CN103874696A - 作为激酶抑制剂的喹唑啉衍生物及其使用方法 - Google Patents

作为激酶抑制剂的喹唑啉衍生物及其使用方法 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种式(I)所示喹唑啉、及其药学上可接受的盐、溶剂化物和水合物。本发明的化合物具有蛋白激酶抑制活性，并且将有益于蛋白激酶介导的疾病或病症的治疗。

Description

作为激酶抑制剂的喹唑啉衍生物及其使用方法
交叉引用
本发明要求2011年10月12日提交的美国临时专利申请号61/627,359的权益，该申请通过引用以其全文结合在此。
技术领域
本发明是针对激酶抑制剂及其药学上可接受的盐、溶剂化物、水合物、药物前体和代谢物，其制备方法，以及这种化合物在治疗激酶介导的疾病和诸如癌症的病症上的用途。
背景技术
蛋白激酶代表了催化目标蛋白质底物的磷酸化的一个大家族酶。磷酸化通常是指磷酸基团从ATP转移到蛋白质底物的转移反应。磷酸基团附着到蛋白质底物的常见附着位点包括，例如，酪氨酸、丝氨酸或苏氨酸残基。例如，蛋白酪氨酸激酶(PTKs)是一类催化细胞蛋白中特定酪氨酸残基磷酸化的酶。蛋白激酶家族中的激酶的实例包括但不限于Abll(v-Abl Abelson鼠科白血病病毒致癌基因同源物1)、Akt、Alk、Bcr-Abll、Blk、Brk、Btk、c-Kit、c-Met、c-Src、c-Fms、CDKl-10、b-Raf、c-Rafl、CSFlR、CSK、EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、Erk、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、FGFR5、Flt-1、Fps、Frk、Jak、KDR、MEK、PDGFR、PIK、PKC、PYK2、Ros、Tie、Tie2、和Zap70。由于在许多细胞过程中它们都有活性，因此激酶已经成为重要的治疗靶点。
表皮细胞生长因子(EGF)是在肿瘤中广泛分布的一类生长因子，能够刺激癌症细胞增生、阻断细胞凋亡、激活侵袭和转移以及刺激血管生成(Citri等，Nat.Rev.Mo1.Cell.Bio1.7：505，2006；Hynes等，Nat.Rev.Cancer5：341，2005)。EGF受体(EGFR或ErbB)是属于四种相关受体家族的一种跨膜的酪氨酸激酶受体。大多数的人类上皮性肿瘤通过这类家族的生长因子和受体的功能性激活来标记(Ciardiello等，New Eng.J.Med.358：1160，2008)，因此EGF和EGFR是癌症治疗的天然靶体。人类表皮生长因子受体(HER)酪氨酸激酶家族包括四种结构相关的细胞受体：表皮生长因子受体(EGFR；HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4。
表皮细胞生长因子(EGF)是在肿瘤中广泛分布的一类生长因子，能够激发癌症细胞增生、阻断细胞凋亡、激活侵袭和转移以及激发血管生成(Citri，et a1.，Nat.Rev.Mo1.Cell.Bio1.7：505，2006；Hynes，et a1.，Nat.Rev.Cancer5：341，2005)。EGF受体(EGFR或ErbB)是属于四种相关受体家族的一种跨膜的酪氨酸激酶受体。大多数的人类上皮性肿瘤通过这类家族的生长因子和受体的功能性激活来标记(Ciardiello等，New Eng.J.Med.358：1160，2008)，因此EGF和EGFR是癌症治疗的天然靶体。人类表皮因子受体(HER)酪氨酸激酶家族包括四种结构相关的细胞受体：表皮生长因子受体(EGFR；HER1)、HER2(ErbB2)、HER3(ErbB3)和HER4。
喹唑啉是一类公知的具有治疗癌症、血管增生疾病和炎性疾病用途的激酶抑制剂。为此，已经进行了识别作为蛋白激酶抑制剂的小分子的努力。例如，喹唑啉衍生物(PCTWO00177104；US20050250761；WO2004069791)已经被描述为HER激酶抑制剂。EGFR抑制剂埃罗替尼和吉非替尼以及EGFR/HER2双重抑制剂拉帕替尼是经FDA批准的对于抑制多发性实体瘤癌症有效的癌症药物。然而，它们的有效性还受限于抗药性，所述抗药性在后续治疗中频繁出现。
因此，高度期望一种具有改善的功效或者克服抗药性的、能够抑制蛋白质激酶(如HER激酶)的化合物。
发明概述
本发明提供了通式I的化合物：
Figure BDA0000489593150000021
或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物，其中：
R1和R2独立地选自氢、C1-C3烷基和F；
R3选自
C1-C6直链或支链烷基，任选地，被一个或多个卤素或C1-C3烷氧基所取代；
四氢呋喃-3-基；
-(CH2)m-吗啉，和-(CH2)m-哌嗪-N(C1-C3烷基)；
m为2或3；
n为0、1、2或3；
X选自
碳，此时n为从0到3的整数，包括0和3；和
O或者N-R6，此时n为从1到2的整数，包括1和2；
R4和R5独立地选自氢、C1-C3烷基、F和Cl；
R6为C1-C3烷基，任选地，被一个或多个卤素、羟基或C1-C3烷氧基所取代。
