadas orgânicas obtidas foram combinadas e foramconcentradas até a secura. O resíduo foi triturado com 200 mL de acetato deetila, e o sólido obtido foi então filtrado. O sólido foi lavado com 100 mL deéter de dietilã e 200 mL de uma solução mista que consiste de n-heptano:acetato de etila = 1:1, foram secas sob aeração para fornecer 28,2 g de umproduto de interesse. Rendimento: 92,5%

1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 3,86 (3H, s), 4,01 (3H, s), 5,40 (2H, br), 6,79(1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz), 6,93 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,02 (1H, t, J = 1,6 Hz),7,24 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,41 (1H, s), 7,43 (1H, s).

Exemplo de produção 2

Síntese de r4-(3-aminofenih-6.7-dimetoxiauinazolin-2-il1metilamina

<formula>formula see original document page 28</formula>

Quatorze gramas de 3-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-il) feni-lamina foram suspensos em 135 mL de uma solução mista que consiste detetraidrofurano:isopropanol = 2:1, À mistura de reação foram adicionados 89mL de uma solução de metilamina em metanol, e a mistura de reação foiagitada em um reator de tubo selado resistente a pressão a 130°C por 24horas. Depois que a mistura de reação foi deixada resfriar para a temperatu-ra ambiente, ela foi diluída com 300 mL de acetato de etila e então foi lavadacom 300 mL de água. Uma camada aquosa foi extraída com 100 mL de ace-tato de etila, e a camada orgânica foi lavada com 100 mL de salmoura. Acamada orgânica foi separada e foi então seca sobre sulfato de magnésioanidro. O dessecante foi removido por filtração, a camada orgânica foi con-centrada até a secura, e o resultante foi triturado com um solvente misto queconsiste de acetato de etila:tetraidrofurano = 3:1, O sólido obtido foi filtrado,e o filtrado foi então lavado com acetato de etila, e foi seco sob aeração parafornecer 10 g de um produto de interesse. O filtrado foi adsorvido sobre umacoluna de sílica gel de 50 g, e foi então eluído com uma solução mista queconsiste de acetato de etila:metanol = 9:1, e o eluente foi concentrado até asecura. O resíduo foi triturado com acetato de etila, e o sólido obtido foi en-tão filtrado. O sólido foi lavado com éter de dietila, e foi seco sob aeraçãopara fornecer 1,4 g de um produto de interesse. Rendimento total: 82,9%

1H-RMN (CDCI3) δ (ppm): 3,12 (3H, d, J = 5,2 Hz), 3,80 (2H,brs), 3,82 (3H, s), 4,03 (3H, s), 5,30 (1H,br), 6,83 (1H, dd, J = 1,6, 8,0 Hz),6,99 (1H, t, J = 1,6 Hz), 7,04 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,07 (1H, s), 7,15 (1H, s),7,30 (1H, t, J = 8,0 Hz).

Exemplo de produção 3

Método alternativo para a síntese de 3-(2-cloro-6,7-dimetóxi-quinazolin-4-il)fenilamina (exemplo de produção 1)

A 634 g de carbonato de sódio (5,98 moles) foram adicionados2,91 kg de água sob uma atmosfera de nitrogênio, seguido por agitação paraa dissolução. À solução foram adicionados 3,0 L de tetraidrofurano, 431 g demonoiidrato de ácido 3-aminofenil borônico (2,78 mol), 30,4 g de trifenilfosfi-na (0,116 mol) e 26,0 g de dicloropaládio (0,116 mol) nessa ordem. À mistu-ra foi adicionada gota a gota uma solução de 2,4-dicloro-6,7-dimetoxiquinazolina (600 g; 2,32 moles) em tetraidrofurano (12,0 L) durante2 horas enquanto se agitando a 60°C, seguido por agitação da mesma tem-peratura por 16 horas. À mistura foram adicionados 3,0 kg de uma soluçãode cloreto de sódio a 5% e 12,0 L de tetraidrofurano nessa ordem, e a mistu-ra foi agitada a 50°C por 1 hora e foi deixada resfriar até 25°C. A mistura foifiltrada através de celite para remover o material insolúvel, e o filtrado foitransferido para funil separatório e a camada orgânica foi separada. À ca-mada orgânica separada foram adicionados 150 g de sulfato de magnésioanidro e 60,0 g de carvão ativado, e a mistura foi agitada a 50°C por 1 horae foi deixada resfriar até 25°C. A mistura foi filtrada através de celite pararemover o material insolúvel, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi-do. Ao resíduo foram adicionados 6,0 L de água, e a mistura foi agitada paraa temperatura ambiente por 1 hora, e cristais precipitadas foram coletadospor filtração. Os cristais coletados foram secos a 50°C sob pressão reduzidopara fornecer 730 g de um produto de interesse. Rendimento: 62,1%

Exemplo de produção 4

Método alternativo para a síntese de [4-(3-aminofenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il]metilamina (exemplo de produção 2)

Duzentas gramas de 3-(2-cloro-6,7-dimetoxiquinazolin-4-il) feni-Iamina bruto (teor 124 g; 0,394 mol) foram suspensos em uma solução mistaque consiste de 1,2L de tetraidrofurano e 0,6 L de isopropanol. À misturaforam adicionados 1,2 L de uma solução de metilamina em metanol, e a mis-tura foi agitada em uma autoclave de SUS a 90°C por 15 horas. A mistura dereação foi deixada resfriar até 25°C, e foi concentrada sob pressão reduzido.

Ao resíduo foram adicionados 1,0 L de água e 4,0 L de clorofórmio, e a mis-tura foi agitada a 50°C por 0,5 hora e foi deixada resfriar até 25°C. A misturafoi filtrada através de celite para remover o material insolúvel, e o filtrado foitransferido para funil separatório e a camada orgânica foi separada. À ca-mada orgânica separada foram adicionados 50,0 g de sulfato de magnésioanidro e 20,0 g de carvão ativado, e a mistura foi agitada a 50°C por 1 horae foi deixada resfriar até 25°C. A mistura foi filtrada através de celite pararemover o material insolúvel, e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzi-do. Ao resíduo foram adicionados 904 mL de clorofórmio, e a mistura foi agi-tada a 50°C por 1 hora e foi agitada de um dia para o outro depois do desli-gamento do aquecedor. Então a mistura foi agitada em um banho com gelopor 2 horas e cristais precipitadas foram coletados por filtração. Os cristaiscoletados foram secos a 50°C sob pressão reduzido para fornecer 76,3 g deum produto de interesse. Rendimento: 38,7%

