KR20140093223A - 키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 사용 방법 - Google Patents

키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 사용 방법 Download PDF

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KR20140093223A
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다웨이 장
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Abstract

본 발명에는 하기 화학식 I의 퀴나졸린, 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 및 수화물이 개시되어 있다. 본 발명의 화합물은 단백질 키나제 억제 활성을 갖고 단백질 키나제 매개 질환 및 병증의 치료에 유용한 것으로 예상된다:

Description

키나제 억제제로서의 퀴나졸린 유도체 및 이의 사용 방법{QUINAZOLINE DERIVATIVES AS KINASES INHIBITORS AND METHODS OF USE THEREOF}
상호 참조
본 발명은 2011년 10월 12일자로 출원된 미국 가출원 제61/627,359호(본 명세서에서 그 전문이 참조문헌으로 포함됨)의 이익을 주장한다.
기술분야
본 발명은 키나제의 억제제 및 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물, 수화물, 전구체 및 대사물, 이의 제조 방법 및 암과 같은 키나제 매개 질환 및 병증을 치료하기 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다.
단백질 키나제는 표적 단백질 기질의 인산화를 촉진하는 효소의 많은 패밀리를 대표한다. 인산화는 ATP로부터 단백질 기질로의 포스페이트기의 일반적인 전달 반응이다. 단백질 기질에 대한 포스페이트기의 가장 흔한 부착점은 예를 들면 타이로신, 세린 또는 트레오닌 잔기를 포함한다. 예를 들면, 단백질 타이로신 키나제(PTK)는 세포내 단백질에서 특이적 타이로신 잔기의 인산화를 촉진하는 효소이다. 단백질 키나제 패밀리 내의 키나제의 예는 제한 없이 Abl1(v-Abl 아벨손 쥣과 백혈병 바이러스 암유전자 동족체 1), Akt, Alk, Bcr-Abl1, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, c-Src, c-Fms, CDK1-10, b-Raf, c-Raf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Flt-1, Fps, Frk, Jak, KDR, MEK, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie, Tie2 및 Zap70을 포함한다. 다양한 세포내 과정에서의 이의 활성으로 인해, 단백질 키나제는 중요한 치료학적 표적으로 나타난다.
표피 성장 인자(EGF)는 암에서 암 세포 증식을 자극할 수 있고 아폽토시스를 차단하고 침윤 및 전이를 활성화하고 혈관신생을 자극하는 널리 분포된 성장 인자이다(Citri, et al., Nat. Rev. Mol. Cell. Biol. 7:505, 2006; Hynes, et al., Nat. Rev. Cancer 5:341, 2005). EGF 수용체(EGFR 또는 ErbB)는 4개의 관련 수용체의 패밀리에 속하는 막관통 타이로신 키나제 수용체이다. 대부분의 인간 상피 암은 성장 인자 및 이 패밀리의 수용체의 기능적 활성화에 의해 표시되어(Ciardiello, et al., New Eng . J. Med. 358: 1160, 2008), EGF 및 EGFR은 암 치료에 대한 천연 표적이다. 인간 표피 성장 인자 수용체(HER) 타이로신 키나제 패밀리는 구조적으로 관련된 4개의 세포내 수용체: 표피 성장 인자 수용체(EGFR; HER1), HER2(ErbB2), HER3(ErbB3) 및 HER4로 이루어진다.
퀴나졸린은 암, 혈관신생 질환 및 염증성 질환의 치료에 유용성을 갖는 공지된 종류의 키나제 억제제이다. 이를 위해, 단백질 키나제 억제제로서 작용하는 소분자를 확인하기 위한 시도가 이루어졌다. 예를 들면, 퀴나졸린 유도체(PCT WO 00177104; US20050250761; WO2004069791)는 HER 키나제 억제제로 기술된다. EGFR 억제제 엘로티닙 및 게피티닙 및 이중 EGFR/HER2 억제제 라파티닙은 복합 고형 종양 암에 효과적인 FDA 승인 암 약물이다. 그러나, 치료 이후 흔히 생기는 약물 내성에 의해 이의 유효성이 또한 제한된다.
따라서, 효율을 개선하거나 약물 내성을 극복하는 HER 키나제 활성과 같은 단백질 키나제를 억제할 수 있는 화합물이 매우 바람직하다.
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구체 또는 입체이성체 또는 호변이체 또는 대사물을 제공한다:
Figure pct00001
상기 식 중,
R1 및 R2는 수소, C1-C3 알킬 및 F로부터 독립적으로 선택되고;
R3은
1개 이상의 할로겐 또는 C1-C3 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C6 직쇄형 혹은 분지쇄형 알킬;
테트라하이드로퓨란-3-일;
-(CH2)m-몰폴린 및 -(CH2)m-피페라진-N(C1-C3 알킬)로부터 선택되며;
m은 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
X는
탄소(여기서, n은 0 내지 3의 정수임) 및
O 또는 N-R6(여기서, n은 1 내지 2의 정수임)으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1-C3 알킬, F 및 Cl로부터 독립적으로 선택되며;
R6은 1개 이상의 할로겐, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다.
상기 기재된 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 추가로 제공한다.
본 발명은 치료학적 유효량의 상기 기재된 임의의 화학식 I의 화합물을 포유동물 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 키나제 신호전달을 조절하는 방법을 추가로 제공한다.
본 발명의 몇몇 실시양태에서, 하기 화학식 I의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구체 또는 입체이성체 또는 호변이체 또는 대사물이 제공된다.
Figure pct00002
상기 식 중,
R1 및 R2는 수소, C1-C3 알킬 및 F로부터 독립적으로 선택되고;
R3은
1개 이상의 할로겐 또는 C1-C3 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C6 직쇄형 혹은 분지쇄형 알킬;
테트라하이드로퓨란-3-일;
-(CH2)m-몰폴린 및 -(CH2)m-피페라진-N(C1-C3 알킬)로부터 선택되며;
m은 2 또는 3이고;
n은 0, 1, 2 또는 3이며;
X는
탄소(여기서, n은 0 내지 3의 정수임) 및
O 또는 N-R6(여기서, n은 1 내지 2의 정수임)으로부터 선택되고;
R4 및 R5는 수소, C1-C3 알킬, F 및 Cl로부터 독립적으로 선택되며;
R6은 1개 이상의 할로겐, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다.