本发明进一步提供了药物组合物，所述药物组合物包括具有如上所述通式I的化合物和一种药学上可接受的载体。
本发明进一步提供了用于调节激酶信号传导的方法，包括向哺乳动物受试者施用治疗有效量的如上所述的通式I的任意一种化合物。
发明详细说明
在本发明的一些实施方案中，本发明提供了通式I的化合物：
Figure BDA0000489593150000031
或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物，其中：
R1和R2独立地选自氢、C1-C3烷基和F；
R3选自
C1-C6直链或支链烷基，任选地，被一个或多个卤素或C1-C3烷氧基所取代；
四氢呋喃-3-基；
-(CH2)m-吗啉，和-(CH2)m-哌嗪-N(C1-C3烷基)；
m为2或3；
n为0、1、2或3；
X选自
碳，此时n为从0到3的整数，包括0和3；和
O或者N-R6，此时n为从1到2的整数，包括1和2；
R4和R5独立地选自氢、C1-C3烷基、F和Cl；
R6为C1-C3烷基，任选地被一个或多个卤素、羟基或C1-C3烷氧基所取代。
在一些优选的实施方案中，本发明提供了通式II的化合物：
Figure BDA0000489593150000041
或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物，其中：
R7选自C1-C3直链或支链烷基，任选地被一个或多个卤素或C1-C3烷氧基取代；和四氢呋喃-3-基；以及
R8为H或F。
在某些实施方案中，R1或R2为氢。在其他实施方案中，R1和R2都为氢。在其他实施方案中，R1为F。在一些实施方案中，R3为甲基。在其他实施方案中，R3为乙基。在某些的实施方案中，R3为四氢呋喃-3-基。在其他实施方案中，R4或者R5为氢。在一些实施方案中，R7为甲基或乙基。在某些实施方案中，R8为氢。在另外的实施方案中，n为1。在某些实施方案中，m为2。在一些实施方案中，X为碳。在其他的实施方案中，通式I-II的化合物是以药学上可接受的盐的形式存在的。在一些实施方案中，通式I-II的化合物是以溶剂化物的形式存在的。在其他的实施方案中，通式I-II的化合物是以代谢物的形式存在的。在其他的实施方案中，通式I-II的化合物是以药物前体的形式存在的。在一些实施方案中，通式I-II的化合物是一种立体异构体。在其他的实施方案中，通式I-II的化合物是一种互变异构体。在另外的实施方案中，在通式I-II的化合物中氘的富集至少约1％。
在某些实施方案中，本发明提供了(但不限于)选自下组的化合物，该组包括：
(E)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-(7-乙氧基-4-((3-乙炔苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-(2-氟代乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-乙炔基-4-氟代苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-d3-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；和
(E)-N-(7-ds-乙氧基-4-((3-乙炔苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺等等，或是所述化合物的一种药学上可接受的盐、溶剂化合物、或一种药物前体、或一种代谢物。
在一些实施方案中，本发明进一步提供了药物组合物，所述药物组合物包括如上所述通式I-II的化合物和一种药学上可接受的载体。在某些实施方案中，所述组合物用于一种疾病的治疗，该疾病由一种蛋白激酶调控。在某些实施方案中，所述组合物用于一种高度增殖性的病症的治疗。在其他的实施方案中，所述的药物组合物适合口服给药、非胃肠给药或者静脉给药。
在一些实施方案中，通式I-II的化合物通过将该化合物作为一种药物组合物给药来治疗受试者。为此，在一种实施方案中，该(这些)化合物与一种或多种药学上可接受的赋形剂结合在一起，来形成一种合适的组合物，所述赋形剂包括载体、稀释剂或助剂，在此将更加详细地描述该组合物。
在一些实施方案中，本发明提供了用于调节激酶信号传导的方法，包括给予哺乳动物受试者治疗有效量的如上所述的通式I-II的任意一种化合物。
在其他的实施方案中，本发明提供了治疗或预防HER激酶(包括所有的突变激酶)介导的疾病的方法，所述方法包括给予哺乳动物受试者治疗有效量的通式I-II的一种化合物。
在另一方面，本发明提供了抑制EGFR激酶的方法，所述方法包括给予哺乳动物受试者治疗有效量的通式I-II的一种化合物。
在其他的实施方案中，本发明提供了用于治疗肿瘤形成的方法，包括给予需要治疗的哺乳动物受试者治疗有效量的通式I的化合物。在某些实施方案中，所述肿瘤形成选自乳腺癌、胰腺癌、非小细胞肺癌、非霍奇金淋巴瘤、结肠直肠癌和前列腺癌。在某些实施方案中，所述肿瘤形成为肺癌。在一些实施方案中，所述方法进一步包括给予一种或多种抗癌药剂。
在其他的实施方案中，本发明提供了用于治疗或者预防高度增值性疾病的方法，包括给予哺乳动物受试者治疗有效量的通式I-II的任意一种化合物
