ES2958528T3 - Macrociclos sustituidos útiles como inhibidores de quinasas - Google Patents

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Abstract

Se proporcionan nuevos compuestos de macrociclos sustituidos, sus sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables. Los compuestos y composiciones tienen actividades inhibidoras de proteínas quinasas y se espera que sean útiles para el tratamiento de enfermedades y afecciones mediadas por proteínas quinasas. (Traducción automática con Google Translate, sin valor legal)

Description

DESCRIPCIÓN
Macrociclos sustituidos útiles como inhibidores de quinasas
SOLICITUD RELACIONADA
Esta invención reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional de EE.UU. N° 62/920.732, presentada el 14 de mayo de 2019.
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a inhibidores de quinasa y a sales, solvatos e hidratos de los mismos farmacéuticamente aceptables, el método de preparación de los mismos y el uso de compuestos de este tipo para tratar enfermedades y afecciones mediadas por quinasas tales como el cáncer.
Cualquier referencia en la descripción a métodos de tratamiento se refiere a los compuestos, composiciones farmacéuticas y medicamentos de la presente invención para uso en un método para el tratamiento del cuerpo humano (o animal) mediante terapia.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
Las proteínas quinasas representan una gran familia de enzimas que catalizan la fosforilación de sustratos proteicos diana. La fosforilación es habitualmente una reacción de transferencia de un grupo fosfato de ATP al sustrato proteico. Los puntos comunes de unión del grupo fosfato al sustrato proteico incluyen, por ejemplo, un residuo de tirosina, serina o treonina. Ejemplos de quinasas en la familia de proteínas quinasas incluyen, sin limitación, Abl1 (homólogo 1 del oncogén viral de la leucemia murina v-Abl Abelson), Akt, Alk, Bcr-Abl1, Blk, Brk, Btk, c-Kit, c-Met, c-Src, c-Fms, CDK1 -10, b-Raf, c-Raf1, CSF1R, CSK, EGFR, ErbB2, ErbB3, ErbB4, Erk, FGFR1, FGFR2, FGFR3, FGFR4, FGFR5, Flt-1, Fps, Frk, Jak, KDR, MEK, PDGFR, PIK, PKC, PYK2, Ros, Tie, Tie2 y Zap70. Debido a su actividad en numerosos procesos celulares, las proteínas quinasas se han convertido en dianas terapéuticas importantes.
ALK (siglas inglesas de quinasa de linfoma anaplásico) es una proteína transmembrana de 1620 aminoácidos, que consiste en un dominio extracelular con un péptido señal amino-terminal, un dominio intracelular con un segmento yuxtamembranoso que alberga un sitio de unión para el sustrato 1 del receptor de insulina y un dominio quinasa carboxi-terminal. ALK es un miembro del receptor de insulina tirosina quinasa, la proteína 4 asociada al microtúbulo del equinodermo (EML4) es una proteína citoplasmática de 120 KDa , que participa en la formación de microtúbulos y proteína de unión a microtúbulos. EML4-ALK es un nuevo gen de fusión que surge de una inversión en el brazo corto del cromosoma 2 que unió los exones 1-13 de EML4 con los exones 20-29 de ALK. La presencia de la fusión EML4-ALK se identifica en aproximadamente el 3-13 % de los pacientes con NSCLC (cáncer de pulmón de células no pequeñas). Con este fin, se han hecho intentos para identificar moléculas pequeñas que actúen como inhibidores de PK. Por ejemplo, los compuestos de amino heteroarilo (documento WO2004/076412) se han descrito como inhibidores de ALK/c-MET. Los derivados de azaindol (documento WO2010/068292) se han descrito como inhibidores de la quinasa ALK/EGFR.
Por lo tanto, los compuestos que pueden inhibir la actividad de proteínas quinasas tales como ALK y otras quinasas de forma independiente o conjunta pueden utilizarse para tratar enfermedades humanas tales como cánceres.
Sin embargo, todavía existe una gran necesidad médica no satisfecha para superar la resistencia de la mutación de ALK, así como para mejorar el perfil de seguridad del inhibidor de ALK.
En el documento WO/2016/026423 se han descrito algunos macrociclos sustituidos útiles como inhibidores de quinasas, pero sigue siendo necesario mejorar la biodisponibilidad y la estabilidad química de los compuestos.
El procedimiento de síntesis de compuestos de estructura relacionada se ha descrito en el documento WO/2018/137679.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN
En un aspecto, se proporcionan compuestos de Fórmula I:
o una sal, solvato o enantiómero farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es alquilo C<1-6>o alcoxi C<1>-<6>, con la condición de que R1 no sea terc.-butoxilo.
En otro aspecto, la presente solicitud proporciona, además, composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de Fórmula I arriba descrito y un soporte farmacéuticamente aceptable.
En otro aspecto, la presente solicitud proporciona, además, métodos para tratar o prevenir un trastorno mediado por quinasas, que comprende administrar a un sujeto mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos de Fórmula I arriba descritos.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
En algunas realizaciones de la presente invención, se proporcionan compuestos
de
o una sal, solvato o enantiómero farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es alquilo C<1-6>o alcoxi C<1-6>, con la condición de que R1 no sea terc.-butoxilo.
En algunas realizaciones de la presente invención, se proporcionan compuestos
Fórmula II:
o una sal, solvato o enantiómero farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es alquilo C<1-6>o alcoxiC<1>-6 , con la condición de que R1 no sea terc.-butoxilo.