몇몇 바람직한 실시양태에서, 하기 화학식 II의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구체 또는 입체이성체 또는 호변이체 또는 대사물이 제공된다.
Figure pct00003
상기 식 중,
R7은 1개 이상의 할로겐 또는 C1-C3 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C3 직쇄형 혹은 분지쇄형 알킬 및 테트라하이드로퓨란-3-일로부터 선택되고;
R8은 H 또는 F이다.
특정한 실시양태에서, R1 또는 R2는 수소이다. 다른 실시양태에서, R1 및 R2는 둘 다 수소이다. 다른 실시양태에서, R1은 F이다. 몇몇 실시양태에서, R3은 메틸이다. 다른 실시양태에서 R3은 에틸이다. 특정한 실시양태에서, R3은 테트라하이드로퓨란-3-일이다. 다른 실시양태에서, R4 또는 R5는 수소이다. 몇몇 실시양태에서, R7은 메틸 또는 에틸이다. 특정한 실시양태에서, R8은 수소이다. 다른 실시양태에서, n은 1이다. 특정한 실시양태에서, m은 2이다. 몇몇 실시양태에서, X는 탄소이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I-II의 화합물은 약제학적으로 허용가능한 염 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I-II의 화합물은 용매화물 형태이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I-II의 화합물은 대사물 형태이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I-II의 화합물은 전구체 형태이다. 몇몇 실시양태에서, 화학식 I-II의 화합물은 입체이성체이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I-II의 화합물은 호변이체이다. 다른 실시양태에서, 화학식 I-II의 화합물에서의 중수소 농후화는 적어도 약 1%이다.
특정한 실시양태에서, 제한 없이
(E)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드;
(E)-N-(7-에톡시-4-((3-에티닐페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드;
(E)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-(2-플루오로에톡시)퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드;
(E)-N-(4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드;
(E)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드;
(E)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드;
(E)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-d3-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드; 및
(E)-N-(7-d5-에톡시-4-((3-에티닐페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 등; 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구체 또는 대사물이 제공된다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 화학식 I-II의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 상기 조성물은 단백질 키나제에 의해 조절되는 질환의 치료를 위한 것이다. 특정한 실시양태에서, 상기 조성물은 고증식성 질환의 치료를 위한 것이다. 다른 실시양태에서, 약제학적 조성물은 경구, 비경구 또는 정맥내 투여에 적합하다.
몇몇 실시양태에서, 약제학적 조성물로서의 화합물(들)을 투여하여 피험체를 치료하기 위해 화학식 I-II의 화합물(들)을 사용한다. 이를 위해, 화합물(들)은 일 실시양태에서 담체, 희석제 또는 아쥬번트를 포함하는 1종 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제와 조합되어 하기 더 자세히 기재된 적합한 조성물을 형성한다.
몇몇 실시양태에서, 본 발명은 치료학적 유효량의 화학식 I-II의 화합물을 포유동물 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 키나제 신호전달을 조절하는 방법을 제공한다.
다른 실시양태에서, HER 키나제(모든 돌연변이체 키나제 포함) 매개 질환을 치료하거나 예방하기 위한 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식 I-II의 화합물을 포유동물 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에서 제공된다.
또 다른 양태에서, EGFR 키나제를 억제하는 방법으로서, 치료학적 유효량의 화학식 I-II의 화합물을 포유동물 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 방법이 본 명세서에서 제공된다.
다른 실시양태에서, 종양형성의 치료를 필요로 하는 포유동물 피험체에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물을 투여하는 단계를 포함하는 종양형성을 치료하는 방법을 제공한다. 특정한 실시양태에서, 종양형성은 유방암, 췌장 암종, 비소세포 폐암, 비호치킨 림프종, 결장암 및 전립선암으로부터 선택된다. 특정한 실시양태에서, 종양형성은 폐암이다. 몇몇 실시양태에서, 상기 방법은 추가로 1종 이상의 함암제를 투여하는 단계를 포함한다.
다른 실시양태에서, 치료학적 유효량의 화학식 I-II의 화합물을 포유동물 피험체에게 투여하는 단계를 포함하는 고증식성 질환을 치료하거나 예방하는 방법이 제공된다.
하기 정의는 본 명세서에 기재된 본 발명을 이해하는 데 도움이되어야 한다.
용어 "알킬"은 1개 이상의 작용기로 임의로 치환될 수 있는 직쇄형, 분지쇄형, 고리형 탄화수소기를 포함하도록 의도된다. C1 -C3 알킬은 C1, C2 및 C3 알킬기를 포함하도록 의도된다. C1-C6 알킬은 C1, C2, C3, C4, C5 및 C6 알킬기를 포함하도록 의도된다. 알킬의 예는 메틸, 에틸, n-프로필, 아이소프로필, 사이클로프로필 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 알킬은 치환되거나 비치환될 수 있다. 예시적인 치환 알킬기는 플루오로메틸, 다이플루오로메틸, 트라이플루오로메틸, 하이드록시메틸, 메톡시메틸, 2-플루오로에틸, 2-메톡시에틸 등을 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다.
할로겐은 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 의미한다.
본 발명은 또한 동위원소 라벨링된 본 발명의 화합물을 포함하고, 1개 이상의 원자는 원자번호가 동일하지만 원자 질량 또는 질량수가 자연에서 일반적으로 발견되는 원자 질량 또는 질량수와 다른 원자로 대체된다. 본 발명의 화합물에 포함되기에 적합한 동위원소의 예는 중수소와 같은 수소의 동위원소 및 13C와 같은 탄소의 동위원소를 포함한다. 중수소(D 또는 2H)는 수소의 비방사성의 안정한 동위원소이고, 중수소의 천연 존재비는 0.015%이다. 화합물은 이의 중수소 수준이 0.015%인 이의 천연 존재비 수준보다 크게 농후된 경우 비천연인 것으로 생각되어야 한다. 본 발명의 화합물에서, 중수소의 존재비는 중수소로서 특정 위치가 지정될 때 0.015%인 중수소의 천연 존재비보다 실질적으로 큰 것으로 이해된다. 본 발명의 화합물의 안정한 동위원소 치환의 정도와 비교하여 안정한 천연 존재 수소의 농도는 낮고 중요하지 않다.
