KR101278852B1

KR101278852B1 - 4-(3-벤조일아미노페닐)-6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린 유도체

Info

Publication number: KR101278852B1
Application number: KR1020087021869A
Authority: KR
Inventors: 가즈키 미야자키; 가즈토미 구사노; 야스타카 다카세; 오사무 아사노; 마나부 시라토; 히사시 와키타; 나오토 이시이; 다카오 사에키
Original assignee: 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤
Priority date: 2006-02-21
Filing date: 2007-02-20
Publication date: 2013-07-01
Also published as: SI1992622T1; HRP20110604T1; BRPI0708098B8; IL193322A; TW200812980A; NZ569936A; KR20080094811A; CY1112554T1; PT1992622E; IL193322A0; MY146275A; ATE517875T1; RU2431632C2; JP4778550B2; BRPI0708098A2; ES2368089T3; RU2008137654A; BRPI0708098B1; JPWO2007097317A1; JO2726B1

Abstract

하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물은 아토피성 질환 등의 가려움을 효과적으로 억제할 수 있다.

화학식 I

상기 식에서 R은 수산기, C₁ _-6 알콕시기로 치환되어도 좋은 C₁ _-6 알콕시기 또는 C₁ _-6 알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기를 나타낸다.

Description

4-(3-벤조일아미노페닐)-6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린 유도체{4-(3-BENZOYLAMINOPHENYL)-6,7-DIMETHOXY-2-METHYLAMINOQUINAZOLINE DERIVATIVE}

본 발명은 신규 화합물인 4-(3-벤조일아미노페닐)-6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린 유도체에 관한 것이다.

예컨대 아토피성 피부염 등의 아토피성 질환에 의한 가려움을 억제하기 위해서는, 항염증 작용을 갖는 스테로이드제나 항히스타민제 등이 치료약으로서 이용된다.

그러나, 스테로이드제에 직접적인 지양(止痒) 효과는 거의 없고, 그 약제에 의한 가려움의 경감은 피부 염증의 진정 작용의 결과로서 얻어지는 이차적인 것이다. 따라서, 그 효과 발현까지 어느 정도의 시간이 필요하다. 또한, 항히스타민제의 유효성에는 찬반 양론이 있어, 가려움에 대하여 유효하다는 명확한 보고는 이루어지고 있지 않다.

가려움은 아토피성 피부염의 대표적 증상이며, 지속되는 가려움은 집중력 저하나 불면을 초래하여 QOL을 현저히 손상시킨다. 상기한 바와 같이, 스테로이드제는 진양(鎭痒)까지 시간을 요하거나, 항히스타민제는 효과가 없는 경우가 많기 때문에, 이들 약제가 가려움을 충분히 억제하고 있다고는 말할 수 없다.

또한, 아토피성 질환에 의한 가려움뿐만 아니라, 스테로이드제 및/또는 항히스타민제가 효과가 없는 가려움에 대하여, 유효한 지양제는 아직 발견되고 있지 않다(비특허 문헌 1 내지 3 참조).

그런데, 본 발명의 화학식 I의 화합물은 특허 문헌 1에서 개시된 발명에 관한 화합물의 범위 내에 있다.

그러나, 화학식 I의 화합물은 상기 특허 문헌 1에 있어서 전혀 구체적으로 개시되어 있지 않다. 특허 문헌 1에 기재되어 있는 화학식 I의 화합물과 구조가 유사한 화합물은 하기 구조식으로 표시되는 화합물이다.

또한, 특허 문헌 1의 화합물은 PDE4 저해 작용을 가지며, 따라서 PDE4 저해 작용에 기초한 항염증 작용을 갖는 것이 기재되며, 해당 항염증 작용에 기초한 건선의 치료에 유효하다는 취지의 기재는 있지만, 아토피성 질환의 가려움에의 적용에 관한 기재나 시사는 되어 있지 않다.

또한, 특허 문헌 1의 화합물이 스테로이드제나 항히스타민제가 효과가 없는 가려움에 대하여 유효하다는 기재나 시사도 되어 있지 않다.

비특허 문헌 1: Lancet 2003; 361:690-694

비특허 문헌 2 : Lancet 2003; 361:151-160

비특허 문헌 3: Arch. Dermatol. 1999; 135:1522-1525

특허 문헌 1 : 국제 공개 제99/37622호 팜플렛

발명의 개요

본 발명이 해결하고자 하는 과제는 아토피성 질환의 가려움이나 스테로이드제 등이 효과가 없는 가려움에 대하여, 조기에 유효적으로 가려움에 작용하고, 또한 안전한 화합물을 제공하는 것이다.

본 발명자들은, 예의 연구한 결과, 본원 발명을 발견하였다. 즉, 본 발명은 하기 (1) 내지 (17)에 관한 것이다.

(1) 하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

상기 식에서 R은 수산기, C_1-6 알콕시기로 치환되어도 좋은 C_1-6 알콕시기 또는 C_1-6 알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기를 나타낸다.

(2) R-C(=O)-[식 중, R은 수산기, C₁ _-6 알콕시기로 치환되어도 좋은 C₁ _-6 알콕시기 또는 C₁ _-6 알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기를 나타냄]가 메타 위치 또는 파라 위치에서 치환되어 있는 것을 특징으로 하는 (1)에 기재한 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

(3) R이 수산기, C_1-3 알콕시기로 치환되어도 좋은 C_1-3 알콕시기 또는 C_1-3 알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기인 (1) 또는 (2)에 기재한 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

(4) R이 수산기, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, 메톡시에톡시기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기 또는 디에틸아미노기인 (1) 또는 (2)에 기재한 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

(5) 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물, 에틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물, N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]-N'-메틸테레프탈아미드 또는 그의 염 또는 이들의 수화물 또는 이소프로필 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물, 이소프로필 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]이소프탈산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물, N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 2-메톡시에틸에스테르 또는 그의 염 또는 이들의 수화물 또는 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]이소프탈람산 2-메톡시에틸에스테르 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

(6) 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

(7) 에틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

(8) N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]-N'-메틸테레프탈아미드 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

(9) 이소프로필 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

(10) 이소프로필 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]이소프탈산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

(11) N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 2-메톡시에틸에스테르 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

(12) N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]이소프탈람산 2-메톡시에틸에스테르 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

(13) (1) 내지 (12) 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.

(14) (1) 내지 (12) 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 아토피성 질환의 지양제.

(15) 아토피성 질환이 아토피성 피부염인 (14)에 기재한 지양제.

(16) (1) 내지 (12) 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는, 스테로이드제 및/또는 항히스타민제가 효과가 없 는 가려움에 대한 지양제.

(17) 제형(劑形)이 외용제인 것을 특징으로 하는 (14) 내지 (16) 중 어느 한 항에 기재한 지양제.

본 발명은, 또한, 하기 (P1) 내지 (P10)에 관한 것이다.

(P1) 하기 화학식 II로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

상기 식에서 R^P는 수산기, C_1-6 알콕시기 또는 C_1-6 알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기를 나타낸다.

(P2) R^P-C(=O)-[식 중, R^P는 수산기, C_1-6 알콕시기 또는 C_1-6 알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기를 나타냄]가 파라 위치에서 치환되어 있는 것을 특징으로 하는 (P1)에 기재한 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

(P3) R^P가 수산기, C_1-3 알콕시기 또는 C_1-3 알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기인 (P1) 또는 (P2)에 기재한 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

(P4) R^P가 수산기, 메톡시기, 에톡시기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아 미노기, 에틸아미노기 또는 디에틸아미노기인 (P1) 또는 (P2)에 기재한 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

(P5) 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물, 에틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물 또는 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]-N'-메틸테레프탈아미드 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.

(P6) (P1) 내지 (P5) 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 의약 조성물.

(P7) (P1) 내지 (P5) 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 아토피성 질환의 지양제.

(P8) 아토피성 질환이 아토피성 피부염인 (P7)에 기재한 지양제.

(P9) (P1) 내지 (P5) 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는, 스테로이드제 및/또는 항히스타민제가 효과가 없는 가려움에 대한 지양제.

(P10) 제형이 외용제인 것을 특징으로 하는 (P7) 내지 (P9) 중 어느 한 항에 기재한 지양제.

[발명의 효과]

하기에 기재한 시험 결과로부터, 본 발명에 따른 화합물은 우수한 지양 효과를 발휘하고, 또한 대사면에서도 우수한 효과를 발휘한다. 따라서 본 발명에 따른 화합물은 아토피성 질환, 특히 아토피성 피부염의 가려움이나 스테로이드제 및/또는 항히스타민제가 유효하지 않은 가려움 등의 지양제로서 유용하다.

발명의 상세한 설명

이하, 본 발명의 내용에 대해서 상세히 설명한다.

본 명세서 안에 있어서는, 화합물의 구조식이 편의상 일정한 이성체를 나타내는 경우가 있지만, 본 발명에는 화합물의 구조상 발생하는 모든 기하이성체, 광학이성체, 입체이성체, 호변이성체 등의 이성체 및 이성체 혼합물을 포함하며, 편의상의 식의 기재에 한정되지 않고, 어느 한쪽 이성체라도 좋고 혼합물이라도 좋다. 따라서, 본 발명의 화합물에는 광학활성체 및 라세미체가 존재하는 경우가 있을 수 있지만, 본 발명에 있어서는 한정되지 않고, 모두 포함된다. 또한, 결정다형이 존재하는 경우도 있지만 마찬가지로 한정되지 않고, 어느 하나의 결정형의 단일물이어도 좋고 혼합물이어도 좋으며, 또한, 본 발명에는 비정질체도 포함되고, 그리고, 본 발명에 따른 화합물에는 무수물과 수화물이 포함된다. 또한, 본 발명에 따른 화합물 I이 생체 내에서 대사[산화, 환원, 가수분해, 포합(抱合) 등]되어 발생하는, 소위 대사물도 본 발명에 포함된다. 게다가, 생체 내에서 대사(산화, 환원, 가수분해, 포합 등)를 받아 본 발명의 화합물 I을 생성하는 화합물(소위 프로드러그)도 본 발명에 포함된다.

이하에, 본 명세서에 있어서 기재하는 용어, 기호 등의 의의를 설명하고, 본 발명을 상세히 설명한다.

본 명세서에 있어서의 「C_1-6알킬기」란, 탄소수 1∼6개의 직쇄형 또는 분지쇄형의 알킬기를 의미하고, 구체예로서는, 예컨대 메틸기, 에틸기, 1-프로필기(n-프로필기), 2-프로필기(i-프로필기), 2-메틸-1-프로필기(i-부틸기), 2-메틸-2-프로필기(t-부틸기), 1-부틸기(n-부틸기), 2-부틸기(s-부틸기), 1-펜틸기, 2-펜틸기, 3-펜틸기, 2-메틸-1-부틸기, 3-메틸-1-부틸기, 2-메틸-2-부틸기, 3-메틸-2-부틸기, 2,2-디메틸-1-프로필기, 1-헥실기, 2-헥실기, 3-헥실기, 2-메틸-1-펜틸기, 3-메틸-1-펜틸기, 4-메틸-1-펜틸기, 2-메틸-2-펜틸기, 3-메틸-2-펜틸기, 4-메틸-2-펜틸기, 2-메틸-3-펜틸기, 3-메틸-3-펜틸기, 2,3-디메틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-1-부틸기, 2,2-디메틸-1-부틸기, 2-에틸-1-부틸기, 3,3-디메틸-2-부틸기, 2,3-디메틸-2-부틸기 등을 들 수 있다.

바람직하게는, C_1-3 알킬기, 즉, 메틸기, 에틸기, 1-프로필기(n-프로필기), 2-프로필기(i-프로필기), 2-메틸-1-프로필기(i-부틸기), 2-메틸-2-프로필기(t-부틸기), 1-부틸기(n-부틸기) 또는 2-부틸기(s-부틸기)이며, 보다 바람직하게는, 메틸기 또는 에틸기이다.