Exemplo 1

Síntese de ácido metil N-r3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-il)fenintereftalâmico

<formula>formula see original document page 31</formula>

A uma solução de 16,8 g of [4-(3-aminofenil)-6,7-dimetoxiquina-zolin-2-il]metilamina e 8,6 g de piridina dissolvida em 300 mL de tetraidrofu-rano foram adicionados 11,8 g de éster de metila de ácido 4-clorocarbonil-benzóico a temperatura ambiente, seguido por agitação por 24 horas. À mis-tura de reação foram adicionados 100 mL de sulfóxido de dimetila, a misturafoi dividida entre um solvente misto que consiste de 2,000 mL de acetato deetila e 1,000 mL de tetraidrofurano, e 1,000 mL de uma solução de hidroge-nocarbonato de sódio saturada, e a camada orgânica foi separada. A cama-da aquosa foi ulteriormente extraída com um solvente misto que consiste de500 mL de acetato de etila e 500 mL de tetraidrofurano. A camada orgânicafoi então lavada com 1,000 mL de uma solução de hidrogenocarbonato desódio saturada e 1,000 mL de salmoura nessa ordem, e foi seca sobre sulfa-to de magnésio anidro. O dessecante foi removido por filtração com 100 g deuma almofada de sílica gel básica, seguido por boa lavagem com 2,000 mLde acetato de etila. O eluente combinado foi concentrado sob pressão redu-zido, e o produto bruto obtido foi suspenso e foi triturado em um solventemisto que consiste de 100 ml_ de tetraidrofurano e 500 mL de éter de dietila.Os cristais precipitadas foram coletados por filtração, foram lavados duasvezes com 100 mL de éter de dietila, e foram secos sob aeração a 50°C porhoras para fornecer 13,8 g dos cristais do composto intitulado (rendimento: 53,2%).

1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 2,88 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,74 (3H, s), 3,89 (3H,s), 3,92 (3H, s), 6,99 (1H, s), 7,00 (1H, brs), 7,17 (1H, s), 7,46 (1H, d, J = 8,0Hz), 7,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,87 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,08 (4H, s), 8,20(1H, brs), 10,61 (1H,s).

Exemplo 2

Síntese de cloridrato de ácido N-r3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-il)fenilltereftalâmico

<formula>formula see original document page 32</formula>

A uma solução de 2,5 g de ácido metil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico dissolvida em um solvente mistoque consiste de 50 mL de tetraidrofurano e 25 mL de metanol foram adicio-nados 11,3 mL de uma solução de hidróxido de sódio a 5 N1 seguido por agi-tação temperatura ambiente por 12 horas. A mistura de reação foi ajustadapara se tornar ácida por adição de ácido clorídrico a 5 N, e o sólido obtido foientão filtrado, foi lavado com 10 mL de água e 20 mL de éter, e foi seco sobaeração para fornecer 2,5 g de um produto de interesse. Rendimento: 95,3%.

1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 3,05 (3H, brs), 3,82 (3H, s), 3,98 (3H, s), 7,32(IHf s), 7,54 (IH1 brd, J = 8,0Hz), 7,55 (1H, brs), 7,61 (1H, t, J = 8,0 Hz),7,91 (1H, d, J = 8,0 Hz), 8,06 (4H, s), 8,35 (TH, brs), 10,71 (1H, s).

Exemplo 3

Síntese de N-r3-(6J-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-il)fenill-N'.N'-dimetil-tereftalamida

<formula>formula see original document page 33</formula>

A uma solução de 100 mg de cloridrato de ácido N-[3-(6,7-dime-tóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico dissolvida em 2 mL de di-metilformamida foram adicionados 60 mg de WSC, 41 mg de 1-hidroxiben-zotriazol, 42 μ[_ de trietilamina, e 10 mg de 4-dimetilamÍnopiridina, seguidopor agitação temperatura ambiente por 30 minutes. À mistura de reação fo-ram adicionados 200 μΙ_ de uma solução de dimetilamina em tetraidrofurano,seguido por agitação temperatura ambiente por 15 horas. À mistura de rea-ção foram adicionados 2 mL de tetraidrofurano, e a mistura de reação foidividida depois da adição de uma solução de hidrogenocarbonato de sódiosaturada. A camada orgânica foi extraída com 10 mL de acetato de etila, foilavada com salmoura, e foi seca sobre sulfato de magnésio anidro. O sulfatode magnésio anidro foi removido por filtração, e a camada orgânica foi con-centrada até a secura, e o resíduo foi triturado com uma solução mista queconsiste de acetato de etila:n-heptano = 1:1, O sólido obtido foi filtrado, foilavado com éter de dietila, e foi seco sob aeração para fornecer 85 mg deum produto de interesse. Rendimento: 87%.

1H-RMN (CD3OD) δ (ppm): 3,01 (3H, s), 3,05 (3H, s), 3,13 (3H, s), 3,83 (3H,s), 3,99 (3H, s), 7,11 (TH, s), 7,27 (1H, s), 7,52 (1H, ddd, J = 1,6, 1,6, 8,0Hz), 7,57 (2H, d, J = 8,4 Hz), 7,58 (1H, t, J = 8,4 Hz), 7,81 (1H, ddd, J = 1,6,2,0, 8,0 Hz), 8,04 (2Η, d, J = 8,4 Hz), 8,19 (1 Η, t, J = 2,0 Hz).

Os seguintes compostos dos Exemplos 4 a 10 foram sintetiza-dos por métodos similares ao Exemplo 3, usando-se o composto do Exem-plo 2 como uma substância de partida, e também usando-se a amina ou ál-cool correspondente.

Exemplo 4

Síntese de ácido etil N-í3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-il)fenill te-reftalâmico

<formula>formula see original document page 34</formula>

1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 1,33 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,84 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,74 (3H, s), 3,91 (3H, s), 4,34 (2H, q, J = 7,2 Hz), 6,99 (1H, s), 7,00(1H, brs), 7,17 (1H, s), 7,47 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,88(1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,08 (4H, s), 8,20 (1H, brs), 10,61 (1H, s).

Exemplo 5

Síntese de N-r3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-infenil1-N'-metilte-reftalamida

<formula>formula see original document page 34</formula>

1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 2,81 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,90 (3H, d, J = 5,2Hz), 3,75 (3Η, s), 3,93 (3Η, s), 6,99 (1 Η. s), 7,01 (1H1 brs), 7,18 (1Η, s), 7,46(1Η, d, J = 8,0 Hz), 7,55 (1H1 t, J = 8,0 Hz), 7,89 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,96(2H, d, J = 8,8 Hz), 8,04 (2H, d, J = 8,8 Hz), 8,21 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,59(1H, br), 10,53(1 H,s).