下述的定义将有助于理解在此描述的本发明。
术语“烷基”是指包括线性的、分支的、环状的碳氢基团，它们可以是未被取代的或者任选地被一个或多个官能团所取代的。C1-C3烷基旨在包括C1、C2和C3烷基基团。C1-C6烷基旨在包括C1、C2、C3、C4、C5和C6烷基基团。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、n-丙基、异丙基、环丙基等。烷基可以是被取代的或者未被取代的。说明性的取代烷基基团包括但不限于氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、羟甲基、甲氧甲基、2-氟乙基、2-甲氧乙基等。
卤素是指氟、氯、溴和碘。
本发明还包括本发明的化合物的同位素标记化合物，其中，一个或多个原子被具有相同原子序数、但原子质量或质量数与自然界中普遍发现的原子质量或质量数不同的原子取代。适于包含在本发明的化合物中的同位素的实例包括氢(如氘)和碳(如13C)的同位素。氘(D或者2H)是一种非放射性的、稳定的氢原子同位素，氘的自然丰度为0.015％。如果化合物的氘水平已经被富集到高于它们的自然丰度水平0.015％，则这种化合物应被认为是非天然的。在本发明的一种化合物中，当一个特定的位置被指定为氘时，那么氘的丰度大体上大于氘的自然丰度(0.015％)。与本发明中化合物的稳定取代同位素的程度相比，天然丰度稳定的氢浓度很小并无关紧要。
术语“包括”表示的是开放式的，包括所指的组分，但不排除其他的元素。
当用于通式I或II的一种化合物时，术语“药学上可接受的”是指该化合物的这样一种形式，该形式对于受试者的给药是安全的。例如，通式I或II的一种化合物的游离碱、盐形式、溶剂化物、水合物、药物前体或者是衍生物的形式是药学上可接受的，它们已经被政府机构或者监管机构(如美国食品和药物管理局FDA)批准通过口服给药或者其他给药路径用于哺乳动物。
在此使用的术语“治疗(treat)”、“用于治疗(treating)”、“治疗(treatment)”和“治疗(therapy)”指的是治疗，包括但不限于治愈性治疗、预防性治疗和防止性治疗。预防性治疗一般包括预防患者中疾病的一起发生或者延迟病症的临床前明显阶段的发作。
词语“治疗有效量”是指量化每种药剂的用量，经过该用量的治疗在疾病严重性和发生频次方面能够达到改善的目标，同时避免典型的与替代疗法相关的副作用。在一种实施方案中，所述的有效量是以单剂量的形式给药或者是多剂量的形式给药。
在根据一个理想的步骤来合成通式I-II的化合物过程中，在一些实施方案中，这些步骤按照适合制备化合物的顺序进行，包括描述在此的一个步骤或者是按照描述在此的步骤的可选的顺序实施，并且在一种实施方案中，必要时，在描述的步骤前或后进行额外的保护/去保护的步骤。在某些实施方案中，这些步骤进一步地使用合适的反应条件，包括惰性溶剂、额外的试剂，如碱基(例如LDA、DIEA、吡啶、K2CO3等)、催化剂以及上述试剂的盐形式。在一些实施方案中，所述中间体被分离或者原位进行，纯化或者不纯化。纯化的方法是本领域公知的，包括例如结晶、色谱(液相和气相等)、提取、蒸馏、研碎、反相HPLC等等。反应条件如温度、持续时间、压力和气氛(惰性气体、周围环境)是本领域公知的并且可以调整到适于反应的条件。对合成在此描述的抑制剂化合物有用的合成化学转化和保护基团方法(保护和去保护)是本领域公知的，并且包括例如下列文献中所述：R.Larock的Comprehensive Organic Transformations(综合有机转化)，VCH出版社(1989)、T.W.Greene和P.G.M.Wuts的Protective Groups inOrganic Synthesis(有机合成中的保护基团)，第3版，John Wiley and Sons(约翰·威利父子出版公司)(1999)、L. Fieser和M.Fieser的Fieser and Fieser's Reagents for OrganicSynthesis(用于有机合成的Fieser和Fieser'氏试剂)，John Wiley and Sons(约翰·威利父子出版公司)(1994))、A.Katritzky和A.Pozharski的Handbook of HeterocyclicChemistry(杂环化学手册)，第2版(2001)、M.Bodanszky和A.Bodanszky的The PracticeofPeptide Synthesis(多肽合成实践)，Springer-Verlag(施普林格)，Berlin Heidelberg(柏林海德堡)(1984)、J.Seyden-Penne的Reductions by the Alumino-and Borohydridesin Organic Synthesis(合成化学中的铝和硼氢还原化学)，第2版，Wiley-VCH，(1997)以及L. Paquette编辑的Encyclopedia ofReagents for Organic Synthesis(有机合成用试剂百科全书)，John Wiley and Sons(约翰·威利父子出版公司)(1995)。