본 명세서에 있어서의 「C_1-6알콕시기」란 상기 정의한 「C_1-6알킬기」가 결합한 옥시기인 것을 의미하고, 구체예로서는, 예컨대, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, 2-메틸-1-프로폭시기, 2-메틸-2-프로폭시기, 1-부톡시기, 2-부톡시기, 1-펜톡시기, 2-펜틸옥시기, 3-펜틸옥시기, 2-메틸-1-부톡시기, 3-메틸-1-부톡시기, 2-메틸-2-부톡시기, 3-메틸-2-부톡시기, 2,2-디메틸-1-프로폭시기, 1-헥실옥시기, 2-헥실옥시기, 3-헥실옥시기, 2-메틸-1-펜톡시기, 3-메틸-1-펜틸옥시기, 4-메틸-1-펜톡시기, 2-메틸-2-펜톡시기, 3-메틸-2-펜톡시기, 4-메틸-2-펜톡시기, 2-메틸-3-펜틸옥시기, 3-메틸-3-펜틸옥시기, 2,3-디메틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-1-부톡시기, 2,2-디메틸-1-부톡시기, 2-에틸-1-부톡시기, 3,3-디메틸-2-부톡시기, 2,3-디메틸-2-부톡시기 등을 들 수 있다.

바람직하게는, C_1-3 알콕시기, 즉, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기이며, 보다 바람직하게는 메톡시기이다.

또한, R의 정의에 있어서의 「C_1-6알콕시기로 치환되어도 좋은 C_1-6 알콕시기」나 「C_1-3알콕시기로 치환되어도 좋은 C_1-3 알콕시기」로서는, 예컨대, 메톡시메톡시기, 에톡시메톡시기, 메톡시에톡시기, 에톡시에톡시기 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서의, 「C_1-6알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기」란, 아미노기 또는 상기 C_1-6 알킬기로 치환된 모노 C_1-6 알킬아미노기(예컨대 메틸아미노기, 에틸아미노기 또는 t-부틸아미노기 등을 들 수 있음) 또는 디 C_1-6 알킬아미노기(예컨대, 디메틸아미노기, 디에틸아미노기 또는 메틸에틸아미노기 등을 들 수 있음) 등을 들 수 있다.

바람직하게는, 아미노기, 모노 C_1-3 알킬아미노기 또는 디 C_1-3 알킬아미노기이며, 보다 바람직하게는 아미노기 또는 모노메틸아미노기이다.

본 명세서에 있어서의 「염」이란, 본 발명에 따른 화합물과 염을 형성하고, 또한 약리학적으로 허용되는 것이면 특별히 한정되지 않으며, 예컨대, 무기산염, 유기산염, 무기염기염, 유기염기염, 산성 또는 염기성 아미노산염 등을 들 수 있다.

무기산염의 바람직한 예로서는, 예컨대, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 질산염, 인산염 등을 들 수 있고, 유기산염의 바람직한 예로서는, 예컨대, 아세트산염, 호박산염, 푸마르산염, 말레산염, 타르타르산염, 시트르산염, 유산염, 스테아린산염, 안식향산염, 메탄술폰산염, 에탄술폰산염, p-톨루엔술폰산염, 벤젠술폰산염 등을 들 수 있다.

무기염기염의 바람직한 예로서는, 예컨대, 나트륨염, 칼륨염 등의 알칼리 금속염, 칼슘염, 마그네슘염 등의 알칼리 토류 금속염, 알루미늄염, 암모늄염 등을 들 수 있고, 유기염기염의 바람직한 예로서는, 예컨대, 디에틸아민염, 디에탄올아민염, 메글루민염, N,N'-디벤질에틸렌디아민염 등을 들 수 있다.

산성 아미노산염의 바람직한 예로서는, 예컨대, 아스파라긴산염, 글루타민산염 등을 들 수 있고, 염기성 아미노산염의 바람직한 예로서는, 예컨대, 아르기닌염, 리신염, 오르니틴염 등을 들 수 있다.

본 명세서에 있어서 화학식 I 중의 R-C(=O)-(식 중, R은 수산기, C_1-6 알콕시기로 치환되어도 좋은 C₁ _-6 알콕시기 또는 C₁ _-6 알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기를 나타냄)는, 그것이 결합하고 있는 벤젠고리상의 오르토위, 메타 위치 및 파라 위치 중 어느 하나의 치환 위치에서 치환되어 있어도 좋지만, 메타 위치 또는 파라 위치 에서 치환되어 있는 것이 바람직하다. 즉, 하기 화학식 I' 또는 화학식 I"로 표시되는 화합물이 바람직하고, 보다 바람직하게는, 메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물, 에틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물 또는 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]-N'-메틸테레프탈아미드 또는 그의 염 또는 이들의 수화물이다.

상기 식에서 R은 상기 정의와 동일하다.

본 명세서에 있어서의 「아토피성 질환」이란 예컨대 아토피성 피부염, 담마진, 기관지 천식, 알레르기성 비염, 알레르기성 결막염 등을 의미한다.

본 발명의 화합물을 의약으로서 사용하는 경우, 통상, 본 발명의 화합물과 적당한 첨가제를 혼화하여 제제화한 것을 사용한다. 단, 상기는 본 발명의 화합물을 원체(原體) 상태로 의약으로서 사용하는 것을 부정하는 것은 아니다.

상기 첨가제로서는, 일반적으로 의약에 사용되는, 부형제, 결합제, 활택제, 붕괴제, 착색제, 교미교취제, 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제, 흡수촉진제 등을 들 수 있고, 소망에 따라, 이들을 적절하게 조합하여 사용할 수도 있다.

상기 부형제로서는, 예컨대, 젖당, 백당, 포도당, 콘스타치, 만니톨, 소르비톨, 전분, α화 전분, 덱스트린, 결정셀룰로오스, 경질무수규산, 규산알루미늄, 규산칼슘, 메타규산알루민산마그네슘, 인산수소칼슘 등을 들 수 있다.

상기 결합제로서는, 예컨대, 폴리비닐알코올, 메틸셀룰로오스, 에틸셀룰로오스, 아라비아고무, 트래거캔스, 젤라틴, 셸락, 히드록시프로필메틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 폴리비닐피롤리돈, 매크로골 등을 들 수 있다.

상기 활택제로서는, 예컨대, 스테아린산마그네슘, 스테아린산칼슘, 푸마르산스테아릴나트륨, 탈크, 폴리에틸렌글리콜, 콜로이드실리카 등을 들 수 있다.

상기 붕괴제로서는, 예컨대, 결정셀룰로오스, 한천, 젤라틴, 탄산칼슘, 탄산수소나트륨, 시트르산칼슘, 덱스트린, 펙틴, 저치환도 히드록시프로필셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스칼슘, 크로스카르멜로오스나트륨, 카르복시메틸스타치, 카르복시메틸스타치나트륨 등을 들 수 있다.

상기 착색제로서는, 예컨대, 삼이산화철, 황색 삼이산화철, 카르민, 카라멜, β-카로틴, 산화티탄, 탈크, 인산리보플라빈나트륨, 황색 알루미늄레이크 등, 의약품에 첨가하는 것이 허가되어 있는 것을 들 수 있다.

상기 교미교취제로서는, 예컨대, 코코아말, 박하뇌, 방향산, 박하유, 용뇌, 계피말 등을 들 수 있다.

상기 유화제 또는 계면활성제로서는, 예컨대, 스테아릴트리에탄올아민, 라우릴황산나트륨, 라우릴아미노프로피온산, 레시틴, 모노스테아린산글리세린, 자당지 방산에스테르, 글리세린지방산에스테르 등을 들 수 있다.

상기 용해보조제로서는, 예컨대, 폴리에틸렌글리콜, 프로필렌글리콜, 안식향산벤질, 에탄올, 콜레스테롤, 트리에탄올아민, 탄산나트륨, 시트르산나트륨, 폴리솔베이트 80, 니코틴산아미드 등을 들 수 있다.

상기 현탁화제로서는, 상기 계면활성제 이외에, 예컨대, 폴리비닐알코올, 폴리비닐피롤리돈, 메틸셀룰로오스, 히드록시메틸셀룰로오스, 히드록시에틸셀룰로오스, 히드록시프로필셀룰로오스 등의 친수성 고분자를 들 수 있다.

상기 등장화제로서는, 예컨대, 포도당, 염화나트륨, 만니톨, 소르비톨 등을 들 수 있다.

상기 완충제로서는, 예컨대, 인산염, 아세트산염, 탄산염, 시트르산염 등의 완충액을 들 수 있다.

상기 방부제로서는, 예컨대, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 클로로부탄올, 벤질알코올, 페네틸알코올, 데히드로아세트산, 소르브산 등을 들 수 있다.

상기 항산화제로서는, 예컨대, 아황산염, 아스코르빈산, α-토코페롤 등을 들 수 있다.

상기 안정화제로서는, 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.

상기 흡수촉진제로서는, 일반적으로 의약에 사용되는 것을 들 수 있다.

또한, 상기 제제로서는, 정제, 산제, 과립제, 캡슐제, 시럽제, 트로키제, 흡입제와 같은 경구제; 좌제, 연고제, 안연고제, 테이프제, 점안제, 점비제, 점이제, 파프제, 로션제와 같은 외용제 또는 주사제를 들 수 있고, 바람직하게는, 환부에 대하여 직접적으로 작용하기 때문에 외용제이다.

상기 경구제는, 상기 첨가제를 적절하게 조합하여 제제화한다. 또한, 필요에 따라 이들의 표면을 코팅하여도 좋다.

상기 외용제는, 상기 첨가제 중, 특히 부형제, 결합제, 교미 교취제, 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.

상기 주사제는, 상기 첨가제 중, 특히 유화제, 계면활성제, 용해보조제, 현탁화제, 등장화제, 완충제, 방부제, 항산화제, 안정화제 또는 흡수촉진제를 적절하게 조합하여 제제화한다.

본 발명에 따른 의약의 투여량은 증상의 정도, 연령, 성별, 체중, 투여 형태·염의 종류, 약제에 대한 감수성차, 질환의 구체적인 종류 등에 따라 다르지만, 통상, 성인의 경우는 1일당 경구 투여로 약 30 ㎍∼10 g(바람직하게는 0.1 ㎎∼100 ㎎), 외용제의 경우에는, 30 ㎍∼20 g(바람직하게는 100 ㎍∼10 g), 주사제의 경우에는, 30 ㎍∼1 g(바람직하게는 100 ㎍∼500 ㎎)을 1일에 1회 투여 또는 2∼6회에 나누어 사용한다.

본 발명 화합물의 제조에 있어서의 원료 화합물·각종 시약은 염이나 수화물 또는 용매화물을 형성하고 있어도 좋고, 모두 출발 원료, 사용하는 용매 등에 따라 다르며, 또한 반응을 저해하지 않는 한 특별히 한정되지 않는다. 이용하는 용매에 대해서도 출발 원료, 시약 등에 따라 다르며, 또한 반응을 저해하지 않고 출발 물질을 어느 정도 용해하는 것이면 특별히 한정되지 않는 것은 물론이다. 본 발명에 따른 화합물 I이 프리체로서 얻어지는 경우, 상기한 화합물 I이 형성하여도 좋은 염 또는 이들의 수화물의 상태로 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.

본 발명에 따른 화합물 I이 화합물 I의 염 또는 화합물 I의 수화물로서 얻어지는 경우, 이들은, 상기한 화합물 I의 프리체로 통상적인 방법에 따라 변환할 수 있다.

