WO2007097317A1

WO2007097317A1 - ４－（３－ベンゾイルアミノフェニル）－６，７－ジメトキシ－２－メチルアミノキナゾリン誘導体

Info

Publication number: WO2007097317A1
Application number: PCT/JP2007/053066
Authority: WO
Inventors: Kazuki Miyazaki; Kazutomi Kusano; Yasutaka Takase; Osamu Asano; Manabu Shirato; Hisashi Wakita; Naoto Ishii; Takao Saeki
Original assignee: Eisai R & D Management Co., Ltd.
Priority date: 2006-02-21
Filing date: 2007-02-20
Publication date: 2007-08-30
Also published as: EP1992622B1; CN101389612A; AU2007218725A1; US7939540B2; CN101389612B; US20070299094A1; CA2637573C; NO20083980L; CA2637573A1; MX2008010774A; EP1992622A4; ZA200805756B; EP1992622A1; AU2007218725B2; SA07280059B1; PL1992622T3; NO332976B1

Description

明細書

4- (3—ベンゾィルァミノフエニル） _6， 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン誘導体

技術分野

[0001] 本発明は、新規な化合物である、 4一（3—べンゾィルァミノフエ-ル）—6, 7—ジメトキシ— 2—メチルァミノキナゾリン誘導体に関する。

背景技術

[0002] 例えばアトピー性皮膚炎等のアトピー性疾患による痒みを抑制するには、抗炎症作用を有するステロイド剤や抗ヒスタミン剤等が治療薬として用いられる。

しかし、ステロイド剤に直接的な止痒効果はほとんどなぐ該薬剤による痒みの軽減は、皮膚炎症の鎮静作用の結果として得られる二次的なものである。従って、その効果発現までにある程度の時間を要する。また、抗ヒスタミン剤の有効性には、賛否両論があり、痒みに対して有効であるとの明確な報告はなされていない。

痒みは、アトピー性皮膚炎の代表的症状であり、持続する痒みは集中力の低下や不眠をもたらし、 QOLを著しく損なう。上記のように、ステロイド剤は鎮痒までに時間を要すること、抗ヒスタミン剤は無効な場合が多いことから、これら薬剤が痒みを十分に抑制して、るとは必ずしも、えな、。

また、アトピー性疾患による痒みのみならず、ステロイド剤および Zまたは抗ヒスタミン剤が効力ない痒みに対して、有効な止痒剤は未だ見出されていない。（非特許文献 1乃至 3参照）

[0003] ところで、本発明の一般式 (I)の化合物は、特許文献 1で開示された発明にかかる化合物の範囲内にある。

しかし、一般式 (I)の化合物は、上記特許文献 1において何ら具体的に開示されて V、な、。特許文献 1に記載されて、る一般式 (I)の化合物と構造が類似して、る化合物は、構造式

で表される化合物である。

さらに、特許文献 1の化合物は、 PDE4阻害作用を有し、よって PDE4阻害作用に基づく抗炎症作用を有することが記載され、当該抗炎症作用に基づく乾癬の治療に有効である旨の記載はあるものの、アトピー性疾患の痒みへの適用に関する記載や示唆はされていない。

さらに、特許文献 1の化合物力 Sステロイド剤や抗ヒスタミン剤が効かない痒みに対して、有効であるとの記載や示唆もされていない。

[0004] 非特許文献 1: Lancet 2003 ;361 :690— 694

非特許文献 2： Lancet 2003 ;361:151— 160

非特許文献 3: Arch. Dermatol. 1999;135:1522-1525

特許文献 1：国際公開第 99Z37622号パンフレット

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0005] 本発明が解決しょうとする課題は、アトピー性疾患の痒みやステロイド剤等が効かない痒みに対して、早期から痒みに有効的に作用し、かつ安全な化合物を提供することである。

課題を解決するための手段

[0006] 本発明者等は、鋭意努力の結果、本願発明を見出した。すなわち、本発明は、

(1) 一般式 (I)

[式中、 Rは水酸基、 C アルコキシ基で置換されてもよい C アルコキシ基または

1 -6 1 - 6

C アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。 ]で表される化合物もしくはその

1 -6

塩またはそれらの水和物、

(2) R-C ( = 0) [式中、 Rは水酸基、 C アルコキシ基で置換されてもよい C

1 -6 1 -6 アルコキシ基または c アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。 ]がメタ位ま

1 -6

たはパラ位で置換されて、ることを特徴とする（1)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、

(3) Rが水酸基、 C アルコキシ基で置換されてもよい C アルコキシ基または C

1 -3 1 - 3 1 アルキル基で置換されてもよ、ァミノ基である、 (1)または（2)記載の化合物もしく

- 3

はその塩またはそれらの水和物、

(4) Rが水酸基、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2 プロポキシ基、メトキシェトキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基またはジェチルァミノ基である、 (1)または（2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、

(5) メチル Ν— [3— (6, 7 ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フェ -ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、ェチル Ν—[

3- (6, 7 ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、 Ν— [3— (6, 7 ジメトキシー 2— メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエ-ル] Ν，ーメチルテレフタラミドもしくはその塩またはそれらの水和物、またはイソプロピル Ν- [3- (6, 7 ジメトキシー 2—メチルアミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、イソプロピル Ν— [3— (6, 7—ジメトキシ— 2—メチルアミノキナゾリンー 4 ィル）フエ-ル]イソフタリックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、 Ν— [3— (6, 7 ジメトキシ— 2—メチルァミノキナゾリン— 4—ィル）フエ-ル]テレフタラミックアシッド 2—メトキシェチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物または N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ- ル]イソフタラミックアシッド 2—メトキシェチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物、

(6)メチル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ -ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、

(7)ェチル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ -ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、

(8) N— [3— (6, 7—ジメトキシ— 2—メチルァミノキナゾリン— 4—ィル）フエ-ル]— N'—メチルテレフタラミドもしくはその塩またはそれらの水和物、

(9)イソプロピル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル )フエニル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、

(10)イソプロピル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]イソフタリックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、

(11) N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル] テレフタラミックアシッド 2—メトキシェチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物、

(12) N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]ィソフタラミックアシッド 2—メトキシェチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物、

(13) (1)乃至（12) 、ずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、医薬組成物、

(14) (1)乃至（12)いずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、アトピー性疾患の止痒剤、

(15) アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、（14)記載の止痒剤、

(16) (1)乃至（12) 、ずれか 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、ステロイド剤および Ζまたは抗ヒスタミン剤が効かな、痒みに対する止痒剤、 (17) 剤形が外用剤であることを特徴とする、（14)乃至（16)いずれか 1記載の止痒剤、

に関する。

本発明は、また、

(P1) 一般式 (Π)

[化 3]

[式中、 R^Pは水酸基、 C アルコキシ基または C アルキル基で置換されてもよいァ

1 -6 1 - 6

ミノ基を示す。 ]で表される化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、

(P2) R^P— C ( = 0)— [式中、 R^Pは水酸基、 C アルコキシ基または C アルキル

1 - 6 1 -6 基で置換されてもょヽァミノ基を示す。 ]がパラ位で置換されてヽることを特徴とする（

P1)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、

(P3) R^Pが水酸基、 C アルコキシ基または C アルキル基で置換されてもよいァ

1 -3 1 - 3

ミノ基である、（P1)または（P2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、 (P4) R^Pが水酸基、メトキシ基、エトキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基またはジェチルァミノ基である、（P1)または (P2)記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物、

(P5) メチル N— [3— (6, 7 ジメトキシー 2—メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フェ -ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、ェチル N—[

3- (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、または N— [3— (6, 7—ジメトキシ —2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル] N，一メチルテレフタラミドもしくはその塩またはそれらの水和物、

(P6) (P1)乃至 (P5)いずれ力 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、医薬組成物、

(P7) (P1)乃至 (P5)いずれ力 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、アトピー性疾患の止痒剤、

(P8) アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、（P7)記載の止痒剤、

(P9) (P1)乃至 (P5)いずれ力 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、ステロイド剤および Zまたは抗ヒスタミン剤が効かな、痒みに対する止痒剤、

(P10) 剤形が外用剤であることを特徴とする、（P7)乃至 (P9)いずれか 1記載の止痒剤、

に関する。

発明の効果

[0007] 下記記載の試験の結果より、本発明にかかる化合物は、優れた止痒効果を奏し、かつ代謝面でも優れた効果を奏する。従って本発明にかかる化合物は、アトピー性疾患、とりわけアトピー性皮膚炎の痒みやステロイド剤および Zまたは抗ヒスタミン剤が有効でな、痒み等の止痒剤として有用である。

図面の簡単な説明

[0008] [図 1]ォキサゾロン誘導マウスの搔爬行動の回数を示す図である（実施例 1、 4および 5)。

[図 2]ォキサゾロン誘導マウスの皮膚症状所見（1日後）の結果を示す図である（実施例 1、 4および 5)。

[図 3]実施例 22で得られた結晶の粉末 X線回析パターンを表す図である。

[図 4]実施例 23で得られた結晶の粉末 X線回析パターンを表す図である。

[図 5]実施例 24で得られた結晶の粉末 X線回析パターンを表す図である。

[図 6]実施例 25で得られた結晶の粉末 X線回析パターンを表す図である。

[図 7]実施例 26で得られた結晶の粉末 X線回析パターンを表す図である。

[図 8]実施例 27で得られた非晶質の粉末 X線回析パターンを表す図である。

[図 9]ォキサゾロン誘導マウスの搔爬行動の回数を示す図である（実施例 7、 14および 21)。 [図 10]ォキサゾロン誘導マウスの皮膚症状所見（1日後）の結果を示す図である（実施例 7、 14および 21)。

[図 11]ォキサゾロン誘導マウスの皮膚症状所見 (4日後）の結果を示す図である（実施例 7、 14および 21)。

[図 12]ォキサゾロン誘導マウスの搔爬行動の回数を示す図である（実施例 20)。

[図 13]ォキサゾロン誘導マウスの皮膚症状所見（1日後）の結果を示す図である（実施例 20)。

[図 14]ォキサゾロン誘導マウスの皮膚症状所見 (4日後）の結果を示す図である（実施例 20)。

発明を実施するための最良の形態

[0009] 以下、本発明の内容について詳細に説明する。

[0010] 本明細書中にお!、ては、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがある力本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなぐいずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありえる力本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよぐまた、本発明には非晶質体も含まれ、そして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。さらに、本発明に係る化合物 (I)が生体内で代謝 (酸化、還元、加水分解、抱合等)されて生じる、いわゆる代謝物も本発明に包含される。またさらに、生体内で代謝 (酸化、還元、加水分解、抱合等)を受けて本発明の化合物 (I)を生成する化合物 ( 、わゆるプロドラッグ)も本発明に包含される。

[0011] 以下に、本明細書において記載する用語、記号等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。

[0012] 本明細書における「C アルキル基」とは、炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝鎖

1 -6

状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、ェチル基、 1 プロピル基 (n プロピル基）、 2—プロピル基 (i プロピル基）、 2—メチルー 1 プロピル基 (i ブチル基）、 2 メチル 2—プロピル基（t ブチル基）、 1 ブチル基（n ブチル基）、 2 ブチル基（s ブチル基）、 1 ペンチル基、 2 ペンチル基、 3 ペンチル基、 2—メチルー 1 ブチル基、 3—メチルー 1 ブチル基、 2—メチルー 2 ブチル基、 3—メチルー 2 ブチル基、 2, 2 ジメチルー 1 プロピル基、 1一へキシル基、 2 へキシル基、 3 へキシル基、 2—メチルー 1 ペンチル基、 3—メチルー 1ーぺンチル基、 4ーメチルー 1 ペンチル基、 2—メチルー 2 ペンチル基、 3—メチルー 2 ペンチル基、 4ーメチルー 2 ペンチル基、 2—メチルー 3 ペンチル基、 3—メチルー 3 ペンチル基、 2, 3 ジメチルー 1 ブチル基、 3, 3 ジメチルー 1ーブチル基、 2, 2 ジメチルー 1 ブチル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 3, 3 ジメチル 2 ブチル基、 2, 3 ジメチルー 2 ブチル基等が挙られる。

