MD4590C1 - Derivaţi macrociclici pentru tratamentul bolilor proliferative - Google Patents

Derivaţi macrociclici pentru tratamentul bolilor proliferative Download PDF

Info

Publication number
MD4590C1
MD4590C1 MDA20140086A MD20140086A MD4590C1 MD 4590 C1 MD4590 C1 MD 4590C1 MD A20140086 A MDA20140086 A MD A20140086A MD 20140086 A MD20140086 A MD 20140086A MD 4590 C1 MD4590 C1 MD 4590C1
Authority
MD
Moldova
Prior art keywords
nr9r10
cr5r6
alkyl
cycloalkyl
hydrogen
Prior art date
Application number
MDA20140086A
Other languages
English (en)
Russian (ru)
Other versions
MD20140086A2 (ro
MD4590B1 (ro
Inventor
Саймон Бейли
Бенджамин Джозеф БЁРК
Майкл Раймонд КОЛЛИНС
Цзинжун Джин Цуй
Джудит Гейл Дил
Роберт Луис Хоффман
Циньхуа Хуан
Тед Уильям ДЖОНСОН
Роберт Стивен Кания
Джон Чарльз Кат
Фыонг Тхи Куи Ле
Мишель Энн Мактиг
Синтия Луиза Палмер
Пол Фрэнсис Ричардсон
Нил Уильям СЕЙЧ
Original Assignee
Pfizer Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=48142828&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=MD4590(C1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Pfizer Inc. filed Critical Pfizer Inc.
Publication of MD20140086A2 publication Critical patent/MD20140086A2/ro
Publication of MD4590B1 publication Critical patent/MD4590B1/ro
Publication of MD4590C1 publication Critical patent/MD4590C1/ro

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D491/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D491/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00
    • C07D491/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed ring system both one or more rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms and one or more rings having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D451/00 - C07D459/00, C07D463/00, C07D477/00 or C07D489/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D491/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D498/08—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
    • C07D513/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D513/18—Bridged systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D273/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00
    • C07D273/02—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D261/00 - C07D271/00 having two nitrogen atoms and only one oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Invenţia se referă la compuşi cu formula (I)(I)unde substituenţii sunt definiţi în descriere şi la sărurile farmaceutice acceptabile ale acestora, la compoziţii farmaceutice ce conţin compuşii (I) şi sărurile lor şi la utilizarea acestora. Compuşii şi sărurile (I) inhibă kinaza limfomului anaplastic (ALK) şi/sau EML4-ALK şi sunt utili pentru tratamentul sau ameliorarea tulburarilor proliferative celulare anormale, cum ar fi cancerul.Revendicări: 17

