JP2009155250A - アリールカルボン酸化合物又はその塩、及びそれらの用途 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、アリールカルボン酸化合物又はその塩、及びそれらの用途に関する。
本明細書において、脂溶性低分子が結合し、遺伝子発現調節に関与する核内蛋白分子を「核内受容体」と総称する。
レチノイン酸はレチノイン酸受容体(retinoic acid receptor,以下「RAR」という)という特定の核内受容体に結合し、様々な遺伝子の発現を調節することで、白血病等の悪性新生物に治療効果を示すことが知られている。一方、レチノイン酸の過剰摂取は、皮膚障害、頭痛、疲労感、妊娠時の催奇形性等のレチノイン酸症候群と呼称される一連の副作用を呈することが報告されている。
レチノイン酸受容体には3種の分子種(α、β及びγ)が存在するが、悪性新生物の増殖抑制、分化誘導、細胞死誘導等には主にRARα及びRARβが貢献していることが報告されている(非特許文献1)。RARγも一部の癌細胞に対する増殖抑制作用が報告されているが、皮膚及び骨組織での発現が豊富なことから、レチノイン酸症候群にも関連していることが知られている(非特許文献2)。また、RARγの増加がリンパ腫の増加に関与するという報告もあることから(非特許文献3)、RARα、RARβ等に選択的作用を示す低分子化合物は、天然型のレチノイン酸よりも治療的有用性が高いことが考えられる。
4−[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸(以下「TAC−101」という)は、RARα転写活性化作用及び癌細胞分化誘導作用を有するレチノイドであり、抗悪性腫瘍剤、癌細胞の分化誘導剤、癌の転移抑制剤、血管新生に関わる疾患の治療剤、心肥大症治療剤等として有用であることが知られている(例えば、特許文献1、特許文献2)。 以上の観点から、RARαへの作用がより亢進した低分子レチノイン酸受容体作動薬の開発が望まれている。
特開平2−247185号公報
国際公開WO96/32101号パンフレット
Blood. 1996 Mar 1;87(5):1939-1950
Am. J. Physiol., 1995, Jul;269, E91-E98
Blood, 1997, April 1; 89(7): 2507-2515
本発明の課題は、核内受容体RARαへの作用が増強され、RARα転写活性化作用に基づく抗腫瘍活性を有する低分子化合物を提供することである。また、本発明の課題は、当該化合物を含有してなる抗腫瘍剤として、経口投与可能な医薬組成物を提供することである。
本発明者らは、上記課題を解決するために鋭意研究を重ねた結果、下記一般式(I)で表されるアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩がRARαへの転写活性化作用を保持し、RARαアゴニスト作用を増強し、RARα高発現の癌細胞に対して優れた抗腫瘍効果を有することを見い出した。本発明は、このような知見に基づき完成されたものである。
本発明は、一般式(I)
[式中、Xは、酸素原子又は硫黄原子を示し、
Arは、アリール基又はヘテロアリール基を示し、
R1及びR2は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示し、
R3は、水素原子又は低級アルキル基を示す。
但し、Xが酸素原子を示し、Arがフェニル基を示し、R1及びR2が水素原子を示す化合物を除く。]
で表されるアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
Arは、アリール基又はヘテロアリール基を示し、
R1及びR2は、同一又は相異なって、水素原子、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基を示し、
R3は、水素原子又は低級アルキル基を示す。
但し、Xが酸素原子を示し、Arがフェニル基を示し、R1及びR2が水素原子を示す化合物を除く。]
で表されるアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩を提供する。
本発明は、上記一般式(I)で表されるアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする医薬組成物を提供する。
本発明は、上記一般式(I)で表されるアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とするRARα作動薬を提供する。
本発明は、上記一般式(I)で表されるアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩を有効成分とする抗腫瘍剤を提供する。
アリールカルボン酸化合物
本発明の上記一般式(I)で表されるアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩は、文献未記載の新規化合物である。
本発明の上記一般式(I)で表されるアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩は、文献未記載の新規化合物である。
上記一般式(I)中、Xは酸素原子又は硫黄原子を示すが、好ましくは酸素原子を示す。
一般式(I)中、Arで示されるアリール基は、例えば、炭素数6〜14のアリール基であり、具体的には、フェニル基、ナフチル基等が挙げられ、好ましくはフェニル基である。
一般式(I)中、Arで示されるヘテロアリール基は、例えば、窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を少なくとも一個含む単環もしくは多環の芳香族ヘテロ環式基であり、具体的には、チエニル基、フリル基、ピロリル基、オキサゾリル基、イソキサゾリル基、チアゾリル基、イソチアゾリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、トリアゾリル基、テトラゾリル基、ピリジル基、ピラジル基、ピリミジニル基、ピリダジル基、インドリル基、イソインドリル基、インダゾリル基、ベンゾフラニル基、ジヒドロベンゾフラニル基、ベンゾイミダゾリル基、ベンゾオキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、プリニル基、キノリル基、イソキノリル基、キナゾリニル基、キノキサリル基等が挙げられ、好ましくはチエニル基及びピリジル基である。
一般式(I)中、R1及びR2で示されるハロゲン原子は、例えば、フッ素原子、臭素原子、塩素原子、ヨウ素原子が例示され、好ましくはフッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子である。
一般式(I)中、R1及びR2で示される低級アルキル基は、炭素数1〜6の直鎖状又は分枝状アルキル基を示し、メチル基、エチル基、n−プロピル基、イソプロピル基、n−ブチル基、sec−ブチル基、tert−ブチル基、n−ペンチル基、n−ヘキシル基等が例示され、好ましくはメチル基である。
一般式(I)中、R1及びR2で示される低級アルコキシ基は、炭素数1〜6の直鎖状又は分枝状アルキル基を示し、メトキシ基、エトキシ基、n−プロピルオキシ基、イソプロピルオキシ基、n−ブトキシ基、sec−ブトキシ基、tert−ブトキシ基、n−ペンチルオキシ基、n−ヘキシルオキシ基等が例示され、好ましくはメトキシ基である。
一般式(I)中、Arがアリール基である場合には、好ましくは、R1は水素であり、R2は、ハロゲン原子、低級アルキル基、低級アルコキシ基又はトリフルオロメチル基であり、Arがヘテロアリール基である場合には、好ましくは、R1及びR2はいずれも水素原子である。
一般式(I)中、R3で示される低級アルキル基は、上記の低級アルキル基が例示され、好ましくはメチル基、エチル基である。
本発明において特に好ましい化合物は、以下に示す化合物またはその塩である。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−ニコチン酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−3−ヨード安息香酸
4−[3,5−ビス(トリメチルシリル) ベンゼンカルボチオイル]安息香酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−クロロ安息香酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−3−メチル安息香酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−メトキシ安息香酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−フルオロ安息香酸
4−[3,5−ビス(トリメチルシリル) ベンゼンカルボチオイル]アミノ]2−フルオロ安息香酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゼンカルボチオイル]アミノ]−3−ヨード安息香酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゼンカルボチオイル]アミノ]−ニコチン酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゼンカルボチオイル]アミノ]−2−メトキシ安息香酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゼンカルボチオイル]アミノ]−2−トリフルオロメチル安息香酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−トリフルオロメチル安息香酸エチル
5−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]チオフェン−2−カルボン酸。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−ニコチン酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−3−ヨード安息香酸
4−[3,5−ビス(トリメチルシリル) ベンゼンカルボチオイル]安息香酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−クロロ安息香酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−3−メチル安息香酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−メトキシ安息香酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−フルオロ安息香酸
