KR20230037564A - 거대고리 화합물 및 그의 용도 - Google Patents

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블로썸힐 테라퓨틱스, 인크.
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Abstract

본 개시내용은 거대고리 화합물, 거대고리 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 암과 같은 질병을 치료하기 위해 거대고리 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.

Description

거대고리 화합물 및 그의 용도
관련 출원에 대한 상호 참조
본 출원은 35 U.S.C. § 119(e)는 2020년 7월 10일에 출원된 미국 가출원 번호 63/050,559, 2021년 1월 29일에 출원된 미국 가출원 번호 63/143,569 및 2021년 7월 2일에 출원된 미국 가출원 번호 63/217,950에 대해 우선권을 주장하고, 그 전체 공개 내용은 여기에 참조로 포함된다.
본 발명은 거대고리 화합물, 거대고리 화합물을 함유하는 약제학적 조성물, 및 암과 같은 질환을 치료하기 위해 거대고리 화합물을 사용하는 방법에 관한 것이다.
단백질 키나제는 세포외 및 세포내 자극에 반응하여 표적 단백질을 인산화함으로써 신호 캐스케이드의 활성화를 조율하는 엄격하게 조절되는 신호 단백질이다. 인간 게놈은 약 518개의 단백질 키나제를 암호화한다(Manning G, et al The protein kinase supplement of the human genome. Science. 2002, 298:1912-34). 키나제 활성의 조절 장애는 암, 심혈관, 퇴행성, 면역학적, 감염성, 염증성 및 대사성 질환을 포함하는 많은 질병과 관련이 있다(Levitzki, A. Protein kinase inhibitors as a therapeutic modality. Acc. Chem. Res. 2003, 36:462-469). 다양한 질병을 유발하는 분자 기초는 키나제 기능 획득 및 기능 상실 돌연변이, 유전자 증폭 및 결실, 스플라이싱 변화 및 전위를 포함한다 (Wilson LJ, et al New Perspectives, Opportunities, and Challenges in Exploring the Human Protein Kinome. Cancer Res. 2018, 78:15-29). 암 및 기타 질병에서 키나제의 중요한 역할은 약물 발명의 매력적인 표적이 되었고 52개의 소분자 키나제 억제제가 승인되었고 그 중 46개가 암 표적 요법으로 승인되었다 (Roskoski R Jr, Properties of FDA-approved Small Molecule Protein Kinase Inhibitors: A 2020 Update. Pharmacol Res 2020, 152:104609).키나제 억제제가 암 표적 요법에서 극적인 성공을 거두었지만 치료 내성의 발달은 소분자 키나제 억제제에 대한 과제로 남아 있다. 치료 중 키나제 도메인 내 획득된 2차 돌연변이는 종종 키나제 억제제에 대한 치료 내성을 초래한다 (Pottier C, et al Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer: Breakthrough and Challenges of Targeted Therapy. Cancers (Basel), 2020, 12:731). 따라서 더 나은 효능과 더 긴 질병 통제를 위해 키나제 발암 인자뿐만 아니라 가장 빈번한 내성 돌연변이를 극복할 수 있는 키나제 억제제를 발명하는 것이 필요하다.
비-소세포 폐암(NSCLC)은 전 세계적으로 암 사망률의 주요 원인이다 (World Health Organisation. Cancer Fact Sheet 2017). 활성화 EGFR 돌연변이는 백인 환자의 선암 사례의 약 10% ~ 15%, 아시아 환자의 사례의 50%에서 보고되었다 (Chan BA, Hughes BG. Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future. Transl Lung Cancer Res 2015; 4:36-54). NSCLC 종양에서 발견되는 가장 빈번한 두 가지 EGFR 변경은 EGFR 유전자의 엑손 19(del19)의 짧은 인프레임 결실과 엑손 21의 단일 미스센스 돌연변이인 L858R이다 (Konduri K. et al. EGFR Fusions as Novel Therapeutic Targets in Lung Cancer. Cancer Discovery 2016, 6:601-11). 1세대 가역적 EGFR 억제제인 에를로티닙과 게피티닙은 진행성 EGFR 돌연변이 양성(Del19 또는 L858R) NSCLC 환자의 화학요법보다 우수하며 이 환경에서 1차 표준 치료로 사용되었다. 그러나, 대부분의 환자는 치료 시간과 함께 EGFR T790M 게이트키퍼 돌연변이를 발생시키는 종양의 50% 내지 70%로 게피티닙 또는 에를로티닙에 대한 내성을 발생시킬 것이다 (Sequist LV, et al. Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors. Sci Transl Med 2011; 3:75ra26).
2세대 EGFR 억제제인 아파티닙 및 다코미티닙은 ERB 계열의 HER2 및 ERB4도 억제하는 공유결합의 비가역적 EGFR 억제제이다 (Li D, et al. BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models. Oncogene 2008; 27: 4702-11; Ou SH, Soo RA. Dacomitinib in lung cancer: a "lost generation" EGFR tyrosine-kinase inhibitor from a bygone era? Drug Des Devel Ther 2015; 9:5641-53). 아파티닙과 다코미티닙은 제피티닙과 에를로티닙에 비해 무진행 생존 기간(PFS)이 더 긴 진행성 EGFR 돌연변이 양성(Del19 또는 L858R) NSCLC의 1차 요법으로 승인된 더 강력한 EGFR 억제제이지만, EGFR T790M은 아파티닙의 치료 시간이 지남에 따라 개발되었다. (Tanaka K, et al. Acquisition of the T790M resistance mutation during afatinib treatment in EGFR tyrosine kinase inhibitor-naive patients with non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations. Onco-target 2017; 8:68123-30). T790M은 시험관 내 연구에서 다코미티닙에 대한 내성을 부여한다(Kobayashi Y, et al. EGFR T790M and C797S mutations as mechanisms of acquired resistance to dacomitinib. J Thorac Oncol 2018; 13: 727-31).
3세대 EGFR 억제제 오시머티닙은 또한 EGFR 활성화 돌연변이(Del19 및 L858R) 및 T790M 내성 이중 돌연변이 모두를 표적으로 하는 비가역적 억제제이며, 야생형 EGFR에 비해 선택성을 갖는다(Finlay MR, et al. Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistance mutations that spares the wild type form of the receptor. J Med Chem 2014; 57:8249-67). 오시머티닙은 1차 EGFR 억제제 실패 후 전이성 EGFR T790M 돌연변이 양성 비소세포폐암 환자에 대해 처음으로 승인되었으며, 나중에 에를로티닙 또는 게피티닙과 비교하는 일대일 시험으로 3상 FLAURA 시험 후 EGFR 돌연변이-양성 NSCLC 환자에 대한 1차 설정에서 승인되었다(Soria JC, et al. Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer. N Engl J Med 2018; 378:113-25). 비가역적 EGFR 억제제 오시머티닙과 함께 EGFR 공유 결합 잔기에서의 돌연변이 C797S가 오시머티닙 내성 환자에서 검출되었다 (Ramalingam SS, et al. Mechanisms of acquired resistance to frst-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. Presented at the ESMO 2018).
형질감염 중 재배열(RET) 유전자의 유전적 변형은 비소세포 폐암 및 갑상선 암종을 포함하는 다양한 암에서 발생한다 (Drilon A, et al. Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes. Nat Rev Clin Oncol. 2018, 15:151-167). 멀티키나제 억제제인 렌바티닙, 소라페닙 및 카보잔티닙은 특정 갑상선암에 대해 승인되었다. 최근 고도로 선택적인 RET 억제제인 셀퍼카티닙과 프랄세티닙은 전이성 RET 융합 양성 비소세포 폐암(NSCLC), 진행성/전이성 RET 변이 갑상선 수질암(MTC) 및 유두상 갑상선암(PTC) 치료용으로 승인되었다. 게이트키퍼 돌연변이 V804M 및 V804L, 힌지 돌연변이 Y806N 및 Y806C, 용매 전면 돌연변이 G810A, G810C, G810S, G810V 및 G810R, 및 기타 RET 키나제 도메인 돌연변이, 예를 들어 V738A 및 S904F을 포함하는, RET 돌연변이 환자 또는 세포주로부터의 멀티키나제 억제제 또는 선택적 RET 억제제로 치료한 후 획득된 내성 RET 돌연변이가 보고되었다. (Subbiah V, et al. Structural basis of acquired resistance to selpercatinib and pralsetinib mediated by non-gatekeeper RET mutations. Ann Oncol. 2020 Nov 5:S0923-7534(20)43127-8). 다중 RET 억제제의 순차적인 치료로 후천성 복합 돌연변이, 예를 들어 RET M918T/V804M, M918T/V804M/G810C, V804M/G810C 또는 기타 조합은 임상에서의 현재 멀티키나제 및 선택적 RET 억제제에 대해 불응성을 유발한다. 따라서 승인된 RET 억제제의 치료 유무에 관계없이 RET 돌연변이 환자의 1차 및 2차 RET 돌연변이를 모두 표적으로 할 수 있는 차세대 RET 억제제 개발이 필요하다.
만성 골수성 백혈병(CML)은 필라델피아(Ph) 염색체를 특징으로 하며, 이는 t(9;22)(q34;q11) 균형 상호 전좌(balanced reciprocal translocation)로 인해 발생하며 키메라 BCR-ABL1 종양단백질을 암호화하는 BCR-ABL 종양유전자의 발생을 유도한다. (Salesse S, Verfaillie CM. BCR/ABL: from molecular mechanisms of leukemia induction to treatment of chronic myelogenous leukemia. Oncogene. 2002, 21(56):8547-59). 선택적 BCR-ABL1 키나제 억제제인 이마티닙은 CML 환자의 치료 및 결과에 혁명을 일으킨 최초의 승인된 티로신 키나제 억제제였다. 그러나 BCR-ABL1 키나제 도메인의 돌연변이는 이마티닙 치료에 대한 내성을 나타내게 한다. CML 환자에서 50개 이상의 돌연변이 부위와 70개 이상의 개별 돌연변이가 CML 환자에서 발견되었다 (Apperley J: Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia. Lancet Oncol 2007,8:1018-1029). 더 강력한 2세대 BCR-ABL1 억제제가 승인되었지만 모두 이마티닙 내성 돌연변이에 대해 강력하지 않다. Y253H, E255V, F359V 및 Q252H는 닐로티닙에 대한 중간 내성을 부여하고, E255V, F317L, Q252H는 다사티닙에 대한 내성을 부여하는 반면, T315I는 닐로티닙, 다사티닙 및 보수티닙에 대한 내성을 부여한다 (O'Hare T, et al. Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia. Blood, 2007, 110, 2242-2249). 3세대 BCR-ABL1 억제제 포나티닙은 T315I에 대해 강력하지만 T315L 및 T315M에 대해서는 강력하지 않다. 여러 BCR-ABL1 억제제로 순차적으로 치료한 후의 다양한 화합물 돌연변이는 현재 승인된 BCR-ABL1 억제제에 대한 새로운 문제를 유발한다 (Zabriskie MS, et al. Extreme mutational selectivity of axitinib limits its potential use as a targeted therapeutic for BCR-ABL1-positive leukemia. Leukemia 2016, 30(6):1418-21). 또한 현재 사용 가능한 BCR-ABL1 억제제 중 어느 것도 절대적으로 안전하지 않으며 2세대 또는 3세대 BCR-ABL1 억제제의 광범위한 처방은 독성으로 인해 완화된다. 따라서 BCR-ABL1 융합 단백질과 더 나은 안전성 프로필을 가진 후천적 돌연변이를 모두 표적으로 할 수 있는 차세대 BCR-ABL1 억제제 개발이 필요하다.
FMS-유사 티로신 키나제 3(FLT3)은 일반적으로 조혈 줄기 세포 또는 전구 세포에 의해 발현되는 수용체 티로신 키나제며 골수 및 림프 계통 발달의 초기 단계에서 중요한 역할을 한다. FLT3의 돌연변이는 새로 진단된 AML 사례의 약 30%에서 발견되며 내부 직렬 중복(ITD)(약 25%) 또는 티로신 키나제 도메인(TKD)의 점 돌연변이(7-10%)로 발생한다 (Daver N, et al. Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence. Leukemia 2019, 33(2):299-312). FLT3-ITD 및 FLT3-TKD 돌연변이는 모두 FLT3 키나제 활성을 구성적으로 활성화하여 AML의 증식 및 생존을 초래한다. 멀티키나제 억제제 미도스타우린은 유도 화학요법 및 재발성 또는 불응성 FLT3 돌연변이 AML 환자를 위한 단일 제제로서의 2세대 선택적 FLT3 억제제 길테리티닙과 병용하여 FLT3 돌연변이(ITD 또는 TKD) AML 환자의 최전방 치료에 승인되었다. FLT3 억제제 기반 치료의 고무적인 결과에도 불구하고 많은 환자들이 여전히 FLT3 억제제 치료에 반응하지 않거나 이후 재발한다. 내성 메커니즘 중 하나는 활성화 잔기(예: D835, I836, D839, Y842) 또는 게이트키퍼 잔기(예: F691)에서의 돌연변이를 포함하여 FLT3 키나제 도메인에서 2차 돌연변이의 발생이다 (Short NJ, et al Advances in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia: New Drugs and New Challenges. Cancer Discov. 2020 Apr;10(4):506-525). 따라서 승인된 FLT3 억제제의 치료 유무에 관계없이 FLT3 돌연변이 암 환자의 1차 및 2차 FLT3 돌연변이를 모두 표적으로 할 수 있는 차세대 FLT3 억제제 개발이 필요하다.
위장관 기질 종양(GIST)은 위장관의 중간엽 종양이며 모든 인간 육종의 18%를 차지한다 (Corless CL, et al Gastrointestinal stromal tumours: Origin and molecular oncology. Nat Rev Cancer. 2011, 11:865-878). KIT 또는 PDGFRA 수용체 티로신 키나제의 기능 획득 돌연변이는 GIST의 약 80-90%에서 발암성 드라이버 돌연변이로 특성화되었다 (O'Brien KM, et al. Gastrointestinal stromal tumors, somatic mutations and candidate genetic risk variants. PLoS One. 8:e621192013). KIT 및 PDGFRA 억제제인 이마티님은 PDGFRA D842V 돌연변이가 있는 환자를 제외한 절제 불가능, 재발성 또는 전이성 질환이 있는 GIST 환자를 위한 1차 요법으로 승인되었다. 이마티닙의 초기 임상적 이점을 가진 대부분의 환자는 결국 20-24개월 치료 후에 악화된다 (Blanke, C. D. et al. Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT. J. Clin. Oncol. 2008, 26, 620-625). 발암적으로 활성화된 KIT는 이종 2차 KIT 돌연변이가 있는 종양 서브클론에 의한 KIT 신호의 재활성화로 인해 환자의 최대 90%에서 이마티닙 실패 후 계속해서 GIST 증식 및 생존의 핵심 동인이다 (Serrano C, et al. Complementary activity of tyrosine kinase inhibitors against secondary kit mutations in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumours. British Journal of Cancer, 2019, 120: 612-620). 수니티닙과 레고라페닙은 특정 2차 돌연변이에 대해서만 억제 활성을 보여 각각 2차 및 3차 치료제로서 제한된 효능을 나타냈다. 따라서 승인된 KIT 및/또는 PDGFR 억제제의 치료 유무에 관계없이 GIST 환자에 대한 1차 및 전체 범위의 2차 돌연변이를 모두 표적으로 할 수 있는 차세대 KIT 및/또는 PDGFRA 억제제를 개발하는 것이 필요하다.
전반적으로, 1차 요법으로서 더 나은 효능 및 더 긴 치료 기간을 달성하거나 난치성 환자에 대한 저항성 돌연변이를 극복하기 위해 1차 돌연변이 및 임상적으로 나타나는 2차 돌연변이 모두를 표적으로 할 수 있는 차세대 키나제 억제제를 개발하는 것이 시급하다. 예를 들어 야생형 EGFR보다 우수한 선택성을 유지하면서, L858R, Del19, L858R/T790M, Del19/T790M, L858R/C979S 및 Del19/C979S, 및 신흥 및 확립된 저항성 돌연변이와 같은 발암성 드라이버 EGFR 돌연변이에 대해 강력한 차세대 가역적 EGFR 억제제를 개발할 필요가 있다.
요약
한 측면에서, 본개시내용은 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이고,
Figure pct00001
I
여기서
A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌이고;
각각의 L는 독립적으로 -C(R3)(R4)-, -C(O)-, -O-, -N(R5)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-, 단 (L)n 는-O-O-, -O-S-, 또는 -O-N(R5)- 결합을 포함하지 않고;
X는 N 또는 C(R6);
X1는 N 또는 C(R7);
X2는 N 또는 C(R8);
X3는 N 또는 C(R9);
X4는 N 또는 C(R10);
Y 및 Y1는 각각 독립적으로 O 또는 S;
Y2는 -O-, -N(R11)-, 또는 -S-;
Z는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, -C(R12)(R13)-, -C(O)-, -O-, -N(R14)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-, 여기서 원자 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 내 각각의 수소는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
Z1는 -NR2C(Y1)-, -C(Y1)NR2-, -O-, -N(R2)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-;
각각의 R1는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R2, R5, R11, 또는 R14는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe', -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R3, R4, R12 및 R13는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, -NO2, 또는 R3, R4, R12, 및 R13 중 두 개는 탄소 또는 자신들이 부착된 탄소와 결합하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
R6는 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 -CN;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 Z에 대한 결합, H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고; 단 R7 또는 R8 중 하나는 Z에 대한 결합이고;
각각의 R9 및 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2; 또는 R8 및 R9 또는 R9 및 R10는 자신들이 부착된 탄소와 결합하여 C4-C6 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 또는 C6-C10 아릴을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬-C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4; 및
n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다.
일부 구체예에서, 본개시내용은 식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
Figure pct00002
II
여기서 R1, R2, A, L, X, X1, X2, X3, X4, Y, Y1, Y2, Z, m 및 n는 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본개시내용은 식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
Figure pct00003
III
여기서 R1, A, L, X, X1, X2, X3, X4, Y, Y2, Z, Z1, m 및 n는 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본개시내용은 식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
Figure pct00004
IV
여기서 R1, R2, A, L, X, X1, X2, X3, X4, Y, Y1, Y2, Z, m 및 n는 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본개시내용은 식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
Figure pct00005
V
여기서 R1, A, L, X, X1, X2, X3, X4, Y, Y1, Z, Z1, m 및 n는 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본개시내용은 식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
Figure pct00006
VI
여기서 R1, R2, A, L, X, X1, X2, X3, X4, Y, Y1, Y2, Z, m 및 n는 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본개시내용은 식 VII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
Figure pct00007
VII
여기서 R1, R2, A, B, L, X, X1, X2, X3, X4, Y, Y1, Y2, Z, m 및 n는 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본개시내용은 식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고,
Figure pct00008
VIII
여기서 R1, R2, A, B, L, X, X1, X2, X3, X4, Y, Y1, Y2, Z, m 및 n는 본원에서 기재된 바와 같다.
상기 구체예의 각각의 일부 측면에서, 고리 B (Z)은
Figure pct00009
,
Figure pct00010
,
Figure pct00011
,
Figure pct00012
,
Figure pct00013
,
Figure pct00014
, 또는
Figure pct00015
가 아니다. 일부 구체예에서, 고리 B (Z)은
Figure pct00016
, 또는
Figure pct00017
가 아니다.
본원의 구체예의 일부 측면에서, C(R9)은 H이다. 본원의 구체예의 일부 측면에서, C(R9) 은-Cl가 아니다. 일부 구체예에서, C(R10)은 H이다. 본원의 구체예의 일부 측면에서, C(R10) 은-Cl가 아니다.
본원의 구체예의 일부 측면에서, 상기 화합물은 고리 B (Z)이
Figure pct00018
,
Figure pct00019
,
Figure pct00020
,
Figure pct00021
,
Figure pct00022
,
Figure pct00023
, 또는
Figure pct00024
이고, 그리고 R9 및/또는 R10은 H가 아닌 화합물이 아니다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 고리 B (Z)이
Figure pct00025
또는
Figure pct00026
이고, 그리고 R9 및/또는 R10은 H가 아닌 화합물이 아니다. 본원의 구체예의 일부 측면에서, 상기 화합물은 X1가 C(R7)이고, X3가 C(R9)이고, X4가 C(R10)이고, R9 및/또는 R10가 H가 아니고, 그리고 고리 B (Z)가
Figure pct00027
,
Figure pct00028
,
Figure pct00029
,
Figure pct00030
,
Figure pct00031
,
Figure pct00032
, 또는
Figure pct00033
인 화합물이 아니다. 본원의 구체예의 일부 측면에서, 상기 화합물은 X1가 C(R7)이고, X3가 C(R9)이고, X4가 C(R10)이고, R9 및/또는 R10은 H가 아니고, 그리고 고리 B (Z)가
Figure pct00034
또는
Figure pct00035
인 화합물이 아니다. 본원의 구체예의 일부 측면에서, 상기 화합물은 X1가 C(R7)이고, X3가 C(R9)이고, X4가 C(R10)이고, R9 및/또는 R10 가-Cl이고, 그리고 고리 B (Z)가
Figure pct00036
,
Figure pct00037
,
Figure pct00038
,
Figure pct00039
,
Figure pct00040
,
Figure pct00041
, 또는
Figure pct00042
인 화합물이 아니다. 본원의 구체예의 일부 측면에서, 상기 화합물은 X1가 C(R7)이고, X3가 C(R9)이고, X4가 C(R10)이고, R9 및/또는 R10 가-Cl이고, 그리고 고리 B (Z)가
Figure pct00043
, 또는
Figure pct00044
인 화합물이 아니다. 본원의 구체예의 일부 측면에서, X1가 C(R7)이고, X3가 C(R9)이고, X4가 C(R10)이고, 그리고 R9 및/또는 R10가 -Cl인 화합물이 아니다. 일부 구체예에서, X1가 C(R7)이고, X3가 C(R9)이고, X4가 C(R10)이고, R9 및/또는 R10가 -Cl가 아니고, 그리고 고리 B (Z)가
Figure pct00045
,
Figure pct00046
,
Figure pct00047
,
Figure pct00048
,
Figure pct00049
,
Figure pct00050
, 또는
Figure pct00051
가 아니다. 본원의 구체예의 일부 측면에서, X1은 C(R7)이고, X3은 C(R9)이고, X4은 C(R10)이고, R9 및/또는 R10 은-Cl가 아니고, 그리고 고리 B (Z)은
Figure pct00052
또는
Figure pct00053
가 아니다.
상기 측면의 특정 구체예에서, 식 (I)-(VIII)의 화합물은 하기 상세한 설명에 기재되거나 예시된 종으로부터 선택된 화합물이다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 하나 이상의 식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 본 개시내용에 따른 약제학적 조성물은 약제학적으로 허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 의약으로서 사용하기 위한 식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 개시내용은, 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 적어도 하나의 식 (I)-(VIII)의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것를 포함하는 암과 같은 질환을 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 암과 같은 질병의 치료를 위한 약제의 제조에서의 식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도 및 그러한 질병의 치료를 위한 그러한 화합물 및 염의 용도에 관한 것이다.
추가 측면에서, 본 개시내용은 하나 이상의 키나제를 포함하는 세포를 유효량의 식 (I)의 화합물 -(VIII), 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염, 및/또는 본개시내용의 적어도 하나의 약제학적 조성물 중 적어도 하나와 접촉시키는 것을 포함하는, EGFR과 같은 티로신 키나제를 억제하는 방법에 관한 것이고, 여기서 접촉은 시험관내, 생체외, 또는 생체내이다.
본 발명의 추가적인 구체예, 특징 및 이점은 하기 상세한 설명으로부터 그리고 본 발명의 실시를 통해 명백해질 것이다. 본 개시내용의 화합물은 하기 열거된 항목 중 어느 하나에서 구체예로서 기술될 수 있다. 본 명세서에 기재된 임의의 구체예는 구체예가 서로 모순되지 않는 정도로 본 명세서에 기재된 임의의 다른 구체예와 관련하여 사용될 수 있음을 이해할 것이다.
1. 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염,
Figure pct00054
I
여기서
A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌이고;
각각의 L는 독립적으로 -C(R3)(R4)-, -C(O)-, -O-, -N(R5)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-, 단 (L)n 는-O-O-, -O-S-, 또는 -O-N(R5)- 결합을 포함하지 않고;
X는 N 또는 C(R6);
X1는 N 또는 C(R7);
X2는 N 또는 C(R8);
X3는 N 또는 C(R9);
X4는 N 또는 C(R10);
Y 및 Y1는 각각 독립적으로 O 또는 S;
Y2는 -O-, -N(R11)-, 또는 -S-;
Z는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, -C(R12)(R13)-, -C(O)-, -O-, -N(R14)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-, 여기서 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
Z1는 -NR2C(Y1)-, -C(Y1)NR2-, -O-, -N(R2)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-,
각각의 R1는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R2, R5, R11, 또는 R14는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe', -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 R3, R4, R12 및 R13는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, -NO2, 또는 R3, R4, R12, 및 R13 중 두 개는 탄소 또는 자신들이 부착된 탄소와 결합하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
R6는 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 -CN;
각각의 R7 및 R8는 독립적으로 Z에 대한 결합, H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고; 단 R7 또는 R8 중 하나는 Z에 대한 결합이고;
각각의 R9 및 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2; 또는 R8 및 R9 또는 R9 및 R10는 자신들이 부착된 탄소와 결합하여 C4-C6 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 또는 C6-C10 아릴을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬-C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
m은 0, 1, 2, 3, 또는 4; 및
n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8.
2. 항목 1에 있어서 식 IV를 갖는 화합물
Figure pct00055
IV
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
3. 항목 1에 있어서 식 VI를 갖는 화합물
Figure pct00056
VI
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
4. 항목 1 내지 3 중 어느 하나에 있어서, A는 페닐렌, 푸라닐렌, 티오페닐렌, 피롤릴렌, 옥사졸릴렌, 이속사졸릴렌, 티아졸릴렌, 이소티아졸릴렌, 피라졸릴렌, 이미다롤릴렌, 옥사디아롤릴렌, 티아디아롤릴렌, 트리아롤릴렌, 피리디닐렌, 피라지닐렌, 피리디닐렌, 피리다지닐렌, 또는 트리아지닐렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
5. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, A는 피롤릴렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
6. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, A는
Figure pct00057
,
Figure pct00058
,
Figure pct00059
,
Figure pct00060
,
Figure pct00061
,
Figure pct00062
,
Figure pct00063
,
Figure pct00064
,
Figure pct00065
,
Figure pct00066
,
Figure pct00067
, 또는
Figure pct00068
, 여기서 R1a은 C1-C6 알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, 또는 -P(O)2ORa, 여기서 C1-C6 알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
7. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, A는
Figure pct00069
,
Figure pct00070
, 또는
Figure pct00071
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
8. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1는 -CN 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
9. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, 각각의 R1는 -CN 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
10. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R1a는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
11. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe', -CN, 또는 NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
12. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R2는 H 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
13. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, Z는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
14. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, Z는 피라졸릴렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 피리디닐렌, 피리디닐렌, 또는 피리딘-2-오닐렌, 여기서 피라졸릴렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 피리디닐렌, 피리디닐렌, 및 피리딘-2-오닐렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
15. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, Z는
Figure pct00072
,
Figure pct00073
,
Figure pct00074
,
Figure pct00075
,
Figure pct00076
,
Figure pct00077
,
Figure pct00078
,
Figure pct00079
,
Figure pct00080
,
Figure pct00081
,
Figure pct00082
,
Figure pct00083
,
Figure pct00084
,
Figure pct00085
, 또는
Figure pct00086
; 또는 Z은
Figure pct00087
,
Figure pct00088
,
Figure pct00089
,
Figure pct00090
,
Figure pct00091
,
Figure pct00092
, 또는
Figure pct00093
가 아니다; 또는 Z는
Figure pct00094
, 또는
Figure pct00095
가 아닌 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
16. 항목 1 내지 12중 어느 하나에 있어서, Z은 C6-C10 아릴렌, 여기서 C6-C10 아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
17. 항목 1 내지 12 또는 16 중 어느 하나에 있어서, Z는 페닐렌, 여기서 페닐렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
18. 항목 1 내지 12, 16, 또는 17 중 어느 하나에 있어서, Z는
Figure pct00096
,
Figure pct00097
,
Figure pct00098
,
Figure pct00099
, 또는
Figure pct00100
인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
19. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, Z는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌, 여기서 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
20. 항목 1 내지 12 또는 19 중 어느 하나에 있어서, Z는 피롤리도닐렌 또는 아제티디닐렌, 여기서 피롤리도닐렌 및 아제티디닐렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
21. 항목 1 내지 12 중 어느 하나에 있어서, Z는 -C(R12)(R13)-, -O-, -N(R14)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
22. 항목 1 내지 12 또는 21 중 어느 하나에 있어서, Z는 -C(R12)(R13)-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
23. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R12 및 R13는 독립적으로 H, 중수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -ORe, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 R12 및 R13는 자신들이 부착된 탄소와 결합하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C3-C6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물.
24. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R12는 H 및 R13는 메틸인 화합물.
25. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R12는 메틸 및 R13는 H인 화합물.
26. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R12 및 R13는 H인 화합물.
27. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R12는 메틸 및 R13는 -OH인 화합물.
28. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R12는 -OH 및 R13는 메틸인 화합물.