Exemplo 6

Síntese de ácido propil N-r3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-il)fenilltereftalãmico

<formula>formula see original document page 35</formula>

1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 0,99 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,76 (2H, m), 2,90 (3H,d, J = 5,2 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,28 (2H, t, J = 6,8 Hz), 7,01 (1H, s),7,03 (1H1 brs), 7,19 (1H, s), 7,49 (1H1 d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz),7,90 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,11 (4H, s), 8,22 (1H, brs), 10,65 (1H, s).

Exemplo 7

Síntese de ácido isopropil N-r3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-infenilltereftalâmico

<formula>formula see original document page 35</formula>

1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 1,35 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,90 (3H, d, J = 5,2Hz), 3,76 (3Η, s), 3,93 (3Η, s), 5,18 (1Η, m), 7,01 (1Η, s), 7,03 (1Η, brs), 7,19(1 Η, s), 7,49 (1 Η, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (IH1 t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1 Hj brd, J =8,0 Hz), 8,09 (4Η, s), 8,22 (1 Η, brs), 10,65 (1 Η, s).

Exemplo 8

Síntese de N-r3-(6J-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-in-N'-etiltereftalamida

<formula>formula see original document page 36</formula>

1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,32 (2H, m), 3,76 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,03 (1H, brs), 7,19(1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, brd, J =8,0 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (1H, brs), 8,64(1H, t, J = 5,6 Hz), 10,55 (1H, s).

Exemplo 9

Síntese de N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-infenil1-N'-propilte-reftalamida

<formula>formula see original document page 36</formula>

1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,6 Hz), 1,56 (2H, m), 2,91 (3H,d, J = 4,8 Hz), 3,25 (2H, q, J = 6,0 Hz), 3,76 (3H, s), 3,94 (3H, s), 7,01 (IHfs), 7,02 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,91 (1 Η, brd, J = 8,0 Hz), 7,98 (2Η, d, J = 8,4 Hz), 8,06 (2Η, d, J = 8,4Hz), 8,22 (1 Η, brs), 8,62 (1 Η, t, J = 6,0 Hz), 10,55 (1 Η, s).

Exemplo 10

Síntese de N-f3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-il)fenill-N'-isoDropilte-reftalamida

<formula>formula see original document page 37</formula>

1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 1,19 (6H, d, J = 6,8 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,76 (3H, s), 3,94 (3H, s), 4,12 (1H, m), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,19(1H, s), 7,48 (1H, d, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, brd, J =8,0 Hz), 7,98 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,05 (2H, d, J = 8,4 Hz), 8,22 (1H, brs), 8,34(1H, d, J = 7,6 Hz), 10,55 (1H, s).

Exemplo 11

Síntese de ácido metil N-r3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-il)feninisoftálico

<formula>formula see original document page 37</formula>

Uma mistura de 2,00 g (6,44 mmoles) de 3-(2-cloro-6,7-dime-toxiquinazolin-4-il)fenilamina, 1,75 g (9,71 mmoles) de éster de monometilade ácido isoftálico, 2,7 ml_ de trietilamina, 1,00 g de hidrato de 1-hidroxiben-zotriazol, e 2,00 g de cloridrato de WSC, foram suspensos em 15 mL de di-metilformamida, seguido por agitação a temperatura ambiente de um diapara o outro. A mistura de reação foi despejada para dentro de água, e foiextraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmoura, efoi seca sobre sulfato de magnésio. Depois da filtração, o resíduo obtido pordestilação com solvente sob pressão reduzido foi então submetido a croma-tografia de coluna de sílica gel (acetato de etila-heptano). Depois disso, umprecipitado sólido com acetato de etila-hexano foi coletado por filtração, e foiseco sob aeração para fornecer 2,65 g do composto intitulado (rendimento: 87%).

1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,92 (3H,s), 3,93 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, brd, J =8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,72 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, brd, J =8,0 Hz), 8,17 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,26 (1H, brd, J =8,0 Hz), 8,56 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,67 (1H, s).

Exemplo 12

Síntese de ácido N-í3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-il)fenin isoftálico

<formula>formula see original document page 38</formula>

A uma solução de 2,49 g (5,27 mmoles) do composto do Exem-plo 11 como obtida acima dissolvida em um solvente misto que consiste de40 mL de tetraidrofurano e 40 ml_ de etanol foram adicionados 15 mL deuma solução aquosa de hidróxido de sódio a 1 N1 seguido por agitação tem-peratura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi neutrali-zada com 15 mL de ácido clorídrico a 1 N, e 60 mL de água foram adiciona-dos à mesma. O sólido precipitado foi coletado por filtração, e foi seco sob arquente para fornecer 3,31 g do composto intitulado.

1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,76 (3H, s), 3,94 (3H,s), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,20 (1H, s), 7,48 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57(1H, t, J = 8,0 Hz), 7,69 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,15(1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,23 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,56(1H, t, J = 1,6 Hz), 10,65 (1H, s).

Os seguintes compostos dos Exemplos 13 a 19 foram sintetiza-dos por métodos similares ao Exemplo 3, usando-se o composto do Exem-plo 12 acima mencionado como uma substância de partida, e também usan-do-se a amina ou álcool correspondente.

Exemplo 13

Síntese de ácido etil N-r3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-ihfenil1 isof-tálico

<formula>formula see original document page 39</formula>

1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 1,36 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,38 (2H, q, J = 7,2 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02(1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz),7,71 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, brd, J = 8,0 Hz),8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,25 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,54 (1H, t, J = 1,6 Hz),10,67 (1H, s).Exemplo 14

Síntese de ácido propil N-r3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-il)feninisoftálico

<formula>formula see original document page 40</formula>

6,8 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,29 (2H, t, J =6,8 Hz), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,49 (1H, brd, J = 8,0 Hz),7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,72 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, brd, J = 8,0 Hz),8,18 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,25 (1H, brd, J = 8,0 Hz),8,54 (1H,t, J = 1,6 Hz), 10,67(1 H, s).