4−[3,5−ビス(トリメチルシリル) ベンゼンカルボチオイル]アミノ]2−フルオロ安息香酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゼンカルボチオイル]アミノ]−3−ヨード安息香酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゼンカルボチオイル]アミノ]−ニコチン酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゼンカルボチオイル]アミノ]−2−メトキシ安息香酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゼンカルボチオイル]アミノ]−2−トリフルオロメチル安息香酸
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−トリフルオロメチル安息香酸エチル
5−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]チオフェン−2−カルボン酸。
本発明の一般式(I)で表されるアリールカルボン酸化合物は、分子内に不斉炭素が存在している場合には、その不斉炭素に由来する光学異性体を包含する。
本発明の一般式(I)で表されるアリールカルボン酸化合物は、塩であってもよく、塩としては薬理学的に許容される塩が好ましい。これらの塩としては、無機塩基の塩、有機塩基の塩、無機酸との塩、有機酸との塩、酸性アミノ酸との塩、塩基性アミノ酸との塩等が挙げられる。
具体的には、無機塩基の塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩が例示でき、また、マグネシウム塩、カルシウム塩等アルカリ土類金属塩が例示できる。
有機塩基の塩としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、N−メチルピリジン、N−メチルピロリドン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン等が例示できる。
また、無機酸の例としては、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硝酸、リン酸等が例示できる。
有機酸の例としては、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、マロン酸、コハク酸、グルタル酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、クエン酸、酒石酸、ベンゼンスルホン酸、p-トルエンスルホン酸、メタンスルホン酸等が例示できる。
また、酸性アミノ酸の例としては、グルタミン酸、アスパラギン酸等が例示でき、塩基性アミノ酸の例としては、リジン、アスパラギン、オルニチン等が例示できる。
本発明の一般式(I)で表されるアリールカルボン酸化合物は薬理学的に許容されるプロドラッグの形態であってもよい。薬理学的に許容されるプロドラッグとは、生体内における生理学的条件、例えば、胃酸又は酵素で加水分解、酸化、還元反応によって、一般式(I)に変換されるものである限りいずれでもよく、例えば、カルボキシル基を修飾するメチルエステル、エチルエステル、プロピルエステル、フェニルエステル、カルボキシオキシメチルエステル、エトキシカルボニルエステル等のエステル型化合物が例示できる。これらプロドラッグを形成する代表的なものは、広川書店1990年刊『医薬品の開発』第7巻、163頁から198頁に記載されているような生理学的な条件で化合物(I)に変換する化合物等が挙げられる。
さらに、本発明の一般式(I)で表される化合物又はその塩は、その各種水和物、各種溶媒和物及び結晶多形も包含する。
アリールカルボン酸化合物の製造方法
本発明の一般式(I)で表されるアリールカルボン酸化合物は、例えば、次に示す製造法に従って、製造される。
[工程1]
本発明の一般式(I)で表されるアリールカルボン酸化合物は、例えば、次に示す製造法に従って、製造される。
[工程1]
[式中、R1、R2、及びArは前記に同じ。R3’は低級アルキル基を示す。]
本発明の化合物のうち、対応するR3が低級アルキル基(R3’)を示す化合物(一般式(2)で表される化合物)は、一般式(1)で表される化合物と既知化合物である3,5−ビストリメチルシリル安息香酸(以下「BTMB」という)とを縮合反応させることにより製造される。
本発明の化合物のうち、対応するR3が低級アルキル基(R3’)を示す化合物(一般式(2)で表される化合物)は、一般式(1)で表される化合物と既知化合物である3,5−ビストリメチルシリル安息香酸(以下「BTMB」という)とを縮合反応させることにより製造される。
BTMBは、文献記載の方法、例えば、Takeru Yamakawa. et al. J. Med.Chem., 1990, vol. 33, No.5 に記載の方法によって容易に製造することができる。
一般式(1)で表される化合物は、公知であるか、公知の方法に準じて製造することが出来る。
上記縮合反応では、酸−塩基の通常の縮合反応、或いは酸塩化物法、混合酸無水物法、脱水縮合剤等を適用できる。
BTMBと一般式(1)で表される化合物との使用割合は、反応に影響しない範囲で用いることができ、前者1モルに対して、後者が通常0.1〜100モル、好ましくは1〜20モルである。
本縮合反応に用いられる縮合剤は、例えば、1−(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミド塩酸塩、ジシクロヘキシルカルボジイミド、4−(4,6−ジメトキシ−1,3,5−トリアジン−2−イル)−4−メチルモルホリニウムクロリド等が挙げられる。縮合剤は、一般式(1)の化合物に対して、通常0.5〜100当量、好ましくは1〜20当量使用される。
混合酸無水物法で用いられる反応剤としては、例えば、クロロ炭酸エチル、クロロ炭酸イソブチル、クロロぎ酸トリクロロエチル、無水酢酸、トリホスゲン、二塩化オキザリル、塩化チオニル、三塩化リン、五塩化リン、オキシ塩化リン等が挙げられる。反応剤は、一般式(1)の化合物に対して、通常0.01〜100当量、好ましくは0.1〜20当量使用される。
本縮合反応に用いる塩基としては、エステルに影響しない塩基であれば特に制限はなく、有機塩基としては、例えば、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、コリジン、ルチジン、N−メチルモルホリン、N−メチルピロリジン、ジイソプロピルエチルアミン等が用いられ、無機塩基としては、例えば、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム等が用いられる。塩基は、一般式(1)の化合物に対して、通常0.05〜100当量、好ましくは0.1〜20当量使用される。
本反応は、通常、反応に影響しない限り、適当な溶媒中で反応を行うことができ、例えば、アセトニトリル、トルエン、ピリジン、メタノール、エタノール、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチル、テトラヒドロフラン、ジオキサン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が用いられる。
本反応は、−20℃〜使用される溶媒の還流下に行われ、反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜20時間である。
本反応により得られた一般式(2)で表される化合物は、必要に応じて、公知の分離精製手法で単離精製することができるが、精製することなく、次工程に用いることができる。
[工程2]
[工程2]
[式中、R1、R2、R3’及びArは前記に同じ。]
本発明のうち、対応するR3が水素原子を示す化合物(一般式(3)で表される化合物)は、一般的に用いられるカルボキシル基の保護基の脱離反応を用いることにより、一般式(2)で表される化合物から製造することができる。
本発明のうち、対応するR3が水素原子を示す化合物(一般式(3)で表される化合物)は、一般的に用いられるカルボキシル基の保護基の脱離反応を用いることにより、一般式(2)で表される化合物から製造することができる。
この反応には、例えば、酸もしくはアルカリ加水分解、還元的脱保護反応、ルイス酸による脱離等が適用できる。
加水分解反応で用いられる酸としては、本反応に影響しないものであれば特に制限はなく、例えば、塩酸、硫酸、臭化水素酸、ぎ酸、酢酸等が挙げられる。塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、水酸化リチウム等のアルカリ金属塩、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート等のアルコキシ金属塩等が挙げられる。本反応における加水分解は、好ましくは、塩基性加水分解である。
酸又は塩基の使用量は、一般式(2)の化合物に対して、通常、0.1〜5当量程度が好ましい。
本反応においては、用いる溶媒は本反応に影響しないものであれば特に制限はなく、例えば、水、メタノール、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、アセトニトリル、トルエン、ピリジン、テトラヒドロフラン、1,4−ジオキサン、ジエチルエーテル、N,N−ジメチルホルムアミド、N,N−ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド等が挙げられ、単一溶媒又は、混合溶媒として用いることができる。本反応において、好ましくは水、メタノール、エタノールの単一溶媒もしくは混合溶媒である。
本反応は、−20℃〜使用される溶媒の還流下に行われ、反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜20時間である。
[工程3]
[工程3]
[式中、R1、R2、R3’及びArは前記に同じ。]
一般式(I)で表される本発明の化合物のうち、一般式(4)で表される化合物は、一般式(2)で表される化合物から、硫化水素、五硫化リン、硫化ほう素、臭化ホスホリル、ローソン試薬等を用いて導くことができる。
一般式(I)で表される本発明の化合物のうち、一般式(4)で表される化合物は、一般式(2)で表される化合物から、硫化水素、五硫化リン、硫化ほう素、臭化ホスホリル、ローソン試薬等を用いて導くことができる。
この反応には、例えば、ローソン試薬を用いる文献記載の方法、M. Jesberger. Synthesis, 2003, 12, 1920-1927(Review)に記載の方法を適用できる。
反応溶媒は、本反応に影響しないものであれば特に制限はなく、例えば、トルエン、キシレン、ピリジン、テトラヒドロフラン、1,2−ジメトキシエタン、ベンゼン、アセトニトリル、1,4−ジオキサン、ヘキサメチルリン酸トリアミド等が挙げられ、単一溶媒又は、混合溶媒として用いることができる。