En algunas realizaciones de la presente invención, R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, isobutilo o terc.-butilo.
En una realización de la presente invención, R1 es metilo.
En algunas realizaciones de la presente invención, R1 es metoxilo, etoxilo, n-propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, sec.-butoxilo o iso-butoxilo.
En una realización de la presente invención, R1 es metoxilo.
En una realización de la presente invención, R1 es etoxilo.
En determinadas realizaciones, se proporcionan compuestos sin limitación seleccionados del grupo que consiste en:
y similares, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En determinadas realizaciones, se proporcionan compuestos sin limitación seleccionados del grupo que consiste en:
y similares, o una sal o solvato farmacéuticamente aceptables de los mismos.
En otras realizaciones, el compuesto de esta invención está en forma de sal farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, el compuesto de esta invención está en forma de un solvato. En algunas realizaciones, el compuesto de esta invención es un enantiómero. En otras realizaciones, el compuesto de esta invención es un diastereómero. En otra realización, el enriquecimiento en deuterio en los compuestos de esta invención es de al menos aproximadamente el 1 %.
En algunas realizaciones, se proporcionan composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la invención y un soporte farmacéuticamente aceptable. En determinadas realizaciones, las composiciones son para el tratamiento de una enfermedad regulada por una proteína quinasa. En determinadas realizaciones, las composiciones son para la prevención o el tratamiento de un trastorno hiperproliferativo y/o un trastorno de angiogénesis. En algunas realizaciones, las composiciones farmacéuticas comprenden, además, un agente antineoplásico, un inmunosupresor, un inmunoestimulante o una combinación de los mismos. En otras realizaciones, las composiciones farmacéuticas son adecuadas para administración oral, parenteral o intravenosa.
En algunas realizaciones, la presente invención proporciona métodos para regular la transducción de señales de quinasa, que comprenden administrar a un sujeto mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos de la invención descritos en esta memoria.
En otras realizaciones, se proporcionan métodos en esta memoria para tratar o prevenir un trastorno mediado por ALK (incluyendo todas las quinasas de fusión y/o mutantes), ROS1 y/o NTRK, dicho método comprende administrar a un sujeto mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos de la invención descritos en esta memoria.
En otras realizaciones, en esta memoria se proporcionan métodos para tratar neoplasias, que comprenden administrar a un mamífero que lo necesite una cantidad terapéuticamente eficaz de cualquiera de los compuestos de la invención descritos en esta memoria. En determinadas realizaciones, la neoplasia se selecciona de cáncer de piel, leucemias, carcinoma de colon, carcinoma de células renales, cáncer del estroma gastrointestinal, cáncer de tumores sólidos, mieloma, cáncer de mama, carcinoma de páncreas, cáncer de pulmón de células no pequeñas, linfoma no Hodgkin, carcinoma hepatocelular, cáncer de tiroides, cáncer de vejiga, cáncer colorrectal, cáncer de próstata y cáncer de cerebro. En algunas realizaciones, los métodos comprenden, además, administrar uno o más agentes anticancerígenos.
Las siguientes definiciones deberían ayudar a comprender la invención descrita en esta memoria.
El término “alquilo” pretende incluir grupos hidrocarbonados lineales y ramificados, que contienen solo enlaces carbono-carbono simples. La longitud de cadena preferida de un grupo alquilo es de 1 a 6 átomos de carbono. Alquilo C<1>-C6 pretende incluir grupos alquilo C<1>(metilo), C<2>(etilo), C<3>(n-propilo, isopropilo), C<4>(p. ej., n-butilo, isobutilo, sec.-butilo, terc.-butilo), C<5>(p. ej., n-pentilo) y alquilo C6.
El término “alcoxi” se refiere a un grupo -O-(alquilo). Alcoxi C<1>-C<6>pretende incluir grupos alquilo C<1>-C<6>, en donde alquilo C<1>-C<6>se define arriba. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a metoxi, etoxi, propoxi , butoxi y similares.
La expresión “farmacéuticamente aceptable”, cuando se utiliza con referencia a un compuesto de la invención, pretende referirse a una forma del compuesto que es segura para administrar a un sujeto. Por ejemplo, una base libre, una forma de sal, un solvato, una forma de hidrato de un compuesto de esta invención, que ha sido aprobado para uso en mamíferos, mediante ingestión por vía oral o cualquier otra vía de administración, por una autoridad gubernamental o agencia reguladora, como la Administración de Alimentos y Medicamentos (FDA) de los Estados Unidos, es farmacéuticamente aceptable.
La expresión “cantidad eficaz” pretende cuantificar la cantidad de cada uno de los agentes, que logrará el objetivo de mejorar la gravedad del trastorno y la frecuencia de incidencia sobre el tratamiento de cada uno de los agentes por sí mismo, evitando al mismo tiempo los efectos secundarios adversos típicamente asociados con las terapias alternativas. La cantidad eficaz, en una realización, se administra en una sola forma de dosificación o en múltiples formas de dosificación.
Materiales de partida de la invención son conocidos, están comercialmente disponibles o pueden sintetizarse de forma análoga o según métodos conocidos en la técnica. Muchos materiales de partida se pueden preparar de acuerdo con procedimientos conocidos y, en particular, se pueden preparar utilizando los procedimientos descritos en los ejemplos. Al sintetizar materiales de partida, los grupos funcionales en algunos casos se protegen con grupos protectores adecuados cuando es necesario. Los grupos protectores, su introducción y eliminación se describen arriba.