용어 "포함하는"은 다른 원소를 배제하지 않으면서 표시된 성분(들)을 포함하는 개방 의미로 의도된다.
용어 "약제학적으로 허용가능한"은 화학식 I 또는 II의 화합물을 참조하여 사용될 때 피험체에 대한 투여에 안전한 화합물 형태를 의미하도록 의도된다. 예를 들면, 미국 식약청(FDA)과 같은 정부 기관 또는 관리 기관에 의해 경구 섭취 또는 임의의 다른 투여 경로를 통한 포유동물 사용이 허가된 화학식 I 또는 II의 화합물의 유리 염기, 염 형태, 용매화물, 수화물, 전구체 또는 유도체 형태가 약제학적으로 허용된다.
본 명세서에서 사용되는 용어 "치료한다", "치료하는", "치료" 및 "치료법"은 제한 없이 치유적 치료, 선행적 치료 및 예방적 치료를 포함하는 치료를 의미한다. 선행적 치료는 일반적으로 개인에서 함께 질환 발생을 예방하거나 준임상적으로 명확한 질환 병기 발생을 지연시키는 것을 구성한다.
구문 "유효량"은 통상적으로 대안적인 치료와 관련된 부작용을 피하면서 저절로 각각의 물질의 치료에 대한 질환 중등도 및 이환율의 개선의 목표를 성취하는 각각의 물질의 양을 정량화하도록 의도된다. 일 실시양태에서, 유효량은 단일 제형 또는 다중 제형으로 투여된다.
몇몇 실시양태에서, 원하는 절차에 따라 화학식 I-II의 화합물을 합성하는 데 있어서, 본 명세서에 기재된 절차를 포함하는 화합물을 제조하는 데 적합한 순서로 또는 본 명세서에 기재된 단계의 교대 순서로 단계를 수행하고, 일 실시양태에서, 필요한 바대로 추가의 보호/탈보호 단계가 선행하거나 후행하다. 특정한 실시양태에서, 절차는 불활성 용매, 추가의 시약, 예컨대 염기(예를 들면, LDA, DIEA, 피리딘, K2CO3 등), 촉매 및 상기의 염 형태를 포함하는 적절한 반응 조건을 추가로 이용한다. 몇몇 실시양태에서, 정제와 함께 또는 정제 없이 중간체를 분리하거나 인시츄로 수행한다. 정제 방법은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면 결정화, 크로마토그래피(액상 및 기상 등), 추출, 증류, 미분, 역상 HPLC 등을 포함한다. 반응 조건, 예컨대 온도, 기간, 압력 및 분위기(불활성 가스, 주변)는 당해 분야에 공지되어 있고 반응에 적절히 조정될 수 있다. 본 명세서에 기재된 억제제 화합물을 합성하는 데 유용한 합성 화학 변환 및 보호기 방법론(보호 및 탈보호)은 당해 분야에 공지되어 있고, 예를 들면 문헌[R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser and M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky and A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2nd edition (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlin Heidelberg (1984); J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2nd edition, Wiley-VCH, (1997); 및 L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995)]에 기재된 것을 포함한다.
몇몇 실시양태에서 본 발명의 화합물은 또한 여러 호변이체 형태로 표시된다. 본 발명은 명확히 본 명세서에 기재된 화합물의 모든 호변이체 형태를 포함한다.
일 실시양태에서 화합물은 또한 시스- 또는 트랜스- 또는 E- 또는 Z- 이중 결합 이성체 형태로 존재한다. 이러한 화합물의 모든 이러한 이성체 형태는 본 발명에 명확히 포함된다.
적응증
본 발명은 EGFR 키나제(이것으로 제한되지는 않음)를 포함하는 1종 이상의 신호 전달 경로를 조절할 수 있는 화합물을 제공한다.
"조절하는"이란 용어는 경로(또는 이의 성분)의 기능적 활성이 화합물의 부재 하에 이의 정상 활성과 비교하여 변한다는 것을 의미한다. 이 효과는 증가, 효현화, 향상, 증대, 촉진, 자극, 감소, 차단, 억제, 저하, 절감, 길항 등을 포함하는 조절의 임의의 품질 또는 정도를 포함한다.
본 발명의 화합물은 또한 예를 들면 세포 성장(예를 들면, 분화, 세포 생존 및/또는 증식 포함), 종양 세포 성장(예를 들면, 분화, 세포 생존 및/또는 증식 포함), 종양 퇴행, 내피 세포 성장(예를 들면, 분화, 세포 생존 및/또는 증식 포함), 혈관신생(혈관 성장), 림프관신생(림프 혈관 성장) 및/또는 조혈(예를 들면, T- 및 B-세포 발생, 수지상 세포 발생 등)(이들로 제한되지는 않음)을 포함하는 1 이상의 과정을 매개할 수 있다.
임의의 이론 또는 작용 기전에 구속되고자 함이 없이, 본 발명의 화합물은 키나제 활성을 매개하는 능력을 보유하는 것으로 밝혀졌다. 그러나, 본 발명의 방법은 임의의 특정한 기전 또는 어떻게 화합물이 이의 치료 효과를 성취하는지로 제한되지 않는다. "키나제 활성"이란 구문은 아데노신 3인산(ATP)으로부터의 감마-포스페이트가 단백질 기질 중의 아미노산 잔기(예를 들면, 세린, 트레오닌 또는 타이로신)로 전달되는 촉매 활성을 의미한다. 화합물은 키나제 활성을 매개할 수 있는데, 예를 들면 키나제의 ATP 결합 포켓에 대해 ATP와 직접 경쟁하고, 이의 활성에 영향을 미치는 효소 구조의 입체형태 변화를 발생시켜(예를 들면, 생물학적 활성 3차원 구조를 파괴하여), 키나제에 결합하고 이를 불활성 입체형태로 잠그는 것 등에 의해 매개할 수 있다.
