TW202216730A - 大環化合物及其用途 - Google Patents
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Abstract
本發明係關於大環化合物、含有大環化合物之醫藥組合物及使用大環化合物治療諸如癌症之疾病的方法。
Description
本發明係關於大環化合物、含有大環化合物之醫藥組合物及使用大環化合物治療諸如癌症之疾病的方法。
蛋白激酶為受嚴格調控之信號傳導蛋白，其藉由回應細胞外及細胞內刺激使目標蛋白磷酸化來協調信號級聯之活化。人類基因體編碼大約518種蛋白激酶(Manning G等人 The protein kinase complement of the human genome. Science. 2002, 298:1912-34)。激酶活性失調與許多疾病相關，包括癌症及心臟血管、退化性、免疫、感染性、發炎性及代謝疾病(Levitzki, A. Protein kinase inhibitors as a therapeutic modality. Acc. Chem. Res. 2003, 36:462-469)。導致各種疾病之分子基礎包括激酶功能獲得型及功能損失型突變、基因擴增及缺失、剪接變化及易位(Wilson LJ等人 New Perspectives, Opportunities, and Challenges in Exploring the Human Protein Kinome.
Cancer Res.2018, 78:15-29)。激酶在癌症及其他疾病中之重要作用使其成為藥物發明之有吸引力的目標，其中52種小分子激酶抑制劑已獲批准且其中46種用於癌症靶向療法(Roskoski R Jr, Properties of FDA-approved Small Molecule Protein Kinase Inhibitors: A 2020 Update.
Pharmacol Res2020, 152:104609)。儘管激酶抑制劑在癌症靶向療法中取得了巨大成功，但治療耐藥性的發展仍為小分子激酶抑制劑面臨的挑戰。治療期間激酶域內之獲得性二次突變通常導致對激酶抑制劑之治療耐藥性(Pottier C等人 Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer: Breakthrough and Challenges of Targeted Therapy. Cancers (Basel), 2020, 12:731)。因此，有必要發明不僅可針對激酶致癌驅動因素，且亦克服最常見的耐藥突變，以獲得更好療效及更長久疾病控制的激酶抑制劑。
非小細胞肺癌(NSCLC)為全世界癌症死亡之主要原因(World Health Organisation. Cancer Fact Sheet 2017)。已在大約10%至15%之白人患者及50%之亞裔患者腺癌病例中報導活化EGFR突變(Chan BA, Hughes BG. Targeted therapy for non-small cell lung cancer: current standards and the promise of the future.
Transl Lung Cancer Res2015; 4:36-54)。在NSCLC腫瘤中發現的兩種最常見
EGFR改變為
EGFR基因外顯子19之短框內缺失(del19)及外顯子21中之單個錯義突變L858R (Konduri K.等人 EGFR Fusions as Novel Therapeutic Targets in Lung Cancer.
Cancer Discovery2016, 6:601-11)。第一代可逆EGFR抑制劑埃羅替尼(erlotinib)及吉非替尼(gefitinib)在晚期
EGFR突變陽性(Del19或L858R) NSCLC患者中優於化療，且已用作此情況下之一線標準照護。然而，隨著治療時間的推移，大多數患者將對吉非替尼或埃羅替尼產生耐藥性，其中50%至70%之腫瘤出現EGFR T790M守門因子突變(Sequist LV等人 Genotypic and histological evolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors.
Sci Transl Med2011; 3:75ra26)。
第二代EGFR抑制劑阿法替尼(afatinib)及達可替尼(dacomitinib)為共價、不可逆EGFR抑制劑，其亦抑制ERB家族之HER2及ERB4 (Li D等人 BIBW2992, an irreversible EGFR/HER2 inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models.
Oncogene2008; 27: 4702-11；Ou SH, Soo RA. Dacomitinib in lung cancer: a 「lost generation」 EGFR tyrosine-kinase inhibitor from a bygone era?
Drug Des Devel Ther2015; 9:5641-53)。儘管與吉非替尼及埃羅替尼相比，阿法替尼及達可替尼為更有效EGFR抑制劑，被批准作為晚期
EGFR突變陽性(Del19或L858R) NSCLC之一線療法，具有更長無進展存活時間(PFS)，但已在用阿法替尼治療時產生EGFR T790M (Tanaka K等人 Acquisition of the T790M resistance mutation during afatinib treatment in EGFR tyrosine kinase inhibitor-naive patients with non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations.
Onco-target2017; 8:68123-30)。EGFR T790M在活體外研究中對達可替尼產生耐藥性(Kobayashi Y等人 EGFR T790M and C797S mutations as mechanisms of acquired resistance to dacomitinib
. J Thorac Oncol2018; 13: 727-31)。
第三代EGFR抑制劑奧希替尼(Osimertinib)亦為不可逆抑制劑，其針對EGFR活化突變(Del19及L858R)及T790M耐藥性雙突變兩者，選擇性超過野生型EGFR (Finlay MR等人 Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor (AZD9291) of both sensitizing and T790M resistance mutations that spares the wild type form of the receptor.
J Med Chem2014; 57:8249-67)。奧希替尼首先被批准用於在一線EGFR抑制劑失效之後的轉移性EGFR T790M突變陽性NSCLC患者，且隨後被批准用於在III期FLAURA試驗與相比於埃羅替尼或吉非替尼之頭對頭試驗之後的EGFR突變陽性NSCLC患者之一線治療(Soria JC等人 Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer.
N Engl J Med2018; 378:113-25)。已在奧希替尼耐藥性患者中在與不可逆EGFR抑制劑奧希替尼之EGFR共價結合殘基處偵測到突變C797S (Ramalingam SS等人 Mechanisms of acquired resistance to first-line osimertinib: preliminary data from the phase III FLAURA study. Presented at the ESMO 2018)。
轉染重排(RET)基因之基因改變發生於不同癌症中，包括非小細胞肺癌及甲狀腺癌(Drilon A等人 Targeting RET-driven cancers: lessons from evolving preclinical and clinical landscapes.
Nat Rev Clin Oncol. 2018, 15:151-167)。多重激酶抑制劑樂伐替尼(lenvatinib)、索拉非尼(sorafenib)及卡博替尼(cabozantinib)被批准用於某些甲狀腺癌。最近，高選擇性RET抑制劑塞爾帕替尼(selpercatinib)及普拉替尼(pralsetinib)被批准用於治療轉移性RET融合陽性非小細胞肺癌(NSCLC)、晚期/轉移性RET改變之髓質甲狀腺癌(MTC)及乳頭狀甲狀腺癌(PTC)。已報導來自RET突變患者或細胞株之多重激酶抑制劑或選擇性RET抑制劑治療後的獲得性耐藥RET突變，包括守門因子突變V804M及V804L；鉸鏈突變Y806N及Y806C；溶劑前沿突變G810A、G810C、G810S、G810V及G810R；及其他RET激酶域突變，例如V738A及S904F (Subbiah V等人 Structural basis of acquired resistance to selpercatinib and pralsetinib mediated by non-gatekeeper RET mutations.
Ann Oncol.2020 Nov 5:S0923-7534(20)43127-8)。在多種RET抑制劑之依序治療下，獲得性化合物突變，例如RET M918T/V804M、M918T/V804M/G810C、V804M/G810C或其他組合可能引起在臨床中難以用當前多重激酶及選擇性RET抑制劑治療。因此，有必要開發新一代RET抑制劑，其可針對用或未用經批准RET抑制劑進行治療之RET突變患者的初級及二次RET突變。
慢性骨髓白血病(CML)之特徵在於費城(Ph)染色體，其由t(9;22)(q34;q11)平衡相互易位產生，導致產生編碼嵌合BCR-ABL1癌蛋白之
BCR-ABL癌基因。(Salesse S, Verfaillie CM. BCR/ABL: from molecular mechanisms of leukemia induction to treatment of chronic myelogenous leukemia. Oncogene. 2002, 21(56):8547-59)。伊馬替尼(一種選擇性BCR-ABL1激酶抑制劑)為第一種獲批之酪胺酸激酶抑制劑，其徹底改變了CML患者之治療及結果。然而，BCR-ABL1激酶域中之突變使得對伊馬替尼治療具有耐藥性。已在CML患者中發現超過50個突變位點及超過70個賦予不同水準之耐藥性的個別突變(Apperley J: Part I: Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia.
Lancet Oncol2007,8:1018-1029)。儘管更有效的第二代BCR-ABL1抑制劑已獲批准，但其中無一者對所有伊馬替尼耐藥性突變有效。Y253H、E255V、F359V及Q252H對尼羅替尼具有中等耐藥性，E255V、F317L、Q252H對達沙替尼具有中等耐藥性，而T315I對尼羅替尼、達沙替尼及伯舒替尼具有耐藥性(O'Hare T等人 Bcr-Abl kinase domain mutations, drug resistance, and the road to a cure for chronic myeloid leukemia.
Blood, 2007, 110, 2242-2249)。第三代BCR-ABL1抑制劑普納替尼(ponatinib)對T315I有效，然而對T315L及T315M無效。多種BCR-ABL1抑制劑依序治療之後的多種複合突變給當前獲批的BCR-ABL1抑制劑帶來新挑戰(Zabriskie MS等人 Extreme mutational selectivity of axitinib limits its potential use as a targeted therapeutic for BCR-ABL1-positive leukemia.