Description

Prezenta invenţie se referă la compuşii cu formula (Ф) şi (I)-(XXX) şi la sărurile lor farmaceutic acceptabile, la compoziţiile farmaceutice care conţin asemenea compuşi şi săruri şi la utilizarea acestora. Compuşii şi sărurile prezentei invenţii inhibă kinazele limfomului anaplastic (ALK) şi sunt utili pentru tratamentul sau ameliorarea tulburărilor proliferative celulare anormale, cum ar fi cancerul.
Kinaza limfomului anaplastic (ALK) este un membru al superfamiliei receptorului tirozin kinazic şi la nivel de secvenţă aminoacidă este strâns legată cu aşa membri, cum ar fi Ros-1, tirozin kinaza leucocitelor, receptorul pentru insulină şi cMet (receptorul pentru factorul de creştere hepatic) [1]. Ca şi toţi membrii acestei familii de gene, ea are un domen care leagă ligandul extracelular, care conţine secvenţa kinazei transmembranare şi intracelulare a regiunii catalitice/domenului de semnalizare. Identitatea ligandului de semnalizare pentru ALK încă nu este elucidată şi în literatura de specialitate au fost propuse diferite mecanisme [2, 3, 4, 5]. Stimularea ALK conduce la o cascadă de semnalizare intracelulară prin fosfolipaza-C, PI3kinază şi STAT3 (printre alte proteine de semnalizare) [6].
ALK este în mare măsură exprimată în sistemul nervos în curs de dezvoltare [7]. Abundenţa relativă are tendinţă de descreştere la animalul adult, deşi expresia sa se menţine în anumite regiuni ale creierului, ale măduvei spinării şi ochilor [8].
ALK are un rol important în oncologie [9]. Mutaţiile punctiforme în toată lungimea enzimei ALK, conduc la activarea enzimei, precum şi la creşterea expresiei enzimei pe toată lungimea, care, cum s-a menţionat, conduce la neuroblastom. În plus, fuziunea ALK cu alte proteine conduce la evenimente de translocare genetică, care de asemenea, cum s-a menţionat, conduc la activarea domeniului kinazei asociat cu cancer. Un număr de asemenea translocări ALK, care conduc la fuziuni ale genei, sunt detectate în limfoame, cea mai răspândita fiind fuziunea nucleofosmin NPM-ALK, întâlnită în limfoame anaplazice cu celule mari. Fuziunea ALK cu EML4 conduce la o proteină himerică (EML4-ALK) considerată a fi responsabilă pentru 3-5% din adenocarcinoamele pulmonare cu celule mari (NSCLC) [10].
Crizotinib este un dublu inhibitor puternic al tirozin kinazei (TK), care vizează c-Met şi ALK, care recent şi-a găsit aplicare în tratamentul pacienţilor cu NSCLC care cuprindeau evenimentul de fuziune EML4-ALK [11]. Crizotinibul este cunoscut din literatura brevetară [12, 13]. Rezistenţa dobândită la terapia cu crizotinib a fost raportată şi atribuită unei mutaţii L1196M şi C1156Y în proteina de fuziune ALK-EL4 [14]. În calitate de terapie crizotinibul devine mai disponibil la scară largă la pacienţii cu evenimentul de fuziune a genei EML4-ALK, probabil că mutaţiile L1196M şi C1156Y şi, eventual, alte mutaţii vor juca un rol mai predominant în rezistenţă dobândită la terapia cu crizotinib. Sunt descrise şi alte mutaţii de rezistenţă la inhibitorul ALK, care se produc în domeniul kinazei ALK în gena de fuziune NPM-ALK . [15]
Astfel, există necesitate de inhibitori de ALK şi inhibitori EML4-ALK, care au un profil farmacologic adecvat, de exemplu în ceea ce priveşte potenţa, selectivitatea, farmacocinetica, capacitatea de a trece bariera hematoencefalică şi durata de acţiune. Mai concret, există necesitatea unor inhibitori de ALK, care inhibă proteina de fuziune EML4-ALK având o mutaţie L1196M şi/sau C1156Y. În acest context prezenta invenţie se referă la noi inhibitori de ALK.
Prezenta invenţie se referă, în parte, la compuşi noi şi la săruri farmaceutic acceptabile ale acestora, care pot modula activitatea ALK şi/sau EML4-ALK, efectuând, astfel, funcţii biologice, inclusiv, dar nefiind exhaustive, inhibarea proliferării celulare şi invazivităţii celulelor, inhibarea metastazelor, inducând apoptoza sau inhibarea angiogenezei. De asemenea, sunt prevăzute compoziţii farmaceutice şi medicamente, care conţin compuşii sau sărurile, conform invenţiei, solitar sau în combinaţie cu alţi agenţi terapeutici sau agenţi paliativi. Prezenta invenţie se referă, de asemenea, în parte, la metode de preparare a compuşilor noi, sărurilor şi compoziţiilor acestora şi la metode de utilizare a acestora.
Trebuie de avut în vedere, că fiecare din variantele descrise de compuşi, conform invenţiei, pot fi combinate în monoterapie sau în combinaţie cu orice alt exemplu de realizare a compuşilor, cu condiţia ca astfel de realizări să fie compatibile între ele.
Într-un aspect invenţia prevede un compus cu formula (I)
(I)
în care:
X se selectează din grupa constând din: -(CR5R6)qO(CR5R6)r-, (CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- şi -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-; or
X reprezintă C6-C12 arilen sau heteroarilen cu 5-12 membri, fiecare din care este opţional substituit cu 0-4 substituenţi R12;
Y şi Z fiecare independent reprezintă N sau CH, cu condiţia că în cazul, în care Y reprezintă N, Z reprezintă CH şi când Z reprezintă N, Y reprezintă CH;
T reprezintă N sau CR11a; U reprezintă N sau CR11b; V reprezintă N sau CR11c şi W reprezintă N sau CR11d; cu condiţia de nu mai mult de doi T, U.
V şi W reprezintă N;
Q reprezintă O sau CH2;
A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-12 membri;
R1 se selectează din grupa constând din hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 şi R12 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qC3-C6 cicloalchil, -(CR5R6)qC6-C12 aril, -(CR5R6)q- heteroaliciclil cu 3-12 membri, -(CR5R6)q heteroaril cu 5-6 membri, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 şi R4 fiecare independent este selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat din hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri;
fiecare R11a, R11b, R11c şi R11d este independent selectat din grupa constând din hidrogen, halogen şi C1-C6 alchil;
m este 0, 1, 2 sau 3;
n este 0, 1, 2 sau 3;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Într-o realizare a acestui aspect T reprezintă CR11a; U reprezintă CR11b; V reprezintă CR11c şi W reprezintă CR11d. Într-o realizare a acestui aspect T reprezintă N; U reprezintă CR11b; V reprezintă CR11c şi W reprezintă CR11d. Într-o altă realizare a acestui aspect T reprezintă CR11a; U reprezintă N; V reprezintă CR11c şi W reprezintă CR11d. Într-o altă realizare a acestui aspect T reprezintă CR11a; U reprezintă CR11b; V reprezintă N şi W reprezintă CR11d. Într-o realizare ulterioară a acestui aspect T reprezintă CR11a; U reprezintă CR11b; V reprezintă CR11c şi W reprezintă N. Într-o altă realizare a acestui aspect T şi U reprezintă N; V reprezintă CR11c şi W reprezintă CR11d. Într-o altă realizare a acestui aspect T şi V reprezintă N; U reprezintă CR11b şi W reprezintă CR11d. Într-o altă realizare a acestui aspect T şi W reprezintă N; U reprezintă CR11b şi V reprezintă CR11c. În că Într-o realizare a acestui aspect U şi V reprezintă N; T reprezintă CR11a şi W reprezintă CR11d. Într-o altă realizare a acestui aspect U şi W reprezintă N; T reprezintă CR11a şi V reprezintă CR11c. Într-o altă realizare a acestui aspect V şi W reprezintă N; T reprezintă CR11a şi U reprezintă CR11b.
În unele variante, cel puţin unul dintre R11a, R11b, R11c şi R11d reprezintă halogen, de preferinţă fluor sau clor. În alte realizări, cel puţin doi dintre R11a, R11b, R11c şi R11d reprezintă halogen, de preferinţă fluor sau clor. În unele din asemenea realizări R11b reprezintă halogen, de preferinţă fluor. În unele realizări fiecare din R11a, R11c şi R11d reprezintă hidrogen. În realizările specifice T reprezintă CR11a; U reprezintă CR11b; V reprezintă CR11c şi W reprezintă CR11d; R11b reprezintă halogen, in particular fluor; şi fiecare dintre R11a, R11c şi R11d reprezintă hidrogen.
Într-un alt aspect al acestei realizări Y reprezintă CH şi Z reprezintă CH. Într-o altă realizare Y reprezintă CH şi Z reprezintă N. În că Într-o realizare Y reprezintă N şi Z reprezintă CH.
Într-o realizare a acestui aspect X reprezintă -(CR5R6)qO(CR5R6)r-. În unele astfel de realizări concrete, când X reprezintă -(CR5R6)qO(CR5R6)r-, m este 0 şi n este 3. În alte asemenea realizări m este 1 şi n este 2. În alte asemenea realizări m este 2 şi n este 1. În alte asemenea realizări m este 3 şi n este 0. În continuare în asemenea realizări m este 3 şi n este 3. În alte asemenea realizări m este 2 şi n este 2. Într-o altă asemenea realizare m este 1 şi n este 1. Într-o altă asemenea variantă de realizare m este 0, n este 3, q este 0 şi r este 0. Într-o altă asemenea realizare m este 1, n este 2, q este 0 şi r este 0. Într-o altă asemenea variantă de realizare m este 2, n este 1, q este 0 şi r este 0. Într-o altă asemenea variantă de realizare m este 3, n este 0, q este 0 şi r este 0.
Într-o altă realizare a acestui aspect, X este selectat din grupa constând din: -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- şi -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-. Într-o altă asemenea realizare X reprezintă -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-. În că în tr-una din asemenea realizări X reprezintă -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-. În că în tr-una din asemenea realizări a acestui aspect X reprezintă -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-.
Într-o altă realizare a acestui aspect X reprezintă -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-. În unele din asemenea realizări, când X reprezintă -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, m este 0 şi n este 3. În altele din asemenea realizări m este 1 şi n este 2. În că în una din asemenea realizări m este 2 şi n este 1. În alte din asemenea realizări m este 3 şi n este 0. In în că alte astfel de realizări m este 3 şi n este 3. În continuare în asemenea realizări m este 2 şi n este 2. În alte asemenea realizări m este 1 şi n este 1.
Într-o altă realizare a acestui aspect, X reprezintă -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-. În alte asemenea realizări, când X reprezintă -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-, m este 0 şi n este 1. În alte asemenea realizări m este 0 şi n este 2. În că în alte asemenea realizări m este 0 şi n este 3. În alte asemenea realizări m este 2 şi n este 0. În una din asemenea realizări m reprezintă 2 şi n reprezintă 2. Într-o altă asemenea variantă de realizare m este 0, n este 1, q este 0 şi r este 0. Într-o altă asemenea variantă de realizare m este 0, n este 2, q este 0 şi r este 0. Într-o altă asemenea variantă de realizare m este 0, n este 3, q este 0 şi r este 0. Într-o altă asemenea variantă de realizare, m este 0, n este 0, q este 0 şi r este 1. Într-o altă asemenea variantă de realizare, m este 0, n este 0, q este 0 şi r este 2. Într-o altă asemenea variantă de realizare m este 2, n este 0, q este 0 şi r este 0.
Într-o altă realizare a acestui aspect X reprezintă -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-. În tr-una din asemenea realizări, când X reprezintă -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-, m este 0 şi n este 1. În alte astfel de realizări m este 0 şi n este 2. În alte astfel de realizări m este 2 şi n este 0. În alte astfel de realizări m este 0 şi n este 3. În alte astfel de realizări m este 2 şi n este 0. În alte astfel de realizări m este 2 şi n este 2. Într-o altă asemenea variantă de realizare m reprezintă 0, n este 1, q este 0 şi r este 0. Într-o altă asemenea variantă de realizare, m este 0, n este 2, q este 0 şi r este 0. Într-o altă asemenea variantă de realizare m este 0, n este 3, q este 0 şi r este 0. Într-o altă asemenea variantă de realizare, m este 0, n este 0, q este 0 şi r este 1. Într-o altă asemenea variantă de realizare, m este 0, n este 0, q este 0 şi r este 2. Într-o altă asemenea variantă de realizare, m este 2, n este 0, q este 0 şi r este 0. Într-o altă asemenea variantă de realizare, m este 1, n este 1, q este 0 şi r este 0. Într-o altă asemenea variantă de realizare, m este 2, n este 1, q este 0 şi r este 0.
Într-o altă asemenea variantă de realizare m este 3, n este 0, q este 0 şi r este 0.
Într-o altă realizare a acestui aspect, X reprezintă C6-C12 arilen sau heteroarilen cu 5-12 membri, fiecare din care este opţional substituit cu 0-4 substituenţi R12. În unele din asemenea realizări m este 0 şi n este 1. În alte asemenea realizări m este 0 şi n este 2. Într-o altă realizare a acestui aspect X reprezintă C6-C12 arilen sau heteroarilen cu 5-12 membri selectat din grupa constând dintr-un inel 1,2-disubstituit de fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol, fiecare din care este opţional substituit cu 0-4 substituenţi R12. În unele astfel de aplicaţii concrete m este 0 şi n este 1. În unele variante de realizare m este 0 şi n este 2.
În realizările specifice X se selectează din grupa constând din:
în care asteriscurile (*) reprezintă punctele de ataşament la inelul macrociclic.
Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10.
Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil. În realizările specifice R1 reprezintă hidrogen, metil, etil sau ciclopropil. În alte realizări R1 reprezintă hidrogen. În alte realizări R1 reprezintă metil. În alte realizări R1 reprezintă etil. În alte realizări R1 reprezintă ciclopropil.
Într-o altă realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10.
Într-o altă realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN.
Într-o altă realizare a acestui aspect R3 şi R4 fiecare este independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil. În exemplele de realizare frecvente R3 şi R4 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil. În alte asemenea realizări fiecare dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen. În alte asemenea realizări unul dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen şi altul reprezintă metil.
În alte realizări ale acestui aspect Q reprezintă O. În că în alte realizări ale acestui aspect Q reprezintă CH2.
Într-o variantă de realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-12 membri. În variantele de realizare a acestui aspect inelul A este opţional substituit cu 0 până la 4 grupe substituente , cum ar fi -(R2)p, în care p este 0, 1, 2, 3 sau 4. Se va înţelege de către specialiştii în domeniu, că numărul de substituenţi R2 pe inelul A este limitat de numărul de poziţii de valenţă deschise pe inelul A, în care două dintre poziţiile de valenţă sunt folosite pentru a încorpora inelul A în nucleul macrociclic.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă C6-C12 aril sau un inel heteroaril cu 5-12 membri selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În alte asemenea realizări A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin şi triazin. În alte variante de realizare A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În anumite realizări A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: pirazol, traizol, tiazol, izotiazol şi izoxazol. În realizările specifice A reprezintă un inel de pirazol. În alte realizări A reprezintă un inel de traizol. În alte realizări A reprezintă un inel de izotiazol. În alte asemenea realizări A reprezintă un inel de izoxazol. În alte realizări ulterioare A reprezintă un inel de fenil sau piridil.
În alte asemenea realizări ale acestui aspect A este selectat din grupa constând din:
în care asteriscurile (*) reprezintă punctele de ataşament în inelul macrociclic.
În unele astfel de aplicaţii concrete p este 0, 1 sau 2 şi fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN.
În unele realizări ale acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din:
în care asteriscurile (*) reprezintă punctele de ataşament în inelul macrociclic.
În unele realizări p este 0, 1 sau 2 şi fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN.
În alte variante ale acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din:
în care asteriscurile (*) reprezintă punctele de ataşament în inelul macrociclic.
În unele astfel de aplicaţii concrete p este 0, 1 sau 2 şi fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN.
În realizările specifice A este selectat din grupa constând din:
în care asteriscurile (*) reprezintă punctele de ataşament în inelul macrociclic şi în care R2 este selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN. În alte asemenea variante de realizare R2 este selectat din grupa constând din: metil, etil, ciclopropil, metoxi, etoxi şi -CN.
În alte realizări specifice A este selectat din grupa constând din:
în care asteriscurile (*) reprezintă punctele de ataşament în inelul macrociclic şi în care R2 este selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil şi în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen sau -OH. În unele astfel de aplicaţii R2 este selectat din grupa constând din: metil, etil, -2-hidroxietil, propil, izopropil, n-butil, izobutil, sec-butil, difluoretil, trifluoretil, ciclopropil şi ciclobutil.
Anumite exemple de realizare preferate cu formula (Ф) sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia au una, două sau mai multe dintre următoarele caracteristici preferate, care pot apărea în combinaţie, în măsura în care sunt compatibile cu fiecare alta:
T reprezintă CR11a; U reprezintă CR11b; V reprezintă CR11c şi W reprezintă CR11d; în care, cel puţin, unul din R11a, R11b, R11c şi R11d reprezintă halogen, mai potrivit fiind fluor sau clor;
R11b reprezintă halogen, de preferinţă fluor şi fiecare R11a, R11c, şi R11d reprezintă hidrogen;
X reprezintă -(CR5R6)qO(CR5R6)r-, în care fiecare R5 şi R6 reprezintă H; m este 0 şi n este 0;
X reprezintă -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, în care fiecare R5 şi R6 reprezintă H; m este 0 şi n este 0;
X reprezintă -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- ,în care fiecare R5 şi R6 reprezintă H, m este 0 şi n este 0;
q este 1, şi r este 1;
q este 0, şi r este 1;
Y şi Z fiecare reprezintă CH;
Y reprezintă N şi Z reprezintă CH;
Q reprezintă O;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil;
R1 reprezintă hidrogen, metil, etil sau ciclopropil;
R1 reprezintă metil;
A reprezintă C6-C12 aril sau inel de heteroaril cu 5-12 membri selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol;
A reprezintă C6-C12 aril sau inel de heteroaril cu 5-12 membri cu fenil, pirazol, imidazol, traizol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol;
A reprezintă C6-C12 aril sau inel de heteroaril cu 5-12 membri cu fenil, pirazol, traizol, izotiazol şi izoxazol;
A reprezintă pirazol;
p este 0, 1 sau 2;
R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN;
R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil;
R3 şi R4 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil;
unul din R3 şi R4 reprezintă hidrogen şi altul reprezintă metil;
R5 şi R6 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil;
R5 şi R6 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil;
fiecare din R5 şi R6 reprezintă hidrogen;
R7 şi R8 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10 şi
fiecare R9 şi R10 este independent selectat din hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil.
Exemplele de realizare descrise mai sus ca fiind potrivite pentru compuşii cu formula (Ф), inclusiv combinaţiile de realizări preferate, sunt, de asemenea, potrivite pentru compuşii cu formulele (I) până la (XXX), în măsura în care sunt compatibile cu fiecare altul, aşa cum este descris în continuare.
Grupele aromatice şi heteroaromatice specifice descrise mai sus ca fiind potrivite pentru inelul A din formula Ф sunt, de asemenea, potrivite pentru inelul A din compuşii cu formulele (I) până la (XXX), aşa cum este descris în continuare.
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (I)
(I)
în care:
X este selectat din grupa constând din: -(CR5R6)qO(CR5R6)r-, -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- şi -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-;
Y şi Z fiecare independent reprezintă N sau CH, cu condiţia că în cazul, în care Y reprezintă N, Z reprezintă CH şi când Z reprezintă N, Y reprezintă CH;
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 şi R4 fiecare independent este selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri;
m este 0, 1, 2 sau 3;
n este 0, 1, 2 sau 3;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Într-o realizare a acestui aspect Y reprezintă N. Într-o altă realizare a acestui aspect Z reprezintă N. Într-un alt aspect al acestei realizări Y reprezintă CH şi Z reprezintă CH.
Într-o altă realizare a acestui aspect, X reprezintă -(CR5R6)qO(CR5R6)r-. Într-o altă asemenea realizare în cazul, în care X reprezintă -(CR5R6)qO(CR5R6)r-, m este 0 şi n este 3. Într-o altă asemenea realizare m este 1 şi n este 2. În alte astfel de realizări m este 2 şi n este 1. În alte astfel de realizări m este 3 şi n este 0. In în că alte astfel de realizări m este 3 şi n este 3. În alte astfel de realizări m este 2 şi n este 2. În alte astfel de realizări m este 1 şi n este 1. În alte astfel de realizări, m este 0, n este 3, q este 0 şi r este 0. In în că alte astfel de realizări m este 1, n este 2, q este 0 şi r este 0. În alte astfel de realizări m este 2, n este 1, q este 0 şi r este 0. In în că alte astfel de realizări m este 3, n este 0, q este 0 şi r este 0.
Într-o altă realizare a acestui aspect, X este selectat din grupa constând din: -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- şi -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-. Într-o asemenea realizare a acestui aspect X reprezintă -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-. Într-un alt astfel de exemplu de realizare a acestui aspect X reprezintă -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-. Într-un alt astfel de exemplu de realizare a acestui aspect X reprezintă -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-.
Într-o altă realizare a acestui aspect, X reprezintă -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-. În unele astfel de aplicaţii concrete în cazul, în care X reprezintă -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, m este 0 şi n este 3. În alte astfel de realizări m este 1 şi n este 2. În alte astfel de realizări m este 2 şi n este 1. În alte astfel de realizări m este 3 şi n este 0. In în că alte astfel de realizări m este 3 şi n este 3. În alte astfel de realizări m este 2 şi n este 2. În alte astfel de realizări m este 1 şi n este 1. În alte astfel de realizări m este 0, n este 3, q este 0 şi r este 0. In în că alte astfel de realizări m este 1, n este 2, q este 0 şi r este 0. În alte astfel de realizări, m este 2, n este 1, q este 0 şi r este 0. In în că alte astfel de realizări m este 3, n este 0, q este 0 şi r este 0. În alte astfel de realizări m este 1, n este 1, q este 0 şi r este 0.
Într-o altă realizare a acestui aspect X reprezintă -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-. În unele astfel de aplicaţii concrete în cazul, în care X reprezintă -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r, m este 0 şi n este 2. În alte astfel de realizări m este 0 şi n este 1. In în că alte astfel de realizări m este 2 şi n este 0. În alte astfel de realizări m este 2 şi n este 2. În alte astfel de realizări m este 0, n este 2, q este 0 şi r este 0. In în că alte astfel de realizări m este 0, n este 1, q este 0 şi r este 0. În alte astfel de realizări m este 2, n este 0, q este 0 şi r este 0.
Într-o altă realizare a acestui aspect X reprezintă -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-. În unele astfel de aplicaţii concrete în cazul, în care X reprezintă -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-, m este 0 şi n este 2. În alte astfel de realizări m este 0 şi n este 1. In în că alte astfel de realizări m este 2 şi n este 0. În alte astfel de realizări m este 0, n este 2, q este 0 şi r este 0. In în că alte astfel de realizări m este 0, n este 1, q este 0 şi r este 0. În alte astfel de realizări m este 2, n este 0, q este 0 şi r este 0.
Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10. Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil. În realizările specifice R1 reprezintă hidrogen, metil, etil sau ciclopropil. În asemenea realizări R1 reprezintă hidrogen. În alte realizări R1 reprezintă metil. În alte realizări R1 reprezintă etil. În alte realizări R1 reprezintă ciclopropil.
Într-o altă realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10.
Într-o altă realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În exemplele de realizare specifice ale acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din inele specifice menţionate ca fiind potrivite pentru compuşii cu formula Ф.
Într-o altă realizare a acestui aspect R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil. În exemplele de realizare a acestui aspect R3 şi R4 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil. În unele astfel de aplicaţii concrete fiecare din R3 şi R4 reprezintă hidrogen. În alte astfel de realizări unul din R3 şi R4 reprezintă hidrogen şi altul reprezintă metil.
Anumite exemple de realizare preferate cu formula (I) sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia au una, două sau multe dintre următoarele caracteristici preferate, care pot apărea în combinaţie, în măsura în care sunt compatibile cu fiecare alta:
X reprezintă -(CR5R6)qO(CR5R6)r-, în care fiecare din R5 şi R6 reprezintă H; m este 0 şi n este 0;
X reprezintă -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, în care fiecare din R5 şi R6 reprezintă H; m este 0 şi n este 0;
X reprezintă -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- , în care fiecare din R5 şi R6 reprezintă H, m este 0 şi n este 0;
q este 1, şi r este 1;
q este 0, şi r este 1;
Y şi Z fiecare reprezintă CH;
Y reprezintă N şi Z reprezintă CH;
R1 este selectat din grupa constând din hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil;
R1 reprezintă hidrogen, metil, etil sau ciclopropil;
R1 reprezintă metil;
A reprezintă C6-C12 aril sau un inel heteroaril cu 5-12 membri selectat din grupa constând din fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol;
A reprezintă C6-C12 aril sau un inel heteroaril cu 5-12 membri de fenil, pirazol, imidazol, traizol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol;
A reprezintă C6-C12 aril sau un inel heteroaril cu 5-12 membri de fenil, pirazol, traizol, izotiazol şi izoxazol;
A reprezintă pirazol;
p este 0, 1 sau 2;
R2 este independent selectat din grupa constând din C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN;
R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din hidrogen şi C1-C6 alchil;
R3 şi R4 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil;
unul dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen şi altul reprezintă metil;
R5 şi R6 fiecare independent este selectat din grupa constând din hidrogen şi C1-C6 alchil;
R5 şi R6 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil;
fiecare dintre R5 şi R6 reprezintă hidrogen;
R7 şi R8 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil.
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (II)
(II)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 şi R4 fiecare independent este selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Într-o realizare a acestui exemplu fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10.
Într-un alt aspect al acestei realizări fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN.
Într-o altă realizare a acestui aspect, R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din hidrogen şi C1-C6 alchil. În alte exemple de asemenea realizări R3 şi R4 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil. În unele astfel de aplicaţii concrete fiecare dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen. În alte astfel de realizări unul dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen şi altul reprezintă metil.
Într-o altă realizare a acestui aspect, A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În exemplele de realizare specifice ale acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din inelele specifice menţionate anterior ca fiind potrivite pentru compuşii cu formula Ф.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol; fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; şi R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil. În alte astfel de realizări fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; şi R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (III)
(III)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 şi R4 fiecare independent este selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Într-o realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10. Într-o altă realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil. În unele exemplele de realizare R3 şi R4 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil. În unele astfel de aplicaţii concrete fiecare R3 şi R4 reprezintă hidrogen. În alte astfel de realizări unul din R3 şi R4 reprezintă hidrogen şi altul reprezintă metil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În exemplele de realizare specifice ale acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din inele specifice menţionate ca fiind potrivite pentru compuşii cu formula Ф.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol; fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; şi R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (IV)
(IV)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 şi R4 fiecare independent este selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Într-o realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând di8n: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10. Într-o altă realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil. În alte exemplele de realizare R3 şi R4 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil. În unele astfel de aplicaţii concrete fiecare din R3 şi R4 reprezintă hidrogen. În alte astfel de realizări unul dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen şi altul reprezintă metil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În exemplele de realizare specifice ale acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din inele specific menţionate ca fiind potrivite pentru compuşii cu formula Ф.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol; fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; şi R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol; fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; şi R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (V)
(V)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 reprezintă selectat din grupa constând din hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, --C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 şi R4 este fiecare independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Într-o realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10. Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil. În realizările specific R1 reprezintă hidrogen, metil, etil sau ciclopropil. În unele realizări R1 reprezintă hidrogen. În alte realizări R1 reprezintă metil. În alte realizări R1 reprezintă etil. În alte realizări R1 reprezintă ciclopropil.
Într-o altă realizare a acestui aspect, fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10. Într-o altă realizare a acestui aspect, R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil. În unele exemplele de realizare R3 şi R4 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil. În unele astfel de aplicaţii concrete fiecare din R3 şi R4 reprezintă hidrogen. În alte astfel de realizări unul dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen şi altul reprezintă metil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În exemplele de realizare specifice ale acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din inelele specific menţionate ca fiind potrivite pentru compuşii cu formula Ф.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol; fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; şi R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (VI)
(VI)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 şi R4 este fiecare independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Într-o realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10. Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil. În realizările specific R1 reprezintă hidrogen, metil, etil sau ciclopropil. În unele realizări R1 reprezintă hidrogen. În alte realizări R1 reprezintă metil. În alte realizări R1 reprezintă etil. În alte realizări R1 reprezintă ciclopropil.
Într-o altă realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10. Într-o altă realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect, R3 şi R4 are fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil. În exemplele de realizare frecvente R3 şi R4 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil. În unele astfel de aplicaţii concrete fiecare dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen. În alte astfel de realizări unul dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen şi altul reprezintă metil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. Într-o altă realizare a acestui aspect R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În exemplele de realizare specifice ale acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din inele specific menţionate ca fiind potrivite pentru compuşii cu formula Ф.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol; fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; şi R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (VII)
(VII)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 şi R4 este fiecare independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Într-o realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10. Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil. În realizările specificeR1 reprezintă hidrogen, metil, etil sau ciclopropil. În unele realizări R1 reprezintă hidrogen. În alte realizări R1 reprezintă metil. În alte realizări R1 reprezintă etil. În alte realizări R1 reprezintă ciclopropil.
Într-o altă realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10. Într-o altă realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil. În exemplele de realizare frecvente R3 şi R4 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil. În unele astfel de aplicaţii concrete fiecare din R3 şi R4 reprezintă hidrogen. În alte astfel de realizări unul dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen şi altul reprezintă metil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. Într-o altă realizare a acestui aspect R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În exemplele de realizare specifice ale acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din inele specifice menţionate ca fiind potrivite pentru compuşii cu formula Ф.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol; fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; şi R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Anumite exemple de realizare preferate cu formulele (V), (V) şi (VI) sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia au una, două sau mai multe dintre următoarele caracteristici preferate, care pot apărea în combinaţie în măsura în care sunt compatibile cu fiecare altele:
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil;
R1 reprezintă hidrogen, metil, etil sau ciclopropil;
R1 reprezintă metil;
A reprezintă C6-C12 aril sau un inel heteroaril cu 5-12 membri selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol;
A reprezintă C6-C12 aril sau un inel heteroaril cu 5-12 membri de fenil, pirazol, imidazol, traizol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol;
A reprezintă C6-C12 aril sau un inel heteroaril cu 5-12 membri de fenil, pirazol, traizol, izotiazol şi izoxazol;
A reprezintă pirazol;
p este 0, 1 sau 2;
R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN;
R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil;
R3 şi R4 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil;
unul dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen şi altul reprezintă metil;
R5 şi R6 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil;
R5 şi R6 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil;
fiecare dintre R5 şi R6 reprezintă hidrogen;
R7 şi R8 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil.
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (VIII)
(VIII)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 şi R4 fiecare independent este selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Într-o realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10. Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil. În realizările specifice R1 reprezintă hidrogen, metil, etil sau ciclopropil. În unele realizări R1 reprezintă hidrogen. În alte realizări R1 reprezintă metil. În alte realizări R1 reprezintă etil. În alte realizări R1 reprezintă ciclopropil.
Într-o altă realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10. Într-o altă realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil. În alte exemple de realizare R3 şi R4 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil. În unele astfel de aplicaţii concrete fiecare dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen. În alte astfel de realizări unul dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen şi altul reprezintă metil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. Într-o altă realizare a acestui aspect R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În exemplele de realizare specifice ale acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din inelele specific menţionate ca fiind potrivite pentru compuşii cu formula Ф.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect, A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol; fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; şi R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (IX)
(IX)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 şi R4 este fiecare independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestui.
Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10. Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil. În realizările specific R1 reprezintă hidrogen, metil, etil sau ciclopropil. În unele realizări R1 reprezintă hidrogen. În alte realizări R1 reprezintă metil. În alte realizări R1 reprezintă etil. În alte realizări R1 reprezintă ciclopropil.
Într-o altă realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10. Într-o altă realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil. În unele exemple de realizare R3 şi R4 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil. În unele astfel de aplicaţii concrete fiecare dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen. În alte astfel de realizări unul dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen şi altul reprezintă metil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. Într-o altă realizare a acestui aspect R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În exemplele de realizare specifice ale acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din inelele specifice menţionate ca fiind potrivite pentru compuşii cu formula Ф.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect, A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 are fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol; fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN, şi R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (X)
(X)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 şi R4 este fiecare independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestui.
Într-o realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10. Într-o altă realizare a acestui aspect R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, şi C3-C6 cicloalchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10. Într-o altă realizare a acestui aspect fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil. În unele exemple de realizare R3 şi R4 fiecare independent reprezintă hidrogen sau metil. În unele astfel de aplicaţii concrete fiecare dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen. În alte astfel de realizări unul dintre R3 şi R4 reprezintă hidrogen şi altul reprezintă metil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. Într-o altă realizare a acestui aspect R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În exemplele de realizare specifice ale acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din inelele specific menţionate ca fiind potrivite pentru compuşii cu formula Ф.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat dintre fenil, piridină, triazin, pirazol, imidazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol. În unele astfel de aplicaţii concrete R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-o altă realizare a acestui aspect A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, traizol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol; fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; şi R3 şi R4 este fiecare independent selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil.
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XI)
(XI)
în care:
X este selectat din grupa constând din: -(CR5R6)qO(CR5R6)r-, -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- şi -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-;
Y şi Z fiecare independent reprezintă N sau CH, cu condiţia că în cazul, în care Y reprezintă N, Z reprezintă CH şi când Z reprezintă N, Y reprezintă CH;
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau - C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat din hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri;
m este 0, 1, 2 sau 3;
n este 0, 1, 2 sau 3;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestui.
Aceleaşi realizări descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (I) se aplică, de asemenea, pentru compuşii cu formula (XI).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XII)
(XII)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 are independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Aceleaşi variante descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (II) sunt aplicabile, de asemenea, pentru compuşii cu formula (XII).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XIII)
(XIII)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent t0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Aceleaşi variante descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (III) sunt aplicabile, de asemenea, pentru compuşii cu formula (XIII).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XIV)
(XIV)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Aceleaşi variante descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (IV) sunt aplicabile, de asemenea, pentru compuşii cu formula (XIV).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XV)
(XV)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Aceleaşi variante descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (V) sunt aplicabile, de asemenea, pentru compuşii cu formula (XV).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XVI)
(XVI)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Aceleaşi variante descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (VI) sunt aplicabile, de asemenea, pentru compuşii cu formula (XVI).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XVII)
(XVII)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Aceleaşi variante descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (VII) sunt aplicabile, de asemenea, pentru compuşii cu formula (XVII).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XVIII)
(XVIII)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 reprezintă selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Aceleaşi variante descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (VIII) sunt aplicabile, de asemenea, pentru compuşii cu formula (XVIII).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XIX)
(XIX)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Aceleaşi variante descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (IX) sunt aplicabile, de asemenea, pentru compuşii cu formula (XIX).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XX)
(XX)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Aceleaşi variante descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (X) sunt aplicabile, de asemenea, pentru compuşii cu formula (XX).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XXI)
(XXI)
în care:
X este selectat din grupa constând din: -(CR5R6)qO(CR5R6)r-, -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- şi -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-;
Y şi Z fiecare independent reprezintă N sau CH, cu condiţia că în cazul, în care Y reprezintă N, Z reprezintă CH şi când Z reprezintă N, Y reprezintă CH;
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri;
m este 0, 1, 2 sau 3;
n este 0, 1, 2 sau 3;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent t0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Exemplele de realizare descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (I) şi (XI) sunt, de asemenea, aplicabile pentru compuşii cu formula (XXI), în măsura în care sunt compatibile cu definiţia pentru R3 şi R4 în formula (XXI).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XXII)
(XXII)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Exemplele de realizare descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (II) şi (XII) sunt, de asemenea, aplicabile pentru compuşii cu formula (XXII), în măsura în care sunt compatibile cu definiţia pentru R3 şi R4 în formula (XXIII).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XXIII)
(XXIII)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestui.
Exemplele de realizare descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (III) şi (XIII) sunt, de asemenea, aplicabile pentru compuşii cu formula (XXIII), în măsura în care sunt compatibile cu definiţia pentru R3 şi R4 în formula (XXIII).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XXIV)
(XXIV)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Exemplele de realizare descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (IV) şi (XIV) sunt, de asemenea, aplicabile pentru compuşii cu formula (XXIV), în măsura în care sunt compatibile cu definiţia pentru R3 şi R4 în formula (XXIV).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XXV)
(XXV)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, --C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Exemplele de realizare descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (V) şi (XV) sunt, de asemenea, aplicabile pentru compuşii cu formula (XV), în măsura în care sunt compatibile cu definiţia pentru R3 şi R4 în formula (XV).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XXVI)
(XXVI)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat din hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Exemplele de realizare descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (VI) şi (XVI) sunt, de asemenea, aplicabile pentru compuşii cu formula (XIV), în măsura în care sunt compatibile cu definiţia pentru R3 şi R4 în formula (XVI).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XXVII)
(XXVII)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Exemplele de realizare descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (VII) şi (XVII) sunt, de asemenea, aplicabile pentru compuşii cu formula (XVII), în măsura în care sunt compatibile cu definiţia pentru R3 şi R4 în formula (XVIII).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XXVIII)
(XXVIII)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 reprezintă selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Exemplele de realizare descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (VIII) şi (XVIII) sunt, de asemenea, aplicabile pentru compuşii cu formula (XVIII), în măsura în care sunt compatibile cu definiţia pentru R3 şi R4 în formula (XVIII).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XXIX)
(XXIX)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Exemplele de realizare descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (IX) şi (XIX) sunt, de asemenea, aplicabile pentru compuşii cu formula (XXIX), în măsura în care sunt compatibile cu definiţia pentru R3 şi R4 în formula (XXIX).
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu formula (XXX)
(XXX)
în care:
A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri;
R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
R3 reprezintă C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil şi R4 reprezintă hidrogen, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil sau C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri, şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10;
fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri;
p este 0, 1, 2, 3 sau 4;
fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3;
fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi
fiecare t este independent 0, 1 sau 2;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Exemplele de realizare descrise aici ca fiind relevante pentru compuşii cu formula (X) şi (XX) sunt, de asemenea, aplicabile pentru compuşii cu formula (XXX), în măsura în care sunt compatibile cu definiţia pentru R3 şi R4 în formula (XXX).
Într-o realizare invenţia prevede unul sau mai mulţi compuşi selectaţi din grupa constând din: compuşii din Exemplul 1 până la Exemplul 137 sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
Într-o realizare invenţia prevede un compus selectat dintre:
(5R)-8-amino-3-fluor-5,17-dimetil-13-(metilsulfonil)-16,17-dihidro-7,11-(meteno) dibenzo [g,l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-onă;
(10R)-7-amino-12-fluor-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitril;
(10R)-7-amino-12-fluor-3-metoxi-10,16-dimetil-16,17-dihidro-8,4-(meteno)izotiazol
[4,3-h] [2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onă;
7-amino-12-fluor-2,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitril;
8-amino-3-fluor-17-metil-13-(metilsulfonil)-16,17-dihidro-7,11-(meteno)dibenzo[g,l] [1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-onă;
7-amino-12-fluor-1,3,16-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11] benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onă ;
8-amino-3-fluor-17-metil-16,17-dihidro-7,11-(meteno)dibenzo[g,l][1,4,10] oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-onă;
8-amino-3-fluor-5,17-dimetil-16,17-dihidro-7,11-(meteno)dibenzo[g,l][1,4,10]-oxa diazaciclotetradecin-18(5H)-onă;
7-amino-16-etil-12-fluor-1,3,10-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h] [2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onă;
7-amino-16-ciclopropil-12-fluor-1,3,10-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol [4,3-h][2,5,11] benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onă;
7-amino-12-fluor-1,3,10,16-tetrametil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onă;
7-amino-3-ciclopropil-12-fluor-2,10,16-trimetil-16,17-dihidro-2H-8,4-(meteno)pirazol [4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onă;
7-amino-3-ciclopropil-12-fluor-1,10,16-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol [4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onă;
7-amino-12-fluor-3-metoxi-2,10,16-trimetil-16,17-dihidro-2H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onă;
7-amino-12-fluor-3-metoxi-1,10,16-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onă;
7-amino-10-etil-12-fluor-3-metoxi-1,16-dimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol [4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onă;
7-amino-10-ciclopropil-12-fluor-3-metoxi-1,16-dimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno) pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onă;
(10R)-7-amino-3-etil-12-fluor-10,16-dimetil-16,17-dihidro-3H-8,4-(meteno)pirazol[3,4-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onă;
7-amino-12-fluor-1,3,10,16-tetrametil-16,17-dihidro-1H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h] [2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onă;
8-amino-13-fluor-4-metoxi-11,17-dimetil-17,18-dihidro-9,5-(azeno)pyrido[3,4-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-16(11H)-onă;
7-amino-12-fluor-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(azeno)
pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitril;
(11R)-8-amino-13-fluor-4-metoxi-11,17-dimetil-17,18-dihidro-9,5-(meteno)pyrido[3,4-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-16(11H)-onă;
(5R)-3-fluor-5,17-dimetil-13-(metilsulfonil)-5,16,17,18-tetrahidro-7,11-(meteno)
dibenzo[g,l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-8-amină;
(10R)-7-amino-12-fluor-2,10,16-trimetil-10,15,16,17-tetrahidro-2H-4,8-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitril;
12-fluor-3-metil-3,16,17,18-tetrahidro-10H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-e][1,12,9]
benzodioxazaciclopentadecin-7-amină;
12-fluor-3-metil-1,16,17,18-tetrahidro-10H-8,4-(meteno)pirazol[3,4-e][1,12,9]
benzodioxazaciclopentadecin-7-amină;
7-amino-12-fluor-2,16,17,18-tetrahidro-10H-8,4-(meteno)pirazol[3,4-e][1,12,9]
benzodioxazaciclopentadecin-3-carbonitril;
7-amino-12-fluor-16,17-dihidro-1H,10H-8,4-(meteno)pirazol[3,4-d][1,11,8]
benzodioxazaciclotetradecin-3-carbonitril şi
(10R)-7-amino-12-fluor-10,16-dimetil-3-propil-16,17-dihidro-3H-8,4-(meteno)[1,2,3]
triazolo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onă;
sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestora.
Într-un alt aspect invenţia prevede o compoziţie farmaceutică care conţine un compus cu una din formulele prezentate sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi un purtător sau excipient farmaceutic acceptabili. În unele realizări compoziţia farmaceutică conţine doi sau mai mulţi purtători şi/sau excipienţi farmaceutic acceptabili.
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu una dintre formulele menţionate sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru utilizare în calitate de medicament. În una din realizări medicamentul este prevăzut pentru administrare în tratamentul proliferării celulare anormale la un mamifer. În exemplele de realizare proliferarea celulară anormală reprezintă cancer. Într-o realizare medicamentul este prevăzut pentru administrare în tratamentul proliferării celulare anormale mediate cu ALK la un mamifer. Într-o altă realizare medicamentul este prevăzut pentru administrare în tratamentul proliferării celulare anormale mediate cu o proteină de fuziune EML4-ALK la un mamifer. În unele astfel de aplicaţii concrete proteina de fuziune EML4-ALK poate avea cel puţin o mutaţie. Într-o realizare mutaţia reprezintă L1196M. Într-o altă realizare mutaţia reprezintă C1156Y.
Invenţia se referă, de asemenea, la metode terapeutice în care se prevede administrarea unui compus, conform invenţiei, sau a unei sări farmaceutic acceptabile a acestuia, solitar sau în combinaţie cu un alt agent terapeutic sau cu un agent paliativ la un mamifer care necesită un asemenea tratament. Într-o realizare preferată mamiferul reprezintă omul. În alte realizări mamiferul reprezintă un câine sau o pisică.
Într-un aspect invenţia se referă la o metodă de tratament al proliferării celulare anormale la un mamifer, care prevede administrarea unei cantităţi terapeutic eficiente de compus, conform invenţiei, sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Într-un alt aspect invenţia prevede o metodă de tratament al proliferării celulare anormale la un mamifer, care prevede administrarea la un mamifer a unei cantităţi de compus, conform invenţiei, sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia în combinaţie cu o cantitate de agent antitumoral, în care cantităţile împreună sunt eficiente în tratarea proliferării celulare anormale menţionate. În unele realizări agentul antitumoral este selectat din grupa constând din: inhibitori mitotici, agenţi de alchilare, antimetaboliţi, antibiotice de intercalare, inhibitori ai factorului de creştere, radiaţie, inhibitori ai ciclului celular, enzime, inhibitori ai topoizomerazei, modificatori ai răspunsului biologic, anticorpi, citotoxice, anti-hormoni, antiandrogeni.
Într-o realizare invenţia se referă la o metodă de tratament al proliferării celulare anormale la un mamifer, care prevede administrarea la mamiferul menţionat a unei cantităţi terapeutic eficiente de compus cu una din formulele menţionate anterior sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia. În exemplele de realizare proliferarea celulară anormală reprezintă cancer. Într-o realizare proliferarea celulară anormală este mediată de ALK. Într-o realizare proliferarea celulară anormal este mediată cu o proteină de fuziune EML4-ALK la un mamifer. În unele astfel de aplicaţii concrete proteina de fuziune EML4-ALK poate avea cel puţin o mutaţie. Într-o realizare mutaţia reprezintă L1196M. Într-o altă realizare mutaţia reprezintă C1156Y.
Într-un alt aspect invenţia se referă la o metodă de tratament al tulburărilor mediate cu ALK la un mamifer, care prevede administrarea la mamifer a unui compus, conform invenţiei, sau a unei sări farmaceutic acceptabile a acestuia într-o cantitate care este eficientă pentru tratarea tulburării menţionate.
Compuşii şi sărurile prezentei invenţii inhibă ALK de tip sălbatic şi/sau anumite forme mutante de ALK, inclusiv proteine de fuziune EML 4-ALK, inclusiv proteine de fuziune EML4-ALK având cel puţin o mutaţie. Într-o realizare mutaţia reprezintă L1196M. Într-o altă realizare mutaţia reprezintă C1156Y.
Într-o realizare invenţia se referă la o metodă de tratament al proliferării celulare anormale la un mamifer, care prevede administrarea la mamiferul menţionat a unei cantităţi terapeutic eficiente de compus, conform invenţiei, sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia. În unele astfel de aplicaţii concrete proliferarea celulară anormală reprezintă cancer. Într-o realizare proliferarea celulară anormală este mediată de ALK. Într-o realizare proliferarea celulară anormal este mediată cu o proteină de fuziune EML4-ALK. În unele astfel de aplicaţii concrete proteina de fuziune EML4-ALK poate avea cel puţin o mutaţie. Într-o realizare mutaţia reprezintă L1196M. Într-o altă realizare mutaţia reprezintă C1156Y.
Într-un alt aspect invenţia prevede un compus cu una din formulele prezentate anterior sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru tratamentul proliferării celulare anormale la un mamifer. Într-un alt aspect invenţia prevede utilizarea unui compus cu una din formulele menţionate anterior sau a unei sări farmaceutic acceptabile a acestuia pentru tratamentul proliferării celulare anormale la un mamifer.
Într-un alt aspect, invenţia se referă la utilizarea unui compus cu DINTRE unul formulele descrise aici, de, sau o sare a acestuia Farmaceutic acceptabile, pentru prepararea unui medicament pentru tratamentul proliferării celulare anormale.
În alte exemple de realizare invenţia prevede utilizarea unui compus cu una din formulele prezentate în această descriere sau a unei sări farmaceutic acceptabile a acestuia pentru prepararea unui medicament pentru tratamentul proliferării celulare anormale. În exemplele de realizare ale metodelor şi utilizărilor în acest context, proliferarea celulară anormală reprezintă cancer În unele realizări cancerul este selectat dintre cancer pulmonar, cancer osos, cancer pancreatic, cancer de piele, cancer al gâtului sau capului, melanom cutanat sau intraocular, cancer uterin, cancer ovarian, cancer rectal, cancer al regiunii anale, cancer de stomac, cancer de colon, cancer mamar, carcinom al trompelor uterine, carcinom de endometru, carcinom cervical, carcinom de vagin, carcinom de vulvă, boala Hodgkin, cancer de esofag, cancer al intestinului subţire, cancer al sistemului endocrin, cancer al glandei tiroide, cancer al glandei paratiroide, cancer al glandei suprarenale, sarcom de ţesut moale, cancer de uretră, cancer de penis, cancer de prostată, leucemie acută sau cronică, limfoame limfocitare, cancer al vezicii urinare, cancerul de rinichi sau ureter, carcinom cu celule renale, carcinom de pelvis renal, neoplasme ale sistemului nervos central (SNC), limfom primar al SNC, tumori ale măduvei spinării, gliom cerebral a celulelor de tip stem, adenom de glandă pituitară şi asocieri ale acestora.
Într-o altă realizare cancer este selectat din grupa constând din: cancer pulmonar cu celule non-microcelulare (NSCLC), carcinom cu celule scuamoase, cancer de prostată refractar la hormon, carcinom papilar cu celule renale, adenocarcinom colorectal, neuroblastoame, limfom anaplazic cu celule mari (ALCL) şi cancer gastric.
În unele realizări metodele, conform prezentei invenţii, prevăd în continuare administrarea la un mamifer a unei cantităţi de un agent terapeutic anticanceros sau de un agent paliativ, cantităţile de care împreună sunt eficiente în tratarea proliferării celulare anormale menţionate. În unele astfel de aplicaţii concrete unul sau mai mulţi agenţi terapeutici anticanceroşi sunt selectaţi dintre agenţi antitumorali, agenţi antiangiogeneză, inhibitori ai semnalului de transducţie şi agenţi antiproliferativi, cantităţile de care împreună sunt eficiente în tratarea proliferării celulare anormale menţionate.
În alte realizări utilizările descrise prevăd utilizarea unui compus cu una dintre formulele, conform prezentei invenţii, sau a unei sări farmaceutic acceptabile a acestuia în combinaţie cu una sau mai multe substanţe selectate dintre agenţi antitumorali, agenţi antiangiogeneză, inhibitori ai semnalului de transducţie şi agenţi antiproliferativi.
În unele realizări medicamentele, conform prezentei invenţii, sunt adaptate pentru utilizare cu una sau mai multe substanţe selectate dintre agenţi antitumorali, agenţi antiangiogeneză, inhibitori ai semnalului de transducţie şi agenţi antiproliferativi.
Fiecare din variantele de realizare ale compuşilor, conform prezentei invenţii, poate fi combinată cu unul sau mai multe alte exemple de realizare a compuşilor prezentei invenţii care este (sunt) compatibil(e) cu realizarea (realizările) cu care aceasta este (sunt) combinate. In plus, fiecare dintre exemplele de realizare care descriu invenţia prevede în scopul său şi sărurile farmaceutic acceptabile ale compuşilor, conform invenţiei. În consecinţă, expresia "sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia" se referă implicit în descriere la toţi compuşii descrişi aici.
Invenţia se explică prin desenele din fig. 1, care reprezintă:
fig. 1: analiza cu raze X a structurii cristalului din Exemplul 1 demonstrează stereochimia absolută a unei configuraţii (R) pentru compusul din Exemplul 1.
Prezenta invenţie poate fi mai uşor înţeleasă prin referire la următoarea descriere detaliată a exemplelor de realizare preferate ale invenţiei şi la exemplele incluse aici. Aceasta trebuie să se înţeleagă în sensul, că terminologia este utilizată aici numai în scopul de a descrie realizări specifice şi nu se intenţionează de introduce oarecare restricţii. Ceea ce trebuie înţeles, că în cazul, în care nu este definit în mod specific, terminologiei utilizate aici trebuie să i se acorde sensul său tradiţional cunoscut în domeniul relevant.
Utilizarea termenilor "un", "o" în contextul descrierii invenţiei trebuie interpretată ca acoperind atât singularul, cât şi pluralul, dacă nu este indicat altfel. De exemplu, "un" substituent include unul sau mai mulţi substituenţi.
"Alchil" se referă la un radical de hidrocarbură alifatică monovalentă saturată, inclusive la grupe cu catena liniară sau ramificată având un număr specificat de atomi de carbon. Substituenţii alchil de obicei conţin 1 până la 20 atomi de carbon (“C1-C20 alchil”), de preferinţă 1 până la 12 atomi de carbon (“C1-C12 alchil”), mai potrivi fiind 1 până la 8 atomi de carbon (“C1-C8 alchil”) sau de la 1 la 6 atomi de carbon (“C1-C6 alchil”), sau 1 până la 4 atomi de carbon (“C1-C4 alchil”). Exemplele de grupe alchil include: metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izo-butil, tert-butil, n-pentil, izopentil, neopentil, n-hexil, n-heptil, n-octil, etc. Grupele alchil pot fi substituite sau nesubstituite. In particular, dacă nu este specificat altfel, grupele alchil pot fi substituite cu una sau mai multe grupe halogen până la numărul total de atomi de hidrogen prezent în fragmentul alchil. Astfel, C1-C4 alchil include grupe alchil halogenate, de exemplu, trifluormetil sau difluoretil (de exemplu, CF3 şi -CH2CHF2).
În acest context “C1-C6 alchil” desemnează o grupă cu catenă liniară sau ramificată conţinând 1, 2, 3, 4, 5 sau 6 atomi de carbon. Aceasta este valabil dacă poartă substituenţi sau apar ca substituenţi ai altor radicali, de exemplu în radicalii O-(C1-C6)alchil. Exemple potrivite de radicali C1-C6 alchil sunt: metil, etil, n-propil, izo-propil, n-butil, iso-butil, sec-butil, tert-butil, n-pentil, sec-pentil, neopentil, n-hexil, sec-hexil, etc. Exemple potrivite de radicali O-(C1-C6)alchil sunt metoxi, etoxi, n-propiloxi, izo-propiloxi, n-butiloxi, izo-butiloxi, sec-butiloxi şi terţ-butiloxi, n-pentiloxi, neopentiloxi, hexiloxi, etc.
Grupele alchil menţionate în prezentul context ca opţional substituite pot fi substituite cu una sau mai multe grupe de substituenţi, care se selectează independent dacă nu se indică altfel. Numărul total de grupe de substituenţi poate fie gal cu numărul total de atomi de hidrogen în fragmentul alchil, în măsura în care astfel de substituţie are sens chimic. Grupele alchil opţional substituite de obicei conţin de la 1 până la 6 substituenţi opţionali, uneori de la 1 la 5 substituenţi opţionali, de preferinţă de la 1 la 4 substituenţi opţionali sau mai preferabil de la 1 până la 3 substituenţi opţionali.
Grupele de substituenţi opţionali potrivite pentru alchil includ, nefiind exhaustive, C3-C8 cicloalchil, heterociclil cu 3-12 membri, C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-12 membri , halogen, =O (oxo), =S (tiono), =N-CN, =N-ORX, =NRX, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx şi -OC(O)NRxRy; în care fiecare Rx şi Ry reprezintă independent H, C1-C8 alchil, C1-C8 acil, C2-C8 alchenil, C2-C8 alchinil, C3-C8 cicloalchil, heterociclil cu 3-12 membri , C6-C12 aril , sau heteroaril cu 5-12 membri , sau Rx şi Ry pot fi luaţi împreună cu atomul de N, la care sunt ataşaţi, pentru a forma un inel heterociclil cu 3-12 membri sau heteroaril cu 5-12 membri, fiecare conţinând opţional 1, 2 sau 3 heteroatomi suplimentari selectaţi dintre O, N şi S; fiecare Rx şi Ry este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi selectaţi independent din grupa constând din: halogen, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' şi -OC(O)NR'2, în care fiecare R' independent reprezintă H, C1-C8 alchil, C1-C8 acil, C2-C8 alchenil, C2-C8 alchinil, C3-C8 cicloalchil, heterociclil cu 3-12 membri , C6-C12 aril sau C5-C12 heteroaril şi în care fiecare C3-C8 cicloalchil, heterociclil cu 3-12 membri , C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-12 membri menţionat este opţional substituit cum este definit în continuare.
Grupele de substituenţi tipici în alchil include: halogen, -OH, C1-C4 alcoxi, -O-C6-C12 aril , -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, C3-C8 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaril cu 5-12 membri şi heterociclil cu 3-12 membri ; în care fiecare Rx şi Ry independent reprezintă H sau C1-C4 alchil, sau Rx şi Ry pot fi luaţi împreună cu atomul de N, la care sunt ataşaţi, pentru a forma un inel heterociclil cu 3-12 membri sau heteroaril cu 5-12 membri, fiecare conţinând opţional 1, 2 sau 3 heteroatomi suplimentari selectaţi dintre O, N şi S; în care fiecare C3-C8 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaril cu 5-12 membri şi heterociclil cu 3-12 membri menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi independent selectaţi din grupa constând din: halogen, -OH, =O, C1-C4 alchil, C1-C4 alcoxi, C1-C6 halogenalchil, C1-C6 hidroxialchil, C1-C4 alcoxi-C1-C6 alchil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 alchil), şi -N(C1-C4 alchil)2.
În unele realizări alchil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi şi de preferinţă cu 1 până la 3 substituenţi, care este independent selectat din grupa constând din: halogen, -OH, C1-C4 alcoxi, -O-C6-C12 aril , -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, C3-C8 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaril cu 5-12 membri şi heterociclil cu 3-12 membri; în care fiecare Rx şi Ry independent reprezintă H sau C1-C4 alchil, sau Rx şi Ry pot fi luaţi împreună cu atomul de N, la care sunt ataşaţi, pentru a forma un inel heterociclil cu 3-12 membri sau heteroaril cu 5-12 membri, fiecare conţinând opţional 1, 2 sau 3 heteroatomi suplimentari selectaţi dintre O, N şi S; şi în care fiecare C3-C8 cicloalchil, C6-C12 aril , heteroaril cu 5-12 membri şi heterociclil cu 3-12 membri menţionat este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi independent selectaţi din grupa constând din: halogen, -OH, =O, C1-C4 alchil, C1-C4 alcoxi, C1-C6 halogenalchil, C1-C6 hidroxialchil, C1-C4 alcoxi-C1-C6 alchil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 alchil) şi -N(C1-C4 alchil)2.
În alte realizări alchil este opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi şi de preferinţă cu 1 până la 3 substituenţi, care este din grupa constând din: halogen, -OH, C1-C4 alcoxi, -CN, -NRxRy, C3-C8 cicloalchil, heterociclil cu 3-12 membri , C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-12 membri ; în care fiecare Rx şi Ry independent reprezintă H sau C1-C4 alchil, sau Rx şi Ry pot fi luaţi împreună cu atomul de N, la care sunt ataşaţi, pentru a forma un inel heterociclil cu 3-12 membri sau heteroaril cu 5-12 membri, fiecare conţinând opţional 1, 2 sau 3 heteroatomi suplimentari selectaţi dintre O, N şi S; şi în care fiecare cicloalchil, heterociclil, aril sau heteroaril menţionate este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi independent selectaţi din grupa constând din: halogen, -OH, =O, C1-C4 alchil, C1-C4 alcoxi, C1-C6 halogenalchil, C1-C6 hidroxialchil, C1-C4 alcoxi-C1-C6 alchil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 alchil) şi -N(C1-C4 alchil)2.
În unele cazuri grupele alchil substituite pot fi numite în mod specific cu referire la grupa de substituent. De exemplu, "halogenalchil" se referă la o grupa alchil având numărul specificat de atomi de carbon, care este substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi halogen şi, de obicei, conţin 1-6 atomi de carbon şi 1, 2 sau 3 atomi de halogen (de exemplu, “C1-C6 halogenalchil”). Aşa, grupa C1-C6 halogenalchil include trifluormetil (-CF3) şi difluormetil (-CF2H).
În mod similar, “hidroxialchil” se referă la o grupă alchil având numărul specificat de atomi de carbon, care este substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi hidroxi şi, de obicei, conţin 1-6 atomi de carbon şi 1, 2 sau 3 hidroxi (de exemplu, “C1-C6 hidroxialchil”). Aşa, C1-C6 hidroxialchil include hidroximetil (-CH2OH) şi 2-hidroxietil (-CH2CH2OH).
“Alcoxialchil” se referă la o grupă alchil având numărul specificat de atomi de carbon, care este substituită cu unul sau mai mulţi substituenţi alcoxi. Grupele alcoxialchil, de obicei, conţin 1-6 atomi de carbon în porţiunea alchil şi este substituită cu 1, 2 sau 3 substituenţi C1-C4 alchioxi. Astfel de grupe sunt uneori descrise aici ca C1-C4 alchioxi-C1-C6 alchil.
“Aminoalchil” se referă la o grupă alchil având numărul specificat de atomi de carbon, care este substituită cu una sau mai multe grupe amino substituite sau nesubstituite, asemenea grupe sunt definite în continuare. Grupele aminoalchil, de obicei, conţin 1-6 atomi de carbon în porţiunea alchil şi este substituită cu 1, 2 sau 3 substituenţi amino. Aşa, grupa C1-C6 aminoalchil include, de exemplu, aminometil (-CH2NH2), N,N-dimetilamino-etil (-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-ciclopropilamino)propil (-CH2CH2CH2NH-cPr) şi N-pirolidiniletil (-CH2CH2-N-pirolidinil).
"Alchenil" se referă la o grupă alchil, cum este definită aici, constând din: cel puţin doi atomi de carbon la cel puţin o legătură dublă carbon-carbon. De obicei, grupele alchenil au 2 până la 20 atomi de carbon (“C2-C20 alchenil”), de preferinţă 2 până la 12 atomi de carbon (“C2-C12 alchenil”), mai preferaţi fiind 2 până la 8 atomi de carbon (“C2-C8 alchenil”) sau 2 până la 6 atomi de carbon (“C2-C6 alchenil”), sau 2 până la 4 atomi de carbon (“C2-C4 alchenil”). Exemplele reprezentative includ, nefiind exhaustive, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-, 2- sau 3-butenil, etc. “C2-C6 alchenil” desemnează o grupă cu catenă liniară sau ramificată conţinând 1 până la 6 atomi de carbon şi cel puţin o legătură dublă între doi atomi de carbon hibridizaţi sp2. Acest lucru este valabil în cazul în care acestea poartă substituenţi sau apar ca substituenţi ai altor radicali, de exemplu, în radicalii O-(C1-C6)alchenil. Exemple potrivite de radicali de C1-C6 alchil potriviţi sunt: n-propenil, izo-propenil, n-butenil, izo-butenil, n-pentenil, sec-pentenil, n-hexenil, sec-hexenil, etc. Grupele alchenil mai pot fi nesubstituite sau substituite cu aceleaşi grupe, care sunt descrise aici ca fiind potrivite pentru alchil.
"Alchinil" se referă la o grupă alchil, având semnificaţia definită aici, constând din: cel puţin doi atomi de carbon şi cel puţin o legătură triplă carbon-carbon. Grupele alchinil conţin 2 până la 20 atomi de carbon (“C2-C20 alchinil”), de preferinţă 2 până la 12 atomi de carbon (“C2-C12 alchinil”), mai preferaţi fiind 2 până la 8 atomi de carbon (“C2-C8 alchinil”) sau 2 până la 6 atomi de carbon (“C2-C6 alchinil”), sau 2 până la 4 atomi de carbon (“C2-C4 alchinil”). Exemplele reprezentative includ, dar nefiind exhaustive, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-, 2- sau 3-butinil, etc. Grupele alchinil pot fi nesubstituite sau substituite cu aceleaşi grupe descrise aici ca fiind potrivite pentru alchil. “C2-C6 alchinil” denotă o grupă cu catenă liniară sau ramificată conţinând 1 până la 6 atomi de carbon şi cel puţin o legătură triplă între doi atomi de carbon sp hibridizaţi. Acest lucru este valabil în cazul în care acestea poartă substituenţi sau apar ca substituenţi ai altor radicali, de exemplu, în radicalii O-(C1-C6)alchinil. Exemple potrivite de radicali C1-C6 alchinil sunt propinil, butinil, pentinil, hexinil, etc.
"Alchilen" în prezentul context se referă la o grupa hidrocarbil bivalentă având numărul specificat de atomi de carbon, care pot lega alte două grupe împreună. Uneori se referă la -(CH2)ne , în care n este 1-8 şi de preferinţă n este 1-4. Când se specifică, un alchilen poate fi, de asemenea, substituit cu alte grupe şi mai poate include unul sau mai multe grade de nesaturare (de exemplu, un fragment alchenilen sau alchinilen) sau inele. Valenţele libere ale unui alchilen nu trebuie să fie la capetele opuse ale catenei. Aşa, -CH(Me)- şi -C(Me)2- sunt de asemenea cuprinse în termenul `alchilen`, ca grupe ciclice, cum ar fi ciclopropan-1,1-diil, şi grupe nesaturate, cum ar fi etilen(-CH=CH-) sau propilen(-CH2-CH=CH-). Când o grupă alchilen este descrisă ca fiind opţional substituită, substituenţii includ acei prezenţi de obicei în grupele alchil, cum este descris în prezenta descriere.
"Heteroalchilen" se referă la o grupă alchilen, cum e descris anterior, în care unul sau mai mulţi atomi de carbon neadiacenţi în catena de alchilen se înlocuiesc cu -N(R)-, -O- sau -S(O)q-, în care R reprezintă H sau C1-C4 alchil şi q este 0-2. De exemplu, grupa -O-(CH2)1-4- reprezintă o grupă 'C2-C5'-heteroalchilen, în care unul dintre atomii de carbon în porţiunea alchilen respectivă este înlocuită cu O.
“Alcoxi” se referă la o grupă -O-alchil monovalentă, în care porţiunea alchil are numărul specificat de atomi de carbon. Grupele alcoxi de obicei conţin 1 până la 8 atomi de carbon (“C1-C8 alcoxi”) sau 1 până la 6 atomi de carbon (“C1-C6 alcoxi”), sau 1 până la 4 atomi de carbon (“C1-C4 alcoxi”). De exemplu, C1-C4 alcoxi include -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, etc. La asemenea grupe se pot, de asemenea, referi metoxi, etoxi, izopropoxi, terţ-butiloxi, etc. Grupele alcoxi pot fi nesubstituite sau substituite în porţiunea alchil cu aşa grupe descrise în acest context ca fiind potrivite pentru alchil. În particular, grupele alcoxi pot fi substituite cu una sau mai multe grupe halogen la numărul total de atomi de hidrogen prezenţi în porţiunea alchil. Aşa, C1-C4 alcoxi include grupe alcoxi halogenate, de exemplu, trifluormetoxi şi 2,2-difluoretoxi (de exemplu, -OCF3 şi -OCH2CHF2).
În mod similar, “thioalcoxi” se referă la o grupă -S-alchil monovalentă, în care porţiunea alchil are un număr specificat de atomi de carbon şi poate fi opţional substituită cu grupe menţionate în prezenta descriere ca fiind potrivite pentru alchil. D exemplu, C1-C4 thioalcoxi include -SCH3 şi -SCH2CH3.
“Halogen” se referă la fluor, clor, brom şi iod (F, Cl, Br, I). De preferinţă, halogen se referă la fluor sau clor (F sau Cl).
"Heteroaril " sau “heteroaromatic” se referă la sisteme inelare monociclice sau biciclice sau policiclice fuzionate, având caracteristicile bine cunoscute de aromaticitate cu conţinut de un număr specificat de atomi ciclici şi include cel puţin un heteroatom selectat dintre N, O şi S ca membru al inelului într-un ciclu aromatic. Incluziunea unui heteroatom permite aromaticitea inelelor cu 5 membri să fie asemănătoare unor inele cu 6-membri. De obicei, grupele heteroaril conţin 5 până la 20 atomi în inel (“heteroaril cu 5-20 membri”), de preferinţă 5 până la 14 atomi în inel (“heteroaril cu 5-14 membri ”) şi mai potriviţi fiind 5 până la 12 atomi în inel (“heteroaril cu 5-12 membri ”) sau 5 până la 6 atomi în inel (“heteroaril cu 5-6 membri”). Inelele heteroaril sunt ataşate la baza moleculei printr-un un atom din inel în inelul heteroaromatic, astfel fiind menţinută aromaticitatea. Aşa, inelele heteroaril cu 6-membri pot fi ataşate la molecula de bază printr-un atom de C din inel, în timp ce inelele heteroaril cu 5 membri pot fi ataşate la molecula de bază printr-un atom de C sau de N din inel.
Grupa heteroaril poate fi nesubstituită sau substituită, aşa cum este descris în continuare. În prezentul context "heteroaril cu 5-6 membri" se referă la o grupă monociclică cu 5 sau 6 atomi în inel, conţinând unul, doi sau trei atomi în inel selectaţi dintre N, O, şi S, restul atomilor din ciclu fiind C, şi, în plus, având un sistem de electroni pi complet conjugat. Substituenţii pe atomii adiacenţi în inel heteroaril cu 5- sau 6-membri se pot combina pentru a forma un inel carbociclic cu 5 sau 6 membri fuzionat opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, cum ar fi oxo, C1-C6 alchil, hidroxil, amino şi halogen sau un inel heterociclic cu 5 sau 6 membri fuzionat conţinând unul, doi sau trei heteroatomi în inel selectaţi dintre N, O şi S(O)p (în care p este 0, 1 sau 2) opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, cum ar fi oxo, C1-C6 alchil, hidroxil, amino şi halogen. Un heteroaril farmaceutic acceptabil este unul care este suficient de stabil pentru a fi ataşat la un compus, conform invenţiei, formulat într-o compoziţie farmaceutică şi administrat ulterior la un pacient care necesită aceasta.
Exemplele de inele heteroaril cu 5 membri conţin 1, 2 sau 3 heteroatomi independent selectaţi dintre O, N şi S şi include: pirolil, tienil, furanil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, izoxazolil, tiazolil, izotiazolil, triazolil, tetrazolil, oxadiazolil şi tiadiazolil. Inelele heteroaril cu 6 membri preferate conţin 1 sau 2 atomi de azot. Exemplele de heteroaril cu 6 membri include: piridil, piridazinil, pirimidinil şi pirazinil. Exemplele de inele heteroaril fuzionate include: benzofuran, benzotiofen, indol, benzimidazol, indazol, chinolină, izochinolină, purină, triazin, naftiridină şi carbazol.
Exemplele de grupe heteroaril monociclice tipice includ, nefiind exhaustive:
Exemplele de grupe heteroaril cu 6 membri cu atomi adiacenţi în inel, formând un inel heterociclic sau un inel carbociclic fuzionat includ, nefiind exhaustive:
Exemplele ilustrative de grupe de heteroaril ciclice fuzionate includ, nefiind exhaustive:
Termenii “heteroaliciclil”, "heterociclil" sau "heterociclic" pot fi utilizaţi interschimbabil aici pentru a se referi la un sistem ciclic nearomatic, saturat sau parţial nesaturat conţinând un număr specificat de atomi în inel, incluzând cel puţin un heteroatom selectat dintre N, O şi S ca un membru în inel, în care inelul heterociclic este conectat la molecula de bază printr-un atom în inel, care poate fi C sau N. Inelele heteroaliciclil pot fi fuzionate cu unul sau mai multe alte inele heteroaliciclil sau carbociclice, care pot fi inele fuzionate saturate, parţial nesaturate sau aromatice. De preferinţă, inelele heteroaliciclil conţin 1 până la 4 heteroatomi selectaţi dintre N, O şi S ca membri în inel şi mai preferabil fiind 1 până la 2 heteroatomi în inel, cu condiţia ca aceste inele heteroaliciclil nu conţin doi atomi de oxigen adiacenţi. Grupele heteroaliciclil pot fi nesubstituite sau substituite cu grupe menţionate în acest context ca fiind potrivite pentru alchil, aril sau heteroaril. În plus, atomii de N în inel pot fi opţional substituiţi cu grupe potrivite pentru o amină, de exemplu, alchil, acil, carbamoil, substituenţi sulfonil, etc., şi atomii de S din inel pot fi opţional substituiţi cu una sau două grupe oxo (de exemplu, S(O)p, în care p este 0, 1 sau 2). Grupele preferate heteroaliciclil include grupe heteroaliciclil cu 3-12 membri cu semnificaţiile prezentate anterior. În prezentul context “heteroaliciclil cu 3-12 membri” se referă la o grupă monociclică sau biciclică conţinând 3 până la 12 atomi în inel, în care unul, doi, trei sau patru atomi în inel sunt heteroatomi selectaţi dintre N, O şi S(O)p (în care p este 0, 1, 2) restul atomilor din ciclu fiind C. Inelul poate conţine, de asemenea, una sau mai multe legături duble. Cu toate acestea, inelul nu are un sistem de electroni pi complet conjugat. Substituenţii la doi atomi de carbon în inel se pot combina pentru a forma un inel cu punte cu 5-6 membri care este fie carbociclic sau heteroaliciclil conţinând unul, doi sau trei heteroatomi în inel selectaţi dintre N, O şi S(O)p (în care p este 0, 1 sau 2). Grupa heteroaliciclil este opţional substituită cu oxo, hidroxil, amino, C1C6-alchil, etc.
Exemplele de grupe heteroaliciclil parţial nesaturate potrivite includ, nefiind exhaustive:
Exemplele de grupe heteroaliciclil saturate potrivite includ, nefiind exhaustive:
În unele exemple de realizare grupele heteroaliciclil conţin 3-12 membri în inel, inclusiv ambii heteroatomi de carbon şi fără carbon, fiind preferaţi 4-6 membri în inel. In anumite variante preferate, grupele substituente care conţin grupe heteroaliciclil cu 3-12 membri sunt selectate dintre inele de azetidinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil şi tiomorfolinil, fiecare din care poate fi substituit opţional în măsura în care astfel de substituţie are sens chimic.
Se înţelege, că nu mai mult de doi atomi de N, O sau S sunt conectaţi, de obicei, secvenţial, cu excepţia cazului în care o grupă oxo este ataşată la N sau S pentru a forma o grupă nitro sau sulfonil, sau în cazul unor cicluri heteroaromatice, cum ar fi triazină , triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, etc.
Termenul "heterociclilalchil" poate fi folosit pentru a descrie o grupa heterociclica de dimensiune specificată, care este conectată la molecula de bază printr-un linker alchilen de lungime specificată. De obicei, astfel de grupe conţin un heterociclu cu 3-12 membri opţional substituit ataşat la molecula de bază printr-un linker alchilen C1-C4. În cazul în care se specifică, astfel de grupe pot fi opţional substituite la porţiunea alchilen cu aceleaşi grupe, care sunt descrise aici ca fiind potrivite pentru grupele alchil şi pe porţiunea heterociclică cu grupele descrise ca fiind potrivite pentru inele heterociclice.
Aşa cum este utilizat în acest context, "arii C6-C12" se referă la grupe monociclice cu tot-carbon sau policiclice cu inel fuzionat cu 6 până la 12 atomi de carbon având un sistem de electroni pi complet conjugat. Exemplele de grupe aril sunt fenil şi naftalenil. Grupa aril poate fi substituită sau nesubstituită. Substituenţii atomilor de carbon adiacenţi în inel în C6-C12 aril se pot combina pentru a forma un inel carbociclic cu 5 sau 6 membri, opţional substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, cum ar fi oxo, C1-C6 alchil, hidroxil, amino şi halogen, sau un inel heterociclic cu 5 sau 6 membri conţinând unul, doi sau trei heteroatomi în ciclu selectaţi dintre N, O şi S(O)p (în care p este 0, 1 sau 2), eventual substituit cu unul sau mai mulţi substituenţi, cum ar fi oxo, C1-C6 alchil, hidroxil, amino şi halogen. Exemplele, fără limitare, de grupe aril includ fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil şi tetrahidronaftil. Grupa aril poate fi nesubstituită sau substituită, aşa cum este descris în continuare. Exemplele suplimentare de C6-C10 aril având doi atomi de carbon în ciclu, care formează un inel heterociclic sau carbociclic condensat includ, nefiind exhaustive:
Fragmentele aril, heteroaril şi heteroaliciclil, descrise aici ca fiind opţional substituite, pot fi substituite cu una sau mai multe grupe substituente, care sunt selectate în mod independent dacă nu se indică altfel. Numărul total de grupe substituente poate fi egal cu numărul total de atomi de hidrogen în fragmentele aril, heteroaril sau heterociclil, în măsura în care o astfel de substituţie are sens chimic şi în cazul inelelor aril şi pentru heteroaril este menţinută aromaticitatea. Grupele aril, heteroaril sau heterociclil opţional substituite, de obicei, conţin de la 1 la 5 substituenţi opţionali, uneori 1 până la 4 substituenţi opţionali, de preferinţă 1 până la 3 substituenţi opţionali, sau mai preferabil de la 1 la 2 substituenţi opţionali.
Un "arilen", în contextul prezentei descrieri, se referă la un radical bivalent derivat de la o hidrocarbură aromatică prin îndepărtarea unui atom de hidrogen de la fiecare dintre doi atomi de carbon ai nucleului. În exemplele de realizări frecvente inelul arilen este un arilen 1,2-disubstituit sau 1,3 - disubstituit. Inelul aril într-un fragment de arilen poate fi opţional substituit în poziţiile de valenţă libere cu grupe potrivite pentru un inel aril, în măsura în care astfel de substituţie este indicată. De preferinţă, inelul este un inel C6-C12 aril, de exemplu un fragment 1,2-fenilen sau 1,3-fenilen.
În mod similar, "heteroarilen", aşa cum este utilizat în prezenta descriere, se referă la un radical bivalent derivat de la un inel heteroaromatic prin îndepărtarea unui atom de hidrogen de la fiecare dintre doi atomi de carbon sau de azot ai nucleului. În exemplele de realizări frecvente inelul heteroarilen este heteroarilen 1,2-disubstituit sau 1,3-disubstituit. Inelul heteroaril al fragmentului heteroarilen este opţional substituit cu grupe potrivite pentru un inel heteroaril, în măsura în care o astfel de substituţie este indicată. De preferinţă, inelul heteroarilen este un inel heteroarilen cu 5-12 membri, de preferinţă un inel heteroarilen cu 5-6 membri, fiecare dintre aceştia putând fi opţional substituit.
Grupele opţional substituente potrivite pentru inele aril, heteroaril şi heteroaliciclil includ, nefiind exhaustive: C1-C8 alchil, C2-C8 alchenil, C2-C8 alchinil, C3-C8 cicloalchil, heterociclil cu 3-12 membri , C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-12 membri şi halogen, =O, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, - SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx şi -OC(O)NRxRy; în care fiecare Rx şi Ry independent reprezintă H, C1-C8 alchil, C1-C8 acil, C2-C8 alchenil, C2-C8 alchinil, C3-C8 cicloalchil, heterociclil cu 3-12 membri , C6-C12 aril , sau heteroaril cu 5-12 membri , sau Rx şi Ry pot fi luaţi împreună cu atomul de N, la care sunt ataşaţi, pentru a forma un heterociclil cu 3-12 membri sau heteroaril cu 5-12 membri, fiecare conţinând în mod opţional 1, 2 sau 3 heteroatomi suplimentari selectaţi dintre O, N şi S; fiecare Rx şi Ry este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi independent selectaţi din grupa constând din: halogen, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' şi -OC(O)NR'2, în care fiecare R' independent reprezintă H, C1-C8 alchil, C1-C8 acil, C2-C8 alchenil, C2-C8 alchinil, C3-C8 cicloalchil, heterociclil cu 3-12 membri , C6-C12 aril , sau heteroaril cu 5-12 membri ; şi fiecare C1-C8 alchil, C2-C8 alchenil, C2-C8 alchinil, C3-C8 cicloalchil, heterociclil cu 3-12 membri , C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-12 membri menţionat este opţional substituit în modul definit în continuare.
În variantele de realizare tipice substituţia opţională pe inelele aril, heteroaril şi heteroaliciclice include unul sau mai mulţi substituenţi, preferabili fiind 1 până la 3 substituenţi, independent selectaţi din grupa constând din: halogen, C1-C8 alchil, -OH, C1-C8 alcoxi, -CN, =O, -C(O)Rx, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORy -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -OC(O)Rx, -OC(O)NRxRy, C3-C8 cicloalchil, heterociclil cu 3-12 membri , C6-C12 aril , heteroaril cu 5-12 membri , -O-(C3-C8 cicloalchil),-O-(heterociclil cu 3-12 membri), -O-(C6-C12 aril ) şi -O-(heteroaril cu 5-12 membri); în care fiecare Rx şi Ry independent reprezintă H sau C1-C4 alchil, sau Rx şi Ry pot fi luaţi împreună cu atomul de N, la care sunt ataşaţi, pentru a forma un inel heterociclil cu 3-12 membri sau heteroaril cu 5-12 membri, fiecare opţional conţinând 1, 2 sau 3 heteroatomi adiţionali selectaţi dintre O, N şi S; şi în care fiecare C1-C8 alchil, C1-C8 alcoxi, C3-C8 cicloalchil, heterociclil cu 3-12 membri , C6-C12 aril , heteroaril cu 5-12 membri , -O-(C3-C8 cicloalchil),-O-(heterociclil cu 3-12 membri ), -O-(C6-C12 aril ) şi -O-(heteroaril cu 5-12 membri ) menţionat este un substituent opţional sau este parte a Rx sau Ry este opţional substituit cu 1 până la 3 substituenţi independent selectaţi din grupa constând din: halogen, -OH, =O, C1-C4 alchil, C1-C4 alcoxi, C1-C6 halogenalchil, C1-C6 hidroxialchil, C1-C4 alcoxi-C1-C6 alchil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 alchil), -N(C1-C4 alchil)2 şi N-pirolidinil.
"Cicloalchil" se referă la un sistem carbociclic nearomatic, saturat sau parţial nesaturat conţinând un număr specificat de atomi de carbon, care mai poate fi un sistem monociclic, biciclic sau policiclic cu punte sau fuzionat, care este conectat la molecula de bază prin atomul de carbon al inelului cicloalchil. De obicei, grupele cicloalchil, conform invenţiei, conţin 3 până la 12 atomi de carbon (“C3-C12 cicloalchil”), de preferinţă 3 până la 8 atomi de carbon (“C3-C8 cicloalchil”). Exemplele reprezentative includ, de exemplu, ciclopropan, ciclobutan, ciclopentan, ciclopenten, ciclohexan, ciclohexen, ciclohexadien, cicloheptan, cicloheptatrien, adamantan, etc. Grupele cicloalchil pot fi nesubstituite sau substituite cu aceleaşi grupe, care sunt descrise în prezenta descriere ca fiind potrivite pentru alchil. În acest context “C3-C6 cicloalchil” se referă la o grupă policiclică cu inel monociclic sau fuzionat cu toţi atomii de carbon, conţinând 3 până la atomi de 6 carbon.
"Cicloalchilalchil" poate fi utilizat pentru a descrie un inel cicloalchil, de obicei, un C3-C8 cicloalchil, care este conectat la molecula de bază printr-un linker alchilen, de obicei, C1-C4 alchilen. Grupele cicloalchilalchil sunt descrise prin numărul total de atomi de carbon în inelul carbociclic şi linker, şi conţin de obicei 4-12 atomi de carbon (“C4-C12 cicloalchilalchil”). Astfel, o grupă ciclopropilmetil reprezintă o grupă C4-cicloalchilalchil şi ciclohexiletil reprezintă C8-cicloalchilalchil. Grupele cicloalchilalchil pot fi nesubstituite sau substituite pe porţiunile cicloalchil şi/sau alchilen prin aceleaşi grupe, care sunt descrise ca fiind potrivite pentru grupele alchil.
O grupă "arilalchil" se referă la o grupă aril aşa cum este descris aici, care este legată de molecula de bază printr-o alchenă sau un linker similar. Grupele arilalchil sunt descrise prin numărul total de atomi de carbon în inel şi linker. Astfel, o grupă benzii este o grupă C7-arilalchil şi o feniletil este un C8-arilalchil. De obicei, grupele arilalchil conţin 7-16 atomi de carbon ("C7-C16 arilalchil"), în care porţiunea aril conţine 6-12 atomi de carbon şi porţiunea alchilen conţine 1-4 atomi de carbon. Astfel de grupe pot fi, de asemenea, reprezentate ca -C1-C4 alchilene-C6-C12 aril.
"Heteroarilalchil" se referă la o grupă heteroaril aşa cum este descris mai sus, care este ataşat la molecula de bază printr-un linker alchilen, şi diferă de "arilalchil", în care cel puţin un atom de inel al fragmentului aromatic este un heteroatom selectat dintre N, O şi S. Grupele heteroarilalchil sunt uneori descrise aici în funcţie de numărul total de atomi diferiţi de hidrogen (de exemplu, atomi de C, N, S şi O) în inel şi linker combinate, cu excepţia grupelor substituente. Astfel, de exemplu, piridinilmetil poate fi menţionat ca un "C7"-heteroarilalchil. De obicei, grupele heteroarilalchil nesubstituite conţin 6-20 atomi diferiţi de hidrogen (inclusive, atomi de C, N, S şi O), în care porţiunea heteroaril conţine, de obicei, 5-12 atomi şi porţiunea alchilen conţine de obicei 1-4 atomi de carbon. Astfel de grupe pot fi, de asemenea, reprezentate ca -C1-C4 alchilen-heteroaril cu 5-12 membri.
În mod similar, "arilalcoxi" şi "heteroarilalcoxi" se referă la grupele aril şi heteroaril, ataşate la molecula de bază printr-un linker heteroalchilen (de exemplu, -O-alchilen-), în care grupele sunt descrise în funcţie de numărul total de atomi diferiţi de hidrogen (de exemplu, atomi de C, N, S şi O) în inel şi linkerul combinat. Astfel, grupele -O-CH2-fenil şi -O-CH2-piridinil sunt menţionate ca grupe C8-arilalcoxi şi C8-heteroaril alcoxi, respectiv.
În cazul în care o grupă arilalchil, arilalcoxi, heteroarilalchil sau heteroarilalcoxi este descrisă ca opţional substituită, substituenţii pot fi fie pe porţiunea de legătură bivalentă sau pe porţiunea aril sau heteroaril al grupei. Substituenţii opţional prezenţi pe porţiunea alchilen sau heteroalchilen sunt identici cu cei descrişi mai sus pentru grupele alchil sau alcoxi, în general, în timp ce substituenţii opţional prezenţi pe grupele aril sau heteroaril sunt aceeaşi cu cei descrişi mai sus pentru grupele aril sau heteroaril, în general.
"Hidroxi" se referă la o grupă -OH.
“Aciloxi” se referă la o grupă monovalentă -OC(O)alchil, în care porţiunea alchil are numărul specificat de atomi de carbon (de obicei, C1-C8, de preferinţă C1-C6 sau C1-C4) şi poate fi opţional substituită cu grupe potrivite pentru alchil. Aşa, C1-C4 aciloxi include un substituient -OC(O)C1-C4 alchil, de exemplu, -OC(O)CH3.
“Acilamino” se referă la o grupă monovalentă, -NHC(O)alchil sau -NRC(O)alchil, în care porţiunea alchil are numărul specificat de atomi de carbon (de obicei, C1-C8, de preferinţă C1-C6 sau C1-C4) şi poate fi opţional substituită cu grupe potrivite pentru alchil. Aşa, C1-C4 acilamino include un substituent -NHC(O)C1-C4 alchil, de exemplu, -NHC(O)CH3.
“Ariloxi” sau “heteroariloxi” se referă la -O-aril sau -O-heteroaril opţional substituit, in fiecare caz aril şi heteroaril au semnificaţiile definite în continuare.
“Arilamino” sau “heteroarilamino” se referă la -NH-aril, -NR-aril, -NH-heteroaril sau -NR-heteroaril opţional substituit, , in fiecare caz aril şi heteroaril au semnificaţiile definite în continuare şi R reprezintă un substituent potrivi pentru o amină, de exemplu, o grupă alchil, acil, carbamoil sau sulfonil, etc.
"Ciano" se referă la grupa -C≡N.
"Amino nesubstituită" se referă la o grupă -NH2. În cazul, în care amino este descrisă ca fiind substituită sau opţional substituită, termenul include grupele de formă -NRxRy, în care fiecare sau Rx şi Ry independent reprezintă H, alchil, alchenil, alchinil, cicloalchil, heterociclil, acil, tioacil, aril , heteroaril , cicloalchilalchil, aril alchil sau heteroaril alchil, in fiecare caz având numărul specificat de atomi şi opţional substituită, conform prezentei invenţii. De exemplu, “alchilamino” se referă la o grupă -NRxRy, în care unul dintre Rx şi Ry reprezintă un fragment alchil şi altul reprezintă H, şi “dialchilamino” se referă la -NRxRy în care ambii Rx şi Ry reprezintă fragmente de alchil, în care fragmentele alchil au un număr specificat de atomi de carbon (de exemplu, -NH-C1-C4 alchil sau -N(C1-C4 alchil)2). De obicei, substituenţii alchil pe amine conţin 1 până la 8 atomi de carbon, de preferinţă 1 până la 6 atomi de carbon sau mai preferabili fiind 1 până la 4 atomi de carbon. Termenul, de asemenea, include forme în care Rx şi Ry se iau împreună cu atomul de N, la care sunt ataşaţi, pentru a forma un inel heterociclil cu 3-12 membri sau heteroaril cu 5-12 membri, fiecare din care poate fi înseşi opţional substituit cum este descris în această invenţie pentru inelele heterociclil sau heteroaril, care pot conţine 1 până la 3 heteroatomi adiţionali selectaţi dintre N, O şi S ca membri ai inelului, cu condiţia ca aceste inele nu conţin doi atomi de oxigen adiacenţi.
"Opţional" sau "în mod opţional" înseamnă că evenimentul sau circumstanţa, descrise ulterior, pot, dar nu trebuie să aibă loc, şi descrierea include cazuri în care are loc şi cazuri în care evenimentul sau circumstanţa nu se produce.
Termenii “opţional substituit” şi “substituit sau nesubstituit” se pot folosi alternativ pentru a indica că grupa particulară descrisă poate să nu aibă substituenţi diferiţi de hidrogen (de exemplu, nesubstituită) sau grupa poate avea unul sau mai mulţi substituenţi diferiţi de hidrogen (de exemplu, substituită). Dacă nu se specifică altfel, numărul total de substituenţi care pot fi prezenţi este egal cu numărul de atomi de H prezenţi în forma nesubstituită a grupei descrise, în măsura în care o astfel de substituţie are sens chimic. În cazul, în care un substituent opţional este ataşat printr-o legătură dublă, cum ar fi un substituent oxo (=O), grupa poate ocupa două valenţe disponibile, astfel încât numărul total de alţi substituenţi, care pot fi incluşi, se reduce cu două. În cazul, în care substituenţii opţionali sunt selectaţi în mod independent dintr-o listă de alternative, grupele selectate pot fi aceleaşi sau diferite.
"Compoziţia farmaceutică" se referă la un amestec de unul sau mai mulţi compuşi, conform invenţiei, sau de o sare farmaceutic acceptabilă salt, solvat, hidrat sau un promedicament al acestora în calitate de ingredient activ şi, cel puţin, un purtător sau excipient farmaceutic acceptabilei Scopul unei compoziţii farmaceutice este de a facilita administrarea compusului la un mamifer.
Într-un aspect, invenţia se referă la o compoziţie farmaceutică care conţine un compus cu una din formulele descrise aici, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi un purtător sau excipient farmaceutic acceptabil. În unele realizări compoziţia farmaceutică conţine doi sau mai mulţi purtători şi/sau excipienţi farmaceutic acceptabili.
În unele realizări compoziţia farmaceutică mai conţine adiţional cel puţin un agent terapeutic anticancer sau un agent paliativ. În unele astfel de aplicaţii concrete cel puţin un agent medicinal sau farmaceutic adiţional reprezintă un agent anticancer, cum este descris în continuare. În unele astfel de aplicaţii concrete combinaţia prevede un aditiv, cu un efect mai mult decât aditiv sau sinergic anticancer. În unele astfel de variante de realizare agentul terapeutic adiţional anticancer este selectat din grupa constând din agenţi antitumorali, agenţi antiangiogeneză, inhibitori ai semnalului de transducţie şi agenţi antiproliferativi.
Într-un aspect invenţia se referă la o metodă de tratament al proliferării celulare anormale la un mamifer cuprinzând administrarea la acest mamifer a unei cantităţi terapeutic eficiente de un compus, conform invenţiei, sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Într-un alt aspect invenţia se referă la o metodă de tratament al proliferării celulare anormale la un mamifer cuprinzând administrarea la mamifer a unei cantităţi de un compus al invenţiei sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia în combinaţie cu o cantitate de agent antitumoral, ale căror cantităţi împreună sunt eficiente în tratarea proliferării celulare anormale menţionate. În unele realizări agentul antitumoral este selectat din grupa constând din inhibitori mitotici, agenţi de alchilare, antimetaboliţi, antibiotice de intercalare, inhibitori ai factorului de creştere, iradiere, inhibitori ai ciclului celular, enzime, inhibitori ai topoizomerazei, modificatori de răspuns biologic, anticorpi, citotoxice, antihormoni şi antiandrogeni.
În exemplele de realizare frecvente ale metodelor, conform prezentei invenţii, proliferarea celulară anormală reprezintă cancerul. În unele aspecte metodele prevăzute manifestă unul sau mai multe din următoarele efecte: (1) inhibarea proliferării celulelor canceroase; (2) inhibarea invazivităţii celulelor canceroase; (3) inducerea apoptozei celulelor canceroase; (4) inhibarea metastazei celulelor canceroase sau (5) inhibarea angiogenezei.
Într-un alt aspect invenţia se referă la o metodă de tratament al unei tulburări mediate de ALK sau de o proteină de fuziune EML4-ALK la un mamifer, care prevede administrarea la un mamifer a unui compus, conform prezentei invenţii, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia într-o cantitate care este eficientă pentru tratarea tulburării menţionate. În unele astfel de exemple de realizare proteina de fuziune EML4-ALK are cel puţin o mutaţie.
Termenul "mamifer", în prezentul context, se referă la o fiinţă umană om sau la un animal neuman, clasificat ca fiind un mamifer. În particular, termenul mamiferul include fiinţe umane, animale domestice şi de fermă, de cercetare, din grădină zoologică, de sport şi animale de companie, cum ar fi animale de gospodărie şi alte animale domestice, inclusiv,nefiind exhaustive, bovine, ovine, dihori, porci, cai, iepuri , capre, câini, pisici, etc. În realizări frecvente mamiferul este omul. In unele exemple de realizare termenul "subiect" poate fi utilizat pentru a se referi la un om. În alte variante de realizare mamiferul este un câine sau o pisică.
Proteinele de fuziune ALK de interes deosebit pentru prezenta invenţie reprezintă formele mutante ale EML4-ALK. De interes special sunt compuşii capabili să inhibe mutantul L1196M al proteinei de fuziune EML4-ALK şi mutantul C1156Y al proteinei de fuziune EML4-ALK.
Compuşii, compoziţiile şi metodele, conform prezentei invenţii, sunt utile pentru tratamentul cancerelor, inclusiv, nefiind exhaustive, cancerelor sistemului circulator, ale tractului respirator, sistemului gastrointestinal, ale tractului uro-genital, ale ficatului, oaselor, sistemului nervos, sistemului de reproducere, sistemului hematologic, cavităţii bucale, pielii, glandelor suprarenale şi ale altor ţesuturi, inclusiv ale ţesutului conjunctiv şi ţesuturilor moi, retroperitoneului şi peritoneului, ochilor, melanomului intraocular şi anexelor, toracelui, capului sau/şi gâtului, regiunii anale, glandei tiroide, glandei paratiroide, glandei suprarenale şi ale altor glande endocrine şi structurilor conexe, neoplasmului malign secundar şi nespecific al ganglionilor limfatici, neoplasmului malign secundar al sistemelor respirator şi digestiv şi tumorilor maligne secundare de alte localizări.
În special, exemplele de cancer, conform prezentei invenţii, includ cancerul selectat dintre cancer pulmonar, de preferinţă carcinom pulmonar non-microcelular (NSCLC), limfom, de preferinţă limfom anaplastic cu celule mari, neuroblastom sau cancer de ţesuturi moi, cum ar fi tumora miofibroblastică inflamatoare.
În cazul, în care nu se indică altceva, toate referinţele de aici la compuşii, conform prezentei invenţii, includ referinţe la săruri, solvaţi, hidraţi şi complexe ale acestora şi la solvaţii, hidraţii şi complecşii sărurilor acestora, incluzând forme polimorfe, stereoizomeri şi versiuni marcate izotopic ale acestora.
Compuşii, conform invenţiei, pot exista sub formă de săruri farmaceutic acceptabile, cum ar fi, de exemplu, sărurile de adiţie acidă şi sărurile de adiţie bazică ale compuşilor cu una din formulele menţionate. Aşa cum este utilizat în prezentul context, termenul "sare farmaceutic acceptabilă" se referă la acele săruri care menţin eficienţa biologică şi proprietăţile compusului iniţial. Expresia "sare (săruri) farmaceutic acceptabilă(e)" în prezentul context, dacă nu se indică altfel, include săruri ale grupelor acide sau bazice care pot fi prezente în compuşii cu formulele, conform prezentei invenţii descrise aici.
De exemplu, compuşii, conform prezentei invenţii, care au o natură bazică sunt capabili să formeze o largă varietate de săruri cu diferiţi acizi anorganici şi organici. Deşi astfel de săruri trebuie să fie farmaceutic acceptabile pentru administrare la mamifere, deseori în practică este dezirabilă în primul rând izolarea compusului prezentei invenţii din amestecul de reacţie ca o sare farmaceutic inacceptabilă şi apoi pur şi simplu conversia acesteia din urmă într-un compus liber de bază prin tratarea cu un reactiv alcalin şi conversia ulterioară a bazei libere într-o sare farmaceutic acceptabilă de adiţie acidă. Sărurile de adiţie acidă ale compuşilor bazici ai prezentei invenţii pot fi preparate prin tratarea compusului bazic cu o cantitate echivalentă semnificativă acid mineral sau organic selectat într-un mediu de solvent apos sau într-un solvent organic potrivit, cum ar fi metanol sau etanol. După evaporarea solventului se obţine sarea solidă dezirabilă. Sarea acidă dezirabilă poate fi, de asemenea, precipitată dintr-o soluţie de bază liberă într-un solvent organic prin adiţia unui acid mineral sau organic potrivit în soluţie.
Acizii pot fi utilizaţi pentru prepararea sărurile de adiţie acidă farmaceutic acceptabile ale unor astfel de compuşi bazici de tipul celor care formează săruri netoxice de adiţie acidă, de exemplu, săruri conţinând anioni farmaceutic acceptabili, cum ar fi sărurile clorhidrat, bromhidrat, iodhidrat, azotat, sulfat, bisulfat , fosfat, fosfat acid, izonicotinat, acetat, lactat, salicilat, citrat, citrat de acid, tartrat, pantotenat, bitartrat, ascorbat, succinat, maleat, gentisinat, fumarat, gluconat, glucuronat, zaharat, formiat, benzoat, glutamat, metansulfonat, etansulfonat , benzensulfonat, p-toluensulfonat şi pamoat [de exemplu, 1,1'-metilen-bis (2-hidroxi-3-naftoat)].
Exemple de săruri includ, nefiind exhaustive, acetat, acrilat, benzensulfonat, benzoat (cum ar fi clorbenzoat, metilbenzoat, dinitrobenzoat, hidroxibenzoat şi metoxibenzoat), bicarbonat, bisulfat, bisulfit, bitartrat, borat, bromură, butin-1.4-dioat, edetat de calciu, camsilat, carbonat, clorură, caproat, caprilat, clavulanat, citrat, decanoat, diclorhidrat, dihidrogenfosfat, edetat, edisliat, estolat, esilat, etilsuccinat, formiat, fumarat, gluceptat, gluconat, glutamat, glicolat, glicolilarsanilat, heptanoat, hexin-1,6-dioat, hexilrezorcinat, hidrabamin, bromhidrat, clorhidrat, Γ-hidroxibutirat, iodură, izobutirat, izotionat, lactat, lactobionat, laurat, malat, maleat, malonat, mandelat, mesilat, metafosfat, metan-sulfonat, metilsulfat, monohidrogenfosfat, mucat, napsilat, naftalen-1-sulfonat, naftalen-2-sulfonat, nitrat, oleat, oxalat, pamoat (embonat), palmitat, pantotenat, fenilacetaţi, fenilbutirat, fenilpropionat, ftalat, fosfat/difosfat, poligalacturonat, propansulfonat, propionat, propiolat, pirofosfat, pirosulfat, salicilat, stearat, subacetat, suberat, succinat, sulfat, sulfonat, sulfit, tanat, tartrat, teoclat, tosilat, trietiodod şi valerat.
Exemplele ilustrative de săruri potrivite includ săruri organice derivate din aminoacizi, cum ar fi glicina şi arginina, de amoniu primare, secundare şi amine terţiare, amine ciclice, cum ar fi piperidina, morfolina şi piperazina, şi săruri neorganice derivate de la sodiu, calciu, potasiu, magneziu, mangan, fier, cupru, zinc, aluminiu şi litiu.
Compuşii, conform invenţiei, care includ un fragment bazic, cum ar fi o grupă amino, pot forma săruri farmaceutic acceptabile cu diverşi aminoacizi, adiţional la acizii menţionaţi anterior.
Acei compuşi, conform prezentei invenţii, care au natură acidă sunt capabili să formeze săruri bazice cu diverşi cationi farmacologic acceptabili. Exemplele de astfel de săruri includ săruri de metale sau de metale alcalino-pământoase şi, în particular, sărurile de sodiu şi sărurile de potasiu. Aceste săruri sunt preparate prin metode convenţionale. Bazele chimice, care sunt utilizate ca reactivi pentru prepararea sărurilor bazice farmaceutic acceptabile ale acestei invenţii, sunt acele care formează săruri bazice netoxice cu compuşii acizi, conform prezentei invenţii. Aceste săruri pot fi preparate prin orice metodă adecvată, de exemplu, prin tratarea acidului liber cu o bază anorganică sau organică, cum ar fi o amină (primară, secundară sau terţiară), un hidroxid de metal alcalino-pământos sau hidroxid de metal alcalin, etc. Aceste săruri pot fi preparate prin tratarea compuşilor acizi corespunzători cu o soluţie apoasă conţinând cationi farmacologic acceptabili dezirabili şi apoi evaporarea soluţiei formate până la starea de uscat, de preferinţă sub o presiune redusă. În mod alternativ, ele pot fi, de asemenea, preparate prin amestecarea soluţiilor de alcani inferiori ale compuşilor acizi şi alcoxidului de metal alcalin dezirabil şi apoi evaporarea soluţiei formate până la starea de uscat prin aceeaşi modalitate menţionată. În ambele cazuri cantităţile stoichiometrice de reactivi se folosesc, de preferinţă, în scopul de a asigura finalizarea reacţiei şi randamente maxime de produs final dezirabil.
Bazele chimice care pot fi utilizate ca reactivi pentru prepararea sărurilor bazice farmaceutic acceptabile ale compuşilor, conform invenţiei, care au o natură acidă sunt cele care formează săruri bazice netoxice cu asemenea compuşi. Asemenea săruri bazice netoxice includ, nefiind exhaustive, sărurile derivate din cationi farmacologic acceptabili, cum ar fi cationii de un metal alcalin (de exemplu, potasiu şi sodiu) şi cationii de metale alcalino-pământoase (de exemplu, calciu şi magneziu), săruri de amoniu sau săruri de adiţie de amine hidrosolubile, cum ar fi N-metilglucamină (meglumină) şi alcanolamoniu inferior şi alte săruri bazice ale aminelor organice farmaceutic acceptabile.
Hemisărurile de acizi şi baze pot fi formate de asemenea, de exemplu, pentru săruri de hemisulfat şi hemicalciu.
O privire generală cu privire la sărurilor potrivite este prezentată în “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use” [16].
Sărurile din prezenta invenţie se prepară prin metode cunoscute de specialiştii în domeniu. O sare farmaceutic acceptabilă a compuşilor, conform prezentei invenţii, poate fi preparată cu uşurinţă prin amestecarea împreună a soluţiilor de compus şi acidul sau baza dezirabilă, după cum este cazul. Sarea se poate precipita din soluţie şi apoi se poate colecta prin filtrare sau poate fi recuperată prin evaporarea solventului. Gradul de ionizare din sare poate varia de la complet ionizat până la aproape neionizat.
Specialiştii în domeniu vor înţelege că compuşii, conform invenţiei, sub formă de bază liberă cu o funcţionalitate de bază pot fi transformaţi în săruri de adiţie acidă prin tratare cu un exces stoichiometric de acid corespunzător. Sărurile de adiţie acidă ale compuşilor, conform prezentei invenţii, pot fi reconvertite în bază liberă corespunzătoare prin tratarea cu un exces stoichiometric de o bază potrivită, cum ar fi carbonatul de potasiu sau hidroxidul de sodiu, de obicei, în prezenţa unui solvent apos şi la o temperatură între aproximativ 0°C şi 100°C. Forma de bază liberă poate fi izolată prin metode convenţionale, cum ar fi extracţia cu un solvent organic. In plus, sărurile de adiţie acidă ale compuşilor, conform invenţiei, pot fi interschimbate, profitând de solubilităţile diferite ale sărurilor, volatilităţile sau acidităţile diferite ale acizilor, sau prin tratarea cu o răşina schimbătoare de ioni încărcată respectiv. De exemplu, schimbul poate fi afectat de reacţia unei sări a compuşilor, conform invenţiei, cu un exces stoichiometric nesemnificativ de un acid cu pK sub nivelul componentei acide a sării de pornire. Această conversie se efectuează, de regulă, la o temperatură între aproximativ 0°C şi punctul de fierbere al solventului utilizat ca mediu pentru procedură. Schimburi similare sunt posibile cu sărurile de adiţie bazice, de regulă, prin intermedierea formei de bază liberă.
Sărurile farmaceutic acceptabile ale compuşilor invenţiei pot fi preparate prin una sau mai multe dintre următoarele metode:
(i) prin reacţia compusului, conform invenţiei, cu acidul sau baza dezirabilă;
(ii) prin eliminarea unei grupe protectoare acide sau bazice labile dintr-un precursor al compusului, conform invenţiei, sau prin deschiderea inelului unui precursor ciclic adecvat, de exemplu, a lactonei sau lactamului, utilizând acidul sau baza dezirabilă sau
(iii) prin conversia unei sări a compusului, conform invenţiei, în alta prin reacţia cu un acid sau o bază potrivită sau cu o coloană potrivită cu schimb de ioni.
Toate cele trei reacţii sunt de obicei realizate în soluţie. Sarea formată se poate precipita şi apoi colecta prin filtrare sau poate fi recuperată prin evaporarea solventului. Gradul de ionizare în sarea obţinută poate varia de la complet ionizată la aproape neionizată.
Compuşii, conform prezentei invenţii, pot exista atât în forme nesolvatate, cât şi solvatate. Când solventul sau apa sunt strâns legate, complexul va avea o stoechiometrie independentă de umiditate bine definită. În cazul, în care, totuşi, solventul sau apa sunt legate slab, ca la solvaţii de canal şi compuşii higroscopici, conţinutul de apă/solvenţi va depinde de umiditate şi condiţiile de uscare. În astfel de cazuri, absenţa stoichiometriei va fi normă. Termenul 'solvat' este utilizat în acest context pentru a descrie un complex molecular cuprinzând compusul invenţiei şi una sau mai multe molecule de solvent farmaceutic acceptabile, de exemplu, etanol. Termenul 'hidrat' este folosit atunci, când solventul este apa. Solvaţii farmaceutic acceptabili, conform invenţiei, includ hidraţi şi solvaţi în care solventul de cristalizare poate fi substituit izotopic, de exemplu, D2O, d6-acetonă, d6-DMSO.
În domeniul de aplicare al invenţiei, de asemenea, sunt incluşi complecşii, cum ar fi clatraţii, complecşii de incluziune medicament-gazdă în care, spre deosebire de solvaţii menţionaţi anterior, medicamentul şi gazda sunt prezente în cantităţi stoechiometrice sau nestoechiometrice. Sunt incluse, de asemenea, complexele de medicament conţinând două sau mai multe componente organice şi/sau anorganice, care pot fi în cantităţi stoichiometrice sau nestoechiometrice. Complexele rezultate pot fi ionizate, parţial ionizate, sau neionizate. Un sumar al unor astfel de complexe este prezentat în J. Pharm. Sci. [Haleblian, J. Pharm. Sci.,1975, 64 (8):1269-1288]
În continuare toate referinţele la compuşii, conform invenţiei, includ referinţe la sărurile, solvaţii şi complexele acestora şi la solvaţii şi complexele sărurilor acestora.
Compuşii, conform invenţiei, includ compuşi ai invenţiei definiţi anterior, inclusiv toate formele polimorfe şi structurile cristaline ale acestora, promedicamentele şi izomerii acestora (inclusiv izomerii optici, geometrici şi tautomerici), având semnificaţia definită în continuare, şi compuşii marcaţi izotopic, conform prezentei invenţii.
Invenţia se referă şi la promedicamentele compuşilor cu formulele prezentate în acest context. Astfel, anumiţi derivaţi ai compuşilor, conform invenţiei, pot avea activitate farmacologică nesemnificativă sau ea poate lipsi atunci când este administrat la un pacient, fie convertit în compuşii, conform invenţiei, de exemplu, prin scindare hidrolitică. Astfel de derivaţi se referă la “promedicamente”. Informaţii suplimentare despre utilizarea promedicamentelor pot fi găsite în "Prodrugs as Novel Delivery Systems şi “Bioreversible Carriers in Drug Design”. [“Pro-drugs as Novel Delivery Systems”, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella), “Bioreversible Carriers in Drug Design”, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association)].
Promedicamentele, conform prezentei invenţii, pot fi, de exemplu, produse prin înlocuirea funcţionalităţilor potrivite prezente în compuşii invenţiei cu anumite fragmente cunoscute persoanelor de specialitate din domeniu ca "pro-fragmente" ["Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985)].
Unele exemple nerestrictive de promedicamente, conform prezentei invenţii, includ:
(i) în cazurile, în care compusul conţine o funcţionalitate de acid carboxilic (-COOH), un ester al acestuia, de exemplu, înlocuirea hidrogenului cu (C1-C8)alchil;
(ii) în cazurile, în care compusul conţine o funcţionalitate de alcool (-OH), un eter al acestuia, de exemplu, înlocuirea hidrogenului cu (C1-C6)alcanoiloximetil şi
(iii) în cazurile, în care compusul conţine o funcţionalitate amino primară sau secundară (-NH2 sau -NHR în care R ≠ H), o amidă a acestuia, de exemplu, înlocuirea unui sau a ambilor atomi de hidrogen cu un grup corespunzător labil metabolic, cum ar fi amidă, carbamat, uree, fosfonat, sulfonat, etc.
Alte exemple de grupe de înlocuire, în conformitate cu exemplele anterioare, şi alte exemplele de tipuri de promedicamente pot fi găsite în referinţele menţionate anterior.
În final, anumiţi compuşi, conform prezentei invenţii, pot acţiona ei înşişi ca promedicamente ai altor compuşi ai invenţiei.
De asemenea în domeniul de aplicare al prezentei invenţii sunt incluşi metaboliţii compuşilor, conform invenţiei, adică, compuşii formaţi in vivo la administrarea medicamentului. Câteva exemple de metaboliţi, conform invenţiei, includ
(i) în cazurile, în care compusul invenţiei conţine o grupă metil, un derivat hidroximetil al acestuia (-CH3 → -CH2OH):
(ii) în cazurile, în care compusul invenţiei conţine o grupă alcoxi, un derivat hidroxi al acestuia (-OR → -OH);
(iii) în cazurile, în care compusul invenţiei conţine o grupă amino terţiară, un derivat amino secundar al acestuia (-NR1R2 → -NHR1 sau -NHR2);
(iv) în cazurile, în care compusul, conform invenţiei, conţine o grupă amino secundară, un derivat primar al acestuia (-NHR1 → -NH2);
(v) în cazurile, în care compusul, conform invenţiei, conţine un fragment fenil, un derivat fenol al acestuia (-Ph → -PhOH); şi
(vi) în cazurile, în care compusul, conform invenţiei, conţine o grupă amidă, un derivat de acid carboxilic al acestuia (-CONH2 → COOH).
Compuşii cu formulele prezentate aici pot avea atomi de carbon asimetrici. Legăturile carbon-carbon ale compuşilor, conform invenţiei, pot fi descrise aici folosind o linie continuă ( ), o figură cuneiformă aldină ( ) sau o figură cuneiformă haşurată ( ). Utilizarea unei linii continue pentru a descrie legăturile atomilor de carbon asimetrici se face pentru a indica toţi stereoizomerii posibili (de exemplu enantiomerii specifici, amestecurile racemice, etc.) în care atomul de carbon este inclus. Utilizarea fie a unei figuri cuneiforme aldine, sau haşurate pentru a descrie legăturile atomilor de carbon asimetrici se face pentru a indica că numai stereoizomerul arătat trebuie inclus. Este posibil ca compuşii, conform prezentei invenţii, să conţină mai mult de un atom de carbon asimetric. In asemenea compuşi utilizarea unei linii continue pentru a descrie legăturile atomilor de carbon asimetrici se face pentru a indica că toţi stereoizomerii posibili trebuie să fie incluşi. De exemplu, dacă nu se specifică altfel, se intenţionează ca compuşii, conform invenţiei, să poată exista ca enantiomeri şi diastereomeri sau ca racemaţi şi amestecuri ale acestora. Utilizarea unei linii continue pentru a descrie legăturile unui sau a mai multor atomi de carbon asimetrici într-un compus al invenţiei şi utilizarea unei figuri cuneiforme aldine sau haşurate pentru a descrie legăturile altor atomi de carbon asimetrici în acelaşi compus se face pentru a indica prezenţa unui amestec de diastereomeri.
Compuşii, conform invenţiei, conţinând unul sau mai mulţi atomi de carbon asimetrici, pot exista ca doi sau mai mulţi stereoizomeri, cum ar fi racemaţi, enantiomeri sau diastereomeri. Stereoizomerii compuşilor cu formulele, prezentate în această descriere, pot cuprinde cis şi trans izomeri, izomeri optici, cum ar fi (R) şi (S) enantiomeri, diastereomeri, izomeri geometrici, izomeri de rotaţie, atropizomeri, izomeri conformaţionali şi tautomeri ai compuşilor prezentei invenţii, inclusiv ai compuşilor care prezintă mai mult de un tip de izomerism şi amestecurile acestora (cum ar fi racemaţi şi perechi diastereomere). De asemenea, sunt incluse sărurile de adiţie acide sau bazice în care contraionul este optic activ, de exemplu, d-lactat sau L-lizină, sau racemic, de exemplu, dl-tartrat sau dl-arginină.
În cazul, în care orice racemat se cristalizează, sunt posibile cristale de două tipuri diferite. Primul tip este compusul racemic (racemat veritabil), menţionat anterior, în care se produce o formă omogenă de cristal conţinând ambii enantiomeri în cantităţi echimolare. Al doilea tip este amestecul racemic sau conglomeratul, în care două forme de cristal sunt produse în cantităţi echimolare, fiecare cuprinzând un singur enantiomer.
Compuşii, conform invenţiei, pot prezenta fenomenul de tautomerie şi izomerie structurală. De exemplu, compuşii pot exista în câteva forme tautomere, incluzând forma enol şi imină, forma ceto şi enamină şi izomeri geometrici şi amestecuri ale acestora. Toate aceste forme tautomere sunt incluse în caracteristicile compuşilor, conform invenţiei. Tautomerii există ca amestecuri ale unui set tautomer în soluţie. În formă solidă, de obicei, predomină un tautomer. Chiar dacă este descris un tautomer, prezenta invenţie include toţi tautomerii compuşilor cu formulele menţionate.
In plus, unii dintre compuşii prezentei invenţii pot forma atropizomeri (de exemplu, biarili substituiţi). Atropizomerii reprezintă stereoizomeri conformaţionali, care se produc când rotaţia în jurul unei singure legături în moleculă este împiedicată, sau este foarte încetinită ca rezultat al interacţiunilor sterice cu alte părţi ale moleculei şi substituenţii de la ambele capete ale legăturii simple sunt asimetrici. Interconversia atropizomerilor este suficient de lentă pentru a permite separarea şi izolarea în condiţii predeterminate. Bariera de energie la o racemizare termică poate fi determinată printr-o împiedicare sterică la rotirea liberă a unei sau a mai multor legături formând o axă chirală.
În cazul, în care un compus al invenţiei conţine o grupă alchenil sau alchenilen, sunt posibili izomeri cis/trans (sau Z/E) geometrici. Izomerii cis/trans pot fi separaţi prin tehnici convenţionale bine cunoscute specialiştilor în domeniu, de exemplu, prin cromatografie şi cristalizare fracţionată.
Tehnicile convenţionale de preparare/izolare a enantiomerilor individuali includ sinteza chirală dintr-un precursor pur optic potrivit sau separarea racematului (sau racematului unei sări sau derivat) utilizând, de exemplu, cromatografia chirală a lichidelor de performanţă înaltă (HPLC).
În mod alternativ, racematul (sau un precursor racemic) poate reacţiona cu un compus optic activ potrivit, de exemplu, un alcool, sau, în cazul în care compusul conţine un fragment acid sau bazic, cu un acid sau o bază, cum ar fi acidul tartric sau 1-feniletilamina. Amestecul diastereomeric format poate fi separat prin cromatografie şi/sau cristalizare fracţionată şi unul sau ambii diastereoizomeri convertiţi în enantiomerul pur corespunzător (i) prin modalităţi bine cunoscute unui specialist în domeniu.
Compuşii chirali, conform prezentei invenţii, (şi precursorii chirali ai acestora) pot fi obţinuţi în formă îmbogăţită enantiomeric utilizând cromatografia, de obicei HPLC, pe o răşină asimetrică cu o fază mobilă constând dintr-o hidrocarbură, de obicei heptan sau hexan, conţinând de la 0 la 50% izopropanol, în general de la 2 la 20% şi de la 0 la 5% de o alchilamină, de obicei 0,1% dietilamină. Concentrarea eludatului rezultă cu un amestec îmbogăţit.
Conglomeratele stereoizomerice pot fi separate prin tehnici convenţionale cunoscute specialiştilor în domeniu [“Stereochemistry of Organic Compounds” by E L Eliel (Wiley, New York, 1994)].
"Enantiomeric pur", în prezentul context, desemnează un compus care este prezent ca enantiomer solitar şi care este descris în termeni de exces enantiomeric (ee). De preferinţă, în cazul, în care compusul este prezent ca un enantiomer, enantiomerul este prezent într-un exces enantiomeric mai mare sau egal cu aproximativ 80%, mai preferabil, într-un exces enantiomeric mai mare sau egal cu aproximativ 90% şi mai preferat, într-un exces enantiomeric mai mare sau egal cu aproximativ 95%, mai preferat, într-un exces enantiomeric mai mare sau egal cu aproximativ 98%, cel mai preferabil, într-un exces enantiomeric mai mare sau egal cu aproximativ 99%. În mod similar, "diastereomeric pur", în prezentul context, descrie un compus care este prezent ca diastereoizomer şi care este descris în termeni de exces diastereomeric (de). De preferinţă, în cazul în care compusul este prezent ca diastereomer, diastereomerul este prezent într-un exces diastereomeric mai mare de sau egal cu aproximativ 80%, mai preferabil, într-un exces diastereomeric mai mare de sau egal cu aproximativ 90% şi mai preferat, într-un exces diastereomeric mai mare de sau egal cu aproximativ 95%, mai preferat, într-un exces diastereomeric mai mare de sau egal cu aproximativ 98%, cel mai preferabil, într-un exces diastereomeric mai mare de sau egal cu aproximativ 99%.
Prezenta invenţie include, de asemenea, compuşi marcaţi izotopic, care sunt identici cu cei menţionaţi cu una din formulele prevăzute, în afară de faptul, că unul sau mai mulţi atomi sunt înlocuiţi cu un atom având o masă atomică sau un număr de masă diferit de masa atomică sau numărul de masă, de obicei, găsite în natură.
Compuşii marcaţi izotopic, conform invenţiei, pot fi preparaţi în general prin tehnici convenţionale cunoscute specialiştilor în domeniu sau prin procedee analoge celor descrise aici, folosind un reactiv marcat izotopic adecvat în locul reactivului nemarcat angajat altfel.
Exemplele de izotopi, care pot fi încorporaţi în compuşii invenţiei, includ izotopi de hidrogen, carbon, azot, oxigen, fosfor, fluor şi clor, cum ar fi, dar nefiind exhaustivi, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F şi 36Cl. Anumiţi compuşi marcaţi izotopic, conform invenţiei, de exemplu acei în care sunt incorporaţi izotopi radioactivi, cum ar fi 3H şi 14C, sunt utili în testele de distribuire a medicamentelor şi/sau a substratului tisular. Izotopii tritiaţi, adică 3H şi carbon-14, adică 14C, sunt preferaţi în particular pentru facilitatea preparării şi detectabilităţii lor. În plus, substituirea cu izotopi mai grei, cum ar fi deuteriu, adică 2H, poate prezenta anumite avantaje terapeutice rezultând dintr-o mai mare stabilitate metabolică, de exemplu creşterea in vivo a perioadei de înjumătăţire sau cerinţele reduse de dozare şi, prin urmare, pot fi preferaţi în anumite circumstanţe. Compuşii marcaţi izotopic, conform invenţiei, pot fi preparaţi în general prin metodele dezvăluite în Scheme şi/sau în Exemplele şi Preparările prezentate în continuare, prin substituirea cu un reactiv marcat izotopic a unui reactiv care nu este marcat izotopic. Solvaţii farmaceutic acceptabili, conform prezentei invenţii, includ acei în care solventul de cristalizare poate fi substituit izotopic, de exemplu D2O, d6-acetonă, d6-DMSO.
Compuşii, conform invenţiei, pentru uz farmaceutic pot fi administraţi ca produse cristaline sau amorfe, sau amestecuri de acestea. Acestea pot fi obţinute, de exemplu, ca tampoane solide, pulberi sau pelicule prin aşa metode, cum ar fi precipitarea, cristalizarea, liofilizarea, uscarea prin pulverizare sau uscarea prin evaporare. Uscarea cu microunde sau cu frecvenţe radio poate fi utilizată în acest scop.
Metode şi aplicări terapeutice
Invenţia prevede în continuare metode şi aplicări terapeutice cuprinzând administrarea compuşilor, conform invenţiei, sau a sărurilor farmaceutic acceptabile ale acestora, solitar sau în combinaţie cu alţi agenţi terapeutici sau agenţi paliativi.
Într-un aspect, invenţia se referă la o metodă de tratament a proliferării celulare anormale la un mamifer cuprinzând administrarea la mamifer a unei cantităţi terapeutic eficiente de un compus al invenţiei sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
Într-un alt aspect, invenţia se referă la o metodă pentru tratamentul proliferării celulare anormale la un mamifer cuprinzând administrarea la mamifer a unei cantităţi de un compus al invenţiei sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia în combinaţie cu o cantitate de agent antitumoral, ale căror cantităţi împreună sunt eficiente în tratarea proliferării celulare anormale menţionate. În unele astfel de aplicaţii concrete agentul antitumoral este selectat din grupul constând din: inhibitori mitotici, agenţi de alchilare, antimetaboliţi, antibiotice de intercalare, inhibitori ai factorului de creştere, radiaţii, inhibitori ai ciclului celular, enzime, inhibitori ai topoizomerazei, modificatori ai răspunsului biologic, anticorpi, citotoxice, antihormoni şi antiandrogeni.
Compuşii, conform prezentei invenţii, includ compuşii cu oricare din formulele prezentate în descriere, inclusiv cu formula (Ф) şi (I)-(XXX) sau o sare farmaceutic acceptabile a acestora.
Într-un alt aspect invenţia prevede o metodă de tratament al proliferării celulare anormale la un mamifer, cuprinzând administrarea la mamifer unei cantităţi de compus, conform invenţiei sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, care este eficientă în tratamentul proliferării celulare anormale.
Într-un alt aspect invenţia prevede o metodă de inhibare a proliferării celulare anormale la un mamifer, cuprinzând administrarea la un mamifer a compusului, conform invenţiei, sau a unei sări farmaceutic acceptabile a acestuia într-o cantitate eficientă pentru inhibarea proliferării celulare anormale.
Într-un alt aspect invenţia prevede o metodă de inhibare a invazivităţii celulelor canceroase la un mamifer, cuprinzând administrarea la un mamifer a compusului, conform invenţiei, sau a unei sări farmaceutic acceptabile a acestuia într-o cantitate eficientă pentru inhibarea invazivităţii celulare.
Într-un alt aspect invenţia prevede o metodă de inducere a apoptozei în celulele canceroase la un mamifer, cuprinzând administrarea la un mamifer a compusului, conform invenţiei, sau a unei sări farmaceutic acceptabile a acestuia într-o cantitate eficientă pentru inducerea apoptozei.
Într-un aspect următor invenţia prevede o metodă de inducere a apoptozei la un mamifer, cuprinzând administrarea la un mamifer a unei cantităţi terapeutic eficiente de compus cu una din formulele, menţionate în prezenta descriere, sau de o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia.
În exemplele de realizare frecvente ale metodelor, conform prezentei invenţii, proliferarea celulară anormală reprezintă cancer, în care cancerul menţionat este selectat din grupul constând din: cancer cu celule bazale, cancer de meduloblastom, cancer hepatic, rabdomiosarcom, cancer pulmonar, cancer osos, cancer pancreatic, cancer de piele, cancer la cap sau gât, melanom cutanat sau intraocular, cancer uterin, cancer ovarian, cancer rectal, cancer al regiunii anale, cancer stomacal, cancer de colon, cancer mamar, cancer uterin, carcinom al trompelor uterine, carcinom de endometru, carcinom de col uterin, carcinom de vagin, carcinom de vulvă, boala Hodgkin, cancer de esofag, cancer al intestinului subţire, cancer al sistemului endocrin, cancer al glandei tiroide, cancer al glandei paratiroide, cancer al glandei suprarenale, sarcom de ţesut moale, cancer de uretră, cancer de penis, cancer de prostată, leucemie cronică sau acută, limfoame limfocitare, cancer al vezicii urinare, cancer de rinichi sau ureter, carcinom cu celule renale, carcinom al pelvisului renal, neoplasme ale sistemului nervos central (SNC), limfom primar CNS, tumori ale măduvei spinării, gliom cerebral de celule stem, adenom pituitar sau o combinaţie de unul sau mai multe cancere menţionate.
Compuşii, conform invenţiei, sărurile lor farmaceutic acceptabile şi/sau formele sau compoziţiile derivate din aceştia, sunt compuşi farmaceutic activi valoroşi, potriviţi pentru terapia a numeroase tulburări în care receptorul ALK şi/sau proteină de fuziune ALK, de exemplu, EML4-ALK, sunt implicate sau în care inhibarea activităţii ALK poate induce beneficii, în special, în cancer .
Un alt aspect al invenţiei se referă la un compus, conform prezentei invenţii, sau la săruri farmaceutic acceptabile, forme sau compoziţii derivate ale acestora pentru utilizare în calitate de medicament şi, în particular, pentru utilizare în tratamentul bolilor în care inhibarea activităţii ALK şi/sau proteinei de fuziune ALK, de exemplu, EML4-ALK, poate induce beneficii, cum ar fi în cancer.
Un alt aspect al prezentei invenţii se referă, de asemenea, la utilizarea compuşilor, conform invenţiei, sau a sărurilor farmaceutic acceptabile, formelor sau compoziţiilor derivate ale acestora pentru producerea unui medicament având o activitate de inhibare a ALK pentru tratamentul bolilor şi/sau al stărilor mediate de ALK, în special a bolilor şi/sau stărilor menţionate.
Compuşii, conform invenţiei, sărurile lor farmaceutic acceptabile şi/sau formele sau compoziţiile derivate ale acestora, sunt compuşi farmaceutic activi valoroşi, potriviţi pentru tratamentul durerii, incluzând durerea acută; durerea cronică; durerile nevropate; durerea inflamatoare (inclusiv, de exemplu durerile în osteoartrită, durerile în artrita reumatoidă); durerea viscerală; durerea nociceptivă, inclusiv durerile post-chirurgicale şi tipurile de dureri mixte care implică viscerele, tractul gastro-intestinal, structurile craniene, sistemul musculo-scheletal, coloana vertebrală, sistemul urogenital, sistemul cardiovascular şi sistemul nervos central, inclusiv durerile în cancer, durerile de spate şi orofaciale.
Un alt aspect al prezentei invenţii se referă, de asemenea, la utilizarea compuşilor, conform invenţiei, sau a sărurilor farmaceutic acceptabile, a formelor sau compoziţiilor derivate ale acestora pentru prepararea unui medicament pentru tratamentul bolilor şi/sau stărilor menţionate.
Drept consecinţă, prezenta invenţie prevede o metodă de tratare a unui mamifer, inclusiv a unei fiinţe umane, cu o cantitate terapeutic eficientă de un compus al invenţiei, sau de o sare farmaceutic acceptabilă, de formă sau compoziţie farmaceutică derivată a acestora. Mai precis, prezenta invenţie se referă la o metodă de tratament al cancerelor mediate de ALK la un mamifer, inclusiv la o fiinţă umană, în special al cancerelor menţionate anterior, care prevede administrarea la respectivul mamifer a unei cantităţi terapeutic eficiente de un compus, conform prezentei invenţii, de săruri farmaceutic acceptabile şi/sau de forme sau compoziţii farmaceutice derivate ale acestora.
O altă formă de realizare a prezentei invenţii, de un interes special, se referă la o metodă de tratament al cancerului pulmonar la un om, care necesită un astfel de tratament, cuprinzând administrarea la omul menţionat a unei cantităţi de un compus, conform prezentei invenţii, în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de preferinţă unu până la trei) agenţi anticancer selectaţi din grupul constând din: capecitabină, bevacizumab, gemcitabină, docetaxel, paclitaxel, premetrexed disodic, erlotinib, gefitinib, vinorelbină, irinotecan, etoposid, vinblastină şi carboplatină, în care cantităţile de agent activ împreună cu cantităţile de combinaţie de agenţi anticancer sunt eficiente în tratamentul cancerului pulmonar.
De preferinţă, compuşii, conform invenţiei, sunt inhibitori selectivi ai ALK. De preferinţă, compuşii prezentei invenţii sunt inhibitori selectivi ai mutantului L1196M al EML4-ALK. De preferinţă, compuşii prezentei invenţii sunt inhibitori selectivi ai mutantului C1156Y al EML4-ALK.
Termenul "cantitate terapeutic eficientă ", în prezentul context, se referă la acea cantitate de compus administrat, care va ameliora într-o anumită măsură, unul sau mai multe dintre simptomele tulburării care este tratată. Ceea ce ţine de tratamentul cancerului, o cantitate terapeutic eficientă se referă la acea cantitate care are efectul de (1) reducere a dimensiunii tumorii, (2) inhibare (adică, încetinire într-o anumită măsură, de preferinţă stopare) a metastazelor tumorale, (3) inhibare într-o anumită măsură (adică, de încetinire într-o anumită măsură, de preferinţă de stopare) a creşteri tumorii sau a invazivităţii tumorii şi/sau (4) ameliorare într-o anumită măsură (sau, de preferinţă, de eliminare) a unui sau a mai multor semne sau simptome asociate cu cancerul.
Termenul "tratare", în contextul prezentei invenţii, dacă nu se indică altfel, înseamnă inversarea, facilitarea, inhibarea evoluţiei sau prevenirea tulburării sau afecţiunii pentru care se aplică un astfel de termen, sau unui sau mai multor simptome ale unei asemenea tulburări sau afecţiuni. Termenul "tratament", în contextul prezentei invenţii, dacă nu se indică altfel, se referă la actul de tratare cu semnificaţia pentru noţiunea de "tratare" definită anterior. Termenul "tratare" include, de asemenea, tratamentul adjuvant şi neo-adjuvant al unui mamifer.
Termenii "proliferare celulară anormală" şi "tulburare hiperproliferativă" în prezenta descriere sunt utilizaţi interschimbabil.
"Proliferare celulară anormală", aşa cum se utilizează în prezenta descriere, dacă nu se indică altfel, se referă la o proliferare celulară produsă independent de mecanismele normale de reglementare (de exemplu, pierderea inhibiţiei de contact). Proliferarea celulară anormală poate fi benignă (necanceroasă) sau malignă (canceroasă). Aceasta include proliferarea anormală a: (1) celulelor tumorale (tumorii) care proliferează prin exprimarea ALK sau a proteinei de fuziune ALK, de exemplu, EML4-ALK; (2) celulelor benigne şi maligne în alte boli proliferative, în care se produce ALK sau o proteină de fuziune ALK; (3) în orice tumori care proliferează prin ALK aberantă sau activarea proteinei de fuziune ALK şi a (4) celulelor benigne şi maligne în alte boli proliferative, induse de ALK aberantă sau prin activarea proteinei de fuziune ALK.
În prezentul context termenul "cancer" se referă la orice creştere malignă şi/sau invazivă sau la tumori cauzate de o proliferare celulară anormală, inclusiv la tumori solide, denumite după tipul de celule care le formează, la cancer de sânge, de măduvă osoasă sau de sistem limfatic. Exemplele de tumori solide includ, nefiind exhaustive, sarcoame şi carcinoame. Exemplele de cancer de sânge includ, nefiind exhaustive, leucemii, limfoame şi mielom. Termenul "cancer" include, nefiind exhaustiv, cancerul primar care provine dintr-un loc specific în organism, cancerul metastatic care se extinde de la locul în care a început în alte părţi ale corpului, recurenţa cancerului primar original după remisiune şi un al doilea cancer primar, care este un nou cancer primar la o persoana cu un istoric de cancer anterior de tip diferit de ultimul.
Compuşii, conform invenţiei, inhibă ALK şi, astfel, toţi sunt adaptaţi pentru utilizare terapeutică ca agenţi antiproliferativi (de exemplu, cancer) sau agenţi antitumorali (de exemplu, efectul împotriva tumorilor solide) la mamifere, în special la om. În particular, compuşii, conform invenţiei, sunt utili în prevenirea şi tratamentul unei varietăţi de tulburări hiperproliferative umane, incluzând atât creşterea malignă, cât şi benignă de celule anormale.
Compuşii, compoziţiile şi metodele, conform prezentei invenţii, sunt utile pentru tratamentul cancerelor, inclusiv, nefiind exhaustive, al cancerelor:
sistemului circulator, de exemplu, ale inimii (cum ar fi sarcomul [angiosarcomul, fibrosarcomul, rabdomiosarcomul, liposarcomul], mixomul, rabdomiomul, fibromul, lipomul şi teratomul), ale mediastinului şi pleurei, şi ale altor organe intratoracice, tumorilor vasculare şi tumorilor asociate ţesutului vascular;
căilor respiratorii, de exemplu, ale cavităţii nazale şi urechii medii, sinusurilor, laringelui, traheii, bronhiilor şi plămânilor, cum ar fi cancerul pulmonar cu celule mici (SCLC), cancerul pulmonar non-microcelular (NSCLC), carcinomul bronhogenic (cu celule scuamoase, cu celule mici nediferenţiate, cu celule mari nediferenţiate, adenocarcinomul), carcinomul alveolar (bronchiolar), adenomul bronşic, sarcomul, limfomul, hamartomul condromatos, mezoteliomul;
sistemului gastro-intestinal, de exemplu, ale esofagului (cum ar fi carcinomul cu celule scuamoase, adenocarcinomul, leiomiosarcomul, limfomul), stomacului (carcinomul, limfomul, leiomiosarcomul), pancreasului (adenocarcinomul ductal, insulinomul, glucagonomul, gastrinomul, tumorile carcinoide, vipomul), intestinului subţire (adenocarcinomul, limfomul, tumorile carcinoide, sarcomul Kaposi, leiomiomul, hemangiomul, lipomul, neurofibromul, fibromul), intestinului gros (adenocarcinomul, adenomul tubular, adenomul vilos, hamartomul, leiomiomul);
tractului uro-genital, de exemplu, ale rinichilor (cum ar fi adenocarcinomul, tumora Wilm [nefroblastom], limfomul, leucemia), vezicii urinare şi/sau uretrei (carcinomul cu celule scuamoase, carcinomul cu celule de tranziţie, adenocarcinomul), prostatei (adenocarcinomul, sarcomul), testiculelor (seminomul, teratomul, carcinomul embrionar, teratocarcinomul, coriocarcinomul, sarcomul, carcinomul cu celule interstiţiale, fibromul, fibroadenomul, tumorile adenomatoide, lipomul);
ficatului, de exemplu, hepatomul (carcinomul hepatocelular), colangiocarcinomul, hepatoblastomul, angiosarcomul, adenomul hepatocelular, hemangiomul, tumorile endocrine pancreatice (cum ar fi feocromocitomul, insulinomul, tumoră cu peptidă intestinală vasoactivă, tumoră cu celule insulare şi glucagonomul);
oaselor, de exemplu, sarcomul osteogenic (osteosarcomul), fibrosarcomul, histiocitomul, condrosarcomul, sarcomul Ewing, limfomul malign (sarcomul celular reticular) mielomul multiplu, cordomul cu celule gigante tumorale maligne, osteocronfromul (exostoze osteocartilaginoase), condromul benign, condroblastomul, condromixofibromul, osteomul osteoid şi tumorile cu celule gigante;
sistemului nervos, de exemplu, neoplasme ale sistemului nervos central (SNC), limfomul primar SNC, cancerul craniului (osteomul, hemangiomul, granulomul, xantomul, osteitis deformans), meningelui (meningiomul, meningiosarcomul, gliomatosis), cancerul cerebral (astrocitomul, meduloblastomul, gliomul, ependimomul, germinomul [pinealomul], glioblastomul multiform, oligodendrogliomul, neurinomul, retinoblastomul, tumorile congenitale), neurofibromul măduvei spinării, meningiomul, gliomul, sarcomul);
sistemului de reproducere, de exemplu, ginecologice, uterine (carcinomul endometrial), de col uterin (carcinomul de col uterin, displazia pre-tumorală de col uterin), ovariene (carcinomul ovarian [chistadenocarcinomul seros, chistadenocarcinomul mucinos, carcinoame neclasificate], tumorile cu celule tecale granuloase, tumorile cu celule Sertoli-Leydig, disgerminomul, teratomul malign), de vulvă (carcinomul cu celule scuamoase, carcinomul intraepitelial, adenocarcinomul, fibrosarcomul, melanomul), de vagin (carcinomul cu celule clare, carcinomul cu celule scuamoase, sarcomul botrioid (rabdomiosarcomul embrionar), ale trompelor uterine (carcinomul) şi ale altor localizări asociate cu organele genitale feminine; placentei, penisului, prostatei, testiculelor şi ale altor localizări asociate cu organele genitale masculine;
sistemului hematologic, de exemplu, ale sângelui (leucemia mieloidă [cronică şi acută], leucemia limfoblastică acută, leucemia limfocitară cronică, bolile mieloproliferative, mielomul multiplu, sindromul mielodisplazic), boala Hodgkin, limfomul non-Hodgkin [limfomul malign];
cavităţii bucale, de exemplu, ale buzelor, limbii, gingiilor, părţii inferioare a cavităţii bucale, palatului şi ale altor părţi ale cavităţii bucale, ale glandei parotide şi ale altor părţi ale glandelor salivare, amigdalelor, orofaringelui, nazofaringelui, sinusurilor piriforme, hipofaringelui şi altor localizări pe buza, în cavitatea bucală şi faringe;
pielii, de exemplu, melanomul malign, melanomul cutanat, carcinomul cu celule bazale, carcinomul cu celule scuamoase, sarcomul Kaposi, nevi pigmentari displazici, lipomul, angiomul, dermatofibromul şi cheloidele;
glandelor suprarenale: neuroblastomul şi
altor ţesuturi, inclusiv ţesutului conjunctiv şi ţesuturilor moi, retroperitoneului şi peritoneului, ochilor, melanomului intraocular şi anexelor, toracelui, capului sau/şi gâtului, regiunii anale, glandei tiroide, paratiroide, glandei suprarenale şi ale altor glande endocrine şi structuri conexe, neoplasmele maligne secundare şi nespecifice ale ganglionilor limfatici, neoplasmul malign secundar ale căilor respiratorii şi digestive şi tumorile maligne secundare de alte localizări.
Mai specific, exemplele de cancer, când este utilizat în contextul prezentei invenţii, includ cancerul selectat dintre cancerul pulmonar (NSCLC şi SCLC), cancerul la cap sau gât, cancerul ovarian, cancerul de colon, cancerul rectal, cancerul regiunii anale, cancerul stomacal, cancerul mamar, cancerul de rinichi sau ureter, carcinomul cu celule renale, carcinomul de pelvis renal, neoplasmele sistemului nervos central (SNC), limfomul primar CNS, limfomul non-Hodgkins, tumorile măduvei spinării sau o asociere de unul sau mai multe cancere precedente.
Mai exact, exemplele de cancer, când este utilizat în contextul prezentei invenţii, includ cancerul selectat dintre cancerul pulmonar (NSCLC şi SCLC), cancerul mamar, cancerul ovarian, cancerul de colon, cancerul rectal, cancerul regiunii anale sau o asociere de unul sau mai multe cancere precedente.
Într-un exemplu de realizare a prezentei invenţii condiţiile necanceroase includ astfel de stări hiperplastice, cum ar fi hiperplazia benignă a pielii (de exemplu, psoriazis) şi hiperplazia benignă a prostatei (de exemplu, HBP).
Într-un alt aspect invenţia se referă la o metodă de inhibare a proliferării celulare, care prevede contactarea cu un compus, conform invenţiei, sau cu o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia într-o cantitate eficientă pentru inhibarea proliferării celulare.
