TWI476199B - 用於治療疾病之巨環衍生物 - Google Patents

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Description

用於治療疾病之巨環衍生物
本發明係關於式(Φ)與(I)-(XXX)所示之化合物與其藥學上可接受之鹽，含有此類化合物與鹽類的藥學組成物以及其用途。本發明之化合物與鹽類抑制未分化淋巴瘤激酶(ALK)並可用於治療或改善異常細胞增生性病症(例如癌症)。
未分化淋巴瘤激酶(ALK)是受體酪胺酸激酶超家族的一個成員並且胺基酸序列與例如Ros-1、白血球酪胺酸激酶、胰島素受體與cMet(肝生長因子受體)的成員最密切相關(Kostich M et al,Genome Biology,2002,3,1-12)。如同此基因家族的所有成員，其具有細胞外配體結合區、跨透膜序列與細胞內激酶催化區/信號區。未分化淋巴瘤激酶(ALK)的信號配體特性尚未被說明且不同機制已在文獻中被提出(Stoica G.E.et al.,J.Biol.Chem.,2001,276,16772-16779；Stoica G.E.et al.,J.Biol.Chem.,2002,277,35990-35999；Mewng K.et al.,PNAS,2000,97, 2603-2608；Perez-Pinera P.et al.,J.Biol.Chem.,2007,282,28683-28690)。透過磷脂酶C、PI3激酶與STAT3(在其他信號蛋白中)刺激未分化淋巴瘤激酶(ALK)導致細胞內信號級聯(Turner S.D.et al.,Cell Signal,2007,19,740-747)。
未分化淋巴瘤激酶(ALK)主要在發育中的神經系統中被大量表現(Iwahara T.et al.,Oncogene,1997,14,439-449)。儘管其表現在大腦、脊髓與眼睛的某些區域中被保留，然而其在成年動物體內的相對含量有減少的傾向(Vernersson E.et al.,Gene Expression Patterns,2006,6,448-461)。
未分化淋巴瘤激酶(ALK)在腫瘤學中有一個重要的作用(Webb T.R.et al.,Expert Reviews in Anticancer Therapy,2009 9 331-355)。引起該酶活化並使全長酶表現增加的全長ALK酶點突變皆已被證明導致神經胚細胞瘤。此外，由於基因易位之故ALK與其他蛋白質的融合也已被證明導致活化和癌症有關連的激酶區。吾人在淋巴瘤中看到許多引起基因融合的此類ALK易位，最普遍是在未分化大細胞淋巴瘤中看到的核磷蛋白NPM-ALK融合。ALK與EML4融合產生嵌合蛋白(EML4-ALK)，其被認為對3至5%的非小細胞肺腺癌(NSCLC)有責任(Soda M.et al.,Nature,2007,448：561-567)。
克唑替尼(crizotinib)是一種靶向c-Met與ALK的有效力的雙酪胺酸激酶抑制劑(TKI)，其近來已經被發現在治 療懷有該EML4-ALK融合蛋白的NSCLC患者上的應用(Kwak et al.,New Eng.J.of Med.,2010,363,18,1693-1703)。克唑替尼(crizotinib)被揭露於PCT Publication No.WO 2006/021884與United States Patent No.7,858,643。對克唑替尼(crizotinib)療法的後天抗藥性已經被報告並被歸因於該EL4-ALK融合蛋白的L1196M突變與C1156Y突變(Choi Y.L.et al.,N.Engl.J.Med.,2010,363,18,1734-1739)。就克唑替尼(crizotinib)療法更可廣泛應用於懷有該EML4-ALK基因融合蛋白的患者而言，很可能該L1196M突變與C1156Y突變以及可能的其他突變會在對克唑替尼(crizotinib)療法的後天抗藥性上起更佔優勢的作用。請參見(例如)Morris et al.United States Patent Publication Number2011/0256546，其描述存在於該有關的基因融合NPM-ALK的該ALK激酶區中的其他ALK抑制劑抗藥性突變。
因此，有具有合適的藥理學輪廓的ALK抑制劑與EML4-ALK抑制劑的需要，該藥理學輪廓用(例如)效力、選擇性、藥物動力學、越過血腦障壁的能力與作用持續期間來表示。更專一地說，有抑制具有L1196M突變與/或C1156Y突變的EML4-ALK融合蛋白的ALK抑制劑的需要。在此情況下，本發明係關於新穎ALK抑制劑。
本發明提出(部分地)新穎化合物與其藥學上可接受之 鹽，其可調控ALK與/或EML4-ALK活性從而達到生物功能，其包括(但不限於)：抑制細胞增生與細胞侵襲、抑制轉移、誘發細胞死亡或抑制血管生成。本發明也提出含有本發明之化合物或鹽類，單獨或合併其他治療藥劑或緩和劑的藥學組成物與藥劑。本發明也提出(部分地)製備該新穎化合物、其鹽類與組成物的方法以及其用法。
請理解可將本案中描述本發明之化合物的各個具體實施例單獨複合或合併任何描述本發明之化合物的其他具體實施例來複合，條件是此類具體實施例彼此不矛盾。
一方面，本發明提出式(Φ)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：X選自下列所組成組群：-(CR5 R6 )q O(CR5 R6 )r -、-(CR5 R6 )q N(R1 )(CR5 R6 )r -、-(CR5 R6 )q C(O)N(R1 )(CR5 R6 )r -與-(CR5 R6 )q N(R1 )C(O)(CR5 R6 )r -；或X是C6 -C12 伸芳基或5至12員伸雜芳基，各者任意 經0至4個R12 取代基取代；Y與Z各獨立地是N或CH，但在Y是N時Z是CH，而在Z是N時Y是CH；T是N或CR11a ；U是N或CR11b ；V是N或CR11c ；與W是N或CR11d ；條件是T、U、V與W中的不超過2者是N；Q是O或CH2 ；A是選自C6 -C12 芳基與5至12員雜芳基所組成的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 與R12 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、 -C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q C3 -C6 環烷基、-(CR5 R6 )q C6 -C12 芳基、-(CR5 R6 )q -3至12員雜脂環基、-(CR5 R6 )q 5至6員雜芳基、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 與R4 各獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與 -C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；各個R11a 、R11b 、R11c 與R11d 獨立地選自氫、鹵素與C1 -C6 烷基；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3； p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
在此方面的一具體實施例中，T是CR11a ；U是CR11b ；V是CR11c ；與W是CR11d 。在此方面的另一具體實施例中，T是N；U是CR11b ；V是CR11c ；與W是CR11d 。在此方面的另一具體實施例中，T是CR11a ；U是N；V是CR11c ；與W是CR11d 。在此方面的另一具體實施例中，T是CR11a ；U是CR11b ；V是N；與W是CR11d 。在此方面的另一具體實施例中，T是CR11a ；U是CR11b ；V是CR11c ；與W是N。在此方面的另一具體實施例中，T與U是N；V是CR11c ；與W是CR11d 。在此方面的另一具體實施例中，T與V是N；U是CR11b ；與W是CR11d 。在此方面的另一具體實施例中，T與W是N；U是CR11b ；與V是CR11c 。在此方面的另一具體實施例中，U與V是N；T是CR11a ；與W是CR11d 。在此方面的另一具體實施例中，U與W是N；T是CR11a ；與V是CR11c 。在此方面的另一具體實施例中，V與W是N；T是CR11a ；與U是CR11b 。
在有些具體實施例中，R11a 、R11b 、R11c 與R11d 中的至少一者是鹵素，合宜地是氟或氯。在其他具體實施例中，R11a 、R11b 、R11c 與R11d 中的至少二者是鹵素，合宜地是氟或氯。在有些此類具體實施例中，R11b 是鹵素，合 宜地是氟。在有些具體實施例中，R11a 、R11c 與R11d 中的每一者是氫。在特異的具體實施例中，T是CR11a ；U是CR11b ；V是CR11c ；與W是CR11d ；R11b 是鹵素，特別是氟；以及R11a 、R11c 與R11d 中的每一者是氫。
此具體實施例的另一方面，Y是CH且Z是CH。在另一具體實施例中，Y是CH且Z是N。在另一具體實施例中，Y是N且Z是CH。
在此方面的一具體實施例中，X是-(CR5 R6 )q O(CR5 R6 )r -。在有些此類具體實施例中，在X是-(CR5 R6 )q O(CR5 R6 )r -時m是0且n是3。在其他此類具體實施例中，m是1且n是2。在其他此類具體實施例中，m是2且n是1。在其他此類具體實施例中，m是3且n是0。在另外的此類具體實施例中，m是3且n是3。在其他此類具體實施例中，m是2且n是2。在另一此類具體實施例中，m是1且n是1。在另一此類具體實施例中，m是0、n是3、q是0且r是0。在另一此類具體實施例中，m是1、n是2、q是0且r是0。在另一此類具體實施例中，m是2、n是1、q是0且r是0。在另一此類具體實施例中，m是3、n是0、q是0且r是0。
在此方面的另一具體實施例中，X選自下列所組成組群：-(CR5 R6 )q N(R1 )(CR5 R6 )r -、-(CR5 R6 )q C(O)N(R1 )(CR5 R6 )r -與-(CR5 R6 )q N(R1 )C(O)(CR5 R6 )r -。在有些此類具體實施例中，X是-(CR5 R6 )q N(R1 )(CR5 R6 )r -。在其他此類具體實施例中，X是-(CR5 R6 )q C(O)N(R1 )(CR5 R6 )r -。在此方面的其 他的此類具體實施例中，X是-(CR5 R6 )q N(R1 )C(O)(CR5 R6 )r -。
在此方面的另一具體實施例中，X是-(CR5 R6 )q N(R1 )(CR5 R6 )r -。在有些此類具體實施例中，在X是-(CR5 R6 )q N(R1 )(CR5 R6 )r -時m是0且n是3。在其他此類具體實施例中，m是1且n是2。在其他此類具體實施例中，m是2且n是1。在其他此類具體實施例中，m是3且n是0。在其他此類具體實施例中，m是3且n是3。在其他此類具體實施例中，m是2且n是2。在其他此類具體實施例中，m是1且n是1。
在此方面的另一具體實施例中，X是-(CR5 R6 )q C(O)N(R1 )(CR5 R6 )r -。在有些此類具體實施例中，在X是-(CR5 R6 )q C(O)N(R1 )(CR5 R6 )r -時m是0且n是1。在其他此類具體實施例中，m是0且n是2。在其他此類具體實施例中，m是0且n是3。在其他此類具體實施例中，m是2且n是0。在其他此類具體實施例中，m是2且n是2。在另一此類具體實施例中，m是0、n是1、q是0且r是0。在另一此類具體實施例中，m是0、n是2、q是0且r是0。在另一此類具體實施例中，m是0、n是3、q是0且r是0。在另一此類具體實施例中，m是0、n是0、q是0且r是1。在另一此類具體實施例中，m是0、n是0、q是0且r是2。在另一此類具體實施例中，m是2、n是0、q是0且r是0。
在此方面的另一具體實施例中，X是 -(CR5 R6 )q N(R1 )C(O)(CR5 R6 )r -。在有些此類具體實施例中，在X是-(CR5 R6 )q N(R1 )C(O)(CR5 R6 )r -時m是0且n是1。在其他此類具體實施例中，m是0且n是2。在其他此類具體實施例中，m是2且n是0。在其他此類具體實施例中，m是0且n是3。在其他此類具體實施例中，m是2且n是0。在其他此類具體實施例中，m是2且n是2。在另一此類具體實施例中，m是0、n是1、q是0且r是0。在另一此類具體實施例中，m是0、n是2、q是0且r是0。在另一此類具體實施例中，m是0、n是3、q是0且r是0。在另一此類具體實施例中，m是0、n是0、q是0且r是1。在另一此類具體實施例中，m是0、n是0、q是0且r是2。在另一此類具體實施例中，m是2、n是0、q是0且r是0。在另一此類具體實施例中，m是1、n是1、q是0且r是0。在另一此類具體實施例中，m是2、n是1、q是0且r是0。
在另一此類具體實施例中，m是3、n是0、q是0且r是0。
在此方面的另一具體實施例中，X是C6 -C12 伸芳基或5至12員伸雜芳基，各者任意經0至4個R12 取代基取代。在有些此類具體實施例中，m是0且n是1。在其他此類具體實施例中，m是0且n是2。在此方面的有些具體實施例中，X是選自下列所組成組群的C6 -C12 伸芳基或5至12員伸雜芳基：1,2-雙取代苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑環，各者任意經0至4個R12 取代基取代。在有些此類具體實施例中，m是0且n是1。在其他此類具體實施例中，m是0且n是2。
在特異的具體實施例中，X選自下列所組成組群： 其中該星號(*)代表和巨環連結的點。
在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)r R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。
在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。在特異的具體實施 例中，R1 是氫、甲基、乙基或環丙基。在有些具體實施例中，R1 是氫。在其他具體實施例中，R1 是甲基。在其他具體實施例中，R1 是乙基。在其他具體實施例中，R1 是環丙基。
在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。
在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN。
在此方面的另一具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。在常見的具體實施例中，R3 與R4 各獨立地是氫或甲基。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 中的每一者是氫。在其他此類具體實施例中，R3 與R4 中的一者是氫且另一者是甲基。
在此方面的有些具體實施例中，Q是O。在此方面的其他具體實施例中，Q是CH2 。
在此方面的一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：C6 -C12 芳基與5至12員雜芳基。在此方面的具體實施例中，A環任意經0至4個被標誌為-(R2 )p 的取代基取代，其中p是0、1、2、3或4。所屬領域的技術人員會理解A環上的R2 取代基數受限於A環上的開放價位置數，其中該價位置中的二者被用來讓該A環併入該巨環中心。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的C6 -C12 芳環或5至12員芳香雜環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在有些此類具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡與三。在其他此類具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在某些具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：吡唑、三唑、噻唑、異噻唑與異唑。在特異的具體實施例中，A是吡唑環。在其他具體實施例中，A是三唑環。在其他具體實施例中，A是異噻唑環。在其他具體實施例中，A是異唑環。在另外的具體實施例中，A是苯環或吡啶環。
在此方面的有些具體實施例中，A選自下列所組成組群： 其中該星號(*)代表和巨環連結的點。在有些此類具體實施例中，p是0、1或2且各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN。
在此方面的其他具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環： 其中該星號(*)代表和巨環連結的點。在有些此類具體實施例中，p是0、1或2且各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN。
在此方面的其他具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環： 其中該星號(*)代表和巨環連結的點。在有些此類具體實施例中，p是0、1或2且各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN。
在特異的具體實施例中，A選自下列所組成組群： 其中該星號(*)代表和巨環連結的點，且其中R2 選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN。在有些此類具體實施例中，R2 選自下列所組成組群：甲基、乙基、環丙基、甲氧基、乙氧基與-CN。
在其他特異的具體實施例中，A選自下列所組成組群： 其中該星號(*)代表和巨環連結的點，且其中R2 選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基；且其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經鹵素或-OH取代。在有些此類具體實施例中，R2 選自下列所組成組群：甲基、乙基、-2-羥乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、二氟乙基、三氟乙基、環丙基與環丁基。
式(Φ)或其藥學上可接受之鹽的某些合宜的具體實施例具有下列合宜特徵中的一、二或多者，其可以彼此不矛盾的組合存在：T是CR11a ；U是CR11b ；V是CR11c ；與W是CR11d ；其中R11a 、R11b 、R11c 與R11d 中的至少一者是鹵素，合宜地是氟或氯；R11b 是鹵素，合宜地是氟，且R11a 、R11c 與R11d 中的每一者是氫；X是-(CR5 R6 )q O(CR5 R6 )r -，其中R5 與R6 中的每一者是氫；m是0；且n是0；X是-(CR5 R6 )q N(R1 )(CR5 R6 )r -，其中R5 與R6 中的每一者是氫；m是0；且n是0；X是-(CR5 R6 )q C(O)N(R1 )(CR5 R6 )r -，其中R5 與R6 中的每一者是氫，m是0且n是0； q是1且r是1；q是0且r是1；Y與Z中的每一者是CH；Y是N且Z是CH；Q是O；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基；R1 是氫、甲基、乙基或環丙基；R1 是甲基；A是選自下列所組成組群的C6 -C12 芳環或5至12員芳香雜環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑；A是苯、吡唑、咪唑、三唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑的C6 -C12 芳環或5至12員芳香雜環；A是苯、吡唑、三唑、異噻唑與異唑的C6 -C12 芳環或5至12員芳香雜環；A是吡唑；p是0、1或2；R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫或C1 -C6 烷基；R3 與R4 各獨立地是氫或甲基； R3 與R4 中的一者是氫且另一者是甲基；R5 與R6 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基；R5 與R6 各獨立地是氫或甲基；R5 與R6 中的每一者是氫；R7 與R8 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基；其中在前述C1 -C6 烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；且各個R9 與R10 獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。
適合式(Φ)所示之化合物的前述的具體實施例(包括合宜的具體實施例的組合)也適合本案中另外描述的式(I)至(XXX)所示之化合物(在彼此不矛盾的限度內)。
適合式(Φ)中的A環的前述的特異的芳基與雜芳基也適合本案中另外描述的式(I)至(XXX)所示之化合物中的A環。
另一方面，本發明提出一種式(I)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：X選自下列所組成組群：-(CR5 R6 )q O(CR5 R6 )r -、-(CR5 R6 )q N(R1 )(CR5 R6 )r -、-(CR5 R6 )q C(O)N(R1 )(CR5 R6 )r -與-(CR5 R6 )q N(R1 )C(O)(CR5 R6 )r -；Y與Z各獨立地是N或CH，但在Y是N時Z是CH，而在Z是N時Y是CH；A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ； 各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 與R4 各獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳 基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基； m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
在此方面的一具體實施例中，Y是N。在此方面的另一具體實施例中，Z是N。此具體實施例的另一方面，Y是CH且Z是CH。
在此方面的另一具體實施例中，X是-(CR5 R6 )q O(CR5 R6 )r -。在有些此類具體實施例中，在X是-(CR5 R6 )q O(CR5 R6 )r -時m是0且n是3。在其他此類具體實施例中，m是1且n是2。在其他此類具體實施例中，m是2且n是1。在其他此類具體實施例中，m是3且n是0。在其他此類具體實施例中，m是3且n是3。在其他此類具體實施例中，m是2且n是2。在另外的此類具體實施例中，m是1且n是1。在其他此類具體實施例中，m是0、n是3、q是0且r是0。在其他此類具體實施例中，m是1、n是2、q是0且r是0。在其他此類具體實施例中，m是2、n是1、q是0且r是0。在其他此類具體實施例中，m是3、n是0、q是0且r是0。
在此方面的另一具體實施例中，X選自下列所組成組群：-(CR5 R6 )q N(R1 )(CR5 R6 )r -、-(CR5 R6 )q C(O)N(R1 )(CR5 R6 )r -與 -(CR5 R6 )q N(R1 )C(O)(CR5 R6 )r -。在此方面的一此類具體實施例中，X是-(CR5 R6 )q N(R1 )(CR5 R6 )r -。在此方面的另一此類具體實施例中，X是-(CR5 R6 )q C(O)N(R1 )(CR5 R6 )r -。在此方面的另一此類具體實施例中，X是-(CR5 R6 )q N(R1 )C(O)(CR5 R6 )r -。
在此方面的另一具體實施例中，X是-(CR5 R6 )q N(R1 )(CR5 R6 )r -。在有些此類具體實施例中，在X是-(CR5 R6 )q N(R1 )(CR5 R6 )r -時m是0且n是3。在其他此類具體實施例中，m是1且n是2。在其他此類具體實施例中，m是2且n是1。在其他此類具體實施例中，m是3且n是0。在其他此類具體實施例中，m是3且n是3。在其他此類具體實施例中，m是2且n是2。在另外的此類具體實施例中，m是1且n是1。在其他此類具體實施例中，m是0、n是3、q是0且r是0。在其他此類具體實施例中，m是1、n是2、q是0且r是0。在其他此類具體實施例中，m是2、n是1、q是0且r是0。在其他此類具體實施例中，m是3、n是0、q是0且r是0。在其他此類具體實施例中，m是1、n是1、q是0且r是0。
在此方面的另一具體實施例中，X是-(CR5 R6 )q C(O)N(R1 )(CR5 R6 )r -。在有些此類具體實施例中，在X是-(CR5 R6 )q C(O)N(R1 )(CR5 R6 )r -時m是0且n是2。在其他此類具體實施例中，m是0且n是1。在其他此類具體實施例中，m是2且n是0。在另外的此類具體 實施例中，m是2且n是2。在其他此類具體實施例中，m是0、n是2、q是0且r是0。在其他此類具體實施例中，m是0、n是1、q是0且r是0。在其他此類具體實施例中，m是2、n是0、q是0且r是0。
在此方面的另一具體實施例中，X是-(CR5 R6 )q N(R1 )C(O)(CR5 R6 )r -。在有些此類具體實施例中，在X是-(CR5 R6 )q N(R1 )C(O)(CR5 R6 )r -時m是0且n是2。在其他此類具體實施例中，m是0且n是1。在其他此類具體實施例中，m是2且n是0。在其他此類具體實施例中，m是0、n是2、q是0且r是0。在其他此類具體實施例中，m是0、n是1、q是0且r是0。在其他此類具體實施例中，m是2、n是0、q是0且r是0。
在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)r R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。
在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。在特異的具體實施例中，R1 是氫、甲基、乙基或環丙基。在有些具體實施例 中，R1 是氫。在其他具體實施例中，R1 是甲基。在其他具體實施例中，R1 是乙基。在其他具體實施例中，R1 是環丙基。
在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。
在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在此方面的特異的具體實施例中，A是選自被指出為適合前述式Φ所示之化合物的特異的環所組成組群的環。
在此方面的另一具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。在常見的具體實施例中，R3 與R4 各獨立地是氫或甲基。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 中的每一者是氫。在其他此類具體實施例中，R3 與R4 中的一者是氫且另一者是甲基。
式(I)或其藥學上可接受之鹽的某些合宜的具體實施例具有下列合宜的特徵中的一、二或多者，其可以彼此不矛盾的組合存在：X是-(CR5 R6 )q O(CR5 R6 )r -，其中R5 與R6 中的每一者是氫；m是0；且n是0；X是-(CR5 R6 )q N(R1 )(CR5 R6 )r -，其中R5 與R6 中的每一者是氫；m是0；且n是0；X是-(CR5 R6 )q C(O)N(R1 )(CR5 R6 )r -，其中R5 與R6 中的每一者是氫，m是0且n是0；q是1且r是1；q是0且r是1；Y與Z各是CH；Y是N且Z是CH；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基；R1 是氫、甲基、乙基或環丙基；R1 是甲基；A是選自下列所組成組群的C6 -C12 芳環或5至12員芳香雜環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪 唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑；A是苯、吡唑、咪唑、三唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑的C6 -C12 芳環或5至12員芳香雜環；A是苯、吡唑、三唑、異噻唑與異唑的C6 -C12 芳環或5至12員芳香雜環；A是吡唑；p是0、1或2；R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基；R3 與R4 各獨立地是氫或甲基；R3 與R4 中的一者是氫且另一者是甲基；R5 與R6 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基；R5 與R6 各獨立地是氫或甲基；R5 與R6 中的每一者是氫；R7 與R8 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基；其中在前述C1 -C6 烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ； 各個R9 與R10 獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。
另一方面，本發明提出一種式(II)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環 烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 與R4 各獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、 -NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
在此方面的一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、 -S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。
此具體實施例的另一方面，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN。
在此方面的另一具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。在常見的具體實施例中，R3 與R4 各獨立地是氫或甲基。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 中的每一者是氫。在其他此類具體實施例中，R3 與R4 中的一者是氫且另一者是甲基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在此方面的特異的具體實施例中，A是選自被指出為適合前述式Φ所示之化合物的特異的環所組成組群的環。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、 -O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；且R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。在其他此類具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；且R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
另一方面，本發明提出一種式(III)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中： A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 與R4 各獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷 基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員 雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
在此方面的一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。在常見的具體實施例中，R3 與R4 各獨立地是氫或甲基。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 中的每一者是氫。在其他此類具體實施 例中，R3 與R4 中的一者是氫且另一者是甲基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在此方面的特異的具體實施例中，A是選自被指出為適合前述式Φ所示之化合物的特異的環所組成組群的環。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；且R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
另一方面，本發明提出一種式(IV)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、 -C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 與R4 各獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述 C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
在此方面的一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成 組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。在常見的具體實施例中，R3 與R4 各獨立地是氫或甲基。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 中的每一者是氫。在其他此類具體實施例中，R3 與R4 中的一者是氫且另一者是甲基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在此方面的特異的具體實施例中，A是選自被指出為適合前述式Φ所示之化合物的特異的環所組成組群的環。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；且R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；且R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
另一方面，本發明提出一種式(V)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中： A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、 -C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 與R4 各獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳 基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
在此方面的一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)r R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。
在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。在特異的具體實施例中，R1 是氫、甲基、乙基或環丙基。在有些具體實施例中，R1 是氫。在其他具體實施例中，R1 是甲基。在其他具體實施例中，R1 是乙基。在其他具體實施例中，R1 是環丙基。
在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。在此方面的另一具體實施例中，R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。在常見的具體實施例中，R3 與R4 各獨立地是氫或甲基。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 中的每一者是氫。在其他此類具體實施 例中，R3 與R4 中的一者是氫且另一者是甲基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在此方面的特異的具體實施例中，A是選自被指出為適合前述式Φ所示之化合物的特異的環所組成組群的環。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；且R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
另一方面，本發明提出一種式(VI)所示之化合物或其 藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、 -N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 與R4 各獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、 -C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且 各個t獨立地是0、1或2。
在此方面的一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)r R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。
在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。在特異的具體實施例中，R1 是氫、甲基、乙基或環丙基。在有些具體實施例中，R1 是氫。在其他具體實施例中，R1 是甲基。在其他具體實施例中，R1 是乙基。在其他具體實施例中，R1 是環丙基。
在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、 -NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。在常見的具體實施例中，R3 與R4 各獨立地是氫或甲基。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 中的每一者是氫。在其他此類具體實施例中，R3 與R4 中的一者是氫且另一者是甲基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在此方面的另一具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在此方面的特異的具體實施例中，A是選自被指出為適合前述式Φ所示之化合物的特異的環所組成組群的環。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自 下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；且R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
另一方面，本發明提出一種式(VII)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、 -CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 與R4 各獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳 基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
在此方面的一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)r R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。
在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。在特異的具體實施例中，R1 是氫、甲基、乙基或環丙基。在有些具體實施例中，R1 是氫。在其他具體實施例中，R1 是甲基。在其他具體實施例中，R1 是乙基。在其他具體實施例中，R1 是環丙基。
在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。在常見的具體實施例中，R3 與R4 各獨立地是氫或甲基。在有些此類具體實 施例中，R3 與R4 中的每一者是氫。在其他此類具體實施例中，R3 與R4 中的一者是氫且另一者是甲基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在此方面的另一具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在此方面的特異的具體實施例中，A是選自被指出為適合前述式Φ所示之化合物的特異的環所組成組群的環。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷 基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；且R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
式(V)、(V)與(VI)或其藥學上可接受之鹽的某些合宜的具體實施例具有下列合宜的特徵中的一、二或多者，其可以彼此不矛盾的組合存在：R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基；R1 是氫、甲基、乙基或環丙基；R1 是甲基；A是選自下列所組成組群的C6 -C12 芳環與5至12員芳香雜環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑；A是苯、吡唑、咪唑、三唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑的C6 -C12 芳環或5至12員芳香雜環；A是苯、吡唑、三唑、異噻唑與異唑的C6 -C12 芳環或5至12員芳香雜環；A是吡唑；p是0、1或2；R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷 基；R3 與R4 各獨立地是氫或甲基；R3 與R4 中的一者是氫且另一者是甲基；R5 與R6 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基；R5 與R6 各獨立地是氫或甲基；R5 與R6 中的每一者是氫；R7 與R8 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基；其中在前述C1 -C6 烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。
另一方面，本發明提出一種式(VIII)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、 -O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 與R4 各獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
在此方面的一具體實施例中，R1 選自下列所組成組 群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)r R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。
在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。在特異的具體實施例中，R1 是氫、甲基、乙基或環丙基。在有些具體實施例中，R1 是氫。在其他具體實施例中，R1 是甲基。在其他具體實施例中，R1 是乙基。在其他具體實施例中，R1 是環丙基。
在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成 組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。在常見的具體實施例中，R3 與R4 各獨立地是氫或甲基。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 中的每一者是氫。在其他此類具體實施例中，R3 與R4 中的一者是氫且另一者是甲基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在此方面的另一具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在此方面的特異的具體實施例中，A是選自被指出為適合前述式Φ所示之化合物的特異的環所組成組群的環。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成 組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；且R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
另一方面，本發明提出一種式(IX)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環； R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或 -C(O)NR9 R10 ；R3 與R4 各獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 - C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)r R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。
在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。在特異的具體實施 例中，R1 是氫、甲基、乙基或環丙基。在有些具體實施例中，R1 是氫。在其他具體實施例中，R1 是甲基。在其他具體實施例中，R1 是乙基。在其他具體實施例中，R1 是環丙基。
在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。在常見的具體實施例中，R3 與R4 各獨立地是氫或甲基。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 中的每一者是氫。在其他此類具體實施例中，R3 與R4 中的一者是氫且另一者是甲基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在此方面的另一具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在此方面的特異的具體實施例中，A是選自被指出為適合前述式Φ所示之化合物的特異的環所組成組群的環。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；且 R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
另一方面，本發明提出一種式(X)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、 C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 與R4 各獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、 -S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4； 各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
在此方面的一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)r R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。在此方面的另一具體實施例中，R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基。
在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 。在此方面的另一具體實施例中，各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、 -O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。在常見的具體實施例中，R3 與R4 各獨立地是氫或甲基。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 中的每一者是氫。在其他此類具體實施例中，R3 與R4 中的一者是氫且另一者是甲基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在此方面的另一具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在此方面的特異的具體實施例中，A是選自被指出為適合前述式Φ所示之化合物的特異的環所組成組群的環。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列的環：苯、吡啶、三、吡唑、咪唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在有些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑。在有 些此類具體實施例中，R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
在此方面的另一具體實施例中，A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；且R3 與R4 各獨立地選自下列所組成組群：氫與C1 -C6 烷基。
另一方面，本發明提出一種式(XI)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：X選自下列所組成組群：-(CR5 R6 )q O(CR5 R6 )r -、-(CR5 R6 )q N(R1 )(CR5 R6 )r -、-(CR5 R6 )q C(O)N(R1 )(CR5 R6 )r -與-(CR5 R6 )q N(R1 )C(O)(CR5 R6 )r -； Y與Z各獨立地是N或CH，但在Y是N時Z是CH，而在Z是N時Y是CH；A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、 -S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷 基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(I)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XI)所示之化合物。
另一方面，本發明提出一種式(XII)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、 -C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述 C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(II)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XII)所示之化合物。
另一方面，本發明提出一種式(XIII)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、 -C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述 C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(III)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XIII)所示之化合物。
另一方面，本發明提出一種式(XIV)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、 -C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述 C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(IV)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XIV)所示之化合物。
另一方面，本發明提出一種式(XV)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、 -O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(V)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施 例也適用於式(XV)所示之化合物。
另一方面，本發明提出一種式(XVI)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3 至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、 -C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3； 各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(VI)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XVI)所示之化合物。
另一方面，本發明提出一種式(XVII)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、 -NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷 基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員 雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(VII)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XVII)所示之化合物。
另一方面，本發明提出一種式(XVIII)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經 下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、 -NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或 -C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(VIII)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XVIII)所示之化合物。
另一方面，本發明提出一種式(XIX)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂 環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、 -S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(IX)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XIX)所示之化合物。
另一方面，本發明提出一種式(XX)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中： A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、 -C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述 C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(X)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XX)所示之化合物。
另一方面，本發明提出一種式(XXI)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：X選自下列所組成組群：-(CR5 R6 )q O(CR5 R6 )r -、-(CR5 R6 )q N(R1 )(CR5 R6 )r -、-(CR5 R6 )q C(O)N(R1 )(CR5 R6 )r -與-(CR5 R6 )q N(R1 )C(O)(CR5 R6 )r -；Y與Z各獨立地是N或CH，但在Y是N時Z是CH，而在Z是N時Y是CH；A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ； 各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳 基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基； m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(I)與(XI)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XXI)所示之化合物，只要其和式(XXI)中的R3 與R4 的定義相容。
另一方面，本發明提出一種式(XXII)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)r R7 、 -S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、 -C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且 各個t獨立地是0、1或2。
和式(II)與(XII)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XXII)所示之化合物，只要其和式(XXII)中的R3 與R4 的定義相容。
另一方面，本發明提出一種式(XXIII)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、 -NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、 -S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(III)與(XIII)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XXIII)所示之化合物，只要其和式(XXIII)中的R3 與R4 的定義相容。
另一方面，本發明提出一種式(XXIV)所示之化合物或 其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、 -C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳 基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(IV)與(XIV)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XXIV)所示之化合物，只要其和式(XXIV)中的R3 與R4 的定義相容。
另一方面，本發明提出一種式(XXV)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、 -O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(V)與(XV)所示之化合物有關的本案中描述的具 體實施例也適用於式(XV)所示之化合物，只要其和式(XV)中的R3 與R4 的定義相容。
另一方面，本發明提出一種式(XXVI)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、 C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、 -S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4； 各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(VI)與(XVI)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XVI)所示之化合物，只要其和式(XVI)中的R3 與R4 的定義相容。
另一方面，本發明提出一種式(XXVII)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、 -S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、 -NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ； 各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；各個t獨立地是0、1或2。
和式(VII)與(XVII)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XVII)所示之化合物，只要其和式(XVII)中的R3 與R4 的定義相容。
另一方面，本發明提出一種式(XXVIII)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂 環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、 -S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(VIII)與(XVIII)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XVIII)所示之化合物，只要其和式(XVIII)中的R3 與R4 的定義相容。
另一方面，本發明提出一種式(XXIX)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、 -C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳 基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(IX)與(XIX)所示之化合物有關的本案中描述的具體實施例也適用於式(XXIX)所示之化合物，只要其和式(XXIX)中的R3 與R4 的定義相容。
另一方面，本發明提出一種式(XXX)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、 -O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 是C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基且R4 是氫，其中在C1 -C6 烷基或C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2。
和式(X)與(XX)所示之化合物有關的本案中描述的具 體實施例也適用於式(XXX)所示之化合物，只要其和式(XXX)中的R3 與R4 的定義相容。
在一具體實施例中，本發明提出選自實施例1至實施例137之化合物所組成組群的一或多種化合物或其藥學上可接受之鹽。
在另一具體實施例中，本發明提出選自下列之化合物或其藥學上可接受之鹽：(5R)-8-胺-3-氟-5,17-二甲-13-(甲磺醯)-16,17-二氫-7,11-(亞甲橋)二苯並[g,l][1,4,10]氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-18(5H)-酮；(10R)-7-胺-12-氟-2,10,16-三甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈；(10R)-7-胺-12-氟-3-甲氧-10,16-二甲-16,17-二氫-8,4-(亞甲橋)異噻唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮；7-胺-12-氟-2,16-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈；8-胺-3-氟-17-甲-13-(甲磺醯)-16,17-二氫-7,11-(亞甲橋)二苯並[g,l][1,4,10]氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-18(5H)-酮；7-胺-12-氟-1,3,16-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯- 15(10H)-酮；8-胺-3-氟-17-甲-16,17-二氫-7,11-(亞甲橋)二苯並[g,l][1,4,10]氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-18(5H)-酮；8-胺-3-氟-5,17-二甲-16,17-二氫-7,11-(亞甲橋)二苯並[g,l][1,4,10]氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-18(5H)-酮；7-胺-16-乙-12-氟-1,3,10-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮；7-胺-16-環丙-12-氟-1,3,10-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮；7-胺-12-氟-1,3,10,16-四甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮；7-胺-3-環丙-12-氟-2,10,16-三甲-16,17-二氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮；7-胺-3-環丙-12-氟-1,10,16-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮；7-胺-12-氟-3-甲氧-2,10,16-三甲-16,17-二氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮；7-胺-12-氟-3-甲氧-1,10,16-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲 橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮；7-胺-10-乙-12-氟-3-甲氧-1,16-二甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮；7-胺-10-環丙-12-氟-3-甲氧-1,16-二甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮；(10R)-7-胺-3-乙-12-氟-10,16-二甲-16,17-二氫-3H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[3,4-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮；7-胺-12-氟-1,3,10,16-四甲-16,17-二氫-1H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮；8-胺-13-氟-4-甲氧-11,17-二甲-17,18-二氫-9,5-(氮烯)吡啶並[3,4-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-16(11H)-酮；7-胺-12-氟-2,10,16-三甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈；(11R)-8-胺-13-氟-4-甲氧-11,17-二甲-17,18-二氫-9,5-(亞甲橋)吡啶並[3,4-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-16(11H)-酮；(5R)-3-氟-5,17-二甲-13-(甲磺醯)-5,16,17,18-四氫-7,11- (亞甲橋)二苯並[g,1][1,4,10]氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-8-胺；(10R)-7-胺-12-氟-2,10,16-三甲-10,15,16,17-四氫-2H-4,8-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈；12-氟-3-甲-3,16,17,18-四氫-10H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-e][1,12,9]苯並二氧氮雜環十五碳(極大數)烯-7-胺；12-氟-3-甲-1,16,17,18-四氫-10H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[3,4-e][1,12,9]苯並二氧氮雜環十五碳(極大數)烯-7-胺；7-胺-12-氟-2,16,17,18-四氫-10H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[3,4-e][1,12,9]苯並二氧氮雜環十五碳(極大數)烯-3-腈；7-胺-12-氟-16,17-二氫-1H,10H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[3,4-d][1,11,8]苯並二氧氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈；以及(10R)-7-胺-12-氟-10,16-二甲-3-丙-16,17-二氫-3H-8,4-(亞甲橋)[1,2,3]三唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮。
另一方面，本發明提出藥學組成物，其含有本案中描述的式中的一者所示之化合物或其藥學上可接受之鹽以及藥學上可接受之載體或賦形劑。在有些具體實施例中，該藥學組成物含有二或多種藥學上可接受之載體與/或賦形劑。
另一方面，本發明提出用作為藥劑的本案中描述的式中的一者所示之化合物或其藥學上可接受之鹽。在一具體實施例中，該藥劑係用於治療哺乳動物的異常細胞生長。 在常見的具體實施例中，該異常細胞生長是癌症。在一具體實施例中，該藥劑係用於治療哺乳動物的由未分化淋巴瘤激酶(ALK)所媒介的異常細胞生長。在另一具體實施例中，該藥劑係用於治療哺乳動物的由EML4-ALK融合蛋白所媒介的異常細胞生長。在有些此類具體實施例中，該EML4-ALK融合蛋白具有至少一種的突變。在一具體實施例中，該突變是L1196M。在另一具體實施例中，該突變是C1156Y。
在一具體實施例中，本發明提出用於治療哺乳動物的異常細胞生長的本案中描述的式中的一者所示之化合物或其藥學上可接受之鹽。在常見的具體實施例中，該異常細胞生長是癌症。在一具體實施例中，該異常細胞生長是由ALK所媒介。在另一具體實施例中，該異常細胞生長是由EML4-ALK融合蛋白所媒介。在有些此類具體實施例中，該EML4-ALK融合蛋白具有至少一種的突變。在一具體實施例中，該突變是L1196M。在另一具體實施例中，該突變是C1156Y。
本發明也提出治療法與用途，其包含將一種本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽單獨或合併另一種治療藥劑或緩和劑投予需要此類治療的哺乳動物。在一合宜的具體實施例中，該哺乳動物是人類。在其他具體實施例中，該哺乳動物是犬或貓。
一方面，本發明提出治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，其包含將有效治療量的本發明之化合物或其藥學上 可接受之鹽投予哺乳動物。
另一方面，本發明提出治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，其包含將一量的本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽合併一量的抗腫瘤藥劑投予哺乳動物，前述的量共同有效於治療前述異常細胞生長。在有些具體實施例中，該抗腫瘤藥劑選自下列所組成組群：有絲分裂抑制劑、烷化劑、代謝拮抗物、插入抗生素、生長因子抑制劑、放射線、細胞週期抑制劑、酶、拓樸異構酶抑制劑、生物回應調節劑、抗體、細胞毒性藥物、抗激素藥與抗雄激素藥。
在一具體實施例中，本發明提出治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，其包含將有效治療量的本案中描述的式中的一者所示之化合物或其藥學上可接受之鹽投予前述哺乳動物。在常見的具體實施例中，該異常細胞生長是癌症。在一具體實施例中，該異常細胞生長是由ALK所媒介。在另一具體實施例中，該異常細胞生長是由EML4-ALK融合蛋白所媒介。在有些此類具體實施例中，該EML4-ALK融合蛋白具有至少一種的突變。在一具體實施例中，該突變是L1196M。在另一具體實施例中，該突變是C1156Y。
另一方面，本發明提出治療哺乳動物的由ALK所媒介的病症的方法，其包含將有效治療前述病症的量的本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽投予該哺乳動物。
本發明之化合物與鹽類抑制野生型ALK與/或某些突變型ALK(其包括EML4-ALK融合蛋白，其包括具有至少 一種的突變的EML4-ALK融合蛋白)。在一具體實施例中，該突變是L1196M。在一具體實施例中，該突變是C1156Y。
在一具體實施例中，本發明提出治療哺乳動物的異常細胞增生的方法，其包含將有效治療量的本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽投予前述哺乳動物。在有些此類具體實施例中，該異常細胞增生是癌症。在一具體實施例中，該癌症是由ALK所媒介。在另一具體實施例中，該癌症是由EML4-ALK融合蛋白所媒介。在另外的此類具體實施例中，該EML4-ALK融合蛋白具有至少一種的突變。在一此類具體實施例中，該突變是L1196M。在另一此類具體實施例中，該突變是C1156Y。
另一方面，本發明提出用於治療哺乳動物的異常細胞生長的本案中描述的式中的一者所示之化合物或其藥學上可接受之鹽。另一方面，本發明提出本案中描述的式中的一者所示之化合物或其藥學上可接受之鹽於治療哺乳動物的異常細胞生長的用途。
另一方面，本發明提出本案中描述的式中的一者所示之化合物或其藥學上可接受之鹽於製造用於治療異常細胞生長的藥劑之用途。
在本案中描述的方法與用途的常見的具體實施例中，該異常細胞生長是癌症。在有些具體實施例中，該癌症選自下列所組成組群：肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭頸癌、皮膚黑色素癌或眼球內黑色素癌、子宮癌、卵巢癌、 直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉癌、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴癌、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)癌、原發性中樞神經系統淋巴癌、脊髓軸癌、腦幹神經膠質瘤、腦垂腺腺瘤與其組合。
在另一具體實施例中，該癌症選自下列所組成組群：非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗狀細胞癌、荷爾蒙難治療性前列腺癌、乳突狀腎細胞癌、結腸直腸腺癌、神經胚細胞癌、未分化大細胞淋巴癌(ALCL)與胃癌。
在有些具體實施例中，本案中描述的方法另外包含將一量的一種抗癌治療藥劑或緩和劑投予該哺乳動物，前述的量共同有效於治療前述異常細胞生長。在有些此類具體實施例中，一或多種的抗癌治療藥劑選自下列所組成組群：抗腫瘤藥劑、抗血管生成藥劑、細胞傳訊抑制劑與抗增生藥劑，前述的量共同有效於治療前述異常細胞生長。
在其他具體實施例中，本案中描述的用途包含本案中描述的式中的一者所示之化合物或其藥學上可接受之鹽和一或多種的選自抗腫瘤藥劑、抗血管生成藥劑、細胞傳訊抑制劑與抗增生藥劑的藥物併用。
在有些具體實施例中，本案中描述的藥劑適合和一或多種的選自抗腫瘤藥劑、抗血管生成藥劑、細胞傳訊抑制 劑與抗增生藥劑的藥物併用。
本案中描述的本發明之化合物的具體實施例中的每一者可和本案中描述的本發明之化合物的一或多個其他具體實施例合併(該合併彼此不矛盾)。此外，描述本發明的具體實施例中的每一者的範圍設想包含本發明之化合物的藥學上可接受之鹽在內。因此該用詞「或其藥學上可接受之鹽」隱含在本案中描述的全部化合物的說明中。
圖1：實施例1的X射線結晶構造說明實施例1之化合物的一種R組態絕對組態。
本發明可由引用後面的本發明之合宜的具體實施例與其實施例的詳細描述被更容易理解。請理解：本案中所用的術語只為描述特異的具體實施例而不希望加以限制。另外請理解：本案中所用的術語被賦予其在有關技藝中眾所周知的意思，除非在本案中特異地定義。
本案中所用的單數型「一種(a)」、「一種(an)」與「該(the)」除非另外指出否則包括複數的引用。例如，「一種」取代基包括一或多種的取代基。
「烷基」涉及飽和單價脂族烴基團，其包括具有指定數目的碳原子的直鏈與支鏈基團。烷基取代基具代表性地含有1至20個碳原子(「C1 -C20 烷基」)，合宜地1至12 個碳原子(「C1 -C12 烷基」)，更合宜地1至8個碳原子(「C1 -C8 烷基」)，或1至6個碳原子(「C1 -C6 烷基」)，或1至4個碳原子(「C1 -C4 烷基」)。烷基實例包括：甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、三級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、正己基、正庚基、正辛基等。烷基可經取代或未取代。特別地，烷基可經一或多個鹵素基團(取決於存在於該烷基部分的氫原子總數)取代，除非另外具體指定。因此C1 -C4 烷基包括鹵烷基，例如三氟甲基或二氟乙基(即CF3 與-CH2 CHF2 )。
本案中所用的「C1 -C6 烷基」代表含有1、2、3、4、5或6個碳原子的直鏈或支鏈基團。這也適用於帶有取代基或以其他基團(例如O-(C1 -C6 )烷基)的取代基形式存在的情形。合適的C1 -C6 烷基實例是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基、正戊基、二級戊基、新戊基、正己基、二級己基等。合適的O-(C1 -C6 )烷基實例是甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、二級丁氧基、三級丁氧基、正戊氧基、新戊氧基、己氧基等。
本案中描述的任意經取代的烷基可經一或多個取代基取代，該取代基被獨立地選定，除非另外指出。取代基總數可等於在該烷基部分上的氫原子總數，只要此取代在化學上合理。任意經取代的烷基具代表性地含有1至6個任意的取代基，有時1至5個任意的取代基，合宜地1至4個任意的取代基，或更合宜地1至3個任意的取代基。
適合烷基的任意的取代基包括(但不限於)：C3 -C8 環烷基、3至12員雜環基、C6 -C12 芳基與5至12員雜芳基、鹵素、=O(酮基)、=S(硫基thiono)、=N-CN、=N-ORX 、=NRX 、-CN、-C(O)Rx 、-CO2 Rx 、-C(O)NRx Ry 、-SRx 、-SORx 、-SO2 Rx 、-SO2 NRx Ry 、-NO2 、-NRx Ry 、-NRx C(O)Ry 、-NRx C(O)NRx Ry 、-NRx C(O)ORx 、-NRx SO2 Ry 、-NRx SO2 NRx Ry 、-ORx 、-OC(O)Rx 與-OC(O)NRx Ry ；其中各個Rx 與Ry 獨立地是H、C1 -C8 烷基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C8 環烷基、3至12員雜環基、C6 -C12 芳基或5至12員雜芳基，或Rx 與Ry 可和所連接之N原子一起形成3至12員雜環基或5至12員雜芳基，每一者任意含有1、2或3個選自O、N與S的另外的雜原子；各個Rx 與Ry 任意經1至3個獨立地選自下列所組成組群的取代基取代：鹵素、=O、=S、=N-CN、=N-OR'、=NR'、-CN、-C(O)R'、-CO2 R'、-C(O)NR'2 、-SR'、-SOR'、-SO2 R'、-SO2 NR'2 、-NO2 、-NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'C(O)NR'2 、-NR'C(O)OR'、-NR'SO2 R'、-NR'SO2 NR'2 、-OR'、-OC(O)R'與-OC(O)NR'2 ，其中各個R'獨立地是H、C1 -C8 烷基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C8 環烷基、3至12員雜環基、C6 -C12 芳基或C5 -C12 雜芳基；其中各個前述C3 -C8 環烷基、3至12員雜環基、C6 -C12 芳基與5至12員雜芳基如本案中另外定義地被取代。
具代表性的烷基上的取代基包括：鹵素、-OH、C1 -C4 烷氧基、-O-C6 -C12 芳基、-CN、=O、-COORx 、-OC(O)Rx 、-C(O)NRx Ry 、-NRx C(O)Ry 、-NRx Ry 、C3 -C8 環烷基、C6 -C12 芳基、5至12員雜芳基與3至12員雜環基；其中各個Rx 與Ry 獨立地是H或C1 -C4 烷基，或Rx 與Ry 可和所連接之N原子一起形成3至12員雜環或5至12員雜芳環，每一者任意含有1、2或3個選自O、N與S的另外的雜原子；其中各個前述C3 -C8 環烷基、C6 -C12 芳基、5至12員雜芳基與3至12員雜環基任意經1至3個獨立地選自下列所組成組群的取代基取代：鹵素、-OH、=O、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C6 烷基、-CN、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)與-N(C1 -C4 烷基)2 。
在有些具體實施例中，烷基任意經一或多個取代基(合宜地1至3個取代基)取代，此取代基獨立地選自下列所組成組群：鹵素、-OH、C1 -C4 烷氧基、-O-C6 -C12 芳基、-CN、=O、-COORx 、-OC(O)Rx 、-C(O)NRx Ry 、-NRx C(O)Ry 、-NRx Ry 、C3 -C8 環烷基、C6 -C12 芳基、5至12員雜芳基與3至12員雜環基；其中各個Rx 與Ry 獨立地是H或C1 -C4 烷基，或Rx 與Ry 可和所連接之N原子一起形成3至12員雜環或5至12員芳香雜環，每一者任意含有1、2或3個選自O、N與S的另外的雜原子；且各個前述C3 -C8 環烷基、C6 -C12 芳基、5至12員雜芳基與3至12員雜環基任意經1至3個獨立地選自下列所組成組群的取代基取代：鹵素、-OH、=O、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷 氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C6 烷基、-CN、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)與-N(C1 -C4 烷基)2 。
在其他具體實施例中，烷基任意經一或多個取代基(合宜地1至3個取代基)取代，此取代基獨立地選自下列所組成組群：鹵素、-OH、C1 -C4 烷氧基、-CN、-NRx Ry 、C3 -C8 環烷基、3至12員雜環基、C6 -C12 芳基與5至12員雜芳基；其中各個Rx 與Ry 獨立地是H或C1 -C4 烷基，或Rx 與Ry 可和所連接之N原子一起形成3至12員雜環或5至12員芳香雜環，每一者任意含有1、2或3個選自O、N與S的另外的雜原子；且其中各個前述環烷基、雜環基、芳基或雜芳基任意經1至3個獨立地選自下列所組成組群的取代基取代：鹵素、-OH、=O、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C6 烷基、-CN、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)與-N(C1 -C4 烷基)2 。
在某些情況下，經取代烷基可根據該取代基被特異地命名。例如，「鹵烷基」涉及經一或多個鹵素取代基取代的具有指定數目的碳原子的烷基，其具代表性地含有1至6個碳原子與1、2或3個鹵素原子(即「C1 -C6 鹵烷基」)。因此，C1 -C6 鹵烷基包括三氟甲基(-CF3 )與二氟甲基(-CF2 H)。
同樣地，「羥烷基」涉及經一或多個羥基取代基取代的具有指定數目的碳原子的烷基，其具代表性地含有1至6個碳原子與1、2或3個羥基(即「C1 -C6 羥烷基」)。因 此，C1 -C6 羥烷基包括羥甲基(-CH2 OH)與2-羥乙基(-CH2 CH2 OH)。
「烷氧基烷基」涉及經一或多個烷氧基取代基取代的具有指定數目的碳原子的烷基。烷氧基烷基具代表性地在該烷基部分含有1至6個碳原子並經1、2或3個C1 -C4 烷氧基取代基取代。烷氧基烷基在本案中有時被稱作是C1 -C4 烷氧基-C1 -C6 烷基。
「胺基烷基」涉及經一或多個經取代或未取代胺基(在本案中被另外定義)取代的具有指定數目的碳原子的烷基。胺基烷基在烷基部分具代表性地含有1至6個碳原子並經1、2或3個胺基取代基取代。因此，C1 -C6 胺基烷基包括(例如)胺甲基(-CH2 NH2 )、N,N-二甲胺-乙基(-CH2 CH2 N(CH3 )2 )、3-(N-環丙胺)丙基(-CH2 CH2 CH2 NH-c Pr)與N-吡咯啶乙基(-CH2 CH2 -N-吡咯啶基)。
「烯基」涉及本案中定義的烷基，其係由至少二個碳原子與至少一個碳-碳雙鍵組成。具代表性地，烯基具有2至20個碳原子(「C2 -C20 烯基」)，合宜地2至12個碳原子(「C2 -C12 烯基」)，更合宜地2至8個碳原子(「C2 -C8 烯基」)，或2至6個碳原子(「C2 -C6 烯基」)，或2至4個碳原子(「C2 -C4 烯基」)。具代表性實例包括(但不限於)：乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-、2-或3-丁烯基等。「C2 -C6 烯基」代表含有1至6個碳原子與至少一個介於二個sp2 混成碳原子之間的雙鍵的直鏈或支鏈基團。這也適用於其帶有取代基或以其他基團(例如O-(C1 -C6 )烯 基)的取代基形式存在的情形。合適的C1 -C6 烷基實例是正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、異丁烯基、正戊烯基、二級戊烯基、正己烯基、二級己烯基等。烯基可未取代或經本案中被描述成適合烷基的基團取代。
「炔基」涉及本案中定義的烷基，其係由至少二個碳原子與至少一個碳-碳參鍵組成。炔基具有2至20個碳原子(「C2 -C20 炔基」)，合宜地2至12個碳原子(「C2 -C12 炔基」)，更合宜地2至8個碳原子(「C2 -C8 炔基」)，或2至6個碳原子(「C2 -C6 炔基」)，或2至4個碳原子(「C2 -C4 炔基」)。具代表性實例包括(但不限於)：乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-、2-或3-丁炔基等。炔基可未取代或經本案中被描述成適合烷基的基團取代。「C2 -C6 炔基」代表含有1至6個碳原子與至少一個介於二個sp混成碳原子之間的參鍵的直鏈或支鏈基團。這也適用於其帶有取代基或以其他基團(例如O-(C1 -C6 )炔基)的取代基形式存在的情形。合適的C1 -C6 炔基實例是丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等。
本案中所用的「伸烷基」涉及可使二個其他基團鍵聯在一起的具有指定數目的碳原子的二價烴基。其有時涉及-(CH2 )n -，其中n是1至8且合宜地n是1至4。在指定的情形下，伸烷基也可經其他基團取代並可包括一或多個不飽和度(即伸烯基或伸炔基部分)或環。伸烷基的開放價不必位於該鏈的相對端。因此該術語「伸烷基」的範圍也包括-CH(Me)-與-C(Me)2 -，其是環狀基團(例如環丙-1,1- 二基)與不飽和基團(例如伸乙基(-CH=CH-)或伸丙基(-CH2 -CH=CH-))。在伸烷基被描述成任意經取代的情形，該取代基包括如本案所描述具代表性地存在於烷基上的取代基。
「伸雜烷基」涉及前面描述的伸烷基，其中伸烷基鏈的一或多個非相連碳原子經-N(R)-、-O-或-S(O)q -取代，其中R是H或C1 -C4 烷基且q是0至2。例如，該基團-O-(CH2 )1-4 -是「C2 -C5 」-伸雜烷基，其中對應的伸烷基的碳原子中的一者經O取代。
「烷氧基」涉及單價-O-烷基，其中烷基部分具有指定數目的碳原子。烷氧基具代表性地含有1至8個碳原子(「C1 -C8 烷氧基」)或1至6個碳原子(「C1 -C6 烷氧基」)或1至4個碳原子(「C1 -C4 烷氧基」)。例如，C1 -C4 烷氧基包括-OCH3 、-OCH2 CH3 、-OCH(CH3 )2 、-OC(CH3 )3 等。在本案中此類烷氧基也可被稱作甲氧基、乙氧基、異丙氧基、三級丁氧基等。烷氧基可未取代或在烷基部分上經在本案中被描述成適合烷基的基團取代。特別地，烷氧基可經一或多個鹵素基團(多達存在於該烷基部分的氫原子總數)取代。因此C1 -C4 烷氧基包括鹵烷氧基，例如三氟甲氧基與2,2-二氟乙氧基(即-OCF3 與-OCH2 CHF2 )。
同樣地，「硫烷氧基」涉及單價-S-烷基，其中烷基部分具有指定數目的碳原子並在烷基部分上可任意經在本案中被描述成適合烷基的基團取代。例如C1 -C4 硫烷氧基包括-SCH3 與-SCH2 CH3 。
「鹵素(halogen)」或「鹵素(halo)」涉及氟、氯、溴與碘(F、Cl、Br、I)。合宜地，鹵素涉及氟或氯(F或Cl)。
「雜芳基(heteroaryl)」或「芳香雜環基(heteroaromatic)」涉及單環或稠合雙環或多環系統，其具有眾所周知的芳香性特性(含有指定數目的環上原子並包括至少一個的選自N、O與S的雜原子作為芳香環內的環成員)。雜原子內含物讓5員環與6員環有芳香性。具代表性地，雜芳基含有5至20個環上原子(「5至20員雜芳基」)，合宜地5至14個環上原子(「5至14員雜芳基」)，更合宜地5至12個環上原子(「5至12員雜芳基」)，或5至6個環上原子(「5至6員雜芳基」)。雜芳環通過該芳香雜環的環上原子和該基礎分子結合得以保持芳香性。因此6員雜芳環可透過環中的碳原子和該基礎分子結合，而5員雜芳環可透過環中的碳原子或氮原子和該基礎分子結合。該雜芳基可未取代或如本案中另外描述地經取代。本案中所用的「5至6員雜芳基」涉及5或6個環上原子的單環基團，其含有1、2或3個選自N、O與S的環上雜原子，其餘的環上原子是C並具有完全共軛π電子系統。5或6員雜芳基的相鄰環上原子上的取代基可結合成任意經一或多個例如酮基、C1 -C6 烷基、羥基、胺基與鹵素的取代基取代的稠合5或6員碳環，或含有1、2或3個選自N、O與S(O)p (其中p是0、1或2)的環上雜原子的稠合5或6員雜環，其任意經一或多個例如酮基、C1 -C6 烷基、羥基、 胺基與鹵素的取代基取代。藥學上可接受之雜芳基是在下列情形足夠安定的雜芳基：和本發明之化合物結合、被配製成藥學組成物且隨後被投予需要的患者。
含有1、2或3個獨立地選自O、N與S的雜原子的5員雜芳環實例包括：吡咯基、噻吩基、呋喃基、吡唑基、咪唑基、唑基、異唑基、噻唑基、異噻唑基、三唑基、四唑基、二唑基與噻二唑基。合宜的6員雜芳環含有1或2個氮原子。6員雜芳基實例是吡啶基、嗒基、嘧啶基與吡基。稠合雜芳環實例包括：苯並呋喃、苯並噻吩、吲哚、苯並咪唑、吲唑、喹啉、異喹啉、嘌呤、三、萘啶與咔唑。
具代表性的單環雜芳基實例包括(但不限於)：
具有形成稠合雜環或碳環的相鄰環上原子的6員雜芳基實例包括(但不限於)：
稠環雜芳基的例證性實例包括(但不限於)：
在本案中可將「雜脂環的」、「雜環基」或「雜環的」交替用於涉及含有指定數目的環上原子並包括至少一個的選自N、O與S的雜原子作為環成員的非芳香性飽和或部份不飽和環系統，其中該雜環通過環上原子(可能是C或N)和該基礎分子結合。雜脂環可和一或多種其他的雜脂環或碳環稠合，該稠環可能是飽和的、部份不飽和的或芳香性的環。合宜地，雜脂環含有1至4個的選自N、O與S的雜原子，更合宜地1至2個環上雜原子作為環成員，條件是此類雜脂環不含有二個相連的氧原子。雜脂環基可未取代或經本案中被描述成適合烷基、芳基或雜芳基的基團取代。此外，環中的氮原子可任意經適合胺的基團(例如烷基、醯基、胺甲醯基、磺醯基取代基等)取代，且環中的硫原子可任意經1或2個酮基(即S(O)p ，其中p是0、1或2)取代。合宜的雜脂環基包括根據本案中定義的3至12員雜脂環基。本案中所用的「3至12員雜脂環基」涉及具有3至12個環上原子的單環或雙環基團，其中1、2、3或4個環上原子是選自N、O與S(O)p (其中p是 0、1、2)的雜原子，其餘的環上原子是C。該環也可具有一或多個雙鍵。然而，該環不具有完全共軛π電子系統。二個環中的碳原子上的取代基可結合成5或6員橋環，其是碳環或含有1、2或3個選自N、O與S(O)p (其中p是0、1或2)的環上雜原子的雜脂環。該雜脂環基團任意經酮基、羥基、胺基、C1 -C6 烷基等取代。
合適的部份不飽和雜脂環基團實例包括(但不限於)：
合適的飽和雜脂環基團實例包括(但不限於)：
在常見的具體實施例中，雜脂環基團含有3至12個環成員(包括碳與非碳雜原子)，合宜地4至6個環成員。在某些合宜的具體實施例中，含有3至12員的雜脂環基團的取代基選自：氮雜環丁烷環、吡咯啶環、哌啶環、哌環、嗎啉環與硫嗎啉環，每一者可任意經取代，只要此類取代在化學上合理。
請理解通常不超過二個N、O或S原子相繼結合，但在酮基和N或S結合成硝基或磺醯基的情形或在某些芳香雜環(例如三、三唑、四唑、二唑、噻二唑等)的情 形例外。
該術語「雜環烷基」可用於描述透過指定長度的伸烷基連接基團和該基礎分子結合的指定大小的雜環基。具代表性地，此類基團含有通過C1 -C4 伸烷基連接基團和該基礎分子結合的任意經取代3至12員雜環。在指定的情形下，此類基團可在該伸烷基部分上任意經本案中被描述成適合烷基的基團取代並可在該雜環部分上任意經本案中被描述成適合雜環的基團取代。
本案中所用的「C6 -C12 芳基」涉及具有完全共軛π電子系統的6至12個碳原子的全碳單環或稠環多環基團。芳基實例是苯基與萘基。該芳基可經取代或未取代。C6 -C12 芳基的相鄰環中的碳原子上的取代基可結合成任意經一或多個取代基(例如酮基、C1 -C6 烷基、羥基、胺基與鹵素)取代的5或6員碳環，或含有1、2或3個選自任意經一或多個取代基(例如酮基、C1 -C6 烷基、羥基、胺基與鹵素)取代的N、O與S(O)p (其中p是0、1或2)的環上雜原子的5或6員雜環。芳基實例包括(但不限於)苯基、聯苯基、萘基、蒽基、菲基、二氫茚基、茚基與四氫萘基。該芳基可未取代或如本案中另外描述地經取代。具有形成稠合的雜環或碳環的二個環中的碳原子的C6 -C10 芳基的另外的實例包括(但不限於)：
本案中被描述成任意經取代芳基、雜芳基與雜脂環基部分可經一或多個取代基取代，該取代基被獨立地選定，除非另外指出。取代基總數可等於在該芳基、雜芳基或雜環基部分的氫原子總數，只要此取代在化學上合理並在芳環與雜芳環的情形保持芳香性。任意經取代芳基、雜芳基或雜環基具代表性地含有1至5個任意的取代基，有時1至4個任意的取代基，合宜地1至3個任意的取代基，或更合宜地1至2個任意的取代基。
本案中所用的「伸芳基」涉及從芳香烴的核的二個碳原子中的每一者除去一個氫原子得到的二價基團。在常見的具體實施例中，該伸芳環是1,2-雙取代伸芳基或1,3-雙取代伸芳基。該伸芳基部分的芳環可在開放價位置任意經適合芳環的基團取代，只要此類取代被指定。合宜地，該伸芳環是C6 -C12 伸芳環，例如1,2-伸苯基或1,3-伸苯基部分。
同樣地，本案中所用的「伸雜芳基」涉及從芳香雜環的核的二個碳原子或氮原子中的每一者除去一個氫原子得到的二價基團。在常見的具體實施例中，該伸雜芳環是1,2-雙取代伸雜芳基或1,3-雙取代伸雜芳基。該伸雜芳基部分的雜芳環可任意經適合雜芳環的基團取代，只要此類 取代被指定。合宜地，該伸雜芳環是5至12員伸雜芳環，更合宜地5至6員伸雜芳環，每一者可任意經取代。
適合芳基、雜芳基與雜脂環的任意的取代基包括(但不限於)：C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C8 環烷基、3至12員雜環基、C6 -C12 芳基或5至12員雜芳基；與鹵素、=O、-CN、-C(O)Rx 、-CO2 Rx 、-C(O)NRx Ry 、-SRx 、-SORx 、-SO2 Rx 、-SO2 NRx Ry 、-NO2 、-NRx Ry 、-NRx C(O)Ry 、-NRx C(O)NRx Ry 、-NRx C(O)ORx 、-NRx SO2 Ry 、-NRx SO2 NRx Ry 、-ORx 、-OC(O)Rx 與-OC(O)NRx Ry ；其中各個Rx 與Ry 獨立地是H、C1 -C8 烷基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C8 環烷基、3至12員雜環基、C6 -C12 芳基或5至12員雜芳基，或Rx 與Ry 可和所連接之N原子一起形成3至12員雜環基或5至12員雜芳基，每一者任意含有1、2或3個選自O、N與S的另外的雜原子；各個Rx 與Ry 任意經1至3個獨立地選自下列所組成組群的取代基取代：鹵素、=O、=S、=N-CN、=N-OR'、=NR'、-CN、-C(O)R'、-CO2 R'、-C(O)NR'2 、-SR'、-SOR'、-SO2 R'、-SO2 NR'2 、-NO2 、-NR'2 、-NR'C(O)R'、-NR'C(O)NR'2 、-NR'C(O)OR'、-NR'SO2 R'、-NR'SO2 NR'2 、-OR'、-OC(O)R'與-OC(O)NR'2 ，其中各個R'獨立地是H、C1 -C8 烷基、C1 -C8 醯基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C8 環烷基、3至12員雜環基、C6 -C12 芳基或5至12員雜芳基；且各個前述C1 -C8 烷基、C2 -C8 烯基、C2 -C8 炔基、C3 -C8 環烷基、3至12 員雜環基、C6 -C12 芳基與5至12員雜芳基如本案中另外定義地任意經取代。
在具代表性的具體實施例中，在芳基、雜芳基與雜脂環上的任意的取代包括一或多個取代基，合宜地1至3個取代基，其獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C8 烷基、-OH、C1 -C8 烷氧基、-CN、=O、-C(O)Rx 、-COORx 、-OC(O)Rx 、-C(O)NRx Ry 、-NRx C(O)Ry 、-SRx 、-SORx 、-SO2 Rx 、-SO2 NRx Ry 、-NO2 、-NRx Ry 、-NRx C(O)Ry 、-NRx C(O)NRx Ry 、-NRx C(O)ORy 、-NRx SO2 Ry 、-NRx SO2 NRx Ry 、-OC(O)Rx 、-OC(O)NRx Ry 、C3 -C8 環烷基、3至12員雜環基、C6 -C12 芳基、5至12員雜芳基、-O-(C3 -C8 環烷基)、-O-(3至12員雜環基)、-O-(C6 -C12 芳基)與-O-(5至12員雜芳基)；其中各個Rx 與Ry 獨立地是H或C1 -C4 烷基，或Rx 與Ry 可和所連接之N原子一起形成3至12員雜環基或5至12員雜芳基，每一者任意含有1、2或3個選自O、N與S的另外的雜原子；且其中被描述成一種任意的取代基或身為Rx 或Ry 的一部份的各個前述C1 -C8 烷基、C1 -C8 烷氧基、C3 -C8 環烷基、3至12員雜環基、C6 -C12 芳基、5至12員雜芳基、-O-(C3 -C8 環烷基)、-O-(3至12員雜環基)、-O-(C6 -C12 芳基)與-O-(5至12員雜芳基)任意經1至3個獨立地選自下列所組成組群的取代基取代：鹵素、-OH、=O、C1 -C4 烷基、C1 -C4 烷氧基、C1 -C6 鹵烷基、C1 -C6 羥烷基、C1 -C4 烷氧基-C1 -C6 烷基、-CN、-NH2 、-NH(C1 -C4 烷基)、-N(C1 -C4 烷基)2 與N- 吡咯啶基。
「環烷基」涉及含有指定數目的碳原子的非芳香性飽和或部份不飽和碳環系統，其可能是單環、橋聯或稠合的雙環或多環系統，其通過該環烷基環的碳原子和該基礎分子結合。具代表性地，本發明之環烷基含有3至12個碳原子(「C3 -C12 環烷基」)，合宜地3至8個碳原子(「C3 -C8 環烷基」)。具代表性實例包括(例如)：環丙烷、環丁烷、環戊烷、環戊烯、環己烷、環己烯、環己二烯、環庚烷、環庚三烯、金剛烷等。環烷基可未取代或經本案中被描述成適合烷基的基團取代。本案中所用的「C3 -C6 環烷基」涉及3至6個碳原子的全碳單環或稠環多環基團。
「環烷基烷基」可用於描述環烷基環(具代表性的C3 -C8 環烷基)，其透過伸烷基連接基團(具代表性的C1 -C4 伸烷基)和該基礎分子結合。按照在該碳環與連接基團中的碳原子總數來描述環烷基烷基，其具代表性地含有4至12個碳原子(「C4 -C12 環烷基烷基」)。因此環丙基甲基是C4 -環烷基烷基以及環己基乙基是C8 -環烷基烷基。環烷基烷基可未取代或在該環烷基與/或伸烷基部分上經本案中被描述成適合烷基的基團取代。
「芳烷基」涉及如本案中描述的芳基，其透過伸烷基或類似的連接基團和該基礎分子結合。按照在該環與連接基團中的碳原子總數來描述芳烷基。因此苯甲基是C7 -芳烷基以及苯乙基是C8 -芳烷基。具代表性地，芳烷基含有7至16個碳原子(「C7 -C16 芳烷基」)，其中該芳基部分含 有6至12個碳原子且該伸烷基部分含有1至4個碳原子。此類基團也可被表示成-C1 -C4 伸烷基-C6 -C12 芳基。
「雜芳烷基」涉及前述的雜芳基，其通過伸烷基連接基團和該基礎分子結合，並在該芳香部分的至少一個環上原子是選自N、O與S的雜原子方面不同於「芳烷基」。在本案中有時根據該環與所結合的連接基團(不考慮取代基)中的非氫原子(即C、N、S與O原子)總數來描述雜芳烷基。因此(例如)可將吡啶基甲基稱作「C7 」-雜芳烷基。具代表性地，未取代雜芳烷基含有6至20個非氫原子(包括C、N、S與O原子)，其中該雜芳基部分具代表性地含有5至12個原子且該伸烷基部分具代表性地含有1至4個碳原子。此類基團也可被表示成-C1 -C4 伸烷基-5至12員雜芳基。
同樣地，「芳烷氧基」與「雜芳烷氧基」涉及芳基與雜芳基，其通過伸雜烷基連接基團(即-O-伸烷基-)和該基礎分子結合，其中根據該環與所結合的連接基團中的非氫原子(即C、N、S與O原子)總數來描述該基團。因此將-O-CH2 -苯基與-O-CH2 -吡啶基分別稱作C8 -芳烷氧基與C8 -雜芳烷氧基。
在將芳烷基、芳烷氧基、雜芳烷基或雜芳烷氧基描述成任意經取代的情形，該取代基可能位於該基團的二價連接基團部分或位於該芳基或雜芳基部分。任意存在於該伸烷基或伸雜烷基部分的該取代基大體上是前述烷基或烷氧基的取代基，而任意存在於該芳基或雜芳基部分的該取代 基大體上是前述芳基或雜芳基的取代基。
「羥基」涉及-OH基團。
「醯氧基」涉及單價基團-OC(O)烷基，其中該烷基部分具有指定數目的碳原子(具代表性地C1 -C8 ，合宜地C1 -C6 或C1 -C4 )並可任意經適合烷基的基團取代。因此C1 -C4 醯氧基包括-OC(O)C1 -C4 烷基取代基，例如-OC(O)CH3 。
「醯基胺基」涉及單價基團-NHC(O)烷基或-NRC(O)烷基，其中該烷基部分具有指定數目的碳原子(具代表性地C1 -C8 ，合宜地C1 -C6 或C1 -C4 )並可任意經適合烷基的基團取代。因此C1 -C4 醯基胺基包括-NHC(O)C1 -C4 烷基取代基，例如-NHC(O)CH3 。
「芳氧基」或「雜芳氧基」涉及任意經取代-O-芳基或-O-雜芳基，其中芳基與雜芳基如在本案中被另外定義者。
「芳胺基」或「雜芳胺基」涉及任意經取代-NH-芳基、-NR-芳基、-NH-雜芳基或-NR-雜芳基，其中芳基與雜芳基如在本案中被另外定義者且R代表適合胺的取代基，例如烷基、醯基、胺甲醯基或磺醯基等。
「氰基」涉及-C≡N基團。
「未取代胺基」涉及-NH2 基團。在胺基被描述成經取代或任意經取代的情形，該術語包括-NRx Ry 所示之基團，在Rx 與Ry 中的每一者獨立地是H、烷基、烯基、炔基、環烷基、雜環基、醯基、硫醯基、芳基、雜芳基、環烷基烷基、芳烷基或雜芳烷基，每一者具有指定數目的原 子並如本案中描述地任意經取代。例如，「烷胺基」涉及-NRx Ry 基團，其中Rx 與Ry 中的一者是烷基部分且另一者是H，「二烷胺基」涉及-NRx Ry ，其中Rx 與Ry 皆是烷基部分，其中該烷基部分具有指定數目的碳原子(例如-NH-C1 -C4 烷基或-N(C1 -C4 烷基)2 )。具代表性地，胺上的烷基取代基含有1至8個碳原子，合宜地1至6個碳原子，或更合宜地1至4個碳原子。該術語也包括Rx 與Ry 和所連接之N原子一起形成3至12員雜環基或5至12員雜芳環的型，每一者可如本案中的雜環基或雜芳環描述地任意經取代，且其可含有1至3個選自N、O與S的另外的雜原子作為環成員，條件是此類環不含有二個相連的氧原子。
「任意的」或「任意地」表示後面描述的事件或情況可能發生但不必發生，且該描述包括該事件或情況發生的實例以及該事件或情況不發生的實例。
該術語「任意經取代的」與「經取代的或未取代的」可被交替地用於指明被描述的該特定基團可能沒有非氫取代基(即未取代的)，或該基團可能有一或多個非氫取代基(即經取代的)。如果沒有另外具體指定，可能存在的取代基總數等於存在於被描述的未取代的基團的氫原子總數，只要此類取代在化學上合理。在任意的取代基通過雙鍵(例如酮基(=O)取代基)結合的情形，該基團佔據二個有效價，因此可能被包含的其他取代基總數減少2個。在任意的取代基獨立地選自一系列的替代品的情形，該選定的基 團可能相同或不同。
「藥學組成物」涉及作為有效成分的本案中描述的化合物中的一或多種或其藥學上可接受之鹽、溶劑化物、水合物或前藥與至少一種的藥學上可接受之載體或賦形劑的混合物。藥學組成物的目的是促進將化合物投予哺乳動物。
一方面，本發明提出藥學組成物，其含有本案中描述的式中的一者所示之化合物或其藥學上可接受之鹽與藥學上可接受之載體或賦形劑。在有些具體實施例中，該藥學組成物含有二或多種藥學上可接受之載體與/或賦形劑。
在有些具體實施例中，該藥學組成物另外包含至少一種的另外的抗癌治療藥劑或緩和劑。在有些此類具體實施例中，該至少一種的另外的藥品或藥劑是如後面描述的抗癌藥劑。在有些此類具體實施例中，該組合提供累加的、大於累加的或增效的抗癌效果。在有些此類具體實施例中，該一或多種的另外的抗癌治療藥劑選自下列所組成組群：抗腫瘤藥劑、抗血管生成藥劑、細胞傳訊抑制劑與抗增生藥劑。
一方面，本發明提出治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，其包含將有效治療量的本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽投予該哺乳動物。
另一方面，本發明提出治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，其包含將一量的本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽合併一量的抗腫瘤藥劑投予該哺乳動物，前述的量 共同有效於治療前述異常細胞生長。在有些具體實施例中，該抗腫瘤藥劑選自下列所組成組群：有絲分裂抑制劑、烷化劑、代謝拮抗物、插入抗生素、生長因子抑制劑、放射線、細胞週期抑制劑、酶、拓樸異構酶抑制劑、生物回應調節劑、抗體、細胞毒性藥物、抗激素藥與抗雄激素藥。
在本案中提出之方法的常見的具體實施例中，該異常細胞生長是癌症。在有些具體實施例中，本案中提出之方法導致下列效應中的一或多者：(1)抑制癌細胞增生；(2)抑制癌細胞侵襲；(3)誘發癌細胞死亡；(4)抑制癌細胞轉移或(5)抑制血管生成。