在一些实施例中，本发明的化合物还以多个互变异构体的形式表示。本发明明确包括所有描述在此的互变异构体的形式。
在一种实施方案中的化合物还以顺式-或反式-、E-或Z-双键异构体形式存在。所有这种化合物的所述异构体的形式均明确包含在本发明的保护范围内。
适应症
本发明提供了可以调控一种或多种信号传导途径的化合物，包括但不限于EGFR激酶。
术语“调控”是指所述途径(或者途径的一部分)的功能活性与没有所述化合物时其正常的活性相比发生了变化。这种作用包括调控的任何特性或程度，包括：增加、激动、加强、增强、促进、刺激、降低、阻断、抑制、减少、减弱、拮抗等。
本发明的化合物还可以调控一种或多种下述过程，包括但不限于：例如，细胞生长(包括，例如分化、细胞成活、和/或增殖)、肿瘤细胞生长(包括，例如，分化、细胞成活、和/或增殖)、肿瘤退化、内皮细胞生长(包括，例如分化、细胞成活、和/或增殖)、血管生成(血管生长)、淋巴血管生成(淋巴血管生长)、和/或血细胞生成(例如，T-或B-细胞发育、树突状细胞的发育等)。
尽管不希望被任何理论或作用机理束缚，已经发现本发明的化合物具有调控激酶活性的能力。然而，本发明的方法不限于任何具体的机理或者这些化合物是如何实现他们的治疗效果的。术语“激酶活性”是指在γ-磷酸基从三磷酸腺苷(ATP)转移到蛋白质底物中的一种氨基酸残基(例如，丝氨酸、苏氨酸或酪氨酸)上的催化活性。化合物可以调控激酶活性，例如，通过直接与ATP竞争所述激酶的ATP结合口袋来抑制激酶活性，通过在酶的结构上产生一个构象变化从而影响它的活性(例如，通过破坏具有生物活性的三维结构)，通过结合并封锁所述激酶处于非活性构象。
制剂和使用方法
施用化合物的量以及用本发明所述的化合物和/或组合物来治疗癌症的给药方案取决于各种各样的因素，包括受试者的年龄、体重、性别和身体状况，疾病的类型、疾病的严重程度、给药的途径和频率，以及所使用的具体的化合物。因此，给药方案可以大范围地改变，但是以使用标准方法常规地进行确定。一日的剂量大约为0.01mg/kg到500mg/kg体重，优选地在大约0.01mg/kg和大约50mg/kg体重之间，更优选地在大约0.01mg/kg和大约30mg/kg体重之间，进一步优选地在大约0.01mg/kg和大约10mg/kg体重之间，以及更进一步优选地在大约0.25mg/kg和大约1mg/kg体重之间是合适的，并且对于披露在此的所有的使用方法都是适用的。所述日剂量可以每天分一至四次给药。
虽然单独施用本发明的化合物是可能的，但在描述的方法中，通常施用的化合物在药物组合物中作为活性成分存在。因此，在本发明的另外的实施方案中，本发明提供了一种药物组合物，该药物组合物包括本发明的一种化合物与一种药学上可接受的载体的结合，所述药学上可接受的载体包括描述在此的稀释剂、赋形剂、助剂等等(在这里统一的指代“载体”材料)，并且，必要时，还包括其他的活性成分。
给药途径
合适的给药途径包括但不限于口服给药、静脉给药、直肠给药、雾化、非胃肠给药、眼内给药、肺部给药、经粘膜给药、经皮给药、阴道给药、耳内给药、鼻腔给药和局部给药。此外，仅以举例的方式说明，非胃肠给药包括肌内注射、皮下注射、静脉注射、髓内注射以及鞘内注射、直接脑室内注射、腹腔内注射、淋巴管注射和鼻内注射。
本发明的化合物可以口服给药。口服给药涉及吞咽，其结果是所述化合物进入胃肠道，或者口腔给药或者舌下给药，此时所述化合物从口部直接进入血液流。适于口服给药的剂型包括固体制剂(如片剂、包含颗粒的胶囊剂)、液体制剂或者粉剂、含片(包括填充液体的含片)、咀嚼片、多颗粒和纳米颗粒、凝胶、固态溶液、脂质体、膜体(包括口腔粘贴片)、卵状制剂、喷雾制剂和液体制剂。
生物学测试：
如以上所述，在本发明中定义的化合物具有生物活性。可以对这些特性进行评估，例如可以通过下文所列的一种或多种步骤进行评估：
(a)测定受试化合物抑制EGFR激酶活性的能力的体外试验。
1、材料：EGFR(BPS#40187，Lot#80925，25ng/次反应)；聚(谷氨酸，酪氨酸)钠盐，(4∶1，谷氨酸：酪氨酸)(Sigma#P7244)；Kinase-Glo激酶发光检测试剂盒(普洛麦格公司#V3772)；底物：0.2mg/ml聚(谷氨酸，酪氨酸)；ATP：10μM；化合物检测范围：0.1nM-3μM。
2、试验使用Kinase-Glo激酶发光检测试剂盒(普洛麦格公司)进行。它通过测定在一个激酶反应后剩余的ATP的量来测定激酶活性。试验中的发光信号与存在的ATP的量相关，并且与激酶的活性呈负相关。将化合物在10％的DMSO中稀释，即50μl的反应液中加入5μl的稀释剂从而在所有的反应中DMSO的最终浓度为1％。所有的酶反应均在30℃下进行25分钟。该50μl的反应混合液包括40mM Tris(pH7.4)、10mMMgCl2、0.1mg/ml BSA、1mM DTT、0.2mg/ml聚(谷氨酸、酪氨酸)底物、10μMATP和EGFR(表2.3.1)。酶反应完成后，向每个反应中加入50μl的Kinase-Glo激酶发光检测溶液(普洛麦格公司)然后在室温下将反应板培养5分钟。用BioTekSynergy2酶标仪来检测发光信号。