Într-un alt aspect invenţia se referă la o metodă de inducere a apoptozei celulelor, care prevede contactarea celulelor cu un compus, conform prezentei invenţii, într-o cantitate eficientă pentru inducerea apoptozei celulelor.
"Contactarea" se referă la aducerea unui compus sau unei sări farmaceutic acceptabile, conform prezentei invenţii, şi a unei celule care exprimă ALK împreună în aşa mod, încât compusul să poată afecta activitatea ALK fie direct, fie indirect. Contactarea se poate realiza in vitro (de exemplu, într-un mediu artificial cum ar fi, de exemplu, nefiind exhaustiv, într-un mediu de cultură sau tub de testare) sau in vivo (de exemplu, într-un organism viu cum ar fi, nefiind exhaustiv, un şoarece, şobolan sau iepure.)
În unele aspecte, celulele reprezintă o linie de celule, cum ar fi o linie de celule de cancer. În alte aspecte, celulele reprezintă un ţesut sau o tumoră, şi ţesutul sau tumora poate fi la un mamifer, inclusiv la om.
Forme de dozare si regimuri
Administrarea compuşilor, conform invenţiei, poate fi realizată prin orice metodă care permite livrarea compuşilor la locul de acţiune. Aceste metode includ căi orale, căi intraduodenale, injectare parenterală (inclusiv intravenoasă, subcutanată, intramusculară, intravasculară sau infuzie), topică şi rectală.
Regimurile de dozare pot fi ajustate pentru a asigura un răspuns dezirabil optim. De exemplu, poate fi administrat un singur bolus, câteva doze divizate pot fi administrate în timp sau doza poate fi redusă sau crescută proporţional, după cum este indicat de exigenţele situaţiei terapeutice. Este deosebit de avantajos să se formuleze compoziţii parenterale sub formă de doză unitară pentru facilitarea administrării şi uniformitatea dozării. Formele de doze unitare, în prezentul context, se referă la unităţi fizice discrete potrivite ca doze unitare pentru tratarea mamiferelor; fiecare unitate conţinând o cantitate predeterminată de compus active, calculată pentru a produce un efect terapeutic dezirabil, in asociere cu un purtător farmaceutic necesar. Specificaţia pentru formele de unităţi de dozare, conform invenţiei, este dictată de şi direct dependentă de (a) caracteristicile unice ale agentului chimioterapeutic şi efectul terapeutic sau profilactic special care trebuie atins, şi (b) limitările inerente în domeniul compoundului unui asemenea compus activ pentru tratamentul sensibilităţii la indivizi.
Astfel, un specialist în domeniu va aprecia, în baza unei dezvăluiri prevăzute în continuare, că regimul de dozare şi doza este ajustată în conformitate cu metode bine cunoscute în arta terapeutică. Adică, doza maximă tolerabilă poate fi uşor stabilită, şi cantitatea eficientă oferind un beneficiu terapeutic detectabil la un pacient, poate fi de asemenea determinată, la fel ca şi cerinţele temporale pentru administrarea fiecărui agent, pentru a oferi un beneficiu terapeutic detectabil pentru pacient. Astfel, anumite regimuri de dozare şi de administrare sunt exemplificate aici, aceste exemple, însă, în nici un mod nu limitează regimurile de dozare şi administrare, care pot fi furnizate la un pacient în practica prezentei invenţii.
Este de remarcat faptul, că valorile dozelor pot varia în funcţie de tipul şi severitatea stării care urmează a fi ameliorată, şi poate include doze unice sau multiple. Se va înţelege, că pentru orice mamifer particular regimurile de dozare specifice trebuie ajustate în timp, conform necesităţilor individuale şi judecăţii profesionale a persoanei care administrează sau supraveghează administrarea compoziţiilor, şi că intervalele de dozare stabilite aici sunt în calitate de exemple şi nu intenţionează să limiteze scopul sau practica compoziţiei, conform invenţiei. De exemplu, dozele pot fi ajustate pe baza parametrilor farmacocinetici sau farmacodinamici, care pot include efecte clinice, cum ar fi efectele toxice şi/sau indicatorii de laborator. Astfel, prezenta invenţie prevede mărirea dozei individual, aceasta fiind determinată de către specialiştii în domeniu. Determinarea dozei şi regimurilor adecvate de administrare a agentului chimioterapeutic sunt bine cunoscute din stadiul anterior relevant şi se consideră că vor fi înţelese de un specialist în domeniu din prezenta descriere.
Cantitatea de compus, conform prezentei invenţii, administrată va depinde de mamiferul care este tratat, severitatea tulburării sau afecţiunii, rata de administrare, distribuirea compusului şi discreţia medicului, care prescrie medicamentul. Cu toate acestea, o doză eficientă se află în intervalul de la aproximativ 0,001 până la aproximativ 100 mg per kg de greutate corporală pe zi, de preferinţă aproximativ 1 până la aproximativ 35 mg/kg/zi în doze unice sau divizate. Pentru un om cu masa corporal de 70 kg, aceasta s-ar ridica de la aproximativ 0,05 până la aproximativ 7 g/zi, de preferinţă, aproximativ 0,1 până la aproximativ 2,5 g/zi. In unele cazuri, nivelurile de dozare sub limita inferioară a intervalului menţionat anterior pot fi mai mult decât adecvate, în timp ce în alte cazuri pot fi folosite doze mai mari fără a cauza nici un efect secundar nociv, cu condiţia ca astfel de doze mai mari să fie, în primul rând, divizate în mai multe doze mici pentru administrare pe parcursul zilei.
Formulări şi căi de administrare
Aşa cum este utilizat aici, un "purtător farmaceutic acceptabil" se referă la un purtător sau diluant care nu provoacă iritaţie semnificativă unui organism şi nu abrogă activitatea biologică şi proprietăţile compusului administrat.
Purtătorul farmaceutic acceptabil poate cuprinde orice purtător sau excipient farmaceutic convenţional. Alegerea purtătorului şi/sau excipientului va depinde într-o mare măsură de aşa factori, cum ar fi modul particular de administrare, efectul excipientului asupra solubilităţii şi stabilităţii şi natura formei de dozare.
Purtătorii farmaceutici potriviţi includ diluanţi inerţi sau umpluturi, apă şi diferiţi solvenţi organici (cum ar fi hidraţi şi solvaţi). Compoziţiile farmaceutice pot, dacă este dezirabil, conţine ingrediente adiţionale, cum ar fi aromatizanţi, lianţi, excipienţi, etc. Astfel, pentru administrare orală tabletele conţin diferiţi excipienţi, cum ar fi acidul citric poate fi folosit împreună cu diferiţi dezintegranţi, cum ar fi amidonul, acidul alginic şi anumiţi silicaţi complecşi şi cu lianţi, cum ar fi zaharoza, gelatina şi acacia. Exemplele de excipienţi includ, nefiind exhaustive, carbonat de calciu, fosfat de calciu, diferite zaharuri şi tipuri de amidon, derivaţi de celuloză, gelatină, uleiuri vegetale şi polietilen glicoli. In plus, agenţii de lubrifiere, cum ar fi stearatul de magneziu, laurilsulfatul de sodiu şi talcul sunt adesea utilizaţi în scopuri de tabletare. Compoziţiile solide de tip similar pot fi, de asemenea, utilizate în capsule gelatinoase moi şi tari umplute. Exemplele nelimitative de materiale, astfel, includ lactoză sau lactobioză şi polietilenă macromoleculară. În cazul, în care suspensiile apoase sau elixirurile sunt dezirabile pentru administrare orala, compusul activ din acestea poate fi combinat cu diferiţi edulcoranţi sau aromatizatori, materii colorante sau coloranţi şi, dacă este dezirabil, agenţi de emulsionare sau agenţi de suspendare împreună cu diluanţi, cum ar fi apă, etanol, propilenglicol, glicerină sau combinaţii ale acestora.
Compoziţia farmaceutică poate fi, de exemplu, într-o formă adecvată pentru administrare orală sub formă de tabletă, capsulă, pilulă, pulbere, formulări cu eliberare lentă, soluţie suspensie, pentru injectare parenterală în formă de o soluţie, suspensie sau emulsie sterilă, pentru administrare topică în formă de unguent sau crema sau pentru administrare rectala în formă de supozitor.
Formele de administrare parenterală includ soluţii sau suspensii de compuşi activi în soluţii apoase sterile, de exemplu, propilen glicol apos sau soluţii de dextroză. Astfel de forme de dozare pot fi tamponate adecvat, dacă se doreşte.
Compoziţia farmaceutică poate fi sub formă de doze unitare potrivite pentru o singură administrare a unor doze precise.
Compoziţiile farmaceutice potrivite pentru administrarea compuşilor, conform prezentei invenţii, şi metodele de preparare a acestora vor fi evidente pentru specialiştii în domeniu. Astfel de compoziţii şi metode de preparare a acestora sunt publicate, de exemplu, în "Remingtons Pharmaceutical Sciences". [Remington's Pharmaceutical Sciences', 19th Edition (Mack Publishing Company, 1995)].
Compuşii, conform invenţiei, pot fi administraţi pe cale orală. Administrarea orală poate implica înghiţirea, astfel, încât compusul intră în tractul gastrointestinal, sau poate fi folosită administrarea bucală sau sublinguală prin care compusul intră în fluxul sanguin direct din cavitatea bucală.
Formulările potrivite pentru administrare orală includ formulări solide, cum ar fi tablete, capsule conţinând particule, lichide, sau pulberi, pastile (inclusiv umplute cu lichid), gume, multi- şi nano-particule, geluri, soluţie solidă, lipozomi, pelicule (inclusiv muco- adezive), ovule, aerosoli şi formulări lichide.
Formulările lichide includ suspensii, soluţii, siropuri şi elixiruri. Astfel de formulări pot fi utilizate ca agenţi de umplere în capsule moi sau tari şi cuprind, de obicei, un purtător, de exemplu, apă, etanol, polietilen glicol, propilen glicol, metilceluloză sau un ulei potrivit şi unul sau mai mulţi agenţi de emulsionare şi/sau agenţi de suspendare. Formulările lichide pot fi preparate, de asemenea, prin reconstituirea unui preparat solid, de exemplu, dintr-un pliculeţ.
Compuşii, conform prezentei invenţii, pot fi, de asemenea, utilizaţi în forme cu dizolvare rapidă, forme de dozare cu dezintegrare rapidă aşa, cum este descris în literatura de specialitate [Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 by Liang and Chen (2001)].
Pentru formele de dozare în tabletă, în funcţie de doză, medicamentul poate constitui de la 1% din greutate până la 80% din greutatea formei de dozare, de obicei de la 5% din greutate până la 60% din greutatea formei de dozare. Adiţional la medicament, tabletele în general conţin un dezintegrant. Exemplele de agenţi de dezintegrare includ amidon glicolat de sodiu, carboximetil celuloză de sodiu, carboximetil celuloza de calciu, croscarmeloză de sodiu, crospovidonă, polivinilpirolidonă, metilceluloză, celuloză microcristalină, hidroxipropilceluloză substituită cu un alchil inferior, amidon, amidon pregelatinizat şi alginat de sodiu. În general, dezintegrantul se va conţine de la 1% din greutate până la 25% din greutate, de preferinţă de la 5% din greutate până la 20% din greutatea formei de dozare.
Lianţii sunt, în general, utilizaţi pentru a conferi calităţi coezive unei formulări de tabletă. Lianţii potriviţi includ celuloză microcristalină, gelatină, zaharuri, polietilen glicol, gume naturale şi sintetice, polivinilpirolidonă, amidon pregelatinizat, hidroxipropil celuloză şi hidroxipropil metilceluloză. Tabletele pot conţine, de asemenea, diluanţi, cum ar fi lactoză (monohidrat, monohidrat uscat prin pulverizare, anhidru, etc.), manitol, xilitol, dextroză, zaharoză, sorbitol, celuloză microcristalină, amidon şi dihidrat fosfat dibazic de calciu.
Tabletele opţional pot include, de asemenea, agenţi tensioactivi, cum ar fi laurii sulfat de sodiu şi polisorbat 80, şi agenţi de glisare, cum ar fi dioxid de siliciu şi talc. În cazul, în care sunt prezenţi, agenţii tensioactivi se conţin, de obicei, în cantităţi de la 0,2% din greutate până la 5% din greutatea tabletei şi agenţii de glisare, de obicei, - de la 0,2% din greutate până la 1% din greutatea tabletei.
Tabletele în general conţin, de asemenea, lubrifianţi, cum ar fi stearat de magneziu, stearat de calciu, stearat de zinc, stearil fumarat de sodiu şi amestecuri de stearat de magneziu cu laurii sulfat de sodiu. Lubrifianţii în general sunt prezenţi în cantităţi de la 0,25% din greutate până la 10% din greutate, de preferinţă de la 0,5% din greutate până la 3% din greutatea tabletei.
Alte ingrediente convenţionale includ antioxidanţi, coloranţi, agenţi de aromatizare, conservanţi şi agenţi de mascare a gustului.
Exemplele de tablete conţin până la circa 80% din greutate de medicament, de la circa 10% din greutate până la circa 90% din greutate de liant, de la aproximativ 0% din greutate până la aproximativ 85% din greutate de diluant, de la aproximativ 2% din greutate până la circa 10% din greutate de agent de dezintegrare şi de la aproximativ 0,25% din greutate până la circa 10% din greutate de lubrifiant.
Amestecurile de tablete pot fi comprimate direct sau cu un rulou pentru a forma tablete. Amestecurile de tablete sau porţii de amestecuri pot fi alternativ granulate umede, uscate sau în topitură, congelate în topitură sau extrudate înainte de tabletare. Formularea finală poate cuprinde unul sau mai multe straturi şi poate fi acoperită sau neacoperită, sau încapsulată.
Formularea tabletelor este detaliat discutată "Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets” [“Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X)].
Formulările solide pentru administrare orală pot fi formulate pentru a fi cu eliberare imediată şi/sau modificată. Formulările cu eliberare modificată includ eliberare întârziată, prelungită, în impulsuri, controlată, ţintită şi programată.
Sunt cunoscute formulări cu eliberare modificată potrivite [US 6106864]. Detalii cu privire la alte tehnologii de eliberare adecvate, cum ar fi dispersii cu energie înaltă şi particule acoperite şi osmotic, de asemenea, sunt publicate [Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001)]. Mai este descrisă o utilizare a gumei de mestecat pentru a realiza o eliberare controlată a medicamentului [WO 00/35298].
Administrarea parenterală
Compuşii, conform prezentei invenţii, pot fi administraţi, de asemenea, direct în fluxul sanguin, în muşchi sau într-un organ intern. Modalităţile potrivite de administrare parenterală includ administrarea intravenoasă, intraarterială, intraperitoneală, intratecală, intraventriculară, intrauretrală, intrasternală, intracraniană, intramusculară şi subcutanată. Dispozitivele adecvate pentru administrare parenterală includ: injectoare cu ac (inclusiv micro ac), injectoare fără ac şi tehnici de infuzie.
Formulările parenterale sunt, de obicei, soluţii apoase, care pot conţine excipienţi, cum ar fi săruri, carbohidraţi şi agenţi de tamponare (de preferinţă până la un pH de la 3 până la 9), dar, pentru unele aplicaţii, ele pot fi formulate mai adecvat ca o soluţie neapoasă sterilă sau ca o formă uscată pentru uz împreună cu un vehicul potrivit, cum ar fi, apă sterilă apirogenă.
Prepararea formulărilor parenterale în condiţii sterile, de exemplu, prin liofilizare, poate fi uşor realizată folosind tehnici farmaceutice standard bine cunoscute specialiştilor în domeniu.
Solubilitatea compuşilor, prezentei invenţii, utilizaţi în prepararea soluţiilor parenterale poate fi ridicată prin utilizarea tehnicilor de formulare adecvate, cum ar fi incorporarea de agenţi de ameliorare a solubilităţii.
Formulările pentru administrare parenterală pot fi formulate pentru a fi cu eliberare imediată şi/sau modificată. Formulările cu eliberare modificată includ eliberare întârziată, prelungită, în impulsuri, controlată, ţintită şi programată. Astfel, compuşii, conform prezentei invenţii, pot fi formulaţi sub formă de preparate solide, semi-solide sau lichide tixotropice pentru administrare ca un depozit implantat asigurând o eliberare modificată a compusului activ. Exemplele de astfel de formulări includ stenturi acoperite cu medicament şi microsfere PGLA.
Compuşii, conform prezentei invenţii, pot fi administraţi, de asemenea, topic pe piele sau mucoase, adică dermal sau transdermal. Formulările tipice pentru acest scop includ geluri, hidrogeluri, loţiuni, soluţii, creme, unguente, pulberi pulverizate, pansamente, spume, pelicule, plasturi dermali, discuri subţiri, implanturi, bureţi, fibre, bandaje şi microemulsii. Pot fi de asemenea utilizaţi lipozomii. Purtătorii tipici include: alcool, apă, ulei mineral, vaselină lichidă, vaselină albă, glicerină, polietilen glicol şi propilen glicol. Pot fi integraţi amelioratori de penetrare. [J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (October 1999)] Alte modalităţi de administrare topică includ: administrarea prin electroporare, ionoforeză, fonoforeză, sonoforeză, injectare cu micro ac sau fără ac (de exemplu, Powderject™, Bioject™, etc).
Formulările pentru administrare topică pot fi cu eliberare imediată şi/sau modificată. Formulările cu eliberare modificată includ: eliberare întârziată, prelungită, în impulsuri, controlată, ţintită şi programată.
Compuşii, conform invenţiei, pot fi administraţi, de asemenea, intranazal sau prin inhalare, de obicei sub forma de pulberi uscate (fie solitar, ca un amestec, de exemplu, într-un amestec uscat cu lactoză, sau ca o particulă cu componente mixte, de exemplu, amestecate cu fosfolipide, cum ar fi fosfatidilcolina) cu un inhalator de pulbere uscată sau cu un pulverizator cu aerosoli dintr-un container sub presiune, pompă, spray, atomizor (de preferinţă, un atomizor utilizând electrohidrodinamica pentru a produce o ceaţă fină), sau nebulizator cu sau fără utilizarea unui propulsor adecvat, cum ar fi 1,1,1,2-tetrafluoretan sau 1,1,1,2,3,3,3-heptafluorpropan. Pentru utilizare intranazală pulberea poate conţine un agent bioadeziv, de exemplu, chitozan sau ciclodextrină.
Containerul sub presiune, pompa, sprayul, atomizorul sau nebulizatorul conţin o soluţie sau o suspensie de compus (compuşi), conform prezentei invenţii, conţin, de exemplu, etanol, etanol apos sau un agent alternativ adecvat pentru dispersarea, solubilizarea sau eliberarea extinsă a compusului activ, un propulsor (propulsorii) ca solvent şi un agent tensioactiv opţional, cum ar fi trioleat de sorbitan, acid oleic sau un acid oligolactic.
Înainte de utilizare într-o formulare de pulbere uscată sau suspensie, produsul medicamentos este micronizat până la o dimensiune potrivită pentru administrare prin inhalare (de obicei, mai puţin de 5 microni). Aceasta se poate realiza prin orice metodă de mărunţire adecvată, cum ar fi măcinarea cu jet spiral, în pat fluidizat cu jet de frezare, prelucrarea supercritică a lichidelor pentru a forma nanoparticule, omogenizare de înaltă presiune sau uscare prin pulverizare.
Capsulele (realizate, de exemplu, din gelatină sau HPMC), blisterele şi cartuşele pentru utilizare într-un inhalator sau insuflator pot fi formulate cu un conţinut de un amestec de pulbere de compus, conform prezentei invenţii, o bază de pulbere adecvată, cum ar fi lactoză sau amidon, şi modificator performant, cum ar fi l-leucină, manitol sau stearat de magneziu. Lactoza poate fi anhidră sau sub formă de monohidrat, preferată fiind ultima. Alţi excipienţi potriviţi includ: dextran, glucoză, maltoză, sorbitol, xilitol, fructoză, sucroză şi trehaloză.
O formulare de soluţie potrivită pentru utilizare într-un atomizor, utilizând electrohidrodinamica, pentru a produce o ceaţă fină poate conţine de la 1 µg la 20 µg de compus, conform invenţiei, pentru o acţionare, volumul de acţionare variind de la 1 µl la 100 µl. O formulare tipică conţine un compus, conform prezentei invenţii, propilen glicol, apă sterilă, etanol şi clorură de sodiu. Solvenţii alternativi, care pot fi utilizaţi în loc de propilen glicol, includ glicerol şi polietilen glicol.
Arome adecvate, cum ar fi mentol şi levomentol, sau edulcoranţi, cum ar fi zaharina sau zaharina de sodiu, pot fi adăugate în acele formulări ale invenţiei pentru inhalare/ administrare intranazală.
Formulările pentru inhalare/administrare intranazală pot fi cu eliberare imediată şi/sau modificată utilizând, de exemplu, poli (acid DL-lactic-coglicolic (PGLA). Formulările cu eliberare modificată includ eliberare întârziată, prelungită, în impulsuri, controlată, ţintată şi programată.
In cazul inhalatoarelor cu pulbere uscată şi aerosoli, unitatea de dozare este determinată cu o supapă care livrează o cantitate măsurată. Unităţile, conform prezentei invenţii, sunt de obicei aranjate pentru a administra o doză măsurată sau "puf" cu conţinut de o cantitate dezirabilă de compus, conform invenţiei. Doza zilnică totală poate fi administrată într-o singură doză sau, mai uzual, ca doze divizate pe tot parcursul zilei.
Compuşii, conform prezentei invenţii, pot fi administraţi rectal sau vaginal, de exemplu, sub forma de un supozitor, supozitor vaginal sau în clismă. Untul de cacao este o bază tradiţională pentru supozitoare, dar pot fi utilizate diferite alternative, după caz.
Formulările pentru administrare rectală/vaginală pot fi cu eliberare imediată şi/sau modificată. Formulările cu eliberare modificată includ eliberare întârziată, prelungită, în impulsuri, controlată, ţintită şi programată.
Compuşii, conform invenţiei, pot fi administraţi, de asemenea, direct în ochi sau ureche, de obicei, sub formă de picături de o suspensie micronizată sau soluţie salină izotonică, cu pH ajustat, sterilă. Alte formulări adecvate pentru administrare oculară şi în auriculară includ unguente, implanturi biodegradabile (de exemplu, bureţi cu geluri absorbabile, colagen) şi nebiodegradabile (de exemplu, silicon), discuri subţiri, lentile şi sisteme de particule sau veziculare, cum ar fi niozomi sau lipozomi. Un polimer, cum ar fi acidul poliacrilic reticulat, polivinilalcoolul, acidul hialuronic, un polimer celulozic, de exemplu, hidroxipropilmetilceluloza, hidroxietilceluloza sau metil celuloză, sau un polimer heteropolizaharidă, de exemplu, gumă gelan, poate fi incorporat împreună cu un conservant, cum ar fi clorura de benzalconiu. Asemenea formulări pot fi administrate, de asemenea, prin ionoforeză.
Formulările pentru administrare ocular/auriculară pot fi cu eliberare imediată şi/sau modificată. Formulările cu eliberare modificată includ eliberare întârziată, prelungită, în impulsuri, controlată, ţintită sau programată.
Alte tehnologii
Compuşii, conform invenţiei, pot fi combinaţi cu entităţi macromoleculare solubile, cum ar fi ciclodextrina şi derivaţii potriviţi ai acestora sau polimeri cu conţinut de polietilen glicol, pentru a îmbunătăţi solubilitatea lor, viteza de dizolvare, mascarea gustului, biodisponibilitatea şi/sau stabilitatea pentru utilizare în oricare dintre modalităţile de administrare menţionate anterior.
Complexele medicament-ciclodextrină, de exemplu, au fost determinate ca fiind, în general, utile pentru majoritatea formelor de dozare şi căilor de administrare. Se pot utiliza atât complexe de incluziune, cât şi de neincluziune. Drept alternativă la complexarea directă cu medicamentul, ciclodextrină poate fi utilizată ca un aditiv auxiliar, adică ca un purtător, diluant sau solubilizator. Cele mai utilizate de obicei în aceste scopuri sunt alfa, beta şi gama-ciclodextrinele [WO 91/11172, WO 94/02518, WO 98/55148].
Dozare
Cantitatea de compus activ administrată va depinde de mamiferul, care este tratat, severitatea tulburării sau afecţiunii, rata de administrare, distribuţia compusului şi discreţia medicului, care prescrie medicamentul. Cu toate acestea, o doză eficientă este, de obicei, în intervalul de la aproximativ 0,001 până la aproximativ 100 mg per kg de greutate corporală pe zi, de preferinţă de la aproximativ 0,01 până la aproximativ 35 mg/kg/zi, în doze unice sau divizate. Pentru un om cu masa corporală de 70 kg, aceasta ar creşte de la aproximativ 0,07 până la aproximativ 7000 mg/zi, de preferinţă, aproximativ 0,7 până la aproximativ 2500 mg/zi. In unele cazuri, nivelurile de dozare sub limita inferioară a intervalului menţionat anterior pot fi mai mult decât adecvate, în timp ce în alte cazuri pot fi folosite doze mai mari fără a cauza nici un efect secundar nociv, astfel de doze mai mari, de obicei, sunt divizate în mai multe doze mai mici pentru administrare pe parcursul zilei. Doza zilnică totală poate fi administrată în doze unice sau divizate şi se poate, la discreţia medicului, afla în afara domeniului tipic menţionat aici. Aceste doze se bazează pe un subiect uman mediu având o greutate de aproximativ 65 kg până la 70 kg. Medicul va fi capabil să determine simplu dozele pentru subiecţii a căror greutate depăşeşte acest domeniu, cum ar fi copiii şi persoanele în vârstă.
În măsura, în care este dezirabilă administrarea unei combinaţii de compuşi activi, de exemplu, în scopul tratării unei afecţiuni sau stări particulare, în domeniul de aplicare al prezentei invenţii este ca două sau mai multe compoziţii farmaceutice, cel puţin una dintre care conţine un compus, conform prezentei invenţii, să poată fi combinate convenabil sub formă de un set adecvat pentru coadministrarea compoziţiilor. Astfel setul, conform invenţiei, conţine două sau mai multe compoziţii farmaceutice separat, cel puţin una dintre care conţine un compus al invenţiei şi mijloace pentru fixarea separată a compoziţiilor menţionate, cum ar fi un container, flacoane cu diviziuni sau pachete cu folie divizate. Un exemplu de asemenea seturi este ambalajul blister familiar utilizat pentru ambalarea tabletelor, capsulelor, etc.
Setul, conform invenţiei, este deosebit de potrivit pentru administrarea diferitor forme de dozare, de exemplu, oral şi parenteral, pentru administrarea separată a compoziţiilor la diferite intervale de dozare, sau pentru titrarea compoziţiilor separat una faţă de alta. Pentru a asista complianţă, setul, de obicei, mai conţine instrucţiuni de administrare şi poate fi prevăzut cu un ajutor de memorie.
Terapia de combinaţie
În prezentul context termenul "terapia de combinaţie" se referă la administrarea unui compus, conform prezentei invenţii, împreuna cu un cel puţin un agent farmaceutic suplimentar sau medicinal (de exemplu, un agent anticancer), fie secvenţial, fie simultan.
Cum s-a menţionat anterior, compuşii prezentei invenţii pot fi utilizaţi în combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi anticancer, menţionaţi anterior. Când se utilizează o terapie combinată, unul sau mai mulţi agenţi anticancer pot fi administraţi secvenţial sau simultan cu compusul, conform prezentei invenţii. Într-o realizare, agentul anticancer adiţional este administrat la un mamifer (de exemplu, la un om) înainte de administrarea compusului, conform invenţiei. Într-o altă variantă de realizare, agentul anticancer adiţional este administrat la un mamifer după administrarea compusului, conform prezentei invenţii. Într-o altă variantă de realizare, agentul anticancer adiţional este administrat la un mamifer (de exemplu, la un om), simultan cu administrarea compusului, conform prezenta invenţie.
Invenţia se referă şi la o compoziţie farmaceutică pentru tratamentul proliferării celulare anormale la un mamifer, inclusiv la un om, care cuprinde o cantitate de un compus al invenţiei, cum este definit anterior (inclusiv de hidraţi, solvaţi şi de forme polimorfe ale compusului menţionat sau de săruri farmaceutic acceptabile ale acestora), în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de preferinţă, de la unul până la trei) agenţi anticancer selectaţi din grupa constând din: agenţi antiangiogeneză şi inhibitori de transducţie a semnalului, şi un purtător farmaceutic acceptabil, în care cantităţile de agent activ şi de agenţi anticancer, atunci când sunt luate ca un întreg, sunt terapeutic eficiente pentru tratarea proliferării celulare anormale menţionate.
Într-un exemplu de realizare a prezentei invenţii agentul anticancer utilizat în combinaţie cu un compus, conform prezentei invenţii, şi în compoziţiile farmaceutice ale invenţiei este un agent antiangiogeneză (de exemplu, un agent care stopează dezvoltarea de noi vase de sânge în tumori). Exemplele de agenţi antiangiogeneză includ, de exemplu, inhibitori de VEGF, inhibitori VEGFR, inhibitori TIE-2, inhibitori ai PDGFR, inhibitori de angiopoietină, inhibitori de PKCβ, COX-2 (ciclooxigenază II), integrine (alfa-v/beta-3), MMP -2 (matrice-metaloprotienază 2) şi de MMP-9 (matrice-metaloprotienază 9).
Agenţii antiangiogeneză preferaţi includ sunitinib (Sutent ™), bevacizumab (Avastin™), axitinib (AG 13736), SU 14813 (Pfizer) şi AG 13958 (Pfizer).
Agenţii antiangiogeneză suplimentari includ vatalanib (CGP 79787), Sorafenib (Nexavar ™), pegaptanib octasodium (Macugen™), vandetanib (Zactima™), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 (AstraZeneca), ranibizumab (Lucentis™), Neovasta™ (AE 941), tetratiomolibdata (Coprexa™), AMG 706 (Amgen), VEGF Trap (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), telatinib (BAY 57-9352) şi CP-868596 (Pfizer).
Alţi agenţi antiangiogeneză includ enzastaurin (LY 317615), midostaurină (CGP 41251), perifosin (KRX 0401), teprenon (Selbex™) şi UCN 01 (Kyowa Hakko).
Alte exemple de agenţi antiangiogeneză, care pot fi utilizaţi în combinaţie cu un compus, conform prezentei invenţii, şi compoziţiile farmaceutice ale invenţiei, includ celecoxib (Celebrex™), parecoxib (Dynastat™), deracoxib (SC 59046), Lumiracoxib (Preige™), valdecoxib (Bextra™), rofecoxib (Vioxx™), iguratimod (Careram™), IP 751 (Invedus), SC 58125 (Pharmacia) şi etoricoxib (Arcoxia™).
Alţi agenţi antiangiogeneză include: exisulind (Aptosyn™), salsalat (Amigesic™), diflunisal (Dolobid™), ibuprofen (Motrin™), ketoprofen (Orudis™), nabumetonă (Relafen™), piroxicam (Feldene™), naproxen (Aleve™, Naprosyn™), diclofenac (Voltaren™), indometacin (Indocin™), sulindac (Clinoril™), tolmetin (Tolectin™), etodolac (Lodine™), ketorolac (Toradol™) şi oxaprozin (Daypro™).
Alţi agenţi antiangiogeneză include: ABT 510 (Abbott), apratastat (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), inciclinid (Metastat™) şi PCK 3145 (Procyon).
Alţi agenţi antiangiogeneză include: acitretin (Neotigason™), plitidepsin (aplidina™), cilengtid (EMD 121974), combretastatin A4 (CA4P), fenretinid (4 HPR), halofuginonă (Tempostatin™), Panzem™ (2-metoxiestradiol), PF-03446962 (Pfizer), rebimastat (BMS 275,291), catumaxomab (Removab™), lenalidomidă (Revlimid™), scualamină (EVIZON™), talidomidă (Thalomid™), Ukrain™ (NSC 631570), Vitaxin™ (MEDI 522) şi acidul zoledronic (Zometa™).
Într-un alt aspect agentul anticancer este un inhibitor de transducţie a semnalului (de exemplu, inhibarea modalităţilor prin care moleculele reglatoare administrează procesele fundamentale de creştere, diferenţiere şi supravieţuire celulară comunicate în interiorul celulei). Inhibitorii de transducţie a semnalului includ molecule mici, anticorpi şi molecule antisens. Inhibitorii de transducţie a semnalului includ, de exemplu, inhibitorii kinazei (de exemplu, inhibitori ai tirozin kinazei sau inhibitori ai serin/treoninkinazei) şi inhibitori ai ciclului celular. În special, inhibitorii de transducţie a semnalului includ, de exemplu, inhibitori ai farnesil protein transferazei, inhibitori ai EGF, ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, pan Erb, inhibitori ai IGF1R, inhibitori ai MEK, c-Kit, FLT-3, K-Ras, inhibitori ai PI3 kinazei, inhibitori ai JAK, inhibitori ai STAT, inhibitori ai Raf kinazei, inhibitori ai Akt, inhibitori ai mTOR, inhibitori ai p70s6 kinazei, inhibitori ai căii de semnalizare Wnt şi inhibitorii aşa numitei kinaze multi-ţintă.
Inhibitorii preferaţi de transducţie a semnalului include: gefitinib (Iressa™), cetuximab (Erbitux™), erlotinib (Tarceva™), trastuzumab (Herceptin™), sunitinib (Sutent™), imatinib (Gleevec™) şi PD325901 (Pfizer).
Exemplele adiţionale de inhibitori de transducţie a semnalului, care se pot utiliza în combinaţie cu un compus şi o compoziţie farmaceutică, conform prezentei invenţii, includ BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), lonafarnib (Sarasar™), pelitrexol (AG 2037), matuzumab (EMD 7200) , nimotuzumab (TheraCIM h-R3™), panitumumab (Vectibix™), Vandetanib (Zactima™), pazopanib (SB 786034), ALT 110 (Alteris Therapeutics), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim) şi Cervene™ (TP 38).
Alte exemple de inhibitor de transducţie a semnalului include: PF-2341066 (Pfizer), PF-299804 (Pfizer), canertinib (CI 1033), pertuzumab (Omnitarg™), Lapatinib (Tycerb™), pelitinib (EKB 569), miltefosin (Miltefosin™) , BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb), Lapuleucel-T (Neuvenge™), NeuVax™ (vaccin contra cancer E75), Osidem™ (IDM 1), mubritinib (TAK-165), CP 724,714 (Pfizer), panitumumab (Vectibix™), lapatinib (Tycerb™), PF-299804 (Pfizer), pelitinib (EKB 569) şi pertuzumab (Omnitarg™).
Alte exemple de inhibitori de transducţie a semnalului include: ARRY 142886 (Array Biopharm), everolimus (Certican™), zotarolimus (Endeavor™), temsirolimus (Torisel™), AP 23573 (ARIAD) şi VX 680 (Vertex).
Adiţional, alţi inhibitori ai semnalului de transducţie includ: XL 647 (Exelixis), sorafenib (Nexavar™), LE-AON (Georgetown University) şi GI-4000 (Globelmmune).
Alţi inhibitori ai semnalului de transducţie includ: ABT 751 (Abbott), alvocidib (flavopiridol), BMS 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Erimos), indisulam (E 7070), seliciclib (CYC 200), BIO 112 (Onc Bio), BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb), PD 0332991 (Pfizer) şi AG 024322 (Pfizer).
Prezenţa invenţie se referă la utilizarea compuşilor, conform invenţiei, împreună cu agenţi antineoplazici clasici. Antineoplazicele clasice includ, nefiind exhaustive, modulatori hormonali, cum ar fi agonişti hormonali, antihotmonali, androgeni, antagonişti ai androgenilor şi agenţi terapeutici antiestrogen, inhibitori ai histon deacetilazei (HDAC), agenţi de inhibare a genei sau agenţi de activare a genei, ribonucleaze, proteosomice, inhibitori ai topoizomerazei I, derivaţii de camptotecină, inhibitori ai topoizomerazei II, agenţi de alchilare, antimetaboliţi, inhibitori ai poli(ADP-ribozei) polimerazei-1 (PARP-1), inhibitori ai microtubulinei, antibiotice, inhibitori ai axului derivate din plante, compuşi coordonatori de platină, agenţi de geno-terapie, oligonucleotide antisens, agenţi de ţintire vasculară (VTAs) şi statine.
Exemplele de agenţi antineoplazici clasici utilizaţi în terapia combinată cu un compus, conform prezentei invenţii, opţional cu unul sau mai mulţi agenţi includ, nefiind exhaustive, glucocorticoizi, cum ar fi dexametazonă, prednizon, prednizolon, metilprednizolon, hidrocortizon şi progestine, cum ar fi medroxiprogesteron, acetat de megestrol (Megace), mifepriston (RU-486), modulatori selectivi ai receptorilor estrogenici (SERM, cum ar fi tamoxifen, raloxifen, lasofoxifen, afimoxifen, arzoxifen, bazedoxifen, fispemifen, ormeloxifen, ospemifen, tesmilifen, toremifen, trilostan şi CHF 4227 (Cheisi)), agenţi de scădere a densităţii proteinelor receptoare selective estrogenice (SERD, cum ar fi fulvestrant), exemestan (Aromasin), anastrozol (Arimidex), atamestan, fadrozol, letrozol (Femara), agonişti ai hormonului eliberator de gonadotropine (GnRH; de asemenea numit în mod obişnuit ca hormon eliberator de hormon luteinizant [LHRH]), cum ar fi buserelin (Suprefact), goserelin (Zoladex), leuprorelin (Lupron) şi triptorelin (TRELSTAR), abarelix (Plenaxis), bicalutamidă (Casodex), ciproteron, flutamidă (Eulexin), megestrol, nilutamidă (Nilandron) şi osateron, dutasterid, epristerid, finasterid, Serenoa repens, PHL 00801, abarelix, goserelin, leuprorelin, triptorelin, bicalutamidă, tamoxifen, exemestan, anastrozol, fadrozol, formestan, letrozol şi combinaţii ale acestora.
Alte exemple de agenţi antineoplazici clasici utilizaţi în combinaţie cu compuşii, conform prezentei invenţii, includ, nefiind exhaustive, suberolanilide ale acidului hidroxamic (SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), depsipeptidă (FR901228 sau FK228), G2M-777, MS-275, pivaloiloximetil butirat şi PXD-101; ONCONASE (ranpirnase), PS-341 (MLN-341), Velcade (bortezomib), 9-aminocamptotecină, belotecan, BN-80915 (Roche), camptotecină, diflomotecan, edotecarin, exatecan (Daiichi), gimatecan, 10-hidroxicamptotecină, irinotecan HCl (Camptosar), lurtotecan, Orathecin (rubitecan, SuperGen), SN-38, topotecan, camptotecină, 10-hidroxicamptotecină, 9-aminocamptotecină, irinotecan, SN-38, edotecarin, topotecan, aclarubicină, adriamicină, amonafid, amrubicină, anamicină, daunorubicină, doxorubicină, elsamitrucină, epirubicină, etoposid, idarubicină, galarubicină, hidroxicarbamid, nemorubicină, novantron (mitoxantron), pirarubicină, pixantron, procarbazin, rebeccamicină, sobuzoxan, tafluposid, valrubicină, Zinecard (dexrazoxan), N-oxid de nitrogen mustard, ciclofosfamidă, AMD-473, altretamină, AP-5280, apazichionă, brostalicină, bendamustin, busulfan, carbochionă, carmustină, clorambucil, dacarbazin, estramustin, fotemustin, glufosfamidă, ifosfamidă, KW-2170, lomustin, mafosfamidă, mecloretamină, melfalan, mitobronitol, mitolactol, mitomicină C, mitoxatron, mimustin, ranimustin, temozolomidă, tiotepa şi compuşi alchilanţi coordonatori de platină, cum ar fi cisplatin, Paraplatin (carboplatin), eptaplatin, lobaplatin, nedaplatin, Eloxatin (oxaliplatin, Sanofi), streptozocină, satrplatin şi combinaţii ale acestora.
Invenţia se referă, de asemenea, la utilizarea compuşilor, conform prezentei invenţii, împreuna cu dihidrofolat reductază (cum ar fi metotrexat şi NeuTrexin (glucuronat trimetresat)), antagonişti ai purinei (cum ar fi 6-mercaptopurin ribosid, mercaptopurina, 6-tioguanină, cladribin, clofarabin (Clolar ), fludarabin, nelarabin şi raltitrexed), antagonişti ai pirimidinei (cum ar fi 5-fluorouracil (5-FU), Alimta (premetrexed disodiu, LY231514, MTA), capecitabină (Xeloda ), citozin arabinozid, Gemzar™ (gemcitabină, Eli Lilly ), Tegafur (UFT Orzel sau Uforal şi inclusiv TS-1 combinaţie de tegafur, gimestat şi otostat), doxifluridin, carmofur, citarabin (inclusiv ocfosfat, fosfat stearat cu eliberare lentă şi forme lipozomale), enocitabină, 5-azacitidină (Vidaza), decitabină şi etinilcitidină) şi alţi antimetaboliţi, cum ar fi eflornitin, hidroxiuree, leucovorin, nolatrexed (Thymitaq), Triapin, trimetrexat, acidul N-(5-[N-(3,4-dihidro-2-metil-4-oxochinazolin-6-ilmetil)-N-metilamino]-2-tenoil)-L-glutamic, AG-014699 (Pfizer Inc), ABT-472 (Abbott Laboratories), INO-1001 (Inotek Pharmaceuticals), KU-0687 (KuDOS Pharmaceuticals) şi GPI 18180 (Guilford Pharm Inc) şi combinaţii ale acestora.
Alte exemple de agenţi citotoxici antineoplazici clasici utilizaţi în terapie combinată cu un compus, conform prezentei invenţii, opţional cu unul sau mai mulţi agenţi includ, nefiind exhaustive, Abraxan (Abraxis BioScience, Inc), Batabulin (Amgen), EPO 906 (Novartis), Vinflunin (Bristol-Myers Squibb Company), actinomicină D, bleomicină, mitomicină C, neocarzinostatină (stimalamer), vinblastină, vincristină, vindesin, vinorelbin (Navelbine), docetaxel (Taxotere), Ortataxel, paclitaxel (inclusiv Taxoprexin un conjugat DHA/paciltaxel), cisplatin, carboplatin, nedaplatin, oxaliplatin (Eloxatin), Satraplatin, Camptosar, capecitabină (Xeloda), oxaliplatin (Eloxatin), Taxoter alitretinoin, Canfosfamidă (TELCYTA™), DMXAA (Antisoma), acidul ibandronic, L-asparaginază, pegaspargază (Oncaspar™), Efaproxiral (EFAPROXYN™ - radioterapie)), bexaroten (Targretin™), Tesmilifen (DPPE - sporeşte eficacitatea citotoxicelor)), Theratope™ (Biomira), tretinoin (Vesanoid™), tirapazamină (Trizaone™), motexafin gadoliniu (Xcytrin™) Cotara™ (mAb) şi NBI-3001 (Protox Therapeutics), poliglutamat-paclitaxel (Xyotax™) şi combinaţii ale acestora.
Alte exemple de medicamente antineoplazice clasice utilizate în terapie combinată cu un compus, conform prezentei invenţii, opţional cu unul sau mai mulţi agenţi includ, nefiind exhaustive, Advexin (ING 201), TNFerade (GeneVec, un compus care exprima TNFalfa în răspuns la radioterapie), RB94 (Bailor College of Medicine), Genasense (Oblimersen, Genta), Combretastatin A4P (CA4P), Oxi-4503, AVE-8062, ZD-6126, tzt-1027, atorvastatină (Lipitor, Pfizer Inc), Provastatin (Pravachol, Bristol-Myers Squibb), Lovastatin (Mevacor, Merck Inc), Simvastatin (Zocor, Merck Inc), Fluvastatin (Lescol, Novartis), Cerivastatina (Baycol, Bayer), Rosuvastatin (Crestor, AstraZeneca), Lovostatin, Niacin (Advicor, Kos Pharmaceuticals), Caduet, Lipitor, torcetrapib şi combinaţii ale acestora.
O altă formă de realizare a prezentei invenţii, de interes special, se referă la o metodă de tratament al cancerului mamar la o fiinţă umană, care necesită un astfel de tratament, cuprinzând administrarea la omul menţionat a unei cantităţi de un compus, conform prezentei invenţii, în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de preferinţă, de la unul până la trei) agenţi anticancer selectaţi din grupa constând din: trastuzumab, tamoxifen, docetaxel, paclitaxel, capecitabină, gemcitabină, vinorelbină, exemestan, letrozol şi anastrozol.
Intr-un aspect prezenta invenţie se referă la o metodă de tratare a cancerului colorectal la un mamifer, cum ar fi o fiinţă umană, care necesită un astfel de tratament, prin administrarea unei cantităţi de un compus, conform prezentei invenţii, în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de preferinţă, de la unul până la trei) agenţi anti-cancer. Exemplele de anumiţi agenţi anticancer includ acei utilizaţi preponderent în chimioterapia adjuvantă, cum ar fi FOLFOX, o combinaţie de 5-fluorouracil (5-FU) sau capecitabină (Xeloda), leucovorin şi oxaliplatin (Eloxatin). Alte exemple de anumiţi agenţi anticancer includ acei utilizaţi în mod obişnuit în chimioterapia bolii metastatice, cum ar fi FOLFOX sau FOLFOX în asociere cu bevacizumab (Avastin) şi FOLFIRI, o combinaţie de 5-FU sau capecitabină, leucovorin şi irinotecan (Camptosar). Alte exemple include: 17-DMAG, ABX-EFR, AMG-706, AMT-2003, ANX-510 (coFactor), aplidină (plitidepsin, Aplidin), Aroplatin, axitinib (AG-13736), AZD-0530, AZD-2171, bacilulu Calmette Guerin (BCG), bevacizumab (Avastin), BIO-117, BIO- 145, BMS-184476, BMS-275183, BMS-528664, bortezomib (Velcade), C-1311 (Symadex), cantuzumab mertansin, capecitabină (Xeloda), cetuximab (Erbitux), clofarabin (Clofarex), CMD-193, combretastatin, Cotara, CT-2106, CV-247, decitabin (Dacogen), E-7070, E-7820, edotecarin, EMD-273066, enzastaurin (LY-317615), epotilon B (EPO-906), erlotinib (Tarceva), fiavopiridol, GCAN-101, gefitinib (Iressa), huA33, huC242-DM4, imatinib (Gleevec), indisulam, ING-1, irinotecan (CPT-11, Camptosar) ISIS 2503, ixabepilon, lapatinib (Tykerb), mapatumumab (HGS-ETR1), MBT-0206, MEDI-522 (Abregrin), mitomicină, MK-0457 (VX-680), MIL-8054, NB-1011, NGR-TNF, NV-1020, oblimersen (Genasense, G3139), OncoVex, ONYX 015 (CI-1042), oxaliplatin (Eloxatin), panitumumab (ABX-EGF, Vectibix), pelitinib (EKB-569), pemetrexed (Alimta) , PD-325901, PF-0337210, PF-2341066, RAD-001 (Everolimus), RAV-12, Resveratrol, Rexin-G, S-1 (TS-1), seliciclib, lipozomi SN-38, stibogluconat de sodiu (SSG ), sorafenib (Nexavar), SU-14813, sunitinib (Sutent), temsirolimus (CCI 779), tetratiomolibdat, talomidă, TLK-286 (Telcyta), topotecan (Hycamtin), trabectedin (Yondelis), vatalanib (PTK-787), vorinostat (SAHA, Zolinza), WX-UK1 şi ZYC300, în care cantitatea de agent activ împreună cu cantităţile de agenţi anticancer asociaţi sunt eficiente in tratarea cancerului colorectal.
O altă realizare a prezentei invenţii, de interes special, se referă la o metodă de tratament al carcinomului cu celule renale la un om, care necesită un astfel de tratament, cuprinzând administrarea la omul menţionat a unei cantităţi de un compus al invenţiei în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de preferinţă, de la unul până la trei) agenţi anti-cancer selectaţi din grupa constând din: axitinib (AG 13736), capecitabină (Xeloda), interferon alfa, interleucină-2, bevacizumab (Avastin), gemcitabină (Gemzar), talidomidă, cetuximab (Erbitux), vatalanib (PTK-787), sunitinib (Sutent™), AG-13736, SU-11248, Tarceva, Iressa, lapatinib şi Gleevec, în care cantitatea de agent activ împreună cu cantităţile de agenţi anticancer asociaţi este eficientă in tratarea carcinomului cu celule renale.
O altă realizare a prezentei invenţii, de interes special, se referă la o metodă de tratament al melanomului la un om, care necesită un astfel de tratament, cuprinzând administrarea la omul menţionat a unei cantităţi de un compus al invenţiei în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de preferinţă, de la unul până la trei) agenţi anticancer selectaţi din grupa constând din: interferon alfa, interleucină-2, temozolomidă (Temodar), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, Dacarbazin (DTIC), carmustină (de asemenea, cunoscut sub denumirea de BCNU), Cisplatin, vinblastină, tamoxifen, PD-325901, axitinib (AG 13736), bevacizumab (Avastin), talidomidă, sorafenib, vatalanib (PTK-787), sunitinib (Sutent™), CpG-7909, AG-13736, Iressa, lapatinib şi Gleevec, în care cantităţile de agent activ împreună cu cantităţile de agenţi anticancer asociaţi sunt eficiente în tratamentul melanomului.
O altă realizare a prezentei invenţii, de interes special, se referă la o metodă de tratament al cancerului pulmonar la un om, care necesită un astfel de tratament, cuprinzând administrarea la omul menţionat a unei cantităţi de un compus al invenţiei în combinaţie cu unul sau mai mulţi (de preferinţă, de la unul până la trei) agenţi anticancer selectaţi din grupa constând din: capecitabină (Xeloda), axitinib (AG 13736), bevacizumab (Avastin), gemcitabină (Gemzar), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, premetrexed disodium (Alimta), Tarceva, Iressa, Vinorelbin, Irinotecan, Etoposid, Vinblastină, sunitinib (Sutent™) şi Paraplatin (carboplatin), în care cantitatea de agent activ împreună cu cantităţile de agenţi anticancer asociaţi este eficient in tratarea cancerului pulmonar.
Conform unui alt exemplu de realizare a prezentei invenţii, compuşii prezentei invenţii sau sărurile farmaceutic acceptabile, formele derivate sau compoziţiile acestora pot fi utilizate şi ca o combinaţie cu unul sau mai mulţi agenţi terapeutici pentru a fi co-administrate la un pacient pentru a obţine unele rezultate finale terapeutice deosebit de dezirabile, cum ar fi tratamentul bolilor, cancerului sistemului nervos central şi cancerului. Al doilea şi alţi agenţi terapeutici suplimentari pot fi, de asemenea, un compus cu formula (1) sau o sare farmaceutic acceptabilă, forme derivate sau compoziţii ale acestora, sau pot fi selectaţi din clase diferite de agenţi terapeutici.
Aşa cum sunt utilizaţi în prezenta invenţie, termenii "coadministrare", "coadministrat" şi "în combinaţie cu", referindu-se la compuşii, conform invenţiei, şi la unul sau mai mulţi alţi agenţi terapeutici, se intenţionează să însemne, şi să se refere la şi includ următoarele:
i. administrarea simultană a unei asemenea combinaţii de compus (compuşi), conform invenţiei, şi de un agent (agenţi) terapeutic(i) la un pacient, care necesită un astfel de tratament, atunci când asemenea componente sunt formulate împreună într-o singură formă de dozare, care eliberează componentele menţionate semnificativ concomitent la pacientul menţionat ,
ii. administrarea semnificativ simultană a unei asemenea combinaţii de compus (compuşi), conform invenţiei, şi de un agent (agenţi) terapeutic(i) la un pacient, care necesită un asemenea tratament, atunci când asemenea componente sunt formulate separat una de cealaltă în forme de dozare separate, care sunt luate substanţial concomitent de pacientul menţionat, componentele menţionate fiind eliberate semnificativ în acelaşi timp la pacientul menţionat,
iii. administrarea secvenţială a unei asemenea combinaţii de compus (compuşi), conform invenţiei, şi de un agent (agenţi) terapeutic(i) la un pacient, care necesită un asemenea tratament, atunci când asemenea componente sunt formulate separat una de cealaltă în forme de dozare separate, care sunt luate substanţial consecutiv de pacientul menţionat la intervale de timp semnificative între fiecare administrare, în consecinţă componentele menţionate fiind eliberate semnificativ în perioade diferite de timp la pacientul menţionat şi
iv. administrarea secvenţială a unei asemenea combinaţii de compus (compuşi), conform invenţiei, şi de un agent (agenţi) terapeutic(i) la un pacient, care necesită un asemenea tratament, atunci când asemenea componente sunt formulate împreună într-o singură formă de dozare, care eliberează componentele menţionate într-o manieră controlată, acţionând ca fiind administrate simultan, consecutiv şi/sau suprapuse în aceleaşi şi/sau intervale diferite de timp la pacientul menţionat,
în care fiecare parte poate fi administrată fie pe căi identice, sau diferite.
Metode sintetice
Compuşii, conform prezentei invenţii, pot fi preparaţi printr-o varietate de metode de sinteză, cum este descris în continuare. Un specialist în domeniu va înţelege, că următoarele metode generale de sinteză sunt reprezentative şi nu intenţionează a fi limitative.
Metoda A
Într-un proces de sinteză generală, compuşii cu structura generală reprezentată prin compusul VI se prepară conform metodei A.
Halogenura de aril (I) poate fi cuplată cu halogenură de aril (II) utilizând condiţiile de cuplare Suzuki, în care in situ acidul boric generat reacţionează cu halogenura de aril, se obţine compusul (III). Grupa ester a compusului (III) poate fi hidrolizată cu o bază potrivită, cum ar fi hidroxid de sodiu, pentru a furniza compusul (IV), şi grupa protectoare BOC poate fi eliminată cu HCl sau TFA pentru a obţine compusul (V). În final, formarea lactamului poate fi realizată utilizând un agent de cuplare potrivit, cum ar fi HATU, pentru a se obţine compusul (VI).
Metoda B
Într-un proces de sinteză generală, compuşii cu structura generală, reprezentată prin compusul (IX), sunt preparaţi în conformitate cu metoda B.
În prima etapă a unei reacţii în două etape, carboamidarea regioselectivă a dihalogenurii de aril (VII) poate fi realizată cu amina (VIII) în prezenţa monoxidului de carbon şi a unui catalizator de paladiu adecvat şi unei baze. În a doua etapă cuplarea Suzuki a amidei brute poate fi realizată folosind esterul pinacol diboric şi catalizatorul de paladiu potrivit şi o bază pentru a obţine macrociclul (IX).
Metoda C
Într-un proces de sinteză generală, compuşii cu structura generală, reprezentată prin compusul (XI), sunt preparaţi în conformitate cu metoda C.
Amida (X) este redusă cu un agent de reducere potrivit, cum ar fi PhMeSiH2, în prezenţa unui catalizator de ruteniu pentru a obţine compusul (XI).
Metoda D
Într-un proces de sinteză generală, compuşii cu structura generală, reprezentată prin compusul (XII), sunt preparaţi în conformitate cu metoda D.
Cuplajul încrucişat Sonagashira între halogenura de aril (XII) şi alchin (XIII) s-a realizat în prezenţa catalizatorilor de paladiu şi de cupru corespunzători şi a unei baze pentru a obţine compusul (XIV). Alchinul (XIV) poate fi redus într-o atmosferă de hidrogen în prezenţa catalizatorului de paladiu potrivit pentru a furniza compusul (XV). Compusul (XV) poate fi deprotejat folosind o bază adecvată, cum ar fi hidroxid de sodiu, pentru a obţine compusul (XVI). Grupa hidroxil a compusului (XVI) poate fi convertită într-un agent reactiv, urmată de o deplasare intramoleculară cu fenoxid până la macrociclul generat (XVIII). Astfel, compusul (XVI) poate fi tratat cu clorură de mesil în prezenţa unei baze pentru a obţine compusul (XVII). Adiţia unei baze corespunzătoare, cum ar fi hidrura de sodiu, la compusul (XV11) furnizează macrociclul (XVIII).
Metoda E
Într-un proces de sinteză generală, compuşii cu structura generală, reprezentată prin compusul (XXI), sunt preparaţi în conformitate cu metoda E.
Fenolul (XIX) poate fi cuplat cu compusul (XVIII), utilizând condiţiile Mitsunobu, pentru a obţine compusul (XX). În a doua etapă, cuplarea intramoleculară Suzuki a compusului (XX) poate fi realizată utilizând esterul pinacol diboric şi catalizatorul de paladiu potrivit şi o bază pentru a furniza macrociclul (XXI).Grupa protectoare BOC a compusului (XXI) poate fi eliminată cu HCI pentru a se obţine compusul (XXII).
Metoda F
Într-un proces de sinteză generală, compuşii cu structura generală, reprezentată prin compusul (XXV), sunt preparaţi în conformitate cu metoda F.
O halogenură de alchil poate fi transformată într-o alchil azidă, urmată de adiţia alchinei (XXIII) şi cuprului pentru a obţine compusul (XXIV). Traizolul 1,4-disubstituit (XXIV) poate fi tratat cu un catalizator de paladiu pentru a obţine macrociclul (XXV).
Metoda G
Într-un proces de sinteză generală, compuşii cu structura generală, reprezentată prin compusul (IX), sunt preparaţi în conformitate cu metoda G.
În prima etapă a unui reacţii în două etape, carboamidarea regioselectivă a dihalogenurii de aril (VII) poate fi realizată cu amina (XXVI), în prezenţa monoxidului de carbon, unui catalizator de paladiu adecvat şi a unei baze. În a doua etapă reacţia de activare C-H pe amidă (fie brută, sau purificată) poate fi realizată utilizând catalizatorul de paladiu adecvat şi baza pentru a obţine macrociclul (IX).
Metoda H
Într-un proces de sinteză generală, compuşii cu structura generală, reprezentată prin compusul (XXI), sunt preparaţi în conformitate cu metoda H.
In prima dintr-o secvenţă în trei etape, formarea legăturii de amidă a acidului (XVII) şi aminei (XVI) poate fi realizată utilizând un agent de cuplare adecvat, cum ar fi HATU, pentru a obţine compusul (XVIII). Substituirea nucleofilă a (XVIII) cu compusul (XIX) pentru a obţine compusul (XX) poate avea loc în prezenţa unei baze adecvate, cum ar fi carbonatul de potasiu. În etapa finală, reacţia de activare C-H în amida (XX) poate fi realizată utilizând catalizatorul de paladiu adecvat şi o bază pentru a furniza macrociclul (XXI).
Metoda I
Într-un proces de sinteză generală, compuşii cu structura generală, reprezentată prin compusul (XXVII), sunt preparaţi în conformitate cu metoda I.
Halogenura de aril (XXII) poate fi cuplată cu acidul boric (XXIII) utilizând condiţiile de cuplare Suzuki pentru a forma compusul (XXIV). Grupa protectoare BOC poate eliminată folosind HCI sau TFA pentru a produce compusul (XXV), şi grupa esterică a compusului (XXV) poate fi hidrolizată cu o baze corespunzătoare, cum ar fi hidroxid de sodiu, pentru a obţine compusul (XXVI). În final, formarea lactamului poate fi obţinută prin utilizarea unui agent de cuplare adecvat, cum ar fi HATU, pentru a se obţine compusul (XXVII).
Metoda J
Într-un proces de sinteză generală, compuşii cu structura generală, reprezentată prin compusul (XXXIV), sunt preparaţi în conformitate cu metoda J.
Hidroborarea regioselectivă a alchenei (XXVIII) poate fi realizată utilizând pinacol bor şi un catalizator adecvat. Speciile de bor formate pot fi cuplate direct la o halogenură de aril (XXIX) utilizând condiţiile de cuplare Suzuki pentru a da compusul (XXX). Halogenarea regioselectivă a compusului (XXX) poate fi realizată folosind un reactive, cum ar fi NBS, pentru a da compusul (XXXI). Halogenura de aril (XXXI) poate fi cuplată cu halogenura de aril (II) utilizând condiţiile de cuplare Suzuki, în care in situ acidul boric generat reacţionează cu halogenura de aril pentru a da compusul (XXXII). Grupa esterică a compusului (XXXII) poate fi hidrolizată cu o bază corespunzătoare, cum ar fi hidroxidul de sodiu, şi apoi, fără purificare, grupa protectoare BOC poate fi eliminată cu HCI sau TFA pentru a produce compusul (XXXIII). În final, formarea lactamului poate fi obţinută prin utilizarea unui agent de cuplare adecvat, cum ar fi HATU, pentru a se obţine compusul (XXXIV).
Metoda K
Într-un proces de sinteză generală, compuşii cu structura generală, reprezentată prin compusul (XXXIX), sunt preparaţi în conformitate cu metoda K.
Reducerea esterului (XXXV) cu alcoolul (XXXVI) poate fi realizată cu un agent de reducere, cum ar fi LAH. Formarea legăturii eterice între alcoolul (XXXVI) şi halogenura de arii (XXXVII) poate fi mediată cu o bază, cum ar fi NaH. Dihalogenura de aril (XXXVIII) poate fi cuplată în mod intramolecular folosind condiţiile de cuplare Suzuki, în care in situ acidul boric generat la o halogenură reacţionează cu altă halogenură din moleculă pentru a obţine compusul (XXXIX).
Metoda L
Într-un proces de sinteză generală, compuşii cu structura generală, reprezentată prin compusul (XLV), sunt preparaţi în conformitate cu metoda L.
Metoda M
Într-un proces de sinteză generală, compuşii cu structura generală, reprezentată prin compusul (XLIX), sunt preparaţi în conformitate cu metoda M.
Imidazolul simetric (XLVI) poate fi alchilat cu halogenura benzilică (XLVII) în prezenţa unei baze adecvate, cum ar fi K2CO3. În etapa finală, o reacţie de activare C-H în amida (XLVIII) poate fi realizată utilizând catalizatorul de paladiu adecvat şi o baza pentru a obţine macrociclul (XLIX).
Metoda N
Într-un proces de sinteză generală, compuşii cu structura generală, reprezentată prin compusul (LII), sunt preparaţi în conformitate cu metoda N.
În prima etapă a unui reacţii în două etape, carboamidarea regioselectivă a dihalogenurii de aril (L) poate fi realizată cu o amină biciclică (LII) în prezenţa monoxidului de carbon, unui catalizator de paladiu adecvat şi unei baze. În a doua etapă, o reacţie de activare C-H pe amida (fie brută, sau purificată) poate fi realizată utilizând un catalizator de paladiu adecvat şi o bază pentru a furniza macrociclul (LII).
Metoda O
Într-un proces de sinteză generală, compuşii cu structura generală, reprezentată prin compusul (LVIII), sunt preparaţi în conformitate cu metoda N.
Formarea legăturii amide între acidul (LIII) şi amina (LIV) poate fi realizată utilizând un agent de cuplare adecvat, cum ar fi HATU. Reducerea ulterioară a funcţionalităţii acetofenone la alcoolul (LV) poate fi realizată folosind un reactiv, cum ar fi NaBH4. Formarea legăturii eterice între (LV) şi alcoolul (LVI) poate fi realizată utilizând metodologia, cum ar fi o reacţia Mitsunobu pentru a se obţine compusul (LVII). Dihalogenura de aril (LVII) poate fi cuplată în mod intramolecular folosind condiţiile de cuplare Suzuki, în care acidul boric generat in situ, generat la o halogenură, reacţionează cu altă halogenură din moleculă pentru a obţine compusul (LVIII).
Pentru unele dintre etapele procesului descris de preparare a compuşilor, conform prezentei invenţii, poate fi necesară protejarea funcţiilor potenţial reactive, care nu se doreşte să se producă, şi scindarea grupelor protectoare în consecinţă. În acest caz, poate fi utilizat orice radical protector compatibil. În particular, metodele de protejare şi deprotejare sunt descrise în literatura de specialitate [T.W. GREENE (Protective Grupas in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981), P. J. Kocienski (Protecting grupas, Georg Thieme Verlag, 1994].
Toate reacţiile de mai sus şi preparatele de noi materiale de iniţiere, utilizate în metodele precedente, sunt reactivi convenţionali şi potriviţi şi condiţiile de reacţie pentru performanţa sau prepararea acestora, precum şi procedurile de izolare a produselor dezirabile sunt bine cunoscute persoanelor cu experienţă în domeniu cu referire la sursele de literatură precedente şi la exemplele şi preparatele din prezenta descriere. Compuşii, conform prezentei invenţii, precum şi compuşii intermediari pentru prepararea acestora, pot fi purificaţi prin diferite metode bine cunoscute, cum ar fi, de exemplu, cristalizarea sau cromatografia.
Exemple
Preparările şi exemplele, care urmează, ilustrează prezenta invenţie, dar nu limitează invenţia. Toate materialele iniţiale sunt comercial disponibile sau sunt descrise în literatura de specialitate. Toate temperaturile sunt exprimate în °C. Flash cromatografia pe coloană s-a realizat folosind silicagel 60 Merck (9385). Cromatografia în strat subţire (TLC) a fost efectuată pe plăci silicagel 60 Merck (5729). "Rf" reprezintă distanţa parcursă de un compus împărţită la distanţa parcursă de frontul de solvent pe o placă TLC. Punctele de topire au fost determinate utilizând aparate Gallenkamp MPD350 şi necorectate. RMN a fost realizată utilizând un spectrometru Varian-Unity Inova 400 MHz sau Varian Mercury 400 MHz. Spectroscopia de masă a fost realizată utilizând un spectrometru de masă cu un singur electrospray cuadrupol Finnigan Navigator sau un spectrometru de masă Finnigan AQA APCI.
În cazul, în care se afirmă că compuşii au fost preparaţi în modul descris pentru o preparare sau un exemplu precedent, specialistul va aprecia că timpul de reacţie, numărul de echivalenţi de reactivi şi temperaturile de reacţie pot fi modificate pentru fiecare reacţie specifică, şi că poate fi totuşi necesar sau dezirabil de a utiliza diferite acţiuni sau condiţii de colectare sau de purificare.
Invenţia este ilustrată prin exemplele nelimitative, prezentate în continuare, în care sunt utilizate următoarele abrevieri şi definiţii:
"Et" înseamnă etil, "Ac" înseamnă acetil, "Me" înseamnă metil, "Ph" înseamnă fenil, "Boc", "BOC", "t-Boc" sau "t-BOC" înseamnă terţ-butoxicarbonil, "EtOAc" înseamnă acetat de etil,"TEA", "NEt3" sau "Et3N" înseamnă trietilamină, "THF" înseamnă tetrahidrofuran, "MeTHF" înseamnă metiltetrahidrofuran, "MeOH" înseamnă metanol, "DMSO" înseamnă dimetilsulfoxid, "CDCI3" înseamnă cloroform deuterat , "TBME" sau "MTBE" înseamnă metil t-butil eter, "DMF" înseamnă dimetilformamidă, "DMAP" înseamnă 4-dimetilaminopiridină, "dppf" înseamnă difenilfosfino ferocen, "DME" înseamnă dimetil eter etilen glicol, "TLC" înseamnă cromatografie în strat subţire, "SFC" înseamnă cromatografia de fluide în stare supercritică, "h", "hr" sau "hrs" înseamnă ore, "min." înseamnă minute, "DCM" sau "CH2CI2" înseamnă clorură de metilen, "Et2O" înseamnă eter dietilic, "LC-MS" sau "LCMS" înseamnă spectrometrie de masă-cromatografie lichidelor, "MS" înseamnă spectrometrie de masă, "rt" sau "RT" înseamnă temperatura camerei, "NBS" înseamnă N-bromsuccinimidă, "MeCN" sau "CH3CN" înseamnă acetonitril, "soluţie salină saturată" înseamnă clorură de sodiu apoasă saturată, "HATU" înseamnă 2-(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniu hexafluor-fosfat, "APCI" înseamnă ionizare chimică la presiune atmosferică, "CD3OD" înseamnă metanol deuterat, "(CD3)2SO" înseamnă dimetilsulfoxid deuterat, "δ" înseamnă deplasarea chimică, "d" înseamnă dublet, "DAD" înseamnă detector cu grup de diode, “g” înseamnă grame, "ESCI" înseamnă ionizare chimică electrospray, "HPLC" înseamnă cromatografia lichidelor de înaltă performanţă, "LRMS" înseamnă spectru de masă cu rezoluţie joasă, "M" înseamnă molar, "m" înseamnă multiplet, "mg" înseamnă miligrame, "MHz" înseamnă mega hertzi, "ml" înseamnă mililitri, "µl" înseamnă microlitri, "mmol" înseamnă milimoli, "mol" înseamnă moli, "RMN" înseamnă rezonanţă magnetică nucleară, "q" înseamnă cvartet, "Rt" înseamnă timp de retenţie, "s" înseamnă singlet, "t" înseamnă triplet, "TFA" înseamnă acid trifluoracetic, "SFC" înseamnă cromatografie de fluide în stare supercritică, "MeMgBr" înseamnă bromură de metil magneziu, "DMSO-d6" înseamnă dimetilsulfoxid deuterat, "DIBAL" sau "DIBAL-H" înseamnă hidrură de diizobutilaluminiu, "CH3I" înseamnă iodură de metil, "ppm" înseamnă părţi per milion, "mCPBA" înseamnă acid meta-clorperoxibenzoic, "DIPCl" înseamnă β-clordiizopinocamfenilbor (DIP-Chloride®), "N2" înseamnă azot gazos, "MeI" înseamnă iodură de metil, "NBS" înseamnă N-bromsuccinimidă, " NIS" înseamnă N-iodsuccinimidă, "DIAD" înseamnă diizopropil azodicarboxilat, "DCE" înseamnă 1,2 dicloretan, "HOBt" înseamnă hidroxibenzotriazol, "EDCI" înseamnă 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil)carbodiimidă, "CDI" înseamnă 1,1'-carbonildiimidazol, "DMS" înseamnă dimetil sulfură, "DIEA", "DIPEA"sau "baza Hunig" înseamnă N,N-diizopropiletilamină, "MsCI" înseamnă clorură de metansulfonil, "AIBN" înseamnă azobisizobutironitril, "cataCXium" înseamnă di(1-adamantil)-n-butilfosfină, "HATU" înseamnă 2(7-aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametiluroniu hexafluorfosfat, "AgOTf" înseamnă sare de argint a acidului trifluormetansulfonic, "TFAA" înseamnă acid trifluoracetic, "cartuş SCX" înseamnă cartuş pentru coloană de schimb de cationi puternic şi "DMAc" înseamnă dimetilacetamidă.
Prepararea compuşilor intermediari sintetici
Prepararea (R)-metil 2-(1-((2-amino-5-brompiridin-3-il)oxi)etil)-4-fluorbenzoatului (7).
Etapa 1:
O soluţie de (-)-DIPCl (57,1 g, 178 mmol) în THF (100 ml) se răceşte de la -20 până la -30°C. O soluţie de compus 1 (31,3 g, 119 mmol) în THF (100 ml) se adaugă apoi prin picurare printr-o pâlnie (adiţie timp de30 min). Amestecul de reacţie se lasă să se încălzească până la temperatura camerei. După 2 ore amestecul de reacţie se răceşte până la -30°C şi se adaugă o altă porţie de (-)-DIPCl (38,0 g, 119 mmol). După 30 min amestecul de reacţie se lasă să se încălzească până la temperatura camerei şi după 1 h solvenţii se elimină sub vid şi reziduul se redizolvă în MTBE (200 ml). La amestecul de reacţie sub o baie de gheaţă se adaugă printr-o pâlnie o soluţie de dietanolamină (31 g, 296 mmol) în etanol/ THF (15 ml / 30 ml). Se observă formarea unui precipitat de culoare albă. Suspensia se încălzeşte în reflux timp de 2 ore apoi se răceşte până la temperatura camerei, se filtrează şi lichidele iniţiale se concentrează în vid. Reziduul se suspendează în heptan/ EtOAc (7: 3, 200 ml) şi se filtrează repetat. Această procedură se repetă până când nu se mai observă substanţe solide după concentrarea lichidelor. Uleiul galben din final se purifică prin cromatografie pe coloană (eluant: ciclohexan/ EtOAc- 99:1 până la 96:4).Uleiul incolor se purifică suplimentar prin recristalizare din heptani pentru a obţine alcool compusului 2 (25 g, randament 80%, puritate 99% şi 96% ee) sub formă de cristale albe.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 (dd, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 6.74 (ddd, 1 H), 4.99 - 5.04 (m, 1 H), 2.01 (d, 1 H), 1.44 (d, 3 H). LCMS-ES: Ionizare lipseşte. Puritatea 99%. GC Chirală (coloana CP-Chirasil-DexnCB): 96% ee; Rt (minor) 17.7 minute şi Rt (major) 19.4 minute.
Etapa 2:
O soluţie de compus 2 (22 g, 83 mmol) în MTBE (350 ml) se răceşte sub o baie cu gheaţă şi se adaugă prin picurare trietilamină (23 ml, 166 mmol) urmată de clorură de mesil (9,6 ml, 124 mmol). Amestecul de reacţie apoi se încălzeşte până la temperatura camerei şi se agită timp de 3 ore. Amestecul de reacţie se filtrează şi substanţele solide se spală cu acetat de etil. Lichidele iniţiale se concentrează în vid pentru a da compusul 3 (35 g, randament 80%) ca un ulei galben pal. Acest material este preluat în etapa următoare fără purificare suplimentară.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) ? 7.73 (dd, 1 H), 7.32 (dd, 1 H), 6.74 (ddd, 1 H), 4.99 - 5.04 (m, 1 H), 2.01 (d, 1 H), 1.44 (d, 3 H). LCMS-ES: Ionizarea lipseşte, Puritatea 99%. GC Chirală (coloană CP-Chirasil-DexnCB): 96% ee; Rt (minor) 17.7 minute şi Rt (major) 19.4 minute.
Etapa 3:
O suspensie de Cs2CO3 (65 g, 201 mmol), compus 4 (13,3 g, 121 mmol) în CH3-THF (600 ml) şi acetonă (300 ml) se agită la temperatura camerei timp de 30 minute, apoi se încălzeşte la 40°C înainte de adiţia prin picurare a unei soluţii de compus 3 (34,4 g, 80 mmol) în CH3-THF (300 ml) printr-o pâlnie de adiţie. Amestecul rezultat se lasă sub agitare la 75-80°C timp de 24 ore. Amestecul de reacţia apoi se filtrează prin celite cu MTBE, solvenţii se elimină în vid şi reziduul format se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eluant ciclohexan/acetat de etil (9:1până la 1:1), se obţine compusul 5 (14,3 g, 39% randament, 90% ee) sub formă de o substanţă solidă albă. Substanţele solide apoi se recristalizează din heptan/acetat de etil, se obţine compusul 5 (10,8 g, 37% randament, 95% ee).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ?7.38 (dd, 1 H), 7.62 (dd, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 6.75 (ddd, 1 H), 6.44 - 6.51 (m, 2 H), 5.34 - 5.39 (m, 1 H), 4.73 (br s, 2 H), 1.61 (d, 3 H). LCMS-ES m/z 359 [M+H]+. HPLC (Chiralpak IC 4.6 x 250 mm): 95% ee; Rt (minor) 10.4 minute; Rt (major) 14.7 minute; eluant: Heptan 80%/IPA 20% cu 0.2% DEA, 0.7 ml/min.
Etapa 4:
Compusul 5 (20 g, 57 mmol) se dizolvă în metanol (300 ml) şi se tratează succesiv cu trietilamină (15,4 ml, 113 mmol) şi PdCI2 (dppf) (4,1 g, 5,7 mmol). Acest amestec se încălzeşte la 100°C timp de 16 ore sub o atmosferă de monoxid de carbon 100 psi. LCMS indică consumarea materiei prime. Amestecul de reacţie se filtrează printr-un strat de celite, şi filtratul se evaporă până la un ulei brun. Produsul brut se purifică prin flash cromatografia pe silicagel, eluant 50% până la 75% acetat de etil în ciclohexan, obţinându-se produsul pur ca o substanţă solidă 6 (13,0 g, randament 79%) cărămizie.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 (d, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 4.75 (br s, 2 H), 6.32 (q, 1 H), 6.42 (dd, 1 H), 6.61 (dd, 1 H), 7.00 (ddd, 1 H), 7.28 (dd, 1 H), 7.60 (dd, 1 H), 8.03 (dd, 1 H). LCMS ES m/z 291 pentru [M+H]+.
Etapa 5:
Compusul 6 (13,0 g, 45 mmol) se dizolvă în acetonitril (195 ml) şi se răceşte până la <10°C într-o baie de apă cu gheaţă. La amestecul de reacţie răcit sub formă de soluţie în acetonitril (195 ml) se adaugă prin picurare NBS (7,9 g, 45 mmol) cu supravegherea temperaturii interne pentru a se asigura că nu depăşeşte 10°C. După terminarea adăugării, amestecul se agită timp de 15 minute. TLC (1:1 ciclohexan/acetat de etil) arată consumarea materiei prime. Amestecul de reacţie se evaporă, iar reziduul se redizolvă în acetat de etil (400 ml) şi se spală cu soluţie apoasă de NaOH 2M (2 x 300 ml) şi soluţie 10% de tiosulfat de sodiu apos (300 ml). Extractele organice se usucă deasupra MgSO4 şi se evaporă până la un ulei roşu (17,6 g). Produsul brut se purifică pe gel de silice, eluant 10% până la 50% acetat de etil în ciclohexan, se obţine compusul 7 (12,0 g, randament 73%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.65 (d, 3 H), 3.96 (s, 3 H), 4.74 - 4.81 (br s, 2 H), 6.33 (q, 1 H), 6.75 (d, 1 H), 7.03 (ddd, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.66 (d, 1 H), 8.06 (dd, 1 H). LCMS ES m/z 369/371 [M+H]+. Pe o coloană Chiralpak AD-H (4.6 x 100 mm, 5 micron) se eludează cu 10% MeOH (0.1% DEA) in CO2 at 120 bar. Un debit al fluxului de 5,0 ml/min rezultă cu izomerul minor la Rt 0.6 minute şi izomerul major la Rt 0.8 minute (99% ee). Rotaţie optică: [α]d 20 = -92.4 deg (c=1.5, MeOH).
Prepararea 1-(5-fluor-2-iodfenil)etil metansulfonatului (11).
Etapa 1:
La o soluţie de compus 8 (25 g, 0,162 mol) în soluţie de 2 N HCI (350 ml) se adaugă prin picurare o soluţie de nitrit de sodiu (11,2 g, 0,16 mol) în H2O (150 ml), menţinând temperatura între 0 -5°C. După terminarea adăugării, amestecul se agită la 0~ 5°C timp de 90 minute. Apoi amestecul se adaugă în picături la o soluţie de iodură de potasiu (53 g, 0,32 mol) şi iodură de cupru(I) (15,2 g, 0,081 mol) în H2O (150 ml), temperatura fiind menţinută la ~ 5°C . După ce adiţia este completa, amestecul se agită la temperatura camerei timp de 18 h, după care TLC (EtOAc) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se filtrează şi turta de filtrare se usucă. Reziduul se diluează cu MTBE (500 ml), se conduce în reflux timp de 20 minute şi se filtrează. Filtratul se concentrează pentru a se obţine compusul 9 ca o substanţă solidă (30 g, randament 75%) de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.04 - 8.00 (m, 1 H), 7.59 - 7.56 (m, 1 H), 7.08 - 7.03 (m, 1 H).
Etapa 2:
La o soluţie de compus 9 (67 g, 0,26 moli) în THF anhidru (500 ml) se adaugă în picături o soluţie de BH3·SMe2 (50,9 ml, 0,51 mol, 1,0 M) în THF uscat (150 ml) la 0°C sub N2. După completarea adiţiei, amestecul se agită la 0°C timp de 30 min şi apoi se conduce în reflux timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil 1/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se stinge cu o soluţie saturată de NH4CI apoasă (300 ml). Se elimină substanţele volatile în vid şi reziduul se extrage cu acetat de etil (200 ml x 3). Straturile organice reunite se spală cu o soluţie salină saturată (200 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează pentru a da un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe silicagel, eludând cu eter de petrol:acetat de etil (50/1 până la 25/1) şi rezultă compusul 10 ca o substanţă solidă (55 g, randament 86%) de culoare albă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.66 (m, 1 H), 7.20 - 7.17 (m, 1 H), 6.72 - 6.67 (m, 1 H), 4.57 (d, 2 H), 1.98 (t, 1 H).
Etapa 3:
La un amestec de compus 10 (55 g, 221 mmol) în CHCI3 (500 ml) se adaugă MnO2 (115 g, 1,33 moli) şi amestecul se conduce în reflux timp de 18 ore. TLC (eter de petrol: acetat de etil = 10:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se filtrează, iar filtratul se concentrează pentru a obţine compusul 11 sub forma de o substanţă solidă (50 g, randament 97%) de culoare galbenă.
Etapa 4:
La o soluţie de compus 11 (50 g, 200 mmol) în THF anhidru (500 ml) se adaugă CH3MgBr (200 ml, 600 mmol, 3 M în dietil eter) în picături la -60°C sub N2. După finalizarea adiţiei amestecul se încălzeşte până la temperatura camerei şi se agită timp de încă 2 ore. TLC (eter de petrol:acetat de etil 10:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se stinge cu soluţie apoasă saturată de NH4CI (300 ml) şi se extrage cu acetat de etil (200 ml x 3). Extractele organice reunite se spală cu o soluţie salină saturată (200 ml), se usucă deasupra Na2SO4 şi se concentrează în vid, se obţine compusul 12 sub forma de o substanţă solidă de culoare galbenă (50 g, randament 95%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.69 - 7.64 (m, 1 H), 7.27 - 7.24 (m, 1 H), 6.71 - 6.65 (m, 1 H), 4.96 - 4.94 (m, 1 H), 1.38 (d, 3 H).
Etapa 5:
La o soluţie de compus 12 (57 g, 0,213 mol) şi TEA (38,5 ml, 0,277 mol) în DCM uscat (1 l) se adaugă prin picurare MsCI (35,7 g, 0,213 mol) cu temperatura menţinută la 0°C. După finalizarea adiţiei, amestecul de reacţie se agită la această temperatură timp de 30 min şi apoi amestecul se lasă să se încălzească şi se agită la temperatura camerei timp de 3 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil 10:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se spală succesiv cu HCI 1 N (200 ml x 3), o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (200 ml x 3) şi o soluţie salină saturată (100 ml x 3), se usucă deasupra Na2SO4 şi se concentrează în vid, se obţine compusul 13 sub formă de un ulei de culoare galbenă (65 g, randament 89%).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) ??7.79 (1 H, dd), 7.24 (1 H, dd), 6.82 (1 H, td), 5.88 (1 H, q), 2.92 (3 H, s), 1.64 (3 H, d) Prepararea metil 2-(1-((2-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi)etil)-4-fluorbenzoatului (16).
Etapa 1:
La o suspensie agitată de compus 13 (57 g, 0,16 mol) şi compus 4 (18,1 g, 0,16 mol) în acetonă (1 I) se adaugă CS2CO3 (70 g, 0,21 mol) în porţii la temperatura camerei. După finalizarea adiţiei amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 15 minute şi apoi se agită la 45°C timp de 18 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 3:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se filtrează şi filtratul se concentrează în vid pentru a se obţine un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel eludând cu eter de petrol/acetat de etil (10:1 până la 3:1), se obţine compusul 14 ca un o substanţă solidă brună (47 g, randament 65%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.73 - 7.69 (m, 1 H), 7.54 (d, 1 H), 7.03 (dd, 1 H), 6.71 - 6.68 (m, 1 H), 6.44 - 6.37 (m, 2 H), 5.32 - 5.27 (m, 1 H), 4.68 (br s, 2 H), 1.54 (d, 3 H).
Etapa 2:
Metoda descrisă în etapa 4 pentru compusul 6 se utilizează pentru prepararea compusului 15 (35.5 g, randament 93%).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (1 H, dd), 7.61 (1 H, d), 7.10 (1 H, dd), 6.75 (1 H, td), 6.51 - 6.44 (2 H, m), 5.36 (1 H, q), 4.75 (2 H, br s), 1.61 (3 H, d).
Etapa 3
Metoda descrisă în etapa 5 pentru compusul 7 se utilizează pentru prepararea compusului 16 (29 g, randament 66%).
1H-RMN (400 MHz, CDCl3) δ8.06 (1 H, dd), 7.67 (1 H, d), 7.25 (1 H, dd), 7.03 (1 H, td), 6.75 (1 H, d), 6.33 (1 H, q), 4.76 (2 H, br s), 3.96 (3 H, s), 1.65 (3 H, d). LCMS m/z 181 (fragment de stirenă pentru scindare la legătura eterului).
Prepararea (S)-metil 2-(1-((2-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi)etil)-4-fluorbenzoatului (17) şi (R)-metil 2-(1-((2-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi)etil)-4-fluorbenzoatului (7).
Compusul 16 (24 g) a fost separat prin SFC cu obţinerea compusul 17 (Picul 1) (10,6 g, randament 88%) şi compusului 7 (Picul 2) (10,2 g, randament 85%) sub formă de substanţe solide galbene. Pe coloană Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm ID, dimensiunea particulelor 5 micron), eludare cu 5% până la 40% etanol (0,05% DEA) în CO2 la un debit de 2,3 ml/min se remarcă Picul 1, timp de retenţie 4.1 minute şi Picul 2 , timp de retenţie 5,8 minute.
Compusul 17 (Picul 1): 99 % ee. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (dd, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 6.99 - 6.94 (m, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.28 - 6.24 (dd, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.58 (d, 3 H). LCMS m/z 369/371 [M+H]+. [α]d= +108.0 deg (c=0.5, MeOH).
Compusul 7 (Picul 2): 100% ee. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 (dd, 1 H), 7.60 (d, 1 H), 7.18 (t, 1 H), 6.99 - 6.95 (m, 1 H), 6.68 (d, 1 H), 6.24 (dd, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.58 (d, 3 H). LCMS m/z 369/371 [M+H]+. [α]d= -100.0 deg (c=0.5, MeOH).
Prepararea metil 2-(1-((2-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi)propil)-4-fluorbenzoatului (23).
Etapa 1:
La o soluţie de compus 11 (40 g, 0,16 moli) în THF uscat (400 ml) se adaugă prin picurare EtMgBr (320 ml, 1 M în THF) la 0°C. După adiţie, amestecul rezultat se agită la această temperatură timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 10:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se stinge cu NH4CI saturat (200 ml) la 0°C şi amestecul se extrage cu acetat de etil (300 ml x 2). Straturile organice reunite se spală cu soluţie salină saturată (500 ml x 2), se usucă deasupra Na2SO4 şi se concentrează. Reziduul se purifică prin Biotage (eter de petrol/acetat de etil 20:1 până la 10:1), se obţine compusul 19 sub formă de un ulei de culoare galben deschis (12 g, randament 27%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.67 - 7.64 (m, 1 H), 7.20 - 7.17 (m, 1 H), 6.66 (t, 1 H), 4.72 - 4.70 (m, 1 H), 2.20 (s, 1 H), 1.77 - 1.69 (m, 1 H), 1.61 - 1.52 (m, 1 H), 0.98 (t, 3 H).
Etapa 2:
La o soluţie de compus 19 (11 g, 0,039 mol), de compus4A (5,5 g, 0,039 mol) şi PPh3 (14 g, 0,055 mol) în THF anhidru (200 ml) se adaugă prin picurare DIAD (11 g, 0,055 mol) la 0°C. După adiţie, amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 16 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil 10:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se concentrează în vid şi reziduul se purifică prin cromatografie în coloană pe silicagel (eter de petrol/acetat de etil 10:1 până la 3:1), se obţine compusul 20 sub formă de o substanţă solidă de culoare galbenă (12 g, randament 76%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (d, 1 H), 7.83 - 7.81 (m, 1 H), 7.47 - 7.42 (m, 1 H), 7.22 - 7.19 (m, 1 H), 7.09 - 7.07 (m, 1 H), 6.85 - 6.82 (m, 1 H), 5.36 - 5.32 (m, 1 H), 1.88 - 1.85 (m, 1 H), 1.09 (t, 3 H).
Etapa 3:
O suspensie de compus 20 (12 g, 0,029 mol) şi Fe (10 g, 0,18 mol) în metanol (100 ml) şi o soluţie apoasă saturată de NH4CI (100 ml) se agită la 80°C timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 1:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se filtrează şi filtratul se concentrează în vid pentru a da o soluţie apoasă, care se extrage cu acetat de etil (150 ml x 2). Straturile organice reunite se spală cu o soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, se obţine compusul 21 ca o substanţă solidă de culoare cafeniu pală (10 g, randament 92%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 - 7.93 (m, 1 H), 7.50 (d, 1 H), 7.34 (d, 1 H), 7.02 (t, 1 H), 6.59 - 6.57 (m, 1 H), 6.41 - 6.40 (m, 1 H), 5.94 (s, 2 H), 5.24 (t, 1 H), 1.96 - 1.85 (m, 2 H), 1.08 (t, 3 H).
Etapa 4:
Un amestec de compus 21 (10 g, 0,027 mol), Pd(dppf)CI2 (2,6 g, 0,0027 mol) şi TEA (10 ml, 0,08 mol) în metanol (250 ml) se ermetizează sub CO (2 MPa) la 100°C timp de 16 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 1:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se filtrează şi filtratul se concentrează în vid, se formează un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/acetat de etil de la 5:1 până la 2:1), se obţine compusul 22 ca o substanţă solidă galben pală (6,5 g, randament 80%).
Etapa 5:
La o soluţie agitată de compus 22 (6,5 g, 0,02 mol) în CH3CN (50 ml) se adaugă în picături o soluţie de NBS (3,8 g, 0,02 mol) în CH3CN (40 ml) la 0°C timp de o perioadă de 30 minute. După adiţie amestecul de reacţie se agită la această temperatură timp de 30 minute. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 1:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se diluează cu acetat de etil (200 ml), se spală cu o soluţie saturată de NaHCO3 (100 ml), o soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu eter de petrol/acetat de etil (10:1 până la 3:1), se obţine compusul 23 ca o substanţă solidă galbenă pală (5,8 g, randament 76%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.98 (m, 1 H), 7.59 (s, 1 H), 7.12 (d, 1 H), 6.96 - 6.94 (m, 1 H), 6.69 (s, 1 H), 6.09 - 6.06 (m, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 1.88 - 1.82 (m, 2 H), 1.02 - 096 (m, 3 H). LCMS m/z 383/385 [M+H]+.
Prepararea metil 2-(((2-amino-5-brompiridin-3-il)oxi)(ciclopropil)metil)-4-fluorbenzoatului (28).
Etapa 1:
Metoda descrisă în etapa 2 pentru compusul 23 se utilizează pentru prepararea compusului 24 sub formă de un ulei de culoare galben pală (29 g, randament 100%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.68 (dt, 1 H), 7.21 (dd, 1 H), 6.68 (dt, 1 H), 4.45 (d, 1 H), 4.10 - 4.00 (m, 1 H), 1.97 (s, 1 H), 1.20 - 1.11 (m, 1 H), 0.56 - 0.36 (m, 4 H).
Etapa 2:
Metoda descrisă în etapa 2 pentru compusul 23 se utilizează pentru prepararea compusului 25 sub formă de o substanţă solidă galbenă (18 g, randament 44%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (d, 1 H), 7.74 (dd, 1 H), 7.32 - 7.29 (m, 1 H), 7.16 - 7.07 (m, 2 H), 6.76 - 6.68 (m, 1 H), 5.22 (d, 1 H), 1.38 - 1.19 (m, 1 H), 0.71 - 0.56 (m, 4 H).
Etapa 3:
Metoda descrisă în etapa 3 pentru compusul 23 se utilizează pentru prepararea compusului 26 sub formă de o substanţă solidă cafeniu pală (15 g, randament 90%).
Etapa 4:
Metoda descrisă în etapa 4 pentru compusul 23 se utilizează pentru prepararea compusului 27 sub formă de o substanţă solidă galbenă (10 g, randament 81%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (q, 1 H), 7.59 (d, 1 H), 7.32 - 7.26 (m, 1 H), 7.03 - 6.99 (m, 1 H), 6.74 - 6.72 (m, 1 H), 6.44 - 6.40 (m, 1 H), 6.04 (d, 1 H), 4.73 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 1.35 - 1.28 (m, 1 H), 0.62 - 0.52 (m, 4 H).
Etapa 5:
Metoda descrisă în etapa 5 pentru compusul 23 se utilizează pentru prepararea compusului 28 sub formă de o substanţă solidă galben pală (5,3 g, randament 43%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 - 7.98 (m, 1 H), 7.49 - 7.45 (m, 2 H), 7.16 - 7.11 (m, 1 H), 6.99 (d, 1 H), 5.90 (q, 1 H), 3.96 (s, 3 H), 1.42 - 1.41 (m, 1 H), 0.69 - 0.68 (m, 1 H), 0.56 - 0.49 (m, 3 H). LCMS m/z 395/397 [M+H]+.
Prepararea 5-brom-3-(1-(5-fluor-2-iodfenil)etoxi)pirazin-2-aminei (30).
La o soluţie de compus 12 (17,8 g, 67,9 mmol) în THF anhidru (350 ml) se adaugă NaH (2,7 g, 67,9 mmol, 60% în ulei) la 0°C într-o atmosferă de azot. Amestecul se agită timp de încă 30 minute. O soluţie de compus 29 (17,1 g, 67,9 mmol) în THF anhidru (150 ml) se adaugă la amestecul de mai sus la 0°C şi amestecul se conduce în reflux timp de 18 ore. LCMS indică consumul a 90% de alcool iniţial. Se elimină substanţele volatile la o presiune redusă şi reziduul se diluează cu un amestec de H2O (100 ml) şi EtOAc (100 ml). Amestecul se filtrează, stratul organic se elimină şi stratul apos se extrage suplimentar cu acetat de etil (100 ml x 3). Straturile organice reunite se spală cu o soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează pentru a da un reziduu, care se purifică pe coloană cu silicagel eludând cu eter de petrol:acetat de etil (30/1 până la 20/1), se obţine compusul 30 sub formă de o substanţă solidă de culoare galbenă(11,5 g, randament 39%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) ? 7.69 - 7.73 (m, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.04 (d, J = 6.8 Hz, 1 H), 6.65 - 6.71 (m, 1 H), 6.10 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.81 (br s, 2 H), 1.55 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). LCMS m/z 438/440 [M+H]+.
Prepararea metil 2-(((2-amino-5-brompiridin-3-il)oxi)metil)-4-fluorbenzoatului (35).
Etapa 1:
La o soluţie răcită cu gheaţă de compus 31 (24,3 g, 141 mmol) în DCM (300 ml) se adaugă metanol, în picături, timp de 20 minute (100 ml). Amestecul de reacţie se lasă să se încălzească până la temperatura camerei şi se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. Reacţia se concentrează în vid, reziduul se dizolvă în DCM (200 ml) şi apoi se spală cu bicarbonat de sodiu apos saturat (150 ml). Substanţele organice apoi se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează în vid, se obţine compusul 32 ca un ulei incolor (19,5 g, randament 91%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (1 H, m), 6.95 - 6.85 (2 H, m), 3.90 (3 H, s), 2.60 (3 H, s). LCMS ES fără ionizare.
Etapa 2:
La o soluţie de compus 32 (6,3 g, 41,4 mmol) în DCE (100 ml) se adaugă NBS (8,1 g, 46 mmol) urmată de o cantitate catalitică de peroxid de benzoil (200 mg, 0,82 mmol). Amestecul de reacţie apoi se încălzeşte la 80°C timp de 8 ore. Amestecul de reacţie se răceşte până la temperatura camerei şi precipitatul solid se elimină prin filtrare şi se spală cu MTBE. Filtratul se concentrează în vid şi reziduul se împarte între 2N NaOH (150 ml) şi MTBE (150 ml). Stratul organic se separă, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează, se obţine compusul 33 (8,9 g, randament 87%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (1 H, m), 7.20 (1 H, m), 7.10 (1 H, m), 4.90 (2 H, s), 3.95 (3 H, s).
Etapa 3:
La compusul 33 (15,0 g, 61 mmol) în acetonitril (150 ml) la temperatura camerei se adaugă compusul 34 (10,9 g, 58 mmol) urmat de carbonat de cesiu (23 g, 69 mmol). Amestecul apoi se încălzeşte la 50°C timp de 5 ore înainte de răcire până la temperatura camerei. Amestecul apoi se concentrează în vid pentru a elimina ~ 80% de acetonitril înainte de distribuirea reziduului între apă (400 ml) şi acetat de etil (400 ml). Cele două straturi se separă şi stratul apos se extrage repetat cu acetat de etil (400 ml). Amestecul organic se concentrează în vid, se formează o substanţă solidă cafeniu închisă. (Reţineţi, că stratul apos în continuare devine foarte întunecat şi conţinutul de substanţe solide insolubile - randamentul poate fi compromis de lipsa de solubilitate a produsului în solvenţi organici). Reziduul solid apoi se suspendează în MTBE (300 ml) timp de 20 minute şi compusul 35 se colectează ca o substanţă solidă gri închisă (11,5 g, randament52%. Acest produs apoi se purifică în continuare prin cromatografie pe coloană cu silicagel cu eluare cu acetat de etil şi ciclohexan (33% acetat de etil până la EtOAc pur), se obţine compusul 35 (9,5 g, randament 44%) sub forma o substanţă solidă aproape albă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.10 (1 H, m), 7.75 (1 H, s), 7.35 (1 H, m), 7.10 (1 H, m), 7.05 (1 H, s), 5.50 (2 H, s), 4.75 (1 H, br s), 3.90 (3 H, s). LCMS ES m/z 355/357 [M+H]+.
Prepararea terţ-butil 2-brom-4-(metilsulfonil)benzil(metil)carbamatului (40).
Etapa 1:
La un amestec agitat de NBS (12,0 g, 68 mmol) şi de compus 36 (10,0 g, 58 mmol) se adaugă acid sulfuric concentrat (50 ml). Soluţia devine iniţial verde, după care persistă o culoare galben pală. Soluţia se agită timp de 16 ore la temperatura camerei. Amestecul se toarnă cu precauţie peste gheaţă (400 ml) şi apoi se extrage cu acetat de etil (500 ml). Stratul organic se spală cu 2 M hidroxid de sodiu apos (2 x 300 ml), apoi se usucă pe sulfat de magneziu şi se evaporă, se obţine compusul 37 sub formă de o substanţă solidă albă (14,7 g, randament cantitativ).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2.48 (s, 3 H), 3.05 (s, 3 H), 7.43 (d, 1 H), 7.77 (dd, 1 H), 8.10 (d, 1 H).
Etapa 2:
Compusul 37 (10,0 g, 40 mmol) se dizolvă în 1,2-dicloretan (250 ml), după care se adaugă NBS (7,1 g, 40 mmol) şi dibenzoil peroxid (970 mg, 4,0 mmol) în porţii mici. După agitare la 85°C timp de 2 ore, TLC (8:2 ciclohexan/acetat de etil) indică aproape consumul materiei prime şi apariţia unui punct minor pentru materialul dibromurat. Amestecul se lasă să se răcească, se diluează până la 500 ml cu diclormetan şi se spală cu apă (2 x 250 ml). Stratul organic se usucă pe MgSO4 şi se evaporă până la un ulei galben. Uleiul vâscos se răceşte într-o baie de gheaţă, se formează o substanţă solidă. Triturarea substanţei solide cu dietil eter, se obţine compusul 38 (4,4 g, 33% randament).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 3.05 (s, 3 H), 4.60 (s, 2 H), 7.66 (d, 1 H), 7.87 (dd, 1 H), 8.15 (d, 1 H). LCMS ES fără ionizare evidentă a compusului 11.
Etapa 3:
Compusul 38 (4,3 g, 13 mmol) se dizolvă în soluţie de metilamină (33% soluţie în etanol, 100 ml) şi se agită la temperatura camerei timp de 16 ore. TLC (acetat de etil) şi LCMS indică consumul materiei prime şi Picul maxim pentru produs. Amestecul se evaporă până la compusul 39 sub formă de o substanţă solidă albă (3,7 g, randament cantitativ).
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 2.49 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 3.97 (s, 2 H), 7.71 (d, 1 H), 7.94 (dd, 1 H), 8.16 (d, 1 H). LCMS m/z 278/280 [M+H]+.
Etapa 4:
Compusul 39 (3,7 g, 13 mmol) se dizolvă în diclormetan (40 ml) şi amestecul se răceşte până la 0°C. Se adaugă în picături o soluţie de di(terţ-butil) dicarbonat (3,5 g, 16 mmol) în diclormetan (35 ml). Se îndepărtează baia de gheaţă şi amestecul se agită timp de 18 ore la temperatura camerei. LCMS şi TLC (1:1 ciclohexan/acetat de etil) indică consumul compusului 12, astfel încât reacţia se diluează până la 150 ml cu diclormetan şi se spală cu apă (2 x 100 ml). Extractele organice se usucă pe sulfat de magneziu şi se evaporă până la un ulei galben pal. Produsul brut se purifică pe gel de silice, eludare cu un gradient de 10% până la 20% acetat de etil în ciclohexan, se obţine compusul 40 (2,4 g, randament 48%).
1H RMN (400 MHz, metanol-d4) δ 1.36 - 1.52 (br, 9 H, t-Bu rotameri), 2.95 (s, 3 H), 3.15 (s, 3 H), 4.58 (s, 2 H), 7.40 (d, 1 H), 7.95 (d, 1 H), 8.15 (d, 1 H). LCMS ES m/z 378/380 [M+H]+.
Prepararea terţ-butil ((4-brom-5-cian-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-(metil)carbamatului (47).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru compusul 40 se utilizează pentru prepararea compusului 42 (4.1 g, randament 42%). TLC (EtOAc/Ciclohexan; 1:10; KMnO4): Rf~0.3.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (s, 2 H), 4.41 (q, 2 H), 4.15 (s, 3 H), 1.42 (t, 3 H). LCMS ES m/z 324/326/328 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru compusul 40 se utilizează pentru prepararea compusului 43 (1.8 g, randament 71%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.39 (q, 2 H), 4.14 (s, 3 H), 4.05 (s, 2 H), 2.62 (d, 3 H), 1.41 (t, 3 H). LCMS ES m/z 276/278 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru compusul 40 se utilizează pentru prepararea compusului 44 (1.8 g, randament 72%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.48 - 4.44 (m, 2 H), 4.41 (q, 2 H), 4.12 (s, 3 H), 2.82 - 2.79 (m, 3 H), 1.47 (s, 9 H), 1.41 (t, 3 H). LCMS ES m/z 376/378 [M+H]+ şi 276/278 [M-BOC]+.
Etapa 4:
Compusul 44 (4 g, 11 mmol) se dizolvă în dioxan (43 ml). Într-o porţie se adaugă amida de sodiu (1 g, 27 mmol). Amestecul de reacţie se agită la 100°C timp de 24 ore. După aceasta solventul se elimină sub presiune redusă, se formează o substanţă solidă albă. Materialul se suspendează în acetat de etil (100 ml) şi se spală cu soluţie de acid citric 5% (100 ml). Faza organică se separă şi se spală cu apă (100 ml), se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se elimină solventul în vid, se obţine compusul 45 sub formă de gumă de culoare galbenă (3,1 g, randament 84%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.27 (s, 2 H), 3.92 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 1.40 (s, 9 H). LCMS ES m/z 348/350 [M+H]+ şi 248/250 [M-BOC]+.
Etapa 5:
Compusul 45 (3 g, 8,6 mmol) se dizolvă în DMF (43 ml, 0,2 M). Se adaugă apoi HOBt (1,2 g, 8,6 mmol), urmat de clorură de amoniu (0,9 g, 17,2 mmol). Apoi se adaugă EDCI (2,5 g, 13 mmol), urmată de TEA (2,4 ml, 17 mmol). Amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei. După 18 ore solventul se elimină sub presiune redusă cu formare de un ulei galben (8,0 g). Reziduul se dizolvă în acetat de etil (7 5ml). Faza organică se spală cu NaHCO3 (soluţie sat., 70 ml) şi apoi cu o soluţie salină saturată (100 ml). Straturile organice combinate se usucă pe MgSO4 şi solventul se elimină în vid pentru a obţine compusul 46 sub formă de ulei de culoare galben închisă (2,7 g, randament 91%). Acest material se utilizează direct în etapa următoare fără purificare suplimentară.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.74 (br s, 1 H), 5.95 (br s, 1 H), 4.49 (br s, 2 H), 4.16 (s, 3 H), 2.81 (br s, 3 H), 1.47 (s, 9 H). LCMS ES m/z 347/349 [M+H]+ şi 247/249 [M-BOC]+.
Etapa 6:
Compusul 46 (2,7 g, 7,9 mmol) se dizolvă în DCM (80 ml, 0,1 M). Apoi se adaugă TEA (3,3 ml, 23,8 mmol) şi amestecul de reacţie se răceşte până la -5°C. Se adaugă prin picurare anhidridă trifluoracetică (2,2 ml, 15,8 mmol) în DCM (15 ml) timp de 30 min. După adăugare, amestecul de reacţie se agită la 0°C timp de 1 oră. După aceasta solvenţii se elimină sub o presiune redusă, se obţine un ulei galben închis. Acest reziduu se diluează în DCM (100 ml), se spală cu 5% acid citric, NaHCO3 sat. şi o soluţie salină saturată, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi solvenţii se elimină în vid, rezultă un ulei galben închis (2,6 g). Produsul brut se purifică prin cromatografie cu fază inversă, se obţine compusul 47 sub formă de ulei de culoare galbenă (2,3 g, 87% randament).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.46 (br s, 2 H), 4.01 (s, 3 H), 2.83 (br s, 3 H), 1.47 (s, 9 H). LCMS ES m/z 331/329 [M+H]+ şi 229/231 [M-BOC]+ ca ion de bază.
Prepararea terţ-butil ((4-brom-5-metoxiisotiazol-3-il)metil)(metil)carbamatului (52).
Etapa 1:
Nitrit de terţ-butil (47,4 g, 0,46 mol) se adaugă lent la un amestec agitat de CuBr2 (103 g, 0,46 moli) şi CH3CN (900 ml) la 0°C timp de 2 minute. După agitare timp de 5 minute, sarea de HCl a compusului 48 (35 g, 0,23 mol) se adaugă în porţiuni sub formă de o substanţă solidă timp de peste 20 minute. În timpul adiţiei se observă o uşoară reacţie exotermă de 10°C, care, însă, diminuează rapid la adiţia completă a compusului 48. După adiţia completă a compusului 48, reacţia se agită cu încălzire lentă până la temperatura camerei timp de 20 minute. Se adaugă lent HCI (aq, 1 M, 2,5 l) cu agitare (o oarecare spumare şi eliminare de NO2 gazos). Amestecul se extrage în eter dietilic (2 x 800 ml). Substanţele organice combinate se spală cu HCI (aq, 1 M, 2 x 1 L), apoi cu o soluţie salină saturată (1 l), se usucă pe Na2SO4 şi solventul se elimină sub presiune redusă, se obţine compusul 49 ca o substanţă solidă galben/portocaliu (45 g, randament 76%). TLC: Rf = 0,75 (10% EtOAc în heptan).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2.46 (s, 3 H). LCMS ES ionizare nu se detectează.
Etapa 2:
Un amestec de compus 49 (45 g, 175 mmol), NBS (47 g, 265 mmol) şi di-benzoil peroxid (70% în H2O, 9,7 g, 40 mmol) în DCE (400 ml) se agită în reflux timp de 12 ore. TLC (10% DCM în heptan) indică aproximativ 50% de materie primă (Rf = 0,50) şi 50% de produs (Rf = 0,55). Se adaugă o porţie suplimentară de NBS (10 g, 56 mmol) şi amestecul de reacţia se agită în reflux timp de 6 ore. După răcire amestecul se filtrează pentru eliminarea succinimidei şi filtratul se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu 5% acetat de etil în heptan, se formează 50 g de un amestec inseparabil constând din material 49 şi produs 50 şi dibromometil ca produs secundar într-un raport de aproximativ 1:2,7:1, respectiv. Compusul 50 se obţin cu un randament de 48%.
1H RMN (CDCI3, 400 MHz) δ 6,77 (s, 1 H, corespunde produsului secundar - dibrommetil); 4,59 (s, 2H, corespunde compusul 31); 2,55 (s, 3H, corespunde materialul iniţial 30). LCMS ES ionizare lipseşte.
Etapa 3:
O soluţie de amestec obţinut în etapa 2 (50 g, calculat pentru a conţine 28 g, 83 mmol de compus pur 31) în THF (20 ml) se adaugă lent la o soluţie de CH3NH2 (33% în etanol, 200 ml, 2,1 mol) diluată suplimentar cu EtOH (200 ml) la 0°C timp de 10 minute. După adiţia completă amestecul de reacţie se agită la 0°C timp de 25 de minute. Amestecul de reacţie se concentrează sub vid până la un volum de aproximativ 300 ml. Se adaugă etanol (150 ml) şi amestecul se concentrează repetat până la un volum de aproximativ 300 ml. Soluţia rezultată se răceşte până la 0°C şi în porţii se adaugă (BOC) 2O (33 g, 150 mmol) timp de 5 minute (eliminarea CO2). După adiţia completă amestecul se agită la 20°C peste noapte. Amestecul de reacţie se concentrează în vid şi reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel,eludare cu 10% acetat de etil în heptan, se obţine compusul 51 sub formă de o substanţă solidă de culoare crem (32 g, randament 97%). TLC (Rf = 0,30, 10% acetat de etil în heptan).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.50 - 4.60 (m, 2 H), 2.90 - 2.99 (m, 3 H), 1.35 - 1.55 (m, 9 H). LCMS ES m/z 287 ES [M-Boc]+.
Etapa 4:
Litiu (40 mg, 5,7 mmol) se adaugă cu precauţie la metanol (6 ml) cu agitare într-un flacon de reacţie prevăzut cu un condensator de reflux. După dizolvarea litiului, într-o porţie se adaugă compusul 51 (350 mg, 0,91 mmol) dizolvat în metanol (2 ml) şi soluţia rezultată se agită la 60°C timp de 20 ore. TLC (10% EtOAc în heptan) indică un punct major nou (Rf = 0,20), împreună cu aproximativ 20% compus 51 (Rf = 0,30) şi urme de alte două produse (Rf = 0,25 şi iniţiale). După răcire, amestecul de reacţie (care conţine acum o suspensie) se adaugă în apă (30 ml) şi amestecul se extrage în EtOAc (20 ml). Stratul organic se separă, se spală cu o soluţie salină saturată (20 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel,eludare cu 10% acetat de etil în heptan, se obţine compusul 52 ca un ulei galben pal (150 mg, 48% randament). CSS: Rf = 0,20 (10% acetat de etil în heptani).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) ? 4.40 - 4.55 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 2.85 - 2.95 (m, 3 H), 1.40 - 1.50 (m, 9 H). LCMS ES m/z 237/239 [M - Boc]+.
Prepararea terţ-butil ((4-brom-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil)(metil)carbamatului (57).
Etapa 1:
CDI (2,8 g, 17 mmol) se adaugă la o suspensie de compus 53 (2,0 g, 14 mmol) în THF (25 ml) la 20°C. Amestecul apoi se încălzeşte până la 50°C cu agitare timp de 30 minute (eliminare de gaz). Amestecul apoi se răceşte până la -10°C într-o porţie se adaugă MeNH2 (2 M în THF, 20 ml, 40,0 mmol). Baia de gheaţă se elimină şi reacţia se agită la temperatura camerei timp de 60 minute. Amestecul se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu 100% acetat de etil, se obţine compusul 54 (2,0 g, randament 91%) sub formă de un ulei limpede.
TLC: Rf = 0.60 (100% EtOAc). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ2.23 (s, 3 H), 2.93 (d, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 6.00 (br s, 1 H), 6.12 (s, 1 H). LCMS ES m/z 154 [M+H]+.
Etapa 2:
BH3.DMS (8,0 g, 105 mmol) se adaugă lent la o soluţie de compus 54 (2,0 g, 13,0 mmol) în THF la -5°C. După finalizarea adiţiei amestecul se agită la 50°C timp de 3 ore, înainte de răcire şi agitare la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţia se răceşte apoi până la 0°C ş se adaugă lent 6 M HCI (30 ml) (se produce spumare). După adiţia completă, amestecul se agită la 70°C timp de 30 minute, înainte de răcire până la 0°C şi se alcalinizează cu NaOH (30% soluţie apoasă) la un pH 13 (hârtie de pH). Amestecul se concentrează sub presiune redusă pentru a elimina THF şi apoi se extrage în DCM (5 x 40 ml). Straturile organice combinate se usucă pe Na2SO4 şi se evaporă, se obţine compusul 55 (1,5 g, randament 83%).
TLC: Rf = 0.20 (98% EtOAc şi 2% 7 M NH3 în MeOH).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 2.20 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 3.68 (s, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 5.91 (s, 1 H).
Etapa 3:
La o soluţie de compus 55 (1,5 g, 10,7 mmol) în DCM (30 ml) se adaugă (BOC)2O (3,27 g, 15 mmol). Amestecul se agită peste noapte, se concentrează sub presiune redusă şi reziduul se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu 30-50% acetat de etil în ciclohexan, se obţine compusul 56 (2,0 g, randament 78%) ca un ulei incolor.
TLC: Rf = 0.50 (1:1 EtOAc/ciclohexan). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.48 (s, 9 H), 2.20 (s, 3 H), 2.78 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 4.61 (s, 2 H), 5.94 (s, 1 H).
Etapa 4:
Compusul 56 (2,1 g, 8,8 mmol) se dizolvă în acetonitril (31 ml), se adaugă bicarbonat de sodiu (0,88 g, 10 mmol) şi amestecul se răceşte până la 0°C. Se adaugă NBS (1,6 g, 9,2 mmol) şi amestecul de reacţie se agită timp de 1 oră la ~ 5°C. LCMS indică consumul de compus 56. Amestecul de reacţie se încălzeşte până la temperatura camerei, se filtrează şi se concentrează sub vid pentru a da un ulei galben. Se adaugă MTBE, se observă o substanţă solidă albă, care se filtrează. Lichidele iniţiale se concentrează şi se adaugă repetat MTBE. Substanţa solidă albă format se filtrează şi soluţiile iniţiale se spală cu o soluţie apoasă diluată de tiosulfat de sodiu, apă apoi cu o soluţie salină saturată. Soluţia se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid, se obţine compusul 57 sub formă de o substanţă solidă (2,7 g, randament 95%) de culoare albă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.50 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.70 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H). LCMS ES m/z 318/320 [M+H]+.
Prepararea terţ-butil 2-brombenzil(metil)carbamatului (59).
O soluţie de compus 58 (2,0 g, 10,0 mmol) şi Boc2O (2,29 g, 10,5 mmol) în THF (40 ml) se agită la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul apoi se concentrează sub vid. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu 10% acetat de etil în heptan, se obţine compusul 59 sub formă de ulei incolor (2,8 g, 95% randament).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.54 (d, 1 H), 7.30 (t, 1 H), 7.13 (m, 2 H), 4.53 (br d, 2 H), 2.87 (br s, 3 H), 1.46 (br d, 9 H).
Prepararea terţ-butil ((4-brom-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil)-(ciclopropil)carbamatului (63).
Etapa 1:
La o soluţie de compus 60 (1.00 g, 8.06 mmol) în DCM (80 ml) se adaugă ciclopropil amină (0.850 ml, 12 mmol) apoi Ti(Oi-Pr)4 (4.7 ml, 16 mmol). Soluţia se agită peste noapte la temperatura camerei, apoi se adaugă MeOH (20 ml), urmată de NaBH4 (610 mg, 16 mmol) în porţii (eliminare de gaz). Reacţia se stinge cu NaHCO3 saturat, se formează o substanţă solidă albă. Amestecul se filtrează prin celite, apoi lichidul iniţial se extrage cu EtOAc (2x). Substanţele organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează, se obţine compusul 61 (1,38 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ?5.88 (s, 1 H), 3.68 - 3.66 (m, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.57 (br. s., 1 H), 2.07 (s, 3 H), 2.06 - 2.01 (m, 1 H), 0.40 - 0.30 (m, 2 H), 0.25 - 0.18 (m, 2 H).
Etapa 2:
O soluţie de compus 61 (1,33 g, 8,06 mmol), DIEA (2,81 ml, 16,1 mmol) şi Boc2O (2,64 g, 12,1 ml) în THF (27 ml) se agită la temperatura camerei timp de 2 zile. Soluţia se concentrează şi se purifică prin flash cromatografie, eludare cu heptani/EtOAc (0-50%), se obţine compusul 62 (1,75 g, randament 82% pentru 2 etape).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.85 (s, 1 H), 4.34 (s, 2 H), 3.68 (s, 3 H), 2.36 (br s, 1 H), 2.08 (s, 3 H), 1.40 (s, 9 H), 0.68 (d, J = 6.0 Hz, 2 H), 0.61 (br s, 2 H).
Etapa 3:
La o soluţie de compus 62 (1,75 g, 6,60 mmol) în DMF (44 ml) se adaugă NBS (1,2 g, 6,6 mmol). După 1 oră, soluţia se diluează cu acetat de etil, se spală cu 50% Na2CO3 saturat (2x) şi o soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează, se obţine compusul 63 sub formă de o gumă de culoare galbenă (2,14 g, randament 94%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.45 (s, 2 H), 3.73 (s, 3 H), 2.23 - 2.14 (m, 1 H), 2.09 (s, 3 H), 1.41 (s, 9 H), 0.70 - 0.52 (m, 4 H).
Prepararea terţ-butil ((4-brom-5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)-(metil)carbamatului (70).
Etapa 1:
La o soluţie de compus 64 (2,9 g, 17,4 mmol) în metanol uscat (100 ml) se adaugă în picături SOCI2 (20 ml) la 0°C. După adăugare, soluţia de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 48 ore. TLC (diclormetan/metanol 10/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se concentrează în vid cu formare de un reziduu, care se dizolvă cu acetat de etil (200 ml). Stratul organic se spală cu soluţie saturată de NaHCO3 (100 ml x 3), o soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, se obţine compusul 65 sub formă de ulei galben (2,7 g, randament 85%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ?6.63 (s, 1 H), 4.19 (s, 3 H), 4.12 (s, 3 H), 1.99 - 1.92 (m, 1 H), 1.27 - 1.23 (m, 2 H), 0.94 - 0.91 (m, 2 H).
Etapa 2:
La un amestec de LiAlH4 (0,85 g, 22,5 mmol) în THF uscat (40 ml) se adaugă prin picurare compusul 65 (2,7 g, 15 mmol) în THF (10 ml) la -10 ~0°C. După adiţie amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil 1/1) indică finalizarea reacţiei. Reacţia se stinge cu 20% NaOH apos(4 ml). Amestecul se filtrează şi filtratul se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu eter de petrol/acetat de etil (3/1), se obţine compusul 66 ca o substanţă solidă (2,3 g, randament 87%) de culoare albă.
Etapa 3:
La o soluţie de compus 66 (2,5 g, 16,4 mmol) şi Et3N (2,48 g, 24,6 mmol) în DCM uscat (100 ml) se adaugă prin picurare MsCI (2,13 g, 18,1 mmol) la 0°C. După adiţie amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 3 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil 3/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se spală cu apă (100 ml x 3), o soluţie saturată de NaHCO3 (100 ml x 3), o soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, se obţine compusul 67 sub formă de ulei roşu (2,5 g, randament 66% ).
Etapa 4:
La o soluţie de compus 68 (2,8 g, 21,3 mmol) în DMF uscat (40 ml) se adaugă NaH (60% în ulei, 0,96 g, 121 mmol) la 0°C în porţii mici. După adiţie amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 1 oră. Compusul 67 (2,5 g, 10,8 mmol) în DMF (10 ml) apoi se adaugă prin picurare anion la 0°C. Amestecul rezultat se agită apoi la temperatura camerei peste noapte. Nici un compusul 67 nu s-a detectat prin TLC (eter de petrol/acetat de etil 3/1). Amestecul de reacţie se toarnă în apă cu gheaţă (100 ml). Amestecul se extrage cu acetat de etil (50 ml x 3). Extractele organice reunite se spală cu o soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu eter de petrol/acetat de etil (3/1), se obţine compusul 69 sub formă de o substanţă solidă (1,3 g, randament 45%) de culoare aproape albă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.32 (d, 1 H), 4.30 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 1.62 - 1.54 (m, 1 H), 1.48 (s, 9 H), 0.96-0.94 (m, 2 H), 0.64 - 0.63 (m, 2 H).
Etapa 5:
La o soluţie de compus 69 (1,2 g, 4,14 mmol) în DCM (50 ml) se adaugă treptat NBS (0,77 g, 4,35 mmol) la 0°C. După adăugare, amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. Nici un compus 69 nu s-a detectat prin TLC (eter de petrol/acetat de etil 3/1). Amestecul de reacţie se spală cu o soluţie saturată de NaHCO3 (50 ml x 3), o soluţie salină saturată(100 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu eter de petrol/acetat de etil (4/1), se obţine compusul 70 ca un ulei galben pal (1,3 g, randament 91%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.35 - 4.33 (s, 2 H), 3.79 (s, 3 H), 2.71 (s, 3 H), 1.62 - 1.54 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 0.96 - 0.94 (m, 2 H), 0.80 - 0.78 (m, 2 H).
Prepararea terţ-butil ((4-brom-3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)(metil)carbamatului (76).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru compusul 70 se utilizează pentru prepararea compusului 72.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.43 (s, 1 H), 4.05 (s, 3 H), 3.78 (s, 3 H), 1.83 - 1.81 (m, 1 H), 0.87 - 0.83 (m, 2 H), 0.65 - 0.62 (m, 2 H).
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru compusul 70 se utilizează pentru prepararea compusului 73.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5.87 - 5.77 (d, 1 H), 4.53 (s, 3 H), 3.74 - 3.71 (t, 3 H), 1.83 - 1.77 (m, 3 H), 1.60 (s, 1 H), 0.84 - 0.80 (m, 2 H), 0.61 - 0.57 (m, 2 H).
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru compusul 70 se utilizează pentru prepararea compusului 74. (1.7 g, randament 65%).
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru compusul 70 se utilizează pentru prepararea compusului 75. (1.6 g, randament 87%).
Etapa 5:
Metoda descrisă în Etapa 5 pentru compusul 70 se utilizează pentru prepararea compusului 76.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ?4.43 (s, 2 H), 4.06 - 4.04 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 1.77 - 1.76 (m, 1 H), 1.41 (s, 9 H), 0.83 - 0.79 (m, 4 H).
Prepararea terţ-butil ((4-brom-5-metoxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)(metil)carbamatului (82).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru compusul 70 se utilizează pentru prepararea compusului 78.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ?6.08 (s, 1 H), 3.94 - 3.92 (m, 6 H), 3.75 - 3.72 (m, 3 H).
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru compusul 70 se utilizează pentru prepararea compusului 79. (0.6 g, randament 87%).
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru compusul 70 se utilizează pentru prepararea compusului 80.
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru compusul 70 se utilizează pentru prepararea compusului 81.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5.47 (s, 1 H), 4.27 (s, 2 H), 3.83 (s, 3 H), 3.57 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 1.48 (s, 9 H).
Etapa 5:
Metoda descrisă în Etapa 5 pentru compusul 70 se utilizează pentru prepararea compusului 82. (3.9 g, randament 79%). LCMS m/z 333 [M+H]+.
Prepararea terţ-butil ((4-brom-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-5-il)metil)(metil)-carbamatului (91).
Etapa 1:
La un amestec de compus 83 (10,7 ml, 0,067 mol) în 1:1 EtOH/H2O (120 ml) se adaugă lent la 0°C o soluţie de compus 84 (7,72 g, 0,08 moli) şi NaOH (3,2 g, 0,08 mol ) în 1:1 EtOH/H2O (40 ml). Soluţia se agită la 0°C timp de 30 min şi se încălzeşte până la temperatura camerei timp de peste 1 oră. Amestecul se concentrează şi reziduul se distribuie între apă (100 ml) şi EtOAc (100 ml). Stratul apos se concentrează, se obţine compusul 85 sub formă de un ulei brun (7,6 g, randament 62%).
Etapa 2:
Un amestec de compus 85 (7,6 g, 41 mmol) în HCI 1N (75 ml) se agită la temperatura camerei timp de 1,5 ore. Amestecul se extrage cu DCM (50 ml), stratul apos se concentrează cu formare de un reziduu. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu eter de petrol/acetat de etil 6:1), se obţine compusul 86 sub formă de o substanţă solidă albă (2,2 g, randament 32%).
Etapa 3:
Un amestec de compus 86 (1,6 g, 9,1 mmol), K2CO3 (3,7 g, 27,5 mmol) şi iodură de metil (6,5 g, 46 mmol) se încălzeşte în reflux timp de 3 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 6:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se filtrează şi filtratul se concentrează pentru a da un reziduu. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu eter de petrol/acetat de etil (20:1), se obţine compusul 87 ca un ulei galben (1,4 g, randament 83%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.18 (s, 1 H), 4.30 (q, 2 H), 4.05 (s, 3 H), 3.83 (s, 3 H), 1.36 (t, 3 H).
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru compusul 70 se utilizează pentru prepararea compusului 88. (1.0 g, randament 92%). (1.0 g, 92% randament).
Etapa 5:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru compusul 70 se utilizează pentru prepararea compusului 89.
Etapa 6:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru compusul 70 se utilizează pentru prepararea compusului 90. (1.5 g, randament 83%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5.57 (s, 1 H), 4.36 (s, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 3.67 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H), 1.47 (s, 9 H).
Etapa 7:
Metoda descrisă în Etapa 5 pentru compusul 70 se utilizează pentru prepararea compusului 91. (1.3 g, randamentul 83%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.47 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 3.75 (s, 3 H), 2.73 (s, 3 H), 1.32 (s, 9 H). LCMS m/z 335 [M+H]+.
Prepararea 1-(3-brom-2-metoxipiridin-4-il)-N-metilmetanaminei (98)
Etapa 1:
La o soluţie de compus 92 (5,0 g, 29 mmol) în DCM (15 ml) se adaugă metil trioxoreniu (73 mg, 0,29 mmol), urmat de H2O2 (50% în apă, 3,6 ml, 58 mmol). Amestecul bifazic galben se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie se diluează cu apă şi se extrage cu DCM (2x). Extractele organice reunite se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează, se obţine compusul 93 sub formă de o substanţă solidă de culoare albă (5,1 g, randament 93%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.53 (s, 1 H), 8.15 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 7.40 (d, J = 6.5 Hz, 1 H), 2.35 - 2.27 (m, 3 H).
Etapa 2:
Compusul 93 (4,0 g, 21 mmol) se adaugă în porţii la POCI3 pur (14 ml) la 0°C, rezultând o pastă. Baia de gheaţă se elimină şi amestecul de reacţie se încălzeşte la 70°C peste noapte. POCI3 în mare parte se elimină în vid. Gheaţă se adaugă lent la reziduu, urmată de adiţia cu precauţie a 1 N Na2CO3. După finalizarea eliminării CO2 soluţia se extrage cu acetat de etil (3x). Extractele organice reunite se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu heptani/EtOAc (0-20%), se obţine compusul 94 sub formă de o substanţă solidă de culoare albă (1,65 g, randament 38%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.27 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 2.48 - 2.38 (m, 3 H).
Etapa 3:
Într-un tub închis etanş se adaugă NaOMe (25% în MeOH, 3,1 ml, 13 mmol) la o soluţie de compus 94 (1,8 g, 8,7 mmol) în MeOH (17 ml). Amestecul de reacţie se încălzeşte la 75°C timp de 3 zile. Amestecul de reacţie se răceşte la temperatura camerei, se diluează cu acetat de etil, se spală cu soluţie saturată de NH4CI şi o soluţie salină saturată, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu heptani/EtOAc (0-15%), se obţine compusul 95 sub formă de ulei limpede (991 mg, 56% randament).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.00 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.98 (d, J = 4.8 Hz, 1 H), 3.90 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H).
Etapa 4:
La o soluţie de compus 95 (990 mg, 4,9 mmol) în benzen (33 ml) se adaugă NBS (870 mg, 4,9 mmol), urmată de AIBN (40 mg, 0,25 mmol). Amestecul se plasează într-o baie de ulei cu o temperatură de 80°C. Peste şase ore reacţia se diluează cu acetat de etil, se spală cu 1 M Na2CO3 şi cu o soluţie salină saturată, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie, eludând cu heptani/EtOAc (0-10%), se obţine compusul 96 sub forma de un ulei (669 mg, 70% puritate prin RMN).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 4.68 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H).
Etapa 5:
La o soluţie de compus 96 (665 mg, 70% puritate) în THF (12 ml) se adaugă metilamină (2 M în THF, 3,5 ml, 6,9 mmol). Peste 2 ore se adaugă Boc2O (1,5 g, 6,9 mmol). Peste alte 2 ore amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc, se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie, eludând cu heptani/EtOAc (0-20%), se obţine compusul 97 sub formă de răşină transparentă (552 mg, 34% în 2 etape).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.13 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 6.71 (br s, 1 H), 4.42 (s, 2 H), 3.93 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 1.56 - 1.16 (m, 9 H).
Etapa 6:
La o soluţie răcită (0°C) de compus 97 (530 mg, 1,6 mmol) în DCM (8,0 ml) se adaugă HCI (4 N în dioxan, 8 ml). Baia de gheaţă se elimină şi se formează un precipitat de culoare albă. Reacţia fiind completă prin LCMS, amestecul se concentrează, se obţine compusul 98 sub formă de o substanţă solidă albă (cantitativ).
Prepararea terţ-butil ((5-brom-1-etil-1H-pirazol-4-il)metil)(metil)carbamatului (108).
Etapa 1
La o soluţie agitată de compus 99 (145 g, 1,1 mol) în CHCI3 (1,4 L) se adaugă prin picurare MeCHO (40% în apă, 500 g, 4,5 mol) la temperatura camerei. După adăugare reacţia se agită la temperatura camerei timp de 24 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 1/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se filtrează şi filtratul se concentrează sub vid cu obţinerea compusului 100 sub formă de un ulei de culoare galben deschisă (160 g, randament 92%).
Etapa 2:
La o suspensie agitată de LiAH4 (22,5 g, 0,505 mol) în THF uscat (1 I) se adaugă prin picurare o soluţie de compus 100 (80 g, 0,505 mol) la -10°C. După adăugare amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 3/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se stinge cu NH4CI saturat (100 ml) sub 0°C, se toarnă acetat de etil (500 ml) în amestecul de reacţie menţionat şi se agită timp de 10 minute. Amestecul de reacţie se filtrează şi filtratul se spală cu o soluţie salină saturată (100 ml x 3), se usucă pe Na2SO4, se concentrează în vid, se formează un reziduu, care la purificare prin cromatografie pe coloană (eter de petrol/acetat de etil 20/1~10/1 pe silicagel), rezultă cu compusul 101 ca un ulei incolor (60 g, randament 74%).
Etapa 3:
La o soluţie agitată de compus 101 (60 g, 0,375 mol) în acetat de etil (100 ml) se adaugă prin picurare 4 N HCI în acetat de etil (200 ml) la 0°C. După adăugare amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 10 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 3/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se filtrează, filtratul se colectează şi se usucă sub presiune redusă, se obţine compusul 102 sub forma de o substanţă solidă de culoare albă (40 g, randament 80%).
Etapa 4:
Un amestec de compus 102 (40 g, 0,3 mol), compus 103 (56 g, 0,33 mol) şi TEA (105 ml, 0,76 mol) în EtOH (500 ml) se conduce în reflux timp de 24 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 3/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se concentrează în vid, se formează un reziduu, care se diluează cu acetat de etil (500 ml). Soluţia se spală cu o soluţie salină saturată (100 ml x 3), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, se obţine un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu eter de petrol/acetat de etil (10/1~3/1), se obţine compusul 104 sub formă de o substanţă solidă albă (48 g, randament 88%).
Etapa 5:
La o soluţie agitată de terţ-butil nitrit (35 ml, 0,31 mol) şi CuBr2 (56,3 g, 0,252 mol) în CH3CN (1 l) se adaugă prin picurare o soluţie de compus 104 (38 g, 0,21 moli) la 0°C. După adiţie amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 3 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 3/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se toarnă în 6 N HCI apos (400 ml) şi se extrage cu DCM (200 ml x 3). Straturile organice reunite se spală cu o soluţie salină saturată (100 ml x 3), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, obţinându-se un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu eter de petrol/acetat de etil (20/1 ~ 1/1), se obţine compusul 105 sub formă de ulei de culoare galben deschisă (35 g, randament 60%).
Etapa 6:
La o soluţie agitată de compus 105 (20 g, 81 mmol) în THF uscat (200 ml) se adaugă în picături BH3/Me2S (1 N, 81 ml, 0,81 mol) la 0°C. După adiţie amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 1 oră şi apoi se conduce în reflux timp de 4 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 3/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se stinge cu o soluţie saturată de NH4CI apoasă (100 ml) la 0°C.Amestecul se filtrează şi filtratul se extrage cu acetat de etil (100 ml x 3). Straturile organice reunite se spală cu o soluţie salină saturată (50 ml x 3), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, obţinându-se un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu eter de petrol/acetat de etil (6/1 ~ 3/1), se obţine compusul 106 sub formă de un ulei de culoare galben deschisă (10 g, randament 62%).
Etapa 7:
La o soluţie agitată de compus 106 (10 g, 48,8 mmol) şi PPh3 (15,4 g, 58,5 mmol) în DCM uscat (200 ml) se adaugă în picături o soluţie de CBr4 (19,3 g, 58,8 mmol) în DCM la 0°C. După adiţie amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 24 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 3/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se concentrează în vid cu formarea unui reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu eter de petrol/acetat de etil (50/1 ~ 10/1), se obţine compusul 107 ca o substanţă solidă albă (7,0 g , randament 54%).
Etapa 8:
Metoda descrisă în etapa 4 pentru compusul 70 se utilizează pentru prepararea compusului 108 sub formă de un ulei incolor (4,8 g, randament 56%).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.53 (s, 1 H), 4.28 - 4.25 (m, 2 H), 4.23 (d, 2 H), 2.83 (s, 3 H), 1.50 (s, 9 H), 1.44 - 1.38 (m, 3 H). LCMS m/z 318/320 [M+H]+.
Prepararea 4-brom-1-metil-3-[(metilamino)metil]-1H-pirazol-5-carbonitrilului (109)
La 0°C la o soluţie de compus 47 (1,0 g, 3,0 mmol) în DCM (15 ml) se adaugă 4 N HCI în dioxan (3,8 ml, 15 mmol). Se lasă sub agitare la temperatura camerei timp de 3 ore, apoi se concentrează sub vid, se obţine compusul 109 (810 mg, cantitativ) sub formă de substanţă solidă albă.
Prepararea terţ-butil (3-hidroxi-5-(4-iod-1-metil-1H-pirazol-5-il)piridin-2-il)carbamatului (113).
Etapa 1:
La un amestec de compus 110 şi compus 111 în MeOH se adaugă 2 M CsF în apă. Amestecul se barbotează cu azot timp de 5 minute, apoi se adaugă PdCl2dppf 1:1 cu CH2CI2. Amestecul de reacţie se încălzeşte la 60°C peste noapte, apoi se diluează cu acetat de etil, se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie, eludare cu heptani/EtOAc (0-75%). Fracţiile cu conţinut de produs dezirabil se concentrează şi produsul se elimină folosind DCM/Et2O, se obţine compusul 112 (960 mg, randament 45%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ?1.46 (s, 9 H) 3.85 (s, 3 H) 6.44 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H) 7.48 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 9.02 (s, 1 H) 10.12 (s, 1 H).
Etapa 2:
La un amestec de compus 112 (960 mg, 3,3 mmol) şi AgOTf (850 mg, 3,3 mmol) în EtOH (30 ml) se adaugă o soluţie de I2 (0,25 M în EtOH, 13 ml, 3,31 mmol). După 1 oră se adaugă suplimentar AgOTf (425 mg, 1,66 mmol) şi l2 (0,25 M în EtOH, 6,6 ml, 1,66 mmol). Concomitent LCMS indică finalizarea reacţiei, amestecul se filtrează şi lichidul iniţial se diluează cu acetat de etil, se spală cu 1 N Na2CO3, Na2S2O3 saturat/apă şi o soluţie salină saturată. Straturile apoase combinate se neutralizează cu 4 N HCI şi se extrage cu DCM (2x). Extractele organice combinate se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie cu silicagel, eludare cu heptani/EtOAc (0-100%), se obţine compusul 113 sub formă de o substanţă solidă crem (800 mg, randament 58%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.47 (s, 9 H), 3.80 (s, 3 H), 7.25 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.63 (s, 1 H), 7.89 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 9.02 (s, 1 H), 10.28 (br s, 1 H).
Prepararea (5-fluor-2-(prop-2-in-1-iloxi)fenil)metanolului (117).
Etapa 1:
La o soluţie de compus 114 (2,5 g, 16 mmol) în metanol (32 ml) se adaugă acid sulfuric (2,0 ml, 21 mmol). Soluţia se încălzeşte în reflux peste noapte, se răceşte până la temperatura camerei şi se concentrează. Reziduul se dizolvă în acetat de etil, se spală cu NaHCO3 saturat (3x), o soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează pentru a da compusul 115 sub formă de o substanţă solidă crem (2,1 g, randament 76%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.89 (s, 3 H), 7.01 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1 H), 7.40 (td, J = 8.6, 3.2 Hz, 1 H), 7.45 - 7.54 (m, 1 H), 10.28 (s, 1H).
Etapa 2:
La o soluţie de compus 115 (2,1 g, 12 mmol), alcool propargilic (830 µl, 14 mmol) şi trifenilfosfină (4,8 g, 18 mmol) în THF (31 ml) se adaugă TEA (1,7 ml, 12 mmol), urmată de DIAD (3,7 ml, 18 mmol). Soluţia se agită la temperatura camerei peste noapte şi se concentrează. Reziduul se purifică prin flash cromatografie, eludare cu heptani/EtOAc (0-30%), se obţine compusul 116 sub formă de os substanţă solidă aciformă (1,4 g, randament 55%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ?3.51 - 3.64 (m, 1 H), 3.80 (s, 3 H), 4.86 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 7.25 (dd, J = 9.1, 4.3 Hz, 1 H), 7.38 - 7.55 (m, 2 H).
Etapa 3:
La o soluţie răcită (-78°C) de compus 116 (1,4 g, 6,7 mmol) în DCM (34 ml) se adaugă DIBAL (1 M în hexan, 18,5 ml, 18,5 mmol) în picături printr-o pompă cu piston cu ~1 ml/min. Reacţia se stinge cu MeOH (10 ml) la -78°C. Baia de gheaţă uscată se elimină, se adaugă apoi o soluţie saturată de tartrat de sodiu şi potasiu (40 ml) şi amestecul de reacţie se diluează cu acetat de etil (50 ml). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 ore, apoi se diluează cu acetat de etil, se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează, se obţine compusul 117 sub forma unui ulei limpede (1,1 g, 94% randament).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.55 (t, J = 2.4 Hz, 1 H), 4.48 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 4.79 (d, J = 2.3 Hz, 2 H), 5.20 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 7.03 (dd, J = 6.2, 1.6 Hz, 2 H), 7.13 - 7.21 (m, 1 H).
Prepararea (2-(but-3-in-1-iloxi)-5-fluorfenil)metanolului (120).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru compusul 117 se utilizează pentru prepararea compusului 119 (13 g, randament 45%).
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru compusul 117 se utilizează pentru prepararea compusului 120 (13 g, randament 52%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.20 - 7.17 (m, 1 H), 7.05 - 6.96 (m, 2 H), 5.20 (t, 1 H), 4.54 (t, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 2.90 (t, 1 H), 2.66 - 2.62 (m, 2 H). LCMS m/z 176 [M - OH]+.
Prepararea terţ-butil esterului acidului (3-hdroxi-5-iod-piridin-2-il)-carbamic (123)
Etapa 1:
Un amestec de 2-amino-5-iodpiridin-3-ol, compusul 121 (623 mg, 2,64 mmol), 4-dimethaminopiridină (64,5 mg, 0,528 mmol) şi di-terţ-butil (1,73 g, 7,92 mmol) în DMF (7,5 ml) se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul se diluează cu acetat de etil, se spală cu soluţie apoasă saturată de bicarbonat (2x), cu o soluţie salină saturată, se usucă pe sulfat de magneziu, se filtrează şi se concentrează până la uscat. Reziduul se purifică prin flash cromatografie (cartuş 40 g ISCO) cu un gradient până la 0-35% acetat de etil/heptan ca eluant, se obţine compusul 122 (372 mg, 26,3%) sub formă de răşină.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8.62 (d, J=1.77 Hz, 1 H) 8.36 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 1.48 (2, 9H), 1.39 (s, 18 H)
Etapa 2:
Un amestec de compus 122 (106 mg, 0,98 mmol) şi N, N-dietilendiamină (30,6 µl, 0,218 mmol)) în acetonitril (1 ml) se agită la temperatura camerei timp de 5 ore. Materia primă se detecta prin LCMS. Se mai adaugă N, N-dietilendiamnă (28? µl, 0,198 mmol). După agitare la temperatura camerei pentru încă 1 oră, LCMS indică finalizarea reacţiei. Amestecul se concentrează până la sec şi reziduul se purifică prin flash cromatografie folosind un gradient de 0-50% diclormetan/heptan ca eluant, se obţine compusul 123 sub formă de o substanţă solidă albă cu randament de 59%.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6)?? δ ?ppm 10.29 (br. s., 1 H), 8.83 (s, 1 H), 8.00 (d, J=1.52 Hz, 1 H), 7.48 (d, J=1.77 Hz, 1 H), 1.43 (s, 9 H).
Prepararea (5-fluor-2-(pent-4-in-1-iloxi)fenil)metanolului (125).
Etapa 1:
Metoda descrisă în etapa 2 pentru compusul 117 se utilizează pentru a prepara compusul 124 (10,0 g, randament79%).
Etapa 2:
La o soluţie de compus 124 (9,0 g, 38,1 mmol) în THF uscat (180 ml) se adaugă în porţii LiBH4 (2,1 g, 95,2 mmol) la 0°C într-o atmosferă de azot. După adăugare, amestecul se agită la 50°C timp de 5 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 6:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se răceşte la 0°C şi se adaugă în picături apă (50 ml). Stratul apos se extrage cu acetat de etil (150 ml x 2). Extractele organice reunite se spală cu soluţie salină saturată (150 ml x 2), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează cu formarea unui reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/acetat de etil = 15:1), se obţine compusul 125 ca un ulei galben (9,0 g, randament 100%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.22 - 7.19 (m, 1 H), 7.08 - 6.98 (m, 2 H), 5.23 (t, 1 H), 4.55 (t, 2 H), 4.08 (t, 2 H), 2.88 (t, 1 H), 2.40 - 2.38 (m, 2 H), 1.97 - 1.91 (m, 2 H). LCMS m/z 191 [M - OH]+.
Separarea prin SFC a 5-brom-3-[1-(5-fluor-2-iodfenil)etoxi]pirazin-2-aminei (30) în 5-brom-3-[(1R)-1-(5-fluor-2-iodfenil)etoxi]pirazin-2-amină (126) şi 5-brom-3-[(1S)-1-(5-fluor-2-iodfenil)etoxi]pirazin-2-amină (127)
Compusul 30 (18 g) se descompune prin SFC şi rezultă compusul 126 (Picul 1) (7,75 g, 86%) şi compusul 127 (Picul 2) (7,72 g, 85%) sub formă de substanţe solide galbene. Coloană Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm I.D., dimensiunea particulelor 5 microni), eludarea cu 15% metanol în CO2 @ 140 bar la un debit de 3 ml/min, se obţine Picul 1, timp de retenţie 3.76 minute şi Picul 2, timp de retenţie 4.51 minute..
Compusul 126 (Picul 1): 99 % ee. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, J = 5.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.61 - 7.54 (m, 2 H), 6.98 (dt, J = 3.0, 8.6 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 6.18 - 6.04 (m,1 H), 1.53 (d, J = 6.3 Hz, 1 H). LCMS m/z 437/439 [M+H]+.
Compusul 127 (Picul 2): > 98% ee. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (dd, J = 5.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.62 - 7.54 (m, 2 H), 6.97 (dt, J = 3.1, 8.5 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 6.17 - 6.04 (m,1 H), 1.52 (d, J = 6.5 Hz, 3 H). LCMS m/z 437/439 [M+H]+.
Prepararea acidului (3-{[(tert-butoxicarbonil)(metil)amino]metil}-5-cian-1-metil-1H-pirazol-4-il)boric (128)
La o soluţie de compus 47 (800 mg, 2,43 mmol) în THF anhidru (30 ml) la -78°C se adaugă n-BuLi (1,2 ml, 2,5 M în hexan, 3,2 mmol) prin picurare cu ajutorul unei seringi. Amestecul devine de culoare portocalie şi se agită la -78°C timp de 30 de minute. O soluţie de borat de triizopropil (0,85 ml, 3,64 mmol) în THF (5 ml) se adaugă prin picurare printr-o pâlnie de picurare. Amestecul rezultat se agită la -78°C timp de 30 minute. Se adaugă prin picurare 1N HCI (6 ml) şi se elimină baia de răcire. Amestecul se lasă să se încălzească până la temperatura camerei. Amestecul se distribuie între acetat de etil/o soluţie salină saturată şi se extrage cu acetat de etil. Substanţele organice combinate se usucă (MgSO4) , volumul se reduce la minimum cu formarea a 738 mg de reziduu, care introduce în MeOH (17,2 ml), se formează o soluţie 0.14M de compus 128, care se utilizează fără purificare ulterioară.
Prepararea 4-(metilamino)-5,6-dihidro-4H-pirol[1,2-b]pirazol-2-carbonitrilului (135)
Etapa 1:
O soluţie de compus 129 (284 mg, 1,87 mmol) în MeOH (10 ml) se tratează cu 4 picături de HCl concentrat. Amestecul de reacţie se încălzeşte la 50°C timp de 24 ore. Reacţia se concentrează şi se distribuie între EtOAc şi soluţie apoasă saturată de NaHCO3. Amestecul de reacţie se extrage cu acetat de etil şi straturile organice combinate se usucă (Na2SO4) şi se concentrează, se obţine compusul 130 (273 mg, 88%) sub formă de o substanţă solidă aproape albă. LCMS ES m/z 167 [M + H] +.
Etapa 2:
Un amestec de compus 130 (273 mg, 1,64 mmol) în 7M NH3 în MeOH (5 ml) se încălzeşte la 80°C într-un tub etanş timp de 20 ore. Amestecul de reacţie se concentrează până la o substanţă solidă aproape albă, care se dizolvă repetat în 7M NH3 în MeOH (5 ml) şi se încălzeşte pentru încă 60 de ore. Amestecul de reacţie se concentrează, se obţine compusul 131 (276 mg, 100%) sub forma de o substanţă solidă maronie, care se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară. LCMS ES m/z 152 [M + H] +.
Etapa 3:
La o suspensie de compus 131 (248 mg, 1,64 mmol) în DCM (10 ml) se adaugă TEA (0,686 ml, 4,92 mmol). Amestecul rezultat se răceşte până la 0°C şi se adaugă TFAA (0,456 ml, 3,28 mmol). După 1,5 ore LCMS indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-50% acetat de etil/heptan), se formează 5,6-dihidro-4H-pirol[1,2-b] pirazol-2-carbonitril, compusul 132 (168 mg, 74%) sub formă de o substanţă solidă albă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.70 (s, 1 H) 4.13 - 4.21 (m, 2 H) 2.89 (t, J = 7.33 Hz, 2 H), 2.53 - 2.62 (m, 2 H).
Etapa 4:
Compusul 132 (165 mg, 1,24 mmol), NBS (451 mg, 2,51 mmol) şi AIBN (10,2 mg, 0,062 mmol) se combină în DCE (8 ml) şi amestecul de reacţia se încălzeşte la 85°C timp de 60 ore. Amestecul de reacţie se concentrează cu formarea unei substanţe solide de culoare crem. Se adaugă apă (10 ml) şi stratul apos se extrage cu acetat de etil (2x). Substanţele organice se usucă (Na2SO4), se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-30% EtOAc/heptani), se obţine compusul 133 (182 mg, 69%) sub forma unui ulei dens de culoare portocalie.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.59 (s, 1 H) 5.35 (dd, J = 6.82, 1.77 Hz, 1 H) 4.35 - 4.46 (m, 1 H) 4.21 - 4.29 (m, 1 H) 3.28 (ddt, J = 14.81, 8.32, 8.32 Hz, 1 H) 2.95 (ddt, J = 14.59, 6.76, 1.96 Hz, 1 H).
Etapa 5:
La o soluţie răcită de compus 133 (182 mg, 0,858 mmol) în THF (8 ml) se adaugă 2M NH2CH3 în THF (1,27 ml). Amestecul se agită la 50°C timp de 14 ore. LCMS indică ~50% finalizare a reacţiei. Se mai adaugă 4 ml de 2M NH2CH3 în THF, iar amestecul format se încălzeşte la 50°C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie se lasă să se răcească, se adaugă (Boc)2O (281 mg, 1,29 mmol) şi reacţia se agită la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul de reacţie se concentrează şi se distribuie între apă şi EtOAc. Faza organică se separă, se usucă (Na2SO4) şi se concentrează cu formarea unui reziduu cafeniu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-50% acetat de etil/heptan) pentru a da compusul 134 (180 mg, 80%) sub forma de un ulei incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.44 (d, J = 0.76 Hz, 1 H) 5.53 - 5.82 (m, 1 H) 4.33 (ddd, J = 11.68, 9.28, 4.55 Hz, 1 H) 4.13 (ddd, J = 11.75, 8.72, 6.82 Hz, 1 H) 2.98 (dtd, J = 13.58, 8.94, , 4.67 Hz, 1 H) 2.64 (br. s., 3 H) 2.49 (d, J = 5.56 Hz, 1 H) 1.43 (s, 9 H). LCMS ES m/z 263 [M+H]+.
Etapa 6:
La o soluţie de compus 134 (180 mg, 0,686 mmol) în DCM (2 ml) se adaugă TFA (2 ml). Reacţia este completă peste 1 oră. Se concentrează pentru a obţine compusul 135 (237 mg) ca un ulei galben dens, care se utilizează fără purificare suplimentară. LCMS ES m / z 163 [M + H] +.
Prepararea 1-metil-3-((metilamino)metil)-1H-pirazol-5-carbonitrilului (137)
Etapa 1:
O suspensie de compus 47 (118 g, 358 mmol) în n-butanol (1,20 L) se degazează şi se plasează într-o atmosferă de azot . Se adaugă apoi K2CO3 (99,0 g, 716 mmol), trifenilfosfină (18,7 g, 71,3 mmol) şi acetat de paladiu (II) (4,00 g, 17,8 mmol) şi amestecul se încălzeşte timp de 4 ore, atingând 80°C peste 1 oră şi se conduce în reflux peste 3 ore. Amestecul se lasă să se răcească la temperatura camerei apoi se diluează cu acetat de etil (1 l) şi se spală cu apă (1 l) şi o soluţie salină saturată(1 I). Stratul organic se usucă (MgSO4) şi se filtrează. Se lasă peste noapte când se formează o mică cantitate de precipitat şi amestecul se filtrează şi apoi se concentrează în vid, se obţin 117,4 g de ulei brun. Purificarea prin cromatografie pe coloană pe silicagel (10-30% acetat de etil/heptan) rezultă cu compusul intermediar 137A Boc-protejat sub formă de ulei de culoare galbenă (74,8 g, 83,5%). Fracţiuni impure sunt combinate cu formarea a 5,98 g de ulei galben, care se purificat ulterior prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu 10% EtOAc în heptan crescând polaritatea EtOAc pur. Aceasta rezultă cu încă 3,92 g de compus 137A sub forma unui ulei de culoare galbenă (4,4%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) ? 6.68 (s, 1H), 4.38 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). LCMS ES m/z 251 [M+H]+.
Etapa 2:
O soluţie de compus 137 (78,7 g, 314 mmol) în diclormetan (400 ml) se răceşte până la 0°C într-o atmosferă de azot şi se adaugă o soluţie 4M HCI în dioxan (400 ml, 1,6 mol) timp de 5 minute. După agitare la 0°C timp de 30 minute amestecul se lasă să se încălzească până la temperatura camerei şi se agită timp de încă 3 ore. Amestecul de reacţie se concentrează până la aproximativ 150 ml, se răceşte şi se filtrează, se spală cu TBME (100 ml). Reziduul se usucă cu aer pentru a obţine compusul 137 sub forma unei substanţe solide cristaline incolore (56.12 g, 96%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.50 (s, 2H), 7.31 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.52 (s, 3H). LCMS ES m/z 151[M+H]+.
Prepararea N-[(5-cian-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-4-fluor-2-hidroxi-N-metilbenzamidei (138)
La o soluţie de acid 4-fluor-2-hidroxibenzoic 136 (500 mg, 3,2 mmol), clorură de (5-cian-1-metil-1 H-pirazol-3-il)-N-metilmetanaminiu 137 (600 mg, 3,2 mmol ) şi HATU (1,4 g, 3,5 mmol) în DMF (21 ml) se adaugă DIEA (2,8 ml, 16 mmol). După agitare la temperatura camerei timp de 14 ore soluţia se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel eludând cu heptan/acetat de etil (0-75%), se obţine compusul 138 (370 mg, 40%) sub formă de o substanţă semi-solidă.
1H RMN (400 MHz, 80°C, DMSO-d6) δ 10.08 (s, 1 H) 7.19 (m, 1 H) 6.94 (s, 1 H) 6.70 - 6.59 (m, 2 H) 4.52 (s, 2 H) 3.98 (d, J = 0.8 Hz, 3 H) 2.86 (s, 3 H). LCMS APCI m/z 298 [M+H]+.
Prepararea 1-metil-3-[1-(metilamino)etil]-1H-pirazol-5-carbonitrilului (144)
Etapa 1:
La o suspensie agitată de compus 139 (200 mg, 1,3 mmol), carbonat de potasiu (450 mg, 3,26 mmol) în DMF (5 ml) se adaugă iodură de metil (456 mg, 3,21 mmol) prin picurare la temperatura camerei. Vasul se etanşează şi amestecul se încălzeşte la 50°C timp de 1 oră. LCMS indică consumarea completă a materialului iniţial şi a 2 produse în raport de ~3:1. Amestecul se distribuie între acetat de etil/o soluţie salină saturată. Stratul apos se extrage cu acetat de etil. Substanţele organice combinate se spală cu apă (2x), o soluţie salină saturată (1x), se usucă pe MgSO4 şi se reduce până la un volum minim. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, folosind un gradient de 10-75% EtOAc/heptan ca eluant. Se izolează doi izomeri, izomerul major fiind compusul 140 (146 mg substanţă solidă albă, 62%) sub formă de o substanţă solidă albă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.32 (s, 1 H) 4.25 (s, 3 H) 3.91 (s, 3 H) 2.59 (s, 3 H). Regioizomerul minor (49 mg, 21%)
1H RMN (400 MHz, CDCl3) ? 7.38 (s, 1 H) 4.24 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 2.56 (s, 3 H).
Etapa 2:
La o soluţie de compus 140 (1,13 g, 6,2 mmol) în metanol (50 ml) se adaugă o soluţie de metilamină (3,8 ml, 2 M în THF, 7,6 mmol). Se lasă sub agitare la temperatura camerei timp de 20 ore. La amestecul de reacţie se adaugă NaBH4 (235 mg, 6,21 mmol). Iniţial se observă o degajare puternică de gaz, care încetează peste ~ 30 de minute. LCMS indică conversia completă a aminei. La amestecul rezultat se adaugă (Boc)2O (2 g, 9,1 mmol) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul se concentrează până la sec. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, folosind un gradient de 10-75% EtOAc /heptan ca eluant. Fracţiunile dezirabile se reunesc şi se concentrează pentru a da compusul 141 (1,6 g, ~ 85% pur) sub formă de ulei. Acest material se utilizează direct în etapa următoare fără purificare suplimentară.
1H RMN (400 MHz, 80°C, DMSO-d6) δ 6.67 (s, 1 H) 5.26 (q, J = 7.05 Hz, 1 H) 4.05 (s, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 1.43 (d, J = 7.30 Hz, 12 H).
Etapa 3:
Compusul 141 (1,6 g, 5,4 mmol) se dizolvă în 7M amoniu în metanol (20 ml). Vasul se etanşează şi amestecul se încălzeşte la 50°C timp de 5 zile. LCMS indică conversia completă a produsului dezirabil. Amestecul se concentrează pentru a obţine compusul 142 (1,496 g ~ 85% pur) sub formă de răşină. Acest material se utilizează direct în etapa următoare fără purificare suplimentară.
1H RMN (400 MHz, 80°C, DMSO-d6) δ 7.38 (br. s., 2 H) 6.69 (s, 1 H) 5.26 (q, J=6.97 Hz, 1 H) 4.01 (s, 3 H) 2.60 (s, 3 H) 1.44 (s, 9 H) 1.41 (d, J=7.05 Hz, 3 H).
Etapa 4:
La o suspensie de compus 142 (1.496g, 5,3 mmol) în diclormetan (20 ml) se adaugă trietilamină (2,2 ml, 15,9 mmol). Suspensia rezultată se răceşte până la -10°C şi se adaugă o soluţie de anhidridă trifluoracetică (1,5 ml, 10,6 mmol) în diclormetan (10 ml) prin picurare timp de 20 minute. După finalizarea adiţiei, amestecul de reacţie se agită la 0°C timp de 1 oră. Amestecul se distribuie între diclormetan şi o soluţie apoasă de NaHCO3. Stratul apos se extrage cu diclormetan (2x). Substanţele organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă pe MgSO4 şi se concentrează pentru a da un ulei galben închis. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, folosind un gradient de 10-75% acetat de etil/heptan ca eluant. Fracţiile dezirabile se concentrează, se obţine compusul 143 (1,026 g, 73%) sub formă de o substanţă solidă albă.
1H RMN (400 MHz, 80°C, DMSO-d6) δ 6.90 (s, 1 H) 5.27 (q, J=7.13 Hz, 1 H) 3.97 (s, 3 H) 2.61 (s, 3 H) 1.37 - 1.51 (m, 12 H).
Etapa 5:
La o soluţie de compus 143 (300 mg, 1,14 mmol) în diclormetan (4,5 ml) se adaugă o soluţie de HCI în dioxan (4M, 4,5 ml). După agitare la temperatura camerei timp de 1 oră, soluţia rezultată se reduce până la un volum minim. Reziduul se concentrează din toluen şi se usucă la 50°C într-un cuptor cu vid timp de 1,5 ore pentru a da compusul 144 (228 mg, cant) sub formă de o substanţă solidă albă. Materialul se utilizează direct în etapa următoare fără purificare.
1H RMN (400 MHz, 80°C, DMSO-d6) δ 9.39 (br. s., 2 H) 7.30 (s, 1 H) 4.42 (q, J=6.88 Hz, 1 H) 4.03 (s, 3 H) 2.46 (s, 3 H) 1.59 (d, J=6.80 Hz, 3 H).
Prepararea terţ-butil [(4-clor-1,5-naftiridin-3-il)metil]metilcarbamatului (153)
Etapa 1:
Un amestec de compus 145 (35 g, 0,372 moli) şi compus 146 (96,5 g, 0,447 mol) în EtOH (300 ml) se conduce în reflux peste noapte. TLC (PE/EtOAc 1/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se concentrează în vid, se formează un reziduu. Se adaugă eter de petrol (200 ml) şi apoi se agită la temperatura camerei timp de 30 minute. Amestecul se filtrează pentru a obţine compusul 147 (95 g, 97%) sub formă de o substanţă solidă aproape albă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) ? 11.03-11.00 (d, 1H), 8.50-8.41 (m, 3H), 7.49-7.47 (d, 1H), 7.34-7.30 (m, 1H), 4.35-4.20 (m, 4H), 1.62-1.18 (m, 6H).
Etapa 2:
La un solvent de Ph2O (200 ml) condus în reflux se adaugă în porţii compusul 147 (30 g, 0,113 mol). După adăugare, amestecul rezultat se agită între 250 ~ 260°C timp de 30 minute. TLC (PE/EtOAc 1/1) indică consumul complet al materialului iniţial. Amestecul de reacţie se răceşte până la temperatura camerei şi apoi se toarnă în acetat de etil (200 ml). Amestecul se filtrează şi filtratul umed se spală cu EtOH (50 ml), EtOAc (50 ml) şi eter de petrol (50 ml), se obţine compusul 148 (11 g, 45%) sub formă de o substanţă solidă brună.
Etapa 3:
La o suspensie de compus 148 (12 g, 55 mmol) şi DMF (5 ml) în DCM (200 ml) se adaugă prin picurare clorură de oxalil (20 ml) la 0°C. După adăugare amestecul rezultat se conduce în reflux timp de trei ore. TLC (PE/EtOAc 3/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se toarnă în apă cu gheaţă cu precauţie. Amestecul se concentrează în vid pentru a elimina DCM. Amestecul se extrage cu MTBE (500 ml x 3). Straturile organice reunite se spală cu o soluţie salină saturată (100 ml x 2), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, obţinându-se un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel, PE/EtOAc 5/1), se obţine compusul 149 (6 g, 46%) sub formă de o substanţă solidă de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.26 (s, 1H), 9.17-9.16 (d, 1H), 8.49-8.16 (d, 1H), 7.81-7.78 (t, 1H), 4.56-4.51 (q, 2H), 1.50-1.47 (m, 3H).
Etapa 4:
La o soluţie de compus 149 (4 g, 16,9 mmol) în THF uscat (100 ml) se adaugă prin picurare DIBAL-H (101,4 ml, 101,4 mmol, 1 M in toluen) la 0°C. După adăugare amestecul rezultat se agită la această temperatură timp de 3 ore. TLC (PE/EtOAc 1/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se stinge cu o soluţie apoasă saturată de Na2SO4 (100 ml) la 0°C şi se agită la această temperatură timp de 30 minute şi apoi la temperatura camerei timp de 30 minute. Amestecul se filtrează. Filtratul umed se spală cu EtOAc (100 ml x 5). Filtratele reunite se spală cu o soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a da un reziduu, care se purifică prin cristalizare din DCM (10 ml), se obţine compusul 150 (2,5 g, 75,1%) sub formă de o substanţă solidă galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.96-7.95 (d, 1H), 6.94-6.91 (m, 1H), 6.75-6.68 (t, 1H), 4.51 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 3.79-3.71 (brs, 1H), 1.70-1.63 (brs, 1H)
Etapa 5:
Un amestec de compus 150 (2,5 g, 12,7 mmol) şi MnO2 (10 g, 115 mmol) în CHCI3 (100 ml) se conduce în reflux peste noapte. TLC (PE / EtOAc 1/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se filtrează şi filtratul umed se spală cu DCM (20 ml x 5). Filtratele combinate se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a se obţine compusul 151 (2,1 g, 86%) sub formă de o substanţă solidă aproape albă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10.80 (s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.19-9.11 (m, 1H), 8.51-8.44 (m, 1H), 7.86-7.79 (m, 1H).
Etapa 6:
Un amestec de compus 151 (2,7 g, 14,02 mmol), MeNH2.HCl (1,9 g, 28,04 mmol), MgSO4 (5 g) şi Et3N (2,83 g, 158.04 mmol) în metanol (50 ml) se agită la temperatura camerei peste noapte. La amestecul menţionat se adaugă apoi NaBH3CN (2,5 g, 42,06 mmol) şi se agită la temperatura camerei timp de 4 ore. TLC (PE/EtOAc 1/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se concentrează în vid pentru a se obţine compusul brut 152, care se utilizează în etapa următoare fără nici o purificare suplimentară.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.11-9.10 (d, 1H), 9.02 (s, 1H), 8.46-8.44 (d, 1H), 7.73-7.70 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 2.55 (s, 3H).
Etapa 7:
La o soluţie de compus brut 152 (~ 14.02 mmol) şi (Boc)2O (6,1 g, 28,06 mmol) în DCM (100 ml) se adaugă în picături Et3N (2,86 g, 28,04 mmol) la temperatura camerei peste noapte. După adăugare amestecul rezultat se agită la temperatura camerei timp de 1 oră. TLC (PE/EtOAc 3/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se concentrează în vid, se formează un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (PE/EtOAc 3/1, Rf, 0,15), se obţine compusul 153 (1,7 g, 36% în două etape) sub formă de o substanţă solidă de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.10-9.09 (d, 1H), 8.88-8.86 (d, 1H), 8.45-8.43 (d, 1H), 7.72-7.71 (m, 1H), 4.87-4.83 (d, 2H), 2.99-2.93 (d, 3H), 1.51-1.47 (d, 9H). LCMS m/z 308 [M+H]+.
Prepararea 3-(brommetil)-1-metil-1H-pirazol-5-carbonitrilului (158)
Etapa 1:
Compusul 154 (25,0 g, 124,9 mmol) se dizolvă în benzotrifluorură (300 ml), NBS (31,1 g, 174,9 mmol) şi AIBN (0,25 g, 1,53 mmol) la 45°C. Temperatura se ridică apoi până la 80°C şi amestecul de reacţie se încălzeşte timp de o oră. Se adaugă suplimentar AIBN (0,25 g, 1,53 mmol) şi încălzirea se continue peste noapte. Amestecul de reacţie se răceşte până la temperatura camerei şi se elimină solventul în vid pentru a da o răşină galbenă. Răşina se introduce repetat în DCM (300 ml) şi substanţele solide restante se elimină prin filtrare. Filtratul se concentrează şi se adaugă MeOH rece la un ulei galben. După aflare la 0°C timp de două ore, rezultă o substanţă solidă incoloră, care se colectează prin filtrare şi se spală cu MeOH rece (2 x 20 ml). Substanţa solidă apoi se recristalizează din metilciclohexan pentru a obţine compusul 155 sub formă de o substanţă solidă incoloră (9,4 g, randament 25%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 4,42 (s, 2H), 4,05 (s, 3H).
Etapa 2:
Compusul 155 (16,0 g, 57,36 mmol) se dizolvă în dioxan (200 ml) şi se adaugă o soluţie de Na2CO3 (30,4 g, 286,8 mmol) în H2O (200 ml) şi amestecul bifazic se încălzeşte la 60°C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie se răceşte până la temperatura camerei şi dioxanul se elimină sub vid. Reziduul se distribuie între DCM (150 ml) şi o soluţie salină saturată (100 ml) şi se separă fazele. Faza apoasă se extrage cu DCM (3 x 50 ml) şi extractele organice combinate se usucă deasupra MgSO4 şi se concentrează pentru a da un ulei galben. Uleiul brut se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (1:3 EtOAc:heptan până la 1:1 EtOAc:heptan), se obţine compusul 156 sub formă de o substanţă solidă incoloră (8,60 g, randament 69%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.99 (t, J = 6.1 Hz, 1H).
Etapa 3:
Compusul 156 (8,60 g, 39,81 mmol) se dizolvă în n-butanol (90 ml) şi se adaugă PPh3 (2,09 g, 7,97 mmol), Pd(OAc)2 (440 mg, 1,96 mol) şi K2CO3 (11,0 g, 79,6 mmol) şi amestecul de reacţie se încălzeşte în reflux timp de 4 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc (150 ml) şi se spală cu o soluţie saturată de NaHCO3 (100 ml) şi o soluţie salină saturată (100 ml). Faza organică se usucă pe MgSO4 şi se concentrează cu formare de un ulei galben. Uleiul brut se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (1:1 EtOAc:heptan), se obţine compusul 157 sub formă de o substanţă solidă incoloră (3,49 g, 64%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.68 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 4.04 (s, 3H), 1.99 (t, J = 6.1 Hz, 1H).
Etapa 4:
Compusul 157 (3,47 g, 25,30 mmol) se dizolvă în DCM (50 ml) şi se răceşte până la 0°C. Se adaugă PBr3 (3,12 ml, 32,89 mmol) prin picurare, se formează o suspensie albă, care se agită la temperatura camerei peste noapte. Soluţia rezultată conţine o răşină de culoare galben pală, care se diluează cu DCM (30 ml) şi se stinge prin adiţia cu precauţie a H2O (20 ml) şi se neutralizează cu soluţie saturată de NaHCO3. Fazele se separă şi faza apoasă se extrage cu DCM (2 x 60 ml). Extractele combinate cu DCM se usucă pe MgSO4 şi se concentrează pentru a da un ulei galben. Uleiul brut se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (1: 1 DCM:heptan), se obţine compusul 158 ca un ulei incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.82 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 4.03 (s, 3H).
Prepararea 5-brom-3-{1-[5-fluor-2-(1-{[2-(trimetilsilil)etoxi]metil}-1H-imidazol-2-il)fenil]etoxi}pyrazin-2-aminei (166)
Etapa 1:
Reacţia se realizează în 2 loturi de 50 g fiecare cu adiţia în porţii a NaBH4. La o soluţie răcită (baie de gheaţă) de compus 159 (100 g, 379 mmol) în THF (800 ml) şi MeOH (400 ml) se adaugă în porţii (2 g fiecare) NaBH4 (28,7 g, 757 mmol) timp de 2 ore (se observă eliminare puternică de gaz).Amestecul de reacţia se agită la temperatura camerei timp de 3 ore. Analiza TLC indică finalizarea reacţiei. Reacţia se stinge cu o soluţie apoasă de NH4CI (300 ml). Amestecul se extras cu EtOAc (500 ml), substanţele organice se separă şi se spală repetat cu NH4CI (300 ml), apă (1x 300 ml), apoi cu o soluţie salină saturată (1x 400 ml). Substanţele organice combinate se usucă (MgSO4) şi solvenţii se elimină în vid, se obţine compusul 160 (104,1 g, cant) sub forma unui ulei galben pal.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 7.31 (dd, J = 10.4, 3.2 Hz, 1H), 6.92 (td, J = 8.4, 3.2 Hz, 1H), 5.55 (d, J = 4.1 Hz, 1H), 4.71-4.76 (m, 1H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Etapa 2:
O soluţie de compus 160 (119,7 g, 450 mmol) în THF (300 ml) se adaugă printr-o pâlnie într-o suspensie răcită cu gheaţă de hidrură de sodiu (60% din greutate, 19,8 g, 495 mmol) în THF (500 ml) (timpul de adiţie - ~1 oră). Se adaugă 15-crown-5 r (13,3 ml, 67,5 mmol) şi reacţia se lasă să se încălzească până la temperatura camerei. După 2 ore se adaugă o soluţie de BnBr (51 ml, 427 mmol) în THF (300 ml) (~ 20 min, o reacţie exotermă nesemnificativă se observă până la ~ 40°C). Amestecul de reacţie se lasă sub agitare la temperatura camerei peste noapte, apoi se stinge cu NH4CI (200 ml). Amestecul se diluează cu EtOAc (200 ml), substanţele organice se separă, apoi se spală repetat cu NH4CI (200 ml), apă (300 ml), apoi cu o soluţie salină saturată (2 x 300 ml). Substanţele organice combinate se usucă (MgSO4), solvenţii se elimină în vid, se formează un ulei portocaliu, care se purifică prin cromatografie pe coloană (eluant: heptan/EtOAc - 99:1 până la 8:2), se obţine compusul 161 (144,3 g, 90% ) sub forma unui lichid incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 7.53 - 7.24 (m, 6H), 7.00 (td, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 4.63 (qd, J = 6.4, 1.5 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 1.34 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Etapa 3:
O soluţie de compus 161 (50 g, 140 mmol) în THF (500 ml) se răceşte până la -45°C (T internă). Se adaugă o soluţie de i-PrMgCl.LiCl (1,3 M în THF, 121 ml, 160 mmol) printr-o pâlnie (perioada de adiţie ~ 20 min) cu menţinerea T reacţiei interne între -40 şi -50°C. După agitare timp de 1 oră, se formează o suspensie albă. După încă o oră se adaugă o soluţie de DMF (15,5 ml, 201 mmol) în THF (100 ml) (adiţie ~ 30 min). Amestecul de reacţie transparent format se lăsă să se încălzească lent până la temperatura camerei. După 16 ore amestecul de reacţie se diluează cu acetat de etil (200 ml), se spală cu NH4CI (3x 300 ml), apoi cu o soluţie salină saturată (2 x 400 ml). Substanţele organice combinate se usucă cu MgSO4 şi solvenţii se elimină în vid, se formează 2-(1-(benziloxi)etil)-4-fluorobenzaldehida compusul 162 (37,9 g, cant) sub forma unui ulei galben pal, care se utilizează în etapa următoare fără purificare.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.19 (s, 1H), 8.02 (dd, J = 8.6, 5.9 Hz, 1H), 7.62 - 7.16 (m, 8H), 5.61 - 5.38 (m, 1H), 4.41 (s, 2H), 1.42 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Etapa 4:
Glioxal (88,2 ml, 771.6 ml), urmat de NaOAc (95,5 g, 701.5 mmol), se adaugă la o soluţie răcită (baie de gheaţă) de compus 162 (38,22 g, 140,3 mmol) în MeOH (100 ml). După agitare timp de 5 minute se adaugă o soluţie 7N NH3 în MeOH (425 ml) şi amestecul format se agită la 0°C pentru încă 10 minute înainte de a fi sigilat într-o autoclavă şi se încălzeşte la 120°C timp de 5 ore. Amestecul de reacţie apoi se răceşte până la temperatura camerei, solvenţii se elimină în vid pentru a da o pastă neagră. Aceasta se dizolvă repetat în DCM (600 ml), apoi se spală cu o soluţie 1:1 NH4Cl/soluţie apoasă 1M de HCI (2 x 500 ml), apoi cu o soluţie salină saturată (1x 500 ml). Materialele organice combinate se usucă (MgSO4), solventul se elimină în vid şi reziduul (adsorbit pe celite) se purifică prin cromatografie pe coloană (eluant: heptan/EtOAc - 9:1 până la 1:1). Substanţele solide brune izolate se purifică în continuare prin suspendare într-o cantitate minimă de acetat de etil, urmată de filtrare. După uscare sub vid, se izolează compusul 163 (16,2 g, 39%) sub formă de o substanţă solidă aproape albă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.47 (s, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.40 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 1H), 7.35 - 7.19 (m, 8H), 5.47 (s, 1H), 4.43 - 4.12 (m, 2H), 1.40 (d, J = 5.1 Hz, 3H). LCMS ES m/z 297 [M+H]+.
Etapa 5:
NaH (60% din greutate, 2,23 g, 55,7 mmol) se adaugă în porţii la o soluţie răcită (baie de gheaţă) de compus 163 (14 g, 47,2 mmol) în THF (250 ml). Amestecul se agită pentru 30 de minute înainte de adiţia SEM-CI (9.28 ml, 55.7 mmol) în picături. Amestecul format se lasă să se încălzească până la temperatura camerei. După 6 ore, amestecul de reacţie se plasează sub o baie de gheaţă, apoi se stinge prin adiţia lentă a apei (150 ml), apoi se diluează cu EtOAc. Fazele se separă şi stratul apos se extrage repetat cu EtOAc (2x 100 ml). Substanţele organice combinate se usucă (MgSO4) şi solvenţii se elimină în vid, obţinându-se un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană (eluant: heptan/EtOAc - 7:3 până la 1:1), se obţine compusul 164 (32 g, 70%) sub formă de ulei de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.36-7.49 (m, 2H), 7.34 - 7.18 (m, 7H), 7.04 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.22 - 5.05 (m, 2H), 4.57 (qd, J = 6.4, 1.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.12 (m, 2H), 3.54 - 3.38 (m, 2H), 1.33 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 - 0.63 (m, 2H), -0.08 (s, 9H). LCMS APCI m/z 427 [M+H]+.
Etapa 6:
La o soluţie agitată de compus 164 (24 g, 56,3 mmol) în MeOH (375 ml) se adaugă 20% din greutate de Pd(OH)2/C (5 g), iar amestecul format se încălzeşte la 50°C sub o atmosferă de H2 (30 psi) timp de 6 ore la temperatura camerei, apoi timp de 16 ore. Amestecul de reacţie se filtrează printr-un strat de celite, filtratele se spală cu metanol. Lichidele iniţiale se concentrează în vid şi reziduul format se purifică prin cromatografie pe coloană (eluant: heptan/EtOAc - 3:1 până la 1:1), se obţine compusul 165 (18,19 g, 96%) ca un ulei galben pal. Acesta se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 (d, J = 1.4 Hz, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 2H), 7.16 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 5.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H), 4.68-4.74 (m, 1H), 3.41 (dd, J = 9.0, 7.3 Hz, 2H), 1.15 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.83 - 0.73 (m, 2H), -0.06 (s, 9H). LCMS APCI m/z 337 [M+H]+.
Etapa 7:
O soluţie de compus 165 (18,19 g, 54,06) în THF (200 ml) se răceşte sub o baie de gheaţă înainte de adiţia NaH (60% din greutate, 2,59 g, 64,87 mmol) (în trei porţii). După agitare timp de 30 minute, amestecul de reacţie se lasă să se încălzească până la temperatura camerei. Se adaugă o soluţie de compus 29 (16,4 g, 64,87 mmol) în THF (50 ml) printr-o pâlnie de adiţie. Amestecul de reacţie se încălzeşte la 60°C timp de 16 ore, apoi se răceşte până la temperatura camerei. Amestecul se diluează cu EtOAc (300 ml), apoi se spală cu apă (2 x 300 ml). Substanţele organice se usucă (MgSO4) şi solvenţii se elimină în vid cu formarea unei substanţe solide brute de culoare întunecată. Acestea se purifică prin cromatografie pe coloană pe gel de silice (eluant: heptan EtOAc - 9:1 până la 1:1), se obţine compusul 166 (19,36 g, 70%) sub formă de o substanţă solidă aproape albă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (dd, J = 10.3, 2.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.49 (m, 3H), 7.29 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.71 (s, 2H), 6.08 - 5.89 (m, 1H), 5.32 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 5.16 (d, J = 10.9 Hz, 1H), 3.66 - 3.48 (m, 2H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 0.85 (ddd, J = 10.1, 6.2, 2.5 Hz, 2H), -0.00 (s, 9H). LCMS APCI m/z 508/509 [M+H]+.
Prepararea metil 2-{1-[(2-amino-5-brompiridin-3-il)oxi]-2-fluoretil}-4-fluorbenzoatului (174)
Etapa 1:
La o soluţie de compus 159 (40 g, 0,153 mol) şi izopropilamină (36,2 g, 0,613 mol) în THF uscat (500 ml) se adaugă TiCI4 (10 ml) în picături la 0°C. După adiţia amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc 10/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se filtrează. Filtratul se toarnă într-o soluţie 0,5 M NaOH (500 ml). Stratul organic se separă, iar stratul apos se extrage cu EtOAc (200 ml x 3). Straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată (200 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează, se obţine compusul 167 (43 g, 93,5%) sub formă de ulei de culoare galbenă.
Etapa 2:
La un amestec de NFSI (25 g, 79,4 mmol), K2CO3 (18,4 g, 132,4 mmol) şi site moleculare de 4Å (25 g) în CH3CN uscat/DMF (250 ml/50 ml) agitat la 0°C sub nitrogen timp de 15 minute se adaugă compusul 167 (20 g, 66,2 mmol). După adăugare amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de două zile. TLC (eter de petrol/EtOAc = 10:1) indică consumul a 90% de compus 167. La amestecul de reacţie se adaugă Et3N (5 ml) la 0°C şi amestecul se agită pentru încă 15 minute. Amestecul se filtrează. Filtratul toarnă în soluţie 0,5 M NaOH (300 ml). Stratul organic se separă, iar stratul apos se extrage cu EtOAc (100 ml x 3). Straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată (100 ml x 3), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează, se obţine compusul 168 (20 g, 95%) sub formă de ulei brun, care se utilizează direct fără purificare suplimentară.
Etapa 3:
La o soluţie de compus 168 (27,8 g, 86,3 mmol) în CH2CI2 /H2O (250 ml/200 ml) se adaugă HCI concentrat (50 ml). După adiţie amestecul se conduce în reflux timp de 1 oră. TLC (eter de petrol:EtOAc = 50:1) indică că reacţia este completă. Amestecul se răceşte până la temperatura camerei. Stratul organic se separă, iar stratul apos se extrage cu CH2CI2 (200 ml x 3). Straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează. Reziduul se purifică prin HPLC preparativă cu fază inversă, se obţine compusul 169 (13 g, 54%) sub formă de o substanţă solidă de culoare galbenă.
Etapa 4:
La o soluţie de compus 169 (13 g, 45,9 mmol) în MeOH (100 ml) se adaugă NaBH4 (3,4 g, 91,9 moli) în porţii la 0°C. După adăugare, amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. TLC (eter de petrol:EtOAc = 10:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se concentrează. Reziduul se diluează cu H2O (100 ml) şi se extrage cu EtOAc (100 ml x 3). Straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată (100 ml x 3), se usuc pe Na2SO4 şi se concentrează pentru a obţine compusul 170 (13 g, 100%) sub formă de ulei de culoare galbenă.
Etapa 5:
La o soluţie agitată de compus 170 (4,5 g, 15,8 mmol), compus 18 (2,23 g, 15,8 mmol) şi PPh3 (5,59 g, 22 mmol) în THF anhidru (80 ml) se adaugă prin picurare DIAD (4,4 g, 0,22 mmol) la 0°C. După adăugare, amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc 3:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se concentrează în vid şi reziduul se purifică prin cromatografie în coloană pe silicagel (eter de petrol/EtOAc 20:1 până la 10:1), se obţine compusul 171 (5 g, 78%) sub formă de o substanţă solidă de culoare galbenă.
Etapa 6:
O suspensie de compus 171 (6 g, 14,7 mmol) şi Fe (3,3 g, 59 mmol) în MeOH (80 ml) şi o soluţie apoasă de NH4CI (80 ml) se conduce în reflux timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc = 2:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se filtrează şi filtratul se concentrează pentru a da o soluţie apoasă, care se extrage cu EtOAc (100 ml x 3). Straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată (50 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu eter de petrol/EtOAc 1,6 ~ 3,1, se obţine compusul 172 (5 g, 91%) sub formă de o substanţă solidă de culoare galbenă.
Etapa 7:
Un amestec de compus 172 (5 g, 13,3 mmol), Pd (dppf) CI2 (1,15 g, 1,33 mmol) şi TEA (2,65 g, 26,5 mmol) în metanol (100 ml) se etanşează sub CO (4 bar) la 100°C timp de 16 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc = 1:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se filtrează şi filtratul se concentrează cu formarea unui reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe gel de silice (eter de petrol/EtOAc de la 8:1 până la 6:1), se obţine compusul 173 (3,5 g, 84%) sub formă de o substanţă solidă brun deschisă.
Etapa 8:
La o soluţie agitată de compus 173 (3,5 g, 11,3 mmol) în CH3CN (50 ml) se adaugă în picături o soluţie de NBS (2 g, 11,3 mmol) în CH3CN (30 ml) la 0°C. După adăugare amestecul de reacţie se agită la această temperatură timp de 30 minute. TLC (eter de petrol/EtOAc = 1:1) indică că reacţia este completă. Amestecul se diluează cu EtOAc (200 ml), se spală cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (50 ml). Stratul apos se extrage cu EtOAc (50 ml). Straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată (50 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/EtOAc 3:1), se obţine compusul 174 (3,5 g, 79%) sub formă de o substanţă solidă de un brun pal.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ8.17-8.22 (m, 1H), 7.77 (s, 1H), 7.37-7.40 (d, 1H), 7.14-7.19 (m, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.45-6.51 (m, 1H), 4.85-4.9 (s, 2H), 4.59-4.76 (m, 2H), 4.01(s, 3H). LCMS m/z 388 [M+H]+.
Prepararea metil 2-[(1R)-1-{[2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil-1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]oxi}etil]-4-fluorbenzoatului (175)
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 45 se utilizează pentru prepararea compusului 175.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (dd, J = 8.80, 5.87 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 10.56, 2.35 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 8.36, 2.64 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.36 (s, 2 H), 6.26 (q, J = 6.46 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 1.57 (d, J = 5.87 Hz, 3 H), 1.21 (d, J = 5.87 Hz, 12 H).
Prepararea terţ-butil [(3-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]metilcarbamatului (177)
La o soluţie de compus 176 (0,5 g, 2,22 mmol) în MeOH (20 ml) se adaugă o soluţie de metil amină (2M în THF, 1,33 ml, 2,67 mmol). Amestecul rezultat se agită la temperatura camerei timp de 1 oră. La amestecul de reacţie se adaugă NaBH4 (84 mg, 2,22 mmol). Se observă degajare de gaz viguroasă. Degajarea de gaz încetează după 30 de minute. LCMS indică conversia completă a aminei. Se adaugă dicarbonat de di-terţ-butil (735 mg, 3.33 mmol) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 18 ore. LCMS arată conversia completă la produsul dezirabil. Soluţia se concentrează şi reziduul se purifică prin Biotage (cartuş 40+S), folosind un gradient de 10-75% acetat de etil/heptan ca eluant, se obţine compusul 177 (654 mg, 86,5%) sub formă de ulei. HRMN se efectuează la 80°C .
1H RMN (400 MHz. 80°C, DMSO-d6) δ ppm 8.21 - 8.44 (m, 1 H), 7.50 - 7.64 (m, 1 H), 7.27 - 7.43 (m, 1 H), 6.96 - 7.14 (m, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 2.86 (s, 3 H), 1.42 (s, 8 H).
Prepararea 1-(5-metoxi-1,2-tiazol-3-il)-N-metilmetanaminei (178)
Un flacon cu microunde ermetic de 20 ml cu o soluţie de compus 52 (340 mg, 1,01 mmol), KOAc (297 mg, 3,02 mmol) şi Pd (PtBu3)2 (52,7 mg, 0,101 mmol) în MeOH (5 ml) se încălzeşte în cuptorul cu microunde timp de 45 min la 100°C. Se diluează cu EtOAc, se spală cu apă şi o soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează în vid. Reziduul se dizolvă în DCM (2,50 ml) apoi în 4 N HCI în dioxan (2,52 ml, 10,1 mmol). Amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei şi se concentrează sub vid, se obţine compusul 178 (196 mg, cantitativ) sub formă de o substanţă solidă.
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9.46 (br. s., 2 H), 6.92 (s, 1 H), 4.15 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H).
Prepararea 3-[(ciclopropilamino)metil]-1-metil-1H-pirazol-5-carbonitrilului (181).
Etapa 1:
La o soluţie de compus 179 (1,50 g, 4,22 mmol) în MeOH degazat se adaugă KOAc (1,24 g, 3,00 mmol) şi Pd(tBu3P)2 (220 mg, 0,10 mmol). Se încălzeşte până la 120°C într-un cuptor cu microunde timp de 1 oră. Amestecul de reacţie se filtrează şi se concentrează sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (0-40% EtOAc/heptani) pentru a obţine compusul 180 (990 mg, 85%) sub formă de ulei transparent.
1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ 6.91 (s, 1 H), 4.31 (s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.49 - 2.43 (m, 1 H), 1.39 (s, 9 H), 0.72 - 0.53 (m, 4 H)
Etapa 2:
La o soluţie de compus 180 (990 mg, 3,58 mmol) în DCM (9 ml) se adaugă 4 N HCI în dioxan (8,96 ml, 35,8 mmol). Suspensia se agită timp de 2 ore la temperatura camerei, apoi amestecul de reacţie se concentrează sub vid pentru a obţine compusul 181 (739 mg, 97%) sub formă de o substanţă solidă albă.
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (br. s., 2 H), 7.33 (s, 1 H), 4.22 (s, 2 H), 4.03 (s, 3 H), 2.66 (tt, J = 3.8, 7.4 Hz, 1 H), 0.95 - 0.83 (m, 2 H),0.77 - 0.66 (m, 2 H).
Prepararea terţ-butil [(4-brom-5-cian-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]ciclopropil-carbamatului (183).
Etapa 1:
Ciclopropilamina (31.07 g, 544 mmol) se diluează în acetonitril (30 ml), apoi se adaugă carbonat de potasiu (8,4 g, 61 mmol), urmat de compusul 155 (8,5 g, 279 mmol) dizolvat în acetonitril (30 ml). Amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 18 ore. La amestecul de reacţie se adaugă EtOAc (400 ml) şi apă (80 ml). Fazele se separă, apoi faza organică se evaporă pentru a elimina excesul de ciclopropilamină. La compusul brut se adaugă EtOAc (400 ml) şi o soluţie apoasă de 1 M HCl (80 ml). În faza apoasă se ajustează un pH 7 cu o soluţie apoasă 1M NaOH şi se extrage cu EtOAc (3x 400 ml). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi solvenţii se elimină sub presiune redusă pentru a obţine compusul 182 sub formă de o substanţă solidă galben pală (6,95 g, randament 89%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.99 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 2.05 (tt, 1H, J = 6.65, 3.53 Hz), 0.34 (td, 2H, J = 4.06, 6.43 Hz), 0.23 - 0.19 (m, 2H), [M+H]+= 257.06 - 258.14 (1/1)
Etapa 2:
Compusul 182 (6,95 g, 27,2 mmol, 1 echiv.) se dizolvă în diclormetan (90 ml, 0,3 M), apoi se adaugă anhidridă de Boc (5,94 g, 27,2 mmol, 1 echiv.) într-o porţie mică. Amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 60 ore. Solvenţii se elimină în vid. Materialul brut se combină cu amestecul de reacţie la o scară mai mică (792 mg) şi se purifică prin flash cromatografie, se obţine compusul 183 sub formă de o substanţă solidă albă (10,29 g, randament 96%, 97% puritate prin LC-MS).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.35 (s, 2H), 3.99 (s, 3H), 2.42 (tt, J = 6.6, 4.0 Hz, 1H), 1.37 (s, 8H), 0.63 (ddt, J = 5.1, 3.4, 2.1 Hz, 4H). [M+H-Boc]= 255.01 - 256.99 (1/1).
Prepararea terţ-butil((3-brom-6-metilimidazo[1,2-a]pyrimidin-2-il)metil)(metil)-carbamatului (189).
Etapa 1:
La o soluţie de compus 184 (10,0 g, 77,79 mmol) în IMS (100 ml) se adaugă amoniac apos (35%, 100 ml). Amestecul de reacţie se transfer într-un balon etanş şi se încălzeşte la 200°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie se lăsă să se răcească până la temperatura camerei şi se concentrează pentru a elimina cea mai mare parte de solvent şi se adaugă apă (25 ml). Substanţa solidă obţinută se filtrează şi se usucă sub vid pentru a obţine compusul 185 dezirabil sub formă de o substanţă solidă aproape albă (7,85 g, randament 92%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.06 (s, 2H), 6.30 (s, 2H), 2.03 (s, 3H). LCMS m/z 110 [M+H]+.
Etapa 2:
Reacţia se efectuează în două loturi, folosind 1 g şi 9,36 g de compus 185 şi materialul brut obţinut din ambele loturi se combină pentru purificare. La o suspensie de compus 185 (9,36 g, 85,82 mmol) în THF uscat (250 ml) se adaugă dicloracetonă (21.80 g, 171.64 mmol) şi site molecular 4A ° (25 g). Amestecul de reacţie se încălzeşte la 90°C timp de 3 zile, apoi amestecul de reacţie se concentrează şi reziduul rezultat se dizolvă în apă (200 ml). Soluţia se tratează cu K2CO3 solid (10 g) şi se agită timp de 10 min înainte de extragere cu acetat de etil (3 x 400 ml). Extractele de acetat de etil combinate se spală cu soluţie salină saturată (100 ml) şi se concentrează pentru a da produsul brut ca un ulei dens brun. Faza apoasă se extrage lichid-lichid cu DCM (500 ml) şi produsul obţinut se combină cu uleiul brut obţinut din extractele cu acetat de etil pentru purificare. Purificarea prin cromatografie pe coloană cu silicagel, folosind 0,5% - 1% MeOH în DCM, rezultă cu compusul 186 sub formă de o substanţă solidă aproape albă (4,2 g, randament 24%).
1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 8.44 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.23 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.79 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.37 (d, J = 1.1 Hz, 3H). LCMS m/z 182 [M+H]+.
Etapa 3:
Reacţia se efectuează în două loturi, folosind 2,0 g şi 2,2 g de compus 186 şi materialul brut obţinut din ambele loturi se combină pentru purificare. La o soluţie de compus 186 (2,0 g, 11,01 mmol) în acetonitril (30 ml) se adaugă NBS (2,14 g, 12,0 mmol) şi reacţia se agită la temperatura camerei peste noapte. Solventul se îndepărtează sub vid şi produsul brut combinat se dizolvă în EtOAc (100 ml). Substanţa solidă precipitată se elimină prin filtrare şi filtratul se evaporă pentru a da produsul brut sub formă de o gumă de culoare galben deschisă. Prin purificare prin cromatografie pe coloană cu silicagel, folosind 0,5% metanol în DCM, rezultă cu compusul 187 pur sub formă de o substanţă solidă (1,9 g, randament 32%) de culoare aproape albă.
1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 8.47 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.14 (dd, J = 2.4, 1.2 Hz, 1H), 4.78 (s, 2H), 2.44 (s, 3H). LCMS m/z 260/262 [M+H]+.
Etapa 4:
La o suspensie de compus 187 (1,68 g, 6,45 mmol) în THF (20 ml), fiind încălzită la 60°C, se adaugă lent o soluţie de metil amină în THF (2M, 53,2 ml, 96,75 mmol) timp de 30 min folosind o seringă cu piston. După finalizarea adiţiei amestecul de reacţie se încălzeşte la 60°C timp de 4 ore. Produsul brut obţinut după concentrarea amestecului de reacţie se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel utilizând 10% MeOH în DCM împreună cu 0,1% de 35% amoniac apos. Produsul obţinut conţine o cantitate mică de dimer indezirabil şi, astfel, se purifică suplimentar prin fază inversă folosind un gradient de solvent CH3CN/H2O. Produsul astfel obţinut este contaminat cu o urmă de impuritate şi se purifică din nou prin cromatografie pe coloană cu silicagel utilizând 4% MeOH în DCM (care conţine 7N amoniac), se obţine compusul 188 sub formă de o substanţă solidă (254 mg, randament 15%) de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.89 - 8.22 (m, 2H), 3.88 (s, 2H), 2.45 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 2.42 (s, 3H). LCMS m/z 255/257 [M+H]+.
Etapa 5:
La o soluţie de compus 188 (250 mg, 0,980 mmol), DIEA (0,512 ml, 2,94 mmol) şi DMAP (23,9 mg, 0,196 mmol) în DCM (4 ml) se adaugă (Boc)2O (856 mg, 3,92 mmol) la 0°C. Amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte. Se concentrează şi se purifică prin ISCO (24g), folosind 0% - 75% EtOAc/heptani pentru a se obţine compusul 189 sub formă de o răşină (241 mg, randament 69%).
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8.59 (s, 1H), 8.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.85 (br. s., 3H), 2.37 (s, 3H), 1.39 (d, J=15.9 Hz, 9H). LCMS m/z 355/357 [M+H]+.
Prepararea 1-[1-(2-{[terţ-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-metil-1H-pirazol-5-il]-N-metilmethanaminei (195).
Etapa 1:
Sub o atmosferă inertă la 0°C (baie cu gheaţă/apă) la o suspensie de NaH se adaugă (60% în ulei mineral, 6,44 g, 0,161 mol) (T internă = 4°C) se adaugă etilen glicol (10,0 g, 0,161 mol ). Temperatura internă după adiţia constituie 6°C. Amestecul de reacţie se agită timp de 45 minute într-o baie de gheaţă/apă (T internă = 4°C). Se adaugă terţ-butilclordimetilsilan (29.121 g, 0,161 mol) în porţii timp de 15 minute, menţinând temperatura sub 10°C. După adăugarea terţ-butilclordimetilsilanului amestecul de reacţie se lasă să se încălzească până la temperatura camerei şi se agită timp de 2,5 ore. Reacţia se stinge prin adăugarea soluţiei saturate de NaHCO3 (250 ml) şi apă (100 ml). Amestecul se extrage cu TBME (250 mlx2), substanţele organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată (250 ml), se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se reduce până la uscat pentru a da un ulei galben. Produsul brut se purifică prin filtrare pe strat de silice folosind heptani/EtOAc (gradient de eluare 95/5 apoi 9/1, 8/2, 7/3). Fracţiunile corecte se combină şi se reduce până la uscat, se obţine compusul 190 ca un ulei incolor (22,5 g, 79%).
1H RMN(400 MHz, CDCl3) δ 0.00 (s, 6H), 0.82 (s, 9H), 2.00 (t, 1H), 3.54-3.58 (m, 2H), 3.62-3.64 (m, 2H).
Etapa 2:
Sub o atmosferă inertă la o soluţie de compus 191 (20,00 g, 129,7 mmol), 2 - ((terţ-butildimetilsilil)oxi) etanol 190 (27,45 g, 155,7 mmol) şi trifenilfosfină (40,83 g, 155,7 mmol) în THF (400 ml) răcită până la 0°C se adaugă în picături o soluţie de DBAD (35.85 g, 155,7 mmol) în THF (200 ml) timp de 1 oră. După agitare timp de 3 ore la temperatura camerei, se adaugă 0,1 echiv. de 2 -((terţ-butildimetilsilil)oxi)etanol (2,2 g, 12,48 mmol). Amestecul de reacţie se agită timp de 18 h, apoi se concentrează. Uleiul galben rezultat se triturează cu heptan (1 l) cu formare de o substanţă solidă albă, care se îndepărtează prin filtrare. Filtratul se concentrează şi reziduul uleios se purifică prin cromatografie pe coloană (silice, 2% până la 6% EtOAc în heptan), obţinându-se compusul 192 ca un ulei galben pal (25,47 g, 63%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 1.33 (t, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.89 (t, 2H), 4.29 (q, 2H), 4.63 (t, 2H), 6.57 (s, 1H), [MH]+ 313.
Etapa 3:
Sub o atmosferă inertă la o soluţie de compus 192 (24,8 g, 79,4 mmol) în DCM (600 ml), răcită până la - 78°C, în picături se adaugă DIBAL-H (soluţie 1M în DCM, 250 ml, 250 mmol). După agitare timp de 1 oră la - 78°C, amestecul de reacţie se stinge cu metanol (60 ml), după care se încălzeşte până la temperatura camerei. Apă şi o soluţie salină saturată se adaugă formând un precipitat de culoare gri. Eşuarea efectuării unei extracţii se consideră când este dificilă vizualizarea ambelor faze. Amestecul de reacţie se filtrează apoi prin celite şi se spală cu cantităţi mari de DCM (4 l). Stratul de apă se separă şi faza organică se usucă (Na2SO4) şi se concentrează pentru a obţine compusul 193 sub forma unui ulei (20 g), care se utilizează direct în etapa următoare.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0.04 (s, 6H), 0.79 (s, 9H), 2.23 (s, 3H), 3.96 (t, 2H), 4.22 (t, 2H), 4.55 (d, 2H), 5.97 (s, 1H), [MH]+ 271.
Etapa 4:
Sub o atmosferă inertă la o soluţie de clorură de oxalil (8,70 ml, 103 mmol) în DCM (188 ml), răcită până la - 78°C, se adaugă timp de 30 min o soluţie de DMSO (14,4 ml, 205 mmol) în DCM (75 ml). Amestecul de reacţie se agită timp de 30 min la - 78°C, apoi se adaugă o soluţie de compus 193 (20 g) în DCM (188 ml) prin picurare. Amestecul de reacţie se agită timp de 1,25 ore la - 78°C, după care se adaugă în picături trietilamină (66,0 ml, 474 mmol). Amestecul de reacţie se încălzeşte până la temperatura camerei şi se adaugă apă (600 ml). Fazele se separă şi stratul apos se extrage cu DCM (3 x 500 ml). Substanţele organice combinate se usucă (Na2SO4) şi se concentrează. Reziduul uleios rezultat se purifică prin cromatografie pe coloană (silice, 0% până la 2% EtOAc în DCM), se obţine compusul 194 ca un ulei galben pal (8,75 g, 41% în două etape).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0.11 (s, 6H), 0.78 (s, 9H), 2.29 (s, 3H), 3.90 (t, 2H), 4.56 (t, 2H), 6.63 (s, 1H), 9.80 (s, 1H), [MH]+ 269.
Etapa 5:
Sub o atmosferă inertă, la o soluţie de compus 194 (11,15 g, 41,54 mmol) şi metilamină (33% g / g în EtOH, 14,77 g, 157.22 mmol) în metanol (280 ml) se adaugă acid acetic (2,50 ml, 41,54 mmol) prin picurare. Amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 1,3 ore, se răceşte până la 0°C, se tratează cu NaBH (OAc)3 (13,2 g, 62,31 mmol) apoi se agită la temperatura camerei timp de 18 ore. După acest timp se adaugă unele amine (3,90 mg, 41,92 mmol), urmate de NaBH(OAc)3 (8,80 g, 41,5 mmol) cu 30 de minute mai târziu. Amestecul de reacţie se agită timp de încă 40 de minute, se concentrează, se adaugă EtOAc (375 ml) şi se spală cu soluţie saturată apoasă de NaHCO3 (275 ml) şi o soluţie salină saturată (200 ml).Stratul organic se usucă (Na2SO4) şi se concentrează. Reziduul uleios rezultat se purifică prin cromatografie pe coloană (silice neutralizat, 0% până la 6% 7N NH3/MeOH în DCM), se obţine compusul 195 (10,3 g, 87%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 0.10 (s, 6H), 0.80 (s, 9H), 1.60 (br, 1H), 2.20 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 3.71 (s, 2H), 3.92 (t, 2H), 4.11 (t, 2H), 5.88 (s, 1H), MH]+ 284.
Prepararea 1-(4-brom-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N-metilmetanaminei (196)
La o soluţie de compus 91 (1,613 mg, 4.826 mmol) în DCM (10 ml) se adaugă 4N HCI în dioxan (10 ml). Soluţia se lasă sub agitare la temperatura camerei timp de 2 ore, apoi amestecul de reacţie se concentrează pentru a obţine compusul 196 (1,357 mg, 104%) sub formă de o substanţă solidă galbenă.
Prepararea 5-((metilamino)metil)izoxazol-3-carboxamidei (200)
Etapa 1:
La o soluţie de compus 197 (800 mg, 7,40 mmol) în DCE (30 ml) se adaugă NBS (2,79 g, 15,5 mmol) şi AIBN (60,8 mg, 0,375 mmol). Amestecul de reacţie se agită la 85°C timp de peste noapte. Se concentrează pentru a da o substanţă solidă de nuanţă crem. Se adaugă apa (20 ml) şi se extrage cu EtOAc (30 ml x 2). Straturile organice reunite se spală cu o soluţie salină saturată (20 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează, se obţine compusul 198 (1,44 g, 2,90 mmol) sub forma de o substanţă semi-solidă de culoare aproape albă, care se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa 2:
La o soluţie de compus 198 (1,44 g, 2,90 mml) în THF (15 ml) răcită până la 0°C se adaugă 2M NH2CH3 în THF (4,36 ml, 8,73 mmol). Amestecul se agită la 0°C timp de 2,5 ore. Se adaugă (Boc)2O (635 mg, 2,91 mmol). Se lasă peste noapte la temperatura camerei. LCMS indică un vârf nou şi materialul iniţial. Se adaugă 380 mg de (Boc)2O. Amestecul rezultat se agită la temperatura camerei timp de 3 ore. LCMS prezintă un vârf nou în creştere. După încă 2 h în LCMS nu se înregistrează progres. Se adaugă 283 mg de (Boc)2O. Se agită la temperatura camerei peste noapte. Solventul se elimină sub vid şi amestecul de reacţie se distribuie între apă şi EtOAc (50 ml / 50 ml). Faza organică se separă, se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează. Se purifică prin ISCO cu 0-40% acetat de etil/heptan, se obţine compusul 199 ca un ulei incolor (445 mg, randament64%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 1.47 (br. s., 9 H) 2.98 (s, 3 H) 4.60 (br. s., 2 H) 6.56 (br. s., 1 H).
Etapa 3:
La o soluţie de compus 199 (445 mg, 1,88 mmol) în DCM (5 ml) se adaugă HCI 4M în dioxan (5 ml) prin picurare. LCMS indică finalizarea reacţiei peste 2 ore. Se concentrează şi se usucă într-un cuptor cu vid la 60°C peste noapte pentru a se obţine sarea HCL a compusului 200 sub formă de o substanţă solidă de culoare albă (333 mg, randament 100%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.59 (s, 3 H) 4.44 (s, 2 H) 7.00 (s, 1 H) 7.90 (br. s., 1 H) 8.21 (br. s., 1 H) 9.77 (br. s., 2 H). LCMS m/z 156 [M+H]+.
Prepararea 5-[(metilamino)metil]-1,2-oxazol-3-carbonitrilului (201)
La o soluţie de compus 199 (850 mg, 2,90 mmol) în DCM (3 ml) se adaugă TFA (3 ml, 38,9 mmol) prin picurare. LCMS indică finalizarea reacţiei peste 1,5 ore. Se concentrează şi se usucă într-un cuptor cu vid la 60°C peste noapte, se obţine compusul 201 sub forma unei gume brune (686 mg, randament 95%).
Prepararea acidului 2-{(1R)-1-[(2-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]etil}-4-fluorbenzoic (202)
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 41 se utilizează pentru prepararea compusului 202 (731 mg, 95%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.43 (br. s., 1 H) 7.97 (dd, J=8.59, 6.06 Hz, 1 H) 7.47 - 7.64 (m, 2 H) 7.18 - 7.30 (m, 1 H) 6.87 (s, 1 H) 6.20 - 6.48 (m, 3 H) 1.58 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
Prepararea terţ-butil [(4-brom-5-etil-1,2-oxazol-3-il)metil]metilcarbamatului (205).
Etapa 1:
La 0°C la o suspensie de compus 203 (1,81 g, 12,9 mmol), TEA (9,10 ml, 64,6 mmol) şi DMAP (0,315 g, 2,58 mmol) în ACN (50 ml) se adaugă di-t-butil-dicarbonat (3,38 g, 15,5 mmol). Amestecul de reacţie se lasă sub agitare la temperatura camerei timp de 2 ore. La amestecul de reacţie se adaugă apă şi EtOAc. Stratul apos se extrage de 2 ori cu EtOAc. Stratul organic se spală cu o soluţie salină saturată, se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (2 până la 30% EtOAc/Heptan), se obţine compusul 204 (2,09 g, 67%) ca un ulei incolor.
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 1.28 (t, J=7.58 Hz, 3 H) 1.47 (br. s., 9 H) 2.77 (q, J=7.58 Hz, 2 H) 2.88 (s, 3 H) 4.42 (s, 2 H) 6.04 (s, 1 H).
Etapa 2:
La o soluţie de compus 204 (500 mg, 2,08 mmol) în DMF (2,2 ml) se adaugă N-bromsuccinimidă (444 mg, 2,50 mmol). Amestecul de reacţie se încălzeşte până la 60°C timp de 1 oră. La amestecul de reacţie se adaugă EtOAc (22 ml), apoi se spală cu apă (1 x 22 ml) şi o soluţie salină saturată (22 ml). Stratul organic se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (3% până la 30% EtOAc/Heptan) pentru a se obţine compusul 205 (441 mg, 66%) sub formă de ulei incolor.
1H RMN (400 MHz, METANOL-d4) δ 1.28 (t, J=7.71 Hz, 3 H) 1.48 (s, 4 H) 1.43 (s, 5 H) 2.82 (q, J=7.66 Hz, 2 H) 2.89 (s, 3 H) 4.50 (s, 2 H).
Sinteza terţ-butil ((4-brom-5-cian-1-((-2-(trimetilsilil)etoxi)metil)-1H-pirazol-3- il)metil)carbamatului (Compusul 214)
Etapa 1:
La o soluţie de compus 206 (120 g, 0,779 mol) în piridină (800 ml) se adaugă Ac2O (400 ml) şi apoi o cantitate catalitică de DMAP (13 g, 0,106 mol) la temperatura camerei. Amestecul rezultat se agită la temperatura camerei timp de 12 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc = 3:1) indică că reacţia este completă. Amestecul se concentrează în vid pentru a da reziduul, care se distribuie între CH2CI2 (1 I) şi H2O (200 ml). Stratul organic se separă, se spală cu o soluţie salină saturată (100 ml) şi se usucă pe Na2SO4, se concentrează în vid pentru a da produsul brut. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/EtOAc = 10:1), se obţine compusul 207 (90 g, 59%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.57 (s, 1H), 4.40-4.35 (q, 2H), 2.74 (s, 3H), 2.57 (s, 3H), 1.39-1.35 (t, 3H)
Etapa 2:
La o suspensie de compus 207 (50 g, 0,255 mol) în H2O (1,5 l) se adaugă prin picurare Br2 (44 g, 0,281 mol) la temperatura camerei. Amestecul format se agită la temperatura camerei timp de 3 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc = 5:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se extrage cu EtOAc (500 ml x 3). Straturile organice se combină, se spală cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (200 ml), H2O (100 ml) şi o soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid obţinându-se produsul brut, care se purifică prin recristalizare din eter de petrol/EtOAc (5:1, 120 ml) pentru a obţine compusul 208 (58 g, 83%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.47-4.42 (q, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 1.44-1.40 (t, 3H)
Etapa 3:
La o suspensie de compus 208 (56 g, 0,204 mol) în CCI4 (800 ml) se adaugă NBS (40 g, 0,225 mol) şi AIBN (9,6 g) la temperatura camerei sub o atmosferă de azot. Amestecul rezultat se încălzeşte în reflux timp de 3 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc = 3:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se răceşte la temperatura camerei şi apoi se filtrează şi substanţele solide se spală cu CH2CI2 (200 ml). Filtratul se spală cu o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (100 ml x 2), H2O (100 ml) şi o soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a da produsul brut, care se recristalizează din eter de petrol/EtOAc (5:1, 120 ml) pentru a obţine compusul 209 (60 g, 83%) sub forma unei substanţe solid de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3)δ 4.88 (s, 2H), 4.48-4.42 (q, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.45-1.41 (t, 3H)
Etapa 4:
La o soluţie de compus 209 (59 g, 0,167 mol) în THF (300 ml) se adaugă prin picurare CH3NH2 în THF (2 N, 419 ml, 0,835 mol) la -10°C. Amestecul rezultat se agită la -10°C timp de 30 minute. TLC (eter de petrol/EtOAc = 3:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se filtrează, iar filtratul se concentrează în vid la 25°C timp de 20 min şi apoi la temperatură mai mare pentru a da produsul brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (CH2CI2/MeOH = 100:1~ 20:1, Rf = 0,3 în CH2CI2/MeOH = 10:1) pentru a se obţine compusul 210 (24 g, 55%) sub formă de ulei de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.90-7.55 (br, 2H), 6.85 (s, 1H), 5.29 (s, 0.62H, rezidual CH2Cl2), 4.36-4.31 (q, 2H), 4.21 (s, 2H), 3.49 (s, 1.56H, rezidual MeOH), 2.68 (s, 3H), 1.37-1.24 (t, 3H).
Etapa 5:
La o soluţie de compus 210 (24 g, 0,092 mol) în piridină (300 ml) se adaugă DMAP (5,66 g, 0,046 mol) şi Boc2O (29.81 g, 0,138 mol) la temperatura camerei. Amestecul rezultat se agită la temperatura camerei peste noapte. TLC (eter de petrol/EtOAc = 3:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se concentrează în vid pentru a da produsul brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/EtOAc = 10:1 ~ 2:1) pentru a se obţine compusul 211 (23 g, 69%) sub formă de ulei de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.44-4.38 (m, 4H), 2.91 (s, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.25-1.24 (t, 3H)
Etapa 6:
La o suspensie de compus 211 (23 g, 0,0637 mol) în DMF anhidru (400 ml) se adaugă CS2CO3 (46,8 g, 0,14 mol) la temperatura camerei. Amestecul rezultat se agită la temperatura camerei timp de 30 minute. După 30 de minute în amestec se adaugă SEM-CI (24.39 g, 0,146 mol). Amestecul format se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc = 3:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se diluează cu EtOAc (1 l) şi o soluţie salină saturată (200 ml). Stratul organic se separă şi se spală cu H2O (200 ml x 2), o soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a da produsul brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/EtOAc = 10:1) pentru a se obţine compusul 212 (22 g, 70%) ca un ulei galben.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5.90-5.76 (s, 1H), 4.72-4.65 (m, 2H), 4.47-4.40 (q, 2H), 3.55-3.51 (m, 2H), 2.95-2.76 (m, 3H), 1.49 (s, 9H), 1.43-1.39 (t, 3H), 0.96-0.85 (m, 2H), 0-0.05 (m, 9H).
Etapa 7:
O soluţie de compus 212 (22 g, 0.0448 mol) în NH3-MeOH (5 N, 350 ml) se încălzeşte la 60°C timp de 12 ore într-un tub închis. TLC (eter de petrol/EtOAc = 1:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se concentrează în vid pentru a da un reziduu, care se împarte între CH2CI2 (200 ml) şi acidul citric (2 N, 30 ml). Stratul organic se separă şi se spală cu soluţie apoasă de NaHCO3 (2 N, 30 ml), o soluţie salină saturată (20 ml) şi se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează în vid pentru a da produsul brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/EtOAc = 5:1 ~ 3:1) pentru a se obţine compusul 213 (17 g, 82%) ca un ulei galben.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.89 (s, 1H), 5.80 (s, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.53-4.48 (m, 2H), 3.62-3.55 (m, 2H), 2.83-2.77 (m, 2H), 1.48 (s, 9H), 0.93-0.87 (m, 2H), 0 (s, 9H)
Etapa 8:
La o soluţie de compus 213 (16 g, 0,0346 mol) în CH2CI2 anhidru (250 ml) se adaugă Et3N (14,4 ml, 0,104 mol) şi apoi TFAA (9,6 ml) la 0°C. Amestecul rezultat se agită la 0°C timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc = 3:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se concentrează în vid pentru a da produsul brut, care se distribuie între CH2CI2 (150 ml) şi acidul citric (40 ml, 2 N). Stratul organic se separă, se spală cu soluţie apoasă de NaHCO3 (2 N, 50 ml), o soluţie salină saturată (20 ml) şi se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează în vid pentru a da produsul brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/EtOAc = 50:1), se obţine compusul 214 (11,5 g, 74,8%) ca un ulei galben.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5.52 (s, 2H), 4.61-4.42 (m, 2H), 3.63-3.51 (m, 2H), 2.83-2.79 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 0.95-0.86 (m, 2H), 0 (s, 9H). LC-MS m/z 468 [M+Na]+.
Prepararea terţ-butil {[4-brom-5-cian-1-(2,2-difluoretil)-1H-pirazol-3-il]metil}metilcarbamatului (225)
Etapa 1:
Într-un balon de 5 litri prevăzut cu un agitator la partea superioară se adaugă o soluţie de NaOMe (25% în MeOH, 500 ml, 2,31 mol) sub o atmosferă de N2. La aceasta se adaugă MeOH (1,50 l), urmat de o soluţie de oxalat de dietil (337 g, 2,31 mol) în acetonă (168 ml, 2,31 mol) adiţionată lent timp de 50 de minute (după 35 de minute, se constată prezenţa substanţei solide, astfel se adaugă încă 500 ml de MeOH). Când se termină adăugarea, amestecul de reacţie dens galben pal se lasă la temperatura camerei timp de 2 zile sub N2. Amestecul de reacţie apoi se răceşte până la 0°C cu agitare şi se adaugă lent 37% soluţie concentrată apoasă de HCI (190 ml, 2,31 mol), urmată de adiţia lentă a monohidratului de hidrazină (112 ml, 2,31 mol) timp de 60 de minute, menţinând o temperatură de reacţie internă sub 20°C. Amestecul de reacţia apoi se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie apoi se filtrează prin celite, filtrul se spală cu MeOH (200 ml). Solventul se elimină până la un volum foarte redus şi reziduul distribuie între EtOAc (2,5 l) şi apă/soluţie salină saturată (2,0 l, 1:1). Faza organică se colectează şi faza apoasă se extrage cu EtOAc suplimentar (500 ml). Substanţele organice se spală cu o soluţie salină saturată 1,0 l), se usucă pe Na2SO4 şi se evaporă la sec, se obţine compusul 215 (226 g, 70%) sub forma unui solid de culoare cremă.
1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 11.64 (s, 1H), 6.58 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 2.37 (d, J = 0.7 Hz, 3H), [MH]+ 140.99.
Etapa 2:
Un amestec de compus 215 (30,8 g, 0,22 mol), 2,2-difluoretil metansulfonat (38,0 g, 0,24 mol) şi CS2CO3 (94,3 g, 0,29 mol) în DMF (150 ml) se agită la 80°C timp de 3,5 ore. După răcire, amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc (200 ml) şi apă (800 ml). Faza organică se colectează şi faza apoasă se extrage cu EtOAc (2 x 300 ml). Substanţele organice combinate se spală cu apă (500 ml), o soluţie salină saturată (500 ml), se usucă (Na2SO4) şi se evaporă. Purificarea prin flash cromatografie (20% până la 50% acetat de etil în heptan) rezultă cu compusul 216 (28 g, 62%) şi compusul 217 (12 g, 26%).
Compusul 216: 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 6.64 (s, 1H), 6.09 (tt, J = 55.9, 4.5 Hz, 1H), 4.87 (td, J = 13.1, 4.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.26 (s, 3H).
Compusul 217: 1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 6.55 (s, 1H), 6.09 (tt, J = 55.5, 4.5 Hz, 1H), 4.41 (td, J = 13.1, 4.5 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), [MH]+ 205.06.
Etapa 3:
NBS (32,0 g, 180 mmol) se adaugă la o soluţie de compus 216 (35,0 g, 172 mmol) în DMF (100 ml) şi se agită la 20°C timp de 20 ore. Se adaugă apă (200 ml) şi 2% NaHSO4 apos (150 ml) şi amestecul se agită timp de 10 minute, apoi se extrage în EtOAc/heptani (2:1, 400 ml). Stratul organic se separă şi se spală cu o soluţie salină saturată (200 ml), se usucă (Na2SO4) şi se evaporă, se obţine compusul 218 (41 g, 90%) sub formă de ulei.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.36 (tt, J = 55.0, 3.8 Hz, 1H), 4.90 (td, J = 14.6, 3.8 Hz, 2H), 3.88 (s, 3H), 2.20 (s, 3H), [MH]+ 283 şi 285 (100%).
Etapa 4:
Un amestec de compus 218 (41 g, 0,145 mol) şi 7M NH3 în MeOH (500 ml) se agită la 25°C timp de 5 zile. Amestecul de reacţie apoi se evaporă, rezultă compusul 219 (37 g, 95%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.04 (s, 1H), 7.77 (s, 1H), 6.31 (tt, J = 55.1, 3.7 Hz, 1H), 4.74 (td, J = 15.0, 3.7 Hz, 2H), 2.16 (s, 3H), [MH]+ 268 şi 270 (100%).
Etapa 5:
POCI3 (74 g, 0,483 mol) se adaugă la o soluţie de compus 219 (37 g, 0,138 mol) în acetonitril (250 ml) la 25°C. Amestecul de reacţia apoi se agită în reflux timp de 6 ore. După răcire, amestecul de reacţie set toarnă lent în apă (1000 ml) cu controlul reacţiei exoterme prin menţinerea amestecului la o temperatură sub 40°C prin adiţie de gheaţă după necesitate. După agitare timp de 5 minute şi dacă reacţia exotermă nu se mai observă, amestecul se extrage în EtOAc/heptani (1: 1, 500 ml). Stratul organic se separă şi se spală cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (200 ml), se usucă (Na2SO4) şi se evaporă, rezultă compusul 220 (27 g, 78%) sub forma unei substanţe solide de culoare cafeniu deschisă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.43 (tt, J = 53.9, 2.9 Hz, 1H), 4.81 (td, J = 15.9, 2.8 Hz, 2H), 2.23 (s, 3H).
Etapa 6:
Un amestec de compus 220 (15 g, 60 mmol), NBS (14,95 g, 84 mmol) şi AIBN (492 mg, 3,0 mmol) în benzotrifluorură (200 ml) se agită la 80°C timp de 12 ore. După răcire, amestecul se filtrează printr-un strat subţire de silica gel şi turta de filtrare se spală cu toluen (20 ml). Filtratul se evaporă, rezultă compusul 221 (9,0 g, randament 45%) ca un ulei galben pal.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.72 - 6.21 (m, 1H), 5.03 - 4.72 (m, 2H), 4.64 (s, 2H).
Etapa 7:
O soluţie de compus 221 (18 g, 27,4 mmol) în EtOH (50 ml) se adaugă lent la o soluţie de MeNH2 (40% în MeOH, 56 ml, 0,55 mol) în EtOH suplimentar (50 ml) la 0°C timp de 15 min. După adăugarea completă, reacţia se agită la 0°C timp de 2 ore. Amestecul apoi se concentrează sub vid până la cca 50 ml de volum. Se adaugă EtOH (50 ml) şi amestecul se concentrează repetat sub vid până la aproximativ 40 ml de volum. Se adaugă 1M HCI apos (90 ml), urmat de TBME (150 ml) şi amestecul se agită viguros timp de 5 minute. Stratul apos se colectează şi se spală încă o dată cu TBME (100 ml). Stratul apos se colectează şi se alcalinizează până la pH aprox. 12-13 (hârtie pentru pH), folosind amoniac apos NH3. Amestecul rezultat se extrage în DCM (3 x 150 ml). Substanţele organice se usucă (Na2SO4) şi se evaporă, rezultă compusul 222 (6,8 g, 90%) sub formă de ulei brun deschis, care dacă se lasă se solidifică.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.44 (tt, J = 53.8, 2.8 Hz, 1H), 4.84 (td, J = 15.9, 2.8 Hz, 2H), 3.63 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), [MH]+ 279.0 şi 281.0 (60%).
Etapa 8:
Di-terţ-butil dicarbonat (5,6 g, 25,6 mmol) se adaugă în porţii (solid) la o soluţie de compus 222 (6,8 g, 24,4 mmol) în DCM (100 ml) la 20°C timp de 5 minute. Amestecul apoi se concentrează sub vid şi reziduul se purifică prin flash cromatografie (20% EtOAc în heptan), se obţine compusul 223 (9,24 g, cant) sub forma unui ulei.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.44 (tt, J = 53.7, 2.7 Hz, 1H), 4.86 (td, J = 16.0, 2.7 Hz, 2H), 4.42 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.47 - 1.28 (m, 9H), [MH-Boc]+ 268 şi 270 (40%).
Etapa 9:
Pd(-Bu3Pt)2 (240 mg) se adaugă într-o porţie la un amestec de compus 223 (1,80 g, 4,75 mmol), KOAc (1,39 g, 14,3 mmol) şi IMS degazat (95% EtOH, 18,0 ml ). Amestecul apoi se agită sub iradiere cu microunde (120°C) timp de 60 minute. După răcire, amestecul se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană (30% acetat de etil în heptan), rezultă compusul 224 (1,25 g, 87%) sub formă de ulei.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.08 (s, 1H), 6.42 (tt, J = 54.0, 2.9 Hz, 1H), 4.80 (td, J = 15.8, 2.9 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), [MH-Boc]+ 201.06.
Etapa 10:
HCI (4M în dioxan, 5,0 ml) se adaugă la o soluţie de compus 224 (1,40 g, 4,66 mmol) şi amestecul se agită la 25°C peste noapte. Amestecul se concentrează sub vid şi reziduul se suspendează în EtOAc (10 ml) şi se colectează prin filtrare. Compusul 225 (980 mg, 89%) se obţine sub formă de sare clorhidrat (solidă de culoare crem).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.47 (s, 2H), 7.44 (s, 1H), 6.46 (tt, J = 53.8, 2.8 Hz, 1H), 4.88 (td, J = 16.0, 2.7 Hz, 2H), 4.18 (s, 2H), 2.54 (s, 3H), [MH]+ 201.11.
Prepararea terţ-butil {[4-brom-5-cian-1-(2,2-difluoretil)-1H-pirazol-3-il]metil}metilcarbamatului (226)
Metoda descrisă în Etapele 3-10 pentru compusul 225 se utilizează pentru prepararea compusului 226 (randament 30%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (s, 2H), 7.30 (s, 1H), 6.47 (tt, J = 54.2, 3.4 Hz, 1H), 4.96 (td, J = 15.2, 3.4 Hz, 2H), 4.36 (s, 2H), 2.59 (s, 3H), [MH + CH3CN]+ 242.04.
Sinteza terţ-butil ((5-cian-1-oxetan-3-il)-1H-pirazol-3-il)metil)(metil)carbamatului (Compusul 234)
Etapa 1:
Compusul 227 (45,3 g, 0,256 mol) se dizolvă în IMS (475 ml) şi se adaugă (Boc)2O (58,6 g, 0,269 mol) şi Pd(OH)2/C (4,0 g, 9% din greutate). Amestecul de reacţie apoi se agită la temperatura camerei sub o atmosferă de hidrogen (50 psi) timp de trei ore înainte de a fi încălzit la 50°C timp de încă două ore. După răcire până la temperatura camerei amestecul de reacţie se filtrează prin celite, se eludează cu IMS suplimentar şi filtratul se concentrează pentru a da un ulei brun. Majoritatea materialului brut (43,2 g) se purifică prin cromatografie pe gel de silice (10% până la 30% EtOAc în heptan), se obţine compusul 228 ca un ulei galben (29,5 g, randament 76%, puritate> 95% prin 1H RMN). 1H RMN indică un ~ amestec 1:1.1 de tautomeri.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 4.01 (s, 2H), 3.90 (s, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 2.12 (s, 6H), 1.47 (s, 9H), 1.42 (s, 9H).
Etapa 2:
O soluţie de 5,4 M NaOMe în MeOH (29,2 ml, 0,157 mol) se diluează cu MeOH suplimentar (150 ml) şi se agită la temperatura camerei într-o atmosferă de azot . Se adaugă o soluţie de compus 228 (29,5 g, 0,157 moli) şi dietiloxalat (21,3 ml, 0,157 mol) în MeOH (40 ml) printr-o pâlnie de picurare timp de 10 minute şi amestecul de reacţie obţinut de culoare galbenă se încălzeşte până la 50°C. După 3 ore se adaugă adiţional dietiloxalat (2 ml, 0,015 mol) şi o soluţie de NaOMe (2 ml, 0,011 mol) şi continue încălzirea timp de încă 30 minute. Amestecul de reacţie se răceşte până la 5-10°C şi se adaugă în porţii monoclorhidrat de hidrazină (10,7 g, 0,157 mol) timp de 10 minute, menţinând temperatura în acest interval. Amestecul de reacţia se lasă să se încălzească până la temperatura camerei şi se agită timp de 60 ore. H2O (200 ml) şi o soluţie salină saturată (100 ml) se adaugă la amestecul de reacţie înainte de a fi extras cu EtOAc (3 x 200 ml). Extractele organice reunite se spală cu o soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe MgSO4 şi se concentrează, se obţine compusul 229 ca un ulei galben, care se utilizează fără purificare (43,2 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.72 (s, 1H), 4.47 - 4.32 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). LC-MS ES m/z 268 [M+H]+.
Etapa 3:
Compusul 229 (21,1 g, 78,3 mmol) se dizolvă în MeOH (60 ml) şi se adaugă o soluţie apoasă de 33% NH3 (100 ml), apoi soluţia de reacţie se agită la temperatura camerei peste noapte. Volumul de MeOH se reduce sub vid, până începe să se formeze un precipitat. Amestecul se lasă să se cristalizeze şi precipitatul se colectează prin filtrare, se spală cu H2O (2 x 30 ml) şi se usucă bine într-un cuptor cu vid (40°C, peste noapte), se formează un amestec tautomeric (~ 1:1) de compus 230 ca o substanţă solidă (10,4 g, randament 53% în două etape) aproape albă. 1H RMN indică un amestec ~ 1:1,2 de tautomeri.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.27 (s, 1H), 13.11 (s, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.55 - 7.33 (m, 2H), 7.15 (s, 1H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.43 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 4.37 (s, 2H), 4.30 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.75 (s, 3H),1.41 (s, 18H). LC-MS ES m/z 252 [M+H]+.
Etapa 4:
Compusul 230 (10,5 g, 41,3 mmol) se dizolvă în piridină (105 ml) şi se adaugă POCI3 (9,6 ml, 103,2 mmol) printr-o pâlnie de picurare, menţinând temperatura în jurul valorii de 15°C utilizând o baie de gheaţă/baie de răcire cu H2O. Amestecul de reacţie se agită timp de 90 minute, timp în care acesta se transformă galben şi apoi în cafeniu închis. În porţiuni amestecul apoi se toarnă în H2O (250 ml), menţinând temperatura în jurul valorii de 30°C prin adăugare de gheaţă. După hidrolizare amestecul se extrage cu EtOAc (3 x 100 ml) şi extractele organice combinate se spală cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (150 ml), apoi se usucă pe MgSO4 şi se concentrează. Reziduul se azeotropează cu toluen (3 x 100 ml) şi apoi cu heptani (3 x 100 ml) pentru a elimina piridina reziduală pentru a obţine compusul 231 sub forma unei gume cafenii, care se utilizează fără purificare (9,1 g,> 85% puritate prin 1H RMN) .
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.56 (s, 1H), 4.31 (s, 2H), 2.89 (s, 3H), 1.48 (s, 9H). LC-MS ES m/z 235 [M+H]+.
Etapa 5:
Compusul brut 231 (9,1 g) se dizolvă în DMF (85 ml) într-o atmosferă de azot şi se adaugă CS2CO3 (37,6 g). Se adaugă apoi printr-o pâlnie de picurare o soluţie de oxetan-3-il trifluormetansulfonat 232 (9,5 g) în DMF (15 ml), menţinând temperatura între 15-20°C După adăugarea completă, amestecul de reacţie se agită timp de 90 minute, apoi se diluează cu H2O (100 ml) şi se extrage cu EtOAc (3 x 100 ml). Extractele organice reunite se spală cu soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe MgSO4 şi se concentrează pentru a da un reziduu brun. Materialul brut se purifică prin cromatografie pe gel de silice (1:2 EtOAc; heptani apoi 1:1 EtOAc:heptani) pentru a obţine compusul 233 ca un ulei galben (4,00 g, randament 30% în două etape).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.14 - 6.89 (m, 1H), 5.71 (tt, J = 7.6, 6.0 Hz, 1H), 4.96 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.88 (t, J = 6.5 Hz, 2H), 4.41 (s, 2H), 2.81 (s, 3H), 1.47 - 1.34 (m, 9H). Eludarea ulterioară produce pirazol regioizomeric ca o substanţă solidă incoloră (3,28 g, randament 25% în două etape).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.93 (s, 1H), 5.77 (s, 1H), 4.91 - 4.81 (m, 4H), 4.47 (s, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
Etapa 6:
Compusul 233 (0,50 g, 1,71 mmol) se dizolvă în DCM (5 ml) şi răceşte într-o baie de apă cu gheaţă într-o atmosferă de azot . Apoi se adaugă TFA (5 ml) şi amestecul de reacţie se agită timp de două ore, timp în care se încălzeşte până la temperatura camerei. Amestecul de reacţie se concentrează şi TFA reziduală se elimină din reziduu prin co-evaporare cu DCM (2 x 10 ml) şi apoi cu toluen (2 x 10 ml). Sarea de TFA a compusului 234 se obţine ca o gumă de culoare galbenă (0,85 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.00 (s, 2H), 7.25 (s, 1H), 5.78 (tt, J = 7.6, 5.9 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 4.89 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 4.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 2.61 (t, J = 5.2 Hz, 3H).
Prepararea hidroclorurii de 3-[(metilamino)metil]-1-(propan-2-il)-1H-pirazol-5-carbonitril (1:1) (239)
Etapa 1:
Di-terţbutilazodicarboxilat (6,5 g, 28,2 mmol) se adaugă în porţii (solid) la o soluţie de compus 229 (8,0 g, 28,2 mmol), Ph3P (7,4 g, 28,2 mmol) şi izopropanol (2,55 g, 42,5 mmol) în THF (80 ml) la 0°C timp de 5 minute. Amestecul de reacţie apoi se agită la 0°C până la 20°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie apoi se concentrează şi reziduul se purifică prin flash cromatografie (10% până la 40% EtOAc în heptan), se obţine compusul 235 (7,1 g, 77%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.63 (d, J = 15.6 Hz, 1H), 5.36 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 4H), 2.76 (s, 3H), 1.39 (t, J = 5.6 Hz, 15H), 1.29 (t, J = 7.1 Hz, 3H), [MH]+ 326.12.
Etapa 2:
NaOH (3,4 g, 87,3 mmol) se dizolvă în apă (6,0 ml) şi soluţia se adaugă la o soluţie de compus 235 în MeOH şi amestecul de reacţie se agită la 25°C timp de 2 ore. Amestecul apoi se diluează cu apă (250 ml) şi se acidulează până la pH aproximativ 2 (hârtie de pH), utilizând 5% soluţie apoasă de NaHSO4. Amestecul se extrage cu EtOAc (2 x 120 ml). Straturile organice se spală cu soluţie salină saturată (100 ml), se usucă (Na2SO4) şi se evaporă, rezultă compusul 236 (6,0 g, 92%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.26 (s, 1H), 6.58 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 5.42 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.30 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.38 (m, 15H), [MH]+ 298.07.
Etapa 3:
Carbonildiimidazolul (3,56 g, 22,0 mmol) se adaugă la o soluţie de compus 236 în DMF (35 ml) la temperatura camerei. După agitare timp de 45 minute, amestecul de reacţie se răceşte până la 0°C şi prin amestec se barbotează amoniac gazos timp de 10 minute. Amestecul de reacţie se lasă sub agitare timp de 2 ore la temperatura camerei, apoi se diluează cu apă (250 ml). Amestecul se extrage în EtOAc (2 x 100 ml). Substanţele organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată (200 ml), se usucă (Na2SO4) şi se evaporă, rezultă compusul 237 (4,9 g, 83%) sub forma unui ulei care fiind lăsat se transform într-o substanţă solid.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.65 (s, 1H), 5.51 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.24 (m, 2H), 2.76 (s, 3H), 1.40 (d, J = 4.1 Hz, 9H), 1.34 (d, J = 6.6 Hz, 6H), [MH]+ 297.11.
Etapa 4:
O soluţie de anhidridă trifluoracetică în DCM (50 ml) se adaugă lent la o soluţie de compus 237 (4,90 g, 16,55 mmol) şi Et3N (5,10 g, 50,0 mmol) în DCM (50 ml) la 0°C timp de 10 minute. Amestecul de reacţie se agită la 0°C timp de 60 minute, apoi se adaugă apă (100 ml) şi se agită timp de 10 minute. Stratul organic se separă, se usucă (Na2SO4) şi se evaporă. Reziduul se purifică prin flash cromatografie (20% EtOAc în heptan), se obţine compusul 238 (3,95 g, 86%) ca un ulei incolor.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.95 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.72 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.45 (d, J = 6.6 Hz, 6H), 1.43 - 1.34 (m, 9H), [MH-Boc]+ 179.14.
Etapa 5:
HCI (4M în dioxan, 5,0 ml) se adaugă la o soluţie de compus 238 (3,90 g, 14,0 mmol) în CH3CN şi se agită la 50°C timp de 60 minute. După răcire, amestecul de reacţie se concentrează, apoi se adaugă EtOAc (35 ml) şi amestecul se filtrează pentru a colecta compusul 239 (2,20 g, 88%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.49 (s, 2H), 7.34 (s, 1H), 4.79 (hept, J = 6.6 Hz, 1H), 4.16 (s, 2H), 2.53 (s, 3H), 1.47 (d, J = 6.6 Hz, 6H), [MH]+ 179.14.
Prepararea 5-brom-3-[(1R)-2-fluor-1-(5-fluor-2-iodofenil)etoxi]pyrazin-2-aminei (241)
Etapa 1:
Compusul 170 se separă prin SFC preparativă, se obţine compusul 240 pur(4 g, 50%) ca un ulei galben.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.75-7.78 (m, 1H), 7.34-7.37 (m, 1H), 6.79-6.84 (m, 1H), 5.17-5.24 (m, 1H), 4.57-4.70 (m, 1H), 4.17-4.34 (m, 1H), 2.652-2.658 (s, 1H).
Etapa 2:
La o soluţie de compus 240 (3 g, 10,6 mmol) în THF anhidru (100 ml) se adaugă NaH (464 mg, 11,6 mmol, 60% în ulei) la 0°C sub N2, şi amestecul se agită timp de încă 30 minute . O soluţie de compus 12 (2,141 g, 8,5 mmol) în THF uscat (10 ml) se adaugă la amestecul de mai sus la 0°C, iar amestecul se conduce în reflux timp de 10 ore. THF se elimină sub presiune redusă, iar reziduul se diluează cu H2O (100 ml)/ EtOAc (100 ml. Amestecul se filtrează, iar filtratul se extrage cu EtOAc (100 ml x 3). Straturile organice reunite se spală cu soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează pentru a da reziduul, care se purifică prin coloană cu silicagel, eludare cu eter de petrol:EtOAc = 60/1 ~ 10/1, se obţine compusul 241 (2,6 g, 67%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.81-7.84 (m, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.09-7.12 (d, 1H), 6.79-6.84(t, 1H), 6.35-6.42 (q, 1H), 4.91 (s, 2H), 4.59-4.81 (m, 2H), [M+H]+ 457.8.
Sinteza N-metil-1-(6-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2-il)metanaminei (Compusul 246)
Etapa 1:
O suspensie de compus 242 (50,0 g, 307 mmol) şi Zn proaspăt activat (acid spălat) (59,8 g, 920 mmol) în apă (500 ml) se încălzeşte în reflux timp de 3 ore. TLC indică consumul SM. Amestecul de reacţie se răceşte până la temperatura camerei, se filtrează printr-un strat de celite şi se clăteşte cu CH2CI2 (500 ml). Fazele de filtrat se separă şi faza organică se spală cu soluţie salină saturată (300 ml), se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid cu precauţie, se obţine compusul 243 sub formă de pulbere de culoare bej (30,6 g, randament 78%, 95% puritate prin 1H RMN)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 0,8 Hz, 3H).
Etapa 2:
Compusul 243 (30,6 g, 239 mmol) se dizolvă în etanol (300 ml) şi amoniac apos (35%, 300 ml). Soluţia introduce într-un balon de reacţie şi se încălzeşte la 200°C timp de 6 ore, se răcit la temperatura camerei, apoi se lasă deschis la această temperatură timp de 72 ore. Etanolul se evaporă şi se adaugă repetat amoniac apos (35%, 200 ml). Soluţia se încălzeşte la 200°C timp de 22 ore, apoi se răceşte până la temperatura camerei. Amestecul se concentrează sub vid, apoi se adaugă apă (50 ml) şi suspensia obţinută se filtrează. Pulberea bej obţinută se usucă într-un cuptor cu vid timp de 20 ore, se obţine compusul 244 pur (16,7 g, randament 64%, puritate> 95% prin 1H RMN).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (s, 2H), 6.33 (s, 2H), 2.03 (s, 3H). LC-MS m/z 109 [M+H]+.
Etapa 3:
Compusul 244 (5,0 g, 45,9 mmol) şi dicloracetonă (29,1 g, 229,3 mmol) se amestecă cu toluen (1 L). Balonul se echipează cu un aparat Dean-Stark şi amestecul se încălzeşte la 155°C timp de 1 oră (imediat ce toluenul refluxat se observă în partea de sus a Dean-Stark). Amestecul de reacţie se răceşte până la temperatura camerei şi se adaugă CH2CI2 (500 ml) şi dioxid de siliciu. Amestecul obţinut se plasează direct pe partea de sus a coloanei de cromatografie şi se purifică prin această modalitate (eluanţi CH2CI2/MeOH de la 100: 0 până la 80:20). Fracţiunile care conţin compusul 245 se combină, se concentrează sub vid şi se purifică cu coloană SCX-2. Fracţiunile care conţin compusul aşteptat 245 se purifică din nou prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluanţi CH2CI2/MeOH de la 100:0 până la 95:5), se obţine compusul 245 preconizat sub formă de ulei de culoare galben deschisă (1,4 g, 16% randament, 95% puritate prin LC-MS).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.76 (dq, J = 2.3, 1.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 4.85 (d, J = 0.6 Hz, 2H), 2.29 (d, J = 1.1 Hz, 3H). LC-MS m/z 182/184 [M+H]+.
Etapa 4:
Compusul 245 (1,4 g, 7,7 mmol) se dizolvă în CH2CI2 (70 ml) şi această soluţie se adaugă la o soluţie de N-metilamină în MeOH/THF (2 M, 145 ml, MeOH / THF = 1:4). Vasul se etanşează şi soluţia galbenă se agită la temperatura camerei timp de 24 ore. TLC indică consumul de SM. La această soluţie se adaugă o soluţie de HCI în dioxan (1 ml, 4 M) prin picurare. Amestecul se concentrează, apoi se adaugă CH2CI2 (10 ml). Suspensia obţinută se filtrează, se obţine o substanţă solidă de culoare bej, care conţine sarea hidroclorură de atât de amină aşteptată, cât şi de N-metil amină. Substanţele solide se dizolvă în MeOH (150 ml) şi se adaugă Amberlyst A-26 (40 ml). Amestecul se concentrează în vid şi apoi se filtrează. Filtratul se concentrează, se obţine compusul 246 (500 mg, 37% randament, 99% puritate prin LC-MS).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.73 (dq, J = 2.3, 1.1 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.65 (s, 1H), 3.73 (d, J = 0.8 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H), 2.28 (d, J = 1.0 Hz, 3H). LC-MS m/z 177 [M+H]+.
Prepararea terţ-butil-2-brom-3-cianbenzil(metil)carbamatului (Compusul 252)
Etapa 1:
La o soluţie de compus 247 (15 g, 69,8 mmol) în CH2CI2 (100 ml) se adaugă TEA (7,76 g, 76,7 moli) şi izo-butilclorformiat (10,4 g, 76,7 mmol) la 0°C. După adăugare, amestecul se agită la 0°C timp de 30 minute, TLC (CH2CI2/MeOH = 10:1) indică finalizarea reacţiei. Apoi la amestec la 0°C se adaugă NH3·H2O (27,9 g, 0,28 moli, 35% în H2O). Amestecul rezultat se agită la această temperatură timp de 30 minute. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 8:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (200 ml). Substanţa solidă se filtrează şi turta umedă se spală cu H2O (50 ml), se usucă, se obţine compusul 248 (12 g, 80%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 (brs, 1H), 7.55 (brs, 1H), 7.35 (m, 1H), 7.30 (m, 1H), 7.15 (m, 1H), 2.38 (s, 3H).
Etapa 2:
La o soluţie de compus 248 (12 g, 56,1 mmol) în DMF (100 ml) se adaugă o soluţie de clorură cianurică (15,47 g, 84,1 mol) în DMF (50 ml) la 0°C într-o atmosferă de azot. După adiţie amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 1:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în apă (500 ml) şi se extrage cu acetat de etil (200 ml x 2). Straturile organice reunite se spală cu soluţie apoasă saturată de Na2CO3 (200 ml x 2), soluţie salină saturată (200 ml x 4), se usucă peste Na2SO4 şi se concentrează pentru a obţine compusul 249 (11 g, 100%) sub formă unei substanţe solide aproape albe.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.51-7.45 (m, 2H), 7.33-7.29 (m, 1H), 2.47 (s, 3H)
Etapa 3:
Un amestec de compus 249 (11 g, 56,1 mmol), NBS (10 g, 56,1 mmol) şi BPO (81 mg, 0,34 mmol) în CCI4 (150 ml) se încălzeşte în reflux peste noapte. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 5:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se filtrează şi filtratul se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/acetat de etil = 20:1), se obţine compusul 250 (9,6 g, 62%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.69-7.67 (d, 1H), 7.63-7.61 (d, 1H), 7.45-7.41 (t, 1H), 4.61 (s, 2H)
Etapa 4:
La o soluţie de compus 250 (11,9 g, 43,3 mmol) în THF (100 ml) se adaugă o soluţie de metilamină (2M în THF, 215 ml, 0,43 mol) la -10°C ~ 0°C într-o atmosferă de azot. După adăugare, amestecul se lasă să se încălzească până la temperatura camerei şi se agită timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 5:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se diluează cu apă (200 ml) şi se extrage cu acetat de etil (200 ml x 2). Straturile organice reunite se spală cu soluţie salină saturată (200 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează, se obţine compusul 251 (8,9 g, 91%) sub formă de substanţă solidă de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.67-7.65 (d, 1H), 7.58-7.56 (d, 1H), 7.43-7.39 (t, 1H), 3.87 (s, 2H), 2.47 (s, 3H).
Etapa 5:
La o soluţie de compus 251 (8,7 g, 38,6 mmol) în CH2CI2 (100 ml) se adaugă TEA (11,7 g, 0,11 mol) şi Boc2O (8,9 g, 40,5 mmol) la temperatura camerei. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3 ore. TLC (CH2CI2/MeOH = 10:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/acetat de etil = 40:1), se obţine compusul 252 (10,71 g, 85%) sub formă de răşină incoloră.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.58 (m, 1H), 7.45-7.38 (m, 2H), 4.56-4.50 (m, 2H), 2.93-2.89 (m, 3H), 1.52-1.40 (m, 9H). MS m/z 347 [M+Na]+.
Prepararea acidului 2-{(1R)-1-[(3-amino-6-bromopirazin-2-il)oxi]etil}-4-fluorbenzoic (254)
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 41 se utilizează pentru prepararea compusului 254 (0.56 g, randament 89%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (dd, J = 8.7, 6.0 Hz, 1H), 7.67 (dd, J = 10.5, 2.7 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.19 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 6.68 (s, 2H), 1.57 (d, J = 6.3 Hz, 3H), [MH]+ 356.03 (8%) şi 357.95 (8%).
Prepararea 2-((metilamino)metil)imidazo[1,2-a]piridin-6-carbonitrilului (264)
Etapa 1:
Un amestec de compus 255 (50 g, 0,329 mmol) şi 1-clorpropan-2-onă (448,4 g, 4,87 mol) în EtOH (150 ml) se încălzeşte în reflux timp de 24 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 1:1) indică menţinerea aproximativ a jumătate de cantitate de compus 255. După reflux timp de încă 12 ore nu se observă nici o modificare. Amestecul se concentrează în vid pentru a da reziduul, care se dizolvă în CH2CI2 (200 ml), se spală cu soluţie apoasă de NaHCO3 (2 N, 50 ml) şi o soluţie salină saturată (50 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a da produsul brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/acetat de etil = 2:1 ~ 1:1), se obţine compusul 256 (18 g, 44%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.82 (s, 1H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.81-7.48 (m, 1H), 7.41 (s, 1H), 3.94 (s, 1H), 2.47 (s, 1H)
Etapa 2:
La o soluţie de compus 256 (16 g, 0,089 mol) în CH3CN (400 ml) se adaugă Br2 (15,62 g, 0,098 mol) la temperatura camerei. Amestecul rezultat se agită la temperatura camerei timp de 1 oră. TLC (acetat de etil) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se diluează cu CH2CI2 (500 ml) şi apoi se spală cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (100 ml), o soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a da produsul brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană de silice gel (eter de petrol/CH2CI2 = 2:1 ~ 1:1), se obţine compusul 257 (15 g, 66%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.02 (s, 1H), 8.44-8.42 (m, 1H), 8.37-8.34 (m, 1H), 4.07 (s, 3H), 2.74 (s, 3H).
Etapa 3:
La un amestec de compus 257 (16 g, 0,0625 mol) şi NBS (9,95 g, 0.05625 mol) în CH2ClCH2Cl (375 ml) se adaugă AIBN (1,025 g, 0,00625 mol) la temperatura camerei sub o atmosferă de azot. Amestecul rezultat se încălzeşte în reflux timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 3:1) indică consumul în mare parte a compusului 257. Amestecul se răceşte până la temperatura camerei şi se spală cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (50 ml), o soluţie salină saturată (50 ml) şi se usucă pe Na2SO4, se concentrează în vid pentru a da produsul brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/ EtOAc = 4:1 ~ 1:1) şi apoi se recristalizează din eter de petrol/acetat de etil (5:1, 30 ml) până la compusul 258 (14 g, 67%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.85-8.75 (m, 1H), 7.88-7.80 (m, 1H), 7.62-7.55 (m, 1H), 4.67 (s, 2H), 4.00 (s, 3H).
Etapa 4:
La o soluţie de compus 258 (14 g, 41,92 mmol) în THF anhidru (200 ml) se adaugă metilamină în THF (520 ml, 1,048 mol, 2 M în THF) timp de un minut. Amestecul rezultat se agită la 0°C timp de 1 oră şi apoi la temperatura camerei timp de 1 oră. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 3:1) indică consumul în mare parte a compusului 258. Amestecul se concentrează în vid la 25°C timp de 20 min şi apoi la o temperatură mai înaltă pentru a da produsul brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/acetat de etil = 1:1 ~ CH2CI2/MeOH = 50:1), se obţine compusul 259 (8,4 g, 67%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.85 (m, 1H), 7.84-7.81 (m, 1H), 7.60-7.52 (m, 1H), 4.18-4.15 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 2.65 (s, 3H)
Etapa 5:
La o suspensie de compus 259 (8,4 g, 28,28 mmol) în CH2CI2 (250 ml) se adaugă Boc2O (12,5 g, 56,56 mmol) şi DMAP (3,47 g, 28,28 mmol) la temperatura camerei. Amestecul rezultat se agită la temperatura camerei timp de 12 ore. TLC (CH2CI2/MeOH = 20:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se concentrează în vid pentru a da produsul brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/acetat de etil = 10:1 ~ 5:1), se obţine compusul 260 (7,5 g, 67%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă .
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.86 (s, 1H), 7.80-7.78 (m, 1H), 7.59-7.56 (m, 1H), 4.68 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.95 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
Etapa 6:
Reacţia se realizează în 3 x 1 g loturi: o soluţie de compus 260 (1 g, 2.519 mmol) în NH3(g)/MeOH (7 N, 70 ml) se etanşează şi se încălzeşte la 80°C timp de 12 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 1:1) indică finalizarea reacţiei. Reacţiile se combină şi se concentrează în vid pentru a da produsul brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/acetat de etil = 5:1 ~ 1:1), se obţine compusul 261 (2,4 g, 83%) sub forma unei substanţe solide galbene.
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.90 (s, 1H), 7.90-7.82 (m, 1H), 7.65-7.55 (m, 1H), 4.65 (s, 2H), 2.95-2.84 (m, 3H), 1.45 (s, 9H)
Etapa 7:
La o soluţie de compus 261 (2,4 g, 6,28 mmol) în CH2CI2 anhidru (50 ml) se adaugă Et3N (2,6 ml, 18,85 mmol) şi apoi TFAA prin picurare (1,73 ml, 12,57 mmol) la 0°C. Amestecul rezultat se agită la 0°C timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 1:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se concentrează în vid pentru a da reziduul, care se distribuie între CH2CI2 (100 ml) şi o soluţie salină saturată (20 ml). Stratul organic se separă, se spală cu acid critic (1 N, 10 ml), o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (10 ml) şi o soluţie salină saturată (10 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a da produsul brut, care se purifică prin cromatografia pe coloană pe silicagel (eter de petrol/acetat de etil = 5:1 ~ 1:1), se obţine compusul 262 (2,1 g, 92%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (s, 1H), 7.68-7.65 (m, 1H), 7.35-7.26 (m, 1H), 4.66 (s, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.47 (s, 9H). LCMS m/z 308 [M-55]+.
Etapa 8:
La o soluţie de compus 262 (0,45 g, 1,23 mmol) în MeOH (80 ml) se adaugă Pd/C (150 mg) la temperatura camerei. Amestecul rezultat se purjează cu H2 de trei ori şi se agită sub o presiune de H2 (15 psi) la temperatura camerei timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 3:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se filtrează şi se spală cu MeOH (30 ml). Filtratul se concentrează în vid pentru a da produsul brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/acetat de etil = 5:1), se obţine compusul 263 (0,18 g, 51%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.52 (s, 1H), 7.64-7.50 (m, 2H), 7.27 (s, 1H), 4.59 (s, 2H), 2.98 (s, 3H), 1.50 (s, 9H)
Etapa 9:
La o soluţie de compus 263 (0,18 g, 0,627 mmol) în CH2CI2 (10 ml) se adaugă HCI(g)/EtOAc (7 N, 20 ml) la temperatura camerei. Amestecul rezultat se agită la temperatura camerei timp de 12 ore. Amestecul se concentrează în vid, se obţine compusul 264 (0,15 g, 100%) ca o substanţă solidă albă.
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 9.48 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.15-8.05 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 2.85 (s, 3H)
Prepararea 3-((metilamino)metil)izoxazol-5-carbonitrilului (Compusul 272)
Etapa 1:
La o soluţie agitată de compus 265 (52 g, 0,64 mol) în H2O (830 ml) se adaugă NH2OH.HCl (50 g, 0,71 mol) şi NaOAc (59 g, 0,71 mol) la temperatura camerei. După adăugare, amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 oră. Apoi, soluţia se extrage cu MTBE (2 x 500 ml), straturile organice combinate se spală cu o soluţie salină saturată (200 ml x 3), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează pentru a da compusul brut 266 (40 g) ca un ulei galben deschis, care se utilizează în etapa următoare fără purificare.
Etapa 2:
La o soluţie agitată de compus 266 (40 g, 0,437 mol) în THF (150 ml) se adaugă prin picurare propiolat de etil (50 ml, 0,5 moli) la 0°C. La acest amestec se adaugă prin picurare NaOCl (10%, 1,5 l) la 0°C. După adăugare, amestecul se agită la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul se concentrează pentru a elimina THF, se extrage cu acetat de etil (2 x 500 ml). Straturile organice reunite se spală cu o soluţie salină saturată (200 ml x 3), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează pentru a da un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (Rf ~ 0,5, eter de petrol/acetat de etil = 10:1-5:1), se obţine compusul 267 (11 g, 12,2%) ca o substanţă solidă galben deschisă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.05 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.49-4.41 (m, 2H), 11.46-1.43 (t, 3H).
Etapa 3:
La o soluţie agitată de NH3(g) în MeOH (12N, 100 ml) se adaugă compusul 267 (11 g, 0,058 moli) la 0°C. După adăugare, amestecul se agită la temperatura camerei timp de 10 minute. TLC (eter de petrol/acetat de etil = 1:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se concentrează pentru a da un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (Rf = 0,2, eter de petrol/acetat de etil = 1:1-2:1), se obţine compusul 268 (6,5 g, 70%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.06 (s, 1H), 6.2 (s, 1H), 5.74 (s, 1H), 4.63 (s, 2H),
Etapa 4:
Această reacţie se conduce în 3 x 2 g loturi. Un amestec de compus 268 (2 g, 13 mmol) şi metilamină (2M în THF, 15 ml) se încălzeşte într-un vas etanş la 110°C timp de 18 ore. TLC (EtOAc) indică finalizarea reacţiei. Amestecurile de reacţie se combină, se filtrează şi filtratele se concentrează pentru a obţine compusul brut 269 (2,5 g, 43%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.00 (s, 1H), 3.89-3.88 (s, 1H), 2.44 (s, 3H)
Etapa 5:
La o soluţie agitată de compus 269 (2,5 g, 16 mmol) şi Boc2O (5,2 g, 24 mmol) în THF uscat (30 ml) se adaugă TEA (3,2 g, 32 mol) la 0°C. După adăugare, amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc = 1:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se concentrează pentru a da un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel (Rf = 0,46, eter de petrol/EtOAc = 3:1), se obţine compusul 270 (2,5 g, 61%) sub formă de ulei de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (s, 1H), 6.51 (s, 1H), 6.02 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.89-2.86 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
Etapa 6:
La o soluţie agitată de compus 270 (2,5 g, 10 mmol) şi TEA (4,2 ml, 30 mmol) în DCM uscat (30 ml) se adaugă TFAA (4,32 g, 20 mol) la 0°C într-o atmosferă de azot. După adăugare, amestecul se agită la 0°C timp de 12 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc = 3:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se spală cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (50 ml) şi o soluţie salină saturată (50 ml x 2), se usucă pe Na2SO4, se concentrează pentru a da un reziduu, care se purificat prin cromatografie pe coloană de silicagel (Rf = 0,4, eter de petrol/EtOAc = 10:1), se obţine compusul 271 (1,3 g, 56,5%) sub forma unui ulei galben deschis.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 6.96 (s, 1H), 4.52 (s, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.47 (s, 9H)
Etapa 7:
La o soluţie agitată de compus 271 (1,3 g, 5,5 mmol) în EtOAc (2 ml) se adaugă HCI(g)/EtOAc (6N, 10 ml) la temperatura camerei. După adăugare, amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc = 1:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se concentrează pentru a obţine compusul 272 (1 g, 100%) sub formă de sare de hidroclorură.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.72 (s, 2H), 7.85 (s, 1H), 4.43 (s, 2H), 2.63 (s, 3H).
Prepararea (1R)-1-(3,5-difluor-2-iodofenil)etanolului (Compusul 279)
Etapa 1:
Acidul 3,5-difluorbenzoic (80 g, 506 mmol) şi acidul sulfuric (250 ml) se agită la temperatura camerei timp de o oră. Apoi se adaugă acid azotic (90 ml), menţinând temperatura internă sub 45°C cu o baie de apă. Amestecul se lasă la temperatura camerei peste noapte. Reacţia se toarnă încet în gheaţă şi substanţa solidă rezultată se filtrează şi se spală cu apă rece pentru a se obţine compusul 273 ca o substanţă solidă (93,0 g, randament 91%) de culoare albă. Acest material se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.01(ddd, J=10.9, 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.71( dt, J= 8.4, 2.2 Hz, 1H).
Etapa 2:
Compusul 273 (80 g, 394 mmol) şi paladiu pe carbon (9 g, 10% din greutate) în EtOAc (900 ml) se agită la temperatura camerei sub o atmosferă de H2 (50 bari) timp de 4 ore. Amestecul de reacţie se filtrează pe un strat de silice şi celite şi solventul se elimină în vid pentru a obţine compusul 274 ca o substanţă solidă galben pală (67,39 g, randament 99%, ~95% puritate -RMN). Acest material se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.39 (ddd, J= 11.5, 8.4, 3.0Hz, 1H), 7.3 (ddd, J=9.6, 3.0, 1.8 Hz, 1H)
Etapa 3:
Compusul 274 (53,8 g, 311 mmol) se dizolvă într-o soluţie apoasă de HCl (2M, 800 ml) şi se răceşte la 0-50C. Nitritul de sodiu (21,44 g, 311mmol) se dizolvă în apă (344 ml) şi se adaugă la soluţia anterioară timp de 15 minute. Acest amestec se agită la 0-50 C timp de 2 ore apoi se transferă într-un balon conic şi se păstrează la rece. Într-un nou balon cu fund rotund se adaugă iodură de potasiu (103,25 g, 622 mmol) şi iodură de cupru (29,61 g, 156mmol) în apă (344 ml). Acest amestec se răceşte la 0-50C, apoi lent se adaugă amestecul anterior. După adăugare, amestecul de reacţie se lasă să se încălzească până la temperatura camerei şi se agită timp de 16 ore. Suspensia se filtrează şi substanţă solidă format se suspendează în acetat de etil (860 ml) pentru 1 oră. Această soluţie se filtrează din nou şi lichidele iniţiale se spală cu metabisulfat de sodiu (10%, 4*600 ml) şi o soluţie salină saturată (600 ml). După uscare pe MgSO4 şi eliminarea solvenţilor în vid, compusul 275 se izolează sub formă de substanţă solidă galben pală (55,35 g, randament 63%, 90% puritate - RMN).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (ddd, J=8.5, 2.9, 1.5 Hz, 1H), 7.07 (J=7.8, 2.8 Hz, 1H), [M-H+]-282.74.
Etapa 4:
Clorura de tionil (142 ml, 1,940 mmol) se adaugă la compusul 275 (55,0 g, 194 mmol) şi amestecul se încălzeşte la 80°C timp de 3,5 ore. Amestecul de reacţia apoi se răceşte până la temperatura camerei şi clorură de tionil se elimină sub presiune redusă şi apoi se azeotropează cu toluen. Compus 276 se izolează ca un ulei portocaliu (56 g, cantitativ).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ?7.6 (ddd, J=8.4, 2.8, 1.4 Hz, 1H), 7.09 (td, J= 7.7, 2.8 Hz, 1H), [M+H+]-298.
Etapa 5:
Această reacţie se realizează în 7 loturi de câte 5 g fiecare de compus 276. Clorura de magneziu (2,35 g, 24,6 mmol) şi dietil malonatul (3,95 g, 24,6 mmol) se suspendează în acetonitril (50 ml). Amestecul rezultat se răceşte până la 00 C, apoi se adaugă trietilamină (3,42 ml, 24,6 mmol) prin picurare la 0°C şi amestecul de reacţie se agită timp de 45 min la 0 C. La acest amestec la 00 C se adaugă rapid o soluţie de compus 276 (5 g, 16,4 mmol) în acetonitril (20 ml ). Soluţia se încălzeşte până la temperatura camerei şi se agită timp de 3 ore. Solvenţii se elimină sub presiune redusă şi reziduul se diluează cu EtOAc (350 ml) şi o soluţie apoasă de HCl (1M, 300 ml). Faza apoasă se spală cu EtOAc (3 * 300 ml), apoi fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi solvenţii se elimină sub presiune redusă, se obţine compusul 277 sub forma unui ulei de culoare portocalie (68,9 g brut combinat)
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.49-7.43 (m, 1H), 7.22 (ddd, J= 8.5, 2.7, 1.2 Hz, 1H), 4.11-3.99 (m, 4H), 1.99 (s, 1H), 1.20 (m, 6H); [M-H+]= 424.89, 426.14, 426.92 (10/1).
Etapa 6:
Această reacţie se realizează în 2 loturi care au fost combinate înainte de iniţiere etapei (37,6 g + 31.34 g). Compusul 277 (37,6 g, 88,2 mol) şi clorura de litiu (3,74 g, 88,2 mmol) se dizolvă în DMF (170 ml) şi apă (17 ml) şi se încălzeşte la 100 C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie se lasă să se răcească până la temperatura camerei, apoi se adaugă apă (150 ml) şi TBME (150 ml). Fazele se separă şi stratul apos se spală cu TBME (3 * 150 ml). Fazele organice se combină şi se spală cu apă (500 ml), se usucă pe MgSO4, se filtrează, apoi se evaporă la presiune redusă. Reziduul se purifică prin flash cromatografie rapidă uscată (eluant: Hept/EtOAc 98:2 până la 9:1, se obţine compusul 278 sub formă de substanţă solidă portocalie (21,34 g, randament 65% în 3 etape, 88% pur prin LCMS).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ??7.53-7.51 (m, 1H), 7.50-7.48 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), [M-F+MeCN]= 293.03, 293.79(1/10).
Etapa 7:
O soluţie de (+)DIP-CI (17,1 g, 53,2 mmol) în THF (24 ml) se răceşte până la -35°C. Apoi se adaugă prin picurare o soluţie de compus 278 (7,5 g, 26,5 mmol) în THF (20 ml), menţinând temperatura internă a reacţiei între -35 şi -30°C. Amestecul de reacţia se lasă să se încălzească până la temperatura camerei şi se agită timp de 12 ore. Analiza TLC confirmă finalizarea reacţiei. Solvenţii se elimină în vid şi reziduul se diluează în TBME (64,5 ml). Se adaugă un amestec de dietanolamină (9,16 g, 87,45 mmol) în etanol / THF (3,75 ml/7,5 ml). Amestecul de reacţie se agită timp de 3 ore în reflux, apoi se răceşte până la temperatura camerei şi se filtrează. Lichidele iniţiale se concentrează în vid şi reziduul rezultat se purifică prin cromatografie pe coloană (eluant: Hep/EtOAc 99:1 până la 9:1). Uleiul incolor obţinut se purifică suplimentar prin recristalizare din heptan pentru a obţine compusul 279 sub forma unei substanţe solide albe (5,02 g, randament 67%, 95% pur prin RMN, 99% ee - analiza GC chirală).
1HRMN (400 MHz, d6-DMSO) δ 7.28-7.12 (m, 2H), 5.64 (d, J= 4.2 Hz, 1H), 4.86 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 1.27 (d, J+ 6.4 Hz, 3H), [M-F+H2O-H+]-279.12/280.92 (1:1), HPLC (coloana CP-chiralsil-dex- CB ): 99% ee; Rt(minor)- 18.23 min; Rt(major)-18.55min; 40C până la 225C la 6C per minut.
Prepararea di-terţ-butil[(4-brom-5-cian-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]imido-dicarbonatului (Compusul 282)
Etapa 1:
O soluţie de compus 280 (10 g, 0,21 mol) în NH3(g)/MeOH (150 ml) se agită la 45°C peste noapte într-un tub închis. TLC (eter de petrol/EtOAc = 3: 1) indică consumul compusului 9. Amestecul de reacţie se concentrează. Reziduul se recristalizează din CH2CI2/eter de petrol pentru a se obţine compusul 281 (6,6 g, 72,6%) sub forma unei substanţe solide maro pale.
1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 8.00 (s, 1H),7.82 (s, 1H), 4.64 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 1.38 (s, 18H)
Etapa 2:
La un amestec de compus 281 (58 g, 20,5 mol) şi Et3N (4,6 g, 45,6 mmol) în CH2CI2 uscat (100 ml) se adaugă TFAA (6,4 g, 30,5 mol) în picături la 0°C ~ -5°C. După adiţie amestecul se agită la 0°C timp de 1,5 ore. TLC (eter de petrol:EtOAc = 1:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se diluează cu CH2CI2 (100 ml), se spală cu 5%acid citric (50 ml), soluţie sat. de NaHCO3 (50 ml) şi soluţie salină saturată (50 ml), se usucă pe sulfat de sodiu ş se concentrează. Reziduul se purifică prin Biotage (eter de petrol/EtOAc 6/1, Rf = 0,5), se obţine compusul 282 (5,8 g, 92,2%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) ? 4.797 (s, 2H), 3.988 (s, 3H), 1.481 (s, 18H). LC-MS: m/z for C16H23BrN4O4 [M+Na]+ 439.2.
Prepararea metil 2-{1-[(3-amino-6-bromopirazin-2-il)oxi]etil}-4-fluorbenzoatului (283).
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 89 se utilizează pentru prepararea compusului 283.
Prepararea metil 2-{[(3-amino-6-bromopirazin-2-il)oxi]metil}-4-fluorbenzoatului (Compusul 287)
Etapa 1:
Compusul 284 (5,00 g, 18.80mmol) se dizolvă în THF (50 ml) şi răceşte până la 0°C într-o atmosferă de azot. Bor-dimetilsulfură (3.57ml, 37.60mmol) se adaugă prin picurare cu agitare şi amestecul de reacţie se încălzeşte până la temperatura camerei. La temperatura camerei se agită timp de 16 ore. Amestecul de reacţie se stinge prin turnarea cu precauţie peste gheaţă şi adiţia soluţiei apoase de 10% K2CO3 (50 ml). Amestecul se extrage cu DCM (2 x 50 ml) şi extractele organice combinate se usucă peste MgSO4 şi se concentrează în vid pentru a obţine compusul 285 sub forma unei substanţe solide incolore (4,80 g, randament 91%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.68 (dd, 1H, J = Hz), 7.19 (dd, 1H, J = Hz), 6.70 (td, 1H, J = Hz), 4.57 (d, 2H, J = Hz), 1.95 (t, 1H, J = Hz).
Etapa 2:
Compusul 285 (4,80 g, 19.05 mmol) se dizolvă în THF uscat (80 ml) şi se răceşte până la 0°C într-o atmosferă de azot. Se adaugă NaH (60% dispersie în ulei mineral, 831mg, 20.77mmol) în porţii şi amestecul se agită timp de 30 minute la temperatura camerei. Se răceşte iarăşi până la 0°C şi se adaugă o soluţie de 3,5-dibromopyrazin-2-amină (4.38g, 17.31mmol) în THF (40 ml). Apoi amestecul de reacţie se încălzeşte în reflux timp de 18 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se evaporă în vid pentru a da un ulei maro închis. La acest ulei se adaugă 10% soluţie apoasă K2CO3 (100 ml) şi se extrage cu EtOAc (3 x 100 ml). Extractele organice reunite se spală cu soluţie salină saturată (100 ml), se uscă pe MgSO4 şi se evaporă în vid pentru a da o substanţă solidă de culoare cafenie. Aceasta se purifică prin flash cromatografie, eludare cu DCM:heptani 3:1 şi apoi DCM, se obţine compusul 286 sub forma unei substanţe solide galben pală (5,80 g, randament79%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.84 (dd, 1H, J = 8.7, 5.5 Hz), 7.70 (s, 1H), 7.21 (dd, 1H, J = 9.7, 3.0 Hz), 6.84 (td, 1H, J = 8.3, 3.0 Hz), 5.38 (s, 2H), 4.82 (br. s, 2H); [MH+]-425.80.
Etapa 3:
Compusul 286 (5.20g, 12.26mmol) parţial se suspendează în metanol (50 ml) şi se adaugă THF (25 ml) până la dizolvare într-un balon de reacţie. Se adaugă DIPEA (10.61 ml, 61.30 mmol), DPE-Phos (792mg, 12mol%) şi Pd(OAc)2 (165 mg, 6 mol%). Balonul de reacţie s umple cu CO (60 psi) şi amestecul de reacţie se încălzeşte la 40°C timp de 3 ore. Amestecul de reacţie se răceşte până la temperatura ambiantă şi apoi se evaporă în vid pentru a da o substanţă solidă mov. Aceasta se triturează în DCM fierbinte, apoi se răceşte înainte de filtrare cu formarea unei substanţe galbene pură semnificativ de compus 4 (2,65 g, randament 61%). Filtratul se purifică prin flash cromatografie, eludare cu 25-33% acetat de etil în heptani pentru a se forma o cantitate mai mare de compus 287 sub forma unei substanţe solide de culoare brună (540 mg randament 12%). Se obţine un total de 3,19 g (randament 73%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8.06 (dd, 1H, J = 8.7, 5.9 Hz), 7.69 (s, 1H), 7.24 (dd, 1H, J = 9.9, 2.6 Hz), 7.08 (ddd, 1H, J = 8.7, 7.8, 2.7 Hz), 5.82 (s, 2H), 4.81 (br. s, 2H), 3.90 (s, 3H), [MH+]-358.02.
Prepararea 1-(5-etil-1,2-tiazol-3-il)-N-metilmetanaminei (293).
Etapa 1:
Un amestec de compus 288 (13 g, 73 mmol), AIBN (1,19 g, 7,3 mmol) şi NBS (32,5 g, 182,5 mmol) în cloroform (200 ml) se conduce în reflux într-o atmosferă de azot timp de 24 ore. Amestecul de reacţie se concentrează în vid pentru a da un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eludare cu eter de petrol/EtOAc 200/1 pentru a se obţine compusul 289 (4 g, 21,5%) sub formă de ulei de culoare galbenă.
Etapa 2:
La o soluţie agitată de terţ-butil metilcarbamat de (2,4 g, 18,7 mmol) în DMF (30 ml) se adaugă NaH (0,75 g, 17,8 mmol, 60% în ulei mineral) la 0°C într-o atmosferă de azot. După adăugare, amestecul de reacţie se agită la 0°C timp de 1 oră. Compusul 289 (4 g, 15,6 mmol) se adaugă la amestec la 0°C şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie se diluează cu H2O (100 ml) şi se extrage cu EtOAc (100 ml x 3). Straturile organice reunite se spală cu soluţie salină saturată (100 ml x 3), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eludare cu eter de petrol/EtOAc 20/1 pentru a se obţine compusul 290 (2,5 g, 53,2%) sub formă de ulei de culoare galbenă.
Etapa 3:
Un amestec de compus 290 (2,5 g, 8,2 mmol), tributil(etenil)staniu (3,7 g, 12,3 mmol) şi Pd(PPh3)4 (0,474 g, 0,41 mmol) în toluen uscat (30 ml) se conduce în reflux într-o atmosferă de azot timp de 4 ore. Amestecul de reacţie se concentrează în vid pentru a da reziduul, care se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eludare cu eter de petrol/EtOAc 50/1~10/1 pentru a se obţine compusul 291 (1,6 g, 62,5%) sub formă de ulei de culoare galbenă.
Etapa 4:
Un amestec de compus 291 (1,6 g, 6,3 mmol) şi Pd/C (180 mg) în EtOAc (30 ml) se agită la 30°C sub hidrogen timp de 16 ore. Amestecul de reacţie se filtrează şi filtratul se concentrează în vid pentru a da un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană de silicagel, eludare cu eter de petrol/EtOAc 50/1~10/1 pentru a se obţine compusul 292 (1,0 g, 62,1%) ca ulei galben deschis.
1H RMN (400 MHz, MeOD): δ 6.973 (s, 1H), 4.50 (s, 2H), 2.96-3.0 (q, 2H), 2.93-2.91 (t, 3H), 1.53 (s, 9H), 1.35-1.28 (t, 3H) LC-MS: 127144-146-P m/z for C12H20N2O2S [M-boc+H]+ 157.0
Etapa 5:
La o soluţie de compus 292 (0,42 g, 1,6 mmol) în EtOAc (10 ml) se adaugă prin picurare HCI(g)/EtOAc (5 ml) şi se agită la temperatura camerei timp de 5 ore. Amestecul se concentrează pentru a obţine compusul 293 sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă (0,32 g, 100%).
1H RMN (400 MHz, D2O): δ 7.17 (s, 1H), 4.33 (s, 2H), 2.98-2.92 (q, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.32-1.29 (t, 3H).
Prepararea terţ-butil [(4-brom-3-metoxi-1,2-oxazol-5-il)metil]metilcarbamatului (299).
Etapa 1:
La o soluţie de acid 3-metoxiizoxazol-5-carboxilic 294 (7,6 g, 53.14mmol) în tetrahidrofuran anhidru (80 ml) la 0°C într-o atmosferă de azot se adaugă în picături timp de 10 minute o soluţie de bor-dimetilsulfură (5,18 g, 6,47 ml, 69,0 mmol) în THF (30 ml). Amestecul se lasă să se încălzească până la temperatura camerei şi apoi se încălzeşte la 60°C timp de 2 ore, apoi se răceşte până la temperatura camerei. Amestecul se stinge cu precauţie prin adiţia în picături a 10 ml de apă, se agită timp de 10 minute, apoi se extrage cu EtOAc (2 x 80 ml), se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se izolează solventul în vid pentru a obţine compusul 295 ca un ulei galben pal (6,0 g, 88%).
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.087 (s, 1H), 4.438 (s, 2H), 5.60 (br.s, 1H), 3.867 (s, 3H), [M+H 130.03].
Etapa 2:
La o soluţie de compus 295 (411mg, 3,18 mmol) în diclormetan (5 ml) la 0°C într-o atmosferă de azot se adaugă trifenilfosfină (833mg, 3,18 mmol) şi carbontetrabromură (1.029g, 3.10 mmol) (proaspăt uscată prin azeotropinizare de 3 ori cu toluen). Amestecul, care a devenit portocaliu, se agită la 0°C timp de 1 oră, apoi se lasă să se încălzească până la temperatura camerei. Amestecul se concentrează prin eliminarea solventului în vid, apoi se purifică prin cromatografie pe coloană, eludare cu 3:1 heptan:EtOAc, rezultă compusul 296 ca un ulei incolor (486mg, 81%).
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 6.350 (s, 1H), 4.696 (s, 2H), 3.889 (s, 3H, [M+H 192.2 şi 194.2].
Etapa 3:
La o soluţie de compus 296 (4,4 g, 23 mmol) în dimetilformamidă anhidră (20 ml) se adaugă la temperatura camerei N-bromsuccinimidă (4,1 g, 23,1 mmol) şi amestecul se încălzeşte la 45°C timp de 2 ore. Se adaugă în continuare N-bromsuccinimidă (2,0 g, 11,3 mmol) şi amestecul se agită la 45°C timp de 2 ore. Se adaugă în continuare N-bromsuccinimidă (1,3 g, 7,4 mmol) şi amestecul se agită peste noapte la temperatura camerei. Se adaugă în continuare N-bromsuccinimidă (1,1 g, 11,3 mmol) şi amestecul se agită la 45°C peste noapte. Amestecul se concentrează prin eliminarea solventului în vid, apoi se extrage cu EtOAc (2 x 100 ml), stratul organic se spală cu apă (50 ml), soluţie salină saturată (20 ml), se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se înlătură solventul în vid. Reziduul se adaugă la 0,9 g de produs impur dintr-o altă reacţie identică şi se purifică prin flash cromatografie pe coloană, eludare cu 100:0- 80:20 heptan: EtOAc, se obţine compusul 297 ca un ulei incolor, care mai târziu se cristalizează la şedere într-o substanţă solidă incoloră (5,66 g, 91% - luând în considerare materialul adăugat pe coloană, randament calculate 78%).
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 4.72 (s, 2H), 3.98 (s, 3H).
Etapa 4:
La o soluţie de metilamină 33% în etanol (77ml, 653 mmol) la 0°C într-o atmosferă de azot se adaugă în picături timp de 10 min o soluţie de compus 297 în etanol (20 ml) şi amestecul se lasă să se încălzească la temperatura camerei peste noapte. Amestecul se concentrează prin eliminarea solventului în vid, apoi se adaugă o soluţie apoasă de carbonat acid de sodiu saturată (20 ml), apoi amestecul se extrage cu EtOAc (100 ml), se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se înlătură solventul în vid pentru a da compusul 298 sub forma de ulei galben (4,5 g, 93,5%).
1H RMN (400 MHz, d6-DMSO): δ 3.956 (s, 3H), 3.686 (s, 2H), 2.287 (br.s, 1H), 2.234 (s, 3H), [M+H 220.95 şi 222.95].
Etapa 5:
La o soluţie de compus 298 (4,5 g, 20,4 mmol) în diclormetan la temperatura camerei într-o atmosferă de azot se adaugă trietilamină (2,12 g, 2,92 ml, 21 mmol), apoi în porţii peste 3 minute - diterţ-butildicarbonat (4,58 g, 21 mmol ). Se observă o efervescenţă uşoară. Amestecul se agită la temperatura camerei într-o atmosferă de azot timp de 3 ore. Amestecul se concentrează prin îndepărtarea solventului în vid, se azeotropează cu heptan 150ml, apoi reziduul se distribuie între EtOAc (100 ml) şi apă (20 ml). Stratul organic se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se izolează solventul în vid pentru a da compusul 299 (6 g, randament 92%).
Prepararea 1-(3-etil-1,2-tiazol-5-il)-N-metilmetanaminei (305).
Etapa 1:
O soluţie de compus 300 (55 g, 0.39mol) în THF uscat (600 ml) se adaugă la n-BuLi (157 ml, 0,39 mol, 2,5 M) în picături la -70°C sub N2. După adăugare, amestecul se agită la -70°C timp de 1 oră. Amestecul se încălzeşte până la -20°C şi se agită la această temperatură timp de 20 min. Amestecul de reacţie se răceşte până la -70°C şi se transferă cu un ac cu două capete la o soluţie de anhidridă propanoică (61,3 g, 0,47 mol) în THF uscat (400 ml) de asemenea păstrate la -70°C. Amestecul de reacţie se lasă să se încălzească lent până la temperatura camerei şi se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie se diluează cu soluţie saturată de NH4CI (500 ml) şi EtOAc (500 ml) şi se separă. Stratul apos se extrage cu EtOAc (500 ml x 3). Straturile organice reunite se spală cu soluţie salină saturată (500 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează. Reziduul se distilează sub presiune redusă pentru a se obţine compusul 301 (50 g, 65,7%) sub formă de ulei de culoare galbenă.
Etapa 2:
La un amestec de compus 301 (58 g, 0,296 mol) în H2O (1 l) se adaugă NH2OSO3H (36.78 g, 0,326 mol) la 0°C şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 4 ore. La amestec cu precauţie se adaugă NaHCO3 (27.38 g, 0,326 mol). Apoi se adaugă Nash (24,86 g, 0.444mol) şi amestecul se conduce în reflux peste noapte. TLC (eter de petrol:EtOAc = 3:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se filtrează. Filtratul se extrage cu EtOAc (500 ml x 3). Straturile organice reunite se spală cu soluţie salină saturată (500 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează. Reziduul se purifică cu coloană cu silicagel, eludare cu eter de petrol/EtOAc 15/1~10/1 pentru a da compusul 302 (8 g, 19%) sub formă de ulei brun.
Etapa 3:
La o soluţie de compus 302 (8 g, 55,9 mmol) şi Et3N (16,9 g, 0,168 mol) în CH2CI2 anhidru (100 ml) se adaugă MsCI (8,32 g, 72,7 mmol) în picături la 0°C. După adăugare, amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. TLC (eter de petrol:EtOAc = 3:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se diluează cu EtOAc (250 ml) şi se filtrează. Filtratul se spală cu o soluţie salină saturată (50 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează pentru a obţine compusul 303 (11 g, 87%) sub formă de lichid brun.
Etapa 4:
La o soluţie de terţ-butil metilcarbamat (11 g, 90.5mmol) în DMF uscat (100 ml) se adaugă NaH (3,6 g, 90,5 mmol, 60% în ulei) în porţii la 0°C sub N2. După adăugare, amestecul de reacţie se agită la 0°C timp de 30 min. Compusul 303 (10 g, 45,2 mmol) se adaugă la amestec la 0°C şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 4 ore. Amestecul de reacţie se diluează cu H2O (100 ml) şi se extrage cu EtOAc (100 ml x 3). Straturile organice reunite se spală cu soluţie salină saturată (100 ml x 3), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează. Reziduul se purifică prin HPLC prep. în condiţii bazice, se obţine compusul 304 (3 g, 26%) ca un ulei galben.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6.926 (s, 1H), 4.626 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 2.84-2.86 (q, 2H), 1.53 (s, 9H), 1.33-1.36 (t, 3H), [M+H]+ 257.
Etapa 5:
La o soluţie de compus 304 (0,42 g, 1,6 mmol) în EtOAc (10 ml) se adaugă prin picurare HCI(g)/EtOAc (5 ml) şi se agită la temperatura camerei timp de 8 ore. Amestecul se concentrează pentru a obţine compusul 305 (0,32 g, 100%) ca o substanţă solidă albă.
1H RMN (400 MHz, D2O): ? 7.30 (s, 1H), 4.51 (s, 2H), 2.81-2.75 (q, 2H), 2.72 (s, 3H), 1.222-1.18 (t, 3H).
Prepararea terţ-butil [2-(4-brom-5-metoxipiridin-2-il)etil]metil-carbamatului (314).
Etapa 1:
KOH (141 g, 2,52 mol) se adaugă la o soluţie de 2-metil-3-hidroxi piridină (55,0 g, 0,50 mol) în DMSO (840 ml). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 oră (KOH nu se dizolvă complet) apoi se răceşte la 0°C. Se adaugă în picături Mel (34,6 ml, 0,55 mol), apoi masa de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 18 ore. Apa (1,25 l) se adaugă lent la amestecul de reacţie. Faza apoasă se extrage cu MTBE (3 x 500 ml), apoi cu EtOAc (3 x 400 ml). Faza apoasă se saturează cu clorură de sodiu, apoi se extrage din nou cu EtOAc (3 x 200 ml). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid cu precauţie (produsul este volatil). Uleiul obţinut se purifică prin cromatografie pe coloană (eluant: heptani: EtOAc 1:1 până la 0:1) pentru a se obţine compusul 306 (44,1 g, randament 71%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 3.1 Hz, 1H), 7.27 (dd, J = 8.5, 3.1 Hz, 1H), 7.16 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.38 (s, 3H).
Etapa 2:
La o soluţie de compus 306 (44,1 g, 358 mmol) în DCM (890 ml) se adaugă Na2SO4 (76,2 g, 537 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 15 minute apoi se adaugă mCPBA (88,0 g, 358 mmol) în porţii (proces exoterm). Reacţia se agită la temperatura camerei timp de 20 ore. Se adaugă o cantitate suplimentară de mCPBA (8,0 g, 36 mmol) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3 ore. Amestecul de reacţie se filtrează, apoi se spală cu 1 M KOH (500 ml). Faza apoasă se extrage cu DCM (3 x 200 ml), apoi fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Uleiul obţinut se dizolvă în DCM (600 ml), apoi se adaugă Na2SO4 (17 g), urmat de adiţia mCPBA (8,0 g). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 20 ore, apoi se spală cu o 1M KOH (500 ml). Faza apoasă se saturată cu clorură de sodiu şi se extrage cu DCM (3 x 300 ml). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid pentru a obţine compusul 307 sub formă unei substanţe solide albe (28,7 g, randament 56%,).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.07 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J = 8.8, 2.5 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
Etapa 3:
Apa (100 ml) se adaugă prin picurare la silicagel (280 g). Amestecul se agită 30 min la temperatura camerei pentru a se obţine o pulbere pufoasă. Se adaugă DCM (420 ml), amestecul se agită pentru a se obţine o suspensie omogenă, apoi o soluţie de compus 307 (27,7 g, 199 mmol) în DCM (275 ml). După obţinerea unei suspensii omogene, se adaugă o soluţie de Br2 în DCM (1 M, 285 ml, 199 mmol) în picături timp de 30 minute. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 18 ore. Se adaugă o porţie suplimentară de silicagel (100 g) şi soluţie de Br2 în DCM (1 M, 142 ml, 100 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 8 ore, apoi se adaugă aceeaşi cantitate de silicagel şi soluţie de Br2. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 18 ore, apoi se filtrează. Tamponul de silice se clăteşte cu EtOAc (500 ml), apoi cu un amestec DCM/MeOH (8:2, 400 ml). Lichidele iniţiale se concentrează în vid, se redizolvă în DCM (500 ml) şi această soluţie se spală cu o soluţie apoasă 10% de metabisulfit de sodiu (250 ml). Fazele se separa. Faza apoasă se satură cu clorură de sodiu, apoi cu precauţie se extrage cu DCM (8 x 150 ml). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează. Uleiul obţinut se purifică prin flash cromatografie pe coloană (eluant: EtOAc/MeOH de la 15:1 până la 8:1). Substanţele solide izolate (27 g, amestec de 4-brom şi 2-brom piridină ~ 6:4) se suspendă în EtOAc (100 ml) şi se triturează timp de 1 oră. Substanţa solidă se filtrează (pulbere albă, 24 g), apoi se suspendă în DCM (100 ml) şi se agită în reflux timp de 2 ore. Suspensia se răceşte până la temperatura camerei şi substanţa solidă se filtrează pentru a se obţine compusul 308. Soluţiile iniţiale se concentrează şi se suspendă în DCM, se triturează repetat pentru a da un al doilea lot de compus 308 (pulbere de culoare albă, 14,9 g, 34% randament) . Amestecul de fracţii rămase (8,0 g, amestec 1:1) se purifică prin cromatografie de coloană (eluant: EtOAc/MeOH de la 15:1 până la 8:1) pentru a se obţine un compus suplimentar 308 sub forma unei pulberi de culoare albă (2,6 g, randament 6% ).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 2.27 (s, 3H).
Etapa 4:
Compusul 308 (2,8 g, 13 mmol) se dizolvă în AC2O (24 ml) şi soluţia se încălzeşte la 60°C timp de 18 ore. Amestecul se concentrează în vid. Se adaugă ciclohexan (50 ml) şi amestecul se concentrează în vid. Aceasta se repetă de 3 ori. Uleiul obţinut se dizolvă în EtOAc (150 ml) şi soluţia se spală cu o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (100 ml). Fazele se separa şi faza apoasă se extrage cu EtOAc (2 x 100 ml). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează în vid pentru a se obţine compusul brut 309, care se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară (cristale de culoare brun deschisă, 3,18 g).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 5.06 (s, 2H), 3.97 (s, 3H), 2.09 (s, 3H).
Etapa 5:
Compusul 309 (3,2 g, 12 mmol) se dizolvă în dioxan (86 ml), apoi se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (2 M, 28 ml). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 18 ore. Soluţia se acidulează cu o soluţie apoasă 1 M de HCI până la pH 7. Faza apoasă se extrage cu EtOAc (3 x 150 ml). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează pentru a da compusul 310 ca un ulei galben pal (2,5 g), care se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 5.43 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 3.95 (s, 3H).
Etapa 6:
Compusul 310 (2,5 g, 12 mmol) se dizolvă în DCM (80 ml), apoi se adaugă trietilamină (2,0 ml, 15 mmol) şi soluţia se răceşte la 0°C. Se adaugă clorură de metansulfonil (1,0 ml, 13 mmol) în picături şi amestecul se agită la 0°C timp de 1 oră. La soluţia răcită cu precauţie se adaugă apă (100 ml). După aflare la temperatura camerei timp de 30 minute, fazele se separă şi faza apoasă se extrage cu DCM (2 x 100 ml). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează în vid (baie cu vaporizator rotativ la temperatura camerei) pentru a obţine compusul 311 sub forma unui ulei brun (3,4 g), care se utilizează direct în etapa următoare (degradarea se observă dacă este păstrat la temperatura camerei timp de 24 ore).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.42 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 5.23 (s, 2H), 4.00 (s, 3H), 3.27 (s, 3H).
Etapa 7:
Compusul 311 (3,4 g, 12 mmol) se dizolvă în ACN (8,5 ml) şi se adaugă 18-crown-6 (4,8 g, 18 mmol), apoi KCN (1,0 g, 15 mmol). Amestecul se încălzeşte la 50°C timp de 1,5 ore, apoi se răceşte până la temperatura camerei. Se adaugă o soluţie apoasă de NaOH (1 M, 200 ml). Fazele se separa şi faza apoasă se extrage cu EtOAc (3 x 100 ml). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează în vid. Uleiul obţinut se purifică prin cromatografie pe coloană (eluant heptan/EtOAc de la 3:1 până la 1:1) pentru a se obţine compusul 312 sub forma unei substanţe solide bej (2,5 g, randament 70% în 4 etape).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.37 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 4.13 (s, 2H), 3.97 (s, 3H).
Etapa 8:
Compusul 312 (2,0 g, 8,8 mmol) se dizolvă în MeOH (135 ml) şi NiCl2.6H2O (0,21 g, 0,88 mmol) apoi se adaugă Boc2O (3,9 g, 18 mmol). Amestecul se răceşte la temperatura de -10°C, apoi se adaugă NaBH4 (1,0 g, 27 mmol) în porţii timp de 9 ore. Se adaugă dietilentriamină (2 ml) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 18 ore. Amestecul se concentrează sub vid, apoi se adaugă EtOAc (100 ml). Soluţia se spală cu o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (100 ml). Fazele se separă şi faza apoasă se extrage cu EtOAc (3 x 100 ml). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Uleiul obţinut se purifică prin cromatografie cu fază inversă (eluanţi H2O/AcCN de la 95:5 până la 5:95). Compusul 313 se obţine ca un ulei incolor (1,0 g, randament 35%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 6.85-6.81 (m, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.24-3.20 (m, 2H), 2.80-2.76 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
Etapa 9:
Compusul 313 (1,0 g, 3,0 mmol) se dizolvă în DMF (135 ml). Soluţia se răceşte la 0°C apoi se adaugă NaH (60% în ulei, 180 mg, 4,5 mmol) în porţii timp de 10 min. Amestecul se agită la 0°C timp de 1 oră, apoi se adaugă Mel (0,19 ml, 3,0 mmol) în picături timp de 10 min. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 3 ore. Soluţia se răceşte din nou la 0°C, apoi cu precauţie se adaugă H2O (100 ml). Amestecul se extrage cu Et2O (3 x 150 ml). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează. Uleiul obţinut se combină cu alte două probe (începând de la 100 mg fiecare) şi se purifică prin cromatografie pe coloană (eluanţi heptani/EtOAc de la 3:1 până la 1:1). Se observă 10% de SM, aşa că proba anterioară se dizolvă în DMF (30 ml), soluţia se răceşte până la 0°C, apoi se adaugă NaH (37 mg, 1,0 mmol) în porţii. Amestecul se agită la 0°C timp de 1 oră, apoi se adaugă Mel (29 pi, 0,45 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 ore, apoi se răceşte la 0°C. Se adaugă cu precauţie apă (50 ml) şi se extrage cu Et2O (3 x 100 ml). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează pentru a da compusul 314 sub forma unui ulei galben pal (920 mg, randament 75%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.28 (s, 1H), 7.54 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.54-3.36 (m, 2H), 2.84 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.74 (s, 3H), 1.48-1.11 (m, 9H).
Prepararea terţ-butil [1-(4-brom-3-metoxi-1-metil-1H-pirazol-5-il)etil]metilcarbamatului (325).
Etapa 1:
Un amestec de compus 315 (55 ml, 0,35 mol) de 1:1 EtOH/H2O (600 ml) se adaugă lent la 0°C o soluţie de 1,1-dimetilhidrazină (25.74 g, 0,44 mol g/g 40% în apă ) în 1:1 EtOH/H2O (200 ml). Soluţia se agită la 0°C timp de 30 minute, apoi se lasă să se încălzească la temperatura camerei timp de 1 oră. Amestecul se concentrează şi reziduul se distribuie între apă (300 ml) şi EtOAc (300 ml). Stratul apos se concentrează pentru a da compusul 316, care se utilizează direct în etapa următoare.
Etapa 2:
Un amestec de compus 316 în HCI 1N (200 ml) se agită la temperatura camerei timp de 1,5 ore. Amestecul se extrage cu DCM (150 ml), stratul apos se concentrează pentru a da reziduul, care se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel, eter de petrol/EtOAc = 6:1), se obţine compusul 317 (13 g, 21%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6.148 (s, 1H), 4.34-4.26 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 1.38-1.30 (m, 3H)
Etapa 3:
Un amestec de compus 317 (4 g, 23,5 mmol), K2CO3 (9,7 g, 70,5 mmol) şi Mel (16,8 g, 0,11 mol) se încălzesc în reflux timp de 3 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc = 6:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se filtrează şi filtratul se concentrează pentru a da reziduul, care se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel, eter de petrol/EtOAc = 20:1) pentru a se obţine compusul 318 (3,5 g, 81%) ca un ulei galben.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 6.18 (s, 1H), 4.34-4.29 (q, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.83 (s, 3H), 1.38-1.34 (t, 3H).
Etapa 4:
La un amestec de compus 318 (2 g, 11,5 mmol) în THF (50 ml) se adaugă LiAIH4 (0,52 g, 13,8 mmol) în porţii la 0°C. După adăugare, amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei peste noapte. TLC (eter de petrol/EtOAc 1/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se stinge cu 20% soluţie apoasă de NaOH (4 ml). Amestecul se filtrează şi filtratul se concentrează în vid pentru a se obţine compusul 319 (1,7 g, ~ 100%) sub forma de ulei incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 5.58 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 4.83 (s, 3H), 3.65 (s, 3H).
Etapa 5:
O soluţie din compus 319 (2 g, 14,3 mmol), MnO2 (6,2 g, 71,4 mmol) în THF uscat (50 ml) se încălzeşte în reflux peste noapte. TLC (eter de petrol/EtOAc 6/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se filtrează şi filtratul (compusul 320) se utilizează direct în etapa următoare.
Etapa 6:
La o soluţie de compus 320 (~ 14,3 mmol) în THF uscat (100 ml) se adaugă MeMgBr (24 ml, 71,4 mmol, 3,0 M) la -50°C. După adăugare, amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 15 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc 6/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se stinge cu soluţie saturată de NH4Cl (20 ml). Amestecul se extrage cu EtOAc (100 ml x 3). Extractele reunite se spală cu soluţie salină saturată (100 ml x 2), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a da reziduul, care se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel, eter de petrol/EtOAc 10/1) pentru a obţine compusul 321 (1,2 g, 55%) ca un ulei galben.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 5.58-5.57 (d, 1H), 4.84-4.80 (q, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.73-3.72 (d, 3H), 2.03-2.02 (bs, 1H), 1.55-1.53 (d, 3H).
Etapa 7:
La o soluţie de compus 321 (1,2 g, 7,6 mmol) şi Et3N (1,1 g, 11,4 mmol) în DCM uscat (30 ml) se adaugă prin picurare MsCI (1,3 g, 11,4 mmol) la 0°C. După adăugare, amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 12 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc 1/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se spală cu soluţie salină saturată (20 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, se formează un reziduu brut, care se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel, eter de petrol/EtOAc 20/1) pentru a obţine compusul 322 (1,2 g , 90%) ca un ulei galben.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 5.61 (s, 1H), 5.04-4.99 (q, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.76 (s, 3H), 1.88-1.86 (d, 3H).
Etapa 8:
O soluţie de compus 322 (0,3 g, 1,72 mmol) într-o soluţie de CH3NH2 (20 ml, 2M în THF) se încălzeşte până la 80°C într-un tub etanş timp de 12 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc 6/1) indică epuizarea completă a amestecului de reacţie. Compusul 323 se utilizează direct în etapa următoare.
Etapa 9:
La un amestec de compus 323 în DCM (20 ml) se adaugă Et3N (347 mg, 3,44 mmol) şi (Boc)2O (743 mg, 3,44 mmol), amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte. TLC (eter de petrol/EtOAc 6/1) indică epuizarea completă a amestecului de reacţie. Amestecul de reacţie se distribuie între apă (20 ml) şi DCM (50 ml). Stratul organic separat se spală cu soluţie salină saturată (50 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a da reziduul, care se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel, eter de petrol/EtOAc 20/1) pentru a obţine compusul 324 (300 mg , 64% în două etape) ca ulei incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 5.59 (s, 1H), 5.47 (br, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.62 (s, 3H), 2.54 (s, 3H), 1.48 (s, 9H); LCMS: m/z for C13H23N3O3 270.3 [M+H]+.
Etapa 10:
La o soluţie de compus 324 (2,1 g, 7,78 mmol) în DCM (20 ml) se adaugă în porţii BNS (1,46 g, 8,16 mmol) la 0°C. După adăugare, amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc 6/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se spală cu soluţie saturată de NaHCO3 (30 ml x 4), soluţie salină saturată (30 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a se obţine compusul 325 (2,5 g, 91%) sub formă de ulei de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 5.79 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.68 (s, 3H), 2.70 (s, 3H), 1.66-1.64 (d, 3H), 1.47 (s, 9H).
Prepararea 5-brom-3-[2-fluor-1-(5-fluor-2-iodfenil)etoxi]pirazin-2-aminei (326).
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru compusul 241 se utilizează pentru prepararea compusului 326.
Prepararea 1-metil-5-[(metilamino)metil]-1H-pirazol-3-carbonitrile (333).
Etapa 1:
Cloracetona (207 ml, 2,59 mol) se adaugă în picături timp de 45 min la o soluţie de DIEA (410 ml, 310 g, 2,40 mol) şi N-metilbenzilamină (286 g, 2,36 mol) în acetonitril (1500 ml), cu menţinerea temperaturii între 18 şi 20°C prin răcire uşoară cu o baie de apă rece. După finalizarea adiţiei baia de răcire se mai menţine timp de încă 30 de minute înainte de a fi eliminată. Se continuă agitarea timp de încă 5,5 ore, timp în care temperatura de reacţie internă creşte până la 27°C timp de 1 oră, se plafonează timp de 2 ore şi apoi lent descreşte. Amestecul de reacţie se concentrează în vid până la aproximativ 1 l apoi se lasă peste noapte. Precipitatul cristalin se elimină prin filtrare, se spală cu acetonitril (50 ml) şi filtratul se concentrează în vid. Filtratul concentrat se preia în EtOAc (1 l) şi se filtrează printr-un strat de silice scurt (1200 ml silice), se spală cu EtOAc (2 x 1 I). Filtratul se concentrează în vid pentru a obţine compusul 327 sub forma unui ulei portocaliu-maro (374 g, 89%).
1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) δ 7.39 - 7.22 (m, 5H), 3.59 (s, 2H), 3.16 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 2.14 (s, 3H).
Etapa 2:
Hidroxidul de paladiu pe carbon (20%, 36 g) şi di-terţ-butil bicarbonatul (565 g, 2,59 mol) se adaugă la o soluţie de compus 327 (439 g, 2,48 moli) în etanol (3.25 l) şi amestecul se hidrogenează la 50°C şi o presiune de 50 psi de H2 timp de 8 ore. Încălzirea se stopează şi reacţia se lasă sub hidrogen timp de week-end. Catalizatorul se îndepărtează prin filtrare prin celite, se spală cu metanol şi solventul se elimină în vid pentru a obţine compusul 328 sub forma unui ulei brun, care conţine o cantitate mică de substanţă solidă suspendată (476.5 g). Acest material se foloseşte fără purificare suplimentară.
1H RMN (400 MHz, Cloroform-d) 2 rotameri δ 4.00 şi 3.90 (2 x s, 2H), 2.92 şi 2.88 (2 x s, 2H), 2.12 (s, 3H), 1.47 şi 1.42 (2 x s, 9H).
Etapa 3:
Un amestec de dietil oxalat (187 ml, 1,38 mol) şi compus 328 (258 g, 1,38 mol) în MeOH (200 ml) se adaugă în picături timp de 30 min la o soluţie de NaOMe în MeOH (5,38 M, 257 ml, 1,38 mol) în metanol (1800 ml). După finalizarea adiţiei, amestecul de reacţie se încălzeşte până la 55°C şi se agită timp de 2 ore. Amestecul de reacţie apoi se încălzeşte la 65°C timp de 30 min, apoi se răceşte până la -7°C. O soluţie de hidroclorură de metilhidrazină în MeOH (preformată prin adiţie prin picurare a HCI conc. [115 ml, 1,38 mol] la o soluţie răcită cu gheaţă de metilhidrazină [72,7 ml, 63,6 g, 1,38 mol] în metanol [100 ml]) se adaugă apoi în picături astfel, încât temperatura să se menţină sub -5°C. După finalizarea adiţiei, amestecul de reacţia se lasă să se încălzească lent până la temperatura camerei şi se agită peste noapte. Amestecul de reacţie se filtrează şi se concentrează în vid. Substanţa semisolidă brună se preia în 10% DCM în heptan (500 ml + 250 ml pentru spălat), se filtrează şi se combină cu materialul din a doua reacţie (207 g de terţ-butil metil(2-oxopropil)carbamat, 1,10 mol). Filtratele combinate se aplicat pe partea superioară a unei flash coloane uscate (3,7 l silice) şi coloana se eludează cu heptani/EtOAc (5-25%), se obţin compuşii 329 şi 330 (în raport de 3:1). Compusul 329: (302 g, 43%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.65 (s, 1H), 4.30 (s, 2H), 4.04 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Etapa 4:
Compusul 330 (7,55 g, 26,6 mmol) se dizolvă în metanol (7 ml), apoi se adaugă o soluţie apoasă de amoniac (35%, 70 ml). Soluţia se agită la temperatura camerei timp de 18 ore. Suspensia formată se filtrează şi substanţa solidă albă izolată se usucă, se obţine compusul 331 (3,4 g, randament 43%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (s, 1H), 7.17 (s, 1H), 6.49 (s, 1H), 4.46 (s, 2H), 3.81 (s, 3H), 2.76 (s, 3H), 1.41 (s, 9H).
Etapa 5:
Compusul 331 (3,4 g, 13 mmol) se dizolvă în piridină (34 ml) şi soluţia se răceşte la 0°C. Se adaugă POCI3 (2,32 ml, 25,4 mmol) în picături, menţinând temperatura sub 25°C. Amestecul apoi se agită la 0°C timp de încă 5 minute şi apoi la temperatura camerei timp de 20 minute. Reacţia se stinge prin adăugare lentă de apă (200 ml).Temperatura amestecului se menţine sub 30°C prin adăugare de gheaţă. La sfârşitul adiţiei amestecul se agită la temperatura camerei timp de 40 minute, apoi se extrage cu EtOAc (3 x 200 ml). Fazele organice se combină, se spală cu o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (200 ml) apoi cu o soluţie salină saturată (200 ml), se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Uleiul brun obţinut se purifică prin cromatografie pe coloană pentru a obţine compusul 332 ca un ulei galben (2,71 g, randament 85%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 6.84 (s, 1H), 4.49 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.77 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
Etapa 6:
Compusul 332 (2,71 g, 10,8 mmol) se dizolvă în DCM (15 ml) şi soluţia se răceşte la 0°C. Se adaugă HCI (4 M în dioxan, 15 ml, 60 mmol) prin picurare, soluţia se agită la 0°C timp de 10 minute, apoi la temperatura camerei timp de 3 ore. Suspensia obţinută se concentrează sub vid până la obţinerea a jumătate din volumul iniţial. Suspensia se filtrează, substanţele solide se clătesc cu DCM (10 ml) şi se usucă, se obţine hidroclorură de compus 333 sub forma unei substanţe solide de culoare albă (1,80 g, randament 90%).
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 6.99 (s, 1H), 4.42 (s, 2H), 4.03 (s, 3H), 2.81 (s, 3H).
Prepararea 1-[5-fluor-2-(pent-4-in-1-iloxi)fenil]etanolului (336).
Etapa 1:
1-(5-fluor-2-hidroxifenil)etanona 334 (5,0 g, 32,5 mmol), K2CO3 (8,96 g, 64,9 mmol) şi Kl (8,08 g, 48,7 mmol) se amestecă în DMF (150 ml). Se adaugă 5-clorpent-1-ină (5,15 ml, 48,7 mmol) şi amestecul se încălzeşte la 80°C timp de 18 ore. LC-MS indică conversia completă. Amestecul se răceşte la temperatura camerei şi se adaugă EtOAc (1 l), apoi se spală cu apă (6 x 200 ml). Faza organică se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Uleiul obţinut se purifică prin cromatografie pe coloană (eluanţi heptani/EtOAc de la 6:1 până la 3: 1), se obţine compusul 335 sub forma unui ulei de culoare galben deschisă (6,82 g, randament 95%, puritate 100% prin LC-MS).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.31 (m, 2H), 7.20 (dd, J = 9.1, 4.2 Hz, 1H), 4.15 (t, J = 6.1 Hz, 2H), 2.83 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.55 (s, 3H), 2.37 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 2.10 - 1.85 (m, 2H).
Etapa 2:
Compusul 335 (6,62 g, 30,1 mmol) se dizolvă în MeOH (120 ml). Soluţia se răceşte la 0°C şi se adaugă NaBH4 (1,47 g, 39,1 mmol) în porţii. Amestecul se agită la 0°C timp de 1 oră, la RT timp de 30 minute. TLC indică finalizarea reacţiei. La amestec se adaugă lent apă (300 ml) şi se extrage cu EtOAc (2 x 200 ml). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Uleiul obţinut se purifică prin cromatografie pe coloană (eluanţi heptani/EtOAc de la 9:1 până la 3:1), se obţine compusul 336 sub forma unui ulei de culoare galben deschisă (6,04 g, randament 90%, 97% puritate prin LC-MS).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.17 (dd, J = 9.7, 3.1 Hz, 1H), 7.05 - 6.85 (m, 2H), 5.13 (d, J = 3.9 Hz, 1H), 4.95 (p, J = 6.2 Hz, 1H), 4.12 - 3.91 (m, 2H), 2.81 (t, J = 2.7 Hz, 1H), 2.34 (td, J = 7.1, 2.7 Hz, 2H), 1.96 - 1.84 (m, 2H), 1.26 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Exemple
Prepararea (5R)-8-amino-3-fluor-5,17-dimetil-13-(metilsulfonil)-16,17-dihidro-7,11-(meten)dibenzo[g,l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-onei (Exemplul 1).
Etapa 1:
Acetatul de paladiu(II) (70 mg, 0,31 mmol) şi cataCXium® A (221 mg, 0,62 mmol) se amestecă împreună în toluen (2,5 ml, degazat) şi soluţia rezultată se adaugă cu o pipetă într-o soluţie agitată de compus 7 (1,10 g, 3,1 mmol), bis-pinacolato dibor (1,6 g, 6,2 mmol) şi CsF (1,87 g, 12,4 mmol) în MeOH/H2O (4:1, 24 ml, degazat) la 50°C. După 4-5 minute amestecul de reacţie devine de o culoare gri închisă/brună şi se adaugă o soluţie de compus 40 (900 mg, 2,4 mmol) în metanol (5 ml, degazat) într-o porţie. Amestecul rezultat se agită apoi în reflux timp de 3 ore, în care timp TLC (acetat de etil/ciclohexan 6:4) indică consumul complet al ambelor bromuri de arii şi conversia la un punct mai polar nou major (Rf = 0,35). După răcire la temperatura camerei, amestecul se diluează cu EtOAc (150 ml) şi se spală cu apă (100 ml), apoi cu soluţie salină saturată (100 ml), se usucă (Na2SO4) şi se evaporă. Reziduul se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu acetat de etil/ciclohexan 6:4, se obţine compusul 110 sub formă de spumă de culoare brun deschisă (950 mg). CSS: Rf = 0,35 (acetat de etil/ciclohexan 6: 4).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 (dd, 1 H, J = 9.1, 6.1 Hz), 7.83 - 7.84 (m, 1 H), 7.63 (d, 1 H, J = 2.1 Hz), 7.56 - 7.59 (m, 1 H), 7.34 - 7.37 (m, 1 H), 6.97 - 7.04 (m, 2 H), 6.58 - 6.61 (m, 1 H), 6.39 - 6.45 (m, 1 H), 4.98 (br s, 2 H), 4.05 - 4.30 (m, 2 H), 3.84 (br s, 3 H), 3.05 (br s, 3 H), 2.54 - 2.68 (m, 3 H), 1.67 (d, 3 H, J = 6.3 Hz), 1.32 - 1.51 (m, 9 H). LCMS ES m/z 588 [M+H]+.
Etapa 2:
La o soluţie de compus 337 (puritate65%, 1,1 g, admisibil 1,2 mmol) în MeOH (25 ml) se adaugă NaOH (1,2 g, 30 mmol) şi amestecul se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie se diluează cu apă (60 ml) şi se spală cu MTBE (60 ml). Stratul apos apoi se acidulează cu precauţie cu 1 M HCI apos până la pH aprox. 4 (hârtie de pH). La amestec se adaugă clorura de sodiu (10 g) şi amestecul se extrage cu EtOAc (80 ml). Stratul organic se separa, se usucă (Na2SO4) şi se evaporă. Reziduul se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu 2% AcOH în EtOAc, se obţine compusul 338 (550 mg, randament 82%) sub formă de spumă aproape albă.
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.98 (dd, 1 H, J = 8.2, 5.8 Hz), 7.88 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.7 Hz), 7.62 (s, 1 H), 7.40 - 7.44 (m, 2 H), 7.34 (dd, 1 H, J = 10.1, 2.7 Hz), 7.05 - 7.09 (m, 1 H), 6.90 - 6.83 (m, 1 H), 6.53 (br s, 1 H), 4.00 - 4.33 (m, 2 H), 3.12 (s, 3 H), 2.55 - 2.75 (m, 3 H), 1.70 (d, 3 H, J = 6.55 Hz), 1.25 - 1.48 (m, 9 H). LCMS ES m/z 574 [M+H]+.
Etapa 3:
O soluţie de HCI în dioxan (4 M, 5,0 ml) se adaugă la o soluţie de compus 338 (550 mg, 0,96 mmol) în dioxan/MeOH (4:1, 15 ml) şi amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie apoi se concentrează până la sec sub presiune redusă. Reziduul se adaugă în MeOH (50 ml) şi toluen (100 ml) şi amestecul apoi se evaporă iarăşi până la sec, se obţine compusul 339 sub forma unei substanţe solide aproape albe (500 mg, randamentul cantitativ presupus).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8.10 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 8.06 (dd, 1 H, J = 8.9, 5.9 Hz), 7.85 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.56 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.48 (dd, 1 H, J = 9.9, 2.7 Hz), 7.26 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.19 (dt, 1 H, J = 8.31, 2.85 Hz), 6.70 (q, 1 H, J = 6.5 Hz), 4.19 (d, 1 H, J= 14.5 Hz), 4.13 (d, 1 H, J = 14.6 Hz), 3.17 (s, 3 H), 2.61 (s, 3 H), 1.76 (d, 3 H, J = 6.0 Hz). LCMS ES m/z 474 [M+H]+.
Etapa 4:
O soluţie de compus 339 (500 mg, 0,96 mmol admisibili) ca sare de HCI şi DIPEA (2,0 g, 15,5 mmol) în DMF (6,0 ml) şi THF (1,0 ml) se adaugă prin picurare la o soluţie de HATU (510 mg, 1,34 mmol) în DMF (6,0 ml) la 0°C timp de 35 minute. După adiţia completă, amestecul se agită la 0°C timp de încă 60 minute. Se adaugă apă (100 ml) şi amestecul se extrage în EtOAc (2 x 50 ml). Materiile organice combinate se spală cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (100 ml), soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu 100% acetat de etil, se obţine o substanţă solidă lipicios. Substanţele solide se dizolvă în acetonitril (2,5 ml) şi se adaugă lent MTBE (30 ml) cu o agitare bună pentru a precipita produsul. După agitare timp de 20 minute, amestecul se filtrează, iar Exemplul 1 se colectează sub forma unei substanţe solide de culoare crem (200 mg, randament 45%).
TLC: Rf = 0.5 (100% EtOAc). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 - 7.92 (m, 3 H), 7.69 (dd, 1 H, J = 10.4, 2.8 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.36 (dd, 1 H, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.14 (dt, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.09 (d, 1 H, 2.0 Hz), 6.13 (s, 2H), 5.71 - 5.67 (m, 1 H), 4.45 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.22 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 3.29 (s, 3 H), 3.01 (s, 3 H), 1.69 (d, 3 H, J = 6.4 Hz). LCMS ES m/z 456 [M+H]+.
Cristalele de Exemplul 1 s-au cultivat cu difuzia vaporilor de pentan într-o soluţie de etanol, iar datele s-au colectat într-un curent de azot gazos la 120 (2) K. Vezi Fig. 1.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 2).
Etapa 1:
Acetatul de paladiu (II) (53 mg, 0,24 mmol) şi cataCXium® A (180 mg, 0,5 mmol) se amestecă împreună în toluen (1,5 ml, degazat) şi soluţia rezultată se adaugă cu o pipetă într-o soluţie agitată de compus 7 (0,9 g, 2,4 mmol), compus 47 (1,0 g, 3,0 mmol) bis-pinacolato dibor (0,9 g, 3,6 mmol) şi CsF (1,9 g, 12,6 mmol) în MeOH/H2O (9: 1, 12 ml, degazat) la 60°C. Amestecul rezultat apoi se agită în reflux timp de 3 ore. În continuare se adaugă o porţie de acetat de paladiu (II) (26 mg, 0,12 mmol) şi cataCXium® A (90 mg, 0,25 mmol) în toluen (1,5 ml, degazat) şi amestecul de reacţie de culoare galbenă se agită la 60°C peste noapte . După răcire până la temperatura camerei, amestecul se diluează cu EtOAc (150 ml) şi se filtrează prin celite. Filtratul se spală cu apă (100 ml), apoi cu soluţie salină saturată (100 ml), se usucă (Na2SO4) şi se evaporă. Reziduul se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu acetat de etil/ciclohexan 1: 1 şi se obţine compusul 340 ca un ulei galben (570 mg, randament 43%). TLC (Rf = 0,40, acetat de etil/ciclohexan1: 1).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (m, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.27 (dd,1 H, J = 9.9, 2.7 Hz), 7.01 (m, 1 H), 6.68 (m, 1 H), 6.40 (m, 1 H), 4.90 (br s, 2 H), 4.20 - 4.30 (m, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 3.94 (s, 3 H), 2.55 - 2.85 (m, 3 H), 1.68 (d, 3 H, J = 6.6 Hz), 1.24 (s, 9 H). LCMS ES m/z 539 [M+H]+.
Etapa 2:
La o soluţie de compus 340 (puritate 69%, 0,95 g, 1,05 mmol presupus) în MeOH (20 ml) se adaugă o soluţie de NaOH (1,0 g, 25 mmol) în apă (2 ml). Amestecul se agită la 40°C timp de 3,5 ore. Amestecul de reacţia se diluează cu apă (80 ml), se concentrează cu 20 ml MeOH eliminate pe vaporizator rotativ, şi se spală cu MTBE (100 ml). Stratul apos apoi se acidulează cu precauţie cu 1 M HCI apos până la pH aprox. 2 (hârtie de pH). La amestec se adaugă clorură de sodiu (15 g) şi amestecul se extrage cu EtOAc (100 ml). Stratul organic se separa, se usucă (Na2SO4) şi se evaporă pentru a obţine compusul 341 ca o substanţă solidă galbenă pală (480 mg, randament 87%).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8.05 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.37 (dd,1 H, J = 10.4, 2.8 Hz), 7.10 (dt, 1 H, J = 8.5, 2.4 Hz), 6.50 - 6.60 (m, 2 H), 4.05 - 4.30 (m, 2 H), 3.99 (s, 3 H), 2.60 - 2.80 (m, 3 H), 1.72 (d, 3 H, J = 6.5 Hz). LCMS ES m/z 525 [M+H]+.
Etapa 3:
O soluţie de HCI în dioxan (4 M, 6,0 ml) se adaugă la o soluţie de compus 341 (480 mg, 0,91 mmol) în MeOH (6 ml) şi amestecul de reacţie se agită la 40°C timp de 2,5 ore. Amestecul de reacţie apoi se concentrează până la sec sub presiune redusă. Reziduul introduce în MeOH (50 ml) şi acetonitril (100 ml) şi amestecul apoi se evaporă iarăşi până la sec, se obţine compusul 342 sub forma unei substanţe solide de culoare albă (400 mg, randament 87%).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8.07 (dd, 1 H, J = 8.9. 5.9 Hz), 7.51 (d, 1 H, J = 1.7 Hz), 7.42 (dd, 1 H, J = 9.8, 2.6 Hz), 7.23 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.16 (dt, 1 H, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.73 (dd, 1 H, J = 11.9, 6.9 Hz), 4.22 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 4.14 (d, 1 H, J = 14.7 Hz), 4.07 (s, 3 H), 2.75 (s, 3 H), 1.75 (d, 3 H, J = 5.5 Hz). LCMS ES m/z 425 [M+H]+.
Etapa 4:
O soluţie de compus 342 (400 mg, 0,91 mmol presupus) ca sare de HCI şi DIPEA (1,17 g, 9,1 mmol) în DMF (5,0 ml) şi THF (0,5 ml) se adaugă prin picurare la o soluţie de HATU (482 mg, 1,27 mmol) în DMF (10,0 ml) la 0°C timp de 30 minute. După adăugarea completă, amestecul se agită la 0°C timp de încă 30 minute. Se adaugă apă (70 ml) şi amestecul se extrage în EtOAc (2 x 60 ml). Materiile organice combinate se spală cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (2 x 100 ml), soluţie salină saturată (100 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se evaporă. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu 70% acetat de etil/ciclohexan, se obţin 205 mg dintr-un reziduu galben pal (semi-solid). Substanţele solide se dizolvă în MTBE (7 ml) şi se adaugă lent ciclohexan (20 ml) cu agitare bună pentru a precipita produsul. După agitare timp de 30 minute, amestecul se filtrează, iar Exemplul 2 se colectează sub forma unei substanţe solide de culoare albă (110 mg, randament 29%). TLC (Rf = 0,40, 70% acetat de etil în ciclohexan).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.30 (dd, 1 H, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 8.4, 5.6 Hz), 6.99 (dt, 1 H, J = 8.0, 2.8 Hz), 6.86 (d, 1 H, J = 1.2 Hz), 5.75 - 5.71 (m, 1 H), 4.84 (s, 2 H), 4.45 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 4.35 (d ,1 H, J = 14.4 Hz), 4.07 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 1.79 (d, 3 H, J = 6.4Hz). LCMS ES m/z 407 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-3-metoxi-10,16-dimetil-16,17-dihidro-8,4-(meteno)izotiazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 3).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 1 se utilizează pentru prepararea compusului 343 (1.3 g, randament 67%). TLC (Rf = 0.30, 1:1 EtOAc/ciclohexan).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 (m, 1 H), 7.52 (dd, 1 H, J = 10.4, 3.0 Hz), 7.41 (m, 1 H),7.25 (m, 1 H), 6.60 (m, 1 H), 6.20 (m, 1 H), 6.00 - 6.05 (m, 2 H), 4.00 - 4.25 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.85 (s, 3 H), 2.70 - 2.78 (m, 3 H), 1.60 (d, 3 H, J = 6.7 Hz),1.08 - 1.38 (m, 9 H). LCMS ES m/z 547 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 1 se utilizează pentru prepararea compusului 344 (600 mg, randament 88%).
TLC: Rf = 0.25 (EtOAc + 1% AcOH). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.95 - 8.10 (m, 3 H), 7.50 - 7.60 (m, 2 H), 7.25 (m, 1 H), 6.95 - 7.10 (m, 1 H), 6.52 (m, 1 H), 4.10 - 4.40 (m, 2 H), 3.91 (s, 3 H), 2.50 - 2.75 (m, 3 H), 1.65 (d, 3 H), 1.08 - 1.30 (m, 9 H). LCMS ES m/z 533 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 1 se utilizează pentru prepararea compusului 345 (540 mg, randament cantitativ).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.29 (br s, 2 H), 8.10 - 8.30 (m, 2 H), 8.03 (dd, 1 H, J = 9.4, 6.8 Hz), 7.65 (m, 1 H), 7.56 (dd, 1 H, J = 11.1, 2.6 Hz), 7.28 (dt, 1 H, J = 7.9, 2.8 Hz), 7.10 (s, 1 H), 6.52 (q, 1 H, J = 6.7 Hz), 4.00 - 4.20 (m, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.54 - 2.57 (m, 3 H), 1.66 (d, 3 H, J = 6.1 Hz). LCMS ES m/z 433 [M+H]+.
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru Exemplul 1 se utilizează pentru prepararea Exemplului 3 (130 mg, randament 29%).
TLC (Rf = 0.40, 100% EtOAc). 1H RMN (400 MHz, DMSOd6) δ 7.63 (dd, 1 H, J = 12.0, 4.0 Hz), 7.50 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.42 (dd,1 H, J = 8.4, 5.6 Hz), 7.13 (dt, 1 H, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.82 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 5.96 (s, 2 H), 5.66 - 5.62 (m, 1 H), 4.31 (d, 1 H, J = 13.5 Hz), 4.18 (d, 1 H, J =13.5 Hz), 4.05 (s, 3 H), 3.03 (s, 3 H), 1.67 (d, 3 H, J = 6.4 Hz). LCMS ES m/z 415 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-2,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 4).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 1 se utilizează pentru prepararea compusului 346 (232 mg, randament 54%d).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 - 8.12 (m, 2 H), 7.69 - 7.75 (m, 1 H), 7.36 (dd, 1 H), 7.07 (td, 1 H), 5.56 (br s, 2 H), 5.07 (br s, 0.2 H), 4.94 (br s, 1.8 H), 4.50 (br s, 2 H), 4.02 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 2.71 (br s, 3 H), 1.35 (br s, 9 H). LCMS ES m/z 525 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 1 se utilizează pentru prepararea compusului 347, în care LiOH se utilizează în locul NaOH (210 mg, randament cantitativ). LCMS ES m/z 511 [M+H]+.
Etapa 3:
Compusul 347 (210 mg, ~ 0,44 mmol) se dizolvă în DCM (6 ml) şi TFA (0,12 ml, 1,6 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 18 ore. Se adaugă TFA (0,06 ml, 0,8 mmol) şi amestecul se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. LCMS indică consumul de compus 347. Amestecul de reacţie se concentrează sub vid şi se adaugă eter dietilic (3 ml) şi MTBE (3 ml). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 1 oră şi se decantează. Soluţiile iniţiale se elimină, iar substanţele solide albe obţinute se usucă sub vid, se obţine compusul 348 (216 mg, randament cantitativ).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 8.23 - 8.13 (m, 1 H), 7.66 (br s, 1 H), 7.58 - 7.49 (m, 2 H), 7.26 - 7.18 (m, 1 H), 5.80 - 5.77 (m, 2 H), 4.30 (s, 1 H), 4.11 (s, 2 H), 4.05 (s, 1 H), 3.21 (s, 3 H), 2.77 (s, 3 H). LCMS ES m/z 411 [M+H]+.
Etapa 4:
HATU (380 mg, 0,99 mmol) şi HOBt (20 mg, cat.) se dizolvă în DMF (10 ml). Se adaugă o soluţie de compus 348 (210 mg, ~ 0,33 mmol) şi DIPEA (0,42 ml, 2,31 mmol) în DMF (10 ml) prin picurare timp de 25 min. La sfârşitul adăugării, LCMS indică consumul de SM. Se adaugă soluţie salină saturată (100 ml) şi se extrage cu acetat de etil (6 x 50 ml). Substanţele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se evaporă. Purificarea prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu ciclohexan şi acetat de etil (1: 1 la 0: 1), rezultă cu Exemplul 4 (45 mg, 35% randament în 3 etape).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) ??7.84 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.34 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.4 Hz), 7.22 - 7.27 (m, 1 H), 7.02 (td, 1 H, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.84 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 5.49 (dd, 1 H, J = 13.6, 1.6 Hz), 5.23 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 4.88 (br s, 2 H), 4.48 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 4.38 (d, 1 H, J = 14.4 Hz), 4.07 (s, 3 H), 3.12 (s, 3 H). LCMS ES m/z 393 [M+H]+.
Separarea analitică chirală prin SFC se realizează utilizând Chiralpak OD-H (coloană 4,6 mm x 250 mm, dimensiunea particulelor 5 microni), eludare cu 30% metanol în CO2, la 35°C la 140 bari. Un debit de 3 ml/min rezultă cu Rt(Picul1) = 4.3 minute ([α]d 20= -121.4º (C=0.23, MeOH) şi Rt(Picul 2) = 5.4 minute ([α]d 20= 103.3º (C=0.23, MeOH).
Exemplul 4a (Picul atropizomeric 1): 91.6% ee. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.63 (3 H, m), 7.17 - 7.27 (1 H, m), 6.77 (1 H, s), 6.20 (2 H, br s), 5.29 (1 H, d, J = 14.3 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.46 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 4.23 (1 H, d, J = 15.3 Hz), 4.02 (3 H, s), 2.97 (3 H, s).
Exemplul 4b (Picul atropizomeric 2): 89.6% ee. 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) ? 7.45 - 7.62 (3 H, m), 7.18 - 7.27 (1 H, m), 6.77 (1 H, s), 6.20 (2 H, br s), 5.30 (1 H, d, J = 14.3 Hz), 5.24 (1 H, d, J = 13.2 Hz), 4.46 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 4.23 (1 H, d, J = 14.2 Hz), 4.02 (3 H, s), 2.97 (3 H, s).