好ましくは、 C アルキル基、すなわち、メチル基、ェチル基、 1 プロピル基 (n—

1 -3

プロピル基）、 2—プロピル基 (i プロピル基）、 2—メチル 1 プロピル基 (i ブチル基）、 2—メチル 2—プロピル基（t ブチル基）、 1 ブチル基（n ブチル基）または 2—ブチル基（s ブチル基)であり、より好ましくは、メチル基またはェチル基である。

本明細書における「C アルコキシ基」とは前記定義の「C アルキル基」が結合

1 -6 1 - 6

したォキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2—プロポキシ基、 2—メチルー 1 プロポキシ基、 2—メチルー 2— プロポキシ基、 ]_ ブトキシ基、 2—ブトキシ基、 1 ペントキシ基、 2—ペンチルォキシ基、 3 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 1 ブトキシ基、 3—メチルー 1 ブトキシ基、 2—メチル—2 ブトキシ基、 3—メチル—2 ブトキシ基、 2, 2 ジメチルー 1— プロポキシ基、 1一へキシルォキシ基、 2 へキシルォキシ基、 3 へキシルォキシ基、 2—メチルー 1 ペントキシ基、 3—メチルー 1 ペンチルォキシ基、 4ーメチルー 1 ペントキシ基、 2—メチルー 2 ペントキシ基、 3—メチルー 2 ペントキシ基、 4ーメチルー 2 ペントキシ基、 2—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 3—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 2, 3 ジメチルー 1 ブトキシ基、 3, 3 ジメチルー 1 ブトキシ基、 2, 2 ジメチルー 1 ブトキシ基、 2 ェチルー 1 ブトキシ基、 3, 3 ジメチルー 2 —ブトキシ基、 2, 3 ジメチル— 2 ブトキシ基等が挙げられる。好ましくは、 C アルコキシ基、すなわち、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基

1 -3

、 2—プロポキシ基、であり、より好ましくはメトキシ基である。

また、 Rの定義における「C アルコキシ基で置換されてもよい C アルコキシ基」

1 -6 1 -6

や「c アルコキシ基で置換されてもよい C アルコキシ基」としては、例えば、メトキ

1 -3 1 -3

シメトキシ基、エトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、エトキシエトキシ基等が挙げられる。

[0014] 本明細書における、「C アルキル基で置換されてもよいアミノ基」とは、アミノ基も

1 -6

しくは前記 C アルキル基で置換されたモノ C アルキルアミノ基 (例えばメチルアミ

1 -6 1 - 6

ノ基、ェチルァミノ基または tーブチルァミノ基等が挙げられる。）またはジ C アルキ

1 -6 ルァミノ基 (例えば、ジメチルァミノ基、ジェチルァミノ基またはメチルェチルァミノ基等が挙げられる。）等が挙げられる。

好ましくは、アミノ基、モノ C アルキルアミノ基またはジ C アルキルアミノ基であ

1 -3 1 -3

り、より好ましくはァミノ基またはモノメチルァミノ基である。

[0015] 本明細書における「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、酸性または塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。

無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等が挙げられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩等が挙げられる。

無機塩基塩の好ましい例としては、例えばナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモ-ゥム塩等が挙げられ、有機塩基塩の好ましい例としては、例えばジェチルァミン塩、ジエタノールアミン塩、メグルミン塩、 N, N，—ジベンジルエチレンジァミン塩等が挙げられる。

酸性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばァスパラギン酸塩、グルタミン酸塩等が挙げられ、塩基性アミノ酸塩の好ましい例としては、例えばアルギニン塩、リジン塩、オル二チン塩等が挙げられる。

[0016] 本明細書において一般式（I)中の R— C ( = 0) （式中、 Rは水酸基、 C アルコ

1 - 6 キシ基で置換されてもよい C アルコキシ基または C アルキル基で置換されても

1 -6 1 -6

よいアミノ基を示す）は、それが結合しているベンゼン環上のオルト位、メタ位およびノラ位の、ずれの置換位置で置換されて、ても良、が、メタ位またはパラ位で置換されていることが好ましい。すなわち、下記式 (Γ)または (Γ ')

[化 4]

[式中、 Rは前記定義と同義である。 ]で表される化合物が好ましぐより好ましくは、メチル N—[3—(6, 7 ジメトキシー 2—メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエ-ル] テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、ェチル N— [3— (6, 7 ジメトキシ一 2 メチルアミノキナゾリン一 4 ィル）フエ-ル]テレフタラミックァシッドもしくはその塩またはそれらの水和物または N— [3— (6, 7 ジメトキシー 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル] N'—メチルテレフタラミドもしくはその塩またはそれらの水和物である。

[0017] 本明細書における「アトピー性疾患」とは、例えばアトピー性皮膚炎、蓴麻疹、気管支喘息、アレルギー性鼻炎、アレルギー性結膜炎等を意味する。

[0018] 本発明の化合物を医薬として使用する場合、通常、本発明の化合物と適当な添加剤とを混和し、製剤化したものを使用する。ただし、前記は、本発明の化合物を原体のまま医薬として使用することを否定するものではな、。

上記添加剤としては、一般に医薬に使用される、賦形剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤、吸収促進剤等を挙げることができ、所望により、これらを適宜組み合わせて使用することもできる。上記賦形剤としては、例えば乳糖、白糖、ブドウ糖、コーンスターチ、マン-トール、ソルビトール、デンプン、 α化デンプン、デキストリン、結晶セルロース、軽質無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウム、ケィ酸カルシウム、メタケイ酸アルミン酸マグネシウム、リン酸水素カルシウム等を挙げることができる。

上記結合剤としては、例えばポリビュルアルコール、メチルセルロース、ェチルセルロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、セラック、ヒドロキシプロピルメチルセル口ース、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン、マクロゴール等を挙げることができる。

上記滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、フマル酸ステアリルナトリウム、タルク、ポリエチレングリコール、コロイドシリカ等を挙げることができる。

上記崩壊剤としては、例えば結晶セルロース、寒天、ゼラチン、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、低置換度ヒドロキシプ口ピノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロース、カノレボキシメチノレセノレロースカノレシゥム、クロスカルメロースナトリウム、カルボキシメチルスターチ、カルボキシメチルスターチナトリウム等を挙げることができる。

上記着色剤としては、例えば三二酸化鉄、黄色三二酸化鉄、カルミン、カラメル、 β —カロチン、酸化チタン、タルク、リン酸リボフラビンナトリウム、黄色アルミニウムレーキ等、医薬品に添加することが許可されているものを挙げることができる。

上記矯味矯臭剤としては、例えばココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等を挙げることができる。

上記乳化剤または界面活性剤としては、例えばステアリルトリエタノールァミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、モノステアリン酸グリセリン、ショ糖脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル等を挙げることができる。

上記溶解補助剤としては、例えばポリエチレングリコール、プロピレングリコール、安息香酸ベンジル、エタノール、コレステロール、トリエタノールァミン、炭酸ナトリウム、クェン酸ナトリウム、ポリソルベート 80、ニコチン酸アミド等を挙げることができる。上記懸濁化剤としては、前記界面活性剤のほか、例えばポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、メチノレセルロース、ヒドロキシメチノレセルロース、ヒドロキシェチノレセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子を挙げることができる。上記等張化剤としては、例えばブドウ糖、塩ィ匕ナトリウム、マン-トール、ソルビトーノレ等を挙げることができる。

上記緩衝剤としては、例えばリン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クェン酸塩等の緩衝液を挙げることができる。

上記防腐剤としては、例えばメチルパラベン、プロピルパラベン、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フネチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等を挙げることがでさる。

上記抗酸化剤としては、例えば亜硫酸塩、ァスコルビン酸、 a—トコフエロール等を挙げることができる。

上記安定化剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。

上記吸収促進剤としては、一般に医薬に使用されるものを挙げることができる。

[0020] また、上記製剤としては、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ剤、トローチ剤、吸入剤のような経口剤;坐剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤のような外用剤または注射剤を挙げることができ、好ましくは、患部に対して直接的に作用するため外用剤である。

上記経口剤は、上記添加剤を適宜組み合わせて製剤化する。なお、必要に応じてこれらの表面をコーティングしてもよ、。

上記外用剤は、上記添加剤のうち、特に賦形剤、結合剤、矯味矯臭剤、乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。

上記注射剤は、上記添加剤のうち、特に乳化剤、界面活性剤、溶解補助剤、懸濁ィ匕剤、等張化剤、緩衝剤、防腐剤、抗酸化剤、安定化剤または吸収促進剤を適宜組み合わせて製剤化する。

[0021] 本発明にかかる医薬の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態'塩の種類、薬剤に対する感受性差、疾患の具体的な種類等に応じて異なるが、通常、成人の場合は 1日あたり経口投与で約 30 g〜10g (好ましくは 0. lmg〜： LOOmg)、外用剤の場合には、 30/^〜20₈ (好ましくは100/^〜1(^)、注射剤の場合には、 30 ₈〜1₈ (好ましくは 100 g〜500mg)を 1日に 1回投与または 2〜6回に分けて使用する。

[0022] 本発明化合物の製造における原料ィヒ合物 ·各種試薬は、塩や水和物あるいは溶媒和物を形成していてもよぐいずれも出発原料、使用する溶媒等により異なり、また反応を阻害しない限りにおいて特に限定されない。用いる溶媒についても、出発原料、試薬等により異なり、また反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないことは言うまでもない。本発明に係る化合物 (I)がフリー体として得られる場合、前記の化合物 (I)が形成して、てもよ、塩またはそれらの水和物の状態に常法に従って変換することができる。

本発明に係る化合物 (I)が化合物 (I)の塩または化合物 (I)の水和物として得られる場合、それらは、前記の化合物 (I)のフリー体に常法に従って変換することができる。また、本発明に係る化合物 (I)につ、て得られる種々の異性体 (例えば幾何異性体、光学異性体、回転異性体、立体異性体、互変異性体等)は、通常の分離手段、例えば、再結晶、ジァステレオマー塩法、酵素分割法、種々のクロマトグラフィー（例えば薄層クロマトグラフィー、カラムクロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー等）を用いること〖こより精製し、単離することができる。

[0023] 次に、本発明の一般式 (I)の化合物の製造方法について説明する。

一般式 (I)の化合物は、以下の A法、 B法または C法により製造することができる。さらに、 D法として W099Z37622号公報記載の方法により製造することができる。以下、 A法、 B法および C法について詳述する。但し、本発明にかかる化合物の製造法はこれらに限定されるものではない。

[0024] (A法）

[化 5]

(A-3)

[式中、 R¹は C アルキル基を示す。 ]

A法は不活性溶媒中、塩基存在下または非存在下で、化合物 (A— 3)と酸クロリドである化合物 (B— 2)との反応により本発明に力かる化合物 (I 1)を製造する方法である。

化合物 (B— 2)は、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。例えば、 4—クロ口カルボ-ル安息香酸メチルエステル等が挙げられる。化合物（A— 3) 1モルに対して、化合物（B— 2)は 1〜10倍モル当量用いることができ、好ましくは 1〜2倍モル当量である。