3、EGFR活性检测试验在每个浓度下重复两次。发光数据用电脑软件绘制医学图表(Graphpad Prism)分析。定义不存在EGFR(Lut)时和存在EGFR(Luc)时的发光强度的差值为100％活性(Lut-Luc)。利用在化合物存在时的发光强度(Lu)计算％活性：％活性＝{(Lut-Lu)/(Lut-Luc)}×100％，其中，Lu＝化合物存在时的发光强度(在表格中，所有低于0的百分比活性显示为0)。使用非线性回归分析来绘制％活性对一系列的化合物浓度的值的S型剂量反应曲线，所述曲线用公式Y＝B+(T-B)/1+10((LogEC50-X)×希棉率)生成，其中，Y＝百分活性，B＝最小百分活性，T＝最大百分活性，X＝化合物的对数以及希尔斜率＝斜率因子或希尔系数。IC50值由引起半数最大百分活性的浓度来确定。(b)测定受试化合物抑制EGFR(T790M/L858R)激酶活性能力的体外试验。
在与上述的(a)测定受试化合物抑制EGFR激酶活性的能力的体外试验的类似条件下测定本试验，不同的是，使用了下述酶：EGFR(T790M/L858R)(BPS#40350，Lot#101214)。
下表A列出了代表本发明的化合物和它们在EGFR和EGFR(T790M/L858R)中的活性。
表A
Figure BDA0000489593150000101
利用细胞增殖试验测试代表数目的化合物对不同癌细胞系(如NCI-H-1975或A431)的抗性：
细胞增值试验：
1、在96孔板的每个孔中接种100μl含有5×103个细胞的培养基，这里所述培养基含有5％的FBS。
2、24小时后，向每个孔中加入含有不同浓度的化合物的100μl新鲜培养基，其中，在此加入的培养基不含FBS。
3、当用这些化合物处理细胞72小时后，向每个孔中加入20μl MTT(5mg/m1)，然后将所述分析板在37℃下再培养4小时。
4、在800g下离心所述分析板10min。吸去培养基，向每个孔中加入150μl DMSO。轻轻地摇晃分析板10分钟。
5、在酶标仪中测量在570nm下的吸光度。
6、IR％＝(WC-WT)/WC100％。
下面的表B中列出了代表本发明的化合物和它们在细胞试验中的活性。
表B
Figure BDA0000489593150000111
利用Ames试验评估代表数目的化合物的潜在的致突变性。
Ames试验：
培养基/板和试剂的制备：0.5mmol L-组氨酸-0.5mmol/L生物素溶液；20％葡萄糖溶液；营养肉汤培养基；KCl盐溶液(1.65M KCl+0.4M MgCl2)；0.2M磷酸缓冲液(pH7.4)；S9混合液的辅因子(NADP；葡萄糖-6-磷酸)；顶层琼脂培养基；基本琼脂培养基(Vogel-Bonner培养基E)；底层琼脂培养基。
增菌液的制备：取5mL营养肉汤培养基，将其加入到含有冷冻保藏的菌株培养物TA1535和TA1537的灭菌管中。接种到营养肉汤培养基后，将所述培养基在37℃下振动(100次/min)培养10小时。所述的菌株培养物中应每毫升具有1～2×109活细胞。
10ml S9混合液的制备：9mL辅因子混合液包含43.2mg葡萄糖-6-磷酸、14.2mgNADH、6-磷酸脱氢酶(3单位/μl)10μl加上核黄素(9.6mg溶于700μL水中)，然后与1mL的诱导小鼠S9混合。
平板渗入法：实验时，将2mL含0.5mmol/L组氨酸-0.5mmol/L生物素的顶层琼脂培养基置于试管中，45℃水浴中保温。向1.5mL的灭菌埃普多夫(Eppendorf)管中加入1mL的菌株增菌液、0.1mL受试化合物溶液和0.5mL的S9混合液，充分混合，然后在37℃下培养30分钟(振动速度为150rpm/min)。将埃普多夫管中的液体混合液加入到顶层琼脂培养基。混合后，迅速倾入底层琼脂平板上，转动平板使之分布均匀。水平放置待冷凝固化后，倒置并在37℃下培养48小时。计数并记录每皿中的回变菌落数。
实验对照：除了设置受试化合物的剂量组外(3.3μM、8.3μM、33.3μM和66.6μM)，这里还设置下列对照：空白对照、无菌对照、溶剂对照、阳性诱变剂对照(10μg/皿的2-氨基蒽)。
下面的表C中列出了代表本发明的化合物和它们在Ames试验中的活性。
表C
Figure BDA0000489593150000121
在Ames试验中，化合物11是阴性的，而化合物12是阳性的。
在体内异体移植试验中：
用于体外试验的一个典型的方法如下所示，用于建立裸鼠中皮下NCI-H-1975细胞系异种移植模型以及用以评价所述化合物的体内治疗效果：动物：雄性Balb/c裸鼠(6～8周龄)从SLAC试验动物获得，中国上海。动物在SPF条件下饲养于顶层具有无菌滤器的笼中，笼设置于HEPA过滤的通风架上。动物接受无菌啮齿动物食物和自由饮水。细胞系：NCI-H-1975细胞系，无胸腺小鼠的皮下异种移植模型：用于移植到无胸腺小鼠的细胞通过在1200r/min下离心5min获得压制成丸。将细胞清洗一次并悬浮在灭菌的PBS缓冲液中，200μl缓冲液中含5×106个细胞。然后将细胞经皮下移植到每只鼠的右肩胛骨区域并且在施用化合物前使其生长至200～300mm3。剂量配方的制备：每个化合物悬浮于0.5％的CMC-Na中。随机取样：当肿瘤体积接近200～300mm3时，根据肿瘤体积随机将小鼠分为5组。用D1来表示分组时的日期，并且从这天开始进行治疗。给药：每天用口服灌胃针给药，持续数天。