Leukemia2016, 30(6):1418-21)。此外，當前可用的BCR-ABL1抑制劑中無一者為絕對安全的，且第2代或第3代BCR-ABL1抑制劑之廣泛處方因其毒性而受阻。因此，有必要開發可以更好的安全概況針對BCR-ABL1融合蛋白及獲得性突變兩者的新一代BCR-ABL1抑制劑。
FMS樣酪胺酸激酶3 (FLT3)為受體酪胺酸激酶，其通常由造血幹細胞或前驅細胞表現且在骨髓及淋巴譜系發育之早期階段中起重要作用。
FLT3突變見於大約30%之新診斷AML病例中且以內部串聯重複(ITD) (≈25%)或酪胺酸激酶域(TKD)中之點突變(7-10%)形式出現(Daver N等人 Targeting FLT3 mutations in AML: review of current knowledge and evidence.
Leukemia2019, 33(2):299-312)。
FLT3-ITD及
FLT3-TKD突變均組成性活化FLT3激酶活性，引起AML之增殖及存活。多重激酶抑制劑米哚妥林(midostaurin)被批准與誘導化學療法組合用於FLT3突變(ITD或TKD) AML患者之一線治療，且單一藥劑形式之第二代選擇性FLT3抑制劑吉列替尼(gilteritinib)被批准用於復發性或難治性FLT3突變AML患者。儘管基於FLT3抑制劑之治療取得了令人鼓舞的結果，但許多患者仍無法對FLT3抑制劑療法產生反應或隨後復發。耐藥機制之一為在FLT3激酶域中發生二次突變，包括活化殘基(例如D835、I836、D839、Y842)或守門殘基(例如F691)處之突變(Short NJ等人 Advances in the Treatment of Acute Myeloid Leukemia: New Drugs and New Challenges.
Cancer Discov. 2020年4月;10(4):506-525)。因此，有必要開發新一代FLT3抑制劑，其可針對用或未用經批准FLT3抑制劑進行治療之FLT3突變癌症患者的初級及二次FLT3突變。
胃腸道基質腫瘤(GIST)為胃腸道之間葉腫瘤且占所有人類肉瘤之18% (Corless CL等人 Gastrointestinal stromal tumours: Origin and molecular oncology.
Nat Rev Cancer. 2011, 11:865-878)。KIT或PDGFRA受體酪胺酸激酶之功能獲得型突變已被表徵為大約80-90%之GIST中的致癌驅動突變(O'Brien KM等人 Gastrointestinal stromal tumors, somatic mutations and candidate genetic risk variants.
PLoS One. 8:e621192013)。KIT及PDGFRA抑制劑伊馬替尼(imatinib)已被批准作為患有不可切除性、復發性或轉移性疾病之GIST患者的一線療法，具有PDGFRA D842V突變之患者除外。具有來自伊馬替尼之初始臨床益處的大部分患者最終在20-24個月治療之後進展(Blanke, C. D.等人 Long-term results from a randomized phase II trial of standard- versus higher-dose imatinib mesylate for patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumors expressing KIT.
J. Clin. Oncol.2008, 26, 620-625)。由於具有異質二次KIT突變之腫瘤次純系再活化KIT信號傳導，致癌活化KIT仍為高達90%之患者在伊馬替尼治療失敗後GIST增殖及存活的關鍵驅動因素(Serrano C等人 Complementary activity of tyrosine kinase inhibitors against secondary kit mutations in imatinib-resistant gastrointestinal stromal tumours.
British Journal of Cancer, 2019, 120: 612-620)。舒尼替尼(Sunitinib)及瑞戈非尼(regorafenib)僅對某些二次突變展示抑制活性，導致分別作為二線及三線療法的功效有限。因此，對於用或未用經批准KIT及/或PDGFR抑制劑治療之GIST患者，有必要開發可針對初級及全譜二次突變的新一代KIT及/或PDGFRA抑制劑。
總體而言，迫切需要開發可針對初級突變及臨床新出現的二次突變之下一代激酶抑制劑，以實現作為一線療法之更好功效及更長治療持續時間或克服難治性患者之耐藥突變。例如，有必要開發新一代可逆EGFR抑制劑，其對致癌驅動EGFR突變，諸如L858R、Del19、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S及Del19/C979S，以及其他新興及確立的耐藥突變有效，同時維持對野生型EGFR之良好選擇性。
在一個態樣中，本發明係關於一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中
A為5至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基；
各L獨立地為-C(R
3)(R
4)-、-C(O)-、-O-、-N(R
5)-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-，其限制條件為(L)
n不包含-O-O-、-O-S-或-O-N(R
5)-鍵；
X為N或C(R
6)；
X
1為N或C(R
7)；
X
2為N或C(R
8)；
X
3為N或C(R
9)；
X
4為N或C(R
10)；
Y及Y
1各自獨立地為O或S；
Y
2為-O-、-N(R
11)-或-S-；
Z為3至7員伸雜環烷基、C
3-C
6伸環烷基、C
6-C
10伸芳基、5至10員伸雜芳基、-C(R
12)(R
13)-、-C(O)-、-O-、-N(R
14)-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-，其中3至7員伸雜環烷基、C
3-C
6伸環烷基、C
6-C
10伸芳基及5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
Z
1為-NR
2C(Y
1)-、-C(Y
1)NR
2-、-O-、-N(R
2)-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-；
各R
1獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
R
2、R
5、R
11或R
14中之每一者獨立地為H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e '、-CN或-NO
2；
各R
3、R
4、R
12及R
13獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN、-NO
2，或R
3、R
4、R
12及R
13中之兩者與其所連接之一或多個碳一起形成C
3-C
6環烷基或4至6員雜環烷基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基或4至6員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
R
6為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基或-CN；
R
7及R
8中之每一者獨立地為與Z之鍵、H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；其限制條件為R
7或R
8中之一者為與Z之鍵；
R
9及R
10中之每一者獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；或R
8及R
9或R
9及R
10與其所連接之碳一起形成C
4-C
6環烷基、4至7員雜環烷基或C
6-C
10芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、C
4-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基或4至7員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6烷基-C
6-C
10芳基及5至10員雜芳基；
m為0、1、2、3或4；且
n為2、3、4、5、6、7或8。
在一些實施例中，本發明提供一種式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
2、A、L、X、X
1、X
2、X
3、X
4、Y、Y
1、Y
2、Z、m及n如本文所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、A、L、X、X
1、X
2、X
3、X
4、Y、Y
2、Z、Z
1、m及n如本文所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
2、A、L、X、X
1、X
2、X
3、X
4、Y、Y
1、Y
2、Z、m及n如本文所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、A、L、X、X
1、X
2、X
3、X
4、Y、Y
1、Z、Z
1、m及n如本文所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VI化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
2、A、L、X、X
1、X
2、X
3、X
4、Y、Y
1、Y
2、Z、m及n如本文所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
2、A、B、L、X、X
1、X
2、X
3、X
4、Y、Y
1、Y
2、Z、m及n如本文所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
2、A、B、L、X、X
1、X
2、X
3、X
4、Y、Y
1、Y
2、Z、m及n如本文所述。
在以上實施例中之每一者的一些態樣中，環B (Z)不為
。在一些實施例中，環B (Z)不為
。
在一些實施例中，C(R
9)為H。在一些實施例中，C(R
9)不為-Cl。在一些實施例中，C(R
10)為H。在一些實施例中，C(R
10)不為-Cl。
在一些實施例中，化合物不為如下之化合物：其中環B (Z)為
，且R
9及/或R
10不為H。在一些實施例中，化合物不為如下之化合物：其中環B (Z)為
，且R
9及/或R
10不為H。在一些實施例中，化合物不為如下之化合物：其中X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，X
4為C(R
10)，R
9及/或R
10不為H，且環B (Z)為
。在一些實施例中，化合物不為如下之化合物：其中X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，X
4為C(R
10)，R
9及/或R
10不為H，且環B (Z)為
。在一些實施例中，化合物不為如下之化合物：其中X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，X
4為C(R
10)，R
9及/或R
10為-Cl，且環B (Z)為
。在一些實施例中，化合物不為如下之化合物：其中X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，X
4為C(R
10)，R
9及/或R
10為-Cl，且環B (Z)為
。在一些實施例中，X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，X
4為C(R
10)，且R
9及/或R
10不為-Cl。在一些實施例中，X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，X
4為C(R
10)，R
9及/或R
10不為-Cl，且環B (Z)不為
。在一些實施例中，X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，X
4為C(R
10)，R
9及/或R
10不為-Cl，且環B (Z)不為
。
在以上態樣之某些實施例中，式(I)-(VIII)化合物為選自以下實施方式中描述或例示之彼等物種的化合物。
在其他態樣中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含至少一種式(I)-(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。本發明之醫藥組合物可進一步包含醫藥學上可接受之賦形劑。
在其他態樣中，本發明係關於用作藥劑之式(I)-(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他態樣中，本發明係關於一種治療諸如癌症之疾病的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量的至少一種式(I)-(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他態樣中，本發明係關於式(I)-(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽在製備供治療諸如癌症之疾病用之藥劑中的用途，及此類化合物及鹽用於治療此類疾病之用途。
在其他態樣中，本發明係關於一種抑制酪胺酸激酶(諸如EGFR)之方法，其包含使包含激酶中之一或多者的細胞與有效量之至少一種式(I)-(VIII)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸及/或與至少一種本發明之醫藥組合物接觸，其中該接觸係在活體外、離體或活體內。
本發明之其他實施例、特徵及優勢將由以下實施方式及經由實踐本發明而顯而易見。本發明化合物可作為任何如下所列舉條項中的實施例描述。應瞭解，本文所述之任何實施例可與本文所述之任何其他實施例以該等實施例彼此不相矛盾之程度結合使用。
1. 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中
A為5至10員伸雜芳基或C
6-C
10伸芳基；
各L獨立地為-C(R
3)(R
4)-、-C(O)-、-O-、-N(R
5)-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-，其限制條件為(L)
n不包含-O-O-、-O-S-或-O-N(R
5)-鍵；
X為N或C(R
6)；
X
1為N或C(R
7)；
X
2為N或C(R
8)；
X
3為N或C(R
9)；
X
4為N或C(R
10)；
Y及Y
1各自獨立地為O或S；
Y
2為-O-、-N(R
11)-或-S-；
Z為3至7員伸雜環烷基、C
3-C
6伸環烷基、C
6-C
10伸芳基、5至10員伸雜芳基、-C(R
12)(R