使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しなければ特に限定は無いが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン等のエーテル類；ジクロルメタン、クロ口ホルム、 1, 2—ジクロロエタン、四塩化炭素等のハロゲン化炭化水素類;ピリジン、 2—、 3—もしくは 4 ピコリン等の有機塩基類もしくは水またはこれら溶媒の混合剤をあげることができ、好適にはテトラヒドロフランまたはピリジンである使用される塩基としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基類またはピリジン、トリェチルァミン等の有機塩基類を挙げる事ができ、好適にはピリジンである。

上記塩基は、化合物 (A— 3) 1モルに対し、 1〜10倍モル当量用いることができ、好ましくは、 1〜4倍モル当量である。反応温度は溶媒、試薬により異なるが通常— 30ないし 180°Cであり、好適には 0ないし 100°Cである。

反応時間は溶媒、反応温度により異なるが通常通常 0. 5ないし 200時間であり、好適には 1ないし 100時間である。

(B法）

[化 6]

[式中、 R¹は前記定義と同義であり、 R'はじアルコキシ基で置換されてもよい C

1 -6 1 -6 アルコキシ基または c アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。 ]

1 -6

B法は、エステル化合物 (1—1)の加水分解反応によりカルボン酸化合物 (1— 2)を得る工程 1とさらに該カルボン酸化合物 (1— 2)をエステルイ匕あるいはアミドィ匕することにより本発明に力かる化合物 (I 3)を得る工程 2からなる製造方法である。

<工程 1 :加水分解反応 >

化合物 (I 2)は不活性溶媒中、化合物 (I 1)の塩基性加水分解反応により得られる。

使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しなければ特に限定はないが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン等のエーテル類;メタノール、エタノール、 _n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、 tーブタノール、エチレングリコール等のアルコール類もしくは水またはこれら溶媒の混合剤をあげることができ、好適にはメタノールまたはテトラヒドロフランである。

使用される塩基としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定は無いが、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基類もしくはその水溶液またはピリジン、トリェチルァミン等の有機塩基類を挙げることができ、好適には水酸ィ匕ナトリウム水溶液である。上記塩基は、化合物（1—1) 1モルに対し、 1〜： LOO倍モル当量用いることができ、好ましくは、 1〜20倍モル当量である。

反応温度は溶媒、試薬により異なるが通常— 30ないし 180°Cであり、好適には 0ないし 100°Cである。

<工程 2 :化合物 (1— 2)のエステルイ匕またはアミド化変換 >

化合物 (1— 3)は不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下で縮合剤を用いて、化合物 (1— 2)と対応するアルコールまたはァミンとの縮合反応により得られる。対応するアルコールまたはァミンとしては、公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。例えば、メタノール、エタノールまたはメチルァミン等が挙げられる。

化合物（1— 2) 1モルに対して、該アルコールまたはアミンは 1〜10倍モル当量用いることででき、好ましくは 1〜3倍モル当量である。

使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しなければ特に限定はないが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、炭酸ジェチル等のエステル類もしくはホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸アミド、 N—メチルピロリドンのようなアミド類またはこれら溶媒の混合剤をあげることができ、好適にはジメチルホルムアミドである。

使用される縮合剤としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しな、ものであれば特に限定はなぐジシクロへキシルカルポジイミド (D CC)、 N— (3—ジメチルァミノプロピル）— N，—ェチルカルボジイミド（EDC :WSC) 等のカルボジイミド類；ベンゾトリァゾール— 1—ィルォキシ—トリス（ジメチルァミノ）ホスホ -ゥムへキサフルォロホスフェート（BOP)、ジェチルシァノホスホネート（DEP C)等のホスフィン系縮合剤が挙げられ、好適には WSCを用いることができる。

上記縮合剤は、化合物 (1— 2) 1モルに対し、 1〜10倍モル当量用いることができ、好ましくは、 1〜3倍モル当量である。

使用される塩基としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、水酸化ナトリウム、水酸ィ匕カリウム、水酸化リチウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、炭酸セシウム等の無機塩基類の水溶液またはピリジン、トリェチルァミン等の有機塩基類を挙げることができ、好適にはトリエチルァミンである。

上記塩基は、化合物 (1— 2) 1モルに対し、 1〜： L0倍モル当量用いることができ、好ましくは、 1〜3倍モル当量である。

所望により、反応促進のための添加剤として 4 ジメチルァミノピリジン、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールを使用してもよ!/、。

上記添加剤は、化合物（1— 2) 1モルに対し、 0. 1〜10倍モル当量用いることができ、好ましくは、 0. 1〜3倍モル当量である。

反応温度は特に限定されないが、通常 30ないし 180°Cであり、好適には 0ないし 80°Cである。

反応時間は特に限定されないが、通常通常 0. 5ないし 200時間であり、好適には 1 ないし 100時間である。

なお、本工程はクロ口ギ酸ェチル、酢酸ェチル等を用いた混合酸無水物法等により行うことができる。

(C法）

[化 7]

[式中、 Rは前記定義と同義である。 ]

本法は不活性溶媒中、塩基の存在下または非存在下で縮合剤を用いて、化合物（ A— 3)と対応するカルボン酸 (B— 3)との縮合反応によって化合物 (I)を製造する方法である。

化合物 (B— 3)は公知の化合物、購入可能な化合物、または購入可能な化合物から当業者が通常行う方法により容易に製造することができる化合物を用いることができる。例えば、テレフタル酸カゝら容易に製造できるテレフタル酸モノメチルエステル等が挙げられる。

化合物（A— 3) 1モルに対し、化合物（B— 3)は 1〜10倍モル当量用いることができ、好ましくは 1〜3倍モル当量である。

使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しなければ特に限定はないが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン等のエーテル類；酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、炭酸ジェチル等のエステル類；ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸アミド、 N—メチルピロリドンのようなアミド類またはこれら溶媒の混合剤をあげることができ、好適にはジメチノレホノレムアミドである。

使用される縮合剤としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しな、ものであれば特に限定はなぐジシクロへキシルカルポジイミド (D CC)、 N— (3—ジメチルァミノプロピル）— N，—ェチルカルボジイミド（EDC :WSC) 等のカルボジイミド類またはべンゾトリァゾール— 1—ィルォキシ—トリス（ジメチルアミノ）ホスホ-ゥムへキサフルォロホスフェート（BOP)、ジェチルシァノホスホネート（ DEPC)等のホスフィン系縮合剤が挙げられ、好適には WSCを用いることができる。上記添加剤は、化合物 (A— 3) 1モルに対し、 1〜： LO倍モル当量用いることができ、好ましくは、 1〜3倍モル当量である。

上記塩基は、化合物 (A— 3) 1モルに対し、 1〜10倍モル当量用いることができ、好ましくは、 1〜3倍モル当量である。

所望により、反応促進のための添加剤として 4—ジメチルァミノピリジン、 1ーヒドロキシベンゾトリアゾールを使用してもよ!/、。

上記添加剤は、化合物 (A— 3) 1モルに対し、 0. 1〜10倍モル当量用いることができ、好ましくは、 0. 1〜3倍モル当量である。

反応温度は溶媒、試薬により異なるが通常— 30ないし 180°Cであり、好適には 0ないし 80°Cである。

なお、本工程は、クロロギ酸ェチルまたは酢酸ェチル等を用いた混合酸無水物法等により行うこともできる。

(中間体製造法）

A法、 B法および C法に共通の中間体である化合物（A— 3)は、 W099Z37622 の製造例 7で開示された方法によっても製造することができる力他には、例えば以下の中間体製造法によって合成される。

[化 8]

(A-1) (A-2) (A-

[式中、 E^aは独立して水素原子、 C アルキル基またはこれら 2つが一緒になつて、

1- 6

メチル基で置換されていてもよい c アルキレン基を形成する。 ]

2- 3

本製造法は、不活性溶媒中、パラジウム (0)触媒の存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、塩基の存在下または非存在下、添加物の存在下または非存在下、化合物 (A— 1)とホウ素金属試薬である化合物（B— 1)とを Suzuki反応の如きカップリング反応により、化合物 (A— 2)を得る工程 1と、次いでィ匕合物 (A— 2)のクロル基をメチルァミノ基に変換して、本発明にかかる化合物の中間体である (A—3) を製造する工程 2からなる方法である。

く工程 1 :カップリング反応 >

本工程は、不活性溶媒中、パラジウム (0)触媒の存在下、塩基の存在下、添加物の存在下または非存在下、不活性気体の雰囲気下または非雰囲気下、化合物 (A— 1)と化合物 (B— 1)とを反応させ、中間体化合物 (A—2)を製造する工程である。本工程は、 S. P. Stanforthの Tetrahedron (1998) , 54, 263.および N. Miyaura, A. Suzukiの Chem. Rev. (1995) , 95, 2457等に記載されている文献に準じて行うことができる。また、本工程はより具体的には、下記製造例 1に記載された反応条件、反応後操作、精製方法等を参考にして行うことができる。化合物 (A— 1)は、公知化合物であり、市販のものを入手して使用することができるカップリングに使用される化合物（B— 1)としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、 3—アミノフニルホウ素酸もしくはその 1Z2硫酸塩またはそれらの水和物等が挙げられ、好適には 3—ァミノフエ-ルホウ素酸 1Z2硫酸塩を用いる。

化合物（A— 1) 1モルに対して、化合物（B— 1)は 0. 5〜10倍モル当量用いることができ、好ましくは 0. 5〜1. 5倍モル当量である。

使用される溶媒としては、出発化合物をある程度溶解し、かつ、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定はないが、具体的には、ホルムアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルァセトアミド、へキサメチルリン酸トリアミド、 N—メチルピロリドンのようなアミド類；トルエン、ベンゼン、キシレン、メシチレンのような芳香族炭化水素類；ジェチルエーテル、ジイソプロピルエーテル、テトラヒドロフラン、ジォキサン、ジメトキシェタン、ジエチレングリコールジメチルエーテルのようなエーテル類；メタノール、エタノール、 n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、イソブタノール、 tーブタノール、イソアミルアルコール、ジエチレングリコール、グリセリン、ォクタノール、シク口へキサノール、メチルセ口ソルブのようなアルコール類；ァセトニトリル、イソブチ口- トリルのような-トリル類；ジメチルスルホキシド、スルホランのようなスルホキシド類、酢酸メチル、酢酸ェチル、酢酸プロピル、炭酸ジェチル等のエステル類もしくは水またはこれら溶媒の混合溶媒を挙げることができ、好適には、トルエン、テトラヒドロフラン、酢酸ェチルもしくは水、またはこれらの混合溶媒である。

使用されるパラジウム (0)触媒としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しな、ものであれば特に限定はな、が、テトラキス（トリフェ-ルホスフィン）パラジウム、トリス（ジベンジリデンアセトン）二パラジウム、ビス（ジべンジリデンアセトン)パラジウム、ビス（トリ— t—ブチルホスフィン)パラジウム、パラジゥム黒等である力または、下記に示すパラジウム (0)前駆体となる各種パラジウム錯体および下記に示す各種配位子との組み合わせにより反応系中で生成するパラジウム

(0)触媒である。

即ち、パラジウム (0)前駆体となる各種パラジウム錯体としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、酢酸パラジウム、 1, 1，—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口センジクロ口パラジウム、ジクロロビス（トリ一 O トリルホスフィン）パラジウム、ジクロロビス（トリスシクロへキシルホスフィン)パラジウム等があり、配位子としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、 2, 2，一ビス（ジフエ-ルホスフイノ）—1, 1，ービナフチル（BINA P)、 9, 9 ジメチルー 4, 5—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）キサンテン（Xantphos)、トリ一 t—ブチルホスフィン、トリ（4—メチルフエ-ル）ホスフィン、トリ一 2 フリルホスフィン、 2— (ジ一 t—ブチルホスフイノ）ビフエ-ル、 2— (ジシクロへキシルホスフイノ）ビフェニル、トリシクロへキシルホスフィン、 2—ジシクロへキシルホスフイノ一 2' - (N, N —ジメチルァミノ）ビフエ-ル、 1, 1，—ビス（ジフエ-ルホスフイノ）フエ口セン、ジ— t— ブチルホスホ-ゥムテトラフルォロボレート、 1, 3 ビス（2, 4, 6 トリメチルフエ-ル )イミダゾール一 2—イリデン等を挙げることができ、好適にはテトラキス（トリフエ-ルホスフイン)パラジウム（0)である。