通过口服施用在0.5％CMC-Na中的化合物的治疗起始于肿瘤体积为200～300mm3时。观察：接种后，每天检查动物的患病率和死亡率。在常规检测中，检查肿瘤生长和治疗对这些动物的正常行为的任何影响，如移动能力、体重增加/减少(每周两次或者隔天一次测量体重)、眼睛/毛发无光泽以及其他异常的影响。根据每个小组中动物的数量来记录死亡率和观察到的临床症状。肿瘤体积测量：每3天用电子游标卡尺测量肿瘤体积，肿瘤体积计算为它的长×宽2×0.5的乘积。效果研究：在指定的日期，肿瘤体积表示为平均肿瘤体积+SD。测定药物处理组小鼠与媒介物处理小鼠相比的抑制值百分比(％)值并计算如下：肿瘤生长抑制率(TGI，％)＝100-[MTV处理的/MTV对照]×100。用t检验来测定处理组和控制组(p＜0.05)之间的显著性差异。在研究终点，采血后，用颈脱位法对老鼠实行安乐死，首先收集肿瘤组织，然后打开腹腔，切除肝脏和脾脏，然后在移除胆囊后分别称重。比较处理组和对照组之间的器官重量和器官/体重比率。比率的计算方法如下：比率＝器官重量/(体重-肿瘤重量)。器官重量和器官/体重比率均用平均+SD表示，并且用t检验来测定处理组和对照组(p＜0.05)之间的显著性差异。
下面的表D中列出了代表本发明的化合物及其在上述的裸鼠的皮下NCI-H-1975细胞系异种移植模型中的活性。化合物11和Dacomitinib以15mg/kg的剂量每天通过口腔喂食，持续数天。计算肿瘤生长抑制率(TGI，％)。化合物11显示出明显优于Dacomitinib的肿瘤抑制率。
表D肿瘤生长抑制率(TGI，％)
Figure BDA0000489593150000131
化合物的合成
对于本领域技术人员，具有通式I-II的化合物可以根据下面描述的方案中的步骤进行合成，其中，除非进一步指明，取代基如上述通式I-II中所定义的。下述的合成方法仅是示例性的，并且本发明的化合物还可以根据本领域的技术人员的理解通过替换路线来合成。
化合物7的合成可以通过表述在方案1中的反应进行。可以引导具有通式I-II的化合物的制备的一些合成方法已经在文献中有报导(US20050250761、US07019012、或US20100240649)。
市售的起始原料1和2在醇中(如异丙醇)的反应可以导致化合物3的合成。加热条件下在R3OH溶液中用盐R3ONa替换3中的氟化物将得到化合物4(R3预先已经在本发明中定义)。可以用金属(如Fe、Zn或SnCl2等)选择性地将硝基还原到氨基以产生化合物5。(四面体，64(44)，10195-10200，2008；四面体通讯，42(46)，8141-8142；2001；发明专利申请公开说明书，1313274，2001年9月19)。化合物6的合成已经在文献中报道，且化合物5和6在溶剂中(如DMAC)的反应能够给出所希望的产物7。
方案1
Figure BDA0000489593150000141
化合物11的合成描述在方案2中。将化合物1溶解在二氯甲烷中，然后加入化合物2的异丙醇溶液。在室温下将得到的混合溶液搅拌15分钟直到形成产物沉淀。15分钟后加入己烷以保证完全沉淀，通过过滤收集固体，然后溶解在含水MeOH中。用Et3N中和，然后进一步用水稀释，得到化合物3。将NaH按份加入到乙醇中，该反应在室温下搅拌1小时，然后加入化合物3。首先将该反应混合物在65℃下加热并过夜，然后冷却到室温，接着用水猝灭。在真空下除去溶剂，然后过滤得到的固体用来提供化合物8。将化合物8在乙醇、水和冰乙酸中的混合溶液中加热回流，然后分批加入铁。再将该反应液回流4小时，然后冷却至室温。后处理并使用CH2C12和甲醇经色谱法给出化合物9。向化合物10的二氯甲烷溶液中加入草酰氯和数滴DMF。将反应物在室温下搅拌1～2小时并且除去所有的溶剂。得到的残余物溶解于THF中并冷却至0℃。加入化合物9和三乙胺的混合物。在0℃下搅拌反应液1-2小时，加入水，然后真空下去除所有的溶剂。产物用二氯甲烷萃取，MgSO4干燥，过滤并浓缩。色谱纯化得到化合物11。
方案2
Figure BDA0000489593150000151
具体实施方式
这些具体的描述仅以说明性的目的提出，并非旨在作为对本发明保护范围的限制。质子核磁共振谱
除非另外指明，所有的1H NMR光谱在瓦里安系列(Varian series)的Mercury300、400和500MHz的仪器上或是布鲁克系列300、400和500MHz的仪器上操作。鉴别如下，在所示的适宜溶剂中，所有观测的质子都从四甲基硅烷(TMS)或其他内标至低场、以百万分之一(ppm)形式记录的。
缩写
DMF是指N,N-二甲基甲酰胺。
DCM是指二氯甲烷。
DIPEA是指二异丙基乙胺。
EA是指乙胺。
实施例1：(E)·N·(7·乙氧基4·((3·乙炔苯基)氨基)喹唑啉·6·基)·4·(哌啶·1·基)·2·丁烯酰胺(化合物11)的合成。
Figure BDA0000489593150000161
步骤1：4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(化合物1)的合成。
将7-氟-4-羟基-6-硝基喹唑啉(15g，0.072mo1)加入到150mL SOCl2中和加入10滴DMF。将溶液加热回流4小时至溶液变澄清，然后在减压下去除SOCl2得到15.4g黄色粉末，即4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(产率94.4％)。