29. 항목 1 내지 12 또는 21 중 어느 하나에 있어서, Z는 -O-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
30. 항목 1 내지 12 또는 21 중 어느 하나에 있어서, Z는 -N(R14)-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
31. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R14는 H, 중수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
32. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R14는 H, 메틸, 또는 사이클로프로필인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
33. 항목 1 내지 12 또는 21 중 어느 하나에 있어서, Z는 -S-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
34. 항목 1 내지 12 또는 21 중 어느 하나에 있어서, Z는 -S(O)2-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
35. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, n은 3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
36. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, n은 4인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
37. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, n은 5인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
38. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, n은 6인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
39. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, n은 7인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
40. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, 각각의 L는 독립적으로 -C(O)-, -O-, -CH2-, -C(H)(CH3)-, -C(H)(OH)-, -C(H)(C(O)ORc)-, -C(H)(C(O)NRcRd)-, -NH-, 및 -NCH3-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
41. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, X은 C(R6)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
42. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, R6는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
43. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, Y는 O인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
44. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, Y1는 O인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
45 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, Y2는 -N(R11)-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
46. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, 존재하는 경우 X1, 및 X3는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
47. 항목 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 존재하는 경우 X1, 및 X4는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
48. 항목 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, X3 및 X4는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
49. 항목 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, 존재하는 경우 X1은 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
50. 항목 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, X2는 존재하는 경우 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
51. 항목 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, X3는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
52. 항목 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, X4는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
53. 항목 1 내지 45 중 어느 하나에 있어서, X1은 C(R7), X3은 C(R9), 및 X4은 C(R10)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
54. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서 C(R7)는 존재하는 경우 독립적으로 H, 중수소, 플루오로, 클로로, -CN, 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
55. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, C(R8)는 존재하는 경우 독립적으로 H, 중수소, 플루오로, 클로로, -CN, 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
56. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, C(R9)는 존재하는 경우 독립적으로 H, 중수소, 플루오로, 클로로, -CN, 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
57. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, C(R10)는 존재하는 경우 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
58. 선행하는 항목 중 어느 하나에 있어서, -(L)n-는 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -C(O)NH-(CH2)2O(CH2)2-, -C(O)N(CH3)-(CH2)2O(CH2)2-, -NHC(O)CH2O(CH2)2-, -N(CH3)-C(O)CH2O(CH2)2-, -CH2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2S(CH2)2-, -O(CH2)2S(CH2)2-, -(CH2)2SO2(CH2)2-, -O(CH2)2SO2(CH2)2-, -(CH2)2SO(CH2)2-, -O(CH2)2SO(CH2)2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(H) (아제티딘-3-일))-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(H)(CH3))-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(CH3)2)-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(H)(피페리딘-4-일))-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(H)(피롤리딘-3-일))-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(H)(4-메틸피페라진-1-일))-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)OCH3)-CH2-, -(CH2)3O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3-, -CH2CH(CH3)-O(CH2)2-, -CH(CH3)-CH2O(CH2)2-, -O(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -OCH2O(CH2)2-, -O-CH2CH(OH)CH2-, -O-(CH2)2O(CH2)2-, -O-CH2CH(CH3)-O(CH2)2-, -O-CH(CH3)-CH2O(CH2)2-, -O-(CH2)2NH-(CH2)2-, -O-CH2CH(CH3)-NH-(CH2)2-, -O-CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-, -CH2NH-(CH2)2-, -(CH2)2NH-(CH2)2-, -CH2CH(CH3)-NH-(CH2)2-, -CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-, -O-(CH2)2N(CH3)-(CH2)2-, -O-CH2CH(CH3)-N(CH3)-(CH2)2-, -O-CH(CH3)-CH2N(CH3)-(CH2)2-, -CH2N(CH3)-(CH2)2-, -CH2N(CH2CH3)-(CH2)2-, -CH2N(CH(CH3))-(CH2)2-, -(CH2)2N(CH3)-(CH2)2-, -CH2CH(CH3)-N(CH3)-(CH2)2-, 또는 -O-CH(CH3)-CH2N(CH3)-(CH2)2-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
59. 항목 1에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: [3a(4)Z]-10,11-디하이드로-2H,13H-16,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-17,1-(아제노메테노)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(아제노메테노)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(디아잔디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(아제노메테노)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z,11S]-11-하이드록시-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[19a(20)Z]-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H,12H-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-p]디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7,14]디옥사디아자사이클로헵타데신-4,19(5H,18H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-3,8-디옥소-2,3,5,8,9,10,11,12-옥타하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-6-카르보니트릴;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)이미다조[4,5-i]피라졸로[3,4-b]피롤로[3,4-f][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,15-디메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-15H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,16-디메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,2]티아졸로[3,4-b][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[5,1-c]디피롤로[3,2-j:3',4'-m][1,4,8]트리아자사이클로테트라데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[1,5-e]디피롤로[3,4-i:2',3'-l][1,5]디아자사이클로테트라데신-3,8(2H,5H)-디온;
[19a(20)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
[19a(20)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(아제노메테노)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
[19a(20)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(아제노메테노)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
[19a(20)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
[10R,19a(20)Z]-2,10-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
[19a(20)Z]-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
[19a(20)Z]-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(아제노메테노)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
[19a(20)Z]-2-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-g]디피롤로[3,4-k:2',3'-n][1,4,7]트리아자사이클로헥사데신-4,19(1H,18H)-디온;
[19a(20)Z]-2,5-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-g]디피롤로[3,4-k:2',3'-n][1,4,7]트리아자사이클로헥사데신-4,19(1H,18H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9-디메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-20-플루오로-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-19-플루오로-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,20-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,20-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,16-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-16-사이클로프로필-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-16-사이클로프로필-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-10,11,12,13-테트라하이드로-2H-17,1-(아제노메테노)[1,2]옥사졸로[4,5-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-10,11,12,13-테트라하이드로-2H-17,1-(아제노메테노)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,14-디메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,14-트리메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,14-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,12,14-테트라메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-10,11-디하이드로-2H,13H-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-10,11,12,13-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,12,14,16-펜타메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,14,16-테트라메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,14,16-테트라메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-9,14,16-트리메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,14,16-트리메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-12-에틸-6,9,14-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,14-트리메틸-12-(프로판-2-일)-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-16-사이클로프로필-6,9-디메틸-10,11-디하이드로-2H,13H-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-9,14-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9-디메틸-16-(프로판-2-일)-10,11-디하이드로-2H,13H-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-9-메틸-16-(프로판-2-일)-10,11-디하이드로-2H,13H-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,14-트리메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,14-디메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,12,14-테트라메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,12,14-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,12,14-테트라메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온; 및
[3a(4)Z]-9,12,14-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온.
60. 항목 1에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: [3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,18-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5,12]벤즈옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-17,1-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]벤즈옥사자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-16-플루오로-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-15-플루오로-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-14-플루오로-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-13-플루오로-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온; 및
[3a(4)Z]-6,9,12-트리메틸-10,11,12,13-테트라하이드로-2H-1,18-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-g:3',4'-j][2,5]벤조디아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온.
61. 항목 1에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: [3a(4)Z]-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피리도[3,2-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피리미도[5,4-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,16-디메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피리도[3,4-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,18-(에탄디일리덴)피리도[2,1-c]디피롤로[3,2-j:3',4'-m][1,4,8]트리아자사이클로테트라데신-3,8,14(2H,5H)-트리온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-18,1-(아제노메테노)피리도[1,2-e]디피롤로[3,4-i:2',3'-l][1,5]디아자사이클로테트라데신-3,8,14(2H,5H)-트리온;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
62. 항목 1에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: [3a(4)Z,13aR]-6-메틸-10,11,12,13,13a,14,15,16-옥타하이드로-2H-18,1-(아제노메테노)트리피롤로[1,2-a:3',2'-i:3'',4''-l][1,4,7]트리아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z,13aR]-6-메틸-9,10,11,12,13,13a,14,15-옥타하이드로-17,1-(아제노메테노)아제토[1,2-a]디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[16a(17)Z]-2,11-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,6,13]옥사트리아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-2,5,11-트리메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,13]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[17a(18)Z]-2,12-디메틸-6,7,9,10,11,12-헥사하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,13]옥사디아자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
[17a(18)Z]-2,5,12-트리메틸-6,7,9,10,11,12-헥사하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,13]옥사디아자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
[17a(18)Z]-2,5,12-트리메틸-6,7,9,10,11,12-헥사하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11,13]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
[16a(17)Z]-2,5,11-트리메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]트리아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-2,5,11-트리메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-k:3',4'-n][1,3,6,9]테트라아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-2,5,11-트리메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-k:3',4'-n][1,3,6,9]테트라아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-11-사이클로프로필-2,5-디메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-k:3',4'-n][1,3,6,9]테트라아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-11-사이클로프로필-2-메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-k:3',4'-n][1,3,6,9]테트라아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10R,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]트리아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]트리아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,13]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,6,13]옥사트리아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,13,3,10]디옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,13,3,10]디옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,3,10,13]옥사트리아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,3,10,13]옥사트리아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
[9R,16a(17)Z]-2,5,9-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,13,3,10]디옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[9S,16a(17)Z]-2,5,9-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,13,3,10]디옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10R,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,10-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
[9R,16a(17)Z]-2,5,9-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[9S,16a(17)Z]-2,5,9-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[17a(18)Z]-2-메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,13,4]옥사티아자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
[17a(18)Z]-2-메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)-12λ6-디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,13,4]옥사티아자사이클로헥사데신-4,12,12,17(5H,9H,16H)-테트론;
[17a(18)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H,12H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
[12R,17a(18)Z]-2,12-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H,12H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
[12S,17a(18)Z]-2,12-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H,12H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
[12S,17a(18)Z]-2,5,12-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H,12H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
[17a(18)Z]-2,5-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[17a(18)Z]-2,5-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[17a(18)Z]-2,5-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[17a(18)Z]-2,5-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[12S,17a(18)Z]-2,5,12-트리메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[17a(18)Z]-2-메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[17a(18)Z]-2,11-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[17a(18)Z]-2,11-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[17a(18)Z]-2,11-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[17a(18)Z]-2,11-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[18a(19)Z]-2-메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[18a(19)Z]-2,5-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[18a(19)Z]-2,11-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[13S,18a(19)Z]-2,13-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[13R,18a(19)Z]-2,13-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[18a(19)Z]-2-메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(아제노메테노)디피롤로[3,4-i:2',3'-l][1,4,8,15]옥사트리아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[13S,18a(19)Z]-2,13-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-i:2',3'-l][1,4,8,15]옥사트리아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[13S,18a(19)Z]-2,13-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[13S,18a(19)Z]-13-하이드록시-2,13-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[16a(17)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
메틸 [7R,16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-4,16-디옥소-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카르복실레이트;
[7R,16a(17)Z]-N-(아제티딘-3-일)-19-클로로-2,5-디메틸-4,16-디옥소-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카복사미드;
[7R,16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-4,16-디옥소-N-(피페리딘-4-일)-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카복사미드;
[7R,16a(17)Z]-19-클로로-N,2,5-트리메틸-4,16-디옥소-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카복사미드;
[7R,16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-4,16-디옥소-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카복사미드;
[7R,16a(17)Z]-19-클로로-N,N,2,5-테트라메틸-4,16-디옥소-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카복사미드;
[7R,16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-19-클로로-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-12,14-(에탄디일리덴)-8λ6-디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사티아자사이클로펜타데신-4,8,8,16(1H,5H,15H)-테트론;
[16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-12,14-(에탄디일리덴)-8λ4-디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사티아자사이클로펜타데신-4,8,16(1H,5H,15H)-트리온;
[16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-2,5-디메틸-6,7-디하이드로-1H,9H-12,14-(에탄디일리덴)-11λ6-디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,11,11,16(5H,10H,15H)-테트론;
[16a(17)Z]-5-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-i]피롤로[3,4-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-2,5,8-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-2,5-디메틸-4,16-디옥소-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-19-카르보니트릴;
[16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;및
[16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-6,7-디하이드로-1H,9H-12,14-(에탄디일리덴)-11λ6-디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,11,11,16(5H,10H,15H)-테트론.
63. 항목 1 내지 62 중 어느 하나의 적어도 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
64. 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 항목 1 내지 62 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 암과 같은 질병을 치료하는 방법
65. 대상체에서 암을 치료하는 방법에 사용하기 위한 항목 1 내지 62 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
66. 대상체에서 암을 치료하기 위한, 항목 1 내지 62 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
67. 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서 항목 1 내지 62 중 어느 하나의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
상세한 설명
본 개시내용을 추가로 설명하기 전에, 본 개시내용은 설명된 특정 구체예로 제한되지 않으며, 물론 변경될 수 있음을 이해해야 한다. 또한 여기서 사용된 용어는 단지 특정의 구체예를 기술하기 위한 목적이고 제한적으로 의도되지 않는데, 본개시물의 범위는 단지 첨부된 청구범위에 의해 제한됨이 이해되어야 한다.
간결함을 위해, 특허를 포함하여 본 명세서에 인용된 간행물의 개시 내용은 본 명세서에 참고로 포함된다. 다르게 정의되지 않는다면, 여기서 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 본발명이 속하는 분야에서의 숙련가에게 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 여기에 언급된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물은 그 전체가 참조로 포함된다. 이 섹션에 설명된 정의가 여기에 참조로 포함된 모든 특허, 출원, 공개된 출원 및 기타 간행물에 설명된 정의와 상반되거나 일치하지 않는 경우 이 섹션에 설명된 정의가 참조로 포함된 정의보다 우선한다.
여기서 및 청구범위에서 사용된, 단일 형태 "a," "an," 및 "the"는 문맥상 명백히 다르게 언급되지 않는 한 복수의 언급을 포함한다. 청구범위는 임의의 선택적 요소를 제외하도록 작성될 수 있음을 추가로 유의한다. 이와 같이, 이 진술은 청구 요소의 인용 또는 "부정적" 제한의 사용과 관련하여 "단독", "오직" 등의 배타적 용어 사용에 대한 선행 근거로 사용하기 위한 것이다.
여기서 사용된 용어 "포함하는", "함유하는" 및 "포함하는"은 개방적이고 비-제한적인 의미로 사용된다.
보다 간결한 설명을 제공하기 위해, 여기서 제공된 정량적 표현 중 일부는 용어 "약"으로 한정되어 있지 않는다. 용어 "약"이 명시적으로 사용되는지 여부에 관계없이, 여기서 제공된 모든 양은 실제 주어진 값을 의미하고, 또한 이러한 주어진 값에 대한 실험 및/또는 측정 조건으로 인한 등가물 및 근사치를 포함하는, 업게에서의 통상의 지식에 기초하여 합리적으로 추론될 그러한 주어진 값에 대한 근사값을 의미하는 것으로 이해된다. 수율이 백분율로 주어질 때마다, 그러한 수율은 특정 화학양론적 조건에서 얻을 수 있는 동일한 개체의 최대량에 대해 수율이 주어지는 개체의 질량을 의미한다. 백분율로 표시된 농도는 다르게 표시되지 않는 한 질량 비율을 나타낸다.
다르게 정의되지 않는다면, 여기서 사용된 모든 기술적 과학적 용어는 본발명이 속하는 분야에서의 숙련가에게 흔히 이해되는 것과 동일한 의미를 가진다. 본 명세서에 기재된 것과 유사하거나 등가인 임의의 방법 및 재료가 또한 본 개시내용의 실시 또는 시험에 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 재료가 이제 설명된다. 본 명세서에 언급된 모든 간행물은 그 간행물이 인용된 방법 및/또는 자료를 개시하고 설명하기 위해 참조로 여기에 포함된다.
본 구체예의 방법 및 기술은, 달리 나타내지 않는 한, 당해 분야에서 잘 알려지고 본 명세서 전반에 걸쳐 인용되고 논의된 다양한 일반적이고 보다 특이적인 참고문헌에 기재된 바와 같은 종래의 방법에 따라 일반적으로 수행된다. 예를 들어 Loudon, Organic Chemistry, Fourth Edition, New York: Oxford University Press, 2002, pp. 360-361, 1084-1085; Smith and March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, Fifth Edition, Wiley-Interscience, 2001.
Chemical nomenclature for compounds described herein has generally been derived using the commercially-available ACD/Name 2014 (ACD/Labs) or ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer) 참조.
명확성을 위해 별도의 구체예의 맥락에서 설명된 본 발명의 특정 특징은 단일 구체예에서 조합하여 제공될 수도 있다는 것이 이해된다. 반대로, 간결성을 위해, 단일 구체예의 맥락에서 설명된 본 발명의 다양한 특성이 또한 별개로 또는 임의의 적합한 하위조합으로 제공될 수 있다. 변수에 의해 표시되는 화학 그룹에 속하는 구체예의 모든 조합은 본 발명에 구체적으로 포함되며, 마치 각각의 모든 조합이 개별적이고 명시적으로 개시된 것처럼 본원에 개시되며, 그러한 조합은 안정한 화합물인 화합물을 포함한다 (즉, 생물학적 활성에 대해 분리, 특성화 및 테스트할 수 있는 화합물). 또한, 이러한 변수를 설명하는 구체예에 나열된 화학 그룹의 모든 하위 조합도 본 발명에 구체적으로 포함되며, 마치 화학 그룹의 이러한 모든 하위 조합이 개별적으로 그리고 명시적으로 여기에 개시된 것처럼 여기에 개시된다.
화학적 정의
용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "알킬렌"은 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, "알킬" 또는 "알킬렌"의 원자 수를 C1-C20 알킬 또는 C1-C20 알킬렌, C1-C12 알킬 또는 C1-C12알킬렌, 또는 C1-C6 알킬 또는 C1-C6 알킬렌과 같은 특정 범위의 원자로 제한하는 것이 유리할 수 있다. 알킬기의 예는 메틸(Me), 에틸(Et), n-프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, sec-부틸, tert-부틸(tBu), 펜틸, 이소펜틸, tert-펜틸, 헥실, 이소헥실 기 및 본 명세서에 제공된 교시 및 기술 분야의 통상의 지식에 비추어 볼 때 전술한 예 중 임의의 하나와 동등한 것으로 간주될 수 있는 기를 포함한다. 알킬렌 기의 예는 메틸렌(-CH2-), 에틸렌((-CH2-)2), n-프로필렌((-CH2-)3), 이소-프로필렌((C(H)(CH3)CH2-)), n-부틸렌((-CH2-)4) 등을 포함한다. 알킬 또는 알킬렌기는 본원에 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 알킬 또는 알킬렌기는 이러한 치환기 중 하나 이상을 포함하여 본원에 기재된 다양한 구체예에서 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알케닐"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "알케닐렌"은 하나 이상의 이중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, "알케닐" 또는 "알케닐렌"의 원자 수를 C2-C20 알케닐 또는 C2-C20 알케닐렌, C2-C12 알케닐 또는 C2-C12 알케닐렌, 또는 C2-C6 알케닐 또는 C2-C6 알케닐렌와 같은 특정 범위의 원자로 제한하는 것이 유리할 수 있다. 알케닐 기의 예는 에테닐(또는 비닐), 알릴 및 부트-3-엔-1-일을 포함한다. 알케닐렌기의 예는 에테닐렌(또는 비닐렌)(-CH=CH-), n-프로페닐렌(-CH=CHCH2-), 이소-프로페닐렌(-CH=CH(CH3)-) 등을 포함한다. 이 용어에는 시스 및 트랜스 이성질체 및 이들의 혼합물이 포함된다. 알케닐 또는 알케닐렌기는 본원에 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 알케닐 또는 알케닐렌 기는 이러한 치환기 중 하나 이상을 포함하여 본원에 기재된 다양한 구체예에서 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "알키닐"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 1가 탄화수소 기를 지칭한다. 용어 "알키닐렌"은 하나 이상의 삼중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 2가 탄화수소 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, "알키닐" 또는 "알키닐렌"의 원자 수를 C2-C20 알키닐 또는 C2-C20 알키닐렌, C2-C12 알키닐 또는 C2-C12 알키닐렌, 또는 C2C6 알키닐 또는 C2-C6 알키닐렌와 같은 특정 범위의 원자로 제한하는 것이 유리할 수 있다. 알키닐기의 예는 아세틸레닐(-C≡CH) 및 프로파길(-CH2C≡CH), 부트-3-인-1,4-디일(-C≡C-CH2CH2-) 등을 포함한다. 알키닐 또는 알키닐렌기는 본원에 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 알키닐 또는 알키닐렌기는 이러한 치환기 중 하나 이상을 포함하여 본원에 기재된 다양한 구체예에서 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "사이클로알킬"은 포화 또는 부분 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 1가 카보사이클을 지칭한다. 용어 "사이클로알킬렌"은 포화되거나 부분적으로 포화된 모노사이클릭 또는 폴리사이클릭 2가 카보사이클을 지칭한다. 일부 구체예에서, "사이클로알킬" 또는 "사이클로알킬렌"의 원자 수를 3 내지 12개의 고리 원자를 갖는 것과 같은 특정 범위의 원자로 제한하는 것이 유리할 수 있다. 다환 카보사이클은 융합, 가교 및 스피로 다환 시스템을 포함한다. 사이클로알킬 기의 예시적인 예는 하기 엔티티의 1가 라디칼을 포함하는 반면, 사이클로알킬렌 기는 적절하게 결합된 부분의 형태로 하기 엔티티의 2가 라디칼을 포함한다:
Figure pct00101
Figure pct00102
Figure pct00103
특히, 시클로프로필 부분은 구조식
Figure pct00104
으로 묘사될 수 있다. 특히, 사이클로프로필렌 잔기는 구조식
Figure pct00105
으로 묘사될 수 있다. 시클로알킬 또는 시클로알킬렌기는 본원에 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 사이클로알킬 또는 사이클로알킬렌 기는 이러한 치환기 중 하나 이상을 포함하여 본원에 기재된 다양한 구체예에서 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
"할로겐" 또는 "할로"라는 용어는 염소, 불소, 브롬 또는 요오드를 나타낸다.
용어 "할로알킬"은 하나 이상의 할로 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 -CF3, -(CH2)F, -CHF2, -CH2Br, -CH2CF3, 및 -CH2CH2F를 포함한다. 용어 "할로알킬렌"은 하나 이상의 할로 치환기를 갖는 알킬 기를 지칭한다. 할로알킬 기의 예는 -CF2-, -C(H)(F)-, -C(H)(Br)-, -CH2CF2-, 및 -CH2C(H)(F)-를 포함한다.
용어 "아릴"은 완전히 공액된 파이 전자 시스템을 갖는 1가의 모든 탄소 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 기를 지칭한다. 용어 "아릴렌"은 완전히 공액된 파이 전자 시스템을 갖는 1가의 모든 탄소 모노시클릭 또는 융합-고리 폴리시클릭 기를 지칭한다. 일부 구체예에서, "아릴" 또는 "아릴렌"의 원자 수를 특정 범위의 원자, 예를 들어 6 내지 14개의 탄소원자(C6-C14 아릴)의 1가 모든-탄소 모노시클릭 또는 융합된 고리 폴리시클릭 기, 6 내지 14개의 탄소 원자(C6-C14 아릴렌)의 2가 모든-탄소 모노시클릭 또는 융합된 고리 폴리시클릭 기, 6 내지 10개의 탄소 원자(C6-C10 아릴렌)의 2가 모든-탄소 모노시클릭 또는 융합된 고리 폴리시클릭 기로 제한하는 것이 유리할 수 있다. 제한 없이 아릴 기의 예는 페닐, 나프탈레닐 및 안트라세닐이다. 제한 없이 아릴 기의 예는 페닐렌, 나프탈레닐렌 및 안트라세닐렌이다. 아릴 또는 아릴렌기는 본원에 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 아릴 또는 아릴렌기는 이러한 치환기 중 하나 이상을 포함하여 본원에 기재된 다양한 구체예에서 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로사이클로알킬"은 하나 이상의 비-탄소 고리 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 1가 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 구조를 지칭한다. 용어 "헤테로시클로알킬렌"은 하나 이상의 비-탄소 고리 원자를 갖는 포화되거나 부분적으로 포화된 1가 모노시클릭 또는 폴리시클릭 고리 구조를 지칭한다. 일부 구체예에서, "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬렌"의 원자 수를 고리 원자의 특정 범위, 예를 들어 3 내지 12개의 고리 원자(3원 내지 12원) 또는 3개 ~ 7개의 고리 원자(3 ~ 7원), 또는 3 ~ 6개의 고리 원자(3 ~ 6원), 또는 4 ~ 6개의 고리 원자(4 ~ 6원), 또는 5 ~ 7개의 고리 원자(5~7원)로 제한하는 것이 유리할 수 있다. 일부 구체예에서, "헤테로시클로알킬" 또는 "헤테로시클로알킬렌"에서 고리 헤테로원자의 수 및 유형을 특정 범위 또는 유형의 헤테로원자, 예를 들어 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 5개의 고리 헤테로원자로 제한하는 것이 유리할 수 있다. 다환 고리 시스템은 카보사이클은 융합, 가교 및 스피로 시스템을 포함한다. 고리 구조는 선택적으로 탄소 고리 구성원에 옥소 그룹을 포함하거나 황 고리 구성원에 최대 2개의 옥소 기를 포함할 수 있다. 헤테로사이클로알킬 기의 예시적인 예는 하기 엔티티의 1가 라디칼을 포함하는 반면, 헤테로사이클로알킬렌 기는 적절하게 결합된 부분의 형태로 하기 엔티티의 2가 라디칼을 포함한다:
Figure pct00106
Figure pct00107
3원 헤테로사이클은 적어도 하나의 헤테로원자 고리 원자를 함유할 수 있으며, 여기서 헤테로원자 고리 원자는 황, 산소 또는 질소이다. 3원 헤테로사이클 그룹의 비제한적 예는 옥시란, 아제티딘 및 티이란의 1가 및 2가 라디칼을 포함한다. 4원 헤테로사이클은 적어도 하나의 헤테로원자 고리 원자를 함유할 수 있으며, 여기서 헤테로원자 고리 원자는 황, 산소 또는 질소이다. 4원 헤테로사이클 그룹의 비제한적 예는 아지티딘, 옥스테난 및 티에탄의 1가 및 2가 라디칼을 포함한다. 5원 헤테로사이클은 최대 4개의 헤테로원자 고리 원자를 포함할 수 있으며, 여기서 (a) 적어도 하나의 고리 원자는 산소와 황이고 0, 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 질소이거나 (b) 0개의 고리 원자는 산소 또는 황이고 최대 4개의 고리 원자는 질소이다. 5원 헤테로사이클 기의 비제한적 예는 피롤리딘, 테트라히드로푸란, 2,5-디히드로-1H-피롤, 피라졸리딘, 티아졸리딘, 4,5-디히드로-1H-이미다졸, 디히드로티오펜-2(3H)-온, 테트라히드로티오펜 1,1-디옥사이드, 이미다졸리딘-2-온, 피롤리딘-2-온, 디히드로푸란-2(3H)-온, 1,3-디옥솔란-2-온 및 옥사졸리딘-2-온을 포함한다. 6원 헤테로사이클은 최대 4개의 헤테로원자 고리 원자를 포함할 수 있으며, 여기서 (a) 적어도 하나의 고리 원자는 산소와 황이고 0, 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 질소이거나 (b) 0개의 고리 원자는 산소 또는 황이고 최대 4개의 고리 원자는 질소이다. 6원 헤테로사이클 기의 비제한적 예는 피페리딘, 모르폴린, 4H-1,4-티아진, 1,2,3,4-테트라히드로피리딘, 피페라진, 1,3-옥사지난-2-의 1가 또는 2가 라디칼을 포함한다. 하나, 피페라진-2-온, 티오모르폴린 및 티오모르폴린 1,1-디옥사이드를 포함한다. "헤테로바이사이클"은 사이클로알킬 또는 다른 헤테로사이클 고리에 융합된 하나의 헤테로사이클 고리를 포함하는 융합된 바이사이클릭 시스템이다.
헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬렌 기는 본원에 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로사이클로알킬 또는 헤테로사이클로알킬렌 기는 이러한 치환기 중 하나 이상을 포함하여 본원에 기재된 다양한 구체예에서 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "헤테로아릴"은 완전히 불포화되고 헤테로사이클당 3~12개의 고리 원자를 가지는 1가 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭, 또는 융합된 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클(환 원자 또는 탄소 원자로부터 선택된 구성원 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 갖는 고리 구조)을 지칭한다. 용어 "헤테로아릴렌은 완전히 불포화되고 헤테로사이클당 3~12개의 고리 원자를 가지는 2가 모노사이클릭, 융합된 바이사이클릭, 또는 융합된 폴리사이클릭 방향족 헤테로사이클(환 원자 또는 탄소 원자로부터 선택된 구성원 및 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 최대 4개의 헤테로원자를 갖는 고리 구조)을 지칭한다. 일부 구체예에서, "헤테로아릴" 또는 "헤테로아릴렌"에서 고리 원자의 수를 특정 범위의 원자 구성원, 예를 들어 5원 내지 10원 헤테로아릴 또는 5원 내지 10원 헤테로아릴렌으로 제한하는 것이 유리할 수 있다. 일부 경우에, 5- 내지 10-원 헤테로아릴은 모노시클릭 고리 또는 5- 내지 10-고리 원자를 갖는 융합된 바이시클릭 고리일 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자이다. 예를 들어, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌은 모노시클릭 고리 또는 5- 내지 10-고리 원자를 갖는 융합된 바이시클릭 고리일 수 있으며, 여기서 적어도 하나의 고리 원자는 N, O 또는 S와 같은 헤테로원자이다. 5- 내지 10원 헤테로아릴 기의 예시는 하기 엔티티의 1가 라디칼을 포함하는 반면, 5 내지 10원 헤테로아릴렌 기의 예는 적절하게 결합된 부분의 형태로 하기 엔티티의 2가 라디칼을 포함한다:
Figure pct00108
Figure pct00109
일부 구체예에서, "모노사이클릭" 헤테로아릴은 방향족 5원 또는 6원 헤테로사이클일 수 있다. 5원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌은 최대 4개의 헤테로원자 고리 원자를 포함할 수 있으며, 여기서 (a) 적어도 하나의 고리 원자는 산소와 황이고 0, 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 질소이거나 (b) 0개의 고리 원자는 산소 또는 황이고 최대 4개의 고리 원자는 질소이다. 5원 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸 또는 테트라졸의 1가 라디칼을 포함한다. 5원 헤테로아릴렌 기의 비제한적 예는 푸란, 티오펜, 피롤, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 피라졸, 이미다졸, 옥사디아졸, 티아디아졸, 트리아졸 또는 테트라졸의 2가 라디칼을 포함한다. 6원 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌은 최대 4개의 헤테로원자 고리 원자를 포함할 수 있으며, 여기서 (a) 적어도 하나의 고리 원자는 산소와 황이고 0, 1, 2 또는 3개의 고리 원자는 질소이거나 (b) 0개의 고리 원자는 산소 또는 황이고 최대 4개의 고리 원자는 질소이다. 6원 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 또는 트리아진의 1가 라디칼을 포함한다. 6원 헤테로아릴렌 기의 비제한적 예는 피리딘, 피라진, 피리미딘, 피리다진 또는 트리아진의 2가 라디칼을 포함한다. "바이사이클릭 헤테로아릴" 또는 "바이사이클릭 헤테로아릴렌"은 페닐 또는 다른 헤테로아릴 고리에 융합된 하나의 헤테로아릴 고리를 포함하는 융합된 바이사이클릭 시스템이다. 바이사이클릭 헤테로아릴 기의 비제한적 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,5-나프티리딘, 1,8-나프티리딘, 이소퀴놀린-3(2H)-온, 티에노[3,2-b]티오펜, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-벤조[d]이미다졸, 벤조[d]옥사졸 및 벤조[d]티아졸의 1가 라디칼을 포함한다. 바이사이클릭 헤테로아릴렌 기2 비제한적 예는 퀴놀린, 이소퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 1,5-나프티리딘, 1,8-나프티리딘, 이소퀴놀린-3(2H)-온, 티에노[3,2-b]티오펜, 1H-피롤로[2,3-b]피리딘, 1H-벤조[d]이미다졸, 벤조[d]옥사졸 및 벤조[d]티아졸의 1가 라디칼을 포함한다.
특히, 피롤릴 잔기는 구조식
Figure pct00110
으로 묘사될 수 있다. 특히, 피롤릴렌 잔기는 구조식
Figure pct00111
으로 묘사될 수 있다.
헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 기는 본원에 기재된 바와 같이 비치환되거나 치환될 수 있음을 이해할 것이다. 헤테로아릴 또는 헤테로아릴렌 기는 이러한 치환기 중 하나 이상을 포함하여 본원에 기재된 다양한 구체예에서 임의의 치환기로 치환될 수 있다.
용어 "옥소"는 카보닐 산소를 나타낸다. 예를 들어, 옥소로 치환된 시클로펜틸은 시클로펜타논이다.
용어 "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 하나 이상의 치환기를 보유함을 의미한다. 용어 "비치환된"은 특정된 기가 치환기를 갖지 않는다는 것을 의미한다. 용어 "치환된"이 구조 시스템을 설명하는 데 사용되는 경우, 치환은 시스템의 원자가 허용 위치에서 발생하는 것을 의미한다. 일부 구체예에서, "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 1, 2 또는 3개의 치환기를 보유함을 의미한다. 다른 구체예에서, "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 1개 또는 2개의 치환기를 보유함을 의미한다. 또 다른 구체예에서, "치환된"은 특정된 기 또는 모이어티가 하나의 치환기를 보유함을 의미한다.
본원에 도시된 임의의 식은 그 구조식의 화합물뿐만 아니라 특정 변형 또는 형태를 나타내도록 의도된다. 예를 들어, 본원에 제공된 화학식은 라세미 형태, 또는 하나 이상의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체 또는 기하 이성질체, 또는 이들의 혼합물을 포함하도록 의도된다. 추가로, 본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 이러한 화합물의 수화물, 용매화물 또는 다형체, 또는 이들의 혼합물을 지칭하는 것으로 의도된다.