上記パラジウム触媒 (0)は、化合物 (A—l) 1モルに対し、 0. 01〜5倍モル当量用いることができ、好ましくは、 0. 01-0. 1倍モル当量である。

使用される塩基としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、リン酸三カリウム、リン酸三ナトリウム、炭酸セシウム、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素セシウム、炭酸水素カリウム、炭酸水素ナトリウム、酢酸ナトリウム、水酸化バリウム、水酸化カリゥム、フッ化カリウム、フッ化セシウムのような無機塩基類、ナトリウムエトキシド、ナトリゥム—tーブトキシド、のような金属アルコキシド類、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムのようなアルカリ金属類の酢酸塩またはトリェチルァミンのような有機塩基類等を挙げることができ、好適には炭酸ナトリウムである。

上記塩基は、化合物 (A— 1) 1モルに対し、 1〜： LOO倍モル当量用いることができ、好ましくは、 1〜20倍モル当量である。

使用される添加物としては、目的の化合物を得ることができ、かつ、分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、具体的には、塩化リチウム、塩ィ匕ナトリウム、臭化リチウム、臭化ナトリウム、臭化テトラプチルアンモ -ゥム等を挙げることができる。

上記添加物は、化合物 (A— 1) 1モルに対し、 1〜： LOO倍モル当量用いることができ、好ましくは、 1〜10倍モル当量である。

反応温度は特に限定されないが、通常 30ないし 180°Cであり、好適には 0ないし 100°Cである。

反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5ないし 200時間であり、好適には 1ないし 100時間である。

反応を不活性気体の雰囲気下で実施する場合、本工程の反応を阻害するものでなければ特に限定はないが、具体的には、アルゴンまたは窒素ガスである。

<工程 2>

本工程は、不活性溶媒中、化合物 (A—2)とメチルァミンとの反応によりィ匕合物 (A 3)を得る工程である。

化合物（A— 2) 1モルに対し、メチルァミンは 1〜200倍モル当量用いることができ、好ましくは 1〜40倍モル当量である。使用される溶媒としては出発物質をある程度溶解し、かつ本工程の反応を阻害しなければ特に限定はないが、トルエン、ベンゼン、キシレン等の芳香族炭化水素類;ジェチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジメトキシェタン、ジォキサン等のエーテル類;メタノール、エタノール、 _n—プロパノール、イソプロパノール、 n—ブタノール、 tーブタノール、エチレングリコール等のアルコール類もしくは水またはこれら溶媒の混合剤をあげることができ、好適にはイソプロパノール、テトラヒドロフランである。

使用されるメチルァミンの加え方としては目的の化合物を得ることができ、かつ分離不可能な副生成物を生成しないものであれば特に限定はないが、例えば、ガスとして、メタノール、エタノール、テトラヒドロフランもしくは水等の溶液として、または塩酸塩等の塩としてカロえることができる力好適にはメタノール溶液としてカロえる。

反応温度は特に限定されないが、通常 30ないし 180°Cであり、好適には 0ないし 150。Cである。

なお本工程においては、通常、圧力に耐え得るステンレス製等の密閉型反応容器を用いる。

[0032] 本発明にかかる化合物 (I)の結晶は、化合物 (I)を製造し、力かる化合物を特定の溶媒中で加熱溶解し、攪拌下冷却して晶析することにより、また、得られた化合物の再結晶により、工業的規模で安定的に製造することができる。

実施例

[0033] 本発明にかかる化合物は、以下の実施例に記載した方法により製造することができる。ただし、これらは例示的なものであって、本発明は、如何なる場合も以下の具体例に制限されるものではなぐまた本発明の範囲を逸脱しない範囲で変化させてもよい。

文献名等が記載されている化合物は、その文献等に従って製造したことを示す。

[0034] 製造例 1

3—（2 クロロー 6. 7 ジメトキシーキナゾリンー4 ィル）フエニルァミンの合成

[化 9]

2, 4ージクロロー 6, 7—ジメトキシキナゾリン 25gをトルエン：テトラヒドロフラン： 2 規定炭酸ナトリウム溶液 =1:1:1の混合溶液 2.25Lに懸濁した。反応液に 3—ァミノフエニルホウ素酸 1Z2硫酸塩 21.5gを加えて、混合液を脱気し窒素置換した。反応液にテトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0) 2.23gを加え窒素雰囲気下 60 °Cにて撹拌した。反応開始から 18時間後、反応液に 1.2gのテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)を加え撹拌を継続し、 30時間後さらに 1.2gのテトラキス（トリフエ-ルホスフィン)パラジウム (0)を加え撹拌を継続した。反応開始力も 48時間後、反応液を冷却後分液ロートに移し有機層を分取した。得られた有機層を飽和食塩水 300mlで洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し 250gのシリカゲルを通して乾燥剤を除去した。シリカゲルを 1.5Lの酢酸ェチルで洗浄し、得られた有機層を合わせて濃縮乾固した。残渣を 200mLの酢酸ェチルでトリチュレーシヨンし得られた固体を濾過した。固体をジェチルエーテル lOOmLおよび n—ヘプタン：酢酸ェチル = 1： 1 の混合溶液 200mLで洗浄し通風乾燥し目的物 28.2gを得た。収率 92.5%。

— NMR(DMSO— d ) δ (ppm) :3.86 (3H, s), 4.01 (3H, s), 5.40 (2H

6

, br), 6.79(1H, dd, J=l.6, 8. OHz), 6.93(1H, brd, J = 8. OHz), 7.02 ( 1H, t, J=l.6Hz), 7.24 (1H, t, J = 8. OHz), 7.41 (1H, s), 7.43(1H, s) . 製造例 2

「4一（3—ァミノフエニル）一6.7—ジメトキシキナゾリン一 2—ィル Ίメチルァミンの合成

[化 10]

3— (2 クロ口一 6, 7 ジメトキシキナゾリン一 4—ィル）フエニルァミン 14gをテトラヒドロフラン:イソプロパノール =2: 1の混合液 135mLに懸濁し、反応液にメチルァミンのメタノール溶液 89mLをカ卩え、反応液を耐圧封管反応容器中で 130°Cにて 24 時間撹拌した。反応液を室温に冷却後、 300mLの酢酸ェチルで希釈し、 300mLの水で洗浄した。水層を lOOmLの酢酸ェチルで抽出し、有機層を合わせて lOOmLの飽和食塩水で洗浄した。有機層を分離し無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ別後、濃縮乾固し、酢酸ェチル：テトラヒドロフラン =3:1の混合溶媒中でトリチュレーシヨンした。得られた固体をろ過し、酢酸ェチルで洗浄後通風乾燥し目的物 10g を得た。ろ液を 50gのシリカゲルカラムに吸着させ、酢酸ェチル:メタノール = 9:1の混合溶液で溶離後濃縮乾固した。残渣を酢酸ェチル中でトリチュレーシヨンし得られた固体をろ過、ジェチルエーテルで洗浄後通風乾燥し目的物 1.4gを得た。収率合わせて 82.9%

— NMR(CDCl) δ (ppm) :3. 12(3H, d, J = 5.2Hz), 3.80 (2H, brs), 3

3

.82 (3H, s), 4.03 (3H, s), 5.30(1H, br), 6.83(1H, dd, J=l.6, 8. OHz ), 6.99(1H, t, J=l.6Hz), 7.04 (1H, brd, J = 8. OHz), 7.07(1H, s), 7. 15 (1H, s), 7.30(1H, t, J = 8. OHz).

製造例 3

3—（2 クロロー 6.7 ジメトキシーキナゾリンー4 ィル）フエニルァミン（製造例 1) の別法

窒素気流下、炭酸ナトリウム 634g(5.98mol)に水 2.9 lkgをカ卩ぇ撹拌して溶解し、この溶液へテトラヒドロフラン 3. OL、 3 ァミノフエ-ルホウ素酸 1水和物 43 lg(2.78mol)、トリフエ-ルホスフィン 30.4g(0. 116mol)、ジクロ口パラジウム 26. 0g (0. 116mol)を順次加えた。この混合液を 60°Cにて撹拌しながら、 2, 4—ジクロ口一 6, 7—ジメトキシキナゾリン 600g (2. 32mol)のテトラヒドロフラン（12. OL) 溶液を 2時間で滴下し、同温で 16時間撹拌した。反応液へ 5%食塩水 3. Okg、テトラヒドロフラン 12. OLを順次カ卩え、 50°Cにて 1時間撹拌した後 25°Cへ冷却した。この反応液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を分液装置に移し有機層を分取した。得られた有機層へ無水硫酸マグネシウム 150g、活性炭 60. Ogを加え、 50 °Cにて 1時間撹拌した後 25°Cへ冷却した。この混合液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣へ水 6. 0Lを加え室温にて 1時間撹拌した後、析出している結晶を濾過した。得られた結晶を 50°Cにて減圧乾燥し、目的物 730g ( 含有率 62. 2%)を得た。収率 62. 1%。

[0037] 製造例 4

「4— (3—ァミノフエニル） -6. 7—ジメトキシキナゾリン一 2—ィル Ίメチルァミン (製诰例 2)の去

3— (2—クロ口— 6, 7—ジメトキシキナゾリン— 4—ィル）フエ-ルァミンの粗体 20 Og (含有量 124g : 0. 394mol)をテトラヒドロフラン 1. 2Lとイソプロパノール 0. 6 Lの混合液に懸濁し、これにメチルァミンのメタノール溶液 1. 2Lを加え、 SUS製ォ一トクレーブ中で 90°Cにて 15時間撹拌した。反応液を 25°Cに冷却後、減圧濃縮した。残【こ水 1. 0L,ク口口ホノレム 4. 0 をカ卩免、 50^oC【こて 0. 5時 [¾携枠した後 2 5°Cへ冷却した。この反応液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を分液装置に移し有機層を分取した。得られた有機層へ無水硫酸マグネシウム 50. 0g、活性炭

20. Ogを加え、 50°Cにて 1時間撹拌した後 25°Cへ冷却した。この混合液をセライト濾過して不溶物を除去し、濾液を減圧濃縮した。残渣へクロ口ホルム 904mLをカロえ 50°Cにて 1時間撹拌した後、熱源を切って終夜撹拌した。次いで、氷冷下で 2時間撹拌し、析出している結晶を濾過した。得られた結晶を 50°Cにて減圧乾燥し、目的物 76. 3gを得た。

収率 38. 7%

[0038] 実施例 1

メチル N— Γ3— (6._7—ジメ jキシ一 2—メチルアミノキナゾン一 4—ィ）フエ-ル Ίテレフタラミックアシッドの合成

[化 11]

[4— (3—ァミノフエ-ル）一 6, 7 ジメトキシキナゾリン一 2—ィル]メチルァミン 16 . 8gとピリジン 8. 6gとをテトラヒドロフラン 300mLに溶解させたものに、 4 クロ口カルボニル安息香酸メチルエステル 11. 8gを室温にてカ卩え、反応液を 24時間攪拌した。反応液にジメチルスルホキシド lOOmLをカ卩えた後、反応液を酢酸ェチル 2000mL —テトラヒドロフラン lOOOmLの混合溶媒と飽和重曹水 lOOOmLで分配し、有機層を分取した。水層をさらに酢酸ェチル 500mL—テトラヒドロフラン 500mLの混合溶媒で抽出した後、合わせた有機層を飽和重曹水 1000mL、飽和食塩水 lOOOmLの順で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を塩基性シリカゲルパッド 100 gで濾去し、酢酸ェチル 2000mLで洗い込んだ。集めた溶出液を減圧濃縮し、得られた粗生成物をテトラヒドロフラン lOOmL—ジェチルエーテル 500mLの混合溶媒に懸濁させてトリチュレーシヨンした。析出した結晶を濾取し、ジェチルエーテル 100m Lで 2回洗浄後、 50°Cにて 5時間通風乾燥し、表記化合物の結晶 13. 8g (収率 53. 2%)を得た。

— NMR(DMSO— d ) δ (ppm) : 2. 88 (3H, d, J=4. 4Hz) , 3. 74 (3H, s)

6

, 3. 89 (3H, s) , 3. 92 (3H, s) , 6. 99 (1H, s) , 7. 00 (1H, brs) , 7. 17 (1H, s ) , 7. 46 (1H, d, J = 8. OHz) , 7. 55 (1H, t, J = 8. OHz) , 7. 87 (1H, brd, J = 8 . OHz) , 8. 08 (4H, s) , 8. 20 (1H, brs) , 10. 61 (1H, s) .