Prepararea 8-amino-3-fluor-17-metil-13-(metilsulfonil)-16,17-dihidro-7,11-(meteno)dibenzo[g,l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-onei (Exemplul 5).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 1 se utilizează pentru prepararea compusului 349 (312 mg, randament 68%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ8.09 (dd, 1 H, J = 8.4, 5.8 Hz), 7.89 (dd, 1 H, J = 8.0, 1.6 Hz), 7.77 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.63 (br s, 1 H), 7.43 (d, 1 H, J = 8.4 Hz), 7.39 (br d, 1 H, J = 10.0 Hz), 7.08 (dt, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.86 - 6.89 (m, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 4.92 (br s, 2 H), 4.34 - 4.42 (m, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.68 - 2.76 (m, 3 H), 1.38 - 1.47 (m, 9 H). LCMS ES m/z 574 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 1 se utilizează pentru prepararea compusului 350, în care KOH se utilizează în locul NaOH (200 mg, randament 67%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (dd, 1 H, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.98 (dd, 1 H, J = 7.6, 2.0 Hz), 7.78 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 7.46 - 7.50 (m, 2 H), 7.29 (dt, 1 H, J = 2.8, 8.4 Hz), 5.65 (s, 2 H), 5.39 - 4.41 (m, 2 H), 3.25 (s, 3 H), 2.66 (br s, 3 H), 1.25 - 1.36 (m, 9 H). LCMS ES m/z 560 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 4 se utilizează pentru prepararea compusului 351 (170 mg, randament 91%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.31 - 9.32 (m, 2 H), 8.02 - 8.09 (m, 3 H), 7.88 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.70 - 7.73 (m, 2 H), 7.54 (s, 1 H), 7.30 - 7.33 (m,1 H), 5.65 (s, 2 H), 4.13 - 4.15 (m, 2 H), 3.30 (s, 3 H), 3.17 (s, 3 H). LCMS ES m/z 460 [M+H]+.
Etapa 4:
O soluţie de compus 351 (527 mg, 1,1 mmol) şi DIPEA (2,24 ml, 15,9 mmol) în DMF (9 ml) şi THF (1 ml) la -10°C se adaugă în picături timp de 10 minute la o soluţie agitată de HATU (566 mg, 1,5 mmol) în DMF (9 ml), se răceşte sub o baie de gheaţă/NaCI/MeOH. LCMS indică consumul complet al compusului 351. Se adaugă apă (30 ml) şi EtOAc (30 ml) şi amestecul se satură prin adăugarea NaCI. Fazele se separa şi stratul apos se extrage din nou cu EtOAc (3 x 30 ml). Straturile organice se combină, se usucă pe MgSO4, şi solventul se elimină în vid. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu EtOAc/heptan (8:2 până la 1:0 apoi acetat de etil/metanol 9:1) cu formarea fracţiei care conţine Exemplul 5 (110 mg, puritate ~ 70%, dar contaminat cu DMF) şi o fracţie mai polară (componentul major a amestecului brut, 83 mg, substanţă solidă alb, [M + H] + 883) susceptibilă de a fi dimer ciclizat. Fosta fracţie se purifică suplimentar prin cromatografie cu fază inversă, se obţine Exemplul 5 sub formă de substanţă solidă de culoare albă (10 mg, randament 2%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.92 (dd, 1 H, J = 8.0, 2.0 Hz), 7.65 (d, 1 H, J = 8.0 Hz), 7.59 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.33 (dd, 1 H, J = 9.2, 2.8 Hz), 7.21 (dd, 1 H, J = 8.6, 5.4 Hz), 7.11 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.00 (dt, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 5.59 (dd, 1 H, J = 13.6, 2.0 Hz), 5.22 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 4.84 (br s, 2 H), 4.63 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.28 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 3.12 (s, 3 H), 3.11 (s, 3 H).
Prepararea 7-amino-12-fluor-1,3,16-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 6).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 1 se utilizează pentru prepararea compusului 352 (350 mg, randament 28%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.09 (dd, 1 H, J = 8.8, 6.0 Hz), 7.55 (s, 1 H), 7.35 (dd, 1 H, J = 10.0, 2.8 Hz), 7.06 (td, 1 H, J = 8.4, 2.4 Hz), 6.74 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 5.54 (s, 2 H), 4.81 (s, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 3.89 (s, 3 H), 3.79 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.10 (s, 3 H), 1.45 (s, 9 H). LCMS ES m/z 514 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 1 se utilizează pentru prepararea compusului 353, în care LiOH se utilizează în locul NaOH (310 mg, randament 88%).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.90 - 7.85 (m, 1 H), 7.36 (s, 1 H), 7.24 (dd,1 H, J = 10.0, 2.4 Hz), 6.99 (td, 1 H, J= 8.4, 2.4 Hz), 6.87 (s, 1 H), 5.60 (s, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 3.75 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H), 2.04 - 2.00 (m, 3 H), 1.42 (s, 9 H). LCMS ES m/z 500 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 4 se utilizează pentru prepararea compusului 354 (408 mg, randament cantitativ).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.75 (br s, 2 H), 8.06 (dd, 1 H, J = 8.4, 6.0 Hz), 7.67 (dd, 1 H, J = 10.0, 2.4 Hz), 7.57 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 7.26 - 7.35 (m, 2 H), 5.65 (s, 2 H), 4.20 (br s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 2.44 (br s, 3 H), 2.05 (s, 3 H). LCMS ES m/z 400 [M+H]+.
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru Exemplul 4 se utilizează pentru prepararea compusului Exemplul 6 (130 mg, randament 29%d).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (dd, 1 H, J = 9.6, 2.4 Hz), 7.44 - 7.38 (m, 2 H), 7.22 (td, 1 H, J = 8.4, 2.8 Hz), 6.73 (d, 1 H, J = 1.6 Hz), 5.82 (br s, 2 H), 5.30 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 5.17 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 4.65 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 4.20 (d, 1 H, J = 15.2 Hz), 3.89 (s, 3 H), 2.97 (s, 3 H), 2.54 (s, 1 H), 2.22 (s, 3 H). LCMS ES m/z 382 [M+H]+.
Prepararea 8-amino-3-fluor-17-metil-16,17-dihidro-7,11-(meteno)dibenzo[g,l]-[1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-onei (Exemplul 7).
Etapa 1:
La o soluţie degazată de compus 35 (350 mg, 0,99 mmol), bis (neopentilglicolato) dibor (289 mg, 1,3 mmol) şi KOAc (339 mg, 3,4 mmol) în DMSO (10 ml) se adaugă Pd(dppf)CI2 (80 mg, 0,1 mmol). Amestecul rezultat se agită la 75°C timp de 1 oră. Analiza LCMS indică formarea acidului boric intermediar. După răcire până la temperatura camerei, se adaugă compusul 59 (311 mg, 1,03 mmol) şi NaHCO3 (apos) (soluţie 1 M, 3,0 ml, 3,0 mmol) şi dioxan (10 ml). Amestecul se degazează, urmată de adiţia Pd(dppf)CI2 (80 mg, 0,1 mmol). Amestecul format se agită la 80°C timp de 2 ore şi se concentrează în vid, se adaugă acetat de etil (100 ml) şi apă (150 ml) şi apoi ase distribuie. Stratul apos se extrage cu EtOAc (2 x 100 ml) şi straturile organice reunite se spală cu soluţie salină saturată (400 ml), se usucă pe MgSO4 şi apoi se concentrează în vid. Purificarea prin flash cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu 1% MeOH şi 10% heptan în DCM, rezultă cu compusul 355 sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă (260 mg, randament 53%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.06 (dd, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.16 - 7.30 (m, 5 H), 7.05 (ddd, 1 H), 6.86 (d, 1 H), 5.53 (s, 2 H), 4.80 (br s, 2H), 4.33 (br s, 2 H), 3.96 (s, 3 H), 2.63 (br d, 3 H), 1.42 (br d, 9 H). LCMS ES m/z 440 [M-tBu]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 1 se utilizează pentru prepararea compusului 356, în care LiOH se utilizează în locul NaOH (123 mg, randament cantitativ). LCMS ES m/z 482 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 1 se utilizează pentru prepararea compusului 357 (36 mg, randament 47%).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) ? 7.70 (dd, 1 H), 7.63 (m, 1 H), 7.45 (m, 3 H), 7.32 (m, 2 H), 7.22 (d, 1 H), 7.02 (ddd, 1 H), 5.55 (s, 2 H), 4.08 (s, 2 H), 2.56 (s, 3 H). LCMS ES m/z 383 [M+H]+.
Etapa 4:
La o suspensie de compus 357 (36 mg, 0,09 mmol) în DMF (6 ml) se adaugă DIPEA (84 µl, 0,48 mmol), urmată de HATU (72 mg, 0,19 mmol). Soluţia rezultată se agită la temperatura camerei timp de 30 minute. Analiza LCMS indică formarea unui amestec de produs dezirabil şi un dimer (raport 2: 1). După concentrare în vid, reziduul se purifică prin HPLC preparativă cu fază inversă (gradient apă/MeCN, 30 min parcurs), pentru a se obţine Exemplul 7 ca o substanţă solidă brună (14 mg, randament 41%).
1H RMN (400 MHz, CD3OD) δ 7.56 (m, 2 H), 7.37 - 7.45 (m, 5 H), 7.15 (d, 1 H), 7.10 (ddd, 1 H), 5.53 (d, 1 H), 5.24 (d, 1 H), 4.47 (d, 1 H), 4.38 (d, 1 H), 3.10 (s, 3 H). LCMS ES m/z 364 [M+H]+.
Prepararea 8-amino-3-fluor-5,17-dimetil-16,17-dihidro-7,11- (meteno)dibenzo[g,l]-[1,4,10]-oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-onei (Exemplul 8).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 7 se utilizează pentru prepararea compusului 358 (820 mg, randament 53%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (dd, 1 H), 7.54 (br s, 1 H), 7.34 - 7.18 (m, 4 H), 7.07 (dd, 1 H), 6.99 (br s, 1 H), 6.62 - 6.49 (m, 1 H), 6.44 - 6.32 (m, 1 H), 4.86 (br s, 2 H), 4.11 - 4.02 (m, 2 H), 3.86 (br s, 3 H), 2.60 - 2.45 (m, 3 H), 1.67 (d, 3 H), 1.55 - 1.31 (m, 9 H). LCMS ES m/z 510 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 1 se utilizează pentru prepararea compusului 359, în care LiOH se utilizează în locul NaOH (629 mg, randament cantitativ). LCMS ES m/z 496 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 1 se utilizează pentru prepararea compusului 360 (810 mg, randament cantitativ). LCMS ES m/z 396 [M+H]+.
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru Exemplul 7 se utilizează pentru prepararea Exemplului 8 (49 mg, randament 8%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.53 (d, 1 H, J = 2.0 Hz), 7.48 - 7.32 (m, 4 H), 7.28 (dd,1 H, J = 10.0, 2.8 Hz), 7.17 - 7.13 (m, 2 H), 6.94 (td, 1 H, J = 8.0, 2.4 Hz), 5.83 (qd, 1 H, J = 6.0, 2.0 Hz), 4.75 (br s, 2 H), 4.50 (d, 1 H, J = 13.2 Hz), 4.16 (d, 1 H, J = 13.6 Hz), 3.12 (s, 3 H), 1.78 (d, 3 H, J = 6.4 Hz). LCMS ES m/z 378 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-16-etil-12-fluor-1,3,10-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 9 şi Exemplul 10).
Etapa 1:
La o soluţie de compus 361 (1,0 g, 7,9 mmol) în DMF (53 ml) se adaugă NBS (1,4 g, 7,9 mmol).Soluţia se agită la temperatura camerei peste noapte, apoi se concentrează. La substanţa solidă se adaugă 1 N Na2CO3 (10 ml) şi amestecul se concentrează pentru a elimina apa. Produsul solid se suspendă în DCM/MeOH şi se filtrează. Lichidul iniţial se concentrează şi se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu DCM/7N NH3 în MeOH (0-10%) pentru a obţine compusul 362 (749 mg, randament 46%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 5.31 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.43 (d, J = 5.3 Hz, 2 H), 3.77 (s, 3 H), 2.08 (s, 3 H).
Etapa 2:
Un amestec de compus 16 (500 mg, 1,35 mmol), compus 362 (555 mg, 2,03 mmol), ester pinacol diboric (1,38 g, 5,42 mmol) şi fluorură de cesiu (1,03 g, 6,77 mmol) în MeOH (9,0 ml) şi apă (0,90 ml) se încălzeşte într-un tub etanş la 60°C şi se barbotează cu azot. Se adaugă o soluţie de Pd(OAc)2 (30 mg, 0,14 mmol) şi di(1-adamantil)-n-butilfosfină (100 mg, 0, 72 mmol) în toluen (0,5 ml) şi amestecul se încălzeşte la 100°C. După ~ 6 ore amestecul se răceşte până la temperatura camerei şi se diluează cu acetat de etil, se spală cu apă şi soluţie salină saturată, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu DCM/MeOH (0-9%) şi se obţine compusul 363 sub formă de gumă de culoare galbenă (433 mg, randament 77%). LCMS ES m / z 415 [M + H] +.
Etapa 3:
La o soluţie de compus 363 (560 mg, 1,35 mmol) în DCE (13,5 ml) se adaugă MnO2 (1,2 g, 10,0 mmol). Amestecul de reacţie se încălzeşte la 50°C peste noapte. Amestecul se filtrează şi lichidul iniţial se concentrează şi se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu heptani/EtOAc (0-75%), se obţine compusul 364 (226 mg, 41% randament timp de 2 etape).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.40 (s, 1 H), 7.94 (dd, J = 5.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.55 (dd, J = 2.6, 10.4 Hz, 1 H), 7.50 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.26 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1 H), 6.71 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 6.25 (q, J = 6.1 Hz, 1 H), 6.16 (s, 2 H), 4.00 (s, 3 H), 3.84 (s, 3 H), 1.92 (s, 3 H), 1.62 (d, J = 6.3 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 413 [M+H]+.
Etapa 4:
La o soluţie de compus 364 (226 mg, 0,548 mmol) în DCM (5,5 ml) se adaugă etil amina (2 M în THF, 548 µl, 1,10 mmol), urmată de Ti(OiPr)4 (642 µL, 2,19 mmol). Peste 1 oră se adaugă MeOH (2,0 ml) şi NaBH4 (104 mg, 2,74 mmol) (se degajă gaz). Reacţia se stinge cu apă, se formează substanţe solide albe. Amestecul se filtrează prin celite şi lichidul iniţial se diluează cu acetat de etil, se spală cu soluţie saturată de NH4CI şi soluţie salină saturată, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu heptani/EtOAc (0-100%), urmată de MeOH/DCM (0-10%), se obţine compusul 365 (119 mg, randament 49%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.96 (dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz, 1 H), 7.42 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.25 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1 H), 6.58 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.22 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 3.86 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.48 - 3.35 (m, 2 H), 2.32 (q, J = 7.1 Hz, 2 H), 1.83 (s, 3 H), 1.79 (br s, 1 H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.88 (t, J = 7.1 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 442 [M+H]+.
Etapa 5:
La o soluţie de compus 365 (115 mg, 0,26 mmol) în MeOH (520 µl) se adaugă NaOH 15% (68 µl, 0,26 mmol). Amestecul de reacţie se încălzeşte la 50°C. După finalizarea reacţiei, confirmată prin LCMS, amestecul de reacţie se concentrează pentru a se obţine sarea de sodiu a compusului 366 (116 mg, randament 99%).
Etapa 6:
La o soluţie de sare de sodiu a compusului 366 (90 mg, 0,20 mmol) în DMF (13 ml) se adaugă DIEA (70 µl, 0,40 mmol), urmată de iodură de 2-clor-1-metil piridiniu (57 mg, 0,22 mmol). Peste 30 min amestecul de reacţie se concentrează şi se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu DCM/MeOH (0-10%), urmată de separare chirală prin SFC pentru a obţine ambii enantiomeri ai compusului din titlu. Separarea analitică chirală prin SFC se realizează utilizând o coloană de Regis Whelk-01 (S,S) (coloană 4,6 mm x 100 mm, dimensiunea particulelor de 5 microni), eludare cu 30% metanol în CO2, se produce la 25°C la 140 bari. Un debit al fluxului de 5 ml/min rezultă cu Rt(Picul1) = 1.28 minute şi Rt(Picul 2) = 1.78 minute.
Exemplul 9 (Picul 1): 3.7 mg, >98% ee, randament 4.5%. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ?7.59 (dd, J = 2.5, 10.4 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.34 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.16 (dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 6.83 (s, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 5.60 (d, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.07 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.37 (d, J = 6.9 Hz, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.66 (d, J = 6.4 Hz, 3 H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 410 [M+H]+.
Exemplul 10 (Picul 2): 4.0 mg, 90% ee, randament 4.9%. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.59 (dd, J = 2.5, 10.2 Hz, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.34 (dd, J = 5.6, 8.4 Hz, 1 H), 7.16 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.83 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 5.60 (d, J = 5.6 Hz, 1 H), 4.68 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.07 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 1.66 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 1.02 (t, J = 7.0 Hz, 3 H). LCMS m/z 410 [M+H]+.
Sinteza 7-amino-16-ciclopropil-12-fluor-1,3,10-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 11 şi Exemplul 12).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 9 şi 10 se utilizează pentru prepararea compusului 367 (191 mg).
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.89 (dd, J = 5.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.49 (dd, J = 2.4, 10.4 Hz, 1 H), 7.32 (s, 1 H), 7.20 (dt, J = 2.4, 8.5 Hz, 1 H), 6.49 (s, 1 H), 6.22 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 5.89 (s, 2 H), 4.34 (d, J = 15.9 Hz, 1 H), 4.07 (d, J = 15.6 Hz, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 1.87 (s, 3 H), 1.69 (br. s., 1 H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.35 (s, 9 H), 0.09 - 0.15 (m, 4 H). LCMS ES m/z 554 [M+H]+.
Etapa 2:
La o soluţie de compus 367 (191 mg) în DCM (1,7 ml) se adaugă HCI (4 N în dioxan, 1,7 ml). Se diluează cu acetat de etil, se spală cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x) şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Se purifică prin flash cromatografie, eludare cu heptani/EtOAc (50-100%), apoi cu DCM/MeOH (0-10%) pentru a se obţine compusul 368 (104 mg, randament 67% pentru 2 etape).
1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.95 (dd, J = 5.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.52 (dd, J = 2.6, 10.2 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 1.0 Hz, 1 H), 7.24 (dt, J = 2.8, 8.3 Hz, 1 H), 6.57 (s, 1 H), 6.22 (q, J = 6.1 Hz, 1 H), 5.86 (s, 2 H), 3.85 (s, 3 H), 3.69 (s, 3 H), 3.48 (s, 2 H), 2.40 (br. s., 1 H), 1.82 (s, 4 H), 1.60 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 0.24 - 0.15 (m, 2 H), 0.11 - 0.04 (m, 2 H). LCMS ES m/z 454 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 5 pentru Exemplul 9 şi 10 se utilizează pentru prepararea compusului 369 (105 mg de sare de sodiu).
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 6 pentru Exemplul 9 şi 10 se utilizează pentru prepararea Exemplelor 11 şi 12. Separarea analitică chirală prin SFC se realizează utilizând o coloană de Regis Whelk-01 (S,S) (coloană 4,6 mm x 100 mm, dimensiunea particulelor de 5 microni), eludare cu 30% metanol în CO2, se produce la 35°C la 120 bari. Un debit al fluxului de 5 ml/min rezultă cu Rt (Picul 1) = 1.69 minute şi Rt (Picul 2) = 2.73 minute.
Exemplul 11 (Picul 2): 1.8 mg; 85% ee, randament 2%. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.57 (dd, J = 2.5, 10.4 Hz, 1 H), 7.37 - 7.32 (m, 2 H), 7.13 (dt, J = 2.8, 8.4 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 5.80 - 5.75 (m, 2 H), 5.70 - 5.64 (m, 1 H), 4.64 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 15.0 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.44 - 2.39 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 1.10 (br. s, 1 H), 0.97 - 0.91 (m, 1 H), 0.86 - 0.77 (m, 2 H). LCMS ES m/z 422 [M+H]+.
Exemplul 12 (Picul 1): 2.2 mg; 85% ee, randament 2%. 1H RMN (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7.57 (d, J = 9.7 Hz, 1 H), 7.37 - 7.32 (m, 2 H), 7.13 (t, J = 8.4 Hz, 1 H), 6.74 (s, 1 H), 5.77 (s, 2 H), 5.70 - 5.64 (m, 1 H), 4.64 (d, J = 15.3 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 15.5 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 2.44 - 2.39 (m, 1 H), 2.19 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 5.8 Hz, 3 H), 1.13 - 1.06 (m, 1 H), 0.98 - 0.90 (m, J = 6.9 Hz, 1 H), 0.82 (br s, 2 H). LCMS ES m/z 422 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-1,3,10,16-tetrametil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 13 şi Exemplul 14).
Etapa 1:
La o soluţie de compus 57 (689 mg, 2,2 mmol), compus 16 (400 mg, 1,1 mmol) şi bis pinacol ester (825 mg, 3,25 mmol) în MeOH (11,6 ml) se adaugă NaOH 1 N în apă (2,2 ml , 2,2 mmol). Amestecul de reacţie se purjează cu azot. Apoi se adaugă secvenţial Pd(OAc)2 (30,3 mg, 0,14 mmol) şi di (1-adamantil)-n-butilfosfină (4 mg, 0,14 mmol) şi amestecul de reacţie se purjează cu azot. Amestecul de reacţie se încălzeşte la 80°C într-o baie de ulei peste noapte şi se răceşte până la temperatura camerei. Amestecul de reacţie se filtrează printr-un strat de celite şi se spală cu MeOH. Soluţia rezultată se concentrează şi se purifică prin cromatografie în fază inversă şi se obţine compusul 370 sub forma unui ulei (300 mg, 53% randament). LCMS m / z 528 [M + H] +.
Etapa 2:
La compusul 370 (50 mg, 0,09 mmol) în THF (3 ml) se adaugă 0,5 ml de 38% HCI la temperatura camerei. Amestecul de reacţie formează două straturi. Amestecul de reacţie se încălzeşte în microunde la 60°C timp de 30 minute în care se obţine compusul 371.
Etapa 3:
Compusul 371 se răceşte până la temperatura camerei şi la amestecul de reacţie se adaugă 50% NaOH (aproximativ 1,0 ml) până la pH ~ 12, şi MeOH (3 ml). După încălzire la 60°C timp de 30 minute într-o baie de ulei, amestecul de reacţie se concentrează şi se liofilizează peste noapte, se obţine compusul 372, randamentul teoretic presupus 39 mg.
Etapa 4:
La un amestec de reacţie care conţine compusul 372 (39 mg, 0,09 mmol) în DMF anhidru (3 ml) la pH ~ 10 se adaugă HATU (72 mg, 0,18 mmol) şi se agită la temperatura camerei. După 4 ore, LCMS indică conversia completă a produsului dezirabil în amestecul de reacţie. Amestecul de reacţie se diluează cu MeOH şi se filtrează printr-un strat celite şi se concentrează. După purificare cu fază inversă, utilizând acetat de amoniu ca aditiv, produsul dezirabil se obţinut sub formă de substanţă solidă (8 mg, randament 22%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.63 (m, 1 H), 7.36 - 7.41 (m, 2 H), 7.17 (d, J = 2.5 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 5.50 - 5.64 (m, 1 H), 4.61 (d, J = 14.9 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 15.2 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.98 (s, 3 H), 2.20 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). Separarea analitică chirală prin SFC se realizează utilizând Chiralcel OD-3 (coloană 4,6 mm x 100 mm, dimensiunea particulelor de 3 microni), eludare cu 30% metanol în CO2, se produce la 25°C la 120 bari. Un debit al fluxului de 5 ml/min rezultă cu Rt(Picul 1) = 0,75 minute şi Rt(Picul 2) = 1.3 minute.
Exemplul 13 (Picul 1): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz, 1 H), 7.33 - 7.43 (m, 2 H), 7.15 - 7.23 (m, 1 H), 6.76 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 5.81 (s, 2 H), 5.60 (br s, 1 H), 4.62 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 4.08 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.0 Hz, 3 H).
Exemplul 14 (Picul 2): 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.65 (m, 1 H), 7.33 - 7.44 (m, 2 H), 7.12 - 7.23 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 5.80 (s, 2 H), 5.61 (br. s, 1 H), 4.62 (d, J = 15.4 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 15.1 Hz, 1 H), 3.88 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 1.66 (d, J = 6.0 Hz, 3 H).
Prepararea 7-amino-3-ciclopropil-12-fluor-2,10,16-trimetil-16,17-dihidro-2H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 15 şi Exemplul 16).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 373 (380 mg, randament 43%). LCMS m/z 554 [M+H]+.
Etapa 2:
Un amestec de compus 373 (380 mg, 0,557 mmol) şi NaOH (0,55 g, 13,74 mmol) în metanol (10 ml) şi apă (10 ml) se agită la 40°C timp de 3 ore. Compusul 374 nu se detectează prin LCMS. Amestecul de reacţie se concentrează sub presiune redusă şi reziduul rezultat se dizolvă în apă (20 ml). Stratul apos se extrage cu MTBE (20 ml). Stratul organic se elimină şi stratul apos se acidulează cu HCI 6N până la pH ~ 5. Amestecul se saturează cu NaCl solidă şi se extrage cu acetat de etil (30 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, rezultă compusul 374 sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă (320 mg, randament 86%). LCMS m / z 540 [M + H] +.
Etapa 3:
La o soluţie de compus 374 (320 mg, 0,515 mmol) în metanol (5 ml) se adaugă în picătură ~ 4 M HCI în dioxan (10 ml). Amestecul de reacţie se agită la 40°C timp de 3 ore. Nici un compus 147 nu se detectează prin LCMS. Amestecul de reacţie se concentrează sub presiune redusă şi reziduul format se dizolvă în toluen şi se concentrează. Aceasta se repetă de două ori şi se obţine compusul 375. LCMS m / z 440 [M + H] +.
Etapa 4:
La o soluţie de HATU (338 mg, 0,89 mmol) în DMF (70 ml) se adaugă în picături o soluţie de compus 375 (0,515 mmol) şi DIPEA (1,2 g, 9,5 mmol) în DMF (20 ml) la 0°C . După adăugare, amestecul rezultat se agită la 0°C timp de 1 oră. Nici un compus 375 nu se detectează prin LCMS. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (50 ml) şi stratul apos se extrage cu acetat de etil (40 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată (20 ml x 5), se usucă deasupra Na2SO4 şi se concentrează la presiune redusă. Produsul brut se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel, eludare cu acetat de etil, şi se formează un amestec pur din exemplul 15 şi exemplul 16 sub formă de o substanţă solidă (100 mg, randament 46%) de culoare aproape albă. Separarea analitică chirală se realizează prin SFC pe o coloană Chiralpak AS-H (150 x 4,6 mm ID, mărimea particulei 5 microni), eludare cu 5-40% etanol (0,05% DEA) în CO2. Debitul fluxului de 3 ml/min rezultă cu Rt(Picul 1) = 3.08 minute şi Rt(Picul 2) = 3.47 minute. Amestecul racemic se purifică prin SFC preparativă şi se obţine Picul 1 corespunzător pentru o substanţă solidă alb (27 mg) şi Picul 2 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (22 mg).
Exemplul 16 (Picul 1): 98% ee. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ ?7.42 - 7.39 (m, 2 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.63 - 5.58 (m, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 1.78 - 1.72 (m, 1 H), 1.68 - 1.67 (d, 3 H), 0.98 - 0.94 (m, 1 H), 0.86 - 0.82 (m, 1 H), 0.46 - 0.42 (m, 1 H), 0.28 - 0.24 (m, 1 H). LCMS m/z 422 [M+H]+.
Exemplul 15 (Picul 2): 100% ee. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.42 - 7.39 (m, 2 H), 7.29 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.63 - 5.58 (m, 1 H), 4.22 (q, 2 H), 3.84 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 1.78 - 1.72 (m, 1 H), 1.68 - 1.67 (d, 3 H), 0.98 - 0.94 (m, 1 H), 0.86 - 0.82 (m, 1 H), 0.46 - 0.42 (m, 1 H), 0.28 - 0.24 (m, 1 H). LCMS m/z 422 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-3-ciclopropil-12-fluor-1,10,16-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 17 şi Exemplul 18).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 376 (495 mg, randament 33%). LCMS m/z 554 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 377 (420 mg, randament 87%). LCMS m/z 540 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 378. LCMS m/z 439 [M+H]+.
Etapa 4:
La o soluţie de HATU (520 mg, 1,4 mmol) în DMF (100 ml) se adaugă în picături o soluţie de compus 378 (0,91 mmol) şi DIPEA (1,88 g, 14,6 mmol) în DMF (20 ml) la 0°C. Amestecul rezultat se agită la 0°C timp de 1 oră. Nici unul dintre compusul 378 nu se detectează prin LCMS. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (50 ml) şi stratul apos se extrage cu acetat de etil (40 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată (20 ml x 5), se usucă deasupra Na2SO4 şi se concentrează în vid. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu EtOAc, şi se formează un amestec din exemplul 17 şi exemplul 18 sub formă de o substanţă solidă (100 mg, randament 26%) de culoare întunecată. Separarea analitică chirală se realizează prin SFC pe Chiralcel (50 x 4,6 mm ID, dimensiunea particulelor 3 microni), eludare cu 5-40% metanol (0,05% DEA) în CO2. Debitul fluxului de 4 ml/min rezultă cu Rt (Vârf 1) = 1,47 min şi Rt (vârf 2) = 1.74 min. Amestecul racemic se separă prin SFC preparativă şi rezultă cu Picul 1 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (30 mg) şi Picul 2 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (39 mg).
Exemplul 17 (Picul 1): 93.7% ee. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 - 7.75 (m, 1 H), 7.25 (dd, 1 H), 7.10 (dd, 1 H), 693 - 6.90 (m, 1 H), 6.80 (m, 1 H), 5.70 - 5.68 (s, 1 H), 4.54 (s, 2 H), 4.40 (d, 1 H), 4.22 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 1.85 (m, 1 H), 1.70 (d, 3 H), 1.02 - 1.01 (m, 1 H), 0.95 - 0.93 (m, 1 H), 0.81 - 0.79 (m, 1 H), 0.63 (m, 1 H). LCMS m/z 422 [M+H]+.
Exemplul 18 (Picul 2): 94.6% ee. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ ?7.75 (s, 1 H), 7.22 (dd, 1 H), 7.18 (dd, 1 H), 693 - 6.90 (m, 1 H), 6.81 (m, 1 H), 5.70 - 5.68 (s, 1 H), 4.67 (s, 2 H), 4.32 (d, 1 H), 4.26 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 1.85 (m, 1 H), 1.70 (d, 3 H), 1.02 - 1.01 (m, 1 H), 0.95 - 0.93 (m, 1 H), 0.81 - 0.79 (m, 1 H), 0.63 (m, 1 H). LCMS m/z 422 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-3-metoxi-2,10,16-trimetil-16,17-dihidro-2H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 19 şi Exemplul 20).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 379 (1.0 g, randament 49%). LCMS m/z 544 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 380 (700 mg, randament 73%). LCMS m/z 540 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 381. LCMS m/z 430 [M+H]+.
Etapa 4:
La o soluţie de HATU (710 mg, 1,85 mmol) în DMF (30 ml) se adaugă în picături o soluţie de compus 381 (1,32 mmol) şi DIPEA (2,7 g, 21,1 mmol) în DMF (30 ml) şi THF (6 ml) la 0°C. După adăugare, amestecul rezultat se agită la aceeaşi temperatură timp de 1 oră. LCMS indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (100 ml) şi stratul apos se extrage cu acetat de etil (60 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată (50 ml x 5), se usucă deasupra Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a da un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, care se eludează cu DCM/MeOH = 15:1 (Rf = 0,3) şi se obţine un amestec din exemplul 19 şi exemplul 20 sub formă de o substanţă solidă galbenă (390 mg, randament 70%). Separarea analitică chirală se realizată prin SFC pe Chiralpak AD-3 (150 x 4,6 mm I.D., dimensiunea particulelor 3 microni), eludare cu 5-40% metanol (0,05% DEA) în CO2. RT(Picul1) = 4.85 minute şi Rt(Picul 2) = 5.79 minute. Amestecul racemic se separă prin SFC preparativă pentru a da Picul 1 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (130 mg) şi Picul 2 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (128 mg).
Exemplul 19 (Picul 1): 100% ee. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.41 - 7.38 (m, 2 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 6.80 (s, 1H), 5.64 - 5.60 (m, 1 H), 4.26 (d, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.56 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 1.68 (d, 3 H). LCMS m/z 412 [M+H]+.
Exemplul 20 (Picul 2): 98.2% ee. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.41 - 7.38 (m, 2 H), 7.30 (dd, 1 H), 7.00 (dd, 1 H), 6.80 (s, 1 H), 5.64 - 5.60 (m, 1 H), 4.26 (d, 1 H), 4.12 (d, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 3.61 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 1.68 (d, 3 H). LCMS m/z 412 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-3-metoxi-1,10,16-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 21 şi Exemplul 22).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 382 ca un ulei brun (300 mg, randament 51%). LCMS m/z 544 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 383 ca o substanţă solidă galbenă (320 mg, randament 73%). LCMS m/z 529 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 15 şi 16 se utilizează pentru prepararea compusului 384. LCMS m/z 430 [M+H]+.
Etapa 4:
La o soluţie de HATU (280 mg, 0,74 mmol) în DMF (25 ml) se adaugă în picături o soluţie de compus 384 (0,53 mmol) şi DIPEA (1,09 g, 8,48 mmol) în DMF (25 ml) şi THF (5 ml) la 0°C. Amestecul se agită la aceeaşi temperatură timp de 1 oră. LCMS indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (100 ml) şi stratul apos ulterior se extrage cu acetat de etil (60 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată (50 ml x 5), se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează în vid cu formarea unui reziduu, care sa purifică prin Biotage (DCM / MeOH = 15: 1, Rf = 0,3) cu formare de un amestec de Exemplul 21 şi Exemplul 22 ca o substanţă solidă galbenă (170 mg, 78%). Separarea analitică chirală se realizează prin SFC pe Chiralcel OD-3 (50 x 4,6 mm I.D., dimensiunea particulelor 3 microni), eludare cu 5-40% metanol (0,05% DEA) în CO2. Rt(Picul 1) = 1.44 minute şi Rt(Picul 2) = 1.59 minute. Amestecul racemic se separă prin SFC preparativă cu formarea Picului 1 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (62 mg) şi Picului 2 corespunzător pentru o substanţă solidă alb (72 mg).
Exemplul 21 (Picul 1): 96.6% ee. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.62 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.43 (dd, 1 H), 7.16 - 7.11 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 5.64 - 5.60 (m, 1 H), 4.84 (d, 1 H), 4.37 (d, 1 H), 3.92 (d, 6 H), 3.17 (s, 3 H), 1.78 (d, 3 H). LCMS m/z 412 [M+H]+.
Exemplul 22 (Picul 2): 96.9% ee. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.61 (d, 1 H), 7.50 (dd, 1 H), 7.42 (dd, 1 H), 7.15 - 7.10 (m, 1 H), 6.90 (d, 1 H), 5.68 - 5.64 (m, 1 H), 4.82 (d, 1 H), 4.36 (d, 1 H), 3.90 (d, 6 H), 3.15 (s, 3 H), 1.78 (d, 3 H). LCMS m/z 412 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-10-etil-12-fluor-3-metoxi-1,16-dimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 23 şi Exemplul 24).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 385 ca o substanţă solidă brună (470 mg, randament 35%).
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 386 sub forma unei substanţe solide galben pală (410 mg, 89% randament).
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 15 şi 16 se utilizează pentru prepararea compusului387 sub forma unei substanţe solide galben pală (410 mg, cantitativ).
Etapa 4:
La o soluţie de HATU (399 mg, 1,05 mmol) în DMF (80 ml) se adaugă în picături o soluţie de compus 387 (0,75 mmol) şi DIPEA (1,4 g, 11,3 mmol) în DMF (20 ml) la 0°C . După adăugare, amestecul rezultat se agită la aceeaşi temperatură timp de 1 oră. LCMS indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (100 ml). Stratul apos se extrage cu EtOAc (50 ml x 2). Straturile EtOAc combinate se spală cu H2O (40 ml x 2), soluţie salină saturată (40 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a da un reziduu, care se purifică prin Biotage (CH2CI2/MeOH de la 15:1 până la 10:1 ), se obţine Exemplul 23 şi Exemplul 24 ca o substanţă solidă de culoare albă (220 mg, randament 69%). Separarea analitică chirală se realizează prin SFC pe Chiralcel AD-H (250 x 4,6 mm I.D., mărimea particulei 5 microni), eludare cu 5-40% etanol (0,05% DEA) în CO2. La un debit al fluxului de 2,3 ml/min rezultă cu Rt(Picul 1) = 7.6 minute şi Rt(Picul 2) = 8.7 minute. Amestecul racemic se separă prin SFC preparativă pentru a da Picul 1corespunzător pentru o substanţă solidă aproape albă (65 mg) şi Picul 2 corespunzător pentru o substanţă solidă aproape albă (79 mg).
Exemplul 23 (Picul 1): 99.0% ee. 1H RMN (400 MHz, CDCl6) δ 7.82 (s, 1 H), 7.28 (m, 1 H), 7.19 - 7.17 (m, 1 H), 7.01 - 6.98 (m, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 5.41 - 5.38 (m, 1 H), 4.76 (m, 2 H), 4.44 (d, 1 H), 4.28 (d, 1 H), 3.93 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 3.13 (s, 3 H), 2.26 - 2.16 (m, 1 H), 2.04 - 1.97 (m, 1 H), 1.05 (t, 3 H). LCMS m/z 426 [M+H]+.
Exemplul 24 (Picul 2): 94.4% ee. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (s, 1 H), 7.27 (m, 1 H), 7.17 - 7.15 (m, 1 H), 6.94 - 6.90 (m, 1 H), 6.72 (s, 1 H), 5.35 - 5.32 (m, 1 H), 4.63 (s, 2 H), 4.38 (d, 1 H), 4.21 (d, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 3.66 (s, 3 H), 3.08 (s, 3 H), 2.21 - 2.09 (m, 1 H), 1.97 - 1.92 (m, 1 H), 1.02 (t, 3 H). LCMS m/z 426 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-10-ciclopropil-12-fluor-3-metoxi-1,16-dimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 25 şi Exemplul 26).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 388 sub forma unei substanţe solide brune (550 mg, randament 39%).
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 389 sub forma unei substanţe solide galben pală (482 mg, randament 90%).
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 390 sub forma unei substanţe solide galben pală (480 mg, cantitativ).
Etapa 4:
La o soluţie de HATU (456 mg, 1,2 mmol) în DMF (80 ml) se adaugă în picături o soluţie de compus 390 (0,86 mmol) şi DIPEA (1,6 g, 12,4 mmol) în DMF (20 ml) la 0°C . După adăugare, amestecul rezultat se agită la aceeaşi temperatură timp de 1 oră. LCMS indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (100 ml). Amestecul se extrage cu EtOAc (60 ml x 2). Straturile EtOAc combinate se spală cu H2O (50 ml x 2), soluţie salină saturată (50 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a da un reziduu, care se purifică prin Biotage (CH2CI2/MeOH de la 15:1 la 10:1 ), se formează un amestec din Exemplul 25 şi Exemplul 26 sub forma unei substanţe solide aproape albe (240 mg, randament 64%). Separarea analitică chirală se realizează prin SFC pe Chiralcel AD-H (250 x 4,6 mm I.D., mărimea particulei 5 microni), eludare cu 5-40% etanol (0,05% DEA) în CO2. Un debit al fluxului de 2,3 ml/min rezultă cu Rt(Picul 1) = 8.1 minute şi Rt(Picul 2) = 9.1 minute. Amestecul racemic se separă prin SFC preparativă pentru a da Picul 1 corespunzător pentru o substanţă solidă aproape albă (75 mg) şi Picul 2 corespunzător pentru o substanţă solidă aproape albă (76 mg).
Exemplul 25 (Picul 1): 100% ee. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.75 (s, 1 H), 7.35 - 7.32 (m, 1 H), 7.16 - 7.12 (m, 1 H), 6.95 - 6.92 (m, 1 H), 6.60 (s, 1 H), 4.65 - 4.61 (m, 3 H), 4.35 (d, 1 H), 4.20 (d, 1 H), 3.86 (s, 3 H), 3.73 (s, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 1.41 - 1.36 (m, 1 H), 0.85 - 0.82 (m, 2 H), 0.60 - 0.52 (m, 2 H). LCMS m/z 438 [M+H]+
Exemplul 26 (Picul 2): 94.8% ee. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (s, 1 H), 7.34 - 7.32 (m, 1 H), 7.15 - 7.12 (m, 1 H), 6.96 - 6.93 (m, 1 H), 6.61 (s, 1 H), 4.64 - 4.62 (m, 3 H), 4.34 (d, 1 H), 4.20 (d, 1 H), 3.85 (s, 3 H), 3.71 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 1.42 - 1.37 (m, 1 H), 0.84 - 0.81 (m, 2 H), 0.61 - 0.53 (m, 2 H). LCMS m/z 438 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-3-etil-12-fluor-10,16-dimetil-16,17-dihidro-3H-8,4-(meteno)pirazol[3,4-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 27).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 391 sub forma unei substanţe solide brune (400 mg, 56% randament).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.99 - 7.95 (m, 1 H), 7.45 (s, 1 H), 7.39 (s, 1 H), 7.18 - 7.15 (m, 1 H), 6.94 (d, 1 H), 6.38 (s, 1 H), 6.33 (d, 1 H), 4.93 (s, 2 H), 3.84 (d, 2 H), 3.71 (d, 3 H), 3.69 - 3.67 (m, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 1.62 (d, 3 H), 1.36 (s, 9 H), 1.07 (t, 3 H).
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 392 sub forma unei substanţe solide galbene (320 mg, randament 83%). LCMS m/z 514 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 13 şi 14 se utilizează pentru prepararea compusului 393 sub forma unei substanţe solide galben pale (320 mg, cantitativ).
Etapa 4:
La o soluţie de HATU (684 mg, 1,8 mmol) în DMF (60 ml) se adaugă în picături o soluţie de compus 393 (0,62 mmol) şi DIPEA (2,5 g, 19,2 mmol) în DMF (20 ml) la 0°C . După adăugare, amestecul rezultat se agită la temperatura camerei timp de 1 oră. LCMS indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (50 ml). Stratul apos se extrage cu EtOAc (40 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată (20 ml x 5), se usucă deasupra Na2SO4 şi se concentrează în vid cu formarea unui reziduu. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu eter de petrol/EtOAc (2:1 ~ 1:2), şi se obţine Exemplul 27 sub formă de o substanţă solidă de culoare roz (52 mg, randament 21%).
1H RMN (400 MHz, CDCI3) δ 7,52 (s, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 5,79 (s, 1 H), 4,94 (s, 2H), 4.19 - 4.16 (m, 2H), 4,11 (m, 2H), 3,05 (s, 3H), 1,72 (d, 3H), 1,39 (t, 3H). LCMS m / z 396 [M + H] +. Analiza prin cromatografie chirală utilizând Chiralcel OD-3 (150 x 4,6 mm I.D., mărimea particulelor de 3 microni), eludare cu metanol (5% până la 40%, cu 0,05% DEA) în CO2, la un debit al fluxului de 2,5 ml / min dă o retenţie timp de 6.23 minute (100% ee).
Prepararea 7-amino-12-fluor-1,3,10,16-tetrametil-16,17-dihidro-1H-8,4-(azeno)-pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 28 şi Exemplul 29).
La o soluţie de compus 30 (266 mg, 0,607 mmol), compus 57 (166 mg, 0,759) şi DIEA (211 µl, 1,21 mmol) în toluen (60 ml) se adaugă Pd(PtBu3)2 (32 mg, 0,61 mmol). Amestecul de reacţie se încălzeşte la 100°C sub 4 bari CO peste noapte apoi se concentrează. Reziduul se preia în MeOH (12 ml) şi apă (1,3 ml) şi se adaugă într-un flacon care conţine ester pinacol diboric (771 mg, 3,04 mmol) şi CsF (461 mg, 3,04 mmol). Flaconul se etanşează şi amestecul de reacţie se barbotează cu azot, apoi se adaugă o soluţie de Pd(OAc)2 (14 mg, 0,61 mmol) şi di(1-adamantil)-n-butilfosfină (45 mg, 0,12 mmol) în toluen (0,5 ml). După încălzire timp de 30 min la 60°C temperatura se ridică până la 90°C timp de 6 ore. Amestecul de reacţie se lasă să stea la temperatura camerei peste noapte, apoi suplimentar se adaugă Pd(OAc)2 (14 mg, 0,61 mmol) şi di(1-adamantil)-n-butilfosfină (45 mg, 0,12 mmol) în toluen (0,5 ml) . După încălzire timp de 2 ore la 100°C amestecul de reacţie se răceşte până la temperatura camerei şi se filtrează. Soluţia iniţială se diluează cu EtOAc, se spală cu apă (2x) şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie, eluare cu DCM MeOH (0-8%), urmată de o a doua coloană, eluare cu heptani/EtOAc (50-100%), apoi DCM/MeOH (0-6%), iar în final separare chirală prin SFC pentru a se obţine ambii enantiomeri ai compusului din titlu. Separarea chirală se realizează prin SFC pe coloană Chiralcel OD-H (4,6 mm x 250 mm, 5 microni dimensiunea particulelor), eludare cu 25% metanol în CO2 la 25°C la 140 bari. Un debit al fluxului de 3,0 ml/min rezultă cu Picul 1, Rt(Picul 1) = 4.23 min ([α]d 20= -77.1º (C=0.23, MeOH) şi Picul 2, Rt(Picul 2) = 5.60 min ([α]d 20= +78.6º (C=0.24, MeOH).
Exemplul 28 (Picul 1): 14 mg, >99% ee, randament 6%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1 H), 7.51 - 7.46 (m, 1 H), 7.36 (dd, J = 5.8, 8.3 Hz, 1 H), 7.17 (dt, J = 2.5, 8.6 Hz, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 5.95 - 5.84 (m, 1 H), 4.47 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 397 [M+H]+.
Exemplul 29 (Picul 2): 13 mg, 99% ee, randament 5%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.51 (s, 1 H), 7.49 (dd, J = 2.7, 10.2 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 5.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.17 (dt, J = 2.5, 8.5 Hz, 1 H), 6.29 (s, 2 H), 5.95 - 5.82 (m, 1 H), 4.47 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 4.27 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 3.87 (s, 3 H), 2.87 (s, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 1.62 (d, J = 6.6 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 397 [M+H]+.
Prepararea 8-amino-13-fluor-4-metoxi-11,17-dimetil-17,18-dihidro-9,5-(azeno)pyrido[3,4-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-16(11H)-onei (Exemplul 30 şi Exemplul 31).
Metoda descrisă în Exemplul 28 se utilizează pentru a prepara Exemplul 30 şi Exemplul 31. Separarea analitică chirală se realizează prin SFC pe o coloană Chiralcel OD-H (4,6 x 250 mm, dimensiunea particulei de 5 microni), eludare cu 25% metanol în CO2 la 140 bar. Un debit al fluxului de 3,0 ml/min rezultă cu Rt(Picul1) = 4.4 minute şi Rt(Picul 2) = 5.3 minute.
Exemplul 30 (Picul 1): 4 mg; >98% ee, randament1%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.66 (s, 1 H), 7.63 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 5.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.11 (dt, J = 2.6, 8.5 Hz, 1 H), 6.52 (s, 2 H), 6.08 - 5.98 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 12.1 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 410 [M+H]+.
Exemplul 31 (Picul 2): 3 mg, ~80% ee, randament 1%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.65 (s, 1 H), 7.62 (dd, J = 2.6, 10.2 Hz, 1 H), 7.28 (dd, J = 5.7, 8.4 Hz, 1 H), 7.22 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.15 - 7.06 (m, 1 H), 6.51 (s, 2 H), 6.07 - 5.97 (m, 1 H), 4.20 (d, J = 12.3 Hz, 1 H), 4.16 (d, J = 12.4 Hz, 1 H), 3.82 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.5 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 410 [M+H]+.
Sinteza 7-amino-12-fluor-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecine-3-carbonitrilului (Exemplul 32 şi Exemplul 33).
Metoda descrisă în exemplul 28 se utilizează pentru a prepara Exemplul 30 şi Exemplul 31. Separarea analitică chirală se realizează prin SFC pe Chiralcel OD-H (4,6 x 250 mm, dimensiunea particulei de 5 microni), eludare cu 25% metanol în CO2 la 140 bar. Un debit al fluxului de 3,0 ml/min rezultă cu Rt(Picul 1) = 4.5 minute şi Rt(Picul 2) = 6.6 minute.
Exemplul 32 (Picul 1): 8 mg; >99% ee, randament 3%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (s, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.8, 10.1 Hz, 1 H), 7.41 (dd, J = 5.7, 8.4 Hz, 1 H), 7.16 (dt, J = 2.8, 8.6 Hz, 1 H), 6.72 (s, 2 H), 5.97 - 5.81 (m, 1 H), 4.30 (AB q, J = 13.9 Hz, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 2.89 (s, 3 H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3 H). LCMS m/z 408 [M+H]+.
Exemplul 33 (Picul 2): 10 mg, 96% ee, randament 3%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.77 (1 H, s), 7.47 (1 H, dd, J = 10.0, 2.7 Hz), 7.41 (1 H, dd, J = 8.3, 5.8 Hz), 7.16 (1 H, td, J = 8.5, 2.7 Hz), 6.74 (2 H, s), 5.84 - 5.98 (1 H, m), 4.31 (2 H, AB q, J = 13.7 Hz), 4.03 (4 H, s), 2.89 (3 H, s), 1.64 (3 H, d, J = 6.6 Hz). LCMS m/z 408 [M+H]+.
Prepararea (11R)-8-amino-13-fluor-4-metoxi-11,17-dimetil-17,18-dihidro-9,5-(meteno)pyrido[3,4-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-16(11H)-onei (Exemplul 34).
Etapa 1:
La o soluţie de compus 2 (338 mg, 1,27 mmol), compus 394 (200 mg, 1,06 mmol) şi trifenilfosfină (333 mg, 1,27 mmol) în THF (11 ml) se adaugă DIAD (260 µl, 1,27 mmol). Soluţia devine brun închisă. După 30 minute la temperatura camerei, LCMS indică un produs special. Solventul se elimină sub presiune redusă şi produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu 0-13% EtOAc-DCM, se obţine compusul 395 sub formă de gumă de culoare galbenă (205 mg, randamentul 44%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (dd, J = 5.7, 8.7 Hz, 1 H), 7.54 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.42 (dd, J = 3.0, 10.1 Hz, 1 H), 6.99 (dt, J = 3.0, 8.6 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.18 (s, 2 H), 5.45 (q, J = 6.1 Hz, 1 H), 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 437/439.
Etapa 2:
Un amestec de compus 395 (200 mg, 0,46 mmol), compus 98 (135 mg, 0,50 mmol), DIEA (0,32 ml, 1,8 mmol şi Pd(Pt-bu3)2 (24 mg, 0,05 mmol) în toluen (42 ml) se încălzeşte la 85°C într-o atmosferă de monoxid de carbon la 4 bari. După 18 ore amestecul de reacţie se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană de silice, eludare cu 0-100% acetat de etil-heptan şi se obţine compusul 396 (165 mg, randament 63%). LCMS ES m/z 566/568/571.
Etapa 3:
Un amestec de compus 396 (165 mg, 0,29 mol), ester pinacol diboric (368 mg, 1,45 mmol), hidroxid de sodiu (58 mg, 1,45 mmol) şi Pd(amphos)CI2 (20 mg, 0,03 mmol) în metanol (10 ml) se degazează şi se purjează cu azot. Amestecul se încălzeşte la 100°C timp de 18 Ore şi se răceşte pana la temperatura camerei. Amestecul de reacţie brut se diluează cu EtOAc şi se spală secvenţial cu apă şi soluţie salină saturată. Stratul organic se usucă pe MgSO4, se filtrează, se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu 0-100% acetat de etil-heptan urmată de purificare prin cromatografie cu fază inversă, se obţine Exemplul 34 (3 mg, randament 2%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.14 (d, J = 5.0 Hz, 1 H), 7.72 (dd, J = 2.5, 10.3 Hz, 1 H), 7.44 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.29 (dd, J = 5.7, 8.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 5.3 Hz, 1 H), 7.09 (dt, J = 2.5, 8.4 Hz, 1 H), 6.96 (s, 1 H), 5.95 (s, 2 H), 5.73 - 5.61 (m, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.26 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.04 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 3.81 (s, 3 H), 2.99 (s, 3 H), 1.68 (d, J = 6.0 Hz, 3 H). LCMS m/z 409 [M+H]+.
Prepararea (5R)-3-fluor-5,17-dimetil-13-(metilsulfonil)-5,16,17,18-tetrahidro-7,11-(meteno)dibenzo[g,l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-8-aminei (Exemplul 35).
La o soluţie agitată de Exemplul 1 (18,2 mg, 0,04 mmol) în dioxan uscat (4 ml) se adaugă Ru3CO12 (4,0 mg, 0,006 mmol), urmat de PhMeSiH2 (200 µl, 1,6 mmol). Amestecul de reacţie se agită peste noapte la 900 C timp de 18 ore. După 18 ore amestecul de reacţie se concentrează până la 1 ml şi se purifică prin cromatografie preparativă în fază inversă şi rezultă Exemplul 35 (1 mg, randament 6%).
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ ?9.51 (m, 1 H), 7.87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7.76 (dd, J = 8.0, 2.0 Hz, 1 H), 7.56 (m, 1 H), 7.36 (m, 2 H), 7.19 (dd, J = 8.3, 6.0 Hz, 1 H), 6.97 (dt, J = 8.3, 2.8 Hz, 1 H), 6.08 (br s, 2 H), 6.00 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 10.2 Hz, 2 H), 3.17 (s, 2 H), 2.80 (d, J = 10.2 Hz, 1 H), 2.53 (s, 3 H), 2.35 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3 H). LCMS m/z 442 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-2,10,16-trimetil-10,15,16,17-tetrahidro-2H-4,8-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecine-3-carbonitrilului (Exemplul 36).
Metoda descrisă pentru Exemplul 2 se utilizează pentru prepararea compusului Exemplului 36 (3 mg, 8%). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 9.64 (m, 1 H), 7.61 (m, 1 H), 7.42 (m, 1 H), 7.24 (m, 1 H), 6.98 (m, 2 H), 6.09 (br s, 2 H), 5.88 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 15.5 Hz, 2 H), 3.26 (d, J = 15.5 Hz, 2 H), 3.16 (d, J = 13.8 Hz, 2 H), 2.94 (d, J = 13.8 Hz, 2 H), 3.34 (s, 3 H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz 3 H). LCMS m/z 393 [M+H]+.
Sinteza 12-fluor-3-metil-3,16,17,18-tetrahidro-10H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-e][1,12,9]benzodioxazaciclopentadecin-7-aminei (Exemplul 37).
Etapa 1:
Un amestec de compus 174 (270 mg, 0,65 mmol), compus 117 (176 mg, 0,974 mmol), iodură de cupru (6 mg, 0,032 mmol), trifenilfosfină (17 mg, 0,065 mmol) şi PdCI2(PPh3)2 (23 mg , 0,032 mmol) în piperidină pură (4,3 ml) se barbotează cu azot, apoi se încălzeşte la 80°C. După 5 ore amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc, se spală cu NH4CI saturată (2x) şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Produsul se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu DCM/MeOH (0 - 5%) pentru a se obţine compusul 397.
Etapa 2:
La o soluţie de compus 397 (0,65 mmol) în EtOH (50 ml) se adaugă Pd(OH)2 (50 mg). Amestecul se încălzeşte la 50°C sub 3-4 bari de hidrogen timp de 18 ore. Amestecul de reacţie se filtrează prin celite şi soluţia iniţială se concentrează pentru a da compusul 398.
Etapa 3:
Compusul 398 se dizolvă în EtOH (5 ml), apoi se adaugă NaOH 15% (5 ml) şi soluţia se încălzeşte la 85°C peste noapte. Reacţia se neutralizează cu HCI 1N şi se extrage cu EtOAc (3x). Se adaugă NaHCO3 saturat la stratul apos, care se extrage cu EtOAc (2x). Straturile organice combinate se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu DCM/MeOH (0-10%) pentru a obţine compusul 399 (82 mg, randament 34% în 3 etape).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.85 (q, J = 6.9 Hz, 2 H), 2.42 - 2.49 (m, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 3.87 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.43 (br s, 2 H), 5.11 (br. s, 1 H), 5.75 (s, 2 H), 6.80 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 6.83 (dd, J = 9.1, 4.5 Hz, 1 H), 6.89 - 7.00 (m, 1 H), 7.12 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.41 (s, 1 H), 9.72 (br s, 1 H). LCMS m/z 373 [M+H]+.
Etapa 4:
La o soluţie răcită (0°C) de compus 399 (80 mg, 0,22 mmol), DMAP (1,3 mg, 0,011 mmol) şi piridină (200 µl, 2,5 mmol) în DCM (1,4 ml) se adaugă o soluţie de MsCI (17 µL, 0,22 mmol) în DCM (0,5 ml). După 1 oră amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc, se spală cu NH4CI saturată (2x) şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează, se obţine compusul 400 (96 mg).
Etapa 5:
La o soluţie de compus 400 (96 mg, 0,21 mmol) în DMF (4,1 ml) se adaugă NaH (60% dispersie în ulei mineral, 9,1 mg, 0,23 mmol). Amestecul de reacţie se încălzeşte la 50°C timp de 30 minute, apoi se diluează cu EtOAc, se spală cu apă şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu DCM/MeOH (0-10%), se obţine Exemplul 37 (27 mg, randament 37% în 2 etape).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ?2.04 - 2.20 (m, 2 H), 2.65 (t, J = 6.8 Hz, 2 H), 3.78 (s, 3 H), 3.97 - 4.14 (m, 2 H), 5.22 (s, 2 H), 5.68 (br s, 2 H), 6.99 - 7.16 (m, 2 H), 7.25 - 7.36 (m, 2 H), 7.38 (s, 1 H), 7.65 (d, J = 1.5 Hz, 1 H). LCMS 355 [M+H]+.
Prepararea 12-fluor-3-metil-1,16,17,18-tetrahidro-10H-8,4-(meteno)pirazol[3,4-e][1,12,9]benzodioxazaciclopentadecin-7-aminei (Exemplul 38).
Etapa 1:
La o soluţie răcită (0°C) de compus 401 (2,50 g, 15,5 mmol) în DMF (40 ml) se adaugă NaH (60% dispersie în ulei mineral, 745 mg, 18,6 mmol). Peste 30 de minute se adaugă o soluţie de clorură de N, N-dimetilsulfamoil (1,67 ml, 15,5 mmol) în DMF (5 ml). Amestecul de reacţie se încălzeşte treptat până la temperatura camerei şi se agită timp de 5 ore. Reacţia se stinge cu soluţie saturată de NH4CI şi se diluează cu EtOAc. Stratul organic se spală secvenţial cu apă, soluţie salină saturată, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu heptani/EtOAc (0-30%) şi rezultă compusul 402 sub forma unei substanţe solide ceroase de culoare albă (2,3 g, randament 54%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.47 (s, 1 H), 2.85 (s, 6 H), 2.23 (s, 3 H).
Etapa 2:
La o soluţie răcită (-78°C) de compus 402 (2,3 g, 8,4 mmol) în Et2O (25,5 ml) se adaugă prin picurare fenil litiu (1,8 M în dibutil eter, 5,2 ml, 9,3 mmol) menţinând temperatura internă sub -65°C. Se formează un precipitat alb şi amestecul devine dens. Amestecul se încălzeşte până la 0°C şi se agită timp de 30 minute, apoi iarăşi se răceşte până la -78°C şi se adaugă o soluţie de 1-clor-3-iodpropan (2,7 ml, 25,3 mmol) în THF (5,0 ml). Amestecul de reacţie se încălzeşte până la temperatura camerei şi se agită peste noapte. Soluţia se diluează cu EtOAc, se spală succesiv cu soluţie saturată de NH4CI şi soluţie salină saturată, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu heptani/EtOAc (0-20%) şi se obţine compusul 403 sub formă de răşină transparentă (2,3 g, randament 78%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.67 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 3.03 - 2.97 (m, 2 H), 2.95 (s, 6 H), 2.20 (s, 3 H), 2.07 - 1.93 (m, 2 H).
Etapa 3:
Un amestec de compus 403 (1,82 g, 5,28 mmol), iodură de potasiu (544 mg, 3,27 mmol) şi acetat de potasiu (1,04 g, 10,6 mmol) în DMSO (13,2 ml) se încălzeşte la 80°C peste noapte. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc, se spală cu apă (2x) şi soluţie salină saturată, apoi se concentrează până la obţinerea unei răşini. Reziduul se dizolvă în metanol (26 ml), apoi se adaugă apă (870 µl) şi K2CO3 (737 mg, 5,33 mmol). După 30 de minute amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc, se spală cu apă şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează pentru a obţine compusul 404 ca o gumă galben-portocaliu deschisă (1,67 g, randament 97%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 4.57 (t, J = 5.3 Hz, 1 H), 3.47 - 3.37 (m, 2 H), 2.94 (s, 6 H), 2.89 - 2.82 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 1.77 - 1.58 (m, 2 H).
Etapa 4:
La o soluţie de compus 404 (1,1 g, 3,37 mmol), de compus 405 (602 mg, 3,54 mmol) şi trifenilfosfină (1,11 g, 4,22 mmol) în THF (16,9 ml) se adaugă DIAD (859 µL, 4,22 mmol) în picături, foarte lent timp de 1,5 ore. După agitare la temperatura camerei peste noapte, amestecul de reacţie se concentrează şi se purifică prin flash cromatografie, eludare cu heptani/EtOAc (0-30%), se obţine compusul 406 sub formă de răşină transparentă (1,2 g, randament 74%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.91 - 2.05 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.95 (s, 6 H), 3.04 (dd, J = 8.6, 6.8 Hz, 2 H), 3.81 (s, 3 H), 4.04 (t, J = 5.8 Hz, 2 H), 7.15 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1 H), 7.38 (m, 1 H), 7.44 (dd, J = 8.8, 3.3 Hz, 1 H).
Etapa 5:
La o soluţie răcită (-78°C), compus 406 (1,2 g, 2,51 mmol) în DCM (12,5 ml) se adaugă DIBAL (1 M în hexani, 6,27 ml, 6,27 mmol) în picături. După finalizarea adiţiei, reacţia se stinge cu metanol la -78°C. Baia de gheaţă se elimină, se adaugă tartrat de potasiu şi sodiu saturat (5 ml), şi balonul se umple cu EtOAc. După ce soluţie devine transparentă, amestecul bifazic se spală cu apă şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează, se formează compusul 407 ca o gumă transparentă (1,2 g, randament 100%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ .95 - 2.05 (m, 2 H), 2.14 - 2.23 (m, 3 H), 2.87 - 2.99 (m, 6 H), 2.98 - 3.09 (m, 2 H), 3.91 - 4.01 (m, 2 H), 4.50 (d, J = 5.8 Hz, 2 H), 5.15 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 1 H), 6.92 - 7.03 (m, 1 H), 7.14 (dd, J = 9.6, 3.3 Hz, 1 H).
Etapa 6:
La o soluţie de compus 407 (660 mg, 1,47), compus 123 (493 mg, 1,47 mmol) şi trifenilfosfină (481 mg, 1,83 mmol) în THF (9,8 ml) se adaugă DIAD prin picurare timp de o oră. După agitare la temperatura camerei timp de 1 oră, soluţia se concentrează şi se purifică prin flash cromatografie, eludare cu heptani/EtOAc (0-40%), se obţine compusul 408 (660 mg, 60% randament).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9 H), 1.98 - 2.10 (m, 2 H), 2.19 (s, 3 H), 2.96 (s, 6 H), 3.02 - 3.12 (m, 2 H), 4.07 (t, J = 5.5 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 6.98 - 7.06 (m, 1 H), 7.13 (td, J = 8.7, 3.3 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.78 (d, J=1.8 Hz, 1 H), 8.16 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 9.01 (s, 1 H).
Etapa 7:
O soluţie caldă (60°C) din compus 408 (569 mg, 0,740 mmol), ester pinacol diboric (752 mg, 2,96 mmol) şi fluorură de cesiu 1N (3,7 ml) în MeOH (37 ml) se barbotează cu azot. Se adaugă o soluţie de bis(di-terţ-butil (4-dimetilaminofenil) fosfin)-diclorpaladiu (II) (79 mg, 0,11 mmol) în toluen (0,5 ml) .Amestecul se încălzeşte la 60°C timp de 30 minute, apoi se diluează cu EtOAc, se spală cu soluţie salină saturată (2x), se usucă (MgSO4), se filtrează, se concentrează şi se purifică prin flash cromatografie, eludare cu DCM/MeOH (0-6%). Fracţiile cu conţinut de produs dezirabil se concentrează şi substanţele solide formate suspendează în 25% EtOAc/heptan. Substanţele solide se colectează prin filtrare în vid, se obţine compusul 409 sub formă de o substanţă solidă de nuanţă crem (170 mg, randament 41%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ?1.46 (s, 9 H), 2.31 (s, 5 H), 2.91 - 3.06 (m, 8 H), 4.19 (br s, 2 H), 5.29 (br s, 2 H), 7.04 - 7.23 (m, 2 H), 7.39 (dd, J = 8.9, 2.9 Hz, 1 H), 7.69 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.94 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.85 (s, 1 H).
Etapa 8:
La o soluţie de compus 409 (170 mg, 0,303 mmol) în dioxan (3,0 ml) se adaugă HCI (4 N în dioxan, 1,52 ml, 6,06 mmol). Se adaugă metanol (0,5 ml) şi soluţia se încălzeşte la 40°C. Peste 4 ore amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc, se spală cu bicarbonat de sodiu şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează, se concentrează. Reziduul se suspendează în DCM şi substanţele solide se colectează prin filtrare în vid, se obţine Exemplul 38 sub formă de substanţă solidă de culoare albă (62 mg, randament 58%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.19 (s, 5 H), 2.71 - 2.98 (m, 2 H), 4.04 (br s, 2 H), 5.18 (br s, 2 H), 5.56 (s, 2 H), 6.99 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.35 (m, 2 H), 7.48 (s, 1 H), 12.32 (br s, 1 H). LCMS m/z 355 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-2,16,17,18-tetrahidro-10H-8,4-(meteno)pirazol[3,4-e][1,12,9]benzodioxazaciclopentadecin-3-carbonitrilului (Exemplul 39).
Etapa 1:
Diazoacetat de etil (2,44 ml, 23,5 mmol) şi compusul 125 (4,45 g, 21,4 mmol) se încălzesc la 100°C într-un tub etanş timp de 2 zile. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie, eludare cu heptani/EtOAc (0-75%), se obţine compusul 410 ca un pirazol regioizomeric major (5,0 g, 4:1 amestec de regioizomeri, randament 73%).
Etapa 2:
Într-un tub etanş o soluţie de compus 410 (5,0 g, 16 mmol) în MeOH (31 ml) a se încălzeşte la 60°C timp de 1 oră. Se adaugă hidroxid de amoniu şi soluţia se încălzeşte la 60°C peste noapte. Amestecul de reacţie se răceşte până la 0°C şi substanţele solide se colectează prin filtrare sub vid, se obţine un singur regioizomer al compusului 411 (2,7 g, randament 58%).
Etapa 3:
La o soluţie răcită (0°C) de amestec de compus 411 (1,50 g, 5,11 mmol) în piridină (26 ml) se adaugă TFAA (2,87 ml, 20,5 mmol) în picături. După 1 oră la 0°C soluţia se diluează cu EtOAc, se spală cu soluţie saturată de NaHCO3 (2x), soluţie salină saturată, HCI 1 N (2x), soluţie salină saturată, se usucă (Na2SO4), se filtrează şi se concentrează. Reziduul se dizolvă în 20% MeOH/DCM şi se trece printr-un cartuş SCX şi lichidul iniţial se concentrează, se obţine compusul 412 (1,4 g, randament 100%).
1H RMN (400 MHz ,DMSO-d6) δ 13.71 (br s, 1 H), 7.14 (dd, J = 3.1, 9.4 Hz, 1 H), 7.03 - 6.94 (m, 1 H), 6.94 - 6.88 (m, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 4.48 (s, 2 H), 3.96 (t, J = 6.0 Hz, 2 H), 2.82 (t, J = 7.7 Hz, 2 H), 2.12 - 1.96 (m, 2 H).
Etapa 4:
La o soluţie de compus 412 (1,4 g, 5,1 mmol) şi azotat de amoniu ceriu (1,95 g, 3,56 mmol) în ACN (45 ml) se adaugă o soluţie de iod (904 mg, 3,56 mmol) în ACN (5 ml). Amestecul de reacţie se încălzeşte la 60°C şi se agită timp de 2 ore. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc, se spală cu soluţie saturată de Na2S2O3 (2x) şi soluţie salină saturată, se usucă (Na2SO4), se filtrează şi se concentrează. Produsul brut se purifică prin flash cromatografie, eludare cu heptani/EtOAc (0-50%), se obţine compusul 413 (1,2 g, 80% pur), care conţine 20% de aldehidă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.15 (dd, J = 3.1, 9.4 Hz, 1 H), 7.02 - 6.94 (m, 1 H), 6.91 - 6.87 (m, 1 H), 4.50 (s, 2 H), 3.94 (t, J = 5.9 Hz, 2 H), 2.81 (t, J = 7.6 Hz, 2 H), 2.08 - 1.99 (m, 2 H).
Etapa 5:
La o soluţie de compus 413 (500 mg, 80% pur, 1,0 mmol), compus 123 (340 mg, 1,0 mmol) şi trifenilfosfină (327 mg, 1,25 mmol) în THF (6,7 ml) se adaugă DIAD (254 µl, 1,25 mmol) în picături timp de 1 oră. După finalizarea reacţiei, confirmată prin LCMS, soluţia se concentrează şi se purifică prin flash cromatografie, eludare cu heptani/EtOAc (0-50%). Fracţiile cu conţinut de produs dezirabil se concentrează şi substanţele solide se triturează cu Et2O, se obţine compusul 414 (125 mg, randament 17%).
1H RMN (400 MHz ,DMSO-d6) δ 1.40 (s, 9 H), 1.99 - 2.15 (m, 2 H), 2.85 (t, J = 7.4 Hz, 2 H), 4.02 (t, J = 5.7 Hz, 2 H), 5.12 (s, 2 H), 7.02 (dd, J = 9.2, 4.4 Hz, 1 H), 7.13 (td, J = 8.8, 3.2 Hz, 1 H), 7.35 (dd, J = 9.2, 3.2 Hz, 1 H), 7.80 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 8.15 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 9.00 (s, 1 H), 14.14 (br s, 1 H).
Etapa 6:
Într-un flacon etanş un amestec de compus 414 (120 mg, 0,17 mmol), ester pinacol diboric (212 mg, 0,84 mmol) şi fluorură de cesiu (127 mg, 0,835 mmol) în MeOH (8,4 ml) şi apă (0,80 ml) se barbotează cu azot. Se adaugă o soluţie de bis(di-terţ-butil(4-dimetilaminofenil)fosfin) diclorpaladiu (II) (18 mg, 0,025 mmol) în toluen (0,5 ml). Amestecul se încălzeşte la 60°C timp de 1 oră, apoi se diluează cu EtOAc, se spală cu soluţie salină saturată (2x), se usucă (Na2SO4), se filtrează, se concentrează. Reziduul se dizolvă în DCM (1 ml) şi se adaugă HCI (4 N în dioxan, 1 ml, 4,2 mmol). După agitare la temperatura camerei peste noapte, amestecul de reacţie se concentrează şi se purifică prin flash cromatografie, eludare cu DCM/7 N NH3MeOH (0-6%). Fracţiile cu conţinut de produs dezirabil se concentrează şi substanţele solide rezultate se triturează cu Et2O, se obţine Exemplul 39 (20 mg, 33% randament).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 2.23 (br s, 2 H), 3.03 (br s, 2 H), 3.55 - 4.55 (m, 2 H), 5.21 (br s, 2 H), 5.90 (s, 2 H), 7.04 - 7.16 (m, 2 H), 7.30 (dd, J = 8.9, 2.4 Hz, 1 H), 7.38 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.75 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 13.88 (br s, 1 H). LCMS m/z 366 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-16,17-dihidro-1H,10H-8,4-(meteno)pirazol-[3,4-d][1,11,8]benzodioxazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 40).
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 39 se utilizează pentru prepararea compusului 415 (1.6 g, randament 49%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ1.28 (t, J = 7.0 Hz, 3 H), 3.07 (br. s, 2 H), 4.13 - 4.22 (m, 2 H), 4.25 (d, J = 6.6 Hz, 2 H), 4.40 (s, 2 H), 4.95 - 5.34 (m, 1 H), 6.63 (br. s, 1 H), 6.89 - 7.06 (m, 2 H), 7.13 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1 H), 13.29 (br s, 1 H).
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 39 se utilizează pentru prepararea compusului 416 (930 mg, randament 67%).
1H RMN (400 MHz ,DMSO-d6) δ 12.97 (br s, 1 H), 7.38 (br s, 1 H), 7.18 - 7.05 (m, 2 H), 7.02 - 6.90 (m, 2 H), 6.49 (s, 1 H), 5.19 (t, J = 5.4 Hz, 1 H), 4.41 (d, J = 5.0 Hz, 2 H), 4.18 (t, J = 6.4 Hz, 2 H), 3.06 (t, J = 5.9 Hz, 2 H).
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 39 se utilizează pentru prepararea compusului 417 (700 mg, randament 81%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.10 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.19 (t, J = 6.3 Hz, 2 H), 4.37 (s, 2 H), 6.82 (s, 1 H), 6.91 - 7.05 (m, 2 H), 7.13 (dd, J = 9.6, 3.0 Hz, 1 H), 13.77 (br s, 1 H).
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru Exemplul 39 se utilizează pentru prepararea compusului 418 (630 mg, randament 66%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.10 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.20 (t, J = 6.2 Hz, 2 H), 4.34 (s, 2 H), 6.91 - 7.05 (m, 2 H), 7.13 (dd, J = 9.4, 3.2 Hz, 1 H).
Etapa 5:
Metoda descrisă în Etapa 5 pentru Exemplul 39 se utilizează pentru prepararea compusului 419 (180 mg, randament 16%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 1.41 (s, 9 H) 3.16 (t, J = 6.2 Hz, 2 H) 4.25 (t, J = 6.3 Hz, 2 H) 5.00 (s, 2 H) 6.96 - 7.19 (m, 2 H) 7.33 (dd, J = 9.3, 3.0 Hz, 1 H) 7.74 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 8.17 (d, J = 1.8 Hz, 1 H) 9.03 (s, 1 H) 14.23 (br s, 1 H).
Etapa 6:
Metoda descrisă în Etapa 6 pentru Exemplul 39 se utilizează pentru prepararea Exemplului 40 (25 mg, randament 29%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 3.06 - 3.17 (m, 2 H), 4.51 (br s, 2 H), 5.19 (br s, 2 H), 5.54 (br s, 2 H), 7.02 - 7.19 (m, 2 H), 7.37 (dd, J = 9.1, 3.0 Hz, 1 H), 7.67 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.86 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 13.46 (s, 1 H). LCMS ES m/z 352 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-10,16-dimetil-3-propil-16,17-dihidro-3H-8,4-(meteno)[1,2,3]triazolo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 41).
Etapa 1:
Compusul 6 (7,6 g, 26,2 mmol) se dizolvă în DMF (76 ml), se obţine o soluţie brună, care se răceşte până la -5°C într-o atmosferă de azot. Se adaugă N-iodsuccinimidă (5,9 g, 26,2 mmol) în porţii (7 porţii), fără detectarea unei reacţii exoterme vizibile. După încălzire până la temperatura camerei, TLC (50% acetat de etil/heptan) indică prezenţa compusului 6. Amestecul de reacţie se răceşte din nou până la 0°C şi se adaugă mult NIS (5,6 g, 24,9 mmol) timp de 2,5 ore. Reacţia se stinge cu 10% tiosulfat de sodiu apos (50 ml) şi bicarbonat de sodiu saturat (30 ml). Amestecul brun se evaporă până la un reziduu (circa 60 ml), care se distribuie între EtOAc (200 ml) şi 10% de tiosulfat de sodiu apos (200 ml). După separare, stratul organic se spală cu bicarbonat de sodiu apos saturat (100 ml) şi apoi cu soluţie salină saturată (100 ml). Stratul apos se extrage cu EtOAc (50 ml). Straturile EtOAc combinate se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se evaporă pentru a obţine un reziduu uleios brun (circa 7 g). Produsul brut se absoarbe pe silicagel şi se purifică prin cromatografie pe coloană (eluant: 20 până la 40% acetat de etil/heptan), se obţine compusul 420 sub forma unei substanţe solide brune (4,0 g, randament 37%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 (1 H, m), 7.57 (2 H, m), 7.21 (1 H, t), 6.91 (1 H, s), 6.13 (1 H, m), 6.10 (2 H, s), 3.85 (3 H, s), 1.51 (3 H, d). LCMS ES m/z 417 [M+H]+.
Etapa 2:
La o soluţie de compus 420 (400 mg, 0,961 mmol) în MeOH se adaugă NaOH 2 M (1,0 ml, 2,0 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei. Peste 6 ore LCMS indică numai ~ 20% de finalizare a reacţiei. Se adaugă adiţional 4 M NaOH (1,0 ml, 4,0 mmol). Amestecul se agită la temperatura camerei. Peste 11 h reacţia este completă. Aproximativ 70% din solvent se elimină sub presiune redusă şi reziduul se ajustează până la pH = ~ 7 cu HCI 2N. Precipitatul se colectează prin filtrare şi se clăteşte cu MeOH/apă pentru a obţine compusul 421 sub forma unei substanţe solide (321 mg, randament 83%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 6.19 (br s, 2 H), 6.33 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 6.93 (d, J = 1.5 Hz, 1 H), 7.23 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1 H), 7.54 (dd, J = 10.4, 2.5 Hz, 1 H), 7.61 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.97 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1 H), 13.42 (br s, 1 H). LCMS APCI m/z 403 [M+H]+.
Etapa 2:
La o soluţie de compus 421 (300 mg, 0,746 mmol), N-metil propargil amină (57 mg, 0,82 mmol), DIEA (289 mg, 2,24 mmol) în DMF (3 ml) se adaugă HATU (340 mg, 0,895 ). Amestecul rezultat se agită la temperatura camerei. Peste 1,5 ore se constată numai ~ 15% de reacţie completă. Amestecul de reacţie se încălzeşte până la 55°C. Peste 1 oră reacţia este completă. Solventul se elimină sub presiune redusă. Reziduul se diluează cu acetat de etil şi se spală cu apă, NaHCO3 saturat şi soluţie salină saturată. Stratul organic se filtrează, se concentrează şi se purifică prin flash cromatografie pe silicagel, eludare cu 3% până la 50% acetat de etil/heptan, se obţine compusul 422 sub forma unei gume brun deschise (323 mg, randament 95%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ1.54 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 2.85 (s, 3 H), 3.07 (s, 1 H), 4.33 - 4.40 (m, 2 H), 5.35 - 5.50 (m, 1 H), 6.12 (s, 1 H), 7.17 - 7.28 (m, 1 H), 7.30 - 7.37 (m, 1 H), 7.50 (d, J = 8.1 Hz, 1 H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1 H). LCMS APCI m/z 454 [M+H]+.
Etapa 3:
La o soluţie agitată de 1-brompropan (0,4 mmol) în DMAc (200 µl) se adaugă azida de tetrabutilamoniu în picături (200 µl/min) ca soluţie în DMF (400 µl) (0,4 mmol). La această soluţie se adaugă apoi compusul 422 (91 mg, 0,2 mmol) în picături (200 µl/min) ca soluţie în DMAc (200 µl). După 30 de secunde segmentul de reacţie (800 µl) se injectează într-un dispozitiv de reacţie în flux şi se trece printr-o serpentină de ţevi din cupru timp de 3 minute la 150 °C. Segmentul de reacţie apoi se răceşte şi se colectează printr-un colector de fracţii UV (280 nm). Analiza LCMS a acestui segment indică prezenţa masei de ion dezirabil pentru compusul 423. LCMS m/z 539 [M + H] + . Solventul se elimină sub purjare cu N2 la 50°C şi se utilizează brut în etapa următoare.
Etapa 4:
La compusul 423 (108 mg, 0,2 mmol) se adaugă DMAc degazat uscat (3 ml), Pd(OAc)2 (0,0021 mmol), cataCXium®A (0,0042 mmol), acid pivalic (0,0067 mmol) şi KOAc (0,167 mmol ) în condiţii controlate (<50 ppm O2, <50 ppm H2O). Amestecul de reacţie se agită la 110 0C timp de 18 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul de reacţie se diluează cu apă şi EtOAc. Stratul organic se colectează şi se spală cu soluţie saturată de NaHCO3 şi apă. Stratul organic se filtrează şi filtratul se concentrează sub presiune redusă. Produsul brut se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu 30-90% acetat de etil-heptan, se obţine produsul impur. Proba se purifică repetat prin cromatografie cu fază inversă, se obţine Exemplul 41 ca o substanţă solidă albă (16 mg, randament 30%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 - 7.72 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 5.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 6.33 (s, 2 H), 5.65 (q, J = 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.29 - 4.43 (m, 2 H), 4.15 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 1.73 - 1.83 (m, 2 H), 1.67 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 412 [M+H]+.
Prepararea 12-fluor-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexahydro-14H-16,20-(meteno) pirazol[4,3-g][1,14,11]benzodioxazacicloheptadecin-17-aminei (Exemplul 42).
Etapa 1:
Un amestec de compus 113 (300 mg, 0,72 mmol), compus 125 (300 mg, 1,4 mmol), iodură de cupru (6,9 mg, 0,036 mmol), trifenilfosfină (9,4 mg, 0,036 mmol) şi PdCI2(PPh3)2 (50,5 mg, 0,072 mmol) într-un amestec de DMF (4,81 ml) şi piperidină (4,81 ml) se barbotează cu azot, apoi se încălzeşte într-o baie de ulei până la 90°C. Peste 4 ore amestecul de reacţia se lasă să se răcească şi se diluează cu acetat de etil. Soluţia se spală cu soluţie apoasă saturată de NH4CI (3 x), soluţie salină saturată şi straturile organice se usucă pe MgSO4. Soluţia se filtrează, se concentrează şi reziduul se cromatografiază pe coloană pe silicagel (50-100% EA/heptan), se obţine compusul 424 (102 mg, 34%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.69 (br. s., 1 H), 8.22 (d, J =1.77 Hz, 1 H), 7.88 (d, J =1.77 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H), 7.12 (dd, J = 9.35, 3.28 Hz, 1 H), 6.90 - 6.99 (m, 1 H), 6.82, (dd, J = 8.84, 4.55 Hz, 1 H), 5.12 (br. s., 1 H), 4.45 (br. s., 2 H), 3.96 (t, J = 6.06 Hz, 2 H), 3.80 (s, 3 H), 1.88 (quin, J= 6.51 Hz, 2 H). LCMS m/z 423 [M+H]+.
Etapa 2:
Compusul 424 (100 mg, 0,237 mmol) se dizolvă în etanol (0,5 ml) şi se adaugă hidroxid de paladiu 25 mg, 20% pe carbon. Amestecul se purjează cu azot, urmată de presurizare sub 3-4 bari de hidrogen. Reacţia se agită şi se încălzeşte până la 60°C timp de 12 ore. Vasul de reacţie se lasă să se răcească şi LCMS indică că în mare parte se conţine produsul dezirabil, care este însoţit de cantităţi mici de carbamat de etil. Amestecul de reacţie se filtrează printr-un cartuş de celite pentru a elimina catalizatorul şi se spală cu metanol. Filtratul se concentrează, iar la reziduu (compusul 425) se adaugă NaOH apos 2N (2 ml) şi metanol (0,8 ml). Amestecul de reacţie se încălzeşte până la 90°C timp de 4 h, se lasă să se răcească şi se agită timp de încă 48 de ore. Amestecul se diluează cu acetat de etil şi se spală cu soluţie apoasă saturată de NH4CI. Soluţia apoasă se ajustează până la pH 6 folosind HCI 4N şi se extrage în continuare cu acetat de etil. Substanţele organice se usucă pe MgSO4, se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-10% MeOH / DCM), se obţine compusul 426 (5 mg, 53%) sub forma unei substanţe solide incolore.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.72 (br. s., 1 H), 7.40 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.31 (s, 1 H), 7.12 (dd, J = 9.57, 3.27 Hz, 1 H), 6.93 - 7.02 (m, 1 H), 6.83 - 6.92 (m, 1 H), 6.79 (d, J =1.76 Hz, 1 H), 5.75 (s, 2 H), 5.13 (br. s., 1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.88 (t, J = 6.42 Hz, 2 H), 3.63 (s, 3 H), 2.31 (t, J = 7.55 Hz, 2 H), 1.56 - 1.69 (m, 2 H), 1.41 - 1.56 (m, 2 H), 1.27 - 1.41 (m, 2 H). LCMS m/z 401 [M+H]+.
Etapa 3:
La o soluţie răcită la 0°C de compus 426 în DCM (500 µl) se adaugă TEA (20,9 µl, 0,15 mmol) şi o cantitate catalitică de DMAP (0,6 mg), urmată de o soluţie de MsCI (9,7 µl, 0,125 mmol ) în DCM (250 µl). Amestecul de reacţie se lasă să se încălzească lent până la temperatura camerei, iar după o oră LCMS indică formarea în mare parte a produsului dezirabil. Amestecul de reacţie se diluează cu DCM şi se spală cu apă. Substanţele organice se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. După uscare peste noapte sub vid profund, se izolează compusul 427 (53 mg, 89%), sub forma unei substanţe solide spumos de nuanţă deschisă, care se utilizează fără purificare în etapa de ciclizare. LCMS m/z 479 [M + H] +.
Etapa 4:
La o soluţie de compus 427 (50 mg, 0,1 mmol) în DMF (2,08 ml) se adaugă NaH (5,6 mg, 0,15 mmol, 60% dispersie). Amestecul de reacţie se încălzeşte până la 50°C timp de 3 ore. Se adaugă o porţie suplimentară de NaH (5 mg) şi amestecul de reacţie se încălzeşte pentru încă o oră. Amestecul de reacţie se diluează cu acetat de etil, se spală cu soluţie apoasă saturată de NH4CI/amestec de apă, soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-10% MeOH/DCM), se obţine Exemplul 42 (6 mg, 20%) sub forma unei substanţe solide galbene crem.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ? 7.55 (s, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 2 H), 7.02 - 7.10 (m, 1 H), 6.95 - 7.02 (m, 1 H), 6.86 (s, 1 H), 5.77 (br. s., 2 H), 5.26 (s, 2 H), 4.01 (t, J = 5.41 Hz, 2 H), 3.65 (s, 3 H), 2.30 (t, J = 6.29 Hz, 2 H), 1.68 (m, J = 5.29 Hz, 2 H) 1.41 - 1.58 (m, 4 H). LCMS APCI m/z 383 [M+H]+.
Prepararea 12-fluor-3-metil-16,17,18,19-tetrahidro-3H,10H-8,4-(meteno)-pirazol[4,3-f][1,13,10]benzodioxazaciclohexadecin-7-aminei (Exemplul 43)
Etapa 1:
Un amestec de compus 113 (400 mg, 0,96 mmol), compus 120 (233 mg, 1,2 mmol), iodură de cupru (9,1 mg, 0,048 mmol), trifenilfosfină (25,2 mg, 0,096 mmol) şi PdCI2(PPh3)2 (33,7 mg, 0,048 mmol) în piperidină (6,4 ml) se barbotează cu azot, apoi se încălzeşte într-o baie de ulei până la 90°C. Peste 4 ore amestecul de reacţie se lasă să se răcească şi se diluează cu acetat de etil. Soluţia se spală cu soluţie apoasă saturată de NH4CI (3x), soluţie salină saturată şi straturile organice se usucă pe MgSO4. Soluţia se filtrează, se concentrează şi reziduul se cromatografiază pe coloană pe silicagel (0-10% MeOH/DCM), se obţine compusul 428 sub forma unei substanţe solide răşinoase contaminate cu exces de piperidină. Acest material se utilizează fără purificare suplimentară în etapa următoare.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ? 9.22 (s, 1 H), 8.06 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 7.64 (s, 1 H) 7.45 (d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.13 (dd, J = 9.32, 2.77 Hz, 1 H), 6.92 - 7.01 (m, 2 H), 5.13 (br. s., 1 H), 4.48 (d, J= 2.27 Hz, 2 H), 4.06 (t, J =6.67 Hz, 2 H), 3.82 (s, 3 H), 2.78 (t, J =6 .55 Hz, 2 H). LCMS m/z 409 [M+H]+.
Etapa 2:
Compusul 428 (400 mg, 0,979 mmol) se dizolvă în etanol (9,8 ml) şi se adaugă hidroxid de paladiu (40 mg, 20% pe carbon). Amestecul se purjează cu azot, urmată de presurizate sub 3-4 bari de hidrogen. Amestecul de reacţie se agită şi se încălzeşte până la 50°C timp de 18 ore. Vasul de reacţie se lasă să se răcească şi LCMS indică prezenţa în mare parte a produsului dezirabil, însoţit de cantităţi foarte mici de carbamat de etil. Amestecul de reacţie se filtrează printr-un cartuş de celite pentru a elimina catalizatorul şi se spală cu metanol. Filtratul se concentrează, se dizolvă în etanol (10 ml) şi 15% soluţie apoasă de NaOH (7,83 ml). Amestecul de reacţie se încălzeşte până la 85°C timp de 12 ore şi se lasă să se răcească. Amestecul se neutralizează cu soluţie apoasă de HCI 1N şi se extrage cu acetat de etil. Substanţele organice se usucă pe MgSO4, se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-10% MeOH/DCM), se obţine compusul 430 (151 mg, 40%) sub forma unei substanţe solide incolore.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 9.72 (br. s., 1 H), 7.41(d, J = 1.76 Hz, 1 H), 7.33 (s, 1 H), 7.12 (dd, J = 9.44, 3.15 Hz, 1 H), 6.91 - 7.02 (m, 1 H), 6.85 (dd, J = 8.81, 4.53 Hz, 1 H), 6.79 (d, J = 2.01 Hz, 1 H), 5.75 (s, 2 H), 5.13 (br. s.,1 H), 4.45 (s, 2 H), 3.87 (t, J = 6.04 Hz, 2 H), 3.64 (s, 3 H), 2.35 (t, J = 7.30 Hz, 2 H), 1.47 - 1.74 (m, 4 H). LCMS m/z 387 [M+H]+.
Etapa 3:
La o soluţie răcită la 0°C de compus 430 (150 mg, 0,388 mmol) în DCM (2 ml) se adaugă TEA (65 µl, 0,47 mmol) şi o cantitate catalitică de DMAP (2-3 mg), urmată de o soluţie de MsCI (30 µl, 0,39 mmol) în DCM (0,5 ml). Amestecul de reacţie se lasă să se încălzească lent până la temperatura camerei. Peste 2 ore la amestecul de reacţie se adaugă piridină (2 ml) şi MsCI (15 µl, 0,2 mmol), se lasă sub agitare timp de încă o oră. Amestecul de reacţie se diluează cu acetat de etil şi se spală cu soluţie apoasă saturată de NH4CI şi soluţie salină saturată. Substanţele organice se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. După uscare peste noapte sub vid profund, compusul 431 (156 mg, 86%) se izolează sub forma unei gume de culoare portocalie, care se utilizează fără purificare în etapa de ciclizare.
Etapa 4:
La o soluţie de compus 431 (156 mg, 0,34 mmol) în DMF (2,08 ml) se adaugă NaH (13,4 mg, 0,34 mmol, 60% dispersie). Amestecul de reacţie se încălzeşte până la 50°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie se diluează cu acetat de etil, se spală cu soluţie apoasă saturată de NH4CI/amestec de apă, soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-8% MeOH/DCM), se obţine Exemplul 43 (40 mg, 32%) sub forma unei substanţe solide galbenă crem.
1H RMN (400 MHz, 80°C, DMSO-d6) δ? 7.50 - 7.57 (m, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 2 H), 7.01 - 7.09 (m, 1 H), 6.92 - 7.00 (m, 1 H), 5.77 (br. s., 2 H), 5.28 (s, 2 H), 4.02 (t, J = 5.54 Hz, 2 H), 3.69 (s, 3 H), 2.18 - 2.34 (m, 2 H), 1.71 - 1.89 (m, 4 H). LCMS APCI m/z 369 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-N,N,3-trimetil-17,18-dihidro-10H-8,4-(meteno)-pirazol[3,4-e][1,12,9]benzodioxazaciclopentadecin-1(16H)-sulfonamidei (Exemplul 44)
Compusul 409 (30 mg, 0,053 mmol) se dizolvă în dioxan/apă (500 µl/50 µl) şi se încălzeşte până la 100°C timp de 14 ore. Amestecul de reacţie se concentrează şi purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-60% acetat de etil/DCM), urmată de HPLC cu fază inversă pentru a obţine Exemplul 44 (13 mmol, 17% - determinată prin analiza ELSD cu soluţie DMSO), prezentat direct pentru screening.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) ? ? 7.51 (d, J = 1.65 Hz, 1 H), 7.37 (dd, J =8.78, 2.74 Hz, 1 H), 7.33 (d, J=1.65 Hz, 1 H), 7.07 - 7.17 (m, 2 H), 5.85 (s, 2H), 5.22 (s, 2 H), 4.18 (m, J = 4.94 Hz, 2 H), 2.96 (s, 6 H), 2.88 (br. s., 2 H), 2.30 (s, 2 H), 2.24 (s, 3 H). LCMS ES m/z 462 [M+H]+.
Prepararea 8-amino-13-fluor-4-metoxi-11,17-dimetil-17,18-dihidro-9,5-(meteno)pyrido[3,4-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-16(11H)-onei (Exemplul 45)
Etapa 1:
Un amestec de brom materie primă de compus 16 (1,364 g, 3,70 mmol,), bis (pinacolato)dibor (1,44 g, 5,54 mmol), KOAc (1,27 g, 12,9 mmol), Pd(dppf)CI2 (272 mg, 0,333 mmol) şi DMSO anhidru (17 ml) se agită la temperatura camerei timp de 10 minute pentru a obţine o suspensie de culoare portocaliu închisă. Amestecul se încălzeşte apoi până la 80°C timp de 5 ore. Se adaugă EtOAc, urmată de Si-tiol. Suspensia se lasă să se răcească până la temperatura camerei cu agitare. Peste 30 minute amestecul se filtrează şi substanţele solide se spală cu acetat de etil. Filtratul (portocaliu închis transparent) se diluează cu acetat de etil şi se spală cu apă (2x) şi apoi cu soluţie salină saturată. Straturile apoase se extrag cu EtOAc (2x). Straturile organice se combină şi se spală cu HCI 1M. Straturile apoase se colectează şi apoi se răcesc până la 0°C şi se neutralizează cu 10 M NaOH (aq) până la pH =7. Suspensia se extrage apoi cu acetat de etil şi straturile organice se combină şi se spală cu soluţie salină saturată. Stratul organic se usucă apoi (Na2SO4), se filtrează şi se concentrează pentru a da 1,42 g de material brut sub formă de substanţă solidă de culoare brună. Materialul se dizolvă într-o cantitate minimă de acetat de etil şi apoi se adaugă heptan. Se formează un precipitat. Amestecul se lasă să stea timp de 1 oră, apoi se filtrează şi se spală cu heptan pentru a obţine compusul 432 (702.2 mg, 46%) sub forma unei substanţe solide de culoare cafeniu deschisă.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (dd, J = 8.80, 5.87 Hz, 1 H), 7.74 (s, 1 H), 7.68 (dd, J = 10.56, 2.35 Hz, 1 H), 7.25 (td, J = 8.36, 2.64 Hz, 1 H), 6.87 (s, 1 H), 6.36 (s, 2 H), 6.26 (q, J = 6.46 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 1.57 (d, J = 5.87 Hz, 3 H), 1.21 (d, J = 5.87 Hz, 12 H).
Etapa 2:
Într-un flacon cu microunde se adaugă compusul 97 (100 mg, 0,3 mmol), compusul 432 (189 mg, 0,45 mmol). fluorură de cesiu (138 mg, 0,91 mmol), cataCXium A (12,9 mg, 0,036 mmol), acetat de paladiu (8,1 mg, 0,036 mmol), metanol (3 ml) şi apă (0,3 ml). Amestecul de reacţie se degazează şi flaconul se etanşează şi se încălzeşte până la 80°C timp de 2 ore. Amestecul se diluează cu acetat de etil, se spală cu apă şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (20-50% acetat de etil/heptan, apoi cu 5-10% MeOH/EtOAc), se obţine compusul 433 (82 mg, 50%) sub formă de răşină brună.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 - 8.10 (m, 2 H), 7.46 (d, J = 13.64 Hz, 1 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 7.00 (t, J = 7.33 Hz, 1 H), 6.75 (d, J = 5.31 Hz, 1 H), 6.51 (br. s., 1 H), 6.30 - 6.37 (m, 1 H), 4.96 (br. s., 2 H), 3.87 (s, 3 H), 3.66 - 3.77 (m, 3 H), 2.53 - 2.68 (m, 3 H), 1.63 - 1.69 (m, 3 H), 1.41 (br. s., 9 H). LCMS m/z 541 [M+H]+.
Etapa 3:
Compusul 433 (82 mg, 0,15 mmol) se dizolvă în THF (1 ml) ş MeOH (0,3 ml), apoi se adaugă 38% HCI (0,1 ml). Amestecul de reacţie se încălzeşte folosind o baie de ulei la 50°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie se lasă să se răcească până la temperatura camerei, şi se adaugă 50% soluţie apoasă de NaOH pH-ul atinge nivelul de 12 (~ 0,2 ml). Se adaugă 0,3 ml de MeOH şi amestecul de reacţie se încălzeşte la 50°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie se concentrează şi se liofilizează. Substanţa solidă se filtrează şi se spală cu EtOAc, urmată de MeOH/CH2CI2, iar filtratele se concentrează pentru a da compusul 435 (126 mg) ca o substanţă solidă albă, care se utilizează în etapa următoare fără o purificare ulterioară.
Etapa 4:
Compusul 435 (65 mg, 0,15 mmol) se dizolvă în DMA (15 ml) şi soluţia se răceşte până la 0°C. Se adaugă DIEA (53 µl, 0,3 mmol), urmată de CMPI (43,1 mg, 0,17 mmol), şi amestecul se agită la 0°C timp de 30 minute. Amestecul de reacţie se diluează cu apă şi se liofilizează. Substanţa solidă se spală cu EtOAc şi MeOH/CH2CI2, filtratele se concentrează şi se purifică prin HPLC cu fază inversă pentru a obţine Exemplul 45 (2,38 mg, 4%) sub forma unei substanţe solide aproape albe.
1H RMN (400 MHz, Acetonă-d6) δ 8.03 - 8.15 (m, 1 H), 7.59 (dd, J = 10.11, 2.53 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.02 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 8.46, 5.68 Hz, 1 H), 7.19 (s, 1 H), 6.96 - 7.06 (m, 2 H), 5.76 - 5.85 (m, 1 H), 5.47 (s, 1 H), 4.28 (s, 2 H), 3.79 - 3.87 (m, 3 H), 3.06 (s, 3 H), 1.69 - 1.74 (m, 3 H). LCMS APCI m/z 409 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-2,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 46)
Etapa 1:
Compusul 10 (1,89 g, 7,5 mmol), compusul 29 (2,28 g, 9 mmol) şi carbonatul de cesiu (6,11 g, 18,7 mmol) se combină în acetonitril (75 ml) şi se încălzeşte la 80°C timp de 18 ore. Suspensia brută se adaugă la o soluţie salină saturată (400 ml) şi, rezultă substanţe solide roşcate, care se colectează prin filtrare şi se clătesc cu apă. Substanţele solide uscate parţial se recristalizează din acetonitril fierbinte (~ 200 ml), se obţine compusul 436 (2,37 g, 75%) sub forma unei substanţe solide portocalii.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (dd, 1 H), 7.58 - 7.69 (m, 2 H), 7.05 (td, J = 8.65, 3.24 Hz, 1 H), 6.69 (s, 2 H), 5.27 (s, 2 H). LCMS m/z 423/425 [M+H]+.
Etapa 2:
Compusul 436 (450 mg, 1,06 mmol), compusul 137 (155 mg, 0,30 mmol), DIEA (0,578 ml, 3,32 mmol) şi Pd(PtBu3)2 (43,3 mg, 0,083 mmol) se dizolvă în toluen (40 ml) într- un balon de oţel inoxidabil şi se încălzeşte până la 85°C sub presiune de CO 4 bari timp de 15 ore. Amestecul se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (25-100% EtOAc/heptan) pentru a obţine compusul 437 (255 mg, 65%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, 80°C, DMSO-d6) δ ppm 7.64 (s, 1 H), 7.51 (dd, J = 10.20, 2.64 Hz, 1 H), 7.40 (dd, J = 8.31, 5.79 Hz, 1 H), 7.15 - 7.32 (m, 1 H), 6.94 (s, 1 H), 6.23 (br. s., 2 H), 5.34 (s, 2 H), 4.13 - 4.83 (m, 2 H), 3.95 (s, 3 H), 2.87 (br. s., 3 H). LCMS m/z 474/476 [M+H]+.
Etapa 3:
Compusul 437 (125 mg, 0,264 mmol), cataCXium A (29,2 mg, 0,079 mmol), acetat de paladiu (9 mg, 0,04 mmol), KOAc (130 mg, 1,32 mmol) şi acid pivalic (8,1 mg, 0,079 mmol) se dizolvă în DMA (5,29 ml) într-un flacon cu microunde. Flaconul se purjează cu azot şi se încălzeşte în cuptorul cu microunde la 150°C timp de 1 oră. Amestecul se diluează cu apă şi substanţele solide se elimină prin filtrare. Stratul apos se extrage cu EtOAc, se spală cu soluţie salină saturată. Substanţele solide se combină cu substanţele organice şi se usucă pe MgSO4. Substanţele organice se filtrează şi concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (25-100% 3:1 DCM în heptan/ 5% MeOH în EtOAc). Triturarea produsului cu conţinut de fracţiuni cu MTBE rezultă cu Exemplul 46 (36 mg, 35%) sub forma unei substanţe solide incolore, ca un amestec de atropizomeri.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1 H), 7.35 - 7.53 (m, 2 H), 7.19 (td, J = 8.50, 2.64 Hz, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 5.57 (dd, J= 12.46, 1.64 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 12.59 Hz, 1 H), 4.23 - 4.50 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H). LCMS APCI m/z 394 [M+H]+.
Separarea analitică chirală prin SFC se realizează utilizând Chiralpak OD-H (coloană de 4.6 mm x 250 mm , dimensiunea particulei de 5 microni), eludare cu 30% MeOH în CO2, la 35ºC sub 140 bar. Debitul fluxului 3 ml/minute prezintă Rt(Picul 1) = 4.85 minute şi Rt(Picul 2) = 5.79 minute.
Exemplul 46 (Picul atropizomer 1): 99% ee. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.79 (s, 1 H), 7.37 - 7.56 (m, 2 H), 7.19 (td, J = 8.46, 2.78 Hz, 1 H), 6.77 (s, 2 H), 5.57 (dd, J = 12.51, 1.64 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 12.38 Hz, 1 H), 4.25 - 4.41 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H).
Exemplul 46 (Picul atropizomer 2): 96% ee. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7.79 (s, 1 H), 7.37 - 7.53 (m, 2 H), 7.19 (td, J = 8.53, 2.65 Hz, 1 H), 6.77 (s, 2 H), 5.57 (dd, J = 12.38, 1.52 Hz, 1 H), 5.10 (d, J = 12.63 Hz, 1 H), 4.24 - 4.47 (m, 2 H), 4.04 (s, 3 H), 2.88 (s, 3 H).
Prepararea (10R)-7-amino-3-etil-12-fluor-10,16-dimetil-16,17-dihidro-8,4-(azeno)[1,2]oxazolo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 47)
Etapa 1:
Compusul 126 (286 mg, 0,653 mmol), compusul 438 (115 mg, 0,653 mmol), DIEA (0,455 ml, 2,61 mmol), Pd(PtBu3)2 (33,9 mg, 0,05 mmol) se dizolvă în toluen (20 ml) în un vas de oţel inoxidabil. Reactorul se presurizează la 4 bari de CO şi se încălzeşte până la 85°C timp de 14 ore. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc, se spală cu apă, soluţie apoasă saturată de NH4CI şi soluţie salină saturată. Substanţele organice se usucă (MgSO4) şi se concentrează. Reziduul de compus 439 se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa 2:
Compusul 439 (312 mg, 0.653mmol), KOAc (320 mg, 3.26mmol), acidul pivalic (16,8 mg, 0,163 mmol) se combină în DMF (4,35 ml) şi soluţia se purjează cu azot. Se adaugă apoi Pd(OAc)2 (14,6 mg, 0,065 mmol) şi cataCXium A (48,4 mg, 0.131mmol) şi amestecul de reacţie se încălzeşte până la 150°C timp de 45 minute în cuptorul cu microunde. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc, se spală cu apă şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Purificarea prin HPLC cu fază inversă rezultă cu Exemplul 47 (71 mg, 27%) sub forma unei substanţe solide incolore.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.31 - 7.25 (m, 3 H), 7.08 (dt, J = 2.6, 8.2 Hz, 1 H), 6.30 - 6.22 (m, 1 H), 4.57 (d, J = 13.6 Hz, 1 H),4.41 (d, J = 13.4 Hz, 1 H), 3.12 (s, 3 H), 3.01 - 2.77 (m, 2 H), 1.84 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.39 (t, J = 7.6 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 398 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-3-etil-12-fluor-10,16-dimetil-16,17-dihidro-8,4-(azeno)[1,2]oxazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei
(Exemplul 48)
Etapa 1:
Compusul 126 (285 mg, 0,650 mmol), compusul 440 (115 mg, 0,650 mmol), DIEA (0,453 ml, 2,61 mmol), Pd(PtBu3)2 (33,9 mg, 0,05 mmol) se dizolvă în toluen (20 ml) într-un vas de oţel inoxidabil. Reactorul se presurizează până la 4 bari de CO şi se încălzeşte până la 85°C timp de 14 ore. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc, se spală cu apă, soluţie apoasă saturată de NH4CI şi soluţie salină. Substanţele organice se usucă (MgSO4) şi se concentrează. Reziduul de compus 441 se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa 2:
Compusul 441 (311 mg, 0,650 mmol), KOAc (320 mg, 3,26 mmol), acidul pivalic (16,8 mg, 0,163 mmol) se combină în DMF (5 ml) şi soluţia se purjează cu azot. Se adaugă apoi Pd(OAc)2 (14,6 mg, 0,065 mmol) şi cataCXium A (48,6 mg, 0,131 mmol) şi amestecul de reacţie se încălzeşte până la 150°C timp de 45 minute în cuptorul cu microunde. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc, se spală cu apă şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Purificarea prin HPLC cu fază inversă rezultă cu Exemplul 48 (62 mg, 24%) sub forma unei substanţe solide incolore.
1H RMN (400 MHz ,CDCl3) δ? 7.66 (s, 1 H), 7.31 - 7.27 (m, 1 H), 7.21 (dd, J = 5.5, 8.4 Hz, 1 H), 7.01 (dt, J = 2.6, 8.3 Hz, 1 H), 6.16 -6.03 (m, 1 H), 5.01 (br. s., 2 H), 4.67 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 4.33 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 3.11 (s, 3 H), 2.95 - 2.75 (m, 2 H), 1.76 (d, J = 6.6 Hz, 3 H),1.34 (t, J = 7.5 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 398 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-3-etil-12-fluor-10,16-dimetil-16,17-dihidro-3H-8,4-(azeno)pirazol[3,4-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 49)
Etapa 1:
Compusul 126 (314 mg, 0,718 mmol), compusul 442 (100 mg, 0,718 mmol), DIEA (0,5 ml, 2,87 mmol), Pd(PtBu3)2 (37,5 mg, 0,072 mmol) se dizolvă în toluen (20 ml) într-un vas de oţel inoxidabil. Reactorul se presurizează până la 4 bari de CO şi se încălzeşte până la 85°C timp de 14 ore. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc, se spală cu apă, soluţie apoasă saturată de NH4CI şi soluţie salină saturată. Substanţele organice se usucă (MgSO4) şi se concentrează. Reziduul compusului 443 se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară. LCMS m / z 477/479 [M + H] +.
Etapa 2:
Compusul 443 (258 mg, 0,540 mmol), KOAc (265 mg, 2,7 mmol), acidul pivalic (13,9 mg, 0,135 mmol) se combină în DMF (4 ml) şi soluţia se purjează cu azot. Se adaugă apoi Pd(OAc)2 (12,1 mg, 0,054 mmol) şi cataCXium A (39,9 mg, 0,108 mmol) şi amestecul de reacţie se încălzeşte până la 150°C timp de 30 minute în cuptorul cu microunde. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc, se spală cu apă şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Purificarea prin HPLC cu fază inversă rezultă cu Exemplul 49 (52 mg, 24%) sub forma unei substanţe solide incolore.
1H RMN (400 MHz , DMSO-d6) ? 7.67 (s, 1 H), 7.60 (s, 1 H), 7.54 (dd, J = 2.6, 10.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 5.7, 8.4 Hz, 1 H), 7.12 (dt, J = 2.6, 8.5Hz, 1 H), 6.75 (s, 2 H), 6.09 - 5.96 (m, 1 H), 4.20 - 4.13 (m, 2 H), 4.13 - 4.04 (m, 2 H), 2.90 (s, 3 H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3 H), 1.33 (t, J = 7.2 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+.
Prepararea (5R)-8-amino-3-fluor-5,19-dimetil-18,19-dihidro-7,11-(meteno)pyrido-[2',1':2,3]imidazo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-20(5H)-onei (Exemplul 50)
Etapa 1:
Un amestec de compus 175 (355 mg, 0,852 mmol), compus 177 (348 mg, 1,02 mmol) şi CsF (388 mg, 2,56 mmol) în MeOH (10 ml) se purjează cu azot, apoi se adaugă PdCI2(dppf).CH2Cl2 (35,1 mg, 0,043 mmol). Amestecul de reacţie se încălzeşte la 120°C în cuptorul cu microunde timp de 1 oră şi apoi se împarte între EtOAc şi soluţia salină saturată. Stratul apos se extrage cu acetat de etil. Substanţele organice combinate se spală cu soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4) şi se reduce până la un volum minim. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-10% MeOH:10% soluţie apoasă de NH4OH/DCM:EtOAc, 1:1), se obţine compusul 444 (272 mg, 58%) al produsului sub formă de spumă oranj pală. LCMS m/z 550 [M + H] +.
Etapa 2:
La o soluţie de compus 444 (440 mg, 0,801 mmol) în DCM (4 ml) se adaugă HCI (4 ml, 4M în dioxan, 20 mmol). Amestecul devine rapid tulbure şi se formează o suspensie. Amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 4 ore, apoi se distilează până la sec. Reziduul se azeotropează cu MTBE şi se usucă într-o cuptor cu vid la ~ 50°C timp de 1 oră pentru a da o substanţă solidă portocaliu deschisă. Substanţa solidă se dizolvă în MeOH (8 ml) şi se adaugă KOH solid (378 mg, 6,74 mmol). Suspensia rezultată se agită la 50°C peste noapte. PH-ul suspensiei formate se ajustează până la 5-6 prin adiţia în picături a HCI 6N. Amestecul de reacţie se filtrează, iar filtratul se concentrează în vid. Reziduul se azeotropează cu toluen pentru a se obţine o substanţă solidă de culoare brună, care se usucă în vid la 50°C timp de 1 oră pentru a obţine compusul 445 (401 mg, 89%), care se utilizează fără purificare.
Etapa 3:
La o soluţie de HATU (439 mg, 1,12 mmol) în DMF / THF (20 ml / 4 ml) la 0°C se adaugă în picături o soluţie de compus 445 (348 mg, 0,8 mmol) şi DIEA (0,7 ml, 4 mmol) în DMF/THF (20 ml/4 ml). Adăugarea durează 35 de minute. După adăugare, amestecul rezultat se agită la 0°C timp de 20 minute. Amestecul se toarnă în NaHCO3 apos (400 ml). Amestecul se filtrează, iar filtratul se extrage cu EtOAc (3x). Straturile EtOAc combinate se spală cu apă, (2x), soluţie salină saturată (1x), se usucă pe MgSO4 şi se concentrează în vid pentru a da un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-10% metanol/DCM:EtOAc 1:1). Fracţiile dezirabile se concentrează în vid pentru a da un reziduu, care se triturează cu MTBE pentru a obţine Exemplul 50 (164 mg, 45%) sub forma unei substanţe solide de culoare aproape albă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.52 (d, 1 H), 7.79 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 7.59 - 7.70 (m, 2 H), 7.46 (dd, J = 8.59, 5.81 Hz, 1 H), 7.28 (ddd, J = 9.03, 6.76, 1.14 Hz, 1 H), 7.17 (td, J = 8.46, 2.78 Hz, 1 H), 6.94 (td, J = 6.82, 1.01 Hz, 1 H), 6.89 (d, J = 1.52 Hz, 1 H), 6.18 (s, 2 H), 5.62 - 5.82 (m, 1 H), 4.47 (d, J = 13.89 Hz, 1 H), 4.31 (d, J = 13.89 Hz, 1 H), 3.06 (s, 3 H), 1.69 (d, J = 6.32 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 418 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-3-metoxi-10,16-dimetil-16,17-dihidro-8,4-(azeno)[1,2]thiazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 51)
Etapa 1:
Compusul 126 (442 mg, 1,01 mmol), compusul 178 (197 mg, 1,01 mmol), DIPEA (0,704 ml, 4,04 mmol), Pd(PtBu3)2 (52,7 mg, 0,101 mmol) se dizolvă în toluen (20 ml) într-un vas de oţel inoxidabil. Reactorul se presurizează până la 4 bari de CO şi se încălzeşte până la 85°C timp de 14 ore. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc, se spală cu apă, soluţie apoasă saturată de NH4CI şi soluţie salină saturată. Straturile organice se usucă (MgSO4) şi se concentrează. Reziduul compusului 446 se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară. LCMS APCI m/z 497 [M + H] +.
Etapa 2:
Compusul 446 (440 mg, 0,886 mmol), KOAc (435 mg, 4,43 mmol), acidul pivalic (22,9 mg, 0,222 mmol) se combină în DMF (9 ml) şi soluţia se purjează cu azot. Se adaugă apoi Pd(OAc)2 (20 mg, 0,089 mmol) şi cataCXium A (65,4 mg, 0,177 mmol) şi amestecul de reacţie se încălzeşte până la 120°C timp de 60 minute în cuptorul cu microunde. Amestecul de reacţie se diluează cu acetat de etil, se spală cu apă şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Purificarea prin HPLC cu fază inversă rezultă cu Exemplul 51 (5.2mg, 2%) sub forma unei substanţe solide incolore.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1 H), 7.51 (dd, J = 2.5, 10.1 Hz, 1 H), 7.38 (dd, J = 5.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.14 (dt, J = 2.5, 8.6 Hz, 1 H), 6.50 (s, 2 H), 5.99 - 5.85 (m, 1 H), 4.36 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.18 (d, J = 12.8 Hz, 1 H), 4.08 (s, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 416 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-14-fluor-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 52 şi 53)
Etapa 1:
La o soluţie răcită (0°C) de compus 447 (2,5 g, 166 mmol) în HCI apos 2N (32 ml) se adaugă o soluţie de NaNO2 (1,14 g, 16,1 mmol) în 16 ml de apă, menţinând temperatura internă la 0-5°C. După terminarea adăugării, amestecul se agită la 0°C timp de 1,5 h Această soluţie apoi se adaugă prin picurare (menţinând T internă <10°C) la un amestec de KI (5,35 g, 32,2 mmol) şi CuI (1,54 g, 8,06 mmol) în apă (16 ml). Baia de gheaţă se îndepărtează şi amestecul de reacţie se agită peste noapte. Amestecul se filtrează, iar substanţele solide formate se suspendă în MTBE şi se încălzesc până la 40°C timp de 1 oră. Substanţele solide se filtrează din nou, apoi filtratele se concentrează pentru a da compusul 448 (3,86 g, 90%) sub forma unei substanţe solide portocalii.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ? 13.51 (br. s., 1 H), 7.53 - 7.44 (m, 2 H), 7.43 - 7.32 (m, 1 H).
Etapa 2:
La o (0°C) soluţie răcită de compus 448 (3,8 g, 14 mmol) în THF (30 ml) se adaugă BH3Me2S (28,6 ml. 1M în THF, 28,6 mmol). Baia de gheaţă se îndepărtează şi soluţia se încălzeşte până la 60°C timp de trei ore. Amestecul de reacţie se răceşte până la temperatura camerei şi se stinge cu soluţie apoasă saturată de NH4CI. Amestecul de reacţie se extrage cu EtOAc (2x) şi straturile organice combinate se spală cu soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-50% EtOAc/heptani), se obţine compusul 449 (1,82 g, 51%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.42 (dt, J = 5.9, 7.9 Hz, 1 H), 7.31 (d, J = 7.6 Hz, 1 H), 7.14 (t, J = 8.1 Hz, 1 H), 5.53 (t, J = 5.7 Hz, 1 H), 4.45 (d, J = 5.0 Hz, 2 H).
Etapa 3:
La o soluţie de compus 449 (1,82 g, 7,22 mmol) în CHCI3 (40 ml) se adaugă MnO2 activat (3,77 g, 43,3 mmol). Amestecul se încălzeşte până la 50°C peste noapte, se filtrează printr-un filtru de sticlă şi se concentrează pentru a obţine compusul 450 (1,65 g, 91%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă, care se utilizează fără purificare suplimentară.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ? 10.00 (s, 1 H), 7.66 - 7.61 (m, 1 H), 7.61 - 7.56 (m, 2 H).
Etapa 4:
La o soluţie răcită (-78°C) de compus 450 (1,65 g, 6,6 mmol) în THF (33 ml) se adaugă MeMgBr (6,6 ml, 3 M în dietil eter, 19,8 mmol). Amestecul de reacţie se agită timp de 2 ore, se stinge cu soluţie apoasă saturată de NH4CI şi apoi se extrage cu EtOAc (2x). Straturile organice se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează până la o gumă brună portocalie. Acest reziduu se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-25% acetat de etil/heptan) pentru a obţine compusul 451 (330 mg, 19%) ca o substanţă solidă albă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.45 - 7.34 (m, 2 H), 7.13 (dt, J = 1.8, 7.9 Hz, 1 H), 5.49 (d, J = 4.3 Hz, 1 H), 4.90 - 4.81 (m, 1 H), 1.27 (d, J =6.3 Hz, 3 H).
Etapa 5:
La o soluţie de compus 452 (302 mg, 1,38 mmol) şi compus 451 (333 mg, 1,25 mmol) în THF (6 ml) se adaugă o soluţie de PPh3 (410 mg, 1,56 mmol) şi DIAD (330 mg, 1,56 mmol) în THF (6 ml). Amestecul de reacţia se agită la temperatura camerei timp de 12 ore, se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-25% acetat de etil/heptan), se obţine compusul 453 (379 mg, 69%) sub forma unei substanţe solide incolore. Materialul conţine 10-15% de DIAD redus, dar se utilizează fără purificare suplimentară în etapa următoare.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.29 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.87 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.48 (dt, J = 5.9, 8.0 Hz, 1 H), 7.30 - 7.23 (m, 2 H), 5.92 (q, J = 6.3 Hz, 1 H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3 H).
Etapa 6:
Un amestec de compus 453 (379 mg, 0,811 mmol) şi fier (453 mg, 8,11 mmol) în AcOH/EtOH (5,4 ml/5,4 ml) se încălzeşte până la 80°C. Reacţia se consideră completă peste 1,5 ore. Se adaugă apă şi reacţia se neutralizează cu Na2CO3 solid. Amestecul de reacţie se extrage cu EtOAc (2x), se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-50% acetat de etil/heptan), se obţine compusul 454 (235 mg, 67%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7.52 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.47 - 7.37 (m, 1 H), 7.32 (dd, J = 1.5, 7.8 Hz, 1 H), 7.20 (dt, J = 1.5, 8.1 Hz, 1 H), 6.68 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 6.14 (s, 2 H), 5.54 (q, J = 6.4 Hz, 1 H), 1.56 (d, J = 6.3 Hz, 3 H). LCMS m/z 436/438 [M+H]+.
Etapa 7:
Compusul 454 (230 mg, 0,526 mmol), compusul 137 (103 mg, 0,552 mmol), DIEA (0,366 ml, 2,1 mmol), Pd(PtBu3)2 (27,6 mg, 0,053 mmol) se dizolvă în toluen (20 ml) într-un vas de oţel inoxidabil. Reactorul se presurizează până la 4 bari de CO şi se încălzeşte până la 85°C timp de 14 ore. Amestecul de reacţie nefiind complet, se adaugă iarăşi Pd(PtBu3)2 (27,6 mg, 0,053 mmol) şi se încălzeşte la 85°C sub 4 bari de CO timp de încă 4 ore. Amestecul de reacţie se diluează cu acetat de etil, se spală cu apă, soluţie apoasă saturată de NH4CI şi soluţie salină saturată. Straturile organice se usucă (MgSO4) şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-75% acetat de etil/heptan, apoi cu 0-10% MeOH/DCM), se obţine compusul 455 (198 mg, 57%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă.
Etapa 8:
Compusul 455 (198 mg, 0,406 mmol), KOAc (199 mg, 2,03 mmol), acidul pivalic (10,5 mg, 0,102 mmol) se combină în alcool t-amilic (6,44 ml) şi apă (7,3 µl). Soluţia se purjează cu azot. Se adaugă apoi Pd(OAc)2 (5,6 mg, 0,025 mmol) şi cataCXium A (18,9 mg, 0.0510 mmol) şi amestecul de reacţie se încălzeşte până la 150°C timp de 60 minute în cuptorul cu microunde. Amestecul de reacţie se diluează cu acetat de etil, se spală cu apă şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-10% MeOH/DCM) cu formare de Exemple 52 şi 53 ca un amestec de enantiomeri (20 mg, 12%), care se separă chiral prin SFC, se obţin ambii enantiomeri ai compusului din titlu. Separarea analitică chirală prin SFC se realizează utilizând o coloană Regis Whelk-01 (R,R) (coloană 4,6 mm x 250 mm, dimensiunea particulelor de 5 microni), eludare cu 20% metanol în CO2 la 25°C sub 140 bari . Debitul fluxului de 3 ml/min rezultă cu Rt(Picul 1) = 1.28 minute şi Rt(Picul 2) = 1.78 minute.
Exemplul 52 (Picul 1): 5.56 mg, >99% ee, randament 8.3%. 1H RMN (400MHz ,DMSO-d6) δ 7.66 - 7.46 (m, 3 H), 7.22 (t, J = 8.6 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.18 (s, 2 H), 5.55 (q, J = 5.9 Hz, 1 H), 4.36 (d, J =14.1 Hz, 1 H), 4.24 - 4.16 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 3.02 (s, 3 H), 1.67 (d, J = 6.0 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 407 [M+H]+.
Exemplul 53 (Picul 2): 5.06 mg, 90% ee, randament 7.6%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ7.62 - 7.55 (m, 2 H), 7.54 - 7.47 (m, 1 H), 7.22 (t, J = 8.8 Hz, 1 H), 6.90 (s, 1 H), 6.18 (s, 2 H), 5.55 (q, J = 6.1Hz, 1 H), 4.36 (d, J = 14.1 Hz, 1 H), 4.24 - 4.15 (m, 1 H), 4.04 (s, 2 H), 3.02 (s, 2 H), 1.67 (d, J = 6.3 Hz, 2 H). LCMS ES m/z 407 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-16-ciclopropil-12-fluor-2,10-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 54)
Etapa 1:
Compusul 126 (300 mg, 0,685 mmol), compusul 181 (146 mg, 0,685 mmol), DIEA (0,597 ml, 3,42 mmol), Pd(PtBu3)2 (36 mg, 0,069 mmol) se dizolvă în toluen (20 ml) într-un vas de oţel inoxidabil. Reactorul se presurizează până la 4 bari de CO şi se încălzeşte până la 85°C timp de 14 ore. Amestecul de reacţie se concentrează şi se cromatografiază pe coloană pe silicagel (0-75% acetat de etil/heptan), se obţine compusul 456 (168 mg, 48%) ca o substanţă solidă de nuanţă crem.
1H RMN (400 MHz ,80°C, DMSO-d6) δ? 7.63 - 7.50 (m, 2 H), 7.47 - 7.36 (m, 1 H), 7.14 (dt, J = 2.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.01 (s, 1 H), 6.41 (br. s., 2 H), 6.17(d, J = 5.5 Hz, 1 H), 4.74 - 4.48 (m, 2 H), 3.97 (s, 3 H), 2.83 (br. s., 1 H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 0.57 (br. s., 4 H).
Etapa 2:
Un amestec de compus 456 (165 mg), acid pivalic (9,9 mg, 0,096 mmol) şi KOAc (158 mg, 1,6 mmol) în t-AmOH (8,68 ml) cu 1 picătură de apă adăugată se purjează cu azot timp de 10 minute. Se adaugă CataCXium A (35,5 mg, 0,096 mmol) şi Pd(OAc)2 (10,8 mg, 0,048 mmol) şi flaconul se încălzeşte până la 140°C timp de 1 oră în cuptorul cu microunde. Amestecul de reacţie se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-100% acetat de etil/heptan). Fracţiile cu conţinut de produs dezirabil se suspendează în apă, se filtrează şi se usucă în cuptorul cu vid pentru a obţine Exemplul 54 (75 mg, 54%) ca o substanţă solidă de nuanţă crem.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) µ 7.74 (s, 1 H), 7.47 (dd, J = 2.5, 10.1 Hz, 1 H), 7.31 (dd, J = 5.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.12 (dt, J = 2.6, 8.5 Hz, 1 H), 6.71 (s, 2 H), 6.16 - 6.05 (m, 1 H), 4.33 - 4.26 (m, 1 H), 4.22 - 4.15 (m, 1 H), 4.02 (s, 3 H), 2.16 - 2.06 (m, 1 H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3 H), 1.11 -1.00 (m, 1 H), 0.97 - 0.84 (m, 1 H), 0.81 - 0.71 (m, 1 H), 0.70 - 0.61 (m, 1 H). LCMS APCI m/z 434 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-16-ciclopropil-12-fluor-2,10-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 55)
Etapa 1:
La o soluţie de compus 7 (30 g, 81.3mmol) în DCM (325 ml) se adaugă DIEA (42,5 ml, 244 mmol), DMAP (1,99 g, 16,3 mmol) şi (Boc)2O (53,2 g, 244 mmol). Amestecul de reacţie se agită peste noapte şi apoi se concentrează. Purificarea prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-25% acetat de etil/heptan) rezultă cu compusul 457 (39.3g, 85%) sub formă de răşină vâscoasă.
1H RMN (400 MHz, 30°C, DMSO-d6) δ 8.16 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 8.00 (dd, J = 5.9, 8.7 Hz, 1 H), 7.53 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.35 - 7.25 (m, 2 H), 6.38 -6.26 (m, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 1.55 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.38 (s, 18 H). LCMS APCI m/z 469 [M - Boc]+.
Etapa 2:
Un amestec de compus 457 (22 g, 39 mmol), bis(pinacolato)dibor (10,8 g, 42,5 mmol) şi KOAc (11,4 g, 116 mmol) în toluen (260 ml) se barbotează cu azot timp de 30 min, apoi se adaugă cataCXium (1,43 g, 3.86mmol) şi Pd(OAc)2 (434 mg, 1.93mmol). Amestecul de reacţie se încălzeşte până la 100°C folosind o baie de ulei timp de 16 ore. Amestecul de reacţia se lasă să se răcească şi se diluează cu EtOAc. Straturile organice se spală cu apă (2x) şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Purificarea prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-10% MeOH / DCM) rezultă cu compusul 458 (24,9 g, 99%) sub formă de gumă vâscoasă galbenă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ? 8.17 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 8.01 (dd, J = 6.0, 8.8 Hz, 1 H), 7.92 (s, 1 H), 7.37 (s, 1 H), 7.36 - 7.25 (m, 2 H), 6.38 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 3.92 (s, 3 H), 1.54 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.37 (s, 18 H), 1.27 (d, J = 5.5 Hz, 12 H).
Etapa 3:
Un amestec de compus 458 (684 mg, 0,887 mmol), compus 183 (315 mg, 0,887 mmol) şi fluorură de cesiu (404 mg, 2,66 mmol) în toluen/apă (6 ml / 0,2 ml) se spală cu azot. Se adaugă PdCI2(dppf).CH2Cl2 (73 mg, 0,089 mmol) şi amestecul se încălzeşte în reflux timp de 16 ore. Amestecul de reacţie se răceşte, se diluează cu EtOAc, se spală cu apă şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4) şi se concentrează. Purificarea reziduului prin cromatografie în coloană pe silicagel (0-50% acetat de etil/heptan) rezultă cu compusului 459 (332 mg, 49%) sub formă de substanţă solidă vitroasă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ? 8.11 (d, J = 2.0 Hz, 1 H), 7.98 (dd, J = 5.8, 8.8 Hz, 1 H), 7.36 (dd, J = 2.8, 10.3 Hz, 1 H), 7.27 - 7.19 (m, 2 H), 6.35 (q, J = 6.0 Hz, 1 H), 4.36 - 4.26 (m, 1 H), 4.18 - 4.10 (m, 1 H), 4.01 (s, 3 H), 3.90 (s, 3 H), 2.43 - 2.33 (m, 1 H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.43 (s, 18 H), 1.30 (s, 9 H), 0.61 - 0.35 (m, 4 H).
Etapa 4:
La o soluţie răcită (0°C) de compus 459 (330 mg, 0,431 mmol) în DCM (2,16 ml) se adaugă HCI (2,16 ml, 4M în dioxan, 8,63 mmol). Amestecul de reacţia se agită la temperatura camerei timp de 2 ore, apoi se concentrează. Reziduul se dizolvă în MeOH (2 ml) şi se adaugă KOH (0,242 g, 4,31 mmol). Amestecul de reacţie se încălzeşte la 50°C timp de 48 ore. După răcire până la 0°C, amestecul de reacţie se neutralizează cu HCI concentrat. Substanţele solide se filtrează şi filtratul se concentrează şi se usucă în cuptorul cu vid. Acest reziduu se dizolvă în metanol, se filtrează din nou, se concentrează şi se usucă pentru a se obţine compusul 460 (272 mg, 99%), care se utilizează fără purificare suplimentară. LCMS APCI m/z 451 [M + H] +.
Etapa 5:
La o soluţie răcită (0°C) de HATU (186 mg, 0,474 mmol) în DMF (8,5 ml) se adaugă prin picurare o soluţie de compus 460 (200 mg, 0,431 mmol) şi DIEA (375 µl, 2,16 mmol) în DMF (8,5 ml). După finalizarea adiţiei amestecul de reacţie se lasă să se încălzească până la temperatura camerei şi se agită timp de 14 ore. Amestecul de reacţie apoi se concentrează şi reziduul se dizolvă în EtOAc. Straturile organice se spală cu soluţie apoasă saturată de Na2CO3 (2x) şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Amestecul de reacţie se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (25-100% EtOAc/heptan). Fracţiile cu conţinut de produs dezirabil se concentrează şi se suspendează în apă. Substanţele solide se filtrează şi se usucă în cuptor cu vid peste noapte, se obţine Exemplul 55 (11 mg, 6%) ca o substanţă solidă de nuanţă crem.
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ? 7.60 (dd, J = 2.6, 10.2 Hz, 1 H), 7.56 (d, J = 1.8 Hz, 1 H), 7.39 (dd, J = 5.8, 8.6 Hz, 1 H), 7.15 (dt, J = 2.5, 8.4Hz, 1 H), 6.74 (d, J = 1.3 Hz, 1 H), 6.17 (s, 2 H), 5.86 - 5.70 (m, 1 H), 4.47 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.06 - 3.98 (m, 4 H), 2.40 - 2.23 (m, 1 H), 1.69 (d, J = 6.3 Hz, 3 H), 1.19 - 1.08 (m, 1 H), 0.99 - 0.87 (m, 1 H), 0.79 (td, J = 7.2, 14.5 Hz, 1 H), 0.75 - 0.64 (m, 1 H). LCMS APCI m/z 433 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-2,10,16-trimetil-16,17-dihidro-2H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 56)
Etapa 1:
Un amestec de compus 126 (8,5 g, 19 mmol), compus 137 (3,69 g, 19,8 mmol), DIEA (13,5 ml, 77,6 mmol) şi Pd(PtBu3)2 (1,01 g, 1,94 mmol) în toluen (320 ml) se încălzeşte până la 85°C sub 4 bari de presiune de CO timp de 4 ore. Amestecul de reacţie se răceşte, se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-60% acetat de etil/heptan), se obţine compusul 461 (8,25 g, 88%) sub forma unei substanţe solide albe. LCMS APCI m/z 488/490 [M + H] +.
Etapa 2:
Compusul 461 (10,23 g, 20,95 mmol), KOAc (10,3 g, 105 mmol), cataCXium A (968 mg, 2,62 mmol) şi Pd(OAc)2 (294 mg, 1,31 mmol) se combină cu alcool t-amilic (300 ml) într-un vas de oţel inoxidabil de 500 ml. Vasul de reacţie se etanşează şi se încălzeşte până la 120°C timp de 16 ore. Amestecul de reacţie se lăsă să se răcească şi vasul se deschide. Amestecul se diluează cu EtOAc, se spală cu apă, se usucă (Na2SO4) şi solventul se evapora. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (1-6% MeOH/EtOAc) pentru a obţine Exemplul 56 (415 mg, 6%) sub formă de o substanţă solidă de culoare galbenă.
1H RMN (400MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1 H), 7.55 (s, 1 H), 7.18 - 7.30 (m, 2 H), 6.97 (td, J = 8.27, 2.65 Hz, 1 H), 6.07 (dd, J = 6.57, 1.77 Hz, 1 H), 4.95 (s, 2 H), 4.60 (d, J = 13.39 Hz, 1 H), 4.20 (d, J = 13.14 Hz, 1 H), 3.91 (s, 3 H), 3.04 (s, 3 H), 1.38 (d, J = 12.38 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 383 [M+H]+.
Prepararea (5R)-8-amino-3-fluor-5,14,19-trimetil-18,19-dihidro-7,11-(meteno)-pyrimido[2',1':2,3]imidazo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-20(5H)-onei (Exemplul 57)
Etapa 1:
Compusul 462 (489 mg, 0,56 mmol), compusul 189 (197 mg, 0,56 mmol), fluorura de cesiu (253 mg, 1,66 mmol) se combinată în toluen/apă (3,7 ml/370 µl) şi se purjează prin amestec cu azot. Se adaugă PdCI2(dppf).CH2Cl2 (45,7 mg, 0,056 mmol) şi amestecul de reacţie se conduce în reflux timp de 14 ore. Amestecul de reacţie se lasă să se răcească, se diluează cu EtOAc, se spală cu apă (2x) şi soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Purificarea prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-100% acetat de etil/heptan) rezultă cu compusul 463 (280 mg, 66%) sub formă de răşină vâscoasă.
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ? 8.46 (s, 1H), 8.20 (s, 2H), 7.97 (dd, J = 6.2, 8.7 Hz, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.28 - 7.21 (m, 1H), 6.41 - 6.30 (m,1H), 4.45 - 4.25 (m, 2H), 3.82 (s, 3H), 2.74 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 1.61 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 1.47 (s, 18H), 1.30 (br. s., 9H).
Etapa 2:
Compusul 463 (280 mg, 0,37 mmol) se dizolvă în DCM (2 ml) şi HCl (2 ml, 4M în dioxan, 7,32 mmol). Amestecul de reacţie se agită timp de 38 ore la temperatura camerei. Amestecul de reacţie apoi se concentrează, reziduul se dizolvă în metanol (2 ml) şi se adaugă KOH (0,205 g, 3,66 mmol). Amestecul de reacţie se încălzeşte până la 60°C timp de 6 ore, se răceşte şi se neutralizează cu acid clorhidric concentrat. Substanţele solide se filtrează şi filtratul se concentrează şi se usucă peste noapte în cuptorul cu vid, se obţine compusul 307 ca o substanţă solidă brun-portocalie, care se utilizează fără purificare suplimentară.
Etapa 3:
La o soluţie răcită (0°C) de HATU (158 mg, 0,403 mmol) în DMF (7,3 ml) se adaugă o soluţie de compus 464 (165 mg, 0,366 mmol) şi DIEA (0,319 ml, 1,83 mmol în DMF (7,3 ml). Amestecul de reacţie se lasă să se încălzească până la temperatura camerei şi se agită timp de 14 ore. Amestecul se diluează cu EtOAc, se spală cu soluţie apoasă saturată de NH4CI (3x), Na2CO3 apos saturat (3x), soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (25-100% EtOAc/heptan, apoi cu 0-10% MeOH/DCM), se obţine Exemplul 57 (83 mg, 52%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă.
1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 8.79 (dd, J = 1.2, 2.1 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.82 (d, J=1.7 Hz, 1H), 7.66 (dd, J = 2.6, 10.3 Hz, 1H), 7.47(dd, J = 5.8, 8.5 Hz, 1H), 7.17 (dt, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.22 (s, 2H), 5.73 - 5.63 (m, 1H), 4.50 (d, J = 13.9 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.69 (d, J=6.2 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 433 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-11-clor-12-fluor-1-(2-hidroxietil)-3,10,16-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei/(10S)-7-amino-11-clor-12-fluor-1-(2-hidroxietil)-3,10,16-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 58 şi 59)
Etapa 1:
Pd(OAc)2 (642 mg, 2,86 mmol) se adaugă la o soluţie degazată de compus 465 (4,99 g, 28,61 mmol) şi NIS (7,08 g, 31,5 mmol) în DMF (143 ml). Soluţia rezultată se agită la 100°C timp de 24 ore. Amestecul de reacţie se filtrează, se diluează cu EtOAc şi straturile organice combinate se spală cu apă (3x), soluţie salină saturată (2x) şi se usucă (Na2SO4). Soluţia se filtrează, se concentrează şi reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-100% acetat de etil/heptan), se obţine compusul 466 (7,9 g, 91%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.74 (dd, J = 4.58, 8.74 Hz, 1H), 7.00 (t, J = 8.56 Hz, 1H).
Etapa 2:
La o soluţie de compus 466 (7,26 g, 24,16 mmol) în THF uscat (100 ml) se adaugă o soluţie de BH3·SMe2 (5,32 ml, 10 M în THF, 53,2 mmol) prin picurare la 0°C într-o atmosferă de azot. După terminarea adăugării, amestecul se agită la 0°C timp de 30 minute şi apoi se conduce în reflux peste noapte. Amestecul se stinge cu soluţie apoasă saturată de NH4CI, se diluează cu apă şi se extrage cu EtOAc. Straturile organice reunite se spală cu soluţie salină saturată, se usucă (Na2SO4) şi se concentrează. Amestecul de reacţie se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-30% acetat de etil/heptan) pentru a obţine compusul 467 (6,7 g, 97%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 5.07, 8.74 Hz, 1H), 6.90 (t, J = 8.50 Hz, 1H), 5.00 (d, J = 6.97 Hz, 2H), 2.11 (t, J = 7.03 Hz, 1H).
Etapa 3:
La o soluţie de compus 467 (6,67 g, 23,35 mmol) în CHCI3 (60 ml) se adaugă MnO2 activat (135 g, 140 mmol) şi amestecul de reacţie se conduce în refluxat (70°C) timp de 18 ore. Reacţia nefiind completă, se adaugă o porţie suplimentară de MnO2 (9 g) şi CHCI3 (5 ml). Amestecul de reacţie se conduce în reflux timp de încă 12 ore. Amestecul de reacţie se răceşte, se filtrează şi substanţele solide se spală cu DCM. Substanţele organice se usucă (Na2SO4), se filtrează şi se concentrează pentru a da o substanţă solidă galbenă. Aceasta se purifică prin cromatografie în coloană pe silicagel (0-20% acetat de etil/heptan), se obţine compusul 468 (4,73 g, 71%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 10.13 (s, 1H), 7.91 (dd, J = 4.77, 8.68 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 8.44 Hz, 1H).
Etapa 4:
La o soluţie de compus 468 (4,72 g, 16,59 mmol) în THF uscat (70 ml) se adaugă MeMgBr (6,08 ml, 3M în dietil eter, 18,3 mmol) la 0°C într-o atmosferă de azot. Amestecul de reacţie se agită la 0°C timp de 10 minute şi se lasă să se încălzească până la temperatura camerei. Reacţia se stinge cu soluţie apoasă saturată de NH4CI şi se extrage cu EtOAc. Substanţele organice combinate se spală cu saramură, se usucă (Na2SO4), se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-30% acetat de etil/heptan), se obţine compusul 469 (4,8 g, 96%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 5.26, 8.68 Hz, 1H), 6.81 (t, J = 8.50 Hz, 1H), 5.39 (dd, J = 6.97, 8.93 Hz, 1H), 2.85 (s, 1H), 1.62 (d, J = 6.85 Hz, 3H).
Etapa 5:
La o soluţie de alcool 469 (4,76 g, 15,85 mmol) în THF (16 ml) se adaugă NaH (697mg, 17,4 mmol, 60% dispersie). Amestecul de reacţie se agită timp de 30 minute şi apoi se adaugă pirazină 29 solidă (3,81 g, 15,1 mmol). Amestecul de reacţie se agită la 55°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie se lasă să se răcească, se diluează cu apă şi se extrage cu EtOAc. Extractele organice se usucă (Na2SO4), se filtrează şi se concentrează. Triturarea cu dietil eter rezultă cu compusul 470 (2,8 g, 37%) sub forma unei substanţe solide albe. Lichidele iniţiale se combină, se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-20% acetat de etil/heptan). Prin triturarea produsului cu conţinut de fracţii cu eter dietilic rezultă cu a doua porţie de compus 470 (2,7 g, 36%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.71-7.86 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.82 (t, J = 8.72 Hz, 1H), 6.47-6.60 (m, J = 6.10 Hz, 1H), 4.91 (br. s., 2H), 1.80 (d, J = 6.82 Hz, 3H).
Etapa 6:
Compusul 470 (2,97 g, 6,29 mmol), pirazolul 195 (1,87 g, 6,61 mmol), DIEA (4,39 ml, 25,2 mmol) şi Pd(PtBu3)2 (161 mg, 0,315 mmol) se combină în toluen (63 ml ) într-un vas din oţel inoxidabil. Amestecul de reacţie se încălzeşte până la 85°C sub 4 bari presiune de CO timp de 16 ore. Vasul se lasă să se răcească şi amestecul de reacţie se filtrează. Filtratul se concentrează şi reziduul se cromatografiază pe coloană pe silicagel (0-100% acetat de etil/heptan), se obţine compusul 471 (2,2 g, 53%) sub formă de răşină vâscoasă. LCMS APCI m/z 655/660 [M + H] +.
Etapa 7:
La o soluţie răcită cu gheaţă de compus 471 (500 mg, 0,762 mmol) în DMF (15 ml) se adaugă NBS (137 mg, 0,762 mmol). Peste 10 minute amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc şi soluţie saturată de NaHCO3 apos. Faza organică se separă, se spală cu apă, se usucă (Na2SO4), se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-100% acetat de etil/heptan), se obţine compusul 472 (498 mg, 89%) ca o substanţă solidă galben deschisă. LCMS APCI m/z 737/740 [M + H] +.
Etapa 8:
La o soluţie de compus 472 (400 mg, 0,544 mmol), bis(pinacalato)dibor (414 mg, 1,63 mmol) în THF (5,5 ml) se adaugă K2CO3 anhidru (376 mg, 2,72 mmol). Sistemul se purjează cu azot şi se adaugă cataCXium A (50,3 mg, 0,136 mmol) şi apoi Pd(OAc)2 (15,3 mg, 0,068 mmol). Amestecul de reacţie se purjează repetat şi se agită la 80°C timp de 7 ore. Reacţia fiind la 50% completă se adaugă o porţie suplimentară de Pd(OAc)2 (15,3 mg, 0,068 mmol), urmată de purjare cu azot. Amestecul de reacţie se încălzeşte la 80°C timp de încă 5 ore. După răcire, amestecul de reacţia se filtrează, se concentrează şi reziduul se cromatografiază pe coloană pe silicagel (0-100% acetat de etil/heptan), se obţine compusul 473 (120 mg, 38%, 80% pur) sub formă de gumă de culoare galbenă. Acest material se utilizează direct în etapa următoare. LCMS APCI m/z 575/578 [M + H] +.
Etapa 9:
La o soluţie de compus 473 (120 mg, 0,209 mmol) în THF (5 ml) se adaugă TBAF (0,209 ml, 1M în THF, 0,209 mmol). Amestecul de reacţie se agită timp de 2 ore şi se concentrează. Reziduul se diluează cu DCM, se spală cu apă, se usucă (Na2SO4) şi se concentrează cu formare de 155 mg de material cu 80% puritate, ca un amestec care se separă chiral prin SFC, se obţine ambii enantiomeri ai compusului din titlu. Separarea analitică chirală prin SFC se realizează utilizând o coloană Regis Whelk-01 (R, R) (coloană 4,6 mm x 100 mm, dimensiunea particulelor de 5 microni), eludare cu 40% metanol în CO2 la 25°C sub 140 bari . Un debit al fluxului de 3 ml/min rezultă cu Rt(Picul 1) = 2.62 minute şi Rt(Picul 2) = 3.61 minute.
Exemplul 58 (Picul 1): 13.7 mg, >99% ee (-), randament 13%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (s, 1H), 7.35-7.48 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 6.08-6.16 (m, J = 7.00 Hz, 1H), 4.78-4.89 (m, 1H), 4.60 (d, J = 14.43 Hz, 1H), 4.14-4.40 (m, 3H), 3.74-3.81 (m, 1H), 3.65-3.73 (m, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.81 (d, J = 6.97 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 461/464 [M+H]+.
Exemplul 59 (Picul 2): 13.9 mg, 97% ee (+), randament 13%. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 (s, 1H), 7.35-7.49 (m, 2H), 6.20 (s, 2H), 6.12 (q, J = 6.72 Hz, 1H), 4.78-4.91 (m, 1H), 4.60 (d, J = 14.43 Hz, 1H), 4.15-4.38 (m, 3H), 3.73-3.82 (m, 1H), 3.71 (dd, J = 4.03, 7.46 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 1.81 (d, J = 6.85 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 461/464 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,6,11]benzoxatriazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 60)
Etapa 1:
La o soluţie de compus 2 (2,55 g, 9,6 mmol) în THF (50 ml) la 0°C se adaugă NaH (384mg, 9,6 mmol, dispersie 60%). După agitare la 0°C timp de 30 de minute, se lasă să se încălzească până la temperatura camerei, se adaugă 474 piridazină (2 g, 9,6 mmol). Amestecul brun întunecat se agită la 75°C timp de 18 ore. Amestecul de reacţie se concentrează şi reziduul se preia in DCM. Straturile organice se filtrează, se concentrează şi reziduul se purifică prin două cromatografii pe coloana pe gel de silice (10-100% EtOAc/heptani, urmată de 10-75% EtOAc/heptani), se obţine compusul 475 (451 mg, 11%) ca o substanţă solidă albă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (dd, 1 H) 7.44 (dd, J=10.11, 3.03 Hz, 1 H) 7.02 (td, J=8.46, 3.03 Hz, 1 H) 6.62 (s, 2 H) 6.52 (s, 1 H) 5.40 - 5.72 (m, 1 H) 1.57 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
Etapa 2:
La o soluţie de compus 475 (756 mg, 1,92 mmol) şi DIEA (1,27 ml, 7,3 mmol) în toluen (18 ml şi metanol (4 ml) într-un vas din oţel inoxidabil se adaugă Pd(PtBu3)2 (47 mg, 0,09 mmol). Amestecul de reacţie se încălzeşte până la 85°C sub 4 bari presiune de CO timp de 16 ore. Reziduul se concentrează, se cromatografiază pe coloană pe silicagel (10-75% acetat de etil/heptan). Fracţiile cu conţinut de produs se triturează cu MTBE şi se filtrează. Substanţele solide se spală cu MTBE cald. Evaporarea filtratului rezultă cu compusul 476 (314 mg, 50%) sub forma unei substanţe solide brune.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (dd, 1 H) 7.59 (dd, J=10.36, 2.78 Hz, 1 H) 7.30 (td, J=8.46, 2.78 Hz, 1 H) 6.69 (s, 1 H) 6.63 (s, 2 H) 6.35 (q, J=5.98 Hz, 1 H) 3.90 (s, 3 H) 1.62 (d, J=6.32 Hz, 3 H).
Etapa 3:
La soluţia metanolică de compus 476 (9 ml, 1,3 mmol) se adaugă compusul 128 (204 mg, 0,626 mmol) şi CSF (400 mg, 2,6 mmol). Amestecul se degazează şi se adaugă Pd-132 (22 mg, 0,031 mmol). Amestecul se încălzeşte la 120°C în cuptorul cu microunde timp de 30 minute. LCMS indică consumul de acid boric, reacţia fiind, însă, incompletă. Se adăugă cantităţi suplimentare de soluţie de acid boric (2 ml, 0,288 mmol), fluorură de cesiu (400 mg, 2,6 mmol) şi Pd-132 (22 mg, 0.031mmol) şi amestecul de reacţie se încălzeşte până la 120°C în cuptorul cu microunde timp de încă 30 minute. Amestecul de reacţie se împarte între acetat de etil/soluţie salină saturată şi stratul apos se extrage cu EtOAc. Substanţele organice combinate se spală cu soluţie salină saturată, se usucă (MgSO4) şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (10-100% EA/heptan, urmată de 5% metanol/EtOAc) şi după triturare cu MBTE se obţine compusul 477 (128 mg, 38%) sub forma unei substanţe solide ca o spumă.
1H RMN (400 MHz, 80°C, DMSO-d6) δ 7.97 (dd, J=8.69, 5.92 Hz, 1 H) 7.53 (dd, J=10.32, 2.77 Hz, 1 H) 7.23 (td, 1 H) 6.75 (s, 1 H) 6.39 - 6.54 (m, 1 H) 6.30 (s, 2 H) 4.48 - 4.62 (m, 1 H) 4.36 (d, J=15.86 Hz, 1 H) 3.98 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 2.73 (s, 3 H) 1.69 (d, J=6.29 Hz, 3 H) 1.26 (s, 9 H).
Etapa 4:
La o soluţie de compus 477 (155 mg, 0,287 mmol) în DCM (1,5 ml) se adaugă HCI (1,5 ml, 4M în dioxan, 6 mmol). Amestecul de reacţie se agită timp de 1 oră şi se concentrează. Reziduul se azeotropează cu MTBE, se concentrează şi se usucă la 50°C în cuptorul cu vid timp de 1 oră. Reziduul se dizolvă în metanol (3 ml) şi se adaugă KOH (136 mg, 2,41 mmol). Amestecul de reacţie se încălzeşte până la 50°C timp de 8 ore. Suspensia se lasă să se răcească şi se neutralizează cu HCI 6N. Substanţele solide se elimina prin filtrare şi filtratul se concentrează. Reziduul se azeotropează cu toluen, se concentrează şi se usucă la 50°C în cuptorul cu vid, se obţine compusul 478 (122 mg, 70-80% puritate prin LCMS) sub formă de substanţă solidă brună, care se utilizează direct în etapa următoare.
Etapa 5:
La o soluţie de HATU (158 mg, 0,402 mmol) în DMF (7 ml) la 0°C se adaugă în picături o soluţie de compus 478 (122 mg, 0,287 mmol) şi DIEA (0,3 ml, 1 mmol) în DMF/THF (7 ml/1,4 ml). Adăugarea se produce timp de 50 de minute. După adăugare amestecul rezultat se agită la 0°C timp de 10 minute. Amestecul se toarnă în soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (400 ml) şi se filtrează. Filtratul se extrage cu EtOAc (3x) şi substanţele organice se spală cu apă (2x) şi soluţie salină saturată. Substanţele organice combinate se usucă (MgSO4), se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-10% MeOH/DCM:EtOAc 1:1), se obţine Exemplul 60 (10 mg, 9%) ca o substanţă solidă albă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.46 - 7.68 (m, 2 H) 7.15 - 7.31 (m, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.49 (br. s., 2 H) 5.61 - 5.88 (m, 1 H) 4.50 (d, J = 14.43 Hz, 1 H) 4.29 (d, J = 14.55 Hz, 1 H) 4.07 (s, 3 H) 3.00 (s, 3 H) 1.71 (d, J = 5.75 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 408 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-2,10,16-trimetil-15-oxo-2,9,10,15,16,17-hexahydro-8,4-(meteno)pirazol[3,4-d][2,8]benzodiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului/7-amino-12-fluor-2,10,16-trimetil-15-oxo-2,9,10,15,16,17-hexahydro-8,4-(meteno)pirazol[3,4-d][2,8]benzodiazaciclotetradecin-3-carboxamidei (Exemplul 61 şi 62)
Etapa 1:
Trietilamina (13 ml, 9,44 g, 93,3 mmol), isopropeniltrifluoroborat de potasiu (18,0 g, 121,6 mmol) şi PdCI2(dppf).CH2Cl2 (1,38 g, 1,70 mmol) se adaugă la o soluţie de compus 479 (21,8 g, 93,6 mmol) în n-propanol (640 ml) şi amestecul se încălzeşte în reflux timp de 17 ore. Analiza TLC (10% 2-butanonă în heptan) indică materie primă restantă şi se adaugă PdCI2(dppf).CH2Cl2 (0,69 g, 0,84 mmol) şi încălzirea se continuă timp de încă 4 ore. După răcire până la temperatura camerei, amestecul se concentrează până la ~ 100 ml în vacuum şi se diluează cu EtOAc (400 ml), apoi se spală cu HCI 1M (250 ml) şi soluţie salină saturată (250 ml). Apele de lavaj combinate se extrag cu EtOAc (100 ml) şi se spală cu soluţie salină saturată (75 ml). Straturile organice combinate se usucă (MgSO4) şi se concentrează în vid pentru a da un ulei brun închis. Purificarea prin cromatografie pe coloană (1500 ml silice, 4% EtOAc în heptan) rezultă cu produsul dezirabil (8,63 g, 47%) sub forma unui lichid incolor, contaminat cu metil-4-fluorobenzoat (<10%) şi un amestec de produs dezirabil şi materie primă (5,05 g), de asemenea, contaminat cu metil-4-fluorobenzoat. Purificarea ulterioară prin cromatografie pe coloană (500 ml silice, 4% EtOAc în heptan) rezultă cu încă 1,60 g (9%) de produs dezirabil contaminat cu metil-4-fluorobenzoat (<10%). Produsul se purifică în continuare prin distilare Kugelrohr, se descarcă fracţiile precedente (70°C, 4 mmHg) şi apoi se ridică temperatura până la 95°C pentru a colecta compusul 480 (recuperare95%) cu conţinut de <5% metil-4-fluorobenzoat.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.84 (dd, J = 8.7, 5.9 Hz, 1H) 6.99 (ddd, J = 8.6, 8.0, 2.6 Hz, 1H) 6.93 (dd, J = 9.4, 2.6 Hz, 1H) 5.12 (p, J = 1.6 Hz, 1H) 4.85 (dq, J = 1.8, 0.9 Hz, 1H) 3.85 (s, 3H) 2.07 (t, J = 1.2 Hz, 3H). LCMS m/z 195 [M+H]+.
Etapa 2:
Ir(1,5-cod)Cl]2 (751 mg 1,11 mmol) şi DPPB (944 mg 2,21 mmol) se agită în THF (100 ml) într-o atmosferă de azot la temperatura camerei timp de 5 minute pentru a da o soluţie transparentă. Se adăuga compusul 480 (8,6 g, 44.28 mmol) în THF (10 ml) şi soluţia se agită timp de 10 minute. Se adaugă în picături pinacolbor (7,95 ml, 53,1 mmol) în THF (20 ml) şi soluţia galbenă tulbure se agită timp de 48 de ore. Amestecul de reacţie se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (0-100% DCM/heptan) pentru a rezulta compusul 481 ca un ulei incolor (7.2 g, 51%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (dd, J = 8.68, 6.11 Hz,1H) 7.10 (dd, J = 10.70, 2.63 Hz,1H) 6.87 (dt, J= 1.00 Hz,1H) 3.84 - 3.99 (m, 4H)1.29 (d, J = 1.00 Hz,3H), 1.13 (d, J=1.00 Hz,14H). LCMS APCI m/z 323 [M+H]+.
Etapa 3:
La compusul 481 (5,7 g, 17,69 mmol) şi 2-amino-3-brompiridină (6,12 g, 35,40 mmol) în toluen (300 ml) şi apă (60 ml) se adaugă Pd(OAc)2 (248 mg, 1,11 mmol) şi cataCXium A (793 mg, 2,21 mmol), urmat de CsF (6,72 g, 44,20 mmol). Amestecul de reacţie bifazic se agită la 120°C timp de 48 ore. LCMS indică doar 20% conversie până la produsul dezirabil. Amestecul de reacţie se răceşte şi stratul organic se extrage. Stratul apos se extrage în continuare cu DCM şi straturile organice combinate se usucă (Na2SO4), se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-75% DCM/heptan) pentru a obţine compusul 482 sub forma unui ulei brun (401 mg, 8%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 (dd, J = 5.01,1.71 Hz,1H) 7.91 (dd, J = 8.80, 6.11 Hz,1H) 7.15 - 7.23 (m,2H) 6.97 (ddd, J = 8.68, 7.70, 2.57 Hz,1H) 6.58 (dd, J = 7.21,5.01 Hz, 1H) 5.21 (brs.,2H) 4.04-4.17 (m,1H) 3.90 (s, 3H) 3.01 (dd, J = 13.88, 4.34 Hz,1H) 2.33 (dd, J= 13.88, 11.07 Hz,1H) 1.16 (d, J = 6.85 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 323 [M+H]+. LCMS APCI m/z 289 [M+H]+.
Etapa 4:
Compusul 482 (720 mg, 2,50 mmol) se agită în DMF (20 ml) într-o atmosferă de azot la temperatura camerei. Se adaugă NBS (494 mg, 2,75 mmol) şi reacţia se agită timp de 14 ore. Amestecul de reacţie se concentrează şi se distribuie între EtOAc şi soluţia apoasă saturată de NaHCO3. Straturile organice se usucă (Na2SO4), se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-75% acetat de etil/heptan) pentru a obţine compusul 483 ca un ulei brun (558 mg, 61%). (558 mg, 61%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.01 (d, J = 2.32 Hz,1H) 7.93 (dd, J = 8.80, 6.11 Hz,1H) 7.33 (d, J = 2.32 Hz,1H) 7.17 (dd, J =10.39, 2.57 Hz,1H) 6.98 (ddd, J = 8.68, 7.70, 2.57 Hz,1H) 5.34 (brs.,2H) 4.08 (m, J = 1.50 Hz,1H) 3.91(s, 3H) 3.00 (dd, J =13.94, 4.16 Hz, 1H) 2.27 (dd, J = 13.82, 11.37 Hz,1H) 1.17 (d, J = 6.85 Hz,3H). LCMS APCI m/z 366/368 [M+H]+.
Etapa 5:
Compusul 483 (478 mg, 1,30 mmol), compusul 47 (857 mg, 2,60 mmol), bis (pinacalato)dibor (1 g, 3,91 mmol), fluorură de cesiu (989 mg, 6,51 mmol) şi Pd(PtBu3)2 (33,9 mg , 0,065 mmol) se combină în THF/apă (70 ml/7 ml) şi amestecul se degazează cu azot. Amestecul de reacţie se încălzeşte la 100°C timp de 14 ore. Amestecul de reacţie se concentrează şi reziduul se dizolvă în EtOAc. Straturile organice se spală cu apă, se usucă (Na2SO4) şi se concentrează, se obţine un ulei galben. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-100% acetat de etil/heptan), se obţine compusul 484 ca un ulei auriu (495 mg, 71%). LCMS APCI m/z 537 [M + H] +.
Etapa 6:
Compusul 484 (495 mg, 0,922 mmol) şi hidroxidul de sodiu (192 mg, 4,80 mmol) se agită în apă (4,0 ml) şi metanol (20 ml) timp de 10 ore la 40°C. Amestecul de reacţie se concentrează şi se acidulează până la pH 5 cu 1M AcOH. Amestecul de reacţie se extrage în EtOAc, se usucă (Na2SO4) şi se concentrează pentru a obţine compusul 485 ca o substanţă solidă brună (430 mg 90% - se observa circa 10-15% din amidă, care rezultă din hidroliza cianului). LCMS APCI m/z 523 [M + H] +.
Etapa 7:
Compusul 485 (430 mg, 0,823 mmol) se agită în HCI 4M în dioxan (2,06 ml) şi DCM (10 ml) la temperatura camerei timp de 2 ore. Soluţia brună se concentrează şi se azeotropează cu toluen pentru a obţine compusul 486 ca o substanţă solidă de culoare brună, care se utilizează direct în etapa următoare. LCMS APCI m/z 423 [M + H] +.
Etapa 8:
O soluţie de compus 486 (0,823 mmol admisibili) sub formă de sare de HCl şi DlEA (2,30 ml, 13,20 mmol) în DMF (10 ml) se adaugă prin picurare la o soluţie de HATU (438 mg, 1,15 mmol) în DMF (15 ml) la 0°C timp de 1 oră, folosind o seringă cu piston. După adăugare, soluţia transparentă de culoare galbenă se lasă să se încălzească până la temperatura camerei şi se agită timp de 14 ore. Amestecul de reacţie se concentrează şi se adaugă apă. Amestecul se extrage în EtOAc (3x) şi straturile organice combinate se spală cu 1M Na2CO3 apos (5x), 10% NH4OH apos, apă şi soluţie salină saturată, se usucă (Na2SO4) şi se evaporă cu formarea unei spume brune. Purificarea prin HPLC inversă rezultă cu Exemplul 61 (81 mg, 24%) sub formă de o substanţă solidă de nuanţă crem şi Exemplul 62 (15 mg, 4%) care rezultă din hidroliza amidă, de asemenea, sub formă de o substanţă solidă de nuanţă crem.
Exemplul 61 (81 mg, 24%) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (brs, 1H) 7.39 (dt, J = 1.00 Hz, 1H) 7.28 (dd, J =1.00 Hz, 1H) 7.12 (s,1H) 7.02 (dt, J = 1.00 Hz,1H) 6.11 (b s, 2H) 4.42 (d, J = 14.31 Hz,1H) 4.24 (d, J = 1.00 Hz,1H) 4.0 (s, 3H) 3.61 (bs,1H) 2.97 (s,3H) 2.89 - 2.96 (m, 1H) 2.64 (bd, J = 1.00 Hz,1H) 1.35 (d, J = 6.48 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 405 [M+H]+.
Exemplul 62 (15 mg, 4%) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.56 - 7.90 (m,3H) 7.24 - 7.40 (m, 2H) 7.08 (s, 1H) 6.94 - 7.04 (m, 1H) 5.81 (bs, 2H) 4.29 (d, J = 13.82 Hz,1H) 4.11 (d, J = 13.82 Hz, 1H) 3.89 (s, 3H) 3.61 (bs, 1H) 2.87 - 3.07 (m, 4H) 2.56 - 2.75 (m, 2H) 1.35 (d, J = 6.36 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 423 [M+H]+.
68 mg de Exemplu 61 se supune separării chirale prin SFC, se obţin ambii enantiomeri ai compusului din titlu. Separarea analitică chirală prin SFC se realizează utilizând o coloană Regis Whelk-01 (R,R) (coloană de 4,6 mm x 100 mm, dimensiunea particulelor 5 microni), eludare cu 30% metanol în CO2 sub 140 bari. Debitul fluxului de 3 ml/min rezultă cu Rt(Picul 1) = 3.46 minute şi Rt(Picul 2) = 4.76 minute.
Exemplul 63 (Picul 1): 25.0 mg, >99% ee (-). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (brs, 1H) 7.39 (dt, J = 1.00 Hz, 1H) 7.28 (dd, J =1.00 Hz, 1H) 7.12 (s,1H) 7.02 (dt, J = 1.00 Hz,1H) 6.11 (b s, 2H) 4.42 (d, J = 14.31 Hz,1H) 4.24 (d, J = 1.00 Hz,1H) 4.0 (s, 3H) 3.61 (bs,1H) 2.97 (s,3H) 2.89 - 2.96 (m, 1H) 2.64 (bd, J = 1.00 Hz,1H) 1.35 (d, J = 6.48 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 405 [M+H]+.
Exemplul 64 (Picul 2): 24.8 mg, 98% ee (+). 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (brs, 1H) 7.39 (dt, J = 1.00 Hz, 1H) 7.28 (dd, J =1.00 Hz, 1H) 7.12 (s,1H) 7.02 (dt, J = 1.00 Hz,1H) 6.11 (b s, 2H) 4.42 (d, J = 14.31 Hz,1H) 4.24 (d, J = 1.00 Hz,1H) 4.0 (s, 3H) 3.61 (bs,1H) 2.97 (s,3H) 2.89 - 2.96 (m, 1H) 2.64 (bd, J = 1.00 Hz,1H) 1.35 (d, J = 6.48 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 405 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-3-metoxi-1,10,16-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)-pirazol[4,3-g]pyrido[2,3-l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 65 şi 66)
Etapa 1:
O suspensie de compus 487 (965 mg, 5,84 mmol) şi compusul 196 (580 mg, 5,84 mmol) în DMF (40 ml) se agită într-o atmosferă de azot . Se adaugă DIEA (3,05 ml, 17,5 mmol) şi suspensia se transformă într-un gel dens. Se adaugă HATU (2,890 mg, 7,60 mmol) şi reacţia se agită timp de 14 ore. În acest timp substanţa solidă se dizolvă lent cu formarea unei soluţii transparente de culoare cafenie. Amestecul de reacţie se concentrează şi reziduul se dizolvă în EtOAc. Extractul organic se spală cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 şi se usucă (Na2SO4). Straturile organice se filtrează, se concentrează şi reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-4% MeOH/DCM), se obţine compusul 488 sub forma unei substanţe solide de nuanţă crem (1400 mg, 63%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ8.70 (dd, J = 4.93, 1.39 Hz,1H) 8.11 (dd, J = 8.08, 1.52 Hz,1H) 7.43 (dd, J = 7.83, 4.80 Hz,1H) 4.87 (m, 2H) 4.80-3.95 (s, 3H) 3.90 (s, 3H) 2.72 (s, 3H) 2.59 (s, 3H). LCMS APCI m/z 381/383 [M+H]+.
Etapa 2
O suspensie de compus 488 (1324 mg, 3.473 mmol) în MeOH (60 ml) se agită la temperatura camerei într-o atmosferă de azot . Se adaugă NaBH4 (144 mg, 3,82 mmol), reacţia decurge cu degajare viguroasă de gaz şi formare de o soluţie transparentă şi incoloră. Amestecul de reacţie se agită timp de încă 2 ore, se concentrează şi reziduul se dizolvă în DCM. Faza organică se spală cu apă, se usucă (Na2SO4) şi se concentrează pentru a obţine compusul 489 sub forma unei substanţe solide de culoare albă (1300 mg, 98%). LCMS APCI m/z 382/385 [M + H] +.
Etapa 3
La compusul 489 (650 mg, 1,70 mmol) şi compusul 123 (570 mg, 1,70 mmol) în THF (40 ml) într-o atmosferă de azot la temperatura camerei se adaugă trifenilfosfină (489 mg, 1,87 mmol), urmată de adiţia în picături a unei soluţii de DIAD (0,37 ml, 1,87 mmol) în THF (4 ml), rezultă o soluţie de culoare galbenă. Amestecul de reacţie se agită timp de 14 ore, se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (50% DCM/EtOAc), se obţine compusul 490 sub forma unei substanţe solide de culoare albă (1800 mg, 151%). RMN (CDCI3) indică că substanţa solidă reprezintă un amestec 1:2 de produs necesar şi PPh3=O. Astfel 1,800 mg de amestec este echivalent cu 1008 mg de produs, randament 85%.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 4.71, 1.53 Hz, 1H) 8.18 (d, J = 1.83 Hz, 1H) 7.86 (dd, J = 7.95, 1.47 Hz, 1H) 7.37 (dd, J = 8.07, 4.77 Hz, 1H) 7.34 (d, J = 1.71 Hz, 1H) 5.63 (q, J = 6.40 Hz, 1H) 4.80 - 5.02 (m, 2H) 3.97 (s, 3H) 3.87 (s, 3H) 2.86 (s, 3H) 1.74 (d, J = 6.36 Hz, 3H) 1.57 (s, 9H). LCMS APCI m/z 700/703 [M+H]+.
Etapa 4
La o soluţie de compus 490 (1800 mg, 1,40 mmol teoretic) în MeOH (30 ml) se adaugă HCI 4M în dioxan (3,6 ml), rezultând o soluţie care se agită la temperatura camerei timp de 15 ore. Amestecul de reacţie se concentrează, se formează o substanţă solidă lipicioasă de nuanţă crem. Aceasta se suspendează în DCM şi se spală cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 cu formarea unei baze libere. Straturile organice se usucă (Na2SO4), se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-100% EtOAc/DCM), se obţine compusul 491 sub formă de spumă crem (500 mg, 58%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.53 (dd, J = 4.77, 1.59 Hz, 1H) 7.86 (dd, J= 8.07, 1.47 Hz, 1H) 7.81 (d, J = 1.71 Hz, 1H) 7.37 (dd, J = 7.95, 4.77 Hz, 1H) 7.05 (d, J = 1.59 Hz, 1H) 5.56 (q, J = 6.40 Hz, 1H) 4.80 - 5.00 (m, 2H) 4.76 (bs, 1H) 3.97 (s, 3H) 3.84 - 3.90 (m, 3H) 2.84 (s, 3H) 1.71 (d, J = 6.36 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 601/602 [M+H]+.
Etapa 5
Compusul 491 (500 mg, 0,832 mmol), bis (pinacolato)dibor (1,070 mg, 4,16 mmol), cataCXium A (60 mg, 0,166 mmol), fluorură de cesiu (638 mg, 4.16mmol) şi acetat de paladiu (19 mg, 0,830 mmol) în apă (20 ml) metanol (200 ml) se încălzeşte la 100°C peste noapte. Amestecul de reacţie se concentrează şi se împarte între apă şi EtOAc. Substanţele organice se usucă (Na2SO4), se concentrează până la un ulei galben, care se purifică prin HPLC preparativă cu fază inversă, se obţine Exemplul 65 şi Exemplul 66 ca o pulbere albă (43 mg, 13%). (43 mg, 13%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (dd, J = 4.67, 1.39 Hz, 1H) 8.15 (dd, J = 8.08, 1.26 Hz, 1H) 7.43 - 7.54 (m,2H) 6.75 (d, J = 1.26 Hz,1H) 5.73 (s, 2H) 5.56 (d, J = 6.32 Hz, 1H) 4.59 (d, J = 15.66Hz, 1H) 4.01 (d, J = 15.41 Hz, 1H) 3.83 (d, J = 7.58 Hz, 5H) 3.0 (s, 3H) 1.69 (d, J = 6.32 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 395 [M+H]+.
O probă de 43 mg se supune separării chirale prin SFC se obţine ambii enantiomeri ai compusul din titlu. Separarea analitică chirală prin SFC se realizează utilizând colana Regis Whelk-01 (R,R) (coloană de 4,6 mm x 100 mm, dimensiunea particulelor de 5 microni), eludare cu 30% metanol în CO2 sub 140 bari. Debitul fluxului de 3 ml/min rezultă cu Rt(Picul1) = 5.77 minute şi Rt(Picul 2) = 7.01 minute.
Exemplul 65 (Picul 1): 12 mg, 99% ee (-).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (dd, J = 4.67, 1.39 Hz, 1H) 8.15 (dd, J = 8.08, 1.26 Hz, 1H) 7.43 - 7.54 (m,2H) 6.75 (d, J = 1.26 Hz,1H) 5.73 (s, 2H) 5.56 (d, J = 6.32 Hz, 1H) 4.59 (d, J = 15.66Hz, 1H) 4.01 (d, J = 15.41 Hz, 1H) 3.83 (d, J = 7.58 Hz, 5H) 3.0 (s, 3H) 1.69 (d, J = 6.32 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 395 [M+H]+.