步骤2：N-(3-乙炔苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(化合物3)的合成。
将4-氯-7-氟-6-硝基喹唑啉(12g，0.052mo1)溶解于120mL的DCM中。在冰浴中，向上述溶液中逐滴加入200mL含有3-乙炔苯胺(7g，0.057mo1)的异丙醇溶液。将上述溶液在冰浴中搅拌1小时，然后加入TEA(7g，0.069mo1)并在室温下再搅拌0.5小时。产生黄色沉淀，将固体过滤并用20mL的异丙醇清洗2次，干燥得到8.2g黄色固体(产率50.3％)，即N-(3-乙炔苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺。
步骤3：7-乙氧基-N-(3-乙炔苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(化合物8)的合成。
小心地将Na(1.4g，0.060mo1)溶解于80mL的无水乙醇中形成透明溶液，然后加入N-(3-乙炔苯基)-7-氟-6-硝基喹唑啉-4-胺(8g，0.025mo1)并在8℃下搅拌4小时。在减压下浓缩上述溶液以除去过量的乙醇，然后加入50mL H2O。过滤产生的固体沉淀并在真空下干燥，得到8.1g(产率93.4)的黄色固体，即7-乙氧基-N-(3-乙炔苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺。
步骤4：7-乙氧基-N4-(3-乙炔苯基)喹唑啉-4,6-二胺(化合物9)的合成。
将7-乙氧基-N-(3-乙炔苯基)-6-硝基喹唑啉-4-胺(8g，0.024mo1)溶于含有80mL乙醇、80mL水和10mL醋酸的混合溶液中。将上述反应物加热至70℃，然后加入Fe(5.4g，0.096mo1)。将上述反应混合物加热回流4小时。在减压下浓缩上述产生的透明反应溶液以除去溶剂。用4N NaOH水溶液将剩余物的pH调节至9，然后用200mLEA/MeOH(50/1)清洗直至TLC在有机层中不能检测到产物。浓缩合并的有机层，沉淀灰色固体，然后过滤得到5.4g(产率为74.2％)的灰色固体，即7-乙氧基-N4-(3-乙炔苯基)喹唑啉-4,6-二胺。
步骤5：(E)-N-(7-乙氧基-4-((3-乙炔苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺(化合物11)的合成。
将(E)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酸(550mg，3.4mmo1)和10滴DMF加入到20mL的DCM中，然后在0℃下逐滴加入草酰氯(0.45ml，4.9mmo1)。将上述溶液在室温下搅拌1小时，然后浓缩至成为黄色固体。向该中间体中加入50mLTHF，然后在冰浴中将其逐滴加入到200mL含7-乙氧基-N4-(3-乙炔苯基)喹唑啉-4,6-二胺(1g，3.28mmo1)和DIPEA(1g，7.7mmo1)的THF溶液中。在40℃下将反应液搅拌4小时。将得到的反应溶液浓缩以去除多余的溶液，然后在20mL DCM和20mL饱和NaHCO3水溶液中分离剩余物。浓缩有机层，然后将其添加到硅胶柱(DCM/MeOH＝10/1)得到102mg白色固体(产率为6.8％)，即(E)-N-(7-乙氧基-4-((3-乙炔苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺。
(1H-NMR(DMSO-d6)：61.41-1.53(m，9H)，2.36(m，4H)，3.10-3.12(m，2H)，4.17(s，1H)，4.26-4.33(m,2H)，6.55(d，J=15.3Hz，1H)，6.76-6.83(m，1H)，7.19(d，J＝7.5Hz，1H)，7.26(s，1H)，7.35-7.40(m，1H)，7.88(d，J＝8.2Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.52(s，1H)，8.92(s，1H)，9.49(s，1H)，9.71(s，1H).MS m/z456[M+1]。
实施例2：(E)·N·(4·((3·乙炔苯基)氨基)·7·甲氧基喹唑啉6·基)·4·(哌啶·1·基)·2·丁烯酰胺(化合物12)的合成。
化合物12用与化合物11的制备中描述的类似步骤进行制备，制备的化合物12为灰白色的固体。
1H-NMR(DMSO-d6)：61.40-1.41(m，2H)，1.52-1.53(m，4H)，2.36(m，4H)，3.10-3.12(m，2H)，4.01(s,3H)，4.17(s，1H)，6.56(d，J=15.4Hz，1H)，6.75-6.84(m，1H)，7.19(d，J＝7.6Hz，1H)，7.28(s，1H)，7.35-7.41(m，1H)，7.88(d，J＝8.8Hz，1H)，8.00(s，1H)，8.53s,1H)，8.93(s，1H)，9.66(s，1H)，9.72(s，1H).MS m/z442[M+1]。