Exemplo 15

Síntese de ácido isopropil N-r3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-il)fenillisoftálico

<formula>formula see original document page 40</formula>

Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,19 (1H, septet, J = 6,4 Hz), 7,01 (1H, s),7,02 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,71 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,15 (1H, brd, J = 8,0Hz), 8,21 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,24 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,52 (1H, t, J = 1,6Hz), 10,67 (1H,s).Exemplo 16

Síntese de N43-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-il)fenill-N'-metilisofta-Iamida

<formula>formula see original document page 41</formula>

1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 2,82 (3H, d, J = 4,4 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,8Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48(1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,64 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,91(1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,02 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,10 (1H, brd, J = 8,0 Hz),8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,42 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,60 (1H, brq, J = 4,8 Hz),10,58 (1H, s).

Exemplo 17

Síntese de N-r3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-ihfenil1-N'-etilisofta-Iamida

<formula>formula see original document page 41</formula>

1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 1,15 (3H, t, J = 7,2 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,4Hz), 3,33 (2H, q, J = 7,2 Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,02(1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz),7,63 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,03 (1H, brd, J = 8,0 Hz),8,09 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,42 (1H, t, J = 1,6 Hz),8,63 (1H, brt, J = 5,4 Hz), 10,58 (1H, s).Exemplo 18

Síntese de N-r3-(6J-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-infenill-N'-propili-softalamida

<formula>formula see original document page 42</formula>

1H-RMN (DMSOd6) δ (ppm): 0,91 (3H, t, J = 7,2 Hz), 1,56 (2H, qt, J = 7,2,6,4 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,4 Hz), 3,25 (2H, dt, J = 6,4, 5,4 Hz), 3,76 (3H, s),3,93 (3H, s), 7,01 (1H, s), 7,02 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, brd, J = 8,0Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,63 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,92 (1H, brd, J = 8,0Hz), 8,04 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,09 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6Hz), 8,42 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,62 (1H, brt, J = 5,4 Hz), 10,59 (1H, s).

Exemplo 19

Síntese de N-r3-(6J-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-ihfenÍll-N'-isopropili-softalamida

<formula>formula see original document page 42</formula>

1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 1,19 (6H, d, J = 6,4 Hz), 2,91 (3H, d, J = 4,4Hz), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,13 (1H, septet, J = 6,4 Hz), 7,01 (1H, s),7,02 (1H, brs), 7,19 (1H, s), 7,48 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0Hz), 7,62 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,93 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,04 (1H, brd, J = 8,0Hz), 8,08 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 8,22 (1H, t, J = 1,6 Hz), 8,40 (1H, brd), 8,41(1H, t, J = 1,6 Hz), 10,59(1 H1S).Exemplo 20

éster de 2-metoxietila de ácido N-r3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-ih fenilltereftalâmico

<formula>formula see original document page 43</formula>

Uma mistura que consiste de 55 mg (0,11 mmol) de cloridrato deácido N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico, 40 μΙ_(0,51 mmol) de 2-metoxietanol, 47 μΙ_ de trietilamina, 17 mg de hidrato de 1-hidroxibenzotriazol, e 35 mg de cloridrato de WSC, foram suspensos em 2mL de dimetilformamida, seguido por agitação temperatura ambiente de umdia para o outro. A mistura de reação foi despejada para dentro de água, efoi extraída com acetato de etila. A camada orgânica foi lavada com salmou-ra, e foi então seca sobre sulfato de magnésio. O resíduo obtido por filtraçãoe destilação com solvente sob pressão reduzido foi submetido a cromatogra-fia de coluna de sílica gel (acetato de etila-heptano). Depois disso, um preci-pitado sólido com acetato de etila-hexano foi coletado por filtração, e foi secosob aeração para fornecer 40 mg do composto intitulado (rendimento: 70%).1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,32 (3H, s), 3,69 (2H,m), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,45 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,03 (1H, brs), 7,19(1H, s), 7,49 (1H, brd, J = 7,6 Hz), 7,57 (1H, t, J = 7,6 Hz), 7,90 (1H, brd, J =7,6 Hz), 8,11 (4H, s), 8,12 (1H, t, J = 1,8 Hz), 10,65 (1H, s).Exemplo 21

éster de 2-metoxietila de ácido N-r3-(6.7-dimetóxi-2-metHaminoauinazolin-4-ihfenillisoftalâmico

<formula>formula see original document page 44</formula>

O composto intitulado foi obtido por um método que era equiva-lente a um método similar ao Exemplo 3 usando-se o composto do Exemplo12 como uma substância de partida e também usando-se 2-metoxietanol.1H-RMN (DMSO-de) δ (ppm): 2,91 (3H, d, J = 4,8 Hz), 3,32 (3H, s), 3,69 (2H,m), 3,76 (3H, s), 3,93 (3H, s), 4,46 (2H, m), 7,01 (1H, s), 7,03 (1H, brs), 7,19(1H, s), 7,49 (1H, brd, J = 8,0 Hz), 7,57 (1H, t, J = 8,0 Hz), 7,73 (1H, t, J =8,0 Hz), 7,92 (1H1 brd, J = 8,0 Hz), 8,17 (1H, dt, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,22 (1H, t,J = 1,6 Hz), 8,26 (1H, dt, J = 8,0, 1,6 Hz), 8,54 (1H, t, J = 1,6 Hz), 10,68 (1H, s).

Exemplo 22

Cristais anidros 1 de ácido metil N-r3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-il) fenilltereftalâmico (Exemplo 1)

A 75,28 mg do composto obtido no Exemplo 1 foram adiciona-dos 9 mL de acetonitrila, e a mistura foi aquecida em um banho oleoso paraa dissolução, e foi deixada resfriar para a temperatura ambiente. O precipi-tado foi coletado por filtração, e foi seco a 50°C de um dia para o outro parafornecer os cristais intitulados.

Exemplo 23

Cristais anidros 2 de ácido metil N-r3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-ihfenintereftalâmico (Exemplo 1)

A 52,93 mg do composto obtido no Exemplo 1 foram adiciona-dos 12 mL de 2-propanol, e a mistura foi aquecida em um banho oleoso paraa dissolução, e foi deixada resfriar para a temperatura ambiente. O precipi-tado foi coletado por filtração, e foi seco a 50°C de um dia para o outro parafornecer os cristais intitulados.Exemplo 24

Cristais de hidrato 1 de ácido metil N-r3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoauina-zolin-4-il)fenil1tereftalâmico (Exemplo 1)

A 75,71 mg do composto obtido no Exemplo 1 foram adiciona-dos 15 mL de acetona, e a mistura foi aquecida em um banho oleoso para adissolução, e foi deixada resfriar para a temperatura ambiente. O precipitadofoi coletado por filtração, e foi seco a 50°C de um dia para o outro para for-necer os cristais intitulados.