13)-、-C(O)-、-O-、-N(R
14)-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-，其中3至7員伸雜環烷基、C
3-C
6伸環烷基、C
6-C
10伸芳基及5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
Z
1為-NR
2C(Y
1)-、-C(Y
1)NR
2-、-O-、-N(R
2)-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-，
各R
1獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
R
2、R
5、R
11或R
14中之每一者獨立地為H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e '、-CN或-NO
2；
各R
3、R
4、R
12及R
13獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN、-NO
2，或R
3、R
4、R
12及R
13中之兩者與其所連接之一或多個碳一起形成C
3-C
6環烷基或4至6員雜環烷基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基或4至6員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
R
6為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基或-CN；
R
7及R
8中之每一者獨立地為與Z之鍵、H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；其限制條件為R
7或R
8中之一者為與Z之鍵；
R
9及R
10中之每一者獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；或R
8及R
9或R
9及R
10與其所連接之碳一起形成C
4-C
6環烷基、4至7員雜環烷基或C
6-C
10芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、C
4-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基或4至7員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6烷基-C
6-C
10芳基及5至10員雜芳基；
m為0、1、2、3或4；且
n為2、3、4、5、6、7或8。
2. 如條項1之化合物，其具有式IV
或其醫藥學上可接受之鹽。
3. 如條項1之化合物，其具有式VI
或其醫藥學上可接受之鹽。
4. 如條項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸三唑基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基。
5. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為伸吡咯基。
6. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
，其中R
1a為C
1-C
6烷基、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b或-P(O)
2OR
a，其中C
1-C
6烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
7. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
。
8. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，各R
1為-CN或C
1-C
6烷基，其中C
1-C
6烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
9. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，各R
1為-CN或甲基。
10. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R
1a為甲基。
11. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2為H或C
1-C
6烷基，其中C
1-C
6烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e '、-CN或-NO
2。
12. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
2為H或甲基。
13. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為5或6員伸雜芳基，其中5或6員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
14. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為伸吡唑基、伸㗁唑基、伸噻唑基、伸吡啶基、伸嘧啶基或伸吡啶-2-酮基，其中伸吡唑基、伸㗁唑基、伸噻唑基、伸吡啶基、伸嘧啶基或伸吡啶-2-酮基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
15. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為
。
16. 如條項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
17. 如條項1至12或16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為伸苯基，其中伸苯基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
18. 如條項1至12、16或17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為
。
19. 如條項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為3至7員伸雜環烷基，其中3至7員伸雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
20. 如條項1至12或19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為伸吡咯啶酮基或伸氮雜環丁烷基，其中伸吡咯啶酮基及伸氮雜環丁烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
21. 如條項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-C(R
12)(R
13)-、-O-、-N(R
14)-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-。
22. 如條項1至12或21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-C(R
12)(R
13)-。
23. 如前述條項中任一項之化合物，其中R
12及R
13獨立地選自由以下組成之群：H、氘、氟、氯、溴、OR
e及C
1-C
6烷基；或R
12及R
13與其所連接之碳一起形成C
3-C
6環烷基或4至6員雜環烷基，其中C
3-C
6環烷基或4至6員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
24. 如前述條項中任一項之化合物，其中R
12為H且R
13為甲基。
25. 如前述條項中任一項之化合物，其中R
12為甲基且R
13為H。
26. 如前述條項中任一項之化合物，其中R
12及R
13為H。
27. 如前述條項中任一項之化合物，其中R
12為甲基且R
13為-OH。
28. 如前述條項中任一項之化合物，其中R
12為-OH且R
13為甲基。
29. 如條項1至12或21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-O-。
30. 如條項1至12或21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-N(R
14)-。
31. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
14為H、氘、C
1-C
6烷基或C
3-C
6環烷基。
32. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
14為H、甲基或環丙基。
33. 如條項1至12或21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-S-。
34. 如條項1至12或21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-S(O)
2-。
35. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為3。
36. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為4。
37. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為5。
38. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為6。
39. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為7。
40. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各L獨立地選自由以下組成之群：-C(O)-、-O-、-CH
2-、-C(H)(CH
3)-、-C(H)(OH)-、-C(H)(C(O)OR
c)-、-C(H)(C(O)NR
cR
d)-、-NH-及-NCH
3-。
41. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C(R
6)。
42. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R
6為H。
43. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O。
44. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y
1為O。
45. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y
2為-N(R
11)-。
46. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1當存在時及X
3為N。
47. 如條項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1當存在時及X
4為N。
48. 如條項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
3及X
4為N。
49. 如條項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1當存在時為N。
50. 如條項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
2當存在時為N。
51. 如條項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
3為N。
52. 如條項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
4為N。
53. 如條項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，且X
4為C(R
10)。
54. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C(R
7)當存在時獨立地為H、氘、氟、氯、-CN或甲基。
55. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C(R
8)當存在時獨立地為H、氘、氟、氯、-CN或甲基。
56. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C(R
9)當存在時獨立地為H、氘、氟、氯、-CN或甲基。
57. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C(R
10)當存在時為H。
58. 如前述條項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-(L)
n-為-(CH
2)
2-、-(CH
2)
3-、-(CH
2)
4-、-(CH
2)
5-、-(CH
2)
6-、-C(O)NH-(CH
2)
2O(CH
2)
2-、-C(O)N(CH
3)-(CH
2)
2O(CH
2)
2-、-NHC(O)CH
2O(CH
2)
2-、-N(CH
3)-C(O)CH
2O(CH
2)
2-、-CH
2O(CH
2)
2-、-(CH
2)
2O(CH
2)
2-、-(CH
2)
2S(CH
2)
2-、-O(CH
2)
2S(CH
2)
2-、-(CH
2)
2SO
2(CH
2)
2-、-O(CH
2)
2SO
2(CH
2)
2-、-(CH
2)
2SO(CH
2)
2-、-O(CH
2)
2SO(CH
2)
2-、-(CH
2)
2O(C(H)(C(O)N(H) (氮雜環丁烷-3-基))-CH
2-、-(CH
2)
2O(C(H)(C(O)N(H)(CH
3))-CH
2-、-(CH
2)
2O(C(H)(C(O)N(CH
3)
2)-CH
2-、-(CH
2)
2O(C(H)(C(O)N(H)(哌啶-4-基))-CH
2-、-(CH
2)
2O(C(H)(C(O)N(H)(吡咯啶-3-基))-CH
2-、-(CH
2)
2O(C(H)(C(O)N(H)(4-甲基哌𠯤-1-基))-CH
2-、-(CH
2)
2O(C(H)(C(O)OCH
3)-CH
2-、-(CH
2)
3O(CH
2)
2-、-(CH
2)
2O(CH
2)
3-、-CH
2CH(CH
3)-O(CH
2)
2-、-CH(CH
3)-CH
2O(CH
2)
2-、-O(CH
2)
2-、-O-(CH
2)
3-、-OCH
2O(CH
2)
2-、-O-CH
2CH(OH)CH
2-、-O-(CH
2)
2O(CH
2)
2-、-O-CH
2CH(CH
3)-O(CH
2)
2-、-O-CH(CH
3)-CH
2O(CH
2)
2-、-O-(CH
2)
2NH-(CH
2)
2-、-O-CH
2CH(CH