제제 및 사용 방법
투여되는 화합물(들)의 양 및 본 발명의 화합물 및/또는 조성물로 암을 치료하기 위한 용량 섭생은 피험체의 나이, 체중, 성별 및 의학 조건, 질환 유형, 질환 중등도, 투여 경로 및 빈도, 및 사용되는 특정 화합물을 비롯한 다양한 인자에 따라 달라진다. 따라서, 용량 섭생은 광범위하게 변할 수 있지만, 일상적으로 표준 방법을 이용하여 결정할 수 있다. 약 0.01 내지 500㎎/㎏, 유리하게는 약 0.01 내지 약 50㎎/㎏, 더 유리하게는 약 0.01 내지 약 30㎎/㎏, 훨씬 더 유리하게는 약 0.1 내지 약 10㎎/㎏, 훨씬 더 유리하게는 약 0.25 내지 약 1㎎/㎏(체중)의 일일 용량이 적절할 수 있고 본 명세서에 개시된 모든 사용 방법에 유용해야 한다. 매일 1회 내지 4회 용량의 일일 용량을 투여할 수 있다.
본 발명의 화합물을 단독으로 투여할 수 있지만, 기재된 방법에서, 투여되는 화합물은 보통 약제학적 조성물 중의 활성 성분으로서 존재한다. 따라서, 본 발명의 다른 실시양태에서, 본 발명의 화합물을 본 명세서에 기재된 희석제, 부형제, 아쥬번트 등(총체적으로 본 명세서에서 "담체" 물질이라 칭함)을 포함하는 약제학적으로 허용가능한 담체 및 원하는 경우 다른 활성 성분을 함께 포함하는 약제학적 조성물이 제공된다.
투여 경로
적합한 투여 경로는 경구, 정맥내, 직장, 에어로졸, 비경구, 눈, 폐, 경점막, 경피, 질내, 귀, 비강 및 국소 투여를 포함하지만, 이들로 제한되지는 않는다. 또한, 오직 예의 방식으로, 비경구 전달은 근육내, 피하, 정맥내, 골수내 주사 및 척추강내, 직접 심실내, 복강내, 림프관내 및 비강내 주사를 포함한다.
본 발명의 화합물을 경구로 투여할 수 있다. 경구 투여는 화합물이 위장관에 들어가는 삼키기를 포함할 수 있고, 입으로부터 바로 화합물이 혈류에 들어가는 협측 또는 설하 투여를 이용할 수 있다. 경구 투여에 적합한 제제는 고체 제제, 예컨대 정제, 미립자, 액체 또는 분말을 포함하는 캡슐, 로젠지(액체 충전 포함), 츄잉제, 멀티미립자 및 나노미립자, 겔, 고용액, 리포솜, 필름(점막접착제 포함), 질좌약, 스프레이 및 액체 제제를 포함한다.
생물학적 검정:
상기 기재된 바대로, 본 발명에 정의된 화합물은 생물학적 활성을 보유한다. 예를 들면, 하기 기재된 1 이상의 절차를 이용하여 이 특성을 평가할 수 있다.
(a) EGFR 키나제 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 평가하는 생체외 검정.
1. 재료: EGFR(BPS 40187호, 로트 80925호, 25ng/반응); 폴리 (Glu, Tyr) 나트륨염, (4:1, Glu:Tyr)(시그마(Sigma) P7244호) 키나제-글로우 플러스 루미네센스(Kinase-Glo Plus Luminescence); 키나제 검정 키트(프로메가(Promega) V3772호); 기질, 0.2㎎/㎖ 폴리 (Glu, Tyr); ATP, 10μM; 화합물 시험 범위, 0.1nM-3μM.
2. 키나제-글로우 플러스 루미네센스 키나제 검정 키트(프로메가)를 사용하여 검정을 수행한다. 이는 키나제 반응 후 용액 중에 잔존하는 ATP의 양을 정량화하여 키나제 활성을 측정한다. 검정으로부터의 발광 신호는 존재하는 ATP의 양과 비례하고 키나제 활성의 양과 역비례한다. 화합물을 10% DMSO 중에 희석하고 5㎕의 희석액을 50㎕의 반응물에 첨가하여 DMSO의 최종 농도는 모든 반응물 중에 1%이다. 모든 효소 반응을 30℃에서 25분 동안 수행한다. 50㎕의 반응 혼합물은 40mM 트라이스(pH 7.4), 10mM MgCl2, 0.1㎎/㎖ BSA, 1mM DTT, 0.2㎎/㎖ 폴리 (Glu, Tyr) 기질, 10μM ATP 및 EGFR(표 2.3.1)를 포함한다. 효소 반응 후, 50㎕의 키나제-글로우 플러스 루미네센스 키나제 검정 용액(프로메가)을 각각의 반응물에 첨가하고 실온에서 5분 동안 평판 항온처리한다. 바이오텍 시너지 2(BioTek Synergy 2) 마이크로플레이트 판독기를 사용하여 발광 신호를 측정한다.
3. 각각의 농도에서 EGFR 활성 검정을 2회 수행한다. 그래프패드 프리즘(Graphpad Prism)인 컴퓨터 소프트웨어를 이용하여 발광 데이터를 분석한다. EGFR의 부재 하의 발광 강도(Lut)와 EGFR의 존재 하의 발광 광도(Luc) 사이의 차이는 100% 활성(Lut - Luc)으로 정의된다. 화합물의 존재 하의 발광 신호(Lu)를 이용하여, 활성(%) = {(Lut - Lu)/(Lut - Luc)}×100%(여기서, Lu는 화합물의 존재 하의 발광 강도(0 미만의 모든 활성 백분율은 표에서 0으로 나타냄)의 식으로서 활성(%)을 계산한다. 이후, Y=B+(T-B)/1+10(( LogEC50 -X)×힐 기울기)(여기서, Y는 활성(%)이고, B는 최소 활성(%)이며, T는 최대 활성(%)이고, X는 화합물의 대수이며, 힐 기울기는 경사 인자 또는 힐 상수임)의 식으로 생성된 S자형 용량 반응 곡선의 비선형 회귀 분석을 이용하여 일련의 화합물 농도에 대한 활성(%)의 값을 좌표화한다. 반최대 활성(%)을 발생시키는 농도로 IC50 값을 결정한다.
(b) EGFR(T790M/L858R) 키나제 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정하는 생체외 검정.
효소 EGFR(T790M/L858R)(BPS 40350호, 로트 101214호)을 사용한다는 것을 제외하고는 (a) EGFR 키나제 활성을 억제하는 시험 화합물의 능력을 결정하는 생체외 검정에 대해 상기 기재된 것과 유사한 조건 하에 검정을 수행한다.