본원에 제공된 임의의 화학식은 또한 화합물의 동위원소 표지된 형태뿐만 아니라 표지되지 않은 형태를 나타내는 것으로 의도된다. 동위원소 표지된 화합물은 하나 이상의 원자가 선택된 원자 질량 또는 질량수를 갖는 원자로 대체되는 것을 제외하고 본원에 주어진 화학식에 의해 묘사된 구조를 갖는다. 본 발명의 화합물에 혼입될 수 있는 동위원소의 예는 2H, 3H, 11C, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 36Cl, 및 125I와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소, 염소 및 요오드의 동위원소를 포함한다. 이러한 동위 원소 표지된 화합물은 약물 또는 기질 조직 분포 분석을 포함하는 양전자 방출 단층 촬영 (PET) 또는 단일 광자 방출 컴퓨터 단층 촬영 (SPECT)과 같은 대사 연구(바람직하게는 14C), 반응 동역학 연구(예: 2H 또는 3H), 검출 또는 이미징 기술 또는 환자의 방사성 치료에 유용 할 수 있다. 추가로, 중수소 (즉 2H) 와 같은 더 무거운 동위 원소로의 치환은 더 큰 대사 안정성, 예를 들어 증가된 생체 내 반감기 또는 감소된 투여 량 요구 사항으로 인한 특정 치료 이점을 제공 할 수 있다. 본 발명의 동위 원소 표지된 화합물 및 이의 전구 약물은 일반적으로 비-동위 원소 표지된 시약을 용이하게 입수 가능한 동위 원소 표지된 시약으로 대체함으로써 하기 설명된 반응식 또는 실시예 및 제조에 개시된 절차를 수행함으로써 제조 될 수있다.
본원에서 치환기 부류에 적용될 때 j > i인 명명법 "(ATOM)i-j"는 i와 j를 포함하는 i 내지 j의 원자 구성원 수의 각각이 독립적으로 실현되는 다본 개시내용의 구체예를 지칭하는 것으로 의도된다. 예로서, 용어 C1-3은 하나의 탄소 구성원을 갖는 실시예(C1), 두 개의 탄소 구성원을 갖는 실시예(C2) 및 세 개의 탄소 구성원을 갖는 실시예(C3)를 독립적으로 지칭한다.
본원에 언급된 임의의 치환기는 하나 이상의 그러한 가능성이 허용될 때 다양한 부착 가능성을 포함하는 것을 의미한다. 예를 들어, A ≠ B인 치환기 -A-B-에 대한 언급은 본원에서 A가 제1 치환된 구성원에 부착되고 B가 제2 치환된 구성원에 부착된 치환기를 지칭하며, 또한 A가 제2 치환된 구성원에 부착되고 B가 제1 치환된 구성원에 부착된 치환기를 지칭하기도 한다. 예를 들어, 적용 가능한 특정 구체예에서, 2개의 그룹 A 및 B를 연결하는 식 -CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-를 갖는 화합물 부분 -(L)n-은 구체예 A-CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-B 및 B-CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-A 둘 다를 모두 포함할 수 있다. 보다 특히, 본 경우에, 기 -Z- 및 -NR2-를 연결하는 식 -CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-를 갖는 화합물 부분 -(L)n-은 구체예 -Z-CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-NR2- 및 -NR2-CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-A 둘 다를 모두 포함하는 것으로 이해될 것이다.
본 개시내용은 또한 식 (I)-(VIII), 바람직하게는 상기 기재된 화합물 및 본원에 예시된 특정 화합물의 약제학적으로 허용가능한 염, 및 이러한 염을 포함하는 약제학적 조성물, 및 이러한 염의 사용 방법을 포함한다.
"약제학적으로 허용가능한 염"은 무독성이거나, 생물학적으로 허용 가능하거나, 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 본원에 나타낸 화합물의 유리 산 또는 염기의 염을 의미하는 것으로 의도된다. 일반적으로, S.M. Berge, et al., "약제학적 Salts," J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19 참조. 바람직한 약제학적으로 허용가능한 염은 약리학적으로 효과적이고 과도한 독성, 자극 또는 알레르기 반응 없이 대상의 조직과 접촉하기에 적합한 염이다. 본원에 기술된 화합물은 충분히 산성인 기, 충분히 염기성인 기, 두 가지 유형 모두의 작용기 또는 각 유형 중 하나 이상을 가질 수 있으며, 따라서 다수의 무기 또는 유기 염기, 무기 및 유기 산과 반응하여 약제학적으로 허용가능한 염을 형성한다.
약제학적으로 허용되는 염의 예는 설페이트, 피로설페이트, 바이설페이트, 설파이트, 바이설파이트, 포스페이트, 모노하이드로겐-포스페이트, 디하이드로겐포스페이트, 메타포스페이트, 피로포스페이트, 클로라이드, 브로마이드, 아이오다이드, 아세테이트, 프로피오네이트, 데카노에이트, 카프릴레이트, 카프로에이트, 포르메이트, 이소부티레이트, 카프로에이트, 헵타노에이트, 프로피올레이트, 옥살레이트, 말로네이트, 숙시네이트, 수베레이트, 세바케이트, 푸마레이트, 말레에이트, 부틴-1,4-다이오에이트, 헥신-1,6-다이오에이트, 벤조에이트, 클로로벤조에이트, 메틸벤조에이트, 디니트로벤조에이트, 히드록시벤조에이트, 메톡시벤조에이트, 프탈레이트, 술포네이트, 메틸술포네이트, 프로필술포네이트, 베실레이트, 크실렌술포네이트, 나프탈렌-1-술포네이트, 나프탈렌-2-술포네이트, 페닐아세테이트, 페닐프로피오네이트, 페닐부티레이트, 시트레이트, 락테이트, γ-히드록시부티레이트, 글리콜레이트, 타르트레이트 및 만델레이트를 포함한다. 다른 적합한 약제학적으로 허용되는 염의 목록은 Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th Edition, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985에서 찾을 수 있다.
염기성 질소를 함유하는 식 (I)-(VIII)의 화합물의 경우, 제약상 허용가능한 염은 당업계에서 이용가능한 임의의 적합한 방법에 의해 제조될 수 있고, 예를 들어 유리 염기를 무기산 가령 염산, 브롬화수소산, 황산, 술팜산, 질산, 붕산, 인산 등과 같은 유기산, 또는 아세트산, 페닐아세트산, 프로피온산, 스테아르산, 락트산, 아스코르브산, 말레산, 히드록시말레산, 이세티온산, 숙신산, 발레르산, 푸마르산, 말론산, 피루브산, 옥살산, 글리콜산, 살리실산, 올레산, 팔미트산, 라우르산, 피라노시딜산 등 글루쿠론산 또는 갈락투론산, 만델산, 시트르산 또는 타르타르산과 같은 알파-하이드록시산, 아스파르트산 또는 글루탐산과 같은 아미노산, 벤조산, 2-아세톡시벤조산과 같은 방향족산, 나프토산 또는 계피산, 술폰산 라우릴술폰산, p-톨루엔술폰산, 메탄술폰산 또는 에탄술폰산, 또는 본 명세서에서 예시로 제공된 것들과 같은 산의 임의의 상용성 혼합물, 및 이 기술에 대한 일반적인 수준 면에서 등가물 또는 허용가능한 대체물로 간주되는 임의의 기타 산 및 이들의 혼합물로 처리하여 제조할 수 있다.
본 개시내용은 또한 식 (I)-(VIII)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 전구약물, 및 이러한 약제학적으로 허용되는 전구약물을 사용하는 치료 방법에 관한 것이다. 용어 "전구약물"은 대상체에게 투여된 후, 가용매분해 또는 효소 절단과 같은 화학적 또는 생리학적 과정을 통해 또는 생리학적 조건 하에서 화합물을 생체내에서 생성하는 지정된 화합물의 전구체를 의미한다(예를 들어, 전구약물이 도입될 때 생리학적 pH로의 전환은 식 (I)-(VIII)의 화합물로 전환된다). "약제학적으로 허용되는 전구약물"은 비독성이고, 생물학적으로 허용가능하고, 달리 대상체에게 투여하기에 생물학적으로 적합한 전구약물이다. 적합한 전구약물 유도체의 선택 및 제조에 대한 예시적인 절차는 예를 들어 "Design of Prodrugs", ed. H. Bundgaard, Elsevier, 1985에 기술되어 있다.
본 개시내용은 또한 식 (I)-(VIII)의 화합물의 약학적 활성 대사산물, 및 본 개시내용의 방법에서의 이러한 대사산물의 용도에 관한 것이다. "약제학적 활성 대사산물"은 식 (I)-(VIII)의 화합물 또는 이의 염의 체내 대사의 약리학적 활성 생성물을 의미한다. 화합물의 전구약물 및 활성 대사산물은 당업계에 공지되거나 이용가능한 일상적인 기술을 사용하여 결정될 수 있다. 예를 들어, Bertolini et al., J. Med. Chem. 1997, 40, 2011-2016; Shan et al., J. Pharm. Sci. 1997, 86 (7), 765-767; Bagshawe, Drug Dev. Res. 1995, 34, 220-230; Bodor, Adv. Drug Res. 1984, 13, 255-331; Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985); and Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen et al., eds., Harwood Academic Publishers, 1991) 참조.
본원에서 사용되는 용어 "보호기" 또는 "PG"는 예를 들어 후속 화학 반응에서 화학 선택성을 얻기 위한 아민 또는 하이드록실와 같이 작용기의 화학적 변형에 의해 분자 내로 도입될 수 있는 당업자에게 일반적으로 공지된 임의의 기를 지칭한다. 그러한 보호기는 합성의 이후 시점에서 작용기로부터 후속적으로 제거되어 그러한 작용기에서의 추가 반응 기회를 제공하거나 최종 생성물의 경우 그러한 작용기를 마스킹 해제할 수 있음을 이해할 것이다. 보호기는 예를 들어 Wuts, P. G. M., Greene, T. W., Greene, T. W., & John Wiley & Sons. (2006). Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J: Wiley-Interscience에 기술되어 있다. 당업자는 그러한 보호기가 작용기에 설치될 수 있는 화학적 공정 조건을 쉽게 이해할 것이다. 본 발명과 관련하여 유용한 적합한 아민 보호기는 9-플루오레닐메틸-카르보닐(FMOC), t-부틸카르보닐(Boc), 벤질옥시카르보닐(Cbz), 아세틸(Ac), 트리플루오로아세틸, 프탈이미드, 벤질(Bn), 트리페닐메틸(트리틸, Tr), 벤질리덴 및 p-톨루엔술포닐(토실아미드, Ts)을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
대표적 구체예
일부 구체예에서, 본개시내용은 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고
Figure pct00112
I
여기서 R1, A, L, X, X1, X2, X3, X4, Y, Y2, Z, Z1 m 및 n는 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본개시내용은 식 II의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고
Figure pct00113
II
여기서 R1, R2, A, L, X, X1, X2, X3, X4, Y, Y1, Y2, Z, m 및 n는 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본개시내용은 식 III의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고
Figure pct00114
III
여기서 R1, A, L, X, X1, X2, X3, X4, Y, Y2, Z, Z1, m 및 n는 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본개시내용은 식 IV의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고
Figure pct00115
IV
여기서 R1, R2, A, L, X, X1, X2, X3, X4, Y, Y1, Y2, Z, m 및 n는 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본개시내용은 식 V의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고
Figure pct00116
V
여기서 R1, A, L, X, X1, X2, X3, X4, Y, Y1, Z, Z1, m 및 n는 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본개시내용은 식 VI의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고
Figure pct00117
VI
여기서 R1, R2, A, L, X, X1, X2, X3, X4, Y, Y1, Y2, Z, m 및 n는 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본개시내용은 식 VII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고
Figure pct00118
VII
여기서 R1, R2, A, B, L, X, X1, X2, X3, X4, Y, Y1, Y2, Z, m 및 n는 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 본개시내용은 식 VIII의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하고
Figure pct00119
VIII
여기서 R1, R2, A, B, L, X, X1, X2, X3, X4, Y, Y1, Y2, Z, m 및 n는 본원에서 기재된 바와 같다.
일부 구체예에서, 고리 A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이고 Z는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 (고리 B라고도 함)이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 5- 내지 10-헤테로아릴렌이고 고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 5- 내지 10-헤테로아릴렌 및이고 고리 B는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 5- 내지 10-헤테로아릴렌이고 고리 B는 C3-C6 사이클로알킬렌이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 5- 내지 10-헤테로아릴렌이고 고리 B는 C6-C10 아릴렌이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 C6-C10 아릴렌이고 Z는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 (고리 B 라고도 함.)이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 C6-C10 아릴렌이고 고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 C6-C10 아릴렌이고 고리 B는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 C6-C10 아릴렌이고 고리 B는 C3-C6 사이클로알킬렌이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 C6-C10 아릴렌이고 고리 B는 C6-C10 아릴렌이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고, 그리고 Z는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 (고리 B라고도 함)이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 5- 또는 6-헤테로아릴렌이고 고리 B는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 5- 또는 6-헤테로아릴렌이고 고리 B는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 5- 또는 6-헤테로아릴렌이고 고리 B는 C3-C6 사이클로알킬렌이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 5- 또는 6-헤테로아릴렌이고 고리 B는 C6-C10 아릴렌이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌 1, 2, 또는 3 질소 고리 원자이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 푸라닐렌, 티오페닐렌, 피롤릴렌, 옥사졸릴렌, 이속사졸릴렌, 티아졸릴렌, 이소티아졸릴렌, 피라졸릴렌, 이미다롤릴렌, 옥사디아롤릴렌, 티아디아롤릴렌, 트리아롤릴렌, 피리디닐렌, 피라지닐렌, 피리디닐렌, 피리다지닐렌, 또는 트리아지닐렌이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 피롤릴렌이다. 일부 구체예에서, 1 또는 2 질소 고리 원자를 함유하는 고리 B는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이다. 일부 구체예에서, 고리 B는 피라졸릴렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 피리디닐렌, 피리디닐렌, 및 피리딘-2-오닐렌이다. 일부 구체예에서, 고리 A는 피롤릴렌, 및 고리 B는 피라졸릴렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 피리디닐렌, 피리디닐렌, 및 피리딘-2-오닐렌이다.
일부 구체예에서, 고리 A는 다음 식이다:
Figure pct00120
,
Figure pct00121
,
Figure pct00122
,
Figure pct00123
,
Figure pct00124
,
Figure pct00125
,
Figure pct00126
,
Figure pct00127
,
Figure pct00128
,
Figure pct00129
,
Figure pct00130
, 또는
Figure pct00131
,
여기서 R1a은 C1-C6 알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, 또는 -P(O)2ORa, 여기서 C1-C6 알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 A는 다음 식이다:
Figure pct00132
,
Figure pct00133
또는
Figure pct00134
.
일부 구체예에서, 고리 B (Z)는 다음 식이다:
Figure pct00135
,
Figure pct00136
,
Figure pct00137
,
Figure pct00138
,
Figure pct00139
,
Figure pct00140
,
Figure pct00141
,
Figure pct00142
,
Figure pct00143
,
Figure pct00144
,
Figure pct00145
,
Figure pct00146
,
Figure pct00147
,
Figure pct00148
,
Figure pct00149
, 또는
Figure pct00150
.
일부 구체예에서, 고리 B (Z)는 다음 식이다:
Figure pct00151
,
Figure pct00152
,
Figure pct00153
,
Figure pct00154
,
Figure pct00155
,
Figure pct00156
,
Figure pct00157
,
Figure pct00158
,
Figure pct00159
,
Figure pct00160
,
Figure pct00161
,
Figure pct00162
,
Figure pct00163
,
Figure pct00164
, 또는
Figure pct00165
.
일부 구체예에서, 고리 B (Z)는 다음 식이다:
Figure pct00166
,
Figure pct00167
,
Figure pct00168
,
Figure pct00169
,
Figure pct00170
,
Figure pct00171
,
Figure pct00172
,
Figure pct00173
,
Figure pct00174
, 또는
Figure pct00175
.
일부 구체예에서, 고리 B (Z)은
Figure pct00176
,
Figure pct00177
,
Figure pct00178
,
Figure pct00179
,
Figure pct00180
,
Figure pct00181
, 또는
Figure pct00182
가 아니다. 일부 구체예에서, 고리 B (Z)은
Figure pct00183
, 또는
Figure pct00184
가 아니다.
일부 구체예에서, 고리 B (Z)은 C6-C10 아릴렌, 여기서 C6-C10 아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 B는 페닐렌이고, 여기서 페닐렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 B는 다음 식이다:
Figure pct00185
,
Figure pct00186
,
Figure pct00187
,
Figure pct00188
, 또는
Figure pct00189
.
일부 구체예에서, 고리 B (Z)은 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌이고, 여기서 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 B는 피롤리도닐렌 또는 아제티디닐렌이고, 여기서 피롤리도닐렌 및 아제티디닐렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 고리 A는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고, 그리고 Z는 -C(R12)(R13)-, -O-, -N(R14)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-이다.
일부 구체예에서, 각각의 R1 는, 존재하는 경우, 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고
일부 구체예에서, R1는 존재하는 경우 -CN 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R1는 존재하는 경우 R1는 -CN 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, R1a는 존재하는 경우, C1-C6 알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, 또는 -P(O)2ORa, 여기서 C1-C6 알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R1a 는, 존재하는 경우, 메틸이다.
일부 구체예에서, R2는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe', -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe', -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R2는 H 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, 각각의 L는 독립적으로 -C(R3)(R4)-, -C(O)-, -O-, -N(R5)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-, 단 (L)n 는-O-O-, -O-S-, 또는 -O-N(R5)- 결합을 포함하지 않는다.
일부 구체예에서, 각각의 R3, R4, R12 및 R13는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, -NO2, 또는 R3, R4, R12, 및 R13 중 두 개는 탄소 또는 자신들이 부착된 탄소와 결합하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R12 및 R13는 존재하는 경우, 독립적으로 H, 중수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -ORe, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 R12 및 R13는 자신들이 부착된 탄소와 결합하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C3-C6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, 존재하는 경우, R12는 H 및 R13는 메틸이다. 일부 구체예에서, 존재하는 경우, R12는 메틸 및 R13는 H이다. 일부 구체예에서, 존재하는 경우, R12 및 R13는 H이다. 일부 구체예에서, 존재하는 경우, R12는 메틸 및 R13는 -OH이다. 일부 구체예에서, 존재하는 경우, R12는 -OH 및 R13는 메틸이다.
일부 구체예에서, 각각의 L는 독립적으로 -C(O)-, -O-, -CH2-, -C(H)(CH3)-, -C(H)(OH)-, -NH-, 및 -NCH3-로 이루어진 군으로부터 선택된다. 일부 구체예에서, -(L)n-는 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -C(O)NH-(CH2)2O(CH2)2-, -C(O)N(CH3)-(CH2)2O(CH2)2-, -NHC(O)CH2O(CH2)2-, -N(CH3)-C(O)CH2O(CH2)2-, -CH2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2S(CH2)2-, -O(CH2)2S(CH2)2-, -(CH2)2SO2(CH2)2-, -O(CH2)2SO2(CH2)2-, -(CH2)2SO(CH2)2-, -O(CH2)2SO(CH2)2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(H) (아제티딘-3-일))-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(H)(CH3))-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(CH3)2)-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(H)(피페리딘-4-일))-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(H)(피롤리딘-3-일))-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(H)(4-메틸피페라진-1-일))-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)OCH3)-CH2-, -(CH2)3O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3-, -CH2CH(CH3)-O(CH2)2-, -CH(CH3)-CH2O(CH2)2-, -O(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -OCH2O(CH2)2-, -O-CH2CH(OH)CH2-, -O-(CH2)2O(CH2)2-, -O-CH2CH(CH3)-O(CH2)2-, -O-CH(CH3)-CH2O(CH2)2-, -O-(CH2)2NH-(CH2)2-, -O-CH2CH(CH3)-NH-(CH2)2-, -O-CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-, -CH2NH-(CH2)2-, -(CH2)2NH-(CH2)2-, -CH2CH(CH3)-NH-(CH2)2-, -CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-, -O-(CH2)2N(CH3)-(CH2)2-, -O-CH2CH(CH3)-N(CH3)-(CH2)2-, -O-CH(CH3)-CH2N(CH3)-(CH2)2-, -CH2N(CH3)-(CH2)2-, -CH2N(CH2CH3)-(CH2)2-, -CH2N(CH(CH3))-(CH2)2-, -(CH2)2N(CH3)-(CH2)2-, -CH2CH(CH3)-N(CH3)-(CH2)2-, 또는 -O-CH(CH3)-CH2N(CH3)-(CH2)2-이다. 일부 구체예에서, -Z-(L)n-Z1- 는-O-O-, -O-S-, 또는-O-N(Rx)- 결합을 포함하지 않는다.
일부 구체예에서, R5는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe', -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환된다. 일부 구체예에서, R5는 H 또는 메틸이다.
일부 구체예에서, X는 -N-이다. 일부 구체예에서, X은 C(R6)이다. 일부 구체예에서, R6는 존재하는 경우 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 -CN이다. 일부 구체예에서, R6는 존재하는 경우 H이다.
일부 구체예에서, X1는 N 또는 C(R7); 및 X2는 N 또는 C(R8); 단 R7 또는 R8 중 하나는 Z에 대한 결합이다. 일부 구체예에서, X1는 N 또는 C(R7)이다. 일부 구체예에서, X1는 N이다. 일부 구체예에서, X1은 C(R7)이다. 일부 구체예에서, X2는 N- 또는 C(R8)이다. 일부 구체예에서, X2는 N이다. 일부 구체예에서, X2은 C(R8)이다. 일부 구체예에서, X3는 N 또는 C(R9)이다. 일부 구체예에서, X3는 N이다. 일부 구체예에서, X3은 C(R9)이다. 일부 구체예에서, X4는 N 또는 C(R10)이다. 일부 구체예에서, X4는 N이다. 일부 구체예에서, X4은 C(R10)이다. 일부 구체예에서, X1 및 X3는 N이다. 일부 구체예에서, X1 및 X4는 N이다. 일부 구체예에서, X3 및 X4는 N이다. 일부 구체예에서, X1은 C(R7), X3은 C(R9), 및 X4은 C(R10)이다. 일부 구체예에서, 화합물은 X1가 C(R7), X3가 C(R9), 및 X4가 C(R10), 및 R10가 H가 아닌 화합물이 아니다. 일부 구체예에서, 화합물은 X1가 C(R7), X3가 C(R9), 및 X4가 C(R10), 및 R9가 H가 아닌 화합물이 아니다. 일부 구체예에서, 화합물은 X1가 C(R7), X3가 C(R9), 및 X4가 C(R10), 및 R9 및 R10가 H가 아닌 화합물이 아니다.
일부 구체예에서, 각각의 R7 및 R8는 독립적으로 Z에 대한 결합, H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고; 단 R7 또는 R8 중 하나는 Z에 대한 결합이고;
일부 구체예에서, 각각의 R9 및 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2; 또는 R8 및 R9 또는 R9 및 R10는 자신들이 부착된 탄소와 결합하여 C4-C6 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 또는 C6-C10 아릴을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, R9 및 R10는 각각 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2가 아니고; 또는 R8 및 R9 또는 R9 및 R10는 자신들이 부착된 탄소와 결합하여 C4-C6 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 또는 C6-C10 아릴을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환된다.
일부 구체예에서, C(R7)은 H, 중수소, 플루오로, 클로로, -CN, 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, C(R8)은 H, 중수소, 플루오로, 클로로, -CN, 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, 각각의 C(R9)은 H, 중수소, 플루오로, 클로로, -CN, 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, C(R10)은 H, 중수소, 플루오로, 클로로, -CN, 또는 메틸이다. 일부 구체예에서, C(R9)은 H이다. 일부 구체예에서, C(R9)은 -Cl가 아니다. 일부 구체예에서, C(R10)은 H이다. 일부 구체예에서, C(R10)은 -Cl가 아니다.
일부 구체예에서, 상기 화합물은 고리 B (Z)가
Figure pct00190
,
Figure pct00191
,
Figure pct00192
,
Figure pct00193
,
Figure pct00194
,
Figure pct00195
, 또는
Figure pct00196
이고, 그리고 R9 및/또는 R10은 H가 아닌 화합물이 아니다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 고리 B (Z)가
Figure pct00197
또는
Figure pct00198
이고, 그리고 R9 및/또는 R10은 H가 아닌 화합물이 아니다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 X1은 C(R7), X3은 C(R9), X4은 C(R10), R9 및/또는 R10은 H가 아니고, 그리고 고리 B (Z)은
Figure pct00199
,
Figure pct00200
,
Figure pct00201
,
Figure pct00202
,
Figure pct00203
,
Figure pct00204
, 또는
Figure pct00205
인 화합물이 아니다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 X1은 C(R7), X3은 C(R9), X4은 C(R10), R9 및/또는 R10은 H가 아니고, 그리고 고리 B (Z)은
Figure pct00206
또는
Figure pct00207
인 화합물이 아니다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 X1은 C(R7), X3은 C(R9), X4은 C(R10), R9 및/또는 R10는 -Cl, 및 고리 B (Z)은
Figure pct00208
,
Figure pct00209
,
Figure pct00210
,
Figure pct00211
,
Figure pct00212
,
Figure pct00213
, 또는
Figure pct00214
인 화합물이 아니다. 일부 구체예에서, 상기 화합물은 X1은 C(R7), X3은 C(R9), X4은 C(R10), R9 및/또는 R10는 -Cl, 및 고리 B (Z)은
Figure pct00215
, 또는
Figure pct00216
인 화합물이 아니다. 일부 구체예에서, X1은 C(R7), X3은 C(R9), X4은 C(R10), 및 R9 및/또는 R10 은-Cl가 아니다. 일부 구체예에서, X1은 C(R7), X3은 C(R9), X4은 C(R10), R9 및/또는 R10 은-Cl가 아니고, 그리고 고리 B (Z)은
Figure pct00217
,
Figure pct00218
,
Figure pct00219
,
Figure pct00220
,
Figure pct00221
,
Figure pct00222
, 또는
Figure pct00223
가 아니다. 일부 구체예에서, X1은 C(R7), X3은 C(R9), X4은 C(R10), R9 및/또는 R10 은-Cl가 아니고, 그리고 고리 B (Z)은
Figure pct00224
또는
Figure pct00225
가 아니다.
일부 구체예에서, m은 0, 1, 2, 3, 또는 4이다. 일부 구체예에서, m은 0이다. 일부 구체예에서, m은 1이다. 일부 구체예에서, m은 2이다. 일부 구체예에서, m은 3이다. 일부 구체예에서, m은 4이다.
일부 구체예에서, n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8이다. 일부 구체예에서, n은 2이다. 일부 구체예에서, n은 3이다. 일부 구체예에서, n은 4이다. 일부 구체예에서, n은 5이다. 일부 구체예에서, n은 6이다. 일부 구체예에서, n은 7이다. 일부 구체예에서, n은 8이다.
일부 구체예에서, 본개시내용은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다: [3a(4)Z]-10,11-디하이드로-2H,13H-16,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-17,1-(아제노메테노)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(아제노메테노)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(디아잔디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(아제노메테노)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z,11S]-11-하이드록시-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[19a(20)Z]-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H,12H-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-p]디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7,14]디옥사디아자사이클로헵타데신-4,19(5H,18H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-3,8-디옥소-2,3,5,8,9,10,11,12-옥타하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-6-카르보니트릴;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)이미다조[4,5-i]피라졸로[3,4-b]피롤로[3,4-f][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,15-디메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-15H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,16-디메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,2]티아졸로[3,4-b][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[5,1-c]디피롤로[3,2-j:3',4'-m][1,4,8]트리아자사이클로테트라데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[1,5-e]디피롤로[3,4-i:2',3'-l][1,5]디아자사이클로테트라데신-3,8(2H,5H)-디온;
[19a(20)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
[19a(20)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(아제노메테노)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
[19a(20)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(아제노메테노)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
[19a(20)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
[10R,19a(20)Z]-2,10-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
[19a(20)Z]-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
[19a(20)Z]-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(아제노메테노)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
[19a(20)Z]-2-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-g]디피롤로[3,4-k:2',3'-n][1,4,7]트리아자사이클로헥사데신-4,19(1H,18H)-디온;
[19a(20)Z]-2,5-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-g]디피롤로[3,4-k:2',3'-n][1,4,7]트리아자사이클로헥사데신-4,19(1H,18H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9-디메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-20-플루오로-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-19-플루오로-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,20-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,20-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,16-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-16-사이클로프로필-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-16-사이클로프로필-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-10,11,12,13-테트라하이드로-2H-17,1-(아제노메테노)[1,2]옥사졸로[4,5-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-10,11,12,13-테트라하이드로-2H-17,1-(아제노메테노)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,14-디메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,14-트리메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,14-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,12,14-테트라메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-10,11-디하이드로-2H,13H-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-10,11,12,13-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,12,14,16-펜타메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,14,16-테트라메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,14,16-테트라메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-9,14,16-트리메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,14,16-트리메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-12-에틸-6,9,14-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,14-트리메틸-12-(프로판-2-일)-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-16-사이클로프로필-6,9-디메틸-10,11-디하이드로-2H,13H-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-9,14-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9-디메틸-16-(프로판-2-일)-10,11-디하이드로-2H,13H-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-9-메틸-16-(프로판-2-일)-10,11-디하이드로-2H,13H-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,14-트리메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,14-디메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,12,14-테트라메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-9,12,14-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6,9,12,14-테트라메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온; 및
[3a(4)Z]-9,12,14-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
다른 구체예에서, 본개시내용은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다: [3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,18-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5,12]벤즈옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-17,1-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]벤즈옥사자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-16-플루오로-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-15-플루오로-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-14-플루오로-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-13-플루오로-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온; 및
[3a(4)Z]-6,9,12-트리메틸-10,11,12,13-테트라하이드로-2H-1,18-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-g:3',4'-j][2,5]벤조디아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
다른 구체예에서, 본개시내용은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다: [3a(4)Z]-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피리도[3,2-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피리미도[5,4-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6,16-디메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피리도[3,4-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,18-(에탄디일리덴)피리도[2,1-c]디피롤로[3,2-j:3',4'-m][1,4,8]트리아자사이클로테트라데신-3,8,14(2H,5H)-트리온;
[3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-18,1-(아제노메테노)피리도[1,2-e]디피롤로[3,4-i:2',3'-l][1,5]디아자사이클로테트라데신-3,8,14(2H,5H)-트리온;
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
다른 구체예에서, 본개시내용은 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물을 제공한다: [3a(4)Z,13aR]-6-메틸-10,11,12,13,13a,14,15,16-옥타하이드로-2H-18,1-(아제노메테노)트리피롤로[1,2-a:3',2'-i:3'',4''-l][1,4,7]트리아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
[3a(4)Z,13aR]-6-메틸-9,10,11,12,13,13a,14,15-옥타하이드로-17,1-(아제노메테노)아제토[1,2-a]디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
[16a(17)Z]-2,11-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,6,13]옥사트리아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-2,5,11-트리메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,13]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[17a(18)Z]-2,12-디메틸-6,7,9,10,11,12-헥사하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,13]옥사디아자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
[17a(18)Z]-2,5,12-트리메틸-6,7,9,10,11,12-헥사하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,13]옥사디아자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
[17a(18)Z]-2,5,12-트리메틸-6,7,9,10,11,12-헥사하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11,13]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
[16a(17)Z]-2,5,11-트리메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]트리아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-2,5,11-트리메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-k:3',4'-n][1,3,6,9]테트라아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-2,5,11-트리메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-k:3',4'-n][1,3,6,9]테트라아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-11-사이클로프로필-2,5-디메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-k:3',4'-n][1,3,6,9]테트라아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-11-사이클로프로필-2-메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-k:3',4'-n][1,3,6,9]테트라아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10R,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]트리아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]트리아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,13]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,6,13]옥사트리아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,13,3,10]디옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,13,3,10]디옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,3,10,13]옥사트리아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,3,10,13]옥사트리아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
[9R,16a(17)Z]-2,5,9-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,13,3,10]디옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[9S,16a(17)Z]-2,5,9-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,13,3,10]디옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10R,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,10-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
[9R,16a(17)Z]-2,5,9-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[9S,16a(17)Z]-2,5,9-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[17a(18)Z]-2-메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,13,4]옥사티아자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
[17a(18)Z]-2-메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)-12λ6-디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,13,4]옥사티아자사이클로헥사데신-4,12,12,17(5H,9H,16H)-테트론;
[17a(18)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H,12H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
[12R,17a(18)Z]-2,12-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H,12H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
[12S,17a(18)Z]-2,12-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H,12H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
[12S,17a(18)Z]-2,5,12-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H,12H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
[17a(18)Z]-2,5-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[17a(18)Z]-2,5-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[17a(18)Z]-2,5-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[17a(18)Z]-2,5-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[12S,17a(18)Z]-2,5,12-트리메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[17a(18)Z]-2-메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[17a(18)Z]-2,11-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[17a(18)Z]-2,11-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[17a(18)Z]-2,11-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[17a(18)Z]-2,11-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
[18a(19)Z]-2-메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[18a(19)Z]-2,5-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[18a(19)Z]-2,11-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[13S,18a(19)Z]-2,13-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[13R,18a(19)Z]-2,13-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[18a(19)Z]-2-메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(아제노메테노)디피롤로[3,4-i:2',3'-l][1,4,8,15]옥사트리아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[13S,18a(19)Z]-2,13-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-i:2',3'-l][1,4,8,15]옥사트리아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[13S,18a(19)Z]-2,13-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[13S,18a(19)Z]-13-하이드록시-2,13-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
[16a(17)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
메틸 [7R,16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-4,16-디옥소-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카르복실레이트;
[7R,16a(17)Z]-N-(아제티딘-3-일)-19-클로로-2,5-디메틸-4,16-디옥소-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카복사미드;
[7R,16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-4,16-디옥소-N-(피페리딘-4-일)-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카복사미드;
[7R,16a(17)Z]-19-클로로-N,2,5-트리메틸-4,16-디옥소-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카복사미드;
[7R,16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-4,16-디옥소-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카복사미드;
[7R,16a(17)Z]-19-클로로-N,N,2,5-테트라메틸-4,16-디옥소-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카복사미드;
[7R,16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[10S,16a(17)Z]-19-클로로-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-12,14-(에탄디일리덴)-8λ6-디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사티아자사이클로펜타데신-4,8,8,16(1H,5H,15H)-테트론;
[16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-12,14-(에탄디일리덴)-8λ4-디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사티아자사이클로펜타데신-4,8,16(1H,5H,15H)-트리온;
[16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-2,5-디메틸-6,7-디하이드로-1H,9H-12,14-(에탄디일리덴)-11λ6-디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,11,11,16(5H,10H,15H)-테트론;
[16a(17)Z]-5-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-i]피롤로[3,4-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-2,5,8-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-2,5-디메틸-4,16-디옥소-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-19-카르보니트릴;
[16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
[16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;및
[16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-6,7-디하이드로-1H,9H-12,14-(에탄디일리덴)-11λ6-디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,11,11,16(5H,10H,15H)-테트론.