另一方面，本發明提出治療哺乳動物的由ALK所媒介或由EML4-ALK融合蛋白所媒介的病症的方法，其包含將有效治療前述病症的量的本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽投予該哺乳動物。在有些此類具體實施例中，該EML4-ALK融合蛋白具有至少一種的突變。
本案中所用的「哺乳動物」涉及人類或被歸類為哺乳動物的非人的動物。更特定地，該術語哺乳動物包括人類、家畜與耕畜、與研究用動物、動物園動物、體運動物與伴侶動物，例如家庭寵物與其他被馴養的動物，包括(但不限於)：牛、綿羊、雪貂、豬、馬、兔、山羊、犬、貓等。在常見的具體實施例中，該哺乳動物是人類。在有些具體實施例中，該術語「受試者」可被用來指人類。在有些其他的具體實施例中，該哺乳動物是犬或貓。
本發明特別關注的ALK融合蛋白是EML4-ALK的突變型。本發明特別關注能夠抑制該L1196M突變體EML4-ALK融合蛋白與該C1156Y突變體EML4-ALK融合蛋白的化合物。
本案中提出的化合物、組成物與方法可用於治療癌症，其包括(但不限於)：循環系統癌、呼吸道癌、胃腸系統癌、泌尿生殖系統癌、肝癌、骨癌、神經系統癌、生殖系統癌、血液系統癌、口腔癌、皮膚癌、腎上腺癌、其他組織(包括結締組織與軟組織)癌、腹膜後腔與腹膜癌、眼癌、眼球內黑色素癌、附器癌、乳癌、頭或/與頸癌、肛門部癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺與其他內分泌腺與相關結構癌、淋巴結繼發性與不明性惡性腫瘤、呼吸與消化系統的繼發性惡性腫瘤與其他部位的繼發性惡性腫瘤。
更專一地說，在本發明中被使用時癌實例包括選自下列的癌：肺癌，合宜地非小細胞肺癌(NSCLC)，淋巴癌，合宜地未分化大細胞淋巴癌，神經胚細胞癌或軟組織癌(例如炎性肌成纖維細胞癌)。
除非另外指出，在本案中本發明之化合物的全部引用包括其鹽類、溶劑化物類、水合物類與複合物類的引用與其鹽類之溶劑化物類、水合物類與複合物類(包括其多晶型物、立體異構物與同位素標誌的型式)的引用。
本發明之化合物可以藥學上可接受之鹽(例如本案中提出的式中的一者所示之化合物的酸式加成鹽與鹼式加成 鹽)形式存在。本案中所用的該術語「藥學上可接受之鹽」涉及保留母化合物的生物有效性與特性的鹽類。除非另外指出，本案中所用的該用詞「藥學上可接受之鹽」包括可能存在於本案中揭露的式所示之化合物中的酸性基團或鹼性基團的鹽類。
例如，鹼性的本發明之化合物能夠和各種無機酸類與有機酸類形成各式各樣的鹽類。儘管對投予哺乳動物而言此類鹽類必須是藥學上可接受的，實際上最初經常需要從該反應混合物離析出藥學上不可接受之鹽的本發明之化合物，然後用鹼性試劑處理讓該藥學上不可接受之鹽簡單地轉變回游離鹼化合物，然後讓該游離鹼轉變為藥學上可接受之酸式加成鹽。由在水性溶劑介質或在合適的有機溶劑(例如甲醇或乙醇)中用幾乎等量的所選定無機酸或有機酸處理該鹼性化合物可製得鹼性的本發明之化合物的酸式加成鹽。讓該溶劑蒸發後得到期望的固體鹽。取合適的無機酸或有機酸加入該溶液中也可以讓期望的酸式鹽從該游離鹼之有機溶劑的溶液中沉澱出。
該酸可用於製得此類鹼性化合物的無毒藥學上可接受之酸式加成鹽，即含有藥理學上可接受之陰離子的鹽類，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異菸鹼酸鹽、乙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、檸檬酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、丁二酸鹽、順丁烯二酸鹽、龍膽酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡萄糖酸鹽、葡萄糖醛 酸鹽、蔗糖酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、麩胺酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽與雙羥萘酸鹽[即1,1’ -伸甲-雙(2-羥-3-萘甲酸鹽)]。
鹽類實例包括(但不限於)：乙酸鹽、丙烯酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽(例如氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥苯甲酸鹽與甲氧基苯甲酸鹽)、碳酸氫鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸氫鹽、酒石酸氫鹽、硼酸鹽、溴化物、丁炔-1,4-二酸鹽、乙二胺四乙酸鈣、樟腦磺酸鹽、碳酸鹽、氯化物、己酸鹽、辛酸鹽、棒酸鹽、檸檬酸鹽、癸酸鹽、二鹽酸鹽、磷酸二氫鹽、乙二胺四乙酸鹽、edislyate、丙酸酯十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、乙基丁二酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、羥乙醯基對胺苯胂酸鹽、庚酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、己基間苯二酚酸鹽、哈胺鹽、氫溴酸鹽、鹽酸鹽、γ-羥基丁酸鹽、碘化物、異丁酸鹽、異硫磺酸鹽、乳酸鹽、乳糖醛酸鹽、十二烷酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、羥苯乙酸鹽、甲磺酸鹽、偏磷酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、磷酸氫鹽、黏酸鹽、萘磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、乙二酸鹽、雙羥萘酸鹽(embonate)、十六烷酸鹽、泛酸鹽、苯乙酸鹽、苯丁酸鹽、苯丙酸鹽、苯二甲酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、丙磺酸鹽、丙酸鹽、丙炔酸鹽、焦磷酸鹽、焦硫酸鹽、水楊酸鹽、硬脂酸鹽、次乙酸鹽、辛二酸鹽、丁二酸鹽、硫酸鹽、磺酸鹽、亞硫酸 鹽、單寧酸鹽、酒石酸鹽、8-氯茶鹼鹽、甲苯磺酸鹽、triethiodode與戊酸鹽。
合適的鹽類之例證性實例包括：起源於胺基酸(例如甘胺酸與精胺酸)、氨、一級胺、二級胺與三級胺、環胺(例如哌啶、嗎啉與哌)的有機鹽類，以及起源於鈉、鈣、鉀、鎂、錳、鐵、銅、鋅、鋁與鋰的無機鹽類。
包含鹼性部分(例如胺基)的本發明之化合物除了和前面提及的酸類以外還可和各種胺基酸形成藥學上可接受之鹽。
酸性的本發明之化合物能夠和各種藥理學上可接受之陽離子形成鹼式鹽。此類鹽實例包括鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽，特別是鈉鹽與鉀鹽。由慣用的技術製得這些鹽類全部。被用作為試劑以製得本發明的藥學上可接受之鹼式鹽的化學鹼是和酸性的本發明之化合物形成無毒鹼式鹽的化學鹼。由任何合適的方法可製得這些鹽類，例如用無機鹼或有機鹼(例如一級胺、二級胺或三級胺)、鹼金屬氫氧化物或鹼土金屬氫氧化物等處理該游離酸。也可由下列製得這些鹽類：用含有期望的藥理學上可接受之陽離子的水溶液處理對應的酸性化合物，然後合宜地在減壓下讓所得溶液蒸發至乾。或者，也可由下列製得這些鹽類：把酸性化合物之低碳數烷醇溶液與期望的鹼金屬烷氧化物一起混合，然後以先前的方式讓所得溶液蒸發至乾。在任一情形下，合宜地用化學計量的試劑以便確保反應完全與最大產率的期望的最終產物。
可被用作為試劑以製得酸性的本發明之化合物的藥學上可接受之鹼式鹽的化學鹼是和本發明之化合物形成無毒鹼式鹽的化學鹼。這類無毒鹼式鹽包括(但不限於)起源於下列的無毒鹼式鹽：藥理學上可接受之陽離子，例如鹼金屬陽離子(例如鉀與鈉)與鹼土金屬陽離子(例如鈣與鎂)、銨或水溶性胺加成鹽(例如N-甲基葡萄糖胺(meglumine))、低碳數烷醇銨與其他的藥學上可接受之有機胺的鹼式鹽。
也可能形成酸與鹼的半鹽，例如半硫酸鹽與半鈣鹽。
對於合適鹽類的觀點請參見Stahl and Wermuth發表的「Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties,Selection,and Use」(Wiley-VCH,Weinheim,Germany,2002)。
根據本領域的技術人員所熟悉的方法可製得本發明之鹽類。可視情況由把該化合物之溶液與期望的酸或鹼一起混合很快地製得本發明之化合物的藥學上可接受之鹽。該鹽可能從溶液沉澱出並由過濾收集得到或可能讓溶劑蒸發而回收得到。該鹽的電離度可能從完全電離到幾乎不電離不等。
本領域的技術人員會理解用化學計量上過量的合適的酸處理可讓具有鹼性官能性的游離鹼形式的本發明之化合物轉變成酸式加成鹽。具代表性地在水性溶劑存在下及在大約0℃與100℃之間用化學計量上過量的合適的鹼(例如碳酸鉀或氫氧化鈉)處理可讓本發明之化合物的酸式加成 鹽再轉變成對應的游離鹼。由慣用的方式(例如用有機溶劑萃取)可離析出該游離鹼形式。此外，利用該鹽類的不同溶解度、該酸的揮發度或酸度或用合適裝料的離子交換樹脂處理可交換本發明之化合物的酸式加成鹽。例如，本發明之化合物的鹽與輕微化學計量上過量的pK比該起始的鹽的酸組分低的酸反應可能影響該交換。具代表性地此轉變在大約0℃到被用作為該步驟用的介質的溶劑的沸點之間的溫度進行。具代表性地鹼式加成鹽通過游離鹼形式的中間性使得類似的交換成為可能。
由下列方法中的一或多者可製得本發明之化合物的藥學上可接受之鹽：(i)讓本發明之化合物與期望的酸或鹼反應；(ii)藉由從本發明之化合物的合適的先質除去酸不安定保護基或鹼不安定保護基的保護基，或用期望的酸或鹼讓合適的環先質(例如內酯或內醯胺)開環；或(iii)藉由和合適的酸或鹼反應或利用合適的離子交換管柱讓本發明之化合物的一種鹽轉變成另一種鹽。
具代表性地三種反應全部在溶液中進行。所得鹽可能沉澱出並由過濾收集得到或可能讓該溶劑蒸發而回收得到。所得鹽的電離度可能從完全電離到幾乎不電離不等。
本發明之化合物可能以非溶劑化與溶劑化形式存在。在該溶劑或水被牢固地結合時，該複合物會具有定義明確的不受濕度支配的化學計量性。然而當在通道溶劑化物與吸濕性化合物內溶劑或水被弱結合時，該水/溶劑內容物 會受濕度與乾燥狀況支配。在此類情形下，非化學計量性會是基準。本案中用術語「溶劑化物」描述分子複合物，其包含本發明之化合物與一或多種藥學上可接受之溶劑分子(例如乙醇)。術語「水合物」在溶劑是水時被使用。本發明的藥學上可接受之溶劑化物包括結晶化的溶劑可經同位素取代(例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO)的水合物與溶劑化物。
本發明之範圍也包括複合物，例如籠形複合物、藥物-主體包合複合物，其中與前述溶劑化物相反地該藥物與主體是以化學計量的或非化學計量的量存在。本案也包括含有可能是二或多種化學計量的或非化學計量的量的有機與/或無機組分的藥物的複合物。所得複合物可以是電離、部份電離或非電離的。對於此類複合物的評論請參見Haleblian,J.Pharm.Sci.,1975,64(8)：1269-1288，以引用方式將其全部內容併入本文。
後面的本發明之化合物的全部引用包括其鹽類、溶劑化物類與複合物類的引用與其鹽類的溶劑化物類與複合物類的引用。
本發明之化合物包括前面所定義的本發明之化合物(包括其全部的多晶型物與晶體慣態)、後面所定義的本發明之化合物的前藥與異構物(包括旋光異構物、幾何異構物與互變異構物)與同位素標誌的本發明之化合物。
本發明也關於本案中提出的式所示之化合物的前藥。因此，本身可能沒有多少或沒有藥理活性的本發明之化合 物的某些衍生物在被投予患者時可以被(例如)水裂解轉變為本發明之化合物。此類衍生物被稱作「前藥」。前藥的用途的進一步的資訊可參見「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,Vol.14,ACS Symposium Series(T.Higuchi and W.Stella)與「Bioreversible Carriers in Drug Design」,Pergamon Press,1987(ed.E B Roche,American Pharmaceutical Association)，以引用方式將其全部內容併入本文。
由(例如)用本領域的技術人員所熟悉的「前驅分子片段」的某些部分替代存在於本發明之化合物中的合適的官能度可製得本發明之前藥，該前驅分子片段之描述請參見(例如)H Bundgaard發表的「Design of Prodrugs」(Elsevier,1985)，以引用方式將其全部內容併入本文。
本發明之前藥的一些非限定的實例包括：(i)在該化合物含有羧酸官能度(-COOH)的情形，其之酯(例如，氫被(C1 -C8 )烷基取代)；(ii)在該化合物含有醇官能度(-OH)的情形，其之醚(例如，氫被(C1 -C6 )烷醯氧甲基取代)；且(iii)在該化合物含有一級胺基或二級胺基官能度(-NH2 或-NHR，其中R≠H)的情形，其之醯胺(例如，一或二個氫被合適的新陳代謝不安定基團(例如醯胺、胺甲酸根、脲、膦酸根、磺酸根等)取代)。
如前述實例與其他前藥型式的實例之取代基的另外的實例可參見前述的參考文獻。
最後，某些本發明之化合物本身可起其他的本發明之化合物的前藥的作用。
本發明之範圍也包含本發明之化合物的代謝產物，即在投予該藥物之後在體內形成的化合物。本發明之代謝產物的一些實例包括：(i)在本發明之化合物含有甲基的情形，其之羥甲基衍生物(-CH3 →-CH2 OH)；(ii)在本發明之化合物含有烷氧基的情形，其之羥基衍生物(-OR→-OH)；(iii)在本發明之化合物含有三級胺基的情形，其之二級胺基衍生物(-NR1 R2 →-NHR1 或-NHR2 )；(iv)在本發明之化合物含有二級胺基的情形，其之一級胺基衍生物(-NHR1 →-NH2 )；(v)在本發明之化合物含有苯基部分的情形，其之酚衍生物(-Ph→-PhOH)；以及(vi)在本發明之化合物含有醯胺基的情形，其之羧酸衍生物(-CONH2 →COOH)。
本案中提出的式所示之化合物可具有不對稱的碳原子。在本案中本發明之化合物的碳-碳鍵可用實線()、實線楔()或虛線楔()表示。用實線表示不對稱的碳原子的鍵旨在指出將碳原子的所有可能的立體異構物(例如特異鏡像異構物、外消旋混合物等)包括在內。用實線楔或虛線楔表示不對稱的碳原子的鍵旨在指出只包括所顯示的立體異構物。本發明之化合物可含有 多於一個的不對稱的碳原子。在那些化合物中，用實線表示不對稱的碳原子的鍵旨在指出將所有可能的立體異構物包括在內。例如，除非另外具體指定，吾人希望本發明之化合物可以鏡像異構物與非鏡像異構物形式或以外消旋物與其混合物形式存在。用實線表示本發明之化合物中的一或多個不對稱的碳原子的鍵並用實線楔或虛線楔表示本發明之化合物中的其餘的不對稱的碳原子的鍵旨在指出非鏡像異構物的混合物是存在的。
含有一或多個不對稱的碳原子的本發明之化合物可以二或多種立體異構物(例如外消旋物、鏡像異構物或非鏡像異構物)形式存在。本案中的式所示之化合物的立體異構物可包括本發明之化合物的順式異構物與反式異構物、旋光異構物(例如(R)與(S)鏡像異構物、非鏡像異構物、幾何異構物、旋轉異構物、限制構形異構物、構象異構物與互變異構物)(包括呈現多於一種的異構性的化合物)；和其混合物(例如外消旋物與非鏡像異構物對)。也包括酸式加成鹽或鹼式加成鹽，其中該抗衡離子是旋光性的(例如d-乳酸鹽或l-離胺酸鹽)或外消旋的(例如dl-酒石酸鹽或dl-精胺酸鹽)。
在任何外消旋物結晶化時，可能有二個不同型的結晶。第一型是前述的外消旋化合物(真外消旋物)，其中含有等莫耳量的二種鏡像異構物的一種均相型結晶被產生。第二型是外消旋混合物或晶團，其中等莫耳量的二型結晶(各種型含有一種鏡像異構物)被產生。
本發明之化合物可呈現互變異構性與結構異構性的現象。例如，本發明之化合物可以幾種互變異構型(包括烯醇型-亞胺型和酮-烯胺型)與幾何異構物與其混合物形式存在。本發明之化合物的範圍包括所有的此類互變異構型。在溶液中互變異構物以互變異構物組的混合物形式存在。在固態的情形，通常一種互變異構物佔優勢。即使一種互變異構物可能被描述，本發明還包括所提出的式所示之化合物的所有的互變異構物。
此外，有些本發明之化合物可形成限制構形異構物(例如經取代聯芳基)。由於分子的其餘部份與位於該單鍵兩端的取代基的立體相互作用不對稱之結果，限制構形異構物是在繞該分子內的單鍵轉動受阻或大幅減緩時出現的構象立體異構物。限制構形異構物的相互轉換足夠緩慢到容許在預定的條件下分離與離析。熱外消旋化的能量障壁可由形成手性軸的一或多個鍵的自由轉動的立體阻礙被測定。
在本發明之化合物含有烯基或伸烯基的情形，幾何順式/反式(或Z/E)異構物是可能的。順式/反式異構物可由本領域的技術人員所熟悉的慣用技術(例如層析與分級結晶)被離析出。
製備/離析個別鏡像異構物用的慣用技術包括源自合適的光學純先質的手性合成或用(例如)手性高效能液相層析(HPLC)離析外消旋物(或鹽或衍生物的外消旋物)。
另外，該外消旋物(或外消旋先質)可被合適的旋光性 化合物反應，該旋光性化合物例如醇或在該化合物含有酸性部分或鹼性部分的情形例如酸或鹼(例如酒石酸或1-苯乙胺)。所得非鏡像異構物混合物可由層析與/或分級結晶被離析出與利用本領域的技術人員所熟悉的方式把該非鏡像異構物中的一或二種轉變成對應的純鏡像異構物而離析出。
用層析可得到富鏡像異構物型的本發明之手性化合物(或其手性先質)，該層析具代表性地是HPLC，其在不對稱樹脂上使用由烴(具代表性地庚烷或己烷，含有從0到50%，具代表性地從2到20%的異丙醇)與從0到5%的烷胺(具代表性地0.1%二乙胺)組成的移動相。
由本領域的技術人員所熟悉的慣用技術可離析出立體異構物晶團，請參見(例如)E L Eliel發表的「Stereochemistry of Organic Compounds」(Wiley,New York,1994)，以引用方式將其全部內容併入本文。
本案中所用的「鏡像異構物純」描述以單一enentiomer形式存在並被鏡像異構過量(e.e.)表示的化合物。合宜地，在化合物以鏡像異構物形式存在的情形，該鏡像異構物是以多於或等於大約80%的鏡像異構過量，更合宜地以多於或等於大約90%的鏡像異構過量，更合宜地以多於或等於大約95%的鏡像異構過量，更合宜地以多於或等於大約98%的鏡像異構過量，最合宜地以多於或等於大約99%的鏡像異構過量形式存在。同樣地，本案中所用的「非鏡像異構物純」描述以非鏡像異構物形式存在並被 非鏡像異構過量(d.e.)表示的化合物。合宜地，在化合物以非鏡像異構物形式存在的情形，該非鏡像異構物是以多於或等於大約80%的非鏡像異構過量，更合宜地以多於或等於大約90%的非鏡像異構過量，更合宜地以多於或等於大約95%的非鏡像異構過量，更合宜地以多於或等於大約98%的非鏡像異構過量，最合宜地以多於或等於大約99%的非鏡像異構過量形式存在。
本發明也包括同位素標誌的化合物，該化合物和本案中提出的式中的一者所列舉者相同，但是一或多個原子被具有不同於自然中常發現的原子量或質量數的原子量或質量數的原子替換。
通常由本領域的技術人員所熟悉的慣用技術或由和本案中描述的工序類似的工序(用合適的同位素標誌的試劑來代替另外被用的無標誌的試劑)可製得本發明之同位素標誌的化合物。
可被併入本發明之化合物中的同位素實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟與氯的同位素，例如(但不限於)：2 H、3 H、13 C、14 C、15 N、18 O、17 O、31 P、32 P、35 S、18 F與36 Cl。某些本發明之同位素標誌的化合物(例如被併入放射性同位素(例如3 H與14 C)的化合物)可用於藥物與/或基質組織分佈分析。氚(即3 H)與碳14(即14 C)同位素因其易於製備與可檢測性特別適合。另外，被較重的同位素(例如氘，即2 H)取代可提供某些治療優勢(起因於較大的代謝安定性)，例如增加活體內半衰期或減少劑量需求， 因此在有些情況可能合宜。通常由進行在下列反應計畫與/或在實施例與製備例中所揭露的工序(以同位素標誌的試劑替代非同位素標誌的試劑)可製得本發明之同位素標誌的化合物。本發明的藥學上可接受之溶劑化物包括結晶化的溶劑可經同位素取代(例如D2 O、d6 -丙酮、d6 -DMSO)的溶劑化物。
藥用的本發明之化合物可以結晶或非晶型物產品或其混合物形式被投予。由例如沉澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥或蒸發乾燥的方法可得到例如實心塞、粉體或薄膜形式的藥用的本發明之化合物。為此目的可用微波乾燥或射頻乾燥。
治療法與用途
本發明進一步提出治療法與用途，其包含投予本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽單獨或合併其他治療藥劑或緩和劑。
一方面，本發明提出治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，其包含將有效治療量的本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽投予該哺乳動物。
另一方面，本發明提出治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，其包含將一量的一種本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽合併一量的抗腫瘤劑投予該哺乳動物，前述的量共同有效於治療前述異常細胞生長。在有些此類具體實施例中，該抗腫瘤藥劑選自下列所組成組群：有絲分裂抑 制劑、烷化劑、代謝拮抗物、插入抗生素、生長因子抑制劑、放射線、細胞週期抑制劑、酶、拓樸異構酶抑制劑、生物回應調節劑、抗體、細胞毒性藥物、抗激素藥與抗雄激素藥。
本發明之化合物包括本案中描述的式中的任一者(包括式(Φ)與(I)-(XXX))所示之化合物或其藥學上可接受之鹽。
另一方面，本發明提出治療哺乳動物的異常細胞生長的方法，其包含將有效治療異常細胞生長的量的本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽投予該哺乳動物。
另一方面，本發明提出抑制哺乳動物的癌細胞增生的方法，其包含將有效抑制細胞增生的量的本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽投予該哺乳動物。
另一方面，本發明提出抑制哺乳動物的癌細胞侵襲的方法，其包含將有效抑制細胞侵襲的量的本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽投予該哺乳動物。
另一方面，本發明提出誘發哺乳動物的癌細胞死亡的方法，其包含將有效誘發細胞死亡的量的本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽投予該哺乳動物。
另一方面，本發明提出誘發哺乳動物的細胞死亡的方法，其包含將有效治療量的本案中描述的式中的一者所示之化合物或其藥學上可接受之鹽投予該哺乳動物。
在本案中提出的方法的常見的具體實施例中，該異常細胞生長是癌症，其中前述癌症選自下列所組成組群：基 底細胞癌、神經管胚細胞癌、肝癌、橫紋肌肉癌、肺癌、骨癌、胰腺癌、皮膚癌、頭或頸癌、皮膚黑色素癌或眼球內黑色素癌、子宮癌、卵巢癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、結腸癌、乳癌、子宮癌、輸卵管癌、子宮內膜癌、子宮頸癌、陰道癌、陰門癌、霍奇金氏病、食道癌、小腸癌、內分泌系統癌、甲狀腺癌、副甲狀腺癌、腎上腺癌、軟組織肉癌、尿道癌、陰莖癌、前列腺癌、慢性或急性白血病、淋巴細胞性淋巴癌、膀胱癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)癌、原發性中樞神經系統淋巴癌、脊髓軸癌、腦幹神經膠質癌、腦垂腺腺癌或前述癌症中的一或多者的組合。
本發明之化合物、其藥學上可接受之鹽與/或其衍生型或組成物是有價值的藥物活性化合物，其適合於治療涉及ALK受體與/或ALK融合蛋白(例如EML4-ALK)或抑制ALK活性可獲益的許多的病症(特別是癌症)。
本發明另一方面係關於本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽、衍生型或組成物，其用作為藥劑，特別是用於治療抑制ALK與/或ALK融合蛋白(例如EML4-ALK)活性可獲益的疾病(例如癌症)。
本發明另一方面也關於本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽、衍生型或組成物於製造治療由ALK所媒介的疾病與/或病況(特別是前面列舉的疾病與/或病況)用的具有ALK抑制活性的藥物之用途。
本發明另一方面也關於本發明之化合物或其藥學上可 接受之鹽、衍生型或組成物於製造治療由EML4-ALK所媒介的疾病與/或病況(特別是前面列舉的疾病與/或病況)用的具有EML4-ALK抑制活性的藥物之用途。
本發明之化合物、其藥學上可接受之鹽與/或其衍生型或組成物是有價值的藥物活性化合物，其適合於治療疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛、炎性疼痛(包括(例如)骨關節炎疼痛、類風濕性關節炎疼痛)、內臟痛、傷害性疼痛(包括術後疼痛)、涉及內臟、胃腸道、顱腦結構、肌肉骨骼系統、脊椎、泌尿生殖系統、心血管系統與中樞神經系統的混合型疼痛(包括癌痛、背痛與顏面部疼痛)。
本發明另一方面係關於本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽、衍生型或組成物，其用作為藥劑，特別是用於治療疼痛，包括急性疼痛、慢性疼痛、神經病性疼痛、炎性疼痛(包括(例如)骨關節炎疼痛、類風濕性關節炎疼痛)、內臟痛、傷害性疼痛(包括術後疼痛)、涉及內臟、胃腸道、顱腦結構、肌肉骨骼系統、脊椎、泌尿生殖系統、心血管系統與中樞神經系統的混合型疼痛(包括癌痛、背痛與顏面部疼痛)。
本發明另一方面也關於本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽、衍生型或組成物於製造治療前面列舉的疾病與/或病況用的藥物之用途。
因此，本發明提出用有效治療量的本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽、衍生型或藥學組成物治療哺乳動物 (包括人類)的方法。更明確地，本發明提出治療哺乳動物(包括人類)的由ALK所媒介的癌症(特別是前面列舉的癌症)的方法，其包含將有效治療量的本發明之化合物、其藥學上可接受之鹽與/或衍生型或藥學組成物投予前述哺乳動物。
特別關注的本發明的另一具體實施例係關於治療需要此類治療的人類的肺癌的方法，其包含將一量的本發明之化合物合併一或多種(合宜地一至三種)選自下列所組成組群的抗癌藥劑投予前述人類：卡培他濱(capecitabine)、貝伐單抗(bevacizumab)、吉西他濱(gemcitabine)、剋癌易(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞二鈉(premetrexed disodium)、埃羅替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、長春瑞濱(vinorelbine)、伊立替康(irinotecan)、鬼臼乙叉甙(etoposide)、長春花鹼(vinblastine)與卡鉑(carboplatin)，其中該活性藥劑的量合併抗癌藥劑的量一起有效地治療肺癌。
合宜地，本發明之化合物是選擇性ALK抑制劑。合宜地，本發明之化合物是EML4-ALK突變體L1196M的選擇性抑制劑。合宜地，本發明之化合物是EML4-ALK突變體C1156Y的選擇性抑制劑。
本案中所用的術語「有效治療量」涉及被投予的化合物的量會讓被治療的病症的症狀中的一或多者在某種程度上減輕。關於癌症的治療，有效治療量涉及具有下列效果的量：(1)讓腫瘤大小減小，(2)抑制(即在某種程度上減 緩，合宜地終止)腫瘤轉移，(3)在某種程度上抑制(即在某種程度上減緩，合宜地終止)腫瘤生長或腫瘤侵襲和/或(4)在某種程度上緩解(或合宜地消除)和癌症有關連的一或多種病徵或症狀。
本案中所用的術語「治療(treating)」除非另外指出否則表示讓被治療的病症或病況或其一或多種症狀的進展反轉、緩和、抑制或加以預防。本案中所用的術語「治療(treatment)」除非另外指出否則涉及前面定義的「治療(treating)」的行為。該術語「治療(treating)」也包括哺乳動物的輔助治療與新輔助治療。
在本申請案中可交替地使用術語「異常細胞生長」與「過度增生性病症」。
本案中所用的「異常細胞生長」除非另外指出否則涉及和正常調節機制無關的細胞生長(例如喪失接觸抑制作用)。異常細胞生長可能是良性的(非癌的)或惡性的(癌的)。這包括下列的異常生長：(1)因表現ALK或ALK融合蛋白(例如EML4-ALK)而增生的腫瘤細胞(腫瘤)；(2)ALK或ALK融合蛋白存在的其他增生性疾病的良性細胞與惡性細胞；(3)因差異性ALK或ALK融合蛋白活化而增生的任何腫瘤以及(4)差異性ALK或ALK融合蛋白活化存在的其他增生性疾病的良性細胞與惡性細胞。
本案中所用的「癌症」涉及由異常細胞生長引起的任何惡性的與/或侵襲性的生長或腫瘤，其包括以形成腫瘤的細胞種類命名的固態腫瘤、血液癌、骨髓癌或淋巴系統 癌。固態腫瘤實例包括(但不限於)肉瘤與癌。血液癌實例包括(但不限於)白血病、淋巴癌與骨髓癌。該術語「癌症」包括(但不限於)身體特異部位發源的原發癌、已經開始蔓延到身體其他部位的轉移癌、在緩解後從原始的原發癌再發、和第二原發癌(患有與第二種癌症不同種類的第一種癌症病史的人的新的原發癌)。
本發明之化合物抑制ALK從而全部被更改以在治療上用作為哺乳動物(特別是人類)的抗增生藥劑(例如癌症)或抗腫瘤藥劑(例如有效抗固態腫瘤)。特別地，本發明之化合物可用於預防與治療各式各樣的人類過度增生性病症(包括惡性的與良性的異常細胞生長)。
本案中提出的化合物、組成物與方法可用於治療包括(但不限於)下列的癌症：循環系統，例如心臟(肉癌[血管肉癌、纖維肉癌、橫紋肌肉癌、脂肪肉癌]、黏液癌、橫紋肌癌、纖維癌、脂肪癌與畸胎癌)、縱隔膜與胸膜、和其他的胸腔內器官、血管瘤與腫瘤關連性血管組織；呼吸道(例如鼻腔與中耳、鼻副竇、喉頭、氣管、支氣管與肺)，例如小細胞肺癌(SCLC)、非小細胞肺癌(NSCLC)、支氣管癌(鱗狀細胞、未分化小細胞、未分化大細胞、腺癌)、肺泡(小支氣管)癌、支氣管腺癌、肉癌、淋巴癌、軟骨缺陷癌、間皮癌；胃腸系統，例如食道(例如鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉癌、淋巴癌)、胃(例如癌、淋巴癌、平滑肌肉癌)、胃、胰臟(導管腺癌、胰島素癌、升糖素癌、胃泌激素癌、類癌 瘤、VIP瘤)、小腸(腺癌、淋巴癌、類癌瘤、Karposi氏肉癌、平滑肌癌、血管癌、脂肪瘤、神經纖維癌、纖維癌)、大腸(腺癌、管狀腺癌、絨毛狀腺癌、缺陷癌、平滑肌癌)；泌尿道，例如腎(腺癌、Wilms氏癌[腎胚細胞癌]、淋巴癌、白血病)、膀胱與/或尿道(鱗狀細胞癌、轉移細胞癌、腺癌)、前列腺(腺癌、肉癌)、睪丸(精原細胞癌、畸胎癌、胚癌、畸胎癌、絨膜癌、肉癌、間質細胞癌、纖維癌、纖維腺癌、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)；肝，例如肝(肝癌)、膽管癌、肝母細胞癌、血管肉癌、肝細胞腺癌、血管癌、胰腺內分泌癌(例如嗜鉻細胞癌、胰島素癌、腸血管活性多肽癌、胰島細胞癌與升糖素癌)；骨，例如骨原肉癌(骨肉癌)、纖維肉癌、惡性纖維組織細胞癌、軟骨肉癌、尤因氏肉癌、惡性淋巴癌(網狀細胞肉癌)、多發性骨髓癌、惡性巨細胞性脊索癌、骨軟骨性外生骨疣(骨軟骨性外生骨癌)、良性軟骨癌、軟骨胚細胞癌、軟骨黏液纖維癌、骨樣骨癌與巨細胞癌；神經系統，例如中樞神經系統(CNS)癌、原發性中樞神經系統淋巴癌、頭顱癌(骨癌、血管癌、肉芽癌、黃癌、畸形性骨炎)、腦脊髓膜(腦脊髓膜癌、腦脊髓膜肉癌、神經膠質癌)、腦癌(星形細胞癌、神經管胚細胞癌、神經膠質癌、室管膜癌、胚細胞癌[松果體癌]、多形神經膠母細胞癌、少突神經膠質細胞癌、神經鞘癌、視網膜胚細胞癌、先天癌)、脊髓神經纖維癌、腦脊髓膜癌、神經膠質癌、 肉癌)；生殖系統，例如婦科、子宮(子宮內膜癌)、子宮頸(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢(卵巢癌[漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、不能分類的癌]、粒層細胞及鞘細胞癌、男性細胞癌、惡性胚細胞癌、惡性畸胎癌)、陰門(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉癌、黑色素癌)、陰道(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄形肉癌(胚胎性横纹肌肉癌)、輸卵管(輸卵管癌)與和女性生殖器有關連的其他部位；胎盤、陰莖、前列腺、睪丸與和男性生殖器有關連的其他部位；血液系統，例如血液(粒細胞性白血病[急性與慢性]、急性淋巴胚細胞白血病、慢性淋巴細胞性白血病、骨髓增生性病、多發性骨髓癌、骨髓發育不良症候群)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤[惡性淋巴癌]；口腔，例如唇、舌、齒齦、口底、顎、口的其他部分、腮腺、唾腺的其他部分、扁桃腺、口咽、鼻咽、梨狀竇、下咽以及在唇、口腔、咽喉內的其他部位；皮膚，例如惡性黑色素癌、皮膚黑色素癌、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、Karposi氏肉癌、痣發育不良的痣、脂肪癌、血管癌、皮膚纖維癌與瘢痕癌；腎上腺：神經胚細胞癌；以及其他組織，包括：結締組織與軟組織、腹膜後腔與腹膜、眼、眼球內黑色素癌、與附器、乳房、頭或/與頸、肛門部、甲狀腺、副甲狀腺、腎上腺與其他內分泌腺與相關組 織、淋巴結繼發性與不明性惡性腫瘤、呼吸與消化系統繼發性惡性腫瘤與其他部位繼發性惡性腫瘤。
更專一地說，在本發明中被用時癌症實例包括選自下列的癌症：肺癌(NSCLC與SCLC)、頭或頸癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、胃癌、乳癌、腎癌或輸尿管癌、腎細胞癌、腎盂癌、中樞神經系統(CNS)癌、原發性中樞神經系統(CNS)淋巴癌、非霍奇金氏淋巴癌、脊髓軸癌或前述癌症中的一或多者的組合。
更專一地說，在本發明中被用時癌症實例包括選自下列的癌症：肺癌(NSCLC與SCLC)、乳癌、卵巢癌、結腸癌、直腸癌、肛門部癌、或前述癌症中的一或多者的組合。
在本發明的一具體實施例中，該非癌病況包括此類增生性病況，例如皮膚的良性增生(例如牛皮癬)與前列腺的良性增生(例如BPH)。
另一方面，本發明提出抑制細胞增生的方法，其包含用有效抑制該細胞增生的量的本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽和細胞接觸。
另一方面，本發明提出誘發細胞死亡的方法，其包含用有效誘發該細胞死亡的量的本案中描述的化合物和細胞接觸。
「接觸」涉及以化合物可以直接或間接地影響ALK活性的方式將本發明之化合物或藥學上可接受之鹽和表現ALK的細胞結合起來。接觸可以在體外(即在人工環境 中，例如但不限於在試管或培養基中)進行或在體內(即在活體內，例如但不限於小鼠、大鼠或兔)進行。
在有些具體實施例中，該細胞是細胞株，例如癌細胞株。在其他具體實施例中，該細胞是組織或腫瘤，並且該組織或腫瘤可能是哺乳動物，包括人類。
劑量型與給藥方案
本發明之化合物的投予可利用能夠遞送本發明之化合物到作用部位的任何方法達到。這些方法包括口服、十二指腸內投予、非經口注射(包括靜脈內、皮下、肌內、血管內或輸注)、局部性投予與直腸投予。
可調整給藥方案以產生最佳期望反應。例如，可投予單一團劑，可隨時間推移投予幾個分劑量或按治療情況的迫切需要所指示成比例地減少或增加劑量。這對於將非經口式組成物配製成易於投予且劑量一致的單一式劑量型來說是極為有利的。本案中所用的單一式劑量型涉及適合作為要治療的哺乳動物用的單一式劑量的實際上分散的單元；每一單元含有被計算產生期望治療效果的預定量的活性化合物與需要的藥用載體。本發明之單一式劑量型的規範受支配於並直接取決於(a)化療藥劑的特有特性與要達到的特定治療效果或預防效果和(b)複合治療個體敏感性用的活性化合物的工藝的固有限制。
因此，根據本案中所揭露者熟練的工匠會瞭解按照治療工藝中眾所周知的方法來調整劑量與劑量方案。即可以 很快地建立最大耐受劑量，也可以測定給患者帶來可檢測的治療上的利益的有效量，和可以給患者帶來可檢測的治療上的利益的投予各種藥劑的暫時性需求。因此，當本案中舉例某些劑量與給藥方案的時候，這些實例在實踐本發明時決不限制可提供患者的劑量與給藥方案。
值得注意的是劑量可隨要緩和的病況的種類與嚴重程度而變動並可包括單劑量或多劑量。另外請理解對任何特定哺乳動物而言，特異給藥方案應該根據個體需要以及管理或指導該組成物投予的人員的專業判斷隨時間推移被調整，本案中所提出的劑量範圍僅是示範並非企圖限制本發明所主張的組成物的範圍或實作。例如，劑量可根據藥物動力學參數或藥效學參數被調整，其可包括臨床表現(例如毒效與/或實驗數值)。因此，本發明包含熟練的工匠所測得的病人本身劑量遞增。測定用於投予化療藥劑的合適的劑量與給藥方案是相關工藝眾所周知的，並由曾經提出本案中揭露的教示的熟練的工匠所瞭解。
被投予的本發明之化合物的量會取決於被治療的哺乳動物、病症或病況的嚴重程度、投予速率、本發明之化合物的處理及處方醫師的裁量。然而，有效劑量是以單劑量或分劑量形式在每日從大約0.001mg/kg到大約100mg/kg體重的範圍內，合宜地在每日從大約1mg/kg到大約35mg/kg體重的範圍內。對70kg人類而言，有效劑量會是在每日從大約0.05g到大約7g的範圍內，合宜地在每日從大約0.1g到大約2.5g的範圍內。在某些情況 下，低於前述劑量範圍下限的劑量水準可能比適當劑量更多，而在其他情況下，在不引起任何有害副作用下可使用更大的劑量，條件是首先將前述更大的劑量分成幾個小劑量供整日投予用。
調合物與投予途徑
本案中所用的「藥學上可接受之載體」涉及不引起生物的重大刺激並且不廢除被投予的化合物的生物活性與特性的載體或稀釋劑。
藥學上可接受之載體可包含慣用的藥用載體或賦形劑。載體與/或賦形劑的選擇在很大程度上會取決於下列因素：(例如)特定投予模式、賦形劑在溶解度與安定性上的效果和劑量型的特性。
合適的藥用載體包括惰性稀釋劑或填料、水與各種有機溶劑(例如水合物與溶劑化物)。藥學組成物視需要可含有另外的成分，例如調味劑、黏結劑、賦形劑等。因此對口服而言，可將含有各種賦形劑(例如檸檬酸)的錠劑和各種崩解劑(例如澱粉、海藻酸與某些複合矽酸鹽)一起使用，以及和黏結劑(例如蔗糖、明膠與阿拉伯樹膠)一起使用。賦形劑實例包括(但不限於)碳酸鈣、磷酸鈣、各種糖類與各種澱粉、纖維素衍生物、明膠、植物油與聚乙二醇。另外，潤滑劑(例如硬脂酸鎂、十二烷基硫酸鈉與滑石粉)常用於壓錠上。類似種類的固體組成物也可用於軟及硬明膠膠囊。因此原料的非限定的實例包括乳糖 (lactose)或乳糖(milk sugar)與高分子量聚乙二醇。在希望水懸液或酏劑用於口服時，其中的活性化合物可和各種甜味劑或調味劑、色料或色素與(視需要)乳化劑或懸浮劑複合，可和稀釋劑(例如水、乙醇、丙二醇、甘油或其組合)複合。
藥學組成物可以是(例如)適合於口服的型(例如錠劑、膠囊、藥丸、粉劑、緩釋調和物、溶液、懸浮液)，適合於非經口式注射的型(例如無菌溶液、懸浮液或乳液)，適合於局部性投予的型(例如軟膏或乳膏)或適合於直腸投予的型(例如栓劑)。
示範的非經口投予型包括活性化合物與無菌水性溶液(例如水性丙二醇或葡萄糖溶液)的溶液或懸浮液。視需要此類劑量型可以是經適當緩衝的。
藥學組成物可以是適合於精確劑量的單投予的單一式劑量型。
適合於遞送本發明之化合物的藥學組成物與其製法對本領域技術人員是顯而易知的。此類組成物與其製法可參見(例如)「Remington’ s Pharmaceutical Sciences」,19th Edition(Mack Publishing Company,1995)，以引用方式將其全部內容併入本文。
本發明之化合物可被口服。口服可涉及吞嚥以便本發明之化合物進入胃腸道，或可經頰或舌下投予以便本發明之化合物直接從口進入血流中。
適合於口服的調合物包括固體調合物，例如錠劑、內 含微粒、液體或粉劑的膠囊、菱形錠劑(內含液體)、咀嚼劑、多微粒與奈米微粒、凝膠、固溶體、脂質體、薄膜(包括口腔黏貼片)、卵狀劑、噴霧劑與液體調合物。
液體調合物包括懸浮液、溶液、糖漿與酏劑。此類調合物可被用作為軟或硬膠囊內的填料，並且具代表性地包括載體(例如水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或合適的油體)與一或多種的乳化劑與/或懸浮劑。由重配製(例如)源自小藥囊的固體也可製得液體調合物。
本發明之化合物也可用於快速溶解、快速崩解劑量型，例如Liang and Chen發表的Expert Opinion in Therapeutic Patents,11(6),981-986(2001))所描述者，以引用方式將其全部內容併入本文。
對錠劑劑量型而言，視劑量而定，藥物的量可佔該劑量型的從1wt%到80wt%，更具代表性地佔該劑量型的從5wt%到60wt%。除該藥物以外，錠劑通常含有崩解劑。崩解劑實例包括澱粉羥基乙酸鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮、甲基纖維素、微晶型纖維素、低碳數烷基取代的羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝澱粉與海藻酸鈉。通常崩解劑的量會佔該劑量型的從1wt%到25wt%，合宜地從5wt%到20wt%。
通常用黏結劑賦予錠劑調合物的黏結性。合適的黏結劑包括微晶型纖維素、明膠、糖類、聚乙二醇、天然膠與合成膠、聚乙烯吡咯烷酮、預膠凝澱粉、羥丙基纖維素與 羥丙基甲基纖維素。錠劑也可含有稀釋劑，例如乳糖(一水合物、噴霧乾燥的一水合物、無水乳糖等)、甘露糖醇、木糖醇、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶型纖維素、澱粉與磷酸氫鈣二水合物。
錠劑也可任意包含界面活性劑(例如十二烷基硫酸鈉與聚山梨醇酯80)與滑動劑(例如二氧化矽與滑石粉)。當存在時，界面活性劑的量具代表性地佔該錠劑的從0.2wt%到5wt%，滑動劑的量具代表性地佔該錠劑的從0.2wt%到1wt%。
通常錠劑也含有潤滑劑，例如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉和硬脂酸鎂與十二烷基硫酸鈉的混合物。通常潤滑劑的量佔該錠劑的從0.25wt%到10wt%，合宜地佔該錠劑的從0.5wt%到3wt%。
其他慣用成分包括抗氧化劑、色料、調味劑、防腐劑與遮蔽苦味劑。
示範的錠劑含有多達大約80wt%的藥物、從大約10wt%到大約90wt%的黏結劑、從大約0wt%到大約85wt%的稀釋劑、從大約2wt%到大約10wt%的崩解劑以及從大約0.25wt%到大約10wt%的潤滑劑。
可直接將錠劑摻合物壓製或軋製成錠。或者在製錠前可將錠劑摻合物或錠劑的部分濕製粒、乾製粒或熔體製粒、熔體凍凝或擠製。最終調合物可包含一或多層並可被塗膜或不塗膜或被囊包。
錠劑調合物的詳述請參見「Pharmaceutical Dosage Forms：Tablets,Vol.1」(H.Lieberman and L.Lachman,Marcel Dekker,N.Y.,N.Y.,1980(ISBN 0-8247-6918-X))，以引用方式將其全部內容併入本文。
可將口服用固體調合物配製成即時釋放與/或修正釋放調和物。修正釋放調和物包括延時、緩釋、脈衝、控制、靶向與程序化釋放調和物。
合適的修正釋放調和物之描述請參見U.S.Patent No.6,106,864。其他合適的釋放技術(例如高能量分散體、滲透與塗藥粒子)之詳述請參見Verma et al,Pharmaceutical Technology On-line,25(2),1-14(2001)。用口香糖達成控制釋放之描述請參見WO 00/35298。這些參考文獻之揭露以引用方式將其全部內容併入本文。
非經口投予
也可直接將本發明之化合物投予血流中、肌內或內臟器官內。合適的非經口投予方式包括靜脈內、動脈內、腹膜內、腦脊髓膜內、腦或心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌內與皮下投予。合適的非經口投予器材包括注射針(包括顯微操作針)、無針頭注射器與輸注技術。
非經口式調合物具代表性地是水性溶液，其可含有賦形劑(例如鹽類)、碳水化合物與緩衝劑(合宜地pH從3到9)，但對有些應用而言，非經口式調合物可被更適當地配製成無菌非水性溶液或乾燥型來配合合適的溶媒(例如無菌無熱原的水)被使用。
在無菌條件下製備非經口式調合物(例如利用冷凍真空乾燥)可用所屬領域的技術人員所熟悉的標準製藥技術很快地被完成。
被用於製備非經口式溶液的本發明之化合物的溶解度可用合適的配製技術(例如併入增溶劑)來提高。
可將非經口投予用調合物配製成即時釋放與/或修正釋放調和物。修正釋放調和物包括延時、緩釋、脈衝、控制、靶向與程序化釋放調和物。因此本發明之化合物可被配製成固體、半固體或觸變性液體用於投予作為提供活性化合物的修正釋放的植入庫。此類調和物實例包括塗藥支架與PGLA微球。
也可將本發明之化合物局部性投予到皮膚或黏膜上(即皮膚投予或透過皮膚投予)。供此目的用的具代表性的調合物包括凝膠、水溶膠、洗劑、溶液、乳膏、軟膏、撒布劑、敷料、發泡體、薄膜、皮膚藥貼、薄片、植入物、海綿、纖維、繃帶與微乳液。也可用脂質體。具代表性的載體包括醇、水、礦物油、凡士林油、白凡士林、甘油、聚乙二醇與丙二醇。可併入滲透促進劑，請參見(例如)Finnin and Morgan發表的J Pharm Sci,88(10),955-958(October 1999)。其他局部性投予方式包括電穿孔、離子電滲、超音波透入、超音波導入、顯微操作針或無針頭注射器(例如PowderjectTM ,BiojectTM 等)。這些參考文獻之揭露以引用方式將其全部內容併入本文。
可將局部性投予用調合物配製成即時釋放與/或修正 釋放調和物。修正釋放調和物包括延時、緩釋、脈衝、控制、靶向與程序化釋放調和物。
也可將本發明之化合物鼻內投予或吸入投予，具代表性地用乾粉吸入器以乾粉(單獨的本發明之化合物、混合物(例如和乳糖混合的乾式摻合物)或成分粒子混合物(例如和磷脂(例如卵磷脂)混合))的形式，或用加壓容器、泵、噴霧器、霧化器(合宜地用電流體動力學的霧化器產生細霧)、或有或無使用合適的推噴劑(例如1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)的噴霧器(nebulizer)以氣霧劑的形式。對鼻內投予而言，粉劑可包括生物黏附劑(例如幾丁聚醣或環糊精)。
該加壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴霧器(nebulizer)含有本發明之化合物的溶液或懸浮液，其包含(例如)乙醇、乙醇水溶液或合適的活性化合物的替代的分散劑、助溶劑或延長釋放劑、作為溶劑的推噴劑與任意的界面活性劑(例如去水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡乳酸)。
在用於乾粉或懸浮液調合物之前，將該藥物產品微粉化至適合吸入遞送的大小(具代表性地小於5μ m)。這可由任何合適的磨粉法(例如螺旋噴流粉碎、流化床噴流粉碎、超臨界流體加工成奈米微粒、高壓均質化或噴霧乾燥)達成。
可將用於吸入器或吹藥器的膠囊(例如由眀膠或HPMC製成)、泡殼包裝與藥筒配製成含有本發明之化合 物、合適的粉體基底(例如乳糖或澱粉)與性能改性劑(例如L-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)的粉體混合物。該乳糖可以是無水的或一水合物，合宜地是一水合物的形式。其他合適的賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖與海藻糖。
用於用電流體動力學產生細霧的霧化器的合適的溶液調合物在每次作動時可含有從1μ g到20mg的本發明之化合物並且該作動體積可從1μ L到100μ L不等。具代表性的調合物包括本發明之化合物、丙二醇、無菌水、乙醇與氯化鈉。可用來替代丙二醇的替代溶劑包括甘油與聚乙二醇。
可將合適的調味劑(例如薄荷醇與左旋薄荷醇)或甜味劑(例如糖精或糖精鈉)加入前述本發明之調合物中用於吸入/鼻內投予。
可將吸入/鼻內投予用調合物配製成即時釋放與/或修正釋放調和物，例如用聚(DL-乳酸-共-乙醇酸)(PGLA)。修正釋放調和物包括延時、緩釋、脈衝、控制、靶向與程序化釋放調和物。
在乾粉吸入器與氣霧劑情形，借助於遞送定量的閥來確定劑量單位。本發明之劑量單位具代表性地被安排來投予定量的劑量或含有期望量的本發明之化合物的「噴氣」。總日劑量可以一整日的單劑量或更通常地以分劑量形式被投予。
本發明之化合物可被直腸投予或陰道投予，例如以栓 劑、陰道栓劑或灌腸劑的形式。可可脂是傳統栓劑基底，但可視情況使用各種替代物。
可將直腸/陰道投予用調合物配製成即時釋放與/或修正釋放調和物。修正釋放調和物包括延時、緩釋、脈衝、控制、靶向與程序化釋放調和物。
也可直接將本發明之化合物投予到眼或耳，具代表性地以本發明之化合物與等滲pH值調整的無菌飽和氯化鈉水溶液的微粉懸浮液或溶液滴劑的形式。適合於眼投予與耳投予的其他調合物包括軟膏、生物可分解性(例如凝膠海綿、膠原)與生物不可分解性(例如矽酮)的植入物、薄片、透鏡與微粒或囊泡系統(例如非離子界面活性劑囊泡與脂質體)。可將聚合物(例如交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物，例如羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素或甲基纖維素、或雜多糖聚合物，例如吉藍膠(gelan gum))和防腐劑(例如氯化苯甲烴銨)合併在一起。也可用離子電滲遞送此類調合物。
可將眼/耳投予用調合物配製成即時釋放與/或修正釋放調和物。修正釋放調和物包括延時、緩釋、脈衝、控制、靶向與程序化釋放調和物。
其他技術
可將本發明之化合物和可溶性巨分子實體物(例如環糊精與其合適的衍生物或含有聚乙二醇的聚合物)複合以便改進其用於前述投予模式中的任一者的溶解度、溶解速 率、遮蔽苦味性、生物利用率與/或安定性。
吾人發現(例如)藥物-環糊精複合物通常可用於大多數的劑量型與投予途徑。包合複合物與非包合複合物皆可被使用。就直接與藥物複合的替代物而言，環糊精可被用作為助劑，即載體、稀釋劑或助溶劑。為了這些目的最常被使用的是α 、β 與γ環糊精，其實例可參見PCT Publication Nos.WO 91/11172、WO 94/02518與WO 98/55148，以引用方式將其全部內容併入本文。
劑量
被投予的活性化合物的量會取決於被治療的哺乳動物、病症或病況的嚴重程度、投予速率、活性化合物的處理與處方醫師的裁量。然而，有效劑量具代表性地是以單劑量或分劑量形式在每日從大約0.001mg/kg到大約100mg/kg體重的範圍內，合宜地在每日從大約0.01mg/kg到大約35mg/kg體重的範圍內。對70kg人類而言，有效劑量會是在每日從大約0.07mg到大約7000mg的範圍內，合宜地在每日從大約0.7mg到大約2500mg的範圍內。在某些情況下，低於前述範圍下限的劑量水準可能比適當劑量更多，而在其他情況下，在不引起任何有害副作用下可使用更大的劑量，具代表性地是將前述更大的劑量分成幾個小劑量供整日投予用。總日劑量可以單劑量或分劑量形式被投予，並且在處方醫師的裁量下可以落在本案中提出的具代表性的範圍以外。這些劑量係根據體重從大約 65kg到70kg的平均的人類受試者。住院內科醫師能夠輕易測定體重落在此範圍以外的受試者(例如嬰孩與老人)用的劑量。
由於(例如)為了治療特定疾病或病況的目的可能需要投予活性化合物的複合物，本發明之範圍包含可方便地複合二或多種的藥學組成物(其中至少一者含有本發明之化合物)成適合於藥學組成物的共同投予的套件。因此本發明之套件包括二或多種個別的藥學組成物(其中至少一者含有本發明之化合物)與分開保存前述組成物的方式(例如容器、分瓶或分箔包)。此類套件實例是用於包裝錠劑、膠囊等的熟知的泡殼包裝。
本發明之套件特別適合於投予不同的劑量型(例如口服與非經口投予)，以不同的給藥時間間隔投予個別的藥學組成物，或用滴定法測量個別的藥學組成物來對照另一者。本發明之套件具代表性地包括投予指示並可配備記憶輔助工具以協助遵守規定。
聯合療法
本案中所用的術語「聯合療法」涉及相繼投予或同時投予本發明之化合物和至少一種另外的藥物或藥劑(例如抗癌藥劑)。
如前面所指出，可將本發明之化合物和一或多種另外的後述抗癌藥劑併用。在使用聯合治法時，可在投予本發明之化合物之後或同時投予一或多種另外的抗癌藥劑。在 一具體實施例中，在將該另外的抗癌藥劑投予哺乳動物(例如人類)之後才投予本發明之化合物。在另一具體實施例中，在將本發明之化合物投予哺乳動物之後才投予該另外的抗癌藥劑。在另一具體實施例中，在將該另外的抗癌藥劑投予哺乳動物(例如人類)的同時投予本發明之化合物。
本發明也關於治療哺乳動物(包括人類)的異常細胞生長用的藥學組成物，其包含一量的如前面定義的本發明之化合物(包括前述化合物或其藥學上可接受之鹽的水合物、溶劑化物與多晶型物)合併選自抗血管生成藥劑與細胞傳訊抑制劑所組成組群的一或多種(合宜地一至三種)抗癌藥劑與藥學上可接受之載體，其中從總體來說該活性藥劑的量合併抗癌藥劑的量對治療前述異常細胞生長有治療效果。
在本發明的一具體實施例中，和本發明之化合物與本案中描述的藥學組成物併用的該抗癌藥劑是抗血管生成藥劑(例如使腫瘤停止發展新血管的藥劑)。抗血管生成藥劑實例包括(例如)VEGF抑制劑、VEGFR抑制劑、TIE-2抑制劑、PDGFR抑制劑、血管生成素抑制劑、PKCβ 抑制劑、COX-2(環加氧酶II)抑制劑、整合素(α -v/β -3)抑制劑、MMP-2(基質金屬蛋白酶-2)抑制劑與MMP-9(基質金屬蛋白酶-9)抑制劑。
合宜的抗血管生成藥劑包括：舒尼替尼(sunitinib)(SutentTM )、貝伐單抗(bevacizumab)(AvastinTM )、 阿西替尼(axitinib)(AG 13736)、SU 14813(Pfizer)與AG 13958(Pfizer)。
另外的抗血管生成藥劑包括：伐他拉尼(vatalanib)(CGP 78787)、Sorafenib(NexavarTM )、哌加他尼八鈉鹽(pegaptanib octasodium)(MacugenTM )、凡德他尼(vandetanib)(ZactimaTM )、PF-0337210(Pfizer)、SU 14843(Pfizer)、AZD 2171(AstraZeneca)、來尼珠單抗(ranibizumab)(LucentisTM )、NeovastatTM (AE 941)、tetrathiomolybdata(CoprexaTM )、AMG 706(Amgen)、VEGF Trap(AVE 0005)、CEP 7055(Sanofi-Aventis)、XL 880(Exelixis)、替拉替尼(telatinib)(BAY 57-9352)與CP-868,596(Pfizer)。
其他的抗血管生成藥劑包括：恩扎妥林(enzastaurin)(LY 317615)、米哚妥林(midostaurin)(CGP 41251)、哌立福辛(perifosine)(KRX 0401)、替普瑞酮(teprenone)(SelbexTM )與UCN 01(Kyowa Hakko)。
可和本發明之化合物與本案中描述的藥學組成物併用的抗血管生成藥劑的其他實例包括：塞來考昔(celecoxib)(CelebrexTM )、帕瑞考昔(parecoxib)(DynastatTM )、德拉考昔(deracoxib)(SC 59046)、羅美考昔(lumiracoxib)(PreigeTM )、瓦迪考昔(valdecoxib)(BextraTM )、羅菲考昔(rofecoxib)(VioxxTM )、艾拉莫德(iguratimod)(CareramTM )、IP 751(Invedus)、SC-58125(Pharmacia)與依托考昔(etoricoxib)(ArcoxiaTM )。
其他的抗血管生成藥劑包括：依昔舒林(exisulind)(AptosynTM )、水楊酸水楊酸酯(salsalate)(AmigesicTM )、二氟苯水楊酸(diflunisal)(DolobidTM )、異丁苯丙酸(ibuprofen)(MotrinTM )、酮洛芬(ketoprofen)(OrudisTM )、萘丁美酮(nabumetone)(RelafenTM )、吡氧噻嗪(piroxicam)(FeldeneTM )、甲氧萘丙酸(naproxen)(AleveTM ,NaprosynTM )、雙氯酚酸(diclofenac)(VoltarenTM )、美洒辛(indomethacin)(IndocinTM )、蘇靈大(sulindac)(ClinorilTM )、甲苯醯吡酸(tolmetin)(TolectinTM )、依托度酸(etodolac)(LodineTM )、酮咯酸(ketorolac)(ToradolTM )與苯唑丙酸(oxaprozin)(DayproTM )。
其他的抗血管生成藥劑包括：ABT 510(Abbott)、阿帕司特(apratastat)(TMI 005)、AZD 8955(AstraZeneca)、吲環素(incyclinide)(MetastatTM )與PCK 3145(Procyon)。
其他的抗血管生成藥劑包括：阿維A(acitretin)(NeotigasonTM )、普利肽新(plitidepsin)(aplidineTM )、西藍肽(cilengtide)(EMD 121974)、康普瑞汀A4磷酸鹽(combretastatin A4)(CA4P)、芬維A胺(fenretinide)(4 HPR)、鹵夫酮(halofuginone)(TempostatinTM )、PanzemTM (2-甲氧基雌二醇)、PF-03446962(Pfizer)、瑞馬司特(rebimastat)(BMS 275291)、卡突美單抗(catumaxomab)(RemovabTM )、來那度胺(lenalidomide)(RevlimidTM )、角鯊胺(squalamine)(EVIZONTM )、酞胺哌啶酮(thalidomide)(ThalomidTM )、UkrainTM (NSC 631570)、VitaxinTM (MEDI 522)與唑來膦酸(zoledronic acid)(ZometaTM )。
在另一具體實施例中，該抗癌藥劑是所謂的細胞傳訊抑制劑(例如抑制支配細胞生長、分化與在細胞內溝通的存活者的基礎作用的調控分子)。細胞傳訊抑制劑包括小分子、抗體與反義分子。細胞傳訊抑制劑包括(例如)激酶抑制劑(例如酪胺酸激酶抑制劑或絲胺酸/蘇胺酸激酶抑制劑)與細胞週期抑制劑。更專一地說，細胞傳訊抑制劑包括(例如)：法尼基蛋白轉移酶抑制劑、EGF抑制劑、ErbB-1(EGFR)、ErbB-2、pan erb、IGF1R抑制劑、MEK、c-kit抑制劑、FLT-3抑制劑、K-Ras抑制劑、PI3激酶抑制劑、JAK抑制劑、STAT抑制劑、Raf激酶抑制劑、Akt抑制劑、mTOR抑制劑、P70S6激酶抑制劑、WNT信號傳導途徑抑制劑以及所謂的多靶向激酶抑制劑。
合宜的細胞傳訊抑制劑包括：吉非替尼(gefitinib)(IressaTM )、西妥昔單抗(cetuximab)(ErbituxTM )、埃羅替尼(erlotinib)(TarcevaTM )、曲妥珠單抗(trastuzumab)(HerceptinTM )、舒尼替尼(sunitinib)(SutentTM )、伊馬替尼(imatinib)(GleevecTM )與PD325901(Pfizer)。
可和本發明之化合物與本案中描述的藥學組成物併用的細胞傳訊抑制劑的另外的實例包括：BMS 214662(Bristol-Myers Squibb)、Ionafarnib(SarasarTM )、沛摧索(pelitrexol)(AG 2037)、馬妥珠單抗(matuzumab)(EMD 7200)、尼妥珠單抗(nimotuzumab)(TheraCIM h-R3TM )、帕 尼單抗(panitumumab)(VectibixTM )、Vandetanib(ZactimaTM )、帕唑帕尼(pazopanib)(SB 786034)、ALT 110(Alteris Therapeutics)、BIBW 2992(Boehringer Ingelheim)與CerveneTM (TP 38)。
其他的細胞傳訊抑制劑實例包括：PF-2341066(Pfizer)、PF-299804(Pfizer)、卡奈替尼(canertinib)(CI 1033)、帕妥珠單抗(pertuzumab)(OmnitargTM )、Lapatinib(TycerbTM )、培利替尼(pelitinib)(EKB 569)、米替福新(miltefosine)(MiltefosinTM )、BMS 599626(Bristol-Myers Squibb)、Lapuleucel-T(NeuvengeTM )、NeuVaxTM (E75癌症疫苗)、OsidemTM (IDM 1)、莫立替尼(mubritinib)(TAK-165)、CP-724,714(Pfizer)、帕尼單抗(panitumumab)(VectibixTM )、拉帕替尼(lapatinib)(TycerbTM )、PF-299804(Pfizer)、培利替尼(pelitinib)(EKB 569)與帕妥珠單抗(pertuzumab)(OmnitargTM )。
其他的細胞傳訊抑制劑實例包括：ARRY 142886(Array Biopharm)、伊維莫司(everolimus)(CerticanTM )、唑他利莫司(zotarolimus)(EndeavorTM )、特癌適(temsirolimus)(ToriselTM )、AP 23573(ARIAD)與VX 680(Vertex)。
另外，其他的細胞傳訊抑制劑包括：XL 647(Exelixis)、索拉非尼(sorafenib)(NexavarTM )、LE-AON(Georgetown University)與GI-4000(GlobeImmune)。
其他的細胞傳訊抑制劑包括：ABT 751(Abbott)、伏 夕締(alvocidib)(夫拉平度(flavopiridol))、BMS 387032(Bristol Myers)、EM 1421(Erimos)、殷速攬(indisulam)(E 7070)、塞利西利(seliciclib)(CYC 200)、BIO 112(Onc Bio)、BMS 387032(Bristol-Myers Squibb)、PD 0332991(Pfizer)與AG 024322(Pfizer)。
本發明涵蓋將本發明之化合物與經典抗腫瘤藥劑併用。經典抗腫瘤藥劑包括(但不限於)激素調節劑，例如激素、抗激素、雄激素促效劑、雄激素拮抗劑與抗雌激素治療藥劑、組蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑、基因沉默劑或基因活化劑、核糖核酸酶、蛋白酶體、拓樸異構酶I抑制劑、喜樹鹼衍生物、拓樸異構酶II抑制劑、烷化劑、抗代謝物、聚(ADP-核糖)聚合酶-1(PARP-1)抑制劑、微管蛋白抑制劑、抗生素、植物衍生的紡錘體抑制劑、鉑配位化合物、基因治療藥劑、反股寡核苷酸、血管靶向劑(VTA)與抑制素。
在和本發明之化合物任意與一或多種其他藥劑的聯合療法中被用的經典抗腫瘤藥劑實例包括(但不限於)：糖皮質素，例如地塞米松(dexamethasone)、強體松(prednisone)、普賴蘇濃(prednisolone)、甲基去氫皮質醇(methylprednisolone)、氫化可的松(hydrocortisone)，與黃體激素，例如甲羥助孕酮、甲地孕酮(Megace)、美服培酮(mifepristone)(RU-486)、選擇性雌激素受體抑制劑(SERM；例如它莫西芬(tamoxifen)、雷洛西芬(raloxifene)、拉索昔芬(lasofoxifene)、阿非昔芬 (afimoxifene)、阿佐昔芬(arzoxifene)、苯卓昔芬(bazedoxifene)、菲沛米芬(fispemifene)、奥美昔芬(ormeloxifene)、奥培米芬(ospemifene)、替米利芬(tesmilifene)、托瑞米芬(toremifene)、曲洛司坦(trilostane)與CHF 4227(Cheisi))、選擇性雌激素受體下調劑(SERD；例如氟維司群(fulvestrant))、依西美坦(exemestane)(Aromasin)、阿那曲唑(anastrozole)(Arimidex)、阿它美坦(atamestane)、法倔唑(fadrozole)、來曲唑(letrozole)(Femara)、性腺釋素(GnRH；通常被稱為促黃體激素釋放激素(LHRH))促效劑，例如布舍瑞林(buserelin)(Suprefact)、戈舍瑞林(goserelin)(Zoladex)、亮丙瑞林(leuprorelin)(Lupron)、曲普瑞林(triptorelin)(Trelstar)、阿巴瑞克(abarelix)(Plenaxis)、比卡魯胺(bicalutamide)(Casodex)、環孕酮(cyproterone)、氟硝丁醯胺(flutamide)(Eulexin)、甲地孕酮(megestrol)、尼魯米特(nilutamide)(Nilandron)、奥沙特隆(osaterone)、度他雄胺(dutasteride)、依立雄胺(epristeride)、非那雄胺(finasteride)、Serenoa repens、PHL00801、阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)、亮丙瑞林(leuprorelin)、曲普瑞林(triptorelin)、比卡魯胺(bicalutamide)、它莫西芬(tamoxifen)、依西美坦(exemestane)、阿那曲唑(anastrozole)、法倔唑(fadrozole)、福美坦(formestane)、來曲唑(letrozole)與其組合。
和本發明之化合物併用的經典抗腫瘤藥劑的其他實例 包括(但不限於)：環庚醯苯胺羥肟酸(SAHA,Merck Inc./Aton Pharmaceuticals)、縮酚肽(FR901228或FK228)、G2M-777、MS-275、丁酸三甲基乙醯甲酯與PXD-101；Onconase(豹蛙酶(ranpirnase))、PS-341(MLN-341)、Velcade(硼替左米(bortezomib))、9-胺基喜樹鹼、貝洛替康(belotecan)、BN-80915(Roche)、喜樹鹼、氟替康(diflomotecan)、吲哚替咔(edotecarin)、依喜替康(exatecan)(Daiichi)、吉馬替康(gimatecan)、10-羥基喜樹鹼、鹽酸伊立替康(irinotecan HCl)(Camptosar)、勒托替康(lurtotecan)、Orathecin(鲁比替康(rubitecan)、Supergen)、SN-38、拓樸替康(topotecan)、喜樹鹼、10-羥基喜樹鹼、9-胺基喜樹鹼、伊立替康(irinotecan)、SN-38、吲哚替咔(edotecarin)、拓樸替康(topotecan)、阿柔比星(aclarubicin)、阿黴素(adriamycin)、氨萘非特(amonafide)、氨柔比星(amrubicin)、脂質體葱環黴素(annamycin)、多諾黴素(daunorubicin)、阿黴素(doxorubicin)、依沙蘆星(elsamitrucin)、表阿黴素(epirubicin)、鬼臼乙叉甙(etoposide)、去甲氧基柔红黴素(idarubicin)、加柔比星(galarubicin)、羥基脲、奈莫柔比星(nemorubicin)、諾安托(novantrone)(雙羥葱醌(mitoxantrone))、吡柔比星(pirarubicin)、匹杉瓊(pixantrone)、甲苄肼(procarbazine)、蝴蝶黴素(rebeccamycin)、索布佐生(sobuzoxane)、特氟甙(tafluposide)、戊柔比星(valrubicin)、Zinecard(右雷佐生 (dexrazoxane))、含氮芥子-N-氧化物、環磷醯胺、AMD-473、六甲蜜胺(altretamine)、AP-5280、阿帕醌(apaziquone)、搏妥星(brostallicin)、苯達莫司汀(bendamustine)、白消安(busulfan)、卡巴醌(carboquone)、卡氮芥(carmustine)、氯芥苯丁酸(chlorambucil)、氮烯唑胺(dacarbazine)、雌二醇氮芥(estramustine)、福莫司汀(fotemustine)、葡磷醯胺(glufosfamide)、異環磷酸胺(ifosfamide)、KW-2170、羅氮芥(lomustine)、馬磷醯胺(mafosfamide)、甲基二氯乙胺、苯丙氨酸氮芥(melphalan)、二溴甘露醇(mitobronitol)、二溴衛矛醇(mitolactol)、絲裂黴素C(mitomycin C)、雙羥葱醌(mitoxatrone)、尼氮芥(nimustine)、雷諾氮芥(ranimustine)、替莫唑胺(temozolomide)、硫替派(thiotepa)與鉑配位烷化化合物，例如順氯氨鉑(cisplatin)、Paraplatin(卡鉑(carboplatin))、依鉑(eptaplatin)、洛鉑(lobaplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、Eloxatin(草酸鉑，Sanofi)、鏈脲佐菌素(streptozocin)、沙鉑(satrplatin)與其組合。
本發明也涵蓋將本發明之化合物與下列併用：二氫葉酸還原酶抑制劑(例如氨甲喋呤(methotrexate)、NeuTrexin(三甲曲沙葡糖醛酸脂(trimetresate glucuronate)))、嘌呤拮抗劑(例如6-巰基嘌呤核糖苷、巰嘌呤、6-硫鳥嘌呤、克拉屈濱(cladribine)、氯伐拉濱(clofarabine)(Clolar)、氟達拉濱(fludarabine)、奈拉濱 (nelarabine)與雷替曲塞(raltitrexed))、嘧啶拮抗劑(例如5-氟尿嘧啶(5-FU)、Alimta(培美曲塞二鈉(premetrexed disodium),LY231514,MTA)、卡培他濱(capecitabine)(XelodaTM )、阿糖胞苷、GemzarTM (吉西他濱(gemcitabine),Eli Lilly)、Tegafur(UFT Orzel或Uforal並包括替加氟(tegafur)、吉美司特(gimestat)與歐妥司特(otostat)的TS-1組合物)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、卡莫氟(carmofur)、阿糖胞苷(cytarabine)(包括硬脂酸磷酸鹽(ocfosfate)型、硬脂酸磷酸鹽型、緩釋型與脂質體型)、依諾他濱(enocitabine)、5-阿扎胞苷(azacitidine)(Vidaza)、地西他濱(decitabine)與乙炔基胞苷)與其他抗代謝物(例如依氟鳥胺酸(eflornithine)、羥基脲、甲醯四氫葉酸(leucovorin)、諾拉曲塞(nolatrexed)(Thymitaq)、曲亞品(triapine)、三甲曲沙(trimetrexate)、N-(5-[N-(3,4-二氫-2-甲-4-酮基喹唑啉-6-基甲)-N-甲胺]-2-噻吩甲醯)-L-麩胺酸、AG-014699(Pfizer Inc.)、ABT-472(Abbott Laboratories)、INO-1001(Inotek Pharmaceuticals)、KU-0687(KuDOS Pharmaceuticals)、GPI 18180(Guilford Pharm Inc)與其組合。
在和本發明之化合物任意與一或多種其他藥劑的聯合療法中被用的經典抗腫瘤細胞毒性藥劑的其他實例包括(但不限於)：Abraxane(Abraxis BioScience,Inc.)、Batabulin(Amgen)、EPO 906(Novartis)、Vinflunine(Bristol-Myers Squibb Company)、放線菌素D、博萊黴素(bleomvcin)、絲裂黴素C、新制癌菌素(neocarzinostatin) (Zinostatin)、長春花鹼、長春新鹼、長春花鹼醯胺、長春瑞濱(vinorelbine)(Navelbine)、剋癌易(docetaxel)(Taxotere)、Ortataxel、紫杉醇(包括Taxoprexin，一種DHA/紫杉醇共軛體)、順氯氨鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奈達鉑(Nedaplatin)、草酸鉑(oxaliplatin)(Eloxatin)、Satraplatin、Camptosar、卡培他濱(capecitabine)(Xeloda)、草酸鉑(oxaliplatin)(Eloxatin)、Taxotere alitretinoin、Canfosfamide(TelcytaTM )、DMXAA(Antisoma)、伊班膦酸(ibandronic acid)、左旋天冬醯胺酶、培門冬酶(pegaspargase)(OncasparTM )、Efaproxiral(EfaproxynTM -放射線療法))、貝沙羅丁(bexarotene)(TargretinTM )、Tesmilifene(DPPE-增強細胞毒性效力))、TheratopeTM (Biomira)、Tretinoin(VesanoidTM )、替拉扎明(tirapazamine)(TrizaoneTM )、莫特沙芬釓(motexafin gadolinium)(XcytrinTM )、CotaraTM (mAb)、NBI-3001(Protox Therapeutics)、聚麩胺酸紫杉醇(polyglutamate-paclitaxel)(XyotaxTM )與其組合。
在和本發明之化合物任意與一或多種其他藥劑的聯合療法中被用的經典抗腫瘤藥劑的另外的實例包括(但不限於)：Advexin(ING 201)、TNFerade(GeneVec，對放射線療法作出反應而表現TNFalpha的一種化合物)、RB94(Baylor College of Medicine)、Genasense(Oblimersen,Genta)、Combretastatin A4P(CA4P)、Oxi-4503、AVE-8062、ZD-6126、TZT-1027、Atorvastatin(Lipitor,Pfizer Inc.)、 Provastatin(Pravachol,Bristol-Myers Squibb)、Lovastatin(Mevacor,Merck Inc.)、Simvastatin(Zocor,Merck Inc.)、Fluvastatin(Lescol,Novartis)、Cerivastatin(Baycol,Bayer)、Rosuvastatin(Crestor,AstraZeneca)、Lovostatin、Niacin(Advicor,Kos Pharmaceuticals)、Caduet、Lipitor、托塞普(torcetrapib)與其組合。
特別關注的本發明的另一具體實施例係關於治療需要此類治療的人類的乳癌的方法，其包含將一量的本發明之化合物合併一或多種(合宜地一至三種)選自下列所組成組群的抗癌藥劑投予前述人類：曲妥珠單抗(trastuzumab)、它莫西芬(tamoxifen)、剋癌易(docetaxel)、紫杉醇(paclitaxel)、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、長春瑞濱(vinorelbine)、依西美坦(exemestane)、來曲唑(letrozole)與阿那曲唑(anastrozole)。
在一具體實施例中，本發明提出治療需要此類治療的哺乳動物(例如人類)的結腸直腸癌的方法，其係投予一量的本發明之化合物合併一或多種(合宜地一至三種)的抗癌藥劑。特定抗癌藥劑實例包括具代表性地被用於輔助化療的抗癌藥劑，例如FOLFOX、5-氟尿嘧啶(5-FU)或卡培他濱(capecitabine)(Xeloda)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)與草酸鉑(oxaliplatin)(Eloxatin)的組合。特定抗癌藥劑的另外的實例包括具代表性地被用於轉移性疾病用的化療的抗癌藥劑，例如FOLFOX或FOLFOX合併貝伐單抗 (bevacizumab)(Avastin)，和FOLFIRI(5-FU或卡培他濱(capecitabine)、甲醯四氫葉酸(leucovorin)與伊立替康(irinotecan)(Camptosar)的組合)。另外的實例包括17-DMAG、ABX-EFR、AMG-706、AMT-2003、ANX-510(CoFactor)、海洋環肽(aplidine)(普利肽新(plitidepsin)、Aplidin)、Aroplatin、阿西替尼(axitinib)(AG-13736)、AZD-0530、AZD-2171、卡介苗(BCG)、貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin)、BIO-117、BIO-145、BMS-184476、BMS-275183、BMS-528664、硼替左米(bortezomib)(Velcade)、C-1311(Symadex)、莫坎妥珠單抗(cantuzumab mertansine)、卡培他濱(capecitabine)(Xeloda)、西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux)、氯伐拉濱(clofarabine)(Clofarex)、CMD-193、康普瑞汀(combretastatin)、Cotara、CT-2106、CV-247、地西他濱(decitabine)(Dacogen)、E-7070、E-7820、吲哚替咔(edotecarin)、EMD-273066、恩扎妥林(enzastaurin)(LY-317615)、埃博黴素B(epothilone B)(EPO-906)、埃羅替尼(erlotinib)(Tarceva)、夫拉平度(flavopyridol)、GCAN-101、吉非替尼(gefitinib)(Iressa)、huA33、huC242-DM4、伊馬替尼(imatinib)(Gleevec)、殷速攬(indisulam)、ING-1、伊立替康(irinotecan)(CPT-11,Camptosar)、ISIS 2503、伊沙匹隆(ixabepilone)、拉帕替尼(lapatinib)(Tykerb)、馬帕木單抗(mapatumumab)(HGS-ETR1)、MBT-0206、MEDI-522(Abregrin)、絲裂黴素(Mitomycin)、MK- 0457(VX-680)、MLN-8054、NB-1011、NGR-TNF、NV-1020、奥利美生(oblimersen)(Genasense,G3139)、OncoVex、ONYX 015(CI-1042)、草酸鉑(oxaliplatin)(Eloxatin)、帕尼單抗(panitumumab)(ABX-EGF,Vectibix)、培利替尼(pelitinib)(EKB-569)、培美曲塞(pemetrexed)(Alimta)、PD-325901、PF-0337210、PF-2341066、RAD-001(Everolimus)、RAV-12、Resveratrol、Rexin-G、S-1(TS-1)、塞利西利(seliciclib)、SN-38脂質體、葡萄糖酸銻鈉(sodium stibogluconate)(SSG)、索拉非尼(sorafenib)(Nexavar)、SU-14813、舒尼替尼(sunitinib)(Sutent)、特癌適(temsirolimus)(CCI 779)、四硫鉬酸鹽(tetrathiomolybdate)、thalomide、TLK-286(Telcyta)、拓樸替康(topotecan)(Hycamtin)、曲貝替定(trabectedin)(Yondelis)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK-787)、伏立諾特(vorinostat)(SAHA,Zolinza)、WX-UK1與ZYC300，其中該活性藥劑的量合併抗癌藥劑的量一起有效地治療結腸直腸癌。
特別關注的本發明的另一具體實施例係關於治療需要此類治療的人類的腎細胞癌的方法，其包含將一量的本發明之化合物合併一或多種(合宜地一至三種)選自下列所組成組群的抗癌藥劑投予前述人類：阿西替尼(axitinib)(AG 13736)、卡培他濱(capecitabine)(Xeloda)、干擾素α (interferon alfa)、介白素-2(interleukin-2)、貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin)、吉西他濱(gemcitabine)(Gemzar)、酞 胺哌啶酮(thalidomide)、西妥昔單抗(cetuximab)(Erbitux)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK-787)、舒尼替尼(sunitinib)(SutentTM )、AG-13736、SU 11248、Tarceva、Iressa、Lapatinib與Gleevec，其中該活性藥劑的量合併抗癌藥劑的量一起有效地治療腎細胞癌。
特別關注的本發明的另一具體實施例係關於治療需要此類治療的人類的黑色素癌的方法，其包含將一量的本發明之化合物合併一或多種(合宜地一至三種)選自下列所組成組群的抗癌藥劑投予前述人類：干擾素α (interferon alfa)、介白素-2(interleukin-2)、替莫唑胺(temozolomide)(Temodar)、剋癌易(docetaxel)(Taxotere)、紫杉醇(paclitaxel)、Dacarbazine(DTIC)、卡氮芥(carmustine)(也稱為BCNU)、Cisplatin、長春花鹼(vinblastine)、它莫西芬(tamoxifen)、PD-325,901、阿西替尼(axitinib)(AG 13736)、貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin)、酞胺哌啶酮(thalidomide)、索拉非尼(sorafanib)、伐他拉尼(vatalanib)(PTK-787)、舒尼替尼(sunitinib)(SutentTM )、CpG-7909、AG-13736、Iressa、Lapatinib與Gleevec，其中該活性藥劑的量合併抗癌藥劑的量一起有效地治療黑色素癌。
特別關注的本發明的另一具體實施例係關於治療需要此類治療的人類的肺癌的方法，其包含將一量的本發明之化合物合併一或多種(合宜地一至三種)選自下列所組成組群的抗癌藥劑投予前述人類：卡培他濱(capecitabine) (Xeloda)、阿西替尼(axitinib)(AG 13736)、貝伐單抗(bevacizumab)(Avastin)、吉西他濱(gemcitabine)(Gemzar)、剋癌易(docetaxel)(Taxotere)、紫杉醇(paclitaxel)、培美曲塞二鈉(premetrexed disodium)(Alimta)、Tarceva、Iressa、Vinorelbine、Irinotecan、Etoposide、Vinblastine、舒尼替尼(sunitinib)(SutentTM )與Paraplatin(卡鉑)，其中該活性藥劑的量合併抗癌藥劑的量一起有效地治療肺癌。
根據本發明的另一具體實施例，本發明之化合物或其藥學上可接受之鹽、衍生型或組成物也可和被共同投予患者的一或多種另外的治療藥劑合併被使用以得到某種特別期望的治療最終結果，例如治療中樞神經系統疾病、癌與癌症。該二或多種另外的治療藥劑也可以是式(1)所示之化合物或其藥學上可接受之鹽、衍生型或組成物，或可以選自不同類型的治療藥劑。
本案中所用的涉及本發明之化合物與一或多種其他的治療藥劑的術語「共同投予」、「共同投予的」和「合併」旨在表示與涉及和包括下列：i.在此類本發明之化合物與治療藥劑被一起配製成單一劑量型(其幾乎同時釋放前述組分給需要治療的患者)時，將此類本發明之化合物與治療藥劑的組合同時投予需要治療的患者，ii.在此類本發明之化合物與治療藥劑被分別配製成個別劑量型(其幾乎同時被需要治療的患者服用，之後其幾乎同時釋放前述組分給需要治療的患者)時，將此類本發明 之化合物與治療藥劑的組合幾乎同時投予需要治療的患者，iii.在此類本發明之化合物與治療藥劑被分別配製成個別劑量型(其在每次投予之間有較大的時間間隔的連續時間內被需要治療的患者服用，之後其大致上不同時釋放前述組分給需要治療的患者)時，將此類本發明之化合物與治療藥劑的組合相繼投予需要治療的患者，以及iv.在此類本發明之化合物與治療藥劑被一起配製成單一劑量型(其以控制方式釋放前述組分，之後前述組分同時地、連續地與/或相互重疊地被同時與/或不同時投予需要治療的患者)時，將此類本發明之化合物與治療藥劑的組合相繼投予需要治療的患者，其中每一部分可由相同途徑或不同途徑被投予。
合成法
由本案中進一步描述與舉例說明的各式各樣的合成法可製得本發明之化合物。本領域的技術人員會理解下列通用合成法是具代表性的並且不希望加以限制。
方法A
在通用合成工序中，根據方法A製得具化合物VI所示之通用結構的化合物。
用Suzuki偶合條件讓該芳基鹵化物(I)與芳基鹵化物(II)偶合，其中就地產生的硼酸與該芳基鹵化物反應得到化合物(III)。用合適的鹼(例如氫氧化鈉)可讓該化合物(III)的酯基團水解得到化合物(IV)，用HCl或三氟乙酸可除去三級丁氧羰基保護基得到化合物(V)。最後用合適的 偶合劑(例如HATU)可讓該內醯胺形成得到化合物(VI)。
方法B
在通用合成工序中，根據方法B製得具化合物(IX)所示之通用結構的化合物。
在二步工序的第一步中，在一氧化碳與合適的鈀觸媒與鹼作用下用胺(VIII)可完成芳基二鹵化物(VII)的位置選擇性碳醯胺化。在第二步中用聯硼酸頻哪醇酯與合適的鈀觸媒與鹼可完成該粗製的醯胺的Suzuki偶合得到該巨環(IX)。
方法C
在通用合成工序中，根據方法C製得具化合物(XI)所示之通用結構的化合物。
在釕觸媒作用下用合適的還原劑(例如PhMeSiH2 )讓該醯胺(X)還原得到化合物(XI)。
方法D
在通用合成工序中，根據方法D製得具化合物(XII)所示之通用結構的化合物。
在合適的鈀與銅觸媒與鹼作用下完成芳基鹵化物(XII)與炔(XIII)之間的Sonagashira交叉偶合得到化合物(XIV)。在合適的鈀觸媒作用下在氫保護氣氛下可讓該炔(XIV)還原得到化合物(XV)。用合適的鹼(例如氫氧化鈉)可將化合物(XV)脫保護得到化合物(XVI)。該化合物(XVI) 的羥基可轉變成反應劑，然後被苯氧化物分子內取代得到巨環(XVIII)。因此，在鹼作用下用甲磺醯氯可處理化合物(XVI)得到化合物(XVII)。取合適的鹼(例如氫化鈉)加入化合物(XVII)中得到巨環(XVIII)。
方法E
在通用合成工序中，根據方法E製得具化合物(XXI)所示之通用結構的化合物。
用Mitsunobu條件可讓該酚(XIX)與化合物(XVIII)偶合得到化合物(XX)。在第二步中用聯硼酸頻哪醇酯與合適的鈀觸媒與鹼可完成化合物(XX)的分子內Suzuki偶合得 到該巨環(XXI)。用HCl可除去化合物(XXI)的三級丁氧羰基保護基得到化合物(XXII)。
方法F
在通用合成工序中，根據方法F製得具化合物(XXV)所示之通用結構的化合物。
可將烷基鹵化物轉變成烷基疊氮，然後加入該炔(XXIII)與銅得到化合物(XXIV)。用鈀觸媒可處理該1,4-雙取代三唑(XXIV)得到巨環(XXV)。
方法G
在通用合成工序中，根據方法G製得具化合物(IX)所示之通用結構的化合物。
在二步工序的第一步中，在一氧化碳與合適的鈀觸媒 與鹼作用下用胺(XXVI)可完成芳基二鹵化物(VII)的位置選擇性碳醯胺化。在第二步中用合適的鈀觸媒與鹼可完成該醯胺(粗製的或提純的)上的C-H鍵活化反應得到該巨環(IX)。
方法H
在通用合成工序中，根據方法H製得具化合物(XXI)所示之通用結構的化合物。
在三步工序的第一步中，用合適的偶合劑(例如 HATU)可完成酸(XVII)與胺(XVI)的醯胺鍵形成得到化合物(XVIII)。在合適的鹼(例如碳酸鉀)作用下用化合物(XIX)將化合物(XVIII)親核取代得到化合物(XX)。在最後一步中用合適的鈀觸媒與鹼可完成該醯胺(XX)上的C-H鍵活化反應得到該巨環(XXI)。
方法I
在通用合成工序中，根據方法I製得具化合物(XXVII)所示之通用結構的化合物。
用Suzuki偶合條件讓該芳基鹵化物(XXII)與硼酸(XXIII)偶合得到化合物(XXIV)。用HCl或三氟乙酸可除去三級丁氧羰基保護基得到化合物(XXV)，用合適的鹼(例如氫氧化鈉)可讓化合物(XXV)的酯基團水解得到化合物(XXVI)。最後用合適的偶合劑(例如HATU)可讓該內醯胺形成得到化合物(XXVII)。
方法J
在通用合成工序中，根據方法J製得具化合物(XXXIV)所示之通用結構的化合物。
用頻哪醇硼烷與合適的觸媒可完成該烯(XXVIII)的位置選擇性硼氫化。用Suzuki偶合條件可讓所形成的硼酸鹽和芳基鹵化物(XXIX)直接偶合得到化合物(XXX)。用試 劑(例如NBS)可完成化合物(XXX)的位置選擇性鹵化得到化合物(XXXI)。用Suzuki偶合條件可讓該芳基鹵化物(XXXI)與芳基鹵化物(II)偶合，其中就地產生的硼酸與該芳基鹵化物反應得到化合物(XXXII)。用合適的鹼(例如氫氧化鈉)可讓該化合物(XXXII)的酯基團水解，然後不加以提純，用HCl或三氟乙酸可除去該三級丁氧羰基保護基得到化合物(XXXIII)。最後用合適的偶合劑(例如HATU)可讓內醯胺形成得到化合物(XXXIV)。
方法K
在通用合成工序中，根據方法K製得具化合物(XXXIX)所示之通用結構的化合物。
用還原劑(例如LAH)可讓該酯(XXXV)還原成該醇 (XXXVI)。由鹼(例如氫化鈉)可媒介醇(XXXVI)與芳基鹵化物(XXXVII)之間的醚鍵形成。用Suzuki偶合條件可讓該芳基二鹵化物(XXXVIII)分子內偶合，其中在一個鹵根基上就地產生的硼酸與該分子內的其他鹵根基反應得到化合物(XXXIX)。
方法L
在通用合成工序中，根據方法L製得具化合物(XLV)所示之通用結構的化合物。
方法M
在通用合成工序中，根據方法M製得具化合物(XLIX)所示之通用結構的化合物。
在合適的鹼(例如碳酸鉀)作用下可用該苯甲基鹵(XLVII)將該對稱咪唑(XLVI)烷化。在最後一步中用合適的鈀觸媒與鹼可完成該醯胺(XLVIII)上的C-H鍵活化反應得到該巨環(XLIX)。
方法N
在通用合成工序中，根據方法N製得具化合物(LII)所示之通用結構的化合物。
在二步工序的第一步中，在一氧化碳與合適的鈀觸媒與鹼作用下用雙環胺(LII)可完成芳基二鹵化物(L)的位置選擇性碳醯胺化。在第二步中用合適的鈀觸媒與鹼可完成該醯胺(粗製的或提純的)上的C-H鍵活化反應得到該巨環(L II)。
方法O
在通用合成工序中，根據方法N製得具化合物(LVIII)所示之通用結構的化合物。
用合適的偶合劑(例如HATU)可讓酸(LIII)與胺(LIV)之間的醯胺鍵形成。隨後用試劑(例如硼氫化鈉)可讓該苯乙酮官能度還原成該醇(LV)。用例如Mitsunobu反應的方法可讓(LV)與該醇(LVI)之間的醚鍵形成。用Suzuki偶合條件可讓該芳基二鹵化物(LVII)分子內偶合，其中在一個鹵根基上就地產生的硼酸與該分子內的其他鹵根基反應得到化合物(LVIII)。
對前述製造本發明之化合物的工序中的一些步驟而言，可能必須對不希望被反應的可能的反應官能基加以保護，因此可能必須將前述保護基裂解。在此類情形下可用任何的適合的保護基。特別地，可用保護法與脫保護法， 例如T.W.GREENE(Protective Groups in Organic Synthesis,A.Wiley-Interscience Publication.1981)所描述者或P.J.Kocienski(Protecting groups,Georg Thieme Verlag,1994)所描述者。
前述反應與先前的方法中所用的新穎起始原料的製備全部是慣用的，並且其實作或製備用的合適的試劑與反應條件以及離析出該期望產物用的步驟是和文獻前例與其實施例與製備例有關的領域的技術人員所熟悉的。根據各種眾所周知的方法(例如結晶化或層析)可提純本發明之化合物與其製備的中間物。
實施例
下列製備例與實施例舉例說明本發明但不限制本發明。全部的起始原料是可商購的或該文獻中被描述。全部的溫度是以℃表示。用Merck silica gel 60(9385)進行快速管柱層析。在Merck silica gel 60板(5729)上進行薄層層析(TLC)。「Rf 」代表在薄層層析板上化合物經過的距離除以該溶劑前沿經過的距離。用Gallenkamp MPD350裝置測定熔點並且不加以校正。用Varian-Unity Inova 400MHz NMR光譜儀或Varian Mercury 400MHz NMR光譜儀進行NMR。用Finnigan Navigator單相四極電噴灑質譜儀或Finnigan aQa APCI質譜儀進行質譜分析。
在據稱化合物是由早先的製備例或實施例所描述的方式所製得的情形，該熟練的人員會理解反應時間、試劑當 量數與反應溫度可就各個特異的反應被修改，不過可能必須或期望用不同的加工或提純條件。
由利用下列縮寫字與定義的下列非限定的實施例來舉例說明本發明：「Et」表示乙基，「Ac」表示乙醯基，「Me」表示甲基，「Ph」表示苯基，「Boc」、「BOC」、「t-Boc」或「t-BOC」表示三級丁氧羰基，「EtOAc」表示乙酸乙酯，「TEA」、「NEt3 」或「Et3 N」表示三乙胺，「THF」表示四氫呋喃，「MeTHF」表示甲基四氫呋喃，「MeOH」表示甲醇，「DMSO」表示二甲亞碸，「CDCl3 」表示氘化三氯甲烷，「TBME」或「MTBE」表示甲基三級丁醚，「DMF」表示二甲基甲醯胺，「DMAP」表示4-二甲胺基吡啶，「dppf」表示二苯基膦二茂鐵，「DME」表示乙二醇二甲醚，「TLC」表示薄層層析，「SFC」表示超臨界流體層析，「h」、「hr」或「hrs」表示小時，「min.」或「mins.」表示分，「DCM」或「CH2 Cl2 」表示二氯甲烷，「Et2 O」表示二乙醚，「LC-MS」或「LCMS」表示液相層析質譜法，「MS」表示質譜法，「rt」或「RT」表示室溫，「NBS」表示N-溴丁二醯亞胺，「MeCN」或「CH3 CN」表示乙腈，「brine」表示飽和氯化鈉水溶液，「HATU」表示2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲脲六氟磷酸鹽，「APCI」表示大氣壓化學電離法，「CD3 OD」表示氘化甲醇，「(CD3 )2 SO」表示氘化二甲亞碸，「δ 」表示化學 位移，「d」表示二重峰，「DAD」表示二極體陣列偵測器，「g」表示公克，「ESCI」表示電噴霧化學電離法，「HPLC」表示高效能液相層析，「LRMS」表示低分辨質譜，「M」表示莫耳濃度，「m」表示多重峰，「mg」或「mgs」表示毫克，「MHz」表示百萬赫茲，「mL」表示毫升，「μ L」表示微升，「mmol」表示毫莫耳，「mol」表示莫耳，「NMR」表示核磁共振，「q」表示四重峰，「Rt」表示滯留時間，「s」表示單峰，「t」表示三重峰，「TFA」表示三氟乙酸，「SFC」表示超臨界流體層析，「MeMgBr」表示溴化甲鎂，「DMSO-d6 」表示氘化二甲亞碸，「DiBAL」或「DIBAL-H」表示氫化二異丁基鋁，「CH3 I」表示甲基碘，「ppm」表示百萬分率，「mCPBA」表示間氯過氧苯甲酸，「DIPCl」表示β-氯二異松蒎基硼烷(DIP-Chloride®)，「N2 」表示氮氣，「MeI」表示甲基碘，「NBS」表示N-溴丁二醯亞胺，「NIS」表示N-碘丁二醯亞胺，「DIAD」表示偶氮二甲酸二異丙酯，「DCE」表示1,2-二氯乙烷，「HOBt」表示羥基苯並三唑，「EDCI」表示1-乙-3-(3-二甲胺基丙基)碳二醯亞胺，「CDI」表示1,1'-羰基二咪唑，「DMS」表示二甲硫，「DIEA」、「DIPEA」或「Hunig's base」表示N,N-二異丙基乙胺，「MSCl」表示甲磺醯氯，「AIBN」表示偶氮二異丁腈，「cataCXium」表示二(1-金剛烷)-正丁膦，「HATU」表示2-(7-氮雜-1H-苯並三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲脲六氟磷酸鹽，「AgOTf」表示三氟甲磺 酸銀鹽，「TFAA」表示三氟乙酸，「SCX cartridge」表示強陽離子交換柱筒以及「DMAc」表示二甲基乙醯胺。
製備合成的中間物 製備(R)-2-(1-((2-胺-5-溴吡啶-3-基)氧)乙)-4-氟苯甲酸甲酯(7)。
步驟1：
冷卻(-)-DIPCl(57.1g,178mmol)之四氫呋喃(100mL)溶液到-20至-30℃。然後通過加料漏斗費時30分逐滴加入化合物1(31.3g,119mmol)之四氫呋喃(100mL)溶液。加熱反應混合物到室溫。2小時後，冷卻反應混合物到-30℃，加入(-)-DIPCl(38.0g,119mmol)。30分後，加熱反應混合物到室溫，1小時後，以真空除去溶劑，用甲基三 級丁醚(200mL)溶解殘留物。在冰浴下通過加料漏斗把二乙醇胺(31g,296mmol)之乙醇/四氫呋喃(15mL/30mL)溶液加入反應混合物中。觀察到白色沉澱物形成。加熱回流該懸浮液2小時，然後冷卻到室溫，過濾，以真空濃縮母液。讓殘留物在7：3的庚烷/乙酸乙酯(200mL)中懸浮，過濾。重複此步驟直到該液體濃縮後不會再觀察到固體為止。通過管柱層析(洗提液：從99：1到96：4的環己烷/乙酸乙酯)提純最後的黃色油體。將所得無色油體用庚烷進行再結晶化進一步提純，得到白色結晶的醇化合物2(25g,80%產率，純度99%與96% ee)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.73(dd,1H),7.32(dd,1H),6.74(ddd,1H),4.99-5.04(m,1H),2.01(d,1H),1.44(d,3H)。LCMS-ES：無電離，純度99%。手性GC(CP-Chirasil-DexnCB管柱)：96% ee；Rt(次要的)17.7分與Rt(主要的)19.4分。
步驟2：
在冰浴下冷卻化合物2(22g,83mmol)之甲基三級丁醚(350mL)溶液，依序逐滴加入三乙胺(23mL,166mmol)與甲磺醯氯(9.6mL,124mmol)。然後加熱反應到室溫並攪拌3小時。過濾反應混合物，用乙酸乙酯清洗固體。以真空濃縮母液，得到淺黃色油體的化合物3(35g,80%產率)。此物質不需進一步提純就在下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.78(dd,1H),7.24(dd,1H),6.82(ddd,1H),2.92(s,3H),1.64(d,3H)。LCMS-ES無 電離。
步驟3：
以室溫攪拌碳酸銫(65g,201mmol)與化合物4(13.3g,121mmol)之甲烷-四氫呋喃(600mL)與丙酮(300mL)懸浮液30分，以40℃加熱，然後通過加料漏斗逐滴加入化合物3(34.4g,80mmol)之甲烷-四氫呋喃(300mL)溶液。在75至80℃攪拌所得混合物24小時。用甲基三級丁醚通過矽藻土過濾反應混合物，以真空除去溶劑，通過矽膠管柱層析(洗提液：從9：1到1：1的環己烷/乙酸乙酯)提純殘留物，得到白色固體的化合物5(14.3g,39%產率，90% ee)。然後將該固體用庚烷/乙酸乙酯進行再結晶化，得到化合物5(10.8g,37%產率，95% ee)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.38(dd,1H),7.62(dd,1H),7.10(dd,1H),6.75(ddd,1H),6.44-6.51(m,2H),5.34-5.39(m,1H),4.73(br s,2H),1.61(d,3H)。LCMS-ESm/z 359[M+H]+ 。HPLC(Chiralpak IC 4.6 x 250mm)：95% ee；Rt(次要的)10.4分；Rt(主要的)14.7分；洗提液：庚烷80%/IPA 20%(含0.2%DEA)，0.7mL/分。
步驟4：
用甲醇(300mL)溶解化合物5(20g,57mmol)，並依序用三乙胺(15.4mL,113mmol)與PdCl2 (dppf)(4.1g,5.7mmol)處理。在100psi一氧化碳保護氣氛與100℃下加熱 混合物16小時。LCMS指出起始原料耗盡。通過矽藻土墊過濾反應混合物，讓濾液蒸發得到棕色油體。通過矽膠快速層析(洗提液：從50%到75%的乙酸乙酯/環己烷)提純，得到紅棕色固體的純產物6(13.0g,79%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.65(d,3H),3.94(s,3H),4.75(br s,2H),6.32(q,1H),6.42(dd,1H),6.61(dd,1H),7.00(ddd,1H),7.28(dd,1H),7.60(dd,1H),8.03(dd,1H)。LCMS ESm/z 291 for[M+H]+ 。
步驟5：
用乙腈(195mL)溶解化合物6(13.0g,45mmol)，在冰/水浴中冷卻到低於10℃。取NBS(7.9g,45mmol)之乙腈(195mL)溶液逐滴加入冷卻的反應混合物中，監測內溫以確保其不升高到10℃以上。在完全加入後攪拌混合物15分。TLC(環己烷/乙酸乙酯=1：1)顯示起始原料耗盡。讓反應混合物蒸發，用乙酸乙酯(400mL)溶解殘留物，用2M氫氧化鈉水溶液(2 x 300mL)與10%硫代硫酸鈉水溶液(300mL)清洗。以硫酸鎂乾燥有機萃取物，蒸發，得到紅色油體(17.6g)。在矽膠上提純(洗提液：從10%到50%的乙酸乙酯/環己烷)該粗製產物，得到化合物7(12.0g,73%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.65(d,3H),3.96(s,3H),4.74-4.81(br s,2H),6.33(q,1H),6.75(d,1H),7.03(ddd,1H),7.25(dd,1H),7.66(d,1H),8.06(dd,1H)。LCMS ESm/z 369/371[M+H]+ 。在120bar二氧化碳下用 10%甲醇(含0.1%DEA)洗提Chiralpak AD-H(4.6 x 100mm,5微米)管柱。在流率5.0mL/分下得到次要的異構物Rt 0.6分與主要的異構物Rt 0.8分(99% ee)。旋光度：[α]d 20 =-92.4度(c=1.5，甲醇)。
製備甲磺酸1-(5-氟-2-碘苯)乙酯(11)。
步驟1：
邊將亞硝酸鈉(11.2g,0.16mol)之水(150mL)溶液逐滴加入化合物8(25g,0.162mol)之2N鹽酸(350mL)溶液中邊保持溫度於0至5℃之間。在完全加入後在0至5℃之間攪拌混合物90分。然後保持溫度於~5℃將該混合物逐滴加入碘化鉀(53g,0.32mol)與碘化銅(I)(15.2g,0.081mol)之水(150mL)溶液中。在完全加入後以室溫攪拌混合物18小時，TLC(乙酸乙酯)指出反應完全。過濾混合物，乾燥該濾餅。用甲基三級丁醚(500mL)稀釋殘留物，回流20分，過濾。濃縮濾液，得到黃色固體的化合物9(30g, 75%產率)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 8.04-8.00(m,1H),7.59-7.56(m,1H),7.08-7.03(m,1H)。
步驟2：
在0℃與氮氣下將BH3 ˙SMe2 (50.9mL,0.51mol,1.0M)之無水四氫呋喃(150mL)溶液逐滴加入化合物9(67g,0.26mol)之無水四氫呋喃(500mL)溶液中。在完全加入後以0℃攪拌混合物30分，然後回流2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)指出反應完全。用飽和氯化銨水溶液(300mL)讓混合物鈍化。以真空除去揮發物，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取殘留物。用飽和氯化鈉水溶液(200mL)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮得到殘留物，通過矽膠層析(洗提液：從50/1到25/1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到白色固體的化合物10(55g,86%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.69-7.66(m,1H),7.20-7.17(m,1H),6.72-6.67(m,1H),4.57(d,2H),1.98(t,1H)。
步驟3：
取二氧化錳(115g,1.33mol)加入化合物10(55g,221mmol)與三氯甲烷(500mL)混合物中，讓該混合物回流18小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1)指出反應完全。過濾混合物，濃縮濾液，得到黃色固體的化合物11(50g,97%產率)。
步驟4：
在-60℃與氮氣下取CH3 MgBr(200mL,600mmol,3M的溶劑是二乙醚的溶液)逐滴加入化合物11(50g,200mmol)之無水四氫呋喃(500mL)溶液中。一旦完全加入便加熱混合物到室溫，攪拌2小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1)指出反應完全。用飽和氯化銨水溶液(300mL)讓混合物鈍化，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(200mL)清洗複合的有機萃取物，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮，得到黃色固體的化合物12(50g,95%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.69-7.64(m,1H),7.27-7.24(m,1H),6.71-6.65(m,1H),4.96-4.94(m,1H),1.38(d,3H)。
步驟5：
在0℃取甲磺醯氯(35.7g,0.213mol)逐滴加入攪拌的化合物12(57g,0.213mol)與三乙胺(38.5mL,0.277mol)之無水二氯甲烷(1L)溶液中。在完全加入後以0℃攪拌反應混合物30分，然後加熱混合物，以室溫攪拌3小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1)指出反應完全。依序用1N鹽酸(200mL x 3)、飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL x 3)與飽和氯化鈉水溶液(100mL x 3)清洗反應混合物，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮，得到黃色油體的化合物13(65g,89%產率)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.79(1H,dd),7.24(1H,dd),6.82(1H,td),5.88(1H,q),2.92(3H,s),1.64 (3H,d)。
製備2-(1-((2-胺-5-溴吡啶-3-基)氧)乙)-4-氟苯甲酸甲酯(16)。
步驟1：
在室溫取碳酸銫(70g,0.21mol)一部份一部份地加入攪拌的化合物13(57g,0.16mol)與化合物4(18.1g,0.16mol)之丙酮(1L)懸浮液中。在完全加入後以室溫攪拌反應混合物15分，然後在45℃攪拌18小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)指出反應完全。過濾反應混合物，以真空濃縮濾液，得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從10：1到3：1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到棕色固 體的化合物14(47g,65%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.73-7.69(m,1H),7.54(d,1H),7.03(dd,1H),6.71-6.68(m,1H),6.44-6.37(m,2H),5.32-5.27(m,1H),4.68(br s,2H),1.54(d,3H)。
步驟2：
用化合物6的步驟4中所描述的步驟製得化合物15(35.5g,93%產率)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.77(1H,dd),7.61(1H,d),7.10(1H,dd),6.75(1H,td),6.51-6.44(2H,m),5.36(1H,q),4.75(2H,br s),1.61(3H,d)。
步驟3：
用化合物7的步驟5中所描述的步驟製得化合物16(29g,66%產率)。1 H-NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.06(1H,dd),7.67(1H,d),7.25(1H,dd),7.03(1H,td),6.75(1H,d),6.33(1H,q),4.76(2H,br s),3.96(3H,s),1.65(3H,d)。LCMSm/z 181(從醚鍵位置裂解出的苯乙烯碎片)。
製備(S)-2-(1-((2-胺-5-溴吡啶-3-基)氧)乙)-4-氟苯甲酸甲酯(17)與(R)-2-(1-((2-胺-5-溴吡啶-3-基)氧)乙)-4-氟苯甲酸甲酯(7)。