또한, 본 발명에 따른 화합물 I에 대해서 얻어지는 각종 이성체(예컨대 기하이성체, 광학이성체, 회전이성체, 입체이성체, 호변이성체 등)는 통상의 분리 수단, 예컨대, 재결정, 다이아스테레오머염법, 효소분할법, 각종 크로마토그래피(예컨대 박층 크로마토그래피, 컬럼 크로마토그래피, 가스 크로마토그래피 등)를 이용함으로써 정제하여 단리할 수 있다.

다음에, 본 발명의 화학식 I의 화합물의 제조 방법에 대해서 설명한다.

화학식 I의 화합물은 이하의 A법, B법 또는 C법에 의해 제조할 수 있다. 또한, D법으로서 WO99/37622호 공보에 기재한 방법에 따라 제조할 수 있다.

이하, A법, B법 및 C법에 대해서 상세히 설명한다. 단, 본 발명에 따른 화합물의 제조법은 이들에 한정되지 않는다.

(A법)

상기 식에서 R¹은 C_1-6 알킬기를 나타낸다.

A법은 불활성 용매 중, 염기 존재 하 또는 비존재 하에서, 화합물 A-3과 산염화물인 화합물 B-2와의 반응에 의해 본 발명에 따른 화합물 I-1을 제조하는 방법이다.

화합물 B-2는 공지의 화합물, 구입 가능한 화합물 또는 구입 가능한 화합물로부터 당업자가 통상 행하는 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있는 화합물을 이용할 수 있다. 예컨대, 4-클로로카르보닐안식향산메틸에스테르 등을 들 수 있다.

화합물 A-3 1몰에 대하여 화합물 B-2는 1∼10배 몰당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1∼2배 몰당량이다.

사용되는 용매로서는 출발 물질을 어느 정도 용해시키고, 또한 본 공정의 반응을 저해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르류; 디클로로메탄, 클로로포름, 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등의 할로겐화탄화수소류; 피리딘, 2-, 3- 또는 4-피콜린 등의 유기염기류 또는 물 또는 이들 용매의 혼합제를 들 수 있으며, 적합하게는 테트라히드로퓨란 또는 피리딘이다.

사용되는 염기로서는 원하는 화합물을 얻을 수 있고, 또한 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정은 없지만, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기류 또는 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기류를 들 수 있으며, 적합하게는 피리딘이다.

상기 염기는 화합물 A-3 1몰에 대하여 1∼10배 몰당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1∼4배 몰당량이다.

반응 온도는 용매, 시약에 따라 다르지만 통상 -30 내지 180℃이며, 적합하게는 0 내지 100℃이다.

반응 시간은 용매, 반응 온도에 따라 다르지만 통상 0.5 내지 200시간이며, 적합하게는 1 내지 100시간이다.

(B법)

상기 식에서 R¹은 상기 정의와 동일하며, R'는 C_1-6 알콕시기로 치환되어도 좋은 C_1-6 알콕시기 또는 C_1-6 알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기를 나타낸다

B법은 에스테르 화합물 I-1의 가수분해 반응에 의해 카르복실산 화합물 I-2를 얻는 공정 1과 추가로 이 카르복실산 화합물 I-2를 에스테르화 또는 아미드화함으로써 본 발명에 따른 화합물 I-3을 얻는 공정 2로 이루어지는 제조 방법이다.

<공정 1: 가수분해 반응>

화합물 I-2는 불활성 용매 중, 화합물 I-1의 염기성 가수분해 반응에 의해 얻어진다.

사용되는 용매로서는 출발 물질을 어느 정도 용해시키고, 또한 본 공정의 반응을 저해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르류;메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 에틸렌글리콜 등의 알코올류 또는 물 또는 이들 용매의 혼합제를 들 수 있으며, 적합하게는 메탄올 또는 테트라히드로퓨란이다.

사용되는 염기로서는 원하는 화합물을 얻을 수 있고, 또한 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정은 없지만, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기류 또는 그 수용액 또는 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기류를 들 수 있으며, 적합하게는 수산화나트륨 수용액이다.

상기 염기는 화합물 I-1 1몰에 대하여 1∼100배 몰당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1∼20배 몰당량이다.

<공정 2: 화합물 I-2의 에스테르화 또는 아미드화 변환>

화합물 I-3은 불활성 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서 축합제를 이용하여 화합물 I-2와 대응하는 알코올 또는 아민과의 축합 반응에 의해 얻어진 다.

대응하는 알코올 또는 아민으로서는, 공지의 화합물, 구입 가능한 화합물, 또는 구입 가능한 화합물로부터 당업자가 통상 행하는 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있는 화합물을 이용할 수 있다. 예컨대, 메탄올, 에탄올 또는 메틸아민 등을 들 수 있다.

화합물 I-2 1몰에 대하여 이 알코올 또는 아민은 1∼10배 몰당량 이용함으로써 가능하고, 바람직하게는 1∼3배 몰당량이다.

사용되는 용매로서는 출발 물질을 어느 정도 용해시키고, 또한 본 공정의 반응을 저해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 탄산디에틸 등의 에스테르류 또는 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드류 또는 이들 용매의 혼합제를 들 수 있으며, 적합하게는 디메틸포름아미드이다.

사용되는 축합제로서는 원하는 화합물을 얻을 수 있고, 또한 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정은 없고, 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDC:WSC) 등의 카르보디이미드류; 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP), 디에틸시아노포스포네이트(DEPC) 등의 포스핀계 축합제를 들 수 있으며, 적합하게는 WSC를 이용할 수 있다.

상기 축합제는 화합물 I-2 1몰에 대하여 1∼10배 몰당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1∼3배 몰당량이다.

사용되는 염기로서는 원하는 화합물을 얻을 수 있고, 또한 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특히 한정은 없지만, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기류의 수용액 또는 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기류를 들 수 있으며, 바람직하게는 트리에틸아민이다.

상기 염기는 화합물 I-2 1몰에 대하여 1∼10배 몰당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1∼3배 몰당량이다.

소망에 따라, 반응 촉진을 위한 첨가제로서 4-디메틸아미노피리딘, 1-히드록시벤조트리아졸을 사용하여도 좋다.

상기 첨가제는 화합물 I-2 1몰에 대하여 0.1∼10배 몰당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 0.1∼3배 몰당량이다.

반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 -30 내지 180℃이며, 적합하게는 0 내지 80℃이다.

반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 내지 200시간이며, 적합하게는 1 내지 100시간이다.

또한, 본 공정은 클로로포름산에틸, 아세트산에틸 등을 이용한 혼합 산무수물법 등에 의해 행할 수 있다.

(C법)

상기 식에서 R은 상기 정의와 동일하다.

본 법은 불활성 용매 중, 염기의 존재 하 또는 비존재 하에서 축합제를 이용하여 화합물 A-3과 대응하는 카르복실산 B-3과의 축합 반응에 의해 화합물 I을 제조하는 방법이다.

화합물 B-3은 공지의 화합물, 구입 가능한 화합물 또는 구입 가능한 화합물로부터 당업자가 통상 행하는 방법에 의해 용이하게 제조할 수 있는 화합물을 이용할 수 있다. 예컨대, 테레프탈산으로부터 용이하게 제조할 수 있는 테레프탈산모노메틸에스테르 등을 들 수 있다.

화합물 A-3 1몰에 대하여 화합물 B-3은 1∼10배 몰당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1∼3배 몰당량이다.

사용되는 용매로서는 출발 물질을 어느 정도 용해시키고, 또한 본 공정의 반응을 저해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르류; 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 탄산디에틸 등의 에스테르류; 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산아미드, N-메틸 피롤리돈과 같은 아미드류 또는 이들 용매의 혼합제를 들 수 있으며, 적합하게는 디메틸포름아미드이다.

사용되는 축합제로서는 원하는 화합물을 얻을 수 있고, 또한 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정은 없어 디시클로헥실카르보디이미드(DCC), N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드(EDC:WSC) 등의 카르보디이미드류 또는 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스(디메틸아미노)포스포늄헥사플루오로포스페이트(BOP), 디에틸시아노포스포네이트(DEPC) 등의 포스핀계 축합제를 들 수 있으며, 적합하게는 WSC을 이용할 수 있다.

상기 첨가제는 화합물 A-3 1몰에 대하여 1∼10배 몰당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1∼3배 몰당량이다.

사용되는 염기로서는 원하는 화합물을 얻을 수 있고, 또한 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정은 없지만, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 수산화리튬, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 탄산수소나트륨, 탄산수소칼륨, 탄산세슘 등의 무기염기류의 수용액 또는 피리딘, 트리에틸아민 등의 유기염기류를 들 수 있으며, 적합하게는 트리에틸아민이다.

상기 염기는 화합물 A-3 1몰에 대하여 1∼10배 몰당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1∼3배 몰당량이다.

상기 첨가제는 화합물 A-3 1몰에 대하여 0.1∼10배 몰당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 0.1∼3배 몰당량이다.

반응 온도는 용매, 시약에 따라 다르지만 통상 -30 내지 180℃이며, 적합하게는 0 내지 80℃이다.

또한, 본 공정은 클로로포름산에틸 또는 아세트산에틸 등을 이용한 혼합 산무수물법 등에 의해 행할 수도 있다.

(중간체 제조법)

A법, B법 및 C법에 공통의 중간체인 화합물 A-3은 WO99/37622의 제조예 7에서 개시된 방법에 의해서도 제조할 수 있지만, 그 외에는 예컨대 이하의 중간체 제조법에 의해 합성된다.

상기 식에서 E^a는 독립적으로 수소 원자, C_1-6 알킬기 또는 이들 2개가 함께 메틸기로 치환되어 있어도 좋은 C_2-3 알킬렌기를 형성한다.

본 제조법은 불활성 용매 중, 팔라듐(0) 촉매의 존재 하, 불활성 기체의 분위기 하 또는 비분위기 하, 염기의 존재 하 또는 비존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하, 화합물 A-1과 붕소 금속 시약인 화합물 B-1을 Suzuki 반응과 같은 커플링 반응에 의해 화합물 A-2를 얻는 공정 1과, 계속해서 화합물 A-2의 클로로기를 메틸아미노기로 변환하여 본 발명에 따른 화합물의 중간체인 A-3을 제조하는 공정 2로 이루어지는 방법이다.

<공정 1: 커플링 반응>

본 공정은 불활성 용매 중, 팔라듐(0) 촉매의 존재 하, 염기의 존재 하, 첨가물의 존재 하 또는 비존재 하, 불활성 기체의 분위기 하 또는 비분위기 하, 화합물 A-1과 화합물 B-1을 반응시켜 중간체 화합물 A-2를 제조하는 공정이다.

본 공정은 S. P. Stanforth의 Tetrahedron(1998), 54, 263. 및 N. Miyaura, A. Suzuki의 Chem. Rev.(1995), 95, 2457 등에 기재되어 있는 문헌에 준하여 행할 수 있다. 또한, 본 공정은 보다 구체적으로는 하기 제조예 1에 기재된 반응 조건, 반응 후 조작, 정제 방법 등을 참고로 하여 행할 수 있다.

화합물 A-1은 공지 화합물로서, 시판되고 있는 것을 입수하여 사용할 수 있다.

커플링에 사용되는 화합물 B-1로서는 원하는 화합물을 얻을 수 있고, 또한 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정은 없지만, 3-아미노페닐붕소산 또는 그 1/2 황산염 또는 이들의 수화물 등을 들 수 있으며, 적합하게는3-아미노페닐붕소산 1/2 황산염을 이용한다.

화합물 A-1 1몰에 대하여 화합물 B-1은 0.5∼10배 몰당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 0.5∼1.5배 몰당량이다.