3)-NH-(CH
2)
2-、-O-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-、-CH
2NH-(CH
2)
2-、-(CH
2)
2NH-(CH
2)
2-、-CH
2CH(CH
3)-NH-(CH
2)
2-、-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-、-O-(CH
2)
2N(CH
3)-(CH
2)
2-、-O-CH
2CH(CH
3)-N(CH
3)-(CH
2)
2-、-O-CH(CH
3)-CH
2N(CH
3)-(CH
2)
2-、-CH
2N(CH
3)-(CH
2)
2-、-CH
2N(CH
2CH
3)-(CH
2)
2-、-CH
2N(CH(CH
3))-(CH
2)
2-、-(CH
2)
2N(CH
3)-(CH
2)
2-、-CH
2CH(CH
3)-N(CH
3)-(CH
2)
2-或-O-CH(CH
3)-CH
2N(CH
3)-(CH
2)
2-。
59. 如條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：[3a(4)
Z]-10,11-二氫-2
H,13
H-16,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,10,11,12-四氫-14
H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(二氮烷二亞基)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,10,11,12-四氫-14
H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z,11
S]-11-羥基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H,12
H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
p]二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7,14]二氧雜二氮雜環十七炔-4,19(5
H,18
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-3,8-二側氧基-2,3,5,8,9,10,11,12-八氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-6-甲腈；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)咪唑并[4,5-
i]吡唑并[3,4-
b]吡咯并[3,4-
f][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,15-二甲基-9,10,11,12-四氫-15
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,16-二甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,2]噻唑并[3,4-
b][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[5,1-
c]二吡咯并[3,2-
j:3',4'-
m][1,4,8]三氮雜環十四炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[1,5-
e]二吡咯并[3,4-
i:2',3'-
l][1,5]二氮雜環十四炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5-
d]二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,19(5
H,18
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-15,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[1,5-
d]二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5
H,18
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-15,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[1,5-
d]二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,19(5
H,18
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5-
d]二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5
H,18
H)-二酮；
[10
R,19a(20)
Z]-2,10-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5-
d]二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5
H,18
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5-
d]二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5
H,18
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-15,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[1,5-
d]二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,19(5
H,18
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2-甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5-
g]二吡咯并[3,4-
k:2',3'-
n][1,4,7]三氮雜環十六炔-4,19(1
H,18
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2,5-二甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5-
g]二吡咯并[3,4-
k:2',3'-
n][1,4,7]三氮雜環十六炔-4,19(1
H,18
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9-二甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3,4-
f]二吡咯并[3,4-
j:2',3'-
m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
f]二吡咯并[3,4-
j:2',3'-
m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3,4-
f]二吡咯并[3,4-
j:2',3'-
m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
f]二吡咯并[3,4-
j:2',3'-
m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-20-氟-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-19-氟-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,20-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,20-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
f]二吡咯并[3,4-
j:2',3'-
m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,16-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-16-環丙基-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-16-環丙基-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
f]二吡咯并[3,4-
j:2',3'-
m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-10,11,12,13-四氫-2
H-17,1-(氮烯基亞甲橋)[1,2]㗁唑并[4,5-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-10,11,12,13-四氫-2
H-17,1-(氮烯基亞甲橋)[1,2]㗁唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,14-二甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,14-三甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,14-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,12,14-四甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-10,11-二氫-2
H,13
H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-10,11,12,13-四氫-2
H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,12,14,16-五甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,14,16-四甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,14,16-四甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,14,16-三甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,14,16-三甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-12-乙基-6,9,14-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,14-三甲基-12-(丙-2-基)-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-16-環丙基-6,9-二甲基-10,11-二氫-2
H,13
H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,14-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9-二甲基-16-(丙-2-基)-10,11-二氫-2
H,13
H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9-甲基-16-(丙-2-基)-10,11-二氫-2
H,13
H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,14-三甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,14-二甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,12,14-四甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,12,14-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,12,14-四甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
f]二吡咯并[3,4-
j:2',3'-
m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；及
[3a(4)
Z]-9,12,14-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
f]二吡咯并[3,4-
j:2',3'-
m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮。
60. 如條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-1,18-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5,12]苯并氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-10,11-二氫-2
H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-10,11-二氫-2
H-17,1-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]苯并氧雜氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-16-氟-6-甲基-10,11-二氫-2
H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-15-氟-6-甲基-10,11-二氫-2
H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-14-氟-6-甲基-10,11-二氫-2
H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-13-氟-6-甲基-10,11-二氫-2
H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；及
[3a(4)
Z]-6,9,12-三甲基-10,11,12,13-四氫-2
H-1,18-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][2,5]苯并二氧雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮。