本反応は、−20℃〜使用される溶媒の還流下に行われ、反応時間は、通常0.5〜100時間、好ましくは1〜20時間である。
本反応により得られた一般式(4)で表される化合物は、必要に応じて、公知の分離精製手法で単離精製することができるが、精製することなく、次工程に用いることができる。
[工程4]
[工程4]
[式中、R1、R2、R3’及びArは前記に同じ。]
工程4の反応において、化合物(5)は、化合物(4)から前記工程2に示す反応と同様の反応条件下に製造することが出来る。
工程4の反応において、化合物(5)は、化合物(4)から前記工程2に示す反応と同様の反応条件下に製造することが出来る。
以上、このように製造された本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の分離精製手段、例えば、再結晶、晶出、蒸留、カラムクロマトグラフィー等により単離し、精製することができる。本発明化合物及び合成中間体は、通常、公知の方法でその薬理学的に許容される塩の形成が可能であり、また、相互に変換可能である。
本発明化合物(I)は医薬として用いるにあたっては、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能であり、該形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤、軟膏剤、貼付剤等のいずれでもよく、好ましくは、経口剤が採用される。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
薬学的担体としては、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味・矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
賦形剤としては、乳糖、白糖、D−マンニトール、ブドウ糖、デンプン、炭酸カルシウム、カオリン、微結晶セルロース、無水ケイ酸等が挙げられる。
結合剤としては、水、エタノール、1−プロパノール、2−プロパノール、単シロップ、ブドウ糖液、α−デンプン液、ゼラチン液、D−マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖等が挙げられる。
滑沢剤としては、精製タルク、ステアリン酸塩ナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、ホウ砂、ポリエチレングリコール等が挙げられる。
着色剤としては、酸化チタン、酸化鉄等が挙げられる。
矯味・矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
経口用液体製剤を調製する場合は、本発明化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味・矯臭剤としては、上記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。必要により、腸溶性コーティング又は、効果の持続を目的として、経口製剤に公知の方法により、コーティングを施すこともできる。このようなコーティング剤にはヒドロキシプロピルメチルセルロース、エチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ポリオキシエチレングリコール、Tween80(登録商標)等が挙げられる。
注射剤を調製する場合は、本発明化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のpH調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、D−マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてTween80(登録商標)のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
軟膏剤を調製する場合は、本発明化合物に通常使用される基剤、安定剤、湿潤剤、保存剤等が必要に応じて配合され、常法により混合、製剤化される。基剤としては、流動パラフィン、白色ワセリン、サラシミツロウ、オクチルドデシルアルコール、パラフィン等が挙げられる。保存剤としては、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が挙げられる。
貼付剤を調製する場合は、通常の支持体に前記軟膏、クリーム、ゲル、ペースト等を常法により塗布すればよい。支持体としては、綿、スフ、化学繊維からなる織布、不織布や軟質塩化ビニル、ポリエチレン、ポリウレタン等のフィルム或いは発泡体シートが適当である。
上記の各投与単位形態中に配合されるべき本発明化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約0.05〜1000mg、注射剤では約0.01〜500mg、坐剤では約1〜1000mgとするのが望ましい。
また、上記投与形態を有する薬剤の1日あたりの投与量は、患者の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人(体重50kg)1日あたり約0.05〜5000mg、好ましくは0.1〜1000mgとすればよく、これを1日1回又は2〜3回程度に分けて投与するのが好ましい。
本発明は新規な核内受容体RARα選択的アゴニスト作用を有するレチノイドであり、優れた抗腫瘍効果を示すと共に、選択的RARα転写活性化作用による副作用軽減効果を発揮し、抗腫瘍剤として有用である。
具体的には、本発明の化合物は、
(1)経口投与可能な抗腫瘍剤として、既存のレチノイドに比較して、優れた抗腫瘍活性を示し、かつ
(2)RARα高発現腫瘍への治療効果が、明らかに増強されている。
(1)経口投与可能な抗腫瘍剤として、既存のレチノイドに比較して、優れた抗腫瘍活性を示し、かつ
(2)RARα高発現腫瘍への治療効果が、明らかに増強されている。
本発明化合物を含有する薬剤を投与することにより治療できる疾病としては、例えば、悪性腫瘍の場合、頭頚部癌、食道癌、胃癌、結腸癌、直腸癌、肝臓癌、胆嚢・胆管癌、胆道癌、膵臓癌、肺癌、乳癌、卵巣癌、子宮頚癌、子宮体癌、腎癌、膀胱癌、前立腺癌、精巣腫瘍、骨・軟部肉腫、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫、皮膚癌、脳腫瘍、中皮腫等が挙げられる。また、特に細胞の分化誘導、増殖を促進させることによる増殖性の疾患、例えば、乾癬等角化や炎症を伴う増殖性、免疫性の悪性皮膚疾患の治療、リウマチ等免疫性疾患、臓器移植時の免疫抑制剤としても有用である。
以下に実施例、薬理試験例及び製剤例を示し、本発明をさらに詳しく説明する。しかしながら、本発明はこれら実施例に制限されるものではない。
参考例1
3,5−ビストリメチルシリル安息香酸(BTMB)の製造
Takeru Yamakawa. et al. J. Med.Chem., 1990, vol. 33, No.5 に記載の方法により製造した。
3,5−ビストリメチルシリル安息香酸(BTMB)の製造
Takeru Yamakawa. et al. J. Med.Chem., 1990, vol. 33, No.5 に記載の方法により製造した。
実施例1
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−ニコチン酸エチル(化合物1a)の製造
BTMB(500mg、1.88mmol)、ピリジン(152μl)、4−アミノ−ニコチン酸エチル(374mg)及びアセトニトリル(3.75ml)の混合液を窒素雰囲気下0℃に冷却し、オキシ塩化リン(94μl)を滴下した。還流条件下3.5時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製し、化合物1a(148mg,19%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.95(1H,s),8.74(1H,s),8.50(1H,d,J=8.6Hz),8.37(1H,d,J=8.6Hz),8.01(2H,s),7.86(1H,s),4.41(2H,q,J=7.0Hz),1.42(3H,t,J=7.0Hz),0.33(18H,s)
EI−LRMS m/z:414(M+)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−ニコチン酸エチル(化合物1a)の製造
BTMB(500mg、1.88mmol)、ピリジン(152μl)、4−アミノ−ニコチン酸エチル(374mg)及びアセトニトリル(3.75ml)の混合液を窒素雰囲気下0℃に冷却し、オキシ塩化リン(94μl)を滴下した。還流条件下3.5時間攪拌した後、水を加え酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥した後、溶媒を留去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製し、化合物1a(148mg,19%)を白色泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.95(1H,s),8.74(1H,s),8.50(1H,d,J=8.6Hz),8.37(1H,d,J=8.6Hz),8.01(2H,s),7.86(1H,s),4.41(2H,q,J=7.0Hz),1.42(3H,t,J=7.0Hz),0.33(18H,s)
EI−LRMS m/z:414(M+)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−ニコチン酸(化合物1)の製造
化合物1a(145mg)をエタノール(5.25ml)に溶解させ、2N水酸化ナトリウム水溶液(3.50ml)を加え、混合物を室温で一終夜撹拌した。反応液を氷冷し、2N塩酸水溶液(3.50ml)を加えて中和し、溶媒を留去した。反応液を氷冷し、2N塩酸水溶液(3.50ml)を加えてpHを1にし、これを1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥させて、化合物1(88.0mg,58%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
11.3(1H,s),8.90(1H,s),8.32(2H,s),8.15(2H,s),7.82(1H,s),0.30(18H,s)
FAB−LRMS(negative)m/z:385(M−H)−。
化合物1a(145mg)をエタノール(5.25ml)に溶解させ、2N水酸化ナトリウム水溶液(3.50ml)を加え、混合物を室温で一終夜撹拌した。反応液を氷冷し、2N塩酸水溶液(3.50ml)を加えて中和し、溶媒を留去した。反応液を氷冷し、2N塩酸水溶液(3.50ml)を加えてpHを1にし、これを1時間撹拌した。析出した固体を濾取し、減圧乾燥させて、化合物1(88.0mg,58%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