Al sintetizar un compuesto de fórmula I de acuerdo con un procedimiento deseado, las etapas en alguna realización se realizan en un orden adecuado para preparar el compuesto, incluyendo un procedimiento descrito en esta memoria o por un orden alternativo de las etapas descritas en esta memoria, y en una realización, pueden estar precedidos o seguidos por etapas adicionales de protección/desprotección según sea necesario. Los compuestos intermedios en algunas realizaciones se aíslan o se transportan in situ, con o sin purificación. Las transformaciones químicas sintéticas y las metodologías de grupos protectores (protección y desprotección) útiles para sintetizar los compuestos inhibidores descritos en esta memoria son conocidos en la técnica e incluyen, por ejemplo, los descritos en R. Larock, Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers (1989); T.W. Greene y P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Syntehsis, 3a edición, John Wiley and Sons (1999); L. Fieser y M. Fieser, Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1994); A. Katritzky y A. Pozharski, Handbook of Heterocyclic Chemistry, 2a edición (2001); M. Bodanszky, A. Bodanszky, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, Berlín Heidelberg (1984 ); J. Seyden-Penne, Reductions by the Alumino- and Borohydrides in Organic Synthesis, 2a edición, Wiley-VCH, (1997); y L. Paquette, editor, Encyclopedia of Reagents for Organic Synthesis, John Wiley and Sons (1995).
Los compuestos de esta invención en algunas realizaciones también se representan en múltiples formas tautoméricas. La invención incluye expresamente todas las formas tautoméricas de los compuestos descritos en esta memoria.
INDICACIONES
La presente invención proporciona compuestos que son capaces de modular una o más vías de transducción de señales que comprenden, pero no se limitan a ALK.
Por el término “modular” se entiende que la actividad funcional de la vía (o un componente de la misma) cambia en comparación con su actividad normal en ausencia del compuesto. Este efecto incluye cualquier cualidad o grado de modulación, incluyendo incrementar, agonizar, aumentar, potenciar, facilitar, estimular, disminuir, bloquear, inhibir, reducir, disminuir, antagonizar, etc.
Los compuestos de la presente invención también pueden modular uno o más de los siguientes procesos, incluyendo, pero no limitados a, p, ej., el crecimiento celular (incluyendo, p. ej., la diferenciación, la supervivencia celular y/o la proliferación), el crecimiento de células tumorales (incluyendo, p. ej., la diferenciación, la supervivencia celular y/o la proliferación), la regresión del tumor, el crecimiento de células endoteliales (incluyendo, p. ej., la diferenciación, la supervivencia y/o la proliferación celular), la angiogénesis (crecimiento de vasos sanguíneos), la linfangiogénesis (crecimiento de vasos linfáticos) y/o hematopoyesis (p. ej., desarrollo de células T y B, desarrollo de células dendríticas, etc.).
Aunque no se desea limitarse a teoría o mecanismo de acción alguno, se ha encontrado que compuestos de la presente invención poseen la capacidad de modular la actividad de la quinasa. Los métodos de la presente invención, sin embargo, no se limitan a mecanismo particular alguno o a cómo los compuestos logran su efecto terapéutico. Por la expresión “actividad de quinasa” se entiende una actividad catalítica en la que un fosfato gamma de trifosfato de adenosina (ATP) se transfiere a un residuo de aminoácido (p. ej., serina, treonina o tirosina) en un sustrato proteico. Un compuesto puede modular la actividad de la quinasa, p. ej., inhibirla al competir directamente con ATP por el bolsillo de unión a ATP de la quinasa, al producir un cambio conformacional en la estructura de la enzima que afecta a su actividad (p. ej., al interrumpir la estructura tridimensional biológicamente activa), al unirse a y bloquear la quinasa en una conformación inactiva, etc.
FORMULACIONES Y MODO DE EMPLEO
La cantidad de compuesto(s) que se administra(n) y el régimen de dosificación para tratar el cáncer con los compuestos y/o composiciones de esta invención depende de una diversidad de factores, que incluyen la edad, el peso, el sexo y el estado médico del sujeto, el tipo de enfermedad, la gravedad de la enfermedad, la vía y la frecuencia de administración, y el compuesto particular empleado. Por lo tanto, el régimen de dosificación puede variar ampliamente, pero se puede determinar de manera rutinaria utilizando métodos estándares. Una dosis diaria de aproximadamente 0,01 a 500 mg/kg, ventajosamente entre aproximadamente 0,01 y aproximadamente 50 mg/kg, más ventajosamente aproximadamente 0,01 y aproximadamente 30 mg/kg, incluso más ventajosamente entre aproximadamente 0,1 y aproximadamente 10 mg/kg puede ser apropiada, y debería ser útil para todos los métodos de uso descritos en esta memoria. La dosis diaria se puede administrar en una a cuatro dosis al día.
Aunque puede ser posible administrar un compuesto de la invención solo, en los métodos descritos, el compuesto administrado estará presente, normalmente, como un ingrediente activo en una composición farmacéutica. Por lo tanto, en otra realización de la invención, se proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de esta invención en combinación con un soporte farmacéuticamente aceptable, que incluye diluyentes, excipientes, adyuvantes y similares (a los que se alude colectivamente en esta memoria como materiales “soporte”) como se describe en esta memoria y, si se desea, otros ingredientes activos. Una composición farmacéutica de la invención puede comprender una cantidad eficaz de un compuesto de la invención o una cantidad de dosificación efectiva de un compuesto de la invención. Una cantidad de dosificación efectiva de un compuesto de la invención incluye una cantidad menor que, igual a o mayor que una cantidad efectiva del compuesto; por ejemplo, una composición farmacéutica en la que se requieren dos o más dosis unitarias tales como en comprimidos, cápsulas y similares, para administrar una cantidad eficaz del compuesto o, alternativamente, una composición farmacéutica multidosis, tales como polvos, líquidos y similares, en la que se administra una cantidad eficaz del compuesto mediante la administración de una porción de la composición.