通過超臨界流體層析來離析化合物16(24g)得到黃色固體的化合物17(尖峰1)(10.6g,88%產率)與化合物7(尖峰2)(10.2g,85%產率)。在二氧化碳與流率2.3mL/分下用從5%到40%的乙醇(含0.05%DEA)洗提Chiralpak AD-H(250 x 4.6mm內徑，5微米粒徑)管柱，得到尖峰1滯留時間4.1分與尖峰2滯留時間5.8分。
化合物17(尖峰1)：99% ee。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.99(dd,1H),7.60(d,1H),7.18(t,1H),6.99-6.94(m,1H),6.68(d,1H),6.28-6.24(dd,1H),4.69(s,2H),3.89(s,3H),1.58(d,3H)。LCMSm/z 369/371[M+H]+ 。[α]d =+108.0度(c=0.5,MeOH)。
化合物7(尖峰2)：100% ee。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.99(dd,1H),7.60(d,1H),7.18(t,1H),6.99-6.95(m,1H),6.68(d,1H),6.24(dd,1H),4.69(s,2H),3.89(s,3H),1.58(d,3H)。LCMSm/z 369/371[M+H]+ 。[α]d =-100.0度(c=0.5,MeOH)。
製備2-(1-((2-胺-5-溴吡啶-3-基)氧)丙)-4-氟苯甲酸甲酯(23)。
步驟1：
在0℃取EtMgBr(320mL,1M的溶劑是四氫呋喃的溶液)逐滴加入化合物11(40g,0.16mol)之無水四氫呋喃(400mL)溶液中。然後以0℃攪拌所得混合物2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=10：1)指出反應完全。在0℃下用飽和氯化銨溶液(200mL)讓反應混合物鈍化，用乙酸乙酯(300mL x 2)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液(500mL x 2)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮。通過Biotage(洗提液：從20：1到10：1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到淺黃色油體的化合物19(12g,27%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.67-7.64(m,1H),7.20-7.17(m,1H),6.66(t,1H),4.72-4.70(m,1H),2.20(s,1H), 1.77-1.69(m,1H),1.61-1.52(m,1H),0.98(t,3H)。
步驟2：
在0℃取偶氮二甲酸二異丙酯(11g,0.055mol)逐滴加入攪拌的化合物19(11g,0.039mol)、化合物4A(5.5g,0.039mol)與三苯膦(14g,0.055mol)之無水四氫呋喃(200mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物16小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=10：1)指出反應完全。以真空濃縮反應混合物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從10：1到3：1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到黃色固體的化合物20(12g,76%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.11(d,1H),7.83-7.81(m,1H),7.47-7.42(m,1H),7.22-7.19(m,1H),7.09-7.07(m,1H),6.85-6.82(m,1H),5.36-5.32(m,1H),1.88-1.85(m,1H),1.09(t,3H)。
步驟3：
在80℃攪拌化合物20(12g,0.029mol)與鐵(10g,0.18mol)之甲醇(100mL)與飽和氯化銨水溶液(100mL)懸浮液2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)指出反應完全。過濾反應混合物，以真空濃縮濾液，得到水性溶液，用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮，得到淺棕色固體的化合物21(10g,92%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.96-7.93(m,1H),7.50(d,1H),7.34(d, 1H),7.02(t,1H),6.59-6.57(m,1H),6.41-6.40(m,1H),5.94(s,2H),5.24(t,1H),1.96-1.85(m,2H),1.08(t,3H)。
步驟4：
在100℃與2MPa一氧化碳下將化合物21(10g,0.027mol)、Pd(dppf)Cl2 (2.6g,0.0027mol)與三乙胺(10mL,0.08mol)與甲醇(250mL)混合物密封16小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)指出反應完全。過濾反應混合物，以真空濃縮濾液，得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從5：1到2：1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到淺黃色固體的化合物22(6.5g,80%產率)。
步驟5：
在0℃取NBS(3.8g,0.02mol)之乙腈(40mL)溶液費時30分逐滴加入攪拌的化合物22(6.5g,0.02mol)之乙腈(50mL)溶液中。然後以0℃攪拌反應混合物30分。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)指出反應完全。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)、飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從10：1到3：1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到淺黃色固體的化合物23(5.8g,76%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.01-7.98(m,1H),7.59(s,1H),7.12(d,1H),6.96-6.94(m,1H),6.69(s, 1H),6.09-6.06(m,1H),4.74(s,2H),3.89(s,3H),1.88-1.82(m,2H),1.02-096(m,3H)。LCMSm/z 383/385[M+H]+ 。
製備2-(((2-胺-5-溴吡啶-3-基)氧)(環丙)甲)-4-氟苯甲酸甲酯(28)。
步驟1：
用化合物23的步驟1中所描述的步驟製得淺黃色油體的化合物24(29g,100%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.68(dt,1H),7.21(dd,1H),6.68(dt,1H),4.45(d,1H),4.10-4.00(m,1H),1.97(s,1H),1.20-1.11(m,1H),0.56-0.36(m,4H)。
步驟2：
用化合物23的步驟2中所描述的步驟製得黃色固體的化合物25(18g,44%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.96(d,1H),7.74(dd,1H),7.32-7.29(m,1H),7.16-7.07(m,2H),6.76-6.68(m,1H),5.22(d,1H),1.38-1.19(m,1H),0.71-0.56(m,4H)。
步驟3：
用化合物23的步驟3中所描述的步驟製得淺棕色固體的化合物26(15g,90%產率)。
步驟4：
用化合物23的步驟4中所描述的步驟製得黃色固體的化合物27(10g,81%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.98(q,1H),7.59(d,1H),7.32-7.26(m,1H),7.03-6.99(m,1H),6.74-6.72(m,1H),6.44-6.40(m,1H),6.04(d,1H),4.73(s,2H),3.94(s,3H),1.35-1.28(m,1H),0.62-0.52(m,4H)。
步驟5：
用化合物23的步驟5中所描述的步驟製得淺黃色固體的化合物28(5.3g,43%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.01-7.98(m,1H),7.49-7.45(m,2H),7.16-7.11(m,1H),6.99(d,1H),5.90(q,1H),3.96(s,3H),1.42-1.41 (m,1H),0.69-0.68(m,1H),0.56-0.49(m,3H)。LCMSm/z 395/397[M+H]+ 。
製備5-溴-3-(1-(5-氟-2-碘苯)乙氧)吡 -2-胺(30)。
在0℃與氮氣下取氫化鈉(2.7g,67.9mmol,60%保存於油中)加入化合物12(17.8g,67.9mmol)之無水四氫呋喃(350mL)溶液中。攪拌混合物30分。在0℃取化合物29(17.1g,67.9mmol)之無水四氫呋喃(150mL)溶液加入前述混合物中，讓該混合物回流18小時。LCMS指出90%的起始醇已經耗盡。以減壓除去揮發物，用水(100mL)與乙酸乙酯(100mL)混合物稀釋殘留物。過濾混合物，移走該有機層，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從30/1到20/1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到黃色固體的化合物30(11.5g,39%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.69-7.73(m,1H),7.55(s,1H),7.04(d,J =6.8Hz,1H),6.65-6.71(m,1H),6.10(q,J =6.4Hz,1H),4.81(br s,2H),1.55(d,J =6.4Hz,3H)。LCMSm/z 438/440[M+H]+ 。
製備2-(((2-胺-5-溴吡啶-3-基)氧)甲)-4-氟苯甲酸甲酯(35)。
步驟1：
取甲醇(100mL)費時20分逐滴加入冰冷卻的化合物31(24.3g,141mmol)之二氯甲烷(300mL)溶液中。然後加熱反應混合物到室溫並攪拌2小時。然後以真空濃縮反應混合物，用二氯甲烷(200mL)溶解殘留物，然後用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)清洗。以硫酸鎂乾燥有機物，過濾，以真空濃縮，得到無色油體的化合物32(19.5g,91%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.95(1H,m),6.95-6.85(2H,m),3.90(3H,s),2.60(3H,s)。LCMS ES無電 離。
步驟2：
依序將NBS(8.1g,46mmol)與催化量的過氧化苯甲醯(200mg,0.82mmol)加入化合物32(6.3g,41.4mmol)之1,2-二氯乙烷(100mL)溶液中。以80℃加熱反應混合物8小時。冷卻反應混合物到室溫，過濾除去沉澱出的固體，用甲基三級丁醚清洗。以真空濃縮濾液，該殘留物用2N氫氧化鈉(150mL)和甲基三級丁醚(150mL)萃取使之分離。分離出有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到化合物33(8.9g,87%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.05(1H,m),7.20(1H,m),7.10(1H,m),4.90(2H,s),3.95(3H,s)。
步驟3：
以室溫依序將化合物34(10.9g,58mmol)與碳酸銫(23g,69mmol)加入化合物33(15.0g,61mmol)/乙腈(150mL)中。以50℃加熱混合物5小時，然後冷卻到室溫。以真空濃縮混合物除去~80%的乙腈，然後該殘留物用水(400mL)和乙酸乙酯(400mL)萃取使之分離。將二層分開，用乙酸乙酯(400mL)萃取水層。然後以真空濃縮該複合的有機物，得到深棕色固體。(請注意到該水層仍很深色並含有不溶的固體-可能受該產物在有機溶劑中的溶解度缺少影響)。然後讓該固體殘留物在甲基三級丁醚(300mL)中 漿體化20分，收集到深灰色固體的化合物35(11.5g,52%產率)。通過矽膠管柱層析(洗提液：乙酸乙酯與環己烷，從33%乙酸乙酯到純的乙酸乙酯)進一步提純此產物，得到灰白色固體的化合物35(9.5g,44%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.10(1H,m),7.75(1H,s),7.35(1H,m),7.10(1H,m),7.05(1H,s),5.50(2H,s),4.75(1H,br s),3.90(3H,s)。LCMS ESm/z 355/357[M+H]+ 。
製備2-溴-4-(甲磺醯)苯甲(甲)胺甲酸三級丁酯(40)。
步驟1：
取濃硫酸(50mL)加入攪拌的NBS(12.0g,68mmol)與化合物36(10.0g,58mmol)混合物中。該溶液最初變成綠色，然後存留淺黃色。以室溫攪拌溶液16小時。小心謹慎地把該混合物倒在冰(400mL)上，然後用乙酸乙酯(500 mL)萃取。用2M氫氧化鈉水溶液(2 x 300mL)清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，蒸發，得到白色固體的化合物37(14.7g，定量產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 2.48(s,3H),3.05(s,3H),7.43(d,1H),7.77(dd,1H),8.10(d,1H)。
步驟2：
用1,2-二氯乙烷(250mL)溶解化合物37(10.0g,40mmol)，小部份小部份地加入NBS(7.1g,40mmol)與過氧化二苯甲醯(970mg,4.0mmol)。在85℃攪拌2小時，TLC(環己烷/乙酸乙酯=8：2)指出起始原料幾乎耗盡並出現二溴化物的次要的標記。冷卻混合物，用二氯甲烷稀釋成500mL，用水(2 x 250mL)清洗。以硫酸鎂乾燥有機層，蒸發，得到黃色油體。以冰浴冷卻該黏稠油體得到固體。取二乙醚來和該固體研磨，得到化合物38(4.4g,33%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 3.05(s,3H),4.60(s,2H),7.66(d,1H),7.87(dd,1H),8.15(d,1H)。LCMS ES化合物11無明顯的電離。
步驟3：
用33%甲胺之乙醇溶液(100mL)溶解化合物38(4.3g,13mmol)，以室溫攪拌16小時。TLC(乙酸乙酯)與LCMS指出起始原料耗盡以及該產物的主要尖峰。讓混合物蒸發得到白色固體的化合物39(3.7g，定量產率)。1 H NMR (400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 2.49(s,3H),3.15(s,3H),3.97(s,2H),7.71(d,1H),7.94(dd,1H),8.16(d,1H)。LCMSm/z 278/280[M+H]+ 。
步驟4：
用二氯甲烷(40mL)溶解化合物39(3.7g,13mmol)，冷卻混合物到0℃。逐滴加入二碳酸二(三級丁酯)(3.5g,16mmol)之二氯甲烷(35mL)溶液。除去冰浴，以室溫攪拌混合物18小時。LCMS與TLC(環己烷/乙酸乙酯=1：1)顯示化合物12耗盡，因此用二氯甲烷稀釋成150mL，用水(2 x 100mL)清洗。以硫酸鎂乾燥有機萃取物，蒸發，得到淺黃色油體。在矽膠上(洗提液：梯度從10%到20%的乙酸乙酯/環己烷)提純，得到化合物40(2.4g,48%產率)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 1.36-1.52(br,9H,t-Bu旋轉異構體)，2.95(s,3H),3.15(s,3H),4.58(s,2H),7.40(d,1H),7.95(d,1H),8.15(d,1H)。LCMS ESm/z 378/380[M+H]+ 。
製備((4-溴-5-氰-1-甲-1H-吡唑-3-基)甲)(甲)胺甲酸三級丁酯(47)。
步驟1：
用化合物40的步驟2中所描述的步驟製得化合物42(4.1g,42%產率)。TLC(EtOAc/環己烷；1：10；KMnO4 )：Rf~0.3.1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.47(s,2H),4.41(q,2H),4.15(s,3H),1.42(t,3H)。LCMS ESm/z 324/326/328[M+H]+ 。
步驟2：
用化合物40的步驟3中所描述的步驟製得化合物43(1.8g,71%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.39(q,2H),4.14(s,3H),4.05(s,2H),2.62(d,3H),1.41(t,3H)。 LCMS ESm/z 276/278[M+H]+ 。
步驟3：
用化合物40的步驟4中所描述的步驟製得化合物44(1.8g,72%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.48-4.44(m,2H),4.41(q,2H),4.12(s,3H),2.82-2.79(m,3H),1.47(s,9H),1.41(t,3H)。LCMS ESm/z 376/378[M+H]+ 與276/278[M-BOC]+ 。
步驟4：
用二烷(43mL)溶解化合物44(4g,11mmol)。一次地加入氨基鈉(1g,27mmol)。在100℃攪拌反應混合物24小時。然後以減壓除去溶劑，得到白色固體。讓固體在乙酸乙酯(100mL)中懸浮，用5%檸檬酸溶液(100mL)清洗。分離出該有機相，用水(100mL)清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，以真空除去溶劑，得到黃色膠體的化合物45(3.1g,84%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 4.27(s,2H),3.92(s,3H),2.70(s,3H),1.40(s,9H)。LCMS ESm/z 348/350[M+H]+ 與248/250[M-BOC]+ 。
步驟5：
用0.2M二甲基甲醯胺(43mL)溶解化合物45(3g,8.6mmol)。依序加入羥基苯並三唑(1.2g,8.6mmol)與氯化銨(0.9g,17.2mmol)。依序加入EDCI(2.5g,13mmol)與三 乙胺(2.4mL,17mmol)。以室溫攪拌反應混合物。18小時後，以減壓除去溶劑，得到黃色油體(8.0g)。用乙酸乙酯(75mL)溶解殘留物。依序用飽和碳酸氫鈉溶液(70mL)與飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗有機相。以硫酸鎂乾燥複合的有機層，以真空除去溶劑，得到深黃色油體的化合物46(2.7g,91%產率)。此物質不需進一步提純就在下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.74(br s,1H),5.95(br s,1H),4.49(br s,2H),4.16(s,3H),2.81(br s,3H),1.47(s,9H)。LCMS ESm/z 347/349[M+H]+ 與247/249[M-BOC]+ 。
步驟6：
用0.1M二氯甲烷(80mL)溶解化合物46(2.7g,7.9mmol)。加入三乙胺(3.3mL,23.8mmol)，冷卻反應混合物到-5℃。費時30分逐滴加入三氟乙酸酐(2.2mL,15.8mmol)/二氯甲烷(15mL)。然後以0℃攪拌反應混合物1小時。然後以減壓除去溶劑，得到深黃色油體。用二氯甲烷(100mL)稀釋此殘留物，用5%檸檬酸、飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，以真空除去溶劑，得到深黃色油體(2.6g)。通過逆相層析提純，得到黃色油體的化合物47(2.3g,87%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.46(br s,2H),4.01(s,3H),2.83(br s,3H),1.47(s,9H)。LCMS ESm/z 331/329[M+H]+ 與229/231[M-BOC]+ 作為鹼離子。
製備((4-溴-5-甲氧異噻唑-3-基)甲)(甲)胺甲酸三級丁酯(52)。
步驟1：
在0℃費時2分將亞硝酸三級丁酯(47.4g,0.46mol)慢慢加入攪拌的二溴化銅(103g,0.46mol)與乙腈(900mL)混合物中。攪拌5分後，費時20分分批加入固體的化合物48之鹽酸鹽(35g,0.23mol)。在加藥期間注意到10℃的輕微放熱，但在完全加入化合物48時快速消失。完全加入化合物48後，費時20分邊攪拌反應混合物邊慢慢加熱到室溫。邊攪拌邊慢慢加入1M鹽酸(2.5L)(有些起泡並釋放NO2 氣)。用二乙醚(2 x 800mL)萃取混合物。依序用1M鹽酸(2 x 1L)與飽和氯化鈉水溶液(1L)清洗複合的有機物，以硫酸鈉乾燥，以減壓除去溶劑，得到黃橙色固體的化合物49(45g,76%產率)。TLC：Rf =0.75(10% EtOAc/ 庚烷)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 2.46(s,3H)。LCMS ES無電離。
步驟2：
以回流攪拌化合物49(45g,175mmol)、NBS(47g,265mmol)與過氧化二苯甲醯(70%保存於水中，9.7g,40mmol)與1,2-二氯乙烷(400mL)混合物12小時。TLC(10%二氯甲烷/庚烷)顯示大約50%的起始原料(Rf=0.50)與50%的產物(Rf=0.55)。加入NBS(10g,56mmol)，以回流攪拌反應混合物6小時。在冷卻後過濾混合物除去丁二醯亞胺，濃縮濾液。通過矽膠管柱層析(洗提液：5%乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到由的起始原料49與產物50與二溴甲基副產物組成的不能分離的大約1：2.7：1混合物(50g)。得到化合物50(48%產率)。1 H NMR(CDCl3 ,400MHz)δ 6.77(s,1H，與二溴甲基副產物相符合)；4.59(s,2H，與化合物31相符合)；2.55(s,3H，與起始原料30相符合)。LCMS ES無電離。
步驟3：
在0℃費時10分將從步驟2得到的該混合物(50g，理論上含有純化合物31(28g,83mmol))之四氫呋喃(20mL)溶液慢慢加入被乙醇(200mL)稀釋的甲胺(33%的溶劑是乙醇的溶液，200mL,2.1mol)溶液中。在完全加入後以0℃攪拌反應混合物25分。以真空濃縮反應混合物到大約 300mL。加入乙醇(150mL)，濃縮混合物到大約300mL。冷卻所得溶液到0℃，費時5分分批加入二碳酸二(三級丁)酯(33g,150mmol)(二氧化碳散出)。在完全加入後在20℃攪拌混合物整夜。以真空濃縮反應混合物，通過矽膠管柱層析(洗提液：10%乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到米色固體的化合物51(32g,97%產率)。TLC(Rf =0.30,10% EtOAc/庚烷)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.50-4.60(m,2H),2.90-2.99(m,3H),1.35-1.55(m,9H)。LCMS ESm/z 287 ES[M-Boc]+ 。
步驟4：
在裝上回流冷凝器的反應燒瓶中邊攪拌邊小心謹慎地將鋰(40mg,5.7mmol)加入甲醇(6mL)中。鋰溶解後，一次地加入化合物51(350mg,0.91mmol)之甲醇(2mL)溶液，在60℃攪拌所得溶液20小時。TLC(10%乙酸乙酯/庚烷)顯示一個主要的新標記(Rf=0.20)，其伴隨大約20%的化合物51(Rf=0.30)與二種其他產物的痕跡(Rf’ s=0.25與基準線)。在冷卻後取該反應混合物(現在含有懸浮體)加入水(30mL)中，用乙酸乙酯(20mL)萃取混合物。將該有機層分離出，用飽和氯化鈉水溶液(20mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，蒸發。通過矽膠管柱層析(洗提液：10%乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到淺黃色油體的化合物52(150mg,48%產率)。TLC：Rf =0.20(10% EtOAc/庚烷。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.40-4.55(m,2H),4.04(s,3H),2.85- 2.95(m,3H),1.40-1.50(m,9H)。LCMS ESm/z 237/239[M-Boc]+ 。
製備((4-溴-1,3-二甲-1H-吡唑-5-基)甲)(甲)胺甲酸三級丁酯(57)。
步驟1：
在20℃取CDI(2.8g,17mmol)加入化合物53(2.0g,14mmol)之四氫呋喃(25mL)懸浮液中。費時30分邊攪拌邊加熱混合物到50℃(氣體散出)。冷卻混合物到-10℃，一次地加入MeNH2 (2M的溶劑是四氫呋喃的溶液，20mL,40.0mmol)。除去冰浴，以室溫攪拌反應混合物60分。濃縮混合物，通過矽膠管柱層析(洗提液：100%乙酸乙酯)提純，得到透明油體的化合物54(2.0g,91%產率)。TLC：Rf =0.60(100% EtOAc)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 2.23(s,3H),2.93(d,3H),4.09(s,3H),6.00(br s,1H),6.12(s, 1H)。LCMS ESm/z 154[M+H]+ 。
步驟2：
在-5℃取BH3 DMS(8.0g,105mmol)慢慢加入化合物54(2.0g,13.0mmol)之四氫呋喃溶液中。在完全加入後以50℃攪拌混合物3小時，冷卻，以室溫攪拌整夜。冷卻反應混合物到0℃，慢慢加入6M鹽酸(30mL)(出現起泡)。在完全加入後在70℃攪拌混合物30分，冷卻到0℃，用30%氫氧化鈉水溶液鹼化到pH 13(pH試紙)。以減壓濃縮混合物除去四氫呋喃，用二氯甲烷(5 x 40mL)萃取。以硫酸鈉乾燥複合的有機層，蒸發，得到化合物55(1.5g,83%產率)。TLC：Rf =0.20(98% EtOAc與2% 7M NH3 /MeOH)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 2.20(s,3H),2.40(s,3H),3.68(s,2H),3.78(s,3H),5.91(s,1H)。
步驟3：
取二碳酸二(三級丁)酯(3.27g,15mmol)加入化合物55(1.5g,10.7mmol)之二氯甲烷(30mL)溶液中。攪拌混合物整夜，以減壓濃縮，通過矽膠快速層析(洗提液：從30%到50%的乙酸乙酯/環己烷)提純殘留物，得到無色油體的化合物56(2.0g,78%產率)。TLC：Rf =0.50(1：1 EtOAc/環己烷)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.48(s,9H),2.20(s,3H),2.78(s,3H),3.78(s,3H),4.61(s,2H),5.94(s,1H)。
步驟4：
用乙腈(31mL)溶解化合物56(2.1g,8.8mmol)，加入碳酸氫鈉(0.88g,10mmol)，冷卻混合物到0℃。加入NBS(1.6g,9.2mmol)，在~5℃攪拌反應混合物1小時。LCMS顯示化合物56耗盡。加熱反應混合物到室溫，過濾，以真空濃縮，得到黃色油體。加入甲基三級丁醚，觀察到白色固體，過濾。濃縮母液，加入甲基三級丁醚。過濾出所得的白色固體，依序用稀硫代硫酸鈉水溶液、水與飽和氯化鈉水溶液清洗該母液。以硫酸鎂乾燥該溶液，過濾，以真空濃縮，得到白色固體的化合物57(2.7g,95%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.50(s,2H),3.79(s,3H),2.70(s,3H),2.20(s,3H),1.45(s,9H)。LCMS ESm/z 318/320[M+H]+ 。
製備2-溴苯甲(甲)胺甲酸三級丁酯(59)。
以室溫攪拌化合物58(2.0g,10.0mmol)與二碳酸二(三級丁)酯(2.29g,10.5mmol)之四氫呋喃(40mL)溶液16小時。以真空濃縮混合物。粗產物通過矽膠快速管柱層析(洗提液：10%乙酸乙酯/庚烷)提純，得到無色油體的化合物59(2.8g,95%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.54 (d,1H),7.30(t,1H),7.13(m,2H),4.53(br d,2H),2.87(br s,3H),1.46(br d,9H)。
製備((4-溴-1,3-二甲-1H-吡唑-5-基)甲)-(環丙)胺甲酸三級丁酯(63)。
步驟1：
依序將環丙胺(0.850mL,12mmol)與Ti(Oi-Pr)4 (4.7mL,16mmol)加入化合物60(1.00g,8.06mmol)之二氯甲烷(80mL)溶液中。以室溫攪拌溶液整夜，依序分批加入甲醇(20mL)與硼氫化鈉(610mg,16mmol)(氣體散出)。用飽和碳酸氫鈉讓該反應鈍化，形成白色固體。通過矽藻土過濾混合物，用乙酸乙酯(2x)萃取該母液。用飽和氯化鈉水溶液清洗複合的有機物，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到化合物61(1.38g)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 5.88(s,1H),3.68-3.66(m,2H),3.65(s,3H),2.57(br.s., 1H),2.07(s,3H),2.06-2.01(m,1H),0.40-0.30(m,2H),0.25-0.18(m,2H)。
步驟2：
以室溫攪拌化合物61(1.33g,8.06mmol)、N,N-二異丙基乙胺(2.81mL,16.1mmol)與二碳酸二(三級丁)酯(2.64g,12.1mL)之四氫呋喃(27mL)溶液2日。濃縮溶液，通過快速層析(洗提液：從0到50%的庚烷/乙酸乙酯)提純，得到化合物62(1.75g，二個步驟共82%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 5.85(s,1H),4.34(s,2H),3.68(s,3H),2.36(br s,1H),2.08(s,3H),1.40(s,9H),0.68(d,J =6.0Hz,2H),0.61(br s,2H)。
步驟3：
取NBS(1.2g,6.6mmol)加入化合物62(1.75g,6.60mmol)之二甲基甲醯胺(44mL)溶液中。1小時後，用乙酸乙酯稀釋該溶液，用50%飽和碳酸鈉溶液(2x)與飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到黃色膠體的化合物63(2.14g,94%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 4.45(s,2H),3.73(s,3H),2.23-2.14(m,1H),2.09(s,3H),1.41(s,9H),0.70-0.52(m,4H)。
製備((4-溴-5-環丙-1-甲-1H-吡唑-3-基)甲)(甲)胺甲酸三級丁酯(70)。
步驟1：
在0℃取SOCl2 (20mL)逐滴加入化合物64(2.9g,17.4mmol)之無水甲醇(100mL)溶液中。然後以室溫攪拌該反應溶液48小時。TLC(二氯甲烷/甲醇=10/1)顯示反應完全。以真空濃縮反應混合物得到殘留物，用乙酸乙酯(200mL)溶解。用飽和碳酸氫鈉(100mL x 3)與飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮，得到淺黃色油體的化合物65(2.7g,85%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.63(s,1H),4.19(s,3H),4.12(s,3H),1.99-1.92(m,1H),1.27-1.23(m,2H),0.94-0.91(m,2H)。
步驟2：
在-10至0℃取化合物65(2.7g,15mmol)/四氫呋喃 (10mL)逐滴加入氫化鋁鋰(0.85g,22.5mmol)與無水四氫呋喃(40mL)混合物中。然後以室溫攪拌反應混合物2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)顯示反應完全。用20%氫氧化鈉水溶液(4mL)讓該反應鈍化。過濾混合物，以減壓濃縮濾液。粗產物通過矽膠快速層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=3/1)提純，得到白色固體的化合物66(2.3g,87%產率)。
步驟3：
在0℃取甲磺醯氯(2.13g,18.1mmol)逐滴加入化合物66(2.5g,16.4mmol)與三乙胺(2.48g,24.6mmol)之無水二氯甲烷(100mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物3小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示反應完全。用水(100mL x 3)、飽和碳酸氫鈉溶液(100mL x 3)、飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗反應混合物，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮，得到紅色油體的化合物67(2.5g,66%產率)。
步驟4：
在0℃取氫化鈉(60%保存於油中，0.96g,121mmol)小份小份地加入化合物68(2.8g,21.3mmol)之無水二甲基甲醯胺(40mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物1小時。在0℃取化合物67(2.5g,10.8mmol)/二甲基甲醯胺(10mL)逐滴加入該陰離子中。以室溫攪拌所得混合物整夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)無檢出化合物67。取該反 應混合物倒入冰水(100mL)中。用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗複合的有機萃取物，以硫酸鈉乾燥，以減壓濃縮。通過矽膠快速管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=3/1)提純，得到灰白色固體的化合物69(1.3g,45%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.32(d,1H),4.30(s,2H),3.84(s,3H),2.82(s,3H),1.62-1.54(m,1H),1.48(s,9H),0.96-0.94(m,2H),0.64-0.63(m,2H)。
步驟5：
在0℃取NBS(0.77g,4.35mmol)遞增地加入化合物69(1.2g,4.14mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)無檢出化合物69。用飽和碳酸氫鈉溶液(50mL x 3)、飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗反應混合物，以硫酸鈉乾燥，以減壓濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=4/1)提純，得到淺黃色油體的化合物70(1.3g,91%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.35-4.33(s,2H),3.79(s,3H),2.71(s,3H),1.62-1.54(m,1H),1.41(s,9H),0.96-0.94(m,2H),0.80-0.78(m,2H)。
製備((4-溴-3-環丙-1-甲-1H-吡唑-5-基)甲)(甲)胺甲酸三級丁酯(76)。
步驟1：
用化合物70的步驟1中所描述的步驟製得化合物72。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.43(s,1H),4.05(s,3H),3.78(s,3H),1.83-1.81(m,1H),0.87-0.83(m,2H),0.65-0.62(m,2H)。
步驟2：
用化合物70的步驟2中所描述的步驟製得化合物73。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 5.87-5.77(d,1H),4.53(s,3H),3.74-3.71(t,3H),1.83-1.77(m,3H),1.60(s,1H),0.84-0.80(m,2H),0.61-0.57(m,2H)。
步驟3：
用化合物70的步驟2中所描述的步驟製得化合物 74(1.7g,65%產率)。
步驟4：
用化合物70的步驟4中所描述的步驟製得化合物75(1.6g,87%產率)。
步驟5：
用化合物70的步驟5中所描述的步驟製得化合物76。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.43(s,2H),4.06-4.04(s,3H),2.66(s,3H),1.77-1.76(m,1H),1.41(s,9H),0.83-0.79(m,4H)。
製備((4-溴-5-甲氧-1-甲-1H-吡唑-3-基)甲)(甲)胺甲酸三級丁酯(82)。
步驟1：
用化合物70的步驟1中所描述的步驟製得化合物78。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.08(s,1H),3.94-3.92(m,6H),3.75-3.72(m,3H)。
步驟2：
用化合物70的步驟2中所描述的步驟製得化合物79(0.6g,87%產率)。
步驟3：
用化合物70的步驟3中所描述的步驟製得化合物80。
步驟4：
用化合物70的步驟4中所描述的步驟製得化合物81。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 5.47(s,1H),4.27(s,2H),3.83(s,3H),3.57(s,3H),2.82(s,3H),1.48(s,9H)。
步驟5：
用化合物70的步驟5中所描述的步驟製得化合物82(3.9g,79%產率)。LCMS m/z 333[M+H]+ 。
製備((4-溴-3-甲氧-1-甲-1H-吡唑-5-基)甲)(甲)胺甲酸三級丁酯(91)。
步驟1：
在0℃取化合物84(7.72g,0.08mol)與氫氧化鈉(3.2g,0.08mol)之1：1的乙醇/水(40mL)溶液慢慢加入化合物83(10.7mL,0.067mol)與1：1的乙醇/水(120mL)混合物中。以0℃攪拌溶液30分，加熱到室溫1小時。濃縮混合物，該殘留物用水(100mL)和乙酸乙酯(100mL)萃取使 之分離。濃縮水層，得到棕色油體的化合物85(7.6g,62%產率)。
步驟2：
以室溫攪拌化合物85(7.6g,41mmol)與1N鹽酸(75mL)混合物1.5小時。用二氯甲烷(50mL)萃取混合物，濃縮水層，得到殘留物。通過矽膠快速層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=6/1)提純，得到白色固體的化合物86(2.2g,32%產率)。
步驟3：
加熱回流化合物86(1.6g,9.1mmol)、碳酸鉀(3.7g,27.5mmol)與甲基碘(6.5g,46mmol)混合物3小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=6：1)顯示反應完全。過濾混合物，濃縮濾液，得到殘留物。通過矽膠快速層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=20：1)提純，得到黃色油體的化合物87(1.4g,83%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.18(s,1H),4.30(q,2H),4.05(s,3H),3.83(s,3H),1.36(t,3H)。
步驟4：
用化合物70的步驟2中所描述的步驟製得化合物88(1.0g,92%產率)。
步驟5：
用化合物70的步驟3中所描述的步驟製得化合物89。
步驟6：
用化合物70的步驟4中所描述的步驟製得化合物90(1.5g,83%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 5.57(s,1H),4.36(s,2H),3.84(s,3H),3.67(s,3H),2.77(s,3H),1.47(s,9H)。
步驟7：
用化合物70的步驟5中所描述的步驟製得化合物91(1.3g,83%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.47(s,2H),3.93(s,3H),3.75(s,3H),2.73(s,3H),1.32(s,9H)。LCMSm/z 335[M+H]+ 。
製備1-(3-溴-2-甲氧吡啶-4-基)-N-甲基甲胺(98)
步驟1：
依序將甲基三氧錸(73mg,0.29mmol)與50%過氧化氫水溶液(3.6mL,58mmol)加入化合物92(5.0g,29mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中。以室溫攪拌該黃色二相性混合物整夜。用水稀釋反應混合物，用二氯甲烷(2x)萃取。用飽和氯化鈉水溶液清洗複合的有機萃取物，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到白色固體的化合物93(5.1g,93%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.53(s,1H),8.15(d,J =6.5Hz,1H),7.40(d,J =6.5Hz,1H),2.35-2.27(m,3H)。
步驟2：
在0℃取化合物93(4.0g,21mmol)分批加入純磷醯氯(14mL)中得到漿體。除去冰浴，以70℃加熱反應混合物整夜。以真空除去該磷醯氯的大部份。取冰慢慢加入該殘留物中然後小心謹慎地加入1N碳酸鈉溶液。一旦二氧化 碳完全釋放便用乙酸乙酯(3x)萃取該溶液。以硫酸鎂乾燥複合的有機萃取物，過濾，濃縮。通過矽膠快速層析(洗提液：從0到20%的庚烷/乙酸乙酯)提純，得到白色固體的化合物94(1.65g,38%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.27(d,J =4.8Hz,1H),7.42(d,J =4.8Hz,1H),2.48-2.38(m,3H)。
步驟3：
取25%甲醇鈉之甲醇溶液(3.1mL,13mmol)加入密封管中的化合物94(1.8g,8.7mmol)之甲醇(17mL)溶液中。以75℃加熱反應3日。冷卻反應混合物到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化銨溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠快速層析(洗提液：從0到15%的庚烷/乙酸乙酯)提純，得到透明油體的化合物95(991mg,56%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.00(d,J =5.0Hz,1H),6.98(d,J =4.8Hz,1H),3.90(s,3H),2.35(s,3H)。
步驟4：
依序將NBS(870mg,4.9mmol)與偶氮二異丁腈(40mg,0.25mmol)加入化合物95(990mg,4.9mmol)之苯(33mL)溶液中。將該混合物放置於80℃油浴中。在6小時後用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用1M碳酸鈉溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。通過快速 層析(洗提液：從0到10%的庚烷/乙酸乙酯)提純，得到油體的化合物96(669mg,NMR測得純度70%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.14(d,J =5.0Hz,1H),7.22(d,J =5.0Hz,1H),4.68(s,2H),3.93(s,3H)。
步驟5：
取2M甲胺之四氫呋喃溶液(3.5mL,6.9mmol)加入化合物96(665mg,70%純度)之四氫呋喃(12mL)溶液中。在2小時後加入二碳酸二(三級丁)酯(1.5g,6.9mmol)。在2小時後用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水與飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，以減壓濃縮。通過快速層析(洗提液：從0到20%的庚烷/乙酸乙酯)提純，得到透明膠體的化合物97(552mg，二個步驟共34%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.13(d,J =5.0Hz,1H),6.71(br s,1H),4.42(s,2H),3.93(s,3H),2.87(s,3H),1.56-1.16(m,9H)。
步驟6：
取4N氯化氫之二烷溶液(8mL)加入冷卻(0℃)的化合物97(530mg,1.6mmol)之二氯甲烷(8.0mL)溶液中。除去冰浴，白色沉澱物形成。一旦由LCMS測定反應完全便濃縮混合物，得到白色固體的化合物98(定量)。
製備((5-溴-1-乙-1H-吡唑-4-基)甲)(甲)胺甲酸三級丁酯 (108)。
步驟1：
在室溫取40%乙醛水溶液(500g,4.5mol)逐滴加入攪拌的化合物99(145g,1.1mol)之三氯甲烷(1.4L)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物24小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)顯示反應完全。過濾反應混合物，以真空濃縮濾液，得到淺黃色油體的化合物100(160g,92%產率)。
步驟2：
在-10℃取化合物100(80g,0.505mol)溶液逐滴加入攪拌的氫化鋁鋰(22.5g,0.505mol)之無水四氫呋喃(1L)懸浮液中。然後以室溫攪拌反應混合物2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示反應完全。在低於0℃下用飽和氯化銨溶液(100mL)讓反應混合物鈍化，將乙酸乙酯(500mL)倒入前述反應混合物中，攪拌10分。過濾反應混合物，用飽和氯化鈉水溶液(100mL x 3)清洗濾液，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從20/1到10/1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到無色油體的化合物101(60g,74%產率)。
步驟3：
在0℃取4N氯化氫之乙酸乙酯溶液(200mL)逐滴加入攪拌的化合物101(60g,0.375mol)之乙酸乙酯(100mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物10小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示反應完全。過濾反應混合物，收集濾餅，以減壓乾燥，得到白色固體的化合物102(40g,80%產率)。
步驟4：
將化合物102(40g,0.3mol)、化合物103(56g,0.33mol)、三乙胺(105mL,0.76mol)與乙醇(500mL)混合物回 流24小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示反應完全。以真空濃縮反應混合物得到殘留物，用乙酸乙酯(500mL)稀釋殘留物。用飽和氯化鈉水溶液(100mL x 3)清洗該溶液，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從10/1到3/1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到白色固體的化合物104(48g,88%產率)。
步驟5：
在0℃取化合物104(38g,0.21mol)溶液逐滴加入攪拌的亞硝酸三級丁酯(35mL,0.31mol)與二溴化銅(56.3g,0.252mol)之乙腈(1L)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物3小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示反應完全。將該反應混合物倒入6N鹽酸(400mL)中，用二氯甲烷(200mL x 3)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(100mL x 3)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從20/1到1/1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到淺黃色油體的化合物105(35g,60%產率)。
步驟6：
在0℃取1N BH3 /Me2 S(81mL,0.81mol)逐滴加入攪拌的化合物105(20g,81mmol)之無水四氫呋喃(200mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物1小時，然後回流4小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示反應完全。在0℃ 下用飽和氯化銨水溶液(100mL)讓反應混合物鈍化。過濾混合物，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取濾液。用飽和氯化鈉水溶液(50mL x 3)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從6/1到3/1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到淺黃色油體的化合物106(10g,62%產率)。
步驟7：
在0℃取四溴化碳(19.3g,58.8mmol)之二氯甲烷溶液逐滴加入攪拌的化合物106(10g,48.8mmol)與三苯膦(15.4g,58.5mmol)之無水二氯甲烷(200mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物24小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示反應完全。以真空濃縮反應混合物得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從50/1到10/1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到白色固體的化合物107(7.0g,54%產率)。
步驟8：
用化合物70的步驟4中所描述的步驟製得無色油體的化合物108(4.8g,56%產率)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.53(s,1H),4.28-4.25(m,2H),4.23(d,2H),2.83(s,3H),1.50(s,9H),1.44-1.38(m,3H)。LCMSm/z 318/320[M+H]+ 。
製備4-溴-1-甲-3-[(甲胺)甲]-1H-吡唑-5-甲腈(109)
取4N氯化氫之二烷溶液(3.8mL,15mmol)加入0℃的化合物47(1.0g,3.0mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中。以室溫攪拌3小時，以真空濃縮，得到白色固體的化合物109(810mg，定量)。
製備(3-羥-5-(4-碘-1-甲-1H-吡唑-5-基)吡啶-2-基)胺甲酸三級丁酯(113)。
步驟1：
取2M氟化銫水溶液加入化合物110與化合物111與甲醇混合物中。用氮氣讓混合物冒泡5分，然後加入1：1的PdCl2 dppf與二氯甲烷。以60℃加熱反應整夜，然後用乙酸乙酯稀釋，用水與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮。通過快速層析(洗提液：從0到75%的庚烷/乙酸乙酯)提純。濃縮含有期望產物的流份，用二氯甲烷/二乙醚提取該產物，得到化合物112(960mg,45%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ.1.46(s,9H)3.85(s,3H)6.44(s,1H)7.31(s,1H)7.48(s,1H)7.99(s,1H)9.02(s,1H)10.12(s,1H)。
步驟2：
取0.25M碘之乙醇溶液(13mL,3.31mmol)加入化合物112(960mg,3.3mmol)與AgOTf(850mg,3.3mmol)和乙醇(30mL)混合物中。在1小時後加入AgOTf(425mg,1.66mmol)與0.25M碘之乙醇溶液(6.6mL,1.66mmol)。一旦LCMS顯示反應完全便過濾混合物，用乙酸乙酯稀釋母液，用1N碳酸鈉溶液、飽和硫代硫酸鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗。用4N鹽酸讓該複合的水層中和，用二氯甲烷(2x)萃取。(用硫酸鎂)乾燥複合的有機萃取物，過濾，濃縮。通過矽膠快速層析(洗提液：從0到100%的庚烷/乙酸乙酯)提純，得到米色固體的化合物113(800mg,58%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.47(s,9H),3.80(s,3H),7.25(d,J =2.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.89(d,J =2.0Hz,1H),9.02(s,1H),10.28(br s,1H)。
製備(5-氟-2-(丙-2-炔-1-基氧)苯)甲醇(117)。
步驟1：
取硫酸(2.0mL,21mmol)加入化合物114(2.5g,16mmol)之甲醇(32mL)溶液中。加熱回流該溶液整夜，冷卻到室溫，濃縮。用乙酸乙酯溶解殘留物，用飽和碳酸氫鈉溶液(3x)、飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮，得到米色固體的化合物115(2.1g,76%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 3.89(s,3H),7.01(dd,J =9.1,4.5Hz,1H),7.40(td,J =8.6,3.2Hz,1H),7.45-7.54(m,1H),10.28(s,1H)。
步驟2：
依序將三乙胺(1.7mL,12mmol)與偶氮二甲酸二異丙酯(3.7mL,18mmol)加入化合物115(2.1g,12mmol)、炔 丙醇(830μL,14mmol)與三苯膦(4.8g,18mmol)之四氫呋喃(31mL)溶液中。以室溫攪拌溶液整夜，濃縮。通過快速層析(洗提液：從0到30%的庚烷/乙酸乙酯)提純殘留物，得到針狀固體的化合物116(1.4g,55%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ.3.51-3.64(m,1H),3.80(s,3H),4.86(d,J =2.3Hz,2H),7.25(dd,J =9.1,4.3Hz,1H),7.38-7.55(m,2H)。
步驟3：
通過注射泵以流率~1mL/分將1M DiBAL之己烷溶液(18.5mL,18.5mmol)逐滴加入冷卻(-78℃)的化合物116(1.4g,6.7mmol)之二氯甲烷(34mL)溶液中。以-78℃用甲醇(10mL)讓該反應鈍化。除去乾冰浴，加入飽和酒石酸鈉鉀(40mL)，用乙酸乙酯(50mL)稀釋反應混合物。以室溫攪拌混合物2小時，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到透明油體的化合物117(1.1g,94%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 3.55(t,J =2.4Hz,1H),4.48(d,J =5.8Hz,2H),4.79(d,J =2.3Hz,2H),5.20(t,J =5.7Hz,1H),7.03(dd,J =6.2,1.6Hz,2H),7.13-7.21(m,1H)。
製備(2-(丁-3-炔-1-基氧)-5-氟苯)甲醇(120)。
步驟1：
用化合物117的步驟2中所描述的步驟製得化合物119(13g,45%產率)。
步驟2：
用化合物117的步驟3中所描述的步驟製得化合物120(13g,52%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.20-7.17(m,1H),7.05-6.96(m,2H),5.20(t,1H),4.54(t,2H),4.08(t,2H),2.90(t,1H),2.66-2.62(m,2H)。LCMSm/z 176[M-OH]+ 。
製備(3-羥-5-碘-吡啶-2-基)-胺甲酸三級丁酯(123)
步驟1：
以室溫攪拌2-胺-5-碘吡啶-3-酚化合物121(623mg,2.64mmol)、4-二甲胺吡啶(64.5mg,0.528mmol)與二碳酸二(三級丁)酯(1.73g,7.92mmol)與二甲基甲醯胺(7.5mL) 混合物整夜。用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和碳酸氫鹽水溶液(2x)、飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮到乾。通過快速層析(ISCO 40g筒，洗提液：梯度從0到35%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到膠體的化合物122(372mg,26.3%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 8.62(d,J =1.77Hz,1H)8.36(d,J =1.77Hz,1H),1.48(2,9H),1.39(s,18H)。
步驟2：
以室溫攪拌化合物122(106mg,0.98mmol)與N,N-二乙二胺(30.6μL,0.218mmol)與乙腈(1mL)混合物5小時。LCMS指出起始原料仍很明顯。加入N,N-二乙二胺(28μL,0.198mmol)。以室溫攪拌1小時，LCMS指出反應完全。濃縮混合物到乾，通過快速層析(洗提液：梯度從0到50%的二氯甲烷/庚烷)提純殘留物，得到白色固體的化合物123(59%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ ppm 10.29(br.s.,1H),8.83(s,1H),8.00(d,J =1.52Hz,1H),7.48(d,J =1.77Hz,1H),1.43(s,9H)。
製備(5-氟-2-(戊-4-炔-1-基氧)苯)甲醇(125)。
步驟1：
用化合物117的步驟2中所描述的步驟製得化合物124(10.0g,79%產率)。
步驟2：
在0℃與氮氣下取硼氫化鋰(2.1g,95.2mmol)分批加入攪拌的化合物124(9.0g,38.1mmol)之無水四氫呋喃(180mL)溶液中。然後以50℃攪拌混合物5小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=6：1)指出反應完全。冷卻混合物到0℃，逐滴加入水(50mL)。用乙酸乙酯(150mL x 2)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液(150mL x 2)清洗複合的有機萃取物，以硫酸鈉乾燥，濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=15：1)提純殘留物，得到黃色油體的化合物125(9.0g,100%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.22-7.19(m,1H),7.08-6.98(m,2H),5.23(t,1H),4.55(t,2H),4.08(t,2H),2.88(t,1H),2.40-2.38(m,2H),1.97-1.91(m,2H)。LCMSm/z 191[M-OH]+ 。
通過超臨界流體層析將5-溴-3-[1-(5-氟-2-碘苯)乙氧]吡 -2-胺(30)離析為5-溴-3-[(1R)-1-(5-氟-2-碘苯)乙氧]吡 -2-胺(126)與5-溴-3-[(1S)-1-(5-氟-2-碘苯)乙氧]吡 -2-胺(127)
通過超臨界流體層析來離析化合物30(18g)得到黃色固體的化合物126(尖峰1)(7.75g,86%)與化合物127(尖峰2)(7.72g,85%)。在140bar二氧化碳下在流率3mL/分下用15%甲醇洗提Chiralpak AD-H(250 x 4.6mm內徑，5微米粒徑)管柱，得到尖峰1滯留時間3.76分與尖峰2滯留時間4.51分。
化合物126(尖峰1)：99% ee。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.87(dd,J =5.8,8.8Hz,1H),7.61-7.54(m,2H),6.98(dt,J =3.0,8.6Hz,1H),6.71(s,2H),6.18-6.04(m,1H),1.53(d,J =6.3Hz,1H)。LCMSm/z 437/439[M+H]+ 。
化合物127(尖峰2)：>98% ee。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.86(dd,J =5.8,8.8Hz,1H),7.62-7.54(m,2H),6.97(dt,J =3.1,8.5Hz,1H),6.71(s,2H),6.17-6.04(m,1H),1.52(d,J =6.5Hz,3H)。LCMSm/z 437/439[M+H]+ 。
製備(3-{[(三級丁氧羰)(甲)胺]甲}-5-氰-1-甲-1H-吡唑-4-基)硼酸(128)
在-78℃通過注射器將2.5M正丁鋰之己烷溶液(1.2mL,3.2mmol)逐滴加入化合物47(800mg,2.43mmol)之無水四氫呋喃(30mL)溶液中。該混合物變為橙色，以-78℃攪拌30分。通過加料漏斗逐滴加入硼酸三異丙酯(0.85mL,3.64mmol)之四氫呋喃(5mL)溶液。以-78℃攪拌所得混合物30分。逐滴加入1N鹽酸(6mL)，除去冷卻浴。加熱混合物到室溫。該混合物用乙酸乙酯與飽和氯化鈉水溶液萃取使之分離，用乙酸乙酯萃取。(以硫酸鎂)乾燥複合的有機物並減到最小體積，得到殘留物738mg，取殘留物置於甲醇(17.2mL)中，得到0.14M化合物128溶液，其不需進一步提純就被使用。
製備4-(甲胺)-5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2-腈(135)
步驟1：
用4滴濃鹽酸處理化合物129(284mg,1.87mmol)之甲醇(10mL)溶液。以50℃加熱反應24小時。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液萃取使之分離。用乙酸乙酯萃取反應混合物，(以硫酸鈉)乾燥複合的有機物，濃縮，得到灰白色固體的化合物130(273mg,88%)。LCMS ESm/z 167[M+H]+ 。
步驟2：
以80℃加熱密封管中的化合物130(273mg,1.64mmol)與7M氨之甲醇溶液(5mL)混合物20小時。濃縮反應混合物成灰白色固體，用7M氨之甲醇溶液(5mL)再溶解該固體，加熱60小時。濃縮反應混合物，得到帶棕色 固體的化合物131(276mg,100%)，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。LCMS ESm/z 152[M+H]+ 。
步驟3：
取三乙胺(0.686mL,4.92mmol)加入化合物131(248mg,1.64mmol)之二氯甲烷(10mL)懸浮液中。冷卻所得混合物到0℃，加入三氟乙酸(0.456mL,3.28mmol)。在1.5小時後LCMS顯示反應完全。濃縮反應混合物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到50%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到白色固體的5,6-二氫-4H-吡咯並[1,2-b]吡唑-2-腈-化合物132(168mg,74%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 6.70(s,1H)4.13-4.21(m,2H)2.89(t,J =7.33Hz,2H),2.53-2.62(m,2H)。
步驟4：
讓化合物132(165mg,1.24mmol)、NBS(451mg,2.51mmol)、偶氮二異丁腈(10.2mg,0.062mmol)在1,2-二氯乙烷(8mL)中複合，以85℃加熱反應60小時。濃縮反應混合物，得到米色固體。加入水(10mL)，用乙酸乙酯(2x)萃取水層。(以硫酸鈉)乾燥有機物，濃縮，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到30%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到濃稠橙色油體的化合物133(182mg,69%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.59(s,1H)5.35(dd,J =6.82,1.77Hz,1H)4.35-4.46(m,1H)4.21-4.29(m,1H)3.28(ddt,J =14.81,8.32, 8.32Hz,1H)2.95(ddt,J =14.59,6.76,1.96Hz,1H)。
步驟5：
取2M甲胺/四氫呋喃(1.27mL)加入冷卻的化合物133(182mg,0.858mmol)之四氫呋喃(8mL)溶液中。以50℃攪拌混合物14小時。LCMS顯示~50%反應完全。加入2M甲胺/四氫呋喃(4mL)，以50℃加熱所得混合物16小時。讓該反應冷卻，加入二碳酸二(三級丁)酯(281mg,1.29mmol)，以室溫攪拌反應混合物18小時。濃縮反應混合物，用水與乙酸乙酯萃取使之分離。分離出該有機相，(以硫酸鈉)乾燥，濃縮，得到棕色殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到50%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到無色油體的化合物134(180mg,80%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.44(d,J =0.76Hz,1H)5.53-5.82(m,1H)4.33(ddd,J =11.68,9.28,4.55Hz,1H)4.13(ddd,J =11.75,8.72,6.82Hz,1H)2.98(dtd,J =13.58,8.94,,4.67Hz,1H)2.64(br.s.,3H)2.49(d,J =5.56Hz,1H)1.43(s,9H)。LCMS ESm/z 263[M+H]+ 。
步驟6：
取三氟乙酸(2mL)加入化合物134(180mg,0.686mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中。在1小時後反應完全。濃縮，得到濃稠黃色油體的化合物135(237mg)，其不需進一步提純就被使用。LCMS ESm/z 163[M+H]+ 。
製備1-甲-3-((甲胺)甲)-1H-吡唑-5-腈(137)
步驟1：
將化合物47(118g,358mmol)之正丁醇(1.20L)懸浮液除氣並放置於氮氣下。加入碳酸鉀(99.0g,716mmol)、三苯膦(18.7g,71.3mmol)與二乙酸鈀(4.00g,17.8mmol)，加熱混合物4小時，在1小時後達到80℃，在3小時後達到回流。冷卻混合物到室溫，用乙酸乙酯(1L)稀釋，用水(1L)與飽和氯化鈉水溶液(1L)清洗。(以硫酸鎂)乾燥有機層，過濾。靜置整夜後少量的沉澱物產生，過濾混合物，以真空濃縮，得到棕色油體(117.4g)。通過矽膠管柱層析(洗提液：從10%到30%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到黃色油體的三級丁氧羰基保護中間物化合物137A(74.8g,83.5%)。複合不純的流份得到黃色油體5.98g，通過矽膠管柱層析(洗提液：從10%乙酸乙酯/庚烷提高極性到純乙酸乙酯)進一步提純，得到黃色油體的化合物137A(3.92g,4.4%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.68(s,1H),4.38(s,2H),4.01(s,3H),2.84(s,3H),1.47(s,9H)。LCMS ESm/z 251[M+H]+ 。
步驟2：
在氮氣下冷卻化合物137(78.7g,314mmol)之二氯甲烷(400mL)溶液到0℃，費時5分加入4M氯化氫之二烷溶液(400mL,1.6mol)。以0℃攪拌30分，加熱混合物到室溫，攪拌3小時。濃縮反應混合物到大約150mL，冷卻，過濾，用甲基三級丁醚(100mL)清洗。讓殘留物風乾，得到無色結晶固體的化合物137(56.12g,96%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.50(s,2H),7.31(s,1H),4.13(s,2H),4.03(s,3H),2.52(s,3H)。LCMS ESm/z 151[M+H]+ 。
製備N-[(5-氰-1-甲-1H-吡唑-3-基)甲]-4-氟-2-羥-N-甲基苯甲醯胺(138)
取N,N-二異丙基乙胺(2.8mL,16mmol)加入4-氟-2-羥苯甲酸136(500mg,3.2mmol)、(5-氰-1-甲-1H-吡唑-3-基)-N-甲基甲銨鹽酸鹽137(600mg,3.2mmol)與HATU(1.4g,3.5mmol)之二甲基甲醯胺(21mL)溶液中。以室溫攪拌14小時，濃縮溶液，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到75%的庚烷/乙酸乙酯)提純，得到半固體的化合物138(370mg,40%)。1 H NMR(400MHz,80℃, DMSO-d 6 )δ 10.08(s,1H)7.19(m,1H)6.94(s,1H)6.70-6.59(m,2H)4.52(s,2H)3.98(d,J =0.8Hz,3H)2.86(s,3H)。LCMS APCIm/z 298[M+H]+ 。
製備1-甲-3-[1-(甲胺)乙]-1H-吡唑-5-腈(144)
步驟1：
在室溫取甲基碘(456mg,3.21mmol)逐滴加入攪拌的化合物139(200mg,1.3mmol)、碳酸鉀(450mg,3.26mmol)之二甲基甲醯胺(5mL)懸浮液中。密封該容器，以50℃加熱混合物1小時。LCMS指出起始原料耗盡且2種產物比率~3：1。該混合物用乙酸乙酯與飽和氯化鈉水溶液萃取使之分離。用乙酸乙酯萃取水層。用水(2x)、飽和氯化鈉水溶液(1x)清洗複合的有機物，以硫酸鎂乾燥，濃縮到最小體積。通過矽膠管柱層析(洗提液：從10%到75%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物。二種異構物被離析出為白色固體的主要的異構物化合物140(146mg,62%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.32(s,1H)4.25(s,3H)3.91(s, 3H)2.59(s,3H)。次要的區域異構物(49mg,21%)1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.38(s,1H)4.24(s,3H)3.96(s,3H)2.56(s,3H)。
步驟2：
取2M甲胺之四氫呋喃溶液(3.8mL,7.6mmol)加入化合物140(1.13g,6.2mmol)之甲醇(50mL)溶液中。以室溫攪拌20小時。取硼氫化鈉(235mg,6.21mmol)加入反應混合物中。剛開始時觀察到劇烈氣體散出，在~30分後終止。LCMS指出完全轉變為該胺。取二碳酸二(三級丁)酯(2g,9.1mmol)加入所得混合物中，以室溫攪拌混合物18小時。濃縮混合物到乾。通過矽膠管柱層析(洗提液：梯度從10%到75%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物。複合該期望流份，濃縮，得到油體的化合物141(1.6g,~85%純度)。此物質不需進一步提純就在下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d 6 )δ 6.67(s,1H)5.26(q,J =7.05Hz,1H)4.05(s,3H)3.84(s,3H)2.60(s,3H)1.43(d,J =7.30Hz,12H)。
步驟3：
取7M氨之甲醇溶液(20mL)溶解化合物141(1.6g,5.4mmol)。密封該容器，以50℃加熱混合物5日。LCMS指出完全轉變為期望產物。濃縮混合物，得到膠體的化合物142(1.496g,~85%純度)。此物質不需進一步提純就在 下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d 6 )δ 7.38(br.s.,2H)6.69(s,1H)5.26(q,J =6.97Hz,1H)4.01(s,3H)2.60(s,3H)1.44(s,9H)1.41(d,J =7.05Hz,3H)。
步驟4：
取三乙胺(2.2mL,15.9mmol)加入化合物142(1.496g,5.3mmol)之二氯甲烷(20mL)懸浮液中。冷卻所得懸浮液到-10℃，費時20分逐滴加入三氟乙酸酐(1.5mL,10.6mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液。在完全加入後以0℃攪拌反應混合物1小時。該混合物用二氯甲烷和碳酸氫鈉水溶液萃取使之分離。用二氯甲烷(2x)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液清洗複合的有機物，以硫酸鎂乾燥，濃縮，得到深黃色油體。通過矽膠管柱層析(洗提液：梯度從10%到75%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物。濃縮期望流份，得到白色固體的化合物143(1.026g,73%)。1 H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d 6 )δ 6.90(s,1H)5.27(q,J =7.13Hz,1H)3.97(s,3H)2.61(s,3H)1.37-1.51(m,12H)。
步驟5：
取4M氯化氫之二烷溶液(4.5mL)加入化合物143(300mg,1.14mmol)之二氯甲烷(4.5mL)溶液中。以室溫攪拌1小時，濃縮所得溶液到最小體積。由甲苯濃縮得到殘留物，以真空以50℃乾燥1.5小時，得到白色固體的化合物144(228mg，定量)。此物質不需進一步提純就在 下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d 6 )δ 9.39(br.s.,2H)7.30(s,1H)4.42(q,J =6.88Hz,1H)4.03(s,3H)2.46(s,3H)1.59(d,J =6.80Hz,3H)。
製備[(4-氯-1,5-萘啶-3-基)甲]甲基胺甲酸三級丁酯(153)
步驟1：
將化合物145(35g,0.372mol)與化合物146(96.5g,0.447mol)和乙醇(300mL)混合物回流整夜。TLC(PE/乙酸乙酯=1/1)顯示反應完全。以真空濃縮反應混合物，得到殘留物。加入石油醚(200mL)，以室溫攪拌30分。過濾混合物，得到灰白色固體的化合物147(95g,97%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 11.03-11.00(d,1H),8.50-8.41(m,3H),7.49-7.47(d,1H),7.34-7.30(m,1H),4.35-4.20(m,4H),1.62-1.18(m,6H)。
步驟2：
取化合物147(30g,0.113mol)一部份一部份地加入回流的溶劑Ph2 O(200mL)中。然後在250℃至260℃攪拌所得混合物30分。TLC(PE/乙酸乙酯=1/1)顯示起始原料完全耗盡。冷卻反應混合物到室溫，倒入乙酸乙酯(200mL)中。過濾混合物，用乙醇(50mL)、乙酸乙酯(50mL)與石油醚(50mL)清洗該濕濾餅，得到棕色固體的化合物148(11g,45%)。
步驟3：
在低於0℃取乙二醯氯(20mL)逐滴加入化合物148(12g,55mmol)與二甲基甲醯胺(5mL)之二氯甲烷(200mL)懸浮液中。然後讓所得混合物回流3小時。TLC(PE/乙酸乙酯=3/1)顯示反應完全。小心謹慎地將該反應混合物倒入冰水中。以真空濃縮混合物除去二氯甲烷。用甲基三級丁醚(500mL x 3)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液(100mL x 2)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：PE/乙酸乙酯=5/1)提純殘留物，得到黃色固體的化合物149(6g,46%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 9.26(s,1H),9.17-9.16(d,1H),8.49-8.16(d,1H),7.81-7.78(t,1H),4.56-4.51(q,2H),1.50-1.47(m,3H)。
步驟4：
在低於0℃取1M DIBAL-H之甲苯溶液(101.4mL, 101.4mmol)逐滴加入化合物149(4g,16.9mmol)之無水四氫呋喃(100mL)溶液中。然後在此溫度攪拌所得混合物3小時。TLC(PE/乙酸乙酯=1/1)顯示反應完全。在低於0℃用飽和硫酸鈉水溶液(100mL)讓反應混合物鈍化，在此溫度攪拌30分，以室溫攪拌30分。過濾混合物。用乙酸乙酯(100mL x 5)清洗該濕濾餅。用飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗複合的濾液，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，用二氯甲烷(10mL)進行結晶化來提純殘留物,得到黃色固體的化合物150(2.5g,75.1%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.96-7.95(d,1H),6.94-6.91(m,1H),6.75-6.68(t,1H),4.51(s,2H),4.42(s,2H),3.79-3.71(brs,1H),1.70-1.63(brs,1H)。
步驟5：
讓化合物150(2.5g,12.7mmol)與二氧化錳(10g,115mmol)和三氯甲烷(100mL)混合物回流整夜。TLC(PE/乙酸乙酯=1/1)顯示反應完全。過濾反應混合物，用二氯甲烷(20mL x 5)清洗該濕濾餅。以硫酸鈉乾燥複合的濾液，以真空濃縮，得到灰白色固體的化合物151(2.1g,86%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 10.80(s,1H),9.45(s,1H),9.19-9.11(m,1H),8.51-8.44(m,1H),7.86-7.79(m,1H)。
步驟6：
以室溫攪拌化合物151(2.7g,14.02mmol)、MeNH2 ． HCl(1.9g,28.04mmol)、硫酸鎂(5g)與三乙胺(2.83g,158.04mmol)和甲醇(50mL)混合物整夜。取NaBH3 CN(2.5g,42.06mmol)加入前述混合物中，以室溫攪拌4小時。TLC(PE/乙酸乙酯=1/1)顯示反應完全。以真空濃縮反應混合物，得到粗製的化合物152，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 9.11-9.10(d,1H),9.02(s,1H),8.46-8.44(d,1H),7.73-7.70(m,1H),4.19(s,2H),2.55(s,3H)。
步驟7：
在室溫取三乙胺(2.86g,28.04mmol)逐滴加入粗製的化合物152(~14.02mmol)與二碳酸二(三級丁)酯(6.1g,28.06mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液中。然後以室溫攪拌所得混合物1小時。TLC(PE/乙酸乙酯=3/1)顯示反應完全。以真空濃縮反應混合物得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：PE/乙酸乙酯=3/1，Rf=0.15)提純殘留物，得到黃色固體的化合物153(1.7g，二個步驟共36%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 9.10-9.09(d,1H),8.88-8.86(d,1H),8.45-8.43(d,1H),7.72-7.71(m,1H),4.87-4.83(d,2H),2.99-2.93(d,3H),1.51-1.47(d,9H)。LCMSm/z 308[M+H]+ 。
製備3-(溴甲)-1-甲-1H-吡唑-5-腈(158)
步驟1：
用三氟甲苯(300mL)與NBS(31.1g,174.9mmol)溶解化合物154(25.0g,124.9mmol)，在45℃加入偶氮二異丁腈(0.25g,1.53mmol)。增溫至80℃，加熱為1小時。加入偶氮二異丁腈(0.25g,1.53mmol)，持續加熱整夜。冷卻反應混合物到室溫，以真空除去溶劑，得到黃色膠體。取該膠體置於二氯甲烷(300mL)中，過濾除去殘留固體。濃縮濾液，取冷甲醇加入該黃色油體中。在0℃靜置2小時，過濾收集所得無色固體並用冷甲醇(2 x 20mL)清洗。該固體用甲基環己烷進行再結晶化，得到無色固體的化合物155(9.4g,25%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.42(s,2H),4.05(s,3H)
步驟2：
取二烷(200mL)溶解化合物155(16.0g,57.36 mmol)，加入碳酸鈉(30.4g,286.8mmol)之水(200mL)溶液，以60℃加熱二相性混合物16小時。冷卻反應混合物到室溫，以真空除去二烷。該殘留物用二氯甲烷(150mL)和飽和氯化鈉水溶液(100mL)萃取使之分離，將各相分開。取二氯甲烷(3 x 50mL)萃取水相，以硫酸鎂乾燥複合的有機萃取物，濃縮，得到黃色油體。通過矽膠管柱層析(洗提液：從1：3到1：1的乙酸乙酯：庚烷)提純粗製油體，得到無色固體的化合物156(8.60g,69%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.68(d,J =6.1Hz,2H),4.04(s,3H),1.99(t,J =6.1Hz,1H)。
步驟3：
取正丁醇(90mL)溶解化合物156(8.60g,39.81mmol)，加入三苯膦(2.09g,7.97mmol)、二乙酸鈀(440mg,1.96mol)與碳酸鉀(11.0g,79.6mmol)，加熱回流該反應混合物4小時。冷卻到室溫，用乙酸乙酯(150mL)稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液(100mL)與飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗。以硫酸鎂乾燥該有機相，濃縮，得到黃色油體。通過矽膠管柱層析(洗提液：乙酸乙酯：庚烷=1：1)提純粗製油體，得到無色固體的化合物157(3.49g,64%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.68(d,J =6.1Hz,2H),4.04(s,3H),1.99(t,J =6.1Hz,1H)。
步驟4：
取二氯甲烷(50mL)溶解化合物157(3.47g,25.30mmol)，冷卻到0℃。逐滴加入PBr3 (3.12mL,32.89mmol)，得到白色懸浮液，以室溫攪拌整夜。取二氯甲烷(30mL)稀釋含有淺黃色膠體的所得溶液，小心謹慎地加入水(20mL)讓該溶液鈍化，用飽和碳酸氫鈉溶液中和。將各相分開，用二氯甲烷(2 x 60mL)萃取水相。以硫酸鎂乾燥複合的二氯甲烷萃取物，濃縮，得到黃色油體。通過矽膠管柱層析(洗提液：二氯甲烷：庚烷=1：1)提純粗製油體，得到無色油體的化合物158(2.43g,48%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.82(s,1H),4.43(s,2H),4.03(s,3H)。
製備5-溴-3-{1-[5-氟-2-(1-{[2-(三甲矽烷)乙氧]甲}-1H-咪唑-2-基)苯]乙氧}吡 -2-胺(166)
步驟1：
取硼氫化鈉以每批50g的二批分批加入進行反應。在2小時內將硼氫化鈉(28.7g,757mmol)分批(每批2g)加入冷卻(冰浴)的化合物159(100g,379mmol)之四氫呋喃(800mL)與甲醇(400mL)溶液中(觀察到強烈氣體散出)。以室溫攪拌反應混合物3小時。TLC分析指出反應完全。取氯化銨水溶液(300mL)讓該反應鈍化，取乙酸乙 酯(500mL)萃取混合物，分離出有機物，依序用氯化銨水溶液(300mL)、水(1 x 300mL)與飽和氯化鈉水溶液(1 x 400mL)清洗。(以硫酸鎂)乾燥複合的有機物，以真空除去溶劑，得到淺黃色油體的化合物160(104.1g,定量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.80(dd,J =8.6,5.7Hz,1H),7.31(dd,J =10.4,3.2Hz,1H),6.92(td,J =8.4,3.2Hz,1H),5.55(d,J =4.1Hz,1H),4.71-4.76(m,1H),1.26(d,J =6.3Hz,3H)。
步驟2：
通過加料漏斗費時~1小時將化合物160(119.7g,450mmol)之四氫呋喃(300mL)溶液加入冰冷卻的氫化鈉(60% wt,19.8g,495mmol)之四氫呋喃(500mL)懸浮液中。加入15-冠醚-5r(13.3mL,67.5mmol)，加熱反應到室溫。在2小時後加入BnBr(51mL,427mmol)之四氫呋喃(300mL)溶液(~20分，觀察到輕微放熱多達~40℃)。以室溫持續攪拌反應混合物整夜，然後用氯化銨水溶液(200mL)讓反應鈍化。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，分離出有機物，依序用氯化銨水溶液(200mL)、水(300mL)與飽和氯化鈉水溶液(2 x 300mL)清洗。(以硫酸鎂)乾燥複合的有機物，以真空除去溶劑，得到橙色油體，通過管柱層析(洗提液：從99：1到8：2的庚烷/乙酸乙酯)提純，得到無色液體的化合物161(144.3g,90%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.87(dd,J =8.7,5.7Hz,1H),7.53-7.24(m, 6H),7.00(td,J =8.5,3.1Hz,1H),4.63(qd,J =6.4,1.5Hz,1H),4.40(d,J =12.0Hz,1H),4.32(d,J =11.9Hz,1H),1.34(d,J =6.4Hz,3H)。
步驟3：
冷卻化合物161(50g,140mmol)之四氫呋喃(500mL)溶液到-45℃(內部溫度)。通過加料漏斗費時~20分加入1.3M的i-PrMgCl．LiCl之四氫呋喃溶液(121mL,160mmol)並保持反應內部溫度介於-40℃到-50℃之間。攪拌1小時後白色懸浮液形成。1小時後，費時~30分加入二甲基甲醯胺(15.5mL,201mmol)之四氫呋喃(100mL)溶液。慢慢加熱所得透明反應混合物到室溫。16小時後，取乙酸乙酯(200mL)稀釋反應混合物，依序用氯化銨水溶液(3 x 300mL)與飽和氯化鈉水溶液(2 x 400mL)清洗。以硫酸鎂乾燥複合的有機物，以真空除去溶劑，得到淺黃色油體的2-(1-(苯甲)氧)乙)-4-氟苯甲醛化合物162(37.9g，定量)，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.19(s,1H),8.02(dd,J =8.6,5.9Hz,1H),7.62-7.16(m,8H),5.61-5.38(m,1H),4.41(s,2H),1.42(d,J =6.4Hz,3H)。
步驟4：
依序加入乙二醛(88.2mL,771.6ml)與NaOAc(95.5g,701.5mmol)到冷卻(冰浴)的化合物162(38.22g,140.3 mmol)之甲醇(100mL)溶液中。攪拌5分後，加入7N氨之甲醇溶液(425mL)，以0℃攪拌所得混合物10分，然後密封於高壓釜中，以120℃加熱5小時。冷卻反應混合物到室溫，以真空除去溶劑，得到黑色糊狀體，用二氯甲烷(600mL)再溶解，依序用1：1的氯化銨水溶液/1M鹽酸(2 x 500mL)與飽和氯化鈉水溶液(1 x 500mL)清洗。(以硫酸鎂)乾燥複合的有機物，以真空除去溶劑，通過管柱層析(洗提液：從9：1到1：1的庚烷/乙酸乙酯)提純(被矽藻土吸附的)該殘留物。讓離析出的棕色固體在最小量的乙酸乙酯中漿體化，然後過濾以進一步提純。以真空乾燥，離析出灰白色固體的化合物163(16.2g,39%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.47(s,1H),7.62(s,1H),7.40(dd,J =10.4,2.7Hz,1H),7.35-7.19(m,8H),5.47(s,1H),4.43-4.12(m,2H),1.40(d,J =5.1Hz,3H)。LCMS ESm/z 297[M+H]+ 。
步驟5：
取氫化鈉(60% wt,2.23g,55.7mmol)分批加入冷卻(冰浴)的化合物163(14g,47.2mmol)之四氫呋喃(250mL)溶液中。攪拌混合物30分，然後逐滴加入SEM-Cl(9.28mL,55.7mmol)。加熱所得混合物到室溫。在6小時後將該反應混合物放置於冰浴中，慢慢加入水(150mL)讓反應鈍化，然後用乙酸乙酯稀釋。將各相分開，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取水層。(以硫酸鎂)乾燥複合的有機物，以真 空除去溶劑，得到殘留物，通過管柱層析(洗提液：從7：3到1：1的庚烷/乙酸乙酯)提純，得到黃色油體的化合物164(32g,70%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.36-7.49(m,2H),7.34-7.18(m,7H),7.04(d,J =1.3Hz,1H),5.22-5.05(m,2H),4.57(qd,J =6.4,1.6Hz,1H),4.37-4.12(m,2H),3.54-3.38(m,2H),1.33(d,J =6.4Hz,3H),0.85-0.63(m,2H),-0.08(s,9H)。LCMS APCIm/z 427[M+H]+ 。
步驟6：
取20% wt氫氧化鈀/碳(5g)加入攪拌的化合物164(24g,56.3mmol)之甲醇(375mL)溶液中，在氫保護氣氛(30psi)與50℃下加熱所得混合物6小時，然後以室溫加熱16小時。通過矽藻土墊過濾反應混合物並用甲醇清洗濾液。以真空濃縮母液，通過管柱層析(洗提液：從3：1到1：1的庚烷/乙酸乙酯)提純所得殘留物，得到淺黃色油體的化合物165(18.19g,96%)。此物質不需進一步提純就在下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.45(d,J =1.4Hz,1H),7.44-7.37(m,2H),7.16(td,J =8.4,2.8Hz,1H),7.05(d,J =1.3Hz,1H),5.40(d,J =4.5Hz,1H),4.68-4.74(m,1H),3.41(dd,J =9.0,7.3Hz,2H),1.15(d,J =6.4Hz,3H),0.83-0.73(m,2H),-0.06(s,9H)。LCMS APCIm/z 337[M+H]+ 。
步驟7：
以冰浴冷卻化合物165(18.19g,54.06)之四氫呋喃(200mL)溶液，然後(分3批)加入氫化鈉(60% wt,2.59g,64.87mmol)。攪拌30分，加熱反應到室溫。通過加料漏斗加入化合物29(16.4g,64.87mmol)之四氫呋喃(50mL)溶液。以60℃加熱反應混合物16小時，然後冷卻到室溫。用乙酸乙酯(300mL)稀釋混合物，然後用水(2 x 300mL)清洗。(以硫酸鎂)乾燥有機物，以真空除去溶劑，得到粗製的深色固體。通過矽膠管柱層析(洗提液：從9：1到1：1的庚烷/乙酸乙酯)提純，得到灰白色固體的化合物166(19.36g,70%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.71(dd,J =10.3,2.8Hz,1H),7.63-7.49(m,3H),7.29(td,J =8.5,2.8Hz,1H),7.15(d,J =1.3Hz,1H),6.71(s,2H),6.08-5.89(m,1H),5.32(d,J =10.9Hz,1H),5.16(d,J =10.9Hz,1H),3.66-3.48(m,2H),1.65(d,J =6.4Hz,3H),0.85(ddd,J =10.1,6.2,2.5Hz,2H),-0.00(s,9H)。LCMS APCIm/z 508/509[M+H]+ 。
製備2-{1-[(2-胺-5-溴吡啶-3-基)氧]-2-氟乙}-4-氟苯甲酸甲酯(174)
步驟1：
在0℃取TiCl4 (10mL)逐滴加入化合物159(40g,0.153mol)與異丙胺(36.2g,0.613mol)之無水四氫呋喃(500mL)溶液中。然後以室溫攪拌混合物2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=10/1)顯示反應完全。過濾混合物，將濾液倒入0.5M氫氧化鈉溶液(500mL)中。分離出有機層，用乙酸乙酯(200mL x 3)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液(200mL)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮，得到黃色油體的化合物167(43g,93.5%)。
步驟2：
在0℃與氮氣下將NFSI(25g,79.4mmol)、碳酸鉀(18.4g,132.4mmol)與4Å分子篩(25g)之無水乙腈/二甲基甲醯胺(250mL/50mL)混合物攪拌15分。加入混合物167(20g,66.2mmol)。然後以室溫攪拌反應混合物2日。TLC(石油醚/乙酸乙酯=10：1)指出90%的化合物167被消耗。在0℃加入三乙胺(5mL)，攪拌混合物15分。過濾混合物。將濾液倒入0.5M氫氧化鈉溶液(300mL)中。分離出有機層，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液(100mL x 3)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮，得到棕色油體的化合物168(20g,95%)，其不需進一步提純就直接被使用。
步驟3：
取濃鹽酸(50mL)加入化合物168(27.8g,86.3mmol)之二氯甲烷/水(250mL/200mL)溶液中。然後讓該混合物回流1小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=50：1)顯示反應完全。冷卻混合物到室溫。分離出有機層，用二氯甲烷(200mL x 3)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮。通過逆相製備級HPLC提純殘留物，得到黃色固體的化合物169(13g,54%)。
步驟4：
在0℃取硼氫化鈉(3.4g,91.9mol)一部份一部份地加入化合物169(13g,45.9mmol)之甲醇(100mL)溶液中。然後以室溫攪拌混合物2小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=10：1)顯示反應完全。濃縮混合物。用水(100mL)稀釋殘留物，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(100mL x 3)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮，得到黃色油體的化合物170(13g,100%)。
步驟5：
在0℃取偶氮二甲酸二異丙酯(4.4g,0.22mmol)逐滴加入攪拌的化合物170(4.5g,15.8mmol)、化合物18(2.23g,15.8mmol)與三苯膦(5.59g,22mmol)之無水四氫呋喃(80mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物2小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=3：1)指出反應完全。以真空濃縮反應混合物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從20：1到10：1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到黃色固體的化合物171(5g,78%)。
步驟6：
讓化合物171(6g,14.7mmol)與鐵(3.3g,59mmol)之甲醇(80mL)與飽和氯化銨水溶液(80mL)懸浮液回流2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=2：1)顯示反應完全。過濾反應混合物，濃縮濾液，得到水性溶液，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(50mL)清洗複合的有 機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從6/1到3/1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到黃色固體的化合物172(5g,91%)。
步驟7：
在100℃與(4bar)一氧化碳下密封化合物172(5g,13.3mmol)、Pd(dppf)Cl2 (1.15g,1.33mmol)與三乙胺(2.65g,26.5mmol)和甲醇(100mL)混合物16小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)指出反應完全。過濾反應混合物，濃縮濾液，得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從8：1到6：1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到淺棕色固體的化合物173(3.5g,84%)。
步驟8：
在0℃取NBS(2g,11.3mmol)之乙腈(30mL)溶液逐滴加入攪拌的化合物173(3.5g,11.3mmol)之乙腈(50mL)溶液中。然後在此溫度下攪拌反應混合物30分。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)指出反應完全。用乙酸乙酯(200mL)稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)清洗。用乙酸乙酯(50mL)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液(50mL)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=3：1)提純殘留物，得到淺棕色固體的化合物174(3.5g,79%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.17-8.22(m,1H),7.77(s,1H),7.37-7.40(d, 1H),7.14-7.19(m,1H),6.78(s,1H),6.45-6.51(m,1H),4.85-4.9(s,2H),4.59-4.76(m,2H),4.01(s,3H)。LCMSm/z 388[M+H]+ 。
製備2-[(1R)-1-{[2-胺-5-(4,4,5,5-四甲-1,3,2-二 環戊硼烷-2-基)吡啶-3-基]氧}乙]-4-氟苯甲酸甲酯(175)
用實施例45的步驟1中所描述的步驟製得化合物175。1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 7.94(dd,J =8.80,5.87Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(dd,J =10.56,2.35Hz,1H),7.25(td,J =8.36,2.64Hz,1H),6.87(s,1H),6.36(s,2H),6.26(q,J =6.46Hz,1H),3.91(s,3H),1.57(d,J =5.87Hz,3H),1.21(d,J=5.87Hz,12H)。
製備[(3-溴咪唑並[1,2-a]吡啶-2-基)甲]甲基胺甲酸三級丁酯(177)
取2M甲胺之四氫呋喃溶液(1.33mL,2.67mmol)加入化合物176(0.5g,2.22mmol)之甲醇(20mL)溶液中。以室溫攪拌所得混合物1小時。取硼氫化鈉(84mg,2.22mmol)加入反應混合物中。觀察到劇烈氣體散出。在30分後氣體散出終止。LCMS指出完全轉變為該胺。加入二碳酸二(三級丁)酯(735mg,3.33mmol)，以室溫攪拌混合物18小時。LCMS顯示完全轉變為期望產物。濃縮溶液，通過Biotage(40+S藥筒)用梯度從10%到75%的乙酸乙酯/庚烷洗提提純殘留物，得到油體的化合物177(654mg,86.5%)。於80℃下測得HNMR。1 H NMR(400MHz.80℃ ,DMSO-d 6 )δ ppm 8.21-8.44(m,1H),7.50-7.64(m,1H),7.27-7.43(m,1H),6.96-7.14(m,1H),4.54(s,2H),2.86(s,3H),1.42(s,8H)。
製備1-(5-甲氧-1,2-噻唑-3-基)-N-甲基甲胺(178)
在密封20mL微波管形瓶中，以微波以100℃加熱化 合物52(340mg,1.01mmol)、乙酸鉀(297mg,3.02mmol)與Pd(Pt Bu3 )2 (52.7mg,0.101mmol)之甲醇(5mL)溶液45分。用乙酸乙酯稀釋，用水與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，以真空濃縮。用二氯甲烷(2.50mL)溶解殘留物，加入4N氯化氫之二烷溶液(2.52mL,10.1mmol)。以室溫攪拌反應混合物，以真空濃縮，得到固體的化合物178(196mg，定量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.46(br.s.,2H),6.92(s,1H),4.15(s,2H),4.00(s,3H),2.58(s,3H)。
製備3-[(環丙胺)甲]-1-甲-1H-吡唑-5-腈(181)。
步驟1：
取乙酸鉀(1.24g,3.00mmol)與Pd(tBu3 P)2 (220mg,0.10mmol)加入化合物179(1.50g,4.22mmol)之已除氣的甲醇溶液中。以微波加熱混合物到120℃ 1小時。過濾反應混合物，以真空濃縮。通過管柱層析(洗提液：從0到40%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到透明油體的化合物180(990mg,85%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.91(s,1H),4.31(s,2H),3.96(s,3H),2.49-2.43(m,1H), 1.39(s,9H),0.72-0.53(m,4H)。
步驟2：
取4N氯化氫之二烷溶液(8.96mL,35.8mmol)加入化合物180(990mg,3.58mmol)之二氯甲烷(9mL)溶液中。以室溫攪拌懸浮液2小時，以真空濃縮反應混合物，得到白色固體的化合物181(739mg,97%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.72(br.s.,2H),7.33(s,1H),4.22(s,2H),4.03(s,3H),2.66(tt,J =3.8,7.4Hz,1H),0.95-0.83(m,2H),0.77-0.66(m,2H)。
製備[(4-溴-5-氰-1-甲-1H-吡唑-3-基)甲]環丙-胺甲酸三級丁酯(183)。
步驟1：
用乙腈(30mL)稀釋環丙胺(31.07g,544mmol)，加入碳酸鉀(8.4g,61mmol)，用乙腈(30mL)溶解化合物155(8.5g,279mmol)。以室溫攪拌反應混合物18小時。取乙酸乙酯(400mL)與水(80mL)加入反應混合物中。將各相分開，讓該有機相蒸發除去過量的環丙胺。取乙酸乙酯(400mL)與1M鹽酸(80mL)的水溶液加入該粗製化合物中。用1M氫氧化鈉水溶液讓該水相到pH 7，用乙酸乙酯 (3 x 400mL)萃取。複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，以減壓除去溶劑，得到淺黃色固體的化合物182(6.95g,89%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 3.99(s,3H),3.68(s,2H),2.05(tt,1H,J=6.65,3.53Hz),0.34(td,2H,J=4.06,6.43Hz),0.23-0.19(m,2H),[M+H]+=257.06-258.14(1/1)。
步驟2：
用0.3M二氯甲烷(90mL)溶解化合物182(6.95g,27.2mmol,1eq.)，然後小份小份地加入三級丁氧羰基酐(5.94g,27.2mmol,1eq.)。以室溫攪拌反應混合物60小時。以真空除去溶劑。將粗製物與較小規模反應粗製物複合(792mg)，通過快速層析提純，得到白色固體的化合物183(10.29g,96%產率，LC-MS顯示純度97%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 4.35(s,2H),3.99(s,3H),2.42(tt,J=6.6,4.0Hz,1H),1.37(s,8H),0.63(ddt,J=5.1,3.4,2.1Hz,4H)。[M+H-Boc]=255.01-256.99(1/1)。
製備((3-溴-6-甲基咪唑並[1,2-a]嘧啶-2-基)甲)(甲)胺甲酸三級丁酯(189)。
步驟1：
取35%氨水(100mL)加入化合物184(10.0g,77.79mmol)之IMS(100mL)溶液中。將該反應混合物移到密封高壓罐，以200℃加熱4小時。冷卻反應混合物到室溫，濃縮除去大部份溶劑，加入水(25mL)。過濾所得固體，以真空乾燥，得到灰白色固體的期望化合物185(7.85g,92%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.06(s,2H),6.30(s,2H),2.03(s,3H)。LCMSm/z 110[M+H]+ 。
步驟2：