11.3(1H,s),8.90(1H,s),8.32(2H,s),8.15(2H,s),7.82(1H,s),0.30(18H,s)
FAB−LRMS(negative)m/z:385(M−H)−。
実施例2
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−3−ヨード安息香酸メチル(化合物2a)の製造
BTMB(266mg)及び4−アミノ−3−ヨード安息香酸メチル(332mg)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物2a(330mg,63%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.67(1H,d),8.58(1H、s),8.51(1H,s),8.09(2H,s),8.06(1H,s),7.86(1H,s),6.94(1H,m),3.92(3H,s),0.34(18H,s)
FAB−LRMS m/z:526(MH+)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−3−ヨード安息香酸メチル(化合物2a)の製造
BTMB(266mg)及び4−アミノ−3−ヨード安息香酸メチル(332mg)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物2a(330mg,63%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.67(1H,d),8.58(1H、s),8.51(1H,s),8.09(2H,s),8.06(1H,s),7.86(1H,s),6.94(1H,m),3.92(3H,s),0.34(18H,s)
FAB−LRMS m/z:526(MH+)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−3−ヨード安息香酸(化合物2)の製造
化合物2a(200mg)をメタノール(5.7ml)に溶解させ、2N水酸化ナトリウム水溶液(3.8ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物2(48mg,25%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
10.1(1H、s),8.41(1H,d),8.12(2H、s),7.99(1H,dd,J=2.0Hz,8.3Hz),7.84(1H,s),7.68(1H,s),0.31(18H,s)。
ESI−LRMS m/z:512(MH+)。
化合物2a(200mg)をメタノール(5.7ml)に溶解させ、2N水酸化ナトリウム水溶液(3.8ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物2(48mg,25%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
10.1(1H、s),8.41(1H,d),8.12(2H、s),7.99(1H,dd,J=2.0Hz,8.3Hz),7.84(1H,s),7.68(1H,s),0.31(18H,s)。
ESI−LRMS m/z:512(MH+)。
実施例3
4−[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸エチル(化合物3a)の製造
BTMB(10g)及び4−アミノ−安息香酸エチル(7.44g)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物3a(14.0g,90%)を乳白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.06(2H,d,J=8.9Hz),7.94(2H,s),7.90(1H,brs),7.84(1H,s),7.75(2H,d,J=8.9Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),1.41(3H,t,J=7.0Hz),0.33(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:412(M−H)−。
4−[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸エチル(化合物3a)の製造
BTMB(10g)及び4−アミノ−安息香酸エチル(7.44g)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物3a(14.0g,90%)を乳白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.06(2H,d,J=8.9Hz),7.94(2H,s),7.90(1H,brs),7.84(1H,s),7.75(2H,d,J=8.9Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),1.41(3H,t,J=7.0Hz),0.33(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:412(M−H)−。
4−[3,5−ビス(トリメチルシリル) ベンゼンカルボチオイル]安息香酸エチル(化合物3b)の製造
化合物3aを窒素雰囲気下、トルエン(9.07ml)に溶解し、ローソン試薬(205mg)を加えた。得られた混合物を、加熱還流下2時間撹拌し、反応液を放冷後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製し、化合物3b(160mg,51%)を黄色泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
9.11(1H,brs),8.11(2H,d,J=8.4Hz),7.86−7.77(5H,m),4.37(2H,q,J=7.0Hz),1.40(3H,t,J=7.0Hz),0.31(18H,s)
FAB−LRMS m/z:430(MH+)。
化合物3aを窒素雰囲気下、トルエン(9.07ml)に溶解し、ローソン試薬(205mg)を加えた。得られた混合物を、加熱還流下2時間撹拌し、反応液を放冷後、溶媒を留去し、残渣を中性シリカゲルカラムクロマトグラフィー(5%酢酸エチル/n−ヘキサン)により精製し、化合物3b(160mg,51%)を黄色泡状物質として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
9.11(1H,brs),8.11(2H,d,J=8.4Hz),7.86−7.77(5H,m),4.37(2H,q,J=7.0Hz),1.40(3H,t,J=7.0Hz),0.31(18H,s)
FAB−LRMS m/z:430(MH+)。
4−[3,5−ビス(トリメチルシリル) ベンゼンカルボチオイル]安息香酸(化合物3)の製造
化合物3b(159mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(3.72ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物3(119mg、80%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
11.9(1H、brs),8.01(4H,s),7.87(2H、s),7.77(1H,s),0.30(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:400(M−H)−。
化合物3b(159mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(3.72ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物3(119mg、80%)を淡黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
11.9(1H、brs),8.01(4H,s),7.87(2H、s),7.77(1H,s),0.30(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:400(M−H)−。
実施例4
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−クロロ安息香酸エチル(化合物4a)の製造
BTMB(500mg)及び3−クロロ安息香酸エチル(450mg)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物4a(275mg、56%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
7.93−7.84(6H,m),7.67(2H,d,J=6.4Hz),4.39(2H,q,J=7.0Hz),1.56(3H,t,J=7.0Hz),0.32(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:446(M−H)−。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−クロロ安息香酸エチル(化合物4a)の製造
BTMB(500mg)及び3−クロロ安息香酸エチル(450mg)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物4a(275mg、56%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
7.93−7.84(6H,m),7.67(2H,d,J=6.4Hz),4.39(2H,q,J=7.0Hz),1.56(3H,t,J=7.0Hz),0.32(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:446(M−H)−。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−クロロ安息香酸(化合物4)の製造
化合物4a(274mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(6.13ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物4(209mg、76%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
10.6(1H、s),8.04(3H,s),7.93−7.81(3H、m),0.30(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:418(M−H)−。