実施例 2

N— Γ3- (6^ 7 -ジメトキシ 2 メチルアミノキナゾリン一 4 ィル）フエ-ル Ίテレフタラミックアシッド塩酸塩の合成

[化 12]

メチル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ- ル]テレフタラミックアシッド 2.5gをテトラヒドロフラン 50mLおよびメタノール 25mL に溶解したものに、 5規定の水酸ィ匕ナトリウム溶液 11.3mLをカ卩え、反応液を室温で 12時間撹拌した。反応液を 5規定の塩酸で酸性とし、得られた固体を濾過し、水 10 mL、エーテル 20mLで洗浄後通風乾燥して目的物 2.5gを得た。収率 95.3%。

— NMR(DMSO— d ) δ (ppm) :3.05 (3H, brs), 3.82 (3H, s), 3.98(3

6

H, s), 7.32(1H, s), 7.54(1H, brd, J = 8. OHz), 7.55(1H, brs), 7.61(1 H, t, J = 8. OHz), 7.91 (1H, d, J = 8. OHz), 8.06 (4H, s), 8.35 (1H, brs) , 10.71 (1H, s).

実施例 3

Ν-Γ3-(6^7-ジメトキシ - 2ーメチノレアミノキナヮン— 4—ィル）フエニル Ί _— Ν， .

N'—ジメチルテレフタラミドの合成

[化 13]

N— [3— (6, 7 ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]テレフタラミックアシッド塩酸塩 lOOmgをジメチルホルムアミド 2mLに溶解したものに、 WSC60mg、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール 41mg、トリェチルァミン 42 Lおよび 4 ジメチルァミノピリジン lOmgをカ卩え、反応液を室温で 30分間撹拌した。この混合溶液にジメチルァミンのテトラヒドロフラン溶液 200 Lを加え、反応液を室温で 15時間撹拌した。反応液にテトラヒドロフラン 2mLを加え、反応液を飽和炭酸水素ナトリウム溶液にカ卩えて分配した。有機層を酢酸ェチル 10mLで抽出し、飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。無水硫酸マグネシウムをろ別後、有機層を濃縮乾固し、酢酸ェチル: n—ヘプタン =1:1混合液でトリチュレーシヨンした。得られた固体をろ過し、ジェチルエーテルで洗浄後、通風乾燥し目的物 85mgを得た。収率 8 7%。

— NMR(CD OD) δ (ppm) :3.01 (3H, s), 3.05 (3H, s), 3. 13 (3H, s),

3

3.83 (3H, s), 3.99 (3H, s), 7.11(1H, s), 7.27(1H, s), 7.52(1H, ddd, J=l.6, 1.6, 8. OHz), 7.57 (2H, d, J = 8.4Hz), 7.58(1H, t, J = 8.4Hz) 7.81 (1H, ddd, J=l.6, 2.0, 8. OHz), 8.04 (2H, d, J = 8.4Hz), 8.19(1 H, t, J = 2. OHz).

[0041] 実施例 4乃至実施例 10は、実施例 2ィ匕合物を出発物質として、それぞれ対応するアルコールまたはアミンを用いて、実施例 3に準じた方法にて合成した。

[0042] 実施例 4

ェチル N—「3—(6.7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ίテレフタラミックアシッドの合成 •8 (^ΖΗ8 ·8 = ΓΡ 'ΉΖ) θ ·8 (^ΖΗ8 ·8 = ΓΡ Ή2)96 ' L (^ΖΗ0 '8 = 1 W ΗΙ)68 ' L '(^ΖΗ0 ·8 = Γ 'ΗΙ)99 ' L '(^ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ)9 ' L '(^s 'ΗΙ)8Ι · L Ή 'ΗΙ)ΙΟ ' L '(^s 'ΗΙ)66 ·9 '(^s 'HS)S6 Έ '(^s 'HS)9Z Έ ' (^ZUZ '9 = Γ 'Ρ ¾ε)06 'Ζ '(^ΖΗ · =ΓΡ 'Ηε)Ι8 ·Ζ'· ^^) 9 (⁹p— OS a)丽 Ν—Η_Τ

^ W)O]

•(^s 'HI) 19 ΌΙ '(^s

'HI)OS ·8 '(^s 'H ）80 ·8 '(^ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)88 ' L '(^ΖΗ0 ·8 = Γ 'Η

1)99 ' L '(^ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ) ^ ' L '(^s 'ΗΙ)ΖΙ ' L Ή 'ΗΙ)00 ' L '(^s 'HI

)66 ·9 '(^ΖΗ2 · = Γ'¾ ΉΖ)^£ ' '(^s 'HS)I6 Έ '(^s 'U£) L Έ '(^ΖΗ8 =ί

'ρ ¾ε) 8 'ζ '(ZHS Ί=ί"\ ¾ε)εε ·Ι;:(Π Μ) g (⁹P-OSPVQ)HPVN-H_T

m

990CS0/.00Zdf/X3d οε LUL60/L00Z OAV 21 (IH, t, J=l.6Hz), 8.59 (IH, br), 10.53 (IH, s) .

[0044] 実施例 6

プロピル Ν-Γ3- (6.7 ジメトキシー 2 メチルアミノキナゾリン 4 ィル）フエ二

[化 16]

H-NMR(DMSO-d ) δ (ppm) :0.99 (3H, t, J = 7.6Hz), 1.76 (2H, m)

6

, 2.90 (3H, d, J = 5.2Hz), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.28 (2H, t, J = 6 .8Hz), 7.01 (IH, s), 7.03 (IH, brs), 7.19 (IH, s), 7.49 (IH, d, J = 8.0 Hz), 7.57(1H, t, J=8. OHz), 7.90(1H, brd, J = 8. OHz), 8. 11 (4H, s), 8.22(1H, brs), 10.65 (IH, s) .

[0045] 実施例 7

d:ソプロピル N— Γ3- 7 ジメトキシ一 2 メチルアミノキナゾリン一 4 ィル）フ

[化 17]

[6ΐ^ ]

<N—L -ェ（ — 一べ fi 、 ^/ ^ — ^ Η^^ Ζ '9) -SJ-N

6圏第

•(^s 'ΗΙ)99 ΌΙ '(^ΖΗ9 ·9 = Γ 'Ηΐ) 9 ·8 Ή 'Ul)ZZ ·8 '(^ΖΗ '8 = Γ Ρ 'Η2)90 ·8 '(^ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)86 ' L '(^ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)Ι6 ' L '(^ΖΗ0

·8 = Γ 'ΗΙ)Ζ9 ' L '(^ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ)8 ' L '(^s 'ΗΙ)6Ι ' L 'HI)SO

' L '(^S 'ΗΙ)ΙΟ ' L '(^s ¾ε) 6 ·ε '(^s 'Ηε)9ζ ·ε Ήζ)ζ£ ·ε '(^ζΗ8 · =!"

'Ρ 'HS)I6 'Ζ '(ZHS Ί = ί"\ 'HS)9I ·ΐ:(π Μ) g (⁹p-OSPVQ)HPVN-H_T

[8ΐ^ ]

^H^

s m [9^00]

•(s 'HI

)99 ΌΙ Ή ΉΙ)ΖΖ ·8 '(^s 'Η ）60 ·8 '(^ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)Ι6 ' L '(^ΖΗ0

·8 = Γ 'ΗΙ)Ζ9 ' L '(^ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ)6 ' L '(^s 'ΗΙ)6Ι ' L 'HI)SO

' L '(^s 'ΗΙ)ΙΟ ' L ' ^ 'ΗΙ)8Ι '9 '(^s 'HS)S6 Έ '(^s 'HS)9Z Έ ' (^ZUZ '9 = Γ 'Ρ ¾ε)06 'Ζ '(^ΖΗ ·9 = ΓΡ 'H9)9S ·ΐ:(π Μ) g (⁹p-OSPVa)HPVN-H_T

990CS0/.00Zdf/X3d .ΐε.60/.00Ζ OAV Ρ ΉΖ) 0 ·8 '(^ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)86 ' L '(^ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)26 ' L '(^ΖΗ0 ·8 = Γ 'ΗΙ)Ζ9 ' L '(^ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ)8 ' L '(^s 'ΗΙ)6Ι ' L 'ΗΙ)20 ' L '(^s 'ΗΙ)ΙΟ ' L ' ^ ΉΙ)ΖΙ ' '(^s ¾ε) 6 Έ '(^s 'HS)9Z Έ '(^ΖΗ8 =ί 'Ρ 'HS)I6 'Ζ '(^ΖΗ8 ·9 = ΓΡ 'Η9)6Ι ·ΐ:(π Μ) g (⁹p-OSPVa)HPVN-H_T

7 ^ / ェ { Γ- - fi ^ ^ ^ -Ζ- ^：4? - L '9)— ε」一 Ν

•(^s 'HI)99 ΌΙ '(^ZH

0 ·9 = Γ ΉΙ)29 ·8 Ή 'HI)SS ·8 '(^ΖΗ ·8 = ΓΡ 'Η2)90 ·8 '(^ΖΗ ·8 = Γ'Ρ 'Η2)86 ' L '(^ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)Ι6 ' L '(^ΖΗ0 ·8=Γ 'ΗΙ)Ζ9 ' L '(^ΖΗ 0 ·8 = ΓΡ 'Ηΐ)8 ' L '(^s 'ΗΙ)6Ι ' L Ή 'ΗΙ)20 ' L '(^s 'ΗΙ)ΙΟ ' L '(^s 'HS

) 6 ·ε '(^s 'Ηε)9ζ ·ε '(^ζΗΟ ·9=Γ¾ 'HS)9S ·ε '(^ζΗ8 · =ΓΡ 'Ηε)ΐ6 'Ζ '

(ra ΉΖ)99 Ί '(ΖΗ9 Ί = ί"\ 'HS)I6 '0： (^dcj) g (⁹p-OSPVQ)HPVN-H_T

990CS0/.00Zdf/X3d εε J = 8.4Hz), 8.22(1H, brs), 8.34(1H, d, J = 7.6Hz), 10.55(1H, s) . 実施例 11

メチル N—「3—(6.7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ίイソフタル酸の合成

[化 21]

3— (2 クロ口一 6, 7 ジメトキシキナゾリン一 4—ィル）フエ-ルァミン 2. OOg ( 6.44 mmol)、イソフタル酸モノメチルエステル 1.75g (9.71 mmol)、トリエチルァミン 2.7 mL、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 1. OOgおよび WSC 塩酸塩 2. OOgの混合物をジメチルホルムアミド 15mLに懸濁させ、反応液を一昼夜室温にて撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過後、溶媒減圧留去により得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチル一ヘプタン）に付した後、酢酸ェチルーへキサンによって析出する固体を濾取し、通風乾燥を経て、標記化合物

2.65g (収率 87%)を得た。

— NMR(DMSO d ) δ (ppm) :2.91 (3H, d, J=4.8Hz), 3.76 (3H, s)

6

, 3.92 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.01 (1H, s), 7.02(1H, brs), 7.19(1H, s ), 7.48 (1H, brd, J = 8.0Hz), 7.57(1H, t, J = 8.0Hz), 7.72(1H, t, J = 8 .0Hz), 7.92(1H, brd, J = 8.0Hz), 8. 17(1H, brd, J = 8.0Hz), 8.22(1H , t, J=l.6Hz), 8.26 (1H, brd, J = 8.0Hz), 8.56 (1H, t, J=l.6Hz), 10. 67(1H, s).