또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
다음은 식 (I)의 화합물의 예시적 구체예를 나타낸다:
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
Figure pct00230
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Figure pct00255
Figure pct00256
Figure pct00257
및 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
당업자는 본원에 나열되거나 예시된 종이 완전하지 않으며 이러한 정의된 용어의 범위 내에서 추가 종이 또한 선택될 수 있음을 인식할 것이다.
약제학적 조성물
치료 목적을 위해, 본원에 기재된 화합물을 포함하는 약제학적 조성물은 하나 이상의 약제학적으로-허용가능한 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 약제학적으로-허용가능한 부형제는 무독성이며 대상체게 투여하기에 생물학적으로 적합한 물질이다. 이러한 부형제는 본원에 기재된 화합물의 투여를 용이하게 하고 활성 성분과 적합성이다. 약제학적으로-허용가능한 부형제의 예는 안정화제, 윤활제, 계면활성제, 희석제, 항산화제, 결합제, 착색제, 증량제, 유화제 또는 맛-조절제를 포함한다. 바람직한 구체예에서, 본 발명에 따른 약제학적 조성물은 멸균 조성물이다. 약제학적 조성물은 공지되어 있거나 당업자에게 이용가능하게 되는 배합 기술을 사용하여 제조할 수 있다.
이러한 조성물을 규율하는 국가 및 지역 규정에 부합하는 조성물을 포함하는 멸균 조성물도 본 발명에 의해 고려된다.
본원에 기재된 약제학적 조성물 및 화합물은 적합한 약제학적 용매 또는 담체 중 용액, 에멀젼, 현탁액 또는 분산액으로서, 또는 다양한 투여 형태의 제조를 위해 당업계에 공지된 통상적인 방법에 따라 고체 담체와 함께 환제, 정제, 로젠지, 좌제, 향낭, 당의정, 과립, 분말, 재구성용 분말 또는 캡슐로서 제제화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 경구, 비경구, 직장, 비강, 국소 또는 안구 경로, 또는 흡입과 같은 적절한 전달 경로에 의해 투여될 수 있다. 바람직하게는, 조성물은 정맥내 또는 경구 투여용으로 제형화된다.
경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 정제 또는 캡슐과 같은 고체 형태로, 또는 용액, 에멀젼 또는 현탁액으로서 제공될 수 있다. 경구 조성물을 제조하기 위해, 본 발명의 화합물은 예를 들어, 매일 약 0.1 mg 내지 1 g, 또는 매일 약 1 mg 내지 50 mg, 또는 매일 약 50 내지 250 mg, 또는 약 매일 250mg 내지 1g의 투여량으로 제제화될 수 있다. 경구 정제는 희석제, 붕해제, 결합제, 윤활제, 감미제, 향미제, 착색제 및 보존제와 같은 적합한 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 활성 성분(들)을 포함할 수 있다. 적합한 불활성 충전제는 탄산나트륨 및 탄산칼슘, 인산나트륨 및 인산칼슘, 락토스, 전분, 당, 글루코스, 메틸 셀룰로스, 마그네슘 스테아레이트, 만니톨, 소르비톨 등을 포함한다. 예시적인 액체 경구 부형제는 에탄올, 글리세롤, 물 등을 포함한다. 전분, 폴리비닐-피롤리돈(PVP), 나트륨 전분 글리콜레이트, 미세결정질 셀룰로오스 및 알긴산이 예시적인 붕해제이다. 결합제는 전분 및 젤라틴을 포함할 수 있다. 윤활제는 존재하는 경우 마그네슘 스테아레이트, 스테아르산 또는 활석일 수 있다. 원하는 경우, 정제는 위장관에서의 흡수를 지연시키기 위해 글리세릴 모노스테아레이트 또는 글리세릴 디스테아레이트와 같은 물질로 코팅되거나, 장용 코팅으로 코팅될 수 있다.
경구 투여용 캡슐은 경질 및 연질 젤라틴 캡슐을 포함한다. 경질 젤라틴 캡슐을 제조하기 위해 활성 성분(들)을 고체, 반고체 또는 액체 희석제와 혼합할 수 있다. 연질 젤라틴 캡슐은 활성 성분을 물, 땅콩유 또는 올리브유와 같은 오일, 유동 파라핀, 단쇄 지방산의 모노 및 디-글리세리드의 혼합물, 폴리에틸렌 글리콜 400 또는 프로필렌 글리콜과 혼합하여 제조할 수 있다.
경구 투여를 위한 액체는 현탁액, 용액, 에멀젼 또는 시럽의 형태일 수 있거나, 동결건조되거나 사용 전에 물 또는 다른 적합한 비히클과 함께 재구성하기 위한 건조 제품으로 제공될 수 있다. 이러한 액체 조성물은 약제학적으로-허용가능한 부형제, 예를 들어 현탁제(예를 들어, 소르비톨, 메틸 셀룰로스, 알긴산나트륨, 젤라틴, 히드록시에틸셀룰로스, 카르복시메틸셀룰로스, 알루미늄 스테아레이트 겔 등); 비수성 비히클, 예를 들어 오일(예를 들어, 아몬드 오일 또는 분획 코코넛 오일), 프로필렌 글리콜, 에틸 알코올 또는 물; 방부제(예를 들어, 메틸 또는 프로필 p-하이드록시벤조에이트 또는 소르브산); 레시틴과 같은 습윤제; 및 원하는 경우 향미제 또는 착색제를 임의로 함유할 수 있다.
정맥내, 근육내, 복강내, 비강내, 또는 피하 경로를 포함하는 비경구 사용을 위해, 본 발명의 물질은 적절한 pH 및 등장성으로 완충된 멸균 수용액 또는 현탁액 또는 비경구적으로 허용가능한 오일로 제공될 수 있다. 적합한 수성 비히클은 링거 용액 및 등장성 염화나트륨을 포함한다. 이러한 형태는 앰플 또는 일회용 주사 장치와 같은 단위 용량 형태, 적절한 용량을 인출할 수 있는 바이알과 같은 다중 용량 형태, 또는 주사 가능한 제제를 제조하는 데 사용할 수 있는 고체 형태 또는 전-농축액으로 제공될 수 있다. 약제학적 담체와 혼합된 약제의 예시적인 주입 용량은 수 분 내지 수일 범위의 기간에 걸쳐 약 1 내지 1000㎍/kg/분의 범위이다.
비강, 흡입 또는 경구 투여를 위해, 본 발명의 약제학적 조성물은 예를 들어 적합한 담체를 또한 함유하는 스프레이 제형을 사용하여 투여될 수 있다. 본 발명의 조성물은 좌제로서 직장 투여용으로 제형화될 수 있다.
국소 적용을 위해, 본 발명의 화합물은 바람직하게는 국소 투여에 적합한 크림 또는 연고 또는 유사한 비히클로서 제형화된다. 국소 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 약물 대 비히클의 약 0.1% 내지 약 10% 농도로 약제학적 담체와 혼합될 수 있다. 본 발명의 작용제를 투여하는 또 다른 방식은 경피 전달에 영향을 미치는 패치 제형을 이용할 수 있다.
본원에서 사용되는 용어 "치료하다" 또는 "치료"는 "예방적" 및 "치유적" 치료를 모두 포함한다. "예방적" 치료는 질병, 질병의 증상 또는 의학적 상태의 발병 연기, 나타날 수 있는 증상의 억제 또는 질병 또는 증상의 발병 또는 재발 위험 감소를 의미한다. "치유적" 치료는 기존 질병, 증상 또는 상태의 중증도를 감소시키거나 악화를 억제하는 것을 포함한다. 따라서, 치료는 기존 질병 증상의 개선 또는 악화 방지, 추가 증상 발생의 예방, 증상의 근본적인 전신 원인을 개선 또는 예방, 장애 또는 질병의 억제, 예를 들어 장애 또는 질병의 발달 저지, 장애 또는 질환 완화, 장애 또는 질병의 퇴행 유발, 질병 또는 장애로 인한 상태 완화, 또는 질병 또는 장애의 증상 중지를 포함한다.
용어 "대상체"는 이러한 치료를 필요로 하는 인간과 같은 포유동물 환자를 지칭한다.
예시적인 질병은 암, 통증, 신경계 질환, 자가면역 질환 및 염증을 포함한다. 본원에 사용된, 용어 "암"은, 비제한적으로, ALCL, NSCLC, 신경모세포종, 염증성 근섬유모세포 종양, 성인 신세포 암종, 소아 신장 세포 암종, 유방암, 예를 들어 유방암, ER+ 유방암, 결장 선암종, 교모세포종, 다형성 교모세포종, 갑상선암, 예를 들어 역형성 갑상선암, 담관암종, 난소암, 위암, 가령 위 선암종, 결장직장암(CRC), 염증성 근섬유모세포종 종양, 혈관육종, 상피양상피종, 간내 담관암, 갑상선 유두암, 유두종 종양, 육종, 성상세포종, 뇌 저등급 신경교종, 분비성 유방 암종, 유선 유사체 암종, 급성 골수성 백혈병, 선천성 중모세포성 신종, 선천성 섬유육종, Ph-유사 급성 림프모구 백혈병, 갑상선 암종, 피부 피부 흑색종과 같은 피부암, 두경부 편평 세포 암종(HNSCC), 소아 신경아교종 CML, 전립선암, 폐 편평 세포 암종, 난소 장액성 낭선암종, 피부 피부 흑색종, 거세 저항성 전립선암, 호지킨 림프종, 및 장액 및 투명 세포 자궁내막암을 포함한다. 일부 구체예에서, 암은 폐암, 결장암, 유방암, 전립선암, 간세포 암종, 신세포 암종, 위암 및 식도-위암, 교모세포종, 두경부암, 염증성 근섬유모세포 종양 및 역형성 대세포 림프종을 포함한다. 통증은 예를 들어 암 통증, 화학요법 치료로 인한 통증, 신경통, 손상으로 인한 통증 또는 기타 원인을 포함하는 임의의 원인 또는 병인으로부터의 통증을 포함한다. 자가면역 질환은 예를 들어 류마티스 관절염, 쇼그렌 증후군, I형 당뇨병 및 루푸스를 포함한다. 예시적인 신경 질환은 알츠하이머병, 파킨슨병, 근위축성 측삭 경화증 및 헌팅턴병을 포함한다. 예시적인 염증성 질환은 죽상동맥경화증, 알레르기 및 감염 또는 상해로부터의 염증을 포함한다.
한 측면에서, 본 개시내용의 화합물 및 약제학적 조성물은 티로신 수용체 키나제, 특히 EGFR을 특이적으로 표적화한다. 따라서, 이들 화합물 및 약제학적 조성물은 이들 키나제 중 하나 이상의 활성을 예방, 역전, 둔화 또는 억제하는 데 사용될 수 있다. 바람직한 구체예에서, 치료 방법은 암을 표적으로 한다. 다른 구체예에서, 방법은 폐암 또는 비-소세포 폐암을 치료하기 위한 것이다.
본 개시내용의 억제 방법에서 "유효량"은 표적 단백질을 억제하기에 충분한 양을 의미한다. 이러한 표적 변조를 측정하는 것은 아래에 설명된 것과 같은 일상적인 분석 방법에 의해 수행될 수 있다. 이러한 변조는 시험관 내 분석을 포함한 다양한 설정에서 유용하다. 이러한 방법에서, 세포는 바람직하게는 EGFR의 상향조절로 인해 비정상적인 신호전달을 갖는 암 세포이다.
본 개시내용에 따른 치료 방법에서, "유효량"은 그러한 치료를 필요로 하는 대상체에서 원하는 치료적 이점을 일반적으로 가져오기에 충분한 양 또는 투여량을 의미한다. 본 개시내용의 화합물의 유효량 또는 용량은 일상적인 인자, 예를 들어 투여 방식 또는 경로 또는 약물 전달, 약물의 약동학, 감염의 중증도 및 경과, 피험자의 건강 상태, 상태 및 체중, 및 치료 의사의 판단을 고려하여 모델링, 용량 증량 또는 임상 시험과 같은 일상적인 방법에 의해 확인될 수 있다. 예시적인 용량은 매일 약 0.1mg 내지 1g, 또는 매일 약 1mg 내지 50mg, 또는 매일 약 50 내지 250mg, 또는 매일 약 250mg 내지 1g의 범위이다. 총 용량은 단일 또는 분할 용량 단위(예: BID, TID, QID)로 제공될 수 있다.
환자의 질병이 호전되면 예방 또는 유지 치료를 위해 용량을 조정할 수 있다. 예를 들어, 투여량 또는 투여 빈도, 또는 둘 모두는 원하는 치료 또는 예방 효과가 유지되는 수준까지 증상의 함수로서 감소될 수 있다. 물론 증상이 적절한 수준으로 완화되면 치료를 중단할 수 있다. 그러나 환자는 증상의 재발에 따라 장기적으로 간헐적 치료가 필요할 수 있다. 환자는 장기간에 걸친 만성 치료가 필요할 수도 있다.
약물 병용
본원에 기술된 본 발명의 화합물은 본원에 기술된 질병 및 장애의 치료에서 하나 이상의 추가 활성 성분과 조합하여 약제학적 조성물 또는 방법에 사용될 수 있다. 추가의 추가 활성 성분은 의도된 질병 표적에 대한 요법의 부작용을 완화시키는 다른 치료제 또는 물질을 포함한다. 이러한 조합은 효능을 증가시키거나, 다른 질병 증상을 완화시키거나, 하나 이상의 부작용을 감소시키거나, 본 발명의 화합물의 필요한 투여량을 감소시키는 역할을 할 수 있다. 추가 활성 성분은 본 개시내용의 화합물과 별도의 약제학적 조성물로 투여될 수 있거나 단일 약제학적 조성물에 본 개시내용의 화합물과 함께 포함될 수 있다. 추가 활성 성분은 본 개시내용의 화합물의 투여와 동시에, 그 이전에, 또는 이후에 투여될 수 있다.
추가 활성 성분을 포함하는 병용 물질은 질병과 관련된 또 다른 표적에 대해 활성인 것을 포함하여 본원에 기술된 질병 및 장애를 치료하는데 효과적인 것으로 알려지거나 발견된 것들이다. 예를 들어, 본 개시내용의 조성물 및 제형뿐만 아니라 치료 방법은 다른 약물 또는 약제, 예를 들어 표적 질환 또는 관련된 증상 또는 병태를 치료하거나 완화시키는 데 유용한 다른 활성제를 추가로 포함할 수 있다. 암 적응증의 경우, 추가적인 이러한 작용제는 ALK 억제제(예: 크리조티닙), Raf 억제제(예: 베무라페닙), VEGFR 억제제(예: 수니티닙)와 같은 키나제 억제제, 알킬화제, 항대사제, 항종양 항생제, 토포이소머라제 억제제, 백금 약물, 유사분열 억제제, 항체, 호르몬 요법 또는 코르티코스테로이드와 같은 표준 화학요법제를 포함하지만 이에 제한되지 않다. 통증 적응증의 경우 적합한 병용 물질은 NSAID와 같은 항염증제를 포함한다. 본 발명의 약제학적 조성물은 이러한 활성제 중 하나 이상을 추가로 포함할 수 있고, 치료 방법은 유효량의 하나 이상의 이러한 활성제를 투여하는 것을 추가로 포함할 수 있다.
화학적 합성 방법
하기 실시예는 개시를 설명하기 위해 제공되지만 개시를 제한하지 않는다. 당업자는 식 (I)-(VIII)의 다른 화합물에 접근하기 위해 적합한 출발 물질 및 시약의 선택에 의해 하기 합성 반응 및 반응식을 변형시킬 수 있음을 인지할 것이다.
일부 구체예에서, 본개시내용은 식 (IX)의 화합물을 제공하고
Figure pct00258
A'는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 또는 C6-C10 아릴이고, 이는 중수소, 할로겐, -OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -C(S)Ra, -C(S)ORa, -C(S)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2 중 하나 이상으로 임의로 치환되고, 여기서 -OC1-C6 알킬, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
Z'는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -C(Ra)(Rb)H, -C(O)Ra, -ORa, -NRaRb, -SRa, -S(O)Ra 또는 -S(O)2Ra이고, 여기서 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C3-C6 사이클로알킬, C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
X는 -N- 또는 -C(R6)-;
X1는 -N-, -C(R7)-, 또는 Z에 대한 결합'; X2는 -N-, -C(R8)-, 또는 Z에 대한 결합'; 단 X1 또는 X2 중 하나는 Z에 대한 결합이고';
X3는 -N- 또는 -C(R9)-;
X4는 -N- 또는 -C(R10)-;
Y는 -O- 또는 -S-;
Y2는 -O-, -N(R11)-, 또는 -S-;
R6는 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 -CN;
각각의 R7, R8, R9, 및 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -OC1-C6 알킬, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2; 또는 R3 및 R4 또는 R4 및 R5는 자신들이 부착된 탄소와 결합하여 C4-C6 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 또는 C6-C10 아릴을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
R11는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe', -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬-C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬-C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 -OH, -OPG, -CN, -OC1-C6 알킬, NH2, -NHPG, -NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)2, -NHC(O)C1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)C1-C6 알킬, -NHC(O)NH2, -NHC(O)NHC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)C(O)NHC1-C6 알킬, -NHC(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)C(O)N(C1-C6 알킬)2, NHC(O)OC1-C6 알킬, -N(C1-C6 알킬)C(O)OC1-C6 알킬, -NHS(O)(C1-C6 알킬), -NHS(O)2(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2(C1-C6 알킬), -NHS(O)NH2, -NHS(O)2NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH2, -NHS(O)NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)2NH(C1-C6 알킬), -NHS(O)N(C1-C6 알킬)2, -NHS(O)2N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)2NH(C1-C6 알킬), -N(C1-C6 알킬)S(O)N(C1-C6 알킬)2, -N(C1-C6 알킬)S(O)2N(C1-C6 알킬)2, CO2H, COOPG, -C(O)OC1-C6 알킬, -C(O)NH2, -C(O)NHPG, -C(O)NH(C1-C6 알킬), -C(O)N(C1-C6 알킬)2, -SC1-C6 알킬, -S(O)C1-C6 알킬, -S(O)2C1-C6 알킬, -S(O)NH(C1-C6 알킬), -S(O)2NH(C1-C6 알킬), -S(O)N(C1-C6 알킬)2, -S(O)2N(C1-C6 알킬)2, -P(C1-C6 알킬)2, -P(O)(C1-C6 알킬)2, C3-C6 사이클로알킬, 또는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬로 독립적으로 임의로 치환되고; 및
PG는 보호 기이다.
약어: 본 명세서에 기재된 실시예는 당업자에게 공지된 하기 약어로 기재된 것을 포함하지만 이에 제한되지 않는 물질을 사용한다:
Figure pct00259
Figure pct00260
일반 방법 A
Figure pct00261
에탄올(0.4M) 중 옥신돌 A1-1(1.0당량(당량)), 알데히드 A2-1(1.0당량) 및 피페리딘(2.0당량)의 혼합물을 반응 완료까지 환류시킨다. 혼합물을 주위 온도로 냉각시키고 침전된 고체를 진공 여과에 의해 수집하고 에탄올로 세척하고 건조시켜 A-1을 얻는다. 반응 혼합물의 냉각시 침전물이 형성되지 않으면 혼합물을 농축하고 컬럼 크로마토그래피로 정제한다.
중간체 A-1 - A-26은 하기 표에 나타낸 바와 같이 상응하는 출발 물질 A1 및 A2를 사용하여 일반 방법 A를 통해 제조할 수 있다:
Figure pct00262
Figure pct00263
Figure pct00264
Figure pct00265
Figure pct00266
일반 방법 B-I
Figure pct00267
단계 1. DMF(0.25 M) 중 B1-1(1.0 eq.) 및 B2-1(1.5 eq.)의 용액에 Cs2CO3(2.0 eq.)를 부가하고 혼합물을 60-80 oC 에서 반응이 완료될 때까지 질소 하에서 가열한다. 냉각된 DMF 용액에 물(5 당량의 DMF)을 부가하고 생성물을 에틸 아세테이트(1 당량의 물)로 3회 추출한다. 조합시킨 추출물을 물, HCl 수용액(1N), 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 순수한 생성물 B3-1을 얻는다.
대체 단계 1: B1-1(1.0당량)을 주위 온도에서 THF(0.5M) 중 NaH(미네랄 오일 중 60%, 1.1당량)의 현탁액에 부가한다. 30분 후, 상기 현탁액에 B2-1(1.0당량)을 부가한다. 반응이 완료된 후, 반응을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출한다. 조합시킨 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼에서 정제하여 B3-1을 제공한다.
단계 2. 건조 아세토니트릴(0.25M) 중 B3-1(1.0당량)의 용액에 N-브로모숙신이미드(1.05당량)를 부가하고 반응이 완료될 때까지 용액을 주위 온도에서 교반한다. 반응을 수성 소듐 티오설페이트 (0.1N)으로 켄칭한 다음 아세토니트릴을 진공 하에서 제거한다. 잔류물을 물에 용해시키고 에틸 아세테이트로 추출한다. 조합시킨 추출물을 물과 염수로 세척한 다음 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼 상에서 정제하여 순수한 생성물 B4-1을 얻는다.
단계 3. 무수 DMF 중 B4-1(1.0 eq), 비스(피나콜라토) 디보란(1.2 eq), KOAc(3.0 eq) 및 촉매 Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2(0.05 eq)의 혼합물(0.5M)을 질소 가스로 퍼징한다. 그것은 약 15시간 동안 질소 하에서 약 95°C에서 가열된다. 반응액을 식힌 후 에틸아세테이트(DMF 5부피)로 희석한 후 실리카겔 컬럼으로 여과하고 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 추가 정제하여 순수한 생성물 B-I-1을 제공한다.
하기 피나콜 보로네이트 B-I-1 - B-I-16은 상응하는 출발 물질 B1 및 B2를 사용하여 일반 방법 B-I를 통해 제조한다:
Figure pct00268
Figure pct00269
Figure pct00270
일반 방법 B-II
Figure pct00271
단계 1. DMF (0.25 M) 내 B5-1 (1.0 eq.) 및 B2-2 (1.5 eq.) 의 용액에 Cs2CO3 (2 eq.)을 부가하고 혼합물을 60-80 oC 에서 질소 하에서 반응 완료시까지 가열한다. 물 (5 부피의 DMF)을 냉각시킨 DMF 용액에 부가하고 생성물을 에틸 아세테이트로 3회 추출한다 (1 부피의 물). 조합시킨 추출물을 물, 수성 HCl 용액 (1 N), 염수로 세척하고, 마그네슘 설페이트 상에서 건조시킨다. 여과 및 응축 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 칼럼 상에서 정제하여 순수 생성물 B6-1 를 얻는다.
단계 2. 무수 DMF 중 B6-1(1.0 eq), 비스(피나콜라토) 디보란(1.2 eq), KOAc(3.0 eq) 및 촉매 Pd(dppf)Cl2/CH2Cl2 의 혼합물( 0.5M)을 질소 가스로 퍼징한다. 그것을 약 15시간 동안 질소 하에서 약 95°C에서 가열한다. 반응액을 식힌 후 에틸아세테이트(DMF 5부피)로 희석한 후 실리카겔 컬럼으로 여과하고 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 플래쉬 크로마토그래피로 추가 정제하여 순수한 생성물 B-II-1을 제공한다.
다음 피나콜 보로네이트 B-II-1 - B-II-10은 하기 표에 나타낸 바와 같이 상응하는 출발 물질 B5 및 B2를 사용하여 일반 방법 B-II를 통해 제조한다:
Figure pct00272
Figure pct00273
일반 방법 B-III
Figure pct00274
단계 1. B7-1 피라졸(1.0당량)을 주위 온도에서 THF(0.5M) 중 NaH(미네랄 오일 중 60%, 1.1당량)의 현탁액에 부가한다. 30분 후, 위의 현탁액에 B8-1(1.0당량)을 부가한다. 반응이 완료될 때까지 혼합물을 주위 온도에서 교반하고, 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭하고, EtOAc로 3회 추출한다. 조합시킨 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 실리카겔 컬럼에서 정제하여 B9-1을 제공한다.
단계 2. 무수 THF(0.2M) 중 B9-1(1.0당량)의 용액에 n-BuLi(헥산 중 2.5M, 1.1당량)를 0℃에서 부가한다. 반응 용액을 상온에서 1시간 동안 교반한 후 -78℃로 냉각시킨다. 반응 용액에 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란(1.05당량)을 부가한다. -78°C에서 15분 후, 반응을 1시간에 걸쳐 0°C로 가온되도록 한다. 반응물을 포화 NH4Cl 용액으로 희석하고 DCM으로 추출한다. 유기물을 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 B-III-1을 얻는다.
하기 피나콜 보로네이트 B-III-1 - B-III-6은 하기 표에 나타낸 바와 같이 상응하는 출발 물질 B7 및 B8을 사용하여 일반적인 방법 B-III를 통해 제조한다:
Figure pct00275
일반 방법 B-IV
Figure pct00276
단계 1. 메탄올(0.2M) 및 아세트산(1.5당량) 중 B10-1(1당량)의 용액에 B11-1(1당량) 및 NaCNBH3(2당량)을 주변 온도에서 부가한다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고 물과 에틸 아세테이트 사이에 분배한다. 유기상 층을 분리하고, 포화 NaHCO3및 염수로 순차적으로 세척하고, 농축하고, 진공하에 건조시킨다. 잔류물을 CH2Cl2 (0.2M)에 용해시키고 용액을 0℃로 냉각시킨다. 용액에 디(tert-부틸) 디카보네이트(1.2 eq)를 부분적으로 부가한다. 빙조를 제거하고 혼합물을 밤새 주위 온도에서 교반한다. 반응액을 디클로로메탄으로 희석하고 물로 세척한 후 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 여과 및 응축 후 잔류물을 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 B12-1을 제공한다.
단계 2 및 단계 3은 B-IV-1을 제공하기 위한 일반적인 방법 B-I의 단계 2 및 단계 3과 동일하다.
다음 피나콜 보로네이트 B-IV-1 - B-IV-7은 하기 표에 나타낸 바와 같이 상응하는 출발 물질 B10 및 B11을 사용하여 일반 방법 B-IV를 통해 제조한다:
Figure pct00277
Figure pct00278
일반 방법 C
Figure pct00279
DME/H2O (5:1, 0.2 M) 내 A-1 (1.0 eq.) 및 B-1 (1.2 eq.) 및 Cs2CO3 (3 eq.)의 용액에 N2 하에서 Pd(PPh3)2Cl2 (0.05 eq.)을 부가한다. 혼합물을 85 oC 에서 밤새 교반하고, 주변 온도까지 냉각시키고, H2O로 켄칭한다. 얻어진 혼합물을 EtOAc로 3회 추출한다. 조합시킨 추출물을 염수로 세척하고 무수 Na2SO4 상에서 건조시켰다. 후 여과 및 응축, 얻어진 잔류물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 소정의 생성물 C-1를 얻는다.
하기 중간체 C-1 - C-66은 하기 표에 나타낸 바와 같이 상응하는 2개의 출발 물질 A 및 B를 사용하여 일반 방법 C를 통해 제조한다:
Figure pct00280
Figure pct00281
Figure pct00282
Figure pct00283
Figure pct00284
Figure pct00285
Figure pct00286
Figure pct00287
Figure pct00288
Figure pct00289
Figure pct00290
Figure pct00291
Figure pct00292
Figure pct00293
Figure pct00294
일반 방법 D
Figure pct00295
톨루엔(0.2 M) 중 A-9(1.0 eq.)의 교반 용액에 D1-1(1.5 eq.) 및 나트륨 tert-부톡사이드(3 eq.), BINAP(0.05 eq.) 및 Pd(OAc)2(0.05)을 질소 하에서 부가한다. 혼합물을 85℃에서 20시간 동안 가열하고 주위 온도로 냉각시킨다. 반응은 sat. 수성 염화 암모늄로 켄칭하고 EtOAc로 추출한다. 조합시킨 추출물을 염수로 세척하고 Na2SO4로 건조시킨다. 여과 및 농축 후, 잔류물을 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 D-1을 제공한다.
하기 중간체 D-1 - D-16은 하기 표에 나타낸 바와 같이 상응하는 2개의 출발 물질 A 및 D1을 사용하여 일반 방법 D를 통해 제조한다:
Figure pct00296
Figure pct00297
Figure pct00298
Figure pct00299
일반 방법 E
Figure pct00300
DMF(0.25M) 중 A-23(1.0당량) 및 E1-1(1.5당량)의 용액에 Cs2CO3(2.0당량)을 부가하고 혼합물을 반응 완료까지 질소 하에 60-80℃에서 가열한다. 냉각된 DMF 용액에 물(5 부피의 DMF)을 부가하고 생성물을 에틸 아세테이트(1 부피의 물)로 3회 추출한다. 조합시킨 추출물을 물, HCl 수용액(1N), 염수로 세척하고 마그네슘 설페이트로 건조시킨다. 여과 및 응축 후, 미정제 생성물을 실리카 겔 컬럼에서 정제하여 순수한 생성물 E-1을 제공한다.
하기 중간체 E-1 - E-16은 하기 표에 나타낸 바와 같이 상응하는 2개의 출발 물질 A 및 E1을 사용하여 일반 방법 E를 통해 제조한다:
Figure pct00301
Figure pct00302
Figure pct00303
Figure pct00304
일반 방법 F
Figure pct00305
DCM(0.2M) 중 E-16(1.0당량)의 용액에 m-클로로과벤조산(m-CPBA)(3당량)을 0℃에서 부가한다. 반응 혼합물을 주위 온도로 가온하고 4시간 동안 교반한다. 혼합물을 수성 소듐 티오설페이트 (1M)으로 켄칭하고 DCM으로 추출한다. 조합시킨 추출물을 염수로 세척하고 황산나트륨으로 건조시킨다. 여과 및 응축 후, 잔류물을 실리카 겔 상의 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 F-1을 얻는다.