Exemplo 25

Cristais de hidrato 2 de ácido metil N-r3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquina-zolin-4-il)fenintereftalâmico (Exemplo 1)

A 75,88 mg do composto obtido no Exemplo 1 foram adiciona-dos 16 mL de metanol, e a mistura foi aquecida em um banho oleoso para adissolução, e foi deixada resfriar para a temperatura ambiente. O precipitadofoi coletado por filtração, e foi seco a 50°C de um dia para o outro para for-necer os cristais intitulados.

Exemplo 26

Cristais de hidrato 3 de ácido metil N-r3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazo-lin-4-il)fenilltereftalâmico (Exemplo 1)

A 49,90 mg do composto obtido no Exemplo 1 foram adiciona-dos 2 mL de tetraidrofurano, e a mistura foi aquecida em um banho oleosopara a dissolução, e foi deixada resfriar para a temperatura ambiente. De-pois disso, 10 mL de água foram ulteriormente adicionados à mistura, que foideixada repousar. O precipitado foi coletado por filtração, e foi seco a 50°Cde um dia para o outro para fornecer os cristais intitulados.

Exemplo 27

ácido metil N-r3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-infenintereftalâmicoamorfo (Exemplo 1)

A 36,49 mg do composto obtido no Exemplo 1 foram adiciona-dos 0,2 mL de sulfóxido de dimetila para dissolver o composto. Depois disso,10 mL de água foram ulteriormente adicionados à mistura, que foi deixadarepousar. O precipitado foi coletado por filtração, e foi seco a 50°C de um diapara o outro para fornecer a substância amorfa intitulada.

Exemplo 28

Método alternativo para a produção de cristais anidros 1 de ácido metil Ν-[3-(6.7-dimetóxi-2-metilaminoauinazolin-4-infenil]tereftalâmico (Exemplo 1)

Uma suspensão que consiste de 10,00 g (55,51 mmoles) de te-reftalato de monometila e 90 mL de 1,2-dimetoxietano foi agitada, enquantoé resfriado em um banho gelado a 10°C. À suspensão foram adicionados 2,0mL de Ν,Ν-dimetilformamida e 6,61 g (52,75 mmoles) de cloreto de tionilanessa ordem. A suspensão foi agitada sob aquecimento a 60°C até 65°C por1 hora, e foi deixada resfriar. Depois disso, a suspensão foi ulteriormenteagitada enquanto foi resfriada em um banho com gelo. Subseqüentemente,6,83 g (52,82 mmoles) de diisopropiletilamina foram adicionados gota a gotaà mistura. Subseqüentemente, a mistura de reação foi agitada a temperaturaambiente. Trinta minutos depois que a temperatura interna tinha alcançado20°C, agitação foi terminada. A mistura de reação foi colocada em um frascode berinjela de 200 mL, seguido por medição para fornecer 109,49 g de umasolução mista que consiste de [cloreto de tereftalato de monometi-la/diisopropiletilamina] (o teor de cloreto de tereftalato de monometila: 8,89g) como uma solução acastanhada ("tannish") leve.

Subseqüentemente, uma suspensão que consiste de 9,50 g(30,00 mmoles) de [4-(3-aminofenil)-6,7-dimetoxiquinazolin-2-il]metilamina e380 de tetraidrofurano foi agitada, enquanto foi resfriada a 0°C. À suspensãoforam adicionados gota a gota durante 1 hora, 80,71 g da solução mista a-cima que consiste de [cloreto de tereftalato de monometila/diisopropile-tilamina] (o teor de cloreto de tereftalato de monometila: 6,55 g; 33,00 mmo-les). A mistura foi então agitada a 0°C por 11 horas. Depois disso, 190 mLde acetato de etila foram adicionados à mistura de reação enquanto se res-friando a 0°C, e 380 g de uma solução de hidrogenocarbonato de sódio a5% foi então adicionada gota a gota thereto. A mistura de reação foi transfe-rida em funil separador, e 190 mL de acetato de etila foram adicionados.Depois da extração, a camada orgânica foi separada, e foi lavada com 190 gde uma solução de cloreto de sódio a 5% sodium e 190 mL de água (duasvezes) nessa ordem. A camada orgânica foi concentrada sob pressão redu-zido a 40°C. Ao resíduo foram adicionados 143 mL de metanol, e a misturafoi agitada enquanto se aquecendo até 40°C. Trinta e três minutos depois doinício da agitação, a temperatura de um banho oleoso foi ajustada a 75°C.

Depois disso, 30 minutos depois que a temperatura interna tinha excedido60°C, a temperatura do banho oleoso foi ajustada a 50°C. Quando a tempe-ratura interna foi diminuída para 55°C, 143 mL de 2-propanol foram adicio-nados gota a gota ao mesmo. Subseqüentemente, a temperatura interna foigradualmente resfriada até 27,3°C, e a mistura foi então agitada a 20°C por17 horas. Os cristais precipitados foram submetidos a filtração a vácuo, e oresultante foi lavado com uma solução mista que consiste de 14,3 mL demetanol e 14,3 mL de 2-propanol. O resultante foi aspirado com uma linhade vácuo por 10 minutos para a remoção de líquido para fornecer 15,72 g deum produto bruto de interesse (corpo úmido; o teor de um produto de inte-resse: 13,31 g) como cristais amarelos pálidos (rendimento: 93,9%).

Uma suspensão que consiste de 15,48 g do produto bruto deinteresse (corpo úmido) (o teor do produto de interesse: 13,11 g; 27,00 mmo-les) e 40 mL de sulfóxido de dimetila foi agitada sob aquecimento a 60°C, eos cristais foram dissolvidos. A solução obtida foi submetida a filtração porclarificação, e foi lavada com 10 mL de sulfóxido de dimetila. O filtrado foitransferido em um recipiente de vidro de quatro gargalos de 1.000 mL, quetinha sido anteriormente aquecida com uma camisa de água quente a 60°C,e o resíduo foi lavado com 10 mL de sulfóxido de dimetila. A mistura foi en-tão agitada sob aquecimento a 60°C. Depois disso, 119 mL de 2-propanolforam adicionados gota a gota a essa solução, e 49,3 mg de cristais de se-mente do produto de interesse foram colocados na mistura. Depois disso, 60mL de 2-propanol foram ulteriormente adicionados gota a gota à mistura.