하기 표 A는 EGFR 및 EGFR(T790M/L858R) 검정에서 본 발명을 대표하는 화합물 및 이의 활성을 기재한 것이다.
Figure pct00004
세포 증식 검정을 이용하여 NCI-H-1975 또는 A431과 같은 상이한 암 세포주에 대해 많은 대표적인 화합물을 평가한다:
세포 증식 검정:
1. 100㎕의 배지 내에서 웰당 5×103개의 세포를 96웰 플레이트에서 시딩하였고, 여기서 배지는 5% FBS를 포함한다.
2. 24시간 후, 100㎕의 새로운 배지를 다양한 농도의 화합물과 함께 각각의 웰에 첨가하고, 여기서 배지는 FBS를 포함하지 않았다.
3. 세포를 화합물로 72시간 동안 처리한 후, 20㎕의 MTT(5㎎/㎖)를 각각의 웰에 첨가한 후 검정 플레이트를 37℃에서 4시간 동안 항온처리한다.
4. 검정 플레이트를 800g에서 10분 동안 원심분리한다. 배지를 흡기시키고, 150㎕의 DMSO를 각각의 웰에 첨가한다. 플레이트를 온화하게 10분 동안 진탕시킨다.
5. 플레이트 판독기에서 570nm에서의 흡광도를 측정한다.
6. IR(%) = (WC-WT)/WC *100%.
하기 표 B는 세포 검정에서 본 발명을 대표하는 화합물 및 이의 활성을 기재한 것이다.
Figure pct00005
돌연변이 가능성을 평가하기 위한 Ames 검정에서 많은 대표적인 화합물을 시험한다:
Ames 검정:
시약 및 배양 배지/플레이트의 제조: 0.5m㏖/ℓ의 히스티딘-0.5m㏖/ℓ의 바이오틴 용액; 20% 글루코스 용액; 영양 배지; KCl 염 용액(1.65M KCl + 0.4M MgCl2); 0.2M 인산염 완충제(pH 7.4); S9 혼합물에 대한 보조인자(NADP; 글루코스 6-포스페이트); 상부 한천 배지; 최소 한천 배지(Vogel-Bonner 배지 E); 바닥 한천 배지
농후 배지의 제조: 영양 배지 5㎖를 취하고, 이를 극저온냉동 배양물 TA1535 및 TA1537과 무균 관에 첨가한다. 영양 배지 내에서 접종한 후, 배양물을 10시간 동안 100회/분의 진동으로 37℃에서 유지시킨다. 균주 배양물을 밀리리터당 약 1 내지 2×109개의 생육성 세포를 가져야 한다.
10㎖의 S9 혼합물의 제조: 글루코스 6-포스페이트 42.3㎎, NADH 14.2㎎, 6-포스페이트 탈수소효소(3단위/㎕) 10㎕ + 리보플라빈(700㎕ 물 중에 용해된 9.6㎎)에 의한 보조인자 혼합물 9㎖, 이후 1㎖의 유도 랫트 S9와 혼합한다.
플레이트 혼입 방법: 실험에서, 0.5m㏖/ℓ의 히스티딘-0.5m㏖/ℓ의 바이오틴을 포함하는 2㎖의 상부 한천 배지를 45℃ 물 욕 내에서 유지된 시험 관에 위치시킨다. 1.5㎖의 무균 에펜도르프 관 내에, 액체 증균 배지 중의 0.1㎖의 박테리아 균주, 0.1㎖의 시험 화합물 용액 및 0.5㎖의 S9 혼합물을 첨가하고, 완전히 혼합하고 150 rpm/분에서 진탕기 속도로 37℃에서 30분 동안 항온처리한다. 에펜도르프 관 내의 액체 혼합물을 상부 한천 배지에 첨가한다. 혼합 후, 이를 바닥 한천 플레이트를 갖는 플레이트에 신속히 붓고, 플레이트를 돌려 균일하게 분포시킨다. 초기에 응축을 위해 수평으로 위치시키고 이후 37℃에서 48시간 동안 거꾸로 위치시킨다. 접시당 복귀돌연변이체 콜로니의 수를 계수하고 기록한다.
실험 대조군: 시험 화합물에 대한 용량 세트(3.3, 8.3, 33.3 및 66.6μM) 이외에, 블랭크 대조군, 무균 대조군, 용매 대조군, 양성 돌연변이원 대조군(10㎍/접시에서의 2-아미노안트라센)의 대조군이 있다.
하기 표 C는 Ames 검정에서 본 발명을 대표하는 화합물 및 이의 활성을 기재한 것이다.
Figure pct00006
Ames 검정에서 화합물 11은 음성이고 화합물 12는 양성이다.