VÍAS de ADMINISTRACIÓN
Vías de administración adecuadas incluyen, pero no se limitan a administración oral, intravenosa, rectal, en aerosol, parenteral, oftálmica, pulmonar, transmucosal, transdérmica, vaginal, ótica, nasal y tópica. Además, solo a modo de ejemplo, la administración parenteral incluye inyecciones intramusculares, subcutáneas, intravenosas e intramedulares, así como inyecciones intratecales, intraventriculares directas, intraperitoneales, intralinfáticas e intranasales.
Los compuestos de la invención se pueden administrar por vía oral. La administración oral puede implicar la deglución, de modo que el compuesto penetre en el tracto gastrointestinal, o puede emplearse la administración bucal o sublingual mediante la cual el compuesto penetra en el torrente sanguíneo directamente desde la boca. Formulaciones adecuadas para la administración oral incluyen formulaciones sólidas tales como comprimidos, cápsulas que contienen materiales en partículas, líquidos o polvos, pastillas para chupar (incluyendo las llenas de líquido), masticables, materiales en multipartículas y nanopartículas, geles, solución sólida, liposomas, películas (incluyendo los mucoadhesivos), óvulos, esprays y formulaciones líquidas.
Los compuestos de la invención también se pueden utilizar en formas de dosificación de disolución rápida y desintegración rápida como las descritas en Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang y Chen (2001).
Formulaciones para la administración parenteral pueden formularse para ser de liberación inmediata y/o modificada. Formulaciones de liberación modificada incluyen liberación retardada, sostenida, pulsada, controlada, dirigida y programada. Por lo tanto, compuestos de la invención se pueden formular como un sólido, semisólido o líquido tixotrópico para la administración como depósito implantado que proporciona una liberación modificada del compuesto activo. Ejemplos de formulaciones de este tipo incluyen stents recubiertos con fármaco y microesferas de PGLA.
COMBINACIONES
Aunque los compuestos de la invención pueden dosificarse o administrarse como el único agente farmacéutico activo, también pueden utilizarse en combinación con uno o más compuestos de la invención o en unión con otros agentes. Cuando se administran como una combinación, los agentes terapéuticos se pueden formular como composiciones separadas que se administran simultánea o secuencialmente en diferentes momentos, o los agentes terapéuticos se pueden administrar como una sola composición.
La síntesis de compuestos de la invención se describió en el siguienteEsquema 1.
La síntesis de los Compuestos de Fórmula I se describió en elEsquema 1. El material de partida, Compuesto 1, se preparó siguiendo procedimientos similares conocidos en la bibliografía (p. ej., en el documento WO/2018/137679). La reacción de formación de amida de Compuesto 1 y Glicina sustituida proporcionó compuestos de Fórmula I.
La síntesis de los compuestos de Fórmula II se describió en elEsquema 2. El material de partida, Compuesto 2, se preparó siguiendo el procedimiento conocido en la bibliografía (p. ej., en el documento WO/2018/137679). La reacción de acilación de Compuesto 2 proporcionó compuestos de Fórmula II.
A menos que se indique lo contrario, todos los espectros de 1H RMN se realizaron en un instrumento Mercury de la serie Varian 300, 400, 500 MHz o un instrumento de la serie Bruker de 400, 500 MHz. En los casos en los que así se caracteriza, todos los protones observados se reseñan como partes por millón (ppm) campo abajo del tetrametilsilano (TMS) u otra referencia interna en el disolvente apropiado indicado.
Abreviaturas
DCM significa diclorometano
EA significa acetato de etilo
TLC significa cromatografía en capa fina
HATU significa hexafluorofosfato de 1-[bis(dimetilamino)metileno]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]piridinio 3-óxido DIPEA significa diisopropiletilamina
HPLC significa cromatografía líquida de alta resolución
LC-MS significa cromatografía líquida-espectrometría de masas.
RMN significa resonancia magnética nuclear.
Ejemplo 1:La síntesis de Compuesto 3.
A una solución del Compuesto 2 (1 g) en DCM (15 mL) se añadió piridina (263,1 mg, 1,5 equivalentes) a 0 °C y se agitó durante 0,5 h. Luego se añadió cloruro de acetilo (208,9 mg, 1,2 equivalentes) a la mezcla de reacción varias veces. La reacción se agitó durante 0,5 horas a 0 °C y la TLC indicó que la reacción se había completado. Luego se añadió agua (20 mL) a la reacción, las capas se separaron y la capa acuosa se extrajo con DCM (2 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El producto bruto se purificó mediante una placa de TLC preparativa para dar Compuesto 3 en forma de un sólido de 782,3 mg.
1H-RMN (400 MHz, CDCh):1,867-1,852.(d,J= 6, 3H), 2,139 (s, 3H), 3.160 (s, 3H), 4,130 (s, 3H), 4,396-4,489 (q,Ji= 14,4,J2=8,4, 2H), 4,613 (s, 2H), 5,796-5,816 (q,Ji= 4,8,J2=1,6, 1H), 6,499-6,522 (t,Ji= 4,8,J2= 4,4, 1H ), 7,230 7,285 (m 1H), 7,375-7,379 (d,J= 1,6, 1H), 8,139 (s, 1H), 8,143 (s, 1H); LC-MS (M+1 = 506).