사용되는 용매로서는, 출발 화합물을 어느 정도 용해시키고, 또한, 본 공정 의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 없지만, 구체적으로는, 포름아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 헥사메틸인산트리아미드, N-메틸피롤리돈과 같은 아미드류; 톨루엔, 벤젠, 크실렌, 메시틸렌과 같은 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 디이소프로필에테르, 테트라히드로퓨란, 디옥산, 디메톡시에탄, 디에틸렌글리콜디메틸에테르와 같은 에테르류; 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, 이소부탄올, t-부탄올, 이소아밀알코올, 디에틸렌글리콜, 글리세린, 옥탄올, 시클로헥산올, 메틸셀로솔브와 같은 알코올류; 아세토니트릴, 이소부티로니트릴과 같은 니트릴류; 디메틸술폭시드, 술포란과 같은 술폭시드류, 아세트산메틸, 아세트산에틸, 아세트산프로필, 탄산디에틸 등의 에스테르류 또는 물 또는 이들 용매의 혼합 용매를 들 수 있으며, 적합하게는 톨루엔, 테트라히드로퓨란, 아세트산에틸 또는 물 또는 이들의 혼합 용매이다.

사용되는 팔라듐(0) 촉매로서는, 원하는 화합물을 얻을 수 있고, 또한, 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정은 없지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐, 트리스(디벤질리덴아세톤)이팔라듐, 비스(디벤질리덴아세톤)팔라듐, 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐, 팔라듐블랙 등이거나 또는 하기에 나타내는 팔라듐(0) 전구체가 되는 각종 팔라듐 착체 및 하기에 나타내는 각종 배위자와의 조합에 의해 반응계 내에서 생성되는 팔라듐(0) 촉매이다.

즉, 팔라듐(0) 전구체가 되는 각종 팔라듐 착체로서는, 원하는 화합물을 얻을 수 있고, 또한, 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정은 없지만, 구체적으로는, 아세트산팔라듐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센디클로로 팔라듐, 디클로로비스(트리-o-톨릴포스핀)팔라듐, 디클로로비스(트리스시클로헥실포스핀)팔라듐 등이 있고, 배위자로서는 원하는 화합물을 얻을 있으며, 또한, 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정은 없지만, 구체적으로는 2,2'-비스(디페닐포스피노)-1,1'-비나프틸(BINAP), 9,9-디메틸-4,5-비스(디페닐포스피노)크산텐(Xantphos), 트리-t-부틸포스핀, 트리(4-메틸페닐)포스핀, 트리-2-퓨릴포스핀, 2-(디-t-부틸포스피노)비페닐, 2-(디시클로헥실포스피노)비페닐, 트리시클로헥실포스핀, 2-디시클로헥실포스피노-2'-(N,N-디메틸아미노)비페닐, 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센, 디-t-부틸포스포늄테트라플루오로보레이트, 1,3-비스(2,4,6-트리메틸페닐)이미다졸-2-일리덴 등을 들 수 있으며, 적합하게는 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)이다.

상기 팔라듐 촉매(0)는 화합물 A-1 1몰에 대하여 0.01∼5배 몰당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 0.01∼0.1배 몰당량이다.

사용되는 염기로서는 원하는 화합물을 얻을 수 있고, 또한, 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정은 없지만, 구체적으로는, 인산삼칼륨, 인산삼나트륨, 탄산세슘, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산수소세슘, 탄산수소칼륨, 탄산수소나트륨, 아세트산나트륨, 수산화바륨, 수산화칼륨, 불화칼륨, 불화세슘과 같은 무기염기류, 나트륨에톡시드, 나트륨-t-부톡시드와 같은 금속 알콕시드류, 아세트산나트륨, 아세트산칼륨과 같은 알칼리금속류의 아세트산염 또는 트리에틸아민과 같은 유기염기류 등을 들 수 있으며, 적합하게는 탄산나트륨이다.

상기 염기는 화합물 A-1 1몰에 대하여 1∼100배 몰당량 이용할 수 있고, 바 람직하게는 1∼20배 몰당량이다.

사용되는 첨가물로서는 원하는 화합물을 얻을 수 있고, 또한, 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정은 없지만, 구체적으로는 염화리튬, 염화나트륨, 브롬화리튬, 브롬화나트륨, 브롬화테트라부틸암모늄 등을 들 수 있다.

상기 첨가물은 화합물 A-1 1몰에 대하여 1∼100배 몰당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1∼10배 몰당량이다.

반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 -30 내지 180℃이며, 적합하게는0 내지 100℃이다.

반응 시간은 특별히 한정되지 않지만, 통상 0.5 내지 200 시간이며, 적합하게는 1 내지 100시간이다.

반응을 불활성 기체의 분위기 하에서 실시하는 경우, 본 공정의 반응을 저해하는 것이 아니면 특별히 한정은 없지만, 구체적으로는 아르곤 또는 질소 가스이다.

<공정 2>

본 공정은 불활성 용매 중, 화합물 A-2와 메틸아민과의 반응에 의해 화합물 A-3을 얻는 공정이다.

화합물 A-2 1몰에 대하여 메틸아민은 1∼200배 몰당량 이용할 수 있고, 바람직하게는 1∼40배 몰당량이다.

사용되는 용매로서는 출발 물질을 어느 정도 용해시키고, 또한 본 공정의 반응을 저해하지 않으면 특별히 한정은 없지만, 톨루엔, 벤젠, 크실렌 등의 방향족 탄화수소류; 디에틸에테르, 테트라히드로퓨란, 디메톡시에탄, 디옥산 등의 에테르류;메탄올, 에탄올, n-프로판올, 이소프로판올, n-부탄올, t-부탄올, 에틸렌 글리콜 등의 알코올류 또는 물 또는 이들 용매의 혼합제를 들 수 있고, 적합하게는 이소프로판올, 테트라히드로퓨란이다.

사용되는 메틸아민의 첨가 방법으로서는 원하는 화합물을 얻을 수 있고, 또한 분리 불가능한 부생성물을 생성하지 않는 것이면 특별히 한정은 없지만, 예컨대, 가스로서, 메탄올, 에탄올, 테트라히드로퓨란 또는 물 등의 용액으로서 또는 염산염 등의 염으로서 첨가할 수 있지만, 적합하게는 메탄올 용액으로서 첨가한다.

반응 온도는 특별히 한정되지 않지만, 통상 -30 내지 180℃이며, 적합하게는0 내지 150℃이다.

또한, 본 공정에서는, 통상, 압력에 견딜 수 있는 스테인레스제 등의 밀폐형 반응 용기를 이용한다.

본 발명에 따른 화합물 I의 결정은 화합물 I을 제조하고, 이러한 화합물을 특정한 용매 속에서 가열 용해시키며, 교반 하에 냉각시켜 정석(晶析)함으로써, 또한, 얻어진 화합물의 재결정에 의해 공업적 규모로 안정적으로 제조할 수 있다.

도 1은 옥사졸론 유도 마우스의 긁기 행동의 횟수를 나타낸 도면(실시예 1, 4 및 5).

도 2는 옥사졸론 유도 마우스의 피부 증상 소견(1일 후)의 결과를 나타낸 도면(실시예 1, 4 및 5).

도 3은 실시예 22에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면.

도 4는 실시예 23에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면.

도 5는 실시예 24에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면.

도 6은 실시예 25에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면.

도 7은 실시예 26에서 얻어진 결정의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면.

도 8은 실시예 27에서 얻어진 비정질의 분말 X선 회절 패턴을 나타낸 도면.

도 9는 옥사졸론 유도 마우스의 긁기 행동의 횟수를 나타낸 도면(실시예 7, 14 및 21).

도 10은 옥사졸론 유도 마우스의 피부 증상 소견(1일 후)의 결과를 나타낸 도면(실시예 7, 14 및 21).

도 11은 옥사졸론 유도 마우스의 피부 증상 소견(4일 후)의 결과를 나타낸 도면(실시예 7, 14 및 21).

도 12는 옥사졸론 유도 마우스의 긁기 행동의 횟수를 나타낸 도면(실시예 20).

도 13은 옥사졸론 유도 마우스의 피부 증상 소견(1일 후)의 결과를 나타낸 도면(실시예 20).

도 14는 옥사졸론 유도 마우스의 피부 증상 소견(4일 후)의 결과를 나타낸 도면(실시예 20).

본 발명에 따른 화합물은 이하의 실시예에 기재한 방법에 의해 제조할 수 있다. 단, 이들은 예시적인 것으로서, 본 발명은 어떠한 경우도 이하의 구체예에 제한되지 않고, 또한 본 발명의 범위를 일탈하지 않는 범위에서 변화시켜도 좋다.

문헌명 등이 기재되어 있는 화합물은 그 문헌 등에 따라 제조한 것을 나타낸다.

제조예 1

3-(2- 클로로 -6,7- 디메톡시 - 퀴나졸린 -4-일) 페닐아민의 합성

2,4-디클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 25 g을 톨루엔:테트라히드로퓨란:2 규정탄산나트륨 용액=1:1:1의 혼합 용액 2.25 ℓ에 현탁시켰다. 반응액에 3-아미노페닐붕소산 1/2 황산염 21.5 g을 첨가하여 혼합액을 탈기시키고 질소 치환하였다. 반응액에 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0) 2.23 g을 첨가하여 질소 분위기 하 60℃에서 교반하였다. 반응 개시로부터 18시간 후, 반응액에 1.2 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 첨가하여 교반을 계속하고, 30시간 후 1.2 g의 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0)을 더 첨가하여 교반을 계속하였다. 반응 개시로부터 48시간 후, 반응액을 냉각시킨 후 분액 로트로 옮겨 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층을 포화 식염수 300 ㎖로 세정한 후, 무수 황산마그네슘으로 건조시켜 250 g의 실리카겔을 통해 건조제를 제거하였다. 실리카겔을 1.5 ℓ의 아세트산에틸로 세정하고, 얻어진 유기층을 합하여 농축 건고(乾固)시켰다. 잔류물을 200 ㎖의 아세트산에틸로 트리터레이션(Trituration)하여 얻어진 고체를 여과하였다. 고체를 디에틸에테르 100 ㎖ 및 n-헵탄:아세트산에틸=1:1의 혼합 용액 200 ㎖로 세정하고 통풍 건조시켜 목적물 28.2 g을 얻었다. 수율 92.5%.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 3.86(3H, s), 4.01(3H, s), 5.40(2H, br), 6.79(1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 6.93(1H, brd, J=8.0Hz), 7.02(1H, t, J=1.6Hz), 7.24(1H, t, J=8.0Hz), 7.41(1H, s), 7.43(1H, s).

제조예 2

[4-(3- 아미노페닐 )-6,7- 디메톡시퀴나졸린 -2-일]메틸아민의 합성

3-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)페닐아민 14 g을 테트라히드로퓨란:이소프로판올=2:1의 혼합액 135 ㎖에 현탁시키고, 반응액에 메틸아민의 메탄올 용액 89 ㎖를 첨가하여 반응액을 내압 봉관 반응 용기 내, 130℃에서 24시간 교반하였다. 반응액을 실온으로 냉각시킨 후, 300 ㎖의 아세트산에틸로 희석하고, 300 ㎖ 의 물로 세정하였다. 수층을 100 ㎖의 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 합하여 100 ㎖의 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 분리하여 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 여과 분별한 후, 농축 건고시켜 아세트산에틸:테트라히드로퓨란=3:1의 혼합 용매 속에서 트리터레이션하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 아세트산에틸로 세정한 후 통풍 건조시켜 목적물 10 g을 얻었다. 여액을 50 g의 실리카겔 컬럼에 흡착시켜 아세트산에틸:메탄올=9:1의 혼합 용액으로 용리한 후 농축 건고시켰다. 잔류물을 아세트산에틸 속에서 트리터레이션하여 얻어진 고체를 여과, 디에틸에테르로 세정한 후 통풍 건조시켜 목적물 1.4 g을 얻었다. 수율 합계 82.9%

¹H-NMR(CDCl₃)δ(ppm): 3.12(3H, d, J=5.2Hz), 3.80(2H, brs), 3.82(3H, s), 4.03(3H, s), 5.30(1H, br), 6.83(1H, dd, J=1.6, 8.0Hz), 6.99(1H, t, J=1.6Hz), 7.04(1H, brd, J=8.0Hz), 7.07(1H, s), 7.15(1H, s), 7.30(1H, t, J=8.0Hz).