61. 如條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：[3a(4)
Z]-6-甲基-10,11-二氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡啶并[3,2-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-10,11-二氫-2
H-1,17-(乙二亞基)嘧啶并[5,4-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,16-二甲基-10,11-二氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡啶并[3,4-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,18-(乙二亞基)吡啶并[2,1-
c]二吡咯并[3,2-
j:3',4'-
m][1,4,8]三氮雜環十四炔-3,8,14(2
H,5
H)-三酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-18,1-(氮烯基亞甲橋)吡啶并[1,2-
e]二吡咯并[3,4-
i:2',3'-
l][1,5]二氮雜環十四炔-3,8,14(2
H,5
H)-三酮；
或其醫藥學上可接受之鹽。
62. 如條項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：[3a(4)
Z,13a
R]-6-甲基-10,11,12,13,13a,14,15,16-八氫-2
H-18,1-(氮烯基亞甲橋)三吡咯并[1,2-
a:3',2'-
i:3'',4''-
l][1,4,7]三氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z,13a
R]-6-甲基-9,10,11,12,13,13a,14,15-八氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)氮唉并[1,2-
a]二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,11-二甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
g:2',3'-
j][1,4,6,13]氧雜三氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,5,11-三甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,13]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[17a(18)
Z]-2,12-二甲基-6,7,9,10,11,12-六氫-1
H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,13]氧雜二氮雜環十六炔-4,17(5
H,16
H)-二酮；
[17a(18)
Z]-2,5,12-三甲基-6,7,9,10,11,12-六氫-1
H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,13]氧雜二氮雜環十六炔-4,17(5
H,16
H)-二酮；
[17a(18)
Z]-2,5,12-三甲基-6,7,9,10,11,12-六氫-1
H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11,13]氧雜三氮雜環十六炔-4,17(5
H,16
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,5,11-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]三氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,5,11-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
k:3',4'-
n][1,3,6,9]四氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,5,11-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
k:3',4'-
n][1,3,6,9]四氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-11-環丙基-2,5-二甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
k:3',4'-
n][1,3,6,9]四氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-11-環丙基-2-甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
k:3',4'-
n][1,3,6,9]四氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
R,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]三氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]三氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,13]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
g:2',3'-
j][1,4,6,13]氧雜三氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
d:2',3'-
g][1,13,3,10]二氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
d:2',3'-
g][1,13,3,10]二氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
d:2',3'-
g][1,3,10,13]氧雜三氮雜環十五炔-4,16(1
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
d:2',3'-
g][1,3,10,13]氧雜三氮雜環十五炔-4,16(1
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1
H,15
H)-二酮；
[9
R,16a(17)
Z]-2,5,9-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
d:2',3'-
g][1,13,3,10]二氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[9
S,16a(17)
Z]-2,5,9-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
d:2',3'-
g][1,13,3,10]二氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
R,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,10-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1
H,15
H)-二酮；
[9
R,16a(17)
Z]-2,5,9-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[9
S,16a(17)
Z]-2,5,9-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[17a(18)
Z]-2-甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,13,4]氧雜硫氮環十六炔-4,17(5
H,16
H)-二酮；
[17a(18)
Z]-2-甲基-6,7,10,11-四氫-1
H-13,15-(乙二亞基)-12λ
6-二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,13,4]氧雜硫氮環十六炔-4,12,12,17(5
H,9
H,16
H)-四酮；
[17a(18)
Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H,12
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十六炔-4,17(5
H,16
H)-二酮；
[12
R,17a(18)
Z]-2,12-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H,12
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十六炔-4,17(5
H,16
H)-二酮；
[12
S,17a(18)
Z]-2,12-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H,12
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十六炔-4,17(5
H,16
H)-二酮；
[12
S,17a(18)
Z]-2,5,12-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H,12
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十六炔-4,17(5
H,16
H)-二酮；
[17a(18)
Z]-2,5-二甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[17a(18)
Z]-2,5-二甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[17a(18)
Z]-2,5-二甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[17a(18)
Z]-2,5-二甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[12
S,17a(18)
Z]-2,5,12-三甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[17a(18)
Z]-2-甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[17a(18)
Z]-2,11-二甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[17a(18)
Z]-2,11-二甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[17a(18)
Z]-2,11-二甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[17a(18)
Z]-2,11-二甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[18a(19)
Z]-2-甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[18a(19)
Z]-2,5-二甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[18a(19)
Z]-2,11-二甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[13
S,18a(19)
Z]-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[13
R,18a(19)
Z]-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[18a(19)
Z]-2-甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
i:2',3'-
l][1,4,8,15]氧雜三氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[13
S,18a(19)
Z]-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
i:2',3'-
l][1,4,8,15]氧雜三氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[13
S,18a(19)
Z]-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[13
S,18a(19)
Z]-13-羥基-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[16a(17)
Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[7
R,16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲酸甲酯；
[7
R,16a(17)
Z]-
N-(氮雜環丁烷-3-基)-19-氯-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺；
[7
R,16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-
N-(哌啶-4-基)-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺；
[7
R,16a(17)
Z]-19-氯-
N,2,5-三甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺；
[7
R,16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-
N-[(3
R)-吡咯啶-3-基]-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺；
[7
R,16a(17)
Z]-19-氯-
N,
N,2,5-四甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺；
[7
R,16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-7-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-19-氯-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-12,14-(乙二亞基)-8λ