用1g與9.36g的化合物185分二批進行反應，將從二批得到的粗製物複合用於提純。取二氯丙酮(21.80g,171.64mmol)與4Å分子篩(25g)加入化合物185(9.36g,85.82mmol)之無水四氫呋喃(250mL)漿液中。以90℃加熱反應混合物3日，濃縮反應混合物，用水(200mL)溶解所得殘留物。用固體碳酸鉀(10g)處理該溶液，攪拌10 分，用乙酸乙酯(3 x 400mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗複合的乙酸乙酯萃取物，濃縮，得到濃稠棕色油體的粗製產物。用二氯甲烷(500mL)液-液萃取水相，將所得產物與由乙酸乙酯萃取物得到的該粗製油體複合用於提純。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0.5%到1%的甲醇/二氯甲烷)提純，得到灰白色固體的化合物186(4.2g,24%產率)。1 H NMR(400MHz，氘化三氯甲烷-d)δ 8.44(d,J =2.4Hz,1H),8.23(dd,J =2.4,1.2Hz,1H),7.56(d,J =0.8Hz,1H),4.79(d,J =0.8Hz,2H),2.37(d,J =1.1Hz,3H)。LCMSm/z 182[M+H]+ 。
步驟3：
用2.0g與2.2g的化合物186分二批進行反應，將從二批得到的粗製物複合用於提純。取NBS(2.14g,12.0mmol)加入化合物186(2.0g,11.01mmol)之乙腈(30mL)溶液中，以室溫攪拌反應混合物整夜。以真空除去溶劑，用乙酸乙酯(100mL)溶解該複合的粗製產物。過濾除去沉澱出的固體，讓濾液蒸發，得到淺黃色膠體的粗製產物。通過矽膠管柱層析(洗提液：0.5%甲醇/二氯甲烷)提純，得到灰白色固體的純化合物187(1.9g,32%產率)。1 H NMR(400MHz，氘化三氯甲烷-d)δ 8.47(d,J =2.4Hz,1H),8.14(dd,J =2.4,1.2Hz,1H),4.78(s,2H),2.44(s,3H)。LCMSm/z 260/262[M+H]+ 。
步驟4：
用注射泵費時30分將2M甲胺之四氫呋喃溶液(53.2mL,96.75mmol)慢慢加入以60℃加熱的化合物187(1.68g,6.45mmol)之四氫呋喃(20mL)懸浮液中。一旦完全加入便以60℃加熱反應混合物4小時。濃縮反應混合物得到粗製產物，通過矽膠快速管柱層析(洗提液：10%甲醇/二氯甲烷和0.1%的35%氨水)提純，發現所得產物含有少量不希望的二聚體，因此通過逆相提純(用乙腈/水梯度洗提)。得到含有痕量雜質的產物，通過矽膠快速管柱層析(洗提液：含有7N氨水的4%甲醇/二氯甲烷)提純，得到黃色固體的化合物188(254mg,15%產率)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d4)δ 8.89-8.22(m,2H),3.88(s,2H),2.45(d,J =1.1Hz,3H),2.42(s,3H)。LCMSm/z 255/257[M+H]+ 。
步驟5：
在0℃取二碳酸二(三級丁)酯(856mg,3.92mmol)加入化合物188(250mg,0.980mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.512mL,2.94mmol)與4-二甲胺基吡啶(23.9mg,0.196mmol)之二氯甲烷(4mL)溶液中。以室溫攪拌混合物整夜。濃縮，通過ISCO(24g，洗提液：梯度從0到75%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到膠體的化合物189(241mg,69%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.59(s,1H),8.48(d,J =2.3Hz,1H),4.52(s,2H),2.85(br.s.,3H),2.37 (s,3H),1.39(d,J =15.9Hz,9H)。LCMSm/z 355/357[M+H]+ 。
製備1-[1-(2-{[三級丁基(二甲)矽烷]氧}乙)-3-甲-1H-吡唑-5-基]-N-甲基甲胺(195)。
步驟1：
在0℃(冰/水浴)與惰性氣氛下取乙二醇(10.0g,0.161mol)加入氫化鈉(60%於礦物油中，6.44g,0.161mol)懸浮液(內部溫度=4℃)中。在加入後內部溫度是6℃。在冰/水浴(內部溫度=4℃)中攪拌反應混合物45分。費時15分分批加入三級丁基氯二甲矽烷(29.121g,0.161mol)並保持溫度低於10℃。然後加熱反應混合物到室溫，攪拌2.5小時。加入飽和碳酸氫鈉溶液(250mL)與水(100mL)讓反應 鈍化。用甲基三級丁醚(250mL x 2)萃取混合物，用飽和氯化鈉水溶液(250mL)清洗複合的有機物，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮到乾，得到黃色油體。通過矽膠墊過濾(洗提液：梯度從95/5、9/1、8/2、7/3的庚烷/乙酸乙酯)提純粗製物。將對的流份複合，濃縮到乾，得到無色油體的化合物190(22.5g,79%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.00(s,6H),0.82(s,9H),2.00(t,1H),3.54-3.58(m,2H),3.62-3.64(m,2H)。
步驟2：
在惰性氣氛下費時1小時將DBAD(35.85g,155.7mmol)之四氫呋喃(200mL)溶液逐滴加入被冷卻到0℃的化合物191(20.00g,129.7mmol)、2-((三級丁基二甲矽烷)氧)乙醇190(27.45g,155.7mmol)與三苯膦(40.83g,155.7mmol)之四氫呋喃(400mL)溶液中。以室溫攪拌3小時，加入0.1當量的2-((三級丁基二甲矽烷)氧)乙醇(2.2g,12.48mmol)。攪拌反應混合物18小時，濃縮。取庚烷(1L)來和所得黃色油體研磨，形成白色固體，過濾移出白色固體。濃縮濾液，通過矽膠管柱層析(洗提液：從2%到6%的乙酸乙酯/庚烷)提純油質殘留物，得到淺黃色油體的化合物192(25.47g,63%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.11(s,6H),0.78(s,9H),1.33(t,3H),2.25(s,3H),3.89(t,2H),4.29(q,2H),4.63(t,2H),6.57(s,1H),[MH]+ 313。
步驟3：
在惰性氣氛下取1M DIBAL-H之二氯甲烷溶液(250mL,250mmol)逐滴加入被冷卻到-78℃的化合物192(24.8g,79.4mmol)之二氯甲烷(600mL)溶液中。以-78℃攪拌1小時，用甲醇(60mL)讓反應混合物鈍化，加熱到室溫。加入水與飽和氯化鈉水溶液形成灰色沉澱物。嘗試萃取失敗的原因在於難以使二相看得見。在矽藻土上過濾反應混合物，用大量二氯甲烷(4L)清洗。分離出該水層，以硫酸鈉乾燥該有機相，濃縮，得到油體的化合物193(20g)，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.04(s,6H),0.79(s,9H),2.23(s,3H),3.96(t,2H),4.22(t,2H),4.55(d,2H),5.97(s,1H),[MH]+ 271。
步驟4：
在惰性氣氛下費時30分將二甲亞碸(14.4mL,205mmol)之二氯甲烷(75mL)溶液加入被冷卻到-78℃的乙二醯氯(8.70mL,103mmol)之二氯甲烷(188mL)溶液中。以-78℃攪拌反應混合物30分，逐滴加入化合物193(20g)之二氯甲烷(188mL)溶液。以-78℃攪拌反應混合物1.25小時，逐滴加入三乙胺(66.0mL,474mmol)。加熱反應到室溫，加入水(600mL)。將各相分開，用二氯甲烷(3 x 500mL)萃取水層。(以硫酸鈉)乾燥複合的有機物，濃縮。通 過矽膠管柱層析(洗提液：從0到2%的乙酸乙酯/二氯甲烷)提純所得油質殘留物，得到淺黃色油體的化合物194(8.75g，二個步驟共41%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 0.11(s,6H),0.78(s,9H),2.29(s,3H),3.90(t,2H),4.56(t,2H),6.63(s,1H),9.80(s,1H),[MH]+ 269。
步驟5：
在惰性氣氛下將乙酸(2.50mL,41.54mmol)逐滴加入化合物194(11.15g,41.54mmol)與33% w/w甲胺/乙醇(14.77g,157.22mmol)之甲醇(280mL)溶液中。以室溫攪拌反應混合物1.3小時，冷卻到0℃，用NaBH(OAc)3 (13.2g,62.31mmol)處理，以室溫攪拌18小時。加入一些胺(3.90mg,41.92mmol)，在30分後加入NaBH(OAc)3 (8.80g,41.5mmol)。攪拌反應混合物40分，濃縮，置於乙酸乙酯(375mL)中，用飽和碳酸氫鈉水溶液(275mL)與飽和氯化鈉水溶液(200mL)清洗。(以硫酸鈉)乾燥有機層，濃縮。通過中和的矽膠管柱層析(洗提液：從0到6%的7N氨/甲醇/二氯甲烷)提純所得油質殘留物，得到化合物195(10.3g,87%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 0.10(s,6H),0.80(s,9H),1.60(br,1H),2.20(s,3H),2.42(s,3H),3.71(s,2H),3.92(t,2H),4.11(t,2H),5.88(s,1H),MH]+ 284。
製備1-(4-溴-3-甲氧-1-甲-1H-吡唑-5-基)-N-甲基甲胺(196)
取4N氯化氫之二烷溶液(10mL)加入化合物91(1613mg,4.826mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中。以室溫攪拌溶液2小時，濃縮反應混合物，得到黃色固體的化合物196(1357mg,104%)。
製備5-((甲胺)甲)異 唑-3-甲醯胺(200)
步驟1：
取NBS(2.79g,15.5mmol)與偶氮二異丁腈(60.8mg,0.375mmol)加入化合物197(800mg,7.40mmol)之1,2-二氯乙烷(30mL)溶液中。以85℃攪拌反應混合物整夜。濃縮，得到該米色固體。加入水(20mL)，用乙酸乙酯(30 mL x 2)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(20mL)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮，得到灰白色半固體的化合物198(1.44g,2.90mmol)，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。
步驟2：
冷卻化合物198(1.44g,2.90mmol)之四氫呋喃(15mL)溶液到0℃，加入2M甲胺之四氫呋喃溶液(4.36mL,8.73mmol)。以0℃攪拌混合物2.5小時。加入二碳酸二(三級丁)酯(635mg,2.91mmol)。以室溫靜置整夜。LCMS顯示新的尖峰與起始原料。加入二碳酸二(三級丁)酯(380mg)。以室溫攪拌所得混合物3小時。LCMS顯示該新尖峰正長大。在2小時後LCMS發現不再進展。加入二碳酸二(三級丁)酯(283mg)。以室溫攪拌整夜。以真空除去溶劑，該反應混合物用水(50ml)和乙酸乙酯(50ml)萃取使之分離。分離出該有機相，以硫酸鈉乾燥，濃縮，通過ISCO(洗提液：從0到40%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到無色油體的化合物199(445mg,64%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 1.47(br.s.,9H)2.98(s,3H)4.60(br.s.,2H)6.56(br.s.,1H)。
步驟3：
取4M氯化氫之二烷溶液(5mL)逐滴加入化合物199(445mg,1.88mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液中。在2小 時後LCMS顯示反應完全。濃縮，以真空烘箱以60℃乾燥整夜，得到白色固體的化合物200鹽酸鹽(333mg,100%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 2.59(s,3H)4.44(s,2H)7.00(s,1H)7.90(br.s.,1H)8.21(br.s.,1H)9.77(br.s.,2H)。LCMSm/z 156[M+H]+ 。
製備5-[(甲胺)甲]-1,2- 唑-3-腈(201)
取三氟乙酸(3mL,38.9mmol)逐滴加入化合物199(850mg,2.90mmol)之二氯甲烷(3mL)溶液中。在1.5小時後LCMS顯示反應完全。濃縮，以真空烘箱以60℃乾燥整夜，得到棕色膠體的化合物201(686mg,95%產率)。
製備2-{(1R)-1-[(2-胺-5-溴吡啶-3-基)氧]乙}-4-氟苯甲酸(202)
用實施例41的步驟2中所描述的步驟製得化合物 202(731mg,95%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.43(br.s.,1H)7.97(dd,J =8.59,6.06Hz,1H)7.47-7.64(m,2H)7.18-7.30(m,1H)6.87(s,1H)6.20-6.48(m,3H)1.58(d,J =6.32Hz,3H)。
製備[(4-溴-5-乙-1,2- 唑-3-基)甲]甲基胺甲酸三級丁酯(205)。
步驟1：
取二碳酸二(三級丁)酯(3.38g,15.5mmol)加入0℃的化合物203(1.81g,12.9mmol)、三乙胺(9.10mL,64.6mmol)與4-二甲胺基吡啶(0.315g,2.58mmol)之ACN(50mL)懸浮液中。以室溫攪拌反應混合物2小時。取水與乙酸乙酯加入反應混合物中。取乙酸乙酯(2x)萃取水層。取飽和氯化鈉水溶液清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，以真空濃縮。通過管柱層析(洗提液：從2%到30%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到無色油體的化合物204(2.09g,67%)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d4)δ 1.28(t,J=7.58Hz,3H)1.47(br.s.,9H)2.77(q,J=7.58Hz,2H)2.88(s,3H)4.42(s,2H)6.04(s,1H)。
步驟2：
取N-溴丁二醯亞胺(444mg,2.50mmol)加入化合物204(500mg,2.08mmol)之二甲基甲醯胺(2.2mL)溶液中。加熱反應混合物到60℃ 1小時。取乙酸乙酯(22mL)加入反應混合物中，用水(1 x 22mL)與飽和氯化鈉水溶液(22mL)清洗。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空濃縮。通過管柱層析(洗提液：從3%到30%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到無色油體的化合物205(441mg,66%)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 1.28(t,J =7.71Hz,3H)1.48(s,4H)1.43(s,5H)2.82(q,J =7.66Hz,2H)2.89(s,3H)4.50(s,2H)。
合成((4-溴-5-氰-1-((-2-(三甲矽烷)乙氧)甲)-1H-吡唑-3-基)甲)胺甲酸三級丁酯(214)
步驟1：
在室溫依序將乙酸酐(400mL)與催化量的4-二甲胺基吡啶(13g,0.106mol)加入化合物206(120g,0.779mol)之吡啶(800mL)溶液中。以室溫攪拌所得混合物12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)顯示反應完全。以真空濃縮混合物得到殘留物，該殘留物用二氯甲烷(1L)和水(200mL)萃取使之分離。分離出有機層，用飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮，得到粗製產物。通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=10：1)提純，得到白色固體的化合物207(90g,59%)。1 H NMR (400MHz,CDCl3 )δ 6.57(s,1H),4.40-4.35(q,2H),2.74(s,3H),2.57(s,3H),1.39-1.35(t,3H)。
步驟2：
在室溫取溴(44g,0.281mol)逐滴加入化合物207(50g,0.255mol)之水(1.5L)懸浮液中。以室溫攪拌所得混合物3小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5：1)顯示反應完全。用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取混合物。複合有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)、水(100mL)與飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮，得到粗製產物，通過5：1的石油醚/乙酸乙酯(120mL)進行再結晶化提純，得到黃色固體的化合物208(58g,83%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.47-4.42(q,2H),2.77(s,3H),2.63(s,3H),1.44-1.40(t,3H)。
步驟3：
在氮保護氣氛與室溫下取NBS(40g,0.225mol)與偶氮二異丁腈(9.6g)加入化合物208(56g,0.204mol)之四氯化碳(800mL)懸浮液中。加熱回流所得混合物3小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)顯示反應完全。冷卻混合物到室溫，過濾，用二氯甲烷(200mL)清洗固體。用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL x 2)、水(100mL)與飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗濾液，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮，得到粗製產物，通過5：1的石油醚/乙酸乙酯(120mL)進行 再結晶化提純，得到黃色固體的化合物209(60g,83%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.88(s,2H),4.48-4.42(q,2H),2.80(s,3H),1.45-1.41(t,3H)。
步驟4：
在-10℃取2N甲胺之四氫呋喃溶液(419mL,0.835mol)逐滴加入化合物209(59g,0.167mol)之四氫呋喃(300mL)溶液中。以-10℃攪拌所得混合物30分。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)顯示反應完全。過濾混合物，以25℃真空濃縮濾液20分，然後以較高溫度濃縮，得到粗製產物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從100：1到20：1的二氯甲烷/甲醇，在二氯甲烷/甲醇=10：1下Rf =0.3)提純，得到黃色油體的化合物210(24g,55%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.90-7.55(br,2H),6.85(s,1H),5.29(s,0.62H，殘餘CH2 Cl2 ),4.36-4.31(q,2H),4.21(s,2H),3.49(s,1.56H，殘餘MeOH),2.68(s,3H),1.37-1.24(t,3H)。
步驟5：
在室溫取4-二甲胺基吡啶(5.66g,0.046mol)與二碳酸二(三級丁)酯(29.81g,0.138mol)加入化合物210(24g,0.092mol)之吡啶(300mL)溶液中。以室溫攪拌所得混合物整夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)顯示反應完全。以真空濃縮混合物，得到粗製產物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從10：1到2：1的石油醚/乙酸乙酯)提純，得到 黃色油體的化合物211(23g,69%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.44-4.38(m,4H),2.91(s,3H),1.49(s,9H),1.25-1.24(t,3H)。
步驟6：
在室溫取碳酸銫(46.8g,0.14mol)加入化合物211(23g,0.0637mol)之無水二甲基甲醯胺(400mL)懸浮液中。以室溫攪拌所得混合物30分。然後加入SEM-Cl(24.39g,0.146mol)。以室溫攪拌所得混合物2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)顯示反應完全。用乙酸乙酯(1L)與飽和氯化鈉水溶液(200mL)稀釋混合物。分離出有機層，用水(200mL x 2)、飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮，得到粗製產物，通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=10：1)提純，得到黃色油體的化合物212(22g,70%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 5.90-5.76(s,1H),4.72-4.65(m,2H),4.47-4.40(q,2H),3.55-3.51(m,2H),2.95-2.76(m,3H),1.49(s,9H),1.43-1.39(t,3H),0.96-0.85(m,2H),0-0.05(m,9H)。
步驟7：
以60℃加熱密封管中的化合物212(22g,0.0448mol)之5N氨之甲醇溶液(350mL)的溶液12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)顯示反應完全。以真空濃縮混合物得到殘留物，該殘留物用二氯甲烷(200mL)和2N檸檬酸(30 mL)萃取使之分離。分離出有機層，用2N碳酸氫鈉水溶液(30mL)、飽和氯化鈉水溶液(20mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，以真空濃縮，得到粗製產物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從5：1到3：1的石油醚/乙酸乙酯)提純，得到黃色油體的化合物213(17g,82%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.89(s,1H),5.80(s,1H),5.75(s,1H),4.53-4.48(m,2H),3.62-3.55(m,2H),2.83-2.77(m,2H),1.48(s,9H),0.93-0.87(m,2H),0(s,9H)。
步驟8：
在0℃依序將三乙胺(14.4mL,0.104mol)與三氟乙酸(9.6mL)加入化合物213(16g,0.0346mol)之無水二氯甲烷(250mL)溶液中。以0℃攪拌所得混合物2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)顯示反應完全。以真空濃縮混合物，得到粗製產物，該粗製產物用二氯甲烷(150mL)和2N檸檬酸(40mL)萃取使之分離。分離出有機層，用2N碳酸氫鈉水溶液(50mL)、飽和氯化鈉水溶液(20mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，以真空濃縮，得到粗製產物，通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=50：1)提純，得到黃色油體的化合物214(11.5g,74.8%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 5.52(s,2H),4.61-4.42(m,2H),3.63-3.51(m,2H),2.83-2.79(m,2H),1.47(s,9H),0.95-0.86(m,2H),0(s,9H)。LC-MSm/z 468[M+Na]+ 。
製備{[4-溴-5-氰-1-(2,2-二氟乙)-1H-吡唑-3-基]甲}甲基胺甲酸三級丁酯(225)
步驟1：
在氮氣氛下將25%甲醇鈉之甲醇溶液(500mL,2.31mol)加入裝上頂部攪拌器的5升燒瓶中。費時50分依序將甲醇(1.50L)與乙二酸二乙酯(337g,2.31mol)之丙酮 (168mL,2.31mol)溶液慢慢加入(在35分後有固體沉澱出，因而加入甲醇500mL)。在完全加入後在氮氣氛與室溫讓該濃稠淺黃色反應混合物靜置2日。冷卻該反應到0℃並攪拌，費時60分依序將37%濃鹽酸(190mL,2.31mol)與水合肼(112mL,2.31mol)慢慢加入並保持內部反應溫度低於20℃。以室溫攪拌反應混合物整夜。通過矽藻土墊過濾反應混合物，用甲醇(200mL)清洗該矽藻土墊。除去溶劑到極少體積，該殘留物用乙酸乙酯(2.5L)和1：1的水/飽和氯化鈉水溶液(2.0L)萃取使之分離。收集該有機相，用額外的乙酸乙酯(500mL)萃取水相。用飽和氯化鈉水溶液(1.0L)清洗複合的有機物，以硫酸鈉乾燥，蒸發到乾，得到米色固體的化合物215(226g,70%)。1 H NMR(400MHz，氘化三氯甲烷-d)δ 11.64(s,1H),6.58(d,J=0.8Hz,1H),3.89(s,3H),2.37(d,J=0.7Hz,3H),[MH]+ 140.99。
步驟2：
以80℃攪拌化合物215(30.8g,0.22mol)、甲磺酸2,2-二氟乙酯(38.0g,0.24mol)與碳酸銫(94.3g,0.29mol)與二甲基甲醯胺(150mL)混合物3.5小時。在冷卻後用乙酸乙酯(200mL)與水(800mL)稀釋反應混合物。收集該有機物，用乙酸乙酯(2 x 300mL)萃取水相。用水(500mL)、飽和氯化鈉水溶液(500mL)清洗複合的有機物，(以硫酸鈉)乾燥，蒸發。快速層析(洗提液：從20%到50%的 乙酸乙酯/庚烷)提純，得到化合物216(28g,62%)與化合物217(12g,26%)。
化合物216：1H NMR(400MHz，氘化三氯甲烷-d)δ 6.64(s,1H),6.09(tt,J=55.9,4.5Hz,1H),4.87(td,J=13.1,4.5Hz,2H),3.86(s,3H),2.26(s,3H)。
化合物217：1H NMR(400MHz，氘化三氯甲烷-d)δ 6.55(s,1H),6.09(tt,J=55.5,4.5Hz,1H),4.41(td,J=13.1,4.5Hz,2H),3.86(s,3H),2.30(s,3H),[MH]+ 205.06。
步驟3：
取NBS(32.0g,180mmol)加入化合物216(35.0g,172mmol)之二甲基甲醯胺(100mL)溶液中，在20℃攪拌20小時。加入水(200mL)與2%硫酸氫鈉水溶液(150mL)，攪拌混合物10分，用2：1乙酸乙酯/庚烷(400mL)萃取。分離出有機層，用飽和氯化鈉水溶液(200mL)清洗，(以硫酸鈉)乾燥，蒸發，得到油體的化合物218(41g,90%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.36(tt,J=55.0,3.8Hz,1H),4.90(td,J=14.6,3.8Hz,2H),3.88(s,3H),2.20(s,3H),[MH]+ 283與285(100%)。
步驟4：
在25℃攪拌化合物218(41g,0.145mol)與7M氨之甲醇溶液(500mL)混合物5日。讓反應混合物蒸發，得到白色固體的化合物219(37g,95%)。1 H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 8.04(s,1H),7.77(s,1H),6.31(tt,J=55.1,3.7Hz,1H),4.74(td,J=15.0,3.7Hz,2H),2.16(s,3H),[MH]+ 268與270(100%)。
步驟5：
在25℃取磷醯氯(74g,0.483mol)加入化合物219(37g,0.138mol)之乙腈(250mL)溶液中。以回流攪拌反應混合物6小時。在冷卻後邊將該反應混合物慢慢倒入水(1000mL)中邊視需要加冰到該水性液中以控制放熱保持混合物低於40℃。攪拌5分，注意到沒有進一步的放熱，用1：1乙酸乙酯/庚烷(500mL)萃取混合物。分離出有機層，用飽和碳酸氫鈉水溶液(200mL)清洗，(以硫酸鈉)乾燥，蒸發，得到淺棕色固體的化合物220(27g,78%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.43(tt,J=53.9,2.9Hz,1H),4.81(td,J=15.9,2.8Hz,2H),2.23(s,3H)。
步驟6：
在80℃攪拌化合物220(15g,60mmol)、NBS(14.95g,84mmol)、偶氮二異丁腈(492mg,3.0mmol)和三氟甲苯(200mL)混合物12小時。在冷卻後通過矽膠短墊過濾混合物，用甲苯(20mL)清洗濾餅。讓濾液蒸發，得到淺黃色油體的化合物221(9.0g,45%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.72-6.21(m,1H),5.03-4.72(m,2H),4.64(s,2H)。
步驟7：
在0℃費時15分將化合物221(18g,27.4mmol)之乙醇(50mL)溶液慢慢加入40%甲胺之甲醇溶液(56mL,0.55mol)與乙醇(50mL)溶液中。在完全加入後以0℃攪拌反應混合物2小時。以真空濃縮混合物到大約50mL體積。加入乙醇(50mL)，以真空濃縮混合物到大約40mL體積。依序加入1M鹽酸(90mL)與甲基三級丁醚(150mL)，強力攪拌混合物5分。收集水層，用甲基三級丁醚(100mL)清洗一次。收集水層，用濃氨水鹼化到大約pH12至13(pH試紙)。用二氯甲烷(3 x 150mL)萃取所得混合物。(以硫酸鈉)乾燥有機物，蒸發，得到淺棕色油體的化合物222(6.8g,90%)，其在靜置時固化。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.44(tt,J=53.8,2.8Hz,1H),4.84(td,J=15.9,2.8Hz,2H),3.63(s,2H),2.24(s,3H),[MH]+ 279.0與281.0(60%)。
步驟8：
在20℃費時5分將二碳酸二(三級丁)酯固體(5.6g,25.6mmol)分批加入化合物222(6.8g,24.4mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液中。以真空濃縮混合物，通過快速層析(洗提液：20%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到油體的化合物223(9.24g，定量)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.44(tt,J=53.7,2.7Hz,1H),4.86(td,J=16.0,2.7Hz, 2H),4.42(s,2H),2.78(s,3H),1.47-1.28(m,9H),[MH-Boc]+268與270(40%)。
步驟9：
取Pd(t-Bu3 P)2 (240mg)一次地加入化合物223(1.80g,4.75mmol)、乙酸鉀(1.39g,14.3mmol)與已除氣的IMS(95%乙醇，18.0mL)混合物中。以微波照射(120℃)攪拌混合物60分。在冷卻後濃縮混合物，通過管柱層析(洗提液：30%乙酸乙酯/庚烷)提純，得到油體的化合物224(1.25g,87%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.08(s,1H),6.42(tt,J=54.0,2.9Hz,1H),4.80(td,J=15.8,2.9Hz,2H),4.36(s,2H),2.79(s,3H),1.38(s,9H),[MH-Boc]+201.06。
步驟10：
取4M氯化氫之二烷溶液(5.0mL)加入化合物224(1.40g,4.66mmol)溶液中，在25℃攪拌混合物整夜。以真空濃縮混合物，把該殘留物和乙酸乙酯(10mL)混合成為漿料，過濾收集。得到米色固體的化合物225鹽酸鹽(980mg,89%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.47(s,2H),7.44(s,1H),6.46(tt,J=53.8,2.8Hz,1H),4.88(td,J=16.0,2.7Hz,2H),4.18(s,2H),2.54(s,3H),[MH]+ 201.11。
製備{[4-溴-5-氰-1-(2,2-二氟乙)-1H-吡唑-3-基]甲}甲基胺甲酸三級丁酯(226)
用化合物225的步驟3至10中所描述的步驟製得化合物226(30%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.57(s,2H),7.30(s,1H),6.47(tt,J=54.2,3.4Hz,1H),4.96(td,J=15.2,3.4Hz,2H),4.36(s,2H),2.59(s,3H),[MH+CH3CN]+242.04。
合成((5-氰-1-氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-3-基)甲)(甲)胺甲酸三級丁酯(化合物234)
步驟1：
取IMS(475mL)溶解化合物227(45.3g,0.256mol)，加入二碳酸二(三級丁)酯(58.6g,0.269mol)與氫氧化鈀/碳(4.0g,9wt%)。在氫氣氛(50psi)與室溫攪拌反應混合物3小時，然後以50℃加熱2小時。在冷卻到室溫後通過矽藻土過濾反應混合物並用IMS洗提，濃縮濾液，得到棕色油體。通過矽膠快速層析(洗提液：從10%到30%的乙酸乙酯/庚烷)提純大部份的粗製物(43.2g)，得到黃色油體的化合物228(29.5g,76%產率，1 H NMR顯示純度>95%)。1 H NMR指出~1：1.1的互變異構物混合物。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.01(s,2H),3.90(s,2H),2.92(s,3H),2.89(s,3H),2.12(s,6H),1.47(s,9H),1.42(s,9H)。
步驟2：
用甲醇(150mL)稀釋5.4M甲醇鈉之甲醇溶液(29.2mL,0.157mol)並在氮氣與室溫攪拌。費時10分通過滴液漏斗加入化合物228(29.5g,0.157mol)與乙二酸二乙酯(21.3mL,0.157mol)之甲醇(40mL)溶液，加熱所得黃色反應混合物到50℃。在3小時後加入乙二酸二乙酯(2mL,0.015mol)與甲醇鈉溶液(2mL,0.011mol)，繼續加熱30分。冷卻反應混合物到此範圍內，費時10分一部份一部份地加入鹽酸肼(10.7g,0.157mol)並保持溫度在此範圍內。加熱反應到室溫，攪拌60小時。取水(200mL)與飽和氯化鈉水溶液(100mL)加入反應混合物中，然後用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗複合的有機萃取物，以硫酸鈉乾燥，濃縮，得到黃色油體的化合物229(43.2g)，其不需進一步提純就被使用。1 H NMR(400MHz,CDCl3)δ 6.72(s,1H),4.47-4.32(m,2H),3.91(s,3H),2.86(s,3H),1.47(s,9H)。LC-MS ES m/z 268[M+H]+ 。
步驟3：
用甲醇(60mL)溶解化合物229(21.1g,78.3mmol)，加入33%氨水溶液(100mL)，然後以室溫攪拌該反應溶液整夜。以真空濃縮甲醇直到沉澱物開始形成為止。讓該混合物結晶化，過濾收集沉澱物，用水(2 x 30mL)清洗，以 真空烘箱以40℃徹底乾燥整夜，得到灰白色固體的~1：1互變異構物混合物的化合物230(10.4g，二個步驟共53%產率)。1 H NMR指出~1：1.2的互變異構物混合物。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 13.27(s,1H),13.11(s,1H),7.91(s,1H),7.55-7.33(m,2H),7.15(s,1H),6.68(d,J=2.0Hz,1H),6.43(d,J=1.9Hz,1H),4.37(s,2H),4.30(s,2H),2.79(s,3H),2.75(s,3H),1.41(s,18H)。LC-MS ESm/z 252[M+H]+ 。
步驟4：
用吡啶(105mL)溶解化合物230(10.5g,41.3mmol)，通過滴液漏斗慢慢加入磷醯氯(9.6mL,103.2mmol)並用冰/水浴冷卻保持溫度大約15℃。攪拌反應混合物90分，期間轉變成黃色再轉變成深棕色。一部份一部份地將混合物倒入水(250mL)中，加冰保持溫度大約30℃。一旦水解便用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(150mL)清洗複合的有機萃取物，然後以硫酸鎂乾燥，濃縮。讓殘留物和甲苯(3 x 100mL)共沸，然後和庚烷(3 x 100mL)共沸除去殘餘吡啶，得到棕色膠體的化合物231，其不需提純就被使用(9.1g,1 H NMR顯示純度>85%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.56(s,1H),4.31(s,2H),2.89(s,3H),1.48(s,9H)。LC-MS ESm/z 235[M+H]+ 。
步驟5：
在氮氣下用二甲基甲醯胺(85mL)溶解粗製化合物231(9.1g)，加入碳酸銫(37.6g)。通過滴液漏斗慢慢加入三氟甲磺酸氧雜環丁烷-3-基酯232(9.5g)之二甲基甲醯胺(15mL)溶液並保持溫度介於15℃至20℃。在完全加入後攪拌反應混合物90分，然後用水(100mL)稀釋，用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗複合的有機萃取物，以硫酸鎂乾燥，濃縮，得到棕色殘留物。通過矽膠快速層析(洗提液：從1：2到1：1的乙酸乙酯/庚烷)提純粗製物，得到黃色油體的化合物233(4.00g，二個步驟共30%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 7.14-6.89(m,1H),5.71(tt,J =7.6,6.0Hz,1H),4.96(t,J =7.2Hz,2H),4.88(t,J =6.5Hz,2H),4.41(s,2H),2.81(s,3H),1.47-1.34(m,9H)。進一步洗提得到無色固體的區域異構物吡唑(3.28g，二個步驟共25%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 6.93(s,1H),5.77(s,1H),4.91-4.81(m,4H),4.47(s,2H),2.72(s,3H),1.41(s,9H)。
步驟6：
用二氯甲烷(5mL)溶解化合物233(0.50g,1.71mmol)，在氮氣下用冰/水浴冷卻。加入三氟乙酸(5mL)，邊攪拌反應混合物2小時邊加熱到室溫。濃縮反應混合物，讓殘留物依序和二氯甲烷(2 x 10mL)與甲苯(2 x 10 mL)共蒸發除去殘餘三氟乙酸。得到黃色膠體的化合物234的三氟乙酸鹽(0.85g)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.00(s,2H),7.25(s,1H),5.78(tt,J=7.6,5.9Hz,1H),5.00(t,J=7.2Hz,2H),4.89(t,J=6.4Hz,2H),4.27(t,J=5.6Hz,2H),2.61(t,J=5.2Hz,3H)。
製備3-[(甲胺)甲]-1-(丙-2-基)-1H-吡唑-5-腈鹽酸鹽(1：1)(239)
步驟1：
在0℃費時5分將偶氮二羧酸二(三級丁)酯固體(6.5g,28.2mmol)分批加入化合物229(8.0g,28.2mmol)、三苯膦(7.4g,28.2mmol)與異丙醇(2.55g,42.5mmol)之四氫呋喃(80mL)溶液中。以0℃至20℃攪拌反應混合物2小時。濃縮反應混合物，通過快速層析(洗提液：從10%至40%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到化合物235(7.1g,77%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.63(d,J=15.6Hz, 1H),5.36(七重峰，J=6.6Hz,1H),4.37-4.23(m,4H),2.76(s,3H),1.39(t,J=5.6Hz,15H),1.29(t,J=7.1Hz,3H),[MH]+ 326.12。
步驟2：
用水(6.0mL)溶解氫氧化鈉(3.4g,87.3mmol)，將該溶液加入化合物235之甲醇溶液中，以25℃攪拌反應混合物2小時。用水(250mL)稀釋混合物，用5%硫酸氫鈉水溶液酸化到大約pH 2(pH試紙)。用乙酸乙酯(2 x 120mL)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗有機層，(以硫酸鈉)乾燥，蒸發，得到白色固體的化合物236(6.0g,92%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 13.26(s,1H),6.58(d,J=11.4Hz,1H),5.42(七重峰，J=6.6Hz,1H),4.30(s,2H),2.76(s,3H),1.38(m,15H),[MH]+ 298.07。
步驟3：
在室溫取羰基二咪唑(3.56g,22.0mmol)加入化合物236之二甲基甲醯胺溶液(35mL)中。在攪拌45分後冷卻該反應到0℃，用氨氣讓混合物冒泡10分。以室溫攪拌反應混合物2小時，用水(250mL)稀釋。用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液(200mL)清洗複合的有機物，(以硫酸鈉)乾燥，蒸發，得到油體的化合物237(4.9g,83%)，其在靜置時成為固體。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6)δ 7.92(s,1H),7.44(s,1H),6.65(s,1H),5.51(七重峰，J=6.6Hz,1H),4.38-4.24(m,2H),2.76(s,3H),1.40(d,J=4.1Hz,9H),1.34(d,J=6.6Hz,6H),[MH]+ 297.11。
步驟4：
在0℃費時10分將三氟乙酸酐之二氯甲烷溶液(50mL)慢慢加入化合物237(4.90g,16.55mmol)與三乙胺(5.10g,50.0mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液中。以0℃攪拌反應混合物60分，加入水(100mL)，攪拌10分。分離出有機層，(以硫酸鈉)乾燥，蒸發。通過快速層析(洗提液：20%乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到無色油體的化合物238(3.95g,86%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.95(d,J=15.2Hz,1H),4.72(七重峰，J=6.6Hz,1H),4.34(s,2H),2.78(s,3H),1.45(d,J=6.6Hz,6H),1.43-1.34(m,9H),[MH-Boc]+179.14。
步驟5：
取4M氯化氫之二烷溶液(5.0mL)加入化合物238(3.90g,14.0mmol)之乙腈溶液中，以50℃攪拌60分。在冷卻後濃縮反應混合物，加入乙酸乙酯(35mL)，過濾混合物收集白色固體的化合物239(2.20g,88%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 9.49(s,2H),7.34(s,1H),4.79(七重峰，J=6.6Hz,1H),4.16(s,2H),2.53(s,3H), 1.47(d,J=6.6Hz,6H),[MH]+ 179.14。
製備5-溴-3-[(1R)-2-氟-1-(5-氟-2-碘苯)乙氧]吡 -2-胺(241)
步驟1：
通過製備級超臨界流體層析來離析化合物170得到黃色油體的純化合物240(4g,50%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.75-7.78(m,1H),7.34-7.37(m,1H),6.79-6.84(m,1H),5.17-5.24(m,1H),4.57-4.70(m,1H),4.17-4.34(m,1H),2.652-2.658(s,1H)。
步驟2：
在氮氣與0℃取氫化鈉(464mg,11.6mmol,60%保存於油中)加入化合物240(3g,10.6mmol)之無水四氫呋喃(100mL)溶液中，攪拌混合物30分。在0℃將化合物12(2.141g,8.5mmol)之無水四氫呋喃(10mL)溶液加入上述混合物中，讓該混合物回流10小時。以減壓除去四氫呋喃，用水(100mL)/乙酸乙酯(100mL)稀釋殘留物。過濾混合物，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取濾液。用飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃 縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從60/1到10/1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到黃色固體的化合物241(2.6g,67%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.81-7.84(m,1H),7.67(s,1H),7.09-7.12(d,1H),6.79-6.84(t,1H),6.35-6.42(q,1H),4.91(s,2H),4.59-4.81(m,2H),[M+H]+ 457.8。
製備N-甲-1-(6-甲基咪唑並[1,2-a]嘧啶-2-基)甲胺(化合物246)
步驟1：
加熱回流化合物242(50.0g,307mmol)與剛活化(酸洗)的鋅(59.8g,920mmol)之水(500mL)懸浮液3小時。TLC顯示起始原料耗盡。冷卻反應混合物到室溫，通過矽藻土墊過濾，用二氯甲烷(500mL)清洗。分離出該濾液相，用飽和氯化鈉水溶液(300mL)清洗有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，小心謹慎地以真空濃縮，得到灰棕色粉體的 化合物243(30.6g,78%產率，1 H NMR顯示純度95%)。1 H NMR)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.63(d,J =0.9Hz,2H),2.27(t,J =0.8Hz,3H)。
步驟2：
用乙醇(300mL)與35%氨水(300mL)溶解化合物243(30.6g,239mmol)。將該溶液置於反應高壓罐內，以200℃加熱6小時，以室溫冷卻，在室溫打開高壓罐72小時。乙醇已蒸發，加入35%氨水(200mL)。以200℃加熱溶液22小時，冷卻到室溫。以真空濃縮混合物，加入水(50mL)，過濾所得懸浮液。以真空乾燥所得灰棕色粉體20小時，得到純化合物244(16.7g,64%產率，1 H NMR顯示純度>95%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.07(s,2H),6.33(s,2H),2.03(s,3H)。LC-MSm/z 109[M+H]+ 。
步驟3：
將化合物244(5.0g,45.9mmol)、二氯丙酮(29.1g,229.3mmol)與甲苯(1L)混合。將該燒瓶裝上Dean-Stark裝置，以155℃加熱混合物1小時(一經回流就在Dean-Stark裝置頂部觀察到甲苯)。冷卻該反應到室溫，加入二氯甲烷(500mL)與氧化矽，通過管柱層析(洗提液：從100：0到80：20的二氯甲烷/甲醇)提純所得混合物。複合含有化合物245的流份，以真空濃縮，通過SCX-2管柱提純。通過矽膠管柱層析(洗提液：從100：0到95：5 的二氯甲烷/甲醇)提純含有期望化合物245的流份，得到淺黃色油體的該期望化合物245(1.4g,16%產率，LC-MS顯示純度95%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.76(dq,J=2.3,1.1Hz,1H),8.45(d,J=2.4Hz,1H),7.88(s,1H),4.85(d,J=0.6Hz,2H),2.29(d,J=1.1Hz,3H)。LC-MSm/z 182/184[M+H]+ 。
步驟4：
用二氯甲烷(70mL)溶解化合物245(1.4g,7.7mmol)，將此溶液加入2M N-甲胺之甲醇/四氫呋喃溶液(145mL，甲醇/四氫呋喃=1：4)中。密封該燒瓶，以室溫將該黃色溶液攪拌24小時。TLC顯示起始原料耗盡。取4M氯化氫之二烷溶液(1mL)逐滴加入該溶液中。濃縮混合物，加入二氯甲烷(10mL)。過濾所得懸浮液，得到含有期望胺鹽酸鹽與N-甲胺鹽酸鹽的灰棕色固體。用甲醇(150mL)溶解該固體，加入Amberlyst A-26(40mL)。以真空濃縮混合物，過濾。濃縮濾液，得到化合物246(500mg,37%產率，LC-MS顯示純度99%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.73(dq,J =2.3,1.1Hz,1H),8.35(d,J =2.4Hz,1H),7.65(s,1H),3.73(d,J =0.8Hz,2H),2.32(s,3H),2.28(d,J =1.0Hz,3H)。LC-MSm/z 177[M+H]+ 。
製備2-溴-3-氰苯甲(甲)胺甲酸三級丁酯(化合物252)
步驟1：
在0℃將三乙胺(7.76g,76.7mol)與氯甲酸異丁酯(10.4g,76.7mmol)加入化合物247(15g,69.8mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液中。在完全加入後以0℃攪拌混合物30分，TLC(二氯甲烷/甲醇=10：1)顯示反應完全。在0℃加入35%氨水(27.9g,0.28mol)。以0℃攪拌所得混合物30分。TLC(石油醚/乙酸乙酯=8：1)顯示反應完全。將混合物倒入冰/水(200mL)中。過濾出該固體，用水(50mL)清洗該濕濾餅，乾燥，得到白色固體的化合物248(12g,80%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.70(brs,1H),7.55(brs,1H),7.35(m,1H),7.30(m,1H),7.15(m,1H),2.38(s,3H)。
步驟2：
在氮氣氛與0℃將三聚氯化氫(15.47g,84.1mol)之二甲基甲醯胺(50mL)溶液加入化合物248(12g,56.1mmol) 之二甲基甲醯胺(100mL)溶液中。然後以室溫攪拌混合物整夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)顯示反應完全。將混合物倒入水(500mL)中，用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。用飽和碳酸鈉水溶液(200mL x 2)、飽和氯化鈉水溶液(200mL x 4)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮，得到灰白色固體的化合物249(11g,100%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.51-7.45(m,2H),7.33-7.29(m,1H),2.47(s,3H)。
步驟3：
加熱回流化合物249(11g,56.1mmol)、NBS(10g,56.1mmol)與BPO(81mg,0.34mmol)與四氯化碳(150mL)混合物整夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5：1)顯示反應完全。過濾混合物，濃縮濾液。通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=20：1)提純殘留物，得到白色固體的化合物250(9.6g,62%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.69-7.67(d,1H),7.63-7.61(d,1H),7.45-7.41(t,1H),4.61(s,2H)。
步驟4：
在氮氣氛與-10℃至0℃將2M甲胺之四氫呋喃溶液(215mL,0.43mol)加入化合物250(11.9g,43.3mmol)之四氫呋喃(100mL)溶液中。然後加熱混合物到室溫並攪拌2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=5：1)顯示反應完全。用水 (200mL)稀釋混合物，用乙酸乙酯(200mL x 2)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(200mL)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮，得到黃色固體的化合物251(8.9g,91%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.67-7.65(d,1H),7.58-7.56(d,1H),7.43-7.39(t,1H),3.87(s,2H),2.47(s,3H)。
步驟5：
在室溫將三乙胺(11.7g,0.11mol)與二碳酸二(三級丁)酯(8.9g,40.5mmol)加入化合物251(8.7g,38.6mmol)之二氯甲烷(100mL)溶液中。以室溫攪拌混合物3小時。TLC(二氯甲烷/甲醇=10：1)顯示反應完全。濃縮混合物，通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=40：1)提純，得到無色膠體的化合物252(10.71g,85%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.58(m,1H),7.45-7.38(m,2H),4.56-4.50(m,2H),2.93-2.89(m,3H),1.52-1.40(m,9H)。MSm/z 347[M+Na]+ 。
製備2-{(1R)-1-[(3-胺-6-溴吡 -2-基)氧]乙}-4-氟苯甲酸(254)
用實施例41的步驟2中所描述的步驟製得化合物254(0.56g,89%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.92(dd,J=8.7,6.0Hz,1H),7.67(dd,J=10.5,2.7Hz,1H),7.52(s,1H),7.19(td,J=8.4,2.7Hz,1H),6.88(q,J=6.4Hz,1H),6.68(s,2H),1.57(d,J=6.3Hz,3H),[MH]+ 356.03(8%)與357.95(8%)。
製備2-((甲胺)甲)咪唑並[1,2-a]吡啶-6-腈(264)
步驟1：
加熱回流化合物255(50g,0.329mmol)、1-氯丙-2-酮(448.4g,4.87mol)與乙醇(150mL)混合物24小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)顯示大約一半的化合物255殘留。在回流12小時後觀察沒有變化。以真空濃縮混合物得到殘留物，用二氯甲烷(200mL)溶解殘留物，用2N 碳酸氫鈉水溶液(50mL)與飽和氯化鈉水溶液(50mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮，得到粗製產物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從2：1到1：1的石油醚/乙酸乙酯)提純，得到黃色固體的化合物256(18g,44%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.82(s,1H),7.67-7.65(m,1H),7.81-7.48(m,1H),7.41(s,1H),3.94(s,1H),2.47(s,1H)。
步驟2：
在室溫取溴(15.62g,0.098mol)加入化合物256(16g,0.089mol)之乙腈(400mL)溶液中。以室溫攪拌所得混合物1小時。TLC(乙酸乙酯)顯示反應完全。用二氯甲烷(500mL)稀釋混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮，得到粗製產物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從2：1到1：1的石油醚/二氯甲烷)提純，得到黃色固體的化合物257(15g,66%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 9.02(s,1H),8.44-8.42(m,1H),8.37-8.34(m,1H),4.07(s,3H),2.74(s,3H)。
步驟3：
在氮氣氛與室溫取偶氮二異丁腈(1.025g,0.00625mol)加入化合物257(16g,0.0625mol)與NBS(9.95g,0.05625mol)與CH2 ClCH2 Cl(375mL)混合物中。加熱回流所得混合物2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)顯示大 部份的化合物257已耗盡。冷卻混合物到室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)、飽和氯化鈉水溶液(50mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮，得到粗製產物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從4：1到1：1的石油醚/乙酸乙酯)提純，然後用5：1石油醚/乙酸乙酯(30mL)進行再結晶化，得到黃色固體的化合物258(14g,67%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.85-8.75(m,1H),7.88-7.80(m,1H),7.62-7.55(m,1H),4.67(s,2H),4.00(s,3H)。
步驟4：
費時1分將2M甲胺之四氫呋喃溶液(520mL,1.048mol)加入化合物258(14g,41.92mmol)之無水四氫呋喃(200mL)溶液中。以0℃攪拌所得混合物1小時，然後以室溫攪拌1小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)顯示大部份的化合物258已耗盡。以真空與25℃濃縮混合物20分，然後以較高溫度濃縮，得到粗製產物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從石油醚/乙酸乙酯=1：1到二氯甲烷/甲醇=50：1)提純，得到黃色固體的化合物259(8.4g,67%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.85(m,1H),7.84-7.81(m,1H),7.60-7.52(m,1H),4.18-4.15(s,2H),4.00(s,3H),2.65(s,3H)。
步驟5：
在室溫取二碳酸二(三級丁)酯(12.5g,56.56mmol)與 4-二甲胺基吡啶(3.47g,28.28mmol)加入化合物259(8.4g,28.28mmol)之二氯甲烷(250mL)懸浮液中。以室溫攪拌所得混合物12小時。TLC(二氯甲烷/甲醇=20：1)顯示反應完全。以真空濃縮混合物，得到粗製產物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從10：1到5：1的石油醚/乙酸乙酯)提純，得到黃色固體的化合物260(7.5g,67%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.86(s,1H),7.80-7.78(m,1H),7.59-7.56(m,1H),4.68(s,2H),4.00(s,3H),3.95(s,3H),1.50(s,9H)。
步驟6：
以每批1g x 3批進行反應：密封化合物260(1g,2.519mmol)之7N氨之甲醇溶液(70mL)的溶液，以80℃加熱12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)顯示反應完全。複合反應混合物，以真空濃縮，得到粗製產物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從5：1到1：1的石油醚/乙酸乙酯)提純，得到黃色固體的化合物261(2.4g,83%)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 8.90(s,1H),7.90-7.82(m,1H),7.65-7.55(m,1H),4.65(s,2H),2.95-2.84(m,3H),1.45(s,9H)。
步驟7：
在0℃取三乙胺(2.6mL,18.85mmol)加入化合物261(2.4g,6.28mmol)之無水二氯甲烷(50mL)溶液中，然 後逐滴加入三氟乙酸(1.73mL,12.57mmol)。以0℃攪拌所得混合物2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)顯示反應完全。以真空濃縮混合物得到殘留物，該殘留物用二氯甲烷(100mL)和飽和氯化鈉水溶液(20mL)萃取使之分離。分離出有機層，用1N檸檬酸(10mL)、飽和碳酸氫鈉水溶液(10mL)與飽和氯化鈉水溶液(10mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮，得到粗製產物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從5：1到1：1的石油醚/乙酸乙酯)提純，得到黃色固體的化合物262(2.1g,92%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.55(s,1H),7.68-7.65(m,1H),7.35-7.26(m,1H),4.66(s,2H),2.93(s,3H),1.47(s,9H)。LCMSm/z 308[M-55]+ 。
步驟8：
在室溫取鈀/碳(150mg)加入化合物262(0.45g,1.23mmol)之甲醇(80mL)溶液中。用氫氣讓所得混合物冒泡3次，在室溫與氫氣壓力(15psi)攪拌2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)顯示反應完全。過濾混合物，用甲醇(30mL)清洗，以真空濃縮濾液，得到粗製產物，通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=5：1)提純，得到白色固體的化合物263(0.18g,51%)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 8.52(s,1H),7.64-7.50(m,2H),7.27(s,1H),4.59(s,2H),2.98(s,3H),1.50(s,9H)。
步驟9：
在室溫取7N氯化氫之乙酸乙酯溶液(20mL)加入化合物263(0.18g,0.627mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中。以室溫攪拌所得混合物12小時。以真空濃縮混合物，得到白色固體的化合物264(0.15g,100%)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 9.48(s,1H),8.48(s,1H),8.15-8.05(m,2H),4.58(s,2H),2.85(s,3H)。
製備3-((甲胺)甲)異 唑-5-腈(化合物272)
步驟1：
在室溫取鹽酸羥胺(50g,0.71mol)與乙酸鈉(59g,0.71mol)加入攪拌的化合物265(52g,0.64mol)之水(830mL)溶液中。然後以室溫攪拌混合物1小時。用甲基三級丁醚(2 x 500mL)萃取該溶液，用飽和氯化鈉水溶液(200mL x 3)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮，得到淺黃色油體的粗製化合物266(40g)，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。
步驟2：
在0℃取丙炔酸乙酯(50mL,0.5mol)逐滴加入攪拌的化合物266(40g,0.437mol)之四氫呋喃(150mL)溶液中。在0℃取10%次氯酸鈉溶液(1.5L)逐滴加入前述混合物中。然後以室溫攪拌混合物18小時。濃縮混合物除去四氫呋喃，用乙酸乙酯(2 x 500mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(200mL x 3)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(Rf~0.5，從10：1到5：1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到淺黃色固體的化合物267(11g,12.2%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.05(s,1H),4.64(s,2H),4.49-4.41(m,2H),11.46-1.43(t,3H)。
步驟3：
在0℃取化合物267(11g,0.058mol)加入攪拌的12N氨(g)之甲醇溶液(100mL)中。然後以室溫攪拌混合物10 分。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)指出反應完全。濃縮混合物得到殘留物，通過矽膠管柱層析(Rf=0.2，從1：1到2：1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到白色固體的化合物268(6.5g,70%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.06(s,1H),6.2(s,1H),5.74(s,1H),4.63(s,2H)。
步驟4：
以每批2g x 3批進行此反應。以110℃加熱密封容器中化合物268(2g,13mmol)與2M甲胺之四氫呋喃溶液(15mL)混合物18小時。TLC(乙酸乙酯)指出反應完全。複合反應混合物，過濾，濃縮濾液，得到黃色固體的粗製化合物269(2.5g,43%)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 7.00(s,1H),3.89-3.88(s,1H),2.44(s,3H)。
步驟5：
在0℃取三乙胺(3.2g,32mol)加入攪拌的化合物269(2.5g,16mmol)與二碳酸二(三級丁)酯(5.2g,24mmol)之無水四氫呋喃(30mL)溶液中。然後以室溫攪拌混合物2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)指出反應完全。濃縮混合物得到殘留物，通過矽膠管柱層析(Rf=0.46,石油醚/乙酸乙酯=3：1)提純殘留物，得到黃色油體的化合物270(2.5g,61%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.96(s,1H),6.51(s,1H),6.02(s,1H),4.52(s,2H),2.89-2.86(s,3H),1.47(s,9H)。
步驟6：
在氮氣氛與0℃取三氟乙酸(4.32g,20mol)加入攪拌的化合物270(2.5g,10mmol)與三乙胺(4.2mL,30mmol)之無水二氯甲烷(30mL)溶液中。然後以0℃攪拌混合物12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)指出反應完全。用飽和碳酸氫鈉水溶液(50mL)與飽和氯化鈉水溶液(50mL x 2)清洗混合物，以硫酸鈉乾燥，濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(Rf=0.4，石油醚/乙酸乙酯=10：1)提純殘留物，得到淺黃色油體的化合物271(1.3g,56.5%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 6.96(s,1H),4.52(s,2H),2.87(s,3H),1.47(s,9H)。
步驟7：
在室溫取6N氯化氫之乙酸乙酯溶液(10mL)加入攪拌的化合物271(1.3g,5.5mmol)之乙酸乙酯(2mL)溶液中。然後以室溫攪拌混合物2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)指出反應完全。濃縮混合物，得到化合物272鹽酸鹽(1g,100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.72(s,2H),7.85(s,1H),4.43(s,2H),2.63(s,3H)。
製備(1R)-1-(3,5-二氟-2-碘苯)乙醇(化合物279)
步驟1：
以室溫攪拌3,5-二氟苯甲酸(80g,506mmol)與硫酸(250mL)1小時。加入硝酸(90mL)，用水浴保持內部溫度低於45℃。以室溫靜置整夜。將該反應混合物慢慢倒入冰中，過濾出所得固體，用冷水清洗，得到白色固體的化合物273(93.0g,91%產率)。此物質不需進一步提純就在下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 8.01(ddd,J=10.9,8.5,2.8Hz,1H),7.71(dt,J=8.4,2.2Hz,1H)。
步驟2：
在50bar氫氣氛與室溫攪拌化合物273(80g,394mmol)與10% wt鈀/碳(9g)與乙酸乙酯(900mL)混合物4小時。以矽膠與矽藻土墊過濾反應混合物，以真空除去溶劑，得到淺黃色固體的化合物274(67.39g,99%產率，NMR顯示純度~95%)。此物質不需進一步提純就在下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.39(ddd,J=11.5,8.4,3.0Hz,1H),7.3(ddd,J=9.6,3.0,1.8Hz,1H)。
步驟3：
用2M鹽酸(800mL)溶解化合物274(53.8g,311mmol)，冷卻到0℃至5℃。用水(344mL)溶解亞硝酸鈉(21.44g,311mmol)，費時15分加入前述溶液中。在0℃至5℃攪拌此混合物2小時，然後移到錐形燒瓶並保持冷卻。取碘化鉀(103.25g,622mmol)與碘化銅(29.61g,156mmol)與水(344mL)加入新圓底燒瓶中。以0℃至5℃冷卻此混合物，然後慢慢加入前述混合物。然後加熱反應混合物到室溫並攪拌16小時。過濾懸浮液，讓所得固體在乙酸乙酯(860mL)中漿體化1小時。過濾此溶液，用10%偏亞硫酸鈉(4 x 600mL)與飽和氯化鈉水溶液(600mL)清洗該母液。以硫酸鎂乾燥，以真空除去溶劑，得到淺黃色固體的化合物275(55.35g,63%產率，NMR顯示純度90%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.60(ddd,J=8.5,2.9,1.5Hz,1H),7.07(J=7.8,2.8Hz,1H),[M-H+]-282.74。
步驟4：
取亞硫醯氯(142mL,1940mmol)加到化合物275(55.0g,194mmol)，以80℃加熱混合物3.5小時。冷卻該反應到室溫，以減壓除去亞硫醯氯，讓殘留物和甲苯共沸，得到橙色油體的化合物276(56g,定量)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.6(ddd,J=8.4,2.8,1.4Hz,1H),7.09(td,J=7.7,2.8Hz,1H),[M+H+]-298。
步驟5：
以每批5g x 7批的化合物276進行此反應。讓氯化鎂(2.35g,24.6mmol)與丙二酸二乙酯(3.95g,24.6mmol)懸浮於乙腈(50mL)中。冷卻所得混合物到0℃，在0℃逐滴加入三乙胺(3.42mL,24.6mmol)，以0℃攪拌反應混合物45分。在0℃將化合物276(5g,16.4mmol)之乙腈(20mL)溶液很快加入此混合物中。加熱溶液到室溫，攪拌3小時。以減壓除去溶劑，用乙酸乙酯(350mL)與1M鹽酸(300mL)稀釋殘留物。用乙酸乙酯(3 x 300mL)清洗該水相，複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，以減壓除去溶劑，得到橙色油體的化合物277(複合的粗製物68.9g)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.49-7.43(m,1H),7.22(ddd,J=8.5,2.7,1.2Hz,1H),4.11-3.99(m,4H),1.99(s,1H),1.20(m,6H)；[M-H+]=424.89,426.14,426.92(10/1)。
步驟6：
在處理前將二批(37.6g+31.34g)複合來進行此反應。用二甲基甲醯胺(170mL)與水(17mL)溶解化合物277(37.6g,88.2mol)與氯化鋰(3.74g,88.2mmol)，以100℃加熱4小時。冷卻反應混合物到室溫，然後加入水(150mL)與甲基三級丁醚(150mL)。將各相分開，用甲基三級丁醚(3 x 150mL)清洗該水層。複合有機相，用水(500mL)清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，在減壓下蒸發。通過無水快速層析(洗提液：從98：2到9：1的庚烷/乙酸乙酯)提純殘留物，得到橙色固體的化合物278(21.34g，三個步驟共65%產率，LCMS顯示純度88%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.53-7.51(m,1H),7.50-7.48(m,1H),2.57(s,3H),[M-F+MeCN]=293.03,293.79(1/10)。
步驟7：
冷卻(+)DIP-Cl(17.1g,53.2mmol)之四氫呋喃(24mL)溶液到-35℃。逐滴加入化合物278(7.5g,26.5mmol)之四氫呋喃(20mL)溶液並保持反應內部溫度介於-35℃至-30℃之間。加熱反應到室溫，攪拌12小時。TLC分析確定反應完全。以真空除去溶劑，用甲基三級丁醚(64.5mL)稀釋殘留物。加入二乙醇胺(9.16g,87.45mmol)與乙醇/四氫呋喃(3.75mL/7.5mL)混合物。以回流攪拌反應混合物3小時，冷卻到室溫，過濾。以真空濃縮母液，通過管柱層析 (洗提液：從99：1到9：1的庚烷/乙酸乙酯)提純所得殘留物。所得無色油體用庚烷進行再結晶化來進一步提純，得到白色固體的化合物279(5.02g,67%產率，NMR顯示純度95%，手性GC分析顯示純度99% ee)。1 H NMR(400MHz,d6-DMSO)δ 7.28-7.12(m,2H),5.64(d,J=4.2Hz,1H),4.86(q,J=6.4Hz,1H),1.27(d,J+6.4Hz,3H),[M-F+H2O-H+]-279.12/280.92(1：1),HPLC(CP-chiralsil-dex-CB管柱)：99% ee；Rt(次要的)18.23分與Rt(主要的)18.55分；以每分6C速率從40C到225C。
製備[(4-溴-5-氰-1-甲-1H-吡唑-3-基)甲]亞胺二碳酸二(三級丁)酯(化合物282)
步驟1：
在45℃攪拌密封管中的化合物280(10g,0.21mol)之氨之甲醇溶液(150mL)的溶液整夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)指出化合物9耗盡。濃縮反應混合物。該殘留物用二氯甲烷/石油醚進行再結晶化，得到淺棕色固體的化合物281(6.6g,72.6%)。1 H NMR(400MHz,DMSO)δ 8.00(s,1H),7.82(s,1H),4.64(s,2H),3.85(s,3H),1.38(s,18H)。
步驟2：
在0℃至-5℃取三氟乙酸(6.4g,30.5mol)逐滴加入化合物281(58g,20.5mol)、三乙胺(4.6g,45.6mmol)與無水二氯甲烷(100mL)混合物中。然後以0℃攪拌混合物1.5小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)顯示反應完全。用二氯甲烷(100mL)稀釋混合物，用5%檸檬酸(50mL)、飽和碳酸氫鈉溶液(50mL)與飽和氯化鈉水溶液(50mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，濃縮。通過Biotage(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=6/1,Rf =0.5)提純殘留物，得到白色固體的化合物282(5.8g,92.2%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 4.797(s,2H),3.988(s,3H),1.481(s,18H)。LC-MS：C16H23BrN4O4的m/z[M+Na]+ 439.2。
製備2-{1-[(3-胺-6-溴吡 -2-基)氧]乙}-4-氟苯甲酸甲酯(283)。
用實施例89的步驟1中所描述的步驟製得化合物283。
製備2-{[(3-胺-6-溴吡 -2-基)氧]甲}-4-氟苯甲酸甲酯(287)
步驟1：
用四氫呋喃(50mL)溶解化合物284(5.00g,18.80mmol)，在氮氣下冷卻到0℃。邊攪拌邊逐滴加入硼烷甲硫醚(3.57mL,37.60mmol)，加熱反應混合物到室溫。以室溫攪拌16小時。小心謹慎地將該反應混合物倒在冰上讓反應鈍化，加入10%碳酸鉀水溶液(50mL)。用二氯甲烷(2 x 50mL)萃取混合物，以硫酸鎂乾燥複合的有機萃取物，以真空濃縮，得到無色固體的化合物285(4.80g,91%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.68(dd,1H,J=Hz),7.19(dd,1H,J=Hz),6.70(td,1H,J=Hz),4.57(d,2H,J=Hz),1.95(t,1H,J=Hz)。
步驟2：
用無水四氫呋喃(80mL)溶解化合物285(4.80g,19.05mmol)，在氮氣下冷卻到0℃。一部份一部份地加入氫化鈉(60%分散於礦物油中，831mg,20.77mmol)，以室溫攪拌混合物30分。冷卻到0℃，加入3,5-二溴吡-2-胺(4.38g,17.31mmol)之四氫呋喃(40mL)溶液。加熱回流該反應混合物18小時。冷卻到室溫，以真空讓混合物蒸發，得到深棕色油體。加入10%碳酸鉀水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗複合的有機萃取物，以硫酸鎂乾燥，以真空蒸發，得到淺黃棕色固體。通過快速層析(洗提液：先3：1的二氯甲烷/庚烷，然後二氯甲烷)提純此固體，得到淺黃色固體的化合物286(5.80g,79%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 7.84(dd,1H,J=8.7,5.5Hz),7.70(s,1H),7.21(dd,1H,J=9.7,3.0Hz),6.84(td,1H,J=8.3,3.0Hz),5.38(s,2H),4.82(br.s,2H)；[MH+]-425.80。
步驟3：
在反應高壓罐中讓化合物286(5.20g,12.26mmol)部份懸浮於甲醇(50mL)中，加入四氫呋喃(25mL)以溶解。加入N,N-二異丙基乙胺(10.61mL,61.30mmol)、DPE-Phos(792mg,12mol%)與二乙酸鈀(165mg,6mol%)。讓該反應高壓罐充滿一氧化碳(60psi)，加熱反應混合物到40℃ 3小時。冷卻該反應到環溫，以真空蒸發，得到淺紫 色固體。取熱二氯甲烷來和此固體研磨，冷卻，過濾出黃色固體的實質純的化合物4(2.65g,61%產率)。通過快速層析(洗提液：從25%至33%的乙酸乙酯/庚烷)提純濾液，得到更多的淺棕色固體的化合物287(540mg,12%產率)。總共得到3.19g(73%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.06(dd,1H,J=8.7,5.9Hz),7.69(s,1H),7.24(dd,1H,J=9.9,2.6Hz),7.08(ddd,1H,J=8.7,7.8,2.7Hz),5.82(s,2H),4.81(br.s,2H),3.90(s,3H),[MH+]-358.02。
製備1-(5-乙-1,2-噻唑-3-基)-N-甲基甲胺(293)。
步驟1：
在氮氣下讓化合物288(13g,73mmol)、偶氮二異丁腈(1.19g,7.3mmol)、NBS(32.5g,182.5mmol)與三氯甲烷(200mL)混合物回流24小時。以真空濃縮反應混合物得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙 酯=200/1)提純殘留物，得到黃色油體的化合物289(4g,21.5%)。
步驟2：
在氮氣與0℃取氫化鈉(0.75g,17.8mmol,60%保存於礦物油中)加入攪拌的甲基胺甲酸三級丁酯(2.4g,18.7mmol)之二甲基甲醯胺(30mL)溶液中。然後以0℃攪拌反應混合物1小時。在0℃取化合物289(4g,15.6mmol)加入混合物中，以室溫攪拌混合物16小時。用水(100mL)稀釋反應混合物，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(100mL x 3)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=20/1)提純殘留物，得到黃色油體的化合物290(2.5g,53.2%)。
步驟3：
在氮氣下讓化合物290(2.5g,8.2mmol)、三丁(乙烯)錫烷(3.7g,12.3mmol)與四(三苯膦)鈀(0.474g,0.41mmol)與無水甲苯(30mL)混合物回流4小時。以真空濃縮反應混合物得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從50/1至10/1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到黃色油體的化合物291(1.6g,62.5%)。
步驟4：
在氫氣與30℃攪拌化合物291(1.6g,6.3mmol)、鈀/碳(180mg)與乙酸乙酯(30mL)混合物16小時。過濾反應混合物，以真空濃縮濾液，得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從50/1至10/1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到淺黃色油體的化合物292(1.0g,62.1%)。1 H NMR(400MHz,MeOD)：δ 6.973(s,1H),4.50(s,2H),2.96-3.0(q,2H),2.93-2.91(t,3H),1.53(s,9H),1.35-1.28(t,3H)LC-MS：127144-146-P C12H20N2O2S的m/z[M-boc+H]+ 157.0。
步驟5：
取氯化氫之乙酸乙酯溶液(5mL)逐滴加入化合物292(0.42g,1.6mmol)之乙酸乙酯(10mL)溶液中，以室溫攪拌5小時。濃縮混合物，得到黃色固體的化合物293(0.32g,100%)。1 H NMR(400MHz,D2O)：δ 7.17(s,1H),4.33(s,2H),2.98-2.92(q,2H),2.77(s,3H),1.32-1.29(t,3H)。
製備[(4-溴-3-甲氧-1,2- 唑-5-基)甲]甲基胺甲酸三級丁酯(299)。
步驟1：
在氮氣與0℃費時10分將硼烷甲硫醚絡合物(5.18g,6.47mL,69.0mmol)之四氫呋喃(30mL)溶液逐滴加入3-甲氧異唑-5-甲酸294(7.6g,53.14mmol)之無水四氫呋喃(80mL)溶液中。加熱混合物到室溫，加熱到60℃ 2小時，冷卻到室溫。逐滴加入水10mL，小心謹慎地讓混合物鈍化，攪拌10分，用乙酸乙酯(2 x 80mL)萃取，以硫酸鈉乾燥，過濾，以真空除去溶劑，得到淺黃色油體的化合物295(6.0g,88%)。1 H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ 6.087(s,1H),4.438(s,2H),5.60(br.s,1H),3.867(s,3H),[M+H 130.03]。
步驟2：
在氮氣與0℃取三苯膦(833mg,3.18mmol)與四溴化碳(1.029g,3.10mmol)(剛和甲苯共沸三次以乾燥)加入化合物295(411mg,3.18mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液中。以0℃攪拌已變為橙色的該混合物1小時，加熱到室溫。 以真空除去溶劑讓該混合物濃縮，通過快速管柱層析(洗提液：庚烷：乙酸乙酯=3：1)提純，得到無色油體的化合物296(486mg,81%)。1 H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ 6.350(s,1H),4.696(s,2H),3.889(s,3H,[M+H 192.2與194.2]。
步驟3：
在室溫取N-溴丁二醯亞胺(4.1g,23.1mmol)加入化合物296(4.4g,23mmol)之無水二甲基甲醯胺(20mL)溶液中，加熱混合物到45℃ 2小時。加入N-溴丁二醯亞胺(2.0g,11.3mmol)，以45℃攪拌混合物2小時。加入N-溴丁二醯亞胺(1.3g,7.4mmol)，以室溫攪拌混合物整夜。加入N-溴丁二醯亞胺(1.1g,11.3mmol)，以45℃攪拌混合物整夜。以真空除去溶劑讓該混合物濃縮，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取，用水(50mL)與飽和氯化鈉水溶液(20mL)清洗有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，以真空除去溶劑。將該殘留物加入源自另一相同反應的不純的產物(0.9g)中，通過快速管柱層析(洗提液：從100：0到80：20的庚烷/乙酸乙酯)提純，得到無色油體的化合物297，其後來在靜置後結晶化成無色固體(5.66g,91%-但考慮到將原料加入管柱中，理論產率78%)。1 H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ 4.72(s,2H),3.98(s,3H)。
步驟4：
在氮氣與0℃費時10分將化合物297之乙醇溶液(20mL)逐滴加入33%甲胺之乙醇溶液(77mL,653mmol)中，加熱混合物到室溫整夜。以真空除去溶劑讓該混合物濃縮，加入飽和碳酸氫鈉水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物，以硫酸鈉乾燥，過濾，以真空除去溶劑，得到淺黃色油體的化合物298(4.5g,93.5%)。1 H NMR(400MHz,d6-DMSO)：δ 3.956(s,3H),3.686(s,2H),2.287(br.s,1H),2.234(s,3H),[M+H 220.95與222.95]。
步驟5：
在氮氣與室溫加入三乙胺(2.12g,2.92mL,21mmol)然後費時3分分批加入二碳酸二(三級丁)酯(4.58g,21mmol)到化合物298(4.5g,20.4mmol)之二氯甲烷溶液中。觀察到極輕微的冒泡。在氮氣與室溫攪拌混合物3小時。以真空除去溶劑讓該混合物濃縮，和庚烷(150mL)共沸，該殘留物用乙酸乙酯(100mL)和水(20mL)萃取使之分離。以硫酸鈉乾燥有機層，過濾，以真空除去溶劑，得到化合物299(6g,92%產率)。
製備1-(3-乙-1,2-噻唑-5-基)-N-甲基甲胺(305)。
步驟1：
在氮氣與-70℃取2.5M正丁鋰(157mL,0.39mol)逐滴加入化合物300(55g,0.39mol)之無水四氫呋喃(600mL)溶液中。然後以-70℃攪拌混合物1小時。加熱混合物到-20℃，在-20℃攪拌20分。冷卻反應混合物到-70℃，邊通過雙頭針移到丙酸酐(61.3g,0.47mol)之無水四氫呋喃(400mL)溶液中邊保持-70℃。慢慢加熱反應混合物到室溫，以室溫攪拌整夜。用飽和氯化銨溶液(500mL)與乙酸乙酯(500mL)稀釋反應混合物，將各相分開。用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液(500mL)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮。以減壓讓殘留物蒸餾，得到黃色油體的化合物301(50g,65.7%)。
步驟2：
在0℃取NH2 OSO3 H(36.78g,0.326mol)加入化合物301(58g,0.296mol)與水(1L)混合物中，以室溫攪拌混合物4小時。小心謹慎地加入碳酸氫鈉(27.38g,0.326mol)。加入NaSH(24.86g,0.444mol)，讓該混合物回流整夜。TLC(石油醚：乙酸乙酯=3：1)顯示反應完全。過濾混合物。用乙酸乙酯(500mL x 3)萃取濾液。用飽和氯化鈉水溶液(500mL)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從15/1到10/1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到棕色油體的化合物302(8g,19%)。
步驟3：
在0℃取甲磺醯氯(8.32g,72.7mmol)逐滴加入化合物302(8g,55.9mmol)與三乙胺(16.9g,0.168mol)之無水二氯甲烷(100mL)溶液中。然後以室溫攪拌混合物2小時。TLC(石油醚：乙酸乙酯=3：1)顯示反應完全。用乙酸乙酯(250mL)稀釋混合物，過濾。用飽和氯化鈉水溶液(50mL)清洗濾液，以硫酸鈉乾燥，濃縮，得到棕色液體的化合物303(11g,87%)。
步驟4：
在氮氣與0℃取氫化鈉(3.6g,90.5mmol,60%於油中)一部份一部份地加入甲基胺甲酸三級丁酯(11g,90.5 mmol)之無水二甲基甲醯胺(100mL)溶液中。然後以0℃攪拌反應混合物30分。在0℃加入混合物303(10g,45.2mmol)，以室溫攪拌混合物4小時。用水(100mL)稀釋反應混合物，用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取。用飽和氯化鈉水溶液(100mL x 3)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮。在鹼性條件下通過製備級HPLC提純殘留物，得到黃色油體的化合物304(3g,26%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.926(s,1H),4.626(s,2H),2.94(s,3H),2.84-2.86(q,2H),1.53(s,9H),1.33-1.36(t,3H),[M+H]+ 257。
步驟5：
取氯化氫之乙酸乙酯溶液(5mL)逐滴加入化合物304(0.42g,1.6mmol)之乙酸乙酯(10mL)溶液中，以室溫攪拌8小時。濃縮混合物，得到白色固體的化合物305(0.32g,100%)。1 H NMR(400MHz,D2 O)：δ 7.30(s,1H),4.51(s,2H),2.81-2.75(q,2H),2.72(s,3H),1.222-1.18(t,3H)。
製備[2-(4-溴-5-甲氧吡啶-2-基)乙]甲基胺甲酸三級丁酯(314)。
步驟1：
取氫氧化鉀(141g,2.52mol)加入2-甲-3-羥基吡啶(55.0g,0.50mol)之二甲亞碸(840mL)溶液中。以室溫攪拌混合物1小時(氫氧化鉀未完全溶解)，以0℃冷卻。逐滴加入甲基碘(34.6mL,0.55mol)，以室溫攪拌反應混合物18小時。將水(1.25L)慢慢加入反應混合物中。依序用甲基三級丁醚(3 x 500mL)與乙酸乙酯(3 x 400mL)萃取水相。用氯化鈉讓該水相飽和，用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃 取。複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，小心謹慎地以真空濃縮(產物是揮發物)。通過管柱層析(洗提液：從1：1到0：1的庚烷/乙酸乙酯)提純所得油體，得到化合物306(44.1g,71%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.14(d,J=3.1Hz,1H),7.27(dd,J=8.5,3.1Hz,1H),7.16(d,J=8.5Hz,1H),3.78(s,3H),2.38(s,3H)。
步驟2：
取硫酸鈉(76.2g,537mmol)加入化合物306(44.1g,358mmol)之二氯甲烷(890mL)溶液中。以室溫攪拌混合物15分，分批加入間氯過氧苯甲酸(88.0g,358mmol)(放熱程序)。以室溫攪拌反應混合物20小時。加入間氯過氧苯甲酸(8.0g,36mmol)，以室溫攪拌混合物3小時。過濾反應混合物，用1M氫氧化鉀(500mL)清洗。用二氯甲烷(3 x 200mL)萃取水相，複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，以真空濃縮。用二氯甲烷(600mL)溶解所得油體，依序加入硫酸鈉(17g)與間氯過氧苯甲酸(8.0g)。以室溫攪拌混合物20小時，用1M氫氧化鉀(500mL)清洗。用氯化鈉讓該水相飽和，用二氯甲烷(3 x 300mL)萃取。複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，以真空濃縮，得到白色固體的化合物307(28.7g,56%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.07(d,J=2.4Hz,1H),7.36(d,J=8.8Hz,1H),6.96(dd,J=8.8,2.5Hz,1H),3.78(s,3H),2.27(s,3H)。
步驟3：
取水(100mL)逐滴加到矽膠(280g)。以室溫攪拌混合物30分，得到鬆散的粉體。加入二氯甲烷(420mL)，攪拌混合物，得到均質懸浮液，然後加入化合物307(27.7g,199mmol)之二氯甲烷(275mL)溶液。得到均質懸浮液後，費時30分逐滴加入1M溴之二氯甲烷溶液(285mL,199mmol)。以室溫攪拌混合物18小時。加入矽膠(100g)與1M溴之二氯甲烷溶液(142mL,100mmol)。以室溫攪拌混合物8小時，加入矽膠(100g)與1M溴之二氯甲烷溶液(142mL,100mmol)。以室溫攪拌混合物18小時，過濾。依序用乙酸乙酯(500mL)與8：2二氯甲烷/甲醇混合物(400mL)清洗該矽膠墊。以真空濃縮母液，用二氯甲烷(500mL)溶解，用10%偏亞硫酸鈉水溶液(250mL)清洗此溶液。將各相分開。用氯化鈉讓該水相飽和，用二氯甲烷(8 x 150mL)小心謹慎地萃取。複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。通過管柱層析(洗提液：從15：1到8：1的乙酸乙酯/甲醇)快速提純所得油體。讓離析出的固體(27g,~6：4的4-溴吡啶與2-溴吡啶混合物)懸浮於乙酸乙酯(100mL)中，研磨1小時。過濾該白色粉體固體(24g)，在二氯甲烷(100mL)中漿體化，以回流攪拌2小時。冷卻該懸浮液到室溫，過濾固體，得到化合物308。濃縮母液，在二氯甲烷中漿體化，研磨，得到第二批白色粉體的化合物308(14.9g,34%產率)。通過管柱層析(洗提液：從15：1到8：1的乙酸乙酯/甲醇)提純殘餘的1：1流份 混合物(8.0g)，得到白色粉體的化合物308(2.6g,6%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.23(d,J=2.3Hz,1H),7.79(d,J=2.6Hz,1H),3.88(s,3H),2.27(s,3H)。
步驟4：
取乙酸酐(24mL)溶解化合物308(2.8g,13mmol)，以60℃加熱溶液18小時。以真空濃縮混合物。加入環己烷(50mL)，以真空濃縮混合物。重複此程序3次。用乙酸乙酯(150mL)溶解所得油體，用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)清洗該溶液。將各相分開，用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取水相。複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，以真空濃縮，得到淺棕色結晶的粗製化合物309(3.18g)，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.36(s,1H),7.70(s,1H),5.06(s,2H),3.97(s,3H),2.09(s,3H)。
步驟5：
取二烷(86mL)溶解化合物309(3.2g,12mmol)，加入2M氫氧化鈉水溶液(28mL)。以室溫攪拌混合物18小時。用1M鹽酸水溶液酸化該溶液直到pH 7為止。用乙酸乙酯(3 x 150mL)萃取水相。複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到淺黃色油體的化合物310(2.5g)，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.28(s,1H),7.64(s,1H),5.43(t,J=6.0 Hz,1H),4.49(d,J=5.6Hz,2H),3.95(s,3H)。
步驟6：
取二氯甲烷(80mL)溶解化合物310(2.5g,12mmol)，加入三乙胺(2.0mL,15mmol)，在0℃下冷卻溶液。逐滴加入甲磺醯氯(1.0mL,13mmol)，以0℃攪拌混合物1小時。小心謹慎地將水(100mL)加入冷卻的溶液中。以室溫靜置30分，將各相分開，用二氯甲烷(2 x 100mL)萃取水相。複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，以真空濃縮(室溫的旋轉蒸發浴)，得到棕色油體的化合物311(3.4g)，其不需進一步提純就在下一步驟中使用(在保持室溫24小時的情形觀察到降解)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.42(s,1H),7.83(s,1H),5.23(s,2H),4.00(s,3H),3.27(s,3H)。
步驟7：
取ACN(8.5mL)溶解化合物311(3.4g,12mmol)，依序加入18-冠醚-6(4.8g,18mmol)與KCN(1.0g,15mmol)。以50℃加熱混合物1.5小時，然後冷卻到室溫。加入1M氫氧化鈉水溶液(200mL)。將各相分開，用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取水相。複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，以真空濃縮。通過管柱層析(洗提液：從3：1到1：1的庚烷/乙酸乙酯)提純所得油體，得到灰棕色固體的化合物312(2.5g，四個步驟共70%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d6 )δ 8.37(s,1H),7.71(s,1H),4.13(s,2H),3.97(s,3H)。
步驟8：
取甲醇(135mL)溶解化合物312(2.0g,8.8mmol)，依序加入NiCl2 ．6H2 O(0.21g,0.88mmol)與二碳酸二(三級丁)酯(3.9g,18mmol)。在-10℃下冷卻混合物，費時9小時分批加入硼氫化鈉(1.0g,27mmol)。加入二伸乙三胺(2mL)，以室溫攪拌混合物18小時。以真空濃縮混合物，加入乙酸乙酯(100mL)。用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)清洗該溶液。將各相分開，用乙酸乙酯(3 x 100mL)萃取水相。複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，以真空濃縮。通過逆相層析(洗提液：從95：5到5：95的水/AcCN)提純所得油體。得到無色油體的化合物313(1.0g,35%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.35(s,1H),7.51(s,1H),6.85-6.81(m,1H),3.96(s,3H),3.24-3.20(m,2H),2.80-2.76(m,2H),1.38(s,9H)。
步驟9：
取二甲基甲醯胺(135mL)溶解化合物313(1.0g,3.0mmol)。以0℃冷卻溶液，費時10分分批加入氫化鈉(60%保存於油中，180mg,4.5mmol)。以0℃攪拌混合物1小時，費時10分逐滴加入甲基碘(0.19mL,3.0mmol)。以室溫攪拌混合物3小時。在0℃下冷卻溶液，小心謹慎地加 入水(100mL)。用二乙醚(3 x 150mL)萃取混合物。複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。複合所得油體與二種其他樣本(各從100mg起始)，通過管柱層析(洗提液：從3：1到1：1的庚烷/乙酸乙酯)提純。觀察到10%的起始原料，所以用二甲基甲醯胺(30mL)溶解前述樣本，冷卻溶液到0℃，分批加入氫化鈉(37mg,1.0mmol)。以0℃攪拌混合物1小時，加入甲基碘(29μL,0.45mmol)。以室溫攪拌混合物2小時，以0℃冷卻。小心謹慎地加入水(50mL)，用二乙醚(3 x 100mL)萃取。複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮，得到淺黃色油體的化合物314(920mg,75%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 8.28(s,1H),7.54(s,1H),3.92(s,3H),3.54-3.36(m,2H),2.84(t,J=6.8Hz,2H),2.74(s,3H),1.48-1.11(m,9H)。
製備[1-(4-溴-3-甲氧-1-甲-1H-吡唑-5-基)乙]甲基胺甲酸三級丁酯(325)。
步驟1：
在0℃取1,1-二甲肼(25.74g,0.44mol,40% w/w溶劑是水)之1：1乙醇/水(200mL)溶液慢慢加入化合物315(55mL,0.35mol)與1：1乙醇/水(600mL)混合物中。以0℃攪拌溶液30分，加熱到室溫1小時。濃縮混合物，該殘留物用水(300mL)和乙酸乙酯(300mL)萃取使之分離。濃縮水層，得到化合物316，其直接被用於下一步驟。
步驟2：
以室溫攪拌化合物316與1N鹽酸(200mL)混合物1.5小時。用二氯甲烷(150mL)萃取混合物，濃縮水層，得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=6：1)提純殘留物，得到白色固體的化合物317(13g,21%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.148(s,1H),4.34- 4.26(m,2H),3.99(s,3H),1.38-1.30(m,3H)。
步驟3：
加熱回流化合物317(4g,23.5mmol)、碳酸鉀(9.7g,70.5mmol)與甲基碘(16.8g,0.11mol)混合物3小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=6：1)顯示反應完全。過濾混合物，濃縮濾液，得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=20：1)提純殘留物，得到黃色油體的化合物318(3.5g,81%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 6.18(s,1H),4.34-4.29(q,2H),4.05(s,3H),3.83(s,3H),1.38-1.34(t,3H)。
步驟4：
在0℃取氫化鋁鋰(0.52g,13.8mmol)一部份一部份地加入化合物318(2g,11.5mmol)與四氫呋喃(50mL)混合物中。然後以室溫攪拌反應混合物整夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)顯示反應完全。用20%氫氧化鈉水溶液(4mL)讓反應混合物鈍化。過濾混合物，以真空濃縮濾液，得到無色油體的化合物319(1.7g,~100%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.58(s,1H),4.55(s,2H),4.83(s,3H),3.65(s,3H)。
步驟5：
加熱回流化合物319(2g,14.3mmol)、二氧化錳(6.2 g,71.4mmol)與無水四氫呋喃(50mL)溶液整夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯=6：1)顯示反應完全。過濾反應混合物，該濾液(化合物320)被直接用於下一步驟。
步驟6：
在-50℃取3.0M溴化甲鎂(24mL,71.4mmol)加入化合物320(~14.3mmol)之無水四氫呋喃(100mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物15小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=6：1)顯示反應完全。用飽和氯化銨溶液(20mL)讓反應混合物鈍化。用乙酸乙酯(100mL x 3)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液(100mL x 2)清洗複合的萃取物，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=10：1)提純殘留物，得到黃色油體的化合物321(1.2g,55%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.58-5.57(d,1H),4.84-4.80(q,1H),3.83(s,3H),3.73-3.72(d,3H),2.03-2.02(bs,1H),1.55-1.53(d,3H)。
步驟7：
在0℃取甲磺醯氯(1.3g,11.4mmol)逐滴加入化合物321(1.2g,7.6mmol)與三乙胺(1.1g,11.4mmol)之無水二氯甲烷(30mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)顯示反應完全。用飽和氯化鈉水溶液(20mL)清洗反應混合物。以硫酸鈉乾燥， 以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=20/1)提純殘留物，得到黃色油體的化合物322(1.2g,90%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.61(s,1H),5.04-4.99(q,1H),3.85(s,3H),3.76(s,3H),1.88-1.86(d,3H)。
步驟8：
加熱密封管中的化合物322(0.3g,1.72mmol)之2M甲胺之四氫呋喃溶液(20mL)的溶液至80℃ 12小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=6：1)顯示反應完全。化合物323被直接用於下一步驟。
步驟9：
取三乙胺(347mg,3.44mmol)與二碳酸二(三級丁)酯(743mg,3.44mmol)加入化合物323與二氯甲烷(20mL)混合物中，以室溫攪拌混合物整夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯=6/1)顯示反應完全。該反應混合物用水(20mL)和二氯甲烷(50mL)萃取使之分離。用飽和氯化鈉水溶液(50mL)清洗該分離出的有機層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=20/1)提純殘留物，得到無色油體的化合物324(300mg,二個步驟共64%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )：δ 5.59(s,1H),5.47(br,1H),3.83(s,3H),3.62(s,3H),2.54(s,3H),1.48(s,9H)；LCMS：C13H23N3O3的m/z 270.3[M+H]+。