제조예 3

3-(2-클로로-6,7-디메톡시-퀴나졸린-4-일)페닐아민(제조예 1)의 다른 방법

질소 기류 하, 탄산나트륨 634 g(5.98 mol)에 물 2.91 ㎏을 첨가하여 교반하여 용해시키고, 이 용액에 테트라히드로퓨란 3.0 ℓ, 3-아미노페닐붕소산 1수화물 431 g(2.78 mol), 트리페닐포스핀 30.4 g(0.116 mol), 디클로로팔라듐 26.0 g(0.116 mol)을 순차적으로 첨가하였다. 이 혼합액을 60℃에서 교반하면서, 2,4-디클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린 600 g(2.32 mol)의 테트라히드로퓨란(12.0 ℓ) 용액을 2시간에 걸쳐 적하하고, 동 온도에서 16시간 교반하였다. 반응액에 5% 식염수 3.0 ㎏, 테트라히드로퓨란 12.0 ℓ를 순차적으로 첨가하고, 50℃에서 1시간 교반한 후 25℃로 냉각시켰다. 이 반응액을 셀라이트 여과하여 불용물을 제거하고, 여액을 분액 장치로 옮겨 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층에 무수 황산마그네슘 150 g, 활성탄 60.0 g을 첨가하여 50℃에서 1시간 교반한 후 25℃로 냉각시켰다. 이 혼합액을 셀라이트 여과하여 불용물을 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류물에 물 6.0 ℓ를 첨가하여 실온에서 1시간 교반한 후, 석출되고 있는 결정을 여과하였다. 얻어진 결정을 50℃에서 감압 건조시켜 목적물 730 g(함유율 62.2%)을 얻었다. 수율 62.1%.

제조예 4

[4-(3-아미노페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일]메틸아민(제조예 2)의 다른 방법

3-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)페닐아민의 조체(粗體) 200 g(함유량 124 g: 0.394 mol)을 테트라히드로퓨란 1.2 ℓ와 이소프로판올 0.6 ℓ의 혼합액에 현탁시키고, 이것에 메틸아민의 메탄올 용액 1.2 ℓ를 첨가하여 SUS제 오토클레이브 내, 90℃에서 15시간 교반하였다. 반응액을 25℃로 냉각시킨 후, 감압 농축하였다. 잔류물에 물 1.0 ℓ, 클로로포름 4.0 ℓ를 첨가하고, 50℃에서 0.5시간 교반한 후 25℃로 냉각시켰다. 이 반응액을 셀라이트 여과하여 불용물을 제거하고, 여액을 분액 장치로 옮겨 유기층을 분취하였다. 얻어진 유기층에 무수 황산마그네슘 50.0 g, 활성탄 20.0 g을 첨가하여 50℃에서 1시간 교반한 후 25℃로 냉각시켰다. 이 혼합액을 셀라이트 여과하여 불용물을 제거하고, 여액을 감압 농축하였다. 잔류 물에 클로로포름 904 ㎖를 첨가하여 50℃에서 1시간 교반한 후, 열원을 끄고 철야 교반하였다. 계속해서, 빙냉 하에서 2시간 교반하여 석출되고 있는 결정을 여과하였다. 얻어진 결정을 50℃에서 감압 건조시켜 목적물 76.3 g을 얻었다. 수율 38.7%.

실시예 1

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 합성

[4-(3-아미노페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일]메틸아민 16.8 g과 피리딘 8.6 g을 테트라히드로퓨란 300 ㎖에 용해시킨 것에, 4-클로로카르보닐안식향산메틸에스테르 11.8 g을 실온에서 첨가하여 반응액을 24시간 교반하였다. 반응액에 디메틸술폭시드 100 ㎖를 첨가한 후, 반응액을 아세트산에틸 2000 ㎖-테트라히드로퓨란 1000 ㎖의 혼합 용매와 포화 중조수 1000 ㎖로 분배하여 유기층을 분취하였다. 수층을 아세트산에틸 500 ㎖-테트라히드로퓨란 500 ㎖의 혼합 용매로 더 추출한 후, 합한 유기층을 포화 중조수 1000 ㎖, 포화 식염수 1000 ㎖의 순으로 세정하고, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 건조제를 염기성 실리카겔 패드 100 g으로 여과 제거하고, 아세트산에틸 2000 ㎖로 세정하였다. 모은 용출액을 감압 농축하고, 얻어진 조생성물을 테트라히드로퓨란 100 ㎖-디에틸에테르 500 ㎖의 혼합 용매에 현탁시켜 트리터레이션하였다. 석출한 결정을 여과하여 취하고, 디에틸에테르 100 ㎖로 2회 세정한 후, 50℃에서 5시간 통풍 건조시켜 표기 화합물의 결정 13.8 g(수율53.2%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 2.88(3H, d, J=4.4Hz), 3.74(3H, s), 3.89(3H, s), 3.92(3H, s), 6.99(1H, s), 7.00(1H, brs), 7.17(1H, s), 7.46(1H, d, J=8.0Hz), 7.55(1H, t, J=8.0Hz), 7.87(1H, brd, J=8.0Hz), 8.08(4 H, s), 8.20(1H, brs), 10.61(1H, s).

실시예 2

N-[3-(6,7- 디메톡시 -2- 메틸아미노퀴나졸린 -4-일) 페닐 ] 테레프탈람산 염산염의 합성

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 2.5 g를 테트라히드로퓨란 50 ㎖ 및 메탄올 25 ㎖에 용해시킨 것에, 5 규정의 수산화나 트륨 용액 11.3 ㎖를 첨가하여 반응액을 실온에서 12시간 교반하였다. 반응액을 5규정의 염산에 의해 산성으로 하여 얻어진 고체를 여과하고, 물 10 ㎖, 에테르 20 ㎖로 세정한 후 통풍 건조시켜 목적물 2.5 g을 얻었다. 수율 95.3%.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 3.05(3H, brs), 3.82(3H, s), 3.98(3H, s), 7.32(1H, s), 7.54(1H, brd, J=8.0Hz), 7.55(1H, brs), 7.61(1H, t, J=8.0Hz), 7.91(1H, d, J=8.0Hz), 8.06(4 H, s), 8.35(1H, brs), 10.71(1H, s).

실시예 3

N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]-N',N'-디메틸테레프탈아미드의 합성

N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 염산염 100 ㎎을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 용해시킨 것에, WSC 60 ㎎, 1-히드록시벤조트리아졸 41 ㎎, 트리에틸아민 42 ㎕ 및 4-디메틸아미노피리딘 10 ㎎을 첨가하여 반응액을 실온에서 30분간 교반하였다. 이 혼합 용액에 디메틸아민의 테트라히드로퓨란 용액 200 ㎕를 첨가하여 반응액을 실온에서 15시간 교반하였다. 반응액에 테트라히드로퓨란 2 ㎖를 첨가하고, 반응액을 포화탄산수소나트륨 용액에 첨가하여 분배하 였다. 유기층을 아세트산에틸 10 ㎖로 추출하고, 포화 식염수로 세정하며, 무수 황산마그네슘으로 건조시켰다. 무수 황산마그네슘을 여과 분별한 후, 유기층을 농축 건고시켜 아세트산에틸:n-헵탄=1:1 혼합액으로 트리터레이션하였다. 얻어진 고체를 여과하고, 디에틸에테르로 세정한 후, 통풍 건조시켜 목적물 85 ㎎을 얻었다. 수율 87%.

¹H-NMR(CD₃OD)δ(ppm): 3.01(3H, s), 3.05(3H, s), 3.13(3H, s), 3.83(3H, s), 3.99(3H, s), 7.11(1H, s), 7.27(1H, s), 7.52(1H, ddd, J=1.6, 1.6, 8.0Hz), 7.57(2H, d, J=8.4Hz), 7.58(1H, t, J=8.4Hz), 7.81(1H, ddd, J=1.6, 2.0, 8.0Hz), 8.04(2H, d, J=8.4Hz), 8.19(1H, t, J=2.0Hz).

실시예 4 내지 실시예 10은 실시예 2 화합물을 출발 물질로서, 각각 대응하는 알코올 또는 아민을 이용하여 실시예 3에 준한 방법으로 합성하였다.

실시예 4

에틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산의 합성

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 1.33(3H, t, J=7.2Hz), 2.84(3H, d, J=4.8Hz), 3.74(3H, s), 3.91(3H, s), 4.34(2H, q, J=7.2Hz), 6.99(1H, s), 7.00(1H, brs), 7.17(1H, s), 7.47(1H, d, J=8.0Hz), 7.55(1H, t, J=8.0Hz), 7.88(1H, brd, J=8.0Hz), 8.08(4 H, s), 8.20(1H, brs), 10.61(1H, s).

실시예 5

N-[3-(6,7- 디메톡시 -2- 메틸아미노퀴나졸린 -4-일) 페닐 ]- N' - 메틸테레프탈아 미드의 합성

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 2.81(3H, d, J=4.4Hz), 2.90(3H, d, J=5.2Hz), 3.75(3H, s), 3.93(3H, s), 6.99(1H, s), 7.01(1H, brs), 7.18(1H, s), 7.46(1H, d, J=8.0Hz), 7.55(1H, t, J=8.0Hz), 7.89(1H, brd, J=8.0Hz), 7.96(2H, d, J=8.8Hz), 8.04(2H, d, J=8.8Hz), 8.21(1H, t, J=1.6Hz), 8.59(1H, br), 10.53(1H, s).

실시예 6

프로필 N-[3-(6,7- 디메톡시 -2- 메틸아미노퀴나졸린 -4-일) 페닐 ] 테레프탈람 산의 합성

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 0.99(3H, t, J=7.6Hz), 1.76(2H, m), 2.90(3H, d, J=5.2Hz), 3.76(3H, s), 3.93(3H, s), 4.28(2H, t, J=6.8Hz), 7.01(1H, s), 7.03(1H, brs), 7.19(1H, s), 7.49(1H, d, J=8.0Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.90(1H, brd, J=8.0Hz), 8.11(4 H, s), 8.22(1H, brs), 10.65(1H, s).

실시예 7

이소프로필 N-[3-(6,7- 디메톡시 -2- 메틸아미노퀴나졸린 -4-일) 페닐 ] 테레프 탈람산의 합성

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 1.35(6H, d, J=6.4Hz), 2.90(3H, d, J=5.2Hz), 3.76(3H, s), 3.93(3H, s), 5.18(1H, m), 7.01(1H, s), 7.03(1H, brs), 7.19(1H, s), 7.49(1H, d, J=8.0Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.91(1H, brd, J=8.0Hz), 8.09(4H, s), 8.22(1H, brs), 10.65(1H, s).

실시예 8

N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일]-N'-에틸테레프탈아미드의 합성

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 1.15(3H, t, J=7.2Hz), 2.91(3H, d, J=4.8Hz), 3.32(2H, m), 3.76(3H, s), 3.94(3H, s), 7.01(1H, s), 7.03(1H, brs), 7.19(1H, s), 7.48(1H, d, J=8.0Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.91(1H, brd, J=8.0Hz), 7.98(2H, d, J=8.4Hz), 8.06(2H, d, J=8.4Hz), 8.22(1H, brs), 8.64(1H, t, J=5.6Hz), 10.55(1H, s).