일반 방법 G
Figure pct00306
단계 1. DCM(0.2M) 및 Et3N(4당량) 중 A1-19(1.0당량)의 빙욕 용액에 MsCl(3당량)을 부가하고 혼합물을 0oC에서 밤새 교반한다. 주위 온도에. 반응물을 DCM으로 희석하고, 빙수 및 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 여과 및 농축 후 잔류물을 진공 건조하여 더 이상 정제하지 않고 사용하는 G1-1을 얻는다.
단계 2. G2-1(1.0당량)을 주위 온도에서 무수 THF(0.5M) 중 NaH(미네랄 오일 중 60%, 1.2당량) 용액에 부가한다. 30분 후, 상기 현탁액에 G1-1(1.0당량)을 부가한다. 반응이 완료된 후, 반응을 포화 암모늄 클로라이드 수용액으로 켄칭하고 EtOAc로 3회 추출한다. 조합시킨 추출물을 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조하고, 여과하고, 농축하고, 진공하에 건조시킨다. 잔류물을 THF/물(1:1, 0.5M)에 용해시키고 혼합물에 수성 NaOH(6M, 3당량)를 부가한다. 생성된 혼합물을 가수분해가 완료될 때까지 60oC에서 교반한다. 반응 용액을 주위 온도로 냉각하고, EtOAC로 희석하고, 염수로 세척하고, Na2SO4로 건조시킨다. 여과 및 농축 후 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 G3-1을 제공한다.
단계 3. G3-1은 일반 절차 A에 따라 A2-2와 반응하여 G-1을 제공한다.
하기 중간체 G-1 - G-4는 하기 표에 나타낸 바와 같이 상응하는 2개의 출발 물질 A1 및 G2를 사용하여 일반 방법 G를 통해 제조한다:
Figure pct00307
일반 방법 H
Figure pct00308
단계 1. DMF(0.2M) 중의 A1-22(1.0당량) 및 H1-1(1.0당량)의 용액에 DIPEA(3당량) 및 펜타플루오로페닐 디페닐포스피네이트(FDPP)(1.1당량)를 부가한다. 아미드 형성이 완료될 때까지 용액을 주위 온도에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출한다. 조합시킨 추출물을 물, 수성 HCl(1N), 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축한다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 H2-1을 얻는다.
단계 2. H2-1은 일반 절차 A에 따라 A2-2와 반응하여 H-1을 제공한다.
하기 중간체 H-1 - H-10은 하기 표에 나타낸 바와 같이 상응하는 2개의 출발 물질 A1 및 H1을 사용하여 일반 방법 H를 통해 제조한다:
Figure pct00309
Figure pct00310
Figure pct00311
일반 방법 I
Figure pct00312
단계 1. DMF(0.2M) 중의 A1-31(1.0당량) 및 D1-13(1.0당량)의 용액에 DIPEA(3당량) 및 펜타플루오로페닐 디페닐포스피네이트(FDPP)(1.1당량)를 부가한다. 아미드 형성이 완료될 때까지 용액을 주위 온도에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출한다. 조합시킨 추출물을 물, 수성 HCl(1N), 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축한다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 I1-1을 얻는다.
단계 2. I1-1은 일반 절차 A에 따라 A2-2와 반응하여 I-1을 제공한다.
하기 중간체 I-1 - I-5는 하기 표에 나타낸 바와 같이 상응하는 2개의 출발 물질 A1 및 D1을 사용하여 일반적인 방법 I을 통해 제조한다:
Figure pct00313
Figure pct00314
일반 방법 J
Figure pct00315
단계 1. MeOH(0.2M) 중 C-1(1.0당량)의 용액에 H2O(1M) 중 LiOH(3당량)를 부가한다. 가수분해 반응이 완료될 때까지 혼합물을 60 oC에서 교반한다. 용액을 주위 온도로 냉각하고 농축하여 메탄올을 제거하고 pH ~4-5가 될 때까지 수성 HCl(1N)로 산성화한 다음 CH2Cl2로 추출한다. 조합시킨 추출물을 Na2SO4로 건조하고, 농축하고, 진공 건조한다. 생성된 미정제 고체를 CH2Cl2(0.2 M)에 용해시키고 용액에 디옥산 중 HCl 용액(4 eq HCl)을 부가한다. de-Boc이 완료될 때까지 용액을 40oC에서 교반한다. 회전증발기에서 용매를 제거하고 잔류물을 진공에서 건조하여 정제 없이 다음 단계에 사용되는 미정제 J-1을 제공한다.
단계 2. DMF(0.2M) 중 J-1(1당량)의 용액에 DIPEA(3당량) 및 펜타플루오로페닐 디페닐포스피네이트(FDPP)(1.1당량)를 부가한다. 아미드 형성이 완료될 때까지 용액을 주위 온도에서 교반한다. 혼합물을 물로 희석하고 EtOAc로 3회 추출한다. 조합시킨 추출물을 물, 수성 HCl(1N), 포화 수성 Na2CO3 및 염수로 3회 세척하고, Na2SO4로 건조하고 농축한다. 생성된 잔류물을 실리카 겔 컬럼으로 정제하여 화합물 1을 얻는다.
일반 절차 J에 따라, 상응하는 C-1 - C-66으로부터 화합물 1 - 66, D-1 - D-16으로부터 화합물 67 - 82, E-1 - E-16으로부터 화합물 83 - 98, F-1으로부터 화합물 99, G-1 - G-4 로부터 100 - 103, H-1 - H-10 로부터 화합물 104 - 113, I-1 - I-9으로부터 화합물 114 - 122을 제조한다.
일반 방법 K
Figure pct00316
디옥산 및 H2O 내 [2-[2-[2-[tert-부톡시카르보닐 (메틸) 아미노] 에톡시] 에틸] 피라졸-3-일] 보론산 (1 eq), 5-브로모인돌린-2-온 (1.3 eq), 및 Cs2CO3 (3 eq)의 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2 (0.1 eq)을 질소 하에서 부가한다. 혼합물을 100 °C 에서 16 h 동안 N2 하에서 교반하고, 이후 냉각시키고 진공에서 농축한다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2) tert-부틸 N-메틸-N-[2-[2-[5-(2-옥소인돌린-5-일) 피라졸-1-일] 에톡시] 에틸] 카바메이트 (K-1)를 얻는다
일반 방법 L
Figure pct00317
디옥산 (17 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)메톡시]에틸] -N-메틸-카바메이트 (1 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2 -디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (1.5 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (0.1 eq) 및 수성 Na2CO3 (2 M, 3.0 eq)을 질소 하에서 부가한다. 혼합물을 100 °C 에서 2 h 동안 질소 대기 하에서 교반한다. 완료 후, 혼합물을 진공 하에서 농축하고 표제 미정제 화합물을 얻는다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[2-[[2 -메틸-4-(2-옥소인돌린-5-일) 피라졸-3-일] 메톡시] 에틸] 카바메이트 (L-1)를 얻는다.
일반 방법 M
Figure pct00318
2-MeTHF 내 5-하이드록시인돌린-2-온 (1 eq), PPh3 (2.2 eq) 및 tert-부틸 N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-N-메틸-카바메이트 (2.0 eq)의 용액에 DIAD (2.2 eq)을 빙조 내에서 부가한다. 혼합물을 50 °C 에서 16 h 동안 교반하고, MeOH로 켄칭하고, 진공 하에서 농축한다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[2-[2-(2-옥소인돌린-5-일) 옥시에톡시] 에틸] 카바메이트 (M-1)를 얻는다.
일반 방법 N
Figure pct00319
단계 1. DCM 내 tert-부틸 N-메틸-N-[2-[2-[5-(2-옥소인돌린-5-일)피라졸-1-일]에톡시]에틸]카바메이트 (1 eq )의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 10 eq)을 부가하고 얻어진 혼합물을 25°C에서 1 h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하여 5-[2-[2-[2-(메틸아미노) 에톡시] 에틸] 피라졸-3-일] 인돌린-2-온 HCl 염를 얻는다.
단계 2. 아세토니트릴 내 5-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸]피라졸-3-일]인돌린-2-온 HCl 염 (0.34 mmol), 2-포르밀-5-메틸-1H-피롤-3-카복시산 (1 eq)의 용액에 1-메틸이미다졸 (3 eq) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트 (1.5 eq)을 부가하고 혼합물을 25 °C에서 0.5 h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 진공 하에서 농축하고 실리카 겔 상에서 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제한다. 미정제 생성물을 MeOH로 25oC에서 10 min 동안 분쇄하고 이후 여과하고 2-포르밀-N,5-디메틸-N-[2-[2-[5-(2-옥소인돌린-5-일)피라졸-1-일]에톡시]에틸]-1H-피롤-3-카복사미드 (N-1)를 얻는다.
일반 방법 O
Figure pct00320
EtOH 내 N-1 (1 eq)의 용액에 피페리딘 (2 eq)을 부가한다. 혼합물을 80°C에서 1 h 동안 교반한다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공 하에서 농축한다. 미정제 생성물을 MeOH로 at 25oC에서 10 min 동안 분쇄하고 표제 화합물 (41)를 얻는다.
실시예 1
메틸 일반 방법 A에 따르는 2-[(Z)-(5-클로로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3 -일리덴)메틸]-1H- 피롤-3-카르복실레이트 (A-27)의 제조
Figure pct00321
EtOH (100 mL) 내 5-클로로-1,3-디하이드로피롤로[2,3-c]피리딘-2-온 (1.0 g, 5.93 mmol, 1 eq), 메틸 2-포르밀-1H-피롤-3-카르복실레이트 (908 mg, 5.93 mmol, 1 eq) 및 피페리딘 (1.01 g, 11.86 mmol, 1.17 mL, 2.0 eq)의 혼합물을 80 °C에서 1 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하고, EtOH (30 mL)로 세척하고, 진공에서 건조시키고 메틸 2-[(Z)-(5-클로로-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3 -일리덴)메틸]-1H- 피롤-3-카르복실레이트 (1.6 g, 4.21 mmol, 71% 수율)를 황색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm).
A-28 - A31을 A-27 와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
Figure pct00322
실시예 2
일반 방법 B-I에 따르는 tert-부틸 3-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카르복실레이트 (B-I-2)의 제조
Figure pct00323
단계 1: DCM (200 mL) 내 1,2-디하이드로피라졸-3-온 (5.0 g, 59.5 mmol, 1 eq) 및 TEA (7.82 g, 77.3 mmol, 10.7 mL, 1.3 eq)의 용액에 (Boc)2O (14.28 g, 65.4 mmol, 15.0 mL, 1.1 eq)을 25 °C에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 4 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 DCM (200 mL)로 희석하고, 염수 (100 mL)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카르복실레이트 (9.0 g, 47.4 mmol, 79.7% 수율, 97% 순도)를 옅은 황색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.81 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 5.90 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 1.63 (s, 9H).
단계 2. DMF (21 mL) 내 tert-부틸 5-옥소-1H-피라졸-2-카르복실레이트 (7.0 g, 38.0 mmol, 1 eq) 및 tert-부틸 N-(3-브로모프로필)카바메이트 (9.95 g, 41.80 mmol, 1.1 eq)의 용액에 K2CO3 (7.88 g, 57.0 mmol, 1.5 eq)을 부가했다. 혼합물을 80 °C에서 16 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수 (2X40 mL)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 미정제 잔류물을 콤비-플래시 (40g 실리카 칼럼, PE 내 0~40 EtOAc, 용리 ~ 10%)에 의해 정제하여 tert-부틸 3-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노) 프로폭시]피라졸-1-카르복실레이트 (8.2 g, 22.8 mmol, 60% 수율, 95% 순도)를 백색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 8.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 6.08 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 4.16 (t, J = 6.3 Hz, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.37 (s, 9H).
단계 3. THF (30 mL) 내 tert-부틸 3-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]피라졸-1-카르복실레이트(1.50 g, 4.39 mmol, 1 eq) 및 Pin2B2 (2.23 g, 8.7 mmol, 2.0 eq)의 용액에 (1,5-사이클로옥타디엔)(메톡시)이리듐(I) 이량체 (291.2 mg, 439 umol, 0.1 eq) 및 4-tert-부틸-2-(4-tert-부틸-2-피리딜)피리딘 (235 mg, 878 umol, 0.2 eq)을 질소 대기 하에서 부가했다. 혼합물을 70 °C에서 16 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 EtOAc (50 mL)로 희석하고, 염수 (2X20 mL)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (40 g, 0~100% EA PE 내, 용리 ~ 35%) tert-부틸 3-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카르복실레이트 (B-I-2, 2.3 g, 2.9 mmol, 67.2% 수율)를 백색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 8.10 (s, 1H), 6.81 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.06 (q, J = 6.4 Hz, 2H), 1.84 - 1.82 (m, 1 H), 1.55 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (s, 12H).
실시예 3
일반 방법 B-I에 따르는 tert-부틸 N-[3-[1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-일]옥시프로필] 카바메이트 (B-I-5)의 제조
Figure pct00324
단계 1. DMF (70 mL) 내 2-메틸-1H-피라졸-5-온 (7 g, 71.35 mmol, 1 eq) 및 tert-부틸 N-(3-브로모프로필)카바메이트 (22.09 g, 92.76 mmol, 1.3 eq)의 용액에 K2CO3 (14.79 g, 107.03 mmol, 1.5 eq)을 부가했다. 혼합물을 80 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 25 °C까지 냉각시키고, 물 (100 mL)로 희석하고, EA (3*60 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 염수 (20 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE: EA = 30: 1~3: 1) tert-부틸 N-[3-(1-메틸피라졸-3-일)옥시프로필]카바메이트 (15 g, 58.75 mmol, 82.3% 수율)를 무색 검으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.10 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.58 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.95- 4.92 (m, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 2 H), 3.71(s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 1.94 - 1.90 (m, 2H), 1.43 (s, 9H).
단계 2. ACN (40 mL) 내 tert-부틸 N-[3-(1-메틸피라졸-3-일)옥시프로필]카바메이트 (7 g, 27.42 mmol, 1 eq)의 용액에 NBS (5.03 g, 28.24 mmol, 1.03 eq)을 25°C에서 부가했다. 혼합물을 25°C에서 16 시간 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE: EA = 25:1-2:1) tert-부틸 N-[3-(4-브로모-1-메틸-피라졸-3-일)옥시프로필]카바메이트 (7.3 g, 21.84 mmol, 79.6% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.18 (s, 1H), 5.04 - 5.02 (m, 1H), 4.28 - 4.25 (m, 2 H), 3.72 (s, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 1.97 - 1.94 (m, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 3. 디옥산 (50 mL) 내 tert-부틸 N-[3-(4-브로모-1-메틸-피라졸-3-일)옥시프로필]카바메이트 (3.0 g, 8.98 mmol, 1 eq), AcOK (2.64 g, 26.93 mmol, 3.0 eq) 및 Pin2B2 (10.26 g, 40.39 mmol, 4.5 eq)의 혼합물에 Xphos-Pd-G2 (706 mg, 897 umol, 0.1 eq)을 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 60 °C에서 16 h 동안 질소 대기 하에서 교반했다. 완료 후, 혼합물을 주변 온도까지 냉각시키고, PE (200 mL)로 희석하고 여과했다. 유기 층을 진공에서 농축하여 초록색 오일을 얻었다. 미정제물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (20 g, PE 내 0~100% EtOAc, 15 min, 용리 ~ 60%) tert-부틸 N-[3-[1-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-일]옥시프로필] 카바메이트 (B-I-5, 2.9 g, 6.08 mmol, 68% 수율)를 갈색 검으로서 얻었다. LCMS: m/z 381.9 (M+1)+
.
실시예 4
일반 방법 B-II에 따르는 tert-부틸 N-[3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로필]카바메이트 (B-II-1)의 제조
Figure pct00325
DMF (50 mL) 내 2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)페놀 (10 g, 45.4 mmol, 1 eq), K2CO3 (18.8 g, 136 mmol, 3.0 eq) 및 KI (754 mg, 4.54 mmol, 0.1 eq)의 혼합물에 tert-부틸 N-(3-브로모프로필)카바메이트 (11.9 g, 50.0 mmol, 1.1 eq)을 부가했다. 혼합물을 80 °C에서 16 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (200 mL)로 희석하고, 염수 (2 X 50mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, PE 내 0~100% EtOAc, 용리~ 25%)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)페녹시]프로필]카바메이트 (B-II-1, 10 g, 22.5 mmol, 49.5% 수율, 85% 순도)를 무색 검으로서 얻었다. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.70 - 7.76 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 6.95 - 7.01 (m, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 1 H), 5.46 - 5.62 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 2 H), 3.36 - 3.49 (m, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 2 H), 1.44 (s, 10 H), 1.37 (s, 12 H).
실시예 5
일반 방법 B-II에 따르는 tert-부틸 N-[3-[2-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2- 디옥사보롤란-2-일)페녹시]에틸]카바메이트 (B-II-2)의 제조
B-II-2을 B-II-1 와 유사한 절차를 사용하여 제조했다.
실시예 6
일반 방법 B-III에 따르는 [2-[2-[2-(tert부톡시카르보닐아미노) 에톡시] 에틸] 피라졸-3-일] 보론산 (B-III-7)의 제조
Figure pct00326
빙조 내 DCM (500 mL) 내 tert-부틸 N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]카바메이트 (20.0 g, 97.4 mmol, 1 eq) 및 TEA (29.6 g, 292 mmol, 40.7 mL, 3.0 eq)의 혼합물을 MsCl (16.7 g, 146 mmol, 11.3 mL, 1.5 eq) 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 2 h 동안 교반했다. 완료 후. 혼합물을 물 (300 mL)로 켄칭하고, 조합시킨 유기 층을 sat. NaHCO3 (80 mL), 염수 (300 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노) 에톡시] 에틸 메탄설포네이트 (25.0 g, 75.0 mmol, 76.9% 수율)를 옅은 황색 검으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.79 (s, 1H), 4.30 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.42 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.09 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 2. DMF (80 mL) 내 2-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에톡시]에틸 메탄설포네이트 (16.0 g, 56.5 mmol, 1 eq)의 용액에 1H-피라졸 (3.84 g, 56.5 mmol, 1.0 eq) 및 Cs2CO3 (36.8 g, 112 mmol, 2 eq)을 부가했다. 혼합물을 50 °C 에서 2 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, EA (3*100 mL)로 희석했다. 조합시킨 유기 층을 염수 (200 mL)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제물을 얻었다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피 (SiO2, DCM: MeOH = 20: 1)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[2-(2-피라졸-1-일에톡시) 에틸] 카바메이트 (13.0 g, 48.3 mmol, 85.6% 수율)를 무색 오일로 얻었다. LCMS: m/z 256.0 (M+1)+.
단계 3. 2-MeTHF (150 mL) 내 tert-부틸 N-[2-(2-피라졸-1-일에톡시)에틸]카바메이트 (2.00 g, 7.83 mmol, 1 eq)의 용액에 -70 °C 에서 n-BuLi (2.5 M, 9.40 mL, 3 eq)을 한방울씩 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 0.5 h 동안 교반하고 이후 2-MeTHF (150 mL) 내 트리이소프로필보레이트 (2.21 g, 11.7 mmol, 2.70 mL, 1.5 eq)를 -70 °C 에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 1.5 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 MeOH (50 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축하고 역상 HPLC에 의해 정제하여 [2-[2-[2-(tert부톡시카르보닐아미노) 에톡시] 에틸] 피라졸-3-일] 보론산 (B-III-7, 500 mg, 18.1% 수율)를 백색 분말로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ (ppm) 8.36 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.50 (t, J = 4.8 Hz, 2H,), 3.68 (t, J = 4.8 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 3.01 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). LCMS: m/z 300 (M+1)+.
실시예 7
일반 방법 B-III에 따르는 [2-[2-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에톡시]에틸]피라졸-3-일]보론산 (B-III-8)의 제조
B-III-8을 B-III-7 와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. LCMS: m/z 314.1 (M+1)+.
[2-[2-[벤질옥시카르보닐 - [2- (tert-부톡시카르보닐아미노) 에틸] 아미노] 에틸] 피라졸-3-일] 보론산 (B-III-9)의 제조
Figure pct00327
단계 1. DCM (30 mL) 내 tert-부틸 N-(2-하이드록시에틸)카바메이트 (1.00 g, 6.20 mmol, 1 eq.), 및 TEA (941 mg, 9.31 mmol, 1.5 eq.)의 혼합물에 MsCl (852 mg, 7.44 mmol, 1.2 eq.)을 빙조 내 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 3 시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 DCM (20 mL)로 희석했다. 유기 층을 sat. NaHCO3 (50 mL), 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 (2-(tert-부톡시카르보닐아미노) 에틸 메탄설포네이트 (1.20 g, 4.51 mmol, 72% 수율, 90% 순도)를 옅은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.90 (s, 1H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
단계 2. 2-(tert-부톡시카르보닐아미노) 에틸 메탄설포네이트 (9.00 g, 37.0 mmol, 1.0 eq.) 및 2-아미노에탄올 (22.9 g, 376 mmol, 10 eq.)을 80 °C까지 16 h 동안 가열했다. 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 X 100 mL)로 희석했다. 조합시킨 유기 층을 염수 (100 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 (tert-부틸 N-[2-(2-하이드록시에틸아미노) 에틸] 카바메이트 (10.0 g, 36.7 mmol, 97.6% 수율)를 옅은 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.77 - 6.65 (m, 1H), 4.52 - 4.34 (m, 1H), 3.42 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 4H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 1.38 (s, 9H).
단계 3. THF (50 mL) 및 H2O (12 mL) 내 tert-부틸 N-[2-(2-하이드록시에틸아미노) 에틸] 카바메이트 (3.00 g, 14.6 mmol, 1 eq.)의 용액에 NaHCO3 (3.70 g, 44.0 mmol, 3 eq.) 및 CbzCl (3.26 g, 19.0 mmol, 1.3 eq.)을 부가했다. 혼합물을 20 °C 에서 16 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물 (150 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 X 100 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 염수 (150 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (40 g 실리카 겔 칼럼, PE 내 EtOAc 0% 내지 100%) 벤질 N-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노) 에틸]-N- (2-하이드록시에틸) 카바메이트 (3.40 g, 9.54 mmol, 64.9% 수율)를 무색 검으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 7.44 - 7.27 (m, 5H), 6.94 - 6.80 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 3.48 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 4H), 3.07 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); LCMS: m/z 239.1 (M+1-100)+.
단계 4. DCM (100 mL) 내 벤질 N-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-N-(2-하이드록시에틸)카바메이트 (3.40 g, 10.0 mmol, 1 eq.) 및 TEA (3.05 g, 30.1 mmol, 3.0 eq.)의 용액에 MsCl (1.73 g, 15.0 mmol, 1.17 mL, 1.5 eq.)을 빙조 내 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 3 시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물 (150 mL)로 켄칭하고, DCM (3 X 150 mL)로 희석했다. 조합시킨 유기 층을 Sat. NaHCO3 (100 mL), 염수 (80 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제 (2-[벤질옥시카르보닐-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노) 에틸] 아미노] 에틸 메탄설포네이트, 4.00 g, 9.60 mmol, 95% 수율))를 옅은 황색 검으로서 얻었다. LCMS: m/z 317.1 (M+1-100)+.
단계 5. DMF (40 mL) 내 2-[벤질옥시카르보닐-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸] 아미노]에틸 메탄설포네이트 (5.30 g, 12.7 mmol, 1.2 eq.)의 용액에 1H-피라졸 (721 mg, 10.6 mmol, 1 eq.) 및 Cs2CO3 (6.91 g, 21.2 mmol, 2 eq.)을 부가했다. 혼합물을 50 °C 에서 3 시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물 (50 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 X 50 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 염수 (50 mL)로 세척하고, 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (12 g 실리카 겔 칼럼, PE 내 EtOAc 0% 내지 100%) 벤질 N-[2-(tert-부톡시카르보닐아미노)에틸]-N-(2-피라졸-1-일에틸)카바메이트 (3.60 g, 7.88 mmol, 74.2% 수율)를 옅은 황색 검으로서 얻었다. LCMS: m/z 389.4 (M+1)+.
단계 6. 2-MeTHF (70 mL) 내 벤질 N-[2- (tert-부톡시카르보닐아미노) 에틸]-N-(2-피라졸-1-일에틸) 카바메이트 (1.60 g, 4.12 mmol, 1 eq.)의 혼합물에 LDA (2 M, 6.18 mL, 3 eq.)을 -70°C 에서 N2 대기 하에서 적가했다. 혼합물을 -70 °C 에서 0.5 시간 동안 교반하고, 이후 트리이소프로필 보레이트 (1.55 g, 8.24 mmol, 2 eq.)을 부가했다. 얻어진 혼합물을 -70 °C 에서 1.5 h 동안 N2 대기 하에서 교반했다. 완료 후, 혼합물을 MeOH (10 mL)로 켄칭하고, EtOAc (3 X 60 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 순수 (70 mL)로 세척하고 수상을 동결건조시켰다. 잔류물을 역상 분취용 HPLC에 의해 정제하여 (첨가제로서 0.5% FA) [2-[2-[벤질옥시카르보닐 - [2- (tert-부톡시카르보닐아미노) 에틸] 아미노] 에틸] 피라졸-3-일] 보론산 (B-III-9, 500 mg, 0.925 mmol, 22.4% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z 433.4 (M+1)+.
실시예 8
tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일) 메톡시] 에틸] 카바메이트 (B-V-1) 및 tert-부틸 N-[2-[[2-메틸-4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸- 1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 피라졸-3-일]메톡시]에틸]카바메이트 (B-VI-1)의 제조
Figure pct00328
단계 1. THF (100 mL) 내 메틸 4-브로모-2-메틸-피라졸-3-카르복실레이트 (9.5 g, 43.4 mmol, 1 eq)의 용액에 LiAlH4 (1.65 g, 43.4 mmol, 1 eq)을 부가했다. 혼합물을 0 °C에서 15 min 동안 교반하고 이후 천천히 물 (0.086 mL)로 켄칭하고 이후 포화 소듐 하이드록사이드 (1.65 mL) 및 물 (4.8 mL)를 부가했다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여 (4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일) 메탄올 (7.75 g, 40.6 mmol, 93.5% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LCMS: 190.9 (M+1)+.
단계 2. DCM (70 mL) 내 (4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일) 메탄올 (7.75 g, 40.6 mmol, 1 eq)의 용액에 CBr4 (16.2 g, 48.7 mmol, 1.2 eq)을 부가하고 이후 DCM (2 mL) 내 PPh3 (12.8 g, 48.7 mmol, 1.2 eq)의 용액을 한방울씩 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 0 °C에서 0.5 h 동안 교반했다. 혼합물을 천천히 물로 켄칭하고 EtOAc (3*100 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고 (2*100 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE: EA = 25: 1-3: 1) 4-브로모-5-(브로모메틸)-1-메틸-피라졸 (7.60 g, 29.9 mmol, 73.8% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 7.56 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.87 (s, 3H).
단계 3. THF (2 mL) 내 4-브로모-5-(브로모메틸)-1-메틸-피라졸 (1.00 g, 3.94 mmol, 1 eq)의 용액에 tert-부틸 N-(2-하이드록시에틸)카바메이트 (952 mg, 5.91 mmol, 0.915 mL, 1.5 eq), 테트라부틸암모늄 아이오다이드 (145 mg, 0.394 mmol, 0.1 eq) 및 KOH (663 mg, 11.8 mmol, 3 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 물로 켄칭하고 (30 mL) 및 EtOAc로 추출했다 (3*20 mL). 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고 (2*10 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 3/1) tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일) 메톡시] 에틸] 카바메이트 (B-V-1, 1.2 g, 3.12 mmol, 79.3% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.42 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.32 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H).
단계 4. 디옥산 (10 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)메톡시]에틸] 카바메이트 (1.00 g, 2.99 mmol, 1 eq), KOAc (880 mg, 8.98 mmol, 3 eq) 및 Pin2B2 (11.4 g, 44.9 mmol, 15 eq)의 용액에 [2-(2-아미노페닐)페닐]-클로로-팔라듐;디사이클로헥실-[3-(2, 4, 6-트리이소프로필페닐) 페닐] 포스판 (235 mg, 0.299 mmol, 0.1 eq)을 25 °C에서 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 60 °C에서 12 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE: EA = 25:1-3:1) tert-부틸 N-[2-[[2-메틸-4-(4, 4, 5, 5-테트라메틸- 1, 3, 2-디옥사보롤란-2-일) 피라졸-3-일]메톡시]에틸]카바메이트 (B-VI-1, 1.55 g, 2.64 mmol, 88.3% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.70 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 3.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (s, 12H).
실시예 9
tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3 -일) 메톡시] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (B-V-2)의 제조
Figure pct00329
2-MeTHF (30 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일) 메톡시] 에틸] 카바메이트 (640 mg, 1.91 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH (191 mg, 4.79 mmol, 60%, 2.5 eq)을 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 0 °C에서 0.5 h 동안 교반하고 이후 CH3I (407.71 mg, 2.87 mmol, 1.5 eq)를 부가했다. 혼합물을 주변 온도에서 1.5 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 빙수 (40 mL) 내로 붓고, EtOAc (80 mL)로 추출하고, 염수 (50 mL)로 세척했다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (PE: EA=100: 0~100: 35) tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3 -일) 메톡시] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (630 mg, 1.81 mmol, 94% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 370.2 (M+Na)+.
실시예 10
tert-부틸 N-[2-[벤질옥시카르보닐-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일) 메틸] 아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (B-V-3)의 제조
Figure pct00330
단계 1. MeOH (90 mL) 내 4-브로모-2-메틸-피라졸-3-카브알데히드 (4.55 g, 24.1 mmol, 1 eq ) 및 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)-N-메틸-카바메이트 (8.39 g, 48.2 mmol, 8.61 mL, 2 eq )의 용액에 AcOH (1.45 g, 24.1 mmol, 1.38 mL, 1 e q)을 부가했다. 반응을 25 °C에서 0.5 h 동안 교반하고, 0 °C까지 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (7.66 g, 36.1 mmol, 1.5 eq)로 처리했다. 혼합물을 25 °C에서 13 h 동안 교반하고, 물 (100 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (3*40 mL). 조합시킨 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1:0 내지 10:1) tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일) 메틸아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (3.40 g, 8.52 mmol, 35.3% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 348.9 (M+1)+.
단계 2. THF (80 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일) 메틸아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (2.74 g, 7.89 mmol, 1 eq )) 및 H2O (20 mL) 내 NaHCO3 (1.99 g, 23.7 mmol, 3 eq )의 혼합물에 CbzCl (1.75 g, 10.3 mmol, 1.46 mL, 1.3 eq )을 부가했다. 혼합물을 20 °C 에서 16 h 동안 교반하고, 물 (80 mL)로 켄칭하고 에틸 아세테이트로 추출했다 (50mL*3). 조합시킨 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 1:0 내지 4:1) tert-부틸 N-[2-[벤질옥시카르보닐-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일) 메틸] 아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (B-V-3, 2.89 g, 5.83 mmol, 73.9% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.42 (s, 1H), 7.36 (s, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.70 - 3.23 (m, 6H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 1.45 (s, 9H).
실시예 11
tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일) 메틸-메틸-아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (B-V-4) 및 tert-부틸 N-메틸-N-[2-[메틸-[[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-일]메틸] 아미노]에틸]카바메이트 (B-IV-4)의 제조
Figure pct00331
MeOH (80 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸- 3-일)메틸아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (3.30 g, 9.50 mmol, 1 eq), (CH2O)n (1.70 g, 18.9 mmol, 1.99 eq) 및 AcOH (2.10 g, 34.9 mmol, 2 mL, 3.68 eq)의 용액에 NaBH3CN (716 mg, 11.4 mmol, 1.2 eq)을 부가했다. 혼합물을 20 °C 에서 16 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 Sat. NH4Cl (10 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축하고, EtOAc (100 mL)로 희석하고 염수 (2*70 mL)로 세척했다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (PE: EA=1:0 ~ 100:40) tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일) 메틸-메틸-아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (B-V-4, 3 g, 8.30 mmol, 87% 수율)를 무색 검으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 7.37 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.39 - 3.21 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.42 (s, 9H).