化合物4a(274mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(6.13ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物4(209mg、76%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
10.6(1H、s),8.04(3H,s),7.93−7.81(3H、m),0.30(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:418(M−H)−。
実施例5
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−3−メチル安息香酸メチル(化合物5a)の製造
BTMB(266mg)及び4−アミノ−3−メチル安息香酸メチル(165mg)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物5a(280mg,68%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.32(1H,d J=8.5 Hz),8.64(1H、s),7.95(2H,s),7.93(1H,m),7.84(1H,s),7.79(1H,m),3.90(3H,s),2.37(3H,s),0.32(18H,s)
FAB−LRMS m/z:414(MH+)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−3−メチル安息香酸メチル(化合物5a)の製造
BTMB(266mg)及び4−アミノ−3−メチル安息香酸メチル(165mg)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物5a(280mg,68%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.32(1H,d J=8.5 Hz),8.64(1H、s),7.95(2H,s),7.93(1H,m),7.84(1H,s),7.79(1H,m),3.90(3H,s),2.37(3H,s),0.32(18H,s)
FAB−LRMS m/z:414(MH+)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−3−メチル安息香酸(化合物5)の製造
化合物5a(280mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(6.8ml)を用いて化合物2と同様に合成し、化合物5(185mg,68%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
10.2(1H、s),8.09(2H、s),7.87(1H,s),7.83(1H,s),7.81(1H,dJ=8.1Hz),7.55(1H,dJ=8.3Hz),2.31(3H,s),0.31(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:398(M−H)−。
化合物5a(280mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(6.8ml)を用いて化合物2と同様に合成し、化合物5(185mg,68%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
10.2(1H、s),8.09(2H、s),7.87(1H,s),7.83(1H,s),7.81(1H,dJ=8.1Hz),7.55(1H,dJ=8.3Hz),2.31(3H,s),0.31(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:398(M−H)−。
実施例6
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−メトキシ安息香酸メチル(化合物6a)の製造
BTMB(266mg)及び2−メトキシ安息香酸メチル(181mg)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物6a(185mg,43%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
7.94(2H,s),7.88−7.84(4H,m),6.94−6.92(1H,m),3.98(3H,s),3.90(3H,s),0.33(18H,s)
FAB−LRMS m/z:430(MH+)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−メトキシ安息香酸メチル(化合物6a)の製造
BTMB(266mg)及び2−メトキシ安息香酸メチル(181mg)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物6a(185mg,43%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
7.94(2H,s),7.88−7.84(4H,m),6.94−6.92(1H,m),3.98(3H,s),3.90(3H,s),0.33(18H,s)
FAB−LRMS m/z:430(MH+)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−メトキシ安息香酸(化合物6)の製造
化合物6a(185mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(6.5ml)を用いて化合物2と同様に合成し、化合物6(145mg,81%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
10.5(1H、s),8.02(2H、s),7.83(1H,s),7.71(2H,t,J=8.0Hz),7.39(1H,d,J=8.0Hz),3.82(3H,s),0.32(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:414(M−H)−。
化合物6a(185mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(6.5ml)を用いて化合物2と同様に合成し、化合物6(145mg,81%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
10.5(1H、s),8.02(2H、s),7.83(1H,s),7.71(2H,t,J=8.0Hz),7.39(1H,d,J=8.0Hz),3.82(3H,s),0.32(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:414(M−H)−。
実施例7
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−フルオロ安息香酸エチル(化合物7a)の製造
BTMB(1.1g)及び4−アミノ−2−フルオロ安息香酸エチル(907mg)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物7a(1.65g,92%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.05(1H,s),7.98−7.92(3H,m),7.85(1H,s),7.77(1H,dd,J=2.2,10.8Hz),7.35(1H,dd,J=2.2,6.5Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),1.40(3H,t,J=7.0Hz),0.32(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:430(M−H)−。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−フルオロ安息香酸エチル(化合物7a)の製造
BTMB(1.1g)及び4−アミノ−2−フルオロ安息香酸エチル(907mg)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物7a(1.65g,92%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.05(1H,s),7.98−7.92(3H,m),7.85(1H,s),7.77(1H,dd,J=2.2,10.8Hz),7.35(1H,dd,J=2.2,6.5Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),1.40(3H,t,J=7.0Hz),0.32(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:430(M−H)−。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−フルオロ安息香酸(化合物7)の製造
化合物7a(335mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(7.76ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物7(227mg,68%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
10.7(1H、s),8.02(2H,s),7.92−7.80(3H、m),7.62(1H,d,J=7.0Hz),0.30(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:402(M−H)−。
化合物7a(335mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(7.76ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物7(227mg,68%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
10.7(1H、s),8.02(2H,s),7.92−7.80(3H、m),7.62(1H,d,J=7.0Hz),0.30(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:402(M−H)−。
実施例8
4−[3,5−ビス(トリメチルシリル) ベンゼンカルボチオイル]アミノ]2−フルオロ安息香酸エチル(化合物8a)の製造
化合物7a(295mg)及びローソン試薬(194mg)を用いて化合物3bと同様に合成し、化合物8a(274mg,89%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