步驟10：
在0℃取NBS(1.46g,8.16mmol)一部份一部份地加入化合物324(2.1g,7.78mmol)之二氯甲烷(20mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物2小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=6/1)顯示反應完全。用飽和碳酸氫鈉溶液(30mL x 4)、飽和氯化鈉水溶液(30mL)清洗反應混合物，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮，得到黃色油體的化合物325(2.5g,91%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 5.79(s,1H),3.92(s,3H),3.68(s,3H),2.70(s,3H),1.66-1.64(d,3H),1.47(s,9H)。
製備5-溴-3-[2-氟-1-(5-氟-2-碘苯)乙氧]吡 -2-胺(326)。
用化合物241的步驟2中所描述的步驟製得化合物326。
製備1-甲-5-[(甲胺)甲]-1H-吡唑-3-腈(333)。
步驟1：
費時45分將氯丙酮(207mL,2.59mol)逐滴加入N,N-二異丙基乙胺(410mL,310g,2.40mol)與N-甲基苯甲胺(286g,2.36mol)之乙腈(1500mL)溶液中，期間用冷水浴溫和地冷卻保持溫度介於18℃與20℃之間。一旦完全加入便將冷水浴持續30分，然後除去冷水浴。持續攪拌5.5小時，期間費時1小時讓反應內部溫度升高到27℃，維持2小時，然後慢慢降溫。以真空濃縮反應混合物到大約1L，然後靜置整夜。過濾移出結晶沉澱物，用乙腈(50mL)清洗，以真空濃縮濾液。將濃縮的濾液置於乙酸乙酯(1L)中，通過短氧化矽墊(1200mL氧化矽)過濾並用乙酸乙酯(2 x 1L)清洗。以真空濃縮濾液，得到橙棕色油體的化合物327(374g,89%)。1 H NMR(400MHz，氘化三氯甲烷-d)δ 7.39-7.22(m,5H),3.59(s,2H),3.16(s,2H),2.30 (s,3H),2.14(s,3H)。
步驟2：
取20%氫氧化鈀/碳(36g)與二碳酸二(三級丁)酯(565g,2.59mol)加入化合物327(439g,2.48mol)之乙醇(3.25L)溶液中，在50℃與50psi氫氣壓將混合物氫化8小時。停止加熱，讓反應混合物在氫氣下過個週末。通過矽藻土過濾除去觸媒，用甲醇清洗，以真空除去溶劑，得到含有少量懸浮固體的棕色油體的化合物328(476.5g)。此物質不需進一步提純就被使用。1 H NMR(400MHz，氘化三氯甲烷-d)2種旋轉異構體δ 4.00與3.90(2 x s,2H),2.92與2.88(2 x s,2H),2.12(s,3H),1.47與1.42(2 x s,9H)。
步驟3：
費時30分將乙二酸二乙酯(187mL,1.38mol)、化合物328(258g,1.38mol)與甲醇(200mL)混合物逐滴加入5.38M甲醇鈉之甲醇溶液(257mL,1.38mol)之甲醇(1800mL)溶液中。一旦完全加入便加熱到55℃，攪拌2小時。以65℃加熱30分，然後冷卻到-7℃。將甲肼鹽酸鹽之甲醇溶液[由將濃鹽酸(115mL,1.38mol)逐滴加入冰冷卻的甲肼(72.7mL,63.6g,1.38mol)之甲醇(100mL)溶液中進行]逐滴加入以便保持溫度低於-5℃。一旦完全加入便慢慢加熱到室溫並攪拌整夜。過濾反應混合物，以真空濃 縮。取該棕色半固體團塊置於10%二氯甲烷/庚烷(500mL+250mL)中清洗，過濾，和來自第二個反應的甲基(2-酮基丙)胺甲酸三級丁酯(207g,1.10mol)複合。取複合的濾液用於3.7L無水矽膠快速層析管柱頂部並用從5%到25%的庚烷/乙酸乙酯洗提，得到化合物329與330(3：1比率)。化合物329：(302g,43%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 6.65(s,1H),4.30(s,2H),4.04(s,3H),3.82(s,3H),2.76(s,3H),1.40(s,9H)。
步驟4：
用甲醇(7mL)溶解化合物330(7.55g,26.6mmol)，加入35%氨水(70mL)。以室溫攪拌溶液18小時。過濾該形成的懸浮液，乾燥該離析出的白色固體，得到化合物331(3.4g,43%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 7.42(s,1H),7.17(s,1H),6.49(s,1H),4.46(s,2H),3.81(s,3H),2.76(s,3H),1.41(s,9H)。
步驟5：
用吡啶(34mL)溶解化合物331(3.4g,13mmol)，以0℃冷卻溶液。邊逐滴加入磷醯氯(2.32mL,25.4mmol)邊保持溫度低於25℃。以0℃攪拌混合物5分，然後以室溫攪拌20分。慢慢加入水(200mL)讓反應鈍化。加冰讓該混合物溫度低於30℃。然後以室溫攪拌混合物40分，用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取。複合有機相，依序用飽和碳酸 氫鈉水溶液(200mL)與飽和氯化鈉水溶液(200mL)清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，以真空濃縮。通過管柱層析提純所得棕色油體，得到黃色油體的化合物332(2.71g,85%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 6.84(s,1H),4.49(s,2H),3.87(s,3H),2.77(s,3H),1.40(s,9H)。
步驟6：
用二氯甲烷(15mL)溶解化合物332(2.71g,10.8mmol)，以0℃冷卻溶液。逐滴加入4M氯化氫之二烷溶液(15mL,60mmol)，以0℃攪拌溶液10分，然後以室溫攪拌3小時。以真空濃縮所得懸浮液直到剩下原本體積的一半為止。過濾懸浮液，用二氯甲烷(10mL)清洗固體，乾燥，得到白色固體的化合物333鹽酸鹽(1.80g,90%產率)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d4 )δ 6.99(s,1H),4.42(s,2H),4.03(s,3H),2.81(s,3H)。
製備1-[5-氟-2-(戊-4-炔-1-基氧)苯]乙醇(336)。
步驟1：
混合1-(5-氟-2-羥苯)乙酮334(5.0g,32.5mmol)、碳酸鉀(8.96g,64.9mmol)、碘化鉀(8.08g,48.7mmol)與二甲基甲醯胺(150mL)。加入5-氯戊-1-炔(5.15mL,48.7 mmol)，以80℃加熱混合物18小時。LC-MS顯示完全轉變。以室溫冷卻混合物，加入乙酸乙酯(1L)，用水(6 x 200mL)清洗。以硫酸鎂乾燥該有機相，過濾，以真空濃縮。通過管柱層析(洗提液：從6：1到3：1的庚烷/乙酸乙酯)提純所得油體，得到淺黃色油體的化合物335(6.82g,95%產率，LC-MS顯示純度100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.45-7.31(m,2H),7.20(dd,J=9.1,4.2Hz,1H),4.15(t,J=6.1Hz,2H),2.83(t,J=2.7Hz,1H),2.55(s,3H),2.37(td,J=7.1,2.7Hz,2H),2.10-1.85(m,2H)。
步驟2：
用甲醇(120mL)溶解化合物335(6.62g,30.1mmol)。以0℃冷卻溶液，分批加入硼氫化鈉(1.47g,39.1mmol)。以0℃攪拌混合物1小時，然後以室溫攪拌30分。TLC顯示反應完全。取水(300mL)慢慢加入混合物中，用乙酸乙酯(2 x 200mL)萃取。複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，以真空濃縮。通過管柱層析(洗提液：從9：1到3：1的庚烷/乙酸乙酯)提純所得油體，得到淺黃色油體的化合物336(6.04g,90%產率，LC-MS顯示純度97%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ 7.17(dd,J=9.7,3.1Hz,1H),7.05-6.85(m,2H),5.13(d,J=3.9Hz,1H),4.95(p,J=6.2Hz,1H),4.12-3.91(m,2H),2.81(t,J=2.7Hz,1H),2.34(td,J=7.1,2.7Hz,2H),1.96-1.84(m,2H),1.26(d,J=6.3Hz,3H)。
實施例 製備(5R)-8-胺-3-氟-5,17-二甲-13-(甲磺醯)-16,17-二氫-7,11-(亞甲橋)二苯並[g,l][1,4,10]氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-18(5H)-酮(實施例1)。
步驟1：
混合二乙酸鈀(70mg,0.31mmol)、cataCXium® A(221mg,0.62mmol)與已除氣的甲苯(2.5mL)，在50℃通過吸量管將所得溶液加入攪拌的化合物7(1.10g,3.1mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(1.6g,6.2mmol)、氟化銫(1.87g,12.4 mmol)與已除氣的4：1甲醇水溶液(24mL)的溶液中。在4至5分後反應混合物變成深灰棕色，立刻加入全部的化合物40(900mg,2.4mmol)之已除氣的甲醇(5mL)溶液。以回流攪拌所得混合物3小時，TLC(乙酸乙酯/環己烷=6：4)顯示二種芳基溴完全耗盡並轉變為主要的新的極性較高的標記(Rf=0.35)。在冷卻到室溫後用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物，依序用水(100mL)與飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，蒸發。通過矽膠快速層析(洗提液：乙酸乙酯/環己烷=6：4)提純殘留物，得到淺棕色泡沫體的化合物110(950mg)。TLC：Rf =0.35(乙酸乙酯/環己烷=6：4)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.00(dd,1H,J =9.1,6.1Hz),7.83-7.84(m,1H),7.63(d,1H,J =2.1Hz),7.56-7.59(m,1H),7.34-7.37(m,1H),6.97-7.04(m,2H),6.58-6.61(m,1H),6.39-6.45(m,1H),4.98(br s,2H),4.05-4.30(m,2H),3.84(br s,3H),3.05(br s,3H),2.54-2.68(m,3H),1.67(d,3H,J =6.3Hz),1.32-1.51(m,9H)。LCMS ESm/z 588[M+H]+ 。
步驟2：
取氫氧化鈉(1.2g,30mmol)加入化合物337(65%純度，1.1g，假定1.2mmol)之甲醇(25mL)溶液中，以室溫攪拌混合物整夜。用水(60mL)稀釋反應混合物，用甲基三級丁醚(60mL)清洗。取1M鹽酸小心謹慎地酸化該水層到大約pH 4(pH試紙)。取氯化鈉(10g)加入混合物中，用 乙酸乙酯(80mL)萃取混合物。分離出有機層，以硫酸鈉乾燥，蒸發。通過矽膠快速層析(洗提液：2%乙醇/乙酸乙酯)提純殘留物，得到灰白色泡沫體的化合物338(550mg,82%產率)。TLC：Rf=0.5(2%乙醇/乙酸乙酯)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.98(dd,1H,J =8.2,5.8Hz),7.88(dd,1H,J =8.0,1.7Hz),7.62(s,1H),7.40-7.44(m,2H),7.34(dd,1H,J =10.1,2.7Hz),7.05-7.09(m,1H),6.90-6.83(m,1H),6.53(br s,1H),4.00-4.33(m,2H),3.12(s,3H),2.55-2.75(m,3H),1.70(d,3H,J =6.55Hz),1.25-1.48(m,9H)。LCMS ESm/z 574[M+H]+ 。
步驟3：
取4M氯化氫之二烷溶液(5.0mL)加入化合物338(550mg,0.96mmol)之4：1二烷/甲醇(15mL)溶液中，以室溫攪拌反應混合物整夜。以減壓濃縮反應混合物到乾。取殘留物置於甲醇(50mL)中，加入甲苯(100mL)，讓混合物蒸發到乾，得到灰白色固體的化合物339(500mg，假定定量的產率)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.10(dd,1H,J =8.0,2.0Hz),8.06(dd,1H,J =8.9,5.9Hz),7.85(d,1H,J =8.0Hz),7.78(d,1H,J =2.0Hz),7.56(d,1H,J =1.7Hz),7.48(dd,1H,J =9.9,2.7Hz),7.26(d,1H,J =1.7Hz),7.19(dt,1H,J =8.31,2.85Hz),6.70(q,1H,J =6.5Hz),4.19(d,1H,J =14.5Hz),4.13(d,1H,J =14.6Hz),3.17(s,3H),2.61(s,3H),1.76(d,3H,J =6.0Hz)。LCMS ESm/z 474[M+H]+ 。
步驟4：
在0℃費時35分將化合物339鹽酸鹽(500mg，假定0.96mmol)、N,N-二異丙基乙胺(2.0g,15.5mmol)之二甲基甲醯胺(6.0mL)與四氫呋喃(1.0mL)溶液逐滴加入HATU(510mg,1.34mmol)之二甲基甲醯胺(6.0mL)溶液中。在完全加入後以0℃攪拌混合物60分。加入水(100mL)，用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL)、飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗複合的有機物，以硫酸鈉乾燥，蒸發。通過矽膠管柱層析(洗提液：100%乙酸乙酯)提純殘留物，得到黏性固體。用乙腈(2.5mL)溶解該固體，邊慢慢加入甲基三級丁醚(30mL)邊良好攪拌讓產物沉澱出。在攪拌20分後過濾混合物，收集到米色固體的實施例1(200mg,45%產率)。TLC：Rf =0.5(100%乙酸乙酯)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.84-7.92(m,3H),7.69(dd,1H,J =10.4,2.8Hz),7.51(d,1H,J =2.0Hz),7.36(dd,1H,J =8.8,6.0Hz),7.14(dt,1H,J =8.4,2.4Hz),7.09(d,1H,2.0Hz),6.13(s,2H),5.71-5.67(m,1H),4.45(d,1H,J =13.2Hz),4.22(d,1H,J =13.2Hz),3.29(s,3H),3.01(s,3H),1.69(d,3H,J =6.4Hz)。LCMS ESm/z 456[M+H]+ 。實施例1的結晶因戊烷蒸氣擴散進入乙醇溶液而成長，數據是在120(2)K氮氣流中收集。請參見圖1。
製備(10R)-7-胺-12-氟-2,10,16-三甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例2)。
步驟1：
混合二乙酸鈀(53mg,0.24mmol)、cataCXium® A(180 mg,0.5mmol)與已除氣的甲苯(1.5mL)，在60℃通過吸量管將所得溶液加入攪拌的化合物7(0.9g,2.4mmol)、化合物47(1.0g,3.0mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(0.9g,3.6mmol)、氟化銫(1.9g,12.6mmol)與已除氣的9：1甲醇/水(12mL)的溶液中。以回流攪拌所得混合物3小時。加入二乙酸鈀(26mg,0.12mmol)、cataCXium® A(90mg,0.25mmol)與已除氣的甲苯(1.5mL)，以60℃攪拌該黃色反應混合物整夜。在冷卻到室溫後用乙酸乙酯(150mL)稀釋混合物，通過矽藻土過濾。依序用水(100mL)與飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗濾液，(以硫酸鈉)乾燥，蒸發。通過矽膠快速層析(洗提液：乙酸乙酯/環己烷=1：1)提純殘留物，得到黃色油體的化合物340(570mg,43%產率)。TLC(Rf=0.40，乙酸乙酯/環己烷=1：1)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.03(m,1H),7.65(s,1H),7.27(dd,1H,J =9.9,2.7Hz),7.01(m,1H),6.68(m,1H),6.40(m,1H),4.90(br s,2H),4.20-4.30(m,2H),3.96(s,3H),3.94(s,3H),2.55-2.85(m,3H),1.68(d,3H,J =6.6Hz),1.24(s,9H)。LCMS ESm/z 539[M+H]+ 。
步驟2：
取氫氧化鈉(1.0g,25mmol)之水(2mL)溶液加入化合物340(69%純度，0.95g，假定1.05mmol)之甲醇(20mL)溶液中。在40℃攪拌混合物3.5小時。用水(80mL)稀釋反應混合物，以旋轉蒸發浴濃縮20mL除去甲醇，用甲基 三級丁醚(100mL)清洗。取1M鹽酸小心謹慎地酸化該水層到大約pH 2(pH試紙)。取氯化鈉(15g)加入混合物中，用乙酸乙酯(100mL)萃取混合物。分離出有機層，(以硫酸鈉)乾燥，蒸發，得到淺黃色固體的化合物341(480mg,87%產率)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.05(m,1H),7.45(s,1H),7.37(dd,1H,J =10.4,2.8Hz),7.10(dt,1H,J =8.5,2.4Hz),6.50-6.60(m,2H),4.05-4.30(m,2H),3.99(s,3H),2.60-2.80(m,3H),1.72(d,3H,J =6.5Hz)。LCMS ESm/z 525[M+H]+ 。
步驟3：
取4M氯化氫之二烷溶液(6.0mL)加入化合物341(480mg,0.91mmol)之甲醇(6mL)溶液中，以40℃攪拌反應混合物2.5小時。以減壓濃縮反應混合物到乾。取殘留物置於甲醇(50mL)中，加入乙腈(100mL)，讓混合物蒸發到乾，得到灰白色固體的化合物342(400mg,87%產率)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.07(dd,1H,J =8.9.5.9Hz),7.51(d,1H,J =1.7Hz),7.42(dd,1H,J =9.8,2.6Hz),7.23(d,1H,J =1.6Hz),7.16(dt,1H,J =8.5,2.7Hz),6.73(dd,1H,J =11.9,6.9Hz),4.22(d,1H,J =14.7Hz),4.14(d,1H,J =14.7Hz),4.07(s,3H),2.75(s,3H),1.75(d,3H,J =5.5Hz)。LCMS ESm/z 425[M+H]+ 。
步驟4：
在0℃費時30分將化合物342鹽酸鹽(400mg，假定0.91mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.17g,9.1mmol)之二甲基甲醯胺(5.0mL)與四氫呋喃(0.5mL)溶液逐滴加入HATU(482mg,1.27mmol)之二甲基甲醯胺(10.0mL)溶液中。在完全加入後以0℃攪拌混合物30分。加入水(70mL)，用乙酸乙酯(2 x 60mL)萃取混合物。用飽和碳酸氫鈉水溶液(2 x 100mL)、飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗複合的有機物，以硫酸鈉乾燥，蒸發。通過矽膠管柱層析(洗提液：70%乙酸乙酯/環己烷)提純殘留物，得到淺黃色(半固體)殘留物(205mg)。用甲基三級丁醚(7mL)溶解該固體，邊慢慢加入環己烷(20mL)邊良好攪拌讓產物沉澱出。在攪拌30分後過濾混合物，得到白色固體的實施例2(110mg,29%產率)。TLC(Rf=0.40,70%乙酸乙酯/環己烷)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.83(d,1H,J =2.0Hz),7.30(dd,1H,J =9.6,2.4Hz),7.21(dd,1H,J =8.4,5.6Hz),6.99(dt,1H,J =8.0,2.8Hz),6.86(d,1H,J =1.2Hz),5.75-5.71(m,1H),4.84(s,2H),4.45(d,1H,J =14.4Hz),4.35(d,1H,J =14.4Hz),4.07(s,3H),3.13(s,3H),1.79(d,3H,J =6.4Hz)。LCMS ESm/z 407[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-3-甲氧-10,16-二甲-16,17-二氫-8,4-(亞甲橋)異噻唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例3)。
步驟1：
用實施例1的步驟1中所描述的步驟製得化合物343(1.3g,67%產率)。TLC(Rf=0.30，乙酸乙酯/環己烷=1：1)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.95(m,1H),7.52(dd,1H,J =10.4,3.0Hz),7.41(m,1H),7.25(m,1H),6.60(m,1H),6.20(m,1H),6.00-6.05(m,2H),4.00-4.25(m,2H),3.89(s,3H),3.85(s,3H),2.70-2.78(m,3H),1.60(d,3H,J =6.7Hz),1.08-1.38(m,9H)。LCMS ESm/z 547[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例1的步驟2中所描述的步驟製得化合物344(600mg,88%產率)。TLC：Rf =0.25(乙酸乙酯+1%乙酸)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.95-8.10(m,3H),7.50-7.60(m,2H),7.25(m,1H),6.95-7.10(m,1H),6.52(m,1H),4.10-4.40(m,2H),3.91(s,3H),2.50-2.75(m,3H),1.65(d,3H),1.08-1.30(m,9H)。LCMS ESm/z 533[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例1的步驟3中所描述的步驟製得化合物345(540mg,定量的產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.29(br s,2H),8.10-8.30(m,2H),8.03(dd,1H,J =9.4,6.8Hz),7.65(m,1H),7.56(dd,1H,J =11.1,2.6Hz),7.28(dt,1H,J =7.9,2.8Hz),7.10(s,1H),6.52(q,1H,J =6.7Hz),4.00-4.20(m,2H),3.94(s,3H),2.54-2.57(m,3H),1.66(d,3H,J =6.1Hz)。LCMS ESm/z 433[M+H]+ 。
步驟4：
用實施例1的步驟4中所描述的步驟製得實施例3(130mg,29%產率)。TLC(Rf=0.40,100%乙酸乙酯)。1 H NMR(400MHz,DMSOd 6 )δ 7.63(dd,1H,J =12.0,4.0Hz),7.50(d,1H,J =1.6Hz),7.42(dd,1H,J =8.4,5.6Hz),7.13 (dt,1H,J =8.4,2.8Hz),6.82(d,1H,J =1.6Hz),5.96(s,2H),5.66-5.62(m,1H),4.31(d,1H,J =13.5Hz),4.18(d,1H,J =13.5Hz),4.05(s,3H),3.03(s,3H),1.67(d,3H,J =6.4Hz)。LCMS ESm/z 415[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-2,16-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例4)。
步驟1：
用實施例1的步驟1中所描述的步驟製得化合物346(232mg,54%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.03-8.12(m,2H),7.69-7.75(m,1H),7.36(dd,1H),7.07(td,1H),5.56(br s,2H),5.07(br s,0.2H),4.94(br s, 1.8H),4.50(br s,2H),4.02(s,3H),3.90(s,3H),2.71(br s,3H),1.35(br s,9H)。LCMS ESm/z 525[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例1的步驟2中所描述的步驟製得化合物347，其中用氫氧化鋰替代氫氧化鈉(210mg，定量的產率)。LCMS ESm/z 511[M+H]+ 。
步驟3：
用二氯甲烷(6mL)溶解化合物347(210mg,~0.44mmol)，加入三氟乙酸(0.12mL,1.6mmol)。以室溫攪拌混合物18小時。加入三氟乙酸(0.06mL,0.8mmol)，以室溫攪拌混合物2小時。LCMS顯示化合物347耗盡。以真空濃縮反應混合物，加入二乙醚(3mL)與甲基三級丁醚(3mL)。以室溫攪拌混合物1小時，輕輕倒出。移出母液，以真空乾燥所得白色固體，得到化合物348(216mg，定量的產率)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 8.23-8.13(m,1H),7.66(br s,1H),7.58-7.49(m,2H),7.26-7.18(m,1H),5.80-5.77(m,2H),4.30(s,1H),4.11(s,2H),4.05(s,1H),3.21(s,3H),2.77(s,3H)。LCMS ESm/z 411[M+H]+ 。
步驟4：
用二甲基甲醯胺(10mL)溶解HATU(380mg,0.99mmol)與羥基苯並三唑(20mg,cat.)。費時25分逐滴加入 化合物348(210mg,~0.33mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.42mL,2.31mmol)之二甲基甲醯胺(10mL)溶液。然後LCMS顯示起始原料耗盡。加入飽和氯化鈉水溶液(100mL)，用乙酸乙酯(6 x 50mL)萃取。複合該有機物，以硫酸鎂乾燥，過濾，蒸發。通過矽膠管柱層析(洗提液：從1：1到0：1的環己烷/乙酸乙酯)提純，得到實施例4(45mg，三個步驟共35%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.84(d,1H,J =1.6Hz),7.34(dd,1H,J =9.2,2.4Hz),7.22-7.27(m,1H),7.02(td,1H,J =8.4,2.8Hz),6.84(d,1H,J =2.0Hz),5.49(dd,1H,J =13.6,1.6Hz),5.23(d,1H,J =13.6Hz),4.88(br s,2H),4.48(d,1H,J =14.4Hz),4.38(d,1H,J =14.4Hz),4.07(s,3H),3.12(s,3H)。LCMS ESm/z 393[M+H]+ 。用Chiralpak OD-H(4.6mm x 250mm管柱，5微米粒徑)進行利用超臨界流體層析的分析手性離析，其在35℃與140bar二氧化碳下用30%甲醇洗提。在流率3mL/分下得到Rt(尖峰1) =4.3分([α]d 20 =-121.4°(C=0.23,甲醇)與Rt(尖峰2) =5.4分([α]d 20 =103.3°(C=0.23，甲醇)。
實施例4a(限制構形異構物尖峰1)：91.6% ee.1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 7.45-7.63(3H,m),7.17-7.27(1H,m),6.77(1H,s),6.20(2H,br s),5.29(1H,d,J =14.3Hz),5.24(1H,d,J =13.2Hz),4.46(1H,d,J =14.2Hz),4.23(1H,d,J =15.3Hz),4.02(3H,s),2.97(3H,s)。
實施例4b(限制構形異構物尖峰2)：89.6% ee.1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 7.45-7.62(3H,m),7.18-7.27(1H, m),6.77(1H,s),6.20(2H,br s),5.30(1H,d,J =14.3Hz),5.24(1H,d,J =13.2Hz),4.46(1H,d,J =14.2Hz),4.23(1H,d,J =14.2Hz),4.02(3H,s),2.97(3H,s)。
製備8-胺-3-氟-17-甲-13-(甲磺醯)-16,17-二氫-7,11-(亞甲橋)二苯並[g,l][1,4,10]氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-18(5H)-酮(實施例5)。
步驟1：
用實施例1的步驟1中所描述的步驟製得化合物349(312mg,68%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.09(dd,1H,J =8.4,5.8Hz),7.89(dd,1H,J =8.0,1.6Hz),7.77(d,1H,J =2.0Hz),7.63(br s,1H),7.43(d,1H,J =8.4Hz), 7.39(br d,1H,J =10.0Hz),7.08(dt,1H,J =8.4,2.4Hz),6.86-6.89(m,1H),5.55(s,2H),4.92(br s,2H),4.34-4.42(m,2H),3.89(s,3H),3.08(s,3H),2.68-2.76(m,3H),1.38-1.47(m,9H)。LCMS ESm/z 574[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例1的步驟2中所描述的步驟製得化合物350，其中用氫氧化鉀替代氫氧化鈉(200mg,67%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.05(dd,1H,J =8.8,6.0Hz),7.98(dd,1H,J =7.6,2.0Hz),7.78(d,1H,J =2.0Hz),7.63-7.70(m,2H),7.46-7.50(m,2H),7.29(dt,1H,J =2.8,8.4Hz),5.65(s,2H),5.39-4.41(m,2H),3.25(s,3H),2.66(br s,3H),1.25-1.36(m,9H)。LCMS ESm/z 560[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例4的步驟3中所描述的步驟製得化合物351(170mg,91%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.31-9.32(m,2H),8.02-8.09(m,3H),7.88(d,1H,J =2.0Hz),7.70-7.73(m,2H),7.54(s,1H),7.30-7.33(m,1H),5.65(s,2H),4.13-4.15(m,2H),3.30(s,3H),3.17(s,3H)。LCMS ESm/z 460[M+H]+ 。
步驟4：
在冰/氯化鈉/甲醇浴中在-10℃費時10分將化合物351(527mg,1.1mmol)、N,N-二異丙基乙胺(2.24mL,15.9mmol)之二甲基甲醯胺(9mL)與四氫呋喃(1mL)溶液逐滴加入攪拌的HATU(566mg,1.5mmol)之二甲基甲醯胺(9mL)溶液中。LCMS顯示化合物351完全耗盡。加入水(30mL)與乙酸乙酯(30mL)，加入氯化鈉讓混合物飽和。將各相分開，用乙酸乙酯(3 x 30mL)萃取水層。複合有機層，以硫酸鎂乾燥，以真空除去溶劑。通過矽膠管柱層析(洗提液：從8：2到1：0的乙酸乙酯/庚烷，然後9：1的乙酸乙酯/甲醇)提純殘留物，得到含有實施例5的流份(110mg,~70%純度但含有二甲基甲醯胺)與白色固體的極性較高的流份(該粗製混合物的主要成分，83mg,[M+H]+ 883)，其可能是環化二聚體。前者被逆相層析進一步提純，得到白色固體的實施例5(10mg,2%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.01(d,1H,J =2.0Hz),7.92(dd,1H,J =8.0,2.0Hz),7.65(d,1H,J =8.0Hz),7.59(d,1H,J =2.0Hz),7.33(dd,1H,J =9.2,2.8Hz),7.21(dd,1H,J =8.6,5.4Hz),7.11(d,1H,J =1.6Hz),7.00(dt,1H,J =8.4,2.4Hz),5.59(dd,1H,J =13.6,2.0Hz),5.22(d,1H,J =13.6Hz),4.84(br s,2H),4.63(d,1H,J =13.2Hz),4.28(d,1H,J =13.2Hz),3.12(s,3H),3.11(s,3H)。
製備7-胺-12-氟-1,3,16-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯- 15(10H)-酮(實施例6)。
步驟1：
用實施例1的步驟1中所描述的步驟製得化合物352(350mg,28%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.09 (dd,1H,J =8.8,6.0Hz),7.55(s,1H),7.35(dd,1H,J =10.0,2.8Hz),7.06(td,1H,J =8.4,2.4Hz),6.74(d,1H,J =1.6Hz),5.54(s,2H),4.81(s,2H),4.40(s,2H),3.89(s,3H),3.79(s,3H),2.45(s,3H),2.10(s,3H),1.45(s,9H)。LCMS ESm/z 514[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例1的步驟2中所描述的步驟製得化合物353，其中用氫氧化鋰替代氫氧化鈉(310mg,88%產率)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.90-7.85(m,1H),7.36(s,1H),7.24(dd,1H,J =10.0,2.4Hz),6.99(td,1H,J =8.4,2.4Hz),6.87(s,1H),5.60(s,2H),4.37(s,2H),3.75(s,3H),2.40(s,3H),2.04-2.00(m,3H),1.42(s,9H)。LCMS ESm/z 500[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例4的步驟3中所描述的步驟製得化合物354(408mg，定量的產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.75(br s,2H),8.06(dd,1H,J =8.4,6.0Hz),7.67(dd,1H,J =10.0,2.4Hz),7.57(d,1H,J =1.6Hz),7.26-7.35(m,2H),5.65(s,2H),4.20(br s,2H),3.86(s,3H),2.44(br s,3H),2.05(s,3H)。LCMS ESm/z 400[M+H]+ 。
步驟4：
在0℃用實施例4的步驟4中所描述的步驟製得化合物實施例6(130mg,29%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.56(dd,1H,J =9.6,2.4Hz),7.44-7.38(m,2H),7.22(td,1H,J =8.4,2.8Hz),6.73(d,1H,J =1.6Hz),5.82(br s,2H),5.30(d,1H,J =13.6Hz),5.17(d,1H,J =13.6Hz),4.65(d,1H,J =15.2Hz),4.20(d,1H,J =15.2Hz),3.89(s,3H),2.97(s,3H),2.54(s,1H),2.22(s,3H)。LCMS ESm/z 382[M+H]+ 。
製備8-胺-3-氟-17-甲-16,17-二氫-7,11-(亞甲橋)二苯並[g,l][1,4,10]氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-18(5H)-酮(實施例7)。
步驟1：
取Pd(dppf)Cl2 (80mg,0.1mmol)加入已除氣的化合物35(350mg,0.99mmol)、聯硼酸新戊基乙二醇酯(289mg,1.3mmol)與乙酸鉀(339mg,3.4mmol)之二甲亞碸(10mL)溶液中。以75℃攪拌所得混合物1小時。LCMS分析指出硼酸中間物形成。在冷卻到室溫後加入化合物59(311mg, 1.03mmol)、1M碳酸氫鈉水溶液(3.0mL,3.0mmol)與二烷(10mL)。將混合物除氣，加入Pd(dppf)Cl2 (80mg,0.1mmol)。以80℃攪拌所得混合物2小時，以真空濃縮，用乙酸乙酯(100mL)與水(150mL)萃取使之分離。用乙酸乙酯(2 x 100mL)萃取水相，用飽和氯化鈉水溶液(400mL)清洗複合的有機層，以硫酸鎂乾燥，以真空濃縮。通過矽膠快速管柱層析(洗提液：1%甲醇與10%庚烷/二氯甲烷)提純，得到黃色固體的化合物355(260mg,53%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.06(dd,1H),7.66(s,1H),7.16-7.30(m,5H),7.05(ddd,1H),6.86(d,1H),5.53(s,2H),4.80(br s,2H),4.33(br s,2H),3.96(s,3H),2.63(br d,3H),1.42(br d,9H)。LCMS ESm/z 440[M-t Bu]+ 。
步驟2：
用實施例1的步驟2中所描述的步驟製得化合物356，其中用氫氧化鋰替代氫氧化鈉(123mg，定量的產率)。LCMS ESm/z 482[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例1的步驟3中所描述的步驟製得化合物357(36mg,47%產率)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.70(dd,1H),7.63(m,1H),7.45(m,3H),7.32(m,2H),7.22(d,1H),7.02(ddd,1H),5.55(s,2H),4.08(s,2H),2.56(s, 3H)。LCMS ESm/z 383[M+H]+ 。
步驟4：
依序將N,N-二異丙基乙胺(84μL,0.48mmol)與HATU(72mg,0.19mmol)加入化合物357(36mg,0.09mmol)之二甲基甲醯胺(6mL)懸浮液中。以室溫攪拌所得溶液30分。LCMS分析指出期望產物與二聚體的混合物(比率2：1)形成。以真空濃縮，通過逆相製備級HPLC(用水/乙腈梯度洗提30分)提純殘留物，得到棕色固體的實施例7(14mg,41%產率)。1 H NMR(400MHz,CD3 OD)δ 7.56(m,2H),7.37-7.45(m,5H),7.15(d,1H),7.10(ddd,1H),5.53(d,1H),5.24(d,1H),4.47(d,1H),4.38(d,1H),3.10(s,3H)。LCMS ESm/z 364[M+H]+ 。
製備8-胺-3-氟-5,17-二甲-16,17-二氫-7,11-(亞甲橋)二苯並[g,l][1,4,10]氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-18(15H)-酮(實施例8)。
步驟1：
用實施例7的步驟1中所描述的步驟製得化合物358(820mg,53%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.01(dd,1H),7.54(br s,1H),7.34-7.18(m,4H),7.07(dd,1H),6.99(br s,1H),6.62-6.49(m,1H),6.44-6.32(m,1H),4.86(br s,2H),4.11-4.02(m,2H),3.86(br s,3H),2.60-2.45 (m,3H),1.67(d,3H),1.55-1.31(m,9H)。LCMS ESm/z 510[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例1的步驟2中所描述的步驟製得化合物359，其中用氫氧化鋰替代氫氧化鈉(629mg，定量的產率)。LCMS ESm/z 496[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例1的步驟3中所描述的步驟製得化合物360(810mg，定量的產率)。LCMS ESm/z 396[M+H]+ 。
步驟4：
用實施例7的步驟4中所描述的步驟製得實施例8(49mg,8%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.53(d,1H,J =2.0Hz),7.48-7.32(m,4H),7.28(dd,1H,J =10.0,2.8Hz),7.17-7.13(m,2H),6.94(td,1H,J =8.0,2.4Hz),5.83(qd,1H,J =6.0,2.0Hz),4.75(br s,2H),4.50(d,1H,J =13.2Hz),4.16(d,1H,J =13.6Hz),3.12(s,3H),1.78(d,3H,J =6.4Hz)。LCMS ESm/z 378[M+H]+ 。
製備7-胺-16-乙-12-氟-1,3,10-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例9與實施例10)。
步驟1：
取NBS(1.4g,7.9mmol)加入化合物361(1.0g,7.9mmol)之二甲基甲醯胺(53mL)溶液中。以室溫攪拌溶液整夜，濃縮。加入1N碳酸鈉溶液(10mL)，濃縮混合物除去水。讓固體在二氯甲烷/甲醇中漿體化，過濾。濃縮母液，通過矽膠快速層析(洗提液：從0到10%的二氯甲烷/7N氨之甲醇溶液)提純，得到化合物362(749mg,46%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 5.31(t,J =5.4Hz,1H),4.43(d,J =5.3Hz,2H),3.77(s,3H),2.08(s,3H)。
步驟2：
以60℃加熱密封管中的化合物16(500mg,1.35mmol)、化合物362(555mg,2.03mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(1.38g,5.42mmol)、氟化銫(1.03g,6.77mmol)、甲醇(9.0mL)與水(0.90mL)混合物，用氮氣讓混合物冒泡。加入二乙酸鈀(30mg,0.14mmol)與二(1-金剛烷)-正丁膦(100mg,0.72mmol)之甲苯(0.5mL)溶液，以100℃加熱混合物。在~6小時後冷卻混合物到室溫，用乙酸乙酯稀釋，用水與飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠快速層析(洗提液：從0到9%的二氯甲烷/甲醇)提純殘留物，得到黃色膠體的化合物363(433mg,77%產率)。LCMS ESm/z 415[M+H]+ 。
步驟3：
取二氧化錳(1.2g,10.0mmol)加入化合物363(560mg,1.35mmol)之1,2-二氯乙烷(13.5mL)溶液中。以50℃加熱反應混合物整夜。過濾混合物，濃縮母液，通過矽膠快速層析(洗提液：從0到75%的庚烷/乙酸乙酯)提純，得到化合物364(226mg，二個步驟共41%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.40(s,1H),7.94(dd,J =5.9,8.7Hz,1H),7.55(dd,J =2.6,10.4Hz,1H),7.50(d,J =1.8Hz,1H),7.26(dt,J =2.8,8.4Hz,1H),6.71(d,J =1.8Hz,1H),6.25(q,J =6.1Hz,1H),6.16(s,2H),4.00(s, 3H),3.84(s,3H),1.92(s,3H),1.62(d,J =6.3Hz,3H)。LCMS ESm/z 413[M+H]+ 。
步驟4：
依序將2M乙胺之四氫呋喃溶液(548μL,1.10mmol)與Ti(Oi Pr)4 (642μL,2.19mmol)加入化合物364(226mg,0.548mmol)之二氯甲烷(5.5mL)溶液中。在1小時後加入甲醇(2.0mL)與硼氫化鈉(104mg,2.74mmol)(氣體散出)。用水讓反應鈍化，白色固體形成。通過矽藻土過濾混合物，用乙酸乙酯稀釋母液，用飽和氯化銨溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠快速層析(洗提液：先從0到100%的庚烷/乙酸乙酯，然後從0到10%的甲醇/二氯甲烷)提純殘留物，得到化合物365(119mg,49%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.96(dd,J =6.0,8.8Hz,1H),7.52(dd,J =2.5,10.3Hz,1H),7.42(d,J =1.8Hz,1H),7.25(dt,J =2.8,8.4Hz,1H),6.58(d,J =1.5Hz,1H),6.22(q,J =6.0Hz,1H),5.86(s,2H),3.86(s,3H),3.72(s,3H),3.48-3.35(m,2H),2.32(q,J =7.1Hz,2H),1.83(s,3H),1.79(br s,1H),1.61(d,J =6.3Hz,3H),0.88(t,J =7.1Hz,3H)。LCMS ESm/z 442[M+H]+ 。
步驟5：
取15%氫氧化鈉溶液(68μL,0.26mmol)加入化合物 365(115mg,0.26mmol)之甲醇(520μL)溶液中。以50℃加熱反應。一旦LCMS顯示反應完全，濃縮反應混合物，得到化合物366鈉鹽(116mg,99%產率)。
步驟6：
依序將N,N-二異丙基乙胺(70μL,0.40mmol)與碘化2-氯-1-甲吡啶鎓(57mg,0.22mmol)加入化合物366鈉鹽(90mg,0.20mmol)之二甲基甲醯胺(13mL)溶液中。30分後，濃縮反應混合物，通過矽膠快速層析(洗提液：0到10%二氯甲烷/甲醇)然後利用超臨界流體層析的手性離析提純，得到標題化合物的二種鏡像異構物。用Regis Whelk-01(S,S)管柱(4.6mm x 100mm管柱，5微米粒徑)進行利用超臨界流體層析的分析手性離析，其在25℃與140bar二氧化碳下用30%甲醇洗提。在流率5mL/分下得到Rt(尖峰1) =1.28分與Rt(尖峰2) =1.78分。
實施例9(尖峰1)：3.7mg,>98% ee,4.5%產率。1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.59(dd,J =2.5,10.4Hz,1H),7.37(s,1H),7.34(dd,J =5.6,8.4Hz,1H),7.16(dt,J =2.5,8.4Hz,1H),6.83(s,1H),5.80(s,2H),5.60(d,J =6.4Hz,1H),4.68(d,J =15.3Hz,1H),4.07(d,J =15.5Hz,1H),3.87(s,3H),3.37(d,J =6.9Hz,1H),2.19(s,3H),1.66(d,J =6.4Hz,3H),1.02(t,J =7.0Hz,3H)。LCMS ESm/z 410[M+H]+ 。
實施例10(尖峰2)：4.0mg,90% ee,4.9%產率。1 H NMR (DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.59(dd,J =2.5,10.2Hz,1H),7.37(s,1H),7.34(dd,J =5.6,8.4Hz,1H),7.16(d,J =2.5Hz,1H),6.83(d,J =1.3Hz,1H),5.80(s,2H),5.60(d,J =5.6Hz,1H),4.68(d,J =15.3Hz,1H),4.07(d,J =15.5Hz,1H),3.87(s,3H),2.19(s,3H),1.66(d,J =6.1Hz,3H),1.02(t,J =7.0Hz,3H)。LCMSm/z 410[M+H]+ 。
合成7-胺-16-環丙-12-氟-1,3,10-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例11與實施例12)。
步驟1：
用實施例9與10的步驟2中所描述的步驟製得化合物367(191mg)。1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.89(dd,J =5.8,8.8Hz,1H),7.49(dd,J =2.4,10.4Hz,1H),7.32(s,1H),7.20(dt,J =2.4,8.5Hz,1H),6.49(s,1H),6.22(q,J =6.0Hz,1H),5.89(s,2H),4.34(d,J =15.9Hz,1H),4.07(d,J =15.6Hz,1H),3.85(s,3H),3.66(s,3H),1.87(s,3H),1.69(br.s.,1H),1.61(d,J =6.3Hz,3H),1.35(s,9H),0.09-0.15(m,4H)。LCMS ESm/z 554[M+H]+ 。
步驟2：
取4N氯化氫之二烷溶液(1.7mL)加入化合物367(191mg)之二氯甲烷(1.7mL)溶液中。用乙酸乙酯稀釋，用飽和碳酸氫鈉溶液(2x)與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮，通過快速層析(洗提液：先從50到100%的庚烷/乙酸乙酯，然後從0到10%的二氯甲烷/甲醇)提純，得到化合物368(104mg，二個步驟共67%產率)。1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.95(dd,J =5.8,8.8Hz,1H),7.52(dd,J =2.6,10.2Hz,1H),7.44(d,J =1.0Hz,1H),7.24(dt,J =2.8,8.3Hz,1H),6.57(s,1H),6.22(q,J =6.1Hz,1H),5.86(s,2H),3.85(s,3H),3.69(s,3H),3.48(s,2H),2.40(br.s.,1H),1.82(s,4H),1.60(d,J =6.3Hz,3H),0.24-0.15(m,2H),0.11-0.04(m,2H)。LCMS ESm/z 454[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例9與10的步驟5中所描述的步驟製得化合物369鈉鹽(105mg)。
步驟4：
用實施例9與10的步驟6中所描述的步驟製得實施例11與12。用Regis Whelk-01(S,S)4.6mm x 100mm管柱(5微米粒徑)進行利用超臨界流體層析的分析手性離析，其在35℃與120bar二氧化碳下用30%甲醇洗提。在流率5mL/分下得到Rt(尖峰1) =1.69分與Rt(尖峰2) =2.73分。
實施例11(尖峰2)：1.8mg；85% ee,2%產率。1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.57(dd,J =2.5,10.4Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.13(dt,J =2.8,8.4Hz,1H),6.74(s,1H),5.80-5.75(m,2H),5.70-5.64(m,1H),4.64(d,J =15.3Hz,1H),4.09(d,J =15.0Hz,1H),3.91(s,3H),2.44-2.39(m,1H),2.19(s,3H),1.65(d,J =6.1Hz,3H),1.10(br.s,1H),0.97-0.91(m,1H),0.86-0.77(m,2H)。LCMS ESm/z 422[M+H]+ 。
實施例12(尖峰1)：2.2mg；85% ee,2%產率。1 H NMR(DMSO-d 6 ,400MHz)δ 7.57(d,J =9.7Hz,1H),7.37-7.32(m,2H),7.13(t,J =8.4Hz,1H),6.74(s,1H),5.77(s,2H),5.70-5.64(m,1H),4.64(d,J =15.3Hz,1H),4.09(d,J =15.5Hz,1H),3.91(s,3H),2.44-2.39(m,1H),2.19(s,3H),1.65(d,J =5.8Hz,3H),1.13-1.06(m,1H),0.98-0.90(m,J =6.9Hz,1H),0.82(br s,2H)。LCMS ESm/z 422[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-1,3,10,16-四甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲 橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例13與實施例14)。
步驟1：
取1N氫氧化鈉水溶液(2.2mL,2.2mmol)加入化合物57(689mg,2.2mmol)、化合物16(400mg,1.1mmol)、聯 頻哪醇酯(825mg,3.25mmol)之甲醇(11.6mL)溶液中。用氮氣讓反應混合物冒泡。依序加入二乙酸鈀(30.3mg,0.14mmol)與二(1-金剛烷)-正丁膦(4mg,0.14mmol)，用氮氣讓反應混合物冒泡。以油浴以80℃加熱反應混合物整夜，冷卻到室溫。通過矽藻土墊過濾反應混合物，用甲醇清洗。濃縮所得溶液，通過逆相層析提純，得到油體的化合物370(300mg,53%產率)。LCMSm/z 528[M+H]+ 。
步驟2：
在室溫取38%鹽酸(0.5mL)加入化合物370(50mg,0.09mmol)/四氫呋喃(3mL)中。反應混合物形成二層。以微波以60℃加熱反應混合物30分，得到化合物371。
步驟3：
冷卻化合物371到室溫，將50%氫氧化鈉溶液(大約1.0mL)加入反應混合物中直到pH~12，加入甲醇(3mL)。以油浴以60℃加熱30分，濃縮反應混合物，冷凍真空乾燥整夜，得到化合物372。該假定理論產量是39mg。
步驟4：
在pH~10取HATU(72mg,0.18mmol)加入含有化合物372(39mg,0.09mmol)/無水二甲基甲醯胺(3mL)的反應混合物中，以室溫攪拌。在4小時後LCMS顯示反應混合 物完全轉變為期望產物。用甲醇稀釋反應混合物，通過矽藻土墊過濾，濃縮。通過逆相提純(用乙酸銨作為助劑)，得到固體的期望產物(8mg,22%產率)。1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 7.59-7.63(m,1H),7.36-7.41(m,2H),7.17(d,J =2.5Hz,1H),6.75(s,1H),5.81(s,2H),5.50-5.64(m,1H),4.61(d,J =14.9Hz,1H),4.08(d,J =15.2Hz,1H),3.87(s,3H),2.98(s,3H),2.20(s,3H),1.65(d,J =6.4Hz,3H)。用Chiralcel OD-3(4.6mm x 100mm管柱，3微米粒徑)進行利用超臨界流體層析的分析手性離析，其在25℃與120bar二氧化碳下用30%甲醇洗提。在流率5mL/分下得到Rt(尖峰1) =0.75分與Rt(尖峰2) =1.3分。
實施例13(尖峰1)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.62(dd,J =2.5,10.3Hz,1H),7.33-7.43(m,2H),7.15-7.23(m,1H),6.76(d,J =1.5Hz,1H),5.81(s,2H),5.60(br s,1H),4.62(d,J =15.1Hz,1H),4.08(d,J =15.1Hz,1H),3.88(s,3H),2.99(s,3H),2.21(s,3H),1.65(d,J =6.0Hz,3H)。
實施例14(尖峰2)：1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 7.57-7.65(m,1H),7.33-7.44(m,2H),7.12-7.23(m,1H),6.76(s,1H),5.80(s,2H),5.61(br.s,1H),4.62(d,J =15.4Hz,1H),4.09(d,J =15.1Hz,1H),3.88(s,3H),2.99(s,3H),2.21(s,3H),1.66(d,J =6.0Hz,3H)。
製備7-胺-3-環丙-12-氟-2,10,16-三甲-16,17-二氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極 大數)烯-15(10H)-酮(實施例15與實施例16)。
步驟1：
用實施例13與14的步驟1中所描述的步驟製得化合物373(380mg,43%產率)。LCMSm/z 554[M+H]+ 。
步驟2：
以40℃攪拌化合物373(380mg,0.557mmol)、氫氧化鈉(0.55g,13.74mmol)、甲醇(10mL)與水(10mL)混合物3小時。LCMS檢測沒有化合物374。以減壓濃縮反應混合物，用水(20mL)溶解所得殘留物。用甲基三級丁醚(20mL)萃取水層。丟棄有機層，用6N鹽酸酸化水層到pH~5。用氯化鈉固體讓混合物飽和，用乙酸乙酯(30mL x 5)萃取。以硫酸鈉乾燥複合的乙酸乙酯層，以真空濃縮，得到黃色固體的化合物374(320mg,86%產率)。LCMSm/z 540[M+H]+ 。
步驟3：
取~4M氯化氫之二烷溶液(10mL)逐滴加入化合物374(320mg,0.515mmol)之甲醇(5mL)溶液中。以40℃攪拌反應混合物3小時。LCMS檢測沒有化合物147。以減壓濃縮反應混合物，用甲苯溶解所得殘留物，濃縮。重複此程序二次，得到化合物375。LCMSm/z 440[M+H]+ 。
步驟4：
在0℃取化合物375(0.515mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.2g,9.5mmol)之二甲基甲醯胺(20mL)溶液逐滴加入HATU(338mg,0.89mmol)之二甲基甲醯胺(70mL)溶液中。然後以0℃攪拌所得混合物1小時。LCMS檢測沒有 化合物375。將混合物倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(40mL x 5)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液(20mL x 5)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以減壓濃縮。通過矽膠快速層析(洗提液：乙酸乙酯)提純粗製產物，得到灰白色固體的實施例15與實施例16的混合物(100mg,46%產率)。用Chiralpak AS-H(150 x 4.6mm內徑，5微米粒徑)管柱進行利用超臨界流體層析的分析手性離析，其在二氧化碳下用5%至40%乙醇(含有0.05%DEA)管柱洗提。在流率3mL/分下得到Rt(尖峰1) =3.08分與Rt(尖峰2) =3.47分。用製備級超臨界流體層析提純外消旋混合物，得到白色固體的尖峰1(27mg)與白色固體的尖峰2(22mg)。
實施例16(尖峰1)：98% ee.1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 7.42-7.39(m,2H),7.29(dd,1H),7.00(dd,1H),6.77(s,1H),5.63-5.58(m,1H),4.22(q,2H),3.84(s,3H),2.99(s,3H),1.78-1.72(m,1H),1.68-1.67(d,3H),0.98-0.94(m,1H),0.86-0.82(m,1H),0.46-0.42(m,1H),0.28-0.24(m,1H)。LCMSm/z 422[M+H]+ 。
實施例15(尖峰2)：100% ee.1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 7.42-7.39(m,2H),7.29(dd,1H),7.00(dd,1H),6.77(s,1H),5.63-5.58(m,1H),4.22(q,2H),3.84(s,3H),2.99(s,3H),1.78-1.72(m,1H),1.68-1.67(d,3H),0.98-0.94(m,1H),0.86-0.82(m,1H),0.46-0.42(m,1H),0.28-0.24(m,1H)。LCMSm/z 422[M+H]+ 。
製備7-胺-3-環丙-12-氟-1,10,16-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例17與實施例18)。
步驟1：
用實施例13與14的步驟1中所描述的步驟製得化合物376(495mg,33%產率)。LCMSm/z 554[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例13與14的步驟3中所描述的步驟製得化合物377(420mg,87%產率)。LCMSm/z 540[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例13與14的步驟2中所描述的步驟製得化合物378。LCMSm/z 439[M+H]+ 。
步驟4：
在0℃取化合物378(0.91mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.88g,14.6mmol)之二甲基甲醯胺(20mL)溶液逐滴加入HATU(520mg,1.4mmol)之二甲基甲醯胺(100mL)溶液中。以0℃攪拌所得混合物1小時。LCMS檢測沒有化合物378。將混合物倒入冰水(50mL)中，用乙酸乙酯(40mL x 5)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液(20mL x 5)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮。通過矽膠快速層析(洗提液：乙酸乙酯)提純粗製產物，得到深色固體的實施例17與實施例18的混合物(100mg,26%產率)。用Chiralcel(50 x 4.6mm內徑，3微米粒徑)管柱進行利用超臨界流體層析的分析手性離析，其在二氧化碳下用5%至40%甲醇(含有0.05%DEA)洗提。在流率4mL/分下得到Rt(尖峰1) =1.47分與Rt(尖峰2) =1.74分。用製備級超臨界流體層析來離析外消旋混合物，得到白色固體的尖峰1(30mg) 與白色固體的尖峰2(39mg)。
實施例17(尖峰1)：93.7% ee.1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.76-7.75(m,1H),7.25(dd,1H),7.10(dd,1H),693-6.90(m,1H),6.80(m,1H),5.70-5.68(s,1H),4.54(s,2H),4.40(d,1H),4.22(d,1H),3.85(s,3H),3.06(s,3H),1.85(m,1H),1.70(d,3H),1.02-1.01(m,1H),0.95-0.93(m,1H),0.81-0.79(m,1H),0.63(m,1H)。LCMSm/z 422[M+H]+ 。
實施例18(尖峰2)：94.6% ee.1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.75(s,1H),7.22(dd,1H),7.18(dd,1H),693-6.90(m,1H),6.81(m,1H),5.70-5.68(s,1H),4.67(s,2H),4.32(d,1H),4.26(d,1H),3.85(s,3H),3.06(s,3H),1.85(m,1H),1.70(d,3H),1.02-1.01(m,1H),0.95-0.93(m,1H),0.81-0.79(m,1H),0.63(m,1H)。LCMSm/z 422[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-3-甲氧-2,10,16-三甲-16,17-二氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例19與實施例20)。
步驟1：
用實施例13與14的步驟1中所描述的步驟製得化合物379(1.0g,49%產率)。LCMSm/z 544[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例13與14的步驟3中所描述的步驟製得化合物380(700mg,73%產率)。LCMSm/z 540[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例15與16的步驟3中所描述的步驟製得化合物381。LCMSm/z 430[M+H]+ 。
步驟4：
在0℃取化合物381(1.32mmol)與N,N-二異丙基乙胺(2.7g,21.1mmol)之二甲基甲醯胺(30mL)與四氫呋喃(6mL)溶液逐滴加入HATU(710mg,1.85mmol)之二甲基甲醯胺(30mL)溶液中。然後以0℃攪拌所得混合物1小時。LCMS顯示反應完全。將混合物倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(60mL x 5)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液(50mL x 5)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇=15：1,Rf =0.3)提純，得到黃色固體的實施例19與實施例20的混合物(390mg,70%產率)。用Chiralpak AD-3(150 x 4.6mm內徑，3微米粒徑)管柱進行利用超臨界流體層析的分析手性離析，其在二氧化碳下用5%至40%甲醇(含有0.05%DEA)洗提。Rt(尖峰1) =4.85分與Rt(尖峰2) =5.79分。用製備級超臨界流體層析來離析外消旋混合物，得到白色固體的尖峰1(130mg)與白色固體的尖峰2(128mg)。
實施例19(尖峰1)：100% ee.1 H NMR(400MHz，氘化甲 醇-d 4 )δ 7.41-7.38(m,2H),7.30(dd,1H),7.00(dd,1H),6.80(s,1H),5.64-5.60(m,1H),4.26(d,1H),4.12(d,1H),3.73(s,3H),3.56(s,3H),3.02(s,3H),1.68(d,3H)。LCMSm/z 412[M+H]+ 。
實施例20(尖峰2)：98.2% ee.1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 7.41-7.38(m,2H),7.30(dd,1H),7.00(dd,1H),6.80(s,1H),5.64-5.60(m,1H),4.26(d,1H),4.12(d,1H),3.73(s,3H),3.61(s,3H),3.02(s,3H),1.68(d,3H)。LCMSm/z 412[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-3-甲氧-1,10,16-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例21與實施例22)。
步驟1：
用實施例13與14的步驟1中所描述的步驟製得棕色油體的化合物382(300mg,51%產率)。LCMSm/z 544 [M+H]+ 。
步驟2：
用實施例13與14的步驟3中所描述的步驟製得黃色固體的化合物383(320mg,73%產率)。LCMSm/z 529[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例15與16的步驟2中所描述的步驟製得化合物384。LCMSm/z 430[M+H]+ 。
步驟4：
在0℃取化合物384(0.53mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.09g,8.48mmol)之二甲基甲醯胺(25mL)與四氫呋喃(5mL)溶液逐滴加入HATU(280mg,0.74mmol)之二甲基甲醯胺(25mL)溶液中。以0℃攪拌所得混合物1小時。LCMS顯示反應完全。將混合物倒入冰水(100mL)中，用乙酸乙酯(60mL x 5)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液(50mL x 5)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，過濾，以真空濃縮得到殘留物，通過Biotage(洗提液：二氯甲烷/甲醇=15：1,Rf =0.3)提純殘留物，得到黃色固體的實施例21與實施例22的混合物(170mg,78%)。用Chiralcel OD-3(50 x 4.6mm內徑，3微米粒徑)管柱進行分析手性離析，其在二氧化碳下用5%至40%甲醇(含有0.05%DEA)洗提。 Rt(尖峰1) =1.44分與Rt(尖峰2) =1.59分。用製備級超臨界流體層析提純外消旋混合物，得到白色固體的尖峰1(62mg)與白色固體的尖峰2(72mg)。
實施例21(尖峰1)：96.6% ee.1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 7.62(d,1H),7.50(dd,1H),7.43(dd,1H),7.16-7.11(m,1H),6.90(d,1H),5.64-5.60(m,1H),4.84(d,1H),4.37(d,1H),3.92(d,6H),3.17(s,3H),1.78(d,3H)。LCMSm/z 412[M+H]+ 。
實施例22(尖峰2)：96.9% ee.1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 7.61(d,1H),7.50(dd,1H),7.42(dd,1H),7.15-7.10(m,1H),6.90(d,1H),5.68-5.64(m,1H),4.82(d,1H),4.36(d,1H),3.90(d,6H),3.15(s,3H),1.78(d,3H)。LCMSm/z 412[M+H]+ 。
製備7-胺-10-乙-12-氟-3-甲氧-1,16-二甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例23與實施例24)。
步驟1：
用實施例13與14的步驟1中所描述的步驟製得棕色固體的化合物385(470mg,35%產率)。
步驟2：
用實施例13與14的步驟3中所描述的步驟製得淺黃色固體的化合物386(410mg,89%產率)。
步驟3：
用實施例15與16的步驟2中所描述的步驟製得淺黃色固體的化合物387(410mg，定量)。
步驟4：
在0℃取化合物387(0.75mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.4g,11.3mmol)之二甲基甲醯胺(20mL)溶液逐滴加入HATU(399mg,1.05mmol)之二甲基甲醯胺(80mL)溶液中。然後以0℃攪拌所得混合物1小時。LCMS顯示反應完全。將混合物倒入冰水(100mL)中。用乙酸乙酯(50mL x 2)萃取水層。用水(40mL x 2)、飽和氯化鈉水溶液(40mL)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過Biotage(洗提液：從15：1到10：1的二氯甲烷/甲醇)提純殘留物，得到灰白色固體的實施例23與實施例24(220mg,69%產率)。用Chiralcel AD-H(250 x 4.6mm內徑，5微米粒徑)管柱進行分析手性離析，其在二氧化碳下用5%至40%乙醇(含有0.05%DEA)洗提。在流率2.3mL/分下得到Rt(尖峰1) =7.6分與Rt(尖峰2) =8.7分。用製備級超臨界流體層析來離析外消旋混合物，得到灰白色固體的尖峰1(65mg)與灰白色固體的尖峰2(79mg)。
實施例23(尖峰1)：99.0% ee.1 H NMR(400MHz,CDCl萪 )δ 7.82(s,1H),7.28(m,1H),7.19-7.17(m,1H),7.01-6.98(m,1H),6.90(s,1H),5.41-5.38(m,1H),4.76(m,2H),4.44(d,1H),4.28(d,1H),3.93(s,3H),3.72(s,3H),3.13(s,3H),2.26-2.16(m,1H),2.04-1.97(m,1H),1.05(t,3H)。LCMSm/z 426[M+H]+ 。
實施例24(尖峰2)：94.4% ee.1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.79(s,1H),7.27(m,1H),7.17-7.15(m,1H),6.94-6.90(m,1H),6.72(s,1H),5.35-5.32(m,1H),4.63(s,2H),4.38(d,1H),4.21(d,1H),3.87(s,3H),3.66(s,3H),3.08(s,3H),2.21-2.09(m,1H),1.97-1.92(m,1H),1.02(t,3H)。LCMSm/z 426[M+H]+ 。
製備7-胺-10-環丙-12-氟-3-甲氧-1,16-二甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例25與實施例26)。
步驟1：
用實施例13與14的步驟1中所描述的步驟製得淺棕色固體的化合物388(550mg,39%產率)。
步驟2：
用實施例13與14的步驟2中所描述的步驟製得淺黃色固體的化合物389(482mg,90%產率)。
步驟3：
用實施例13與14的步驟3中所描述的步驟製得淺黃色固體的化合物390(480mg，定量)。
步驟4：
在0℃取化合物390(0.86mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.6g,12.4mmol)之二甲基甲醯胺(20mL)溶液逐滴加入HATU(456mg,1.2mmol)之二甲基甲醯胺(80mL)溶液中。然後以0℃攪拌所得混合物1小時。LCMS顯示反應完全。將混合物倒入冰水(100mL)中。用乙酸乙酯(60mL x 2)萃取混合物。用水(50mL x 2)、飽和氯化鈉水溶液(50mL)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過Biotage(洗提液：從15：1到10：1的二氯甲烷/甲醇)提純殘留物，得到灰白色固體的實施例25與實施例26(240mg,64%產率)。用Chiralcel AD-H(250 x 4.6mm內徑，5微米粒徑)管柱進行分析手性離析，其在二氧化碳下用5%至40%乙醇(含有0.05%DEA)洗提。在流率2.3mL/分下得到Rt(尖峰1) =8.1分與Rt(尖峰2) =9.1分。用製備級超臨界流體層析來離析外消旋混合物，得到灰白色固體的尖峰1(75mg)與灰白色固體的尖峰2(76mg)。
實施例25(尖峰1)：100% ee.1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.75(s,1H),7.35-7.32(m,1H),7.16-7.12(m,1H),6.95-6.92(m,1H),6.60(s,1H),4.65-4.61(m,3H),4.35(d,1H),4.20(d,1H),3.86(s,3H),3.73(s,3H),3.06(s,3H),1.41-1.36(m,1H),0.85-0.82(m,2H),0.60-0.52(m,2H)。LCMSm/z 438[M+H]+ 。
實施例26(尖峰2)：94.8% ee.1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.76(s,1H),7.34-7.32(m,1H),7.15-7.12(m,1H),6.96-6.93(m,1H),6.61(s,1H),4.64-4.62(m,3H),4.34(d,1H),4.20(d,1H),3.85(s,3H),3.71(s,3H),3.04(s,3H),1.42-1.37(m,1H),0.84-0.81(m,2H),0.61-0.53(m,2H)。LCMSm/z 438[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-3-乙-12-氟-10,16-二甲-16,17-二氫-3H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[3,4-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例27)。
步驟1：
用實施例13與14的步驟1中所描述的步驟製得棕色固體的化合物391(400mg,56%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.99-7.95(m,1H),7.45(s,1H),7.39(s,1H), 7.18-7.15(m,1H),6.94(d,1H),6.38(s,1H),6.33(d,1H),4.93(s,2H),3.84(d,2H),3.71(d,3H),3.69-3.67(m,2H),2.34(s,3H),1.62(d,3H),1.36(s,9H),1.07(t,3H)。
步驟2：
用實施例13與14的步驟2中所描述的步驟製得黃色固體的化合物392(320mg,83%產率)。LCMSm/z 514[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例13與14的步驟3中所描述的步驟製得淺黃色固體的化合物393(320mg，定量)。
步驟4：
在0℃取化合物393(0.62mmol)與N,N-二異丙基乙胺(2.5g,19.2mmol)之二甲基甲醯胺(20mL)溶液逐滴加入HATU(684mg,1.8mmol)之二甲基甲醯胺(60mL)溶液中。然後以室溫攪拌所得混合物1小時。LCMS顯示反應完全。將混合物倒入冰水(50mL)中。用乙酸乙酯(40mL x 5)萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液(20mL x 5)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物。通過矽膠管柱層析(洗提液：從2：1到1：2的石油醚/乙酸乙酯)提純，得到粉紅色固體的實施例27(52mg,21%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.52(s,1H),7.48(d, 1H),7.21(s,1H),7.19(s,1H),7.10(d,1H),6.85(m,1H),5.79(s,1H),4.94(s,2H),4.19-4.16(m,2H),4.11(m,2H),3.05(s,3H),1.72(d,3H),1.39(t,3H)。LCMSm/z 396[M+H]+ 。用Chiralcel OD-3(150 x 4.6mm內徑，3微米粒徑)管柱進行分析手性離析，其在二氧化碳下用5%至40%甲醇(含有0.05%DEA)洗提。在流率2.5mL/分下得到滯留時間6.23分(100% ee)。
製備7-胺-12-氟-1,3,10,16-四甲-16,17-二氫-1H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例28與實施例29)。
取Pd(Pt Bu3 )2 (32mg,0.61mmol)加入化合物30(266mg,0.607mmol)、化合物57(166mg,0.759)與N,N-二異丙基乙胺(211μL,1.21mmol)之甲苯(60mL)溶液中。在100℃與4bar一氧化碳下加熱反應混合物整夜，濃縮。將殘留物置於甲醇(12mL)與水(1.3mL)中，加入裝有聯硼酸頻哪醇酯(771mg,3.04mmol)與氟化銫(461mg,3.04mmol)的管形瓶中。密封管形瓶，用氮氣讓反應混合物冒 泡，加入二乙酸鈀(14mg,0.61mmol)與二(1-金剛烷)-正丁膦(45mg,0.12mmol)之甲苯(0.5mL)溶液。以60℃加熱30分，然後增溫至90℃加熱6小時。以室溫靜置整夜，加入二乙酸鈀(14mg,0.61mmol)與二(1-金剛烷)-正丁膦(45mg,0.12mmol)之甲苯(0.5mL)溶液。以100℃加熱2小時，冷卻反應混合物到室溫，過濾。用乙酸乙酯稀釋母液，用水(2x)與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮。通過快速層析(洗提液：0到8%的二氯甲烷/甲醇)，然後通過第二管柱層析(洗提液：先從50%到100%的庚烷/乙酸乙酯，然後從0到6%的二氯甲烷/甲醇)，最後通過利用超臨界流體層析的手性離析提純，得到標題化合物的二種鏡像異構物。用Chiralcel OD-H(4.6mm x 250mm管柱，5微米粒徑)進行利用超臨界流體層析的手性離析，其在25℃與140bar二氧化碳下用25%甲醇洗提。在流率3.0mL/分下得到尖峰1 Rt(尖峰1) =4.23分([α]d 20 =-77.1°(C=0.23，甲醇)與尖峰2 Rt(尖峰2) =5.60分([α]d 20 =+78.6°(C=0.24，甲醇)。
實施例28(尖峰1)：14mg,>99% ee,6%產率。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.51(s,1H),7.51-7.46(m,1H),7.36(dd,J =5.8,8.3Hz,1H),7.17(dt,J =2.5,8.6Hz,1H),6.29(s,2H),5.95-5.84(m,1H),4.47(d,J =14.7Hz,1H),4.27(d,J =14.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.87(s,3H),2.26(s,3H),1.62(d,J =6.6Hz,3H)。LCMS ESm/z 397[M+H]+ 。
實施例29(尖峰2)：13mg,99% ee,5%產率。1 H NMR (400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.51(s,1H),7.49(dd,J =2.7,10.2Hz,1H),7.36(dd,J =5.7,8.5Hz,1H),7.17(dt,J =2.5,8.5Hz,1H),6.29(s,2H),5.95-5.82(m,1H),4.47(d,J =14.7Hz,1H),4.27(d,J =14.4Hz,1H),3.87(s,3H),2.87(s,3H),2.26(s,3H),1.62(d,J =6.6Hz,3H)。LCMS ESm/z 397[M+H]+ 。
製備8-胺-13-氟-4-甲氧-11,17-二甲-17,18-二氫-9,5-(氮烯)吡啶並[3,4-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-16(11H)-酮(實施例30與實施例31)。
用實施例28所描述的步驟製得實施例30與實施例31。用Chiralcel OD-H(4.6 x 250mm管柱，5微米粒徑)進行利用超臨界流體層析的分析手性離析，其在140bar二氧化碳下用25%甲醇洗提。在流率3.0mL/分下得到Rt(尖峰1) =4.4分與Rt(尖峰2) =5.3分。
實施例30(尖峰1)：4mg；>98% ee,1%產率。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.14(d,J =5.3Hz,1H),7.66(s,1H),7.63(dd,J =2.5,10.3Hz,1H),7.28(dd,J =5.8,8.6Hz, 1H),7.22(d,J =5.3Hz,1H),7.11(dt,J =2.6,8.5Hz,1H),6.52(s,2H),6.08-5.98(m,1H),4.20(d,J =12.4Hz,1H),4.16(d,J =12.1Hz,1H),3.82(s,3H),2.89(s,3H),1.65(d,J =6.5Hz,3H)。LCMS ESm/z 410[M+H]+ 。
實施例31(尖峰2)：3mg,~80% ee,1%產率。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.14(d,J =5.0Hz,1H),7.65(s,1H),7.62(dd,J =2.6,10.2Hz,1H),7.28(dd,J =5.7,8.4Hz,1H),7.22(d,J =5.0Hz,1H),7.15-7.06(m,1H),6.51(s,2H),6.07-5.97(m,1H),4.20(d,J =12.3Hz,1H),4.16(d,J =12.4Hz,1H),3.82(s,3H),2.88(s,3H),1.65(d,J =6.5Hz,3H)。LCMS ESm/z 410[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-2,10,16-三甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例32與實施例33)。
用實施例28與29所描述的步驟製得實施例32與實施例33。用Regis Whelk-01(R,R)(4.6 x 250mm管柱，5微米粒徑)進行利用超臨界流體層析的分析手性離析，其在 140bar二氧化碳下用20%甲醇洗提。在流率3.0mL/分下得到Rt(尖峰1) =4.5分與Rt(尖峰2) =6.6分。
實施例32(尖峰1)：8mg；>99% ee,3%產率。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.77(s,1H),7.47(dd,J =2.8,10.1Hz,1H),7.41(dd,J =5.7,8.4Hz,1H),7.16(dt,J =2.8,8.6Hz,1H),6.72(s,2H),5.97-5.81(m,1H),4.30(AB q,J =13.9Hz,1H),4.03(s,3H),2.89(s,3H),1.64(d,J =6.5Hz,3H)。LCMSm/z 408[M+H]+ 。
實施例33(尖峰2)：10mg,96% ee,3%產率。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.77(1H,s),7.47(1H,dd,J =10.0,2.7Hz),7.41(1H,dd,J =8.3,5.8Hz),7.16(1H,td,J =8.5,2.7Hz),6.74(2H,s),5.84-5.98(1H,m),4.31(2H,AB q,J =13.7Hz),4.03(4H,s),2.89(3H,s),1.64(3H,d,J =6.6Hz)。LCMSm/z 408[M+H]+ 。
製備(11R)-8-胺-13-氟-4-甲氧-11,17-二甲-17,18-二氫-9,5-(亞甲橋)吡啶並[3,4-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-16(11H)-酮(實施例34)。
步驟1：
取偶氮二甲酸二異丙酯(260μL,1.27mmol)加入化合物2(338mg,1.27mmol)、化合物394(200mg,1.06mmol)與三苯膦(333mg,1.27mmol)之四氫呋喃(11mL)溶液中。該溶液呈深棕色。在室溫30分後LCMS顯示大部份的產物。以減壓除去溶劑，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到13%的乙酸乙酯/二氯甲烷)提純，得到黃色膠體的化合物395(205mg,44%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.89(dd,J =5.7,8.7Hz,1H),7.54(d,J =2.0Hz,1H),7.42(dd,J =3.0,10.1Hz,1H),6.99(dt,J =3.0,8.6Hz,1H),6.75(d,J =2.0Hz,1H),6.18(s,2H),5.45(q,J =6.1Hz,1H), 1.54(d,J =6.3Hz,3H)。LCMS ESm/z 437/439。
步驟2：
在85℃與4bar一氧化碳下加熱化合物395(200mg,0.46mmol)、化合物98(135mg,0.50mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.32mL,1.8mmol)、Pd(Pt-Bu3 )2 (24mg,0.05mmol)與甲苯(42mL)混合物18小時。濃縮反應混合物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到100%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到化合物396(165mg,63%產率)。LCMS ESm/z 566/568/571。
步驟3：
用氮氣讓化合物396(165mg,0.29mol)、聯硼酸頻哪醇酯(368mg,1.45mmol)、氫氧化鈉(58mg,1.45mmol)、Pd(amphos)Cl2 (20mg,0.03mmol)與甲醇(10mL)混合物除氣並冒泡。以100℃加熱混合物18小時，冷卻到室溫。用乙酸乙酯稀釋粗製反應混合物，依序用水與飽和氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鎂乾燥有機層，過濾，以減壓濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到100%的乙酸乙酯/庚烷)提純，然後通過逆相層析提純，得到實施例34(3mg,2%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.14(d,J =5.0Hz,1H),7.72(dd,J =2.5,10.3Hz,1H),7.44(d,J =1.8Hz,1H),7.29(dd,J =5.7,8.4Hz,1H),7.22(d,J =5.3Hz,1H),7.09(dt,J =2.5,8.4Hz,1H),6.96(s,1H),5.95(s,2H), 5.73-5.61(m,J =6.0Hz,1H),4.26(d,J =12.8Hz,1H),4.04(d,J =12.8Hz,1H),3.81(s,3H),2.99(s,3H),1.68(d,J =6.0Hz,3H)。LCMS m/z 409[M+H]+ 。
製備(5R)-3-氟-5,17-二甲-13-(甲磺醯)-5,16,17,18-四氫-7,11-(亞甲橋)二苯並[g,l][1,4,10]氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-8-胺(實施例35)。
依序將Ru3 CO12 (4.0mg,0.006mmol)與PhMeSiH2 (200μL,1.6mmol)加入攪拌的實施例1(18.2mg,0.04mmol)之無水二烷(4mL)溶液中。以90℃攪拌反應混合物18小時。在18小時後濃縮反應混合物到1mL，通過逆相製備級層析提純，得到實施例35(1mg,6%產率)。1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 9.51(m,1H),7.87(d,J =2Hz,1H),7.76(dd,J =8.0,2.0Hz,1H),7.56(m,1H),7.36(m,2H),7.19(dd,J =8.3,6.0Hz,1H),6.97(dt,J =8.3,2.8Hz,1H),6.08(br s,2H),6.00(q,J =6.4Hz,1H),4.33(d,J =10.2Hz,2H),3.17(s,2H),2.80(d,J =10.2Hz,1H),2.53(s,3H),2.35(s,3H),1.65(d,J =6.4Hz,3H)。LCMSm/z 442[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-2,10,16-三甲-10,15,16,17-四氫-2H-4,8-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例36)。
用實施例2所描述的步驟製得化合物實施例36(3mg,8%)。1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 9.64(m,1H),7.61(m,1H),7.42(m,1H),7.24(m,1H),6.98(m,2H),6.09(br s,2H),5.88(q,J =6.4Hz,1H),4.33(d,J =15.5Hz,2H),3.26(d,J =15.5Hz,2H),3.16(d,J =13.8Hz,2H),2.94(d,J =13.8Hz,2H),3.34(s,3H),1.65(d,J =6.4Hz,3H)。LCMSm/z 393[M+H]+ 。
製備12-氟-3-甲-3,16,17,18-四氫-10H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-e][1,12,9]苯並二氧氮雜環十五碳(極大數)烯-7-胺(實施例37)。
步驟1：
用氮氣讓化合物174(270mg,0.65mmol)、化合物117(176mg,0.974mmol)、碘化銅(I)(6mg,0.032mmol)、三苯膦(17mg,0.065mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (23mg,0.032mmol)與純哌啶(4.3mL)混合物冒泡，以80℃加熱。在5小時後用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和氯化銨溶液(2x)與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾， 濃縮。通過矽膠快速層析(洗提液：從0到5%的二氯甲烷/甲醇)提純物質，得到化合物397。
步驟2：
取氫氧化鈀(50mg)加入化合物397(0.65mmol)之乙醇(50mL)溶液中。在50℃與3bar至4bar氫氣下加熱混合物18小時。通過矽藻土過濾反應混合物，濃縮母液，得到化合物398。
步驟3：
用乙醇(5mL)溶解化合物398，加入15%氫氧化鈉溶液(5mL)，以85℃加熱溶液整夜。用1N鹽酸讓反應混合物中和，用乙酸乙酯(3x)萃取。將飽和碳酸氫鈉溶液加入被乙酸乙酯(2x)萃取的水層。(以硫酸鎂)乾燥複合的有機層，過濾，濃縮。通過矽膠快速層析(洗提液：從0到10%的二氯甲烷/甲醇)提純殘留物，得到化合物399(82mg，三個步驟共34%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.85(q,J =6.9Hz,2H),2.42-2.49(m,2H),3.64(s,3H),3.87(t,J =6.2Hz,2H),4.43(br s,2H),5.11(br.s,1H),5.75(s,2H),6.80(d,J =1.5Hz,1H),6.83(dd,J =9.1,4.5Hz,1H),6.89-7.00(m,1H),7.12(dd,J =9.6,3.0Hz,1H),7.33(s,1H),7.41(s,1H),9.72(br s,1H)。LCMSm/z 373[M+H]+ 。
步驟4：
取甲磺醯氯(17μL,0.22mmol)之二氯甲烷(0.5mL)溶液加入冷卻(0℃)的化合物399(80mg,0.22mmol)、4-二甲胺基吡啶(1.3mg,0.011mmol)與吡啶(200μL,2.5mmol)之二氯甲烷(1.4mL)溶液中。在1小時後用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和氯化銨溶液(2x)與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮，得到化合物400(96mg)。
步驟5：
取氫化鈉(60%分散於礦物油上，9.1mg,0.23mmol)加入化合物400(96mg,0.21mmol)之二甲基甲醯胺(4.1mL)溶液中。以50℃加熱反應混合物30分，用乙酸乙酯稀釋，用水與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠快速層析(洗提液：從0到10%的二氯甲烷/甲醇)提純殘留物，得到實施例37(27mg，二個步驟共37%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.04-2.20(m,2H),2.65(t,J =6.8Hz,2H),3.78(s,3H),3.97-4.14(m,2H),5.22(s,2H),5.68(br s,2H),6.99-7.16(m,2H),7.25-7.36(m,2H),7.38(s,1H),7.65(d,J =1.5Hz,1H)。LCMS 355[M+H]+ 。
製備12-氟-3-甲-1,16,17,18-四氫-10H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[3,4-e][1,12,9]苯並二氧氮雜環十五碳(極大數)烯-7-胺(實 施例38)。
步驟1：
取氫化鈉(60%分散於礦物油上，745mg,18.6mmol)加入冷卻(0℃)的化合物401(2.50g,15.5mmol)之二甲基甲 醯胺(40mL)溶液中。在30分後加入N,N-二甲胺磺醯氯(1.67mL,15.5mmol)之二甲基甲醯胺(5mL)溶液。逐漸加熱反應混合物到室溫，攪拌5小時。用飽和氯化銨溶液讓反應鈍化，用乙酸乙酯稀釋。依序用水與飽和氯化鈉水溶液清洗有機層，以硫酸鎂乾燥，過濾，以減壓濃縮。通過矽膠快速層析(洗提液：從0到30%的庚烷/乙酸乙酯)提純粗製產物，得到白色蠟質固體的化合物402(2.3g,54%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.47(s,1H),2.85(s,6H),2.23(s,3H)。
步驟2：
邊將1.8M苯基鋰/二丁醚(5.2mL,9.3mmol)逐滴加入冷卻(-78℃)的化合物402(2.3g,8.4mmol)之二乙醚(25.5mL)溶液中邊保持內部溫度低於-65℃。白色沉澱物形成，該混合物變得濃稠。加熱混合物到0℃，攪拌30分，冷卻到-78℃，加入1-氯-3-碘丙烷(2.7mL,25.3mmol)之四氫呋喃(5.0mL)溶液。加熱反應到室溫，攪拌整夜。用乙酸乙酯稀釋該溶液，依序用飽和氯化銨溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，以減壓濃縮。通過矽膠快速層析(洗提液：從0到20%的庚烷/乙酸乙酯)提純粗製產物，得到透明膠體的化合物403(2.3g,78%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 3.67(t,J =6.3Hz,2H),3.03-2.97(m,2H),2.95(s,6H),2.20(s,3H),2.07-1.93(m,2H)。
步驟3：
以80℃加熱化合物403(1.82g,5.28mmol)、碘化鉀(544mg,3.27mmol)、乙酸鉀(1.04g,10.6mmol)與二甲亞碸(13.2mL)混合物整夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水(2x)與飽和氯化鈉水溶液清洗，濃縮，得到膠體。依序用甲醇(26mL)與水(870μL)溶解殘留物，加入碳酸鉀(737mg,5.33mmol)。在30分後用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮，得到淺黃橙色膠體的化合物404(1.67g,97%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 4.57(t,J =5.3Hz,1H),3.47-3.37(m,2H),2.94(s,6H),2.89-2.82(m,2H),2.19(s,3H),1.77-1.58(m,2H)。
步驟4：
費時1.5小時將偶氮二甲酸二異丙酯(859μL,4.22mmol)很慢地逐滴加入化合物404(1.1g,3.37mmol)、化合物405(602mg,3.54mmol)與三苯膦(1.11g,4.22mmol)之四氫呋喃(16.9mL)溶液中。以室溫攪拌整夜，濃縮反應混合物，通過快速層析(洗提液：從0到30%的庚烷/乙酸乙酯)提純，得到透明膠體的化合物406(1.2g,74%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.91-2.05(m,2H),2.19(s,3H),2.95(s,6H),3.04(dd,J =8.6,6.8Hz,2H),3.81(s,3H),4.04(t,J =5.8Hz,2H),7.15(dd,J =9.2, 4.4Hz,1H),7.38(m,1H),7.44(dd,J =8.8,3.3Hz,1H)。
步驟5：
取1M DiBAL/己烷(6.27mL,6.27mmol)逐滴加入冷卻(-78℃)的化合物406(1.2g,2.51mmol)之二氯甲烷(12.5mL)溶液中。一旦完全加入便以-78℃用甲醇讓反應鈍化。除去冰浴，加入飽和酒石酸鈉鉀溶液(5mL)，用乙酸乙酯填滿該燒瓶。一旦透明溶液形成便用水與飽和氯化鈉水溶液清洗該二相性混合物，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮，得到透明膠體的化合物407(1.2g,100%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ.95-2.05(m,2H),2.14-2.23(m,3H),2.87-2.99(m,6H),2.98-3.09(m,2H),3.91-4.01(m,2H),4.50(d,J =5.8Hz,2H),5.15(t,J =5.7Hz,1H),6.83-6.92(m,1H),6.92-7.03(m,1H),7.14(dd,J =9.6,3.3Hz,1H)。
步驟6：
費時1小時將偶氮二甲酸二異丙酯逐滴加入化合物407(660mg,1.47)、化合物123(493mg,1.47mmol)與三苯膦(481mg,1.83mmol)之四氫呋喃(9.8mL)溶液中。以室溫攪拌1小時，濃縮溶液，通過快速層析(洗提液：從0到40%的庚烷/乙酸乙酯)提純，得到化合物408(660mg,60%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.40(s,9H),1.98-2.10(m,2H),2.19(s,3H),2.96(s,6H),3.02-3.12(m, 2H),4.07(t,J =5.5Hz,2H),5.12(s,2H),6.98-7.06(m,1H),7.13(td,J =8.7,3.3Hz,1H),7.36(dd,J =9.2,3.2Hz,1H),7.78(d,J =1.8Hz,1H),8.16(d,J =1.8Hz,1H),9.01(s,1H)。
步驟7：
用氮氣讓熱(60℃)的化合物408(569mg,0.740mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(752mg,2.96mmol)與1N氟化銫(3.7mL)之甲醇(37mL)溶液冒泡。加入雙(二(三級丁)(4-二甲胺苯)膦)-二氯鈀(II)(79mg,0.11mmol)之甲苯(0.5mL)溶液。以60℃加熱混合物30分，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉水溶液(2x)清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮，通過快速層析(洗提液：從0到6%的二氯甲烷/甲醇)提純。濃縮含有期望產物的流份，讓所得固體在25%乙酸乙酯/庚烷中漿體化。真空過濾收集固體，得到米色固體的化合物409(170mg,41%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.46(s,9H),2.31(s,5H),2.91-3.06(m,8H),4.19(br s,2H),5.29(br s,2H),7.04-7.23(m,2H),7.39(dd,J =8.9,2.9Hz,1H),7.69(d,J =1.5Hz,1H),7.94(d,J =1.5Hz,1H),8.85(s,1H)。
步驟8：
取4N氯化氫之二烷溶液(1.52mL,6.06mmol)加入化合物409(170mg,0.303mmol)之二烷(3.0mL)溶液 中。加入甲醇(0.5mL)，以40℃加熱溶液。在4小時後用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮。讓殘留物在二氯甲烷中漿體化，以真空過濾收集固體，得到白色固體的實施例38(62mg,58%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.19(s,5H),2.71-2.98(m,2H),4.04(br s,2H),5.18(br s,2H),5.56(s,2H),6.99-7.16(m,2H),7.19-7.35(m,2H),7.48(s,1H),12.32(br s,1H)。LCMSm/z 355[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-2,16,17,18-四氫-10H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[3,4-e][1,12,9]苯並二氧氮雜環十五碳(極大數)烯-3-腈(實施例39)。
步驟1：
以100℃加熱密封管中的重氮基乙酸乙酯(2.44mL,23.5mmol)與化合物125(4.45g,21.4mmol)2日。通過快速層析(洗提液：從0到75%的庚烷/乙酸乙酯)提純粗製產物，得到主要的區域異構物吡唑化合物410(5.0g,4：1的區域異構物混合物，73%產率)。
步驟2：
以60℃加熱密封管中的化合物410(5.0g,16mmol)之甲醇(31mL)溶液1小時。加入氨水，以60℃加熱溶液整夜。冷卻反應混合物到0℃，以真空過濾收集固體，得到化合物411的一種區域異構物(2.7g,58%產率)。
步驟3：
取三氟乙酸(2.87mL,20.5mmol)逐滴加入冷卻(0℃)的化合物411(1.50g,5.11mmol)與吡啶(26mL)混合物中。在1小時後在0℃用乙酸乙酯稀釋該溶液，用飽和碳酸氫鈉溶液(2x)、飽和氯化鈉水溶液、1N鹽酸(2x)、飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鈉)乾燥，過濾，濃縮。用20%甲醇/二氯甲烷溶解殘留物，通過強陽離子交換柱筒，濃縮母液，得到化合物412(1.4g,100%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.71(br s,1H),7.14(dd,J =3.1,9.4Hz,1H),7.03-6.94(m,1H),6.94-6.88(m,1H),6.76(s,1H),4.48(s,2H),3.96(t,J =6.0Hz,2H),2.82(t,J =7.7Hz,2H),2.12-1.96(m,2H)。
步驟4：
取碘(904mg,3.56mmol)之ACN(5mL)溶液加入化合物412(1.4g,5.1mmol)與硝酸鈰銨(1.95g,3.56mmol)之ACN(45mL)溶液中。以60℃加熱反應混合物，攪拌2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和硫代硫酸鈉溶液(2x)與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鈉)乾燥，過 濾，濃縮。通過快速層析(洗提液：從0到50%的庚烷/乙酸乙酯)提純粗製產物，得到含有20%醛的化合物413(1.2g,80%純度)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.15(dd,J =3.1,9.4Hz,1H),7.02-6.94(m,1H),6.91-6.87(m,1H),4.50(s,2H),3.94(t,J =5.9Hz,2H),2.81(t,J =7.6Hz,2H),2.08-1.99(m,2H)。