Figure pct00332
2-MeTHF (45.0 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)메틸-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (1.10 g, 3.04 mmol, 1.0 eq)의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 3.04 mL, 2.5 eq)을 -70°C에서 부가했다. 혼합물을 -70 °C 에서 0.5 h 동안 교반하고, 이후 2-이소프로폭시-4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란 (849 mg, 4.57 mmol, 931 uL, 1.5 eq)을 이 온도에서 부가하고 -70°C에서 1.5 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 Sat. NH4Cl (50.0 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다 (100 mL). 유기 층을 염수로 세척하고 (2*25.0 mL), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 tert-부틸 N-메틸-N-[2-[메틸-[[2-메틸-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-3-일]메틸] 아미노]에틸]카바메이트 (1.6 g, 2.35 mmol, 77.2% 수율)를 얻었다.
tert-부틸-N-[2-[벤질옥시카르보닐-[(4-브로모-3-메틸-1H-피라졸-5-일)메틸]아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (B-V-5)의 제조
Figure pct00333
B-V-5을 B-V-3 와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 11.05 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). LCMS: m/z 483.3 (M+1)+.
tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-일) 메톡시] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (B-V-6)의 제조
Figure pct00334
B-V-6을 (5-메틸이속사졸-3-일)메탄올로 출발하여 B-V-2 와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.55 (s, 2H), 3.62 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.41 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
tert-부틸 N-[2 - [벤질옥시카르보닐-[(4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-일) 메틸] 아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (B-V-7)의 제조
Figure pct00335
Figure pct00336
단계 1. DCM (100 mL) 내 (5-메틸이속사졸-3-일) 메탄올 (10.0 g, 88.0 mmol, 1 eq.)의 용액에 MnO2 (38.4 g, 442 mmol, 5 eq.)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 시간 동안 교반하고 여과했다. 여액을 진공에서 농축하여 5-메틸이속사졸-3-카브알데히드 (6.50 g, 35.0 mmol, 39.71 % 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 10.12 (s, 1H), 6.40 (s, 1H) 2.53 (s, 3H).
단계 2. DCE (50 mL) 내 5-메틸이속사졸-3-카브알데히드 (6.50 g, 58.0 mmol, 1 eq.), tert-부틸 N-(2-아미노에틸)-N-메틸-카바메이트 (11.2 g, 64.4 mmol, 11.5 mL, 1.1 eq.)의 용액에 AcOH (3.50 g, 58.0 mmol, 1 eq) 및 NaBH(OAc)3 (24.8 g, 117 mmol, 2 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 h 동안 교반했다. 완료 후, 50 mL 물을 부가하고, 반응을 EtOAc로 추출했다 (3*50ml). 조합시킨 추출물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, DCM/MeOH, 100:0 내지 100:10) tert-부틸 N-메틸-N-[2-[(5-메틸이속사졸-3-일) 메틸아미노] 에틸] 카바메이트 (1.30 g, 4.20 mmol, 7.18% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LC-MS: m/z 270.2 (M+1)+.
단계 3. THF (10 mL) 및 H2O (10 mL) 내 tert-부틸 N-메틸-N-[2-[(5-메틸이속사졸-3-일) 메틸아미노] 에틸] 카바메이트 (1.20 g, 4.50 mmol, 1 eq.), 벤질 카르보노클로리데이트 (912 mg, 5.30 mmol, 1.2 eq.)의 용액에 NaHCO3 (1.10 g, 13.4 mmol, 3 eq.)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 완료 후, 반응을 EtOAc (3*10ml)로 추출하고, 이후 진공에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/ EtOAc, 100:1 내지 100:25) tert-부틸 N-[2-[벤질옥시카르보닐-[(5-메틸이속사졸-3 -일) 메틸] 아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (1.20 g, 2.60 mmol, 58% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.28 (s, 5H), 5.91 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); LC-MS: m/z 304.5 (M+1)+.
단계 4. DMF (25 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[벤질옥시카르보닐-[(5-메틸이속사졸-3-일) 메틸] 아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (700 mg, 1.70 mmol, 1 eq.)의 용액에 NBS (462 mg, 2.60 mmol, 1.5 eq.)을 부가했다. 혼합물을 60 °C에서 20 시간 동안 교반했다. 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수 (4*40 mL)로 세척했다. 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (석유 에테르: EtOAc, 100:0 내지 100:30) tert-부틸 N-[2-[벤질옥시카르보닐-[(4-브로모-5-메틸-이속사졸-3-일) 메틸] 아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (B-V-7, 320 mg, 630 umol, 36.4% 수율)를 무색 검으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.38 - 7.33 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 3.60 - 3.28 (m, 4H), 2.77 - 2.66 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); LC-MS: m/z 384.3 (M-99)+.
tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2,5-디메틸-피라졸-3-일)메틸-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (B-V-8)의 제조
Figure pct00337
단계 1. DCE (2 mL) 내 2,5-디메틸피라졸-3-카브알데히드 (2.00 g, 16.1 mmol, 1 eq), tert-부틸 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트 (4.55 g, 24.2 mmol, 1.5 eq)의 혼합물을 AcOH (967 mg, 16.1 mmol, 1 eq)에 부가했다. 25 °C에서0.5 시간 후, NaBH(OAc)3 (10.2 g, 48.3 mmol, 3 eq)을 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 내로 부어서 켄칭하고, 이후 EtOAc로 추출했다 (3 * 50 mL). 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고 (2 * 30 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 (DCM: MeOH = 25:1 내지 10:1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)메틸-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (1.80 g, 5.82 mmol, 36% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.93 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 -3.48 (m, 2H), 3.40 -3.28 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.62 -2.52 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); LC-MS: m/z 297.2 (M+1)+.
단계 2. DMF (2 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[(2,5-디메틸피라졸-3-일)메틸-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (1.7 g, 5.74 mmol, 1 eq)의 용액에, NBS (1.22 g, 6.88 mmol, 1.2 eq)을 25 °C에서 부가했다. 혼합물을 60 °C에서 16 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 (DCM: MeOH = 25:1 - 10:1)를 사용하여 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2,5-디메틸-피라졸-3-일)메틸-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (M-V-8, 1.3 g, 3.38 mmol, 58.9% 수율, 97.5% 순도)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.80 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 2.85 - 2.84 (m, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.40 (s, 9H).
tert-부틸 N-[2-[(2-브로모페닐) 메틸-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (B-V-9)의 제조
Figure pct00338
DCE (10 mL) 내 tert-부틸 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트 (2.65 g, 14.0 mmol, 1.3 eq) 및 2-브로모벤즈알데히드 (2.00 g, 10.8 mmol, 1.25 mL, 1 eq)의 용액에 NaBH(OAc)3 (3.44 g, 16.2 mmol, 1.5 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 hr 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물로 켄칭하고 (50 mL), 및 EtOAc로 추출했다 (3 X 50 mL). 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고 (50 mL), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (40g 실리카 겔 칼럼, MeOH 내 DCM 0% 내지100%)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[2-[(2-브로모페닐) 메틸-메틸-아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (M-V-9, 3.50 g, 8.82 mmol, 81.5% 수율)를 무색 검으로서 얻었다. LC-MS: m/z 357.9 (M+1)+.
tert-부틸 N-[3-(4-브로모-2,5-디메틸-피라졸-3-일)옥시프로필]-N-메틸-카바메이트 (B-V-10)의 제조
Figure pct00339
단계 1. DMF (180 mL) 내 2,5-디메틸피라졸-3-올 (5 g, 44.59 mmol, 1 eq) 및 tert-부틸 N-(3-브로모프로필)카바메이트 (12.74 g, 53.51 mmol, 1.2 eq)의 용액에 K2CO3 (9.24 g, 66.8 mmol, 1.50 eq)을 부가했다. 혼합물을 80 °C에서 2 hr 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 DMF를 제거했다. 잔류물에 1,4-디옥산 (300 mL)을 부가하고, 혼합물을 여과하고, 석유 에테르 (30 mL * 3)로 세척했다. 여액을 염수로 세척하고 (15 mL * 3), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 tert-부틸 N-(3-클로로프로필)-N-메틸-카바메이트 (24.5 g, 미정제)를 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 6.89 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.37 (s, 9H).
단계 2. THF (50 mL) 내 tert-부틸 N-[3-(2,5-디메틸피라졸-3-일)옥시프로필]카바메이트 (5 g, 18.6 mmol, 1 eq)의 용액에 0 °C에서 N2 하에서 NaH (1.11 g, 27.8 mmol, 60% 순도, 1.5 eq)을 0 °C에 부가했다 서. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고 이후 MeI (3.95 g, 27.8 mmol, 1.5 eq)를 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 1 시간 동안 교반하고, 천천히 물 부가로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다 (3 x 100 mL). 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고 (2 x 50 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축하여 tert-부틸 N-[3-(2,5-디메틸피라졸-3-일)옥시프로필]-N-메틸-카바메이트 (10 g, 31.7 mmol, 85.5% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 5.39 (s, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.33 (s, 9H).
단계 3. ACN (30 mL) 내 tert-부틸 N-[3-(2,5-디메틸피라졸-3-일)옥시프로필]-N-메틸-카바메이트 (6 g, 21.2 mmol, 1 eq)의 용액에 NBS (3.77 g, 21.2 mmol, 1 eq)을 25 °C에서 부가하고 16 h 동안 N2 하에서 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 25:1-2:1) tert-부틸 N-[3-(4-브로모-2,5-디메틸-피라졸-3-일)옥시프로필]-N-메틸-카바메이트 (B-V-10, 6.8 g, 18.2 mmol, 86% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.20 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.97 -1.88 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). LCMS: m/z 384.1(M+Na)+.
tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2,5-디메틸-피라졸-3-일)메톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (B-V-11)의 제조
Figure pct00340
Figure pct00341
단계 1. DCE (200 mL) 내 에틸 2,5-디메틸피라졸-3-카르복실레이트 (10 g, 59.4 mmol, 1 eq)의 용액에 NBS (12.7 g, 71.3 mmol, 1.2 eq을 부가했다). 혼합물을 80 °C에서 16 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE:EA = 25:1-2:1) 에틸 4-브로모-2,5-디메틸-피라졸-3-카르복실레이트 (12 g, 45.2 mmol, 75.9% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.35- 4.29 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.34 -1.32 (m, 3H).
단계 2. THF (100 mL) 내 에틸 4-브로모-2,5-디메틸-피라졸-3-카르복실레이트 (9.46 g, 38.3 mmol, 1 eq)의 용액에 LiAlH4 (1.60 g, 42.1 mmol, 1.1 eq)을 부가했다. 혼합물을 0 °C에서 0.5 hr 동안 교반하고, 천천히 물 (0.086 ml), aq. 소듐 하이드록사이드 (15%, 1.65 mL) 및 물 (4.8 mL)에 부가로 켄칭했다. 반응 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축하여 (4-브로모-2,5-디메틸-피라졸-3-일)메탄올 (6.5 g, 31.7 mmol, 82.8% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 5.31 (s, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.22 (s, 3H).
단계 3. DCM (120 mL) 내 (4-브로모-2,5-디메틸-피라졸-3-일)메탄올 (6.2 g, 30.24 mmol, 1 eq)의 용액에 PBr3 (8.18 g, 30.2 mmol, 1 eq)을 한방울씩 0 - 25 °C에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 4 h 동안 교반하고, 천천히 부가 물로 켄칭하고, EtOA (3 X 100 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고 (2 x 50 mL), Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (PE: EA = 25:1-3:1) 4-브로모-5-(브로모메틸)-1,3-디메틸-피라졸 (6.2 g, 22.4 mmol, 74.2% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z 269.0 (M+1)+.
단계 4. THF (80 mL) 내 4-브로모-5-(브로모메틸)-1,3-디메틸-피라졸 (4 g, 14.9 mmol, 1 eq)의 용액에 tert-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트 (2.88 g, 16.4 mmol, 1.1 eq), TBAI (551.40 mg, 1.49 mmol, 0.1 eq) 및 KOH (2.51 g, 44.8 mmol, 3 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 시간 동안 N2 하에서 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 1/1) tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2,5-디메틸-피라졸-3-일)메톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (B-V-11, 5.5 g, 14.6 mmol, 97.6% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.50 - 4.46 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.63 - 3.31 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 9H).
tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-5-사이클로프로필-이속사졸-3-일)메톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (B-V-12)의 제조
Figure pct00342
B-V-12 을5-사이클로프로필이속사졸-3-카복시산으로 출발하여 B-V-1 와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 브롬화 절차는 B-V-7 에서와 유사하다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.53 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.16 - 1.12 (m, 2H), 1.11 - 1.10 (m, 2H). LCMS: m/z 277.1 (M-Boc)+.
tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-5-이소프로필-이속사졸-3-일)메톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (B-V-13)의 제조
Figure pct00343
B-V-13을 에틸 5-이소프로필이속사졸-3-카르복실레이트로 출발하여 B-V-1와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 브롬화 절차는 B-V-7 에서와 유사하다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.55 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (d, J = 7.2 Hz, 6H). LCMS: m/z 277.1 (M-Boc)+.
tert-부틸 N-[3-(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)옥시프로필]-N-메틸-카바메이트 (B-V-14)의 제조
Figure pct00344
B-V-14을 2-메틸피라졸-3-올로 출발하여 B-V-10 와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.20 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). LCMS: m/z 350.2 (M+1)+.
일반 방법 C에 따르는 tert-부틸 3-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시] -4-[(3Z)-3-[(3-메톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]피라졸-1-카르복실레이트 (C-6a)의 제조
Figure pct00345
디옥산 (10 mL) 및 H2O (1 mL) 내 메틸 2-[(Z)-(5-클로로-2-옥소-1H-피롤로 [2,3-c]피리딘-3-일리덴) 메틸]-1H-피롤-3-카르복실레이트 (500 mg, 1.65 mmol, 1 eq) 및 tert-부틸 3-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)피라졸-1-카르복실레이트 (3.85 g, 8.23 mmol, 5 eq)의 용액에 Cs2CO3 (1.61 g, 4.94 mmol, 3 eq) 및 Pd(PPh3)2Cl2 (115 mg, 0.165 mmol, 0.1 eq) 을 부가했다. 얻어진 혼합물을 90 °C 에서 14 h 동안 N2 대기 하에서 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 크로마토그래피 (DCM: MeOH = 100:1 ~ 20:1)에 의해 정제하여 C-6a (251 mg, 0.412 mmol, 25% 수율)를 백색 고체로서 얻었다.
C-67 - C73을 C-6a와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
Figure pct00346
Figure pct00347
일반 방법 J에 따르는 3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온 (6)의 제조
Figure pct00348
단계 1. MeOH (4 mL) 및 H2O (0.4 mL) 내 tert-부틸 3-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-4-[(3Z)-3- [(3-메톡시카르보닐-1H-피롤-2-일)메틸렌]-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-5-일]피라졸-1-카르복실레이트 (200 mg, 0.329 mmol, 1 eq )의 용액에 LiOHㆍH2O (206 mg, 4.93 mmol, 15 eq )을 부가했다. 얻어진 혼합물을 50 °C 에서 15h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 물 (300 ml) 내에 용해시키고, 수상을 1M aq.HCl로 pH 5-6으로 조정하여 생성물을 침전시켰다. 고체를 여과하고 MeOH (15 mL)로 25 oC에서 5 min 동안 분쇄하고 2-[(Z)-[5-[3-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-1H-피라졸-4-일]-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c] 피리딘-3-일리덴]메틸]-1H-피롤-3-카복시산 (154 mg, 0.311 mmol, 95% 수율)를 오렌지색 고체로서 얻었다. LCMS m/z 495.2 (M+1)+.
단계 2. DCM (2 mL) 내 2-[(Z)-[5-[3-[3-(tert-부톡시카르보닐아미노)프로폭시]-1H-피라졸- 4-일]-2-옥소-1H-피롤로[2,3-c]피리딘-3-일리덴]메틸]-1H-피롤-3-카복시산 (154 mg, 0.311 mmol, 1 eq ) 및 HCl/디옥산 (4 M, 0.778 mL, 10 eq )의 혼합물을 25 °C에서 2 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 2-[(Z)-[5-[3-(3-아미노프로폭시)-1H-피라졸-4-일]-2-옥소-1H-피롤로 [2, 3-c] 피리딘 -3-일리덴] 메틸]-1H-피롤-3-카복시산 HCl 염 (130 mg)를 적색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.99 - 13.83 (m, 1H), 12.92 - 12.66 (m, 1H), 11.87 - 11.72 (m, 1H), 8.93 - 8.81 (m, 1H), 8.68 - 8.53 (m, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.97 - 7.80 (m, 3H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 2H).
단계 3. DMF (3.5 mL) 내 2-[(Z)-[5-[3-(3-아미노프로폭시)-1H-피라졸-4-일]-2-옥소-1H-피롤로 [2,3-c]피리딘-3-일리덴]메틸]-1H피롤-3-카복시산 (70 mg, HCl)의 용액에 DIPEA (114 mg, 0.887 mmol, 0.154 mL, 5 eq) 및 FDPP (136 mg, 0.355 mmol, 2 eq)을 부가했다. 혼합물을 20 °C 에서 0.5 h 동안 교반했다. 완료 후, 반응을 H2O (30 mL)로 켄칭하고 여과했다. 여과 케이크를 진공에서 농축하여 미정제 생성물을 얻었고, 이를 이후 MeOH (2 mL로 분쇄하고), 여과하고 진공에서 건조시키고 6를 황색 고체로서 얻었다 (23.4 mg, 32.5% 수율). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 13.58 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.54-8.47 (m, 1H), 8.11 (s, 2H), 8.03 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.43 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.22 (s, 2H); LCMS m/z 377.4 (M+1)+.
실시예 7, 11, 14, 22, 24, 39 및 123을 6와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
Figure pct00349
Figure pct00350
일반 방법 K에 따르는 tert-부틸 N-메틸-N-[2-[2-[5-(2-옥소인돌린-5-일) 피라졸-1-일] 에톡시] 에틸] 카바메이트 (K-1)의 제조
Figure pct00351
디옥산 (10 mL) 및 H2O (2 mL) 내 [2-[2-[2-[tert-부톡시카르보닐 (메틸) 아미노] 에톡시] 에틸] 피라졸-3-일] 보론산 (588 mg, 1.88 mmol, 1 eq), 5-브로모인돌린-2-온 (517 mg, 2.44 mmol, 1.3 eq), 및 Cs2CO3 (1.84 g, 5.63 mmol, 3 eq)의 혼합물에 Pd(PPh3)2Cl2 (131 mg, 0.187 mmol, 0.1 eq)을 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 100 °C 에서 16 h 동안 N2 하에서 교반하고, 이후 냉각시키고 진공에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, DCM/MeOH=30/1 내지 10/1) tert-부틸 N-메틸-N-[2-[2-[5-(2-옥소인돌린-5-일) 피라졸-1-일] 에톡시] 에틸] 카바메이트 (K-1, 150 mg, 17% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ (ppm) 8.17 (s, 1H), 7.58 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.96 (d, J =2.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.27 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J = 5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.30 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). LCMS: m/z 401.0 (M+1)+.
K-2을 K-1와 유사한 절차에 따라서 제조했다
Figure pct00352
일반 방법 L에 따르는 tert-부틸 N-메틸-N-[2-[[2 -메틸-4-(2-옥소인돌린-5-일) 피라졸-3-일] 메톡시] 에틸] 카바메이트 (L-1)의 제조
Figure pct00353
디옥산 (17 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[(4-브로모-2-메틸-피라졸-3-일)메톡시]에틸] -N-메틸-카바메이트 (600 mg, 1.72 mmol, 1 eq), 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2 -디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온 (668 mg, 2.58 mmol, 1.5 eq)의 용액에 Pd(dppf)Cl2 (125 mg, 0.172 mmol, 0.1 eq) 및 수성 Na2CO3 (2 M, 2.58 mL, 3.0 eq)을 질소 하에서 부가했다. 혼합물을 100 °C 에서 2 h 동안 질소 대기 하에서 교반했다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (DCM: MeOH = 100: 0~100: 5) tert-부틸 N-메틸-N-[2-[[2 -메틸-4-(2-옥소인돌린-5-일) 피라졸-3-일] 메톡시] 에틸] 카바메이트 (L-1, 600 mg, 1.50 mmol, 87% 수율)를 옅은 갈색 검으로서 얻었다. LCMS: m/z 401.2 (M+1)+.
L-2 - L-13을 L-1와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
Figure pct00354
Figure pct00355
Figure pct00356
tert-부틸 N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-N-메틸-카바메이트 (M1)의 제조
Figure pct00357
단계 1. DCM (80 mL) 내 tert-부틸 N-(2-하이드록시에틸)-N-메틸-카바메이트 (5.0 g, 28.5 mmol, 1 eq ) 및 Rh(OAc)2 (315 mg, 1.43 mmol, 0.05 eq )의 혼합물에 DCM (50 mL) 내 에틸 2-디아조아세테이트 (9.77, 85. 6 mmol, 3 eq )의 용액을 한방울씩 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 시간 동안 교반하고 H2O (5 mL) 부가로 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, H2O (10 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축하여 에틸 2-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에톡시]아세테이트 (13.0 g, 미정제)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 4.23 (d, J = 2.4 Hz, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 2H), 3.66 (br s, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.30 - 1.27 (m, 3H).
단계 2. THF (60 mL) 내 에틸 2-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에톡시]아세테이트 (6.00 g, 22.9 mmol, 1 eq )의 용액에 LiAlH4 (1.31 g, 34.4 mmol, 1.5 eq )을 0 °C에서 N2 하에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 2 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물로 켄칭하고 (1 mL) 이후 aq. NaOH (15%, 3 mL) 및 H2O (3 mL)를 부가했다. Na2SO4을 조합시킨 혼합물에 부가하고 이후 10 min 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트= 8/1 내지 4/1) tert-부틸 N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-N-메틸-카바메이트 (3.00 g, 13.7 mmol, 60% 수율)를 옅은 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.41 (d, J = 5.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.31 (s, 1H), 1.45 (s, 9H)
tert-부틸 N-[2-[(2R)-2-하이드록시프로폭시] 에틸] -N-메틸-카바메이트 (M5)의 제조
Figure pct00358
Figure pct00359
Figure pct00360
Figure pct00361
단계1. DCM (66.5 mL) 및 헥산 (133 mL)의 용액 내 메틸 (2R)-2-하이드록시프로파노에이트 (20.0 g, 192 mmol, 1 eq.) 및 벤질 2, 2, 2-트리클로로에탄이미데이트 (51.0 g, 202 mmol, 1.05 eq.)의 혼합물에 트리플루오로메탄설폰산 (1.11 mL)을 한방울씩 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 20 °C 에서 50 시간 동안 교반하고, 이후 여과했다. 여액을 진공에서 농축하고, 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (석유 에테르: EtOAc, 100:1 내지 100:3) 메틸 (2S)-2-벤질옥시프로파노에이트 (8.00 g, 37.0 mmol, 19% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.32-7.17 (m, 5H), 4.61 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.36 (d, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2. 2-MeTHF (100 mL) 내 메틸 (2R)-2-벤질옥시프로파노에이트 (8.00 g, 41.0 mmol, 1.0 eq)의 혼합물에 LAH (2.30 g, 62.0 mmol, 1.5 eq)을 천천히 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 20 °C 에서 2 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 천천히 물 (2.3 mL), 및 이후 15% NaOH 수성 용액 (2.3 mL), 및 물 (7.0 mL)로 0 °C에서 켄칭했다. 여과 후, 여액을 진공에서 농축하고 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (석유 에테르: EtOAc, 100:0 내지 100:40) (2R)-2-벤질옥시프로판-1-올 (7.00 g, 34.0 mmol, 81.79% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.41 - 7.29 (m, 5H), 4.67 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 1.21 (d, J = 6.0 Hz, 3H).
단계 3. t-BuOH (100 mL) 내 (2R)-2-벤질옥시프로판-1-올 (7.00 g, 42 mmol, 1.0 eq.) 및 2-클로로-N-메틸-아세타미드 (6.80 g, 63.0 mmol, 1.5 eq.)의 혼합물에, t-BuOK (14.2 g, 126 mmol, 3.0 eq.)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 EtOAc (80 mL)로 희석하고, 물 (30 mL), sat. NH4Cl (30 mL), 및 염수 (30 mL)로 세척했다. 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (DCM: MeOH, 100:0 내지 100:2) 2-[(2R)-2-벤질옥시프로폭시]-N-메틸 -아세타미드 (4.50 g, 17.0 mmol, 40.5% 수율)를 무색 오일로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.32 - 7.19 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 4.59 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.92 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.83 (d, J = 16.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.50 (dd, J = 10.0, 3.2, 1H), 3.36 (dd, J = 10.4, 6.8 Hz, 1H), 2.49 (d, J = 4.8 Hz, 3H), 1.14 (d, J = 6.4 Hz, 3H); LCMS: m/z 238.4 (M+1)+.
단계 4. 2-MeTHF (100 mL) 내 2-[(2R)-2-벤질옥시프로폭시]-N-메틸-아세타미드 (4.00 g, 16.7 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물에, LAH (959 mg, 25.3 mmol, 1.5 eq.)을 천천히 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 60 °C에서 2 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물에 물 (1 mL) 천천히 이후 15% 수성 NaOH (1 mL) 및 물 (3 mL)을 0°C 에서 부가했다. 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하여 2-[(2R)-2-벤질옥시프로폭시]-N-메틸 -에탄아민 (4.00 g, 11.6 mmol, 69.1% 수율)를 얻었다.
단계 5. DCM (50 mL) 내 2-[(2R)-2-벤질옥시프로폭시]-N-메틸-에탄아민 (3.77 g, 16.9 mmol, 1.0 eq.), DMAP (206 mg, 1.69 mmol, 0.1 eq.), (Boc)2O (4.42 g, 20.3 mmol, 1.2 eq.) 및 TEA (2.56 g, 25.3 mmol, 1.5 eq.의 혼합물에),을 20 °C 에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (석유 에테르: EtOAc, 100:0 내지 100:10) tert-부틸 N-[2-[(2R)-2-벤질옥시프로폭시] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (4.00 g, 10.51 mmol, 62.28% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 234.3 (M+1)+.
단계 6. MeOH (40 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[(2R)-2-벤질옥시프로폭시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (3.80 g, 11.7 mmol, 1.0 eq.)의 혼합물에 Pd(OH)2 (825 mg, 1.17 mmol, 20% 순도, 0.1 eq)을 질소 대기 하에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 50 Psi H2 하에서 16 시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 여과하고, 여액을 진공에서 농축하고 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (석유 에테르: EtOAc, 100:0 내지 100:30) tert-부틸 N-[2-[(2R)-2-하이드록시프로폭시] 에틸] -N-메틸-카바메이트 (M5, 2.10 g, 9.00 mmol, 76.6% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 4.53 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 3.70 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.80 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.02 (d, J = 6.4 Hz, 3H).
메틸 (2R)-3-[tert-부톡시카르보닐 (메틸) 아미노]-2-(2-하이드록시에톡시) 프로파노에이트 (M6)의 제조
Figure pct00362
Figure pct00363
Figure pct00364
단계 1. MeOH (25 mL) 내 메틸 (2R)-옥시란-2-카르복실레이트 (7.00 g, 68.4 mmol, 1 eq. ) 및 N-메틸-1-페닐-메탄아민 (8.48 g, 69.9 mmol, 2.26 mL, 1.02 eq. )의 용액을 70 °C에서 16 시간 동안 교반했다. LCMS는 주요 피크에서 소정의 MS를 나타냈다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (220 g 실리카 겔 칼럼, PE 내 EtOAc 0% 내지 100%) 메틸 (2R)-3-[벤질 (메틸) 아미노]-2-하이드록시-프로파노에이트 (15.3 g, 68.5 mmol, 99.9% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.40 - 7.19 (m, 5H), 4.27 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.52 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.78 (d, J = 5.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H); LC-MS: m/z 224.1 (M+1)+.
단계 2. DCM (200 mL) 내 메틸 (2R)-3-[벤질 (메틸) 아미노]-2-하이드록시-프로파노에이트 (19.0 g, 85.1 mmol, 1 eq. ) 및 Rh(OAc)2 (940 mg, 4.25 mmol, 0.05 eq. )의 용액에 DCM (50 mL) 내 tert-부틸 2-디아조아세테이트 (24.2 g, 170 mmol, 2 eq. )의 용액을 한방울씩 부가하고, 혼합물을 25 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 (330 g 실리카 겔 칼럼, PE 내 EtOAc 0% 내지 100%) 메틸 (2R)-3-[벤질 (메틸) 아미노]-2-(2-tert-부톡시-2-옥소-에톡시) 프로파노에이트 (9.80 g, 29.0 mmol, 34.1% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.32 - 7.23 (m, 5H), 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.88 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); LC-MS: m/z 338.2 (M+1)+.
단계 3. DCM (50 mL) 내 메틸 (2R)-3-[벤질 (메틸) 아미노]-2-(2-tert-부톡시-2-옥소-에톡시) 프로파노에이트 (9.80 g, 29.0 mmol, 1 eq. )의 용액에 TFA (77.0 g, 675 mmol, 50 mL, 23.2 eq. )을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 콤비 플래시 (120 g 실리카 겔 칼럼, DCM 내 MeOH 0% 내지 30%)에 의해 정제하여 2-[(1R)-1-[[벤질 (메틸) 아미노] 메틸]-2-메톡시-2-옥소-에톡시] 아세트산 (8.30 g)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.47 (m, 3H), 4.28 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.95 (d, J = 16.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 3.58 (d, J = 13.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.88 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); LC-MS: m/z 282.4 (M+1)+.
단계 4. THF (80 mL) 내 2-[(1R)-1-[[벤질(메틸)아미노]메틸]-2-메톡시-2-옥소-에톡시]아세트산 (8.30 g, 29.5 mmol, 1 eq. )의 용액에 BH3-Me2S (10 M, 8.85 mL, 3 eq. )을 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 15 °C 에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 MeOH (3 mL)로 켄칭하고 진공에서 농축했다. 잔류물을 콤비 플래시 (80 g 실리카 겔 칼럼, PE 내 EtOAc 0% 내지 100%, EtOAc 내 MeOH 0% 내지 100%)에 의해 정제하여 메틸 (2R)-3-[벤질(메틸)아미노]-2-(2-하이드록시에톡시)프로파노에이트 (4.60 g, 10.8 mmol, 36.7% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. LC-MS: m/z 238.1 (M+1)+.
단계 5. MeOH (30 mL) 내 메틸 (2R)-3-[벤질 (메틸) 아미노]-2-(2-하이드록시에톡시) 프로파노에이트 (2.60 g, 9.73 mmol, 1 eq. )의 혼합물에 Pd/C (400 mg, 10% 순도)을 부가했다. 혼합물을 15 °C 에서 H2 (15 Psi) 하에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 메틸 (2R)-2-(2-하이드록시에톡시)-3-(메틸아미노) 프로파노에이트 (1.3 g)를 무색 오일로서 얻었다. LC-MS: m/z 178.1 (M+1)+.