実施例 12

N— Γ3- (6,.7 -ジメトキシ 2 メチルアミノキナゾリン一 4 ィル）フエ-ル Ίイソフタル酸の合成

[化 22]

上上記記実実施施例例 1111化化合合物物 22.. 4499gg ((55.. 2277 mmmmooll))ををテテトトララヒヒドドロロフフラランン 4400mmLLおおよよびびェェタタノノーールル 4400mmLLのの混混合合溶溶媒媒にに溶溶解解ささせせたたももののにに、、 11規規定定水水酸酸化化ナナトトリリウウムム水水溶溶液液 11 55mmLLををカカ卩卩ええ、、室室温温ににてて反反応応液液をを一一昼昼夜夜撹撹拌拌ししたた。。反反応応液液をを 11規規定定塩塩酸酸 1155mmLLでで中中和和しし、、水水をを 6600mmLLカカ卩卩ええ、、析析出出固固体体をを濾濾取取、、温温風風乾乾燥燥ししてて、、標標記記化化合合物物 33.. 3311gg をを得得たた。。

—— NNMMRR((DDMMSSOO—— dd )) δδ ((ppppmm)) :: 22.. 9911 ((33HH,, dd,, JJ==44.. 88HHzz)) ,, 33.. 7766 ((33HH,, ss))

66

,, 33.. 9944 ((33HH,, ss)) ,, 77.. 0011 ((IIHH,, ss)) ,, 77.. 0022 ((11HH,, bbrrss)) ,, 77.. 2200 ((11HH,, ss)) ,, 77.. 4488 ((IIHH,, bb rrdd,, JJ == 88.. OOHHzz)) ,, 77.. 5577 ((11HH,, tt,, JJ == 88.. OOHHzz)) ,, 77.. 6699 ((11HH,, tt,, JJ == 88.. OOHHzz)) ,, 77.. 9922 (( IIHH,, bbrrdd,, JJ == 88.. OOHHzz)) ,, 88.. 1155 ((11HH,, bbrrdd,, JJ == 88.. OOHHzz)) ,, 88.. 2222 ((11HH,, bbrrdd,, JJ == 88.. OOHH zz)) ,, 88.. 2233 ((IIHH,, tt,, JJ== ll.. 66HHzz)) ,, 88.. 5566 ((IIHH,, tt,, JJ== ll.. 66HHzz)) ,, 1100.. 6655 ((IIHH,, ss)) ..

[[00005511]] 下下記記実実施施例例 1133乃乃至至 1199はは、、前前記記実実施施例例 1122のの化化合合物物をを出出発発物物質質ととししてて、、対対応応すするるァァルルココーールルままたたははアアミミンンをを用用いいてて実実施施例例 33のの方方法法にに準準じじたた方方法法でで合合成成ししたた。。

[[00005522]] 実実施施例例 1133

ェェチチルル NN——「「_33——( (66,.. 77 ジジメメトヒキキシシー— 22—メメチチルルァアミミノノキキナナゾゾリリ _ンンー—44—ィィノルレ）) _フフエエニ-ルル

[化 23] •(s 'Η

I)Z9 ΌΙ '(^ΖΗ9 ·Ι=Γ'ΐ 'ΗΙ)^9 ·8 '(^ΖΗ0 ·8 = ΓΡ Ήΐ) Ζ ·8 '(^ΖΗ9 Ί =

Γ ΉΙ)ΖΖ ·8 '(^ΖΗ0 ·8 = Γ'Ρ^ 'ΗΙ)8Ι ·8 '(^ΖΗ0 '8 = Γ 'Ρ^ 'ΗΙ)Ι6 ' L '(

^ΖΗ0 ·8 = Γ 'ΗΙ)2Ζ ' L '(^ΖΗ0 ·8 = Γ 'ΗΙ)Ζ9 ' L '(^ΖΗ0 ·8 = ΓΡ^ 'Ηΐ)6 ' L '(^s 'ΗΙ)6Ι ' L 'ΗΙ)20 ' L '(^s 'ΗΙ)ΙΟ ' L '(^ΖΗ8 ·9 = Γ 'HS)6S '

'(^s ¾ε)ε6 ·ε '(^s 'HS)9Z ·ε '(^ζΗ ·=ΓΡ 'Ηε)ΐ6 'Ζ '(^ζΗ8 ·9 'ζ Ί=ί ' ゆ ΉΖ)91 Ί '(ZHS Ί = ί"\ ¾ε)66 '0： (^dcj) g (⁹p-OSPVQ)HPVN-H_T

•(^s 'ΗΙ)Ζ9 ΌΙ '(^ΖΗ9 Ί=Γ ' 'ΗΙ)^9 ·8 '(^ΖΗ0 •8 = f'pjq 'ΗΙ)92 ·8 '(^ΖΗ9 ·ΐ=Γ 'ΗΙ)22 ·8 '(^ΖΗ0 ·8 = ΓΡ 'ΗΙ)ΖΙ · 8 '(^ΖΗ0 '8 = Γ 'P^q 'ΗΙ)26 ' L '(^ΖΗ0 ·8 = Γ 'ΗΙ)ΙΖ ' L '(^ΖΗ0 ·8 = Γ 'ΗΙ )19 ' L '(^ΖΗ0 ·8 = Γ'Ρ^ 'Ηΐ)8 ' L '(^s 'ΗΙ)6Ι ' L Ή 'ΗΙ)20 ' L '(^s 'ΗΙ )10 ' L '(^ΖΗΖ · = Γ'¾ 'UZ)S£ ' '(^s 'HS)S6 Έ '(^s 'HS)9Z Έ '(^ΖΗ8 ' =i 'Ρ 'HS)I6 'Ζ '(ZHS · = Γ'ΐ ¾ε)9ε ·ΐ;:(π Μ) g (⁹p-OSPVQ)HPVN-H_T

990CS0/.00Zdf/X3d 9ε .ΐε.60/.00Ζ OAV 実施例 15

イソプロピル N—「3— (6.7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フ [化 25]

H-NMR(DMSO-d ) δ (ppm) :1.36 (6H, d, J = 6.4Hz), 2.91 (3H, d,

6

J=4.8Hz), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 5. 19 (IH, septet, J = 6.4Hz), 7 .01 (IH, s), 7.02(1H, brs), 7. 19(1H, s), 7.48 (IH, brd, J = 8. OHz), 7 .57(1H, t, J = 8. OHz), 7.71 (IH, t, J = 8. OHz), 7.91 (IH, brd, J = 8.0 Hz), 8.15 (IH, brd, J = 8. OHz), 8.21 (IH, t, J=l.6Hz), 8.24 (IH, brd , J = 8. OHz), 8.52(1H, t, J=l.6Hz), 10.67(1H, s) .

実施例 16

Ν-Γ3-(6^7-ジメトキシ - 2ーメチノレアミノキナヮン— 4—ィル）フエニル Ί - Ν '_

：ドの合成

[化 26]

、CHつ

— NMR(DMSO— d ) δ (ppm) :2.82 (3H, d, J=4.4Hz), 2.91 (3H, d,

6

J=4.8Hz), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.01 (IH, s), 7.02(1H, brs), 7 . 19(1H, s), 7.48 (IH, brd, J = 8. OHz), 7.57(1H, t, J = 8. OHz), 7.64 ( IH, t, J = 8. OHz), 7. 91 (IH, brd, J = 8. OHz), 8.02(1H, brd, J = 8. OHz) , 8. 10(1H, brd, J = 8. OHz), 8. 22(1H, t, J=l.6Hz), 8.42(1H, t, J=l. 6Hz), 8.60 (IH, brq, J=4.8Hz) , 10. 58 (IH, s) .

[0056] 実施例 17

Ν-Γ3- ( 6. 7 ジメトキシ一 2 メチルアミノキナゾリン一 4 ィル）フエニル Ί N，_

-ェチルイソフタルアミドの合成

[化 27]

H-NMR(DMSO-d ) δ (ppm) :1. 15 (3H, t, J = 7. 2Hz), 2. 91 (3H, d,

6

J=4.4Hz), 3. 33 (2H, q, J = 7. 2Hz) , 3. 76 (3H, s) , 3. 93 (3H, s), 7.01 ( IH, s), 7.02 (IH, brs), 7. 19 (IH, s), 7.48 (IH, brd, J = 8. OHz), 7. 57 ( IH, t, J = 8. OHz), 7. 63(1H, t, J = 8. OHz), 7. 92(1H, brd, J = 8. OHz), 8 .03 (IH, brd, J = 8. OHz), 8.09 (IH, brd, J = 8. OHz), 8. 22(1H, t, J=l. 6Hz), 8.42(1H, t, J=l.6Hz), 8.63(1H, brt, J = 5.4Hz), 10. 58(1H, s ).

[0057] 実施例 18

Ν-Γ3- ( 6. 7 ジメトキシ一 2 メチルアミノキナゾリン一 4 ィル）フエニル Ί N，_ プロピルイソフタルアミドの合成

[化 28]

H— NMR(DMSO d ) δ (ppm) :0.91 (3H, t, J = 7.2Hz), 1.56 (2H, qt

6

, J = 7.2, 6.4Hz), 2.91 (3H, d, J=4.4Hz), 3.25 (2H, dt, J = 6.4, 5.4H z), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 7.01 (IH, s), 7.02(1H, brs), 7.19(1H , s), 7.48 (IH, brd, J = 8. OHz), 7.57(1H, t, J = 8. OHz), 7.63(1H, t, J =8. OHz), 7.92(1H, brd, J = 8. OHz), 8.04 (IH, brd, J = 8. OHz), 8.09 ( IH, brd, J = 8. OHz), 8.22(1H, t, J=l.6Hz), 8.42(1H, t, J=l.6Hz), 8 .62(1H, brt, J = 5.4Hz), 10.59(1H, s) .

[0058] 実施例 19

Ν-Γ3- (6.7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ί—Ν' イソプロピルイソフタルアミドの合成

[化 29]

H-NMR(DMSO-d ) δ (ppm) :1. 19 (6H, d, J = 6.4Hz), 2.91 (3H, d,

6

J=4.4Hz), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4. 13 (IH, septet, J = 6.4Hz), 7 .01 (IH, s), 7.02(1H, brs), 7. 19(1H, s), 7.48 (IH, brd, J = 8. OHz), 7 .57(1H, t, J = 8. OHz), 7.62(1H, t, J = 8. OHz), 7.93(1H, brd, J = 8.0 Hz), 8.04 (IH, brd, J = 8. OHz), 8.08 (IH, brd, J = 8. OHz), 8.22(1H, t , J=l.6Hz), 8.40(1H, brd), 8.41 (IH, t, J=l.6Hz), 10.59(1H, s) .