Ejemplo 2: La síntesis de Compuesto 4.
A una solución de Compuesto 1 (200 mg) en tolueno (20 mL) se añadió (metoxicarbonil)glicina (78,6 mg, 1,2 equiv.), HATU (280,8 mg, 1,5 equiv.) y DIPEA (127 mg, 2 equiv.) a temperatura ambiente y se agitó. La reacción se agitó durante 5 horas a reflujo y se eliminó el agua con un separador de agua. La TLC indicó la compleción de la reacción, luego se añadió agua (30 mL) a la reacción, la capa acuosa se extrajo con EA (3 x 10 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (20 mL), se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa para dar Compuesto 4 en forma de un sólido de 146,6 mg. 1H-RMN (400 MHz, CDCl3): 1,840-1,856.(d,J= 6,4, 3H), 3,158 (s, 3H), 3,782 (s, 3H), 4,130 (s, 3H), 4,434-4,491 (m, 4H), 5,655 (s, 1H), 5,790 5,810 (q,Ji= 4,8,J2=1,6, 1H), 7,025-7,092 (m, 2H), 7,232-7,267 (m 1H), 7,334-7,355 (d,J= 8,4, 1H), 8,138-8,142 (s, 1H), 8,607 (s, 1H). LC-MS (M+1 = 522).
Ejemplo 3: La síntesis de Compuesto 5
A una solución de Compuesto 1 (100 mg) en DCM (5 mL) se añadió (etoxicarbonil)glicina (54,3 mg, 1,5 equiv), HATU (187,2 mg, 2 equiv) y DIPEA (80 mg, 2,5 equiv) a temperatura ambiente y se agitó. La reacción se agitó durante 8 horas a reflujo y luego se añadió agua (5 mL) a la reacción. La capa acuosa se extrajo con DCM (3 x 5 mL). Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 mL) y se secaron sobre sulfato de sodio anhidro. El producto bruto se purificó mediante TLC preparativa para dar Compuesto 5 como un sólido de 40,8 mg. 1H-RMN (400 MHz, CDCh): 1,263-1,354.(m, 3H), 1,839-1,855.(d,J= 6,4, 3H), 3,159 (s, 3H), 4,117-4,131 (s, 3H), 4,199-4,252 (q, J<1>= 7,2, J<2>= 6,8, 2H), 4,399-4,522 (m, 4H), 5,58 (s, 1 H), 5,795-5,811 (q,Ji= 4,8,J2= 1,61H), 7,047-7,090 (m 2H), 7,232-7,267 (m, 1H), 7,324-7,344 (d,J= 8, 1H), 8,142 (s, 1H), 8,146 (s, 1H). LC-MS (M+1=536).
Ensayos Biológicos:
Como se establece antes en esta memoria, los compuestos definidos en la presente invención poseen actividad antiproliferación. Estas propiedades pueden evaluarse, por ejemplo, utilizando uno o más de los procedimientos recogidos más adelante:
Un ensayo in vitro que determina la capacidad de un compuesto de ensayo de inhibir quinasas.
Se prepararon cepas de fago T7 marcadas con quinasa en un huésped deE. coIíderivado de la cepa BL21.E. coIíse hizo crecer hasta la fase logarítmica y se infectó con el fago T7 y se incubó con agitación a 32 °C hasta la lisis. Los lisados se centrifugaron y filtraron para eliminar los restos celulares. Las quinasas restantes se produjeron en células HEK-293 y posteriormente se etiquetaron con ADN para la detección por qPCR. Se trataron perlas magnéticas recubiertas de estreptavidina con ligandos de moléculas pequeñas biotinilados durante 30 minutos a temperatura ambiente para generar resinas de afinidad para ensayos de quinasa. Las perlas ligadas se bloquearon con biotina en exceso y se lavaron con tampón de bloqueo (SeaBlock (Pierce), BSA al 1 %, Tween 20 al 0,05 %, DTT 1 mM) para eliminar el ligando no unido y reducir la unión no específica. Las reacciones de unión se ensamblaron combinando quinasas, perlas de afinidad ligadas y compuestos de ensayo en tampón de unión 1x (20 % SeaBlock, 0,17x PBS, Tween 20 al 0,05 %, DTT 6 mM). Todas las reacciones se realizaron en placas de poliestireno de 96 pocillos en un volumen final de 0,135 ml. Las placas de ensayo se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 1 hora y las perlas de afinidad se lavaron con tampón de lavado (1 x PBS, Tween 20 al 0,05 %). A continuación, las perlas se volvieron a suspender en tampón de elución (1 x PBS, Tween 20 al 0,05 %, ligando de afinidad no biotinilado 0,5 μM) y se incubaron a temperatura ambiente con agitación durante 30 minutos. La concentración de quinasa en los materiales eluidos se midió mediante qPCR.
Se ensayó un número representativo de compuestos frente a líneas celulares BAF3 utilizando los ensayos de proliferación celular:
Cultivo celular e inoculación:
1. Las células en fase de crecimiento logarítmico se recolectaron y contaron mediante un contador de plaquetas. Se utilizó el método de exclusión con azul de tripano para detectar la viabilidad celular y asegurar que la viabilidad celular estuviera por encima del 90 %.