9.04(1H,brs),8.00(2H,t,J=8.1Hz),7.83(2H,s),7.78(2H,s),7.50(1H,brs),4.40(2H,q,J=7.0Hz),1.41(3H,t,J=7.0Hz),0.31(18H,s)
FAB−LRMS m/z:448(MH+)。
4−[3,5−ビス(トリメチルシリル) ベンゼンカルボチオイル]アミノ]2−フルオロ安息香酸エチル(化合物8a)の製造
化合物7a(295mg)及びローソン試薬(194mg)を用いて化合物3bと同様に合成し、化合物8a(274mg,89%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
9.04(1H,brs),8.00(2H,t,J=8.1Hz),7.83(2H,s),7.78(2H,s),7.50(1H,brs),4.40(2H,q,J=7.0Hz),1.41(3H,t,J=7.0Hz),0.31(18H,s)
FAB−LRMS m/z:448(MH+)。
4−[3,5−ビス(トリメチルシリル) ベンゼンカルボチオイル]アミノ]2−フルオロ安息香酸(化合物8)の製造
化合物8a(270mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(6.03ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物8(216mg,86%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
12.0(1H,brs),8.14−7.78(6H,m),0.31(18H、s)
FAB−LRMS m/z:420(MH+)。
化合物8a(270mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(6.03ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物8(216mg,86%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
12.0(1H,brs),8.14−7.78(6H,m),0.31(18H、s)
FAB−LRMS m/z:420(MH+)。
実施例9
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−3−ヨード安息香酸メチル(化合物9a)の製造
BTMB(1.5g)及び4−アミノ−3−ヨード安息香酸メチル(1.97g)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物9a(2.90g,98%)を乳白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.05(1H,s),7.98−7.92(3H,m),7.85(1H,s),7.77(1H,dd,J=2.2,10.8Hz),7.35(1H,dd,J=2.2,6.5Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),1.40(3H,t,J=7.0Hz),0.32(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:430(M−H)−。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−3−ヨード安息香酸メチル(化合物9a)の製造
BTMB(1.5g)及び4−アミノ−3−ヨード安息香酸メチル(1.97g)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物9a(2.90g,98%)を乳白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.05(1H,s),7.98−7.92(3H,m),7.85(1H,s),7.77(1H,dd,J=2.2,10.8Hz),7.35(1H,dd,J=2.2,6.5Hz),4.38(2H,q,J=7.0Hz),1.40(3H,t,J=7.0Hz),0.32(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:430(M−H)−。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゼンカルボチオイル]アミノ]−3−ヨード安息香酸メチル(化合物9b)の製造
化合物9a(500mg)及びローソン試薬(269mg)を用いて化合物3bと同様に合成し、化合物9b(279mg,54%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
9.36(1H,brs),8.94(1H,brs),8.59(1H,s),8.12−8.04(3H,m),7.80(1H,s),3.92(3H,s),0.31(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:540(M−H)−。
化合物9a(500mg)及びローソン試薬(269mg)を用いて化合物3bと同様に合成し、化合物9b(279mg,54%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
9.36(1H,brs),8.94(1H,brs),8.59(1H,s),8.12−8.04(3H,m),7.80(1H,s),3.92(3H,s),0.31(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:540(M−H)−。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゼンカルボチオイル]アミノ]−3−ヨード安息香酸(化合物9)の製造
化合物9b(279mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(5.15ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物9(84mg,31%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
13.3(1H,brs),11.8(1H,s),8.44(1H,s),8.15−8.01(3H,m),7.80(1H,s),7.58−7.55(1H,m),0.31(18H、s)
FAB−LRMS m/z:528(MH+)。
化合物9b(279mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(5.15ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物9(84mg,31%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
13.3(1H,brs),11.8(1H,s),8.44(1H,s),8.15−8.01(3H,m),7.80(1H,s),7.58−7.55(1H,m),0.31(18H、s)
FAB−LRMS m/z:528(MH+)。
実施例10
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリルベンゼンカルボチオイル]アミノ]−ニコチン酸エチル(化合物10a)の製造
化合物1a(217mg)及びローソン試薬(148mg)を用いて化合物3bと同様に合成し、化合物10a(127mg,56%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
9.86(1H,brs),9.31(1H,d,J=8.9Hz),9.02(1H,d,J=1.6Hz),8.41(1H,dd,J=1.6,8.9Hz),7.90(2H,s),7.72(1H,s),4.43(2H,q,J=7.0Hz),1.43(3H,t,J=7.0Hz),0.33(18H,s)
FAB−LRMS m/z:431(MH+)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリルベンゼンカルボチオイル]アミノ]−ニコチン酸エチル(化合物10a)の製造
化合物1a(217mg)及びローソン試薬(148mg)を用いて化合物3bと同様に合成し、化合物10a(127mg,56%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
9.86(1H,brs),9.31(1H,d,J=8.9Hz),9.02(1H,d,J=1.6Hz),8.41(1H,dd,J=1.6,8.9Hz),7.90(2H,s),7.72(1H,s),4.43(2H,q,J=7.0Hz),1.43(3H,t,J=7.0Hz),0.33(18H,s)
FAB−LRMS m/z:431(MH+)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゼンカルボチオイル]アミノ]−ニコチン酸(化合物10)の製造
化合物10a(127mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(2.95ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物10(97mg,81%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
12.5(1H,brs),8.99(1H,d,J=1.9Hz),8.65(1H,d,J=8.6Hz),8.38(1H,dd,J=1.9,8.6Hz),7.92(2H,s),7.77(1H,s),0.30(18H、s)
FAB−LRMS(negative) m/z:401(M−H)−。
化合物10a(127mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(2.95ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物10(97mg,81%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
12.5(1H,brs),8.99(1H,d,J=1.9Hz),8.65(1H,d,J=8.6Hz),8.38(1H,dd,J=1.9,8.6Hz),7.92(2H,s),7.77(1H,s),0.30(18H、s)
FAB−LRMS(negative) m/z:401(M−H)−。
実施例11
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−メトキシ安息香酸メチル(化合物11a)の製造
BTMB(266mg)及び4−アミノ−2−メトキシ安息香酸メチル(217mg)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物11a(150mg,35%)を乳白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