생체내 이종이식 검정:
생체내 실험을 위한 대표적인 프로토콜은 누드 마우스에서 피하 NCI-H-1975 세포주 이종이식 모델을 확립하고 화합물의 생체내 치료학적 효율을 평가하기 위해 하기와 같다: 동물: 중국 상하이에 소재하는 SLAC 래버러토리 애니멀(SLAC Laboratory Animal)로부터 수컷 Balb/c 누드 마우스(6주령 내지 8주령)를 얻었다. 동물을 무균 필터 상부 케이지에서 SPF 조건 하에 유지시키고 HEPA 여과 환기 받침대에 하우징한다. 동물은 무균 설치류 사료와 물을 마음대로 먹었다. 세포주: 무흉선 마우스에서의 NCI-H-1975 세포주, s.c. 이종이식 모델: 무흉선 마우스에 이식하기 위한 세포를 수확하고 1200r/분에서 5분 동안 원심분리로 펠릿화한다. 세포를 다시 한번 세척하고 200㎕ 중에 5×106개로 무균 PBS 완충제 중에 재현탁시킨다. 이후, 세포를 각각의 마우스 오른쪽 견갑골 부위에 s.c. 이식하고 화합물의 투여 전에 200 내지 300㎣로 성장시킨다. 투약 제제의 제조: 각각의 화합물을 0.5% CMC-Na 중에 현탁시킨다. 랜덤화: 종양 용적이 200 내지 300㎣에 도달할 때, 마우스를 종양 용적에 따라 5개의 군으로 랜덤화한다. 날짜를 D1로 지정하고, 이 날짜에 치료를 시작한다. 투여: 여러 일 동안 매일 경구 위관영양법 니들로 용량을 투여한다. 종양 용적이 200 내지 300㎣일 때 p.o. 위관영양법에 의한 0.5% CMC-Na 중에 투여되는 화합물의 치료를 개시한다. 관찰： 접종 후, 동물을 이환율 및 사망률에 대해 매일 확인한다. 일상적인 모니터링 시, 이동성, 체중 증가/감소(1주 2회 또는 격일 체중을 측정함), 눈/모발 건조 및 임의의 다른 비정상 효과와 같은 정상 거동에 미치는 임의의 종양 성장 및 치료의 효과에 대해 동물을 확인하였다. 각각의 하위세트 내의 다수의 동물에 기초하여 사망 및 관찰된 임상 징후를 기록하였다. 종양 크기 측정: 3일마다 전자 노기스로 측정하여 종양 용적을 결정하고 이의 길이×폭2×0.5의 곱으로 종양 용적을 계산하였다. 효과 연구: 종양 용적을 평균 종양 용적±SD로서 표시된 날짜로 표시한다. 비히클 치료 마우스와 비교하여 약물 치료 마우스에 대해 백분율(%) 억제 값을 측정하고 종양 성장 억제(TGI(%)) = 100 - [치료된 MTV/MTV 대조군] x 100의 식으로 계산한다. t 시험을 이용하여 치료군과 대조군 사이의 유의차(p<0.05)를 결정한다. 연구 종료시, 혈액 수집 후, 경추 탈골하여 마우스를 안락사시키고, 처음에 종양 조직을 수집하고 이후 복강을 개복하고, 간 및 비장을 절제하고 이후 방광을 각각 제거한 후 중량을 쟀다. 치료군과 대조군 사이의 장기 중량 및 장기 중량/체중 비를 비교한다. 비 = 장기 중량/(체중-종양 중량)의 식으로 비를 계산한다. 장기 중량 및 장기 중량/체중 비 둘 다를 또한 평균±SD로서 표시하고 t 시험을 이용하여 치료군과 대조군 사이의 유의차(p<0.05)를 결정한다.
하기 표 D는 상기 기재된 누드 마우스에서 피하 NCI-H-1975 세포주 이종이식 모델에서의 본 발명을 대표하는 화합물 및 이의 활성을 기재한 것이다. 여러 일 동안 매일 경구 위관영양법에 의해 화합물 11 및 다코미티닙을 15㎎/㎏로 투약한다. 종양 성장 억제율(TGI(%))을 계산하였다. 화합물 11은 다코미티닙과 비교하여 상당히 더 우수한 종양 성장 억제를 나타냈다.
Figure pct00007
화합물 합성
하기 반응식에 기재된 절차에 따라 당해 분야의 당업자가 화학식 I-II의 화합물을 합성할 수 있고, 치환기는 추가로 기재된 것을 제외하고 상기 화학식 I-II에 정의되어 있다. 하기 기재된 합성 방법은 단지 예시적이고, 당해 분야의 당업자가 이해하는 대안적인 경로로 본 발명의 화합물을 또한 합성할 수 있다.
반응식 1에 기재된 바대로 화합물 7의 합성을 수행할 수 있다. 화학식 I-II의 화합물을 제조할 수 있는 몇몇 합성 방법이 문헌(US20050250761, US07019012 또는 US20100240649)에 보고되어 있다.
아이소프로필 알콜과 같은 알콜 중의 상업적으로 구입 가능한 출발 물질 1 및 2의 반응은 화합물 3을 합성시킬 수 있다. 가열하면서 R3OH의 용액 중에 R3ONa 염에 의한 3에서의 불소 치환으로 화합물 4(R3은 본 발명에서 이미 정의되어 있음)를 얻었다. 나이트로기를 금속, 예컨대 Fe, 아연 또는 SnCl2 등에 의해 아미노기로 선택적으로 환원시켜 화합물 5를 생성하였다(Tetrahedron, 64(44), 10195-10200, 2008; Tetrahedron Letters, 42(46), 8141-8142; 2001; Faming Zhuanli Shenqing Gongkai Shuomingshu, 1313274, 19 Sep 2001). 화합물 6의 합성은 문헌에 보고되어있고 DMAC와 같은 용매 중의 화합물 5 및 6의 반응은 원하는 생성물 7을 제공하였다.
반응식 1
화합물 11의 합성이 반응식 2에 기재되어 있다. 화합물 1을 다이클로로메탄 중에 용해시키고 아이소프로판올 중의 화합물 2의 용액을 첨가하였다. 생성물의 침전물이 형성될 때 생성된 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 15분 후, 헥산을 첨가하여 완전한 침전을 보장하고 고체를 여과로 수집하고 수성 MeOH 중에 용해시켰다. Et3N으로 중화하고 물로 추가로 희석하여 화합물 3을 얻었다. NaH를 에탄올에 분획으로 첨가하고, 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 화합물 3을 첨가하였다. 반응 혼합물을 처음에 65℃에서 밤새 교반한 후 실온으로 냉각시킨 후 물로 급냉시켰다. 용매를 진공 하에 제거한 후 고체를 여과시켜 화합물 8을 얻을 수 있다. 에탄올, 물 및 빙초산 중의 화합물 8의 용액을 환류를 위해 가열하고 철을 일괄적으로 첨가하였다. 반응물을 다른 4시간 동안 환류시키고 실온으로 냉각시켰다. 후처리하고 CH2Cl2 및 메탄올을 사용하여 크로마토그래피하여 화합물 9를 얻었다. 다이클로로메탄 중의 화합물 10의 용액에 옥살릴 클로라이드 및 DMF 몇 방울을 첨가하였다. 반응물을 실온에서 1-2시간 동안 교반하고 모든 용매를 제거하였다. 생성된 잔류물을 THF 중에 용해시키고 0℃로 냉각시켰다. 화합물 9와 트라이에틸 아민의 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 0℃에서 1-2시간 동안 교반하고 물을 첨가하고 모든 용매를 진공 하에 제거하였다. 생성물을 다이클로로메탄으로 추출하고 MgSO4 위로 건조시키고 여과하고 농축시켰다. 크로마토그래피로 정제하여 화합물 11을 얻었다.