步驟5：
費時1小時將偶氮二甲酸二異丙酯(254μL,1.25mmol)逐滴加入化合物413(500mg,80%純度，1.0mmol)、化合物123(340mg,1.0mmol)與三苯膦(327mg,1.25mmol)之四氫呋喃(6.7mL)溶液中。一旦LCMS顯示反應完全便濃縮溶液，通過快速層析(洗提液：從0到50%的庚烷/乙酸乙酯)提純。濃縮含有期望產物的流份，取二乙醚來和固體研磨，得到化合物414(125mg,17%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.40(s,9H),1.99-2.15(m,2H),2.85(t,J =7.4Hz,2H),4.02(t,J =5.7Hz,2H),5.12(s,2H),7.02(dd,J =9.2,4.4Hz,1H),7.13(td,J =8.8,3.2Hz,1H),7.35(dd,J =9.2,3.2Hz,1H),7.80(d,J =1.5Hz,1H),8.15(d,J =1.5Hz,1H),9.00(s,1H),14.14(br s,1H)。
步驟6：
在密封管中用氮氣讓化合物414(120mg,0.17mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(212mg,0.84mmol)、氟化銫 (127mg,0.835mmol)、甲醇(8.4mL)與水(0.80mL)混合物冒泡。加入雙(二(三級丁)(4-二甲胺苯)膦)二氯化鈀(II)(18mg,0.025mmol)之甲苯(0.5mL)溶液。以60℃加熱反應混合物1小時，用乙酸乙酯稀釋，用飽和氯化鈉水溶液(2x)清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，濃縮。用二氯甲烷(1mL)溶解殘留物，加入4N氯化氫之二烷溶液(1mL,4.2mmol)。以室溫攪拌整夜，濃縮反應混合物，通過快速層析(洗提液：從0到6%的二氯甲烷/7N氨之甲醇溶液)提純。濃縮含有期望產物的流份，取二乙醚來和所得固體研磨，得到實施例39(20mg,33%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 2.23(br s,2H),3.03(br s,2H),3.55-4.55(m,2H),5.21(br s,2H),5.90(s,2H),7.04-7.16(m,2H),7.30(dd,J =8.9,2.4Hz,1H),7.38(d,J =2.0Hz,1H),7.75(d,J =1.8Hz,1H),13.88(br s,1H)。LCMSm/z 366[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-16,17-二氫-1H,10H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[3,4-d][1,11,8]苯並二氧氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例40)。
步驟1：
用實施例39的步驟1中所描述的步驟製得化合物415(1.6g,49%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.28(t,J =7.0Hz,3H),3.07(br.s,2H),4.13-4.22(m,2H),4.25(d,J =6.6Hz,2H),4.40(s,2H),4.95-5.34(m,1H),6.63(br.s,1H),6.89-7.06(m,2H),7.13(dd,J =9.4,2.6Hz, 1H),13.29(br s,1H)。
步驟2：
用實施例39的步驟2中所描述的步驟製得化合物416(930mg,67%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.97(br s,1H),7.38(br s,1H),7.18-7.05(m,2H),7.02-6.90(m,2H),6.49(s,1H),5.19(t,J =5.4Hz,1H),4.41(d,J =5.0Hz,2H),4.18(t,J =6.4Hz,2H),3.06(t,J =5.9Hz,2H)。
步驟3：
用實施例39的步驟3中所描述的步驟製得化合物417(700mg,81%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 3.10(t,J =6.2Hz,2H),4.19(t,J =6.3Hz,2H),4.37(s,2H),6.82(s,1H),6.91-7.05(m,2H),7.13(dd,J =9.6,3.0Hz,1H),13.77(br s,1H)。
步驟4：
用實施例39的步驟4中所描述的步驟製得化合物418(630mg,66%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 3.10(t,J =6.2Hz,2H),4.20(t,J =6.2Hz,2H),4.34(s,2H),6.91-7.05(m,2H),7.13(dd,J =9.4,3.2Hz,1H)。
步驟5：
用實施例39的步驟5中所描述的步驟製得化合物419(180mg,16%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.41(s,9H)3.16(t,J =6.2Hz,2H)4.25(t,J =6.3Hz,2H)5.00(s,2H)6.96-7.19(m,2H)7.33(dd,J =9.3,3.0Hz,1H)7.74(d,J =1.8Hz,1H)8.17(d,J =1.8Hz,1H)9.03(s,1H)14.23(br s,1H)。
步驟6：
用實施例39的步驟6中所描述的步驟製得實施例40(25mg,29%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 3.06-3.17(m,2H),4.51(br s,2H),5.19(br s,2H),5.54(br s,2H),7.02-7.19(m,2H),7.37(dd,J =9.1,3.0Hz,1H),7.67(d,J =1.8Hz,1H),7.86(d,J =1.8Hz,1H),13.46(s,1H)。LCMS ESm/z 352[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-10,16-二甲-3-丙-16,17-二氫-3H-8,4-(亞甲橋)[1,2,3]三唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例41)。
步驟1：
用二甲基甲醯胺(76mL)溶解化合物6(7.6g,26.2mmol)得到棕色溶液，在氮氣氛下冷卻到-5℃。一部份一部份地(7批)加入N-碘丁二醯亞胺(5.9g,26.2mmol)使偵測不到顯著的放熱。加熱到室溫，TLC(50%乙酸乙酯/庚烷)顯示化合物6存在。冷卻反應混合物到0℃，費時2.5小時加入N-碘丁二醯亞胺(5.6g,24.9mmol)。用10%硫代硫酸鈉水溶液(50mL)與飽和碳酸氫鈉溶液(30mL)讓反應鈍化。讓棕色混合物蒸發，得到殘留物(約60mL)，該殘留物用乙酸乙酯(200mL)和10%硫代硫酸鈉水溶液(200mL)萃取使之分離。依序用飽和碳酸氫鈉水溶液(100mL) 與飽和氯化鈉水溶液(100mL)清洗有機物。用乙酸乙酯(50mL)反萃取水層。以硫酸鎂乾燥複合的乙酸乙酯層，過濾，蒸發，得到棕色油質殘留物(約7g)。讓氧化矽吸附粗製產物，通過管柱層析(洗提液：從20%到40%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到棕色固體的化合物420(4.0g,37%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.88(1H,m),7.57(2H,m),7.21(1H,t),6.91(1H,s),6.13(1H,m),6.10(2H,s),3.85(3H,s),1.51(3H,d)。LCMS ESm/z 417[M+H]+ 。
步驟2：
取2M氫氧化鈉溶液(1.0mL,2.0mmol)加入化合物420(400mg,0.961mmol)之甲醇溶液中。以室溫攪拌混合物。在6小時後LCMS顯示反應只完成~20%。加入4M氫氧化鈉溶液(1.0mL,4.0mmol)。以室溫攪拌混合物。在11小時後反應完全。以減壓除去大約70%的溶劑，用2N鹽酸調整殘留物到pH=~7。過濾收集沉澱物，用甲醇/水清洗，得到固體的化合物421(321mg,83%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.56(d,J =6.3Hz,3H),6.19(br s,2H),6.33(q,J =6.4Hz,1H),6.93(d,J =1.5Hz,1H),7.23(td,J =8.5,2.8Hz,1H),7.54(dd,J =10.4,2.5Hz,1H),7.61(d,J =1.8Hz,1H),7.97(dd,J =8.7,5.9Hz,1H),13.42(br s,1H)。LCMS APCIm/z 403[M+H]+ 。
步驟2：
取HATU(340mg,0.895)加入化合物421(300mg,0.746mmol)、N-甲基炔丙胺(57mg,0.82mmol)、N,N-二異丙基乙胺(289mg,2.24mmol)之二甲基甲醯胺(3mL)溶液中。以室溫攪拌所得混合物。在1.5小時後反應只完成~15%。加熱反應混合物到55℃。在1小時後反應完全。以減壓除去溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘留物，用水、飽和碳酸氫鈉溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗。過濾有機層，濃縮，通過矽膠快速層析(洗提液：從3%到50%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到淺棕色膠體的化合物422(323mg,95%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 1.54(d,J =6.3Hz,3H),2.85(s,3H),3.07(s,1H),4.33-4.40(m,2H),5.35-5.50(m,1H),6.12(s,1H),7.17-7.28(m,1H),7.30-7.37(m,1H),7.50(d,J =8.1Hz,1H),7.62(d,J =1.8Hz,1H)。LCMS APCIm/z 454[M+H]+ 。
步驟3：
取疊氮化四丁銨(0.4mmol)之二甲基甲醯胺(400μL)溶液以200μL/分流率逐滴加入攪拌的1-溴丙烷(0.4mmol)之二甲基乙醯胺(200μL)溶液中。以200μL/分流率逐滴加入化合物422(91mg,0.2mmol)之二甲基乙醯胺(200μL)溶液。在30秒後將反應段(800μL)注入流動反應器中，以150℃通過銅盤管3分。冷卻反應段，由UV(280nm)觸發的流份收集器收集。LCMS分析顯示化合 物423的期望質量離子存在。LCMS m/z 539[M+H]+ 。在50℃用氮氣讓反應混合物冒泡除去溶劑，粗製物被直接用於下一步驟。
步驟4：
在受控套手工作箱條件下(<50ppm O2 ,<50ppm H2 O)將無水已除氣的二甲基乙醯胺(3mL)、二乙酸鈀(0.0021mmol)、cataCXium® A(0.0042mmol)、三甲基乙酸(0.0067mmol)、乙酸鉀(0.167mmol)加入化合物423(108mg,0.2mmol)中。在110℃攪拌反應混合物18小時。冷卻到室溫，用水與乙酸乙酯稀釋反應混合物。收集有機層，用飽和碳酸氫鈉溶液與水清洗。過濾有機層，以減壓濃縮濾液。通過矽膠管柱層析(洗提液：從30%到90%的乙酸乙酯/庚烷)提純粗製產物，得到不純的產物。通過逆相層析提純樣本，得到白色固體的實施例41(16mg,30%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.55-7.72(m,2H),7.44(dd,J =5.7,8.5Hz,1H),7.16(dt,J =2.8,8.5Hz,1H),6.77(s,1H),6.33(s,2H),5.65(q,J =7.2,3.6Hz,1H),4.51(d,J =14.4Hz,1H),4.29-4.43(m,2H),4.15(d,J =14.7Hz,1H),2.99(s,3H),1.73-1.83(m,2H),1.67(d,J =6.1Hz,3H),0.78(t,J =7.3Hz,3H)。LCMS APCIm/z 412[M+H]+ 。
製備12-氟-1-甲-1,4,5,6,7,8-六氫-14H-16,20-(亞甲橋)吡唑並[4,3-g][1,14,11]苯並二氧氮雜環十七碳(極大數)烯-17- 胺(實施例42)。
步驟1：
用氮氣讓化合物113(300mg,0.72mmol)、化合物125(300mg,1.4mmol)、碘化銅(I)(6.9mg,0.036mmol)、三苯膦(9.4mg,0.036mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (50.5mg,0.072mmol)、二甲基甲醯胺(4.81mL)與哌啶(4.81mL)混合物冒泡，以油浴加熱到90℃。在4小時後冷卻反應混合物，用乙酸乙酯稀釋。用飽和氯化銨水溶液(3x)與飽和氯化鈉 水溶液清洗該溶液，以硫酸鎂乾燥有機物。過濾溶液，濃縮，通過矽膠管柱層析(洗提液：從50%到100%的EA/庚烷)提純殘留物，得到白色固體的化合物424(102mg,34%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.69(br.s.,1H),8.22(d,J =1.77Hz,1H),7.88(d,J =1.77Hz,1H),7.64(s,1H),7.12(dd,J =9.35,3.28Hz,1H),6.90-6.99(m,1H),6.82,(dd,J =8.84,4.55Hz,1H),5.12(br.s.,1H),4.45(br.s.,2H),3.96(t,J =6.06Hz,2H),3.80(s,3H),1.88(quin,J=6.51Hz,2H)。LCMSm/z 423[M+H]+ 。
步驟2：
用乙醇(0.5mL)溶解化合物424(100mg,0.237mmol)，加入20%氫氧化鈀/碳(25mg)。用氮氣沖混合物，在3bar至4bar氫氣下加壓。攪動反應混合物，加熱到60℃ 12小時。冷卻反應容器，LCMS指出期望的主產物伴有小量胺甲酸乙酯。通過矽藻土筒柱過濾反應混合物除去觸媒，用甲醇清洗。濃縮濾液，將2N氫氧化鈉水溶液(2mL)與甲醇(0.8mL)加入殘留物(化合物425)中，加熱反應混合物到90℃ 4小時，冷卻，攪拌48小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和氯化銨水溶液清洗。用4N鹽酸調整水層到pH 6，用乙酸乙酯萃取。以硫酸鎂乾燥有機物，濃縮，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到10%的甲醇/二氯甲烷)提純，得到無色固體的化合物426(5mg,53%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.72(br.s.,1H), 7.40(d,J =1.76Hz,1H),7.31(s,1H),7.12(dd,J =9.57,3.27Hz,1H),6.93-7.02(m,1H),6.83-6.92(m,1H),6.79(d,J =1.76Hz,1H),5.75(s,2H),5.13(br.s.,1H),4.45(s,2H),3.88(t,J =6.42Hz,2H),3.63(s,3H),2.31(t,J =7.55Hz,2H),1.56-1.69(m,2H),1.41-1.56(m,2H),1.27-1.41(m,2H)。LCMSm/z 401[M+H]+ 。
步驟3：
依序將三乙胺(20.9μL,0.15mmol)、催化量的4-二甲胺基吡啶(0.6mg)與甲磺醯氯(9.7μL,0.125mmol)之二氯甲烷(250μL)溶液加入冷卻(0℃)的化合物426之二氯甲烷(500μL)溶液中。慢慢加熱反應到室溫，在1小時後LCMS指出期望產物是所形成的主要成分。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用水清洗。(以硫酸鎂)乾燥有機物，過濾，濃縮。以高度真空乾燥整夜，離析出淺色泡沫狀固體的化合物427(53mg,89%)，其不需提純就在環化步驟中使用。LCMSm/z 479[M+H]+ 。
步驟4：
取氫化鈉(5.6mg,0.15mmol,60%分散)加入化合物427(50mg,0.1mmol)之二甲基甲醯胺(2.08mL)溶液中。加熱反應混合物到50℃ 3小時。加入氫化鈉(5mg)，加熱反應1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和氯化銨水溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過 濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到10%的甲醇/二氯甲烷)提純殘留物，得到米黃色固體的實施例42(6mg,20%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ.7.55(s,1H),7.23-7.30(m,2H),7.02-7.10(m,1H),6.95-7.02(m,1H),6.86(s,1H),5.77(br.s.,2H),5.26(s,2H),4.01(t,J =5.41Hz,2H),3.65(s,3H),2.30(t,J =6.29Hz,2H),1.68(m,J =5.29Hz,2H)1.41-1.58(m,4H)。LCMS APCIm/z 383[M+H]+ 。
製備12-氟-3-甲-16,17,18,19-四氫-3H,10H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-f][1,13,10]苯並二氧氮雜環十六碳(極大數)烯-7-胺(實施例43)。
步驟1
用氮氣讓化合物113(400mg,0.96mmol)、化合物120(233mg,1.2mmol)、碘化銅(I)(9.1mg,0.048mmol)、三苯膦(25.2mg,0.096mmol)、PdCl2 (PPh3 )2 (33.7mg,0.048mmol)與哌啶(6.4mL)混合物冒泡，以油浴加熱到90℃。在4小時後冷卻反應混合物，用乙酸乙酯稀釋。用飽和氯化銨水溶液(3x)與飽和氯化鈉水溶液清洗該溶液，以硫酸鎂乾燥有機物。過濾溶液，濃縮，通過矽膠管柱層析 (洗提液：從0到10%的甲醇/二氯甲烷)提純殘留物，得到有過量哌啶沾污的膠狀固體的化合物428。此物質不需進一步提純就在下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.22(s,1H),8.06(d,J =2.01Hz,1H),7.64(s,1H)7.45(d,J =1.76Hz,1H),7.13(dd,J =9.32,2.77Hz,1H),6.92-7.01(m,2H),5.13(br.s.,1H),4.48(d,J =2.27Hz,2H),4.06(t,J =6.67Hz,2H),3.82(s,3H),2.78(t,J =6.55Hz,2H)。LCMSm/z 409[M+H]+ 。
步驟2：
用乙醇(9.8mL)溶解化合物428(400mg,0.979mmol)，加入20%氫氧化鈀/碳(40mg)。用氮氣沖混合物，在3bar至4bar氫氣下加壓。攪動反應混合物，加熱到50℃ 18小時。冷卻該反應容器，LCMS指出期望的主產物伴有小量胺甲酸乙酯。通過矽藻土筒柱過濾反應混合物除去觸媒，用甲醇清洗。濃縮濾液，用乙醇(10mL)溶解，加入15%氫氧化鈉水溶液(7.83mL)。加熱反應混合物到85℃ 12小時，冷卻。用1N鹽酸讓混合物中和，用乙酸乙酯萃取。以硫酸鎂乾燥有機物，濃縮，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到10%的甲醇/二氯甲烷)提純，得到無色固體的化合物430(151mg,40%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.72(br.s.,1H),7.41(d,J =1.76Hz,1H),7.33(s,1H),7.12(dd,J =9.44,3.15Hz,1H),6.91-7.02(m,1H),6.85(dd,J =8.81,4.53Hz,1H),6.79(d,J =2.01Hz,1H), 5.75(s,2H),5.13(br.s.,1H),4.45(s,2H),3.87(t,J =6.04Hz,2H),3.64(s,3H),2.35(t,J =7.30Hz,2H),1.47-1.74(m,4H)。LCMSm/z 387[M+H]+ 。
步驟3：
依序將三乙胺(65μL,0.47mmol)、催化量的4-二甲胺基吡啶(2至3mg)與甲磺醯氯(30μL,0.39mmol)之二氯甲烷(0.5mL)溶液加入冷卻(0℃)的化合物430(150mg,0.388mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中。慢慢加熱反應到室溫，在2小時後加入吡啶(2mL)與甲磺醯氯(15μL,0.2mmol)，攪拌1小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和氯化銨水溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗。(以硫酸鎂)乾燥有機物，過濾，濃縮。以高度真空乾燥整夜，離析出橙色膠體的化合物431(156mg,86%)，其不需提純就在環化步驟中使用。
步驟4：
取氫化鈉(13.4mg,0.34mmol,60%分散)加入化合物431(156mg,0.34mmol)之二甲基甲醯胺(2.08mL)溶液中。加熱反應到50℃ 2小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和氯化銨水溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到8%的甲醇/二氯甲烷)提純殘留物，得到米黃色固體的實施例43(40mg,32%)。1 H NMR(400MHz,80℃, DMSO-d 6 )δ 7.50-7.57(m,2H),7.29-7.33(m,2H),7.01-7.09(m,1H),6.92-7.00(m,1H),5.77(br.s.,2H),5.28(s,2H),4.02(t,J =5.54Hz,2H),3.69(s,3H),2.18-2.34(m,2H),1.71-1.89(m,4H)。LCMS APCIm/z 369[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-N,N,3-三甲-17,18-二氫-10H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[3,4-e][1,12,9]苯並二氧氮雜環十五碳(極大數)烯-1(16H)-磺醯胺(實施例44)
用二烷/水(500μL/50μL)溶解化合物409(30mg,0.053mmol)，加熱到100℃ 14小時。濃縮反應混合物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到60%的乙酸乙酯/二氯甲烷)提純，然後通過逆相HPLC提純，得到實施例44(13mmol，由二甲亞碸溶液的ELSD分析測得17%)，此物質直接進行篩選。1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ.7.51(d,J =1.65Hz,1H),7.37(dd,J =8.78,2.74Hz,1H),7.33(d,J =1.65Hz,1H),7.07-7.17(m,2H),5.85(s,2H),5.22(s,2H),4.18(m,J =4.94Hz,2H),2.96(s,6H),2.88(br.s., 2H),2.30(s,2H),2.24(s,3H)。LCMS ESm/z 462[M+H]+ 。
製備8-胺-13-氟-4-甲氧-11,17-二甲-17,18-二氫-9,5-(亞甲橋)吡啶並[3,4-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-16(11H)-酮(實施例45)
步驟1：
以室溫攪拌起始原料溴化合物16(1.364g,3.70mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(1.44g,5.54mmol)、乙酸鉀(1.27g,12.9mmol)、Pd(dppf)Cl2 (272mg,0.333mmol)與無水二甲亞碸(17mL)混合物10分，得到深橙色懸浮液。加熱混 合物到80℃ 5小時。依序將乙酸乙酯與Si-Thiol加入混合物中。邊冷卻懸浮液到室溫邊攪拌。在30分後過濾混合物，用乙酸乙酯清洗固體。用乙酸乙酯稀釋濾液(透明深橙色)，依序用水(2x)與飽和氯化鈉水溶液清洗。用乙酸乙酯(2x)反萃取水層。複合有機層，用1M鹽酸清洗。收集水層，冷卻到0℃，用10M氫氧化鈉水溶液中和到pH=7。用乙酸乙酯萃取懸浮液，複合有機層，用飽和氯化鈉水溶液清洗。(以硫酸鈉)乾燥有機層，過濾，濃縮，得到棕色固體的粗製物(1.42g)。用最小量的乙酸乙酯溶解該粗製物，加入庚烷。沉澱物形成。靜置1小時，過濾，用庚烷清洗，得到淺棕色固體的化合物432(702.2mg,46%)。1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 7.94(dd,J =8.80,5.87Hz,1H),7.74(s,1H),7.68(dd,J =10.56,2.35Hz,1H),7.25(td,J =8.36,2.64Hz,1H),6.87(s,1H),6.36(s,2H),6.26(q,J =6.46Hz,1H),3.91(s,3H),1.57(d,J =5.87Hz,3H),1.21(d,J=5.87Hz,12H)。
步驟2：
將化合物97(100mg,0.3mmol)、化合物432(189mg,0.45mmol)、氟化銫(138mg,0.91mmol)、cataCXium A(12.9mg,0.036mmol)、二乙酸鈀(8.1mg,0.036mmol)、甲醇(3mL)與水(0.3mL)加入微波管形瓶中。將反應混合物除氣，密封管形瓶，加熱到80℃ 2小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫 酸鎂)乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：先從20%到50%的乙酸乙酯/庚烷，然後從5%到10%的甲醇/乙酸乙酯)提純殘留物，得到棕色膠體的化合物433(82mg,50%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.96-8.10(m,2H),7.46(d,J =13.64Hz,1H),7.27-7.35(m,1H),7.00(t,J =7.33Hz,1H),6.75(d,J =5.31Hz,1H),6.51(br.s.,1H),6.30-6.37(m,1H),4.96(br.s.,2H),3.87(s,3H),3.66-3.77(m,3H),2.53-2.68(m,3H),1.63-1.69(m,3H),1.41(br.s.,9H)。LCMSm/z 541[M+H]+ 。
步驟3：
用四氫呋喃(1mL)與甲醇(0.3mL)溶解化合物433(82mg,0.15mmol)，加入38%鹽酸(0.1mL)。以油浴以50℃加熱反應混合物4小時。冷卻反應混合物到室溫，加入50%氫氧化鈉水溶液(~0.2mL)直到pH達到12為止。加入甲醇(0.3mL)，以50℃加熱反應混合物1小時。濃縮反應混合物，冷凍真空乾燥。過濾出固體，依序用乙酸乙酯與甲醇/二氯甲烷清洗，濃縮濾液，得到白色固體的化合物435(126mg)，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。
步驟4：
用DMA(15mL)溶解化合物435(65mg,0.15mmol)，冷卻溶液到0℃。依序加入N,N-二異丙基乙胺(53μL,0.3mmol)與CMPI(43.1mg,0.17mmol)，以0℃攪拌混合物 30分。用水稀釋反應混合物，冷凍乾燥。用乙酸乙酯與甲醇/二氯甲烷清洗固體，濃縮濾液，通過逆相HPLC提純，得到灰白色固體的實施例45(2.38mg,4%)。1 H NMR(400MHz，氘化丙酮-d 6 )δ 8.03-8.15(m,1H),7.59(dd,J =10.11,2.53Hz,1H),7.53(d,J =2.02Hz,1H),7.31(dd,J =8.46,5.68Hz,1H),7.19(s,1H),6.96-7.06(m,2H),5.76-5.85(m,1H),5.47(s,1H),4.28(s,2H),3.79-3.87(m,3H),3.06(s,3H),1.69-1.74(m,3H)。LCMS APCIm/z 409[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-2,16-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例46)
步驟1：
複合化合物10(1.89g,7.5mmol)、化合物29(2.28g,9mmol)、碳酸銫(6.11g,18.7mmol)與乙腈(75mL)，以80℃加熱18小時。將粗製懸浮液加入飽和氯化鈉水溶液(400mL)中，過濾收集所得鐵鏽色固體，用水清洗。該部份乾燥的固體用熱乙腈(~200mL)進行再結晶化，得到橙色固體的化合物436(2.37g,75%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.92(dd,1H),7.58-7.69(m,2H),7.05(td,J =8.65,3.24Hz,1H),6.69(s,2H),5.27(s,2H)。LCMSm/z 423/425[M+H]+ 。
步驟2：
在不鏽鋼高壓罐中用甲苯(40mL)溶解化合物436(450mg,1.06mmol)、化合物137(155mg,0.30mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.578mL,3.32mmol)與Pd(Pt Bu3 )2 (43.3mg,0.083mmol)，在4bar一氧化碳下加熱到85℃ 15小時。濃縮混合物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從25%到100%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到黃色固體的化合物437(255mg,65%)。1 H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d 6 )δ ppm 7.64(s,1H),7.51(dd,J =10.20,2.64Hz,1H),7.40(dd,J =8.31,5.79Hz,1H),7.15-7.32(m,1H),6.94(s,1H),6.23(br.s.,2H),5.34(s,2H),4.13-4.83(m,2H),3.95(s,3H),2.87(br.s.,3H)。LCMSm/z 474/476[M+H]+ 。
步驟3：
在微波管形瓶中用DMA(5.29mL)溶解化合物437(125mg,0.264mmol)、cataCXium A(29.2mg,0.079mmol)、二乙酸鈀(9mg,0.04mmol)、乙酸鉀(130mg,1.32mmol)與三甲基乙酸(8.1mg,0.079mmol)。用氮氣沖管形瓶中的混合物，以微波以150℃加熱1小時。用水稀釋混合物，過濾移出固體。用乙酸乙酯萃取水層，用飽和氯化鈉水溶液清洗。複合固體與有機物，以硫酸鎂乾燥。過濾有機物，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從25%到100%的3：1二氯甲烷/庚烷/5%甲醇/乙酸乙酯)提純殘留物。取甲基三級丁醚來和含有流份的產物研磨，得到無色固體的限制構形異構物混合物的實施例46(36mg,35%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.80(s,1H),7.35-7.53(m,2H),7.19(td,J =8.50,2.64Hz,1H),6.75(s,2H),5.57(dd,J =12.46,1.64Hz,1H),5.10(d,J =12.59Hz,1H),4.23-4.50(m,2H),4.04(s,3H),2.88(s,3H)。LCMS APCIm/z 394[M+H]+ 。
用Chiralpak OD-H(4.6mm x 250mm管柱，5微米粒徑)進行利用超臨界流體層析的分析手性離析，其在35℃與140bar二氧化碳下用30%甲醇洗提。在流率3mL/分下得到Rt(尖峰1) =4.85分與Rt(尖峰2) =5.79分。
實施例46(限制構形異構物尖峰1)：99% ee.1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.79(s,1H),7.37-7.56(m,2H),7.19(td,J =8.46,2.78Hz,1H),6.77(s,2H),5.57(dd,J =12.51,1.64Hz,1H),5.10(d,J =12.38Hz,1H),4.25-4.41(m,2H),4.04(s,3H),2.88(s,3H)。
實施例46(限制構形異構物尖峰2)：96% ee.1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ ppm 7.79(s,1H),7.37-7.53(m,2H),7.19(td,J =8.53,2.65Hz,1H),6.77(s,2H),5.57(dd,J =12.38,1.52Hz,1H),5.10(d,J =12.63Hz,1H),4.24-4.47(m,2H),4.04(s,3H),2.88(s,3H)。
製備(10R)-7-胺-3-乙-12-氟-10,16-二甲-16,17-二氫-8,4-(氮烯)[1,2] 唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例47)
步驟1：
在不鏽鋼容器中用甲苯(20mL)溶解化合物126(286mg,0.653mmol)、化合物438(115mg,0.653mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.455mL,2.61mmol)與Pd(Pt Bu3 )2 (33.9mg,0.05mmol)。在4bar一氧化碳下加壓反應器，加熱到85℃ 14小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水、飽和氯化銨水溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗。(以硫酸鎂)乾燥有機物，濃縮。化合物439的殘留物不需進一步提純就在下一步驟中使用。
步驟2：
複合化合物439(312mg,0.653mmol)、乙酸鉀(320mg,3.26mmol)、三甲基乙酸(16.8mg,0.163mmol)與二甲基甲醯胺(4.35mL)，用氮氣沖洗溶液。加入二乙酸鈀(14.6mg,0.065mmol)與cataCXium A(48.4mg,0.131mmol)，以微波加熱反應混合物到150℃ 45分。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水與飽和氯化鈉水溶液清洗。(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮。通過逆相HPLC提純，得到無色固體的實施例47(71mg,27%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.31-7.25(m,3H),7.08(dt,J =2.6,8.2Hz,1H),6.30-6.22(m,1H),4.57(d,J =13.6Hz,1H),4.41(d,J =13.4Hz,1H),3.12(s,3H),3.01-2.77(m,2H),1.84(d,J =6.6Hz,3H),1.39(t,J =7.6Hz,3H)。LCMS APCIm/z 398[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-3-乙-12-氟-10,16-二甲-16,17-二氫-8,4-(氮烯)[1,2] 唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例48)
步驟1：
在不鏽鋼容器中用甲苯(20mL)溶解化合物126(285mg,0.650mmol)、化合物440(115mg,0.650mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.453mL,2.61mmol)與Pd(Pt Bu3 )2 (33.9mg,0.05mmol)。在4bar一氧化碳下加壓反應器，加熱到85℃ 14小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水、飽和氯化銨水溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗。(以硫酸鎂)乾燥有機物，濃縮。化合物441殘留物不需進一步提純就在下一步驟中使用。
步驟2：
複合化合物441(311mg,0.650mmol)、乙酸鉀(320mg,3.26mmol)、三甲基乙酸(16.8mg,0.163mmol)與二甲基甲醯胺(5mL)，用氮氣沖洗溶液。加入二乙酸鈀(14.6mg,0.065mmol)與cataCXium A(48.6mg,0.131mmol)，以微波加熱反應混合物到150℃ 45分。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮。通過逆相HPLC提純，得到無色固體的實施例48(62mg,24%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.66(s,1H),7.31-7.27(m,1H),7.21(dd,J =5.5,8.4Hz,1H),7.01(dt,J =2.6,8.3Hz,1H),6.16-6.03(m,1H),5.01(br.s.,2H),4.67(d,J =14.1Hz,1H),4.33(d,J =14.1Hz,1H),3.11(s,3H),2.95-2.75(m,2H),1.76(d,J =6.6Hz,3H),1.34(t,J =7.5Hz,3H)。LCMS APCIm/z 398[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-3-乙-12-氟-10,16-二甲-16,17-二氫-3H-8,4-(氮烯)吡唑並[3,4-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例49)
步驟1：
在不鏽鋼容器中用甲苯(20mL)溶解化合物126(314mg,0.718mmol)、化合物442(100mg,0.718mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.5mL,2.87mmol)與Pd(Pt Bu3 )2 (37.5mg,0.072mmol)。在4bar一氧化碳下加壓反應器，加熱到85℃ 14小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水、飽和氯化銨水溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗。(以硫酸鎂)乾燥有機物，濃縮。化合物443殘留物不需進一步提純就在下一步驟中使用。LCMSm/z 477/479[M+H]+ 。
步驟2：
複合化合物443(258mg,0.540mmol)、乙酸鉀(265 mg,2.7mmol)、三甲基乙酸(13.9mg,0.135mmol)與二甲基甲醯胺(4mL)，用氮氣沖洗溶液。加入二乙酸鈀(12.1mg,0.054mmol)與cataCXium A(39.9mg,0.108mmol)，以微波加熱反應混合物到150℃ 30分。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮。通過逆相HPLC提純，得到無色固體的實施例49(52mg,24%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.67(s,1H),7.60(s,1H),7.54(dd,J =2.6,10.1Hz,1H),7.31(dd,J =5.7,8.4Hz,1H),7.12(dt,J =2.6,8.5Hz,1H),6.75(s,2H),6.09-5.96(m,1H),4.20-4.13(m,2H),4.13-4.04(m,2H),2.90(s,3H),1.64(d,J =6.6Hz,3H),1.33(t,J =7.2Hz,3H)。LCMS APCIm/z 397[M+H]+ 。
製備(5R)-8-胺-3-氟-5,19-二甲-18,19-二氫-7,11-(亞甲橋)吡啶並[2',1'：2,3]咪唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-20(5H)-酮(實施例50)
步驟1：
用氮氣沖洗化合物175(355mg,0.852mmol)、化合物177(348mg,1.02mmol)、氟化銫(388mg,2.56mmol)與甲醇(10mL)的混合物，加入PdCl2 (dppf)˙CH2 Cl2 (35.1mg,0.043mmol)。以微波以120℃加熱反應混合物1小時，用乙酸乙酯和飽和氯化鈉水溶液萃取使之分離。用乙酸乙酯萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液清洗複合的有機物，(以硫酸鎂)乾燥，濃縮到最小體積。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到10%的甲醇：10%氨水/二氯甲烷：乙酸乙酯，1：1)提純殘留物。得到淺橙色泡沫體的產物化合物444(272mg,58%)。LCMSm/z 550[M+H]+ 。
步驟2：
取4M氯化氫之二烷溶液(4mL,20mmol)加入化合物444(440mg,0.801mmol)之二氯甲烷(4mL)溶液中。該混合物快速變混濁並形成懸浮液。以室溫攪拌反應混合物4小時，脫水至乾。讓殘留物和甲基三級丁醚共沸，在真空烘箱內以~50℃乾燥1小時，得到淺橙色固體。用甲醇(8mL)溶解固體，加入氫氧化鉀固體(378mg,6.74mmol)。以50℃攪拌所得懸浮液整夜。逐滴加入6N鹽酸調整所得懸浮液到pH 5至6。過濾反應混合物，以真空濃縮濾液。讓殘留物和甲苯共沸，得到棕色固體，在真空烘箱內以50℃乾燥1小時，得到化合物445(401mg,89%)，其不需進一步提純就被使用。
步驟3：
在0℃費時35分將化合物445(348mg,0.8mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.7mL,4mmol)之二甲基甲醯胺/四氫呋喃(20mL/4mL)溶液逐滴加入HATU(439mg,1.12mmol)之二甲基甲醯胺/四氫呋喃(20mL/4mL)溶液中。然後以0℃攪拌所得混合物20分。將混合物倒入碳酸氫鈉水溶液(400mL)中。過濾混合物，用乙酸乙酯(3x)萃取濾液。用水(2x)、飽和氯化鈉水溶液(1x)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鎂乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到10%的甲醇/二氯甲烷：乙酸乙酯=1：1)提純殘留物。以真空濃縮期望流份，得到殘留 物，讓殘留物和甲基三級丁醚共沸，得到灰白色固體的實施例50(164mg,45%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.52(d,1H),7.79(d,J =1.52Hz,1H),7.59-7.70(m,2H),7.46(dd,J =8.59,5.81Hz,1H),7.28(ddd,J =9.03,6.76,1.14Hz,1H),7.17(td,J =8.46,2.78Hz,1H),6.94(td,J =6.82,1.01Hz,1H),6.89(d,J =1.52Hz,1H),6.18(s,2H),5.62-5.82(m,1H),4.47(d,J =13.89Hz,1H),4.31(d,J =13.89Hz,1H),3.06(s,3H),1.69(d,J =6.32Hz,3H)。LCMS APCIm/z 418[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-3-甲氧-10,16-二甲-16,17-二氫-8,4-(氮烯)[1,2]噻唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例51)
步驟1：
在不鏽鋼容器中用甲苯(20mL)溶解化合物126(442mg,1.01mmol)、化合物178(197mg,1.01mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.704mL,4.04mmol)與Pd(Pt Bu3 )2 (52.7mg,0.101mmol)。在4bar一氧化碳下加壓反應器，加熱到85℃ 14小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水、飽和氯化銨水溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗。(以硫酸鎂)乾燥有機物，濃縮。化合物446殘留物不需進一步提純就在下一步驟中使用。LCMS APCIm/z 497[M+H]+ 。
步驟2：
複合化合物446(440mg,0.886mmol)、乙酸鉀(435 mg,4.43mmol)、三甲基乙酸(22.9mg,0.222mmol)與二甲基甲醯胺(9mL)，用氮氣沖洗溶液。加入二乙酸鈀(20mg,0.089mmol)與cataCXium A(65.4mg,0.177mmol)，以微波加熱反應混合物到120℃ 60分。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮。通過逆相HPLC提純，得到無色固體的實施例51(5.2mg,2%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.71(s,1H),7.51(dd,J =2.5,10.1Hz,1H),7.38(dd,J =5.8,8.6Hz,1H),7.14(dt,J =2.5,8.6Hz,1H),6.50(s,2H),5.99-5.85(m,1H),4.36(d,J =12.8Hz,1H),4.18(d,J =12.8Hz,1H),4.08(s,3H),2.94(s,3H),1.63(d,J =6.5Hz,3H)。LCMS APCIm/z 416[M+H]+ 。
製備7-胺-14-氟-2,10,16-三甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例52與53)
步驟1：
邊將亞硝酸鈉(1.14g,16.1mmol)之水(16mL)溶液加入冷卻(0℃)的化合物447(2.5g,166mmol)之2N鹽酸(32mL)溶液中邊保持內部溫度於0℃至5℃。在完全加入後以0℃攪拌混合物1.5小時。將此溶液逐滴加入碘化鉀(5.35 g,32.2mmol)、碘化銅(I)(1.54g,8.06mmol)與水(16mL)混合物中並保持內部溫度低於10℃。除去冰浴，攪拌反應混合物整夜。過濾混合物，讓所得固體在甲基三級丁醚中漿體化，加熱到40℃ 1小時。過濾固體，濃縮濾液，得到橙色固體的化合物448(3.86g,90%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.51(br.s.,1H),7.53-7.44(m,2H),7.43-7.32(m,1H)。
步驟2：
將1M BH3 Me2 S之四氫呋喃溶液(28.6mL,28.6mmol)加入冷卻(0℃)的化合物448(3.8g,14mmol)之四氫呋喃(30mL)溶液中。除去冰浴，加熱溶液到60℃ 3小時。冷卻反應混合物到室溫，用飽和氯化銨水溶液讓反應鈍化。用乙酸乙酯(2x)萃取反應混合物，用飽和氯化鈉水溶液清洗複合的有機物，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到50%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到白色固體的化合物449(1.82g,51%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.42(dt,J =5.9,7.9Hz,1H),7.31(d,J =7.6Hz,1H),7.14(t,J =8.1Hz,1H),5.53(t,J =5.7Hz,1H),4.45(d,J =5.0Hz,2H)。
步驟3：
取活性二氧化錳(3.77g,43.3mmol)加入化合物449(1.82g,7.22mmol)之三氯甲烷(40mL)溶液中。加熱混 合物到50℃整夜，通過玻璃濾器過濾，濃縮，得到黃色固體的化合物450(1.65g,91%)，其不需進一步提純就被使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 10.00(s,1H),7.66-7.61(m,1H),7.61-7.56(m,2H)。
步驟4：
取3M溴化甲鎂之二乙醚溶液(6.6mL,19.8mmol)加入冷卻(-78℃)的化合物450(1.65g,6.6mmol)之四氫呋喃(33mL)溶液中。攪拌反應混合物2小時，用飽和氯化銨水溶液讓反應鈍化，用乙酸乙酯(2x)萃取。以硫酸鎂乾燥有機物，過濾，濃縮，得到橙棕色膠體。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到25%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到白色固體的化合物451(330mg,19%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.45-7.34(m,2H),7.13(dt,J =1.8,7.9Hz,1H),5.49(d,J =4.3Hz,1H),4.90-4.81(m,1H),1.27(d,J =6.3Hz,3H)。
步驟5：
取三苯膦(410mg,1.56mmol)與偶氮二甲酸二異丙酯(330mg,1.56mmol)之四氫呋喃(6mL)溶液加入化合物452(302mg,1.38mmol)與化合物451(333mg,1.25mmol)之四氫呋喃(6mL)溶液中。以室溫攪拌反應混合物12小時，濃縮，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到25%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到無色固體的化合物453(379mg, 69%)。其含有10%至15%的還原偶氮二甲酸二異丙酯，但不需進一步提純就在下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.29(d,J =1.8Hz,1H),7.87(d,J =1.8Hz,1H),7.48(dt,J =5.9,8.0Hz,1H),7.30-7.23(m,2H),5.92(q,J =6.3Hz,1H),1.61(d,J =6.3Hz,3H)。
步驟6：
加熱化合物453(379mg,0.811mmol)、鐵(453mg,8.11mmol)與乙酸/乙醇(5.4mL/5.4mL)混合物到80℃。在1.5小時後反應完全。加水，用碳酸鈉固體讓該反應中和。用乙酸乙酯(2x)萃取，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到50%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到白色固體的化合物454(235mg,67%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.52(d,J =2.0Hz,1H),7.47-7.37(m,1H),7.32(dd,J =1.5,7.8Hz,1H),7.20(dt,J =1.5,8.1Hz,1H),6.68(d,J =2.0Hz,1H),6.14(s,2H),5.54(q,J =6.4Hz,1H),1.56(d,J =6.3Hz,3H)。LCMSm/z 436/438[M+H]+ 。
步驟7：
在不鏽鋼容器中用甲苯(20mL)溶解化合物454(230mg,0.526mmol)、化合物137(103mg,0.552mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.366mL,2.1mmol)與Pd(Pt Bu3 )2 (27.6mg,0.053mmol)。在4bar一氧化碳下加壓反應器，加熱到85 ℃ 14小時。反應不完全，加入Pd(Pt Bu3 )2 (27.6mg,0.053mmol)，在85℃與4bar一氧化碳下加熱反應4小時。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水、飽和氯化銨水溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗。(以硫酸鎂)乾燥有機物，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：先從0到75%的乙酸乙酯/庚烷，然後從0到10%的甲醇/二氯甲烷)提純殘留物，得到黃色固體的化合物455(198mg,57%)。
步驟8：
複合化合物455(198mg,0.406mmol)、乙酸鉀(199mg,2.03mmol)、三甲基乙酸(10.5mg,0.102mmol)、三級戊醇(6.44mL)與水(7.3μL)。用氮氣沖洗溶液。加入二乙酸鈀(5.6mg,0.025mmol)與cataCXium A(18.9mg,0.0510mmol)，以微波加熱反應混合物到150℃ 60分。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到10%的甲醇/二氯甲烷)提純殘留物，得到實施例52與53的鏡像異構物混合物(20mg,12%)，進行利用超臨界流體層析的手性離析，得到標題化合物的二種鏡像異構物。用Regis Whelk-01(R,R)管柱(4.6mm x 250mm管柱，5微米粒徑)進行利用超臨界流體層析的分析手性離析，其在25℃與140bar二氧化碳下用20%甲醇洗提。在流率3mL/分下得到Rt(尖峰1) =1.28分與Rt(尖峰2) =1.78分。
實施例52(尖峰1)：5.56mg,>99% ee,8.3%產率。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.66-7.46(m,3H),7.22(t,J =8.6Hz,1H),6.90(s,1H),6.18(s,2H),5.55(q,J =5.9Hz,1H),4.36(d,J =14.1Hz,1H),4.24-4.16(m,1H),4.04(s,3H),3.02(s,3H),1.67(d,J =6.0Hz,3H)。LCMS ESm/z 407[M+H]+ 。
實施例53(尖峰2)：5.06mg,90% ee,7.6%產率。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.62-7.55(m,2H),7.54-7.47(m,1H),7.22(t,J =8.8Hz,1H),6.90(s,1H),6.18(s,2H),5.55(q,J =6.1Hz,1H),4.36(d,J =14.1Hz,1H),4.24-4.15(m,1H),4.04(s,2H),3.02(s,2H),1.67(d,J =6.3Hz,2H)。LCMS ESm/z 407[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-16-環丙-12-氟-2,10-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例54)
步驟1：
在不鏽鋼容器中用甲苯(20mL)溶解化合物126(300mg,0.685mmol)、化合物181(146mg,0.685mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.597mL,3.42mmol)與Pd(Pt Bu3 )2 (36mg,0.069mmol)。在4bar一氧化碳下加壓反應器，加熱到85℃ 14小時。濃縮反應混合物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到75%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到米色固體的化合物456(168mg,48%)。1 H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d 6 )δ 7.63-7.50(m,2H),7.47-7.36(m,1H),7.14(dt,J =2.8,8.6Hz,1H),7.01(s,1H),6.41(br.s.,2H),6.17(d,J =5.5Hz,1H),4.74-4.48(m,2H),3.97(s,3H),2.83 (br.s.,1H),1.59(d,J =6.5Hz,3H),0.57(br.s.,4H)。
步驟2：
用氮氣沖洗化合物456(165mg)、三甲基乙酸(9.9mg,0.096mmol)、乙酸鉀(158mg,1.6mmol)、三級戊醇(8.68mL)與水(1滴)的混合物10分。加入cataCXium A(35.5mg,0.096mmol)與二乙酸鈀(10.8mg,0.048mmol)，以微波加熱管形瓶到140℃ 1小時。濃縮反應混合物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到100%的乙酸乙酯/庚烷)提純。讓含有期望產物的流份在水中漿體化，過濾，在真空烘箱內乾燥，得到米色固體的實施例54(75mg,54%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.74(s,1H),7.47(dd,J =2.5,10.1Hz,1H),7.31(dd,J =5.8,8.6Hz,1H),7.12(dt,J =2.6,8.5Hz,1H),6.71(s,2H),6.16-6.05(m,1H),4.33-4.26(m,1H),4.22-4.15(m,1H),4.02(s,3H),2.16-2.06(m,1H),1.66(d,J =6.5Hz,3H),1.11-1.00(m,1H),0.97-0.84(m,1H),0.81-0.71(m,1H),0.70-0.61(m,1H)。LCMS APCIm/z 434[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-16-環丙-12-氟-2,10-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例55)
步驟1：
取N,N-二異丙基乙胺(42.5mL,244mmol)、4-二甲胺基吡啶(1.99g,16.3mmol)與二碳酸二(三級丁)酯(53.2g,244mmol)加入化合物7(30g,81.3mmol)之二氯甲烷(325mL)溶液中。攪拌反應混合物整夜，濃縮，通過矽膠管柱 層析(洗提液：從0到25%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到黏性膠體的化合物457(39.3g,85%)。1 H NMR(400MHz,30℃,DMSO-d 6 )δ 8.16(d,J =2.0Hz,1H),8.00(dd,J =5.9,8.7Hz,1H),7.53(d,J =2.0Hz,1H),7.35-7.25(m,2H),6.38-6.26(m,1H),3.91(s,3H),1.55(d,J =6.3Hz,3H),1.38(s,18H)。LCMS APCIm/z 469[M-Boc]+ 。
步驟2：
用氮氣讓化合物457(22g,39mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(10.8g,42.5mmol)、乙酸鉀(11.4g,116mmol)與甲苯(260mL)混合物冒泡30分，加入cataCXium A(1.43g,3.86mmol)與二乙酸鈀(434mg,1.93mmol)。用油浴加熱反應混合物到100℃ 16小時。冷卻反應混合物，用乙酸乙酯稀釋。用水(2x)與飽和氯化鈉水溶液清洗有機物，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到10%的甲醇/二氯甲烷)提純，得到黃色黏性膠體的化合物458(24.9g,99%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.17(d,J =1.3Hz,1H),8.01(dd,J =6.0,8.8Hz,1H),7.92(s,1H),7.37(s,1H),7.36-7.25(m,2H),6.38(q,J =6.0Hz,1H),3.92(s,3H),1.54(d,J =6.3Hz,3H),1.37(s,18H),1.27(d,J =5.5Hz,12H)。
步驟3：
用氮氣沖洗化合物458(684mg,0.887mmol)、化合物 183(315mg,0.887mmol)、氟化銫(404mg,2.66mmol)與甲苯/水(6mL/0.2mL)混合物。加入PdCl2 (dppf)˙CH2 Cl2 (73mg,0.089mmol)，加熱回流混合物16小時。冷卻，用乙酸乙酯稀釋，用水與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到50%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到玻璃質固體的化合物459(332mg,49%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.11(d,J =2.0Hz,1H),7.98(dd,J =5.8,8.8Hz,1H),7.36(dd,J =2.8,10.3Hz,1H),7.27-7.19(m,2H),6.35(q,J =6.0Hz,1H),4.36-4.26(m,1H),4.18-4.10(m,1H),4.01(s,3H),3.90(s,3H),2.43-2.33(m,1H),1.61(d,J =6.3Hz,3H),1.43(s,18H),1.30(s,9H),0.61-0.35(m,4H)。
步驟4：
取4M氯化氫之二烷溶液(2.16mL,8.63mmol)加入冷卻(0℃)的化合物459(330mg,0.431mmol)之二氯甲烷(2.16mL)溶液中。以室溫攪拌反應混合物2小時，濃縮。用甲醇(2mL)溶解殘留物，加入氫氧化鉀(0.242g,4.31mmol)。以50℃加熱反應混合物48小時。冷卻到0℃，用濃縮鹽酸讓反應混合物中和。過濾固體，濃縮濾液，在真空烘箱內乾燥。用甲醇溶解此殘留物，過濾，濃縮，乾燥，得到化合物460(272mg,99%)，其不需進一步提純就被使用。LCMS APCIm/z 451[M+H]+ 。
步驟5：
取化合物460(200mg,0.431mmol)與N,N-二異丙基乙胺(375μL,2.16mmol)之二甲基甲醯胺(8.5mL)溶液逐滴加入冷卻(0℃)的HATU(186mg,0.474mmol)之二甲基甲醯胺(8.5mL)溶液中。在完全加入後加熱反應混合物到室溫，攪拌14小時。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯溶解殘留物。用飽和碳酸鈉水溶液(2x)與飽和氯化鈉水溶液清洗有機物，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從25%到100%的乙酸乙酯/庚烷)提純，濃縮含有期望產物的流份，讓該流份在水中漿體化。過濾固體，在真空烘箱內乾燥整夜，得到米色固體的實施例55(11mg,6%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.60(dd,J =2.6,10.2Hz,1H),7.56(d,J =1.8Hz,1H),7.39(dd,J =5.8,8.6Hz,1H),7.15(dt,J =2.5,8.4Hz,1H),6.74(d,J =1.3Hz,1H),6.17(s,2H),5.86-5.70(m,1H),4.47(d,J =14.4Hz,1H),4.06-3.98(m,4H),2.40-2.23(m,1H),1.69(d,J =6.3Hz,3H),1.19-1.08(m,1H),0.99-0.87(m,1H),0.79(td,J =7.2,14.5Hz,1H),0.75-0.64(m,1H)。LCMS APCIm/z 433[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-2,10,16-三甲-16,17-二氫-2H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例56)
步驟1：
在4bar一氧化碳下加熱化合物126(8.5g,19mmol)、化合物137(3.69g,19.8mmol)、N,N-二異丙基乙胺(13.5mL,77.6mmol)與Pd(Pt Bu3 )2 (1.01g,1.94mmol)與甲苯(320mL)混合物到85℃ 4小時。冷卻反應混合物，濃縮，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到60%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到白色固體的化合物461(8.25g,88%)。LCMS APCIm/z 488/490[M+H]+ 。
步驟2：
在500mL不鏽鋼容器中複合化合物461(10.23g,20.95mmol)、乙酸鉀(10.3g,105mmol)、cataCXium A(968mg,2.62mmol)、二乙酸鈀(294mg,1.31mmol)與三級戊醇(300mL)。密封不鏽鋼容器，加熱到120℃ 16小時。冷卻反應混合物，打開不鏽鋼容器。用乙酸乙酯稀釋混合物，用水清洗，(以硫酸鈉)乾燥，讓溶劑蒸發。通過矽膠管柱層析(洗提液：從1%到6%的甲醇/乙酸乙酯)提純殘留物，得到黃色固體的實施例56(415mg,6%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.60(s,1H),7.55(s,1H),7.18-7.30(m,2H),6.97(td,J =8.27,2.65Hz,1H),6.07(dd,J =6.57,1.77Hz,1H),4.95(s,2H),4.60(d,J =13.39Hz,1H),4.20(d,J=13.14Hz,1H),3.91(s,3H),3.04(s,3H),1.38(d,J =12.38Hz,3H)。LCMS APCIm/z 383[M+H]+ 。
製備(5R)-8-胺-3-氟-5,14,19-三甲-18,19-二氫-7,11-(亞甲橋)嘧啶並[2',1'：2,3]咪唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-20(5H)-酮(實施例57)
步驟1：
複合化合物462(489mg,0.56mmol)、化合物189(197mg,0.56mmol)、氟化銫(253mg,1.66mmol)與甲苯/水(3.7mL/370μL)，用氮氣沖洗混合物。加入PdCl2 (dppf)˙CH2 Cl2 (45.7mg,0.056mmol)，讓反應混合物回流14小時。冷卻反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，用水(2x)與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到100%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到黏性膠體的化合物463(280mg,66%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.46(s,1H),8.20(s,2H),7.97(dd,J =6.2,8.7Hz,1H),7.44-7.33(m,2H),7.28-7.21(m,1H),6.41-6.30(m,1H),4.45-4.25(m,2H),3.82(s,3H),2.74(s, 3H),2.28(s,3H),1.61(d,J =6.3Hz,3H),1.47(s,18H),1.30(br.s.,9H)。
步驟2：
取二氯甲烷(2mL)溶解化合物463(280mg,0.37mmol)，加入4M氯化氫之二烷溶液(2mL,7.32mmol)。以室溫攪拌反應混合物38小時。濃縮反應混合物，用甲醇(2mL)溶解殘留物，加入氫氧化鉀(0.205g,3.66mmol)。加熱反應混合物到60℃ 6小時，冷卻，用濃縮鹽酸中和。過濾固體，濃縮濾液，在真空烘箱內乾燥整夜，得到橙棕色固體的化合物307，其不需進一步提純就被使用。
步驟3：
取化合物464(165mg,0.366mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.319mL,1.83mmol)之二甲基甲醯胺(7.3mL)溶液加入冷卻(0℃)的HATU(158mg,0.403mmol)之二甲基甲醯胺(7.3mL)溶液中。加熱反應混合物到室溫，攪拌14小時。用乙酸乙酯稀釋混合物，用飽和氯化銨水溶液(3x)、飽和碳酸鈉水溶液(3x)與飽和氯化鈉水溶液清洗，(以硫酸鎂)乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：先從25%到100%的乙酸乙酯/庚烷，然後從0到10%的甲醇/二氯甲烷)提純殘留物，得到黃色固體的實施例57(83mg,52%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.79(dd,J =1.2, 2.1Hz,1H),8.45(d,J =2.2Hz,1H),7.82(d,J =1.7Hz,1H),7.66(dd,J =2.6,10.3Hz,1H),7.47(dd,J =5.8,8.5Hz,1H),7.17(dt,J =2.7,8.4Hz,1H),6.88(d,J =1.6Hz,1H),6.22(s,2H),5.73-5.63(m,1H),4.50(d,J =13.9Hz,1H),4.31(d,J =13.8Hz,1H),3.06(s,3H),2.31(s,3H),1.69(d,J =6.2Hz,3H)。LCMS APCIm/z 433[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-11-氯-12-氟-1-(2-羥乙)-3,10,16-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮/(10S)-7-胺-11-氯-12-氟-1-(2-羥乙)-3,10,16-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例58與59)
步驟1：
取二乙酸鈀(642mg,2.86mmol)加入已除氣的化合物465(4.99g,28.61mmol)與N-碘丁二醯亞胺(7.08g,31.5mmol)之二甲基甲醯胺(143mL)溶液中。以100℃攪拌所 得溶液24小時。過濾反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，用水(3x)與飽和氯化鈉水溶液(2x)清洗複合的有機物，(以硫酸鈉)乾燥。過濾溶液，濃縮，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到100%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到白色固體的化合物466(7.9g,91%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.74(dd,J=4.58,8.74Hz,1H),7.00(t,J=8.56Hz,1H)。
步驟2：
在0℃與氮氣下取10M BH3 ˙SMe2 之四氫呋喃溶液(5.32mL,53.2mmol)逐滴加入化合物466(7.26g,24.16mmol)之無水四氫呋喃(100mL)溶液中。在完全加入後以0℃攪拌混合物30分，回流整夜。用飽和氯化銨水溶液讓混合物鈍化，用水稀釋反應混合物，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液清洗複合的有機層，(以硫酸鈉)乾燥，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到30%的乙酸乙酯/庚烷)提純反應混合物，得到白色固體的化合物467(6.7g,97%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.76(dd,J =5.07,8.74Hz,1H),6.90(t,J =8.50Hz,1H),5.00(d,J =6.97Hz,2H),2.11(t,J =7.03Hz,1H)。
步驟3：
取活性二氧化錳(135g,140mmol)加入化合物467(6.67g,23.35mmol)之三氯甲烷(60mL)溶液中，(以 70℃)回流反應混合物18小時。反應不完全，加入二氧化錳(9g)與三氯甲烷(5mL)。讓反應混合物回流12小時。冷卻反應混合物，過濾，用二氯甲烷清洗固體。(以硫酸鈉)乾燥有機物，過濾，濃縮，得到黃色固體。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到20%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到黃色固體的化合物468(4.73g,71%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 10.13(s,1H),7.91(dd,J =4.77,8.68Hz,1H),7.07(t,J =8.44Hz,1H)。
步驟4：
在0℃與氮氣下取3M溴化甲鎂之二乙醚溶液(6.08mL,18.3mmol)加入化合物468(4.72g,16.59mmol)之無水四氫呋喃(70mL)溶液中。以0℃攪拌反應混合物10分，加熱到室溫。用飽和氯化銨水溶液讓反應鈍化，用乙酸乙酯萃取。用飽和氯化鈉水溶液清洗複合的有機物，(以硫酸鈉)乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到30%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到白色固體的化合物469(4.8g,96%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.76(dd,J =5.26,8.68Hz,1H),6.81(t,J =8.50Hz,1H),5.39(dd,J =6.97,8.93Hz,1H),2.85(s,1H),1.62(d,J =6.85Hz,3H)。
步驟5：
取氫化鈉(697mg,17.4mmol,60%分散)加入醇 469(4.76g,15.85mmol)之四氫呋喃(16mL)溶液中。攪拌反應混合物30分，加入吡29固體(3.81g,15.1mmol)。以55℃攪拌反應混合物4小時。冷卻反應混合物，用水稀釋，用乙酸乙酯萃取。(以硫酸鈉)乾燥有機萃取物，過濾，濃縮。取殘留物來和二乙醚研磨，得到白色固體的化合物470(2.8g,37%)。複合母液，濃縮，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到20%的乙酸乙酯/庚烷)提純，取該含有流份的產物來和二乙醚研磨，得到白色固體的第二批化合物470(2.7g,36%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.71-7.86(m,1H),7.61(s,1H),6.82(t,J =8.72Hz,1H),6.47-6.60(m,J =6.10Hz,1H),4.91(br.s.,2H),1.80(d,J =6.82Hz,3H)。
步驟6：
在不鏽鋼容器中複合化合物470(2.97g,6.29mmol)、吡唑195(1.87g,6.61mmol)、N,N-二異丙基乙胺(4.39mL,25.2mmol)與Pd(Pt Bu3 )2 (161mg,0.315mmol)與甲苯(63mL)。在4bar一氧化碳下加熱反應混合物到85℃ 16小時。冷卻該容器，過濾反應混合物。濃縮濾液，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到100%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到黏性膠體的化合物471(2.2g,53%)。LCMS APCIm/z 655/660[M+H]+ 。
步驟7：
取NBS(137mg,0.762mmol)加入冰冷卻的化合物471(500mg,0.762mmol)之二甲基甲醯胺(15mL)溶液中。在10分後用乙酸乙酯與飽和碳酸氫鈉水溶液稀釋反應混合物。離析出有機物，用水清洗，(以硫酸鈉)乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到100%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到淺黃色固體的化合物472(498mg,89%)。LCMS APCIm/z 737/740[M+H]+ 。
步驟8：
取無水碳酸鉀(376mg,2.72mmol)加入化合物472(400mg,0.544mmol)與聯硼酸頻哪醇酯(414mg,1.63mmol)之四氫呋喃(5.5mL)溶液中。用氮氣沖洗混合物，依序加入cataCXium A(50.3mg,0.136mmol)與二乙酸鈀(15.3mg,0.068mmol)。再次沖洗反應混合物，以80℃攪拌7小時。反應完成50%，加入二乙酸鈀(15.3mg,0.068mmol)，用氮氣沖洗反應混合物。以80℃加熱反應混合物5小時。在冷卻後過濾反應混合物，濃縮，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到100%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到黃色膠體的化合物473(120mg,38%,80%純度)。此物質被直接用於下一步驟。LCMS APCIm/z 575/578[M+H]+ 。
步驟9：
取1M TBAF之四氫呋喃溶液(0.209mL,0.209mmol) 加入化合物473(120mg,0.209mmol)之四氫呋喃(5mL)溶液中。攪拌反應混合物2小時，濃縮。用二氯甲烷稀釋殘留物，用水清洗，(以硫酸鈉)乾燥，濃縮，得到80%純物質的混合物(155mg)，通過利用超臨界流體層析的手性離析，得到標題化合物的二種鏡像異構物。用Regis Whelk-01(R,R)管柱(4.6mm x 100mm管柱，5微米粒徑)進行利用超臨界流體層析的分析手性離析，其在25℃與140bar二氧化碳下用40%甲醇洗提。在流率3mL/分下得到Rt(尖峰1) =2.62分與Rt(尖峰2) =3.61分。
實施例58(尖峰1)：13.7mg,>99% ee(-),13%產率。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.58(s,1H),7.35-7.48(m,2H),6.20(s,2H),6.08-6.16(m,J =7.00Hz,1H),4.78-4.89(m,1H),4.60(d,J =14.43Hz,1H),4.14-4.40(m,3H),3.74-3.81(m,1H),3.65-3.73(m,1H),2.85(s,3H),2.30(s,3H),1.81(d,J =6.97Hz,3H)。LCMS APCIm/z 461/464[M+H]+ 。
實施例59(尖峰2)：13.9mg,97% ee(+),13%產率。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.57(s,1H),7.35-7.49(m,2H),6.20(s,2H),6.12(q,J =6.72Hz,1H),4.78-4.91(m,1H),4.60(d,J=14.43Hz,1H),4.15-4.38(m,3H),3.73-3.82(m,1H),3.71(dd,J =4.03,7.46Hz,1H),2.84(s,3H),2.30(s,3H),1.81(d,J =6.85Hz,3H)。LCMS APCIm/z 461/464[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-2,10,16-三甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,6,11]苯並氧三氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例60)
步驟1：
在0℃取氫化鈉(384mg,9.6mmol,60%分散)加入化合物2(2.55g,9.6mmol)之四氫呋喃(50mL)溶液中。以0℃攪拌30分，加熱到室溫，加入嗒474(2g,9.6 mmol)。以75℃攪拌深棕色混合物18小時。濃縮反應混合物，取殘留物置於二氯甲烷中。過濾有機物，濃縮，通過二個矽膠管柱層析(洗提液：先從10%到100%的乙酸乙酯/庚烷，然後從10%到75%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到白色固體的化合物475(451mg,11%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.92(dd,1H)7.44(dd,J =10.11,3.03Hz,1H)7.02(td,J =8.46,3.03Hz,1H)6.62(s,2H)6.52(s,1H)5.40-5.72(m,1H)1.57(d,J =6.32Hz,3H)。
步驟2：
在不鏽鋼容器中將Pd(Pt Bu3 )2 (47mg,0.09mmol)加入化合物475(756mg,1.92mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.27mL,7.3mmol)之甲苯(18mL)與甲醇(4mL)溶液中。在4bar一氧化碳下加熱反應混合物到85℃ 16小時。濃縮殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從10%到75%的乙酸乙酯/庚烷)提純。取含有流份的產物來和甲基三級丁醚研磨，過濾。用溫甲基三級丁醚清洗固體。讓濾液蒸發，得到棕色固體的化合物476(314mg,50%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.97(dd,1H)7.59(dd,J =10.36,2.78Hz,1H)7.30(td,J =8.46,2.78Hz,1H)6.69(s,1H)6.63(s,2H)6.35(q,J =5.98Hz,1H)3.90(s,3H)1.62(d,J =6.32Hz,3H)。
步驟3：
取化合物128(204mg,0.626mmol)與氟化銫(400mg,2.6mmol)加入化合物476(9mL,1.3mmol)之甲醇溶液中。將混合物除氣，加入Pd-132(22mg,0.031mmol)。以微波以120℃加熱混合物30分。LCMS指出硼酸耗盡，但反應不完全。加入額外量的硼酸溶液(2mL,0.288mmol)、氟化銫(400mg,2.6mmol)與Pd-132(22mg,0.031mmol)，以微波加熱反應混合物到120℃ 30分。反應混合物用乙酸乙酯和飽和氯化鈉水溶液萃取使之分離，用乙酸乙酯萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液清洗複合的有機物，(以硫酸鎂)乾燥，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：先從10%到100%的EA/庚烷，然後5%的甲醇/乙酸乙酯)提純殘留物，取其來和甲基三級丁醚研磨，得到類泡沫體固體的化合物477(128mg,38%)。1 H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d 6 )δ 7.97(dd,J =8.69,5.92Hz,1H)7.53(dd,J =10.32,2.77Hz,1H)7.23(td,1H)6.75(s,1H)6.39-6.54(m,1H)6.30(s,2H)4.48-4.62(m,1H)4.36(d,J =15.86Hz,1H)3.98(s,3H)3.90(s,3H)2.73(s,3H)1.69(d,J =6.29Hz,3H)1.26(s,9H)。
步驟4：
取4M氯化氫之二烷溶液(1.5mL,6mmol)加入化合物477(155mg,0.287mmol)之二氯甲烷(1.5mL)溶液中。攪拌反應混合物1小時，濃縮。讓殘留物和甲基三級丁醚共沸，濃縮，在真空烘箱內以50℃乾燥1小時。用甲醇(3 mL)溶解殘留物，加入氫氧化鉀(136mg,2.41mmol)。加熱反應混合物到50℃ 8小時。冷卻懸浮液，用6N鹽酸中和。過濾移出固體，濃縮濾液。讓殘留物和甲苯共沸，濃縮，在真空烘箱內以50℃乾燥，得到棕色固體的化合物478(122mg,LCMS顯示純度70%至80%)，其被直接用於下一步驟。
步驟5：
在0℃費時50分將化合物478(122mg,0.287mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.3mL,1mmol)之二甲基甲醯胺/四氫呋喃(7mL/1.4mL)溶液逐滴加入HATU(158mg,0.402mmol)之二甲基甲醯胺(7mL)溶液中。然後以0℃攪拌所得混合物10分。將混合物倒入飽和碳酸氫鈉水溶液(400mL)中，過濾。用乙酸乙酯(3x)萃取濾液，用水(2x)與飽和氯化鈉水溶液清洗有機物。(以硫酸鎂)乾燥複合的有機物，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到10%的甲醇/二氯甲烷：乙酸乙酯=1：1)提純殘留物，得到白色固體的實施例60(10mg,9%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.46-7.68(m,2H)7.15-7.31(m,1H)6.71(s,1H)6.49(br.s.,2H)5.61-5.88(m,1H)4.50(d,J =14.43Hz,1H)4.29(d,J =14.55Hz,1H)4.07(s,3H)3.00(s,3H)1.71(d,J =5.75Hz,3H)。LCMS APCI m/z 408[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-2,10,16-三甲-15-酮-2,9,10,15,16,17-六氫-8,4-(亞甲橋)吡唑並[3,4-d][2,8]苯並二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈/7-胺-12-氟-2,10,16-三甲-15-酮-2,9,10,15,16,17-六氫-8,4-(亞甲橋)吡唑並[3,4-d][2,8]苯並二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-甲醯胺(實施例61與62)
步驟1：
取三乙胺(13mL,9.44g,93.3mmol)、異丙烯三氟硼酸鉀(18.0g,121.6mmol)與PdCl2 (dppf)˙CH2 Cl2 (1.38g,1.70mmol)加入化合物479(21.8g,93.6mmol)之正丙醇 (640mL)溶液中，加熱回流混合物17小時。TLC分析(10%2-丁酮/庚烷)顯示起始原料殘留，加入PdCl2 (dppf)˙CH2 Cl2 (0.69g,0.84mmol)，加熱持續4小時。冷卻到室溫，以真空濃縮混合物到~100mL，用乙酸乙酯(400mL)稀釋，用1M鹽酸(250mL)與飽和氯化鈉水溶液(250mL)清洗。用乙酸乙酯(100mL)萃取複合的洗液，用飽和氯化鈉水溶液(75mL)清洗。(以硫酸鎂)乾燥複合的有機層，以真空濃縮，得到深棕色油體。通過1500mL矽膠管柱層析(洗提液：4%乙酸乙酯/庚烷)提純，得到有4-氟苯甲酸甲酯(<10%)沾污的無色液體的期望產物(8.63g,47%)，期望產物與起始原料的混合物(5.05g)也有4-氟苯甲酸甲酯沾污。通過500mL矽膠管柱層析(洗提液：4%乙酸乙酯/庚烷)提純，得到有4-氟苯甲酸甲酯(<10%)沾污的期望產物(1.60g,9%)。通過Kugelrohr蒸餾提純產物，丟棄最初餾出物(70℃,4mmHg)，提高溫度到95℃，收集到含有4-氟苯甲酸甲酯(<5%)的化合物480(95%回收產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.84(dd,J =8.7,5.9Hz,1H)6.99(ddd,J =8.6,8.0,2.6Hz,1H)6.93(dd,J =9.4,2.6Hz,1H)5.12(p,J =1.6Hz,1H)4.85(dq,J =1.8,0.9Hz,1H)3.85(s,3H)2.07(t,J =1.2Hz,3H)。LCMSm/z 195[M+H]+ 。
步驟2：
在室溫與氮氣攪拌[Ir(1,5-cod)Cl]2 (751mg,1.11mmol)、DPPB(944mg,2.21mmol)與四氫呋喃(100mL)5 分，得到透明黃色溶液。加入化合物480(8.6g,44.28mmol)/四氫呋喃(10mL)，攪拌溶液10分。逐滴加入頻哪醇硼烷(7.95mL,53.1mmol)/四氫呋喃(20mL)，攪拌混濁黃色溶液48小時。濃縮反應混合物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到100%的二氯甲烷/庚烷)提純，得到無色油體的化合物481(7.2g,51%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.76(dd,J =8.68,6.11Hz,1H)7.10(dd,J =10.70,2.63Hz,1H)6.87(dt,J =1.00Hz,1H)3.84-3.99(m,4H)1.29(d,J =1.00Hz,3H),1.13(d,J =1.00Hz,14H)。LCMS APCIm/z 323[M+H]+ 。
步驟3：
先加入二乙酸鈀(248mg,1.11mmol)與cataCXium A(793mg,2.21mmol)然後加入氟化銫(6.72g,44.20mmol)到化合物481(5.7g,17.69mmol)、2-胺-3-溴吡啶(6.12g,35.40mmol)、甲苯(300mL)與水(60mL)混合物中。以120℃攪拌二相性反應混合物48小時。LCMS指出只有20%轉變為期望產物。冷卻反應混合物，萃取有機層。用二氯甲烷萃取水層，(以硫酸鈉)乾燥複合的有機物，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到75%的二氯甲烷/庚烷)提純殘留物，得到棕色油體的化合物482(401mg,8%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.98(dd,J =5.01,1.71Hz,1H)7.91(dd,J =8.80,6.11Hz,1H)7.15-7.23(m,2H)6.97(ddd,J =8.68,7.70,2.57Hz,1H)6.58(dd,J =7.21,5.01Hz,1H)5.21(brs.,2H)4.04-4.17(m,1H)3.90(s,3H)3.01(dd,J =13.88,4.34Hz,1H)2.33(dd,J =13.88,11.07Hz,1H)1.16(d,J =6.85Hz,3H)。LCMS APCIm/z 323[M+H]+ 。LCMS APCIm/z 289[M+H]+ 。
步驟4：
在室溫與氮氣下攪拌化合物482(720mg,2.50mmol)與二甲基甲醯胺(20mL)。加入NBS(494mg,2.75mmol)，攪拌反應混合物14小時。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取使之分離。(以硫酸鈉)乾燥有機物，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到75%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到棕色油體的化合物483(558mg,61%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.01(d,J =2.32Hz,1H)7.93(dd,J =8.80,6.11Hz,1H)7.33(d,J =2.32Hz,1H)7.17(dd,J =10.39,2.57Hz,1H)6.98(ddd,J =8.68,7.70,2.57Hz,1H)5.34(brs.,2H)4.08(m,J =1.50Hz,1H)3.91(s,3H)3.00(dd,J =13.94,4.16Hz,1H)2.27(dd,J =13.82,11.37Hz,1H)1.17(d,J =6.85Hz,3H)。LCMS APCIm/z 366/368[M+H]+ 。
步驟5：
複合化合物483(478mg,1.30mmol)、化合物47(857mg,2.60mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(1g,3.91mmol)、氟化銫(989mg,6.51mmol)、Pd(Pt Bu3 )2 (33.9mg,0.065mmol) 與四氫呋喃/水(70mL/7mL)，用氮氣讓混合物除氣。以100℃加熱反應混合物14小時。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯溶解殘留物。用水清洗有機物，(以硫酸鈉)乾燥，濃縮，得到黃色油體。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到100%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到金黃色油體的化合物484(495mg,71%)。LCMS APCIm/z 537[M+H]+ 。
步驟6：
以40℃攪拌化合物484(495mg,0.922mmol)、氫氧化鈉(192mg,4.80mmol)、水(4.0mL)與甲醇(20mL)混合物10小時。濃縮反應混合物，用1M乙酸酸化到pH 5。用乙酸乙酯萃取反應混合物，(以硫酸鈉)乾燥，濃縮，得到棕色固體的化合物485(430mg,90%-注意到氰基水解產生的約10%至15%的醯胺)。LCMS APCIm/z 523[M+H]+ 。
步驟7：
以室溫攪拌化合物485(430mg,0.823mmol)、4M氯化氫之二烷溶液(2.06mL)與二氯甲烷(10mL)2小時。濃縮棕色溶液，讓溶液和甲苯共沸，得到棕色固體的化合物486，其被直接用於下一步驟。LCMS APCIm/z 423[M+H]+ 。
步驟8：
在0℃用注射泵費時1小時將化合物486鹽酸鹽(假定0.823mmol)與N,N-二異丙基乙胺(2.30mL,13.20mmol)之二甲基甲醯胺(10mL)溶液逐滴加入HATU(438mg,1.15mmol)之二甲基甲醯胺(15mL)溶液中。然後加熱透明黃色溶液到室溫，攪拌14小時。濃縮反應混合物，加水。用乙酸乙酯(3x)萃取混合物，用1M碳酸鈉水溶液(5x)、10%氨水、水與飽和氯化鈉水溶液清洗複合的有機物，(以硫酸鈉)乾燥，蒸發，得到棕色泡沫體。通過逆相HPLC提純，得到米色固體的實施例61(81mg,24%)以及醯胺水解產生的米色固體的實施例62(15 mg,4%)。
實施例61(81mg,24%)1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.95(brs,1H)7.39(dt,J =1.00Hz,1H)7.28(dd,J =1.00Hz,1H)7.12(s,1H)7.02(dt,J =1.00Hz,1H)6.11(b s,2H)4.42(d,J =14.31Hz,1H)4.24(d,J =1.00Hz,1H)4.0(s,3H)3.61(bs,1H)2.97(s,3H)2.89-2.96(m,1H)2.64(bd,J =1.00Hz,1H)1.35(d,J =6.48Hz,3H)。LCMS APCIm/z 405[M+H]+ 。
實施例62(15mg,4%)1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.56-7.90(m,3H)7.24-7.40(m,2H)7.08(s,1H)6.94-7.04(m,1H)5.81(bs,2H)4.29(d,J =13.82Hz,1H)4.11(d,J =13.82Hz,1H)3.89(s,3H)3.61(bs,1H)2.87-3.07(m,4H)2.56-2.75(m,2H)1.35(d,J =6.36Hz,3H)。LCMS APCIm/z 423[M+H]+ 。
利用超臨界流體層析來手性離析實施例61(68mg)， 得到標題化合物的二種鏡像異構物。用Regis Whelk-01(R,R)管柱(4.6mm x 100mm管柱，5微米粒徑)進行利用超臨界流體層析的分析手性離析，其在140bar二氧化碳下用30%甲醇洗提。在流率3mL/分下得到Rt(尖峰1) =3.46分與Rt(尖峰2) =4.76分。
實施例63(尖峰1)：25.0mg,>99% ee(-)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.95(brs,1H)7.39(dt,J =1.00Hz,1H)7.28(dd,J =1.00Hz,1H)7.12(s,1H)7.02(dt,J =1.00Hz,1H)6.11(b s,2H)4.42(d,J =14.31Hz,1H)4.24(d,J =1.00Hz,1H)4.0(s,3H)3.61(bs,1H)2.97(s,3H)2.89-2.96(m,1H)2.64(bd,J =1.00Hz,1H)1.35(d,J =6.48Hz,3H)。LCMS APCIm/z 405[M+H]+ 。
實施例64(尖峰2)：24.8mg,98% ee(+)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.95(brs,1H)7.39(dt,J =1.00Hz,1H)7.28(dd,J =1.00Hz,1H)7.12(s,1H)7.02(dt,J =1.00Hz,1H)6.11(b s,2H)4.42(d,J =14.31Hz,1H)4.24(d,J =1.00Hz,1H)4.0(s,3H)3.61(bs,1H)2.97(s,3H)2.89-2.96(m,1H)2.64(bd,J =1.00Hz,1H)1.35(d,J =6.48Hz,3H)。LCMS APCIm/z 405[M+H]+ 。
製備7-胺-3-甲氧-1,10,16-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-g]吡啶並[2,3-1][1,4,10]氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例65與66)
步驟1：
在氮氣下攪拌化合物487(965mg,5.84mmol)與化合物196(580mg,5.84mmol)之二甲基甲醯胺(40mL)懸浮液。加入N,N-二異丙基乙胺(3.05mL,17.5mmol)，懸浮液變為濃稠凝膠體。加入HATU(2890mg,7.60mmol)，攪拌反應混合物14小時。期間固體慢慢溶解，得到透明棕色溶液。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯溶解殘留物。用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機萃取物，(以硫酸鈉)乾燥，過 濾出有機物，濃縮，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到4%的甲醇/二氯甲烷)提純殘留物，得到米色固體的化合物488(1400mg,63%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.70(dd,J =4.93,1.39Hz,1H)8.11(dd,J =8.08,1.52Hz,1H)7.43(dd,J =7.83,4.80Hz,1H)4.87(m,2H)4.80-3.95(s,3H)3.90(s,3H)2.72(s,3H)2.59(s,3H)。LCMS APCIm/z 381/383[M+H]+ 。
步驟2：
在室溫與氮氣下攪拌化合物488(1324mg,3.473mmol)之甲醇(60mL)懸浮液。加入硼氫化鈉(144mg,3.82mmol)造成劇烈氣體散出並得到透明無色溶液。攪拌反應混合物2小時，濃縮，用二氯甲烷溶解殘留物。用水清洗有機物，(以硫酸鈉)乾燥，濃縮，得到白色固體的化合物489(1300mg,98%)。LCMS APCIm/z 382/385[M+H]+ 。
步驟3：
在室溫與氮氣下先加入三苯膦(489mg,1.87mmol)然後逐滴加入偶氮二甲酸二異丙酯(0.37mL,1.87mmol)之四氫呋喃(4mL)溶液到化合物489(650mg,1.70mmol)與化合物123(570mg,1.70mmol)/四氫呋喃(40mL)中，得到黃色溶液。攪拌反應混合物14小時，濃縮，通過矽膠管柱層析(洗提液：50%二氯甲烷/乙酸乙酯)提純，得到白色固體的化合物490(1800mg,151%)。NMR(CDCl3 )指出固體 大概是期望產物與PPh3=O的1：2混合物。因此1800mg混合物相當於1008mg產物。產率85%。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.55(dd,J =4.71,1.53Hz,1H)8.18(d,J =1.83Hz,1H)7.86(dd,J =7.95,1.47Hz,1H)7.37(dd,J =8.07,4.77Hz,1H)7.34(d,J =1.71Hz,1H)5.63(q,J =6.40Hz,1H)4.80-5.02(m,2H)3.97(s,3H)3.87(s,3H)2.86(s,3H)1.74(d,J =6.36Hz,3H)1.57(s,9H)。LCMS APCIm/z 700/703[M+H]+ 。
步驟4：
取4M氯化氫之二烷溶液(3.6mL)加入化合物490(1800mg，理論1.40mmol)之甲醇(30mL)溶液中得到溶液，以室溫攪拌15小時。濃縮反應混合物，得到黏性米色固體。讓固體在二氯甲烷中漿體化，用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗形成游離鹼。(以硫酸鈉)乾燥有機物，濃縮，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到100%的乙酸乙酯/二氯甲烷)提純，得到米色泡沫體的化合物491(500mg,58%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.53(dd,J =4.77,1.59Hz,1H)7.86(dd,J =8.07,1.47Hz,1H)7.81(d,J =1.71Hz,1H)7.37(dd,J =7.95,4.77Hz,1H)7.05(d,J =1.59Hz,1H)5.56(q,J =6.40Hz,1H)4.80-5.00(m,2H)4.76(bs,1H)3.97(s,3H)3.84-3.90(m,3H)2.84(s,3H)1.71(d,J =6.36Hz,3H)。LCMS APCIm/z 601/602[M+H]+ 。
步驟5：
以100℃加熱化合物491(500mg,0.832mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(1070mg,4.16mmol)、cataCXium A(60mg,0.166mmol)、氟化銫(638mg,4.16mmol)、二乙酸鈀(19mg,0.830mmol)、水(20mL)與甲醇(200mL)混合物整夜。濃縮反應混合物，用水和乙酸乙酯萃取使之分離。(以硫酸鈉)乾燥有機物，濃縮，得到黃色油體，通過逆相製備級HPLC提純油體，得到白色粉體的實施例65與實施例66(43mg,13%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.48(dd,J =4.67,1.39Hz,1H)8.15(dd,J =8.08,1.26Hz,1H)7.43-7.54(m,2H)6.75(d,J =1.26Hz,1H)5.73(s,2H)5.56(d,J =6.32Hz,1H)4.59(d,J =15.66Hz,1H)4.01(d,J =15.41Hz,1H)3.83(d,J =7.58Hz,5H)3.0(s,3H)1.69(d,J =6.32Hz,3H)。LCMS APCIm/z 395[M+H]+ 。
利用超臨界流體層析來手性離析樣本(43mg)，得到標題化合物的二種鏡像異構物。用Regis Whelk-01(R,R)管柱(4.6mm x 100mm管柱，5微米粒徑)進行利用超臨界流體層析的分析手性離析，其在140bar二氧化碳下用30%甲醇洗提。在流率3mL/分下得到Rt(尖峰1) =5.77分與Rt(尖峰2) =7.01分。
實施例65(尖峰1)：12mg,99% ee(-)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.48(dd,J =4.67,1.39Hz,1H)8.15(dd,J =8.08,1.26Hz,1H)7.43-7.54(m,2H)6.75(d,J =1.26Hz,1H)5.73(s,2H)5.56(d,J =6.32Hz,1H)4.59(d,J =15.66Hz,1H)4.01(d,J =15.41Hz,1H)3.83(d,J =7.58Hz,5H)3.0(s,3H)1.69(d,J =6.32Hz,3H)。LCMS APCIm/z 395[M+H]+ 。
實施例66(尖峰2)：15mg,97% ee(+)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.48(dd,J =4.67,1.39Hz,1H)8.15(dd,J =8.08,1.26Hz,1H)7.43-7.54(m,2H)6.75(d,J =1.26Hz,1H)5.73(s,2H)5.56(d,J =6.32Hz,1H)4.59(d,J =15.66Hz,1H)4.01(d,J =15.41Hz,1H)3.83(d,J =7.58Hz,5H)3.0(s,3H)1.69(d,J =6.32Hz,3H)。LCMS APCIm/z 395[M+H]+ 。
製備7-胺-3-三級丁-1,10,16-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-g]吡啶並[2,3-1][1,4,10]氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例67、68與69)
步驟1：
在氮氣下攪拌化合物492(2000mg,12.03mmol)、甲醇(50mL)與33%甲胺之乙醇溶液(1.80mL,5.09mmol)。加入無水硫酸鎂(3000mg)，攪拌反應混合物1.5小時。以冰浴冷卻反應燒瓶，加入硼氫化鈉(546mg,14.40 mmol)。攪拌反應混合物14小時，濃縮，用水和二氯甲烷萃取使之分離。分離出有機物，用二氯甲烷(2x)萃取水層。(以硫酸鈉)乾燥複合的有機物，濃縮，得到無色油體的化合物493(2100mg,96%)。LCMS APCIm/z 182[M+H]+ 。
步驟2：
依序將4-二甲胺基吡啶(283mg,2.32mmol)與二碳酸二(三級丁)酯(4040mg,18.50mmol)加入化合物493(2100mg,11.58mmol)之二氯甲烷(60mL)溶液中，得到黃色溶液。以室溫攪拌反應混合物2小時，以減壓除去溶劑，得到黃色油體。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到100%的乙酸乙酯/庚烷)提純反應混合物，得到無色油體的化合物494(3000mg,92%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 5.97(s,1H)4.40(s,2H)3.77(s,3H)2.77(s,3H)1.46(s,9H),1.27(s,9H)。LCMS APCIm/z 282[M+H]+ 。