[0059] 実施例 20

Ν-Γ3- (6.7 ジメトキシ一 2 メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエニル Ίテレフタラミックアシッド 2—メ tキシェチルエステル

[化 30]

N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]テレフタラミックアシッド塩酸塩 55mg(0. llmmol)、 2—メトキシエタノール 40 L(0 .51mmol)、トリエチルァミン 47 L、 1—ヒドロキシベンゾトリアゾール水和物 17 mg、 WSC塩酸塩 35mgの混合物をジメチルホルムアミド 2mLに懸濁させ、一昼夜室温にて撹拌した。反応液を水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出、有機層を飽和食塩水で洗った後、硫酸マグネシウムで乾燥した。濾過、溶媒減圧留去により得られる残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーヘプタン）に付した後、酢酸ェチルーへキサンによって析出する固体を據取、通風乾燥を経て、標記化合物 40mg( 収率 70%)を得た。

— NMR(DMSO— d ) δ (ppm) :2.91 (3H, d, J=4.8Hz), 3.32 (3H, s)

6

, 3.69 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.45 (2H, m), 7.01 (1H, s) , 7.03(1H, brs), 7. 19(1H, s), 7.49(1H, brd, J = 7.6Hz), 7.57(1H, t, J = 7.6Hz), 7.90(1H, brd, J = 7.6Hz), 8. 11 (4H, s), 8.12(1H, t, J=l. 8Hz), 10.65 (1H, s) .

実施例 21

N—「3— (6.7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエニル Ίイソフタラミックアシッド 2—メ tキシェチルエステル

[化 31]

実施例 12の化合物を出発物質として、 2—メトキシエタノールを用いて実施例 3の方法に準じた方法により表記化合物を得た。

— NMR(DMSO d ) δ (ppm) :2.91 (3H, d, J=4.8Hz), 3.32 (3H, s)

6

, 3.69 (2H, m), 3.76 (3H, s), 3.93 (3H, s), 4.46 (2H, m), 7.01 (1H, s) , 7.03(1H, brs), 7. 19(1H, s), 7.49(1H, brd, J = 8. OHz), 7.57(1H, t, J = 8. OHz), 7.73(1H, t, J = 8. OHz), 7.92(1H, brd, J = 8. OHz), 8.17(1

H, dt, J = 8.0, 1.6Hz), 8.22(1H, t, J=l.6Hz), 8.26 (1H, dt, J = 8.0,

I.6Hz), 8.54(1H, t, J=l.6Hz), 10.68(1H, s) .

[0061] 実施例 22

メチル N—「3—(6.7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ίテレフタラミックアシッド ( 施例 ί)の無 7k物結晶 ί

実施例 1で得られた化合物 75.28mgにァセトニトリル 9mLをカ卩え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、 50°Cで一晩乾燥し、表記結晶を得た。

[0062] 実施例 23

メチル N—「3—(6.7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ίテレフタラミックアシッド ( 施例 ί)の無 7k物結晶 2

実施例 1で得られた化合物 52.93mgに 2 プロパノール 12mLをカ卩え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、 50°Cで一晩乾燥し、表記結晶を得た。

[0063] 実施例 24

メチル N—「3—(6.7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ίテレフタラミックアシッド (実施例 1)の水和物結晶 1

実施例 1で得られた化合物 75.71mgにアセトン 15mLをカ卩え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、 50°Cで一晩乾燥し、表記結晶を得た

[0064] 実施例 25

メチル N— Γ3— (6._7—ジメ jキシ一 2—メチルアミノキナゾン一 4—ィ）フエ-ル Ίテレフタラミックアシッド (実施例 1)の水和物結晶 2

実施例 1で得られた化合物 75. 88mgにメタノール 16mLをカ卩え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した。沈殿物を濾取後、 50°Cで一晩乾燥し、表記結晶を得た。

[0065] 実施例 26

メチル N—「3—(6. 7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ίテレフタラミックアシッド (実施例 1)の水和物結晶 3

実施例 1で得られた化合物 49. 90mgにテトラヒドロフラン 2mLを加え、油浴中で加温して溶解し、室温まで冷却した後、さらに水 10mLをカ卩え、静置した。沈殿物を濾取後、 50°Cで一晩乾燥し、表記結晶を得た。

[0066] 実施例 27

メチル N—「3—(6. 7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ίテレフタラミックアシッド ( 施例 ί)の非晶皙

実施例 1で得られた化合物 36. 49mgにジメチルスルホキシド 0. 2mLをカ卩え、溶解した。さらに水 10mLを力卩ぇ静置した。沈殿物を濾取後、 50°Cで一晩乾燥し、表記非晶質を得た。

[0067] 実施例 28

メチル N—「3—(6. 7 ジメトキシー 2 メチルァミノキナゾリンー4 ィル）フエニル Ίテレフタラミックアシッド ( 施例 ί)の無 7k物結晶 ίの製诰方法

テレフタル酸モノメチル 10. OOg (55. 51mmol)と 1, 2 ジメトキシェタン 90mLの懸濁液を 10°Cの冷水浴で冷却しながら撹拌し、これに N, N ジメチルホルムアミド 2 . OmLとチォユルクロリド 6. 61g (52. 75mmol)を順次投入した。この懸濁液を 60 〜65°Cで 1時間加熱撹拌後、放冷し、さらに氷水浴で冷却しながら撹拌した。この溶液に、ジイソプロピルェチルァミン 6. 83g (52. 82mmol)を滴下した。次いで、反応液を室温で撹拌し、内温が 20°Cに達してから 30分後に撹拌を停止した。反応液を 2 OOmLナスフラスコに移して計量し、 [テレフタル酸モノメチルクロリド Zジイソプロピルェチルァミン]混合溶液 109. 49g (テレフタル酸モノメチルクロリド含有量 8. 89g) を微黄褐色溶液として得た。続いて、 [4— (3—ァミノフエ-ル）一 6, 7—ジメトキシキナゾリン一 2—ィル]メチルァミン 9. 50g (30. OOmmol)とテトラヒドロフラン 380mLの懸濁液を 0°Cで冷却しながら撹拌した。この懸濁液に上記 [テレフタル酸モノメチルクロリド Zジイソプロピルェチルァミン]混合溶液 80. 7 lg (テレフタル酸モノメチルクロリド含有量 6. 55g, 33. OOmmol)を 1時間かけて滴下し、 0°Cで 11時間撹拌した。この反応混合物に、 0°C 冷却下、酢酸ェチル 190mLを加え、次いで、 5%重曹水 380gを滴下した。反応液を分液ロートへ移し、酢酸ェチル 190mLで洗い込んだ。抽出後、有機層を分液し、 5%食塩水 190g、水 190mL (2回）で順次洗浄した。有機層を 40°Cで減圧濃縮し、濃縮残渣にメタノール 143mLを加え、 40°Cに加熱しながら撹拌した。撹拌開始から 33分後にオイルバスの設定を 75°Cに変更し、内温が 60°Cを超えてから 30分後にォィルバスの設定を 50°Cに変更した。内温が 55°Cに下がったところで、 2—プロパノール 143mLを滴下した。次いで、内温 27. 3°Cまで徐冷後、 20°Cで 17時間撹拌した。析出した結晶を吸引濾過し、メタノール 14. 3mLと 2—プロパノール 14. 3mLの混合液で洗浄した。真空ラインで 10分間吸引して脱液し、目的物の粗体 15. 72g (wet体、目的物含有量 13. 31g)を淡黄色結晶として得た (収率 93. 9%)。

目的物の粗体 (wet体） 15. 48g (目的物含有量 13. l lg, 27. OOmmol)とジメチルスルホキシド 40mLの懸濁液を 60°Cで加熱撹拌し、結晶を溶解させた。この溶液を清澄濾過し、ジメチルスルホキシド 10mLで洗浄した。この濾液を、あらかじめ 60 °Cの温水ジャケットで加熱してぉ、た lOOOmL四頸ガラス容器に移し、ジメチルスルホキシド 10mLで洗い込んだ後、 60°Cで加熱しながら撹拌した。この溶液に 2—プロパノール 119mLを滴下した後、目的物の種結晶 49. 3mgを投入し、さらに 2—プロパノール 60mLを滴下した。この懸濁液を 60°Cで 2時間撹拌した後、ジャケット温度を 80°Cに設定して加熱撹拌を 16. 5時間継続した。次いで、 2—プロパノール 120m Lを滴下し、 3時間後、さらに 2—プロパノール 362mLを滴下した後、 20°Cまで徐冷（ 10°CZh)、同温で撹拌した。 59. 5時間後、析出した結晶を濾取し、結晶をジメチルスルホキシド 2. 6mLと 2—プロパノール 24mLの混合液で洗浄し、さらに 2—プロパノール 40mLで洗浄した後、真空ラインで吸引して脱液した。得られた結晶を減圧乾燥し、目的物 9. 84gを黄色結晶として得た (収率 73. 7%) ₀ [0068] 本発明者らは、本発明にかかる化合物の止痒剤としての効果を確認するため、以下の試験を行った。

[0069] 試験例 1

ォキサゾロン誘導播爬行動モデルにおける化合物評価

<試験方法 >

試験動物は、市販の 5週齢の NCZNga雌性マウス（日本エスエルシー）を用いた。馴化のための 7日間の予備飼育期間を経た後、一般状態に変化が認められず、順調な体重増加を示した動物を試験に使用した。

1)感作および誘発

感作は馴化期間の経過した 6週齢のマウスに 1回、マウスの左右耳介部にそれぞれ 0. 5%4 エトキシメチレン 2 フエ二ノレ 2 ォキサゾリン 5 オン（以下「ォキサゾロン」と略す。 Sigma社)を含むアセトン (和光純薬株式会社)溶液を 20 μ L塗布することにより行われた。

誘発は、感作後 5日目、感作後 5日より 2日または 3日後、さらに前記日より 2日または 3日後の計 3回、マウスの左耳介部に 0. 3%ォキサゾロンを 10 L塗布することにより行われた。

2)搔爬行動測定

搔爬行動は客観的な評価を行うため、 Micro Act装置 (ニューロサイエンス社)を用いて自動的に測定した。ジェチルエーテル (和光純薬株式会社)麻酔したマウスの左後足の皮下にマグネット片（直径 lmm、長さ 3mm、ニューロサイエンス社）を遅くとも測定の前日までに挿入した。ォキサゾロン塗布による搔爬行動を誘発した後、マウスを直ちにコイルが巻かれたチャンバ一（直径 11cm,高さ 18cm)に移し、マウスの足に挿入したマグネットの動きによって誘導される電流を一定時間測定した。搔爬行動を反映する特徴的な波形を Micro Act装置で検出し、検出された波形の出現頻度を搔爬行動の回数としてカウントした。

3)被験物質の評価

試験化合物の調製:実施例 1、 4、 5、 7、 14、 20および 21の化合物は混合溶媒 (ァセトン:エタノール = 1 : 1)に対して 0. 3%濃度となるよう調製した。被験物質の群構成として、以下の 5群：（1) Normal群:混合溶媒 (アセトン:エタノール = 1： 1)塗布群、（2) Control群：混合溶媒 (アセトン：エタノール = 1： 1)塗布群、（3)実施例 1の化合物塗布群、（4)実施例 4の化合物塗布群、（5)実施例 5の化合物塗布群を設定した。また、以下の 5群：（1) Normal群:混合溶媒 (アセトン:ェタノール = 1： 1)塗布群、（2) Control群：混合溶媒 (アセトン：エタノール = 1： 1)塗布群、（3)実施例 7の化合物塗布群、（4)実施例 14の化合物塗布群、（5)実施例 21の化合物塗布群を設定した。さらに以下の 3群：（1) Normal群:混合溶媒 (アセトン:エタノール = 1； 1)塗布群、 (2) Control群：混合溶媒 (アセトン：エタノール = 1； 1)塗布群、（3)実施例 20の化合物塗布群を設定した。なお、各群のマウスは、 2回目の誘発時の搔爬回数を基に搔爬回数が均一化するよう群分けしておいた。