반응식 2
Figure pct00009
실시양태의 설명
이 상세한 설명은 오직 예시 목적으로 제시되고 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되지 않는다.
양성자 NMR 스펙트럼
달리 기재되지 않은 한, 배리언 시리즈 머큐리(Varian series Mercury) 300, 400 및 500MHz 기기 또는 브루커 시리즈(Bruker series) 300, 400 및 500MHz 기기에서 모든 1H NMR 스펙트럼을 실행하였다. 이렇게 규명할 때, 모든 관찰된 양성자를 표시된 적절한 용매 중의 테트라메틸실란(TMS) 또는 다른 내부 표준품으로부터 다운필드에 백만분율(ppm)로 기록한다.
약어
DMF는 N,N-다이메틸포름아마이드를 의미한다.
DCM은 다이클로로메탄을 의미한다.
DIPEA는 다이아이소프로필 에틸아민을 의미한다.
EA는 에틸아민을 의미한다.
실시예 1: (E)-N-(7- 에톡시 -4-((3- 에티닐페닐 )아미노) 퀴나졸린 -6-일)-4-(피페리딘-1-일) 뷰트 -2- 엔아마이드 (화합물 11)의 합성.
Figure pct00010
단계 1: 4-클로로-7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린(화합물 1)의 합성.
7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린-4-올(15g, 0.072㏖)을 150㎖ SOCl2에 첨가하고 DMF 10 방울을 첨가한다. 용액을 4시간 동안 환류로 가열하여 투명한 용액이 되고, 이후 SOCl2를 감압 하에 제거하여 황색의 분말로서 4-클로로-7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린 15.4g(94.4%의 수율)을 얻었다.
단계 2: N-(3-에티닐페닐)-7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린-4-아민(화합물 3)의 합성.
4-클로로-7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린(12g, 0.052㏖)을 120㎖ DCM 중에 용해시켰다. 200㎖ 아이소프로판올 중의 3-에티닐아닐린(7g，0.057㏖)의 용액을 아이스 배스 내에서 적하하였다. 용액을 빙욕 내에서 1시간 동안 교반한 후, TEA(7g, 0.069㏖)를 첨가하고 실온에서 추가로 0.5시간 동안 교반하였다. 황색의 침전물이 형성되고 고체를 여과시키고 20㎖ 아이소프로판올로 2회 세척하고 건조시켜 황색의 고체로서 N-(3-에티닐페닐)-7-플루오로- 6-나이트로퀴나졸린-4-아민 8.2g(50.3%의 수율)을 얻었다.
단계 3: 7-에톡시-N-(3-에티닐페닐)-6-나이트로퀴나졸린-4-아민(화합물 8)의 합성.
Na(1.4g, 0.060㏖)를 80㎖ 무수 에탄올 중에 조심스럽게 용해시켜 투명한 용액을 형성한 후 N-(3-에티닐페닐)-7-플루오로-6-나이트로퀴나졸린-4-아민(8g, 0.025㏖)을 첨가하고 80℃에서 4시간 동안 교반하였다. 용액을 감압 하에 농축시켜 과량의 에탄올을 제거하고 50㎖ H2O를 첨가하였다. 생성된 고체 침전물을 여과시키고 진공 하에 건조시켜 황색의 고체로서 7-에톡시-N-(3-에티닐페닐)-6-나이트로퀴나졸린-4-아민 8.1g(93.4%의 수율)을 얻었다.
단계 4: 7-에톡시-N4-(3-에티닐페닐)퀴나졸린-4,6-다이아민(화합물 9)의 합성.
7-에톡시-N-(3-에티닐페닐)-6-나이트로퀴나졸린-4-아민(8g, 0.024㏖)을 80㎖ 에탄올, 80㎖ H2O와 10㎖ 아세트산의 혼합물 중에 용해시켰다. 반응물을 70℃로 가열한 후 Fe(5.4g, 0.096㏖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 4시간 동안 환류로 가열하였다. 생성된 투명한 반응 용액을 감압 하에 농축시켜 용매를 제거하였다. TLC가 유기 층 중에 생성물이 검출될 수 없다는 것을 나타낼 때까지, 잔류물의 pH를 4N 수성 NaOH로 9로 조정하고 200㎖ EA/MeOH(50/1)로 세척하였다. 합한 유기 층을 농축시키고 회색의 고체가 침전되고 여과시켜 회색의 고체로서 7-에톡시-N4-(3-에티닐페닐)퀴나졸린-4,6-다이아민 5.4g(74.2%의 수율)을 얻었다.
단계 5: (E)-N-(7-에톡시-4-((3-에티닐페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드(화합물 11)의 합성.
(E)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-에논산(550㎎, 3.4m㏖) 및 DMF 10 방울을 20㎖ DCM 중에 첨가한 후 옥살릴 클로라이드(0.45㎖, 4.9m㏖)를 0℃에서 적하하였다. 용액을 실온에서 1시간 동안 교반한 후 농축시켜 황색의 고체가 되었다. 이 중간체를 50㎖ THF 중에 첨가한 후 빙욕 내에서 200㎖ THF 중의 7-에톡시-N4-(3-에티닐페닐)퀴나졸린-4,6-다이아민(1g, 3.28m㏖) 및 DIPEA(1g, 7.7m㏖)의 용액에 적하하였다. 반응물을 40℃에서 4시간 동안 교반하였다. 생성된 반응 용액을 농축시켜 초과의 용매를 제거하고 잔류물을 20㎖ DCM과 20㎖ 포화 수성 NaHCO3 사이에 분리하였다. 유기 층을 농축시키고 실리카 겔 컬럼(DCM/MeOH = 10/1)에 적용하여 백색의 고체로서 (E)-N-(7-에톡시-4-((3-에티닐페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드 102㎎(6.8%의 수율)을 얻었다. 1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.41-1.53 (m, 9H), 2.36 (m, 4H), 3.10-3.12 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.26-4.33 (m, 2H), 6.55 (d, J = 15.3Hz, 1H), 6.76-6.83 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.5Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.35-7.40 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.2Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.92 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 9.71 (s, 1H). MS m/z 456 [M+1].