实施例3：(E)·N·(4·((3·乙炔苯基)氨基)·7·(2·氟代乙氧基)喹唑啉6·基)·4·(哌啶·1·基)-2·丁烯酰胺(化合物13)的合成。
Figure BDA0000489593150000181
化合物13用与化合物11的制备中描述的类似步骤进行制备，制备的化合物13为灰白色的固体。
实施例4：(E)·N·(4·((3·乙炔基·4·氟代苯基)氨基)·7·甲氧基喹唑啉6·基(·4·(哌啶·1·基)·2·丁烯酰胺(化合物14)的合成。
化合物14用与化合物11的制备中描述的类似步骤进行制备，制备的化合物14为灰白色的固体。
实施例5：(E)·N·(4·((3·乙炔苯基)氨基)·7·((四氢呋喃3·基)氧基)喹唑啉6·基)·4·(哌啶·1·基)·2·丁烯酰胺(化合物15)的合成。
Figure BDA0000489593150000183
化合物15用与化合物11的制备中描述的类似步骤进行制备，制备的化合物15为灰白色的固体。
实施例6：(E)·N·(4·((3·乙炔苯基)氨基)·7·(2·甲氧基乙氧基)喹唑啉6·基)·4·(哌啶·1·基)·2丁·烯酰胺(化合物16)的制备。
Figure BDA0000489593150000191
化合物16用与化合物11的制备中描述的类似步骤进行制备，制备的化合物16为灰白色的固体。
实施例7：(E)·N·（4·((3·乙炔苯基)氨基)·7·d3·甲氧基喹唑啉6·基)·4·(哌啶·1·基)·2·丁烯酰胺(化合物17)的合成。
Figure BDA0000489593150000192
化合物17用与化合物11的制备中描述的类似步骤进行制备，制备的化合物17为灰白色的固体。
实施例8：(E)·N·(7·d5·乙氧基·4·((3·乙炔苯基)氨基)喹唑啉·6·基)·4·(哌啶·1·基)·2·丁烯酰胺(化合物18)的合成。
化合物18用与化合物11的制备中描述的类似步骤进行制备，制备的化合物18为灰白色的固体。

Claims (10)

1.一种如通式I所示的化合物：
Figure FDA0000489593140000011
或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物，其中：
R1和R2独立地选自氢、C1-C3烷基和F；
R3选自
C1-C6直链或支链烷基，任选地，被一个或多个卤素或C1-C3烷氧基所取代；
四氢呋喃-3-基；
-(CH2)m-吗啉，和-(CH2)m-哌嗪-N(C1-C3烷基)；
m为2或3；
n为0、1、2或3
X选自
碳，此时n为从0到3的整数，包括0和3；和
O或者N-R6，此时n为从1到2的整数，包括1和2；
R4和R5独立地选自氢、C1-C3烷基、F和Cl；
R6为C1-C3烷基，任选地被一个或多个卤素、羟基或C1-C3烷氧基所取代。
2.一种如通式II所示的化合物：
Figure FDA0000489593140000012
Figure FDA0000489593140000021
或者该化合物的药学上可接受的盐、溶剂化物或者药物前体或者立体异构体或者互变异构体或者代谢物，其中：
R7选自C1-C3直链或支链烷基，任选地，被一个或多个卤素或C1-C3烷氧基所取代；和四氢呋喃-3-基；以及
R8为H或F。
3.选自下组的一种化合物或者其药学上可接受的盐或者溶剂化合物或者其溶剂化物：
E)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-(7-乙氧基-4-((3-乙炔苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-(2-氟代乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-乙炔基-4-氟代苯基)氨基)-7-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-((四氢呋喃-3-基)氧基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；
(E)-N-(4-((3-乙炔苯基)氨基)-7-d3-甲氧基喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺；和
(E)-N-(7-d5-乙氧基-4-((3-乙炔苯基)氨基)喹唑啉-6-基)-4-(哌啶-1-基)-2-丁烯酰胺。
4.一种药物组合物，包括上述权利要求中任一项所述的一种化合物和一种药物上可接受的载体。
5.权利要求1到3任一项所述的化合物，或者权利要求4所述的药物组合物作为药剂的用途。
6.权利要求1-3任一项所述的化合物，或者权利要求4所述的药物组合物在治疗或者预防一种高度增殖性的病症的用途。
7.权利要求1-3任一项所述的化合物用于调节激酶信号传导的用途。
8.权利要求1-3任一项所述的化合物用于治疗或者预防HER激酶介导的病症的用途。
9.权利要求1-3任一项所述的化合物用于治疗肿瘤形成的用途。
10.权利要求1-3任一项所述的化合物与一种或多种抗癌药剂结合用于治疗肿瘤形成的用途。
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