Essa suspensão foi agitada a 60°C por 2 horas, a temperatura da camisa foiajustada a 80°C, e a suspensão foi continuamente agitada sob aquecimentopor 16,5 horas. Subseqüentemente, 120 mL de 2-propanol foram adiciona-dos gota a gota à suspensão, e 3 horas mais tarde, 362 mL de 2-propanolforam utleriormente adicionados gota a gota à mesma. Depois disso, a mis-tura foi gradualmente resfriada até 20°C (10°C/h), e foi então agitada namesma temperatura. Cinqüenta nove pontos cinco horas mais tarde, os cris-tais precipitadas foram coitados por filtração, e os cristais foram lavados comuma solução mista que consiste de 2,6 mL de sulfóxido de dimetila e 24 ml_ de2-propanol. Os cristais foram ulteriormente lavados com 40 mL de 2-propanol, eforam então aspirados com uma linha de vácuo para a remoção de liquido. Oscristais obtidos foram secos sob pressão reduzido para fornecer 9,84 g deum produto de interesse como cristais amarelos (rendimento: 73,7%).

Exemplo de teste 1

Avaliação dos compostos no modelo de comportamento de co-çamento induzido por oxazolona

Método de teste

Uma vez que animais de teste, camundongos fêmeas NC/Ngade 5 semanas de idade comercialmente disponíveis (Japan SLC, Inc. andCRJ, Inc.) foram usados. Para aclimação, os camundongos passaram umperíodo de reprodução preliminar de 7 dias. Depois disso, apenas animais,em que nenhuma mudança foi encontrada em um estado geral e o peso decorpo foi favoravelmente aumentado para o teste.

(1) Sensibilização e indução

Sensibilização foi realizada por aplicação de uma vez de 20 μΙde uma solução de acetona (Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) que con-tinham 0,5% de 4-etóximetileno-2-fenil-oxazolin-5-ona (aqui em seguida a-breviada como "oxazolona"; Sigma) a cada aurícula esquerda e direita decamundongos de seis semanas de idade, que tinham passado um períodode aclimação.

Indução foi realizada por aplicação de 10 μΙ de oxazolona a0,3% à aurícula esquerda de cada camundongo, 3 vezes no total, a interva-los de 2-3 dias a partir do quinto dia depois de sensibilização.

(2) Medição de comportamento de cocamento

Para a avaliação objeto, o comportamento de coçamento de ca-da camundongo foi automaticamente medido usando-se um dispositivo Mi-cro Act (NeuroScience, Inc.). Um pedaço de magneto (diâmetro: 1 mm:comprimento: 3 mm; NeuroScience) foi inserido para dentro da pele da per-na traseira esquerda de cada camundongo anestesiado com éter de dietila(Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) pela dia anterior da medição o maistardar. Imediatamente depois que o comportamento de coçamento tinha sidoinduzido por aplicação de oxazolona, o camundongo foi transferido em umacâmara (diâmetro: 11 mm: altura: 18 mm) com uma bobina. Depois disso,corrente elétrica induzido pelo movimento por um certo período de tempo.Uma forma de onda característica que reflete tal comportamento de coça-mento foi detectaa pelo dispositivo de Micro Act1 e a freqüência de aparênciada forma de onda detectada foi contada como numerosos comportamentosde coçamento.

(3) Avaliação de substâncias de teste

Preparação de substâncias de teste: Os compostos dos exem-plos 1, 4, 5, 7, 14, 20 e 21 foram preparados, de modo que eles tivessemuma cuma vezntração de 0,1-0,3% com base na cuma vezntração de umsolvente misto (acetona:etanol = 1:1).

Com relação aos grupos de substâncias de teste, os seguintes 5grupos foram determinados: (1) grupo normal - um solvente misto (aceto-na:etanol = 1:1) grupo de aplicação; (2) grupo de controle - um solvente mis-to (acetona:etanol = 1:1) grupo de aplicação; (3) um composto do grupo deaplicação do exemplo 1; (4) um composto do grupo de aplicação do exemplo4; e (5) um composto do grupo de aplicação do exemplo 5. Além disso, osseguintes 5 grupos foram determinados: (1) grupo normal - um solvente mis-to (acetona:etanol = 1:1) grupo de aplicação; (2) grupo de controle - um sol-vente misto (acetona:etanol = 1:1) grupo de aplicação; (3) um composto dogrupo de aplicação do exemplo 7; (4) um composto do grupo de aplicaçãodo exemplo 14; e (5) um composto do grupo de aplicação exemplo 21. Alémdo mais, os seguintes 3 grupos foram determinados: (1) grupo normal - umsolvente misto (acetona:etanol = 1:1) grupo de aplicação; (2) grupo de con-trole - um solvente misto (acetona:etanol = 1:1) grupo de aplicação; e (3) umcomposto do grupo de aplicação do exemplo 20. Os camundongos foramdivididos em grupo, de modo que o número de comportamentos de coça-mento se tornassem uniformes com base no número de comportamentos decoçamento obtidos durante a segunda indução.

Avaliação da substância de teste: Dez microlitros de uma subs-tância de teste (apenas o solvente misto (acetona:etanol = 1:1) foi aplicadoao grupo normal e ao grupo de controle) foi administrada 1 hora antes daterceira aplicação de oxazolona. Avaliação da substância de teste foi reali-zada, usando-se, como um indicador, o número de comportamentos de co-çamento obtidos durante 2 horas depois da indução devido à 3a aplicação deoxazolona (o solvente misto (acetona : etanol = 1 : 1) foi aplicado ao gruponormal). Além disso, uma outra avaliação foi realizada com base no sintomacutâneo. Isto é, com relação a constatações de comportamentos de coça-mento obtidos antes da 3a aplicação de oxazolona e 1 dia ou 4 dias depoisda aplicação, a saber, com relação a cada um dos íntens de (1) abrasão e(2) sangramento/erosão, 4 estágios de classificação que variam de 0 a 3 (0:nenhum sintoma; 1: leve; 2: moderado; e 3: sério) foi realizada. Assim, u-sando-se as diferenças em classificações obtidas antes e depois da induçãocom oxazolona como um indicador, o comportamento de coçamento foi ava-liado. Tal classificação foi realizada para cada item, e a classificação total foidefinida como a classificação de cada indivíduo.

(1) Os resultados de medição com relação ao número de com-portamentos de coçamento são mostrados nas figuras 1, 9 e 12 (grupo nor-mal: η = 11; os outros grupos: η = 17 na figura 1; cada grupo: η =10 na figu-ras 9 e 12).

(2) Os resultados de medição com relação a sintomas cutâneossão mostrados nas figuras 2, 10,11, 13 e 14.