실시예 9

N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]-N'-프로필테레프탈아미드의 합성

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 0.91(3H, t, J=7.6Hz), 1.56(2H, m), 2.91(3H, d, J=4.8Hz), 3.25(2H, q, J=6.0Hz), 3.76(3H, s), 3.94(3H, s), 7.01(1H, s), 7.02(1H, brs), 7.19(1H, s), 7.48(1H, d, J=8.0Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.91(1H, brd, J=8.0Hz), 7.98(2H, d, J=8.4Hz), 8.06(2H, d, J=8.4Hz), 8.22(1H, brs), 8.62(1H, t, J=6.0Hz), 10.55(1H, s).

실시예 10

N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]-N'-이소프로필테레프탈아미드의 합성

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 1.19(6H, d, J=6.8Hz), 2.91(3H, d, J=4.8Hz), 3.76(3H, s), 3.94(3H, s), 4.12(1H, m), 7.01(1H, s), 7.02(1H, brs), 7.19(1H, s), 7.48(1H, d, J=8.0Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.92(1H, brd, J=8.0Hz), 7.98(2H, d, J=8.4Hz), 8.05(2H, d, J=8.4Hz), 8.22(1H, brs), 8.34(1H, d, J=7.6Hz), 10.55(1H, s).

실시예 11

메틸 N-[3-(6,7- 디메톡시 -2- 메틸아미노퀴나졸린 -4-일) 페닐 ] 이소프탈산의 합성

3-(2-클로로-6,7-디메톡시퀴나졸린-4-일)페닐아민 2.00 g(6.44 mmol), 이소프탈산모노메틸에스테르 1.75 g(9.71 mmol), 트리에틸아민 2.7 ㎖, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 1.00 g 및 WSC 염산염 2.00 g의 혼합물을 디메틸포름아미드 15 ㎖에 현탁시켜 반응액을 1주야 실온에서 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 추출하고, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과 후, 용매 감압 증류 제거에 의해 얻어지는 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸-헵탄)로 처리한 후, 아세트산에틸-헥산에 의해 석출되는 고체를 여과하여 취하고, 통풍 건조를 거쳐 표기 화합물 2.65 g(수율 87%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 2.91(3H, d, J=4.8Hz), 3.76(3H, s), 3.92(3H, s), 3.93(3H, s), 7.01(1H, s), 7.02(1H, brs), 7.19(1H, s), 7.48(1H, brd, J=8.0Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.72(1H, t, J=8.0Hz), 7.92(1H, brd, J=8.0Hz), 8.17(1H, brd, J=8.0Hz), 8.22(1H, t, J=1.6Hz), 8.26(1H, brd, J=8.0Hz), 8.56(1H, t, J=1.6Hz), 10.67(1H, s).

실시예 12

N-[3-(6,7- 디메톡시 -2- 메틸아미노퀴나졸린 -4-일) 페닐 ] 이소프탈산의 합성

상기 실시예 11 화합물 2.49 g(5.27 mmol)을 테트라히드로퓨란 40 ㎖ 및 에탄올 40 ㎖의 혼합 용매에 용해시킨 것에, 1 규정 수산화나트륨 수용액 15 ㎖를 첨가하여 실온에서 반응액을 1주야 교반하였다. 반응액을 1 규정 염산 15 ㎖로 중화하고, 물을 60 ㎖ 첨가하여 석출 고체를 여과하여 취하고, 온풍 건조시켜 표기 화합물 3.31 g을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 2.91(3H, d, J=4.8Hz), 3.76(3H, s), 3.94(3H, s), 7.01(1H, s), 7.02(1H, brs), 7.20(1H, s), 7.48(1H, brd, J=8.0Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.69(1H, t, J=8.0Hz), 7.92(1H, brd, J=8.0Hz), 8.15(1H, brd, J=8.0Hz), 8.22(1H, brd, J=8.0Hz), 8.23(1H, t, J=1.6Hz), 8.56(1H, t, J=1.6Hz), 10.65(1H, s).

하기 실시예 13 내지 실시예 19는 상기 실시예 12의 화합물을 출발 물질로 하고, 대응하는 알코올 또는 아민을 이용하여 실시예 3의 방법에 준한 방법으로 합성하였다.

실시예 13

에틸 N-[3-(6,7- 디메톡시 -2- 메틸아미노퀴나졸린 -4-일) 페닐 ] 이소프탈산의 합성

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 1.36(3H, t, J=7.2Hz), 2.91(3H, d, J=4.8Hz), 3.76(3H, s), 3.93(3H, s), 4.38(2H, q, J=7.2Hz), 7.01(1H, s), 7.02(1H, brs), 7.19(1H, s), 7.48(1H, brd, J=8.0Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.71(1H, t, J=8.0Hz), 7.92(1H, brd, J=8.0Hz), 8.17(1H, brd, J=8.0Hz), 8.22(1H, t, J=1.6Hz), 8.25(1H, brd, J=8.0Hz), 8.54(1H, t, J=1.6Hz), 10.67(1H, s).

실시예 14

프로필 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]이소프탈산의 합성

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 0.99(3H, t, J=7.2Hz), 1.76(2H, qt, J=7.2,6.8Hz), 2.91(3H, d, J=4.4Hz), 3.76(3H, s), 3.93(3H, s), 4.29(2H, t, J=6.8Hz), 7.01(1H, s), 7.02(1H, brs), 7.19(1H, s), 7.49(1H, brd, J=8.0Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.72(1H, t, J=8.0Hz), 7.91(1H, brd, J=8.0Hz), 8.18(1H, brd, J=8.0Hz), 8.22(1H, t, J=1.6Hz), 8.25(1H, brd, J=8.0Hz), 8.54(1H, t, J=1.6Hz), 10.67(1H, s).

실시예 15

이소프로필 N-[3-(6,7- 디메톡시 -2- 메틸아미노퀴나졸린 -4-일) 페닐 ] 이소프 탈산의 합성

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 1.36(6H, d, J=6.4Hz), 2.91(3H, d, J=4.8Hz), 3.76(3H, s), 3.93(3H, s), 5.19(1H, septet, J=6.4Hz), 7.01(1H, s), 7.02(1H, brs), 7.19(1H, s), 7.48(1H, brd, J=8.0Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.71(1H, t, J=8.0Hz), 7.91(1H, brd, J=8.0Hz), 8.15(1H, brd, J=8.0Hz), 8.21(1H, t, J=1.6Hz), 8.24(1H, brd, J=8.0Hz), 8.52(1H, t, J=1.6Hz), 10.67(1H, s).

실시예 16

N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]-N'-메틸이소프탈아미드의 합성

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 2.82(3H, d, J=4.4Hz), 2.91(3H, d, J=4.8Hz), 3.76(3H, s), 3.93(3H, s), 7.01(1H, s), 7.02(1H, brs), 7.19(1H, s), 7.48(1H, brd, J=8.0Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.64(1H, t, J=8.0Hz), 7.91(1H, brd, J=8.0Hz), 8.02(1H, brd, J=8.0Hz), 8.10(1H, brd, J=8.0Hz), 8.22(1H, t, J=1.6Hz), 8.42(1H, t, J=1.6Hz), 8.60(1H, brq, J=4.8Hz), 10.58(1H, s).

실시예 17

N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]-N'-에틸이소프탈아미드의 합성

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 1.15(3H, t, J=7.2Hz), 2.91(3H, d, J=4.4Hz), 3.33(2H, q, J=7.2Hz), 3.76(3H, s), 3.93(3H, s), 7.01(1H, s), 7.02(1H, brs), 7.19(1H, s), 7.48(1H, brd, J=8.0Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.63(1H, t, J=8.0Hz), 7.92(1H, brd, J=8.0Hz), 8.03(1H, brd, J=8.0Hz), 8.09(1H, brd, J=8.0Hz), 8.22(1H, t, J=1.6Hz), 8.42(1H, t, J=1.6Hz), 8.63(1H, brt, J=5.4Hz), 10.58(1H, s).

실시예 18

N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]-N'-프로필이소프탈아미드의 합성

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 0.91(3H, t, J=7.2Hz), 1.56(2H, qt, J=7.2,6.4Hz), 2.91(3H, d, J=4.4Hz), 3.25(2H, dt, J=6.4,5.4Hz), 3.76(3H, s), 3.93(3H, s), 7.01(1H, s), 7.02(1H, brs), 7.19(1H, s), 7.48(1H, brd, J=8.0Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.63(1H, t, J=8.0Hz), 7.92(1H, brd, J=8.0Hz), 8.04(1H, brd, J=8.0Hz), 8.09(1H, brd, J=8.0Hz), 8.22(1H, t, J=1.6Hz), 8.42(1H, t, J=1.6Hz), 8.62(1H, brt, J=5.4Hz), 10.59(1H, s).

실시예 19

N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]-N'-이소프로필이소프탈아미드의 합성

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 1.19(6H, d, J=6.4Hz), 2.91(3H, d, J=4.4Hz), 3.76(3H, s), 3.93(3H, s), 4.13(1H, septet, J=6.4Hz), 7.01(1H, s), 7.02(1H, brs), 7.19(1H, s), 7.48(1H, brd, J=8.0Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.62(1H, t, J=8.0Hz), 7.93(1H, brd, J=8.0Hz), 8.04(1H, brd, J=8.0Hz), 8.08(1H, brd, J=8.0Hz), 8.22(1H, t, J=1.6Hz), 8.40(1H, brd),8.41(1H, t, J=1.6Hz), 10.59(1H, s).

실시예 20

N-[3-(6,7- 디메톡시 -2- 메틸아미노퀴나졸린 -4-일) 페닐 ] 테레프탈람산 2- 메톡시에틸에스테르

N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 염산염 55 ㎎(0.11 mmol), 2-메톡시에탄올 40 ㎕(0.51 mmol), 트리에틸아민 47 ㎕, 1-히드록시벤조트리아졸 수화물 17 ㎎, WSC 염산염 35 ㎎의 혼합물을 디메틸포름아미드 2 ㎖에 현탁시키고, 1주야 실온에서 교반하였다. 반응액을 물에 부어 아세트산에틸로 추출, 유기층을 포화 식염수로 세정한 후, 황산마그네슘으로 건조시켰다. 여과, 용매 감압 증류 제거에 의해 얻어지는 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피(아세트산에틸-헵탄)로 처리한 후, 아세트산에틸-헥산에 의해 석출되는 고체를 여과하여 취하고, 통풍 건조를 거쳐 표기 화합물 40 ㎎(수율 70%)을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 2.91(3H, d, J=4.8Hz), 3.32(3H, s), 3.69(2H, m), 3.76(3H, s), 3.93(3H, s), 4.45(2H, m), 7.01(1H, s), 7.03(1H, brs), 7.19(1H, s), 7.49(1H, brd, J=7.6Hz), 7.57(1H, t, J=7.6Hz), 7.90(1H, brd, J=7.6Hz), 8.11(4H, s), 8.12(1H, t, J=1.8Hz), 10.65(1H, s).

실시예 21

N-[3-(6,7- 디메톡시 -2- 메틸아미노퀴나졸린 -4-일) 페닐 ] 이소프탈람산 2- 메톡시에틸에스테르

실시예 12의 화합물을 출발 물질로 하고, 2-메톡시에탄올을 이용하여 실시예 3의 방법에 준한 방법에 의해 표기 화합물을 얻었다.