Exemplul 66 (Picul 2): 15 mg, 97% ee (+).1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (dd, J = 4.67, 1.39 Hz, 1H) 8.15 (dd, J = 8.08, 1.26 Hz, 1H) 7.43 - 7.54 (m,2H) 6.75 (d, J = 1.26 Hz,1H) 5.73 (s, 2H) 5.56 (d, J = 6.32 Hz, 1H) 4.59 (d, J = 15.66Hz, 1H) 4.01 (d, J = 15.41 Hz, 1H) 3.83 (d, J = 7.58 Hz, 5H) 3.0 (s, 3H) 1.69 (d, J = 6.32 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 395 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-3-tert-butil-1,10,16-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-g]pirdo[2,3-l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 67, 68 şi 69)
Etapa 1:
Compusul 492 (2000 mg, 12,03 mmol) în MeOH (50 ml) se agită într-o atmosferă de azot cu 33% metilamină în EtOH (1,80 ml. 5,09 mmol).Se adaugă MgSO4 anhidru (3000 mg) şi reacţia se agită timp de încă 1,5 ore. Balonul de reacţie se răceşte într-o baie de gheaţă şi se adaugă NaBH4 (546 mg, 14,40 mmol). Amestecul de reacţie se agită timp de 14 ore, se concentrează şi se repartizează între apă şi DCM. Faza organică se separă şi faza apoasă se extrage în continuare cu DCM (x 2). Substanţele organice combinate se usucă (Na2SO4) şi se concentrează, se obţine compusul 493 ca un ulei incolor (2,100 mg, 96%). LCMS APCI m / z 182 [M + H] +.
Etapa 2:
La o soluţie de compus 493 (2100 mg, 11,58 mmol) în diclormetan (60 ml) se adaugă DMAP (283 mg, 2,32 mmol), urmat de (Boc)2O (4040 mg, 18,50 mmol), rezultă o soluţie de culoare galbenă. Amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 2 ore şi apoi solventul se elimină sub presiune redusă, se formează un ulei galben. Amestecul de reacţie se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-100% acetat de etil/heptan), se obţine compusul 494 ca un ulei incolor (3000 mg, 92%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 5.97 (s, 1H) 4.40 (s, 2H) 3.77 (s, 3H) 2.77 (s, 3H) 1.46 (s, 9H), 1.27 (s, 9H). LCMS APCI m/z 282 [M+H]+.
Etapa 3:
La o soluţie de compus 494 (3800 mg, 13,50 mmol) în DCM (50 ml) se adaugă HCI 4M în dioxan (34 ml, 135 mmol) şi reacţia se agită timp de 2 ore. In acest moment amestecul de reacţie se face tulbure şi se adaugă MeOH, se formează o soluţie transparentă, care se agită timp de încă 2 ore. Amestecul de reacţie se concentrează, se obţine o substanţă solidă de nuanţă crem, care se suspendează în heptan, se filtrează şi se usucă, se obţine compusul 495 sub forma unei substanţe solide (3318 mg, 97%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.32 - 9.49 (m, 1H) 6.29 - 6.39 (m, 1H) 4.15 (t, 2H) 3.79-3.83 (m, 3H) 2.54 (t, 3H) 1.17 - 1.23 (m, 9H). LCMS APCI m/z 182 [M+H]+.
Etapa 4:
La o suspensie de compus 495 (965 mg, 5,84 mmol) şi compus 487 (1,490 mg, 5,84 mmol) în DMF (40 ml), într-o atmosferă de azot , se adaugă DIEA (3,05 ml, 17,5 mmol) pentru a se obţine o soluţie transparentă de culoare cafenie. Se adaugă HATU (2890 mg, 7,60 mmol) şi reacţia se agită timp de 16 ore. Amestecul de reacţie se concentrează şi reziduul se dizolvă în acetat de etil. Straturile organice se spală cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3, se usucă (Na2SO4) şi se concentrează, se obţine un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-4% MeOH/DCM), se obţine compusul 496 sub forma unei substanţe solide brune (1100 mg, 57%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.71 (dd, J = 4.83, 1.53 Hz, 1H) 8.11 (dd, J = 7.95, 1.59 Hz,1H) 7.44 (dd, J = 7.89, 4.83 Hz, 1H) 6.17 (s, 1H) 4.81 (s, 2H) 3.93 (s, 3H) 2.75 (s, 3H) 2.61 (s, 3H) 1.32 (s, 9H).LCMS APCI m/z 329 [M+H]+.
Etapa 5:
La o soluţie de compus 496 (1100 mg, 3.349 mmol) în MeOH (20 ml), într-o atmosferă de azot, se adaugă borhidrură de sodiu (152 mg, 4,02 mmol) în porţii. Se observă o degajare viguroasă de gaz şi amestecul de reacţie se transformă rapid într-o soluţie galbenă. Amestecul de reacţie se agită timp de o oră, se concentrează şi reziduul se dizolvă în DCM. Soluţia organică se spală cu apă, se usucă (Na2SO4) şi se concentrează, se obţine compusul 497 (1100 mg, 99%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) ? 8.52 (dd, J = 4.71, 1.65 Hz, 1H) 7.90 (dd, J = 7.83, 1.47 Hz, 1H) 7.37 (m, J = 7.90, 4.70 Hz,1H) 4.88 -4.99 (m,1H) 4.82 (q, J = 1.00 Hz, 2H) 3.92 (s, 3H) 2.86 (s, 3H) 1.55 (d, J = 6.60 Hz, 3H) 1.30 (s, 9H).LCMS APCI m/z 331 [M+H]+.
Etapa 6:
La o soluţie de compus 497 (1100 mg, 3.329 mmol) şi compus 123 (1,120 mg, 3,33 mmol) în THF (40 ml), într-o atmosferă de azot , la temperatura camerei se adaugă trifenilfosfină (960 mg, 3,66 mmol) urmată de adiţia în picături a unei soluţii de DIAD (0,72 ml. 3,66 mmol) în THF (5 ml), rezultă o soluţie de culoare galbenă. Amestecul de reacţia se agită la temperatura camerei timp de 20 ore, se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (50:50 DCM/EtOAc), se obţine compusul 498 sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă (900 mg, 42%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.55 (dd, J = 4.65, 1.47 Hz, 1H) 8.18 (d, J = 1.83Hz, 1H) 7.85 (dd, J = 8.01, 1.41 Hz,1H) 7.37 (dd, J = 7.95, 4.77 Hz, 1H) 7.27-7.33 (m, 3 H) 6.14 (s, 1H) 5.62 (q, J = 6.50 Hz, 1H) 4.67-5.01 (m, 2H) 3.92 (s, 3H) 2.82-2.89 (m, 3H) 1.75 (d, J = 6.36 Hz, 3H) 1.57 (s, 9H) 1.29 (s, 9H).LCMS APCI m/z 649 [M+H]+.
Etapa 7:
La o soluţie de compus 498 (900 mg, 1,39 mmol) în MeOH (30 ml) se adaugă HCI 4M în dioxan (3,6 ml), se formează o soluţie galbenă, care se agită la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie se concentrează pentru a da un ulei, care se împarte între DCM şi soluţie apoasă saturată de NaHCO3. Faza organică se separată şi faza apoasă se extrage în continuare cu DCM (3x). Substanţele organice combinate se usucă (Na2SO4) şi se concentrează pentru a obţine compusul 499 sub formă de spumă aurie (700 mg, 92%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) ? 8.54 (dd, J = 4.71,1.53 Hz, 1H) 7.85 (dd, J = 8.07,1.47 Hz, 1H) 7.80 (d, J = 1.59 Hz, 1H) 7.64 - 7.72 (m, 2H) 7.03 (d, J = 1.59 Hz, 1H) 6.14 (s, 1H) 5.55 (q, J = 6.40 Hz, 1H) 4.94 (d, J = 15.16 Hz, 1H) 4.69-4.82 (m, 3H) 3.92 (s, 3H) 2.85 (s, 3H) 1.71 (d, J = 6.36 Hz, 3H) 1.29 (s, 9H). LCMS APCI m/z 549 [M+H]+.
Etapa 8:
Compusul 499 (650 mg, 1,18 mmol) şi NBS (234 mg, 1,30 mmol) în DMF (20 ml) se agită într-o atmosferă de azot timp de 1 oră. Amestecul de reacţie se concentrează şi distribuie între EtOAc şi soluţia apoasă saturată de NaHCO3. Substanţele organice se usucă (Na2SO4), se concentrează cu formarea unui ulei brun, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-4% MeOH/DCM) pentru a se obţine compusul 500 sub forma unei spume brune (411 mg, 55% - LCMS indică prezenţa impurităţii dibrom). LCMS APCI m z 581/583. [M + H] +.
Etapa 9:
Compusul 500 (370 mg, 0,590 mmol), bis(pinacolato)dibor (454 mg, 1.77mmol), RuPhos (36 mg, 0,074 mmol) şi acetat de paladiu (8,3 mg, 0,037 mmol) în NaOH 1M (3 ml) şi metanol (35 ml) se încălzesc la 100°C timp de 14 ore. Amestecul de reacţie se concentrează şi se împarte între apă şi EtOAc. Substanţele organice se usucă (Na2SO4) şi se concentrează, se formează un ulei galben, care se purifică prin HPLC preparativă, rezultă Exemplul 67 sub forma unei substanţe solide albe (55 mg, 22%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (dd, J = 4.66,1.64 Hz, 1H) 8.21 (dd, J = 8.06,1.51 Hz, 1H) 7.40 (dd, J = 8.06, 4.53 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 2.01 Hz, 1H) 6.85 (d, J = 1.76 Hz, 1H) 5.72 (q, J = 6.30 Hz, H) 5.49 (s, 2H) 4.43 (d, J = 15.36 Hz, 1H) 3.97 (d, J = 15.11 Hz, 1H) 3.91 (s, 3H) 2.98 (s, 3H) 1.73 (d, J = 1.00 Hz,3H) 1.23 (s, 9H). LCMS APCI m/z 421 [M+H]+.
50 mg de Exemplul 67 se supune separării chirale prin SFC, se obţin ambii enantiomeri ai compusului din titlu. Separarea analitică chirală prin SFC se realizează utilizând coloană Regis Whelk-01 (R,R) (coloană de 4,6 mm x 100 mm, dimensiunea particulelor de 5 microni), eludare cu 30% metanol în CO2 sub 140 bari. Debitul fluxului de 3 ml/min rezultă cu Rt(Picul 1) = 4.87 minute şi Rt(Picul 2) = 6.99 minute. Fiecare pic se echilibrează rapid până la un amestec 90:10 de atropizomeri.
Exemplul 68 (Picul 1): 12 mg, 95% ee (-).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (dd, J = 4.66,1.64 Hz, 1H) 8.21 (dd, J = 8.06,1.51 Hz, 1H) 7.40 (dd, J = 8.06, 4.53 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 2.01 Hz, 1H) 6.85 (d, J = 1.76 Hz, 1H) 5.72 (q, J = 6.30 Hz, H) 5.49 (s, 2H) 4.43 (d, J = 15.36 Hz, 1H) 3.97 (d, J = 15.11 Hz, 1H) 3.91 (s, 3H) 2.98 (s, 3H) 1.73 (d, J = 1.00 Hz,3H) 1.23 (s, 9H). LCMS APCI m/z 421 [M+H]+.
Exemplul 69 (Picul 2): 13 mg, 95% ee (+).1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (dd, J = 4.66,1.64 Hz, 1H) 8.21 (dd, J = 8.06,1.51 Hz, 1H) 7.40 (dd, J = 8.06, 4.53 Hz, 1H) 7.33 (d, J = 2.01 Hz, 1H) 6.85 (d, J = 1.76 Hz, 1H) 5.72 (q, J = 6.30 Hz, H) 5.49 (s, 2H) 4.43 (d, J = 15.36 Hz, 1H) 3.97 (d, J = 15.11 Hz, 1H) 3.91 (s, 3H) 2.98 (s, 3H) 1.73 (d, J = 1.00 Hz,3H) 1.23 (s, 9H). LCMS APCI m/z 421 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 70)
Etapa 1:
La o soluţie răcită cu gheaţă de compus 501 (1593 mg, 6.422 mmol) în THF (30 ml), într-o atmosferă de azot , se adaugă NaH (282 mg, 7,06 mmol, 60% dispersie), se formează o suspensie de culoare albă, cu degajare foarte lentă de gaz. Suspensia se agită timp de 30 minute şi apoi se adaugă o soluţie de compus 29 (1,620 mg, 6,42 mmol) în THF (8 ml) prin picurare. Soluţia portocaliu deschisă se încălzeşte până la 50°C timp de 48 ore. Amestecul de reacţie se concentrează şi se împarte între EtOAc şi soluţie salină saturată. Substanţele insolubile se filtrează şi se separă substanţele organice, stratul apos se extrage suplimentar cu acetat de etil. Substanţele organice combinate se usucă (Na2SO4), se concentrează şi reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (DCM) se formează compusul 502, (R)-5-brom-3-(1-(2-iodfenil)etoxi)pirazin-2-amină, ca un ulei galben pal (1000 mg, 37%). LCMS APCI m/z 419/421 [m + H] +.
Etapa 2:
Un amestec de compus 502 (1000 mg, 2.381 mmol), compus 137 (692 mg, 3,10 mmol), DIEA (1,66 ml, 9,52 mmol) şi Pd(PtBu3)2 (124 mg, 0.238mmol) în toluen (25 ml) se agită la 85°C sub 4 bari CO timp de 2 ore. Amestecul de reacţie se concentrează pentru a da un ulei roşu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-25% acetat de etil/heptan), se obţine compusul 503,(R)-2-(1-(3-amino-6-bromopirazin-2-iloxi)etil)-N-((5-cian-1-metil-1H-pirazol-3-il)-metil)-N-metilbenzamidă, ca un ulei galben pal (689 mg. 62%)
1H RMN (400 MHz, DMSO) ? 7.67 (d, J = 1.00 Hz,1H) 7.55 (s, 1H) 7.43 (dt, J = 1.00 Hz, 1H) 7.35 (m, 1H) 7.21-7.29 (m, 1H) 6.92-7.09 (m, 1H) 6.28 (bs, 2H) 6.10 (q, J = 1.00Hz, 1H) 4.70 (bs, 2H) 3.97 (s, 3H) 2.86 (bs, 3H) 1.61 (d, J = 6.55 Hz,3H). LCMS APCI m/z 470/472 [M+H]+.
Etapa 3:
Compusul 503 (689 mg, 1,46 mmol), KOAc (733 mg, 7,47 mmol) şi cataCXium A (163 mg, 0,440 mmol) se combină în alcool terţ-amilic (30 ml) şi se barbotează cu azot prin soluţie, apoi se adaugă Pd(OAc)2 (49 mg, 0,220 mmol). Amestecul de reacţie se încălzeşte până la 120°C timp de 3 ore în cuptor cu microunde. Amestecul de reacţie se concentrează şi distribuie între apă şi EtOAc. Substanţele insolubile se filtrează şi substanţele organice se usucă (Na2SO4), se formează produsul brut ca un ulei galben, care se purifică prin HPLC preparativă pentru a da macrociclul ca o spumă galbenă. Acesta se suspendează în apă timp de 30 minute după care se filtrează, se spală în continuare cu apă şi se usucă sub vid peste noapte pentru a da Exemplul 70 (185 mg, 32%) sub forma unei pulberi de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1H) 7.65 (d, J = 7.83Hz, 1H) 7.39-7.46 (m, 1H) 7.28-7.34 (m, 2H) 6.73 (bs, 2H) 5.91 (q, J = 6.50 Hz, 1H) 4.38 (d, J = 1.00 Hz, 1H) 4.28 (d, J = 1.00 Hz, 1H) 4.03 (s, 3H) 2.90 (s, 3H) 1.65 (d, J=6.60 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 390 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 71)
Etapa 1:
La o soluţie răcită de compus 504 (1283 mg, 5.172 mmol) şi trietilamină (1,44 ml, 10,30 mmol) în DCM (15 ml), într-o atmosferă de azot , se adaugă lent în picături clorură de metansulfonil (0,60 ml, 7,76 mmol), rezultă o suspensie de nuanţă crem. Amestecul de reacţie se lasă să se încălzească până la temperatura camerei şi se agită timp de 15 ore. Amestecul de reacţie se spală cu 1M HCI apos şi soluţie apoasă saturată de NaHCO3. Substanţele organice se usucă (Na2SO4) şi se concentrează pentru a obţine compusul 505 sub forma unui ulei de culoare portocalie (1,704 mg, 100%), care se foloseşte direct în etapa următoare fără purificare suplimentară.
Etapa 2:
Compusul 34 (815 mg, 4,31 mmol) şi compusul 505 (1,687 mg, 5.172 mmol) se agită la 50°C în acetonă (50 ml) cu carbonat de cesiu (2,810 mg, 8,62 mmol) timp de 6 ore. Amestecul de reacţie se filtrează şi substanţele solide se spală cu acetonă. Filtratul se concentrează pentru a da un reziduu de culoare întunecată, care se purifică prin cromatografie pe coloană cu silicagel (0-25% EtOAc/heptani), se obţine compusul 506 sub forma unui ulei de culoare portocalie (1144 mg, 63%). LCMS APCI m/z 418/420 [M + H] +.
Etapa 3:
Un amestec de compus 506 (1144 mg, 1,60 mmol), compus 109 (447 mg, 1,68 mmol), DIEA (1,14 ml, 6,55 mmol) şi Pd(PtBu3)2 (86 mg, 0,164 mmol) în toluen (20 ml) se încălzeşte până la 85°C în atmosferă de 4 bar CO timp de 14 ore. Amestecul de reacţie se concentrează, se formează un ulei roşu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-100% acetat de etil/heptan), se obţine compusul 507 sub forma unei substanţe solide galbene (770 mg, 86%). RMN (CDCI3) indică prezenţa de rotameri. LCMS APCI m/z 548/550 [M + H] +.
Etapa 4:
Compusul 507 (770 mg, 1,40 mmol), bis(pinacolato)dibor (1,800 mg, 7,02 mmol), cataCXium A (101 mg, 0,281 mmol), fluorură de cesiu (1,070 mg 7,02 mmol) şi acetat de paladiu (32 mg, 0,14 mmol) în apă (10 ml) metanol (100 ml) se încălzeşte la 100°C peste noapte. Amestecul de reacţie apoi se concentrează şi se împarte între apă şi EtOAc. Substanţele organice se usucă (Na2SO4) şi se concentrează pentru a da un ulei galben, care se cromatografiază pe coloană pe silicagel (0-5% MeOH/DCM) şi HPLC preparativă cu fază inversă. Materialul obţinut se suspendează în heptan, se filtrează şi se usucă în vid, se obţine Exemplul 71 (43 mg, 13%) sub forma unei pulberi de culoare albă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (d, J = 7.81 Hz, 1H) 7.57 (d, J = 2.01 Hz, 1H) 7.44 (dt, J = 1.00 Hz,1H) 7.29 - 7.39 (m, 2H) 6.83 (d, J = 1.76 Hz, 1H) 6.11 (bs, 2H) 5.59 (q, J = 6.30 Hz, 1H) 4.45 (d, J = 14.35 Hz, 1H) 4.24 (d, J = 14.10 Hz, 1H) 4.03 (s, 3H) 3.00 (s, 3H) 1.69 (d, J = 6.29 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 389 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-10,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-8,4-(azeno)[1,2]oxazolo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carboxamidei (Exemplul 72)
Etapa 1:
La compusul 210 (150 mg, 0,342 mmol) în toluen (10 ml) se adaugă compusul 200 (55,7 mg, 0,359 mmol), DIEA (0,238 ml, 1,37 mmol) şi Pd(PtBu3)2 (17,7 mg, 0,034 mmol). Amestecul se încălzeşte într-un vas etanş la 85°C sub 4 bari CO timp de 16 ore. Amestecul de reacţie se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-40% acetat de etil/heptan - două coloane), se obţine compusul 508 (62 mg, 37%) sub formă de gumă de culoare galbenă. LCMS APCI m/z 493 [M + H] +.
Etapa 2:
La compusul 508 (62,0 mg, 0,13 mmol) în DMA (2,5 ml) se adaugă KOAc (61,8 mg, 0,63 mmol), acid pivalic (3,9 mg, 0,038 mmol), cataCXium A (14,0 mg, 0,038 mmol) şi Pd(OAc)2 (4,3 mg, 0,019 mmol). Amestecul se purjează cu azot şi apoi se încălzeşte în cuptor cu microunde la 120°C timp de 1 oră. În amestecul de reacţie se adaugă apă şi se extrage cu acetat de etil (3x), se usucă (Na2SO4), se concentrează şi se purifică prin HPLC cu fază inversă, se obţine Exemplul 72 (6,48 mg, 12%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.36 (s, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 7.73 (s, 1 H) 7.52 (dd, J = 10.03, 2.57 Hz, 1 H) 7.41 (dd, J = 8.50, 5.69 Hz, 1 H) 7.20 (td, J = 8.53, 2.63 Hz, 1 H) 6.67 (s, 2 H) 5.89 (dd, J = 6.54, 1.77 Hz, 1 H) 4.44 - 4.57 (m, 2 H) 2.96 (s, 3 H)1.65 (d, J = 6.48 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 413 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-10,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-8,4-(azeno)[1,2]oxazolo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 73)
Etapa 1:
La o soluţie de compus 210 (800 mg, 1,83 mmol) în toluen (50 ml) se adaugă compusul 360 (686 mg, 2,73 mmol), DIEA (1,27 ml, 7,30 mmol) şi Pd(PtBu3)2 (95,4 mg, 0,183 mmol). Amestecul se încălzeşte într-un vas etanş la 85°C sub 4 bari CO timp de 16 ore. Amestecul de reacţie se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-40% acetat de etil/heptan) se obţine compusul 509 (212 mg, 24%) sub forma unei substanţe solide gălbui. LCMS APCI m/z 476 [M + H] +.
Etapa 2:
La o soluţie de compus 509 (188 mg, 0,395 mmol) în DMA (7,92 ml) se adaugă KOAc (194 mg, 1,98 mmol), acid pivalic (12,3 mg, 0,119 mmol), cataCXium A (44,0 mg, 0,30 mmol) şi Pd(OAc)2 (13,2 mg, 0,059 mmol). După purjare cu azot, amestecul se încălzeşte într-un cuptor cu microunde la 120°C timp de 1 oră. Se adaugă apă şi amestecul de reacţie se extrage cu EtOAc (3x). Substanţele organice combinate se usucă (Na2SO4), se concentrează şi se purifică prin HPLC cu fază inversă, se obţine Exemplul 73 (32.12 mg, 21%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.89 (s, 1 H) 7.48 (dd, J = 10.03, 2.57 Hz, 1 H) 7.43 (dd, J = 8.50, 5.69 Hz, 1 H) 7.18 - 7.25 (m, 1 H) 6.93 (bs., 2 H) 5.85 (dd, J = 6.60, 1.59 Hz, 1 H) 4.54 - 4.69 (m, 2 H) 2.94 (s, 3 H) 1.65 (d, J = 6.48 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 395 [M+H]+.
Prepararea (9R)-6-amino-11-fluor-9,15-dimetil-14-oxo-9,14,15,15a,16,17-hexahidro-7,3-(azeno)-8-oxa-1,5,15,17a-tetraazabenzo[11,12]ciclotetradeca[1,2,3-cd]pentalen-2-carbonitrilului (Exemplul 74 şi 75)
Etapa 1:
La compusul 210 (250 mg, 0,571 mmol) în toluen (20 ml) se adaugă compusul 135 (140 mg, 0,685 mmol), DIEA (0,398 ml, 2,28 mmol) şi Pd(PtBu3)2 (29,7 mg, 0,057 mmol) . Amestecul se încălzeşte într-un vas etanş la 85°C sub 4 bari presiune de CO timp de 16 ore. Acesta se concentrează şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-70% acetat de etil/heptan), se obţine compusul 510 (88 mg, 31%) sub formă de răşină incoloră. LCMS ES m/z 500 [M + H] +.
Etapa 2:
La o soluţie de compus 510 (88 mg, 0,18 mmol) în alcool t-amilic (6 ml) se adaugă KOAc (86,4 mg, 0,88 mmol), cataCXium A (8,10 mg, 0,022 mmol) şi Pd(OAc)2 (8.1 mg , 0,022 mmol). După purjare cu azot, amestecul se încălzeşte într-un cuptor cu microunde la 140°C timp de 1 oră. Amestecul de reacţie se filtrează şi se supune separării chirale prin SFC, se obţine atât Exemplul 74, cât şi Exemplul 75. Separarea chirală prin SFC se realizează utilizând coloana Chiralcel OD-H (coloană 21,2 mm x 250 mm, dimensiunea particulelor de 5 microni), eludare cu 34% metanol în CO2 sub 100 bar. Debitul fluxului de 62 ml/min rezultă cu Rt(Picul 1) = 3.11 minute şi Rt(Picul 2) = 4.80 minute.
Exemplul 74 (Picul 1): 4.97 mg, > 99% ee.1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.44 (s, 1 H) 7.42 (dd, J = 9.60, 2.53 Hz, 1 H) 7.21 - 7.25 (m, 1 H) 7.06 (td, J = 8.21, 2.53 Hz, 1 H) 6.83 (t, J = 8.72 Hz, 1 H) 6.59 - 6.67 (m, 1 H) 5.02 (s, 2 H) 4.39 - 4.48 (m, 1 H) 4.25 (td, J = 10.80, 7.20 Hz, 1 H) 3.06 - 3.21 (m, 1 H) 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 1.69 (d, J = 6.57 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 420 [M+H]+.
Exemplul 75 (Picul 2): 7.44 mg, > 99% ee.1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 (s, 1 H) 7.33 (dd, J = 9.60, 2.27 Hz, 1 H) 7.17 (dd, J = 8.46, 5.43 Hz, 1 H) 7.03 (td, J = 8.21, 2.27 Hz, 1 H) 5.80 (d, J = 5.56 Hz, 1 H) 5.35 (d, J = 8.84 Hz, 1 H) 5.07 (s, 2 H) 4.44 - 4.56 (m, 1 H) 4.23 (t, J = 10.61 Hz, 1 H) 3.08 (dd, J = 14.02, 9.47 Hz, 1 H) 2.94 (s, 3 H) 2.69 (dd, J = 14.15, 7.58 Hz, 1 H) 1.72 (d, J = 6.57 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 420 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-2,9,16-trimetil-15-oxo-2,15,16,17-tetrahidro-9H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][1,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 76 şi 77)
Etapa 1:
Un amestec de compus 511 (1,0 g, 8,2 mmol) şi NBS (1,5 g, 8,6 mmol) în acetonitril (16 ml) se încălzeşte în reflux timp de 1 oră. Amestecul de reacţie se reduce până la jumătate din volum şi substanţele solide se colectează prin filtrare, se obţine compusul 512, 2-amino-5-brompiridin-3-carbaldehidă (820 mg, 50%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.83 (s, 1 H) 8.31 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) 8.24 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) 7.68 (d, J = 2.0 Hz, 2 H).
Etapa 2:
La un amestec răcit (-50°C) de compus 512 (1,1 g, 5,4 mmol) în THF (36 ml) se adaugă prin picurare MeMgBr (3 M în Et2O, 18 ml, 54 mmol), menţinând T<- 40°C. Amestecul de reacţie se agită la 50°C timp de 1 oră, apoi la 0°C timp de 1 oră, după care reacţia se stinge cu clorură de amoniu apoasă saturată. Stratul apos se extrage cu Et2O (3x) şi straturile organice combinate se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silica gel, eludare cu DCM/MeOH (0-5%), se obţine compusul 513, 1 (2-amino-5-brompiridin-3-il) etanol (630 mg, 53%).
1H RMN (400 MHz ,DMSO-d6) δ 7.87 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) 7.52 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 5.95 (s, 2 H) 5.33 (d, J = 4.3 Hz, 1 H) 4.75 - 4.63 (m, 1 H) 1.27 (d, J = 6.5 Hz, 3 H).
Etapa 3:
La o soluţie răcită (0°C) de compus 513 (260 mg, 1,2 mmol) în diclormetan (12 ml) se adaugă clorură de tionil (180 µl, 2,4 mmol). Baia de gheaţă se îndepărtează şi după agitare timp de ~ 4 ore, soluţia se concentrează utilizând vid profund. Reziduul se dizolvă în anhidridă acetică şi se încălzeşte până la 100°C peste noapte. Soluţia se concentrează şi se azeotropează cu toluen (2x), se obţine compusul 514, N-acetil-N-[5-brom-3-(1-cloretil) piridin-2-il] acetamidă, care se utilizează direct în etapa următoare.
Etapa 4:
Un amestec de compus 514 (~ 1,2 mmol), de compus 138 (350 mg, 1,2 mmol) şi carbonat de potasiu (830 mg, 6,0 mmol) în acetonitril (8,0 ml) se încălzeşte până la 60°C. După ~ 5 h amestecul de reacţie se răceşte şi se diluează cu EtOAc, se spală cu apă şi soluţie salină saturată, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează. Materialul brut se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu heptan/acetat de etil (0-100%), se obţine compusul 515, 2-{1-[2-(acetilamino)-5-brompiridin-3-il]etoxi}-N-[(5-cian-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-4-fluor-N-metilbenzamidă (170 mg, 27% în 3 etape).
1H RMN (400 MHz, 80°C, DMSO-d6) δ 10.00 (br. s., 1 H) 8.47 (d, J = 2.5 Hz, 1 H) 7.90 (br. s., 1 H) 7.25 (dd, J = 6.8, 8.3 Hz, 1 H) 7.07 - 6.84 (m, 2 H) 6.83 - 6.69 (m, 1 H) 5.56 (q, J = 6.3 Hz, 1 H) 4.84 - 4.55 (m, 1 H) 4.31 (br. s., 1H) 3.98 (br. s., 3 H) 2.79 (br. s., 3 H) 2.14 (s, 3 H) 1.50 (d, J = 6.3 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 529/531 [M+H]+.
Etapa 5:
Într-un flacon cu microunde se încarcă compusul 515 (120 mg, 0,23 mmol), KOAc (110 mg, 1,10 mmol) şi tAmOH (2,3 ml). Amestecul se barbotează cu azot, apoi se adaugă acetat de paladiu (II) (5,2 mg, 0,023 mmol) şi cataCXium A (17 mg, 0,045 mmol). Flaconul se etanşează şi amestecul de reacţie se iradiază în cuptorul cu microunde timp de 30 min la 150°C. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc, se spală cu apă şi soluţie salină saturată, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, eludare cu DCM/MeOH (0-10%), se obţine un compus intermediar protejat. Reziduul se dizolvă în metanol (1,0 ml), apoi se adaugă HCI (4 N în dioxan, 1,0 ml) şi soluţia se încălzeşte până la 50°C peste noapte. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc, se spală cu soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (2x) şi soluţie salină saturată, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează. Reziduul se purifică prin flash cromatografie, eludare cu DCM/MeOH (0-6%), se obţine un amestec de Exemplul 76 şi Exemplul 77. Separarea chirală prin SFC se realizează utilizând o coloană Regis Whelk-01 (R, R) (coloană4.6 mm x 100 mm, dimensiunea particulelor 5 microni), eludare cu 30% metanol în CO2 sub 140 bari. Debitul fluxului de 3 ml/min rezultă cu Rt(Picul1) = 2.68 minute şi Rt(Picul 2) = 4.65 minute.
Exemplul 76 (Picul 1): 10 mg (11%), > 99% ee. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J=2.5 Hz, 1H) 7.45 (d, J=2.3 Hz, 1H) 7.33 (dd, J=6.9, 8.4 Hz, 1H) 7.21 (dd, J=2.3, 11.3 Hz, 1H) 6.85 (dt, J=2.0, 8.3 Hz, 1H) 6.26 (s, 2H) 5.88 (q, J=6.5 Hz, 1H) 4.30 (d, J=14.4 Hz, 1H) 4.13 (d, J=14.4 Hz, 1H) 4.04 (s, 3H) 2.95 (s, 3H) 1.48 (d, J=6.0 Hz, 3H).LCMS APCI m/z 407 [M+H]+.
Exemplul 77 (Picul 2): 11 mg (11%), ~ 98% ee. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.93 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 7.45 (d, J = 2.3 Hz, 1 H) 7.33 (dd, J = 6.9, 8.4 Hz, 1 H) 7.21 (dd, J = 2.3, 11.3 Hz, 1 H) 6.85 (dt, J = 2.3, 8.3 Hz, 1 H) 6.26 (s, 2 H) 5.88 (q, J = 6.0 Hz, 1 H) 4.30 (d, J = 14.4 Hz, 1 H) 4.13 (d, J = 14.4 Hz, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 2.95 (s, 3 H) 1.48 (d, J = 6.0 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 407 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-2,16,17-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 78, 79 şi 80)
Etapa 1:
Un amestec de compus 10 [1,89 g, ~ 7,5 mmol, (conţinând ~ 25% (5-fluor-2-brom-fenil)metanol)], compus 29 (2.28g, 9 mmol) şi carbonat de cesiu (6.11g, 18.7 mmol) în acetonitril (7 ml) se încălzeşte la 80°C timp de 18 ore. Suspensia brută se adaugă la soluţia salină saturată (~ 400 ml) şi substanţele solide colorate ruginiu formate se colectează prin filtrare şi se clătesc cu apă. Substanţele solide parţial uscate se introduc în acetonitril fierbinte (~ 200 ml) şi se filtrează componentele insolubile întunecate fine, care ulterior se elimină. Filtratul se lasă la temperatura camerei peste noapte. Unele cristale se evidenţiază în balon a doua zi. Supernatantul se elimină şi se concentrează până la sec, se obţine compusul 516 sub forma unei substanţe solide roşietice (2.822g), care utilizează ulterior fără purificare suplimentară.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.92 (dd, 1 H) 7.58 - 7.69 (m, 2 H) 7.05 (td, J = 8.65, 3.24 Hz, 1 H) 6.69 (s, 2 H) 5.27 (s, 2 H).
Etapa 2:
Un amestec de compus 516 (616 mg, ~ 1,45 mmol), compus 144 (228 mg, 1,14 mmol), DIEA (0,792 ml, 4,54 mmol) şi Pd(PtBu3)2 (59 mg, 0,114 mmol) în toluen se încălzeşte la 85°C sub 4 bari CO peste noapte. Amestecul se concentrează şi se purifică prin flash cromatografie, utilizând un gradient de 25-100% acetat de etil/heptan ca eluant. Fracţiile dezirabile se concentrează până la sec, se obţine compusul 517 (233 mg, 42%) sub formă de substanţă solidă poroasă.
1H RMN (400 MHz, 80°C, DMSO-d6) δ? 7.64 (s, 1 H), 7.51 (dd, J = 10.20, 2.64 Hz, 1 H), 7.35 - 7.46 (m, 1 H), 7.24 (td, J = 8.62, 2.39 Hz, 1 H), 6.99 (s, 1 H), 6.25 (br. s., 2 H), 5.86 (s, 1 H), 5.35 (s, 2 H), 3.94 (s, 3 H), 2.65 (br. s., 3 H), 1.49 (d, J = 7.05 Hz, 3 H).
Etapa 3:
La o soluţie de compus 517 (179 mg, 0,367 mmol) în alcool t-amilic (10 ml) se adaugă cataCXium A (40 mg, 0,1 mmol), acid pivalic (11 mg, 0,11 mmol), acetat de potasiu (180 mg, 1,8 mmol) şi apă (40 ml). Suspensia rezultată se barbotează cu un barbotor de azot timp de ~ 5 minute. Apoi se adaugă acetat de paladiu (12 mg, 0,055 mmol). Amestecul se etanşează prin strangere şi se încălzeşte la 140°C cu iradiere cu microunde timp de 1 oră. LCMS indică produsul dezirabil ca vârf major. Amestecul se reduce până la volum minim. Reziduul se suspendează în DCM, se filtrează şi filtratul se concentrează, se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, folosind un gradient de 25-100% (EtOAc, conţinând 10% metanol)/heptani) ca eluant. Fracţiile dezirabile se reduc până la un volum minim pentru a forma:
Exemplul 78 (120 mg, 0.294 mmol, 80%) sub forma unei substanţe solide galben pală. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 (s, 1 H) 7.40 - 7.60 (m, 2 H) 7.18 (td, J = 8.44, 3.02 Hz, 1 H) 6.75 (s, 2 H) 5.60 (dd, J = 12.46, 1.64 Hz, 1 H) 5.07 (d, J = 12.09 Hz, 1 H) 4.59 - 4.77 (m, 1 H) 4.04 (s, 3 H) 2.83 (s, 3 H) 1.61 (d, J = 6.80 Hz, 3H).
Separarea chirală prin SFC se realizează utilizând o coloană Chiralcel OJ-H (coloană 4,6 mm x 250 mm, dimensiunea particulelor 5 microni), eludare cu 30% metanol în CO2 sub140 bari. Debitul fluxului de 3 ml/min rezultă cu Rt(Picul 1) = 3.67 minute şi Rt(Picul2) = 4.97 minute.
Exemplul 79 (Picul 1): 44.9 mg > 99% ee (-). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1 H) 7.41 - 7.58 (m, 2 H) 7.18 (td, J = 8.52, 2.54 Hz, 1 H) 6.78 (s, 2 H) 5.55 (d, J = 12.46 Hz, 1 H) 5.08 (d, J = 12.46 Hz, 1 H) 4.64 (q, J = 6.87 Hz, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 2.81 (s, 3 H) 1.59 (d, J = 6.87 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 407 [M+H]+.
Exemplul 80 (Picul 2): 45.2 mg > 99% ee (+). 1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.72 (s, 1 H) 7.42 - 7.58 (m, 2 H) 7.17 (td, J = 8.52, 2.54 Hz, 1 H) 6.78 (s, 2 H) 5.55 (d, J = 12.46 Hz, 1 H) 5.08 (d, J = 12.46 Hz, 1 H) 4.64 (q, J = 7.04 Hz, 1 H) 4.02 (s, 3 H) 2.81 (s, 3 H) 1.59 (d, J = 6.87 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 407 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-3-etil-12-fluor-10,16-dimetil-16,17-dihidro-8,4-(meteno)[1,2]oxazolo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 81)
Etapa 1:
Într-o soluţie de compus 518 (41 mg, 0,3 mmol), compus 202 (70 mg, 0,2 mmol), DIPEA (76 mg, 3,0 echiv) în DMF (0,8 ml, 0,25 M) se adaugă HATU (90 mg, 1,2 echiv). Amestecul rezultat se agită la temperatura camerei timp de 1 oră. Solventul se elimină sub presiune redusă. Reziduul se diluează cu EtOAc şi se spală cu apă, soluţie saturată de NaHCO3 apoasă şi soluţie salină saturată. Concentrarea şi purificarea prin HPLC preparativă cu fază inversă furnizează compusul 519 (69 mg, 73%) sub formă de substanţă solidă de culoare albă. LCMS APCI m/z 477 [M + H] +.
Etapa 2:
La o soluţie de compus 519 (63 mg, 0,13 mmol) şi acid pivalic (6 mg, 0,4 echiv) în DMA (2,6 ml) se adaugă KOAc solid (65 mg, 5 echiv), urmat de Pd(OAc)2 (6 mg, 0,20 echiv) şi cataCXium A (20 mg, 0,4 echiv) într-o atmosferă de argon. Amestecul de reacţie se încălzeşte în cuptorul cu microunde la 160°C timp de 65 minute şi se purifică prin HPLC cu fază inversă pentru a obţine Exemplul 81 (3.3mg, 6%) ca o substanţă solidă albă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (dd, J = 2.5, 10.4 Hz, 1H) 7.53 (d, J = 1.5 Hz, 1H) 7.42 (dd, J = 5.8, 8.6 Hz, 1H) 7.18 (dt, J = 2.7, 8.4 Hz, 1H) 6.69 (s, 1H) 6.07 (s, 2H) 5.57 - 5.67 (m, 1H) 4.57 (d, J = 15.2 Hz, 1H) 4.28 (d, J = 14.9 Hz, 1H) 3.02 (s, 3H) 2.69 - 2.85 (m, 2H) 1.66 (d, J = 6.3 Hz, 3H) 1.18 (t, J = 7.5 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-3-etil-12-fluor-10,16-dimetil-16,17-dihidro-8,4-(meteno)[1,2]oxazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 82)
Etapa 1:
Acetat de paladiu (II) (82,4 mg, 0,367 mmol) şi cataCXium A (271 mg, 0,733 mmol) se amestecă împreună în toluen (3,0 ml, degazat) şi soluţia rezultată se adaugă cu o pipetă într-o soluţie agitată de compus 7 (1,35 g, 3,67 mmol), bis-pinacolato dibor (1,86 g, 7,33 mmol) şi CsF (2,23 g, 14,7 mmol) în MeOH/H2O (4:1, 25,5 ml, degazat) la 50°C. Peste 5 minute se adăugă o soluţie de compus 205 (900 mg, 2,82 mmol) în MeOH (5,8 ml, degazat). Amestecul rezultat se agită la 80°C. După agitare timp de 1,5 ore, reacţia se consideră a fi completă prin analizele LCMS. După răcire la temperatura camerei, amestecul se diluează cu EtOAc, se spală cu apă, soluţie salină saturată, se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a da un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-5% MeOH/DCM), se obţine compusul 520 (1,045 g, 70%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.88 - 7.99 (m, 1 H) 7.50 (dd, J = 10.48, 2.65 Hz, 1 H) 7.39 (d, J = 1.77 Hz, 1 H) 7.24 (td, J = 8.46, 2.53 Hz, 1 H) 6.54 (br. s., 1 H) 6.22 (br. s., 1 H) 6.08 (br. s., 2 H) 3.85 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 2.43 - 2.48 (m, 2 H) 1.62 (d, J = 6.32 Hz, 3 H) 1.31 (br. s., 3 H) 1.12 - 1.28 (m, 6 H) 1.00 (t, J = 7.58 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 529 [M+H]+.
Etapa 2:
NaOH (1,84 g, 46,1 mmol) în 1 ml de apă se adaugă la o soluţie de compus 520 (995 mg, 1,8 mmol) în MeOH (30 ml) şi apă (3 ml). Amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei. După agitare timp de 2,5 ore, reacţia se consider completă, ş lent se adaugă HCI 4M în dioxan (15 ml). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 20 ore. Amestecul de reacţie se concentrează sub presiune redusă pentru a obţine produsul brut deprotejat, care se foloseşte direct la etapa de ciclizare fără purificare suplimentară. La o soluţie de HATU (1,0 g, 2,56 mmol) în DMF (76 ml) se adaugă, în picături, o soluţie de produs brut şi DIEA (5,1 ml, 29,3 mmol) în DMF (76 ml) şi THF (7,6 ml) la 0°C. După adăugare, amestecul rezultat se agită la 0°C timp de 1 oră. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (400 ml) şi stratul apos se extrage cu EtOAc. Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată, se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a da un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (0-10% MeOH/DCM). După purificare, 19F RMN indică produs contaminat cu PF6-. Produsul ca un adeziv se dizolvă în EtOAc şi se spală cu soluţie apoasă 10% Na2CO3 (3x) şi apoi se usucă pe sulfat de sodiu şi se concentrează sub presiune redusă, se obţine Exemplul 82 sub forma unei substanţe solide albe (480 mg, 66%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.63 (dd, J = 10.32, 2.77 Hz, 1H) 7.47 (dd, J = 8.56, 5.79 Hz, 1 H) 7.40 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) 7.17 (td, J = 8.50, 2.64 Hz, 1 H) 6.78 (d, J = 1.76 Hz, 1 H) 6.03 (s, 2 H) 5.65 (dd, J = 6.29, 1.76 Hz, 1 H) 4.47 (d, J = 14.35 Hz, 1 H) 4.21 (d, J = 14.35 Hz, 1 H) 3.01 (s, 3 H) 2.82 - 2.92 (m, 2 H) 1.67 (d, J = 6.29 Hz, 3 H) 1.22 (t, J = 7.55 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+.
Prepararea (10S)-7-amino-12-fluor-2,10,16-trimetil-16,17-dihidro-2H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 83)
Utilizând etapa a doua din metoda pentru Exemplul 56, Exemplul 83 (41.4 mg, 11%) se prepară sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 (s, 1 H), 7.63 (s, 1 H) 7.44 (dd, J = 10.09, 2.63 Hz, 1 H) 7.40 (dd, J = 8.57, 5.53 Hz, 1 H) 7.15 (td, J = 8.57, 2.76 Hz, 1 H) 6.25 (s, 2 H) 5.74 - 6.04 (m, 1 H) 4.33 (d, J = 13.27 Hz, 1 H) 4.18 (d, J = 13.27 Hz, 1 H) 3.83 (s, 3 H) 2.87 (s, 3 H) 1.62 (d, J = 6.36 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 383 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-10-(fluormetil)-2,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 84 şi 85)
Etapa 1:
La o soluţie de compus 174 (0,7 g, 1,81 mmol), compus 47 (1,22 g, 3,07 mmol) şi bis(pinacalato) dibor (1,38 g, 5,42 mmol) în metanol uscat (280 ml) se adaugă NaOH (145 mg, 3,62 mmol) în apă (10 ml), într-o atmosferă de azot gazos, la temperatura camerei. După ce amestecul se degazează de trei ori cu azot, se adăugă cataCXium A (68 mg, 0,18 mmol) şi Pd(OAc)2 (21 mg, 0,09 mmol). Amestecul rezultat se degazează cu azot de trei ori şi apoi se conduce în reflux timp de 16 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc 1/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc (300 ml). Amestecul apoi se spală cu soluţie salină saturată(2x), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid cu formarea unui reziduu, care se purifică prin Biotage (eter de petrol/EtOAc = 1:1, Rf = 0,1), se obţine compusul 522 (0,7 g, 62,8 %) sub formă de substanţă solidă brună. LCMS m/z 579 [M + Na] +
Etapa 2:
Un amestec de compus 522 (0,5 g, 0,90 mmol) şi KOH (0,5 g, 8,99 mmol) în metanol (20 ml) se încălzeşte până la 50°C timp de 24 ore. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se concentrează în vid pentru a se obţine un reziduu. Reziduul se acidulează cu HCI 1N până la pH ~ 5. Amestecul se extrage cu EtOAc (3x). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată, se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, se formează un reziduu, care se purifică prin cromatografie rapidă pe silicagel (DCM / MeOH = 25: 1, Rf = 0,3), se obţine compusul 523 (320 mg, 95,5% puritate, 62%) sub forma unei substanţe solide galbene. LCMS m / z 543 [M + H] +.
Etapa 3:
La o soluţie agitată de compus 523 (320 mg, 95% pur, 0,56 mmol) în DCM (10 ml) se adaugă în picături ~ 4M HCl (g) în dioxan (2 ml) la temperatura camerei. După adăugare, amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 3 ore. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se concentrează în vid, se obţine compusul brut 524, care se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară. LCMS m/z 443 [M + H] +.
Etapa: 4
La o soluţie de HATU (155 mg, 0,4 mmol) în DMF (8 ml) se adaugă în picături o soluţie de compus 424 (~ 0,29 mmol) şi DIEA (0,60 g, 4,64 mmol) în DMF anhidru (8 ml) şi THF uscat (1 ml) la 0°C. După adăugare, amestecul rezultat se agită la aceeaşi temperatură timp de 1 oră. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (30 ml). Amestecul se extras cu EtOAc (30 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată(30 ml x 5), se usucă peste Na2SO4 şi se concentrează sub vid cu obţinerea unui reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (DCM / MeOH = 25:1, Rf = 0,3), se obţine un amestec de Exemplul 84 şi Exemplul 85 (80 mg, 52,6%) sub forma unei substanţe solide galbene. Separarea chirală prin SFC preparativă pe o coloană Chiralcel OJ-H (50 x 4,6 mm I.D., dimensiunea particulelor 3 micron), eludare cu 5-40% metanol (0,05% DEA) în @ 140 bar CO2 cu un debit al fluxului de 4 ml/min. Rt(Picul1) = 5.93 minute şi Rt(Picul 2) = 9.28 minute, Picul 1 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (33 mg, 27%) şi Picul 2 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (30 mg, 20%).
Exemplul 84 (Picul 1): 100% ee. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.70 (bs, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.22-7.18 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 5.91-5.90 (m, 1H), 5.16-4.98 (m, 1H), 4.88-4.84 (m, 1H), 4.57-4.53 (d, 1H), 4.49-4.48 (d, 1H), 4.03 (s, 3H), 3.15 (s, 3H). LCMS ES m/z 425 [M+H]+.
Exemplul 85 (Picul 2): 100% ee. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.71 (bs, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.232-7.18 (m, 1H), 6.99 (s, 1H), 5.92-5.56 (dd, 1H), 5.12-4.95 (m, 1H), 4.87-4.83 (m, 1H), 4.53-4.50 (d, 1H), 4.43-4.40 (d, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.15 (s, 3H). LCMS ES m/z 425 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-10-(fluormetil)-3-metoxi-1,16-dimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 86/Exemplul 87)
Etapa 1:
La o soluţie de compus 174 (0,98 g, 2,5 mmol), compus 196 (1,01 g, 3,03 mmol) şi bis(pinacalato)dibor (1.905 g, 7,5 mmol) în metanol (320 ml) se adaugă NaOH (200 mg, 5 mmol) în apă (11 ml) într-o atmosferă de azot la temperatura camerei. După degazarea amestecului de trei ori cu azot, se adaugă cataCXium A (116 mg, 0,325 mmol) şi Pd(OAc)2 (74 mg, 0,325 mmol). Amestecul rezultat se degazează cu azot de trei ori şi se conduce în reflux timp de 16 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc 1/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc (300 ml). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată (100 ml x 2), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, obţinându-se un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel, eter de petrol/EtOAc de la 3/1 la 1/1), se obţine compusul 525 (800 mg, puritate 94%, 56%) sub forma unei substanţe solide brune.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 8.07-8.03 (dd, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.31-7.28 (dd, 1H), 7.03-6.99 (m, 1H), 6.55-6.54 (d, 1H), 6.53-6.42 (d, 1H), 6.43-6.37 (dd, 1H), 4.78 (s, 2H), 4.69-4.65 (m, 2H), 4.20-4.08 (m, 2H), 3.89-3.85 (t, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.59 (s, 3H),2.30 (s, 3H), 1.39 (s, 9H).
Etapa 2:
Un amestec de compus 525 (800 mg, 1,42 mmol) şi NaOH (1,14 g, 28,5 mmol) în metanol (30 ml) şi apă (10 ml) se agită la temperatura camerei timp de 18 ore. LC-MS indică finalizarea reacţiei. MeOH se elimină sub vid cu formarea unui reziduu. Reziduul se acidulează cu HCl 6N până la pH ~ 5. Amestecul se saturează cu NaCI solidă şi apoi se extrage cu EtOAc (30 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, se obţine compusul 526 (700 mg, 89,7%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă. LCMS m z 514 [M + H] +.
Etapa 3:
La o soluţie de compus 526 (700 mg, 1,28 mmol) în dioxan (5 ml) se adaugă în picături ~ 4M HCl (g) în dioxan (10 ml) la temperatura camerei. După adăugare, amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei pentru 18 ore. TLC (EtOAc) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se concentrează în vid, se obţine compusul brut 527, care se utilizează pentru etapa următoare fără purificare suplimentară. LCMS m/z 448 [M + H] +.
Etapa 4:
La o soluţie de HATU (813mg, 2,14 mmol) în DMF (80 ml) se adaugă prin picurare amestecul de compus 527 (~ 636 mg, 1,13 mmol) şi DIPEA (3,69 g, 28,6 mmol) în DMF (20 ml) la 0°C. După adăugare, amestecul rezultat se agită la temperatura camerei timp de 1 oră. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (50 ml). Amestecul se extrage cu EtOAc (40 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată (20 ml x 5), se usucă peste Na2SO4 şi se concentrează în vid cu formarea unui reziduu. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (silica gel, eter de petrol/EtOAc 30-70%), se obţine un amestec de Exemplul 86 şi Exemplul 87 (0,2 g, 36,3%) sub forma unei substanţe solide de culoare roz. Separarea chirală prin SFC preparativă pe o coloană Chiralcel OD-3 (50 x 4,6 mm I.D., dimensiunea particulelor 3 micron), eludare cu 5-40% etanol (0,05% DEA) în CO2 cu debitul fluxului de 4 ml/min. Rt(Picul 1) = 1.47 minute şi Rt(Picul 2) = 1.71 minute, rezultă Picul 1 corespunzător pentru o substanţă solidă de culoare roz (38 mg, 7%) şi Picul 2 corespunzător pentru o substanţă solidă de culoare roz (42 mg, 8%).
Exemplul 86 (Picul 1): 100% ee. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.87-7.86 (d, 1H), 7.34-7.31 (dd, 1H), 7.28-7.25 (m, 1H), 7.09-7.04 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 5.78-5.73 (d, 1H), 4.91-4.78 (m, 4H), 4.45-4.41 (d, 1H), 4.33-4.30 (d, 1H), 3.94-3.91 (d, 3H), 3.74 (d, 3H), 3.16 (s, 3H). LCMS ES m/z 430 [M+H]+.
Exemplul 87 (Picul 2): 100% ee. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (s, 1H), 7.27-7.24 (dd, 1H), 7.22-7.19 (m, 1H), 7.03-7.0 (m, 1H), 6.76-6.75 (s, 1H), 5.71-5.67 (d, 1H), 4.85-4.72 (m, 4H), 4.38-4.35 (d, 1H), 4.27-4.23 (d, 1H), 3.89 (s, 3H),.3.81 (s, 3H), 3.09 (s, 3H). LCMS ES m/z 430 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-10,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 88)
Etapa 1:
La o soluţie de compus 7 (600 mg, 1,62 mmol), compus 214 (1,08 g, 2,44 mmol) şi bis (pinacalato) dibor (1,23 g, 4,86 mmol) în metanol (120 ml) se adaugă cataCXium A (80 mg, 0,2 mmol) şi Pd (OAc) 2 (50 mg, 0,20 mmol). După degazarea amestecului de trei ori cu azot, se adaugă o soluţie de NaOH (130 mg, 3,2 mmol) în apă (10 ml) într-o atmosferă de azot la temperatura camerei. Amestecul rezultat se degazează cu azot de trei ori şi apoi se conduce în reflux timp de 16 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil 3/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se diluează cu acetat de etil (100 ml x 3). Straturile EtOAc combinate se spală cu saramură (50 ml x 3), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, obţinându-se un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel, eter de petrol/acetat de etil = 1:1, Rf=0,3), se obţine compusul 528 (650 mg, purificare 96,8%, 59%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă. LCMS m / z 655 [M + H] +.
Etapa 2:
La o soluţie de compus 529 (350 mg, purificare 96,8%, 0,55 mmol) în DCM (5 ml) se adaugă în picături ~ 4M HCl (g) în dioxan (5 ml) la temperatura camerei. După adăugare, amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se concentrează în vid pentru a se obţine compusul brut 529, care se utilizează în etapa următoare fără nici o purificare suplimentară. LCMS m/z 424 [M + H] +
Etapa 3:
Un amestec de compus 529 (~ 0,47 mmol) şi KOH (0,65 g, 11,7 mmol) în metanol (15 ml) se agită la 50°C timp de 36 ore. LC-MS indică finalizarea reacţiei. MeOH se elimină în vid cu formarea unui reziduu, care se acidulează cu 1N HCI apos până la pH ~ 6. Amestecul se extrage cu acetat de etil (20 ml x 2). Stratul apos se liofilizează, se obţine produsul brut, care se diluează cu DCM/MeOH (5:1,20 ml) şi se filtrează. Filtratul se concentrează pentru a obţine compusul 530 (140 mg, purificare 75%, 54,4%) sub formă de o substanţă solidă brună. LCMS m/z 411 [M + H] +.
Etapa 4:
La o soluţie de HATU (137 mg, 0,35 mmol) în DMF (20 ml) se adaugă în picături o soluţie de compus 530 (140 mg, purificare 75%, 0,25 mmol) şi DIEA (516 mg, 4 mmol) în DMF (10 ml) la 0°C. După adăugare, amestecul rezultat se agită la 0°C timp de 1 oră. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în apă (50 ml). Amestecul se extrage cu acetat de etil (50 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată (40 ml x 5), se usucă peste Na2SO4 şi se concentrează în vid cu formarea unui reziduu. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (DCM/MeOH = 25:1, Rf=0,3), materialul brut format se purifică în continuare prin SFC preparativă (Chiralcel OD-3, 150 x 4,6 mm I.D., 3 µm. Timpul de retenţie 6,93 min, faza mobilă: metanol (0,05% DEA) în CO2 de la 5% până la 40%: debitul fluxului de 3 ml/min), urmată de HPLC preparativă pentru a obţine Exemplul 88 (12 mg, 12%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.70 (s, 1H), 7.54-7.51 (dd, 1H), 7.46-7.42 (m, 1H), 7.15-7.11 (m, 1H), 6.91 (s, 1H), 5.76-5.73 (t, 1H), 4.54 (s, 2H), 3.15 (s, 3H), 1.81-1.80 (d, 3H). LCMS m/z 392 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-10,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-1H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 89)
Etapa 1:
Un amestec de compus 210 (1,5 g, 3,42 mmol), DIPEA (1,76 g, 13,68 mmol), DPE-Phos (0,3 g, 0,58 mmol) şi Pd (OAc) 2 (77 mg, 0,34 mmol) în MeOH (50 ml ) se agită la 40°C sub 10 bar de presiune CO peste noapte. TLC (eter de petrol/EtOAc = 3:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se filtrează, iar filtratul se concentrează. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eter de petrol/acetat de etil = 3:1, Rf: 0,5) pentru a obţine 531 (0,76 g, 60%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă.
Etapa 2:
La o soluţie de compus 531 (300 mg, 0,81 mmol), compus 214 (541 mg, 1,22 mmol) şi bis(pinacalato)-dibor (617 mg, 2,43 mmol) în metanol (60 ml) se adaugă cataCXium A (40 mg , 0.1053 mmol) şi Pd(OAc)2 (25 mg, 0.1053 mmol). După degazarea amestecului de trei ori cu azot, se adaugă o soluţie de NaOH (65 mg, 1,62 mmol) în apă (12 ml) într-o atmosferă de azot la temperatura camerei. Amestecul rezultat se degazează cu azot de trei ori şi apoi se conduce în reflux timp de 16 ore. TLC (eter de petrol/acetat de etil 3/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc (50 ml x 3). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată (20 ml x 3), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, obţinându-se un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel, eter de petrol/acetat de etil de la 10/1 până la 3/1), se obţine compusul 532 (400 mg, purificare 53%, 40%) sub forma unei substanţe solide brune. LCMS m/z 655 [M + H] +.
Etapa 3:
La o soluţie agitată de compus 532 (400 mg, purificare 53%, 0,32 mmol) în DCM (2 ml) se adaugă în picături ~ 4M HCl (g) în dioxan (10 ml) la temperatura camerei. După adăugare, amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie a se concentrează în vacuum pentru a se obţine compusul brut 533, care se utilizează în etapa următoare fără nici o purificare suplimentară. LCMS m / z 425 [M + H] +.
Etapa 4:
Un amestec de compus 533 (~ 300 mg) şi KOH (0,395 g, 7,0 mmol) în metanol (15 ml) se agită la 50°C timp de 36 ore. LC-MS indică finalizarea reacţiei. MeOH se elimină în vid cu formarea unui reziduu, care se acidulează cu 1N HCI apos până la pH ~ 5. Amestecul se saturează cu NaCI solid şi apoi se extrage cu EtOAc (30 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a se obţine compusul 534 (180 mg, purificare 39,8%, 53,8%) sub formă de o substanţă solidă brună. LCMS m/z 411 [M + H] +.
Etapa 5:
La o soluţie de HATU (250 mg, 0,66 mmol) în DMF (25 ml) se adaugă în picături o soluţie de compus 534 (180 mg, 0,44 mmol) şi DIEA (908 mg, 7,04 mmol) în DMF (10 ml) la 0°C. După adăugare, amestecul rezultat se agită la temperatura camerei timp de 1 oră. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (50 ml). Amestecul se extrage cu EtOAc (40 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată (20 ml x 5), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid cu formarea unui reziduu. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel, eter de petrol/EtOAc 2:1 ~ 1:2) se obţine Exemplul 89 (10.5mg, 15,8%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.13 (s, 1H), 7.30-7.26 (dd, 1H), 7.23-7.20 (m, 1H), 7.01-7.00 (m, 1H), 6.19-6.14 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.75-4.72 (d, 1H), 4.28-4.25 (d, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.17-1.15 (d, 3H). LCMS ES m/z 393 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-1-(2,2-difluoretil)-12-fluor-10,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-1H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 90)
Etapa 1:
Pd(PtBu3)2 (97 mg, 0,191 mmol) se adaugă la un amestec de compus 226 (450 mg, 1,91 mmol), compus 210, (R)-5-brom-3-(1-(5-fluor-2 -iodfenil)etoxi)pirazin-2-amină (838 mg, 1,91 mmol) şi DIEA (1,23 g, 9,55 mmol) în toluen degazat (50 ml) şi amestecul se agită în atmosferă de CO (4 bar) la 80°C timp de 18 ore. După răcire, substanţele volatile se elimină şi reziduul se purifică prin flash cromatografie pe silicagel (1:1 acetat de etil/heptan), se obţine compusul 535 (750 mg, 72%) sub formă de spumă de culoare crem.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.64 - 7.08 (m, 5H), 6.75 (s, 2H), 6.51 (tt, J = 54.4, 3.5 Hz, 1H), 5.96 (d, J = 6.6 Hz, 1H), 5.01 - 4.35 (m, 4H), 2.95 (d, J = 44.5 Hz, 3H), 1.58 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 538/540 [M+H]+.
Etapa 2:
Pd(OAc)2 (24,0 mg, 0,11 mmol) şi cataCXium A (78,0 mg, 0,22 mmol) se adaugă la un amestec de compus 535 (300 mg, 0,56 mmol), KOAc (274 mg, 2,8 mmol) şi alcool t-amilic degazat (12,0 ml) într-un flacon de 20 ml cu microunde şi se agită sub iradiere cu microunde (130°C) timp de 2,5 ore. După răcire, se elimină substanţele volatile şi reziduul format se purifică prin cromatografie pe coloană (70% EtOAc în heptan). Fracţiile care conţin produsul (Rf = 0,35) se evaporă (TLC indică un produs impur). Reziduul se purifică repetat prin cromatografie pe coloană (20% acetonă în DCM). Fracţiile care conţin produsul se evaporă (TLC încă indică prezenţa impurităţii). Reziduul se purifică repetat prin cromatografie pe coloană (70% TBME în heptan). Fracţiile care conţin produsul se evaporă şi reziduul se dizolvă în metanol (1,0 ml). Se adaugă lent apă (aproximativ 4 ml.) sub agitare pentru a precipita produsul. Solventul se decantează cu precauţie din produsul solid rezultat, se usucă sub vid peste noapte, se obţine Exemplul 90 (28,0 mg, randament 11%) sub forma unei pulberi de culoare galben deschisă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.86 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 7.23 (td, J = 8.5, 2.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.66 - 6.32 (m, 1H), 5.93 - 5.78 (m, 1H), 5.19 - 4.87 (m, 2H), 4.72 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.86 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS ES m/z 458 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-2-(2,2-difluoretil)-12-fluor-10,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclo-tetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 91)
Etapa 1:
Pd(PtBu3)2 (32 mg, 0,064 mmol) se adaugă la un amestec de compus 210, (R)-5-brom-3-(1-(5-fluor-2-iodfenil)etoxi pirazin-2-amină (280 mg, 0,64 mmol), compus 225 (150 mg, 0,64 mmol) şi DIEA (413 mg, 3,2 mmol) în toluen degazat (20 ml). Amestecul se agită sub atmosferă de CO (4 bar) la 80°C timp de 6 ore. Amestecul se concentrează şi reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (40% până la 75% EtOAc în heptan), se obţine compusul 536 (270 mg, 78%) ca o gumă galben deschisă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.70 - 7.06 (m, 5H), 6.73 (s, 2H), 6.43 (tt, J = 54.0, 3.0 Hz, 1H), 6.04 (d, J = 6.5 Hz, 1H), 4.95 - 4.27 (m, 4H), 2.93 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z 538/540 [M+H]+.
Etapa 2:
Un amestec de compus 536 (108 mg, 0,20 mmol), Pd(OAc)2 (6,60 mg, 0,03 mmol), cataCXium A (21,4 mg, 0,06 mmol), KOAc (98 mg, 1,0 mmol) în alcool t-amilic degazat (7,0 ml) se agită sub iradiere cu microunde (120°C) timp de 2 ore. După răcire, amestecul se concentrează, apoi se purifică prin cromatografie pe coloană (1:1 EtOA heptan), se obţine Exemplul 91 (75 mg, 54%) ca o pulbere de nuanţă crem.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.83 (s, 2H), 6.49 (tt, J = 53.9, 2.8 Hz, 1H), 5.91 (qd, J = 6.5, 1.8 Hz, 1H), 4.88 (td, J = 15.8, 2.8 Hz, 2H), 4.35 (q, J = 13.7 Hz, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z 458 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-10,16-dimetil-15-oxo-2-(propan-2-il)-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 92)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 91 se utilizează pentru prepararea compusului 537 (200 mg, 48%) ca o spumă galben deschisă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 7.69 - 6.98 (m, 5H), 6.74 (s, 2H), 6.17 - 5.90 (m, 1H), 4.95 - 4.22 (m, 3H), 2.93 (m, 3H), 1.57 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.42 (dd, J = 8.3, 6.6 Hz, 6H). LCMS ES m/z 516/518 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 91 se utilizează pentru prepararea Exemplului 92 (70 mg, 41%) sub formă de pulbere de nuanţă crem.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 7.77 (s, 1H), 7.47 (dd, J = 10.1, 2.6 Hz, 1H), 7.40 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 5.90 (qd, J = 6.4, 1.9 Hz, 1H), 4.77 (hept, J = 6.7 Hz, 1H), 4.41 - 4.24 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H), 1.50 (dd, J = 6.6, 1.1 Hz, 6H). LCMS ES m/z 436 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-10,16-dimetil-2-(oxetan-3-il)-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 93)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 91 se utilizează pentru prepararea compusului 538 (376 mg, 41%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.57 (s, 1H), 7.23 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 1H), 7.15 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 7.01 (td, J = 8.3, 2.6 Hz, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.10 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 5.66 (tt, J = 7.7, 6.2 Hz, 1H), 5.17 - 4.98 (m, 7H), 4.65 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.04 (s, 3H), 1.74 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS ES m/z 530/532 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 91 se utilizează pentru prepararea Exemplului 93 sub forma unei substanţe solide galbene (63 mg, randament21%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) ? 7.76 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.96 - 5.87 (m, 1H), 5.76 (tt, J = 7.5, 6.0 Hz, 1H), 5.04 - 4.91 (m, 4H), 4.39 (s, 2H), 2.94 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS ES m/z 450 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-10-(fluormetil)-2,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclo-tetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 94)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 91 se utilizează pentru prepararea compusului 539 (0.08 g, 88%) sub forma unei substanţe solide galbene.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 91 se utilizează pentru prepararea Exemplului 94 (16 mg, 19%) sub forma unei substanţe solide (63 mg, randament 21%).
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) ? 7.94 (s, 1H), 7.50-7.43 (m, 2H), 7.21-7.17 (m, 1H), 6.17-6.11 (m, 1H), 5.06-5.01 (m, 1H), 4.74-4.71 (m, 1H), 4.56-4.53 (d, 1H), 4.40-4.37 (d, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.05 (s, 3H). LCMS ES m/z 426 [M+H]+.
Prepararea 12-fluor-1,14-dimetil-1,4,5,6,7,8-hexahydro-14H-16,20-(meteno)-pirazol[4,3-g][1,14,11]benzodioxazacicloheptadecin-17-aminei (Exemplul 95) şi (11R)-8-amino-13-fluor-4,11,17-trimetil-17,18-dihidro-9,5:19,1-di(azeno)pyrimido[6,1-h][2,5,9,13]benzoxatriazaciclohexadecin-16(11H)-onei (Exemplul 96)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 91 se utilizează pentru prepararea compusului 540 (245 mg, 44%) ca o spumă galben deschisă.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.72 (dt, J = 2.6, 1.3 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.49 - 8.25 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 7.37 (dd, J = 8.3, 5.8 Hz, 0H), 7.27 - 7.05 (m, 1H), 6.72 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 6.09 (t, J = 6.5 Hz, 0H), 6.00 (d, J = 16.3 Hz, 0H), 4.97 - 4.67 (m, 1H), 4.45 (t, J = 18.3 Hz, 1H), 3.06 (s, 2H), 2.93 (s, 1H), 2.28 (d, J = 7.4 Hz, 4H), 1.59 (dt, J = 5.8, 2.4 Hz, 4H). LCMS ES m/z 511/513 [M+H]+.
Etapa 2:
Compusul 540 (230 mg, 0,45 mmol) şi KOAc (219 mg, 2,23 mmol) se amestecă în alcool terţ-amilic (15 ml). Amestecul se degazează (barbotare cu azot timp de 30 minute) apoi se adaugă Pd(OAc)2 (20 mg, 0,09 mmol) şi cataCXium A (64 mg, 0,18 mmol). Amestecul se degazează din nou, apoi se încălzeşte în cuptorul cu microunde timp de 2 ore la 120°C. LC-MS a amestecului brut indică finalizarea reacţiei. Amestecul se filtrează printr-un strat de celite şi se clăteşte cu EtOAc (50 ml). Filtratul se spală cu apă (100 ml), se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Uleiul obţinut se purifică prin cromatografie pe coloană (eluant EtOAc/MeOH de la 100:0 până la 90:10). Sticla galbenă obţinută (macrociclul pur care conţine încă EtOAc) se dizolvă în MeOH (20 ml) şi se adaugă apă (20 ml). Amestecul se concentrează sub vid, apoi se congelează. usucă, se obţine Exemplul 95 sub forma unei substanţe solide galben pale (82 mg, randament 43%, puritate 97% prin LC-MS).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.84 (dd, J = 2.5, 1.3 Hz, 1H), 8.45 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.54 (dd, J = 10.1, 2.7 Hz, 1H), 7.42 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.17 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.18 - 5.92 (m, 1H), 4.62 - 4.19 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.32 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS ES m/z 434 [M+H]+.
Fracţiile mixte din coloana se purifică prin HPLC cu fază inversă, se obţine Exemplul 96 (15 mg, randament 7%, puritate 92% prin LC-MS) ca un amestec de două variante prin 1H RMN (amestec de circa 1:1).
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.32 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.81 - 7.72 (m, 1H), 7.61 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 0.5H), 7.48 (dd, J = 10.4, 2.7 Hz, 0.5H), 7.38 (dd, J = 8.5, 5.5 Hz, 0.5H), 7.34 (s, 0.5H), 7.04 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 6.4 Hz, 0.5H), 6.14 (d, J = 6.3 Hz, 0.5H), 5.24 (dd, J = 15.9, 8.5 Hz, 1H), 4.08 (dd, J = 38.3, 15.9 Hz, 1H), 2.97 (s, 1.5H), 2.93 (d, J = 1.9 Hz, 1.5H), 2.39 (s, 1.5H), 2.32 (s, 1.5H), 1.63 (dd, J = 9.0, 6.5 Hz, 1.5H), 1.40 (d, J = 6.4 Hz, 1.5H). LCMS ES m/z 434 [M+H]+.
Prepararea (5R)-8-amino-3-fluor-5,17-dimetil-18-oxo-5,16,17,18-tetrahidro-7,11-(azeno)dibenzo[g,l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-12-carbonitrilului (Exemplul 97)
Etapa 1:
La o soluţie de compus 531 (300 mg, 0,81 mmol), compus 252 (393 mg, 1,21 mmol) şi bis(pinacalato)dibor (610 mg, 2,43 mmol) în metanol (60 ml) se adaugă catacxium A (38 mg, 0.1053 mmol) şi Pd(OAc)2 (24 mg, 0.1053 mmol). După degazarea amestecului de trei ori cu azot, se adaugă o soluţie de NaOH (65 mg, 1,62 mmol) în apă (12 ml) într-o atmosferă de azot la temperatura camerei. Amestecul format se degazează cu azot de trei ori şi apoi se conduce în reflux timp de 16 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc 3/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc (50 ml x 3). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată (20 ml x 2), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, obţinându-se un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel, eter de petrol/EtOAc de la 10/1 până la 5/1), se obţine compusul 541 (400 mg, puritate80%, 75%) sub forma unei substanţe solide brune. LCMS m/z 535 [M + H] +.
Etapa 2:
La o soluţie agitată de compus 541 (400 mg, puritate 80%, 0,61 mmol) în DCM (2 ml) se adaugă în picături ~ 4M HCl (g) în dioxan (10 ml) la temperatura camerei. După adăugare, amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie a se concentrează în vacuum, se obţine compusul brut 542, care se utilizează în etapa următoare fără nici o purificare suplimentară. LCMS m/z 435 [M + H] +.
Etapa 3:
Un amestec de compus 542 (~ 300 mg) şi KOH (316 mg, 5,65 mmol) în metanol (20 ml) se agită la temperatura camerei timp de 36 ore. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul se concentrează în vid. Reziduul se diluează cu apă şi se ajustează până la pH ~ 5 cu 0.5N.HCl. Stratul apos se extrage cu EtOAc (30 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, se obţine compusul 543 (0,2 g, 69%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă. LCMS m/z 422 [M + H] +.
Etapa 4:
La o soluţie de HATU (271 mg, 0,69) în DMF (60 ml) se adaugă în picături soluţia de amestec de compus 543 (200 mg, 0,47 mmol) şi DIPEA (980 mg, 7,6 mmol) în DMF (10 ml) la 0°C. După adăugare, amestecul rezultat se agită la temperatura camerei timp de 1 oră. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (20 ml). Amestecul se extrage cu EtOAc (40 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată (20 ml x 5), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, se formează un reziduu. Reziduul se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel, eter de petrol/EtOAc 5:1 ~ 1:1), se obţine Exemplul 97 (80,8 mg, 42%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.81-7.78 (m, 2H), 7.67-7.65 (m, 1H), 7.50-7.47 (m, 1H), 7.29-7.27 (m, 1H), 7.18-7.17 (m, 1H), 6.98-6.94 (m, 1H), 6.34-6.29 (m, 1H), 5.10 (s, 2H), 4.65-4.62 (d, 1H), 4.15-4.12 (d, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.79-1.78 (d, 3H). LCMS ES m/z 404 [M+H]+.
Prepararea (5R)-8-amino-3-fluor-5,19-dimetil-20-oxo-5,18,19,20-tetrahidro-7,11-(azeno)pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-14-carbonitrilului (Exemplul 98)
Etapa 1:
La un amestec de compus 254 (0,217 g, 0,611 mmol), compus 264 (0,15 g, 0,673 mmol) în DMF (20 ml) se adaugă EDCI (0,176 g, 0,916 mmol), HOBt (0,124 g, 0,916 mmol) şi DIPEA (0,394 g, 3,055 mmol) la -35°C. Amestecul rezultat se agită la -30°C timp de 30 min şi apoi se agită la temperatura camerei peste noapte. TLC (eter de petrol/EtOAc = 1:1) indică consumul în mare parte a compusului 254. Amestecul se diluează cu EtOAc (50 ml) şi H2O (10 ml). Stratul organic se separă şi stratul apos se extrage cu EtOAc (20 ml x 2). Straturile organice se combină, se spală cu soluţie salină saturată (10 ml x 5), se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează în vid, se obţine produsul brut, care se purifică prin TLC preparativă, se obţine compusul 544 (150 mg, 46%) sub forma unei substanţe solide albe.
Etapa 2:
Reacţia se realizează pe trei loturi de 50 mg în condiţii identice. La un amestec de compus 544 (0,05 g, 0.095mmol), cataCXium (4,25 mg, 0,0118 mmol), t-AmOH (1,94 mg, 0,019 mmol) şi KOAc (46.55 mg, 0,475 mmol) în DMAc proaspăt distilată (8 ml) se adaugă Pd(OAc)2 (2,66 mg, 0,0118 mmol) la temperatura camerei sub atmosferă de azot. Amestecul rezultat se etanşează şi se încălzeşte la 110°C timp de 12 ore. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul se diluează cu EtOAc (25 ml) şi apoi se spală cu soluţie salină saturată (5 ml x 4).Stratul organic se separă şi se usucă pe Na2SO4, se filtrează şi se concentrează în vid pentru a da produsul brut, care se purifică prin TLC prep. şi apoi se repurifică prin fază inversă. După HPLC se obţine Exemplul 98 (15,4 mg, 12%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, Metanol d4 + D2O): δ 9.38-9.37 (m, 1H), 7.98-7.91 (m, 2H), 7.85-7.80 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 2H), 7.25-7.15 (m, 1H), 6.25-6.15 (m, 1H), 4.80-4.75 (m, 2H), 4.60-4.52 (m, 1H), 3.15 (s, 3H), 1.84-1.82 (dd, 3H). LCMS m/z 444 [M+1]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-10,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-8,4-(azeno)[1,2]oxazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 99)
Etapa 1:
La o soluţie agitată de compus 254 (250 mg, 0,7 mmol), compus 272 (145 mg, 0,7 mmol) şi DIPEA (271 mg, 2,1 mmol) în DMF (15 ml) se adaugă HOBt (143 mg, 1,05 mmol) şi EDCI (135 mg, 1,05 mmol) la -35°C sub N2. După adăugare, amestecul se agită la temperatura camerei timp de 24 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc = 1:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (20 ml), se extrage cu EtOAc (20 ml x 5), straturile organice reunite se spală cu soluţie salină saturată (20 ml x 5), se usucă pe Na2SO4, se concentrează pentru a obţine un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană (silica gel Rf = 0,3, eter de petrol/EtOAc = 2:1-1:1), se obţine compusul 545 (210 mg, 63%) sub formă de ulei galben deschis.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.60 (s, 1H), 7.22-7.21 (m, 2H), 7.18 (s, 1H), 7.04-7.02 (m, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.02-4.98 (d, 1H), 4.89 (s, 2H), 4.77-4.74 (d, 2H), 3.04 (s, 3H), 1.74-1.72 (d, 3H).
Etapa 2:
Un amestec de compus 545 (200 mg, 0,42 mmol), KOAc (0,21 g, 2,15 mmol), cataCXium A (18 mg, 0,0504 mmol) şi Pd(OAc)2 (5,6 mg, 0,025 mmol) în t-AmOH (20 ml) se agită la 120°C timp de 18 ore. LC-MS indică ~30% de compus dezirabil. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (20 ml), se extrage cu EtOAc (30 ml x 5), straturile organice reunite se spală cu soluţie salină saturată (5 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează cu formarea unui reziduu, care se purifică prin HPLC preparativă cu fază inversă, se obţine Exemplul 99 (14,1 mg, 9%) ca o substanţă solidă albă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.12 (S, 1H), 7.29-7.28 (d, 1H), 7.23-7.22 (d, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.08-6.05 (s, 1H), 5.24(s, 2H), 4.7- 4.45 (dd, 2H), 3.08 (s, 3H), 1.78-1.76 (d, 3H). LCMS m/z 395 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-10,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-8,4-(meteno)[1,2]oxazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 100)
Etapa 1:
La o soluţie agitată de compus 202 (400 mg, 1,13 mmol), compus 272 (234 mg, 1,13 mmol) şi DIPEA (437 mg, 3,4 mmol) în DMF (20 ml) se adaugă HOBt (230 mg, 1,7 mmol) şi EDCI (219 mg, 1,7 mmol) la -35°C sub N2. După adăugare, amestecul se agită la temperatura camerei timp de 24 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc = 1:1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (20 ml), se extrage cu EtOAc (20 ml x 5), straturile organice reunite se spală cu soluţie salină saturată (20 ml x 5), se usucă pe Na2SO4, se concentrează pentru a obţine un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană (silica gel Rf = 0,2, eter de petrol/EtOAc = 2:1-1:1), se obţine compusul 546 (400 mg, 75%) sub formă de ulei galben deschis.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) ? 7.68 (s, 1H), 7.26-7.21 (m, 2H), 7.07 (s, 1H), 7.04-6.98 (m, 1H), 5.50-5.46 (m, 1H), 4.94-4.91 (d, 1H), 4.74 (s, 2H), 4.80-4.76 (d, 1H), 3.14 (s, 3H), 1.66-1.65 (d, 3H)
Etapa 2:
Un amestec de compus 546 (170 mg, 0,358 mmol), KOAc (0,175 g, 1,8 mmol), cataCXium A (15 mg, 0,043 mmol) şi Pd (OAc) 2 (5 mg, 0,022 mmol) în t-AmOH (20 ml) se agită la 120°C timp de 18 ore. LC-MS indică ~30% de compus dezirabil. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (20 ml), se extrage cu EtOAc (30 ml x 5), straturile organice reunite se spală cu soluţie salină saturată (5 ml), se usucă pe Na2SO4, se concentrează cu formare de un reziduu, care se purifică prin cromatografia pe coloană pe silicagel (Rf ~ 0,38, eter de petrol/EtOAc = 3:1), se obţine Exemplul 100 (21 mg, 15%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3): δ 7.92-7.91 (S, 1H), 7.32-7.26 (m, 1H), 7.24-7.23 (d, 1H), 7.07-7.02 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 5.72-5.70 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.81-1.79 (d, 3H). LCMS m/z 394 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12,14-difluor-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 101)
Etapa 1:
O soluţie de compusul 279 (4,24 g, 14,9 mmol) în THF uscat (24 ml) se adaugă în picături la o suspensie răcită (0°C) de NaH (60% în ulei, 746 mg, 18,6 mmol) în THF uscat (24 ml). Amestecul se agită 10 min la 0°C, apoi 30 min la temperatura camerei, apoi se adaugă o soluţie de compus 29 (3,14 g, 12,4 mmol) în THF uscat (24 ml) într-o singură etapă. Amestecul se agită la 60°C timp de 18 ore, apoi se răceşte până la temperatura camerei. Se adaugă cu precauţie soluţia salină saturată (200 ml) şi amestecul se extrage cu EtOAc (3 x 200 ml). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Uleiul obţinut se purifică prin cromatografie de coloană (eluant: heptani/EtOAc de la 98:2 până la 75:25). Substanţa solidă lipicioasă obţinută (4,6 g) se suspendă în heptan (~ 100 ml) timp de 72 ore. Suspensia obţinută se filtrează şi substanţa solidă se usucă sub vid, se obţine compusul 547 (2,73 g, randament 48%, puritate 99% prin LC-MS) ca o pulbere bej.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 (s, 1H), 7.55 - 7.42 (m, 1H), 7.31 (td, J = 8.7, 2.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.23 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 455/457 [M+H]+.
Etapa 2:
Compusul 547 (2,0 g, 4,4 mmol), compusul 137 (Sare de HCI, 974 mg, 4,4 mmol) şi DIEA (3,8 ml, 21,9 mmol) se dizolvă în toluen (127 ml). Se adaugă Pd(PtBu3)2 (224 mg, 0,44 mmol) (amestecul de reacţie devine negru) şi amestecul se încălzeşte la 85°C sub CO (4 bar) timp de 18 ore. Amestecul se răceşte până la temperatura camerei, se filtrează printr-un strat de arbocel, se clăteşte cu EtOAc (~ 100 ml) şi lichidele iniţiale se concentrează. Uleiul obţinut se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluanţi heptani/EtOAc de la 4:1 până la 1:1), se obţine compusul 548 (460 mg, randament21%, puritate 89% prin LC-MS) sub formă de spumă solidă incoloră .
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 7.39 - 7.26 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.78 (d, J = 4.1 Hz, 2H), 5.98 (q, J = 6.5 Hz, 1H), 4.83 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.62 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 3.96 (d, J = 1.0 Hz, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.59 (d, J = 6.5 Hz, 2H). LCMS m/z 506/508 [M+H]+.
Etapa 3:
O soluţie de compus 548 (230 mg, 0,45 mmol) în alcool terţ-amilic (9 ml) se degazează (3 cicluri N2/vid) la 100°C. Se adaugă Pd(OAc)2 (15 mg, 0,07 mmol), cataCXium A (49 mg, 0,14 mmol) şi KOAc (227 mg, 2,3 mmol) şi amestecul se degazează (3 cicluri N2/vid) la 100°C. Amestecul se încălzeşte într-un cuptor cu microunde la 120°C timp de 2 ore. Amestecul de reacţie se răceşte până la temperatura camerei, se concentrează sub vid, se adaugă DCM (50 ml) şi suspensia filtrează. Lichidele iniţiale se concentrează sub vid şi uleiul obţinut se purifică prin cromatografie pe coloană (eluanţi: heptani/EtOAc de la 3:1 până la 1:1), se formează macrociclul sub formă de pulbere de culoare bej (102 mg, randament 53%, puritate 99% prin LC-MS). Această pulbere se suspendează în MeOH (~ 2 ml) şi se lasă peste noapte. Suspensia se filtrează şi substanţele solide albe obţinute se usucă cu precauţie sub vid (0,3 mbar) la 80°C timp de 6 ore. Exemplul 101 se obţine sub forma unei pulberi albe (65 mg, randament 34%, puritate 100% prin LC-MS).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.38 (dd, J = 9.6, 2.5 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 9.3, 2.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 5.94 - 5.73 (m, 1H), 4.42 (dd, J = 13.8, 1.9 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.63 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS ES m/z 426 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-2,10-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 102)
Etapa 1:
La o soluţie de compus 531 (0,2 g, 0.54mol), compus 282 (336 mg, 0,81 mmol) şi bis(pinacalato)dibor (407 g, 1,62 mmol) în metanol (40 ml) se adaugă cataCXium A (25 mg, 0,07 mmol) şi Pd (OAc) 2 (16 mg, 0,07 mmol). După degazarea amestecului de trei ori cu azot, se adaugă o soluţie de NaOH (65 mg, 1,62 mmol) în apă (12 ml) într-o atmosferă de azot gazos la temperatura camerei. Amestecul rezultat se degazează cu azot de trei ori şi apoi se conduce în reflux timp de 16 ore. TLC (eter de petrol/EtOAc 3/1) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc (500 ml x 3). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată (100 ml x 2), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, obţinându-se un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel, eter de petrol/EtOAc de la 10/1 până la 5/1), se obţine compusul 549 (400 mg, puritate75%, 89%) sub forma unei substanţe solide brune. LCMS m/z 648 [M + Na] +.
Etapa 2:
La o soluţie agitată de compus 549 (400 mg, puritate 75%, 0,48 mmol) în DCM (2 ml) se adaugă în picături ~ 4M HCl (g) în dioxan (10 ml) la temperatura camerei. După adăugare, amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 2 ore. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie a se concentrează în vacuum pentru a se obţine compusul brut 550, care se utilizează în etapa următoare fără nici o purificare suplimentară. LCMS m/z 426 [M + H] +.
Etapa 3:
Un amestec de compus 550 (~ 300 mg) şi KOH (316 mg, 5,65 mmol) în metanol (20 ml) se agită la temperatura camerei timp de 4 ore. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în HCI 0,5 N (20 ml), se extrage cu EtOAc (30 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a da un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană (silicagel, eter de petrol/EtOAc de la 5/1-1/1), se obţine Exemplul 102 (53,5 mg, 28% ) ca o substanţă solidă brună.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 (s, 1H), 7.32-7.28 (m, 2H), 7.05-7.00 (m, 1H), 6.19-6.14 (m, 1H), 5.08 (s, 2H), 4.30-4.26 (d, 1H), 4.22-4.18 (d, 1H), 3.49 (s, 3H), 2.17 (s, 3H). LCMS m/z 394 [M+H]+.
Prepararea (11R)-8-amino-13-fluor-11,17-dimetil-17,18-dihidro-9,5-(meteno)-[1,5]naphthyridino[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-16(11H)-onei (Exemplul 103)
Etapa 1:
La o soluţie de compus 7 (0,3 g, 0,81 mmol), compus 153 (400 mg, 1,29 mmol) şi bis(pinacalato)dibor (618 mg, 2,43 mmol) în metanol (100 ml) se adaugă cataCXium A (37,8 mg, 0,105 mmol) şi Pd(OAc)2 (23,7 mg, 0,105 mmol) într-o atmosferă de azot la temperatura camerei. După degazarea amestecului de trei ori cu azot, se adaugă NaOH (64,8 mg, 1,62 mmol) în apă (12 ml). Amestecul rezultat se degazează cu azot de trei ori şi se conduce în reflux timp de 3 ore. TLC (EtOAc) indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se diluează cu EtOAc (300 ml). Amestecul apoi se spală cu soluţie salină saturată (100 ml x 2), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid, se obţine un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (DCM/MeOH 20:1, Rf, 0,41), se obţine compusul 551 (400 mg, 88%) sub forma unei substanţe solide brune. LCMS m/z 308 [M + Na] +.
Etapa 2:
Un amestec de compus 551 (400 mg, 0,71 mmol) şi NaOH (0,57 g, 14,2 mmol) în metanol (15 ml) şi apă (2 ml) se agită la 40°C timp de 3 ore. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se concentrează în vid cu formare de un reziduu. Reziduul se dizolvă cu apă (20 ml) şi se extrage cu MTBE (20 ml). Partea apoasă apoi se acidulează cu HCI 6N până la pH ~ 5. Amestecul se saturează cu NaCI solid şi apoi se extrage cu EtOAc (20 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a se obţine compusul 552 (388 mg, 99%) sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă. LCMS m/z 548 [M + H] +.
Etapa 3:
La o soluţie de compus 552 (388 mg, 0,7 mmol) în dioxan (5 ml) se adaugă în picături ~ 4M HCl (g) în dioxan (20 ml) la temperatura camerei. După adăugare, amestecul de reacţie se agită la temperatura camerei timp de 14 ore. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul de reacţie se concentrează în vid cu formarea unui reziduu, care se azeotropează cu toluen de trei ori pentru a da compusul brut 553, care se utilizează în etapa următoare fără nici o purificare suplimentară. LCMS m/z 448 [M + H] +.
Etapa 4:
La o soluţie de HATU (400 mg, 0,313 mmol) în DMF (60 ml) se adaugă în picături o soluţie de compus 553 (~ 0,7 mmol) şi DIEA (1,43 g, 11,2 mmol) în DMF (20 ml) la 0°C . După adăugare, amestecul rezultat se agită la această temperatură timp de 1 oră. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (50 ml). Amestecul se extrage cu EtOAc (40 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată (20 ml), se usucă pe Na2SO4 şi se concentrează în vid pentru a da un reziduu, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (DCM / MeOH 20:1 Rf, 0,27), se obţine Exemplul 103 (40 mg, 13%) sub forma unei substanţe solide aproape albe.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 9.01-9.00 (m, 2H), 8.44-8.42 (d, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.69-7.67 (m, 1H), 7.37-7.34 (m, 1H), 7.24-7.22 (m, 2H), 7.02-6.98 (m, 1H), 5.90-5.88 (m, 1H), 4.94 (br s, 2H), 4.67-4.47 (dd, 2H), 3.18 (s, 3H), 1.83-1.81 (d, 3H). LCMS m/z 430 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-2,10-dimetil-2,10,15,17-tetrahidro-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,11,5]benzodioxazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 104, 105 şi 106)
Etapa 1:
La soluţia de compus 283 (1,48 g, 3,99 mmol) în DCM (25 ml) se adaugă Et3N (0,84 ml, 5,98 mmol) şi DMAP (20 mg, 0,163 mmol), urmat de clorură de tritil (1,68 g, 5,98 mmol). Amestecul de reacţie se agită timp de 16 ore la temperatura camerei. Se adaugă o cantitate suplimentară de clorură de tritil (0,56 g, 1,99 mmol) şi se agită la temperatura camerei timp de 16 ore. Amestecul de reacţie se diluează cu DCM (20 ml), urmată de extragere cu apă (10 ml) şi soluţie salină saturată (10 ml). Stratul organic se elimină şi se evaporă după uscare pe sulfat de sodiu anhidru. Produsul brut obţinut sub forma unei substanţe solide de culoare galbenă se purifică prin flash cromatografie pe silicagel (8% acetat de etil în toluen), se obţine compusul 554 ca o substanţă solidă incoloră (1,67 g, randament 68%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.16 (m, 17H), 7.01 (ddd, J = 8.7, 7.7, 2.7 Hz, 1H), 6.89 (qd, J = 6.4, 1.3 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.72 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
Etapa 2:
Compusul 554 (1,6 g, 2,60 mmol) se dizolvă în THF uscat (15 ml) şi răcit până la 0°C într-o atmosferă de azot. Se adaugă lent o soluţie 1M de LiAIH4 în THF (2,0 ml, 2,0 mmol) timp de 15 minute şi amestecul de reacţie se agită timp de 5 minute la temperatura de 0°C. Amestecul de reacţie se stinge prin adiţia cu precauţie a H2O (1 ml) şi se agită timp de 10 minute, apoi se adaugă EtOAc (40 ml) MgSO4. Sărurile se filtrează, iar filtratul se evaporă pentru a da un ulei galben pal, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (heptan/EtOAc, 5:1), se obţine compusul 555 sub forma unei substanţe solide incolore (1,13 g, randament 75%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.38 - 7.20 (m, 16H), 7.09 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.42 (s, 1H), 6.31 (qd, J = 6.5, 1.6 Hz, 1H), 4.92 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.68 (dd, J = 12.3, 7.1 Hz, 1H), 3.01 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 1.70 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS ES m/z 584/586 [M+H]+.
Etapa 3:
La o soluţie de compus 555 (1,1 g, 1,189 mmol) în THF uscat (15 ml) se adaugă lent NaH (60%, 0,15 g, 3,78 mmol) în porţii la 0°C timp de 3 minute. Reacţia se agită timp de 30 minute la 0°C, apoi se adaugă lent soluţie de compus 158 (0,452 g, 2,26 mmol) în THF uscat (5 ml). Amestecul de reacţie se lasă sub agitare la temperatura camerei peste noapte. Amestecul de reacţie se stinge cu precauţie cu apă (10 ml), apoi se extrage cu EtOAc (2 x 20 ml). Faza organică se elimină, se spală cu apă (10 ml) şi soluţie salină saturată (10 ml). Extractul de EtOAc se evaporă după uscare pe sulfat de sodiu anhidru. Produsul brut obţinut sub formă de gumă de culoare galben deschisă se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, folosind 15% acetonă în heptan, se obţine compusul 556 ca o substanţă solidă incoloră (1,06 g, randament 80%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ7.36 - 7.19 (m, 16H), 7.14 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 6.94 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.32 - 6.22 (m, 1H), 5.05 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.65 - 4.42 (m, 3H), 4.03 (s, 3H), 1.64 (d, J = 6.5 Hz, 3H).
Etapa 4:
Reacţia se efectuează în două loturi, folosind compusul 556 (0,5 g, 0,71 mmol). Într-un flacon cu microunde (volum de 20 ml) se introduce compusul 556 (0,5 g, 0,71 mmol), KOAc (0,35 g, 3,55 mmol), cataCXium A (0,0763 g, 0,213 mmol) şi alcool terţ-amilic (degazat, 14,5 ml) . Amestecul de reacţie se degazează în continuare timp de 3 minute, apoi se adăuga Pd(OAc)2. Flaconul se etanşează şi se iradiază în cuptorul cu microunde timp de 2 ore la 120°C. Amestecurile de reacţie se combină, se diluează cu EtOAc (50 ml) şi se filtrează prin celite pentru a elimina substanţele anorganice. Filtratul transparent de culoare galbenă se spală cu apă (2x10 ml), soluţie salină saturată (20 ml), se usucă pe sulfat de sodiu anhidru şi se evaporă pentru a da produsul brut sub formă de substanţă solidă de culoare galbenă. Substanţa solidă se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel, folosind 25% acetonă în heptan, se obţine compusul 557 ca o substanţă solidă de culoare galben deschisă (0,483 mg, randament 54,6%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.77 (s, 1H), 7.42 - 7.19 (m, 17H), 6.94 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.72 (qd, J = 6.7, 1.7 Hz, 1H), 6.52 (s, 1H), 5.35 - 5.23 (m, 1H), 4.48 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.7 Hz, 3H). LCMS ES m/z 623 [M+H]+.
Etapa 5:
O suspensie de compus 557 (0,476 g, 0,76 mmol) în 50% AcOH în apă (20 ml) se încălzeşte la 80°C timp de 4 ore. Amestecul de reacţie se răceşte până la temperatura camerei şi se diluează cu apă (20 ml). Amestecul de reacţie cu precauţie se neutralizează până la pH uşor bazic (pH = 8) prin adiţia lentă a NaHCO3 solid în porţii. Amestecul de reacţie rezultat se extrage cu EtOAc (2x 20 ml). Faza organică se elimină, se spală cu apă (5 ml), soluţie salină saturată (10 ml). Extractul EtOAc limpede de culoare galbenă se separă şi se evaporă după uscare pe sulfat de sodiu anhidru, produsul brut obţinut sub forma unei substanţe solide galben deschise la purificare prin cromatografie pe coloană pe silicagel, folosind 25% acetonă în heptan, rezultă cu Exemplul 104 sub formă de substanţă solidă incoloră (0.183 mg , 63%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.61 (qd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS ES m/z 381 [M+H]+.
Separarea chirală realizată prin SFC preparativă pe o coloană Whelk-O1 (R,R) (250 x 4,6 mm I.D., dimensiunea particulelor 3 micron), eludare cu 20% metanol @ 140 bar CO2 cu debitul fluxului de 3 ml/min. Rt(Picul 1) = 3.77 minute şi Rt(Picul 2) = 4.95 minute, rezultă cu Picul 1 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (59 mg, 20%) şi Picul 2 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (58 mg, 20%).
Exemplul 105 (Picul 1): > 99% ee. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.61 (qd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 381 [M+H]+.
Exemplul 106 (Picul 2): ~ 99% ee. 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.84 (s, 1H), 7.49 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.4, 5.9 Hz, 1H), 7.07 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.78 (s, 2H), 6.61 (qd, J = 6.7, 1.8 Hz, 1H), 5.17 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 9.9 Hz, 1H), 4.02 (d, 1H), 3.98 (s, 3H), 1.60 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 381 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-2-metil-2,10,15,17-tetrahidro-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,11,5]benzodioxazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 107)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 104 se utilizează pentru prepararea compusului 558 (1.77 g, 38%) sub forma unei substanţe solide galbene.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 8.7, 5.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.13 (m, 17H), 7.06 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.83 (s, 2H), 3.83 (s, 3H).
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 104 se utilizează pentru prepararea compusului 559 (0.084 g, 50%) sub forma unei substanţe solide incolore (835 mg, randament 50%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.33 - 7.14 (m, 16H), 7.03 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.44 (s, 1H), 5.52 (s, 2H), 4.76 (d, J = 5.7 Hz, 2H), 2.01 (t, J = 5.7 Hz, 1H). LCMS ES m/z 570/572 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 104 se utilizează pentru prepararea compusului 560 (0.77 g, 76%) sub forma unei substanţe solide incolore.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.14 (m, 18H), 7.01 (td, J = 8.3, 2.7 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.35 (s, 1H), 5.48 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.00 (s, 3H). LCMS ES m/z 689/691 [M+H]+.
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru Exemplul 104 se utilizează pentru prepararea compusului 561 (0.31 g, 50%) sub forma unei substanţe solide galbene.
1RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.67 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.47 - 7.16 (m, 16H), 7.10 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 6.19 - 6.06 (m, 1H), 5.38 - 5.04 (m, 1H), 4.52 - 4.38 (m, 1H), 4.37 - 4.23 (m, 1H), 4.08 - 3.90 (m, 4H). LCMS ES m/z 609 [M+H]+.
Etapa 5:
Metoda descrisă în Etapa 5 pentru Exemplul 104 se utilizează pentru prepararea Exemplului 107 (143 mg, 82%) sub forma unei substanţe solide galben deschise.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.85 (s, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.13 (td, J = 8.5, 2.9 Hz, 1H), 6.82 (s, 2H), 6.23 - 5.95 (m, 1H), 5.44 - 5.17 (m, 1H), 5.16 - 4.90 (m, 1H), 4.61 - 4.21 (m, 2H), 4.00 (s, 3H). LCMS ES m/z 367 [M+H]+.
Prepararea 8-amino-3-fluor-5,13-dimetil-13,15-dihidro-5H-7,11-(azeno)imidazo[1,2-k]pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-12-carbonitrilului (Exemplul 108/109)
Etapa 1:
Compusul 166 (1,5 g, 2,96 mmol) se dizolvă în DCM (7 ml) apoi la această soluţie se adaugă TFA (15 ml) în picături. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 20 ore (TLC indică conversia completă). Amestecul de reacţie se concentrează sub vid, se diluează cu EtOAc (100 ml) şi se spală cu o soluţie apoasă saturată de NaHCO3 (100 ml, apoi 50 ml). Faza apoasă se extrage cu EtOAc (2 x 50 ml). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Uleiul obţinut se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluanţi heptani/EtOAc 1:1 până la 1:2), se obţine compusul 562 sub formă de spumă solidă (919 mg, randament 82%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ12.42 (s, 1H), 7.70 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 8.7, 5.7 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.23 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 2H), 7.13 (s, 1H), 7.03 - 6.90 (m, 1H), 6.66 (s, 2H), 1.64 (d, J = 6.3 Hz, 3H).
Etapa 2:
Compusul 562 (919 mg, 2,43 mmol), compusul 158 (513 mg, 2,56 mmol) şi K2CO3 (503 mg, 3,64 mmol) se amestecă în DMF (50 ml). Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 20 ore (LCMS indică conversie completă). Se adaugă apă (300 ml) şi se extrage cu Et2O (5 x 100 ml). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Uleiul obţinut se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluanţi heptani/EtOAc 1:1 până la 0:1). Compusul 563 se obţinut sub forma unei pulberi de culoare albă (805 mg, randament 67%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (dd, J = 10.2, 2.8 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.42 - 7.30 (m, 2H), 7.22 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 1.3 Hz, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.69 (s, 2H), 5.85 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 5.14 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 4.98 (d, J = 15.7 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.52 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS m/z 497/499 [M+H]+.
Etapa 3:
O reacţie identică se repetă de patru ori din cauza volumului limitat în flacoanele cu microunde. Compusul 563 (200 mg, 0,4 mmol) se amestecă cu KOAc (197 mg, 2,0 mmol) în alcool terţ-amilic (10 ml). Amestecul de reacţie se degazează timp de 30 minute (prin barbotare cu azot prin), apoi se adaugă Pd(OAc)2 (18 mg, 0,08 mmol) şi cataCXium A (58 mg, 0,16 mmol). Amestecul de reacţie se degazează din nou timp de 30 minute, flaconul cu microunde se etanşează şi se încălzeşte la 120°C timp de 2 ore (LCMS indică 96% de produs aşteptat). Amestecul de reacţie se răceşte până la temperatura camerei, se filtrează printr-un strat de celite şi se clăteşte cu EtOAc (100 ml). Filtratul se spală cu apă (50 ml) şi soluţie salină saturată (50 ml), se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid. Uleiul obţinut se combină cu celelalte amestecuri de reacţie şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluanţi heptani/EtOAc de la 1:2 până la 0:1). Se obţine un amestec de Exemplul 108 şi Exemplul 109 ca o pulbere de culoare bej (320 mg, randament 48%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ7.70 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 10.0, 2.8 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 8.5, 5.7 Hz, 1H), 7.24 (td, J = 8.5, 2.8 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.75 (s, 2H), 5.71 - 5.46 (m, 1H), 5.00 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.6 Hz, 3H). LCMS m/z 417 [M+H]+.
Separarea chirală se realizează pe 32 mg de material prin SFC preparativă pe o coloană Whelk-O1 (R,R) (250 x 4,6 mm I.D., dimensiunea particulelor 3 micron), eludare cu 30% metanol @ 140 bar CO2 cu un debit al fluxului de 3 ml/min. Rt(Picul 1) = 3.00 minute şi Rt(Picul 2) = 3.86 minute, rezultă Picul 1 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (14,4 mg) şi Picul 2 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (14,7 mg).
Exemplul 108 (Picul 1): > 99% ee. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1H), 7.58 (dd, J = 2.6, 9.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.8, 8.6 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 2.8, 8.6 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.62 - 5.51 (m, 1H), 5.00 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 13.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 417 [M+H]+.
Exemplul 109 (Picul 2): ~ 95% ee. 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7.71 (s, 1H), 7.58 (dd, J=2.6, 9.9 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 5.8, 8.6 Hz, 1H), 7.24 (dt, J = 2.6, 8.5 Hz, 1H), 7.01 (s, 2H), 6.73 (s, 2H), 5.62 - 5.49 (m, 1H), 5.00 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 14.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 417 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-3-etil-12-fluor-10,16-dimetil-16,17-dihidro-8,4-(meteno)[1,2]thiazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 110)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 100 se utilizează pentru prepararea compusului 564 sub forma unei substanţe solide galbene (0.5 g, 63%). LCMS m/z 493 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 100 se utilizează pentru prepararea Exemplului 110 sub forma unei substanţe solide (16.8 mg, 10%).
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.59-7.56 (m, 1H), 7.48-7.42 (m, 3H), 7.19-7.14 (m, 1H), 5.99-5.98 (d, 1H), 4.56-4.47 (m, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.09-2.99 (m, 2H), 1.88-1.87 (d, 3H), 1.38-1.35 (t, 3H). LCMS m/z 413 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-3-metoxi-10,16-dimetil-16,17-dihidro-8,4-(meteno)[1,2]oxazolo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 111)
Etapa 1:
La o soluţie de compus 7 (200 mg, 0,54 mmol) în DMSO anhidru (2 ml) se adaugă bis(pinacolato)dibor (635 mg, 2,5 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (40 mg, 0,054 mmol) şi apoi KOAc (178 mg, 1,82 mmol) şi amestecul se agită într-o atmosferă de azot şi se încălzeşte la 80°C timp de 1 oră. Amestecul se răceşte, se adaugă EtOAc (40 ml) şi se filtrează prin arbocel. Filtratul se spală cu apă, apoi cu soluţie salină saturată, apoi stratul organic se extrage în HCI apos 1M (2x). Faza apoasă se răceşte în gheaţă, se neutralizează până la pH 7 prin adăugarea cu precauţie a unei soluţii 1 M de NaOH şi precipitatul rezultat se extrage în EtOAc (2x). Substanţele organice combinate se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează şi solventul se elimină în vid. Reziduul uleios se redizolvă în EtOAc (1 ml) şi se adaugă heptan (15 ml), formând un precipitat aproape alb. Solventul se elimină sub vid, se obţin 115 mg (52%) de compus 565.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (dd, 1H), 7.74 (d, 1H), 7.67 (dd, 1H), 7.25 (td, 1H), 6.87 (d, Hz, 1H), 6.35 (s, 2H), 6.26 (q, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.57 (d, 3H), 1.21 (d, 12H). LCMS m/z 335 [M+H]+.
Etapa 2:
O soluţie de compus 299 (1,26 g 3,92 mmol), carbonat de potasiu (811mg, 5,88 mmol) în dimetoxietan (20 ml) şi apă (15 ml) se încălzeşte până la 40°C şi se degazează prin barbotare cu azot prin amestec timp de 20 de minute. La amestec se adaugă o soluţie de compus 565 (68 mg, 0,16 mmol) în dimetoxietan degazat (1 ml) apoi Pd(PPh3)4. Amestecul se agită într-o atmosferă de azot şi se încălzeşte în continuare până la 100°C. În acest timp, la intervale de 5 minute se fac încă 4 adiţii de compus 565 (68 mg, 0,16 mmol) în dimetoxietan degazat (1 ml) şi după ce reacţia atinge 100°C, la intervale de 5 minute se fac alte 7 adiţii de compus 565 (68 mg, 0,16 mmol) în dimetoxietan degazat (1 ml). (Se adaugă în total 820 mg, 1,96 mmol de compus 565 în 12 ml de DME). După adiţia finală amestecul se agită la 100°C într-o atmosferă de azot timp de 1,5 ore, apoi se răceşte. Se adaugă EtOAc (120 ml), apoi amestecul se spală cu apă (2x 50 ml), se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează şi solventul se elimină în vid. Purificarea reziduului prin cromatografie pe coloană pe silicagel şi eluare cu heptan: EtOAc 100:0 - 30:70 rezultă cu compusul 566 ca o substanţă solidă incoloră (750 mg, 73%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.02 - 7.93 (m, 1H), 7.57 - 7.46 (m, 2H), 7.25 (td, 1H), 6.68 (m, 1H), 6.24 (q, 1H), 6.13 (s, 2H), 4.59 - 4.12 (m, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 2.70 (m, 3H)*, 1.61 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.42-1.08 (m, 9H). LCMS m/z 531 [M+H]+.
Etapa 3:
La o soluţie de compus 566 (1,05 g, 1,98 mmol) în metanol (25 ml) la temperatura camerei se adaugă o soluţie de hidroxid de sodiu (1,2 g, 30 mmol) în apă (3,5 ml) şi amestecul se agită timp de 18 ore la temperatura camerei. La acest amestec se adaugă apă (100 ml), apoi amestecul se spală cu TBME (10 ml). Stratul apos se ajustează până la pH 4 prin adiţia cu precauţie a HCI 1N, se formează un precipitat. Amestecul se extrage cu EtOAc (80 ml), apoi se adaugă clorură de sodiu (20 g) la stratul apos, care apoi se extrage cu EtOAc (80 ml). Straturile organice reunite se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează şi se elimină solventul în vid pentru a obţine compusul 567 sub forma unei substanţe solide galben pală (1,02 g, 100%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.99 (dd, 1H), 7.54 - 7.44 (m, 2H), 7.21 (td, 1H), 6.72 (d, 1H), 6.37 (q, 1H), 6.17 (s, 2H), 4.81 - 3.95 (m, 2H), 3.84 (s, 3H), 2.73-2.66 (m, 3H), 1.60 (d, 3H), 1.36 -1.07 (m, 9H). LCMS m/z 517 [M+H]+.
Etapa 4:
La o soluţie de compus 567 (1,02 g, 1,98 mmol) în metanol (10 ml) şi dioxan (10 ml) se adaugă o soluţie de HCI 4N în dioxan (6 ml) şi amestecul se agită la 45°C sub azot timp de 1,5 ore. Solventul se elimină sub vid, apoi se azeotropează suplimentar cu dioxan (2 x 25 ml) pentru a obţine compusul 568 (1,2 g, 100%) ca o substanţă solidă cafeniu deschisă. Substanţa solidă nu se purifică în continuare şi se utilizează în reacţia următoare.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.67 (s, 2H), 8.28 - 8.18 (m, 1H), 8.05 (dd, 1H), 7.84 (d, 1H), 7.55 (dd, 1H), 7.29 (td, 1H), 7.10 (d, 1H), 6.56 (q, 1H), 4.28 (s, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 1.66 (d, 3H). LCMS m/z 417 [M+H]+.
Etapa 5:
La o suspensie de compus 568 (1,1 g, 1.654 mmol cu impurităţi) în acetonitril (1,05 l) la temperatura camerei se adaugă DIEA (1,92 g, 2,59 ml, 14.88 mmol) şi amestecul se transform într-o soluţie. La amestec se adaugă HATU (660 mg, 1,74 mmol) şi amestecul se agită sub azot la temperatura camerei timp de 1 oră. Solventul se elimină sub vid, apoi reziduul redizolvă în EtOAc (200 ml), se spală cu apă (3 x 40 ml), soluţie salină saturată (20 ml), se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează şi se înlătură solventul în vid. Purificarea reziduului prin cromatografie pe coloană pe silicagel şi eluare cu EtOAc, apoi azeotropizarea fracţiilor cu hexan (30 ml) conduce la formarea produsului dezirabil sub formă de substanţă solidă. 1H şi 19F RMN indică o urmă de sare PF6, astfel încât materialul se redizolvă în EtOAc (100 ml), se spală cu soluţie apoasă 10% Na2CO3 (3x 40 ml), soluţie salină saturată (2 x 20 ml), se usucă pe sulfat de sodiu, se filtrează şi se înlătură solventul în vid. Apoi reziduul se redizolvă în EtOAc (2 ml), se adaugă hexan (30 ml) şi se formează un precipitat alb. Solventul se elimină sub vid, rezultă Exemplul 111 ca o substanţă solidă incoloră (323 mg, 45%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.58 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.55 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 7.21 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.67 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 6.07 (s, 2H), 5.60 - 5.49 (m, 1H), 4.52 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 15.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 3.03 (s, 3H), 1.66 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS ES m/z 399 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-3-etil-12-fluor-10,16-dimetil-16,17-dihidro-8,4-(meteno)[1,2]thiazolo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 112)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 100 se utilizează pentru prepararea compusului 569 (0.4 g, 58%) ca o substanţă solidă galbenă. LCMS ES m/z 493 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 100 se utilizează pentru prepararea Exemplului 112 (12.5 mg, 7%) ca o substanţă solidă albă.
1RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.60-7.57 (m, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.1-7.09 (d, 1H), 7.02-7.01 (d, 1H), 5.85-5.84 (d, 1H), 4.73-4.52 (m, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.91-2.87 (d, 2H), 1.82-1.81 (d, 3H), 1.29-1.26 (t, 3H). LCMS ES m/z 413 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-3-metoxi-1,10,16-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 113)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 86 şi Exemplul 87 se utilizează pentru prepararea compusului 570 (1.4 g, 58%) ca o substanţă solidă brună. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) ? 7.99-7.95 (dd, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.21-7.18 (dd, 1H), 6.94-6.89 (m, 1H), 6.53-6.52 (d, 1H), 6.31-6.26 (dd, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.87-3.83 (t, 3H), 3.70 (s, 3H), 3.59 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.61-1.57 (t, 3H), 1.39 (s, 9H).
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 86 şi Exemplul 87 se utilizează pentru prepararea compusului 571 (1.0 g, 83%) ca o substanţă solidă galbenă. LCMS ES m/z 530 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 86 şi Exemplul 87 se utilizează pentru prepararea compusului 572, care se utilizează direct în etapa următoare. LCMS m/z 430 [M+H]+.
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru Exemplul 86 şi Exemplul 87 se utilizează pentru prepararea Exemplului 113 ca o substanţă solidă aproape albă (380 mg, 49%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 (d, 1H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.14-7.12 (m, 1H), 6.94-6.92 (d, 1H), 6.74-6.73 (d, 1H), 5.61-5.57 (m, 1H), 4.64 (s, 2H), 4.42-4.21 (dd, 2H), 3.87-3.84 (d, 3H),3.80-3.67 (s, 3H), 3.09 (s, 3H), 1.70-1.69 (d, 3H). LCMS ES m/z 412 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-1,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-1H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 114)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 88 se utilizează pentru prepararea compusului 573 (600 mg, 58%) ca o substanţă solidă brună.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.04-7.99 (m, 1H), 7.57-7.56 (d, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.03-6.97 (m, 1H), 6.63-6.62 (d, 1H), 6.42-6.40 (m, 1H), 5.01 (s, 2H), 4.54-4.31 (m, 2H), 3.99-3.95 (d, 3H), 3.94-3.86 (m, 3H), 2.307 (s, 3H), 1.69-1.64 (d, 3H), 1.29 (s, 9H)
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 88 se utilizează pentru prepararea compusului 574, care se utilizează în etapa următoare fără orice purificare ulterioară. LCMS m/z 439 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 88 se utilizează pentru prepararea compusului 575 (320 mg, 75%) ca o substanţă solidă brună. LCMS m/z 425 [M+H]+.
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru Exemplul 88 se utilizează pentru prepararea Exemplului 114 (24.1mg, 8%) ca o substanţă solidă albă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.89 (s, 1H), 7.33-7.30 (d, 1H), 7.26-7024 (m, 1H), 7.19-7.18 (m, 1H), 7.02-7.00 (m, 1H), 5.71-5.70 (m, 1H), 4.84 (s, 2H), 4.59-4.37 (m, 2H), 4.10 (s, 3H), 3.16 (s, 3H), 1.79-1.64 (d, 3H). LCMS m/z 407 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-1,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-1H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 115)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 88 se utilizează pentru prepararea compusului 577 (400 mg, 78%) ca o substanţă solidă brună. LCMS m/z 562 [M+Na]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 88 se utilizează pentru prepararea compusului 578, care se utilizează în etapa următoare fără orice purificare ulterioară. LCMS m/z 440 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 88 se utilizează pentru prepararea compusului 579 (300 mg, puritate 65%, randament 57%) ca o substanţă solidă brună. LCMS m/z 426 [M+H]+.
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru Exemplul 88 se utilizează pentru prepararea Exemplului 115 (61.5 mg, 33%) ca o substanţă solidă albă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.17 (s, 1H), 7.30-7.22 (m, 1H), 7.21-7.19 (m, 1H), 7.02-6.97 (m, 1H), 6.01-5.98 (m, 1H), 5.02 (s, 2H), 4.76-4.24 (dd, 2H), 4.08 (s, 3H), 3.02 (s, 3H), 1.76-1.74 (d, 3H). LCMS ES m/z 408 [M+H]+.
Prepararea (1R)-4-amino-19-fluor-9-metoxi-1,15-dimetil-14,15-dihidro-1H-3,7:8,12-di(meteno)-2,5,11,15-benzoxatriazaciclooctadecin-16(13H)-onei (Exemplul 116)
Etapa 1:
Compusul 458 (475 mg, 0,77 mmol), compusul 314 (280 mg, 0,81 mmol) şi CsF (351 mg, 2,3 mmol) se dizolvă într-un amestec de toluen/H2O (6,6 ml, 10:1). Soluţia se încălzeşte la 60°C şi degazează (3 cicluri N2/vid). Se adaugă Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (69 mg, 0,08 mmol), amestecul se degazează (3 cicluri N2/vid) şi se încălzeşte la 100°C timp de 18 ore. Amestecul se răceşte până la temperatura camerei apoi se filtrează printr-un strat de silice, se clăteşte cu EtOAc (~ 100 ml). Fazele se separă şi faza apoasă se extrage cu EtOAc (2 x 50 ml). Fazele organice reunite se usucă pe MgSO4, se filtrează şi se concentrează sub vid pentru a da un ulei brun, care se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluant heptani/EtOAc de la 1:1 până la 0:1). Compusul 580 se obţine sub formă de spumă solidă de culoare portocalie (870 mg, randament 57%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 (s, 1H), 8.17 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 8.8, 5.7 Hz, 1H), 7.46 -7.16 (m, 5H), 6.35 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 3.87 (d, J = 1.1 Hz, 3H), 3.69 (s, 3H), 3.47 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 2.86 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 2H), 1.57 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.43 (s, 16H), 1.34-0.92 (m, 10H). LCMS ES m/z 755 [M+H]+.
Etapa 2:
Compusul 580 (876 mg, 1,16 mmol) se dizolvă în DCM (6 ml) şi soluţia se răceşte până la 0°C. Se adaugă HCI 4 M în dioxan (5,8 ml) în picături. Amestecul se agită la temperatura camerei timp de 18 ore, apoi se concentrează sub vid. Sarea de HCl a compusului 581 se obţine ca o substanţă solidă alb (713 mg, puritate 100% prin LC-MS) şi se utilizează în etapa următoare fără purificare suplimentară.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.48-8.90 (m, 2H), 8.38 (d, J = 37.4 Hz, 3H), 7.98-7.76 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.48 (dd, J = 10.2, 2.6 Hz, 1H), 7.32 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.4, 2.6 Hz, 1H), 6.30 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 3.64 (s, 3H), 3.17 (d, J = 6.3 Hz, 4H), 2.41 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 1.52 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS ES m/z 455 [M+H]+.
Etapa 3:
Compusul 581 (713 mg, 1,16 mmol) şi KOH (520 mg, 9,3 mmol) se dizolvă în MeOH (12,3 ml) utilizând ultrasunete. Soluţia se încălzeşte la 50°C timp de 5 ore, 40°C timp de 18 ore, apoi la 60°C timp de 2 ore. Amestecul se răceşte la 0°C, apoi se acidulează cu precauţie cu HCI concentrat până la pH 4 (formarea de substanţe solide albe). Suspensia se filtrează. Soluţiile iniţiale se concentrează sub vid pentru a da o substanţă solidă bej, care se suspendează în MeOH (5 ml). Substanţele solide se filtrează. Lichidele iniţiale se concentrează sub vid, se obţine sarea de hidroclorură a compusului 582, sub forma unei substanţe solide cafeniu deschise (640 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.20 (s, 2H), 8.49 (d, J = 22.0 Hz, 4H), 8.05 (dd, J = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.97 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.75-7.50 (m, 2H), 7.45 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.29 (td, J = 8.4, 2.7 Hz, 1H), 6.58 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 3.36-3.19 (m, 4H), 2.56 (t, J = 5.2 Hz, 3H), 1.67 (d, J = 6.1 Hz, 3H). LCMS ES m/z 441 [M+H]+.
Etapa 4:
La o soluţie răcită de HATU (390 mg, 1,0 mmol) în DMF (12 ml) la 0°C se adaugă în picături o soluţie de compus 582 (450 mg, 0,82 mmol) şi DIPEA (0,68 ml, 4,1 mmol) în DMF (21 ml) timp de 1 oră. Peste 10 minute după terminarea adăugării, se adaugă H2O (300 ml) şi amestecul se extrage cu EtOAc (6 x 50 ml). Fazele organice se combină, se usucă pe MgSO4 şi se purifică direct fără a fi concentrate prin coloană SCX-2 (10 g, eluanţi: EtOAc (de la cea de lucru ascendent), apoi cu MeOH MeOH/NH3). Fracţiile obţinute prin eludare cu MeOH/NH3 se combină, se concentrează sub vid şi se purifică prin cromatografie pe coloană pe silicagel (eluanţi DCM/MeOH de la 95:5 până la 90:10), se obţine Exemplul 116 ca o substanţă solidă galben pală (146 mg, randament 42%, puritate 90% prin 1H RMN). Această probă se suspendează în apă (2 ml), se filtrează, se suspendează în TBME (3 ml) apoi se usucă. Exemplul 116 se obţine sub forma unei pulberi galben pale (106 mg, randament 30% în ultimele trei etape).
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 8.63 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.33 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.34 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 6.96 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 6.81 (dt, J = 8.9, 4.5 Hz, 1H), 5.66 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.47 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 4.09 (s, 3H), 3.93 - 3.65 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.4 Hz, 3H). LCMS ES m/z 423 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-10,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-8,4-(meteno)[1,2]oxazolo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 117)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 99 se utilizează pentru prepararea compusului 583 (400 mg, 73%) ca un ulei incolor.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.72-7.68 (s, 1H), 7.22-7.20 (m, 2H), 7.08-7.03 (m, 1H), 6.92 (s, 1H), 6.55-6.52 (s, 1H), 5.47-5.42 (m, 1H), 4.98-4.86 (dd, 2H), 4.75 (s, 2H), 2.88 (s, 3H) ? 1.66-1.64 (d, 3H)
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 99 se utilizează pentru prepararea Exemplului 117 (4.2 mg, 3%) ca o substanţă solidă albă.
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ7.79 (s, 1H), 7.56--7.59 (d, 1H), 7.39-7.49 (d, 1H), 7.12-7.21 (m, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.79-5.71 (s, 1H), 4.7-4.65 (dd, 2H), 3.21 (s, 3H), 1.72 (s, 3H). LCMS m/z 394 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-2-metil-2,10,15,17-tetrahidro-8,4-(meteno)pirazol-[4,3-h][2,11,5]benzodioxazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 118)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 104 se utilizează pentru prepararea compusului 584 ca o substanţă solidă cristalină aproape albă (5.23 g).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.43 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.39 - 7.17 (m, 16H), 7.08 (ddd, J = 8.7, 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.36 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 3.90 (s, 3H). LCMS ES m/z 597/599 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 104 se utilizează pentru prepararea compusului i585 ca o substanţă solidă cristalină aproape albă (3.86 g, 87%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.43 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.36 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 1H), 7.34 - 7.14 (m, 17H), 7.07 - 6.99 (m, 2H), 6.33 (s, 1H), 5.21 (s, 2H), 4.70 (d, J = 5.6 Hz, 2H). LCMS ES m/z 569/571 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 104 se utilizează pentru prepararea compusului 586 ca o spumă incoloră (1.23 g, 90%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.42 (dd, J = 2.0, 0.9 Hz, 1H), 7.37 - 7.15 (m, 17H), 7.04 - 6.97 (m, 2H), 6.32 (s, 1H), 5.20 (s, 2H), 4.59 (s, 2H), 4.49 (s, 2H), 3.99 (s, 3H). LCMS ES m/z 766/768/770 [M+H]+.
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru Exemplul 104 se utilizează pentru prepararea compusului 587 (206 mg, 21%) ca o substanţă solidă galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.48 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.12 (m, 17H), 6.97 (td, J = 8.1, 2.7 Hz, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.60 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 5.34 - 5.16 (m, 2H), 4.46 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.03 (dd, J = 12.8, 4.0 Hz, 1H), 3.95 (s, 3H). LCMS ES m/z 608 [M+H]+
Etapa 5:
Metoda descrisă în Etapa 5 pentru Exemplul 104 se utilizează pentru prepararea Exemplului 118 ca o substanţă solidă incoloră (43 mg, 35%).
1H RMN (400 MHz, Acetonă-d6) δ 8.60 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.50 - 7.43 (m, 2H), 7.05 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 5.70 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 5.61 (s, 2H), 5.37 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 5.28 (d, J = 13.1 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 10.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H). LCMS ES m/z 366 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-3-tert-butil-1,10,16-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(meteno)-pirazol[4,3-g]pirido[2,3-l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 119 şi 120)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 104 se utilizează pentru prepararea compusului 588 ca o substanţă solidă bej (5.82 g, cantitativ).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.05 (dd, J = 8.8, 5.8 Hz, 1H), 7.39 - 7.18 (m, 17H), 7.03 (ddd, J = 8.7, 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.38 (s, 1H), 6.35 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 3.94 (s, 3H), 1.65 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS ES m/z 611/613 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 104 se utilizează pentru prepararea compusului 589 ca o substanţă solidă incoloră, în două loturi cu purităţi puţin diferite (5.43 g, 82%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.16 (m, 17H), 7.13 (dd, J = 9.8, 2.7 Hz, 1H), 6.96 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.70 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.79 (dd, J = 12.3, 6.1 Hz, 1H), 4.70 (dd, J = 12.3, 5.6 Hz, 1H), 1.75 - 1.69 (m, 1H), 1.66 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS ES m/z 583/585 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 104 se utilizează pentru prepararea compusului 590 ca o substanţă solidă incoloră (5.88 g, randament 88%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.39 - 7.17 (m, 17H), 7.11 (dd, J = 9.7, 2.7 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.2, 2.7 Hz, 1H), 6.85 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.37 (s, 1H), 5.67 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 4.65 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.60 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.62 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS ES m/z 778/780/781 [M+H]+.
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru Exemplul 104 se utilizează pentru prepararea compusului 591 (1.19 g), care se utilizează fără orice purificare ulterioară. LCMS ES m/z 622 [M+H]+.
Etapa 5:
Metoda descrisă în Etapa 5 pentru Exemplul 104 se utilizează pentru prepararea amestecului de Exemplul 119 şi Exemplul 120 ca o substanţă solidă incoloră (185 mg, randamentul 15% în două etape).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.55 (dd, J = 10.5, 2.8 Hz, 1H), 7.38 (dd, J = 8.5, 6.0 Hz, 1H), 7.08 (td, J = 8.4, 2.8 Hz, 1H), 6.17 (s, 2H), 6.02 - 5.92 (m, 1H), 5.24 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 4.49 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.92 (d, J = 10.7 Hz, 1H), 1.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS ES m/z 380 [M+H]+.
Separarea chirală a 146 mg de material prin SFC preparativă pe o coloană Whelk-O1 (R,R) (250 x 4,6 mm I.D., dimensiunea particulelor 3 micron), eludare cu 20% metanol @ 140 bar CO2 cu debitul fluxului de 3 ml/min. Rt(Picul 1) = 4.51 minute şi Rt(Picul 2) = 6.00 minute, rezultă Picul 1 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (58 mg) şi Picul 2 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (57 mg). Substanţele solide corespunzătoare ambelor Picuri se suspendează în apă şi se usucă peste noapte în cuptorul cu vid.
Exemplul 119 (Picul 1): > 99% ee (47 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ? 7.63 (s, 1 H) 8.35 (s, 1 H) 7.55 (dd, J = 10.39, 2.57 Hz, 1 H) 7.38 (dt, J = 2.20 Hz, 1 H) 7.07 (dt, J = 2.60 Hz, 1 H) 6.15 (s, 2 H) 5.91 - 6.01 (m, 1 H) 5.24 (d, J = 12.10 Hz, 1 H) 4.47 (dd, J = 13.63, 11.68 Hz, 2 H) 3.89 - 4.02 (m, 4 H) 1.65 (d, J=6.11 Hz, 3 H).
LCMS APCI m/z 380 [M+H]+.
Exemplul 120 (Picul 2): ~ 98% ee (45 mg). 1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.34 (d, J = 1.52 Hz, 1 H) 7.63 (d, J = 1.52Hz, 1 H) 7.55 (dd, J = 10.48, 2.65 Hz, 1 H) 7.38 (dd, J = 8.59, 6.06 Hz, 1 H) 7.07 (dt, J = 2.50 Hz, 1 H) 6.15 (s, 2 H) 5.97 (m, J = 5.80 Hz, 1 H) 5.24 (d, J = 11.87 Hz, 1 H) 4.47 (dd, J = 14.02, 11.49 Hz, 2 H) 3.85 - 4.03 (m, 4 H) 1.65 (d, J = 6.06 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 380 [M+H]+.
Prepararea (10S)-7-amino-12-fluor-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 121)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 2 se utilizează pentru prepararea compusului 592 (800 mg, 51%) ca o spumă galbenă.
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.02 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.23 (m, 1H), 7.03 (ddd, J = 8.7, 7.6, 2.7 Hz, 1H), 6.88 (m, 1H), 6.50 (m, 1H), 6.0 (m, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.05-4.65 (m, 2H), 3.98 (s, 3H), 3.94 (s, 3H), 2.60-2.80 (m, 4H), 1.70 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.25-1.45 (m, 9H). LCMS ES m/z 539 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 2 se utilizează pentru prepararea compusului 593 (1060 mg, randament 77%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.36 (s, 1H), 7.94 (t, J = 6.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.43 (m, 2H), 7.01-7.25 (m, 2H), 6.75 -7.0(m, 2H), 6.47 (m, 1H), 4.59 - 4.03 (m, 2H), 3.96 (s, 3H), 2.79 - 2.51 (m, 2H), 1.62 (d, J = 6.2 Hz, 3H), 1.34 - 1.01 (m, 9H). LCMS ES m/z 525 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 2 se utilizează pentru prepararea compusului 594 (910 mg, 98%) sub formă de sare de hidroclorură.
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 13.38 (s, 1H), 9.36 - 9.16 (m, 2H), 7.98 (dd, J = 8.8, 6.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 1.7 Hz, 1H), 7.58 (dd, J = 10.3, 2.7 Hz, 1H), 7.26 (ddd, J = 12.5, 6.6, 3.3 Hz, 2H), 7.20 - 7.07 (m, 2H), 6.54 (q, J = 6.2 Hz, 1H), 4.24 - 4.07 (m, 2H), 4.05 (s, 3H), 2.18 (d, J = 90.0 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS ES m/z 425 [M+H]+.
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru Exemplul 2 se utilizează pentru prepararea amestecului de Exemplul 2 şi Exemplul 121 sub forma unei substanţe albe (570 mg, 72%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.65 - 7.54 (m, 2H), 7.46 (dd, J = 8.6, 5.7 Hz, 1H), 7.18 (td, J = 8.5, 2.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.19 (d, J = 3.4 Hz, 1H), 5.60 (dt, J = 6.7, 3.4 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.19 (d, J = 14.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.67 (d, J = 6.2 Hz, 3H). LCMS ES m/z 407 [M+H]+.
Separarea chirală a 570 mg de material prin SFC preparativă pe o coloană Whelk-O1 (R,R) (250 x 4,6 mm I.D., dimensiunea particulelor 3 micron), eludare cu 30% metanol @ 140 bar CO2 cu debitul fluxului de 3 ml/min. Rt(Picul 1) = 3.06 minute şi Rt(Picul 2) = 4.38 minute, rezultă Picul 1 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (263 mg) şi Picul 2 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (262 mg).
Exemplul 2 (Picul 1): > 99% ee (263 mg).
Exemplul 121 (Picul 2): ~ 98% ee (262 mg). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ= 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.46 (dd, J=5.8, 8.6 Hz, 1H), 7.17 (dt, J=2.8, 8.4 Hz, 1H), 6.81 (d, J=1.5 Hz, 1H), 6.17 (s,2H), 5.66 - 5.55 (m, 1H), 4.43 (d, J=14.6 Hz, 1H), 4.19 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 1.68 (d, J=6.3 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 407 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-3-metoxi-1,16,17-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 122 şi 123)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 86 şi Exemplul 87 se utilizează pentru prepararea compusului 595 (500 mg, 33%, Rf = 0.3) ca o substanţă solidă brună. LCMS m/z 567 [M+Na]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 86 şi Exemplul 87 se utilizează pentru prepararea compusului 596 (470 mg, 97%) ca o substanţă solidă albă. LCMS ES m/z 531 [M+H]+.
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 86 şi Exemplul 87 se utilizează pentru prepararea compusului 597, care se utilizează direct în etapa următoare. LCMS m/z 431 [M+H]+.
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru Exemplul 86 şi Exemplul 87 se utilizează pentru prepararea amestecului de Exemplul 122 şi Exemplul 123 ca o substanţă solidă aproape albă (190.1 mg, 50% în două Etape).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.66 (s, 1H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.20-7.19 (m, 1H), 6.34 (s, 2H), 5.54-5.51 (d, 1H), 5.03-5.00 (d, 1H), 4.81-4.79 (d, 1H), 3.97 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 1.67-1.65 (d, 3H). LCMS m/z 413 [M+H]+.
Separarea chirală a 70 mg de material prin SFC preparativă pe o coloană Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm I.D., dimensiunea particulelor 5 micron), eludare cu 5-40% etanol (0.05% DEA)@ 140 bar CO2 cu debitul fluxului de 4 ml/min. Rt(Picul 1) = 6.93 minute şi Rt(Picul 2) = 8.52 minute, rezultă Picul 1 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (9 mg) şi Picul 2 corespunzător pentru o substanţă solidă albă (6 mg). Separarea necesită două repetări. Fiecare Pic corespunde pentru un amestec echilibrat 90:10 de atropizomeri izolat.
Exemplul 122 (Picul 1): > 99% ee. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.79 (s, 1H), 7.54-7.51 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.07-5.01 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.78-1.76 (d, 3H). LCMS APCI m/z 413 [M+H]+.
Exemplul 123 (Picul 2): ~ 98% ee. 1H RMN (400 MHz, Metanol-d4) δ 7.79 (s, 1H), 7.54-7461 (m, 2H), 7.16-7.11 (m, 1H), 5.68-5.65 (m, 1H), 5.07-5.02 (m, 2H), 4.06 (s, 3H), 3.98 (s, 3H), 3.15 (s, 3H), 1.78-1.76 (d, 3H). LCMS APCI m/z 413 [M+H]+.
Prepararea 7-amino-12-fluor-3-metoxi-1,16,17-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 124, 125 şi 126)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 90 se utilizează pentru prepararea compusului 598 ca o spumă albă (117 mg, 52%).
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4, 2 rotameri) δ 7.63 (dd, J = 7.0, 2.1 Hz, 1H), 7.54 şi 7.51 (2 x s, 1H), 7.50 - 7.30 (m, 3H), 6.98 şi 6.79 (2 x s, 1H), 6.33 (ddd, J = 16.1, 7.6, 2.6 Hz) şi 6.29 - 6.11 (m) (1H), 5.04 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.94 - 4.65 (m, 2H), 4.57 (d, J = 15.0 Hz, 1H), 4.02 şi 3.99 (2 x s, 3H), 3.17 şi 3.01 (2 x s, 3H). LCMS ES m/z 488/490 [M+H]+
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 90 se utilizează pentru prepararea Exemplului 124 ca o substanţă solidă incoloră (26 mg, 28%).
1H RMN (400 MHz, Acetonă-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 6.21 (ddd, J = 17.7, 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.96 (ddd, J = 48.6, 10.3, 8.2 Hz, 1H), 4.71 (ddd, J = 46.2, 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). LCMS ES m/z 408 [M+H]+
Separarea chirală a 23 mg de material prin SFC preparativă pe o coloană Whelk-O1 (R,R) (250 x 4,6 mm I.D., dimensiunea particulelor 5 micron), eludare cu 35% metanol @ 140 bar CO2 cu debitul fluxului de 62 ml/min. Rt(Picul 1) = 3.06 minute şi Rt(Picul 2) = 4.60 minute, rezultă Picul 1 corespunzător unei substanţe solide albe (8 mg) şi Picul 2 corespunzător unei substanţe solide albe (8, 23 mg).
Exemplul 125 (Picul 1): > 99% ee (-). 1H RMN (400 MHz, Acetonă-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 6.21 (ddd, J = 17.7, 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.96 (ddd, J = 48.6, 10.3, 8.2 Hz, 1H), 4.71 (ddd, J = 46.2, 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). LCMS ES m/z 408 [M+H]+
Exemplul 126 (Picul 2): ~ 98% ee (+). 1H RMN (400 MHz, Acetonă-d6) δ 7.90 (s, 1H), 7.65 (dd, J = 7.9, 1.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.34 (m, 3H), 6.21 (ddd, J = 17.7, 8.1, 2.3 Hz, 1H), 4.96 (ddd, J = 48.6, 10.3, 8.2 Hz, 1H), 4.71 (ddd, J = 46.2, 10.3, 2.3 Hz, 1H), 4.53 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.36 (d, J = 13.6 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 2.97 (s, 3H). LCMS ES m/z 408 [M+H]+
Prepararea 7-amino-12-fluor-3-metoxi-1,16,17-trimetil-16,17-dihidro-1H-8,4-(azeno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 127 şi Exemplul 128)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 90 se utilizează pentru prepararea compusului 599 ca o substanţă solidă albă (723 mg, 60%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.75 - 7.65 (m, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 7.09 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 6.20 - 6.00 (m, 1H), 5.06 - 4.64 (m, 4H), 3.99 (s, 3H), 2.92 (s, 3H). LCMS m/z 488/490 [M+H]+.
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 90 se utilizează pentru prepararea amestecului de Exemplul 127 şi Exemplul 128 ca substanţe solide bej deschise (33 mg, 8%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.67 - 7.56 (m, 1H), 7.53 - 7.35 (m, 3H), 6.79 (s, 2H), 6.01 (ddd, J = 17.3, 8.3, 2.3 Hz, 1H), 4.98 (ddd, J = 48.3, 10.2, 8.3 Hz, 1H), 4.76 - 4.53 (m, 2H), 4.36 (d, J = 14.8 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). LCMS m/z 408 [M+H]+.
Separarea chirală a 27 mg de material prin SFC preparativă pe o coloană Whelk-O1 (R,R) (250 x 4,6 mm I.D., dimensiunea particulelor 5 micron), eludare cu 38% metanol @ 120 bar CO2 cu debitul fluxului de 62 ml/min. Rt(Picul 1) = 4.19 minute şi Rt(Picul 2) = 5.50 minute, rezultă Picul 1 corespunzător unei substanţe solide albe (11.99 mg) şi Picul 2 corespunzător unei substanţe solide albe (10,99 mg).
Exemplul 127 (Picul 1): > 99% ee (-). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 6.80 (br. s., 2H), 6.01 (dd, J = 7.8, 17.4 Hz, 1H), 5.11-4.84 (m, 1H), 4.73 - 4.52 (m, 2H), 4.36 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). LCMS APCI m/z 408 [M+H]+
Exemplul 128 (Picul 2): > 99% ee (+). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7.87 (s, 1H), 7.60 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.50 - 7.35 (m, 3H), 6.80 (br. s., 2H), 6.01 (dd, J = 7.8, 17.4 Hz, 1H), 5.11 -4.84 (m, 1H), 4.73 - 4.52 (m, 2H), 4.36 (d, J = 15.1 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 2.91 (s, 3H). LCMS APCI m/z 408 [M+H]+
Prepararea 12-fluor-1,14-dimetil-1,4,5,6,7,8-hexahydro-14H-16,20-(meteno)-pirazol-[4,3-g][1,14,11]benzodioxazacicloheptadecin-17-aminei (Exemplul 129/Exemplul 130/Exemplul 131)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 37 se utilizează pentru prepararea compusului 600 ca un ulei galben (709 mg, 96%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.05 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.45 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.16 (dd, J = 9.7, 3.3 Hz, 1H), 6.93 (td, J = 8.5, 3.3 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 4.94 (q, J = 6.3 Hz, 1H), 3.98 (q, J = 5.7 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.91 (p, J = 6.6 Hz, 2H), 1.61 (q, J = 6.0, 4.9 Hz,2H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 504 [M+H]+
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 for Exemplul 37 se utilizează pentru prepararea compusului 601 ca un ulei galben (603 mg). Acesta se utilizează în etapa următoare fără purificare ulterioară. LCMS m/z 439 [M+H]+
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 37 se utilizează pentru prepararea compusului 602 ca o substanţă solidă albă (350 mg, 54%).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.40 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.31 (s, 1H), 7.15 (dd, J = 9.7, 3.2 Hz, 1H), 6.95 (td, J = 8.5, 3.2 Hz, 1H), 6.88 (dd, J = 9.0, 4.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.76 (s, 2H), 5.11 (d, J =4.4 Hz, 1H), 4.91 (p, J = 6.0 Hz, 1H), 3.95 - 3.83 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 2.31 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 1.72 - 1.60 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.5 Hz, 2H), 1.38 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 1.21 (d, J = 6.3 Hz, 3H). LCMS m/z 413 [M+H]+
Etapa 4:
Metoda descrisă în Etapa 4 pentru Exemplul 37 se utilizează pentru prepararea compusului 603 ca un ulei incolor (233 mg, cantitativ).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 7.12 (dd, J = 9.2, 3.1 Hz, 1H), 6.87 (ddd, J = 8.9, 7.9, 3.1 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 8.9, 4.4 Hz, 1H), 5.25 (s, 2H), 5.05 (q, J = 6.4 Hz, 1H), 4.00 - 3.86 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.56 (q, J = 7.3 Hz, 2H), 3.28 (s, 3H), 2.39 (h, J = 7.3 Hz, 2H), 1.77 (dd, J = 14.1, 7.2 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 6.5 Hz, 3H). LCMS m/z 493 [M+H]+
Etapa 5:
Metoda descrisă în Etapa 5 pentru Exemplul 37 se utilizează pentru prepararea Exemplului 129 ca o substanţă solidă albă (29 mg, 15%).
1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.47 - 7.38 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.03 (dd, J = 8.9, 3.1 Hz, 1H), 6.91 (ddd, J = 8.9, 7.9, 3.2 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 9.0, 4.3 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 1.5 Hz, 1H), 5.73 - 5.65 (m,1H), 4.29 - 4.16 (m, 2H), 3.94 - 3.84 (m, 2H), 3.76 (s, 3H), 2.64 - 2.43 (m, 1H), 2.13 - 1.99 (m, 1H), 1.83 - 1.66 (m, 2H), 1.63 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.33 (dd, J = 9.7, 5.5 Hz, 2H). LCMS m/z 397 [M+H]+
Separarea chirală a 27 mg de material prin SFC preparativă pe o coloană Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm I.D., dimensiunea particulelor 5 micron), eludare cu 38% metanol @ 140 bar CO2 cu debitul fluxului de 3 ml/min. Rt(Picul 1) = 2.37 minute şi Rt(Picul 2) = 5.70 minute, rezultă Picul 1 corespunzător unei substanţe solide albe (4.9 mg) şi Picul 2 corespunzător unei substanţe solide albe (4.9 mg).
Exemplul 130 (Picul 1): > 99% ee (+). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.65 (d, J = 6.5Hz, 1H), 4.25 (br. s., 1H), 3.86 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.48 - 2.27 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.44 (m, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 1H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+
Exemplul 131 (Picul 2): > 99% ee (-). 1H RMN (400MHz, DMSO-d6) δ 7.56 (s, 1H), 7.27 (s, 1H), 7.16 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 7.08 - 6.95 (m, 2H), 6.42 (s, 1H), 6.12 (s, 2H), 5.65 (d, J = 6.5Hz, 1H), 4.25 (br. s., 1H), 3.86 (t, J = 10.6 Hz, 1H), 3.66 (s, 3H), 2.48 - 2.27 (m, 2H), 2.12 - 1.93 (m, 2H), 1.82 - 1.44 (m, 6H), 1.34 - 1.20 (m, 1H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-2,10-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meteno)pirazol[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-3-carbonitrilului (Exemplul 132)
Etapa 1:
Metoda descrisă în Etapa 1 pentru Exemplul 88 se utilizează pentru prepararea compusului 604 (340 mg, 52%) ca o substanţă solidă brună. LCMS m/z 647 [M+Na]+
Etapa 2:
Metoda descrisă în Etapa 2 pentru Exemplul 88 se utilizează pentru prepararea compusului 605, care se utilizează în etapa următoare fără oricare purificare ulterioară. LCMS m/z 425 [M+H]+
Etapa 3:
Metoda descrisă în Etapa 3 pentru Exemplul 88 se utilizează pentru prepararea compusului 606 (70 mg, 41%) ca o substanţă solidă albă. LCMS m/z 411 [M+H]+
Etapa 4:
La o soluţie de compus 606 (70 mg, 0,17 mmol) şi DIPEA (33 mg, 0,256 mmol) în DMF (25 ml) se adaugă HOBt (35 mg, 0,256 mmol) şi EDCI (33 mg, 0,256 mmol) în DMF (10 ml) la -35°C. După adăugare, amestecul rezultat se agită la 80°C timp de 72 de ore. LC-MS indică finalizarea reacţiei. Amestecul se toarnă în apă cu gheaţă (50 ml). Amestecul se extrage cu EtOAc (40 ml x 5). Straturile EtOAc combinate se spală cu soluţie salină saturată (20 ml x 5), se usucă peste Na2SO4 şi se concentrează în vid cu formarea unui reziduu. Reziduul se purifică prin TLC prep. şi apoi prin HPLC preparativă cu fază inversă, se obţine Exemplul 132 (11.5mg, 17%) sub forma unei substanţe solide albe.
1H RMN (400 MHz, Metanol-d4 - proba reprezintă un amestec de rotameri) δ 7.8-7.75 (m, 1H), 7.70-7.6 (m, 1H), 7.32-7.20 (m, 2H), 7.01-7.00 (m, 1H), 6.39-6.24 (m, 1H), 5.66-5.64 (d, 1H), 4.45-4.32 (d, 1H), 4.05-4.02 (s, 1H), 1.77-1.75 (d, 3H). LCMS m/z 392 [M+H]+
Prepararea (10R)-7-amino-3-etil-12-fluor-10,16-dimetil-16,17-dihidro-3H-4,8-(meteno)[1,2,3]triazolo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 133)
Combinarea Etapei 3 şi 4 din Exemplul 41 într-un protocol de bibliotecă se obţine Exemplul 133 ca o substanţă solidă albă (35.47 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.64 (m, 2 H), 7.44 (dd, J = 5.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.17 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1 H), 6.77 (bs, 1 H), 6.35 (bs, 2 H), 5.65 (q, J = 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.35 - 4.46 (m, 2 H), 4.13 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.99 (s, 3 H), 1.67 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 1.40 (t, J = 7.4 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-12-fluor-10,16-dimetil-3-(2-metilpropil)-16,17-dihidro-3H-8,4-(meteno)[1,2,3]triazolo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 134)
Combinarea Etapei 3 şi 4 din Exemplul 41 într-un protocol de bibliotecă se obţine Exemplul 134 ca o substanţă solidă albă (47.09 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62 - 7.64 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 5.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1 H), 6.75 (s, 1 H), 6.33 (s, 2 H), 5.64 (q, J = 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.27 - 4.31 (m, 1 H), 4.19 - 4.21 (m, 1 H), 4.13 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.98 (s, 3 H), 2.03-2.07 (m, 1 H), 1.65 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.75 (d, J = 6.6 Hz, 6 H). LCMS APCI m/z 425 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-3-(ciclobutilmetil)-12-fluor-10,16-dimetil-16,17-dihidro-3H-8,4-(meteno)[1,2,3]triazolo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 135)
Combinarea Etapei 3 şi 4 din Exemplul 41 într-un protocol de bibliotecă se obţine Exemplul 135 ca o substanţă solidă albă. (8.3 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.62-7.64 (m, 2 H), 7.43 (dd, J = 5.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1 H), 6.77 (s, 1 H), 5.65 (q, J = 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 4.51 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.38.4.47 (m, 2 H), 4.14 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.97 (s, 3 H), 2.71 (m, 1 H), 1.73 - 1.90 (m, 2 H), 1.64-1.73 (m, 7 H). LCMS APCI m/z 437 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-3-ciclobutil-12-fluor-10,16-dimetil-16,17-dihidro-3H-8,4-(meteno)[1,2,3]triazolo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 136)
Combinarea Etapei 3 şi 4 din Exemplul 41 într-un protocol de bibliotecă se obţine Exemplul 136 ca o substanţă solidă albă (56.97 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.57 - 7.61 (m, 2 H), 7.44 (s, 1 H), 7.38 - 7.40 (m, 1 H), 7.12 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1 H), 6.73 (s, 1 H), 6.31 (s, 2 H), 5.60 (q, J = 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.00 (m, 1 H), 4.47 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.09 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 2.95 (s, 3 H), 2.52 (m, 2 H), 2.65 (m, 1 H), 2.26 (m, 1 H), 1.82 (m, 1 H) 1.62 (d, J = 6.1 Hz, 3 H), 0.78 (t, J = 7.3 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 423 [M+H]+.
Prepararea (10R)-7-amino-3-ciclopropil-12-fluor-10,16-dimetil-16,17-dihidro-3H-8,4-(meteno)[1,2,3]triazolo[4,5-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-onei (Exemplul 137)
Combinarea Etapei 3 şi 4 din Exemplul 41 într-un protocol de bibliotecă se obţine Exemplul 137 ca o substanţă solidă albă (11.55 mg).
1H RMN (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.59 - 7.62 (m, 2 H), 7.45 (dd, J = 5.7, 8.5 Hz, 1 H), 7.16 (dt, J = 2.8, 8.5 Hz, 1 H), 6.76 (s, 1 H), 6.35 (s, 2 H), 6.01-6.05 (m, 1 H), 5.62 (q, J = 7.2, 3.6 Hz, 1 H), 5.19 (dd, J = 1.2, 10.4 Hz, 1 H), 5.13 - 5.16 (m, 1 H), 4.98 - 4.99 (m, 1 H), 4.84 (dd, J = 2.2, 18 Hz, 1 H), 4.53 (d, J = 14.4 Hz, 1 H), 4.17 (d, J = 14.7 Hz, 1 H), 3.00 (s, 3 H), 1.67 (d, J = 6.1 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 409 [M+H]+.
Exemple biologice
Cercetările enzimei ALK de tip sălbatic şi L1196M mutantului ALK
Inhibarea enzimei ALK de tip sălbatic şi L1196M mutantului ALK a fost măsurată folosind un test de modificare a mobilităţii microfluidice. Reacţiile s-au realizat în volume de 50 µl pe plăci cu 96 de godeuri, conţinând domeniul kinazei ALK (aminoacizii 1093-1411) preactivat recombinant uman de tip sălbatic (1,3 nM) sau L1196M (0,5 nM), 1,5 µM fosfoacceptor peptidic, 5 'FAM-KKSRGDYMTMQIG-CONH2 (CPC Scientific, Sunnyvale, CA), compus pentru testare (11- doze cu diluţii triple în serie, 2% DMSO final) sau numai DMSO, 1 mM DTT, 0,002% Tween-20 şi 5 mM MgCl2 în 25 mM Hepes, pH 7,1, iniţiere prin adiţie de ATP (60 µM concentraţie finală, ~ nivel Km), după o preincubare timp de 20 min. Amestecurile de reacţie au fost incubate timp de 1 oră la temperatura camerei, reacţia fiind stopată prin adiţia a 0,1 M EDTA, pH 8, şi amploarea reacţiilor (~ 15-20% conversie fără inhibitor) s-a determinat după separarea electroforetică a substratului peptidic marcat fluorescent şi fosforilarea produsă pe LabChip EZ Reader II (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Inhibitorii s-au dovedit a fi ATP-competitivi în studiile cinetice şi cristalografice. Valorile Ki au fost calculate prin selectarea % de conversie la ecuaţia de inhibare competitivă folosind metoda de regresie neliniară (GraphPad Prism, GraphPad Software, San Diego, CA) şi s-a măsurat experimental ATP Km = 58 µM pentru enzima de tip sălbatic şi de 55 µM pentru L1196M. Enzimele ALK au fost produse intern (expresie baculovirală) şi preactivate prin auto-fosforilarea a 16 µM de enzimă neactivată în prezenţa a 2 mM ATP, 10 mM MgCl2 şi 4 mM DTT în 20 mM Hepes, pH 7,5, la temperatura camerei pentru ~ 1 oră şi fosforilarea completă (~ 4 fosfaţi per molecula de proteină) a domeniului ALK kinazei a fost verificată prin Q-TOF-spectrometrie de masă.
Testul ELISA celular fosfo-ALK (Tyr1604) pentru EML4-ALK:
Liniile celulare:
Celulele NIH-3T3 EML4-ALK wt v1 şi NIH-3T3 EML4-ALK v1 L1196M reprezintă linii celulare stabile umane de la Pfizer - La Jolla, CA. Celulele au fost menţinute la 37oC într-un incubator cu 5% CO2 în mediul DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplimentat cu 1% L-glutamină, 1% penicilină şi streptomicină, 1 ug/ml puromicină şi 10% ser de viţel nou născut (NCS) în T-75 de flacoane.
Analiza:
Celulele au fost spălate cu PBS şi resuspendate în mediul DMEM suplimentat cu 0,5% NCS şi 1% pen/strep şi cultivate pe plăci cu 96 de godeuri la o densitate de 20.000 celule/godeu/100 µl incubate în incubator la 37o C şi 5% CO2. Peste 20 ore de incubare 100 µl de mediu de analiză (DMEM) în prezenţa unor concentraţii desemnate de PF-compuşi sau controale (DMSO) au fost adăugate în plăci şi incubate timp de 1 oră în incubator. Apoi s-a îndepărtat mediul şi tamponul de liză, care conţine inhibitori ai fosfatazei şi fenilmetansulfonil fluorură (PMSF), s-a adăugat în godeuri şi s-a agitat la 4°C timp de 30 minute pentru a genera lizate proteice. Ulterior, s-a utilizat kitul ELISA cu sandviş chimioluminescent PathScan fosfo-ALK (Tyr1604) (Cell Signal Technology Inc, cat # 7020) a pentru a evalua fosforilarea ALK, după cum urmează:
Cu un anticorp fosfo-ALK (Tyr1604) de iepure s-au acoperit microplăcile cu 96-godeuri. 50 µl de lizate celulare au fost adăugate pe placa acoperită cu anticorp şi incubate la temperatura camerei timp de 2 ore. După spălare extensivă cu 0,1% Tween 20 în PBS pentru a îndepărta materiale necuplate, s-au adăugat ALK de şoarece mAb pentru a detecta proteinele de fuziune fosfo-ALK (Tyr1604) şi fosfo-ALK capturate. Anticorpul anti-şoarece IgG, HRP-legat s-a utilizat apoi pentru a recunoaşte anticorpul de detecţie cuplat. In cele din urma, s-a adăugat reagentul de chimioluminiscenţă şi s-a incubat timp de 10 minute pentru dezvoltarea semnalului. Plăcile de testare au fost citite în cititorul de placi Envision a luminescenţei. Valorile IC50 au fost calculate printr-o curbă concentraţie-răspuns folosind o metodă analitică cu patru parametri.
Datele Ki şi IC50, obţinute cu testele enzimatice ALK 1 şi 2 şi testul ELISA fosfo-ALK (Tyr1604) celular pentru WT EML4-ALK şi L1196M EML4-ALK, descrise mai sus, sunt prezentate în tabelul următor. În cazul, în care în tabel pentru compuşi nu sunt indicate datele, aceasta indică, că acei compuşi nu au fost testaţi în analizele prezentate în tabelul 1.
Tabelul 1
Exemplul Testul pentru enzima WT ALK (Ki) Testul pentru enzima L1196M ALK (Ki) Testul ELISA pentru WT EML4-ALK (IC50) Testul ELISA pentru L1196M EML4-ALK (IC50) 1 <0.200 nM 0.26 nM 1.39 nM 22.8 nM 2 <0.200 nM 0.78 nM 1.33 nM 20.7 nM 3 <0.200 nM 0.20 nM 0.99 nM 22.2 nM 4 <0.200 nM 1.20 nM 28.1 nM 184 nM 5 0.340 nM 3.40 nM 12.1 nM 156 nM 6 <0.200 nM 1.93 nM 6.41 nM 97.1 nM 7 NA 14.0 nM 155 nM 2.68 µM 8 0.90 nM 10.0 nM 12.1 nM 0.68 µM 9 0.20 nM 1.06 nM 0.35 nM 9.29 nM 10 13.0 nM 34.0 nM 11 <0.200 nM 1.10 nM 1.21 nM 27.7 nM 12 10.0 nM 29.0 nM 34.9 nM 0.70 µM 13 <0.200 nM 0.29 nM 0.70 nM 13.9 nM 14 17.0 nM 61.2 nM 15 <0.200 nM 2.50 nM 16 213 nM >2.27 µM 17 <0.200 nM <0.100 nM 0.30 nM 4.25 nM 18 5.20 nM 24.0 nM 19 <0.200 nM 0.90 nM 4.89 nM 110 nM 20 34.0 nM 450 nM 21 <0.200 nM <0.100 nM 0.18 nM 2.13 nM 22 12.0 nM 17.0 nM 192 nM 305 nM 23 <0.200 nM 0.29 nM 0.77 nM 10.1 nM 24 4.60 nM 14.0 nM 25 <0.200 nM 0.56 nM 1.35 nM 21.9 nM 26 3.30 nM 15.0 nM 50.5 nM 0.511 µM 27 0.380 nM 5.30 nM 9.15 nM 157 nM 28 <0.200 nM 0.11 nM <0.205 nM 1.40 nM 29 19.0 nM 31.0 nM 30 <0.200 nM 0.67 nM 2.64 nM 67.2 nM 31 5.96 nM 15.8 nM 53.2 nM 0.66 µM 32 <0.200 nM <0.100 nM 0.841 nM 5.36 nM 33 1.01 µM >2.68 µM 34 0.56 nM 15.0 nM 36.1 nM 0.89 µM 35 <0.261 nM 1.10 nM 0.98 nM 14.3 nM 36 <0.200 nM 0.560 nM 0.18 nM 2.64 nM 37 3.80 nM 29.0 nM 86.0 nM 0.654 µM 38 0.610 nM 5.70 nM 12.0 nM 201 nM 39 0.220 nM <0.100 nM 14.9 nM 112 nM 40 0.360 nM 1.60 nM 21.8 nM 101 nM 41 1.50 nM 19.0 nM 33.1 nM 0.68 µM 42 500 nM 2.89 nM 43 5.23 nM 35.6 nM 0.52 µM 3.66 µM 44 12.0 nM 70.0 nM 45 > 3.0 µM 500 nM 46 0.15 nM 1.10 nM 10.42 nM 44.70 nM 47 0.29 nM 3.60 nM 16.41 nM 208.0 nM 48 0. 2 nM 1.20 nM 6.75 nM 68.9 nM 49 0.17 nM 1.50 nM 4.08 nM 80.8 nM 50 0.14 nM 1.2 nM 2.37 nM 29.7 nM 51 0.13 nM 0.28 nM 0.95 nM 6.25 nM 52 1.20 nM 10.2 nM 4.78 nM 296.4 nM 53 25.8 nM 164.0 nM 54 < 0.07 nM 0.06 nM 0.332 nM 3.03 nM 55 < 0.07 nM 0.24 nM 1.03 nM 13.38 nM 56 0.2 nM 0.88 nM 1.83 nM 35.03 nM 57 0.14 nM 2.0 nM 6.79 nM 0.365 µM 58 < 0.1 nM < 0.1 nM 0.33 nM 2.06 nM 59 14.4 nM 12.98 nM 155.93 nM 60 4.6 nM 21.5 nM 61 0.15 nM 0.17 nM 4.82 nM 17.07 nM 62 137 nM 253.0 nM 7.605 µM > 10 µM 63 0.12 nM 0.13 nM 1.95 nM 8.70 nM 64 34.4 nM 33.3 nM 0.407 µM 1.19 µM 65 0.88 nM 9.8 nM 9.36 nM 0.313 µM 66 19.3 nM 122.0 nM 67 411 nM > 1.5 µM 68 207 nM > 1.5 µM 69 > 3.0 µM > 3.0 µM 70 < 0.16 nM 0.96 nM 6.52 nM 78.54 nM 71 < 0.249 nM 3.73 nM 10.16 nM 169.09 nM 72 5.1 nM 28.0 nM 0.347 µM 4.266 µM 73 0.33 nM 2.4 nM 12.75 nM 0.169 µM 74 0.30 nM 0.86 nM 11.41 nM 51.93 nM 75 0.065 nM 0.095 nM 0.902 nM 7.06 nM 76 3.1 nM 1.9 nM 95.65 nM 108.89 nM 77 75.0 nM 45.8 nM 3.39 µM 3.32 µM 78 2.93 nM 9.61 nM 40.83 nM 0.350 µM 79 1.18 nM 2.9 nM 42.79 nM 179.84 nM 80 > 3.0 µM > 3.0 µM 81 < 1.88 nM 3.9 nM 2.25 nM 51.98 nM 82 < 0. 2 nM 2.39 nM 11.15 nM 182.59 nM 83 47.6 nM 74 nM 84 29.3 nM 90.2 nM 85 0.070 nM 0.13 nM 0.55 nM 6.72 nM 86 < 0.2 nM 0.10 nM 0.45 nM 2.57 nM 87 270.0 nM 51.0 nM 88 0.2 nM 0.39 nM 15.51 nM 190.94 nM 89 0.339 nM 0.275 nM 6.43 nM 56.05 nM 90 0.079 nM 0.249 nM 1.32 nM 13.00 nM 91 0.177 nM 0.315 nM 0.68 nM 5.88 nM 92 0.23 nM 0.21 nM 0.47 nM 3.66 nM 93 0.048 nM 0.3 nM 3.23 nM 31.67 nM 94 0.93 µM 0.698 µM 95 0.35 nM 1.9 nM 10.37 nM 169.25 nM 97 3.50 nM 24.7 nM 98 0.115 nM 0.404 nM 2.21 nM 32.28 nM 99 3.2 nM 11.7 nM 52.38 nM 0.531 µM 100 3.1 nM 24.2 nM 146.29 nM 1.48 µM 101 0.12 nM 0.41 nM 0.92 nM 8.77 nM 102 0.33 nM 1.41 nM 11.62 nM 83.82 nM 103 9.1 nM 131.0 nM 104 8.4 nM 57.5 nM 105 3.0 nM 16.7 nM 115.04 nM 0.642 µM 106 > 3 µM > 3 µM 107 88.5 nM 179.0 nM 108 < 0.06 nM < 0.05 nM 0.068 nM 0.50 nM 109 8.1 nM 4.7 nM 11.029 nM 55.56 nM 110 0.56 nM 7.3 nM 9.99 nM 0.447 µM 111 0.059 nM 0.54 nM 1.42 nM 32.49 nM 112 0.32 nM 3.4 nM 9.67 nM 247.76 nM 113 0.20 nM 0.46 nM 0.68 nM 9.56 nM 114 0.271 nM 1.36 nM 3.29 nM 78.24 nM 115 < 0.08 nM 0.09 nM 0.96 nM 8.18 nM 116 > 1.5 µM > 3 µM > 10 µM > 10 µM 117 2.18 nM 17.8 nM 35.22 nM 393.0 nM 118 17.8 nM 64.7 nM 217.23 nM 1.402 µM 119 1.6 nM 13.4 nM 7.79 nM 264.0 nM 120 146.0 nM 0.821 µM 2.11 µM > 10 µM 121 132.0 nM 273.0 nM 122 0.27 nM 0.70 nM 9.27 nM 52.31 nM 123 205.0 nM 333.0 nM 4.79 µM > 10 µM 124 2.10 nM 7.4 nM 56.17 nM 0.873 µM 125 0.11 nM 0.49 nM 2.30 nM 49.08 nM 126 0.54 µM 1.07 µM 127 0.099 nM 0.52 nM 2.50 nM 64.97 nM 128 138.0 nM 386.0 nM 129 353.0 nM > 1.5 µM 130 > 3 µM > 3 µM 131 78.3 nM 0.794 µM 132 3.32 nM 16.52 nM 35.27 nM 0.892 µM 133 3.06 nM 32.75 nM 95.77 nM 0.997 µM 134 3.0 nM 20.5 nM 135 2.1 nM 12.6 nM 45.89 nM 0.814 µM 136 0.6 nM 4.8 nM 28.47 nM 0.419 µM 137 6.1 nM 72.4 nM 2.28 µM
Toate publicaţiile şi cererile de brevet citate în descriere sunt încorporate aici prin referinţă, fiecare publicaţie sau cerere de brevet au fost indicate în mod specific şi individual prin referinţă. Deşi invenţia a fost descrisă detaliat prin ilustrări şi exemple, va fi evident pentru un specialist în domeniu, în contextul acestei invenţii, că pot fi făcute anumite schimbări şi modificări fără a se îndepărta de la spiritul sau scopul revendicărilor anexate.
1. Kostich M et al. Genome Biology, 2002, 3, p. 1-12
2. Stoica G.E. et al. J. Biol. Chem., 2001, 276, p. 16772-16779
3. Stoica G.E. et al. J. Biol. Chem., 2002, 277, p. 35990-35999
4. Mewng K. et al. PNAS, 2000, 97, p. 2603-2608
5. Perez-Pinera P. et al. J. Biol. Chem., 2007, 282, р. 28683-28690
6. Turner S.D. et al. Cell Signal, 2007, 19, р. 740-747
7. Iwahara T. et al. Oncogene, 1997, 14, р. 439-449
8. Vernersson E. et al. Gene Expression Patterns, 2006, 6, р. 448-461
9. Webb T.R. et al. Expert Reviews in Anticancer Therapy, 2009, 9, р. 331-355
10. Soda M. et al. Nature, 2007, 448, р. 561-567
11. Kwak et al. New Eng. J. of Med., 2010, 363, 18, р. 1693-1703
12. WO 2006021884 A2 2006.03.02
13. US 2006046991 A1 2006.03.02
14. Choi YL et al. N. Engl. J. Med., 2010, 363, 18, р. 1734-1739
15. US 2011256546 A1 2011.10.20