2. Ajuste de la concentración celular; se añadieron 90 μL de suspensión celular a placas de 96 pocillos respectivamente.
3. Las células en una placa de 96 pocillos se cultivaron durante la noche a 37 °C, 5 % de CO<2>y 95 % de humedad.
Dilución y dosificación de fármacos:
1. Preparar una solución de fármaco de 10 veces con la concentración más alta de 100 μM, 9 concentraciones y una dilución de 3,16 veces. Añadir 10 μL de solución de fármaco a cada uno de los pocillos de la placa de 96 pocillos inoculada con células y configurar 3 pocillos duplicados para cada una de las concentraciones de fármaco.
2. Las células en placas de 96 pocillos con fármaco añadido se cultivaron durante 72 horas a 37 °C, 5 % de CO<2>y 95 % de humedad, y luego se realizó el análisis CTG.
Tablero de lectura final:
1. Fundir el reactivo CTG y equilibrar las placas de células a temperatura ambiente durante 30 minutos. 2. Añadir un volumen igual de solución CTG a cada uno de los pocillos.
3. Vibrar en un agitador de órbita fija durante 5 minutos para lisar las células.
4. Coloque la placa de la células a temperatura ambiente durante 20 minutos para estabilizar la señal de luz fría.
5. Leer el valor de luz fría.
Los datos se analizaron mediante el software GraphPad Prism 5.0, y la curva de dosis-efecto se obtuvo ajustando los datos por regresión de curva S no lineal, y el valor CI<50>se calculó en consecuencia.
Tasa de supervivencia de células (%) = (Lumfármaco a ensayar — Lumcontrol de solución de cultivo)/(Lumcontrol de células — Lumcontrol de solución de cultivo) x 100 %
La siguiente Tabla A enumera compuestos representativos de la invención y su actividad en ensayos celulares.
Tabla A. Ensayos de proliferación celular
Se analizó un número representativo de compuestos en el ensayo P450 3A4 en microsomas hepáticos humanos para medir la inhibición de CYP:
Microsomas hepáticos humanos (HLM, por sus siglas en inglés) se almacenan a -80 °C. Antes del estudio, los microsomas se descongelaron en un baño de agua fría y luego se pusieron en hielo inmediatamente. Los compuestos de ensayo y el inhibidor específico de P450 3A4, ketoconazol, se disolvieron en DMSO para producir una solución madre de 10 mM. La solución madre se diluyó con acetonitrilo al 50 % para obtener una solución de trabajo a una concentración de 1,5 mM. La solución de trabajo se diluyó adicionalmente con tampón fosfato de potasio 0,1 M para obtener una serie de soluciones de trabajo en concentraciones de 150, 50, 15, 5, 1,5, 0,5, 0,15 y 0,05 μM. Las mezclas de incubación por duplicado contienen microsomas hepáticos humanos agrupados (0,1 mg/mL), MgCl<2>3,3 mM, sustrato de sonda CYP 3A4 testosterona (50 μM), inhibidor específico o compuestos de ensayo (30, 10, 3, 0,1,0,03, 0,01,0,003, 0,01 μM) en tampón fosfato de potasio 0,1 M (volumen total 0,1 mL). El control negativo contiene tampón fosfato 0,1 M en lugar de un inhibidor específico o compuesto de ensayo. Las concentraciones finales de DMSO y acetonitrilo fueron iguales o inferiores al 0,1 %. Las mezclas se preincuban durante 10 min a 37 °C. Luego, se añade NADPH 1 mM para iniciar una reacción. Después de una incubación de 10 min a 37 °C, las reacciones se terminan mediante la adición de 300 μL de acetonitrilo que contiene un patrón interno. La formación de los productos correspondientes se detecta por LC/MS/MS.
Método LCMS: Se utilizó un sistema API 4000 Qtrap acoplado con un sistema ACQUITY UPLC de Waters. El espectrómetro de masas está equipado con una interfaz Turbo Ion Spray (ESI) (Applied Biosystems, Concord, Ontario, Canadá). Se utilizaron paquetes de software Analyst 1.5 (Applied Biosystems) para controlar el sistema LC-MS/MS, así como para la adquisición y el procesamiento de datos. La separación cromatográfica se logró en la columna Waters ACQUITY UPLC b Eh C18 (50 x 2,1 mm DI, 1,7 μm). La temperatura de la columna se mantuvo a temperatura ambiente (25 °C). La fase móvil A es agua pura complementada con ácido fórmico al 0,1 % (v/v). La fase móvil B es acetonitrilo complementado con ácido fórmico al 0,1 % (v/v). El caudal se mantuvo a 0,6 mL/min.
Preparación de la muestra: Las reacciones se extinguieron mediante la adición de un volumen triple de una mezcla de metanol/acetonitrilo (1/1, v/v) enfriada con hielo que contenía un patrón interno. La mezcla se centrifugó a 4000 rpm durante 20 min. Se mezclaron 100 μL de sobrenadante con 200 μL de H<2>O y se inyectó la solución final para el análisis LC-MS/MS.
Análisis de datos: La relación del área del pico del producto (6p-hidroxitestosterona) al patrón interno se representa gráficamente como un porcentaje del control negativo relevante para cada una de las reacciones para representar la actividad enzimática residual. El valor CI<50>de un compuesto de ensayo se determina mediante regresión no lineal de una actividad enzimática gráfica frente a la concentración de inhibidor utilizando el software GraphPad Prism. El criterio general para evaluar el riesgo potencial de interacción fármaco-fármaco (DDI, por sus siglas en inglés) es el siguiente:
CI<50>>10 μM Inhibición de CYP baja;
3 μM < CI<50>< 10 μM Inhibición de CYP moderada
CI<50>< 3 μM Inhibición de CYP alta
La siguiente Tabla B enumera los compuestos representativos de la invención y su actividad en el Ensayo de Citocromo P4503A4. Compuesto 3 mostró una inhibición mucho más débil de CYP 3A4, lo que indica una probabilidad mucho menor de interacciones fármaco-fármaco.