步驟3：
取4M氯化氫之二烷溶液(34mL,135mmol)加入化合物494(3800mg,13.50mmol)之二氯甲烷(50mL)溶液中，攪拌反應混合物2小時。反應混合物變為混濁，加入甲醇，得到透明黃色溶液，攪拌2小時。濃縮反應混合物，得到米色固體，讓固體在庚烷中漿體化，過濾，乾燥，得到固體的化合物495(3318mg,97%)。1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 9.32-9.49(m,1H)6.29-6.39(m,1H)4.15(t,2H)3.79-3.83(m,3H)2.54(t,3H)1.17-1.23(m,9H)。LCMS APCIm/z 182[M+H]+ 。
步驟4：
在氮氣下將N,N-二異丙基乙胺(3.05mL,17.5mmol)加入化合物495(965mg,5.84mmol)與化合物487(1490mg,5.84mmol)之二甲基甲醯胺(40mL)懸浮液中，得到透明棕色溶液。加入HATU(2890mg,7.60mmol)，攪拌反應混合物16小時。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯溶解殘留物。用飽和碳酸氫鈉水溶液清洗有機物，(以硫酸鈉)乾燥，濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到4%的甲醇/二氯甲烷)提純殘留物，得到棕色固體的化合物496(1100mg,57%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.71(dd,J =4.83,1.53Hz,1H)8.11(dd,J =7.95,1.59Hz,1H)7.44(dd,J =7.89,4.83Hz,1H)6.17(s,1H)4.81(s,2H)3.93(s,3H)2.75(s,3H)2.61(s,3H)1.32(s,9H)。LCMS APCIm/z 329[M+H]+ 。
步驟5：
在氮氣下取硼氫化鈉(152mg,4.02mmol)分批加入攪拌的化合物496(1100mg,3.349mmol)之甲醇(20mL)溶液中。觀察到劇烈氣體散出，反應混合物快速變為黃色溶液。攪拌反應混合物1小時，濃縮，用二氯甲烷溶解殘留 物。用水清洗有機溶液，(以硫酸鈉)乾燥，濃縮，得到化合物497(1100mg,99%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.52(dd,J =4.71,1.65Hz,1H)7.90(dd,J =7.83,1.47Hz,1H)7.37(m,J =7.90,4.70Hz,1H)4.88-4.99(m,1H)4.82(q,J =1.00Hz,2H)3.92(s,3H)2.86(s,3H)1.55(d,J =6.60Hz,3H)1.30(s,9H)。LCMS APCIm/z 331[M+H]+ 。
步驟6：
在室溫與氮氣下先加入三苯膦(960mg,3.66mmol)然後逐滴加入偶氮二甲酸二異丙酯(0.72mL,3.66mmol)之四氫呋喃(5mL)溶液到化合物497(1100mg,3.329mmol)與化合物123(1120mg,3.33mmol)之四氫呋喃(40mL)溶液中，得到黃色溶液。以室溫攪拌反應混合物20小時，濃縮，通過矽膠管柱層析(洗提液：二氯甲烷/乙酸乙酯=50：50)提純，得到黃色固體的化合物498(900mg,42%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.55(dd,J =4.65,1.47Hz,1H)8.18(d,J =1.83Hz,1H)7.85(dd,J =8.01,1.41Hz,1H)7.37(dd,J =7.95,4.77Hz,1H)7.27-7.33(m,3H)6.14(s,1H)5.62(q,J =6.50Hz,1H)4.67-5.01(m,2H)3.92(s,3H)2.82-2.89(m,3H)1.75(d,J =6.36Hz,3H)1.57(s,9H)1.29(s,9H)。LCMS APCIm/z 649[M+H]+ 。
步驟7：
取4M氯化氫之二烷溶液(3.6mL)加入攪拌的化合物498(900mg,1.39mmol)之甲醇(30mL)溶液中，得到黃色溶液，以室溫攪拌16小時。濃縮反應混合物，得到油體，用二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取使之分離。分離出有機物，用二氯甲烷(3x)萃取水層。(以硫酸鈉)乾燥複合的有機物，濃縮，得到金黃色泡沫體的化合物499(700mg,92%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.54(dd,J =4.71,1.53Hz,1H)7.85(dd,J =8.07,1.47Hz,1H)7.80(d,J =1.59Hz,1H)7.64-7.72(m,2H)7.03(d,J =1.59Hz,1H)6.14(s,1H)5.55(q,J =6.40Hz,1H)4.94(d,J =15.16Hz,1H)4.69-4.82(m,3H)3.92(s,3H)2.85(s,3H)1.71(d,J =6.36Hz,3H)1.29(s,9H)。LCMS APCIm/z 549[M+H]+ 。
步驟8：
在氮氣下攪拌化合物499(650mg,1.18mmol)與NBS(234mg,1.30mmol)與二甲基甲醯胺(20mL)1小時。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液萃取使之分離。(以硫酸鈉)乾燥有機物，濃縮，得到棕色油體，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到4%的甲醇/二氯甲烷)提純，得到棕色泡沫體的化合物500(411mg,55%-LCMS指出二溴化物雜質存在)。LCMS APCIm/z 581/583.[M+H]+ 。
步驟9：
以100℃加熱化合物500(370mg,0.590mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(454mg,1.77mmol)、RuPhos(36mg,0.074mmol)、二乙酸鈀(8.3mg,0.037mmol)、1M氫氧化鈉水溶液(3mL)與甲醇(35mL)混合物14小時。濃縮反應混合物，用水和乙酸乙酯萃取使之分離。以硫酸鈉乾燥有機物，濃縮，得到黃色油體，通過製備級HPLC提純油體，得到白色固體的實施例67(55mg,22%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.38(dd,J =4.66,1.64Hz,1H)8.21(dd,J =8.06,1.51Hz,1H)7.40(dd,J =8.06,4.53Hz,1H)7.33(d,J =2.01Hz,1H)6.85(d,J =1.76Hz,1H)5.72(q,J =6.30Hz,H)5.49(s,2H)4.43(d,J =15.36Hz,1H)3.97(d,J =15.11Hz,1H)3.91(s,3H)2.98(s,3H)1.73(d,J =1.00Hz,3H)1.23(s,9H)。LCMS APCIm/z 421[M+H]+ 。
利用超臨界流體層析來手性離析實施例67(50mg)，得到標題化合物的二種鏡像異構物。用Regis Whelk-01(R,R)管柱(4.6mm x 100mm管柱，5微米粒徑)進行利用超臨界流體層析的分析手性離析，其在140bar二氧化碳下用30%甲醇洗提。在流率3mL/分下得到Rt(尖峰1) =4.87分與Rt(尖峰2) =6.99分。各個尖峰快速平衡為90：10的限制構形異構物混合物。
實施例68(尖峰1)：12mg,95% ee(-)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.38(dd,J =4.66,1.64Hz,1H)8.21(dd,J =8.06,1.51Hz,1H)7.40(dd,J =8.06,4.53Hz,1H)7.33(d,J =2.01Hz,1H)6.85(d,J =1.76Hz,1H)5.72(q,J =6.30Hz,H)5.49(s,2H)4.43(d,J =15.36Hz,1H)3.97(d,J =15.11Hz,1H)3.91(s,3H)2.98(s,3H)1.73(d,J =1.00Hz,3H)1.23(s,9H)。LCMS APCIm/z 421[M+H]+ 。
實施例69(尖峰2)：13mg,95% ee(+)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.38(dd,J =4.66,1.64Hz,1H)8.21(dd,J =8.06,1.51Hz,1H)7.40(dd,J =8.06,4.53Hz,1H)7.33(d,J =2.01Hz,1H)6.85(d,J =1.76Hz,1H)5.72(q,J =6.30Hz,H)5.49(s,2H)4.43(d,J =15.36Hz,1H)3.97(d,J =15.11Hz,1H)3.91(s,3H)2.98(s,3H)1.73(d,J =1.00Hz,3H)1.23(s,9H)。LCMS APCIm/z 421[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-2,10,16-三甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例70)
步驟1：
在氮氣下取氫化鈉(282mg,7.06mmol,60%保存於油中)加入冰冷卻的化合物501(1593mg,6.422mmol)之四氫呋喃(30mL)溶液中，得到很慢的氣體散出的白色懸浮液。攪拌懸浮液30分，逐滴加入化合物29(1620mg,6.42mmol)之四氫呋喃(8mL)溶液。加熱鮮橙色溶液到50℃ 48小時。濃縮反應混合物，用乙酸乙酯和飽和氯化鈉水溶液萃取使之分離。過濾出不溶物，分離出有機物，用乙酸乙酯萃取水層。以硫酸鈉乾燥複合的有機物，濃縮，通過矽膠管柱層析(洗提液：二氯甲烷)提純殘留物，得到淺黃色油體的化合物502-(R)-5-溴-3-(1-(2-碘苯)乙氧)吡-2-胺(1000mg,37%)。LCMS APCIm/z 419/421[M+H]+ 。
步驟2：
在85℃與4bar一氧化碳下攪拌化合物502(1000mg,2.381mmol)、化合物137(692mg,3.10mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.66mL,9.52mmol)、Pd(Pt Bu3 )2 (124mg,0.238mmol)與甲苯(25mL)混合物2小時。濃縮反應混合物得到紅色油體，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到25%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到淺黃色油體的化合物503-(R)-2-(1-(3-胺-6-溴吡-2-基氧)乙)-N-((5-氰-1-甲-1H-吡唑-3-基)甲)-N-甲基苯甲醯胺(689mg,62%)。1 H NMR(400MHz,DMSO)δ 7.67(d,J =1.00Hz,1H)7.55(s,1H)7.43(dt,J =1.00Hz,1H)7.35(m,1H)7.21-7.29(m,1H)6.92-7.09(m,1H)6.28(bs,2H)6.10(q,J =1.00Hz,1H)4.70 (bs,2H)3.97(s,3H)2.86(bs,3H)1.61(d,J =6.55Hz,3H)。LCMS APCIm/z 470/472[M+H]+ 。
步驟3：
複合化合物503(689mg,1.46mmol)、乙酸鉀(733mg,7.47mmol)、cataCXium A(163mg,0.440mmol)與三級戊醇(30mL)，用氮氣讓溶液冒泡，加入二乙酸鈀(49mg,0.220mmol)。以微波加熱反應混合物到120℃ 3小時。濃縮反應混合物，用水和乙酸乙酯萃取使之分離。過濾出不溶物，以硫酸鈉乾燥有機物，得到黃色油體的粗製產物，通過製備級HPLC提純油體，得到黃色泡沫體的巨環。讓泡沫體在水中漿體化30分，接著過濾，用水清洗，以真空乾燥整夜，得到黃色粉體的實施例70(185mg,32%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.75(s,1H)7.65(d,J =7.83Hz,1H)7.39-7.46(m,1H)7.28-7.34(m,2H)6.73(bs,2H)5.91(q,J =6.50Hz,1H)4.38(d,J =1.00Hz,1H)4.28(d,J =1.00Hz,1H)4.03(s,3H)2.90(s,3H)1.65(d,J =6.60Hz,3H)。LCMS APCIm/z 390[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-2,10,16-三甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例71)
步驟1：
在氮氣下取甲磺醯氯(0.60mL,7.76mmol)慢慢逐滴加入冷卻的化合物504(1283mg,5.172mmol)與三乙胺(1.44mL,10.30mmol)之二氯甲烷(15mL)溶液中，得到米色懸浮液。加熱反應混合物到室溫，攪拌15分。用1M鹽酸與飽和碳酸氫鈉水溶液清洗反應混合物。以硫酸鈉乾燥有機物，濃縮，得到橙色油體的化合物505(1704mg,100%)，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。
步驟2：
以50℃攪拌化合物34(815mg,4.31mmol)、化合物505(1687mg,5.172mmol)、丙酮(50mL)與碳酸銫(2810 mg,8.62mmol)6小時。過濾反應混合物，用丙酮清洗固體。濃縮濾液，得到深色殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到25%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到橙色油體的化合物506(1144mg,63%)。LCMS APCIm/z 418/420[M+H]+ 。
步驟3：
在4bar一氧化碳下加熱化合物506(1144mg,1.60mmol)、化合物109(447mg,1.68mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.14mL,6.55mmol)、Pd(Pt Bu3 )2 (86mg,0.164mmol)與甲苯(20mL)混合物到85℃ 14小時。濃縮反應混合物，得到紅色油體，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到100%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到黃色固體的化合物507(770mg,86%)。HNMR(CDCl3 )指出旋轉異構物存在。LCMS APCIm/z 548/550[M+H]+ 。
步驟4：
以100℃加熱化合物507(770mg,1.40mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(1800mg,7.02mmol)、cataCXium A(101mg,0.281mmol)、氟化銫(1070mg,7.02mmol)、二乙酸鈀(32mg,0.14mmol)、水(10mL)與甲醇(100mL)混合物整夜。濃縮反應混合物，用水和乙酸乙酯萃取使之分離。以硫酸鈉乾燥有機物，濃縮，得到黃色油體，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到5%的甲醇/二氯甲烷)與逆相製備級 HPLC提純。讓所得物在庚烷中漿體化，過濾，以真空乾燥，得到白色粉體的實施例71(43mg,13%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.72(d,J =7.81Hz,1H)7.57(d,J =2.01Hz,1H)7.44(dt,J =1.00Hz,1H)7.29-7.39(m,2H)6.83(d,J =1.76Hz,1H)6.11(bs,2H)5.59(q,J =6.30Hz,1H)4.45(d,J =14.35Hz,1H)4.24(d,J =14.10Hz,1H)4.03(s,3H)3.00(s,3H)1.69(d,J =6.29Hz,3H)。LCMS APCIm/z 389[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-10,16-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-8,4-(氮烯)[1,2] 唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-甲醯胺(實施例72)
步驟1：
取化合物200(55.7mg,0.359mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.238mL,1.37mmol)、Pd(Pt Bu3 )2 (17.7mg,0.034mmol)加入化合物210(150mg,0.342mmol)/甲苯(10mL)中。在85℃與4bar一氧化碳下加熱密封容器中混合物16小時。濃縮反應混合物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到40%的乙酸乙酯/庚烷-二個管柱)提純，得到黃色膠體的化合物508(62mg,37%)。LCMS APCIm/z 493[M+H]+ 。
步驟2：
取乙酸鉀(61.8mg,0.63mmol)、三甲基乙酸(3.9mg,0.038mmol)、cataCXium A(14.0mg,0.038mmol)、二乙酸鈀(4.3mg,0.019mmol)加入化合物508(62.0mg,0.13mmol)/DMA(2.5mL)中。用氮氣讓混合物冒泡，以微波以120℃加熱1小時。取水加入反應混合物中，用乙酸乙酯(3x)萃取，以硫酸鈉乾燥，濃縮，通過逆相HPLC提純，得到白色固體的實施例72(6.48mg,12%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.36(s,1H)8.03(s,1H)7.73(s,1H)7.52(dd,J =10.03,2.57Hz,1H)7.41(dd,J =8.50,5.69Hz,1H)7.20(td,J =8.53,2.63Hz,1H)6.67(s,2H)5.89(dd,J =6.54,1.77Hz,1H)4.44-4.57(m,2H)2.96(s,3H)1.65(d,J =6.48Hz,3H)。LCMS APCIm/z 413[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-10,16-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-8,4-(氮烯)[1,2] 唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十 四碳(極大數)烯-3-腈(實施例73)
步驟1：
取化合物360(686mg,2.73mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.27mL,7.30mmol)、Pd(Pt Bu3 )2 (95.4mg,0.183mmol)加入化合物210(800mg,1.83mmol)之甲苯(50mL)溶液中。在85℃與4bar一氧化碳下加熱密封容器中混合物16小時。濃縮反應混合物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到40%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到淺黃色固體的化合物509(212mg,24%)。LCMS APCIm/z 476[M+H]+ 。
步驟2：
取乙酸鉀(194mg,1.98mmol)、三甲基乙酸(12.3mg,0.119mmol)、cataCXium A(44.0mg,0.30mmol)、二乙酸鈀(13.2mg,0.059mmol)加入化合物509(188mg,0.395mmol)之DMA(7.92mL)溶液中。用氮氣讓混合物冒泡，以微波以120℃加熱混合物1小時。加入水，用乙酸乙酯(3x)萃取反應混合物。以硫酸鈉乾燥複合的有機物，濃縮，通過逆相HPLC提純，得到白色固體的實施例73(32.12mg,21%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.89(s,1H)7.48(dd,J =10.03,2.57Hz,1H)7.43(dd,J =8.50, 5.69Hz,1H)7.18-7.25(m,1H)6.93(bs.,2H)5.85(dd,J =6.60,1.59Hz,1H)4.54-4.69(m,2H)2.94(s,3H)1.65(d,J =6.48Hz,3H)。LCMS ESm/z 395[M+H]+ 。
製備(9R)-6-胺-11-氟-9,15-二甲-14-酮-9,14,15,15a,16,17-六氫-7,3-(氮烯)-8-氧雜-1,5,15,17a-四氮雜苯並[11,12]環十四[1,2,3-cd]並環戊二烯-2-腈(實施例74與75)
步驟1：
取化合物135(140mg,0.685mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.398mL,2.28mmol)、Pd(Pt Bu3 )2 (29.7mg,0.057mmol)加入化合物210(250mg,0.571mmol)/甲苯(20mL)中。在85℃與4bar一氧化碳下加熱密封容器中混合物16 小時。濃縮，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到70%的乙酸乙酯/庚烷)提純，得到無色膠體的化合物510(88mg,31%)。LCMS ESm/z 500[M+H]+ 。
步驟2：
取乙酸鉀(86.4mg,0.88mmol)、cataCXium A(8.10mg,0.022mmol)與二乙酸鈀(8.1mg,0.022mmol)加入化合物510(88mg,0.18mmol)之三級戊醇(6mL)溶液中。用氮氣讓混合物冒泡，以微波以140℃加熱混合物1小時。過濾反應混合物，利用超臨界流體層析來手性離析，得到實施例74與實施例75。用Chiralcel OD-H管柱(21.2mm x 250mm管柱，5微米粒徑)進行利用超臨界流體層析的手性離析，其在100bar二氧化碳下用34%甲醇洗提。在流率62mL/分下得到Rt(尖峰1) =3.11分與Rt(尖峰2) =4.80分。
實施例74(尖峰1)：4.97mg,>99% ee.1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.44(s,1H)7.42(dd,J =9.60,2.53Hz,1H)7.21-7.25(m,1H)7.06(td,J =8.21,2.53Hz,1H)6.83(t,J =8.72Hz,1H)6.59-6.67(m,1H)5.02(s,2H)4.39-4.48(m,1H)4.25(td,J =10.80,7.20Hz,1H)3.06-3.21(m,1H)2.55-2.68(m,1H)2.43(s,3H)1.69(d,J=6.57Hz,3H)。LCMS ESm/z 420[M+H]+ 。
實施例75(尖峰2)：7.44mg,>99% ee.1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.31(s,1H)7.33(dd,J =9.60,2.27Hz,1H)7.17(dd,J =8.46,5.43Hz,1H)7.03(td,J =8.21,2.27Hz,1H) 5.80(d,J =5.56Hz,1H)5.35(d,J =8.84Hz,1H)5.07(s,2H)4.44-4.56(m,1H)4.23(t,J =10.61Hz,1H)3.08(dd,J =14.02,9.47Hz,1H)2.94(s,3H)2.69(dd,J =14.15,7.58Hz,1H)1.72(d,J =6.57Hz,3H)。LCMS ESm/z 420[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-2,9,16-三甲-15-酮-2,15,16,17-四氫-9H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][1,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例76與77)
步驟1：
加熱回流化合物511(1.0g,8.2mmol)、NBS(1.5g,8.6mmol)與乙腈(16mL)之混合物1小時。濃縮反應混合物到一半體積，過濾收集固體，得到化合物512-2-胺-5-溴吡啶-3-甲醛(820mg,50%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.83(s,1H)8.31(d,J =2.5Hz,1H)8.24(d,J =2.5Hz,1H)7.68(d,J =2.0Hz,2H)。
步驟2：
邊將3M溴化甲鎂之二乙醚溶液(18mL,54mmol)逐滴加入冷卻(-50℃)的化合物512(1.1g,5.4mmol)與四氫呋喃(36mL)混合物中邊保持溫度低於-40℃。先以50℃攪拌反應混合物1小時然後以0℃攪拌1小時，用飽和氯化銨水溶液鈍化。用二乙醚(3x)萃取水層，以硫酸鎂乾燥複合的有機物，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到5%的二氯甲烷/甲醇)提純殘留物，得到化合物513-1-(2-胺-5-溴吡啶-3-基)乙醇(630mg,53%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.87(d,J =2.5Hz,1H)7.52(d,J =2.3Hz,1H)5.95(s,2H)5.33(d,J =4.3Hz,1H)4.75-4.63(m,1H)1.27(d,J =6.5Hz,3H)。
步驟3：
取亞硫醯氯(180μL,2.4mmol)加入冷卻(-0℃)的化合物513(260mg,1.2mmol)之二氯甲烷(12mL)溶液中。除 去冰浴，攪拌~4小時後，以高度真空濃縮溶液。用乙酸酐溶解殘留物，加熱到100℃整夜。濃縮溶液，讓殘留物和甲苯(2x)共沸，得到化合物514-N-乙醯-N-[5-溴-3-(1-氯乙)吡啶-2-基]乙醯胺，其被直接用於下一步驟。
步驟4：
加熱化合物514(~1.2mmol)、化合物138(350mg,1.2mmol)、碳酸鉀(830mg,6.0mmol)與乙腈(8.0mL)之混合物到60℃。在~5小時後冷卻反應混合物，用乙酸乙酯稀釋，用水與飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到100%的庚烷/乙酸乙酯)提純粗製物，得到化合物515-2-{1-[2-(乙醯胺)-5-溴吡啶-3-基]乙氧}-N-[(5-氰-1-甲-1H-吡唑-3-基)甲]-4-氟-N-甲基苯甲醯胺(170mg，三個步驟共27%)。1 H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d 6 )δ 10.00(br.s.,1H)8.47(d,J =2.5Hz,1H)7.90(br.s.,1H)7.25(dd,J =6.8,8.3Hz,1H)7.07-6.84(m,2H)6.83-6.69(m,1H)5.56(q,J =6.3Hz,1H)4.84-4.55(m,1H)4.31(br.s.,1H)3.98(br.s.,3H)2.79(br.s.,3H)2.14(s,3H)1.50(d,J =6.3Hz,3H)。LCMS APCI m/z 529/531[M+H]+ 。
步驟5：
將化合物515(120mg,0.23mmol)、乙酸鉀(110mg,1.10mmol)與三級戊醇(2.3mL)加入微波管形瓶中。用氮 氣讓反應混合物冒泡，加入二乙酸鈀(5.2mg,0.023mmol)與cataCXium A(17mg,0.045mmol)。密封管形瓶，以微波以150℃加熱反應混合物30分。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用水與飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到10%的二氯甲烷/甲醇)提純殘留物，得到經保護中間物。用甲醇溶解(1.0mL)溶解殘留物，加入4N氯化氫之二烷溶液(1.0mL)，加熱溶液到50℃整夜。用乙酸乙酯稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液(2x)與飽和氯化鈉水溶液清洗，以硫酸鎂乾燥，過濾，濃縮。通過快速層析(洗提液：從0到6%的二氯甲烷/甲醇)提純殘留物，得到實施例76與實施例77混合物。用Regis Whelk-01(R,R)管柱(4.6mm x 100mm管柱，5微米粒徑)進行利用超臨界流體層析的手性離析，其在140bar二氧化碳下用30%甲醇洗提。在流率3mL/分下得到Rt(尖峰1) =2.68分與Rt(尖峰2) =4.65分。
實施例76(尖峰1)：10mg(11%),>99% ee.1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.93(d,J =2.5Hz,1H)7.45(d,J =2.3Hz,1H)7.33(dd,J =6.9,8.4Hz,1H)7.21(dd,J =2.3,11.3Hz,1H)6.85(dt,J =2.0,8.3Hz,1H)6.26(s,2H)5.88(q,J =6.5Hz,1H)4.30(d,J =14.4Hz,1H)4.13(d,J =14.4Hz,1H)4.04(s,3H)2.95(s,3H)1.48(d,J =6.0Hz,3H)。LCMS APCIm/z 407[M+H]+ 。
實施例77(尖峰2)：11mg(11%),~98% ee.1 H NMR(400 MHz,DMSO-d 6 )δ 7.93(d,J =2.3Hz,1H)7.45(d,J =2.3Hz,1H)7.33(dd,J =6.9,8.4Hz,1H)7.21(dd,J =2.3,11.3Hz,1H)6.85(dt,J =2.3,8.3Hz,1H)6.26(s,2H)5.88(q,J =6.0Hz,1H)4.30(d,J =14.4Hz,1H)4.13(d,J =14.4Hz,1H)4.04(s,3H)2.95(s,3H)1.48(d,J =6.0Hz,3H)。LCMS APCIm/z 407[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-2,16,17-三甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例78、79與80)
步驟1：
以80℃加熱化合物10[1.89g,~7.5mmol，(含有~25%(5-氟-2-溴苯)甲醇)]、化合物29(2.28g,9mmol)、碳 酸銫(6.11g,18.7mmol)與乙腈(7mL)之混合物18小時。將粗製懸浮液加入飽和氯化鈉水溶液(~400mL)中，過濾收集所得鐵鏽色固體，用水清洗。取部份乾燥的固體置於熱乙腈(~200mL)中，過濾除去細的深色不溶物，丟棄不溶物。以室溫讓濾液靜置整夜。靜置整夜後，在燒瓶內顯而易見一些結晶。移出上層液，濃縮至乾，得到淺紅色固體的化合物516(2.822g)，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.92(dd,1H)7.58-7.69(m,2H)7.05(td,J =8.65,3.24Hz,1H)6.69(s,2H)5.27(s,2H)。
步驟2：
在4bar一氧化碳下加熱化合物516(616mg,~1.45mmol)、化合物144(228mg,1.14mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.792mL,4.54mmol)、Pd(Pt Bu3 )2 (59mg,0.114mmol)與甲苯之混合物到85℃整夜。濃縮混合物，通過快速層析(洗提液：梯度從25%到100%的乙酸乙酯/庚烷)提純。濃縮期望流份至乾，得到泡沫狀固體的化合物517(233mg,42%)。1 H NMR(400MHz,80℃,DMSO-d 6 )δ 7.64(s,1H),7.51(dd,J =10.20,2.64Hz,1H),7.35-7.46(m,1H),7.24(td,J =8.62,2.39Hz,1H),6.99(s,1H),6.25(br.s.,2H),5.86(s,1H),5.35(s,2H),3.94(s,3H),2.65(br.s.,3H),1.49(d,J =7.05Hz,3H)。
步驟3：
取cataCXium A(40mg,0.1mmol)、三甲基乙酸(11mg,0.11mmol)、乙酸鉀(180mg,1.8mmol)與水(40mL)加入化合物517(179mg,0.367mmol)之三級戊醇(10mL)溶液中。用氮氣讓所得懸浮液冒泡~5分。加入二乙酸鈀(12mg,0.055mmol)。密封混合物，以微波以140℃加熱混合物1小時。LCMS指出期望產物為主要尖峰。濃縮混合物至最小體積。取殘留物於二氯甲烷中懸浮，過濾，濃縮濾液，通過矽膠管柱層析(洗提液：從25%到100%的含有10%甲醇的乙酸乙酯/庚烷)提純。濃縮期望流份至最小體積，得到淺黃色固體的實施例78(120mg,0.294mmol,80%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.75(s,1H)7.40-7.60(m,2H)7.18(td,J =8.44,3.02Hz,1H)6.75(s,2H)5.60(dd,J =12.46,1.64Hz,1H)5.07(d,J =12.09Hz,1H)4.59-4.77(m,1H)4.04(s,3H)2.83(s,3H)1.61(d,J =6.80Hz,3H)。
用Chiralcel OJ-H管柱(4.6mm x 250mm管柱，5微米粒徑)進行利用超臨界流體層析的手性離析，其在140bar二氧化碳下用30%甲醇洗提。在流率3mL/分下得到Rt(尖峰1) =3.67分與Rt(尖峰2) =4.97分。
實施例79(尖峰1)：44.9mg>99% ee(-)。1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 7.72(s,1H)7.41-7.58(m,2H)7.18(td,J =8.52,2.54Hz,1H)6.78(s,2H)5.55(d,J =12.46Hz,1H)5.08(d,J =12.46Hz,1H)4.64(q,J =6.87Hz,1H)4.02(s, 3H)2.81(s,3H)1.59(d,J =6.87Hz,3H)。LCMS APCIm/z 407[M+H]+ 。
實施例80(尖峰2)：45.2mg>99% ee(+)。1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 7.72(s,1H)7.42-7.58(m,2H)7.17(td,J =8.52,2.54Hz,1H)6.78(s,2H)5.55(d,J =12.46Hz,1H)5.08(d,J =12.46Hz,1H)4.64(q,J =7.04Hz,1H)4.02(s,3H)2.81(s,3H)1.59(d,J =6.87Hz,3H)。LCMS APCIm/z 407[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-3-乙-12-氟-10,16-二甲-16,17-二氫-8,4-(亞甲橋)[1,2] 唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例81)
步驟1：
取HATU(90mg,1.2eq.)加入化合物518(41mg,0.3mmol)、化合物202(70mg,0.2mmol)與N,N-二異丙基乙胺(76mg,3.0eq.)之二甲基甲醯胺(0.8mL,0.25M)溶液中。以室溫攪拌所得混合物1小時。以減壓除去溶劑。用乙酸乙酯稀釋殘留物，用水、飽和碳酸氫鈉水溶液與飽和氯化鈉水溶液清洗。濃縮，通過逆相製備級HPLC提純，得到白色固體的化合物519(69mg,73%)。LCMS APCIm/z 477[M+H]+ 。
步驟2：
在氮氣下先加入乙酸鉀固體(65mg,5eq.)然後加入二乙酸鈀(6mg,0.20eq.)與cataCXium A(20mg,0.4eq.)到化合物519(63mg,0.13mmol)與三甲基乙酸(6mg,0.4eq.)之DMA(2.6mL)溶液中。以微波以160℃加熱反應混合物65分，通過逆相HPLC提純，得到白色固體的實施例81(3.3mg,6%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.63(dd,J =2.5,10.4Hz,1H)7.53(d,J =1.5Hz,1H)7.42(dd,J =5.8,8.6Hz,1H)7.18(dt,J =2.7,8.4Hz,1H)6.69(s,1H)6.07(s,2H)5.57-5.67(m,1H)4.57(d,J =15.2Hz,1H)4.28(d,J =14.9Hz,1H)3.02(s,3H)2.69-2.85(m,2H)1.66(d,J =6.3Hz,3H)1.18(t,J =7.5Hz,3H)。LCMS APCIm/z 397[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-3-乙-12-氟-10,16-二甲-16,17-二氫-8,4-(亞 甲橋)[1,2] 唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例82)
步驟1：
混合二乙酸鈀(82.4mg,0.367mmol)、cataCXium A(271mg,0.733mmol)與已除氣的甲苯(3.0mL)，以50℃通過吸量管將所得溶液加入攪拌的化合物7(1.35g,3.67mmol)、聯硼酸頻哪醇酯(1.86g,7.33mmol)與氟化銫(2.23g,14.7mmol)之已除氣的4：1甲醇/水(25.5mL)溶液中。在5分後加入化合物205(900mg,2.82mmol)之已除氣的甲醇(5.8mL)溶液。以80℃攪拌所得混合物1.5小時。LCMS分析指出反應完全。冷卻到室溫，用乙酸乙酯稀釋 混合物，用水與飽和氯化鈉水溶液清洗。以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到5%的甲醇/二氯甲烷)提純，得到化合物520(1.045g,70%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.88-7.99(m,1H)7.50(dd,J =10.48,2.65Hz,1H)7.39(d,J =1.77Hz,1H)7.24(td,J =8.46,2.53Hz,1H)6.54(br.s.,1H)6.22(br.s.,1H)6.08(br.s.,2H)3.85(s,3H)2.64(s,3H)2.43-2.48(m,2H)1.62(d,J =6.32Hz,3H)1.31(br.s.,3H)1.12-1.28(m,6H)1.00(t,J =7.58Hz,3H)。LCMS APCIm/z 529[M+H]+ 。
步驟2：
取氫氧化鈉(1.84g,46.1mmol)之水(1mL)溶液加入化合物520(995mg,1.8mmol)之甲醇(30mL)與水(3mL)溶液中。以室溫攪拌反應混合物。在2.5小時後反應完全，慢慢加入4M氯化氫之二烷溶液(15mL)。以室溫攪拌混合物20小時。以減壓濃縮反應混合物，得到粗製脫保護產物，其不需進一步提純就在環化步驟中使用。在0℃將粗製產物與N,N-二異丙基乙胺(5.1mL,29.3mmol)之二甲基甲醯胺(76mL)與四氫呋喃(7.6mL)溶液逐滴加入HATU(1.0g,2.56mmol)之二甲基甲醯胺(76mL)溶液中。然後以0℃攪拌所得混合物1小時。將混合物倒入冰水(400mL)中，用乙酸乙酯萃取水層。用飽和氯化鈉水溶液清洗複合的乙酸乙酯層。以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到 殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從0到10%的甲醇/二氯甲烷)提純。19 F NMR指出產物含有PF6- 。用乙酸乙酯溶解膠狀產物，用10%碳酸鈉水溶液(3x)清洗，以硫酸鈉乾燥，以減壓濃縮，得到白色固體的實施例82(480mg,66%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.63(dd,J =10.32,2.77Hz,1H)7.47(dd,J =8.56,5.79Hz,1H)7.40(d,J =1.76Hz,1H)7.17(td,J =8.50,2.64Hz,1H)6.78(d,J =1.76Hz,1H)6.03(s,2H)5.65(dd,J =6.29,1.76Hz,1H)4.47(d,J =14.35Hz,1H)4.21(d,J =14.35Hz,1H)3.01(s,3H)2.82-2.92(m,2H)1.67(d,J =6.29Hz,3H)1.22(t,J =7.55Hz,3H)。LCMS APCIm/z 397[M+H]+ 。
製備(10S)-7-胺-12-氟-2,10,16-三甲-16,17-二氫-2H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例83)
用實施例56的二個步驟製得白色固體的實施例83(41.4mg,11%)。1 H NMR(600MHz,DMSO-d 6 )δ 8.02(s,1H),7.63(s,1H)7.44(dd,J =10.09,2.63Hz,1H)7.40(dd,J =8.57,5.53Hz,1H)7.15(td,J =8.57,2.76Hz,1H)6.25(s,2H)5.74-6.04(m,1H)4.33(d,J =13.27Hz,1H)4.18(d,J =13.27Hz,1H)3.83(s,3H)2.87(s,3H)1.62(d,J =6.36Hz,3H)。LCMS APCIm/z 383[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-10-(氟甲)-2,16-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例84與85)
步驟1：
在室溫與氮氣下取氫氧化鈉(145mg,3.62mmol)之水(10mL)溶液加入化合物174(0.7g,1.81mmol)、化合物47(1.22g,3.07mmol)與聯硼酸頻哪醇酯(1.38g,5.42mmol)之無水甲醇(280mL)溶液中。用氮氣讓混合物除氣三次，加入cataCXium A(68mg,0.18mmol)與二乙酸鈀 (21mg,0.09mmol)。用氮氣讓所得混合物除氣三次，回流16小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)顯示反應完全。用乙酸乙酯(300mL)稀釋反應混合物。用飽和氯化鈉水溶液(2x)清洗混合物，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過Biotage(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=1：1,Rf =0.1)提純，得到棕色固體的化合物522(0.7g,62.8%)。LCMSm/z 579[M+Na]+ 。
步驟2：
加熱化合物522(0.5g,0.90mmol)、氫氧化鉀(0.5g,8.99mmol)與甲醇(20mL)之混合物到50℃ 24小時。LC-MS顯示反應完全。以真空濃縮反應混合物，得到殘留物。用1N鹽酸酸化殘留物到pH~5。用乙酸乙酯(3x)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠快速層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇=25：1,Rf =0.3)提純，得到黃色固體的化合物523(320mg,95.5%純度，62%)。LCMSm/z 543[M+H]+ 。
步驟3：
在室溫取~4M氯化氫之二烷溶液(2mL)逐滴加入攪拌的化合物523(320mg,95%純度，0.56mmol)之二氯甲烷(10mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物3小時。LC-MS指出反應完全。以真空濃縮反應混合物，得到粗製化 合物524，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。LCMSm/z 443[M+H]+ 。
步驟4：
在0℃將化合物424(~0.29mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.60g,4.64mmol)之無水二甲基甲醯胺(8mL)與無水四氫呋喃(1mL)溶液逐滴加入HATU(155mg,0.4mmol)之二甲基甲醯胺(8mL)溶液中。然後以0℃攪拌所得混合物1小時。LC-MS顯示反應完全。將混合物倒入冰水(30mL)中。用乙酸乙酯(30mL x 5)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液(30mL x 5)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇=25：1,Rf =0.3)提純，得到黃色固體的實施例84與實施例85混合物(80mg,52.6%)。用Chiralcel OJ-H(50 x 4.6mm內徑，3微米粒徑)管柱進行利用製備級超臨界流體層析的手性離析，其在140bar二氧化碳下用從5%到40%甲醇(含有0.05%DEA)洗提。在流率4mL/分下得到Rt(尖峰1) =5.93分與Rt(尖峰2) =9.28分以及得到白色固體的尖峰1(33mg,27%)與白色固體的尖峰2(30mg,20%)。
實施例84(尖峰1)：100% ee.1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 7.70(bs,1H),7.54-7.48(m,2H),7.22-7.18(m,1H),6.98(s,1H),5.91-5.90(m,1H),5.16-4.98(m,1H),4.88-4.84(m,1H),4.57-4.53(d,1H),4.49-4.48(d,1H),4.03(s,3H),3.15(s,3H)。LCMS ESm/z 425[M+H]+ 。
實施例85(尖峰2)：100% ee.1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 7.71(bs,1H),7.54-7.48(m,2H),7.232-7.18(m,1H),6.99(s,1H),5.92-5.56(dd,1H),5.12-4.95(m,1H),4.87-4.83(m,1H),4.53-4.50(d,1H),4.43-4.40(d,1H),4.09(s,3H),3.15(s,3H)。LCMS ESm/z 425[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-10-(氟甲)-3-甲氧-1,16-二甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例86/實施例87)
步驟1：
在室溫與氮氣下取氫氧化鈉(200mg,5mmol)之水(11mL)溶液加入化合物174(0.98g,2.5mmol)、化合物196(1.01g,3.03mmol)與聯硼酸頻哪醇酯(1.905g,7.5mmol)之甲醇(320mL)溶液中。用氮氣讓混合物除氣三次，加入cataCXium A(116mg,0.325mmol)與二乙酸鈀(74mg,0.325mmol)。用氮氣讓所得混合物除氣三次，回 流16小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1/1)顯示反應完全。用乙酸乙酯(300mL)稀釋反應混合物。用飽和氯化鈉水溶液(100mL x 2)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從3/1到1/1的石油醚/乙酸乙酯)提純，得到棕色固體的化合物525(800mg,94%純度，56%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.07-8.03(dd,1H),7.53(s,1H),7.31-7.28(dd,1H),7.03-6.99(m,1H),6.55-6.54(d,1H),6.53-6.42(d,1H),6.43-6.37(dd,1H),4.78(s,2H),4.69-4.65(m,2H),4.20-4.08(m,2H),3.89-3.85(t,3H),3.69(s,3H),3.59(s,3H),2.30(s,3H),1.39(s,9H)。
步驟2：
以室溫攪拌化合物525(800mg,1.42mmol)、氫氧化鈉(1.14g,28.5mmol)、甲醇(30mL)與水(10mL)混合物18小時。LC-MS指出反應完全。以真空除去甲醇得到殘留物。用6N鹽酸酸化殘留物到pH~5。用氯化鈉固體讓混合物飽和，用乙酸乙酯(30mL x 5)萃取。以硫酸鈉乾燥複合的乙酸乙酯層，以真空濃縮，得到黃色固體的化合物526(700mg,89.7%)。LCMSm/z 514[M+H]+ 。
步驟3：
在室溫取~4M氯化氫之二烷溶液(10mL)逐滴加入化合物526(700mg,1.28mmol)之二烷(5mL)溶液中。 然後以室溫攪拌反應混合物18小時。TLC(乙酸乙酯)顯示反應完全。以真空濃縮反應混合物，得到粗製化合物527，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。LCMSm/z 448[M+H]+。
步驟4：
在0℃將化合物527(~636mg,1.13mmol)、N,N-二異丙基乙胺(3.69g,28.6mmol)與二甲基甲醯胺(20mL)混合物逐滴加入HATU(813mg,2.14mmol)之二甲基甲醯胺(80mL)溶液中。然後以室溫攪拌所得混合物1小時。LC-MS顯示反應完全。將混合物倒入冰水(50mL)中。用乙酸乙酯(40mL x 5)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液(20mL x 5)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物。通過矽膠管柱層析(洗提液：從30%到70%的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到粉紅色固體的實施例86與實施例87混合物(0.2g,36.3%)。用Chiralcel OD-3(50 x 4.6mm內徑，3微米粒徑)管柱進行利用製備級超臨界流體層析的手性離析，其在二氧化碳下用從5%到40%乙醇(含有0.05%DEA)洗提。在流率4mL/分下得到Rt(尖峰1) =1.47分與Rt(尖峰2) =1.71分以及得到粉紅色固體的尖峰1(38mg,7%)與粉紅色固體的尖峰2(42mg,8%)。
實施例86(尖峰1)：100% ee.1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.87-7.86(d,1H),7.34-7.31(dd,1H),7.28-7.25(m,1H),7.09-7.04(m,1H),6.81(s,1H),5.78-5.73(d, 1H),4.91-4.78(m,4H),4.45-4.41(d,1H),4.33-4.30(d,1H),3.94-3.91(d,3H),3.74(d,3H),3.16(s,3H)。LCMS ESm/z 430[M+H]+ 。
實施例87(尖峰2)：100% ee.1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.80(s,1H),7.27-7.24(dd,1H),7.22-7.19(m,1H),7.03-7.0(m,1H),6.76-6.75(s,1H),5.71-5.67(d,1H),4.85-4.72(m,4H),4.38-4.35(d,1H),4.27-4.23(d,1H),3.89(s,3H),3.81(s,3H),3.09(s,3H)。LCMS ESm/z 430[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-10,16-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例88)
步驟1：
取cataCXium A(80mg,0.2mmol)與二乙酸鈀(50mg, 0.20mmol)加入化合物7(600mg,1.62mmol)、化合物214(1.08g,2.44mmol)與聯硼酸頻哪醇酯(1.23g,4.86mmol)之甲醇(120mL)溶液中。用氮氣讓混合物除氣三次，在室溫與氮氣下加入氫氧化鈉(130mg,3.2mmol)之水(10mL)溶液。用氮氣讓所得混合物除氣三次，回流16小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示反應完全。用乙酸乙酯(100mL x 3)稀釋反應混合物。用飽和氯化鈉水溶液(50mL x 3)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=1：1,Rf =0.3)提純，得到黃色固體的化合物528(650mg,96.8%純度，59%)。LCMSm/z 655[M+H]+ 。
步驟2：
在室溫取~4M氯化氫之二烷溶液(5mL)逐滴加入攪拌的化合物529(350mg,96.8%純度，0.55mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物2小時。LC-MS顯示反應完全。以真空濃縮反應混合物，得到粗製化合物529，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。LCMSm/z 424[M+H]+ 。
步驟3：
在50℃攪拌化合物529(~0.47mmol)、氫氧化鉀(0.65g,11.7mmol)與甲醇(15mL)之混合物36小時。LC-MS顯示反應完全。以真空除去甲醇得到殘留物，用1N鹽酸酸 化到pH~6。用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取混合物。冷凍真空乾燥水層，得到粗製產物，用5：1二氯甲烷/甲醇(20mL)稀釋，過濾。濃縮濾液，得到棕色固體的化合物530(140mg,75%純度，54.4%)。LCMSm/z 411[M+H]+ 。
步驟4：
在0℃將化合物530(140mg,75%純度，0.25mmol)與N,N-二異丙基乙胺(516mg,4mmol)之二甲基甲醯胺(10mL)溶液逐滴加入HATU(137mg,0.35mmol)之二甲基甲醯胺(20mL)溶液中。然後以0℃攪拌所得混合物1小時。LC-MS顯示反應完全。將混合物倒入水(50mL)中。用乙酸乙酯(50mL x 5)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液(40mL x 5)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物。通過矽膠管柱層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇=25：1,Rf =0.3)提純，得到粗製物，用Chiralcel OD-3(150 x 4.6mm內徑，3微米粒徑)管柱進行利用製備級超臨界流體層析的提純，其在二氧化碳下用從5%到40%甲醇(含有0.05%DEA)的移動相洗提，在流率3mL/分下得到Rt=6.93分，然後通過製備級HPLC提純，得到白色固體的實施例88(12mg,12%)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d4)δ 7.70(s,1H),7.54-7.51(dd,1H),7.46-7.42(m,1H),7.15-7.11(m,1H),6.91(s,1H),5.76-5.73(t,1H),4.54(s,2H),3.15(s,3H),1.81-1.80(d,3H)。LCMSm/z 392[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-10,16-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-1H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例89)
步驟1：
在40℃與10bar一氧化碳下攪拌化合物210(1.5g,3.42mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.76g,13.68mmol)、DPE-Phos(0.3g,0.58mmol)、二乙酸鈀(77mg,0.34mmol)與甲醇(50mL)之混合物整夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3：1)顯示反應幾乎完全。過濾混合物，濃縮濾液。通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=3：1,Rf =0.5)提純殘留物，得到黃色固體的化合物531(0.76g,60%)。
步驟2：
取cataCXium A(40mg,0.1053mmol)與二乙酸鈀(25 mg,0.1053mmol)加入化合物531(300mg,0.81mmol)、化合物214(541mg,1.22mmol)與聯硼酸頻哪醇酯(617mg,2.43mmol)之甲醇(60mL)溶液中。用氮氣讓混合物除氣三次，在室溫與氮氣下加入氫氧化鈉(65mg,1.62mmol)之水(12mL)溶液。用氮氣讓所得混合物除氣三次，回流16小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示反應完全。用乙酸乙酯(50mL x 3)稀釋反應混合物。用飽和氯化鈉水溶液(20mL x 3)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從10/1到3/1的石油醚/乙酸乙酯)提純，得到棕色固體的化合物532(400mg,53%純度，40%)。LCMSm/z 655[M+H]+ 。
步驟3：
在室溫取~4M氯化氫之二烷溶液(10mL)逐滴加入攪拌的化合物532(400mg,53%純度，0.32mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物2小時。LC-MS顯示反應完全。以真空濃縮反應混合物，得到粗製化合物533，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。LCMSm/z 425[M+H]+ 。
步驟4：
在50℃攪拌化合物533(~300mg)、氫氧化鉀(0.395g,7.0mmol)與甲醇(15mL)之混合物36小時。LC-MS顯示反應完全。以真空除去甲醇得到殘留物，用1N鹽酸酸化 到pH~5。用氯化鈉固體讓混合物飽和，用乙酸乙酯(30mL x 5)萃取。以硫酸鈉乾燥複合的乙酸乙酯層，以真空濃縮，得到棕色固體的化合物534(180mg,39.8%純度，53.8%)。LCMSm/z 411[M+H]+ 。
步驟5：
在0℃將化合物534(180mg,0.44mmol)與N,N-二異丙基乙胺(908mg,7.04mmol)之二甲基甲醯胺(10mL)溶液逐滴加入HATU(250mg,0.66mmol)之二甲基甲醯胺(25mL)溶液中。然後以室溫攪拌所得混合物1小時。LC-MS顯示反應完全。將混合物倒入冰水(50mL)中。用乙酸乙酯(40mL x 5)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液(20mL x 5)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物。通過矽膠管柱層析(洗提液：從2：1到1：2的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到白色固體的實施例89(10.5mg,15.8%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.13(s,1H),7.30-7.26(dd,1H),7.23-7.20(m,1H),7.01-7.00(m,1H),6.19-6.14(m,1H),5.07(s,2H),4.75-4.72(d,1H),4.28-4.25(d,1H),3.04(s,3H),1.17-1.15(d,3H)。LCMS ESm/z 393[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-1-(2,2-二氟乙)-12-氟-10,16-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-1H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例90)
步驟1：
取Pd(Pt Bu3 )2 (97mg,0.191mmol)加入化合物226(450mg,1.91mmol)、化合物210-(R)-5-溴-3-(1-(5-氟-2-碘苯)乙氧)-吡-2-胺(838mg,1.91mmol)、N,N-二異丙基乙胺(1.23g,9.55mmol)與已除氣的甲苯(50mL)混合物中，在80℃與4bar一氧化碳下攪拌混合物18小時。在冷卻後除去揮發物，通過矽膠快速層析(洗提液：乙酸乙酯/庚烷=1：1)提純殘留物，得到米色泡沫體的化合物535(750mg,72%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.64-7.08(m,5H),6.75(s,2H),6.51(tt,J =54.4,3.5Hz,1H),5.96(d,J=6.6Hz,1H),5.01-4.35(m,4H),2.95(d,J =44.5Hz,3H),1.58(d,J =6.4Hz,3H)。LCMSm/z 538/540[M+H]+ 。
步驟2：
取二乙酸鈀(24.0mg,0.11mmol)與cataCXium A(78.0mg,0.22mmol)加入20mL微波管形瓶內化合物535(300mg,0.56mmol)、乙酸鉀(274mg,2.8mmol)與已除氣的三級戊醇(12.0mL)混合物中，以微波以130℃攪拌2.5小時。在冷卻後除去揮發物，通過管柱層析(洗提液：70%乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物。讓含有產物的流份(Rf=0.35)蒸發(TLC顯示產物不純)。通過管柱層析(洗提液：20%丙酮/二氯甲烷)提純殘留物。讓含有產物的流份蒸發(TLC顯示難離析雜質仍存在)。通過管柱層析(洗提液：70%甲基三級丁醚/庚烷)提純殘留物。讓含有產物的流份蒸發，用甲醇(1.0mL)溶解殘留物。邊慢慢加入水(大約4mL)邊攪拌至產物沉澱出。小心謹慎地傾倒掉溶劑，以真空乾燥整夜，得到淺黃色粉體的實施例90(28.0mg,11%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.86(s,1H),7.48(dd,J =10.0,2.6Hz,1H),7.32(dd,J =8.5,5.6Hz,1H),7.23(td,J =8.5,2.6Hz,1H),6.76(s,2H),6.66-6.32(m,1H),5.93-5.78(m,1H),5.19-4.87(m,2H),4.72(d,J =14.9Hz,1H),4.37(d,J =14.9Hz,1H),2.86(s,3H),1.64(d,J =6.6Hz,3H)。LCMS ESm/z 458[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-2-(2,2-二氟乙)-12-氟-10,16-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並 氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例91)
步驟1：
取Pd(Pt Bu3 )2 (32mg,0.064mmol)加入化合物210-(R)-5-溴-3-(1-(5-氟-2-碘苯)乙氧)-吡-2-胺(280mg,0.64mmol)、化合物225(150mg,0.64mmol)、N,N-二異丙基乙胺(413mg,3.2mmol)與已除氣的甲苯(20mL)混合物中。在80℃與4bar一氧化碳下攪拌混合物6小時。濃縮混合物，通過管柱層析(洗提液：從40%到75%的乙酸乙酯/庚烷)提純殘留物，得到淺黃色泡沫體的化合物536(270mg,78%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.70-7.06(m,5H),6.73(s,2H),6.43(tt,J =54.0,3.0Hz,1H),6.04(d,J =6.5Hz,1H),4.95-4.27(m,4H),2.93(m,3H),1.57(d,J =6.5Hz,3H)。LCMSm/z 538/540[M+H]+ 。
步驟2：
以微波(120℃)攪拌化合物536(108mg,0.20mmol)、二乙酸鈀(6.60mg,0.03mmol)、cataCXium A(21.4mg,0.06mmol)、乙酸鉀(98mg,1.0mmol)與已除氣的三級戊醇(7.0mL)混合物2小時。在冷卻後濃縮混合物，通過管柱層析(洗提液：乙酸乙酯/庚烷=1：1)提純，得到米色粉體的實施例91(75mg,54%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.78(s,1H),7.48(dd,J =10.1,2.7Hz,1H),7.42(dd,J =8.5,5.7Hz,1H),7.17(td,J =8.5,2.7Hz,1H),6.83(s,2H),6.49(tt,J =53.9,2.8Hz,1H),5.91(qd,J =6.5,1.8Hz,1H),4.88(td,J =15.8,2.8Hz,2H),4.35(q,J =13.7Hz,2H),2.88(s,3H),1.64(d,J =6.5Hz,3H)。LCMSm/z 458[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-10,16-二甲-15-酮-2-(丙-2-基)-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例92)
步驟1：
用實施例91的步驟1中所描述的步驟製得淺黃色泡沫體的化合物537(200mg,48%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.69-6.98(m,5H),6.74(s,2H),6.17-5.90(m,1H),4.95-4.22(m,3H),2.93(m,3H),1.57(d,J =6.4Hz,3H),1.42(dd,J =8.3,6.6Hz,6H)。LCMS ESm/z 516/518[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例91的步驟2中所描述的步驟製得米色粉體的實施例92(70mg,41%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.77(s,1H),7.47(dd,J =10.1,2.6Hz,1H),7.40(dd,J=8.5,5.7Hz,1H),7.17(td,J =8.5,2.7Hz,1H),6.75(s,2H),5.90(qd,J =6.4,1.9Hz,1H),4.77(七重峰，J =6.7Hz, 1H),4.41-4.24(m,2H),2.88(s,3H),1.64(d,J =6.5Hz,3H),1.50(dd,J =6.6,1.1Hz,6H)。LCMS ESm/z 436[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-10,16-二甲-2-(氧雜環丁烷-3-基)-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例93)
步驟1：
用實施例91的步驟1中所描述的步驟製得化合物538(376mg,41%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.57(s,1H),7.23(dd,J =8.5,5.5Hz,1H),7.15(dd,J =9.7,2.6Hz,1H),7.01(td,J=8.3,2.6Hz,1H),6.92(s,1H),6.10(q,J =6.4Hz,1H),5.66(tt,J =7.7,6.2Hz,1H),5.17-4.98(m,7H),4.65(d,J =15.0Hz,1H),3.04(s,3H),1.74(d,J =6.5Hz,3H)。LCMS ESm/z 530/532[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例91的步驟2中所描述的步驟製得黃色固體的實施例93(63mg,21%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.76(s,1H),7.48(dd,J=10.1,2.7Hz,1H),7.43(dd,J=8.5,5.7Hz,1H),7.18(td,J =8.5,2.7Hz,1H),6.79(s,2H),5.96-5.87(m,1H),5.76(tt,J =7.5,6.0Hz,1H),5.04-4.91(m,4H),4.39(s,2H),2.94(s,3H),1.65(d,J =6.6Hz,3H)。LCMS ESm/z 450[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-10-(氟甲)-2,16-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例94)
步驟1：
用實施例91的步驟1中所描述的步驟製得黃色固體的化合物539(0.08g,88%)。
步驟2：
用實施例91的步驟2中所描述的步驟製得白色固體的實施例94(16mg,19%)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 7.94(s,1H),7.50-7.43(m,2H),7.21-7.17(m,1H),6.17-6.11(m,1H),5.06-5.01(m,1H),4.74-4.71(m,1H),4.56-4.53(d,1H),4.40-4.37(d,1H),4.14(s,3H),3.05(s,3H)。LCMS ESm/z 426[M+H]+ 。
製備12-氟-1,14-二甲-1,4,5,6,7,8-六氫-14H-16,20-(亞甲 橋)吡唑並[4,3-g][1,14,11]苯並二氧氮雜環十七碳(極大數)烯-17-胺(實施例95)與(11R)-8-胺-13-氟-4,11,17-三甲-17,18-二氫-9,5：19,1-二(氮烯)嘧啶並[6,1-h][2,5,9,13]苯並氧三氮雜環十六碳(極大數)烯-16(11H)-酮(實施例96)
步驟1：
用實施例91的步驟1中所描述的步驟製得淺黃色泡沫體的化合物540(245mg,44%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.72(dt,J =2.6,1.3Hz,1H),8.63(s,1H),8.49-8.25(m,1H),7.83(s,1H),7.69(s,1H),7.63-7.46(m,2H),7.37(dd,J =8.3,5.8Hz,0H),7.27-7.05(m,1H),6.72(d,J =7.1Hz,2H),6.09(t,J =6.5Hz,0H),6.00(d,J =16.3Hz,0H),4.97-4.67(m,1H),4.45(t,J =18.3Hz,1H),3.06(s, 2H),2.93(s,1H),2.28(d,J =7.4Hz,4H),1.59(dt,J =5.8,2.4Hz,4H)。LCMS ESm/z 511/513[M+H]+ 。
步驟2：
混合化合物540(230mg,0.45mmol)、乙酸鉀(219mg,2.23mmol)與三級戊醇(15mL)。用氮氣讓混合物除氣(冒泡)30分，加入二乙酸鈀(20mg,0.09mmol)與cataCXium A(64mg,0.18mmol)。用氮氣讓混合物除氣，以微波以120℃加熱2小時。LC-MS顯示反應完全。通過矽藻土墊過濾混合物，用乙酸乙酯(50mL)清洗。用水(100mL)清洗濾液，以硫酸鎂乾燥，過濾，以真空濃縮。通過管柱層析(洗提液：從100：0到90：10的乙酸乙酯/甲醇)提純所得油體。用甲醇(20mL)溶解所得黃色玻璃體(純的巨環仍然含有乙酸乙酯)，加入水(20mL)。以真空濃縮混合物，冷凍乾燥，得到淺黃色固體的實施例95(82mg,43%產率，LC-MS顯示純度97%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.84(dd,J =2.5,1.3Hz,1H),8.45(d,J =2.2Hz,1H),7.92(s,1H),7.54(dd,J =10.1,2.7Hz,1H),7.42(dd,J =8.5,5.7Hz,1H),7.17(td,J =8.5,2.7Hz,1H),6.75(s,2H),6.18-5.92(m,1H),4.62-4.19(m,2H),2.96(s,3H),2.32(d,J =1.1Hz,3H),1.66(d,J=6.5Hz,3H)。LCMS ESm/z 434[M+H]+ 。通過逆相HPLC提純混合的流份，得到1 H NMR顯示二種構象異構體的大約1：1混合物的實施例96(15mg,7%產率，LC-MS顯示純度92%)。1 H NMR(400MHz, 氘化甲醇-d 4 )δ 8.32(d,J =8.4Hz,1H),7.84(s,1H),7.81-7.72(m,1H),7.61(dd,J =8.5,5.7Hz,0.5H),7.48(dd,J =10.4,2.7Hz,0.5H),7.38(dd,J =8.5,5.5Hz,0.5H),7.34(s,0.5H),7.04(td,J =8.3,2.7Hz,1H),6.86(d,J =6.4Hz,0.5H),6.14(d,J =6.3Hz,0.5H),5.24(dd,J =15.9,8.5Hz,1H),4.08(dd,J =38.3,15.9Hz,1H),2.97(s,1.5H),2.93(d,J =1.9Hz,1.5H),2.39(s,1.5H),2.32(s,1.5H),1.63(dd,J =9.0,6.5Hz,1.5H),1.40(d,J =6.4Hz,1.5H)。LCMS ESm/z 434[M+H]+ 。
製備(5R)-8-胺-3-氟-5,17-二甲-18-酮-5,16,17,18-四氫-7,11-(氮烯)二苯並[g,l][1,4,10]氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-12-腈(實施例97)
步驟1：
取cataCXium A(38mg,0.1053mmol)與二乙酸鈀(24mg,0.1053mmol)加入化合物531(300mg,0.81mmol)、化合物252(393mg,1.21mmol)與聯硼酸頻哪醇酯(610mg,2.43mmol)之甲醇(60mL)溶液中。用氮氣讓混合物除氣三次，在室溫與氮氣下加入氫氧化鈉(65mg,1.62mmol)之水(12mL)溶液。用氮氣讓所得混合物除氣三次，回流16小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示反應完全。用乙酸乙酯(50mL x 3)稀釋反應混合物。用飽和氯化鈉水溶液(20mL x 2)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從10/1到5/1的石油醚/乙酸乙酯)提純，得到棕色固體的化合物541(400mg,80%純度，75%)。LCMSm/z 535[M+H]+ 。
步驟2：
在室溫取~4M氯化氫之二烷溶液(10mL)逐滴加入攪拌的化合物541(400mg,80%純度，0.61mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物2小時。LC-MS顯示反應完全。以真空濃縮反應混合物，得到粗製化合物542，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。LCMSm/z 435[M+H]+ 。
步驟3：
以室溫攪拌化合物542(~300mg)、氫氧化鉀(316mg,5.65mmol)與甲醇(20mL)之混合物36小時。LC-MS顯示 反應完全。以真空濃縮混合物。用水稀釋殘留物，用0.5N鹽酸酸化到pH~5。用乙酸乙酯(30mL x 5)萃取水層。以硫酸鈉乾燥複合的乙酸乙酯層，以真空濃縮，得到黃色固體的化合物543(0.2g,69%)。LCMSm/z 422[M+H]+ 。
步驟4：
在0℃取化合物543(200mg,0.47mmol)與N,N-二異丙基乙胺(980mg,7.6mmol)之二甲基甲醯胺(10mL)溶液逐滴加入HATU(271mg,0.69)之二甲基甲醯胺(60mL)溶液中。然後以室溫攪拌所得混合物1小時。LC-MS顯示反應完全。將混合物倒入冰水(20mL)中。用乙酸乙酯(40mL x 5)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液(20mL x 5)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物。通過矽膠管柱層析(洗提液：從5：1到1：1的石油醚/乙酸乙酯)提純殘留物，得到白色固體的實施例97(80.8mg,42%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.81-7.78(m,2H),7.67-7.65(m,1H),7.50-7.47(m,1H),7.29-7.27(m,1H),7.18-7.17(m,1H),6.98-6.94(m,1H),6.34-6.29(m,1H),5.10(s,2H),4.65-4.62(d,1H),4.15-4.12(d,1H),2.94(s,3H),1.79-1.78(d,3H)。LCMS ESm/z 404[M+H]+ 。
製備(5R)-8-胺-3-氟-5,19-二甲-20-酮-5,18,19,20-四氫- 7,11-(氮烯)吡啶並[2',1'：2,3]咪唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-14-腈(實施例98)
步驟1：
在-35℃取EDCI(0.176g,0.916mmol)、羥基苯並三唑(0.124g,0.916mmol)、N,N-二異丙基乙胺(0.394g,3.055mmol)加入化合物254(0.217g,0.611mmol)、化合物264(0.15g,0.673mmol)與二甲基甲醯胺(20mL)之混合物中。以-30℃攪拌所得混合物30分，以室溫攪拌整夜。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)顯示大部份的化合物254耗盡。用乙酸乙酯(50mL)與水(10mL)稀釋混合物。分離出有機層，用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取水層。複合有機層，用飽和氯化鈉水溶液(10mL x 5)清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，以真空濃縮，得到粗製產物，通過製備級TLC提 純，得到白色固體的化合物544(150mg,46%)。
步驟2：
在相同條件下以三個50mg批進行反應。在室溫與氮氣下取二乙酸鈀(2.66mg,0.0118mmol)加入化合物544(0.05g,0.095mmol)、cataCXium A(4.25mg,0.0118mmol)、三級戊醇(1.94mg,0.019mmol)、乙酸鉀(46.55mg,0.475mmol)與新蒸餾的二甲基乙醯胺(8mL)混合物中。密封所得混合物，以110℃加熱12小時。LC-MS顯示反應完全。用乙酸乙酯(25mL)稀釋混合物，用飽和氯化鈉水溶液(5mL x 4)清洗。分離出有機層，以硫酸鈉乾燥，過濾，以真空濃縮，得到粗製產物，通過製備級TLC提純，然後通過逆相製備級HPLC提純，得到黃色固體的實施例98(15.4mg,12%)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇d 4 +D2 O)：δ 9.38-9.37(m,1H),7.98-7.91(m,2H),7.85-7.80(m,1H),7.55-7.45(m,2H),7.25-7.15(m,1H),6.25-6.15(m,1H),4.80-4.75(m,2H),4.60-4.52(m,1H),3.15(s,3H),1.84-1.82(dd,3H)。LCMSm/z 444[M+1]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-10,16-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-8,4-(氮烯)[1,2] 唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例99)
步驟1：
在-35℃與氮氣下取羥基苯並三唑(143mg,1.05mmol)與EDCI(135mg,1.05mmol)加入攪拌的化合物254(250mg,0.7mmol)、化合物272(145mg,0.7mmol)與N,N-二異丙基乙胺(271mg,2.1mmol)之二甲基甲醯胺(15mL)溶液中。然後以室溫攪拌混合物24小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)指出反應完全。將混合物倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL x 5)萃取，用飽和氯化鈉水溶液(20mL x 5)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從2：1到1：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf =0.3)提純殘留物，得到淺黃色油體的 化合物545(210mg,63%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.60(s,1H),7.22-7.21(m,2H),7.18(s,1H),7.04-7.02(m,1H),6.12(m,1H),5.02-4.98(d,1H),4.89(s,2H),4.77-4.74(d,2H),3.04(s,3H),1.74-1.72(d,3H)。
步驟2：
在120℃攪拌化合物545(200mg,0.42mmol)、乙酸鉀(0.21g,2.15mmol)、cataCXium A(18mg,0.0504mmol)、二乙酸鈀(5.6mg,0.025mmol)與三級戊醇(20mL)混合物18小時。LC-MS指出~30%的期望化合物。將混合物倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 5)萃取，用飽和氯化鈉水溶液(5mL)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮得到殘留物，通過逆相製備級HPLC提純，得到白色固體的實施例99(14.1mg,9%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.12(S,1H),7.29-7.28(d,1H),7.23-7.22(d,1H),7.05-7.00(m,1H),6.08-6.05(s,1H),5.24(s,2H),4.7-4.45(dd,2H),3.08(s,3H),1.78-1.76(d,3H)。LCMSm/z 395[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-10,16-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-8,4-(亞甲橋)[1,2] 唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例100)
步驟1：
在-35℃與氮氣下取羥基苯並三唑(230mg,1.7mmol)與EDCI(219mg,1.7mmol)加入攪拌的化合物202(400mg,1.13mmol)、化合物272(234mg,1.13mmol)與N,N-二異丙基乙胺(437mg,3.4mmol)之二甲基甲醯胺(20mL)溶液中。然後以室溫攪拌混合物24小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=1：1)指出反應完全。將混合物倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(20mL x 5)萃取，用飽和氯化鈉水溶液(20mL x 5)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從2：1到1：1的石油醚/乙酸乙酯，Rf =0.2)提純殘留物，得到淺黃色油體的 化合物546(400mg,75%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.68(s,1H),7.26-7.21(m,2H),7.07(s,1H),7.04-6.98(m,1H),5.50-5.46(m,1H),4.94-4.91(d,1H),4.74(s,2H),4.80-4.76(d,1H),3.14(s,3H),1.66-1.65(d,3H)。
步驟2：
以120℃攪拌化合物546(170mg,0.358mmol)、乙酸鉀(0.175g,1.8mmol)、cataCXium A(15mg,0.043mmol)、二乙酸鈀(5mg,0.022mmol)與三級戊醇(20mL)之混合物18小時。LC-MS指出~30%的期望化合物。將混合物倒入冰水(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 5)萃取，用飽和氯化鈉水溶液(5mL)清洗複合的有機層，以硫酸鈉乾燥，濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：石油醚/乙酸乙酯=3：1,Rf ~0.38)，得到黃色固體的實施例100(21mg,15%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.92-7.91(S,1H),7.32-7.26(m,1H),7.24-7.23(d,1H),7.07-7.02(m,1H),6.84(s,1H),5.72-5.70(s,2H),4.59(s,2H),3.18(s,3H),1.81-1.79(d,3H)。LCMSm/z 394[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12,14-二氟-2,10,16-三甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例101)
步驟1：
取化合物279(4.24g,14.9mmol)之無水四氫呋喃(24mL)溶液逐滴加入冷卻(0℃)的氫化鈉(60%保存於油中，746mg,18.6mmol)之無水四氫呋喃(24mL)懸浮液中。以0℃攪拌混合物10分，以室溫攪拌30分，一次性地加入化合物29(3.14g,12.4mmol)之無水四氫呋喃(24mL)溶液。以60℃攪拌混合物18小時，冷卻到室溫。小心謹慎地加入飽和氯化鈉水溶液(200mL)，用乙酸乙酯(3 x 200mL)萃取混合物。複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，以真空濃縮。通過管柱層析(洗提液：從98：2到75：25的庚烷/乙酸乙酯)提純所得油體。讓所得黏性固體(4.6g)在庚烷(~100mL)中漿體化72小時。過濾所得懸浮液，以真空乾燥固體，得到灰棕色粉體的化合物547(2.73g,48%產率， LC-MS顯示純度99%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.59(s,1H),7.55-7.42(m,1H),7.31(td,J =8.7,2.8Hz,1H),6.75(s,2H),6.23(q,J =6.5Hz,1H),1.53(d,J =6.4Hz,3H)。LCMSm/z 455/457[M+H]+ 。
步驟2：
用甲苯(127mL)溶解化合物547(2.0g,4.4mmol)、化合物137鹽酸鹽(974mg,4.4mmol)與N,N-二異丙基乙胺(3.8mL,21.9mmol)。加入Pd(Pt Bu3 )2 (224mg,0.44mmol)(反應混合物變為黑色)，在85℃與4bar一氧化碳下加熱混合物18小時，冷卻混合物到室溫，通過矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯(~100mL)清洗，濃縮母液。通過矽膠管柱層析(洗提液：從4：1到1：1的庚烷/乙酸乙酯)提純所得油體，得到無色固體泡沫體的化合物548(460mg,21%產率，LC-MS顯示純度89%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.56(d,J =1.1Hz,1H),7.44(m,1H),7.39-7.26(m,1H),7.03(s,1H),6.78(d,J =4.1Hz,2H),5.98(q,J =6.5Hz,1H),4.83(d,J =15.0Hz,1H),4.62(d,J =15.0Hz,1H),3.96(d,J =1.0Hz,3H),2.90(s,3H),1.59(d,J =6.5Hz,2H)。LCMSm/z 506/508[M+H]+ 。
步驟3：
在100℃用3個氮氣/真空循環讓化合物548(230mg,0.45mmol)之三級戊醇(9mL)溶液除氣。加入二乙酸鈀(15 mg,0.07mmol)、cataCXium A(49mg,0.14mmol)與乙酸鉀(227mg,2.3mmol)，在100℃用3個氮氣/真空循環讓混合物除氣。以微波以120℃加熱混合物2小時。冷卻混合物到室溫，以真空濃縮，加入二氯甲烷(50mL)，過濾懸浮液。以真空濃縮母液，通過管柱層析(洗提液：從3：1到1：1的庚烷/乙酸乙酯)提純所得油體，得到灰棕色粉體的巨環(102mg,53%產率，LC-MS顯示純度99%)。讓此粉體在甲醇(~2mL)中懸浮，漿體化整夜。過濾懸浮液，在80℃與真空(0.3mBar)下小心謹慎地乾燥所得白色固體6小時。得到白色粉體的實施例101(65mg,34%產率，LC-MS顯示純度100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.81(s,1H),7.38(dd,J =9.6,2.5Hz,1H),7.29(td,J =9.3,2.4Hz,1H),6.79(s,2H),5.94-5.73(m,1H),4.42(dd,J =13.8,1.9Hz,1H),4.22(d,J =13.6Hz,1H),4.04(s,3H),2.90(s,3H),1.63(d,J =6.5Hz,3H)。LCMS ESm/z 426[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-2,10-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例102)
步驟1：
取cataCXium A(25mg,0.07mmol)與二乙酸鈀(16mg,0.07mmol)加入化合物531(0.2g,0.54mmol)、化合物282(336mg,0.81mmol)與聯硼酸頻哪醇酯(407g,1.62mmol)之甲醇(40mL)溶液中。用氮氣讓混合物除氣三次，在室溫與氮氣下加入氫氧化鈉(65mg,1.62mmol)之水(12mL)溶液。用氮氣讓所得混合物除氣三次，回流16小時。TLC(石油醚/乙酸乙酯=3/1)顯示反應完全。用乙酸乙酯(500mL x 3)稀釋反應混合物。用飽和氯化鈉水溶液(100mL x 2)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從10/1到5/1的石油醚/乙酸乙酯)提純，得到棕色固體的化合物549(400mg,75%純度，89%)。LCMSm/z 648[M+Na]+ 。
步驟2：
在室溫取~4M氯化氫之二烷溶液(10mL)逐滴加入攪拌的化合物549(400mg,75%純度，0.48mmol)之二氯甲烷(2mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物2小時。LC-MS顯示反應完全。以真空濃縮反應混合物，得到粗製化合物550，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。LCMSm/z 426[M+H]+ 。
步驟3：
以室溫攪拌化合物550(~300mg)、氫氧化鉀(316mg,5.65mmol)與甲醇(20mL)之混合物4小時。LC-MS顯示反應完全。將混合物倒入0.5N鹽酸(20mL)中，用乙酸乙酯(30mL x 5)萃取。以硫酸鈉乾燥複合的乙酸乙酯層，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：從5/1到1/1的石油醚/乙酸乙酯)提純，得到棕色固體的實施例102(53.5mg,28%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.96(s,1H),7.32-7.28(m,2H),7.05-7.00(m,1H),6.19-6.14(m,1H),5.08(s,2H),4.30-4.26(d,1H),4.22-4.18(d,1H),3.49(s,3H),2.17(s,3H)。LCMS m/z 394[M+H]+ 。
製備(11R)-8-胺-13-氟-11,17-二甲-17,18-二氫-9,5-(亞甲橋)[1,5]萘啶並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-16(11H)-酮(實施例103)
步驟1：
在室溫與氮氣下取cataCXium A(37.8mg,0.105mmol)與二乙酸鈀(23.7mg,0.105mmol)加入化合物7(0.3g,0.81mmol)、化合物153(400mg,1.29mmol)與聯硼酸頻哪醇酯(618mg,2.43mmol)之甲醇(100mL)溶液中。用氮氣讓混合物除氣三次，加入氫氧化鈉(64.8mg,1.62mmol)之水(12mL)溶液。用氮氣讓所得混合物除氣三次，回流3小時。TLC(乙酸乙酯)顯示反應完全。用乙酸乙酯(300mL)稀釋反應混合物。用飽和氯化鈉水溶液(100mL x 2)清洗混合物，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通過矽膠管柱層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇=20：1,Rf =0.41)提純，得到棕色固體的化合物551(400mg,88%)。LCMSm/z 308[M+Na]+ 。
步驟2：
以40℃攪拌化合物551(400mg,0.71mmol)、氫氧化 鈉(0.57g,14.2mmol)、甲醇(15mL)與水(2mL)之混合物3小時。LC-MS顯示反應完全。以真空濃縮反應混合物得到殘留物。用水(20mL)溶解殘留物，用甲基三級丁醚(20mL)萃取。用6N鹽酸酸化水層到pH~5。用氯化鈉固體讓混合物飽和，用乙酸乙酯(20mL x 5)萃取。以硫酸鈉乾燥複合的乙酸乙酯層，以真空濃縮，得到黃色固體的化合物552(388mg,99%)。LCMSm/z 548[M+H]+ 。
步驟3：
在室溫取~4M氯化氫之二烷溶液(20mL)逐滴加入化合物552(388mg,0.7mmol)之二氯甲烷(5mL)溶液中。然後以室溫攪拌反應混合物14小時。LC-MS顯示反應完全。以真空濃縮反應混合物得到殘留物，讓殘留物和甲苯共沸三次，得到粗製化合物553，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。LCMSm/z 448[M+H]+ 。
步驟4：
在0℃將化合物553(~0.7mmol)與N,N-二異丙基乙胺(1.43g,11.2mmol)之二甲基甲醯胺(20mL)溶液逐滴加入HATU(400mg,0.313mmol)之二甲基甲醯胺(60mL)溶液中。然後以0℃攪拌所得混合物1小時。LC-MS顯示反應完全。將混合物倒入冰水(50mL)中。用乙酸乙酯(40mL x 5)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液(20mL)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物，通 過矽膠管柱層析(洗提液：二氯甲烷/甲醇=20：1,Rf =0.27)提純，得到灰白色固體的實施例103(40mg,13%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 9.01-9.00(m,2H),8.44-8.42(d,1H),7.85(s,1H),7.69-7.67(m,1H),7.37-7.34(m,1H),7.24-7.22(m,2H),7.02-6.98(m,1H),5.90-5.88(m,1H),4.94(br s,2H),4.67-4.47(dd,2H),3.18(s,3H),1.83-1.81(d,3H)。LCMSm/z 430[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-2,10-二甲-2,10,15,17-四氫-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,11,5]苯並二氧氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例104、105與106)
步驟1：
先加入三乙胺(0.84mL,5.98mmol)與4-二甲胺基吡啶(20mg,0.163mmol)然後加入三苯甲基氯(1.68g,5.98mmol)到化合物283(1.48g,3.99mmol)之二氯甲烷(25mL)溶液中。以室溫攪拌反應混合物16小時。加入三苯甲基氯(0.56g,1.99mmol)，以室溫攪拌16小時。用二氯甲烷(20mL)稀釋反應混合物，用水(10mL)與飽和氯化鈉水溶液(10mL)萃取。移出有機層，以無水硫酸鈉乾燥，蒸發。通過矽膠快速層析(洗提液：8%乙酸乙酯/甲苯)提純所得黃色固體的粗製物，得到無色固體的化合物554(1.67 g,68%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.95(dd,J =8.7,5.8Hz,1H),7.44-7.16(m,17H),7.01(ddd,J =8.7,7.7,2.7Hz,1H),6.89(qd,J =6.4,1.3Hz,1H),6.36(s,1H),3.93(s,3H),1.72(d,J =6.4Hz,3H)。
步驟2：
用無水四氫呋喃(15mL)溶解化合物554(1.6g,2.60mmol)，在氮氣下冷卻到0℃。費時15分慢慢加入1M氫化鋁鋰之四氫呋喃溶液(2.0mL,2.0mmol)，以0℃攪拌反應混合物5分。小心謹慎地加入水(1mL)讓反應混合物鈍化，攪拌10分。加入乙酸乙酯(40mL)與硫酸鎂。過濾出鹽，讓濾液蒸發，得到淺黃色油體，通過矽膠管柱層析(洗提液：庚烷/乙酸乙酯=5：1)提純，得到無色固體的化合物555(1.13g,75%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.38-7.20(m,16H),7.09(dd,J =9.7,2.7Hz,1H),6.96(td,J =8.3,2.7Hz,1H),6.42(s,1H),6.31(qd,J =6.5,1.6Hz,1H),4.92(d,J =12.1Hz,1H),4.68(dd,J =12.3,7.1Hz,1H),3.01(d,J =8.4Hz,1H),1.70(d,J =6.5Hz,3H)。LCMS ESm/z 584/586[M+H]+ 。
步驟3：
在0℃費時3分將氫化鈉(60%保存於油中，0.15g,3.78mmol)一部份一部份地慢慢加入化合物555(1.1g,1.189mmol)之無水四氫呋喃(15mL)溶液中。以0℃攪拌 反應混合物30分，慢慢加入化合物158(0.452g,2.26mmol)之無水四氫呋喃(5mL)溶液。以室溫攪拌反應混合物整夜。小心謹慎地加入水(10mL)讓反應混合物鈍化，用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取。移出有機相，用水(10mL)與飽和氯化鈉水溶液(10mL)清洗。以無水硫酸鈉乾燥，讓乙酸乙酯萃取物蒸發。通過矽膠管柱層析(洗提液：15%丙酮/庚烷)提純所得淺黃色膠體的粗製產物，得到無色固體的化合物556(1.06g,80%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.36-7.19(m,16H),7.14(dd,J =9.8,2.7Hz,1H),6.94(td,J =8.3,2.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.32-6.22(m,1H),5.05(d,J =11.5Hz,1H),4.65-4.42(m,3H),4.03(s,3H),1.64(d,J =6.5Hz,3H)。
步驟4：
用化合物556(0.5g,0.71mmol)分二批進行反應。將化合物556(0.5g,0.71mmol)、乙酸鉀(0.35g,3.55mmol)、cataCXium A(0.0763g,0.213mmol)與已除氣的三級戊醇(14.5mL)放置入20mL微波管形瓶中。將反應混合物除氣3分，加入二乙酸鈀。密封管形瓶，以微波以120℃加熱2小時。複合反應混合物，用乙酸乙酯(50mL)稀釋，通過矽藻土過濾移出無機物。用水(2 x 10mL)與飽和氯化鈉水溶液(20mL)清洗透明黃色濾液，以無水硫酸鈉乾燥，蒸發，得到黃色固體的粗製產物。通過矽膠管柱層析(洗提液：25%丙酮/庚烷)提純固體，得到淺黃色固體 的化合物557(0.483mg,54.6%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.77(s,1H),7.42-7.19(m,17H),6.94(td,J =8.2,2.7Hz,1H),6.72(qd,J =6.7,1.7Hz,1H),6.52(s,1H),5.35-5.23(m,1H),4.48(d,J =12.6Hz,1H),4.24(d,J =9.6Hz,1H),4.11(d,J =9.6Hz,1H),3.97(s,3H),1.65(d,J =6.7Hz,3H)。LCMS ESm/z 623[M+H]+ 。
步驟5：
以80℃加熱化合物557(0.476g,0.76mmol)之50%乙酸水溶液(20mL)懸浮液4小時。冷卻反應混合物到室溫，用水(20mL)稀釋。分批慢慢加入碳酸氫鈉固體小心謹慎地將反應混合物中和至弱鹼性pH(pH=8)。用乙酸乙酯(2 x 20mL)萃取所得反應混合物。移出有機相，用水(5mL)與飽和氯化鈉水溶液(10mL)清洗。以無水硫酸鈉乾燥，分離出透明黃色乙酸乙酯萃取物，蒸發。通過矽膠管柱層析(洗提液：25%丙酮/庚烷)提純所得淺黃色固體的粗製產物，得到無色固體的實施例104(0.183mg,63%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.84(s,1H),7.49(dd,J =10.2,2.8Hz,1H),7.38(dd,J =8.4,5.9Hz,1H),7.07(td,J =8.4,2.8Hz,1H),6.78(s,2H),6.61(qd,J =6.7,1.8Hz,1H),5.17(d,J =12.3Hz,1H),4.46(d,J =12.3Hz,1H),4.32(d,J =9.9Hz,1H),4.02(d,1H),3.98(s,3H),1.60(d,J =6.6Hz,3H)。LCMS ESm/z 381[M+H]+ 。
用Whelk-O1(R,R)(250 x 4.6mm內徑，3微米粒徑)管 柱進行利用製備級超臨界流體層析的手性離析，其在140bar二氧化碳下用20%甲醇洗提。在流率3mL/分下得到Rt(尖峰1) =3.77分與Rt(尖峰2) =4.95分以及得到白色固體的尖峰1(59mg,20%)與白色固體的尖峰2(58mg,20%)。
實施例105(尖峰1)：>99% ee.1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.84(s,1H),7.49(dd,J =10.2,2.8Hz,1H),7.38(dd,J =8.4,5.9Hz,1H),7.07(td,J =8.4,2.8Hz,1H),6.78(s,2H),6.61(qd,J =6.7,1.8Hz,1H),5.17(d,J =12.3Hz,1H),4.46(d,J =12.3Hz,1H),4.32(d,J =9.9Hz,1H),4.02(d,1H),3.98(s,3H),1.60(d,J =6.6Hz,3H)。LCMS APCIm/z 381[M+H]+ 。
實施例106(尖峰2)：~99% ee.1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.84(s,1H),7.49(dd,J =10.2,2.8Hz,1H),7.38(dd,J =8.4,5.9Hz,1H),7.07(td,J =8.4,2.8Hz,1H),6.78(s,2H),6.61(qd,J =6.7,1.8Hz,1H),5.17(d,J =12.3Hz,1H),4.46(d,J =12.3Hz,1H),4.32(d,J =9.9Hz,1H),4.02(d,1H),3.98(s,3H),1.60(d,J =6.6Hz,3H)。LCMS APCIm/z 381[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-2-甲-2,10,15,17-四氫-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,11,5]苯並二氧氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例107)
步驟1：
用實施例104的步驟1中所描述的步驟製得黃色固體的化合物558(1.77g,38%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.05(dd,J =8.7,5.8Hz,1H),7.39-7.13(m,17H),7.06(td,J =8.3,2.7Hz,1H),6.37(s,1H),5.83(s,2H),3.83(s,3H)。
步驟2：
用實施例104的步驟2中所描述的步驟製得無色固體的化合物559(0.084g,50%)(835mg,50%產率)。1 H NMR (400MHz,CDCl3 )δ 7.39(dd,J =8.5,5.7Hz,1H),7.35(s,1H),7.33-7.14(m,16H),7.03(td,J =8.3,2.7Hz,1H),6.44(s,1H),5.52(s,2H),4.76(d,J =5.7Hz,2H),2.01(t,J =5.7Hz,1H)。LCMS ESm/z 570/572[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例104的步驟3中所描述的步驟製得無色固體的化合物560(0.77g,76%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.39-7.14(m,18H),7.01(td,J =8.3,2.7Hz,1H),6.82(s,1H),6.35(s,1H),5.48(s,2H),4.64(s,2H),4.51(s,2H),4.00(s,3H)。LCMS ESm/z 689/691[M+H]+ 。
步驟4：