Claims (1)

  1. Compus cu formula (I)
    (I) în care: X se selectează din grupa constând din: -(CR5R6)qO(CR5R6)r-, (CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- şi -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-; Y şi Z fiecare independent reprezintă N sau CH, cu condiţia că în cazul, în care Y reprezintă N, Z reprezintă CH şi când Z reprezintă N, Y reprezintă CH; A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri; R1 se selectează din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10; fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10; R3 şi R4 este fiecare independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10; fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10; fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10; fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri; m este 0, 1, 2 sau 3; n este 0, 1, 2 sau 3; p este 0, 1, 2, 3 sau 4; fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3; fiecare r este independent 0, 1, 2 sau 3 şi fiecare t este independent 0, 1 sau 2; sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia. Compus conform revendicării 1 cu formula (V)
    (V) în care: A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri; R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10; fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10; R3 şi R4 fiecare independent este selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10; fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10; fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10; fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri; p este 0, 1, 2, 3 sau 4; fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3 şi fiecare t este independent 0, 1 sau 2; sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia. Compus conform revendicării 1 cu formula (VI)
    (VI) în care: A reprezintă un inel selectat dintre C6-C12 aril şi heteroaril cu 5-6 membri; R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, --C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10; fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: halogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 şi -(CR5R6)qC(O)NR7R8; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10; R3 şi R4 fiecare independent este selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10; fiecare R5 şi R6 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri, heteroaril cu 5-6 membri, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 şi -C(O)NR9R10; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10; fiecare R7 şi R8 este independent selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri, în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10; fiecare R9 şi R10 este independent selectat dintre hidrogen, C1-C6 alchil, C2-C6 alchenil, C2-C6 alchinil, C3-C6 cicloalchil, C6-C12 aril, heteroaliciclil cu 3-12 membri şi heteroaril cu 5-6 membri; p este 0, 1, 2, 3 sau 4; fiecare q este independent 0, 1, 2 sau 3 şi fiecare t este independent 0, 1 sau 2; sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia. Compus, conform revendicării 1, 2 sau 3, în care R1 este selectat din grupa constând din: hidrogen, C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia. Compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-4, în care fiecare R2 este independent selectat din grupa constând din: C1-C6 alchil, C3-C6 cicloalchil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 şi -CN; în care fiecare hidrogen în C1-C6 alchil şi C3-C6 cicloalchil menţionat poate fi independent opţional substituit cu halogen, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 sau -C(O)NR9R10, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia. Compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-5, în care A reprezintă un inel selectat din grupa constând din: fenil, piridină, pirimidină, piridazin, pirazin, triazin, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, izotiazol, oxazol şi izoxazol, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia. Compus, conform oricăreia dintre revendicările 1-6, în care R3 şi R4 fiecare independent este selectat din grupa constând din: hidrogen şi C1-C6 alchil, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia. Compus, conform revendicării 1, care reprezintă (10R)-7-amino-12-fluor-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(meten)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclo-tetradecin-3-carbonitril sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia. Compus, conform revendicării 1, care reprezintă (10R)-7-amino-12-fluor-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetrahidro-2H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiaza-ciclotetradecin-3-carbonitril. Compoziţie farmaceutică ce conţine un compus, conform oricărei din revendicările 1 - 9, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia şi un purtător sau un excipient farmaceutic acceptabil. Compus, conform oricăreia dintre revendicările 1 - 9, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia pentru utilizare ca medicament, de preferinţă în tratamentul cancerului la un mamifer. Compus conform revendicării 11, în care cancerul este mediat de kinaza limfomului anaplastic (ALK). Compus conform revendicării 11, în care cancerul este mediat de o proteină de fuziune EML4-ALK. Compus conform revendicării 11, în care cancerul este mediat de o proteină de fuziune EML4-ALK având cel puţin o mutaţie. Compus conform revendicării 14, în care mutaţia menţionată este L1196M sau C1156Y. Compus conform oricăreia dintre revendicările 11 - 15, în care cancerul este selectat din grupa constând din cancer pulmonar fără celule mici (NSCLC), carcinom cu celule scuamoase, cancer de prostată hormono-refractar, carcinom cu celule renale papilare, adenocarcinom colorectal, neuroblastoame, limfom anaplazic cu celule mari (ALCL) şi cancer gastric. O combinaţie a unui compus conform oricăreia dintre revendicările 1 - 9, sau o sare farmaceutic acceptabilă a acestuia, şi un agent anticancer suplimentar.
MDA20140086A 2012-03-06 2013-02-20 Derivaţi macrociclici pentru tratamentul bolilor proliferative MD4590C1 (ro)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201261607485P 2012-03-06 2012-03-06
US201361759307P 2013-01-31 2013-01-31
PCT/IB2013/051391 WO2013132376A1 (en) 2012-03-06 2013-02-20 Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases

Publications (3)

Publication Number Publication Date
MD20140086A2 MD20140086A2 (ro) 2015-01-31
MD4590B1 MD4590B1 (ro) 2018-08-31
MD4590C1 true MD4590C1 (ro) 2019-03-31

Family

ID=48142828

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
MDA20140086A MD4590C1 (ro) 2012-03-06 2013-02-20 Derivaţi macrociclici pentru tratamentul bolilor proliferative

Country Status (45)

Country Link
US (2) US8680111B2 (ro)
EP (1) EP2822953B9 (ro)
JP (2) JP5823066B2 (ro)
KR (1) KR101692600B1 (ro)
CN (1) CN104169286B (ro)
AP (1) AP2014007881A0 (ro)
AR (1) AR090230A1 (ro)
AU (1) AU2013229173B2 (ro)
BR (1) BR112014022106B1 (ro)
CA (1) CA2863892C (ro)
CL (1) CL2014002084A1 (ro)
CO (1) CO7061081A2 (ro)
CR (1) CR20140370A (ro)
CY (2) CY1118771T1 (ro)
DK (1) DK2822953T5 (ro)
DO (1) DOP2014000188A (ro)
EA (1) EA026155B9 (ro)
ES (1) ES2621220T3 (ro)
FR (1) FR19C1062I2 (ro)
GE (1) GEP201606560B (ro)
GT (1) GT201400187A (ro)
HR (1) HRP20170287T2 (ro)
HU (2) HUE034118T2 (ro)
IL (1) IL234062A (ro)
LT (2) LT2822953T (ro)
LU (1) LUC00131I2 (ro)
MD (1) MD4590C1 (ro)
ME (1) ME02630B (ro)
MX (1) MX350844B (ro)
MY (1) MY169142A (ro)
NI (1) NI201400102A (ro)
NL (1) NL301006I2 (ro)
NO (1) NO2019034I1 (ro)
NZ (1) NZ627900A (ro)
PE (1) PE20142339A1 (ro)
PH (1) PH12014501992B1 (ro)
PL (1) PL2822953T3 (ro)
PT (1) PT2822953T (ro)
RS (1) RS55814B1 (ro)
SG (1) SG11201404451TA (ro)
SI (1) SI2822953T1 (ro)
TW (1) TWI476199B (ro)
UY (1) UY34657A (ro)
WO (1) WO2013132376A1 (ro)
ZA (1) ZA201406244B (ro)

Families Citing this family (81)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR102295748B1 (ko) 2013-01-31 2021-09-01 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 나트륨 채널의 조절제로서의 피리돈 아미드
CA2916605C (en) 2013-06-28 2018-04-24 Pfizer Inc. Solid forms of a macrocyclic kinase inhibitor
CN104513253A (zh) 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
LT3080134T (lt) 2013-12-13 2018-11-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Piridono amidų provaistai, naudotini kaip natrio kanalų moduliatoriai
PL3636649T3 (pl) 2014-01-24 2024-05-06 Turning Point Therapeutics, Inc. Diaryle makrocykliczne jako modulatory kinaz białkowych
US10231965B2 (en) 2014-02-20 2019-03-19 Ignyta, Inc. Molecules for administration to ROS1 mutant cancer cells
CN103772272A (zh) * 2014-03-04 2014-05-07 定陶县友帮化工有限公司 2-boc-氨基-3-羟基-5-溴吡啶的合成方法
WO2016026423A1 (en) * 2014-08-20 2016-02-25 Teligene Ltd Substituted macrocycles useful as kinases inhibitors and methods of use thereof
US10159663B2 (en) * 2014-08-20 2018-12-25 Teligene Ltd. Substituted macrocycles useful as kinases inhibitors and methods of use thereof
KR102569226B1 (ko) 2014-10-13 2023-08-22 아트린 파마슈티컬스 엘엘씨 운동실조 모세혈관확장증 및 Rad3-관련 (ATR) 단백질 키나제 억제제
EP3227276B1 (en) 2014-12-02 2021-09-01 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of neuroblastoma
CA2973857C (en) * 2015-01-16 2023-11-07 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Combination drug
ES2864839T3 (es) 2015-07-02 2021-10-14 Turning Point Therapeutics Inc Macrociclos de diarilo quirales como moduladores de proteína quinasas
JP6917974B2 (ja) 2015-07-06 2021-08-11 ターニング・ポイント・セラピューティクス・インコーポレイテッドＴｕｒｎｉｎｇ Ｐｏｉｎｔ Ｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ，Ｉｎｃ． ジアリール大環状多形
FI3733187T3 (fi) 2015-07-21 2024-12-18 Turning Point Therapeutics Inc Kiraalinen diaryylimakrosykli ja sen käyttö syövän hoidossa
EP3798222B1 (en) * 2015-07-31 2023-11-22 Pfizer Inc. Crystalline form of lorlatinib free base
CA3000386A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Merck Patent Gmbh Combination of a pd-1 axis binding antagonist and an alk inhibitor for treating alk-negative cancer
BR112018012255A2 (pt) 2015-12-18 2018-12-04 Ignyta Inc método para tratar câncer
EP3415518B1 (en) * 2016-03-03 2020-07-08 Shenzhen TargetRx, Inc. Macrocycle and composition comprising thereof
CN105732355A (zh) * 2016-04-07 2016-07-06 戊言医药科技（上海）有限公司 1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的制备方法
CN105646355A (zh) * 2016-04-07 2016-06-08 戊言医药科技（上海）有限公司 3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备方法
EP3440086B1 (en) * 2016-04-08 2020-08-12 Pfizer Inc. Crystalline forms of lorlatinib maleate
WO2017180723A1 (en) * 2016-04-12 2017-10-19 Atrin Pharmaceuticals LLC Ataxia telengiectasia and rad3-related (atr) inhibitors and methods of their use
CN105801603B (zh) * 2016-04-13 2018-10-02 成都倍特药业有限公司 一种具有大环结构的alk抑制剂及其制备方法
BR112019001607A2 (pt) 2016-07-28 2019-04-30 Tp Therapeutics, Inc. inibidores macrocíclicos de quinases
US11071721B2 (en) * 2016-12-02 2021-07-27 Genentech, Inc. Bicyclic amide compounds and methods of use thereof
WO2018137679A1 (en) * 2017-01-25 2018-08-02 Teligene Ltd Process for the Preparation of (10R) -7- (2-aminoacetyl) amino-12-fluoro-2, 10, 16-trimethyl-15-oxo-10, 15, 16, 17-tetrahydro-2H-8, 4- (metheno) pyrazolo [4, 3-h] [2, 5, 11] -benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
US11358977B2 (en) 2017-05-16 2022-06-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels
US11485733B2 (en) 2017-06-30 2022-11-01 Bayer Animal Health Gmbh Azaquinoline derivatives
AU2018302170B2 (en) 2017-07-19 2024-02-29 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions comprising entrectinib
US11286264B2 (en) 2017-07-28 2022-03-29 Turning Point Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and uses thereof
JP7153069B2 (ja) 2017-10-10 2022-10-13 ファイザー・インク ロルラチニブ遊離塩基水和物の結晶形態
CN111225662B (zh) 2017-10-17 2022-11-22 伊尼塔公司 药物组合物和剂型
US11179412B2 (en) 2017-12-04 2021-11-23 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Methods of treating conditions involving elevated inflammatory response
LT3728271T (lt) 2017-12-19 2022-12-12 Turning Point Therapeutics, Inc. Makrocikliniai junginiai, skirti ligų gydymui
WO2019157505A1 (en) 2018-02-12 2019-08-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated A method of treating pain
WO2019168874A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 The Research Foundation For The State University Of New York Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
US20210163498A1 (en) 2018-04-23 2021-06-03 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of lorlatinib and their preparation
WO2019210835A1 (zh) * 2018-05-04 2019-11-07 正大天晴药业集团股份有限公司 作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物
CN108621206B (zh) * 2018-05-07 2020-08-14 昆山国显光电有限公司 手套箱系统以及手套箱系统的保养方法
JPWO2020059705A1 (ja) * 2018-09-18 2021-08-30 株式会社ヤクルト本社 キノリンカルボキサミド誘導体を用いるがん併用療法
CN109081810A (zh) * 2018-09-20 2018-12-25 沈阳药科大学 1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1h-吡唑-5-腈的合成方法
CN109232607A (zh) * 2018-09-20 2019-01-18 沈阳药科大学 劳拉替尼的合成方法
US12077528B2 (en) 2018-11-28 2024-09-03 Shenzhen Targetrx, Inc. Preparation method for deuterated macrocyclic compound
JPWO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2021-11-04 第一三共株式会社 抗体−薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
CN109651398B (zh) * 2019-01-25 2021-07-30 安庆多辉生物科技有限公司 一种合成劳拉替尼的溴代物中间体及催化合成劳拉替尼的方法
CN109651397A (zh) * 2019-01-25 2019-04-19 安庆多辉生物科技有限公司 一种劳拉替尼中间体及制备劳拉替尼的方法
CN109651418A (zh) * 2019-01-25 2019-04-19 安庆多辉生物科技有限公司 一种劳拉替尼原料药合成中间体及有机金属钯催化偶联制备劳拉替尼的方法
CN111499514B (zh) * 2019-01-31 2024-09-20 连云港润众制药有限公司 一种罗沙司他中间体的制备方法
WO2020190827A1 (en) * 2019-03-21 2020-09-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Inhibitors of histone deacetylase useful for the treatment or prevention of hiv infection
KR20220004206A (ko) * 2019-05-14 2022-01-11 텔리진 엘티디. 키네이스 억제제로 유용한 치환된 거대고리화합물
EP3999514A1 (en) 2019-07-18 2022-05-25 Pliva Hrvatska D.O.O. Crystalline lorlatinib : fumaric acid and solid state form thereof
CN112321604A (zh) * 2019-08-05 2021-02-05 华东理工大学 大环类jak2抑制剂及其应用
CN110483551B (zh) * 2019-08-30 2021-10-22 北京赛思源生物医药技术有限公司 一种劳拉替尼游离碱的晶体
WO2021069571A1 (en) 2019-10-10 2021-04-15 Sandoz Ag Polymorph of lorlatinib
CN112812128B (zh) * 2019-11-18 2024-04-02 正大天晴药业集团股份有限公司 作为alk和ros调节剂的大环化合物
CN112824417A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 上海天慈国际药业有限公司 一种劳拉替尼的制备方法
CA3164134A1 (en) 2019-12-06 2021-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
CN111170908B (zh) * 2020-01-09 2021-08-17 北京印刷学院 一种2，4-二甲基-3-甲磺酰基卤苯的合成方法
TW202146017A (zh) 2020-03-05 2021-12-16 美商輝瑞股份有限公司 間變性淋巴瘤激酶抑制劑及周期蛋白依賴型激酶抑制劑之組合
KR102698413B1 (ko) 2020-05-05 2024-08-26 뉴베일런트, 아이엔씨. 헤테로방향족 거대환식 에터 화학치료제
IL297832A (en) * 2020-05-05 2023-01-01 Nuvalent Inc Macrocyclic heteroaromatic chemotherapeutic agents
WO2021233296A1 (zh) * 2020-05-18 2021-11-25 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 大环化合物的固体形式及其制备和用途
EP4178958A4 (en) * 2020-07-10 2024-12-11 Blossomhill Therapeutics, Inc. MACROCYCLES AND THEIR USE
AU2021401741A1 (en) * 2020-12-17 2023-06-29 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocycles and their use
CN114805371B (zh) * 2021-01-19 2024-05-24 江苏开元药业有限公司 含2-氨基嘧啶大环类化合物及其制备方法和用途
WO2022182845A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocycles and their use
EP4320153A1 (en) 2021-04-09 2024-02-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of anaplastic large cell lymphoma
CN115246843A (zh) * 2021-04-26 2022-10-28 苏州东南药业股份有限公司 一类十四元稠环衍生物及其应用
SI4347031T1 (sl) 2021-06-04 2026-01-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated N-(hidroksialkil (hetero)aril) tetrahidrofuran karboksamidi kot modulatorji natrijevih kanalčkov
IL311444A (en) * 2021-10-01 2024-05-01 Nuvalent Inc Solid forms, pharmaceutical compositions and preparation of heteroaromatic macrocyclic ether compounds
EP4230201A1 (en) 2022-02-21 2023-08-23 Universidade Nova De Lisboa Composition for treating neurodegenerative diseases
CA3244798A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Universidade Nova De Lisboa COMPOUNDS AND COMPOSITIONS AGAINST NEURODEGENERATIVE DISEASES
IL319638A (en) * 2022-10-19 2025-05-01 Nuvalent Inc Chemotherapeutic agents of heteroaromatic macrocyclic esters
CN115746023B (zh) * 2022-10-27 2024-08-09 复旦大学 一种作为蛋白激酶抑制剂的含吲唑结构的杂环大环化合物及其制备方法
WO2024046512A2 (zh) * 2022-12-01 2024-03-07 中国医药研究开发中心有限公司 含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途
WO2024146541A1 (en) * 2023-01-03 2024-07-11 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Macrocyclic compounds as usp1 inhibitors
CN120344244A (zh) * 2023-11-15 2025-07-18 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 治疗alk阳性或ros1阳性的非小细胞肺癌的方法
WO2025212729A1 (en) * 2024-04-03 2025-10-09 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocyclic compounds and their use
WO2026008023A1 (zh) * 2024-07-04 2026-01-08 正大天晴药业集团股份有限公司 哒嗪胺类化合物及其医药用途

Family Cites Families (30)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035298A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Chewing gum containing medicament active agents
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
CA2517256C (en) 2003-02-26 2013-04-30 Sugen, Inc. Aminoheteroaryl compounds as protein kinase inhibitors
WO2004078682A2 (en) 2003-03-05 2004-09-16 Irm Llc Cyclic compounds and compositions as protein kinase inhibitors
PA8603801A1 (es) * 2003-05-27 2004-12-16 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de la quinazolina
RU2346996C2 (ru) 2004-06-29 2009-02-20 ЮРОПИЭН НИКЕЛЬ ПиЭлСи Усовершенствованное выщелачивание основных металлов
WO2006021882A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Pfizer Limited Triazolobenzodiazepines and their use as vasopressin antagonists
ME01309B (me) 2004-08-26 2013-12-20 Pfizer Pirazolom supstituirani heteroarilni spojevi kao inhibitori proteinskih kinaza
BR122020017756B1 (pt) * 2004-08-26 2022-02-15 Pfizer Inc Uso de compostos de aminoeteroarila enantiomericamente puros na preparação de um medicamento para o tratamento de crescimento celular anormal em um mamífero
EP1710246A1 (en) 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
KR101146852B1 (ko) 2005-12-05 2012-05-16 화이자 프로덕츠 인크. Ｃ?ｍｅｔ／ｈｇｆｒ 억제제의 다형체
DE602006018354D1 (de) 2005-12-05 2010-12-30 Pfizer Prod Inc Verfahren zur behandlung von abnormalem zellwachstum
WO2008088881A1 (en) 2007-01-19 2008-07-24 Xcovery, Inc. Kinase inhibitor compounds
CA2679126A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Macrocyclic compound
AU2008224633A1 (en) * 2007-03-13 2008-09-18 Pfizer Products Inc. Erythromycin-based macrolides
WO2009099982A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
WO2009132202A2 (en) 2008-04-24 2009-10-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
SI2300462T1 (sl) * 2008-06-06 2014-09-30 Sanofi Makrociklični sečninski in sulfamidni derivati kot inhibitorji za TAFIa
US8815872B2 (en) * 2008-09-08 2014-08-26 Merck Patent Gmbh Macrocyclics pyrimidines as aurora kinase inhibitors
US8765727B2 (en) * 2009-01-23 2014-07-01 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
US20120258993A1 (en) 2009-10-21 2012-10-11 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Non-natural macrocyclic amide hdac6 inhibitor compounds and their uses as therapeutic agents
US8383793B2 (en) 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
EP2566858A2 (en) * 2010-05-04 2013-03-13 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors
NZ604708A (en) * 2010-05-20 2015-05-29 Array Biopharma Inc Macrocyclic compounds as trk kinase inhibitors
WO2012016186A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 President And Fellows Of Harvard College Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof
WO2012125603A1 (en) 2011-03-16 2012-09-20 Cephalon, Inc. Macrocyclic compounds as alk, fak and jak2 inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
DK2822953T3 (en) 2017-04-03
DOP2014000188A (es) 2014-11-16
HRP20170287T2 (hr) 2017-11-03
JP6002825B2 (ja) 2016-10-05
JP5823066B2 (ja) 2015-11-25
FR19C1062I2 (fr) 2020-09-04
NI201400102A (es) 2015-03-05
FR19C1062I1 (ro) 2019-11-22
EP2822953A1 (en) 2015-01-14
CY2019033I1 (el) 2019-11-27
CN104169286A (zh) 2014-11-26
PT2822953T (pt) 2017-04-06
JP2015510879A (ja) 2015-04-13
EA026155B1 (ru) 2017-03-31
HK1199247A1 (zh) 2015-06-26
CY2019033I2 (el) 2019-11-27
LTC2822953I2 (lt) 2020-12-28
LT2822953T (lt) 2017-04-10
EP2822953B9 (en) 2017-06-21
DK2822953T5 (en) 2017-09-11
JP2016041709A (ja) 2016-03-31
MX350844B (es) 2017-09-22
CO7061081A2 (es) 2014-09-19
SG11201404451TA (en) 2014-09-26
SI2822953T1 (sl) 2017-04-26
US8680111B2 (en) 2014-03-25
AU2013229173A1 (en) 2014-08-21
ZA201406244B (en) 2015-05-27
CN104169286B (zh) 2016-06-08
HUS1900040I1 (hu) 2019-09-30
GT201400187A (es) 2015-10-15
US20130252961A1 (en) 2013-09-26
LUC00131I2 (ro) 2020-07-16
NL301006I2 (nl) 2020-04-14
NO2019034I1 (no) 2019-08-19
MX2014010716A (es) 2014-09-22
ES2621220T9 (es) 2017-11-23
US9133215B2 (en) 2015-09-15
CR20140370A (es) 2014-08-21
MD20140086A2 (ro) 2015-01-31
PH12014501992A1 (en) 2014-11-24
AU2013229173B2 (en) 2017-06-01
EP2822953B1 (en) 2017-02-01
NZ627900A (en) 2016-08-26
CA2863892A1 (en) 2013-09-12
LTPA2019519I1 (lt) 2019-11-11
ES2621220T3 (es) 2017-07-03
PE20142339A1 (es) 2015-01-15
PL2822953T3 (pl) 2017-07-31
HRP20170287T1 (hr) 2017-04-21
CA2863892C (en) 2016-08-30
RS55814B1 (sr) 2017-08-31
AP2014007881A0 (en) 2014-08-31
TWI476199B (zh) 2015-03-11
KR20140137414A (ko) 2014-12-02
EA026155B9 (ru) 2017-06-30
UY34657A (es) 2013-10-31
AR090230A1 (es) 2014-10-29
IL234062A (en) 2017-08-31
WO2013132376A1 (en) 2013-09-12
MD4590B1 (ro) 2018-08-31
TW201350484A (zh) 2013-12-16
EA201491394A1 (ru) 2015-05-29
MY169142A (en) 2019-02-18
KR101692600B1 (ko) 2017-01-03
CY1118771T1 (el) 2017-07-12
BR112014022106B1 (pt) 2022-08-02
ME02630B (me) 2017-06-20
GEP201606560B (en) 2016-10-25
BR112014022106A2 (pt) 2017-07-11
US20140135339A1 (en) 2014-05-15
HUE034118T2 (en) 2018-01-29
CL2014002084A1 (es) 2014-11-03
PH12014501992B1 (en) 2014-11-24
LUC00131I1 (ro) 2019-10-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2013229173B2 (en) Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases
US10570121B2 (en) Substituted dihydroisoquinolinone compounds
EP3339303B1 (en) Aryl and heteroaryl fused lactams
OA17121A (en) Macrocyclic derivatives for the treatment of proliferative diseases

Legal Events

Date Code Title Description
FG4A Patent for invention issued