6-二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜硫氮環十五炔-4,8,8,16(1
H,5
H,15
H)-四酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-12,14-(乙二亞基)-8λ
4-二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜硫氮環十五炔-4,8,16(1
H,5
H,15
H)-三酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
g:2',3'-
j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,5-二甲基-6,7-二氫-1
H,9
H-12,14-(乙二亞基)-11λ
6-二吡咯并[3,4-
g:2',3'-
j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,11,11,16(5
H,10
H,15
H)-四酮；
[16a(17)
Z]-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
g:2',3'-
j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
i]吡咯并[3,4-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-5-甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-2,5,8-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-19-甲腈；
[16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
g:2',3'-
j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
g:2',3'-
j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；及
[16a(17)
Z]-19-氯-5-甲基-6,7-二氫-1
H,9
H-12,14-(乙二亞基)-11λ
6-二吡咯并[3,4-
g:2',3'-
j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,11,11,16(5
H,10
H,15
H)-四酮。
63. 一種醫藥組合物，其包含至少一種如條項1至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
64. 一種治療諸如癌症之疾病的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量的如條項1至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
65. 如條項1至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療個體之癌症的方法中。
66. 如條項1至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療個體之癌症。
67. 一種如條項1至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療個體之癌症用的藥劑。
相關申請案之交叉引用
本申請案根據35 U.S.C. § 119(e)主張2020年7月10日申請之美國臨時申請案序號63/050,559、2021年1月29日申請之美國臨時申請案序號63/143,569及2021年7月2日申請之美國臨時申請案序號63/217,950之優先權，其全部揭示內容均以引用的方式併入本文中。
在進一步描述本發明前，應瞭解，本發明並不限於所述特定實施例，因此當然可變化。亦應理解，本文所用之術語僅出於描述特定實施例之目的而並不意欲為限制性的，因為本發明之範疇將僅由所附申請專利範圍限制。
出於簡潔起見，本說明書中所列舉之公開案之揭示內容(包括專利)茲以引用的方式併入本文中。除非另有定義，否則本文中所使用之所有技術及科學術語具有與一般熟習本發明所屬技術者通常所理解相同之含義。本文所提及之所有專利、申請案、發表之申請案及其他公開案均以全文引用之方式併入本文中。若此部分中所闡述之定義與以引用之方式併入本文中之專利、申請案或其他公開案中所闡述之定義相反或以其他方式與其不符，則相對於以引用之方式併入本文中之定義，以此部分中所闡述之定義為主。
除非上下文另外明確指示，否則如本文中及所附申請專利範圍中所使用，單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個指示物。進一步應注意，申請專利範圍可經起草以排除任何視情況存在之要素。因此，此陳述意欲與對所主張元素之敍述結合充當使用諸如「僅(solely/only)」及其類似者之排他性術語或意欲充當使用否定性限制之前提基礎。
如本文中所使用，術語「包括」、「含有」及「包含」以其開放、非限制性意義使用。
為提供更簡潔之描述，本文給出之一些定量表述並未用術語「約」限定。應理解，不論是否明確使用術語「約」，本文所給出之每一數量均意圖指實際給出值，且其亦意圖指基於一般技術者合理推斷之該給出值之近似值，包括由於該給出值之實驗及/或量測條件而獲得之等效值及近似值。每當產率以百分比形式給出時，該產率係指相對於可在特定化學計量條件下獲得之實體之最大量的同一實體之質量，其中針對該實體給出產率。除非不同地指示，否則以百分比形式給出之濃度係指質量比率。
除非另外規定，否則本文所用之所有技術及科學術語具有與本發明所屬領域的一般技術者通常所理解相同之含義。雖然任何與本文中所述之方法及材料相似或等效的方法及材料亦可用於實施或測試本發明，但現描述較佳方法及材料。本文所提及之全部公開案均以引用之方式併入本文中，以揭示及描述與所引用之公開案相關的方法及/或材料。
除非另外指明，否則本發明實施例之方法及技術一般根據此項技術中熟知且如整個本說明書中所引用及論述之各種一般及更特定參考文獻中所述的習知方法來進行。參見例如Loudon, Organic Chemistry, 第四版, New York:Oxford University Press, 2002, 第360-361，1084-1085頁；Smith及March, March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 第五版, Wiley-Interscience, 2001。
本文所述化合物之化學命名一般使用市售ACD/Name 2014 (ACD/Labs)或ChemBioDraw Ultra 13.0 (Perkin Elmer)獲得。
應理解，出於清晰性在單獨實施例之上下文中所描述的本發明之某些特徵亦可在單一實施例中組合提供。相反地，為簡潔起見在單個實施例之上下文中描述的本發明之各種特徵亦可分別或以任何適合子組合形式提供。關於由變量表示之化學基團之實施例的所有組合在此類組合包涵為穩定化合物的化合物(亦即可分離、表徵且測試生物活性之化合物)的程度上尤其由本發明包涵且揭示於本文中，如同各組合及每一組合個別且明確地揭示一般。另外，描述此類變量之實施例中所列之化學基團的所有子組合亦尤其由本發明包涵且揭示於本文中，如同化學基團之各此類子組合及每一此類子組合個別且明確揭示於本文中一般。
化學定義
術語「烷基」係指直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸烷基」係指直鏈或分支鏈二價烴基。在一些實施例中，可能有利的是將「烷基」或「伸烷基」中之原子數目限制於特定原子範圍內，諸如C
1-C
20烷基或C
1-C
20伸烷基、C
1-C
12烷基或C
1-C
12伸烷基或C
1-C
6烷基或C
1-C
6伸烷基。烷基之實例包括：甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、異丙基、丁基、異丁基、二級丁基、三級丁基(tBu)、戊基、異戊基、第三戊基、己基、異己基，以及鑒於一般技術者及本文中所提供之教示將認為等效於前文實例中之任一者的基團。伸烷基之實例包括亞甲基(-CH
2-)、伸乙基((-CH
2-)
2)、伸正丙基((-CH
2-)
3)、伸異丙基((-C(H)(CH
3)CH
2-))、伸正丁基((-CH
2-)
4)及其類似基團。應瞭解，如本文所述，烷基或伸烷基可未經取代或經取代。烷基或伸烷基可經本文所述之各種實施例中之任何取代基，包括此類取代基中之一或多者取代。
術語「烯基」係指具有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸烯基」係指具有一或多個雙鍵之直鏈或分支鏈二價烴基。在一些實施例中，可能有利的是將「烯基」或「伸烯基」中之原子數目限制於特定原子範圍內，諸如C
2-C
20烯基或C
2-C
20伸烯基、C
2-C
12烯基或C
2-C
12伸烯基或C
2-C
6烯基或C
2-C
6伸烯基。烯基之實例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、烯丙基及丁-3-烯-1-基。伸烯基之實例包括伸乙烯基(ethenylene/vinylene) (-CH=CH-)、伸正丙烯基(-CH=CHCH
2-)、伸異丙烯基(-CH=CH CH
3)-)及其類似基團。此術語內包括順式及反式異構體及其混合物。應瞭解，如本文所述，烯基或伸烯基可未經取代或經取代。烯基或伸烯基可經本文所述之各種實施例中之任何取代基，包括此類取代基中之一或多者取代。
術語「炔基」係指具有一或多個參鍵之直鏈或分支鏈單價烴基。術語「伸炔基」係指具有一或多個參鍵之直鏈或分支鏈二價烴基。在一些實施例中，可能有利的是將「炔基」或「伸炔基」中之原子數目限制於特定原子範圍內，諸如C
2-C
20炔基或C
2-C
20伸炔基、C
2-C
12炔基或C
2-C
12伸炔基或C
2-C
6炔基或C
2-C
6伸炔基。炔基之實例包括乙炔基(-C≡CH)及炔丙基(-CH
2C≡CH)、丁-3-炔-1,4-二基(-C≡C-CH
2CH
2-)及其類似基團。應瞭解，如本文所述，炔基或伸炔基可未經取代或經取代。炔基或伸炔基可經本文所述之各種實施例中之任何取代基，包括此類取代基中之一或多者取代。
術語「環烷基」係指飽和或部分飽和的單環或多環單價碳環。術語「伸環烷基」係指飽和或部分飽和的單環或多環二價碳環。在一些實施例中，可能有利的是將「環烷基」或「伸環烷基」中之原子數目限制於特定原子範圍內，諸如具有3至12個環原子。多環碳環包括稠合、橋連及螺多環系統。環烷基之說明性實例包括以下實體之單價基團，而伸環烷基包括以下實體之二價基團，呈適當鍵結部分的形式：
。
特定言之，環丙基部分可由結構式
描繪。特定言之，伸環丙基部分可由結構式
描繪。應瞭解，如本文所述，環烷基或伸環烷基可未經取代或經取代。環烷基或伸環烷基可經本文所述之各種實施例中之任何取代基，包括此類取代基中之一或多者取代。
術語「鹵素」或「鹵基」表示氯、氟、溴或碘。
術語「鹵烷基」係指具有一或多個鹵基取代基之烷基。鹵烷基之實例包括-CF
3、-(CH
2)F、-CHF
2、-CH
2Br、-CH
2CF
3及-CH
2CH
2F。術語「鹵伸烷基」係指具有一或多個鹵基取代基之烷基。鹵烷基之實例包括-CF
2-、-C(H)(F)-、-C(H)(Br)-、-CH
2CF
2-及-CH
2C(H)(F)-。
術語「芳基」係指具有完全共軛π電子系統之單價全碳單環或稠環多環基團。術語「伸芳基」係指具有完全共軛π電子系統之單價全碳單環或稠環多環基團。在一些實施例中，可能有利的是將「芳基」或「伸芳基」中之原子數目限制於特定原子範圍內，諸如6至14個碳原子之單價全碳單環或稠環多環基團(C
6-C
14芳基)、6至10個碳原子之單價全碳單環或稠環多環基團(C
6-C
10芳基)、6至14個碳原子之二價全碳單環或稠環多環基團(C
6-C
14伸芳基)、6至10個碳原子之二價全碳單環或稠環多環基團(C
6-C
10伸芳基)。芳基之實例為(但不限於)苯基、萘基及蒽基。芳基之實例為(但不限於)伸苯基、伸萘基及伸蒽基。應瞭解，如本文所述，芳基或伸芳基可未經取代或經取代。芳基或伸芳基可經本文所述之各種實施例中之任何取代基，包括此類取代基中之一或多者取代。
術語「雜環烷基」係指具有一或多個非碳環原子之飽和或部分飽和的單價單環或多環環結構。術語「伸雜環烷基」係指具有一或多個非碳環原子之飽和或部分飽和的單價單環或多環環結構。在一些實施例中，可能有利的是將「雜環烷基」或「伸雜環烷基」中之原子數目限制於特定環原子範圍內，諸如3至12個環原子(3至12員)，或3至7個環原子(3至7員)，或3至6個環原子(3至6員)，或4至6個環原子(4至6員)，或5至7個環原子(5至7員)。在一些實施例中，可能有利的是將「雜環烷基」或「伸雜環烷基」中之環雜原子的數目及類型限制於雜原子之特定範圍或類型內，諸如1至5個選自氮、氧及硫之環雜原子。多環系統包括稠合、橋連及螺環系統。環結構可視情況在碳環成員上含有側氧基或在一個硫環成員上含有至多兩個側氧基。雜環烷基之說明性實例包括以下實體之單價基團，而伸雜環烷基包括以下實體之二價基團，呈適當鍵結部分的形式：
。
三員雜環可含有至少一個雜原子環原子，其中雜原子環原子為硫、氧或氮。三員雜環基團之非限制性實例包括環氧乙烷、氮雜環丁烷及硫雜環丙烷之單價及二價基團。四員雜環可含有至少一個雜原子環原子，其中雜原子環原子為硫、氧或氮。四員雜環基團之非限制性實例包括吖丁啶(azitidine)、環氧烷(oxtenane)及環硫烷(thietane)之單價及二價基團。五員雜環可含有至多四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子為氧及硫，且零個、一個、二個或三個環原子為氮，或(b)零個環原子為氧或硫且至多四個環原子為氮。五員雜環基團之非限制性實例包括以下各者之單價及二價基團：吡咯啶、四氫呋喃、2,5-二氫-1H-吡咯、吡唑啶、噻唑啶、4,5-二氫-1H-咪唑、二氫噻吩-2(3H)-酮、四氫噻吩1,1-二氧化物、咪唑啶-2-酮、吡咯啶-2-酮、二氫呋喃-2(3H)-酮、1,3-二氧戊環-2-酮及㗁唑啶-2-酮。六員雜環可含有至多四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子為氧及硫，且零個、一個、二個或三個環原子為氮，或(b)零個環原子為氧或硫且至多四個環原子為氮。六員雜環基團之非限制性實例包括以下各者之單價或二價基團：哌啶、嗎啉、4H-1,4-噻𠯤、1,2,3,4-四氫吡啶、哌𠯤、1,3-氧氮雜環己-2-酮、哌𠯤-2-酮、硫代嗎啉及硫代嗎啉1,1-二氧化物。「雜雙環」為包含一個與環烷基或另一雜環稠合之雜環的稠合雙環系統。
應瞭解，如本文所述，雜環烷基或伸雜環烷基可未經取代或經取代。雜環烷基或伸雜環烷基可經本文所述之各種實施例中之任何取代基，包括此類取代基中之一或多者取代。