用實施例104的步驟4中所描述的步驟製得黃色固體的化合物561(0.31g,50%)。1 NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.67(dd,J =10.2,2.8Hz,1H),7.55(s,1H),7.47-7.16(m,16H),7.10(td,J =8.5,2.8Hz,1H),6.19-6.06(m,1H),5.38-5.04(m,1H),4.52-4.38(m,1H),4.37-4.23(m,1H),4.08-3.90(m,4H)。LCMS ESm/z 609[M+H]+ 。
步驟5：
用實施例104的步驟5中所描述的步驟製得淺黃色固體的實施例107(143mg,82%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.85(s,1H),7.48-7.39(m,2H),7.13(td,J =8.5,2.9Hz,1H),6.82(s,2H),6.23-5.95(m,1H),5.44-5.17(m,1H),5.16-4.90(m,1H),4.61-4.21(m,2H),4.00(s,3H)。LCMS ESm/z 367[M+H]+ 。
製備8-胺-3-氟-5,13-二甲-13,15-二氫-5H-7,11-(氮烯)咪唑並[1,2-k]吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-12-腈(實施例108/109)
步驟1：
用二氯甲烷(7mL)溶解化合物166(1.5g,2.96mmol)，逐滴加入三氟乙酸(15mL)。以室溫攪拌混合物20小時(TLC顯示反應完全)。以真空濃縮反應混合物，用 乙酸乙酯(100mL)稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液(先100mL然後50mL)清洗。用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取水相。複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，以真空濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從1：1到1：2的庚烷/乙酸乙酯)提純所得油體，得到固體泡沫體的化合物562(919mg,82%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 12.42(s,1H),7.70(dd,J =10.5,2.8Hz,1H),7.62(dd,J =8.7,5.7Hz,1H),7.49(s,1H),7.23(td,J =8.5,2.8Hz,2H),7.13(s,1H),7.03-6.90(m,1H),6.66(s,2H),1.64(d,J =6.3Hz,3H)。
步驟2：
混合化合物562(919mg,2.43mmol)、化合物158(513mg,2.56mmol)、碳酸鉀(503mg,3.64mmol)與二甲基甲醯胺(50mL)。以室溫攪拌混合物20小時(LC-MS顯示反應完全)。加水(300mL)，用二乙醚(5 x 100mL)萃取。複合有機相，以硫酸鎂乾燥，過濾，以真空濃縮。通過矽膠管柱層析(洗提液：從1：1到0：1的庚烷/乙酸乙酯)提純所得油體。得到白色粉體的化合物563(805mg,67%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.66(dd,J =10.2,2.8Hz,1H),7.53(s,1H),7.42-7.30(m,2H),7.22(td,J =8.4,2.7Hz,1H),7.07(d,J =1.3Hz,1H),6.96(s,1H),6.69(s,2H),5.85(q,J =6.3Hz,1H),5.14(d,J =15.7Hz,1H),4.98(d,J =15.7Hz,1H),3.90(s,3H),1.52(d,J =6.4Hz,3H)。LCMSm/z 497/499[M+H]+ 。
步驟3：
由於微波管形瓶的容積限制而準備相同的反應四次。混合化合物563(200mg,0.4mmol)、乙酸鉀(197mg,2.0mmol)與三級戊醇(10mL)。用氮氣讓反應混合物除氣(冒泡)30分，加入二乙酸鈀(18mg,0.08mmol)與cataCXium A(58mg,0.16mmol)。用氮氣讓反應混合物除氣30分，密封微波管形瓶，以120℃加熱2小時(LC-MS顯示96%的期望產物)。冷卻反應混合物到室溫，通過矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯(100mL)清洗。用水(50mL)與飽和氯化鈉水溶液(50mL)清洗濾液，以硫酸鎂乾燥，過濾，以真空濃縮。將所得油體與其他反應所得油體複合，通過矽膠管柱層析(洗提液：從1：2到0：1的庚烷/乙酸乙酯)提純。得到灰棕色粉體的實施例108與實施例109混合物(320mg,48%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.70(s,1H),7.58(dd,J =10.0,2.8Hz,1H),7.46(dd,J =8.5,5.7Hz,1H),7.24(td,J =8.5,2.8Hz,1H),7.01(s,2H),6.75(s,2H),5.71-5.46(m,1H),5.00(d,J =14.1Hz,1H),4.56(d,J =14.1Hz,1H),4.08(s,3H),1.66(d,J =6.6Hz,3H)。LCMSm/z 417[M+H]+ 。用Whelk-O1(R,R)(250 x 4.6mm內徑，3微米粒徑)管柱進行利用製備級超臨界流體層析來手性離析該粉體(32mg)，其在140bar二氧化碳下用30%甲醇洗提。在流率3mL/分下得到Rt(尖峰1) =3.00分與Rt(尖峰2) =3.86分以及得到白色固體的尖峰1(14.4mg)與白色固體 的尖峰2(14.7mg)。
實施例108(尖峰1)：>99% ee.1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 7.71(s,1H),7.58(dd,J =2.6,9.9Hz,1H),7.46(dd,J =5.8,8.6Hz,1H),7.24(dt,J =2.8,8.6Hz,1H),7.01(s,2H),6.73(s,2H),5.62-5.51(m,1H),5.00(d,J =14.1Hz,1H),4.56(d,J =13.8Hz,1H),4.08(s,3H),1.66(d,J =6.5Hz,3H)。LCMS APCIm/z 417[M+H]+ 。
實施例109(尖峰2)：~95% ee.1 H NMR(400MHz,DMSO-d6 )δ 7.71(s,1H),7.58(dd,J =2.6,9.9Hz,1H),7.46(dd,J =5.8,8.6Hz,1H),7.24(dt,J =2.6,8.5Hz,1H),7.01(s,2H),6.73(s,2H),5.62-5.49(m,1H),5.00(d,J =14.1Hz,1H),4.56(d,J =14.1Hz,1H),4.08(s,3H),1.66(d,J =6.5Hz,3H)。LCMS APCIm/z 417[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-3-乙-12-氟-10,16-二甲-16,17-二氫-8,4-(亞甲橋)[1,2]噻唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例110)
步驟1：
用實施例100的步驟1中所描述的步驟製得黃色固體的化合物564(0.5g,63%)。LCMSm/z 493[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例100的步驟2中所描述的步驟製得黃色固體的實施例110(16.8mg,10%)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 7.59-7.56(m,1H),7.48-7.42(m,3H),7.19-7.14(m,1H),5.99-5.98(d,1H),4.56-4.47(m,2H),3.18(s,3H),3.09-2.99(m,2H),1.88-1.87(d,3H),1.38-1.35(t,3H)。LCMSm/z 413[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-3-甲氧-10,16-二甲-16,17-二氫-8,4-(亞甲橋)[1,2] 唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳 (極大數)烯-15(10H)-酮(實施例111)
步驟1：
先加入聯硼酸頻哪醇酯(635mg,2.5mmol)、Pd(dppf)Cl2 ．CH2 Cl2 (40mg,0.054mmol)然後加入乙酸鉀(178mg,1.82mmol)到化合物7(200mg,0.54mmol)之無水二甲亞碸(2mL)溶液中，在氮氣下攪拌混合物並加熱到80℃ 1小時。冷卻混合物，加入乙酸乙酯(40mL)，通過木質纖維過濾。依序用水與飽和氯化鈉水溶液清洗濾液，用 1M鹽酸(2x)萃取有機層。以冰冷卻水相，小心謹慎地加入1M氫氧化鈉溶液中和到pH 7，用乙酸乙酯(2x)萃取所得沉澱物。以硫酸鈉乾燥複合的有機物，過濾，以真空除去溶劑。用乙酸乙酯(1mL)溶解油質殘留物，加入庚烷(15mL)，得到灰白色沉澱物。以真空除去溶劑，得到化合物565(115mg,52%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.94(dd,1H),7.74(d,1H),7.67(dd,1H),7.25(td,1H),6.87(d,Hz,1H),6.35(s,2H),6.26(q,1H),3.91(s,3H),1.57(d,3H),1.21(d,12H)。LCMSm/z 335[M+H]+ 。
步驟2：
加熱化合物299(1.26g,3.92mmol)、碳酸鉀(811mg,5.88mmol)之二甲氧乙烷(20mL)與水(15mL)溶液到40℃，用氮氣讓混合物除氣(冒泡)20分。先加入化合物565(68mg,0.16mmol)之已除氣的二甲氧乙烷(1mL)溶液然後加入四(三苯膦)鈀到混合物中。在氮氣下攪拌混合物，加熱到100℃。期間以5分為間格加入四次的化合物565(68mg,0.16mmol)之已除氣的二甲氧乙烷(1mL)溶液，在反應混合物達到100℃後以5分為間格加入七次的化合物565(68mg,0.16mmol)之已除氣的二甲氧乙烷(1mL)溶液。(共加入化合物565(820mg,1.96mmol)之DME(12mL)溶液)。在最後一次加入後在100℃與氮氣下攪拌混合物1.5小時，冷卻。加入乙酸乙酯(120mL)，用水(2 x 50mL)清洗混合物，以硫酸鈉乾燥，過濾，以真空 除去溶劑。通過矽膠管柱層析(洗提液：從100：0到30：70的庚烷/乙酸乙酯)提純殘留物，得到無色固體的化合物566(750mg,73%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.02-7.93(m,1H),7.57-7.46(m,2H),7.25(td,1H),6.68(m,1H),6.24(q,1H),6.13(s,2H),4.59-4.12(m,2H),3.88(s,3H),3.84(s,3H),2.70(m,3H)*,1.61(d,J=6.2Hz,3H),1.42-1.08(m,9H)。LCMSm/z 531[M+H]+ 。
步驟3：
在室溫取氫氧化鈉(1.2g,30mmol)之水(3.5mL)溶液加入化合物566(1.05g,1.98mmol)之甲醇(25mL)溶液中，以室溫攪拌混合物18小時。加入水(100mL)，用甲基三級丁醚(10mL)清洗混合物。小心謹慎地加入1N鹽酸調整水層到pH 4，沉澱物形成。用乙酸乙酯(80mL)萃取混合物，取氯化鈉(20g)加入水層，用乙酸乙酯(80mL)萃取。以硫酸鈉乾燥複合的有機層，過濾，以真空除去溶劑，得到淺黃色固體的化合物567(1.02g,100%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.99(dd,1H),7.54-7.44(m,2H),7.21(td,1H),6.72(d,1H),6.37(q,1H),6.17(s,2H),4.81-3.95(m,2H),3.84(s,3H),2.73-2.66(m,3H),1.60(d,3H),1.36-1.07(m,9H)。LCMSm/z 517[M+H]+ 。
步驟4：
取4N氯化氫之二烷溶液(6mL)加入化合物 567(1.02g,1.98mmol)之甲醇(10mL)溶液中，在45℃與氮氣攪拌混合物1.5小時。以真空除去溶劑，讓殘留物和二烷(2 x 25mL)共沸，得到淺棕色固體的化合物568(1.2g,100%)。該固體不需進一步提純就在下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.67(s,2H),8.28-8.18(m,1H),8.05(dd,1H),7.84(d,1H),7.55(dd,1H),7.29(td,1H),7.10(d,1H),6.56(q,1H),4.28(s,2H),3.87(s,3H),2.55(s,3H),1.66(d,3H)。LCMSm/z 417[M+H]+ 。
步驟5：
在室溫取N,N-二異丙基乙胺(1.92g,2.59mL,14.88mmol)加入化合物568(1.1g,1.654mmol，含有雜質)之乙腈(1.05L)懸浮液中，混合物變為溶液。加入HATU(660mg,1.74mmol)，在室溫與氮氣下攪拌混合物1小時。以真空除去溶劑，用乙酸乙酯(200mL)溶解殘留物，用水(3 x 40mL)與飽和氯化鈉水溶液(20mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，以真空除去溶劑。通過矽膠管柱層析(洗提液：乙酸乙酯)提純殘留物，讓流份和己烷(30mL)共沸，得到無色固體的期望產物。1 H NMR與19 F NMR指出微量的PF6 鹽，因此用乙酸乙酯(100mL)溶解該期望產物，用10%碳酸鈉水溶液(3 x 40mL)與飽和氯化鈉水溶液(2 x 20mL)清洗，以硫酸鈉乾燥，過濾，以真空除去溶劑。用乙酸乙酯(2mL)溶解殘留物，加入己烷(30mL)，白色沉澱物 形成，以真空除去溶劑，得到無色固體的實施例111(323mg,45%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.58(dd,J =10.3,2.7Hz,1H),7.55(d,J =1.8Hz,1H),7.44(dd,J =8.6,5.7Hz,1H),7.21(td,J =8.4,2.7Hz,1H),6.67(d,J =1.8Hz,1H),6.07(s,2H),5.60-5.49(m,1H),4.52(d,J =15.2Hz,1H),4.33(d,J =15.2Hz,1H),3.98(s,3H),3.03(s,3H),1.66(d,J =6.2Hz,3H)。LCMS ESm/z 399[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-3-乙-12-氟-10,16-二甲-16,17-二氫-8,4-(亞甲橋)[1,2]噻唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例112)
步驟1：
用實施例100的步驟1中所描述的步驟製得黃色固體的化合物569(0.4g,58%)。LCMS ESm/z 493[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例100的步驟2中所描述的步驟製得白色固體的實施例112(12.5mg,7%)。1 NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 7.60-7.57(m,1H),7.46(s,1H),7.39-7.36(m,1H),7.1-7.09(d,1H),7.02-7.01(d,1H),5.85-5.84(d,1H),4.73-4.52(m,2H),3.22(s,3H),2.91-2.87(d,2H),1.82-1.81(d,3H),1.29-1.26(t,3H)。LCMS ESm/z 413[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-3-甲氧-1,10,16-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例113)
步驟1：
用實施例86與實施例87的步驟1中所描述的步驟製得棕色固體的化合物570(1.4g,58%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.99-7.95(dd,1H),7.48(s,1H),7.21-7.18(dd,1H),6.94-6.89(m,1H),6.53-6.52(d,1H),6.31-6.26(dd,1H),4.73(s,2H),3.87-3.83(t,3H),3.70(s,3H),3.59(s, 3H),2.27(s,3H),1.61-1.57(t,3H),1.39(s,9H)。
步驟2：
用實施例86與實施例87的步驟2中所描述的步驟製得黃色固體的化合物571(1.0g,83%)。LCMS ESm/z 530[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例86與實施例87的步驟3中所描述的步驟製得化合物572，其被直接用於下一步驟。LCMSm/z 430[M+H]+ 。
步驟4：
用實施例86與實施例87的步驟4中所描述的步驟製得灰白色固體的實施例113(380mg,49%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.76(d,1H),7.25-7.22(m,1H),7.14-7.12(m,1H),6.94-6.92(d,1H),6.74-6.73(d,1H),5.61-5.57(m,1H),4.64(s,2H),4.42-4.21(dd,2H),3.87-3.84(d,3H),3.80-3.67(s,3H),3.09(s,3H),1.70-1.69(d,3H)。LCMS ESm/z 412[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-1,10,16-三甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例114)
步驟1：
用實施例88的步驟1中所描述的步驟製得棕色固體的化合物573(600mg,58%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.04-7.99(m,1H),7.57-7.56(d,1H),7.24(s,1H),7.03-6.97(m,1H),6.63-6.62(d,1H),6.42-6.40(m,1H),5.01(s,2H),4.54-4.31(m,2H),3.99-3.95(d,3H),3.94-3.86(m,3H),2.307(s,3H),1.69-1.64(d,3H),1.29(s,9H)。
步驟2：
用實施例88的步驟2中所描述的步驟製得化合物574，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。LCMSm/z 439[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例88的步驟3中所描述的步驟製得棕色固體的化合物575(320mg,75%)。LCMSm/z 425[M+H]+ 。
步驟4：
用實施例88的步驟4中所描述的步驟製得白色固體的實施例114(24.1mg,8%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.89(s,1H),7.33-7.30(d,1H),7.26-7024(m,1H),7.19-7.18(m,1H),7.02-7.00(m,1H),5.71-5.70(m,1H),4.84(s,2H),4.59-4.37(m,2H),4.10(s,3H),3.16(s,3H),1.79-1.64(d,3H)。LCMSm/z 407[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-1,10,16-三甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-1H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例115)
步驟1：
用實施例88的步驟1中所描述的步驟製得棕色固體的化合物577(400mg,78%)。LCMSm/z 562[M+Na]+ 。
步驟2：
用實施例88的步驟2中所描述的步驟製得化合物578，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。LCMSm/z 440[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例88的步驟3中所描述的步驟製得棕色固體的化合物579(300mg,65%純度，57%)。LCMSm/z 426[M+H]+ 。
步驟4：
用實施例88的步驟4中所描述的步驟製得白色固體的實施例115(61.5mg,33%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.17(s,1H),7.30-7.22(m,1H),7.21-7.19(m,1H),7.02-6.97(m,1H),6.01-5.98(m,1H),5.02(s,2H),4.76-4.24(dd,2H),4.08(s,3H),3.02(s,3H),1.76-1.74(d,3H)。LCMS ESm/z 408[M+H]+ 。
製備(1R)-4-胺-19-氟-9-甲氧-1,15-二甲-14,15-二氫-1H-3,7：8,12-二(亞甲橋)-2,5,11,15-苯並氧三氮雜環十八碳(極大數)烯-16(13H)-酮(實施例116)
步驟1：
用10：1甲苯/水混合物(6.6mL)溶解化合物458(475mg,0.77mmol)、化合物314(280mg,0.81mmol)與氟化銫(351mg,2.3mmol)。以60℃加熱溶液，用3個氮氣/真空循環讓溶液除氣。加入Pd(dppf)Cl2 ．CH2 Cl2 (69mg,0.08mmol)，用3個氮氣/真空循環讓混合物除氣，以100℃加 熱18小時。冷卻混合物到室溫，通過矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯(~100mL)清洗。將各相分開，用乙酸乙酯(2 x 50mL)萃取水相。以硫酸鎂乾燥複合的有機相，過濾，以真空濃縮，得到棕色油體，通過矽膠管柱層析(洗提液：從1：1到0：1的庚烷/乙酸乙酯)提純。得到橙色固體泡沫體的化合物580(870mg,57%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.33(s,1H),8.17(d,J =6.8Hz,1H),8.05(dd,J =8.8,5.7Hz,1H),7.46-7.16(m,5H),6.35(d,J =6.3Hz,1H),3.87(d,J =1.1Hz,3H),3.69(s,3H),3.47(q,J =6.4Hz,2H),2.86(t,J =6.8Hz,2H),2.76(s,2H),1.57(d,J =6.2Hz,3H),1.43(s,16H),1.34-0.92(m,10H)。LCMS ESm/z 755[M+H]+ 。
步驟2：
用二氯甲烷(6mL)溶解化合物580(876mg,1.16mmol)，冷卻溶液到0℃。逐滴加入4M氯化氫之二烷溶液(5.8mL)。以室溫攪拌混合物18小時，以真空濃縮。得到白色固體的化合物581鹽酸鹽(713mg,LC-MS顯示純度100%)，不需進一步提純就在下一步驟中使用。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.48-8.90(m,2H),8.38(d,J =37.4Hz,3H),7.98-7.76(m,2H),7.60(s,1H),7.48(dd,J =10.2,2.6Hz,1H),7.32(d,J =1.5Hz,1H),7.18(td,J =8.4,2.6Hz,1H),6.30(q,J =6.2Hz,1H),3.73(s,3H),3.64(s,3H),3.17(d,J =6.3Hz,4H),2.41(t,J =5.2Hz,3H),1.52(d,J =6.1Hz,3H)。LCMS ESm/z 455[M+H]+ 。
步驟3：
用超音波以甲醇(12.3mL)溶解化合物581(713mg,1.16mmol)與氫氧化鉀(520mg,9.3mmol)。以50℃加熱溶液5小時，以40℃加熱18小時，以60℃加熱2小時。以0℃冷卻混合物，用濃鹽酸小心謹慎地酸化到pH 4為止(白色固體形成)。過濾懸浮液。以真空濃縮母液，得到灰棕色固體，讓固體懸浮於甲醇(5mL)中。過濾固體。以真空濃縮母液，得到淺棕色固體的化合物582鹽酸鹽(640mg)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 9.20(s,2H),8.49(d,J =22.0Hz,4H),8.05(dd,J =8.8,5.9Hz,1H),7.97(d,J =1.7Hz,1H),7.75-7.50(m,2H),7.45(d,J =1.7Hz,1H),7.29(td,J =8.4,2.7Hz,1H),6.58(q,J =6.2Hz,1H),3.79(s,3H),3.36-3.19(m,4H),2.56(t,J =5.2Hz,3H),1.67(d,J =6.1Hz,3H)。LCMS ESm/z 441[M+H]+ 。
步驟4：
在0℃費時1小時將化合物582(450mg,0.82mmol)與N,N-二異丙基乙胺(0.68mL,4.1mmol)之二甲基甲醯胺(21mL)溶液逐滴加入冷卻的HATU(390mg,1.0mmol)之二甲基甲醯胺(12mL)溶液中。在加完後經過10分，加入水(300mL)，用乙酸乙酯(6 x 50mL)萃取混合物。複合有機相，以硫酸鎂乾燥，不濃縮便直接通過SCX-2管柱(10 g，洗提液：依序是乙酸乙酯(來自該處理)、甲醇、氨之甲醇溶液)提純。複合用氨之甲醇溶液洗提得到的流份，以真空濃縮，通過矽膠管柱層析(洗提液：從95：5到90：10的二氯甲烷/甲醇)提純，得到淺黃色固體的實施例116(146mg,42%產率，1 H NMR顯示純度90%)。讓此樣本在水(2mL)中漿體化，過濾，和甲基三級丁醚(3mL)混合成為漿料，乾燥。得到淺黃色粉體的實施例116(106mg,最後的三個步驟共30%產率)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 8.63(s,1H),8.53(s,1H),8.33(d,J =1.6Hz,1H),8.17(s,1H),7.34(dd,J =9.6,2.6Hz,1H),6.96(t,J =6.8Hz,1H),6.81(dt,J =8.9,4.5Hz,1H),5.66(q,J =6.4Hz,1H),4.47(t,J =10.6Hz,1H),4.09(s,3H),3.93-3.65(m,2H),2.84(s,3H),1.65(d,J =6.4Hz,3H)。LCMS ESm/z 423[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-10,16-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-8,4-(亞甲橋)[1,2] 唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例117)
步驟1：
用實施例99的步驟3中所描述的步驟製得無色油體的化合物583(400mg,73%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.72-7.68(s,1H),7.22-7.20(m,2H),7.08-7.03(m,1H),6.92(s,1H),6.55-6.52(s,1H),5.47-5.42(m,1H),4.98-4.86(dd,2H),4.75(s,2H),2.88(s,3H)δ 1.66-1.64(d,3H)。
步驟2：
用實施例99的步驟3中所描述的步驟製得白色固體 的實施例117(4.2mg,3%)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 7.79(s,1H),7.56--7.59(d,1H),7.39-7.49(d,1H),7.12-7.21(m,1H),6.89(s,1H),5.79-5.71(s,1H),4.7-4.65(dd,2H),3.21(s,3H),1.72(s,3H)。LCMS m/z 394[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-2-甲-2,10,15,17-四氫-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,11,5]苯並二氧氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例118)
步驟1：
用實施例104的步驟1中所描述的步驟製得灰白色結晶固體的化合物584(5.23g)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.11(dd,J =8.8,5.8Hz,1H),7.43(dd,J =2.0,0.9Hz,1H),7.39-7.17(m,16H),7.08(ddd,J =8.7,7.6,2.7Hz,1H),6.98(d,J =2.0Hz,1H),6.36(s,1H),5.53(s,2H),3.90(s,3H)。LCMS ESm/z 597/599[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例104的步驟2中所描述的步驟製得灰白色結晶固體的化合物585(3.86g,87%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.43(d,J =2.0Hz,1H),7.36(dd,J =8.5,5.6Hz,1H),7.34-7.14(m,17H),7.07-6.99(m,2H),6.33(s,1H),5.21(s,2H),4.70(d,J =5.6Hz,2H)。LCMS ESm/z 569/571[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例104的步驟3中所描述的步驟製得無色泡沫體的化合物586(1.23g,90%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.42(dd,J =2.0,0.9Hz,1H),7.37-7.15(m,17H),7.04-6.97(m,2H),6.32(s,1H),5.20(s,2H),4.59(s,2H),4.49(s,2H),3.99(s,3H)。LCMS ESm/z 766/768/770[M+H]+ 。
步驟4：
用實施例104的步驟4中所描述的步驟製得黃色固體的化合物587(206mg,21%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.48(d,J =1,9Hz,1H),7.59(d,J =1.8Hz,1H),7.42-7.12(m,17H),6.97(td,J =8.1,2.7Hz,1H),6.32(s,1H),5.60(d,J =13.2Hz,1H),5.34-5.16(m,2H),4.46(d,J =13.2Hz,1H),4.29(d,J =10.0Hz,1H),4.03(dd,J =12.8,4.0Hz,1H),3.95(s,3H)。LCMS ESm/z 608[M+H]+ 。
步驟5：
用實施例104的步驟5中所描述的步驟製得無色固體的實施例118(43mg,35%)。1 H NMR(400MHz，氘化丙酮-d 6 )δ 8.60(d,J =1.8Hz,1H),7.80(d,J =1.9Hz,1H),7.50-7.43(m,2H),7.05(td,J =8.4,2.8Hz,1H),5.70(d,J =13.6Hz,1H),5.61(s,2H),5.37(d,J =12.1Hz,1H),5.28(d,J =13.1Hz,1H),4.58(d,J =12.3Hz,1H),4.46(d,J =10.6Hz,1H),4.12(d,J =10.5Hz,1H),4.03(s,3H)。LCMS ESm/z 366[M+H]+ 。
製備7-胺-3-三級丁-1,10,16-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-g]吡啶並[2,3-1][1,4,10]氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例119與120)
步驟1：
用實施例104的步驟1中所描述的步驟製得灰棕色固體的化合物588(5.82g，定量)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.05(dd,J =8.8,5.8Hz,1H),7.39-7.18(m,17H),7.03(ddd,J =8.7,7.6,2.7Hz,1H),6.70(d,J =2.0Hz,1H),6.38(s,1H),6.35(q,J =6.4Hz,1H),3.94(s,3H),1.65(d,J =6.2Hz,3H)。LCMS ESm/z 611/613[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例104的步驟2中所描述的步驟製得無色固體的化合物589(稍微不同的雜質的二批)(5.43g,82%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.39-7.16(m,17H),7.13(dd,J =9.8,2.7Hz,1H),6.96(td,J =8.2,2.7Hz,1H),6.93(d,J =2.0Hz,1H),6.37(s,1H),5.70(q,J =6.3Hz,1H),4.79(dd,J =12.3,6.1Hz,1H),4.70(dd,J =12.3,5.6Hz,1H),1.75-1.69(m,1H),166(d,J =6.3Hz,3H)。LCMS ESm/z 583/585[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例104的步驟3中所描述的步驟製得無色固體的化合物590(5.88g,88%產率)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.39-7.17(m,17H),7.11(dd,J =9.7,2.7Hz,1H),6.95(td,J =8.2,2.7Hz,1H),6.85(d,J =2.0Hz,1H),6.37(s,1H),5.67(q,J =6.3Hz,1H),4.65(d,J =11.3Hz,1H),4.60(d,J =12.1Hz,1H),4.53(d,J =12.1Hz,1H),4.53(d,J =11.2Hz,1H),4.01(s,3H),1.62(d,J =6.3Hz,3H)。LCMS ESm/z 778/780/781[M+H]+ 。
步驟4：
用實施例104的步驟4中所描述的步驟製得化合物591(1.19g)，其不需進一步提純就被使用。LCMS ESm/z 622[M+H]+ 。
步驟5：
用實施例104的步驟5中所描述的步驟製得無色固體的實施例119與實施例120混合物(185mg，二個步驟共15%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.34(d,J =1.9Hz,1H),7.63(d,J =1.8Hz,1H),7.55(dd,J =10.5,2.8Hz,1H),7.38(dd,J =8.5,6.0Hz,1H),7.08(td,J =8.4,2.8Hz,1H),6.17(s,2H),6.02-5.92(m,1H),5.24(d,J =12.0Hz,1H),4.49(d,J =12.1Hz,1H),4.45(d,J =10.7Hz,1H),3.97(s,3H),3.92(d,J =10.7Hz,1H),1.64(d,J =6.2Hz,3H)。LCMS ESm/z 380[M+H]+ 。
用Whelk-O1(R,R)(250 x 4.6mm內徑，3微米粒徑)管柱進行利用製備級超臨界流體層析來手性離析該物質(146mg)，其在140bar二氧化碳下用20%甲醇洗提。在流率3mL/分下得到Rt(尖峰1) =4.51分與Rt(尖峰2) =6.00分以及得到白色固體的尖峰1(58mg)與白色固體的尖峰2(57mg)。讓得自二個尖峰的固體在水中漿體化，以真空乾燥整夜。
實施例119(尖峰1)：>99% ee(47mg)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 7.63(s,1H)8.35(s,1H)7.55(dd,J =10.39,2.57Hz,1H)7.38(dt,J =2.20Hz,1H)7.07(dt,J =2.60Hz,1H)6.15(s,2H)5.91-6.01(m,1H)5.24(d,J =12.10Hz,1H)4.47(dd,J =13.63,11.68Hz,2H)3.89-4.02(m,4H)1.65(d,J =6.11Hz,3H)。LCMS APCIm/z 380[M+H]+ 。
實施例120(尖峰2)：~98% ee(45mg)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ 8.34(d,J =1.52Hz,1H)7.63(d,J =1.52Hz,1H)7.55(dd,J =10.48,2.65Hz,1H)7.38(dd,J =8.59,6.06Hz,1H)7.07(dt,J =2.50Hz,1H)6.15(s,2H)5.97(m,J =5.80Hz,1H)5.24(d,J =11.87Hz,1H)4.47(dd,J =14.02,11.49Hz,2H)3.85-4.03(m,4H)1.65(d,J =6.06Hz,3H)。LCMS APCIm/z 380[M+H]+ 。
製備(10S)-7-胺-12-氟-2,10,16-三甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例121)
步驟1：
用實施例2的步驟1中所描述的步驟製得黃色泡沫體的化合物592(800mg,51%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 8.02(m,1H),7.58(s,1H),7.23(m,1H),7.03(ddd,J =8.7,7.6,2,7Hz,1H),6.88(m,1H),6.50(m,1H),6.0(m,1H),5.48(m,1H),4.05-4.65(m,2H),3.98(s,3H),3.94(s,3H), 2.60-2.80(m,4H),1.70(d,J =6.2Hz,3H),1.25-1.45(m,9H)。LCMS ES m/z 539[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例2的步驟2中所描述的步驟製得化合物593(1060mg,77%產率)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.36(s,1H),7.94(t,J =6.9Hz,1H),7.61-7.43(m,2H),7.01-7.25(m,2H),6.75-7.0(m,2H),6.47(m,1H),4.59-4.03(m,2H),3.96(s,3H),2.79-2.51(m,2H),1.62(d,J =6.2Hz,3H),1.34-1.01(m,9H)。LCMS ES m/z 525[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例2的步驟3中所描述的步驟製得化合物594鹽酸鹽(910mg,98%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 13.38(s,1H),9.36-9.16(m,2H),7.98(dd,J =8.8,6.0Hz,1H),7.80(d,J =1.7Hz,1H),7.58(dd,J =10.3,2.7Hz,1H),7.26(ddd,J =12.5,6.6,3.3Hz,2H),7.20-7.07(m,2H),6.54(q,J =6.2Hz,1H),4.24-4.07(m,2H),4.05(s,3H),2.18(d,J =90.0Hz,2H),1.64(d,J =6.2Hz,3H)。LCMS ES m/z 425[M+H]+ 。
步驟4：
用實施例2的步驟4中所描述的步驟製得白色固體的 實施例2與實施例121混合物(570mg,72%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.65-7.54(m,2H),7.46(dd,J =8.6,5.7Hz,1H),7.18(td,J =8.5,2.7Hz,1H),6.81(d,J =1.9Hz,1H),6.19(d,J =3.4Hz,1H),5.60(dt,J =6.7,3.4Hz,1H),4.44(d,J =14.4Hz,1H),4.19(d,J =14.4Hz,1H),4.03(s,3H),2.99(s,3H),1.67(d,J =6.2Hz,3H)。LCMS ES m/z 407[M+H]+ 。
用Whelk-O1(R,R)(250 x 4.6mm內徑，3微米粒徑)管柱進行利用製備級超臨界流體層析來手性離析該物質(570mg)，其在140bar二氧化碳下用30%甲醇洗提。在流率3mL/分下得到Rt(尖峰1) =3.06分與Rt(尖峰2) =4.38分以及得到白色固體的尖峰1(263mg)與白色固體的尖峰2(262mg)。實施例2(尖峰1)：>99% ee(263mg)。
實施例121(尖峰2)：~98% ee(262mg)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ=7.63-7.55(m,2H),7.46(dd,J =5.8,8.6Hz,1H),7.17(dt,J =2.8,8.4Hz,1H),6.81(d,J =1.5Hz,1H),6.17(s,2H),5.66-5.55(m,1H),4.43(d,J =14.6Hz,1H),4.19(d,J =14.4Hz,1H),4.03(s,3H),2.99(s,3H),1.68(d,J =6.3Hz,3H)。LCMS APCIm/z 407[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-3-甲氧-1,16,17-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例122與123)
步驟1：
用實施例86與實施例87的步驟1中所描述的步驟製得棕色固體的化合物595(500mg,33%,Rf =0.3)。LCMSm/z 567[M+Na]+。
步驟2：
用實施例86與實施例87的步驟2中所描述的步驟製得白色固體的化合物596(470mg,97%)。LCMS ESm/z 531[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例86與實施例87的步驟3中所描述的步驟製得化合物597，其被直接用於下一步驟。LCMSm/z 431[M+H]+ 。
步驟4：
用實施例86與實施例87的步驟4中所描述的步驟製得灰白色固體的實施例122與實施例123混合物(190.1mg，二個步驟共50%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.66(s,1H),7.50-7.44(m,2H),7.20-7.19(m,1H),6.34(s,2H),5.54-5.51(d,1H),5.03-5.00(d,1H),4.81-4.79(d,1H),3.97(s,3H),3.85(s,3H),3.01(s,3H),1.67-1.65(d,3H)。LCMSm/z 413[M+H]+ 。
用Chiralpak AD-H(250 x 4.6mm內徑，5微米粒徑)管柱進行利用製備級超臨界流體層析來手性離析該物質(70mg)，其在140bar二氧化碳下用從5%至40%乙醇(含有0.05%DEA)洗提。在流率4mL/分下得到Rt(尖峰1) =6.93分與Rt(尖峰2) =8.52分以及得到白色固體的尖峰1(9mg)與白色固體的尖峰2(6mg)。離析需要進行二次。離析的各個尖峰平衡為限制構形異構物的90：10混合物。
實施例122(尖峰1)：>99% ee.1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 7.79(s,1H),7.54-7.51(m,2H),7.16-7.11(m,1H),5.68-5.65(m,1H),5.07-5.01(m,2H),4.06(s,3H),3.98(s,3H),3.15(s,3H),1.78-1.76(d,3H)。LCMS APCIm/z 413[M+H]+ 。
實施例123(尖峰2)：~98% ee.1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 )δ 7.79(s,1H),7.54-7461(m,2H),7.16-7.11(m,1H),5.68-5.65(m,1H),5.07-5.02(m,2H),4.06(s,3H),3.98(s,3H),3.15(s,3H),1.78-1.76(d,3H)。LCMS APCIm/z 413[M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-3-甲氧-1,16,17-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例124、125與126)
步驟1：
用實施例90的步驟1中所描述的步驟製得白色泡沫體的化合物598(117mg,52%)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 ,2種旋轉異構體)δ 7.63(dd,J=7.0,2.1Hz,1H),7.54與7.51(2 x s,1H),7.50-7.30(m,3H),6.98與6.79(2 x s,1H),6.33(ddd,J =16.1,7.6,2.6Hz)與6.29-6.11(m)(1H),5.04(d,J =15.0Hz,1H),4.94-4.65(m,2H),4.57(d,J =15.0Hz,1H),4.02與3.99(2 x s,3H),3.17與3.01(2 x s,3H)。LCMS ESm/z 488/490[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例90的步驟2中所描述的步驟製得無色固體的實施例124(26mg,28%)。1 H NMR(400MHz，氘化丙 酮-d 6 )δ 7.90(s,1H),7.65(dd,J =7.9,1.8Hz,1H),7.48-7.34(m,3H),6.21(ddd,J =17.7,8.1,2.3Hz,1H),4.96(ddd,J =48.6,10.3,8.2Hz,1H),4.71(ddd,J =46.2,10.3,2.3Hz,1H),4.53(d,J =13.6Hz,1H),4.36(d,J=13.6Hz,1H),4.11(s,3H),2.97(s,3H)。LCMS ESm/z 408[M+H]+ 。
用Whelk-O1(R,R)(250 x 4.6mm內徑，5微米粒徑)管柱進行利用製備級超臨界流體層析來手性離析該物質(23mg)，其在120bar二氧化碳下用35%甲醇洗提。在流率62mL/分下得到Rt(尖峰1) =3.06分與Rt(尖峰2) =4.60分以及得到白色固體的尖峰1(8mg)與白色固體的尖峰2(8.23mg)。
實施例125(尖峰1)：>99% ee(-)。1 H NMR(400MHz,氘化丙酮-d 6 )δ 7.90(s,1H),7.65(dd,J =7.9,1.8Hz,1H),7.48-7.34(m,3H),6.21(ddd,J =17.7,8.1,2.3Hz,1H),4.96(ddd,J =48.6,10.3,8.2Hz,1H),4.71(ddd,J =46.2,10.3,2.3Hz,1H),4.53(d,J =13.6Hz,1H),4.36(d,J=13.6Hz,1H),4.11(s,3H),2.97(s,3H)。LCMS ESm/z 408[M+H]+ 。
實施例126(尖峰2)：~98% ee(+)。1 H NMR(400MHz,氘化丙酮-d 6 )δ 7.90(s,1H),7.65(dd,J =7.9,1.8Hz,1H),7.48-7.34(m,3H),6.21(ddd,J =17.7,8.1,2.3Hz,1H),4.96(ddd,J =48.6,10.3,8.2Hz,1H),4.71(ddd,J =46.2,10.3,2.3Hz,1H),4.53(d,J =13.6Hz,1H),4.36(d,J=13.6Hz,1H),4.11(s,3H),2.97(s,3H)。LCMS ESm/z 408 [M+H]+ 。
製備7-胺-12-氟-3-甲氧-1,16,17-三甲-16,17-二氫-1H-8,4-(氮烯)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例127與實施例128)
步驟1：
用實施例90的步驟1中所描述的步驟製得白色固體的化合物599(723mg,60%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.75-7.65(m,1H),7.58(s,1H),7.52-7.39(m,3H),7.09(s,1H),6.84(s,2H),6.20-6.00(m,1H),5.06-4.64(m,4H),3.99(s,3H),2.92(s,3H)。LCMSm/z 488/490[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例90的步驟2中所描述的步驟製得淺灰棕色固體的實施例127與實施例128混合物(33mg,8%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.87(s,1H),7.67-7.56(m,1H),7.53-7.35(m,3H),6.79(s,2H),6.01(ddd,J =17.3,8.3,2.3Hz,1H),4.98(ddd,J =48.3,10.2,8.3Hz,1H),4.76-4.53(m,2H),4.36(d,J =14.8Hz,1H),4.08(s,3H),2.91(s,3H)。LCMSm/z 408[M+H]+ 。
用Whelk-O1(R,R)(250 x 4.6mm內徑，5微米粒徑)管柱進行利用製備級超臨界流體層析來手性離析該物質(27mg)，其在120bar二氧化碳下用38%甲醇洗提。在流率62mL/分下得到Rt(尖峰1) =4.19分與Rt(尖峰2) =5.50分以及得到白色固體的尖峰1(11.99mg)與白色固體的尖峰2(10.99mg)。
實施例127(尖峰1)：>99% ee(-)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.87(s,1H),7.60(d,J =6.8Hz,1H),7.50-7.35(m,3H),6.80(br.s.,2H),6.01(dd,J =7.8,17.4Hz,1H),5.11-4.84(m,1H),4.73-4.52(m,2H),4.36(d,J =15.1Hz,1H),4.08(s,3H),2.91(s,3H)。LCMS APCIm/z 408[M+H]+ 。
實施例128(尖峰2)：>99% ee(+)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.87(s,1H),7.60(d,J =6.8Hz,1H),7.50-7.35(m,3H),6.80(br.s.,2H),6.01(dd,J =7.8,17.4Hz,1H),5.11-4.84(m,1H),4.73-4.52(m,2H),4.36(d,J =15.1Hz, 1H),4.08(s,3H),2.91(s,3H)。LCMS APCIm/z 408[M+H]+ 。
製備12-氟-1,14-二甲-1,4,5,6,7,8-六氫-14H-16,20-(亞甲橋)吡唑並[4,3-g][1,14,11]苯並二氧氮雜環十七碳(極大數)烯-17-胺(實施例129/實施例130/實施例131)
步驟1：
用實施例37的步驟1中所描述的步驟製得黃色油體的化合物600(709mg,96%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 8.05(d,J =2.0Hz,1H),7.63(s,1H),7.45(d,J =2.0Hz,1H),7.16(dd,J =9.7,3.3Hz,1H),6.93(td,J =8.5,3.3Hz,1H),6.84(dd,J =9.0,4.6Hz,1H),4.94(q,J =6.3Hz,1H),3.98(q,J =5.7Hz,2H),3.82(s,3H),1.91(p,J =6.6Hz,2H),1.61(q,J =6.0,4.9Hz,2H),1.23(d,J =6.3Hz,3H)。LCMSm/z 504[M+H]+ 。
步驟2：
用實施例37的步驟2中所描述的步驟製得黃色油體的化合物601(603mg)。其不需進一步提純就在下一步驟中使用。LCMSm/z 439[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例37的步驟3中所描述的步驟製得白色固體的化合物602(350mg,54%)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.40(d,J =1.9Hz,1H),7.31(s,1H),7.15(dd,J =9.7,3.2Hz,1H),6.95(td,J =8.5,3.2Hz,1H),6.88(dd,J =9.0,4.6Hz,1H),6.78(d,J =2.0Hz,1H),5.76(s,2H),5.11(d,J =4.4Hz,1H),4.91(p,J =6.0Hz,1H),3.95-3.83(m,2H),3.63(s,3H),2.31(t,J =7.4Hz,2H),1.72-1.60(m,2H),1.48(d,J =7.5Hz,2H),1.38(d,J =7.1Hz,2H),1.21(d,J =6.3Hz,31H)。LCMSm/z 413[M+H]+ 。
步驟4：
用實施例37的步驟4中所描述的步驟製得無色油體的化合物603(233mg，定量)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.91(d,J =2.0Hz,1H),7.46(d,J =1.9Hz,1H),7.38(s,1H),7.12(dd,J =9.2,3.1Hz,1H),6.87(ddd,J =8.9,7.9,3.1Hz,1H),6.74(dd,J =8.9,4.4Hz,1H),5.25(s,2H),5.05(q,J =6.4Hz,1H),4.00-3.86(m,2H),3.74(s,3H),3.56(q,J =7.3Hz,2H),3.28(s,3H),2.39(h,J =7.3Hz,2H),1.77(dd,J =14.1,7.2Hz,2H),1.44(d,J =6.5Hz,3H)。LCMSm/z 493[M+H]+ 。
步驟5：
用實施例37的步驟5中所描述的步驟製得白色固體的實施例129(29mg,15%)。1 H NMR(400MHz,CDCl3 )δ 7.47-7.38(m,1H),7.34(s,1H),7.03(dd,J =8.9,3.1Hz,1H),6.91(ddd,J =8.9,7.9,3.2Hz,1H),6.79(dd,J =9.0,4.3Hz,1H),6.54(d,J =1.5Hz,1H),5.73-5.65(m,1H),4.29-4.16(m,2H),3.94-3.84(m,2H),3.76(s,3H),2.64-2.43(m,1H),2.13-1.99(m,1H),1.83-1.66(m,2H),1.63(d,J =6.4Hz,3H),1.33(dd,J=9.7,5.5Hz,2H)。LCMSm/z 397[M+H]+ 。
用Chiralpak AD-H(250 x 4.6mm內徑，5微米粒徑)管柱進行利用製備級超臨界流體層析來手性離析該物質(27mg)，其在140bar二氧化碳下用38%甲醇洗提。在流率3mL/分下得到Rt(尖峰1) =2.37分與Rt(尖峰2) =5.70分以及得到 白色固體的尖峰1(4.9mg)與白色固體的尖峰2(4.9mg)。
實施例130(尖峰1)：>99% ee(+)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.56(s,1H),7.27(s,1H),7.16(d,J =8.6Hz,1H),7.08-6.95(m,2H),6.42(s,1H),6.12(s,2H),5.65(d,J =6.5Hz,1H),4.25(br.s.,1H),3.86(t,J =10.6Hz,1H),3.66(s,3H),2.48-2.27(m,2H),2.12-1.93(m,2H),1.82-1.44(m,6H),1.34-1.20(m,1H)。LCMS APCIm/z 397[M+H]+ 。
實施例131(尖峰2)：>99% ee(-)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.56(s,1H),7.27(s,1H),7.16(d,J =8.6Hz,1H),7.08-6.95(m,2H),6.42(s,1H),6.12(s,2H),5.65(d,J =6.5Hz,1H),4.25(br.s.,1H),3.86(t,J =10.6Hz,1H),3.66(s,3H),2.48-2.27(m,2H),2.12-1.93(m,2H),1.82-1.44(m,6H),1.34-1.20(m,1H)。LCMS APCIm/z 397[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-2,10-二甲-15-酮-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈(實施例132)
步驟1：
用實施例88的步驟1中所描述的步驟製得棕色固體的化合物604(340mg,52%)。LCMSm/z 647[M+Na]+ 。
步驟2：
用實施例88的步驟2中所描述的步驟製得化合物 605，其不需進一步提純就在下一步驟中使用。LCMSm/z 425[M+H]+ 。
步驟3：
用實施例88的步驟3中所描述的步驟製得白色固體的化合物606(70mg,41%)。LCMSm/z 411[M+H]+ 。
步驟4：
在-35℃取羥基苯並三唑(35mg,0.256mmol)、EDCI(33mg,0.256mmol)與二甲基甲醯胺(10mL)加入化合物606(70mg,0.17mmol)與N,N-二異丙基乙胺(33mg,0.256mmol)之二甲基甲醯胺(25mL)溶液中。然後以80℃攪拌所得混合物72小時。LC-MS顯示反應完全。將混合物倒入冰水(50mL)中。用乙酸乙酯(40mL x 5)萃取混合物。用飽和氯化鈉水溶液(20mL x 5)清洗複合的乙酸乙酯層，以硫酸鈉乾燥，以真空濃縮得到殘留物。通過製備級TLC提純殘留物，然後通過逆相製備級HPLC提純，得到白色固體的實施例132(11.5mg,17%)。1 H NMR(400MHz，氘化甲醇-d 4 -樣本是旋轉異構物混合物)δ 7.8-7.75(m,1H),7.70-7.6(m,1H),7.32-7.20(m,2H),7.01-7.00(m,1H),6.39-6.24(m,1H),5.66-5.64(d,1H),4.45-4.32(d,1H),4.05-4.02(s,1H),1.77-1.75(d,3H)。LCMSm/z 392[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-3-乙-12-氟-10,16-二甲-16,17-二氫-3H-4,8-(亞甲橋)[1,2,3]三唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例133)
在庫標準規範中將實施例41的步驟3與4結合，製得白色固體的實施例133(35.47mg)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.62-7.64(m,2H),7.44(dd,J =5.7,8.5Hz,1H),7.17(dt,J =2.8,8.5Hz,1H),6.77(bs,1H),6.35(bs,2H),5.65(q,J =7.2,3.6Hz,1H),4.51(d,J =14.4Hz,1H),4.35-4.46(m,2H),4.13(d,J =14.7Hz,1H),2.99(s,3H),1.67(d,J =6.1Hz,3H),1.40(t,J =7.4Hz,3H)。LCMS APCIm/z 397[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-12-氟-10,16-二甲-3-(2-甲基丙)-16,17-二氫-3H-8,4-(亞甲橋)[1,2,3]三唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例134)
在庫標準規範中將實施例41的步驟3與4結合，製得白色固體的實施例134(47.09mg)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.62-7.64(m,2H),7.43(dd,J =5.7,8.5Hz,1H),7.16(dt,J =2.8,8.5Hz,1H),6.75(s,1H),6.33(s,2H),5.64(q,J =7.2,3.6Hz,1H),4.51(d,J =14.4Hz,1H),4.27-4.31(m,1H),4.19-4.21(m,1H),4.13(d,J =14.7Hz,1H),2.98(s,3H),2.03-2.07(m,1H),1.65(d,J =6.1Hz,3H),0.75(d,J =6.6Hz,6H)。LCMS APCIm/z 425[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-3-(環丁基甲)-12-氟-10,16-二甲-16,17-二氫-3H-8,4-(亞甲橋)[1,2,3]三唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例135)
在庫標準規範中將實施例41的步驟3與4結合，製 得白色固體的實施例135(8.3mg)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.62-7.64(m,2H),7.43(dd,J =5.7,8.5Hz,1H),7.16(dt,J =2.8,8.5Hz,1H),6.77(s,1H),5.65(q,J =7.2,3.6Hz,1H),4.51(d,J =14.4Hz,1H),4.38.4.47(m,2H),4.14(d,J =14.7Hz,1H),2.97(s,3H),2.71(m,1H),1.73-1.90(m,2H),1.64-1.73(m,7H)。LCMS APCIm/z 437[M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-3-環丁-12-氟-10,16-二甲-16,17-二氫-3H-8,4-(亞甲橋)[1,2,3]三唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例136)
在庫標準規範中將實施例41的步驟3與4結合，製得白色固體的實施例136(56.97mg)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.57-7.61(m,2H),7.44(s,1H),7.38-7.40(m,1H),7.12(dt,J =2.8,8.5Hz,1H),6.73(s,1H),6.31(s,2H),5.60(q,J =7.2,3.6Hz,1H),5.00(m,1H),4.47(d,J =14.4Hz,1H),4.09(d,J =14.7Hz,1H),2.95(s,3H),2.52(m,2H),2.65(m,1H),2.26(m,1H),1.82(m,1H)1.62(d,J =6.1Hz,3H),0.78(t,J =7.3Hz,3H)。LCMS APCIm/z 423 [M+H]+ 。
製備(10R)-7-胺-3-環丙-12-氟-10,16-二甲-16,17-二氫-3H-8,4-(亞甲橋)[1,2,3]三唑並[4,5-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-15(10H)-酮(實施例137)
在庫標準規範中將實施例41的步驟3與4結合，製得白色固體的實施例137(11.55mg)。1 H NMR(400MHz,DMSO-d 6 )δ 7.59-7.62(m,2H),7.45(dd,J =5.7,8.5Hz,1H),7.16(dt,J =2.8,8.5Hz,1H),6.76(s,1H),6.35(s,2H),6.01-6.05(m,1H),5.62(q,J =7.2,3.6Hz,1H),5.19(dd,J =1.2,10.4Hz,1H),5.13-5.16(m,1H),4.98-4.99(m,1H),4.84(dd,J =2.2,18Hz,1H),4.53(d,J =14.4Hz,1H),4.17(d,J =14.7Hz,1H),3.00(s,3H),1.67(d,J =6.1Hz,3H)。LCMS APCIm/z 409[M+H]+ 。
生物例 野生型未分化淋巴瘤激酶(ALK)與L1196M突變體未分化淋巴瘤激酶分析
用微射流遷移率變動分析測量野生型未分化淋巴瘤激 酶(ALK)與L1196M突變體未分化淋巴瘤激酶抑制作用。在96孔盤中以50μL體積進行反應，其含有預活化的人重組野生型(1.3nM)或L1196M(0.5nM)未分化淋巴瘤激酶結構域(第1093至1411位胺基酸)、1.5μM磷受體肽、5 FAM-KKSRGDYMTMQIG-CONH2(CPC Scientific,Sunnyvale,CA)、試驗化合物(11-劑量連續的三倍稀釋，最後是2%二甲亞碸)或純二甲亞碸、1mM DTT、0.002%Tween-20與5mM氯化鎂/25mM Hepes(pH 7.1)，預溫育20分，加入ATP(60μM最後濃度，~Km等級)來起始。以室溫溫育反應混合物1小時，加入0.1M EDTA(pH 8)來終止，以LabChip EZ Reader II(Caliper Life Sciences,Hopkinton,MA)電泳離析螢光標誌的肽基質與磷酸化產物，測定反應程度(在無抑制劑下~15%至20%轉化率)。動力學與結晶學研究證實該抑制劑是腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)競爭性的。用非線性回歸法(GraphPad Prism,GraphPad Software,San Diego,CA)讓轉化率擬合競爭性抑制用的方程式來計算出Ki值，以及通過實驗測得野生型激酶的腺嘌呤核苷三磷酸Km 值是58μM和L1196M激酶的腺嘌呤核苷三磷酸Km 值是55μM。由自體產生未分化淋巴瘤激酶(杆狀病毒表現)，在室溫及2mM腺嘌呤核苷三磷酸、10mM氯化鎂與4mM DTT/20mM Hepes(pH 7.5)存在下利用16μM未活化的酶的自體磷酸化預活化~1小時，通過Q-TOF質譜法證實未分化淋巴瘤激酶結構域完全磷酸化(每個蛋白質分子有~4個磷酸根)。
EML4-ALK用的細胞Phospho-ALK(Tyr1604)ELISA分析： 細胞株：
NIH-3T3 EML4-ALK wt v1與NIH-3T3 EML4-ALK v1 L1196M細胞是人類穩定細胞株，其建立於Pfizer-La Jolla,CA。將該細胞保存於37℃與5%二氧化碳培養箱內T-75瓶中的DMEM(Invitrogen,Carlsbad,CA)培養基中，該培養基添加1%L-麩醯胺酸、1%青黴素與鏈黴素、1μg/mL嘌呤黴素與10%新生牛血清(NCS)。
分析：
用PBS清洗細胞，讓細胞懸浮於DMEM培養基中，該培養基添加0.5%NCS和1%青黴素與鏈黴素，以20,000個細胞/孔/100μL的密度接種於96孔盤中，在37℃與5%二氧化碳培養箱內溫育。在溫育20小時後將100μL含有指定PF-化合物濃體或對照組(二甲亞碸)的檢驗培養基DMEM加入盤中，以培養箱溫育1小時。除去培養基，將含有磷酸酯酶抑制劑與苯甲磺醯氟(PMSF)的裂解液加入孔中，以4℃震盪30分得到蛋白質裂解液。用PathScan phospho-ALK(Tyr1604)化學發光三明治型ELISA套件(Cell Signal Technology Inc.,cat # 7020)評估未分化淋巴瘤激酶的磷酸化，請參見下列：將phospho-ALK(Tyr1604)兔抗體塗覆於96孔微量滴 定盤上。取50μL細胞裂解液加到塗覆抗體的微量滴定盤中，以室溫溫育2小時。用0.1% Tween 20/PBS大量清洗除去未結合的物質，加入ALK小鼠mAb以檢測被擷取的phospho-ALK(Tyr1604)與phospho-ALK融合蛋白。用抗小鼠IgG(HRP酶標抗體)辨識結合檢驗抗體。最後加入化學發光劑，溫育10分讓信號發展。用Envision酶標儀以發光模式檢測該檢驗微量滴定盤。用四參數分析法通過濃度反應曲線擬合計算出IC50 值。
ALK酶分析1與2和前面揭露的WT EML4-ALK與L1196M EML4-ALK用的細胞Phospho-ALK(Tyr1604)ELISA分析得到的Ki與IC50 數據請參見下表。在下表中沒有數據的化合物表示該化合物沒被表1中所列出的分析測試。
本說明書中引用的出版物與專利申請案全部以引用方式併入本文，如同個別出版物或專利申請案被明確且個別地指明以引用方式併入本文。儘管本發明通過舉例說明與實施例被相當詳細地描述，然而本領域普通技術人員根據本發明之教示顯而易知在不脫離後附的申請專利範圍的精神或範圍下可作出某些改變與修改。
<110> PFIZER INC.
<120> 治療疾病用巨環衍生物
<130> PC71904A
<150> US 61/607,485
<151> 2012-03-06
<150> US 61/759,307
<151> 2013-01-31
<160> 1
<170> PatentIn version 3.5
<210> 1
<211> 13
<212> PRT
<213> 人工序列
<220>
<223> 合成
<400> 1

Claims (18)

  1. 一種式(I)所示之化合物： 其中：X選自下列所組成組群：-(CR5 R6 )q O(CR5 R6 )r -、-(CR5 R6 )q N(R1 )(CR5 R6 )r -、-(CR5 R6 )q C(O)N(R1 )(CR5 R6 )r -與-(CR5 R6 )q N(R1 )C(O)(CR5 R6 )r -；Y與Z各獨立地是N或CH，但在Y是N時Z是CH，而在Z是N時Y是CH；A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、 -C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 與R4 各獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ； 各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；m是0、1、2或3；n是0、1、2或3；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；各個r獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2，或其藥學上可接受之鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為式(V)所示者： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12 員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 與R4 各獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、 -S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、 -C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2，或其藥學上可接受之鹽。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其為式(VI)所示者： 其中：A是選自C6 -C12 芳基與5至6員雜芳基的環；R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12 員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R2 獨立地選自下列所組成組群：鹵素、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-S(O)t R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-S(O)2 OR7 、-NO2 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-N(CR5 R6 )(CR5 R6 )q NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 、-CN、-C(O)R7 、-OC(O)R7 、-O(CR5 R6 )q R7 、-NR7 C(O)R8 、-(CR5 R6 )q C(O)OR7 、-(CR5 R6 )q NR7 R8 、-C(=NR7 )NR7 R8 、-NR7 C(O)NR7 R8 、-NR7 S(O)2 R8 與-(CR5 R6 )q C(O)NR7 R8 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；R3 與R4 各獨立地選自氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，其中在C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、 -S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R5 與R6 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基、5至6員雜芳基、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 與-C(O)NR9 R10 ；其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-CN、-OR9 、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R7 與R8 獨立地選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基，其中在前述C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、 -C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ；各個R9 與R10 獨立地選自：氫、C1 -C6 烷基、C2 -C6 烯基、C2 -C6 炔基、C3 -C6 環烷基、C6 -C12 芳基、3至12員雜脂環基與5至6員雜芳基；p是0、1、2、3或4；各個q獨立地是0、1、2或3；且各個t獨立地是0、1或2，或其藥學上可接受之鹽。
  4. 如申請專利範圍第1、2或3項之化合物，其中R1 選自下列所組成組群：氫、C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基，或其藥學上可接受之鹽。
  5. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中各個R2 獨立地選自下列所組成組群：C1 -C6 烷基、C3 -C6 環烷基、-S(O)r R7 、-S(O)2 NR7 R8 、-OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q OR7 、-O(CR5 R6 )(CR5 R6 )q R7 與-CN；其中在前述C1 -C6 烷基與C3 -C6 環烷基上的各個氫可獨立地任意經下列基團取代：鹵素、-OH、-NH2 、-S(O)t R9 、-S(O)2 NR9 R10 、-S(O)2 OR9 、-NO2 、-OR9 、-CN、-C(O)R9 、-OC(O)R9 、-NR9 C(O)R10 、-C(O)OR9 、-C(=NR9 )NR9 R10 、-NR9 C(O)NR9 R10 、-NR9 S(O)2 R10 或-C(O)NR9 R10 ，或其藥學上可接受之鹽。
  6. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中A是選自下列所組成組群的環：苯、吡啶、嘧啶、嗒、吡、三、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噻唑、異噻唑、唑與異唑，或其藥學上可接受之鹽。
  7. 如申請專利範圍第4項之化合物，其中R3 與R4 各獨立地選自氫與C1 -C6 烷基，或其藥學上可接受之鹽。
  8. 一種化合物，其為(10R)-7-胺基-12-氟-2,10,16-三甲基-15-酮基-10,15,16,17-四氫-2H-8,4-(亞甲橋)吡唑並[4,3-h][2,5,11]苯並氧二氮雜環十四碳(極大數)烯-3-腈〔(10R )-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimethyl-15-oxo-10,15,16,17-tetrahydro-2H -8,4-(metheno)pyrazolo[4,3-h ][2,5,11]benzoxadiazacyclo-tetradecine-3-carbonitrile〕，或其藥學上可接受之鹽。
  9. 一種藥學組成物，其包含如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽，和藥學上可接受之載體或賦形劑。
  10. 一種如申請專利範圍第1至8項中任一項之化合物或其藥學上可接受之鹽於製造用於治療哺乳動物的異常細胞增生的藥劑之用途。
  11. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該異常細胞增生是癌症。
  12. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該癌症是由未分化淋巴瘤激酶(ALK)所媒介。
  13. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該癌症是由EML4-ALK融合蛋白所媒介。
  14. 如申請專利範圍第11項之用途，其中該癌症是由具有至少一個突變的EML4-ALK融合蛋白所媒介。
  15. 如申請專利範圍第14項之用途，其中該突變是L1196M或C1156Y。
  16. 如申請專利範圍第11至15項中任一項之用途，其中該癌症選自下列所組成組群：非小細胞肺癌(NSCLC)、鱗狀細胞癌、荷爾蒙難治療性前列腺癌、乳突狀腎細胞癌、大腸直腸腺癌、神經胚細胞瘤、未分化大細胞淋巴瘤(ALCL)與胃癌。
  17. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該哺乳動物是人類。
  18. 如申請專利範圍第10項之用途，其中該哺乳動物是犬。
TW102107486A 2012-03-06 2013-03-04 用於治療疾病之巨環衍生物 TWI476199B (zh)

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WO (1) WO2013132376A1 (zh)
ZA (1) ZA201406244B (zh)

Families Citing this family (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PT3239134T (pt) 2013-01-31 2021-01-28 Vertex Pharma Piridona amidas como moduladores dos canais de sódio
EP3013835B1 (en) 2013-06-28 2017-12-13 Pfizer Inc Solid forms of a macrocyclic kinase inhibitor
CN104513253A (zh) 2013-10-01 2015-04-15 南京波尔泰药业科技有限公司 用于治疗增殖性疾病的大环化合物
SI3080134T1 (sl) 2013-12-13 2018-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Predzdravila piridon amidov uporabna kot modulatorji natrijevih kanalov
RS65417B1 (sr) 2014-01-24 2024-05-31 Turning Point Therapeutics Inc Diaril makrocikli kao modulatori protein kinaza
TWI672141B (zh) 2014-02-20 2019-09-21 美商醫科泰生技 投予ｒｏｓ１突變癌細胞之分子
CN103772272A (zh) * 2014-03-04 2014-05-07 定陶县友帮化工有限公司 2-boc-氨基-3-羟基-5-溴吡啶的合成方法
WO2016026423A1 (en) * 2014-08-20 2016-02-25 Teligene Ltd Substituted macrocycles useful as kinases inhibitors and methods of use thereof
CN107207528B (zh) * 2014-08-20 2019-06-21 苏州韬略生物科技有限公司 作为激酶抑制剂的经取代大环及其使用方法
MX2017004515A (es) 2014-10-13 2017-10-31 Atrin Pharmaceuticals LLC Inhibidores de proteína-cinasas relacionados a ataxia-telengiectasia y rad3 (atr).
KR102595599B1 (ko) 2014-12-02 2023-11-02 이그니타, 인코포레이티드 신경모세포종의 치료를 위한 병용
US11077093B2 (en) * 2015-01-16 2021-08-03 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Combination drug
WO2017004342A1 (en) 2015-07-02 2017-01-05 Tp Therapeutics, Inc. Chiral diaryl macrocycles as modulators of protein kinases
CN108026108B (zh) 2015-07-06 2021-06-22 特普医药公司 二芳基大环多晶型物
DK3325488T3 (da) 2015-07-21 2020-09-14 Turning Point Therapeutics Inc Chiral diaryl-makrocyklus og anvendelse deraf til behandling af cancer
ES2972010T3 (es) 2015-07-31 2024-06-10 Pfizer Forma cristalina de base libre de lorlatinib
CA3000386A1 (en) 2015-09-30 2017-04-06 Merck Patent Gmbh Combination of a pd-1 axis binding antagonist and an alk inhibitor for treating alk-negative cancer
WO2017106492A1 (en) 2015-12-18 2017-06-22 Ignyta, Inc. Combinations for the treatment of cancer
EP3763693A1 (en) * 2016-03-03 2021-01-13 Shenzhen TargetRx, Inc. Macrocycle and composition comprising thereof
CN105732355A (zh) * 2016-04-07 2016-07-06 戊言医药科技（上海）有限公司 1-(5-氟-2-碘苯基)乙酮的制备方法
CN105646355A (zh) * 2016-04-07 2016-06-08 戊言医药科技（上海）有限公司 3-(羟甲基)-1-甲基-吡唑-5-甲腈的制备方法
WO2017175091A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 Pfizer Inc. Crystalline forms of lorlatinib maleate
WO2017180723A1 (en) * 2016-04-12 2017-10-19 Atrin Pharmaceuticals LLC Ataxia telengiectasia and rad3-related (atr) inhibitors and methods of their use
CN105801603B (zh) * 2016-04-13 2018-10-02 成都倍特药业有限公司 一种具有大环结构的alk抑制剂及其制备方法
SG11201900163PA (en) 2016-07-28 2019-02-27 Tp Therapeutics Inc Macrocycle kinase inhibitors
WO2018137679A1 (en) * 2017-01-25 2018-08-02 Teligene Ltd Process for the Preparation of (10R) -7- (2-aminoacetyl) amino-12-fluoro-2, 10, 16-trimethyl-15-oxo-10, 15, 16, 17-tetrahydro-2H-8, 4- (metheno) pyrazolo [4, 3-h] [2, 5, 11] -benzoxadiazacyclotetradecine-3-carbonitrile
TWI808958B (zh) 2017-01-25 2023-07-21 美商特普醫葯公司 涉及二芳基巨環化合物之組合療法
CA3063901A1 (en) 2017-05-16 2018-11-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Deuterated pyridone amides and prodrugs thereof as modulators of sodium channels
AU2018293627B2 (en) 2017-06-30 2022-07-21 Elanco Animal Health Gmbh New azaquinoline derivatives
US10398693B2 (en) 2017-07-19 2019-09-03 Ignyta, Inc. Pharmaceutical compositions and dosage forms
IL271964B1 (en) 2017-07-28 2024-08-01 Turning Point Therapeutics Inc Macrocyclic compounds and their uses
FI3694863T3 (fi) 2017-10-10 2023-08-18 Pfizer Lorlatinibin vapaan emäksen hydraatin kidemuoto
CN111225662B (zh) 2017-10-17 2022-11-22 伊尼塔公司 药物组合物和剂型
US11179412B2 (en) 2017-12-04 2021-11-23 University of Pittsburgh—of the Commonwealth System of Higher Education Methods of treating conditions involving elevated inflammatory response
SI3728271T1 (sl) 2017-12-19 2023-01-31 Turning Point Therapeutics, Inc. Makrociklične spojine za zdravljenje bolezni
TW202002971A (zh) 2018-02-12 2020-01-16 美商維泰克斯製藥公司 治療疼痛的方法
WO2019168874A1 (en) 2018-02-27 2019-09-06 The Research Foundation For The State University Of New York Difluoromethoxylation and trifluoromethoxylation compositions and methods for synthesizing same
EP3784675A1 (en) 2018-04-23 2021-03-03 Pliva Hrvatska D.O.O. Solid state forms of lorlatinib and their preparation
WO2019210835A1 (zh) * 2018-05-04 2019-11-07 正大天晴药业集团股份有限公司 作为蛋白激酶调节剂的二芳基大环化合物
CN108621206B (zh) * 2018-05-07 2020-08-14 昆山国显光电有限公司 手套箱系统以及手套箱系统的保养方法
KR20210063332A (ko) * 2018-09-18 2021-06-01 가부시키가이샤 야쿠르트 혼샤 퀴놀린카르복사미드 유도체를 사용하는 암 병용 요법
CN109081810A (zh) * 2018-09-20 2018-12-25 沈阳药科大学 1-甲基-3–((甲氨基)甲基)-1h-吡唑-5-腈的合成方法
CN109232607A (zh) * 2018-09-20 2019-01-18 沈阳药科大学 劳拉替尼的合成方法
JP7347852B2 (ja) * 2018-11-28 2023-09-20 深▲チェン▼市塔吉瑞生物医薬有限公司 重水素化大環状化合物の調製方法
WO2020130125A1 (ja) 2018-12-21 2020-06-25 第一三共株式会社 抗体－薬物コンジュゲートとキナーゼ阻害剤の組み合わせ
CN109651397A (zh) * 2019-01-25 2019-04-19 安庆多辉生物科技有限公司 一种劳拉替尼中间体及制备劳拉替尼的方法
CN109651398B (zh) * 2019-01-25 2021-07-30 安庆多辉生物科技有限公司 一种合成劳拉替尼的溴代物中间体及催化合成劳拉替尼的方法
CN109651418A (zh) * 2019-01-25 2019-04-19 安庆多辉生物科技有限公司 一种劳拉替尼原料药合成中间体及有机金属钯催化偶联制备劳拉替尼的方法
CN111499514B (zh) * 2019-01-31 2024-09-20 连云港润众制药有限公司 一种罗沙司他中间体的制备方法
US11976069B2 (en) 2019-03-21 2024-05-07 Merck Sharp & Dohme Llc Inhibitors of histone deacetylase useful for the treatment or prevention of HIV infection
KR20220004206A (ko) * 2019-05-14 2022-01-11 텔리진 엘티디. 키네이스 억제제로 유용한 치환된 거대고리화합물
WO2021011345A1 (en) * 2019-07-18 2021-01-21 Pliva Hrvatska D.O.O Crystalline lorlatinib : fumaric acid and solid state form thereof
CN112321604A (zh) * 2019-08-05 2021-02-05 华东理工大学 大环类jak2抑制剂及其应用
CN110483551B (zh) * 2019-08-30 2021-10-22 北京赛思源生物医药技术有限公司 一种劳拉替尼游离碱的晶体
EP4041396A1 (en) 2019-10-10 2022-08-17 Sandoz AG Polymorph of lorlatinib
CN112812128B (zh) * 2019-11-18 2024-04-02 正大天晴药业集团股份有限公司 作为alk和ros调节剂的大环化合物
CN112824417A (zh) * 2019-11-21 2021-05-21 上海天慈国际药业有限公司 一种劳拉替尼的制备方法
AR120680A1 (es) 2019-12-06 2022-03-09 Vertex Pharma Tetrahidrofuranos sustituidos como moduladores de canales de sodio
CN111170908B (zh) * 2020-01-09 2021-08-17 北京印刷学院 一种2，4-二甲基-3-甲磺酰基卤苯的合成方法
TW202146017A (zh) 2020-03-05 2021-12-16 美商輝瑞股份有限公司 間變性淋巴瘤激酶抑制劑及周期蛋白依賴型激酶抑制劑之組合
AU2021268664A1 (en) * 2020-05-05 2022-10-20 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents
EP4146205A4 (en) * 2020-05-05 2024-05-29 Nuvalent, Inc. HETEROAROMATIC MACROCYCLIC ETHER-BASED CHEMOTHERAPY AGENTS
WO2021233296A1 (zh) * 2020-05-18 2021-11-25 深圳市塔吉瑞生物医药有限公司 大环化合物的固体形式及其制备和用途
MX2023000503A (es) * 2020-07-10 2023-02-09 Blossomhill Therapeutics Inc Macrociclos y su uso.
CA3202770A1 (en) * 2020-12-17 2022-06-23 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocycles and their use
CN114805371B (zh) * 2021-01-19 2024-05-24 江苏开元药业有限公司 含2-氨基嘧啶大环类化合物及其制备方法和用途
WO2022182845A1 (en) * 2021-02-25 2022-09-01 Blossomhill Therapeutics, Inc. Macrocycles and their use
EP4320153A1 (en) 2021-04-09 2024-02-14 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Methods for the treatment of anaplastic large cell lymphoma
CN115246843A (zh) * 2021-04-26 2022-10-28 苏州东南药业股份有限公司 一类十四元稠环衍生物及其应用
AR126073A1 (es) 2021-06-04 2023-09-06 Vertex Pharma N-(hidroxialquil(hetero)aril)tetrahidrofuran carboxamidas como moduladores de canales de sodio
WO2023056405A1 (en) * 2021-10-01 2023-04-06 Nuvalent, Inc. Solid forms, pharmaceutical compositions and preparation of heteroaromatic macrocyclic ether compounds
EP4230201A1 (en) 2022-02-21 2023-08-23 Universidade Nova De Lisboa Composition for treating neurodegenerative diseases
WO2023156983A1 (en) 2022-02-21 2023-08-24 Universidade Nova De Lisboa Compounds and compositions for neurodegenerative diseases
WO2024086634A1 (en) * 2022-10-19 2024-04-25 Nuvalent, Inc. Heteroaromatic macrocyclic ether chemotherapeutic agents
CN115746023B (zh) * 2022-10-27 2024-08-09 复旦大学 一种作为蛋白激酶抑制剂的含吲唑结构的杂环大环化合物及其制备方法
WO2024046512A2 (zh) * 2022-12-01 2024-03-07 中国医药研究开发中心有限公司 含氮大环类化合物及其制备方法和医药用途
WO2024146541A1 (en) * 2023-01-03 2024-07-11 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Macrocyclic compounds as usp1 inhibitors

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090286778A1 (en) * 2008-04-24 2009-11-19 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
US20100190804A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2011138751A2 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors

Family Cites Families (27)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5376645A (en) 1990-01-23 1994-12-27 University Of Kansas Derivatives of cyclodextrins exhibiting enhanced aqueous solubility and the use thereof
KR0166088B1 (ko) 1990-01-23 1999-01-15 . 수용해도가 증가된 시클로덱스트린 유도체 및 이의 용도
GB9518953D0 (en) 1995-09-15 1995-11-15 Pfizer Ltd Pharmaceutical formulations
WO2000035296A1 (en) 1996-11-27 2000-06-22 Wm. Wrigley Jr. Company Improved release of medicament active agents from a chewing gum coating
GB9711643D0 (en) 1997-06-05 1997-07-30 Janssen Pharmaceutica Nv Glass thermoplastic systems
DE10239042A1 (de) 2002-08-21 2004-03-04 Schering Ag Makrozyclische Pyrimidine, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
DK1603570T5 (da) 2003-02-26 2013-12-09 Sugen Inc Aminoheteroarylforbindelser som proteinkinaseinhibitorer
US7151096B2 (en) 2003-03-05 2006-12-19 Irm Llc Cyclic compounds and compositions as protein kinase inhibitors
JO2785B1 (en) * 2003-05-27 2014-03-15 شركة جانسين فارماسوتيكا ان. في Quinazoline derivatives
WO2006000020A1 (en) 2004-06-29 2006-01-05 European Nickel Plc Improved leaching of base metals
WO2006021882A1 (en) 2004-08-25 2006-03-02 Pfizer Limited Triazolobenzodiazepines and their use as vasopressin antagonists
ES2341351T3 (es) * 2004-08-26 2010-06-18 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo enantiomericamente puros como inhibidores de proteina cinasas.
ES2355923T3 (es) 2004-08-26 2011-04-01 Pfizer, Inc. Compuestos de aminoheteroarilo sustituidos con pirazol como inhibidores de proteina quinasa.
EP1710246A1 (en) 2005-04-08 2006-10-11 Schering Aktiengesellschaft Sulfoximine-pyrimidine Macrocycles and the salts thereof, a process for making them, and their pharmaceutical use against cancer
AU2006323025B2 (en) 2005-12-05 2012-07-05 Pfizer Products Inc. Polymorphs of a c-Met/HGFR inhibitor
PL1959955T3 (pl) 2005-12-05 2011-04-29 Pfizer Prod Inc Sposób traktowania nieprawidłowego wzrostu komórek
JP2010516680A (ja) 2007-01-19 2010-05-20 エックスカバリー，インコーポレイテッド キナーゼ阻害薬化合物
EP2119718B1 (en) 2007-03-01 2012-04-11 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Macrocyclic compound
CN101631795A (zh) * 2007-03-13 2010-01-20 辉瑞产品公司 基于红霉素的大环内酯
WO2009099982A1 (en) * 2008-02-04 2009-08-13 Osi Pharmaceuticals, Inc. 2-aminopyridine kinase inhibitors
NZ589671A (en) * 2008-06-06 2012-03-30 Sanofi Aventis Macrocyclic urea and sulfamide derivatives as inhibitors of tafia
AU2009288021B2 (en) * 2008-09-08 2015-06-18 Merck Patent Gmbh Macrocyclics pyrimidines as Aurora kinase inhibitors
JP2013508323A (ja) 2009-10-21 2013-03-07 シグマ−タウ・インドゥストリエ・ファルマチェウチケ・リウニテ・ソシエタ・ペル・アチオニ 合成大環状アミドｈｄａｃ６阻害剤化合物およびそれらの治療剤としての用途
US8383793B2 (en) * 2010-04-15 2013-02-26 St. Jude Children's Research Hospital Methods and compositions for the diagnosis and treatment of cancer resistant to anaplastic lymphoma kinase (ALK) kinase inhibitors
CR20170098A (es) * 2010-05-20 2017-07-17 Array Biopharma Inc Compuestos macrociclicos como inhibidores de quinasa trk
US8975232B2 (en) 2010-07-29 2015-03-10 President And Fellows Of Harvard College Macrocyclic kinase inhibitors and uses thereof
EP2686323A1 (en) 2011-03-16 2014-01-22 Cephalon, Inc. Macrocyclic compounds as alk, fak and jak2 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20090286778A1 (en) * 2008-04-24 2009-11-19 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
US20100190804A1 (en) * 2009-01-23 2010-07-29 Incyte Corporation Macrocyclic compounds and their use as kinase inhibitors
WO2011138751A2 (en) * 2010-05-04 2011-11-10 Pfizer Inc. Heterocyclic derivatives as alk inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
JP6002825B2 (ja) 2016-10-05
US20130252961A1 (en) 2013-09-26
ES2621220T3 (es) 2017-07-03
CL2014002084A1 (es) 2014-11-03
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MD4590B1 (ro) 2018-08-31
BR112014022106B1 (pt) 2022-08-02
GT201400187A (es) 2015-10-15
EA026155B9 (ru) 2017-06-30
MY169142A (en) 2019-02-18
DK2822953T5 (en) 2017-09-11
HRP20170287T1 (hr) 2017-04-21
AU2013229173A1 (en) 2014-08-21
UY34657A (es) 2013-10-31
US20140135339A1 (en) 2014-05-15
MD20140086A2 (ro) 2015-01-31
AR090230A1 (es) 2014-10-29
JP5823066B2 (ja) 2015-11-25
JP2015510879A (ja) 2015-04-13
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