7.96(2H,s),7.86(4H,m),6.94(1H,m),3.99(3H,s),3.91(3H,s),0.34(18H,s)
FAB−LRMS m/z:430(MH+)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−メトキシ安息香酸メチル(化合物11a)の製造
BTMB(266mg)及び4−アミノ−2−メトキシ安息香酸メチル(217mg)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物11a(150mg,35%)を乳白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
7.96(2H,s),7.86(4H,m),6.94(1H,m),3.99(3H,s),3.91(3H,s),0.34(18H,s)
FAB−LRMS m/z:430(MH+)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゼンカルボチオイル]アミノ]−2−メトキシ安息香酸メチル(化合物11b)の製造
化合物11a(150mg)及びローソン試薬(99mg)を用いて化合物3bと同様に合成し、化合物11b(120mg,77%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
9.05(1H,brs),7.90−7.77(5H,m),7.04(1H,m),3.98(3H,s),3.89(3H,s),0.31(18H,s)。
化合物11a(150mg)及びローソン試薬(99mg)を用いて化合物3bと同様に合成し、化合物11b(120mg,77%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
9.05(1H,brs),7.90−7.77(5H,m),7.04(1H,m),3.98(3H,s),3.89(3H,s),0.31(18H,s)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゼンカルボチオイル]アミノ]−2−メトキシ安息香酸(化合物11)の製造
化合物11b(120mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(2.7ml)を用いて化合物2と同様に合成し、化合物11(50mg,43%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
11.9(1H,brs),7.88(1H,s),7.84(2H,s),7.75(2H,m),7.51(1H,d,J=8.1Hz),3.81(3H,s),0.31(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:430(M−H)−。
化合物11b(120mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(2.7ml)を用いて化合物2と同様に合成し、化合物11(50mg,43%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
11.9(1H,brs),7.88(1H,s),7.84(2H,s),7.75(2H,m),7.51(1H,d,J=8.1Hz),3.81(3H,s),0.31(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:430(M−H)−。
実施例12
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−トリフルオロメチル安息香酸エチル(化合物12a)の製造
BTMB(1.57g)及び4−アミノ−2−トリフルオロ安息香酸エチル(1.65g)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物12a(1.25g,44%)を乳白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.02−7.86(7H,m),4.39(2H,q,J=7.0Hz),1.39(3H,t,J=7.0Hz),0.33(18H,s)
FAB−LRMS m/z:482(MH+)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−トリフルオロメチル安息香酸エチル(化合物12a)の製造
BTMB(1.57g)及び4−アミノ−2−トリフルオロ安息香酸エチル(1.65g)を用いて化合物1aと同様に合成し、化合物12a(1.25g,44%)を乳白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.02−7.86(7H,m),4.39(2H,q,J=7.0Hz),1.39(3H,t,J=7.0Hz),0.33(18H,s)
FAB−LRMS m/z:482(MH+)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゼンカルボチオイル]アミノ]−2−トリフルオロメチル安息香酸エチル(化合物12b)の製造
化合物12b(192mg)及びローソン試薬(120mg)を用いて化合物3bと同様に合成し、化合物12b(153mg,73%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
9.07(1H,brs),8.18−8.10(1H,m),8.01−7.79(5H,m),4.40(2H,q,J=7.0Hz),1.55(3H,s),1.40(3H,t,J=7.0Hz),0.31(18H,s)
FAB−LRMS m/z:498(MH+)。
化合物12b(192mg)及びローソン試薬(120mg)を用いて化合物3bと同様に合成し、化合物12b(153mg,73%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
9.07(1H,brs),8.18−8.10(1H,m),8.01−7.79(5H,m),4.40(2H,q,J=7.0Hz),1.55(3H,s),1.40(3H,t,J=7.0Hz),0.31(18H,s)
FAB−LRMS m/z:498(MH+)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゼンカルボチオイル]アミノ]−2−トリフルオロメチル安息香酸(化合物12)の製造
化合物12b(150mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物12(109mg,77%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
12.0(1H,s),8.44(1H,s),8.28−8.25(1H,m),8.05−7.78(4H,m),0.31(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:468(M−H)−。
化合物12b(150mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(3.0ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物12(109mg,77%)を黄色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
12.0(1H,s),8.44(1H,s),8.28−8.25(1H,m),8.05−7.78(4H,m),0.31(18H,s)
FAB−LRMS(negative) m/z:468(M−H)−。
実施例13
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−トリフルオロメチル安息香酸エチル(化合物13)の製造
化合物12a(71mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(1.47ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物13(56mg,84%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.02−7.86(7H,m),0.33(18H,s)
FAB−LRMS m/z:454(MH+)。
4−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]−2−トリフルオロメチル安息香酸エチル(化合物13)の製造
化合物12a(71mg)及び2N水酸化ナトリウム水溶液(1.47ml)を用いて化合物1と同様に合成し、化合物13(56mg,84%)を白色固体として得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.02−7.86(7H,m),0.33(18H,s)
FAB−LRMS m/z:454(MH+)。
実施例14
5−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]チオフェン−2−カルボン酸エチル(化合物14a)の製造
BTMB(781mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(730mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(515mg)及びN,N −ジメチルアミノピリジン(465mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(12ml)に溶解し、次いで5−アミノチオフェン−2−カルボン酸エチル(598mg)を加え、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。反応終了後、これに水を加え、酢酸エチルと水で分配し、0.1N塩酸水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で分離精製を行い、化合物13a(357mg、30%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.70(1H,brs),7.96(2H,s),7.84(1H,s),7.66(1H,d,J=4.1Hz),6.77(1H,d,J=4.1Hz),3.87(3H,s),0.33(18H,s)
FAB−LRMS m/z 406 (MH+)。
5−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]チオフェン−2−カルボン酸エチル(化合物14a)の製造