術語「雜芳基」係指完全不飽和且每個雜環具有3至12個環原子的單價單環、稠合雙環或稠合多環芳族雜環(具有選自碳原子及至多四個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子或成員的環結構)。術語「伸雜芳基」係指每個雜環具有3至12個環原子之單環、稠合雙環或稠合多環芳族雜環(具有選自碳原子及至多四個選自氮、氧及硫之雜原子之環原子或成員的環結構)。在一些實施例中，可能有利的是將「雜芳基」或「伸雜芳基」中之環原子數目限制於原子成員之特定範圍內，諸如5至10員雜芳基或5至10員伸雜芳基。在一些情況下，5至10員雜芳基可為具有5至10個環原子之單環或稠合雙環，其中至少一個環原子為雜原子，諸如N、O或S。在一些情況下，5至10員伸雜芳基可為具有5至10個環原子之單環或稠合雙環，其中至少一個環原子為雜原子，諸如N、O或S。5至10員雜芳基之說明性實例包括以下實體之單價基團，而5至10員伸雜芳基之實例包括以下實體之二價基團，呈適當鍵結部分的形式：
。
在一些實施例中，「單環」雜芳基可為芳族五或六員雜環。五員雜芳基或伸雜芳基可含有至多四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子為氧及硫，且零個、一個、二個或三個環原子為氮，或(b)零個環原子為氧或硫且至多四個環原子為氮。五員雜芳基之非限制性實例包括呋喃、噻吩、吡咯、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、㗁二唑、噻二唑、三唑或四唑之單價基團。五員伸雜芳基之非限制性實例包括呋喃、噻吩、吡咯、㗁唑、異㗁唑、噻唑、異噻唑、吡唑、咪唑、㗁二唑、噻二唑、三唑或四唑之二價基團。六員雜芳基或伸雜芳基可含有至多四個雜原子環原子，其中(a)至少一個環原子為氧及硫，且零個、一個、二個或三個環原子為氮，或(b)零個環原子為氧或硫且至多四個環原子為氮。六員雜芳基之非限制性實例包括吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤或三𠯤之單價基團。六員伸雜芳基之非限制性實例包括吡啶、吡𠯤、嘧啶、嗒𠯤或三𠯤之二價基團。「雙環雜芳基」或「雙環伸雜芳基」為包含一個與苯基或另一雜芳基環稠合之雜芳基環的稠合雙環系統。雙環雜芳基之非限制性實例包括喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、1,5-㖠啶、1,8-㖠啶、異喹啉-3(2H)-酮、噻吩并[3,2-
b]噻吩、1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶、1
H-苯并[
d]咪唑、苯并[
d]㗁唑及苯并[
d]噻唑之單價基團。雙環伸雜芳基之非限制性實例包括喹啉、異喹啉、喹唑啉、喹喏啉、1,5-㖠啶、1,8-㖠啶、異喹啉-3(2H)-酮、噻吩并[3,2-
b]噻吩、1
H-吡咯并[2,3-
b]吡啶、1
H-苯并[
d]咪唑、苯并[
d]㗁唑及苯并[
d]噻唑之二價基團。
特定言之，吡咯基部分可由結構式
描繪。特定言之，伸吡咯基部分可由結構式
描繪。
應瞭解，如本文所述，雜芳基或伸雜芳基可未經取代或經取代。雜芳基或伸雜芳基可經本文所述之各種實施例中之任何取代基，包括此類取代基中之一或多者取代。
術語「側氧基」代表羰基氧。舉例而言，經側氧基取代之環戊基為環戊酮。
術語「經取代」意謂指定基團或部分攜有一或多個取代基。術語「未經取代」意謂指定基團不攜有取代基。當術語「經取代」用於描述結構系統時，取代意謂發生在系統上之任何價數允許的位置。在一些實施例中，「經取代」意謂特定基團或部分帶有一個、兩個或三個取代基。在其他實施例中，「經取代」意謂特定基團或部分帶有一或兩個取代基。在其他實施例中，「經取代」意謂特定基團或部分帶有一個取代基。
本文中所描繪之任何式意欲表示該結構式之化合物以及某些變型或形式。舉例而言，本文所給出之式意欲包括外消旋形式或一或多種鏡像異構物、非鏡像異構物或幾何異構體或其混合物。另外，本文所給出之任何式意欲亦指該種化合物之水合物、溶劑合物或多晶型物或其混合物。
本文中給定之任何式亦意欲表示化合物之未經標記形式以及經同位素標記之形式。經同位素標記之化合物具有由本文給出之化學式所描繪之結構，不同之處在於一或多個原子經具有選定原子質量或質量數之原子置換。可併入本發明化合物中之同位素之實例包括氫、碳、氮、氧、磷、氟、氯及碘之同位素，分別諸如
2H、
3H、
11C、
13C、
14C、
15N、
18O、
17O、
31P、
32P、
35S、
18F、
36Cl及
125I。此類經同位素標記之化合物適用於代謝研究(較佳使用
14C)；反應動力學研究(使用例如
2H或
3H)；偵測或成像技術[諸如正電子發射斷層攝影術(PET)或單光子發射電腦斷層攝影術(SPECT)]，包括藥物或受質組織分佈分析；或適用於患者之放射性治療。此外，用諸如氘(亦即
2H)之較重同位素取代可獲得某些由更大代謝穩定性產生之治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。本發明之經同位素標記之化合物及其前藥通常可藉由進行流程中或下文所描述之實例及製備方法中所揭示之程序，藉由用可容易獲得的經同位素標記之試劑取代非同位素標記之試劑來製備。
j ＞ i之術語「(ATOM)
i-j」當在本文應用於一類取代基時，意欲指以下本發明實施例：其中獨立地實現i至j (包括i及j)之原子成員數目中之每一者。藉助於實例，術語C
1-3獨立地指具有一個碳成員(C
1)之實施例、具有兩個碳成員(C
2)之實施例及具有三個碳成員(C
3)之實施例。
在允許超過一種附接可能性時，本文所提及之任何二取代基意欲包涵各種此類可能性。舉例而言，二取代基-A-B- (其中A≠B)在本文中係指此類二取代基具有A連接至第一經取代成員及B連接至第二經取代成員，且其亦指此類二取代基具有A連接至第二經取代成員及B連接至第一經取代成員。舉例而言，在某些實施例中，適用時，具有式-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-、連接兩個基團A及B之化合物部分-(L)
n-應理解為-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-可包括實施例A-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-B及B-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-A兩者。更特定言之，在本發明之情況下，具有連接基團-Z-及-NR
2-之式-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-之化合物部分-(L)
n-的式(I)-(VIII)化合物應理解為包括實施例-Z-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-NR
2-及-NR
2-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-A兩者。
本發明亦包括由式(I)-(VIII)表示之化合物、較佳上述化合物及本文所例示之特定化合物的醫藥學上可接受之鹽，及包含此類鹽之醫藥組合物及此類鹽之使用方法。
「醫藥學上可接受之鹽」欲意謂本文中所表示化合物之游離酸或鹼之無毒、生物可耐受或以其他方式生物學上適用於向個體投與的鹽。大體上參見S.M. Berge等人，「Pharmaceutical Salts」, J. Pharm. Sci., 1977, 66, 1-19。較佳醫藥學上可接受之鹽為藥理學上有效且適用於與個體組織接觸而無異常毒性、刺激或過敏反應的鹽。本文中所描述之化合物可具有足夠酸性之基團、足夠鹼性之基團、兩種類型之官能基或各類型中超過一種，且因此與多種無機或有機鹼以及無機及有機酸反應以形成醫藥學上可接受之鹽。
醫藥學上可接受之鹽之實例包括：硫酸鹽、焦硫酸鹽、硫酸氫鹽、亞硫酸鹽、亞硫酸氫鹽、磷酸鹽、單氫磷酸鹽、磷酸二氫鹽、偏磷酸鹽、焦磷酸鹽、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸鹽、丙酸鹽、癸酸鹽、辛酸鹽、丙烯酸鹽、甲酸鹽、異丁酸鹽、己酸鹽、庚酸鹽、丙炔酸鹽、乙二酸鹽、丙二酸鹽、丁二酸鹽、辛二酸鹽、癸二酸鹽、反丁烯二酸鹽、順丁烯二酸鹽、丁炔-1,4-二酸鹽、己炔-1,6-二酸鹽、苯甲酸鹽、氯苯甲酸鹽、甲基苯甲酸鹽、二硝基苯甲酸鹽、羥基苯甲酸鹽、甲氧基苯甲酸鹽、鄰苯二甲酸鹽、磺酸鹽、甲基磺酸鹽、丙基磺酸鹽、苯磺酸鹽、二甲苯磺酸鹽、萘-1-磺酸鹽、萘-2-磺酸鹽、苯乙酸鹽、苯丙酸鹽、苯丁酸鹽、檸檬酸鹽、乳酸鹽、γ-羥丁酸鹽、乙醇酸鹽、酒石酸鹽及扁桃酸鹽。其他適合之醫藥學上可接受之鹽之清單見於Remington's Pharmaceutical Sciences, 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985中。
對於含有鹼性氮之式(I)-(VIII)化合物，醫藥學上可接受之鹽可藉由此項技術中可用之任何適合方法製備，例如用以下酸處理游離鹼：無機酸，諸如鹽酸、氫溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸及其類似酸；或有機酸，諸如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗壞血酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、羥乙基磺酸、丁二酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、乙二酸、乙醇酸、水楊酸、油酸、棕櫚酸、月桂酸、哌喃糖酸(諸如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羥基酸(諸如杏仁酸、檸檬酸或酒石酸)、胺基酸(諸如天冬胺酸或麩胺酸)、芳族酸(諸如苯甲酸、2-乙醯氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(諸如月桂基磺酸、對甲苯磺酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸)；酸之任何相容混合物，諸如在本文作為實例給出之彼等酸；及根據此技術中之一般技能水準視為等效物或可接受替代物之任何其他酸及其混合物。
本發明亦關於式(I)-(VIII)化合物之醫藥學上可接受之前藥，及採用此類醫藥學上可接受之前藥的治療方法。術語「前藥」意謂指定化合物之在向個體投與之後在活體內經由化學或生理過程(諸如溶劑分解或酶促裂解)或在生理條件下產生化合物的前驅體(例如，前藥在被引入生理pH時轉化為式(I)-(VIII)化合物)。「醫藥學上可接受之前藥」為無毒、生物可耐受且以在其他方面在生物學上適用於向個體投與之前藥。用於選擇及製備適合之前藥衍生物的說明性程序描述於例如「Design of Prodrugs」, H. Bundgaard編, Elsevier, 1985中。
本發明亦關於式(I)-(VIII)化合物之醫藥學活性代謝物，及此類代謝物在本發明之方法中的用途。「醫藥活性代謝物」意謂式(I)-(VIII)化合物或其鹽在體內代謝之藥理學活性產物。化合物之前藥及活性代謝物可使用此項技術中已知或可用之常規技術確定。參見例如Bertolini等人,
J. Med. Chem.1997,
40, 2011-2016；Shan等人,
J. Pharm. Sci. 1997,
86(7), 765-767；Bagshawe,
Drug Dev. Res. 1995,
34, 220-230；Bodor,
Adv.Drug Res. 1984,
13, 255-331；Bundgaard, Design of Prodrugs (Elsevier Press, 1985)；及Larsen, Design and Application of Prodrugs, Drug Design and Development (Krogsgaard-Larsen等人編, Harwood Academic Publishers, 1991)。
如本文所用，術語「保護基」或「PG」係指如一般熟習此項技術者通常已知的任何基團，其可藉由官能基(諸如胺或羥基)之化學修飾引入分子中，以在後續化學反應中獲得化學選擇性。應瞭解，此類保護基可隨後在合成中之稍後時間點自官能基移除以提供在此類官能基處反應之進一步機會，或在最終產物之情況下，以遮蔽此類官能基。保護基已描述於例如Wuts, P. G. M., Greene, T. W., Greene, T. W., & John Wiley & Sons. (2006).
Greene's protective groups in organic synthesis. Hoboken, N.J: Wiley-Interscience中。熟習此項技術者將容易地瞭解此類保護基可安裝於官能基上之化學方法條件。適用於與本發明結合之適合之胺保護基包括但不限於：9-茀基甲基-羰基(FMOC)、三級丁基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、乙醯基(Ac)、三氟乙醯基、鄰苯二甲醯亞胺、苯甲基(Bn)、三苯甲基(三苯代甲基、Tr)、亞苄基及對甲苯磺醯基(甲苯基醯胺、Ts)。
代表性實施例
在一些實施例中，本發明提供一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、A、L、X、X
1、X
2、X
3、X
4、Y、Y
2、Z、Z
1、m及n如本文所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式II化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
2、A、L、X、X
1、X
2、X
3、X
4、Y、Y
1、Y
2、Z、m及n如本文所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式III化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、A、L、X、X
1、X
2、X
3、X
4、Y、Y
2、Z、Z
1、m及n如本文所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式IV化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
2、A、L、X、X
1、X
2、X
3、X
4、Y、Y
1、Y
2、Z、m及n如本文所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式V化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、A、L、X、X
1、X
2、X
3、X
4、Y、Y
1、Z、Z
1、m及n如本文所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VI化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
2、A、L、X、X
1、X
2、X
3、X
4、Y、Y
1、Y
2、Z、m及n如本文所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
2、A、B、L、X、X
1、X
2、X
3、X
4、Y、Y
1、Y
2、Z、m及n如本文所述。
在一些實施例中，本發明提供一種式VIII化合物或其醫藥學上可接受之鹽，
其中R
1、R