Figuras 2, 10 e 13 são gráficos produzidos com base no valorobtidos por subtração da classificação obtida antes da administração daclassificação obtida 1 dia depois da administração, e Figuras 11 e 14 sãográficos produzidos com base no valor obtido por subtração da classificaçãoobtida antes da administração da classificação obtida 4 dias depois da ad-ministração (grupo normal: η = 11; os outros grupos: η = 17 na figura 2; gru-po normal: η = 8; os outros grupos: η = 9 na figuras 10 and 11; cada grupo: η= 8 na figuras 13 e 14).

A partir dos resultados, verificou-se que os compostos da pre-sente invenção suprimem o comportamento de coçamento e também supri-me a deterioração nos sintomas cutâneos causados pelo tal comportamentode coçamento, desse modo tendo um excelente efeito antiprurítico.

Exemplo de teste 2

Experiência para avaliar potência de indução de enzima de me-tabolização de fármaco (CYP) usando-se hepatócitos humanos criopreser-vados.

<Operacões de teste>

Hepatócitos humanos criopreservados (XenoTeck) foram rapi-damente descongelados a 37°C, e células viáveis foram obtidas usando-sekit de Isolamento de Hepatócitos (Nosan Corporation). Depois que célulaspreparadas foram diluídas com Meio E de William's gelado (10% de FBS,+PSG) para dar uma cuma vezntração de 5 χ 10^5 células viáveis/mL, as cé-lulas foram semeadas sobre uma placa revestida de colágeno de 48 cavida-des (BD Biosciences) a uma cuma vezntração de 1 χ 105 células/cm2 e fo-ram cultivadas a 37°C em 5% de CO2 por 24 horas. Então, o meio foi substi-tuído com Hepato-STIM (marca registrada: BD Biosciences) (+EGF, PSG, -FBS), e as células foram ulteriormente cultivadas a 37°C em 5% de CO2 por24 horas. Hepato-STIM(+EGF, PSG, -FBS) foi usado como meio de cultura,e as células foram incubadas com meio de cultura contendo composto deteste, β-naftoflavona (aqui em seguida abreviado como β-NF, SIGMA) usadocomo um controle positivo de CYP1A humano, ou rifampicina (aqui em se-guida abreviado como Rif, Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) usado comoum controle positivo de CYP3A4 humano a 37°C em 5% de CO2 por cercade 48 horas. O meio de cultura contendo composto de teste, β-NF ou Rif foisubstituído a cada 24 horas. Composto de teste, β-NF e Rif foram cada umdissolvidos em sulfóxido de dimetila (DMSO: Wako Pure Chemical Industri-es, Ltd.), e meio de cultura contendo composto de teste (cuma vezntraçõesfinais; 1, 3 w 10 μΜ), β-NF (cuma vezntração final; 10 μΜ) ou Rif (cumavezntração final; 10 μΜ) foi preparado por adição deles a Hepato-STIM(+EGF, PSG1 -FBS), respectivamente. Cuma vezntração final de DMSO foiaustada a ser de 0,1%, e meio de cultura contendo 0,1% de DMSO foi usadopara o controle. Depois da conclusão do tratamento, as células foram lava-das com PBS uma vez, e RNA total foi purificado usando-se Kit de Purifica-ção de RNA Total (Applied Biosystems). O RNA total purificado foi submeti-do a reação de transcrição reversa usando-se Reagentes de transcrição re-versa de TaqMan (Applied Biosystems) para sintetizar cDNA, onde oligo dTfoi usado como um iniciador. A reação foi realizada usando-se sistema 9700de Gene Amp PCR a 25°C por 10 minutos, seguido a 48°C por 60 minutos.

Então, transcriptase reversa foi desativada a 95°C por 10 minutos. Os níveisde mRNA para CYP1A1 e GAPDH foram quantificados usando-se SYBRGreen PCR Core Reagents Kit (Applied Biosystems), e aqueles paraCYP1A2 e aquele de CYP3A4 foram medidos usando-se Kit Taqman PCRCore Reagents (Applied Biosystems) e ABI Prism 7900 Sequence DetectionSystem (Applied Biosystems). Seqüências de iniciador e condições de PCRusadas para quantificação de cada mRNA são mostrados nas Tablas 1 e 2,respectivamente.

Tabela 1

<table>table see original document page 52</column></row><table>Condições de PCR conditions

Tabela 2

<table>table see original document page 53</column></row><table>

* Um ciclo que consiste de desnaturação, anelamento e reação de alonga-mento, foi repetido 50 vezes.

<Cálculo da capacidade de induzir CYP>

A capacidade de um composto de teste para induzir CYP1A1 foicalculada como se segue:

Capacidade de um composto de teste para induzir CYP1A1 (%) = {[(quanti-dade de mRNA de CYP1A1 nas células tratadas com composto de teste)/(quantidade de mRNA de GAPDH nas células tratadas com composto deteste)]/[(quantidade de mRNA de CYP1A1 nas células de controle)/ (quanti-dade de mRNA de GAPDH em células de controle)] - 1 }/{[(quantidade demRNA de CYP1A1 nas células tratadas com controle positivo)/ (quantidadede mRNA de GAPDH nas células tratadas com controle positivo)]/ [(quanti-dade de mRNA de CYP1A1 em células de controle)/(quantidade de mRNAde GAPDH em células de controle)] -1} χ 100

A capacidade de induzir CYP1A2 ou CYP3A4 foi calculada domesmo modo descrito acima.

Os resultados com relação aos compostos dos exemplos 1, 4, 5,7, 14, 16, 20, e 21 são mostrados na Tabela 3. Com um exemplo comparati-vo, o composto descrito como o exemplo 1 na WO 99/37622 (4-(3-benzoilaminofenil)-6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinalozina) foi usado.

Os resultados indicavam que os compostos da presente inven-ção não mostram qualquer potência de indução nos CYPs, enquanto que apotência de indução nos CYPs foi observada no exemplo comparativo.Tabela 31

<table>table see original document page 54</column></row><table>

Os padrões de difração de raios X dos critais e substância amor-fa obtidos no exemplos 22 a 27 foram medidos. Tal medição foi realizada deacordo com o método de medição de difração de raios X em pó descrito emTestes Gerais na Japanese Pharmacopoeia1 sob as seguintes condições.

(Apparatus)

Sistema de Rigaku X-ray DTA: RINT-2000 (fabricado por RigakuCorporation)

(Método de operação)

Uma amostra foi moída em um almofariz de ágata, e então foiamostrada sobre uma chapa de cobre. Depois disso, medição foi realizadasob as seguintes condições.