BTMB(781mg)、1−エチル−3−(3−ジメチルアミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩(730mg)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(515mg)及びN,N −ジメチルアミノピリジン(465mg)をN,N−ジメチルホルムアミド(DMF)(12ml)に溶解し、次いで5−アミノチオフェン−2−カルボン酸エチル(598mg)を加え、得られた混合物を室温で24時間撹拌した。反応終了後、これに水を加え、酢酸エチルと水で分配し、0.1N塩酸水溶液で2回、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で2回、飽和食塩水で1回順次洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー(n−ヘキサン:酢酸エチル=10:1)で分離精製を行い、化合物13a(357mg、30%)を得た。
1H−NMR(CDCl3)δppm:
8.70(1H,brs),7.96(2H,s),7.84(1H,s),7.66(1H,d,J=4.1Hz),6.77(1H,d,J=4.1Hz),3.87(3H,s),0.33(18H,s)
FAB−LRMS m/z 406 (MH+)。
5−[[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンゾイル]アミノ]チオフェン−2−カルボン酸(化合物14)の製造
化合物14a(200mg)のエタノール(1.22ml)溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液(618μl)を加え、化合物1と同様に合成し、化合物14(124.2mg, 64%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
11.9(1H,s),8.10(2H,s),7.86(1H,s),7.59(1H,d,J=4.1Hz),6.96(1H,d,J=4.1Hz),0.30(18H,s)
FAB−LRMS m/z:392(MH+)。
化合物14a(200mg)のエタノール(1.22ml)溶液に4N水酸化ナトリウム水溶液(618μl)を加え、化合物1と同様に合成し、化合物14(124.2mg, 64%)を白色固体として得た。
1H−NMR(DMSO−d6)δppm:
11.9(1H,s),8.10(2H,s),7.86(1H,s),7.59(1H,d,J=4.1Hz),6.96(1H,d,J=4.1Hz),0.30(18H,s)
FAB−LRMS m/z:392(MH+)。
比較例1
4−[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸(TAC−101)の製造
TAC−101を特開平2−247185号公報に記載の方法によって製造した。
4−[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸(TAC−101)の製造
TAC−101を特開平2−247185号公報に記載の方法によって製造した。
薬理試験例1
RAR転写活性化作用の確認
RARαを強く発現し、RARβ又はRARγを殆ど発現していないヒト肝細胞癌JHH−7株[Cancer Letters.vol.151(1): 2000,63-70]を24穴培養プレートに4×104個/穴の細胞密度で播種し、一晩培養した後、RAR転写活性測定用のルシフェラーゼ発現プラスミドpDR−5―luc(Stratagene社)をFuGENE6(Roche Diagnostics社)を用いて導入した。さらに5時間培養した後、それぞれの試験化合物1μM又はRARα選択的対照化合物であるTAC−101(4−[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸、RARα転写活性化作用及び癌細胞分化誘導作用を有するレチノイド)を1μM添加し、24時間培養した。培養後、培養上清を取り除き細胞融解液を用い細胞蛋白を回収し、ルシフェラーゼ基質を添加してその活性値をRAR転写活性の指標として作用を判定した(Promega社)。対照化合物活性値と試験化合物活性値の比が1以上の場合,相対RAR転写活性値が対照化合物より強いことを示している。表1に実測相対RAR転写活性値を示した.化合物3、7及び8はいずれも対照化合物であるTAC−101よりも強いRAR転写活性化作用を有していることが明らかとなった。
RAR転写活性化作用の確認
RARαを強く発現し、RARβ又はRARγを殆ど発現していないヒト肝細胞癌JHH−7株[Cancer Letters.vol.151(1): 2000,63-70]を24穴培養プレートに4×104個/穴の細胞密度で播種し、一晩培養した後、RAR転写活性測定用のルシフェラーゼ発現プラスミドpDR−5―luc(Stratagene社)をFuGENE6(Roche Diagnostics社)を用いて導入した。さらに5時間培養した後、それぞれの試験化合物1μM又はRARα選択的対照化合物であるTAC−101(4−[3,5−ビス(トリメチルシリル)ベンズアミド]安息香酸、RARα転写活性化作用及び癌細胞分化誘導作用を有するレチノイド)を1μM添加し、24時間培養した。培養後、培養上清を取り除き細胞融解液を用い細胞蛋白を回収し、ルシフェラーゼ基質を添加してその活性値をRAR転写活性の指標として作用を判定した(Promega社)。対照化合物活性値と試験化合物活性値の比が1以上の場合,相対RAR転写活性値が対照化合物より強いことを示している。表1に実測相対RAR転写活性値を示した.化合物3、7及び8はいずれも対照化合物であるTAC−101よりも強いRAR転写活性化作用を有していることが明らかとなった。
表1から、本発明化合物が陽性対照であるTAC−101に比べRAR転写活性化増強作用が増強していることが明らかとなった。
薬理試験例2
JHH−7(ヒト肝細胞癌株)肝同所移植モデルにおける発明化合物の抗腫瘍効果
RARα高発現細胞であるヒト肝細胞癌JHH−7株を1×106個(0.02ml)ずつ、ネンブタール麻酔下にある雄性ヌードマウス(BALB/cA Jcl−nu,日本クレア株式会社)の肝外側左葉に移植した。移植後11〜14日に一群7匹に割りつけ、本発明化合物及び対照化合物であるTAC−101を0.5%HPMCに懸濁し、14日間連日1日1回経口投与した。投与開始15日にエーテル麻酔下による放血致死の後、肝外側左葉に形成された腫瘍を摘出し、腫瘍重量を計測し、抗腫瘍効果を判定した。抗腫瘍効果は下式から腫瘍増殖率(%)を算出した。薬剤未投与コントロール群の平均腫瘍重量を100%とした時の各薬剤投与群のT/C値を算出し抗腫瘍効果を判定した。それぞれの抗腫瘍効果をStudent's t−testにより解析し統計有意性を確認した。
JHH−7(ヒト肝細胞癌株)肝同所移植モデルにおける発明化合物の抗腫瘍効果
RARα高発現細胞であるヒト肝細胞癌JHH−7株を1×106個(0.02ml)ずつ、ネンブタール麻酔下にある雄性ヌードマウス(BALB/cA Jcl−nu,日本クレア株式会社)の肝外側左葉に移植した。移植後11〜14日に一群7匹に割りつけ、本発明化合物及び対照化合物であるTAC−101を0.5%HPMCに懸濁し、14日間連日1日1回経口投与した。投与開始15日にエーテル麻酔下による放血致死の後、肝外側左葉に形成された腫瘍を摘出し、腫瘍重量を計測し、抗腫瘍効果を判定した。抗腫瘍効果は下式から腫瘍増殖率(%)を算出した。薬剤未投与コントロール群の平均腫瘍重量を100%とした時の各薬剤投与群のT/C値を算出し抗腫瘍効果を判定した。それぞれの抗腫瘍効果をStudent's t−testにより解析し統計有意性を確認した。
腫瘍増殖率(%)=T/C×100
T:被検化合物を投与しなかった群の平均腫瘍重量
C:被検化合物投与群の平均腫瘍重量
結果を表2に示す。
T:被検化合物を投与しなかった群の平均腫瘍重量
C:被検化合物投与群の平均腫瘍重量
結果を表2に示す。
表2より、本発明化合物が対照であるTAC−101に比べ抗腫瘍効果が増強していることが明らかとなった。
製剤例1 錠剤
上記配合割合で、常法に従い、1錠当たり250mgの錠剤を調製した。
製剤例2 顆粒剤
上記配合割合で、常法に従い、1包当たり1000mgの顆粒剤を調製した。
製剤例3 カプセル剤
上記配合割合で、常法に従い、1カプセル当たり193mgのカプセル剤を調製した。
製剤例4 注射剤
上記配合割合で、常法に従い、注射剤を調製した。
製剤例5 シロップ剤
上記配合割合で、常法に従い、シロップ剤を調製した。
製剤例6 坐剤
上記配合割合で、常法に従い、坐剤を調製した。
Claims (8)
- 一般式(I)において、Arが炭素数6〜14のアリール基又は窒素原子、酸素原子及び硫黄原子からなる群から選ばれたヘテロ原子を少なくとも一個含む単環もしくは多環の芳香族ヘテロ環式基を示す、請求項1に記載のアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(I)において、Arがフェニル基、チエニル基又はピリジル基を示す、請求項1〜2のいずれかに記載のアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(I)において、R1及びR2が、同一又は相異なって、水素原子、フッ素原子、塩素原子、ヨウ素原子、メチル基、メトキシ基又はトリフルオロメチル基を示す、請求項1〜3のいずれかに記載のアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 一般式(I)において、Xが酸素原子を示し、R3が水素原子を示す、請求項1〜4のいずれかに記載のアリールカルボン酸化合物又はその薬理学的に許容される塩。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のアリールカルボン酸化合物又はその塩を有効成分として含有する医薬組成物。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のアリールカルボン酸化合物又はその塩を有効成分として含有するRARα作動薬。
- 請求項1〜5のいずれか一項に記載のアリールカルボン酸化合物又はその塩を有効成分として含有する抗腫瘍剤。
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JP2007334147A JP2009155250A (ja) | 2007-12-26 | 2007-12-26 | アリールカルボン酸化合物又はその塩、及びそれらの用途 |
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- 2007-12-26 JP JP2007334147A patent/JP2009155250A/ja active Pending
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