실시예 2: (E)-N-(4-((3- 에티닐페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-4-(피페리딘-1-일) 뷰트 -2- 엔아마이드 (화합물 12)의 합성.
Figure pct00011
화합물 12를 화합물 11의 합성에 기재된 유사한 절차를 사용하여 미백색의 고체로서 제조하였다. 1H-NMR(DMSO-d6): δ 1.40-1.41 (m, 2H), 1.52-1.53 (m, 4H), 2.36 (m, 4H), 3.10-3.12 (m, 2H), 4.01 (s, 3H), 4.17 (s, 1H), 6.56 (d, J = 15.4Hz, 1H), 6.75-6.84 (m, 1H), 7.19 (d, J = 7.6Hz, 1H), 7.28 (s, 1H), 7.35-7.41 (m, 1H), 7.88 (d, J = 8.8Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.72 (s, 1H). MS m/z 442 [M+1].
실시예 3: (E)-N-(4-((3- 에티닐페닐 )아미노)-7-(2- 플루오로에톡시 ) 퀴나졸린 -6-일)-4-(피페리딘-1-일) 뷰트 -2- 엔아마이드(화합물 13)의 합성.
Figure pct00012
화합물 13을 화합물 11의 합성에 기재된 유사한 절차를 사용하여 미백색의 고체로서 제조할 수 있다.
실시예 4: (E)-N-(4-((3- 에티닐 -4- 플루오로페닐 )아미노)-7- 메톡시퀴나졸린 -6-일)-4-(피페리딘-1-일) 뷰트 -2- 엔아마이드(화합물 14)의 합성.
Figure pct00013
화합물 14를 화합물 11의 합성에 기재된 유사한 절차를 사용하여 미백색의 고체로서 제조할 수 있다.
실시예 5: (E)-N-(4-((3- 에티닐페닐 )아미노)-7-(( 테트라하이드로퓨란 -3-일)옥시) 퀴나졸린 -6-일)-4-(피페리딘-1-일) 뷰트 -2- 엔아마이드(화합물 15)의 합성.
Figure pct00014
화합물 15를 화합물 11의 합성에 기재된 유사한 절차를 사용하여 미백색의 고체로서 제조할 수 있다.
실시예 6: (E)-N-(4-((3- 에티닐페닐 )아미노)-7-(2- 메톡시에톡시 ) 퀴나졸린 -6-일)-4-(피페리딘-1-일) 뷰트 -2- 엔아마이드(화합물 16)의 합성.
Figure pct00015
화합물 16을 화합물 11의 합성에 기재된 유사한 절차를 사용하여 미백색의 고체로서 제조할 수 있다.
실시예 7: (E)-N-(4-((3- 에티닐페닐 )아미노)-7- d3 - 메톡시퀴나졸린 -6-일)-4-(피페리딘-1-일) 뷰트 -2- 엔아마이드(화합물 17)의 합성.
Figure pct00016
화합물 17을 화합물 11의 합성에 기재된 유사한 절차를 사용하여 미백색의 고체로서 제조할 수 있다.
실시예 8: (E)-N-(7- d5 - 에톡시 -4-((3- 에티닐페닐 )아미노)퀴나졸 린 -6-일)-4-(피페리딘-1-일) 뷰트 -2- 엔아마이드(화합물 18)의 합성.
Figure pct00017
화합물 18을 화합물 11의 합성에 기재된 유사한 절차를 사용하여 미백색의 고체로서 제조할 수 있다.

Claims (10)

  1. 하기 화학식 I에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구체 또는 입체이성체 또는 호변이체 또는 대사물:
    Figure pct00018

    상기 식 중,
    R1 및 R2는 수소, C1-C3 알킬 및 F로부터 독립적으로 선택되고;
    R3은
    1개 이상의 할로겐 또는 C1 -C3 알콕시기로 임의로 치환된 C1 -C6 직쇄형 혹은 분지쇄형 알킬;
    테트라하이드로퓨란-3-일;
    -(CH2)m-몰폴린 및 -(CH2)m-피페라진-N(C1-C3 알킬)로부터 선택되며;
    m은 2 또는 3이고;
    n은 0, 1, 2 또는 3이며;
    X는
    탄소(여기서, n은 0 내지 3의 정수임) 및
    O 또는 N-R6(여기서, n은 1 내지 2의 정수임)으로부터 선택되고;
    R4 및 R5는 수소, C1-C3 알킬, F 및 Cl로부터 독립적으로 선택되며;
    R6은 1개 이상의 할로겐, 하이드록실 또는 C1-C3 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C3 알킬이다.
  2. 하기 화학식 II에 따른 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 용매화물 또는 전구체 또는 입체이성체 또는 호변이체 또는 대사물:
    Figure pct00019

    상기 식 중,
    R7은 1개 이상의 할로겐 또는 C1-C3 알콕시기로 임의로 치환된 C1-C3 직쇄형 혹은 분지쇄형 알킬 및 테트라하이드로퓨란-3-일로부터 선택되고;
    R8은 H 또는 F이다.
  3. (E)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (E)-N-(7-에톡시-4-((3-에티닐페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (E)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-(2-플루오로에톡시)퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (E)-N-(4-((3-에티닐-4-플루오로페닐)아미노)-7-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (E)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-((테트라하이드로퓨란-3-일)옥시)퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (E)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-(2-메톡시에톡시)퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드;
    (E)-N-(4-((3-에티닐페닐)아미노)-7-d3-메톡시퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드; 및
    (E)-N-(7-d5-에톡시-4-((3-에티닐페닐)아미노)퀴나졸린-6-일)-4-(피페리딘-1-일)뷰트-2-엔아마이드로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 또는 이들의 용매화물.
  4. 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 및 약제학적으로 허용가능한 담체를 포함하는 약제학적 조성물.
  5. 약제로서 사용하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제4항의 약제학적 조성물.
  6. 고증식성 질환의 치료 또는 예방을 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물 또는 제4항의 약제학적 조성물의 용도.
  7. 키나제 신호전달을 조절하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  8. HER 키나제 매개 질환을 치료하거나 예방하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  9. 종양형성을 치료하기 위한, 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  10. 종양형성을 치료하기 위한 1종 이상의 함암제와 조합된 제1항 내지 제3항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
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