¹H-NMR(DMSO-d₆)δ(ppm): 2.91(3H, d, J=4.8Hz), 3.32(3H, s), 3.69(2H, m), 3.76(3H, s), 3.93(3H, s), 4.46(2H, m), 7.01(1H, s), 7.03(1H, brs), 7.19(1H, s), 7.49(1H, brd, J=8.0Hz), 7.57(1H, t, J=8.0Hz), 7.73(1H, t, J=8.0Hz), 7.92(1H, brd, J=8.0Hz), 8.17(1H, dt, J=8.0, 1.6Hz), 8.22(1H, t, J=1.6Hz), 8.26(1H, dt, J=8.0, 1.6Hz), 8.54(1H, t, J=1.6Hz), 10.68(1H, s).

실시예 22

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(실시예 1)의 무수물 결정 1

실시예 1에서 얻어진 화합물 75.28 ㎎에 아세토니트릴 9 ㎖를 첨가하여 유조 내에서 가온하여 용해시키고, 실온까지 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 취한 후, 50℃에서 밤새 건조시켜 표기 결정을 얻었다.

실시예 23

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(실시예 1)의 무수물 결정 2

실시예 1에서 얻어진 화합물 52.93 ㎎에 2-프로판올 12 ㎖를 첨가하여 유조 내에서 가온하여 용해시키고, 실온까지 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 취한 후, 50℃에서 밤새 건조시켜 표기 결정을 얻었다.

실시예 24

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(실시예 1)의 수화물 결정 1

실시예 1에서 얻어진 화합물 75.71 ㎎에 아세톤 15 ㎖를 첨가하여 유조 내에서 가온하여 용해시키고, 실온까지 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 취한 후, 50℃에서 밤새 건조시켜 표기 결정을 얻었다.

실시예 25

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(실시예 1)의 수화물 결정 2

실시예 1에서 얻어진 화합물 75.88 ㎎에 메탄올 16 ㎖를 첨가하여 유조 내에서 가온하여 용해시키고, 실온까지 냉각시켰다. 침전물을 여과하여 취한 후, 50℃에서 밤새 건조시켜 표기 결정을 얻었다.

실시예 26

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(실시예 1)의 수화물 결정 3

실시예 1에서 얻어진 화합물 49.90 ㎎에 테트라히드로퓨란 2 ㎖를 첨가하여 유조 내에서 가온하여 용해시키고, 실온까지 냉각시킨 후, 물 10 ㎖를 더 첨가하여 정치하였다. 침전물을 여과하여 취한 후, 50℃에서 밤새 건조시켜 표기 결정을 얻었다.

실시예 27

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(실시예 1)의 비정질

실시예 1에서 얻어진 화합물 36.49 ㎎에 디메틸술폭시드 0.2 ㎖를 첨가하여 용해하였다. 물 10 ㎖를 더 첨가하여 정치하였다. 침전물을 여과하여 취한 후, 50℃에서 밤새 건조시켜 표기 비정질을 얻었다.

실시예 28

메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산(실시예 1)의 무수물 결정 1의 다른 제조 방법

테레프탈산모노메틸 10.00 g(55.51 mmol)과 1,2-디메톡시에탄 90 ㎖의 현탁액을 10℃의 냉수욕으로 냉각시키면서 교반하고, 이것에 N,N-디메틸포름아미드 2.0 ㎖와 염화티오닐 6.61 g(52.75 mmol)를 순차적으로 투입하였다. 이 현탁액을 60∼65℃에서 1시간 가열 교반한 후, 방냉하고, 빙수욕으로 냉각시키면서 더 교반하였다. 이 용액에, 디이소프로필에틸아민 6.83 g(52.82 mmol)을 적하하였다. 계속해서, 반응액을 실온에서 교반하고, 내부 온도가 20℃에 도달하고 나서 30분 후에 교반을 정지하였다. 반응액을 200 ㎖ 가지 플라스크로 옮겨 계량하고, [테레프탈산모노메틸클로라이드/디이소프로필에틸아민] 혼합 용액 109.49 g(테레프탈산모노메틸클로라이드 함유량 8.89 g)을 미황갈색 용액으로서 얻었다.

계속해서, [4-(3-아미노페닐)-6,7-디메톡시퀴나졸린-2-일]메틸아민 9.50 g(30.00 mmol)과 테트라히드로퓨란 380 ㎖의 현탁액을 0℃에서 냉각시키면서 교반하였다. 이 현탁액에 상기 [테레프탈산모노메틸클로라이드/디이소프로필에틸아민] 혼합 용액 80.71 g(테레프탈산모노메틸클로라이드 함유량 6.55 g, 33.00 mmol)을 1시간에 걸쳐 적하하고, 0℃에서 11시간 교반하였다. 이 반응 혼합물에 0℃ 냉각 하, 아세트산에틸 190 ㎖를 첨가하고, 계속해서, 5% 중조수 380 g을 적하하였다. 반응액을 분액 로트로 옮겨 아세트산에틸 190 ㎖로 세정하였다. 추출 후, 유기층을 분액하고, 5% 식염수 190 g, 물 190 ㎖(2회)로 순차적으로 세정하였다. 유기층을 40℃에서 감압 농축하고, 농축 잔류물에 메탄올 143 ㎖를 첨가하여 40℃로 가열하면서 교반하였다. 교반 개시로부터 33분 후에 오일 배스의 설정을 75℃로 변경하고, 내부 온도가 60℃를 초과하고 나서 30분 후에 오일 배스의 설정을 50℃로 변경하였다. 내부 온도가 55℃로 내려갔을 때, 2-프로판올 143 ㎖를 적하하였다. 계속해서, 내부 온도 27.3℃까지 서냉한 후, 20℃에서 17시간 교반하였다. 석출한 결정을 흡인 여과하고, 메탄올 14.3 ㎖와 2-프로판올 14.3 ㎖의 혼합액으로 세정하였다. 진공 라인으로 10분간 흡인하여 탈액하고, 목적물의 조체 15.72 g(wet체, 목적물 함유량 13.31 g)을 담황색 결정으로서 얻었다(수율 93.9%).

목적물의 조체(wet체) 15.48 g(목적물 함유량 13.11 g, 27.00 mmol)과 디메틸술폭시드 40 ㎖의 현탁액을 60℃에서 가열 교반하고, 결정을 용해시켰다. 이 용액을 청징(淸澄) 여과하고, 디메틸술폭시드 10 ㎖로 세정하였다. 이 여액을 미리 60℃의 온수 재킷으로 가열해 둔 1000 ㎖ 4구 유리 용기로 옮겨 디메틸술폭시드 10 ㎖로 세정한 후, 60℃에서 가열하면서 교반하였다. 이 용액에 2-프로판올 119 ㎖를 적하한 후, 목적물의 종결정 49.3 ㎎을 투입하고, 2-프로판올 60 ㎖를 더 적하하였다. 이 현탁액을 60℃에서 2시간 교반한 후, 재킷 온도를 80℃로 설정하여 가열 교반을 16.5시간 계속하였다. 계속해서, 2-프로판올 120 ㎖를 적하하고, 3시간 후, 2-프로판올 362 ㎖를 더 적하한 후, 20℃까지 서냉(10℃/h), 같은 온도로 교반하였다. 59.5시간 후, 석출한 결정을 여과하여 취하고, 결정을 디메틸술폭시드 2.6 ㎖와 2-프로판올 24 ㎖의 혼합액으로 세정하며, 2-프로판올 40 ㎖로 더 세정한 후, 진공 라인으로 흡인하여 탈액하였다. 얻어진 결정을 감압 건조시켜 목적물 9.84 g을 황색 결정으로서 얻었다(수율 73.7%).

본 발명자들은 본 발명에 따른 화합물의 지양제로서의 효과를 확인하기 위해서 이하의 시험을 행하였다.

시험예 1

옥사졸론 유도체 긁기 행동 모델에 있어서의 화합물 평가

<시험 방법>

시험 동물은 시판되고 있는 5주령의 NC/Nga 암컷 마우스(일본 SLC)를 이용하였다. 순화를 위한 7일간의 예비 사육 기간을 거친 후, 일반 상태로 변화가 확인되지 않고, 순조로운 체중 증가를 보인 동물을 시험에 사용하였다.

1) 감작 및 유발

감작은 순화 기간이 경과한 6주령의 마우스에게 1회, 마우스의 좌우 이개부(耳介部)에 각각 0.5% 4-에톡시메틸렌-2-페닐-2-옥사졸린-5-온(이하 「옥사졸론」 이라 약칭함. Sigma사)을 함유하는 아세톤(와코준야쿠 가부시키가이샤) 용액을 20 ㎕ 도포함으로써 행해졌다.

유발은, 감작 후 5일째, 감작 후 5일부터 2일 또는 3일 후, 또한, 상기 일부터 2일 또는 3일 후의 모두 3회, 마우스의 좌측 이개부에 0.3% 옥사졸론을 10 ㎕ 도포함으로써 행해졌다.

2) 긁기 행동 측정

긁기 행동은 객관적인 평가를 행하기 위해서, Micro Act 장치(뉴로사이언스사)를 이용하여 자동적으로 측정하였다. 디에틸에테르(와코준야쿠 가부시키가이샤) 마취한 마우스의 좌측 뒷다리의 피하에 자석 조각(직경 1 ㎜, 길이 3 ㎜, 뉴로사이언스사)을 늦어도 측정 전날까지 삽입하였다. 옥사졸론 도포에 의한 긁기 행동을 유발시킨 후, 마우스를 즉시 코일이 감긴 챔버(직경 11 ㎝, 높이 18 ㎝)로 옮겨 마우스의 발에 삽입한 자석의 움직임에 따라 유도되는 전류를 일정 시간 측정하였다. 긁기 행동을 반영하는 특징적인 파형을 Micro Act 장치로 검출하고, 검출된 파형의 출현 빈도를 긁기 행동의 횟수로서 카운트하였다.

3) 피검 물질의 평가 시험

화합물의 조제: 실시예 1, 4, 5, 7, 14, 20 및 21의 화합물은 혼합 용매(아세톤:에탄올=1:1)에 대하여 0.3% 농도가 되도록 조제하였다.

피검 물질의 군 구성으로서, 이하의 5군: (1) 정상군: 혼합 용매(아세톤:에탄올=1:1) 도포군, (2) 대조군: 혼합 용매(아세톤:에탄올=1:1) 도포군, (3) 실시예 1의 화합물 도포군, (4) 실시예 4의 화합물 도포군, (5) 실시예 5의 화합물 도포군 을 설정하였다. 또한, 이하의 5군: (1) 정상군: 혼합 용매(아세톤:에탄올=1:1) 도포군, (2) 대조군: 혼합 용매(아세톤:에탄올=1:1) 도포군, (3) 실시예 7의 화합물 도포군, (4) 실시예 14의 화합물 도포군, (5) 실시예 21의 화합물 도포군을 설정하였다. 이하의 3군: (1) 정상군: 혼합 용매(아세톤:에탄올=1:1) 도포군, (2) 대조군: 혼합 용매(아세톤:에탄올=1:1) 도포군, (3) 실시예 20의 화합물 도포군을 더 설정하였다. 또한, 각 군의 마우스는 2번째 유발시의 긁기 횟수를 기초로 긁기 횟수가 균일해지도록 군을 나누어 두었다.

피검 물자의 평가: 피검 물질(정상군 및 대조군은 혼합 용매(아세톤:에탄올=1:1)만을 도포함)는 3회째의 옥사졸론 도포의 1시간 전에 10 ㎕ 투여하였다. 평가는 3회째의 옥사졸론 도포(정상군은 혼합 용매(아세톤:에탄올=1:1)를 도포함)에 의한 유발 후 2시간의 긁기 횟수를 지표로 실시하였다. 아울러, 피부 증상에 따른 평가를 실시하였다. 즉, 3회째의 옥사졸론 도포 전날과 도포 1일 후 또는 도포 4일 후의 긁기 행동 관련 소견인 (1) 「찰상」, (2) 「출혈·미란(靡爛; 썩거나 헐어서 문드러짐)」의 각각의 항목에 관해서 0∼3점(0; 증상 없음, 1; 경도, 2; 중등도, 3; 심한 정도)의 4단계의 평점화를 행하고, 옥사졸론의 유발 전후에 있어서의 평점의 차를 지표로 하여 긁기 행동을 평가하였다. 또한, 평점화는 항목마다 실시하고, 이들의 합계를 그 개체의 평점으로 하였다.