단계 6. DCM (30 mL) 내 메틸 (2R)-2-(2-하이드록시에톡시)-3-(메틸아미노) 프로파노에이트 (2.70 g, 15.2 mmol, 1 eq. ) 및 Et3N (3.08 g, 30.5 mmol, 4.24 mL, 2 eq. )의 용액에 DMAP (186 mg, 1.52 mmol, 0.1 eq. ) 및 Boc2O (4.99 g, 22.8 mmol, 5.25 mL, 1.5 eq. )을 부가했다. 혼합물을 15 °C 에서 16 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 콤비 플래시 (20 g 실리카 겔 칼럼, PE 내 EtOAc 0% 내지 100%)에 의해 정제하여 메틸 (2R)-3-[tert-부톡시카르보닐 (메틸) 아미노]-2-(2-하이드록시에톡시) 프로파노에이트 (1.15 g, 4.15 mmol, 27.22% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. LC-MS: m/z 278.1 (M+1)+.
tert-부틸 N-[2-(2-하이드록시에틸설파닐)에틸] -N-메틸-카바메이트 (M8)의 제조
Figure pct00365
단계 1. DMF (10 mL) 내 tert-부틸 N-(2-설파닐에틸)카바메이트 (3.7 g, 20.9 mmol, 1 eq) 및 2-브로모에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (5.2 g, 21.7 mmol, 1.04 eq )의 용액에 K2CO3 (5.77 g, 41.75 mmol, 2 eq )을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 10 시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물 (5 mL)로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다 (10 mL x 3). 조합시킨 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1 내지 20/1) tert-부틸 N-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸설파닐]에틸]카바메이트 (5.5 g, 16.39 mmol, 78.5% 수율)를 옅은 황색 고체 생성물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 6.84 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 3.66 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.55 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.51 - 2.47 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H); LC-MS: m/z 236.1 (M-99)+.
단계 2. THF (90 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸설파닐]에틸]카바메이트 (5.5 g, 16.4 mmol, 1 eq) 0 oC에서의 혼합물에 NaH (983 mg, 24.6 mmol, 60% 순도, 1.5 eq )을 부가했다. 반응을 N2 하에서 0 oC에서 15 분 동안 교반하고 이후 CH3I (3.49 g, 24.6 mmol, 1.5 eq )를 한방울씩 부가했다. 반응을 N2 하에서 25 °C에서 6 시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물 (10 mL)로 켄칭하고 이후 H2O (90 mL)로 희석하고 EtOAc 90 mL로 추출했다 (30 mL x 3). 조합시킨 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=30/1 내지 10/1) tert-부틸 N-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴] 옥시에틸설파닐]에틸]-N-메틸-카바메이트 (4 g, 11.1 mmol, 67.7% 수율, 97% 순도)를 옅은 황색 고체 생성물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 3.67 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H).
단계 3. THF (160 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸설파닐]에틸]-N-메틸-카바메이트 (4 g, 11.4 mmol, 1 eq)의 용액에 TBAF (1 M, 34.3 mL, 3 eq )을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 2 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 포화 암모늄 클로라이드 수성 용액 (100 mL)로 0 °C에서 켄칭하고, 이후 H2O (50 mL)로 희석하고 EtOAc로 추출했다 (100 mL x 3). 조합시킨 유기 상을 무수 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=1/0 내지 2/1) tert-부틸 N-[2-(2-하이드록시에틸설파닐)에틸] -N-메틸-카바메이트 (M8, 2.6 g, 10.5 mmol, 91.7% 수율)를 옅은 황색 고체 생성물로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 4.82 (t, J = 5.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.66 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H).
tert-부틸 N-[2-[벤질옥시카르보닐 (2-하이드록시에틸) 아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (M9)의 제조
Figure pct00366
단계 1. ACN (150 mL) 내 tert-부틸 N-(2-아미노에틸)-N-메틸-카바메이트 (10.0 g, 57.3 mmol, 10.2 mL, 1 eq) 및 2-브로모에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (10.9 g, 45.9 mmol, 0.8 eq)의 용액에 K2CO3 (23.8 g, 172 mmol, 3 eq)을 부가했다. 혼합물을 80 °C에서 16 hr 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물로 켄칭하고 (200 mL), 및 EtOAc로 추출했다 (3 X 150 mL). 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고 (150 mL), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (120 g 실리카 겔 칼럼, MeOH 내 DCM 0% 내지100%)에 의해 정제하여 tert - 부틸 N-[2-[2- [tert-부틸 (디메틸) 실릴] 옥시에틸아미노] 에틸] -N- 메틸-카바메이트 (7.50 g, 18.0 mmol, 31.4% 수율)를 무색 검으로서 얻었다. LC-MS: m/z 333.8 (M+1)+.
단계 2. THF (80 mL) 및 H2O (20 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[2-[tert-부틸 (디메틸) 실릴] 옥시에틸아미노] 에틸] -N- 메틸-카바메이트 (2.70 g, 8.12 mmol, 1 eq)의 용액에 CbzCl (1.80 g, 10.5 mmol, 1.50 mL, 1.3 eq) 및 NaHCO3 (2.05 g, 24.3 mmol, 947 uL, 3 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 hr 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물 (100 mL)로 희석하고 EtOAc (3*80mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (40.0 g 실리카 겔 칼럼, EA 내 PE 0% 내지100%)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[2-[벤질옥시카르보닐 - [2- [tert-부틸 (디메틸) 실릴] 옥시에틸] 아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (3.80 g, 7.33 mmol, 90.2% 수율)를 무색 검으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.34 - 7.30 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 4H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.83 (d, J = 10.8 Hz, 9H), 0.07 -0.09 (m, 6H); LC-MS: m/z 367.6 (M-99)+.
단계 3. THF (20 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[벤질옥시카르보닐-[2- [tert- 부틸(디메틸)실릴] 옥시에틸] 아미노]에틸]-N-메틸-카바메이트 (1.00 g, 2.14 mmol, 1 eq)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 (1 M, 4.29 mL, 2 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 2 hr 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 NH4Cl (8mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다 (3 X 30 mL). 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고 (50 mL), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (12 g 실리카 겔 칼럼, MeOH 내 DCM 0% 내지100%)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[2-[벤질옥시카르보닐 (2-하이드록시에틸) 아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (M9, 500 mg, 1.21 mmol, 56.2% 수율)를 무색 검으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 7.31 - 7.05 (m, 5H), 4.86 (s, 2H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.18 (d, J = 5.3 Hz, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 4H), 2.57 (s, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 9H); LCMS: m/z 253.0 (M-99)+.
tert-부틸 N-[2-[2- (6-클로로 -2 -옥소-인돌린 -5-일) 옥시에틸-메틸-아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (M10)의 제조
Figure pct00367
단계 1. ACN (300 mL) 내 tert-부틸 N-메틸-N-[2-(메틸아미노)에틸]카바메이트 (15.0 g, 79.6 mmol, 1 eq) 및 2-브로모에톡시-tert-부틸-디메틸-실란 (19.0 g, 79.6 mmol, 1 eq)의 용액에 K2CO3 (11.0 g, 79.6 mmol, 1 eq)을 부가했다. 혼합물을 80 °C에서 16 hr 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물 (200 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다 (3 X 200 mL). 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고 (150 mL), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (220 g 실리카 겔 칼럼, MeOH 내 DCM 0% 내지100%)에 의해 정제하여 tert-부틸 N - [2 - [2-[tert -부틸 (디메틸) 실릴] 옥시에틸-메틸 -아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (16 g, 39.2 mmol, 49.2% 수율)를 무색 검으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 3.62 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.20 (t, J = 6.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.46 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (s, 6H).
단계 2. THF (400 mL) 내 tert -부틸 N-[2- [2-[tert-부틸(디메틸)실릴]옥시에틸-메틸-아미노]에틸]-N-메틸 -카바메이트 (15.0 g, 43.2 mmol, 1 eq)의 용액에 테트라부틸암모늄 플루오라이드 3수화물 (1 M, 86.5 mL, 2 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 hr 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물 (200 mL)로 희석하고 DCM (3*180 mL)로 추출했다. 조합시킨 유기 상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피 (180 g 실리카 겔 칼럼, MeOH 내 DCM 0% 내지100%)에 의해 정제하여 tert-부틸 N-[2-[2-하이드록시에틸 (메틸) 아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (M10, 9 g, 34.8 mmol, 80.5% 수율)를 무색 검으로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ = 4.30 (s, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.20 (t, J = 7.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.43 (q, J = 6.7 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.38 (s, 9H).
일반 방법 M에 따르는 tert-부틸 N-메틸-N-[2-[2-(2-옥소인돌린-5-일) 옥시에톡시] 에틸] 카바메이트 (M-1)의 제조
Figure pct00368
2-MeTHF (20 mL) 내 5-하이드록시인돌린-2-온 (400 mg, 2.68 mmol, 1 eq), PPh3 (1.55 g, 5.90 mmol, 2.2 eq) 및 tert-부틸 N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-N-메틸-카바메이트 (1.18 g, 5.36 mmol, 2.0 eq)의 용액에 빙조 내 DIAD (1.19 g, 5.90 mmol, 1.15 mL, 2.2 eq)을 부가했다. 혼합물을 50 °C 에서 16 h 동안 교반하고, MeOH (1 mL)로 켄칭하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (DCM: MeOH = 100: 0 ~ 100: 3) tert-부틸 N-메틸-N-[2-[2-(2-옥소인돌린-5-일) 옥시에톡시] 에틸] 카바메이트 (M-1, 400 mg, 0.719 mmol, 26.8% 수율)를 옅은 갈색 검으로서 얻었다. LCMS: m/z 251.3 (M+1)+.
M-2 - M-10을 M-1와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
Figure pct00369
Figure pct00370
tert-부틸 N-메틸-N-[2-[2-(2-옥소인돌린-5-일)설파닐에톡시]에틸]카바메이트 (M-1s)의 제조
Figure pct00371
단계 1. DCM (10 mL) 내 tert-부틸 N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-N-메틸-카바메이트 (1.00 g, 4.56 mmol, 1 eq ) 및 TEA (1.38 g, 13.7 mmol, 3 eq )의 혼합물에 sCl (1.30 g, 6.84 mmol, 1.5 eq )을 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 12 시간 동안 교반하고 H2O (5 mL)로 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, H2O (5 mL * 2)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 2-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (1.70 g, 4.28 mmol, 93.8% 수율)를 옅은 황색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 275 (M-Boc)+.
단계 2. DMF (5 mL) 내 5-설파닐인돌린-2-온 (330 mg, 2.00 mmol, 1 eq )의 용액에 K2CO3 (303 mg, 2.20 mmol, 1.1 eq ) 및 2-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에톡시]에틸 4-메틸벤젠설포네이트 (597 mg, 1.60 mmol, 0.8 eq )을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 2 h 동안 N2 대기 하에서 교반하고 H2O (10 mL) 및 EtOAc (10 mL) 사이에서 분배시켰다. 유기 상을 분리하고, 염 물 (5 mL * 3)로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 tert-부틸 N-메틸-N-[2-[2-(2-옥소인돌린-5-일)설파닐에톡시]에틸]카바메이트 (M-1s, 450 mg, 1.06 mmol, 52.8% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 267.4 (M-Boc)+.
tert-부틸 N-[2-[2-(6-클로로-2-옥소-인돌린-5-일)설파닐에톡시]에틸]-N-메틸-카바메이트 (M-2s)의 제조
Figure pct00372
M-2s을 6-클로로-5-설파닐인돌린-2-온을 사용하여 M-1s 와 유사한 절차를 사용하여 제조했다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.50 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.56 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.06 (t, J = 6.4 Hz, 2H), 2.78 (d, J = 9.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). LCMS: m/z 301.0 (M-Boc)+.
일반 방법 N에 따르는 2-포르밀-N,5-디메틸-N-[2-[2-[5-(2-옥소인돌린-5-일)피라졸-1-일]에톡시]에틸]-1H-피롤-3-카복사미드 (N-1)의 제조
Figure pct00373
단계 1. DCM (5 mL) 내 tert-부틸 N-메틸-N-[2-[2-[5-(2-옥소인돌린-5-일)피라졸-1-일]에톡시]에틸]카바메이트 (150 mg, 374 umol, 1 eq )의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 0.94 mL, 10 eq)을 부가하고 얻어진 혼합물을 25°C에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 5-[2-[2-[2-(메틸아미노) 에톡시] 에틸] 피라졸-3-일] 인돌린-2-온 HCl 염 (123 mg, 0.34 mmol, 90% 수율)를 백색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z 301.3 (M+1)+.
단계 2. 아세토니트릴 (1 mL) 내 5-[2-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에틸]피라졸-3-일]인돌린-2-온 HCl 염 (113 mg, 0.34 mmol), 2-포르밀-5-메틸-1H-피롤-3-카복시산 (51.4 mg, 0.34 mmol, 1 eq)의 용액에 1-메틸이미다졸 (82.6 mg, 1.01 mmol, 3 eq) 및 [클로로(디메틸아미노)메틸렌]-디메틸-암모늄 헥사플루오로포스페이트 (141.2 mg, 0.50 mmol, 1.5 eq)을 부가하고 혼합물을 25 °C에서 0.5 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 상 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (DCM: MeOH = 30:1 ~ 10:1). 미정제 생성물을 MeOH (5 mL)로 25oC 에서 10 min 동안 분쇄하고 이후 여과하고 2-포르밀-N,5-디메틸-N-[2-[2-[5-(2-옥소인돌린-5-일)피라졸-1-일]에톡시]에틸]-1H-피롤-3-카복사미드 (N-1, 110 mg, 0.21 mmol, 62% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.06 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.43 - 9.20 (m, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.49 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.25 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.04 - 5.86 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.52 - 3.48 (s, 5H), 3.44 - 3.42 (s, 6H), 2.85 (s, 3H). LCMS: m/z 436.3 (M+1)+.
N-2 - N-39을 상응하는 피롤 알데히드로 상응하는 중간체 K-2, L-1-L-13, M-1-M-10, M-1s 및 M-2s를 사용하여 N-1와 유사한 절차에 따라서 제조했다.
Figure pct00374
Figure pct00375
Figure pct00376
Figure pct00377
Figure pct00378
Figure pct00379
Figure pct00380
일반 방법 O에 따르는 [19a(20)Z]-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온 (41)의 제조
Figure pct00381
EtOH (30 mL) 내 N-1 (110 mg, 0.25 mmol, 1 eq)의 용액에 피페리딘 (43.0 mg, 0.50 mmol, 2 eq)을 부가했다. 혼합물을 80°C에서 1 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 냉각시키고 진공에서 농축했다. 미정제 생성물을 MeOH (5 mL)로 25oC 에서 10 min 동안 분쇄하고 41 (42.2 mg, 0. 100 mmol, 40% 수율)을 오렌지색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ (ppm) 12.62 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (dd, J = 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 3H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.70 - 3.68 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). LCMS: m/z 418.2 (M+1)+.
실시예 42, 91, 92, 124-158, 및 160-171을 41 와 유사한 절차에 따라서 출발 물질 N2-N39, 각각으로부터 제조했다. 42, 125, 127, 139, 145, 160, 및 163에 대해, Cbz-보호 기는 아래에 나타낸 바와 같이 환화 단계 후 제거된다:
Figure pct00382
TFA (4 mL) 내 125-Cbz (65.0 mg, 0.12 mmol, 1 eq)의 혼합물을 60 °C에서 16 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축했다. 잔류물을 sat. NaHCO3 (aq. 30 mL) 내에 용해시키고 동결건조시켜 고체를 얻었다. 고체를 DCM/ MeOH (10:1), 내에 현탁시키고 여과하고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (DCM: MeOH=1:0~100:7) 125 (3.3 mg, 6.4% 수율)를 오렌지색 분말로서 얻었다.
133-138에 대해, 아래에 나타낸 바와 같이 에스테르 132의 가수분해 이후 상응하는 아민과의 아미드 커플링 및 필요시 Boc-보호 기의 탈보호로 아미드를 합성한다:
Figure pct00383
Figure pct00384
단계 1. THF (1 mL), MeOH (1 mL) 및 H2O (0.5 mL) 내 132 (100 mg, 0.217 mmol, 1 eq. )의 용액에 LiOHㆍH2O (27.4 mg, 0.652 mmol, 3 eq. )을 부가했다. 혼합물을 15 °C 에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하여 132-1 (115 mg, 미정제)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z 446.0 (M+1)+.
단계 2. DMF (10 mL) 내 132-1 (50.0 mg, 0.112 mmol, 1 eq. ) 및 tert-부틸 3-아미노아제티딘-1-카르복실레이트 (23.2 mg, 0.134 mmol, 1.2 eq. ), DIEA (43.5 mg, 0.336 umol, 3 eq. )의 용액에 HATU (51.2 mg, 0.135 mmol, 1.2 eq. ) 0을 °C에서 부가했다. 혼합물을 15 °C 에서 0.5 시간 동안 교반했다. 혼합물을 물 (50 mL)로 희석하고 EtOAc (20 mL*3)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 prep-HPLC에 의해 정제하여 133-1 (19.0 mg, 30% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. LC-MS: m/z 600.5 (M+1)+.
단계 3. DCM (1 mL) 내 133-1(19.0 mg, 0.032 mmol, 1 eq. )의 혼합물을 TFA (1 mL)에 부가했다. 혼합물을 15 °C 에서 3 시간 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하고 잔류물을 콤비 플래시에 의해 정제하여 (4 g 실리카 겔 칼럼, DCM 내 MeOH 0% 내지 20%) 133 (7.99 mg)를 황색 고체로서 얻었다.
144을 아래에 나타낸 바와 같이 148 및 149, 각각으로 산화시켰다:
Figure pct00385
DMF (2 mL), MeOH (2 mL) 및 H2O (2 mL) 내 144 (20 mg, 47.9 umol, 1 eq)의 용액에 옥손 (588 mg, 0.957 mmol, 20 eq )을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 여과하고 고체를 H2O 및 MeOH로 분쇄하고 여과하고 148 (1.2 mg)를 옅은-황색 고체 생성물로서 얻었다. 여액을 증발시키고 prep-HPLC에 의해 정제하여 149 (2.3 mg)를 옅은-황색 고체 생성물로서 얻었다.
125을 152에 대해 아래에 나타낸 바와 같이 아세트알데히드 또는 아세톤을 사용하여 환원적 아민화 반응를 통해152 또는 156로 전환시키고:
Figure pct00386
MeOH (15 mL) 내 125 (393 mg, 0.942 mmol, 1 eq)의 용액에 아세트알데히드 (2.60 g, 23.5 mmol, 3.31 mL, 40% 순도, 25 eq) 및 NaBH3CN (296 mg, 4.71 mmol, 5 eq), 및 이후 TFA (644 mg, 5.66 mmol, 6 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 16 hr 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하고 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (12 g 실리카 겔 칼럼, MeOH 내 DCM 0% 내지100%) 152 (5.89 mg, 12.7 umol, 1.35% 수율)를 오렌지색 고체로서 얻었다.
154 및 170을 아래에 나타낸 바와 같은 방법을 사용하여 155 및 171, 각각으로 산화시켰다:
Figure pct00387
DCM (3 mL) 내 154 (20 mg, 0.052 mmol, 1 eq)의 혼합물에 m-CPBA (22.0 mg, 0.104 mmol, 85% 순도, 2 eq)을 0 °C에서 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 1 시간 동안 교반하고, sat. NaHCO3 (1 mL) 부가로 켄칭하고, 이후 DCM (5 mL*3)로 추출했다. 조합시킨 유기 층을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하고 (SiO2, 디클로로메탄: 메탄올= 100/0 내지 30/1) 이후 MeOH (1 mL)로부터 재결정화하여 155 (8.21 mg, 34.5% 수율)를 오렌지색 고체로서 얻었다.
Figure pct00388
Figure pct00389
Figure pct00390
Figure pct00391
Figure pct00392
Figure pct00393
Figure pct00394
Figure pct00395
Figure pct00396
Figure pct00397
Figure pct00398
Figure pct00399
[16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-i]피롤로[3,4-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온 (159)의 제조
Figure pct00400
Figure pct00401
Figure pct00402
단계 1. MeCN (250 mL) 내 에틸 1H-피라졸-4-카르복실레이트 (20.0 g, 142 mmol, 1.0 eq) 및 K2CO3 (39.4 g, 285 mmol, 2.0 eq)의 혼합물에 0 °C에서 MOMCl (18.1 g, 225 mmol, 1.5 eq)을 부가했다. 혼합물을 40 °C까지 가열하고 2 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 물 (30 mL)로 켄칭하고 진공에서 농축하여 혼합물 (50 mL)를 얻었고, 이를 염수 (100 mL)로 희석하고, EtOAc로 추출했다 (2*100 mL). 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제물을 얻었고, 이를 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (PE:EA = 2:1) 에틸 1-(메톡시메틸)피라졸-4-카르복실레이트 (17.1 g, 83mmol, 59% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 8.51 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.22 (q, J = 6.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.26 (t, J = 6.8 Hz, 3H).
단계 2. 2-MeTHF (90 mL) 내 DIPA (9.8 g, 97 mmol, 2.0 eq )의 용액에 n-BuLi (2.5 M, 39.09 mL, 2.0 eq )을 -70 °C 에서 부가했다. 혼합물을 -70 °C 에서 25 분 동안 교반했다. 얻어진 LDA 혼합물을 2-MeTHF (45 mL) 내 에틸1-(메톡시메틸)피라졸-4-카르복실레이트 (9.0 g, 48.86 mmol, 1.0 eq )의 용액으로 5 분 동안 교반하면서 -70 °C 에서 옮겼다. 혼합물에 무수 DMF (35.72 g, 488 mmol, 10.0 eq )을 -70 °C에서 부가하고 다시 1 시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 Sat. NH4Cl (300 mL)로 켄칭하고, EtOAc로 추출했다 (300 mL). 유기 층을 염수로 세척하고 (80 mL), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (PE: EA = 100:15) 에틸 5-포르밀-1-(메톡시메틸)피라졸-4-카르복실레이트 (4.0 g, 16.96 mmol, 34.72% 수율)를 무색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 10.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H).
단계 3. EtOH (22 mL) 내 에틸 5-포르밀-1-(메톡시메틸)피라졸-4-카르복실레이트 (90 mg, 0.424 mmol, 1.0 eq)의 용액에 6-클로로-5-[2-[2-(메틸아미노)에톡시]에톡시]인돌린-2-온 (M-4-deboc, 120.76 mg, 0.424 mmol, 1.0 eq) 및 피페리딘 (144 mg, 1.70 mmol, 4.0 eq)을 부가했다. 혼합물을 80 °C에서 16 시간 동안 교반했다. 완료 후, 반응 혼합물을 진공에서 농축하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (DCM: MeOH=100:13) 159a (150 mg, 0.288 mmol, 66% 수율)를 적색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z 479.3 (M+1)+.
단계 4. MeOH (8.0 mL) 및 H2O (8.0 mL) 내 159a (100 mg, 0.208 umol, 1.0 eq)의 혼합물에 LiOHㆍH2O (105 mg, 2.51 mmol, 12.0 eq)을 부가했다. 혼합물을 20 °C 에서 16 시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, 물 (20.0 mL) 내에 재용해시키고, aq. HCl (1M)로 pH=6~7로 조정하고, 이후 동결건조시켰다. 잔류물을 DCM/MeOH(10:1) 내에 재용해시키고, 이후 여과하고 진공에서 농축하여 159b (120 mg, 0.186 mmol, 89.2% 수율)를 적색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z 451.2 (M+1)+.
단계 5. DMF (20.0 mL) 내 159b (100 mg, 0.221 mmol, 1.0 eq) 및 DIEA (86.0 mg, 0.665 mmol, 3.0 eq)의 용액에 FDPP (93.7 mg, 0.244 mmol, 1.1 eq)을 부가했다. 혼합물을 20 °C 에서 1 시간 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수 (3*30 mL)로 세척했다. 유기 층을 진공에서 농축하고 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (DCM:MeOH=100:4) 159c (30.0 mg, 55.4 umol, 25.0% 수율)를 적색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z 433.2 (M+1)+.
단계 6. TFA (1 mL) 내 159c (20.0 mg, 46.2 umol, 1.0 eq)의 혼합물을 60 °C에서 2 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하고, pH를 Sat. NaHCO3로 중성으로 조정하고, 이후 동결건조시켰다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (DCM: MeOH=100:5) 159 (2.05 mg, 5.27 umol, 11.4% 수율)를 황색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 13.80 - 13.49 (m, 1H), 10.72 - 10.45 (m, 1H), 8.43 - 7.92 (m, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.84 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.77 (m, 1H), 3.63 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 3.49 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 3.44 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 3H), 2.91 - 2.72 (m, 2H). LCMS: m/z 389.2 (M+1)+.
[16a(17)Z]-19-클로로-2,5,8-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온 (164)의 제조
Figure pct00403
단계 1. DCM (30 mL) 내 tert-부틸 N-[2-[2- (6-클로로 -2 -옥소-인돌린 -5-일) 옥시에틸-메틸-아미노] 에틸]-N-메틸-카바메이트 (M-10, 1.50 g, 3.77 mmol, 1 eq)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 18.8 mL, 20 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 2 hr 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하여 M-10-deboc HCl 염를 얻었고 이를 다음 단계에서 바로 사용했다. LCMS: m/z 298.0 (M+1)+.
단계 2. DCM (15 mL) 내 2-포르밀-5-메틸-1H-피롤-3-카복시산 (183 mg, 1.20 mmol, 1 eq)의 용액에 EDCI (458 mg, 2.39 mmol, 2 eq), DIEA (464 mg, 3.59 mmol, 625 uL, 3 eq) 및 DMAP (146 mg, 1.20 mmol, 1 eq)을 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 0.5 h 동안 교반하고 이후 6-클로로-5-[2-[메틸-[2-(메틸아미노) 에틸] 아미노] 에톡시] 인돌린-2-온 (M-10-deboc HCl 염) (400 mg, 1.20 mmol, 1 eq)을 혼합물에 부가했다. 혼합물을 25 °C에서 2 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 농축하여 잔류물을 얻었다. 잔류물을 플래시 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 (12 g 실리카 겔 칼럼, MeOH 내 DCM 0% 내지100%) 164 (10.7 mg, 2.09% 수율)를 오렌지색 고체로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ = 11.48 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.22 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 4.75 - 4.62 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.82 (s, 4H), 2.67 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS: m/z 415.1 (M+1)+.
[16a(17)Z]-2,5-디메틸-4,16-디옥소-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-19-카르보니트릴 (168)의 제조
Figure pct00404
Figure pct00405
Figure pct00406
단계 1. DMF (80 mL) 내 디메틸 프로판디오에이트 (4.11 g, 31.0 mmol, 3.57 mL, 1.2 eq)의 용액에 K2CO3 (4.28 g, 31.0 mmol, 1.2 eq)을 조금씩 0 °C에서 부가하고 1.0 h 동안 교반하고 이후 2,4-디플루오로-5-니트로벤조니트릴 (4.77 g, 25.9 mmol, 1.0 eq)를 조금씩 부가하고 혼합물을 70 °C에서 16 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 냉수 (150 mL) 내로 붓고, EtOAc로 추출했다 (250 mL). 유기 층을 염수로 세척하고 (150 mL), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 디메틸2-(4-시아노-5-플루오로-2-니트로페닐)프로판디오에이트 (168-2, 3.65 g, 12.3 mmol, 47.6% 수율)를 얻었다.
단계 2. DMF (40 mL) 내 tert-부틸 N-[2-(2-하이드록시에톡시)에틸]-N-메틸-카바메이트 (3.00 g, 13.7 mmol, 1 eq)의 용액에 NaH (1.09 g, 27.4 mmol, 60% 순도, 2 eq)을 부가하고 혼합물을 0 °C에서 교반하고 이후 디메틸2-(4-시아노-5-플루오로-2-니트로페닐)프로판디오에이트 (3.65 g, 12.3 mmol, 0.9 eq)를 부가했다. 혼합물을 20 °C 에서 30 min 동안 교반하고 80 °C까지 2 h 동안 가열했다. 반응 혼합물을 H2O (80 mL) 부가로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다 (100 mL × 3). 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고 (40 mL × 3), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조시켰다. 잔류물을 칼럼 크로마토그래피에 의해 정제하여 (SiO2, 석유 에테르/에틸 아세테이트=10/1 내지 4/1) 디메틸 2-[5-[2-[2-[tert-부톡시카르보닐(메틸)아미노]에톡시]에톡시]-4-시아노-2-니트로-페닐]프로판디오에이트 (168-3, 850 mg, 1.68 mmol, 12.3% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. LCMS: 518.1 (M+Na)+.
단계 3. TFA (0.50 mL) 및 DCM (1 mL) 내 168-3 (150 mg, 0.302 mmol, 1 eq)의 혼합물을 20 °C 에서 2 h 동안 교반했다. 반응 혼합물을 감압 하에서 농축하여 화합물 168-4 (80 mg, 0.184 mmol, 60.8% 수율)를 갈색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.67 - 8.40 (m, 1H), 8.32 (s, 0.5H), 8.01 (s,0.5H), 7.19 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.72 (s, 4H), 4.39 (s, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 3H), 3.77 - 3.74 (m, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 3H), 2.75 (s, 2H). LCMS: 396.1 (M+H)+.
단계 4. DMF (2 mL) 내 2-포르밀-5-메틸-1H-피롤-3-카복시산 (85.2 mg, 0.556 mmol, 1 eq), DIEA (287 mg, 2.23 mmol, 4 eq), T3P (265 mg, 0.835 mmol, 1.5 eq) 및 168-4 (220 mg, 0.556 mmol, 1 eq)의 혼합물을 20 °C 에서 2 h 동안 교반하고 H2O (10 mL) 부가로 켄칭하고 EtOAc로 추출했다 (10 mL × 3). 조합시킨 유기 층을 염수로 세척하고 (10 mL × 3), 무수 Na2SO4 상에서 건조시키고, 여과하고 건조시켰다. 잔류물을 prep-TLC (SiO2, DCM: MeOH = 10: 1)에 의해 정제하여 화합물 168-5 (140 mg, 0.251 mmol, 45.1% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. LCMS: m/z 531.1 (M+1)+.
단계 5. AcOH (2 mL) 내 168-5 (110 mg, 0.207 mmol, 1 eq)의 혼합물에 Fe (57.9 mg, 1.04 mmol, 5 eq)을 부가했다. 반응 혼합물을 100 °C 에서 4 시간 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 감압 하에서 농축했다. 잔류물을 prep-TLC (DCM: MeOH=10:1)에 의해 정제하여 화합물 168 (16.2 mg, 0.0392 mmol, 18.9% 수율,)를 오렌지색 고체로서 얻었다.
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.48 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 3H), 3.93 - 3.75 (m, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.01 (dd, J = 4.8, 14.4 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); LCMS: m/z 393.2 (M+1)+.
[3a(4)Z]-6,9,12,14-테트라메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온 (172)의 제조
Figure pct00407
Figure pct00408
Figure pct00409
단계 1. THF (80 mL) 내 디메틸 프로판디오에이트 (4.11 g, 31.0 mmol, 1.2 eq)의 용액에 NaH (1.24 g, 31.09 mmol, 60% 순도, 1.2 eq)을 조금씩 0 °C에서 부가하고 혼합물을 1.0 h 동안 교반하고 이후 2, 4-디클로로-5-니트로-피리딘 (5.0 g, 25.9 mmol, 1.0 eq)를 조금씩 부가했다. 혼합물을 70 °C에서 16 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 냉수 (150 mL) 내로 붓고, EtOAc로 추출했다 (250 mL). 유기 층을 염수로 세척하고 (150 mL), 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축했다. 잔류물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (PE: EA=100: 0~100: 30) 172-2 (3.6 g, 11.2 mmol, 43.3% 수율)를 황색 오일로서 얻었다. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 9.08 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.82 (s, 6H). LCMS: m/z 289.1 (M+1)+.
단계 2. 디옥산 (8.0 mL) 내 172-2 (600 mg, 2.08 mmol, 1.0 eq), B-IV-4 (1.41 g, 2.08 mmol, 60% 순도, 1.0 eq) 및 Na2CO3 (2 M, 3.12 mL, 3.0 eq)의 혼합물에, Pd(dppf)Cl2 (152 mg, 0.207 mmol, 0.1 eq)을 부가했다. 혼합물을 90°C 에서 2h 동안 질소 대기 하에서 교반했다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (DCM: MeOH=100:2)를 172-3 (800 mg, 1.50 mmol, 71.9% 수율) 적-갈색 검으로서 얻었다. LCMS: m/z 535.4 (M+1)+.