Tabla B. Inhibición de CYP 3A4
Medición de la solubilidad:
Preparación de la solución estándar de referencia: se añadieron 2 mg de Compuesto individualmente a matraces volumétricos de 100 mL cada uno. El compuesto se diluyó con acetonitrilo hasta 100 mL.
Preparación de la solución de muestra: se añadieron individualmente 2 mg de Compuesto a un tubo eppendorf (EP) de 2 mL, seguido de la adición de 1 mL de solución tampón de pH 7,0 o 10,0 (20 mM). La solución se agitó durante 2 minutos y se dejó durante 30 minutos a 25 °C. Después de reposar durante 30 minutos, se formó un precipitado en el fondo del EP. Las soluciones se filtraron a través de un filtro de membrana de 0,2 um y luego se diluyeron 50 veces con agua.
Las soluciones estándar y de muestra se inyectaron en la HPLC en una columna Shim-Pack CLC-ODS C18 (150 mm x 6,0 mm, 5 um) con el mismo volumen. La fase móvil consistió en acetonitrilo con triclorometano al 2 % - tampón KH<2>PO<4>20 mM (pH = 7,0) a un caudal de 1 mL/minuto (40:60). La longitud de onda de detección es de 264 nm. Cálculo: solubilidad de la muestra = la concentración del patrón x Área de la muestra x 50 /Área del patrón. Compuesto 3 tenía una solubilidad mucho mayor que Compuesto 2 y lorlatinib a pH = 7,0.
Tabla C. Solubilidad de Compuestos de la invención
Ensayo de Xenoinjerto in vivo:
Se sigue un protocolo representativo para el experimento in vivo para establecer el modelo de xenoinjerto subcutáneo de la línea celular BaF3-SLC34A2-ROS1 en ratones sin pelaje y para evaluar la eficacia terapéutica in vivo de los compuestos: Animales: se obtuvieron ratones sin pelaje Balb/c machos (6~8 semanas de edad) de SLAC Laboratory Animal, Shanghai, China. Los animales se mantuvieron en condiciones SPF en jaulas superiores con filtro estériles y se alojaron en rejillas ventiladas con filtro HEPA. Los animales recibieron alimento estéril para roedores y agua ad libitum. Línea celular: BaF3-SLC34A2-ROS1, Modelos de xenoinjerto s.c. en ratones atímicos: Las células para implantación en ratones atímicos se recogieron y sedimentaron mediante centrifugación a 1200 r/min durante 5 min. Las células se lavaron una vez y se resuspendieron en tampón PBS estéril con 5x106 en 200 gl. Luego, las células se implantaron s.c. en la región escapular derecha de cada uno de los ratones y se dejaron crecer hasta 200 - 300 mm3 antes de la administración del compuesto. Preparación de la Formulación de Dosis: cada uno de los compuestos se suspendió en CMC-Na al 0,5 %. Aleatorización: cuando los volúmenes de los tumores se acerquen a 200 - 300 mm3, los ratones se distribuirán aleatoriamente en 5 grupos de acuerdo con el volumen del tumor. El día se indicará como D1 y los tratamientos se iniciarán en este día. Administración: La dosis se administrará con una aguja de sonda oral una vez al día durante varios días. El tratamiento de los compuestos administrados en CMC-Na al 0,5 % por sonda oral se inició cuando los tumores tenían un volumen de 200-300 mm3. Observaciones: Después de la inoculación, los animales serán controlados diariamente en cuanto a morbilidad y mortalidad. En el momento del control de rutina, se comprobará en los animales cualquier efecto del crecimiento del tumor y de los tratamientos sobre el comportamiento normal tal como la movilidad, el aumento/la pérdida de peso corporal (los pesos corporales se medirán dos veces por semana o cada dos días), el enmarañamiento de los ojos o el pelo y cualquier otro efecto anormal. La muerte y los signos clínicos observados se registrarán sobre la base del número de animales dentro de cada uno de los subconjuntos. Mediciones del Tamaño del Tumor: el volumen del tumor se determinó midiendo con calibradores vernier electrónicos cada 3 días y el volumen del tumor se calculó como el producto de su longitud x anchura 2 x 0,5. Estudios de efectos: el volumen del tumor se expresó en los días indicados como el volumen medio del tumor ± DE. Los valores de inhibición porcentual (%) se midieron para los ratones tratados con el fármaco en comparación con los ratones tratados con vehículo y se calcularon de la siguiente manera: Inhibición del crecimiento del tumor (TGI, %) = 100 -[MTV tratado/MTV control] x 100. Las diferencias significativas entre los grupos tratados frente a los de control (p < 0,05) se determinaron utilizando el test t. Al final del estudio, después de la extracción de sangre, a los ratones se les practicó la eutanasia por dislocación cervical, primero se recogió el tejido tumoral, luego se abrió la cavidad abdominal, se extirparon el hígado y el bazo, y luego se extrajo el peso después de eliminar la vesícula biliar, respectivamente. Se compararon el peso de los órganos y las proporciones de peso corporal/órgano entre los grupos tratados frente a los de control. Las relaciones se calcularon como sigue: Relaciones = Peso del órgano /(peso corporal-peso del tumor). Tanto el peso de los órganos como las relaciones de peso de órganos/cuerpos también se expresaron como media ± DE, y las diferencias significativas entre los grupos tratados frente a los de control (p < 0,05) se determinaron utilizando el test t.