被験物資の評価：被験物質 (Normal群および Control群は、混合溶媒 (アセトン：エタノール = 1： 1)のみを塗布。 )は 3回目のォキサゾロン塗布の 1時間前に 10 μ L投与した。評価は 3回目のォキサゾロン塗布 (Normal群は混合溶媒 (アセトン:エタノール= 1： 1)を塗布。）による誘発後 2時間の搔爬回数を指標に実施した。併せて、皮膚症状による評価を実施した。すなわち、 3回目のォキサゾロン塗布前日と塗布一日後もしくは塗布四日後の搔爬行動関連所見である（1)「擦傷」、 (2)「出血'糜爛」のそれぞれの項目に関して 0〜3点（0 ;症状なし、 1 ;軽度、 2 ;中等度、 3 ;重度）の 4段階の評点化を行い、ォキサゾロンの誘発前後における評点の差を指標として搔爬行動を評価した。なお、評点化は項目ごとに実施し、それらの合計をその個体の評点とした。

<試験結果 >

1)搔爬回数の測定結果を図 1、図 9および図 12に示す。

(図 1における、 Normal群は n= 11、その他の群は n= 17であり、図 9および図 12における各群は n= 10である。 )

2)皮膚症状所見の測定結果を図 2、図 10、図 11、図 13および図 14に示す。

図 2、図 10および図 13は投与一日後の評点力も投与前の評点を差し引いた値をグラフ化したものであり、図 11および図 14は投与四日後の評価力も投与前の評点を差し引いた値をグラフ化したものである。 (図 2における、 Normal群は n= 11、その他の群は n= 17であり、図 10および図 11 における、 Normal群は n=8、その他の群は n= 9であり、図 13および図 14における、各群は n= 8である。）

以上の結果より、本発明にかかる化合物は、搔波行動を抑制し、かつ搔波行動によりもたらされる皮膚症状の悪ィ匕を抑制して、ることから、優れた止痒効果を有して、ることが示された。

試験例 2

ヒト月干糸田を fflいたィ弋謝酵 (CYP) m

<試験操作 >

ヒト凍結肝細胞 (XenoTeck社)を 37°Cで攪拌させながら素早く融解し、 Hepatocy tes Isolation Kit (日本農産工業株式会社)を用いて生細胞を分取した。得られた肝細胞を氷冷した William' s Medium E (10%FBS、 +PSG)で 5 X 10⁵cells ZmLとなるように希釈し、 48穴コラーゲンコートプレート（BD Biosciences社）に 1 X 10⁵cells/cm²で播種し、 37°C、 5%COで 24時間培養した。その後、培養され

2

た肝細胞を Hepato— STIM (登録商標： BD Biosciences社）（ + EGF、 PSG、一 FBS)に培地交換し、 37°C、 5%COの条件下でさらに 24時間培養した。その後、当

2

該肝細胞に被検化合物、ヒト CYP1Aのポジティブコントロールとして |8—ナフトフラボン（SIGMA社）またはヒト CYP3A4のポジティブコントロールとしてリファンピシン（和光純薬工業株式会社)の希釈溶液をそれぞれ添加し、 37°C、 5%COの

2 条件下で約 48時間培養した。被検化合物または各ポジティブコントロールの希釈溶液を 24 時間ごとに新しいものに交換した。なお、被験化合物及びポジティブコントロールはジメチルスルホキシド (DMSO：和光純薬工業株式会社)で調製し、被験化合物の希釈溶液（最終濃度； 1 M、 3 M、 10 M)およびポジティブコントロールの希釈溶液 (最終濃度； 10 M)は Hepato— STIM ( + EGF, PSG, —FBS)を用いてそれぞれ調製した。全ての処理にぉ、て DMSOの最終濃度が Hepato - STIM ( + EGF, PSG, —FBS)に対し 0. 1%濃度になるようにした。コントロールは最終濃度で 0. 1 %となるように DMSOを Hepato— STIM ( + EGF, PSG, —FBS)に添カ卩した。培養終了後、 PBSを用いて該肝細胞を 1回洗浄した後、 Total RNA Purification Kit (Applied Biosystems社）を用いて total RNAを精製した。精製した total R NAを、 TaqMan Reverse Transcription Reagents (Applied Biosystems社 )を用いて逆転写させ、 cDNAを合成した。 cDNAの合成には oligo dTを用い、 Ge ne Amp PCR system 9700にて、 25°Cで 10分間反応させた後、 48°Cで 60分間反応させ、 95°C、 10分で逆転写酵素を失活させた。 CYP1A1および GAPDHの mRNAの定量は、 SYBR Green PCR Core Reagents Kit (Applied Biosy stems社）を用いて ABI7900 (Applied Biosystems社）により行った。 CYP1A2 および CYP3A4の mRNAの定量は、 Taqman PCR Core Reagents Kit (Ap plied Biosystems社）を用いて ABI7900 (Applied Biosystems社）により行った。 mRNA定量のため PCRに用いたプライマー配列および PCR条件を表 1及び 2にそれぞれ示した。

[0072] プライマー配列

[0073] [表 1] 測定対象名配列

CYP1A1 hCYPlAl— F1 TGGTCTCCCTTCTCTACACTCTTGT (配列番号 1 ) hCYPlAl_Rl ATTTTCCCTATTACATTAAATCAATGGTTCT (配列番号 2 )

CYP1A2 hCYPlA2_F_EJCP GTTCCTGCAGAAAACAGTCCA (配列番号 3 )

hCYPlA2_R_EJCP CTGTGCTTGAACAGGGCAC (配列番号 4 )

hCYPlA2_probe_EJCP AGCACTATCAGGACTTTGACAAGAACAGTGTCT (配列番号 5 )

CYP3A4 hCYP3A4_F_m GCAGGAGGAAATTGATGCAGTT (配列番号 6 ) hCYP3A4_R_x GTCAAGATACTCCATCTGTAGCACAGT (配列番号 7 ) hCYP3A4_probe_m ACCCAATAAGGCACCACCCACCTATGA (配列番号 8 )

GAPDH hGAPDH— F GAAGGTGAAGGTCGGAGTC (配列番号 9 )

hGAPDH— R GAAGATGGTGATGGGATTTC (配列番号 1 0 )

[0074] PCR条件

[0075] [表 2] 温度時間

9 5 1 0分

9 4 1 5秒変性

5 8 2 0秒ァニーリング

7 2 3 0秒伸長反応

※変性、アニーリング、伸長反応を 1サイクルとして、 50サイクル繰り返した。

[0076] < CYP誘導能の算出 >

被験化合物の CYP1A1誘導能を以下のようにして算出した。

被験化合物の CYP1A1誘導能（％) = { [ (被験化合物添加時の CYP1A1の mRN A量） Z (被験化合物添カ卩時の GAPDHの mRNA量）] Z[ (DMSOコントロール添加時の CYP1A1の mRNA量） Z (DMSOコントロール添カ卩時の GAPDHの mRNA 量） ] 1 }Z{ [ (ポジティブコントロール添カ卩時の CYP1A1の mRNA量） Z (ポジティブコントロール添カ卩時の GAPDHの mRNA量）] Z [ (DMSOコントロール添カ卩時の CYP1A1の mRNA量） Z (DMSOコントロール添カ卩時の GAPDHの mRNA量） ] 1 } X 100

CYP1A2および CYP3A4の誘導能についても同様にして算出した。

[0077] <試験結果 >

実施例 1、 4、 5、 7、 14、 16、 20及び 21の化合物の結果を表 3に示す。なお、比較例として、 W099Z37622の実施例 1に記載の化合物（4一（3 ベンゾィルアミノフェ -ル） -6, 7 ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン）を用いた。

以上の結果より、本発明に力かる化合物は、比較例の化合物に比して、 CYP誘導能が低いことが示された。

[0078] [表 3]

実施例 22〜27で得られた結晶及び非晶質の粉末 X線回折パターンを測定した。測定は、日本薬局方の一般試験法に記載された粉末 X線回折測定法に従い、以下の条件で行った。

(装置）

理学 X線 DTAシステム： RINT— 2000 (株式会社リガク製）

(操作方法）

試料についてメノウ乳鉢で粉砕後、銅製基板にサンプリングし、以下の条件で測定を行った。

使用 X線： CuK a線

管電圧: 40kV

管電流： 200mA 発散スリット： lZ2deg

受光スリット： 0. 3mm

散乱スリット： lZ2deg

走査速度: 2° Z分

走査ステップ： 0. 02°

測定範囲（2 0 ) : 5〜40°

[0080] 実施例 22〜27で得られた結晶及び非晶質の粉末 X線回折パターンを順に図 3〜

8に示す。また特徴的な回折角（2 0 )のピークについて表 4にまとめた。

[0081] [表 4]

産業上の利用可能性

[0082] 本発明により、アトピー性疾患等の痒みに対して有用な薬剤を提供することができる

Claims

請求の範囲 [1] 一般式 (I)

[化 1]

1 -6 1 - 6

1 -6

塩またはそれらの水和物。

[2] R-C ( = 0) [式中、 Rは水酸基、 C アルコキシ基で置換されてもよい C ァ

1 -6 1 -6 ルコキシ基または c アルキル基で置換されてもよいアミノ基を示す。 ]がメタ位また

1 -6

はパラ位で置換されていることを特徴とする請求項 1記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

[3] Rが水酸基、 C アルコキシ基で置換されてもよい C アルコキシ基または C ァ

1 -3 1 - 3 1 -3 ルキル基で置換されてもよいアミノ基である、請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

[4] Rが水酸基、メトキシ基、エトキシ基、 1 プロポキシ基、 2 プロポキシ基、メトキシエトキシ基、アミノ基、メチルァミノ基、ジメチルァミノ基、ェチルァミノ基またはジェチルァミノ基である、請求項 1または 2記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物。

[5] メチル N— [3— (6, 7 ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ- ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、

ェチル N— [3— (6, 7 ジメトキシ— 2—メチルァミノキナゾリン— 4—ィル）フエ- ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、

N— [3— (6, 7 ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]—N，ーメチルテレフタラミドもしくはその塩またはそれらの水和物、イソプロピル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエニル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、

イソプロピル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]イソフタリックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物、

N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]テレフタラミックアシッド 2—メトキシェチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物または

N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]イソフタラミックアシッド 2—メトキシェチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物。

[6] メチル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ- ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物。

[7] ェチル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ- ル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物。

[8] N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]—N，

ーメチルテレフタラミドもしくはその塩またはそれらの水和物。

[9] イソプロピル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエニル]テレフタラミックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物。

[10] イソプロピル N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]イソフタリックアシッドもしくはその塩またはそれらの水和物。

[11] N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]テレフタラミックアシッド 2—メトキシェチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物

[12] N— [3— (6, 7—ジメトキシ一 2—メチルァミノキナゾリン一 4—ィル）フエ-ル]イソフタラミックアシッド 2—メトキシェチルエステルもしくはその塩またはそれらの水和物。

[13] 請求項 1乃至 12いずれ力 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、医薬組成物。

[14] 請求項 1乃至 12いずれ力 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、アトピー性疾患の止痒剤。

[15] アトピー性疾患がアトピー性皮膚炎である、請求項 14記載の止痒剤。

[16] 請求項 1乃至 12いずれ力 1項記載の化合物もしくはその塩またはそれらの水和物を有効成分とする、ステロイド剤および Zまたは抗ヒスタミン剤が効かな、痒みに対する止痒剤。

[17] 剤形が外用剤であることを特徴とする、請求項 14乃至 16いずれ力 1項記載の止痒剤。