<시험 결과>

1) 긁기 횟수의 측정 결과를 도 1, 도 9 및 도 12에 나타낸다.

도 1에 있어서의, 정상군은 n=11, 그 밖의 군은 n=17이며, 도 9 및 도 12에 있어서의 각 군은 n=10이다.

2) 피부 증상 소견의 측정 결과를 도 2, 도 10, 도 11, 도 13 및 도 14에 나타낸다.

도 2, 도 10 및 도 13은 투여 1일 후의 평점에서 투여 전의 평점을 뺀 값을 그래프화한 것이고, 도 11 및 도 14는 투여 4일 후의 평가에서 투여 전의 평점을 뺀 값을 그래프화한 것이다.

도 2에 있어서의, 정상군은 n=11, 그 밖의 군은 n=17이며, 도 10 및 도 11에 있어서의, 정상군은 n=8, 그 밖의 군은 n=9이며, 도 13 및 도 14에 있어서의, 각 군은 n=8이다.

이상의 결과로부터, 본 발명에 관한 화합물은 긁기 행동을 억제하고, 또한 긁기 행동에 의해 초래되는 피부 증상의 악화를 억제하고 있기 때문에, 우수한 지양 효과를 갖고 있는 것을 나타내었다.

시험예 2

인간 동결 간세포를 이용한 약물대사효소(CYP) 유도능 평가 실험

<시험 조작>

인간 동결 간세포(XenoTeck사)를 37℃에서 교반시키면서 신속하게 융해하고, Hepatocytes Isolation Kit(니혼노산고교 가부시키가이샤)를 이용하여 생세포를 분취하였다. 얻어진 간세포를 빙냉시킨 William's Medium E(10% FBS, +PSG)로 5×10⁵ cells/㎖가 되도록 희석하고, 48 구멍 콜라겐 코트 플레이트(BD Biosciences사)에 1×10⁵ cells/㎠로 파종하여 37℃, 5% CO₂로 24시간 배양하였다. 그 후, 배양된 간세포를 Hepato-STIM(등록상표: BD Biosciences사)(+EGF, PSG, -FBS)로 배지 교환하고, 37℃, 5% CO₂의 조건 하에서 24시간 더 배양하였다. 그 후, 그 간세포에 피검 화합물, 인간 CYP1A의 양성 대조군으로서 β-나프토플라본(SIGMA사) 또는 인간 CYP3A4의 양성 대조군으로서 리팜피신(와코준야쿠 고교 가부시키가이샤)의 희석 용액을 각각 첨가하고, 37℃, 5% CO₂의 조건 하에서 약 48시간 배양하였다. 피검 화합물 또는 각 양성 대조군의 희석 용액을 24시간마다 새로운 것으로 교환하였다. 또한, 피검 화합물 및 양성 대조군은 디메틸술폭시드(DMSO: 와코준야쿠 고교 가부시키가이샤)로 조제하고, 피검 화합물의 희석 용액(최종 농도; 1 μM, 3 μM, 10 μM) 및 양성 대조군의 희석 용액(최종 농도; 10 μM)은 Hepato-STIM(+EGF, PSG, -FBS)를 이용하여 각각 조제하였다. 모든 처리에 있어서 DMSO의 최종 농도가 Hepato-STIM(+EGF, PSG, -FBS)에 대하여 0.1% 농도가 되도록 하였다. 대조군은 최종 농도로 0.1%가 되도록 DMSO를 Hepato-STIM(+EGF, PSG, -FBS)에 첨가하였다. 배양 종료 후, PBS를 이용하여 이 간세포를 1회 세정한 후, Total RNA Purification Kit(Applied Biosystems사)를 이용하여 total RNA를 정제하였다. 정제한 total RNA를, TaqMan Reverse Transcription Reagents(Applied Biosystems사)를 이용하여 역전사시켜 cDNA를 합성하였다. cDNA의 합성에는 oligo dT을 이용하여 Gene Amp PCR system 9700으로 25℃에서 10분간 반응시킨 후, 48℃에서 60분간 반응시키고, 95℃, 10분으로 역전사 효소를 실활(失活)시켰다. CYP1A1 및 GAPDH의 mRNA의 정량은 SYBR Green PCR Core Reagents Kit(Applied Biosystems사)를 이용하여 ABI7900(Applied Biosystems사)에 의해 행하였다. CYP1A2 및 CYP3A4의 mRNA의 정량은 Taqman PCR Core Reagents Kit(Applied Biosystems사)를 이용하여 ABI7900(Applied Biosystems사)에 의해 행하였다. mRNA 정량을 위해 PCR에 이용한 플라이머 서열 및 PCR 조건을 표 1 및 2에 각각 나타내었다.

프라이머 서열

PCR 조건

※ 변성, 어닐링, 신장 반응을 1사이클로 하여 50사이클 반복하였다.

피검 화합물의 CYP1A1 유도능을 이하와 같이 하여 산출하였다.

피검 화합물의 CYP1A1 유도능(%)={[(피검 화합물 첨가시의 CYP1A1의 mRNA량)/(피검 화합물 첨가시의 GAPDH의 mRNA량)]/[(DMSO 대조군 첨가시의 CYP1A1의 mRNA량)/(DMSO 대조군 첨가시의 GAPDH의 mRNA량)]-1}/{[(양성 대조군 첨가시의 CYP1A1의 mRNA량)/(양성 대조군 첨가시의 GAPDH의 mRNA량)]/[(DMSO 대조군 첨가시의 CYP1A1의 mRNA량)/(DMSO 대조군 첨가시의 GAPDH의 mRNA량)]-1}×100

CYP1A2 및 CYP3A4의 유도 능력에 대해서도 마찬가지로 하여 산출하였다.

<시험 결과>

실시예 1, 4, 5, 7, 14, 16, 20 및 21의 화합물의 결과를 표 3에 나타낸다. 또한, 비교예로서, WO99/37622의 실시예 1에 기재한 화합물(4-(3-벤조일아미노페닐)-6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린)을 이용하였다.

이상의 결과로부터, 본 발명에 따른 화합물은 비교예의 화합물에 비하여 CYP 유도능이 낮은 것을 나타내었다.

실시예 22∼27에서 얻어진 결정 및 비정질의 분말 X선 회절 패턴을 측정하였다. 측정은 일본약국방의 일반 시험법에 기재된 분말 X선 회절 측정법에 따라 이하의 조건으로 행하였다.

(장치)

이학 X선 DTA 시스템: RINT-2000(가부시키가이샤 리가꾸 제조)

(조작 방법)

시료에 대해서 마노 유발로 분쇄한 후, 구리제 기판에 샘플링하고, 이하의 조건으로 측정을 행하였다.

사용 X선: CuK α선

관전압: 40 kV

관전류: 200 mA

발산 슬릿: 1/2 deg

수광 슬릿: 0.3 ㎜

산란 슬릿: 1/2 deg

주사 속도: 2°/분

주사 단계: 0.02°

측정 범위(2θ): 5∼40°

실시예 22∼27에서 얻어진 결정 및 비정질의 분말 X선 회절 패턴을 차례로 도 3 내지 도 8에 나타낸다. 또한, 특징적인 회절각(2θ)의 피크에 대해서 표 4에 통합하였다.

본 발명에 의해, 아토피성 질환 등의 가려움에 대하여 유용한 약제를 제공할 수 있다.

SEQUENCE LISTING <110> Eisai R&D Management Co.,Ltd. <120> 4-(3-Benzoylaminophenyl)-6,7-dimethoxy-2-methylaminoquinazolin derivatives <130> FP05-0458 <140> PCT/JP2007/053066 <141> 2007-02-20 <150> JP 2006-043273 <151> 2006-02-21 <160> 10 <170> PatentIn version 3.1 <210> 1 <211> 25 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> forward primer for CYP1A1: hCYP1A1_F1 <400> 1 tggtctccct tctctacact cttgt 25 <210> 2 <211> 31 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> reverse primer for CYP1A1: hCYP1A1_R1 <400> 2 attttcccta ttacattaaa tcaatggttc t 31 <210> 3 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> forward primer for CYP1A2: hCYP1A2_F_EJCP <400> 3 gttcctgcag aaaacagtcc a 21 <210> 4 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> reverse primer for CYP1A2: hCYP1A2_R_EJCP <400> 4 ctgtgcttga acagggcac 19 <210> 5 <211> 33 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> probe for CYP1A2: hCYP1A2_probe_EJCP <400> 5 agcactatca ggactttgac aagaacagtg tct 33 <210> 6 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> forward primer for CYP3A4: hCYP3A4_F_m <400> 6 gcaggaggaa attgatgcag tt 22 <210> 7 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> reverse primer for CYP3A4: hCYP3A4_R_x <400> 7 gtcaagatac tccatctgta gcacagt 27 <210> 8 <211> 27 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> probe for CYP3A4: hCYP3A4_probe_m <400> 8 acccaataag gcaccaccca cctatga 27 <210> 9 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> forward primer for GAPDH: hGAPDH_F <400> 9 gaaggtgaag gtcggagtc 19 <210> 10 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial <220> <223> reverse primer for GAPDH: hGAPDH_R <400> 10 gaagatggtg atgggatttc 20

Claims

하기 화학식 I로 표시되는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물:

화학식 I

상기 식에서,

R은 수산기, C₁ _-6 알콕시기로 치환되어도 좋은 C₁ _-6 알콕시기 또는 C₁ _-6 알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기를 나타낸다.
제1항에 있어서, R-C(=O)-[식 중, R은 수산기, C₁ _-6 알콕시기로 치환되어도 좋은 C₁ _-6 알콕시기 또는 C₁ _-6 알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기를 나타냄]가 메타 위치 또는 파라 위치에서 치환되어 있는 것을 특징으로 하는 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R이 수산기, C_1-3 알콕시기로 치환되어도 좋은 C_1-3 알콕시기 또는 C_1-3알킬기로 치환되어도 좋은 아미노기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
제1항 또는 제2항에 있어서, R이 수산기, 메톡시기, 에톡시기, 1-프로폭시기, 2-프로폭시기, 메톡시에톡시기, 아미노기, 메틸아미노기, 디메틸아미노기, 에틸아미노기 또는 디에틸아미노기인 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물,

에틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물,

N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]-N'-메틸테레프탈아미드 또는 그의 염 또는 이들의 수화물,

이소프로필 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물,

이소프로필 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]이소프탈산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물,

N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 2-메톡시에틸에스테르 또는 그의 염 또는 이들의 수화물 또는

N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]이소프탈람산 2-메톡시에틸에스테르 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
메틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
에틸 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]-N'-메틸테레프탈아미드 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
이소프로필 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
이소프로필 N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]이소프탈산 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]테레프탈람산 2-메톡시에틸에스테르 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
N-[3-(6,7-디메톡시-2-메틸아미노퀴나졸린-4-일)페닐]이소프탈람산 2-메톡시 에틸에스테르 또는 그의 염 또는 이들의 수화물.
삭제
제1항, 제2항, 제5항 내지 제12항 중 어느 한 항에 기재한 화합물 또는 그의 염 또는 이들의 수화물을 유효 성분으로 하는 아토피성 질환의 지양제.
제14항에 있어서, 아토피성 질환이 아토피성 피부염인 지양제.
삭제
제14항에 있어서, 제형이 외용제인 것을 특징으로 하는 지양제.