La siguiente Tabla D enumera los compuestos representativos de la invención y su actividad en el modelo de xenoinjerto de la línea celular subcutánea BaF3-SLC34A2-ROS 1 en ratones sin pelaje descrito anteriormente. Compuestos 1 y 3 se dosificaron a 5 mg/kg por sonda oral una vez al día durante un cierto número de días. Se ponderó el tamaño del tumor. En el día 20, Compuesto 3 mostró una inhibición significativamente mejor del crecimiento del tumor en comparación con Lorlatinib. El peso restante del tumor para Compuesto 3 es mucho más pequeño que el de Lorlatinib (PF-06463922).
TABLA D. Peso del tumor el Día 20
Estudio PK:
Se siguió un protocolo representativo para el ensayo PK (farmacocinético) como sigue: Compuestos se administraron por vía IV u oral a los mismos animales. La dosis de cada uno de los compuestos fue de 1 mg/kg (volumen 5 ml/kg) IV y 10 mg/kg (volumen 10 ml/kg) por vía oral. La formulación para IV estaba en Solutol HS 15 al 10 % Solución Salina Tamponada con Fosfato al 90 % a 0,4 mg/mL. Se utilizó una suspensión al 100% (Tween 80 al 0,5 % en MC al 0,5 % en agua) a 0,5 mg/mL para la formulación oral. Recogida de muestras: para la vía IV, las muestras de plasma se recogieron en los intervalos de tiempo de 0,083, 0,25, 0,5, 1,2, 4, 8 y 24 h. Para la vía oral, se recogieron muestras de plasma en los intervalos de tiempo de 0,25, 0,5, 1, 2, 4, 8 y 24 h. La biodisponibilidad total se calcula sumando el compuesto original y los metabolitos principales. Análisis: se utilizó LC-MS/MS para calcular los parámetros PK: t<1/2>, tmáx, Cmáx, Vss y AUC, etc.
La siguiente TABLA E enumera compuestos seleccionados y su biodisponibilidad.
En ratas, Compuesto 2 demostró 49 % de biodisponibilidad oral. Compuestos 3 y 4 tienen una biodisponibilidad muy mejorada (F = 100 %).
Estudios de toxicidad
Un cierto número de compuestos representativos, incluyendo Lorlatinib (PF-06463922) y Compuesto 3, se testaron en estudios típicos de toxicidad de un mes en ratas con dosis de 8 mg/kg/día para las hembras y 16 mg/kg/día para los machos. Bajo las condiciones de este experimento, al final del período de administración del compuesto y al final del período de recuperación, #LYMPH y glóbulos rojos disminuyen en la sangre de algunos animales en el grupo al que se le administró dosis de Lorlatinib, y las plaquetas y/o el %NEUT muestran una tendencia creciente. El animal correspondiente mostró un tiempo más corto en el tiempo de protrombina. Por el contrario, no se observaron cambios similares en el Compuesto 3 a las mismas dosis o en el grupo de control del vehículo.
Ensayo de estabilidad:Se ensayó la estabilidad de los compuestos a 25 °C durante un mes, utilizando HPLC para medir la pureza. Se encontró que Compuesto 2 se descompuso significativamente a 25 °C, con un aumento de la impureza principal A y B desde el 1,13 % y el 1,39 % el Día 0 hasta el 3,98 % y el 8,34 % el Día 30, respectivamente. Compuesto 2 no es estable a -30°C. Por otro lado, Compuestos 3, 4 y 5 no mostraron cambios significativos a 0 °C o 25 °C (Tabla F).
Método y condición de HPLC:
Tabla F. Estabilidad de los compuestos a 25 °C durante un mes

Claims (16)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I:
  2. o una sal, solvato o enantiómero farmacéuticamente aceptables de los mismos, en donde R1 es alquilo C<1-6>o alcoxi C<1>-<6>, con la condición de que R1 no sea terc.-butoxilo. 2. El compuesto de la reivindicación 1, en donde la Fórmula I es la Fórmula II,
  3. 3. El compuesto de las reivindicaciones 1 ó 2 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en donde R1 es metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec.-butilo, iso-butilo o terc.-butilo.
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 3 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es metilo.
  5. 5. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es metoxilo, etoxilo, n- propoxilo, isopropoxilo, n-butoxilo, sec.-butoxilo, iso-butoxilo.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 5 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es metoxilo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 5 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde R1 es etoxilo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 1 o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo seleccionado del grupo que consiste en:
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 8, seleccionado del grupo que consiste en:
    o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable del mismo.
  10. 10. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 y un soporte farmacéuticamente aceptable.
  11. 11. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o la composición farmacéutica de la reivindicación 10, para uso como medicamento.
  12. 12. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o la composición farmacéutica de la reivindicación 10, para uso en el tratamiento o la prevención de un trastorno hiperproliferativo.
  13. 13. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, o la composición farmacéutica de la reivindicación 10, para uso en el tratamiento o la prevención del trastorno de angiogénesis.
  14. 14. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de neoplasias.
  15. 15. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de enfermedades cancerosas seleccionadas de cáncer de pulmón y/o cáncer de cerebro.
  16. 16. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9 para uso en el tratamiento de neoplasias en combinación con uno o más agentes anticancerígenos.
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