단계 3. DCM (10 mL) 내 172-3 (350 mg, 654 umol, 1.0 eq)의 용액에 HCl/디옥산 (4 M, 1.64 mL, 10 eq)을 부가했다. 혼합물을 20°C 에서 1 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하여 172-4 (300 mg, 0.621 mmol, 94.9% 수율)를 회-백색 고체로서 얻었다. LCMS: m/z 435.3 (M+1)+.
단계 4. DCM (10 mL) 내 2-포르밀-5-메틸-1H-피롤-3-카복시산 (102 mg, 0.667 mmol, 1.0 eq), DIEA (258 mg, 2.00 mmol, 3.0 eq) 및 DMAP (8.15 mg, 0.0667 mmol, 0.1 eq)의 용액에 EDCI (191 mg, 1.00 mmol, 1.5 eq)을 20°C 에서 부가하고 혼합물을 0.5 h 동안 교반하고 이후 172-4 (290 mg, 0.667 mmol, 1.0 eq)를 부가했다. 혼합물을 0.5 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 진공에서 농축하고 실리카 겔 상 칼럼 (DCM: MeOH = 30:1) 정제하여 172-5 (300 mg, 0.474 mmol, 71.0% 수율)를 얻었다
LCMS: m/z 570.7 (M+1)+.
단계 5. DMSO (5.0 mL) 및 H2O (1.0 mL) 내 172-5 (250 mg, 0.438 mmol, 1.0 eq)의 용액에 LiCl (55.8 mg, 1.32 mmol, 3.0 eq)을 부가했다. 혼합물을 100 °C 에서 7 h 동안 교반했다. 완료 후, 혼합물을 EtOAc (100 mL)로 희석하고, 염수로 세척하고 (2*40 mL). 유기 층을 소듐 설페이트 상에서 건조시키고, 진공에서 농축하고, 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (DCM: MeOH = 20: 1) 172-6 (180 mg, 0.334 mmol, 76.1% 수율)를 갈색 검으로서 얻었다. LCMS: m/z 512.1 (M+1)+.
단계 6. AcOH (40.0 mL) 내 172-6 (150 mg, 0.293 mmol, 1.0 eq)의 용액에 Fe (163 mg, 2.93 mmol, 10.0 eq)을 부가했다. 혼합물을 90 °C 에서 1h 동안 교반했다. 혼합물을 여과하고 여액을 진공에서 농축했다. 잔류물을 MeOH (20.0 mL) 내에 재용해시키고, sat. NaHCO3 (20.0 mL)을 한방울씩 부가하고 20 °C 에서 2 h 동안 교반했다. 혼합물을 진공에서 농축하여 검를 얻었다. 검을 DCM/MeOH (비 = 10: 1, 100 mL) 내에 재용해시키고, 여과하고 여액을 진공에서 농축하여 미정제물을 얻었다. 미정제물을 실리카 겔 칼럼에 의해 정제하여 (DCM: MeOH=100: 5) 172 (7.78 mg, 0.165 mmol, 5.66% 수율)를 오렌지색 분말로서 얻었다.
173 및 174을 2,6-디클로로-3-니트로-피리딘로 출발하여 172과 유사한 절차를 사용하여 제조했다.
Figure pct00410
스크린 어세이
생화학적 분석
키나제 결합 분석은 일반적인 KINOMEscan 프로토콜을 사용하여 Eurofins/DiscoveRx에서 수행되었다 (Fabian, M. A. et al., "A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors," Nat. Biotechnol. 2005, 23(3):329-36). 대부분의 분석을 위해, 키나제 태그가 부착된 T7 파지 균주는 BL21 균주에서 파생된 E. coli 숙주에서 준비되었다. 대장균을 대수기까지 성장시키고 T7 파지로 감염시키고 용해될 때까지 32℃에서 진탕하면서 배양했다. 용해물을 원심분리하고 여과하여 세포 파편을 제거했다. 나머지 키나제는 HEK-293 세포에서 생산되었고 이후 qPCR 검출을 위해 DNA로 태그되었다. 스트렙타비딘 코팅된 자기 비드를 실온에서 30분 동안 비오티닐화 소분자 리간드로 처리하여 키나제 분석을 위한 친화성 수지를 생성했다. 리간드 비드를 과량의 비오틴으로 차단하고 차단 완충액(SeaBlock(Pierce), 1% BSA, 0.05% Tween 20, 1mM DTT)으로 세척하여 결합되지 않은 리간드를 제거하고 비특이적 결합을 감소시켰다. 결합 반응은 1x 결합 완충액(20% SeaBlock, 0.17x PBS, 0.05% Tween 20, 6mM DTT)에서 키나제, 리간드 친화성 비드 및 테스트 화합물을 결합하여 조립되었다. 모든 반응은 최종 부피 0.135mL의 폴리스티렌 96-웰 플레이트에서 수행되었다. 분석 플레이트를 1시간 동안 흔들면서 실온에서 인큐베이션하고 친화성 비드를 세척 완충액(1x PBS, 0.05% Tween 20)으로 세척했다. 이어서, 비드를 용리 완충액(1x PBS, 0.05% Tween 20, 0.5μM 비비오티닐화 친화성 리간드)에 재현탁시키고 실온에서 진탕하면서 30분 동안 인큐베이션했다. 용출액의 키나제 농도는 qPCR로 측정했다. 주어진 농도에서 이 분석에서 테스트된 화합물에 대한 결과는 "%Ctrl"로 보고되며, 숫자가 낮을수록 매트릭스에서 더 강한 결합을 나타낸다.
%Ctrl 계산:
(시험 화합물 신호-양성 대조구 신호)/(음성 대조구 신호-양성 대조구 신호) X100
표 1
Figure pct00411
Figure pct00412
표 2
Figure pct00413
Figure pct00414
표 3
Figure pct00415
Figure pct00416
Figure pct00417
표 4
Figure pct00418
Figure pct00419
Figure pct00420
표 5
Figure pct00421
Figure pct00422
Figure pct00423
표 6
Figure pct00424
Figure pct00425
Figure pct00426
표 7
Figure pct00427
Figure pct00428
Figure pct00429
표 8
Figure pct00430
Figure pct00431
Figure pct00432
세포 분석
야생형 및 돌연변이 EGFR의 세포 활성 억제는 생리학적 기질의 생리학적 환경에서 화합물 활성을 측정하도록 설계된 ProQinase의 세포 인산화 검정을 사용하여 ProQinase GmbH(www.proqinase.com)에서 평가될 것이다. 세포 키나제 검정은 EGFR 야생형, EGFR L858R 돌연변이, EGFR T790M 돌연변이, EGFR G719S 돌연변이, EGFR L861Q 돌연변이, EGFR Δ752-759 돌연변이, EGFR L858R/T790M 돌연변이, EGFR Δ746-750/T790M 돌연변이, EGFR Δ746-750/C797S 돌연변이, EGFR T790M/C797S/L858R 돌연변이, EGFR Δ746-750/T790M/C797S 돌연변이, 및 EGFR Δ747-749/A750P 돌연변이를 포함한다. 자세한 실험 프로토콜은 ProQinase GmbH 웹사이트에서 확인할 수 있다.

Claims (67)

  1. 식 I의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염
    Figure pct00433

    I
    여기서
    A는 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 또는 C6-C10 아릴렌이고;
    각각의 L는 독립적으로 -C(R3)(R4)-, -C(O)-, -O-, -N(R5)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-, 단 (L)n 는-O-O-, -O-S-, 또는 -O-N(R5)- 결합을 포함하지 않고;
    X는 N 또는 C(R6);
    X1는 N 또는 C(R7);
    X2는 N 또는 C(R8);
    X3는 N 또는 C(R9);
    X4는 N 또는 C(R10);
    Y 및 Y1는 각각 독립적으로 O 또는 S;
    Y2는 -O-, -N(R11)-, 또는 -S-;
    Z는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌, -C(R12)(R13)-, -C(O)-, -O-, -N(R14)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-, 여기서 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌, C3-C6 사이클로알킬렌, C6-C10 아릴렌, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
    Z1는 -NR2C(Y1)-, -C(Y1)NR2-, -O-, -N(R2)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-,
    각각의 R1는 독립적으로 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
    각각의 R2, R5, R11, 또는 R14는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴이고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe', -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
    각각의 R3, R4, R12 및 R13는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORc, -OC(O)Rc, -OC(O)NRcRd, -OC(=N)NRcRd, -OS(O)Rc, -OS(O)2Rc, -OS(O)NRcRd, -OS(O)2NRcRd, -SRc, -S(O)Rc, -S(O)2Rc, -S(O)NRcRd, -S(O)2NRcRd, -NRcRd, -NRcC(O)Rd, -N(C(O)Rc)(C(O)Rd), -NRcC(O)ORd, -NRcC(O)NRcRd, -NRcC(=N)NRcRd, -NRcS(O)Rd, -NRcS(O)2Rd, -NRcS(O)NRcRd, -NRcS(O)2NRcRd, -C(O)Rc, -C(O)ORc, -C(O)NRcRd, -C(=N)NRcRd, -PRcRd, -P(O)RcRd, -P(O)2RcRd, -P(O)NRcRd, -P(O)2NRcRd, -P(O)ORc, -P(O)2ORc, -CN, -NO2, 또는 R3, R4, R12, 및 R13 중 두 개는 탄소 또는 자신들이 부착된 탄소와 결합하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
    R6는 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, 또는 -CN;
    각각의 R7 및 R8는 독립적으로 Z에 대한 결합, H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2; 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 또는 5- 내지 10-원 헤테로아릴 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고; 단 R7 또는 R8 중 하나는 Z에 대한 결합이고;
    각각의 R9 및 R10는 독립적으로 H, 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, -ORa, -OC(O)Ra, -OC(O)NRaRb, -OS(O)Ra, -OS(O)2Ra, -SRa, -S(O)Ra, -S(O)2Ra, -S(O)NRaRb, -S(O)2NRaRb, -OS(O)NRaRb, -OS(O)2NRaRb, -NRaRb, -NRaC(O)Rb, -NRaC(O)ORb, -NRaC(O)NRaRb, -NRaS(O)Rb, -NRaS(O)2Rb, -NRaS(O)NRaRb, -NRaS(O)2NRaRb, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -C(O)NRaRb, -PRaRb, -P(O)RaRb, -P(O)2RaRb, -P(O)NRaRb, -P(O)2NRaRb, -P(O)ORa, -P(O)2ORa, -CN, 또는 -NO2; 또는 R8 및 R9 또는 R9 및 R10는 자신들이 부착된 탄소와 결합하여 C4-C6 사이클로알킬, 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, 또는 C6-C10 아릴을 형성하고, 여기서 C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, C4-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, 5- 내지 10-원 헤테로아릴, 또는 4- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되고;
    각각의 Ra, Rb, Rc, Rd, Re, 및 Rf는 독립적으로 H, 중수소, C1-C6 알킬, C2-C6 알케닐, C2-C6 알키닐, C3-C6 사이클로알킬, 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬, C6-C10 아릴, C1-C6 알킬-C6-C10 아릴, 및 5- 내지 10-원 헤테로아릴로 이루어진 군으로부터 선택되고;
    m은 0, 1, 2, 3, 또는 4; 및
    n은 2, 3, 4, 5, 6, 7, 또는 8.
  2. 제 1 항에 있어서 식 IV를 갖는 화합물
    Figure pct00434

    IV
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  3. 제1 항에 있어서 식 VI를 갖는 화합물
    Figure pct00435

    VI
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, A는 페닐렌, 푸라닐렌, 티오페닐렌, 피롤릴렌, 옥사졸릴렌, 이속사졸릴렌, 티아졸릴렌, 이소티아졸릴렌, 피라졸릴렌, 이미다롤릴렌, 옥사디아롤릴렌, 티아디아롤릴렌, 트리아롤릴렌, 피리디닐렌, 피라지닐렌, 피리디닐렌, 피리다지닐렌, 또는 트리아지닐렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, A는 피롤릴렌인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00436
    ,
    Figure pct00437
    ,
    Figure pct00438
    ,
    Figure pct00439
    ,
    Figure pct00440
    ,
    Figure pct00441
    ,
    Figure pct00442
    ,
    Figure pct00443
    ,
    Figure pct00444
    ,
    Figure pct00445
    ,
    Figure pct00446
    , 또는
    Figure pct00447
    이고, 여기서 R1a은 C1-C6 알킬, -C(O)Ra, -C(O)ORa, C(O)NRaRb, 또는 -P(O)2ORa, 여기서 C1-C6 알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  7. 제 1 내지 3항 중 어느 한 항에 있어서, A는
    Figure pct00448
    ,
    Figure pct00449
    , 또는
    Figure pct00450
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  8. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1는 -CN 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  9. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R1는 -CN 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  10. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R1a는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  11. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H 또는 C1-C6 알킬이고, 여기서 C1-C6 알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe', -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  12. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 H 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  13. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌이고, 여기서 5- 또는 6-원 헤테로아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  14. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 피라졸릴렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 피리디닐렌, 피리디닐렌, 또는 피리딘-2-오닐렌이고, 여기서 피라졸릴렌, 옥사졸릴렌, 티아졸릴렌, 피리디닐렌, 피리디닐렌, 및 피리딘-2-오닐렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  15. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
    Figure pct00451
    ,
    Figure pct00452
    ,
    Figure pct00453
    ,
    Figure pct00454
    ,
    Figure pct00455
    ,
    Figure pct00456
    ,
    Figure pct00457
    ,
    Figure pct00458
    ,
    Figure pct00459
    ,
    Figure pct00460
    ,
    Figure pct00461
    ,
    Figure pct00462
    ,
    Figure pct00463
    ,
    Figure pct00464
    , 또는
    Figure pct00465
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  16. 제 1 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, Z은 C6-C10 아릴렌이고, 여기서 C6-C10 아릴렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  17. 제 1 내지 12 또는 16항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 페닐렌이고, 여기서 페닐렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  18. 제 1 내지 12, 16, 또는 17항 중 어느 한 항에 있어서, Z는
    Figure pct00466
    ,
    Figure pct00467
    ,
    Figure pct00468
    ,
    Figure pct00469
    , 또는
    Figure pct00470
    인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  19. 제 1 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌이고, 여기서 3- 내지 7-원 헤테로사이클로알킬렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  20. 제 1 내지 12 또는 19항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 피롤리도닐렌 또는 아제티디닐렌이고, 여기서 피롤리도닐렌 및 아제티디닐렌 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  21. 제 1 내지 12항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -C(R12)(R13)-, -O-, -N(R14)-, -S-, -S(O)- 또는 -S(O)2-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  22. 제 1 내지 12 또는 21항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -C(R12)(R13)-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  23. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R12 및 R13는 독립적으로 H, 중수소, 플루오로, 클로로, 브로모, -ORe, 및 C1-C6 알킬로 이루어진 군으로부터 선택되고; 또는 R12 및 R13는 자신들이 부착된 탄소와 결합하여 C3-C6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬을 형성하고, 여기서 C3-C6 사이클로알킬 또는 4- 내지 6-원 헤테로사이클로알킬 내 각각의 수소 원자는 중수소, 할로겐, C1-C6 알킬, C1-C6 할로알킬, -ORe, -OC(O)Re, -OC(O)NReRf, -OS(O)Re, -OS(O)2Re, -OS(O)NReRf, -OS(O)2NReRf, -SRe, -S(O)Re, -S(O)2Re, -S(O)NReRf, -S(O)2NReRf, -NReRf, -NReC(O)Rf, -NReC(O)ORf, -NReC(O)NReRf, -NReS(O)Rf, -NReS(O)2Rf, -NReS(O)NReRf, -NReS(O)2NReRf, -C(O)Re, -C(O)ORe, -C(O)NReRf, -PReRf, -P(O)ReRf, -P(O)2ReRf, -P(O)NReRf, -P(O)2NReRf, -P(O)ORe, -P(O)2ORe, -CN, 또는 -NO2로 독립적으로 임의로 치환되는 화합물.
  24. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 H 및 R13는 메틸인 화합물.
  25. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 메틸 및 R13는 H인 화합물.
  26. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R12 및 R13는 H인 화합물.
  27. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 메틸 및 R13는 -OH인 화합물.
  28. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R12는 -OH 및 R13는 메틸인 화합물.
  29. 제 1 내지 12 또는 21항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -O-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  30. 제 1 내지 12 또는 21항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -N(R14)-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  31. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R14는 H, 중수소, C1-C6 알킬, 또는 C3-C6 사이클로알킬인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  32. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R14는 H, 메틸, 또는 사이클로프로필인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  33. 제 1 내지 12 또는 21항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -S-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  34. 제 1 내지 12 또는 21항 중 어느 한 항에 있어서, Z는 -S(O)2-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  35. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, n은 3인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  36. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, n은 4인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  37. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, n은 5인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  38. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, n은 6인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  39. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, n은 7인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  40. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 L는 독립적으로 -C(O)-, -O-, -CH2-, -C(H)(CH3)-, -C(H)(OH)-, -C(H)(C(O)ORc)-, -C(H)(C(O)NRcRd)-, -NH-, 및 -NCH3-로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  41. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, X은 C(R6)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  42. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, R6는 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  43. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, Y는 O인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  44. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, Y1는 O인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  45. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, Y2는 -N(R11)-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  46. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 X1, 및 X3는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  47. 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 X1, 및 X4는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  48. 제45항 중 어느 한 항에 있어서, X3 및 X4는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  49. 제45항 중 어느 한 항에 있어서, 존재하는 경우 X1은 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  50. 제45항 중 어느 한 항에 있어서, X2는 존재하는 경우 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  51. 제45항 중 어느 한 항에 있어서, X3는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  52. 제45항 중 어느 한 항에 있어서, X4는 N인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  53. 제45항 중 어느 한 항에 있어서, X1은 C(R7), X3은 C(R9), 및 X4은 C(R10)인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  54. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, C(R7)는 존재하는 경우 독립적으로 H, 중수소, 플루오로, 클로로, -CN, 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  55. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, C(R8)는 존재하는 경우 독립적으로 H, 중수소, 플루오로, 클로로, -CN, 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  56. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, C(R9)는 존재하는 경우 독립적으로 H, 중수소, 플루오로, 클로로, -CN, 또는 메틸인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  57. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, C(R10)는 존재하는 경우 H인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  58. 선행하는 항 중 어느 한 항에 있어서, -(L)n-는 -(CH2)2-, -(CH2)3-, -(CH2)4-, -(CH2)5-, -(CH2)6-, -C(O)NH-(CH2)2O(CH2)2-, -C(O)N(CH3)-(CH2)2O(CH2)2-, -NHC(O)CH2O(CH2)2-, -N(CH3)-C(O)CH2O(CH2)2-, -CH2O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)2-, -(CH2)2S(CH2)2-, -O(CH2)2S(CH2)2-, -(CH2)2SO2(CH2)2-, -O(CH2)2SO2(CH2)2-, -(CH2)2SO(CH2)2-, -O(CH2)2SO(CH2)2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(H) (아제티딘-3-일))-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(H)(CH3))-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(CH3)2)-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(H)(피페리딘-4-일))-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(H)(피롤리딘-3-일))-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)N(H)(4-메틸피페라진-1-일))-CH2-, -(CH2)2O(C(H)(C(O)OCH3)-CH2-, -(CH2)3O(CH2)2-, -(CH2)2O(CH2)3-, -CH2CH(CH3)-O(CH2)2-, -CH(CH3)-CH2O(CH2)2-, -O(CH2)2-, -O-(CH2)3-, -OCH2O(CH2)2-, -O-CH2CH(OH)CH2-, -O-(CH2)2O(CH2)2-, -O-CH2CH(CH3)-O(CH2)2-, -O-CH(CH3)-CH2O(CH2)2-, -O-(CH2)2NH-(CH2)2-, -O-CH2CH(CH3)-NH-(CH2)2-, -O-CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-, -CH2NH-(CH2)2-, -(CH2)2NH-(CH2)2-, -CH2CH(CH3)-NH-(CH2)2-, -CH(CH3)-CH2NH-(CH2)2-, -O-(CH2)2N(CH3)-(CH2)2-, -O-CH2CH(CH3)-N(CH3)-(CH2)2-, -O-CH(CH3)-CH2N(CH3)-(CH2)2-, -CH2N(CH3)-(CH2)2-, -CH2N(CH2CH3)-(CH2)2-, -CH2N(CH(CH3))-(CH2)2-, -(CH2)2N(CH3)-(CH2)2-, -CH2CH(CH3)-N(CH3)-(CH2)2-, 또는 -O-CH(CH3)-CH2N(CH3)-(CH2)2-인 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  59. 제 1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: [3a(4)Z]-10,11-디하이드로-2H,13H-16,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-17,1-(아제노메테노)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(아제노메테노)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(디아잔디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(아제노메테노)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z,11S]-11-하이드록시-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [19a(20)Z]-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H,12H-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-p]디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7,14]디옥사디아자사이클로헵타데신-4,19(5H,18H)-디온;
    [3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-3,8-디옥소-2,3,5,8,9,10,11,12-옥타하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-6-카르보니트릴;
    [3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)이미다조[4,5-i]피라졸로[3,4-b]피롤로[3,4-f][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,15-디메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-15H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,16-디메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,2]티아졸로[3,4-b][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[3,4-b]디피롤로[3,4-f:2',3'-i][1,5,12]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[5,1-c]디피롤로[3,2-j:3',4'-m][1,4,8]트리아자사이클로테트라데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[1,5-e]디피롤로[3,4-i:2',3'-l][1,5]디아자사이클로테트라데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [19a(20)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
    [19a(20)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(아제노메테노)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
    [19a(20)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(아제노메테노)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
    [19a(20)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
    [10R,19a(20)Z]-2,10-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
    [19a(20)Z]-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
    [19a(20)Z]-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-15,17-(아제노메테노)피라졸로[1,5-d]디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,19(5H,18H)-디온;
    [19a(20)Z]-2-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-g]디피롤로[3,4-k:2',3'-n][1,4,7]트리아자사이클로헥사데신-4,19(1H,18H)-디온;
    [19a(20)Z]-2,5-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-15,17-(에탄디일리덴)피라졸로[1,5-g]디피롤로[3,4-k:2',3'-n][1,4,7]트리아자사이클로헥사데신-4,19(1H,18H)-디온;
    [3a(4)Z]-6-메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-6-메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-6-메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9-디메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-20-플루오로-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-19-플루오로-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,20-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-9,20-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,16-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-16-사이클로프로필-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-16-사이클로프로필-6,9-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-10,11,12,13-테트라하이드로-2H-17,1-(아제노메테노)[1,2]옥사졸로[4,5-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-10,11,12,13-테트라하이드로-2H-17,1-(아제노메테노)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,14-디메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,14-트리메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,14-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,12,14-테트라메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-10,11-디하이드로-2H,13H-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,16-트리메틸-10,11,12,13-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,12,14,16-펜타메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,14,16-테트라메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,14,16-테트라메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-9,14,16-트리메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-9,14,16-트리메틸-10,11,13,14-테트라하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-12-에틸-6,9,14-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,14-트리메틸-12-(프로판-2-일)-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-16-사이클로프로필-6,9-디메틸-10,11-디하이드로-2H,13H-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-9,14-디메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9-디메틸-16-(프로판-2-일)-10,11-디하이드로-2H,13H-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-9-메틸-16-(프로판-2-일)-10,11-디하이드로-2H,13H-1,17-(에탄디일리덴)[1,2]옥사졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]옥사자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,14-트리메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-9,14-디메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-n]디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5]옥사자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,12,14-테트라메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-9,12,14-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-17,1-(아제노메테노)피라졸로[4,3-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,9,12,14-테트라메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온; 및
    [3a(4)Z]-9,12,14-트리메틸-9,10,11,12,13,14-헥사하이드로-1,17-(에탄디일리덴)피라졸로[3,4-f]디피롤로[3,4-j:2',3'-m][1,4,9]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온.
  60. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염: [3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-1,18-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-g:3',4'-j][1,5,12]벤즈옥사디아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [3a(4)Z]-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-17,1-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4]벤즈옥사자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-16-플루오로-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-15-플루오로-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-14-플루오로-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-13-플루오로-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]벤즈옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온; 및
    [3a(4)Z]-6,9,12-트리메틸-10,11,12,13-테트라하이드로-2H-1,18-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-g:3',4'-j][2,5]벤조디아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온.
  61. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: [3a(4)Z]-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피리도[3,2-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-6-메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피리미도[5,4-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-6,16-디메틸-10,11-디하이드로-2H-1,17-(에탄디일리덴)피리도[3,4-m]디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11]옥사디아자사이클로테트라데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-1,18-(에탄디일리덴)피리도[2,1-c]디피롤로[3,2-j:3',4'-m][1,4,8]트리아자사이클로테트라데신-3,8,14(2H,5H)-트리온;
    [3a(4)Z]-6-메틸-9,10,11,12-테트라하이드로-14H-18,1-(아제노메테노)피리도[1,2-e]디피롤로[3,4-i:2',3'-l][1,5]디아자사이클로테트라데신-3,8,14(2H,5H)-트리온;
    또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  62. 제1항에 있어서, 다음으로 이루어진 군으로부터 선택되는 화합물: [3a(4)Z,13aR]-6-메틸-10,11,12,13,13a,14,15,16-옥타하이드로-2H-18,1-(아제노메테노)트리피롤로[1,2-a:3',2'-i:3'',4''-l][1,4,7]트리아자사이클로펜타데신-3,8(5H,9H)-디온;
    [3a(4)Z,13aR]-6-메틸-9,10,11,12,13,13a,14,15-옥타하이드로-17,1-(아제노메테노)아제토[1,2-a]디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]트리아자사이클로펜타데신-3,8(2H,5H)-디온;
    [16a(17)Z]-2,11-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,6,13]옥사트리아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-2,5,11-트리메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,13]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [17a(18)Z]-2,12-디메틸-6,7,9,10,11,12-헥사하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,13]옥사디아자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
    [17a(18)Z]-2,5,12-트리메틸-6,7,9,10,11,12-헥사하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,13]옥사디아자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
    [17a(18)Z]-2,5,12-트리메틸-6,7,9,10,11,12-헥사하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,11,13]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
    [16a(17)Z]-2,5,11-트리메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]트리아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-2,5,11-트리메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-k:3',4'-n][1,3,6,9]테트라아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-2,5,11-트리메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-k:3',4'-n][1,3,6,9]테트라아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-11-사이클로프로필-2,5-디메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-k:3',4'-n][1,3,6,9]테트라아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-11-사이클로프로필-2-메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-k:3',4'-n][1,3,6,9]테트라아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [10R,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]트리아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,8,9,10,11-헥사하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]트리아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,13]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,6,13]옥사트리아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,13,3,10]디옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,13,3,10]디옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,3,10,13]옥사트리아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
    [10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,3,10,13]옥사트리아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
    [10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
    [9R,16a(17)Z]-2,5,9-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,13,3,10]디옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [9S,16a(17)Z]-2,5,9-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(아제노메테노)디피롤로[3,4-d:2',3'-g][1,13,3,10]디옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [10R,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [10S,16a(17)Z]-2,10-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
    [9R,16a(17)Z]-2,5,9-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [9S,16a(17)Z]-2,5,9-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [17a(18)Z]-2-메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,13,4]옥사티아자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
    [17a(18)Z]-2-메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)-12λ6-디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,13,4]옥사티아자사이클로헥사데신-4,12,12,17(5H,9H,16H)-테트론;
    [17a(18)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H,12H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
    [12R,17a(18)Z]-2,12-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H,12H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
    [12S,17a(18)Z]-2,12-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H,12H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
    [12S,17a(18)Z]-2,5,12-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H,12H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로헥사데신-4,17(5H,16H)-디온;
    [17a(18)Z]-2,5-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
    [17a(18)Z]-2,5-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
    [17a(18)Z]-2,5-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
    [17a(18)Z]-2,5-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
    [12S,17a(18)Z]-2,5,12-트리메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
    [17a(18)Z]-2-메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
    [17a(18)Z]-2,11-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
    [17a(18)Z]-2,11-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
    [17a(18)Z]-2,11-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,4-h:2',3'-k][1,4,7,14]옥사트리아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
    [17a(18)Z]-2,11-디메틸-6,7,11,12-테트라하이드로-1H-13,15-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,14]옥사디아자사이클로헥사데신-4,10,17(5H,9H,16H)-트리온;
    [18a(19)Z]-2-메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
    [18a(19)Z]-2,5-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
    [18a(19)Z]-2,11-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
    [13S,18a(19)Z]-2,13-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
    [13R,18a(19)Z]-2,13-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
    [18a(19)Z]-2-메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(아제노메테노)디피롤로[3,4-i:2',3'-l][1,4,8,15]옥사트리아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
    [13S,18a(19)Z]-2,13-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-i:2',3'-l][1,4,8,15]옥사트리아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
    [13S,18a(19)Z]-2,13-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(아제노메테노)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
    [13S,18a(19)Z]-13-하이드록시-2,13-디메틸-6,7,10,11-테트라하이드로-1H,9H-14,16-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-f:3',4'-i][1,4,15]옥사디아자사이클로헵타데신-4,12,18(5H,13H,17H)-트리온;
    [16a(17)Z]-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-19-클로로-2-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    메틸 [7R,16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-4,16-디옥소-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카르복실레이트;
    [7R,16a(17)Z]-N-(아제티딘-3-일)-19-클로로-2,5-디메틸-4,16-디옥소-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카복사미드;
    [7R,16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-4,16-디옥소-N-(피페리딘-4-일)-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카복사미드;
    [7R,16a(17)Z]-19-클로로-N,2,5-트리메틸-4,16-디옥소-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카복사미드;
    [7R,16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-4,16-디옥소-N-[(3R)-피롤리딘-3-일]-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카복사미드;
    [7R,16a(17)Z]-19-클로로-N,N,2,5-테트라메틸-4,16-디옥소-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-7-카복사미드;
    [7R,16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-7-(4-메틸피페라진-1-카르보닐)-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [10S,16a(17)Z]-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [10S,16a(17)Z]-19-클로로-2,5,10-트리메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-12,14-(에탄디일리덴)-8λ6-디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사티아자사이클로펜타데신-4,8,8,16(1H,5H,15H)-테트론;
    [16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-12,14-(에탄디일리덴)-8λ4-디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사티아자사이클로펜타데신-4,8,16(1H,5H,15H)-트리온;
    [16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-2,5-디메틸-6,7-디하이드로-1H,9H-12,14-(에탄디일리덴)-11λ6-디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,11,11,16(5H,10H,15H)-테트론;
    [16a(17)Z]-5-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)피라졸로[4,3-i]피롤로[3,4-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-19-클로로-2,5,8-트리메틸-5,6,7,8,9,10-헥사하이드로-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]옥사디아자사이클로펜타데신-4,16(1H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-2,5-디메틸-4,16-디옥소-4,5,6,7,9,10,15,16-옥타하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,2-i:3',4'-l][1,4,7]디옥사자사이클로펜타데신-19-카르보니트릴;
    [16a(17)Z]-19-클로로-2,5-디메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;
    [16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-6,7,9,10-테트라하이드로-1H-12,14-(에탄디일리덴)디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,16(5H,15H)-디온;및
    [16a(17)Z]-19-클로로-5-메틸-6,7-디하이드로-1H,9H-12,14-(에탄디일리덴)-11λ6-디피롤로[3,4-g:2',3'-j][1,4,13]옥사티아자사이클로펜타데신-4,11,11,16(5H,10H,15H)-테트론.
  63. 제1 내지 62항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염 및 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용가능한 부형제를 포함하는 약제학적 조성물.
  64. 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 제1 내지 62항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염을 투여하는 것을 포함하는, 암과 같은 질병을 치료하는 방법.
  65. 대상체에서 암을 치료하는 방법에서의 사용을 위한, 제1 내지 62항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  66. 대상체에서 암을 치료하기 위한, 제1 내지 62항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염.
  67. 대상체에서 암을 치료하기 위한 의약의 제조에 있어서의 제1 내지 62항 중 어느 한 항의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용가능한 염의 용도.
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