Raios X usado: CuKa rayVoltagem do tubo: 40 kVCorrente do tubo: 200 mAFenda divergente: 1/2 degFenda de recebimento: 0,3 mmFenda de dispersão: 1/2 degTaxa de varredura: 2°/minEtapa de varredura: 0,02°Faixa de varredura (2Θ): de 5o a 40°

Os padrões de raios X em pó dos cristais e substância amorfaobtidos nos exemplos 22 a 27 são mostrados nas figuras 3 a 8. Além disso,os picos catacterísticos de ângulos de difração (2Θ) são sumarizados na Ta-bela 4.

[Tabela 4]

<table>table see original document page 55</column></row><table>

Aplicabilidade Industrial

A presente invenção provê um agente útil para coceira causadapor doença atópica ou semelhantes.LISTAGEM DE SEQÜÊNCIA<110> Eisai R&D Management Co.,Ltd.

<120> "DERIVADOS DE 4-BENZOILAMINOFENIL)-6,7-DIMETÓXI-2-METILAMINOQUINA-ZOLINA"

<130> FP05-0458<140> PCT/JP2007/053066<141> 2007-02-20

<150> JP 2006-043273<151> 2006-02-21<160> 10

<170> Patentin versão 3.1

<210> 1

<211> 25

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> iniciador avante paraCYPlAl: hCYPlAl_Fl<400> 1

tggtctccct tctctacact cttgt 25

2

31DNA

Artificial<220>

<223> iniciador reverso para CYPlAl: hCYPlAl_Rl

<210><211><212><213>

<400> 2

attttcccta ttacattaaa tcaatggttc t

31<210> 3

<211> 21

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> iniciador avante para CYP1A2: hCYPlA2_F_EJCP

<400> 3

gttcctgcag aaaacagtcc a

<210> 4

<211> 19

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> iniciador reverso para CYP1A2: hCYPlA2_R_EJCP

<400> 4

ctgtgcttga acagggcac

<210> 5

<211> 33

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> sonda para CYP1A2: hCYPlA2_probe_EJCP

<400> 5

agcactatca ggactttgac aagaacagtg tct<210> 6

<211> 22

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> iniciador avante

para CYP3A4: hCYP3A4_F_m

<400> 6

gcaggaggaa attgatgcag tt 22

<210> 7

<211> 27

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> iniciador reverso para CYP3A4: hCYP3A4_R_x<400> 7

gtcaagatac tccatctgta gcacagt 27

<210> 8

<211> 27

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> sonda para CYP3A4: hCYP3A4_probe_m<400> 8

acccaataag gcaccaccca cctatga 27<210> 9

<211> 19

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> iniciador avante para GAPDH: hGAPDH_F

<400> 9

gaaggtgaag gtcggagtc

<210> 10

<211> 20

<212> DNA

<213> Artificial

<220>

<223> iniciador reverso para GAPDH: hGAPDH_R

<400> 10

gaagatggtg atgggatttc

20

Claims

1. Um composto representado pela fórmula (I), seu sal, ou seuhidrato: <formula>formula see original document page 60</formula> em que R representa hidroxila, Ci-6 alcóxi opcionalmente substituído com Ci--6 alcóxi, ou amino opcionalmente substituído com Ci-6 alquila.

2. O composto, seu sal, ou seu hidrato de acordo com a reivindi-cação 1, em que R-C(=0)- onde R representa hidroxila, Ci-6 alcóxi opcio-nalmente substituído com Ci-6 alcóxi, ou amino opcionalmente substituídocom Ci-6 alquila está ligada na posição meta ou para.

3. O composto, seu sal, ou seu hidrato de acordo com a reivindi-cação 1 ou 2, em que R representa hidroxila, C1-3 alcóxi opcionalmentesubstituído com C1-3 alcóxi, ou amino opcionalmente substituído com C1-3alquila.

4. O composto, seu sal, ou seu hidrato de acordo com a reivindica-ção 1 ou 2, em que R representa hidroxila, metóxi, etóxi, 1-propóxi, 2-propóxi,metoxietóxi, amino, metilamino, dimetilamino, etilamino, ou dietilamino.

5. Ácido metil N-[3-(6,7-dimetoxi-2-metilaminoquinazolin-4-il) fe-nil]tereftalâmico, seu sal, ou seu hidrato,ácido etil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico,seu sal, ou seu hidrato,N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-metiltereftalamida,seu sal, ou seu hidrato,ácido isopropil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil] tereftalâ-mico, seu sal, ou seu hidrato,ácido isopropil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftálico,seu sal, ou seu hidrato,éster de 2-metoxietila de ácido N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico, seu sal, ou seu hidrato, ouéster de 2-metoxietila de ácido N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]isoftalâmico, seu sal, ou seu hidrato.

6. Ácido metil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il) fe-ηil]te reftalâm ico, seu sal, ou seu hidrato.

7. Ácido etil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilamihoquinazolin-4-il) fe-nil]tereftalâmico, seu sal, ou seu hidrato.

8. N-[3-(6,7-Dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]-N'-metilte-reftalamida, seu sal, ou seu hidrato.

9. Ácido isopropil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico, seu sal, ou seu hidrato.

10. Ácido isopropil N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metilaminoquinazolin-4-il) fenil]isoftálico, seu sal, ou seu hidrato.

11. Éster de 2-metoxietila de ácido N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metila-minoquinazolin-4-il)fenil]tereftalâmico, seu sal, ou seu hidrato.

12. Éster de 2-metoxietila de ácido N-[3-(6,7-dimetóxi-2-metila-minoquinazolin-4-il)fenil]isoftalâmico, seu sal, ou seu hidrato.

13. Uma composição farmacêutica compreendendo como umingrediente ativo, o composto, seu sal, ou seu hidrato de acordo com qual-quer uma das reivindicações de 1 a 12.

14. Um agente antiprurítico para a doença atópica, compreen-dendo como um ingrediente ativo, o composto, seu sal, ou seu hidrato deacordo com qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.

15. O agente antiprurítico de acordo com a reivindicação 14, emque a doença atópica é uma dermatite atópica.

16. Um agente antiprurítico para coceira na qual um fármaco deesteróide e/ou um agente de antiistamina não são eficazes, compreendendocomo um ingrediente ativo, o composto, seu sal, ou seu hidrato de acordocom qualquer uma das reivindicações de 1 a 12.

17. O agente antiprurítico de acordo com qualquer uma das rei-vindicações de 14 a 16, em que a foram de dosagem é uma preparação externa.