2、A、B、L、X、X
1、X
2、X
3、X
4、Y、Y
1、Y
2、Z、m及n如本文所述。
在一些實施例中，環A為5至10員伸雜芳基且Z為3至7員伸雜環烷基、C
3-C
6伸環烷基、C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基(亦稱為環B)。在一些實施例中，環A為5至10員伸雜芳基且環B為5至10員伸雜芳基。在一些實施例中，環A為5至10員伸雜芳基且環B為3至7員伸雜環烷基。在一些實施例中，環A為5至10員伸雜芳基且環B為C
3-C
6伸環烷基。在一些實施例中，環A為5至10員伸雜芳基且環B為C
6-C
10伸芳基。
在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基且Z為3至7員伸雜環烷基、C
3-C
6伸環烷基、C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基(亦稱為環B)。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基且環B為5至10員伸雜芳基。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基且環B為3至7員伸雜環烷基。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基且環B為C
3-C
6伸環烷基。在一些實施例中，環A為C
6-C
10伸芳基且環B為C
6-C
10伸芳基。
在一些實施例中，環A為5或6員伸雜芳基，且Z為3至7員伸雜環烷基、C
3-C
6伸環烷基、C
6-C
10伸芳基或5至10員伸雜芳基(亦稱為環B)。在一些實施例中，環A為5或6員伸雜芳基且環B為5至10員伸雜芳基。在一些實施例中，環A為5或6員伸雜芳基且環B為3至7員伸雜環烷基。在一些實施例中，環A為5或6員伸雜芳基且環B為C
3-C
6伸環烷基。在一些實施例中，環A為5或6員伸雜芳基且環B為C
6-C
10伸芳基。
在一些實施例中，環A為含有1、2或3個氮環原子之5或6員伸雜芳基。在一些實施例中，環A為伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸三唑基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基。在一些實施例中，環A為伸吡咯基。在一些實施例中，環B為含有1或2個氮環原子之5或6員伸雜芳基。在一些實施例中，環B為伸吡唑基、伸㗁唑基、伸噻唑基、伸吡啶基、伸嘧啶基及伸吡啶-2-酮基。在一些實施例中，環A為伸吡咯基，且環B為伸吡唑基、伸㗁唑基、伸噻唑基、伸吡啶基、伸嘧啶基及伸吡啶-2-酮基。
在一些實施例中，環A具有下式：
，
其中R
1a為C
1-C
6烷基、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b或-P(O)
2OR
a，其中C
1-C
6烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，環A具有下式：
。
在一些實施例中，環B (Z)具有下式：
。
在一些實施例中，環B (Z)具有下式：
。
在一些實施例中，環B (Z)具有下式：
。
在一些實施例中，環B (Z)不為
。在一些實施例中，環B (Z)不為
。
在一些實施例中，環B (Z)為C
6-C
10伸芳基，其中C
6-C
10芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，環B為伸苯基，其中伸苯基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，環B具有下式：
。
在一些實施例中，環B (Z)為3至7員伸雜環烷基，其中3至7員伸雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，環B為伸吡咯啶酮基或伸氮雜環丁烷基，其中伸吡咯啶酮基及伸吖丁啶基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，環A為5或6員伸雜芳基，且Z為-C(R
12)(R
13)、-O-、-N(R
14)-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-。
在一些實施例中，各R
1當存在時獨立地為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2
在一些實施例中，R
1當存在時為-CN或C
1-C
6烷基，其中C
1-C
6烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。在一些實施例中，R
1當存在時為-CN或甲基。
在一些實施例中，R
1a當存在時為C
1-C
6烷基、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b或-P(O)
2OR
a，其中C
1-C
6烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。在一些實施例中，R
1a當存在時為甲基。
在一些實施例中，R
2獨立地為H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e '、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，R
2為H或C
1-C
6烷基，其中C
1-C
6烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e '、-CN或-NO
2。在一些實施例中，R
2為H或甲基。
在一些實施例中，各L獨立地為-C(R
3)(R
4)-、-C(O)-、-O-、-N(R
5)-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-，其限制條件為(L)
n不包含-O-O-、-O-S-或-O-N(R
5)-鍵。
在一些實施例中，各R
3、R
4、R
12及R
13獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
c、-OC(O)R
c、-OC(O)NR
cR
d、-OC(=N)NR
cR
d、-OS(O)R
c、-OS(O)
2R
c、-OS(O)NR
cR
d、-OS(O)
2NR
cR
d、-SR
c、-S(O)R
c、-S(O)
2R
c、-S(O)NR
cR
d、-S(O)
2NR
cR
d、-NR
cR
d、-NR
cC(O)R
d、-N(C(O)R
c)(C(O)R
d)、-NR
cC(O)OR
d、-NR
cC(O)NR
cR
d、-NR
cC(=N)NR
cR
d、-NR
cS(O)R
d、-NR
cS(O)
2R
d、-NR
cS(O)NR
cR
d、-NR
cS(O)
2NR
cR
d、-C(O)R
c、-C(O)OR
c、-C(O)NR
cR
d、-C(=N)NR
cR
d、-PR
cR
d、-P(O)R
cR
d、-P(O)
2R
cR
d、-P(O)NR
cR
d、-P(O)
2NR
cR
d、-P(O)OR
c、-P(O)
2OR
c、-CN、-NO
2，或R
3、R
4、R
12及R
13中之兩者與其所連接之一或多個碳一起形成C
3-C
6環烷基或4至6員雜環烷基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基或4至6員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，R
12及R
13當存在時獨立地選自由以下組成之群：H、氘、氟、氯、溴、-OR
e及C
1-C
6烷基；或R
12及R
13與其所連接之碳一起形成C
3-C
6環烷基或4至6員雜環烷基，其中C
3-C
6環烷基或4至6員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，當存在時，R
12為H且R
13為甲基。在一些實施例中，當存在時，R
12為甲基且R
13為H。在一些實施例中，當存在時，R
12及R
13為H。在一些實施例中，當存在時，R
12為甲基且R
13為-OH。在一些實施例中，當存在時，R
12為-OH且R
13為甲基。
在一些實施例中，各L獨立地選自由以下組成之群：-C(O)-、-O-、-CH
2-、-C(H)(CH
3)-、-C(H)(OH)-、-NH-及-NCH
3-。在一些實施例中，-(L)
n-為-(CH
2)
2-、-(CH
2)
3-、-(CH
2)
4-、-(CH
2)
5-、-(CH
2)
6-、-C(O)NH-(CH
2)
2O(CH
2)
2-、-C(O)N(CH
3)-(CH
2)
2O(CH
2)
2-、-NHC(O)CH
2O(CH
2)
2-、-N(CH
3)-C(O)CH
2O(CH
2)
2-、-CH
2O(CH
2)
2-、-(CH
2)
2O(CH
2)
2-、-(CH
2)
2S(CH
2)
2-、-O(CH
2)
2S(CH
2)
2-、-(CH
2)
2SO
2(CH
2)
2-、-O(CH
2)
2SO
2(CH
2)
2-、-(CH
2)
2SO(CH
2)
2-、-O(CH
2)
2SO(CH
2)
2-、-(CH
2)
2O(C(H)(C(O)N(H)(氮雜環丁烷-3-基))-CH
2-、-(CH
2)
2O(C(H)(C(O)N(H)(CH
3))-CH
2-、-(CH
2)
2O(C(H)(C(O)N(CH
3)
2)-CH
2-、-(CH
2)
2O(C(H)(C(O)N(H)(哌啶-4-基))-CH
2-、-(CH
2)
2O(C(H)(C(O)N(H)(吡咯啶-3-基))-CH
2-、-(CH
2)
2O(C(H)(C(O)N(H)(4-甲基哌𠯤-1-基))-CH
2-、-(CH
2)
2O(C(H)(C(O)OCH
3)-CH
2-、-(CH
2)
3O(CH
2)
2-、-(CH
2)
2O(CH
2)
3-、-CH
2CH(CH
3)-O(CH
2)
2-、-CH(CH
3)-CH
2O(CH
2)
2-、-O(CH
2)
2-、-O-(CH
2)
3-、-OCH
2O(CH
2)
2-、-O-CH
2CH(OH)CH
2-、-O-(CH
2)
2O(CH
2)
2-、-O-CH
2CH(CH
3)-O(CH
2)
2-、-O-CH(CH
3)-CH
2O(CH
2)
2-、-O-(CH
2)
2NH-(CH
2)
2-、-O-CH
2CH(CH
3)-NH-(CH
2)
2-、-O-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-、-CH
2NH-(CH
2)
2-、-(CH
2)
2NH-(CH
2)
2-、-CH
2CH(CH
3)-NH-(CH
2)
2-、-CH(CH
3)-CH
2NH-(CH
2)
2-、-O-(CH
2)
2N(CH
3)-(CH
2)
2-、-O-CH
2CH(CH
3)-N(CH
3)-(CH
2)
2-、-O-CH(CH
3)-CH
2N(CH
3)-(CH
2)
2-、-CH
2N(CH
3)-(CH
2)
2-、-CH
2N(CH
2CH
3)-(CH
2)
2-、-CH
2N(CH(CH
3))-(CH
2)
2-、-(CH
2)
2N(CH
3)-(CH
2)
2-、-CH
2CH(CH
3)-N(CH
3)-(CH
2)
2-或-O-CH(CH
3)-CH
2N(CH
3)-(CH
2)
2-。
在一些實施例中，R
5為H或C
1-C
6烷基，其中C
1-C
6烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e '、-CN或-NO
2。在一些實施例中，R
5為H或甲基。
在一些實施例中，X為-N-。在一些實施例中，X為C(R
6)。在一些實施例中，R
6當存在時為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基或-CN。在一些實施例中，R
6當存在時為H。
在一些實施例中，X
1為N或C(R
7)；且X
2為N或C(R
8)；其限制條件為R
7或R
8中之一者為與Z之鍵。在一些實施例中，X
1為N或C(R
7)。在一些實施例中，X
1為N。在一些實施例中，X
1為C(R
7)。在一些實施例中，X
2為N-或C(R
8)。在一些實施例中，X
2為N。在一些實施例中，X
2為C(R
8)。在一些實施例中，X
3為N或C(R
9). 在一些實施例中，X
3為N。在一些實施例中，X
3為C(R
9)。在一些實施例中，X
4為N或C(R
10)。在一些實施例中，X
4為N。在一些實施例中，X
4為C(R
10)。在一些實施例中，X
1及X
3為N。在一些實施例中，X
1及X
4為N。在一些實施例中，X
3及X
4為N。在一些實施例中，X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，且X
4為C(R
10)。在一些實施例中，化合物不為如下之化合物：其中X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，且X
4為C(R
10)，且R
10不為H。在一些實施例中，化合物不為如下之化合物：其中X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，且X
4為C(R
10)，且R
9不為H。在一些實施例中，化合物不為如下之化合物：其中X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，且X
4為C(R
10)，且R
9及R
10不為H。
在一些實施例中，R
7及R
8中之每一者獨立地為與Z之鍵、H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；其限制條件為R
7或R
8中之一者為與Z之鍵；
在一些實施例中，R
9及R
10中之每一者獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；或R
8及R
9或R
9及R
10與其所連接之碳一起形成C
4-C
6環烷基、4至7員雜環烷基或C
6-C
10芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、C
4-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基或4至7員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，R
9及R
10中之每一者不為氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；或R
8及R
9或R
9及R
10與其所連接之碳一起形成C
4-C
6環烷基、4至7員雜環烷基或C
6-C
10芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、C
4-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基或4至7員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2。
在一些實施例中，C(R
7)為H、氘、氟、氯、-CN或甲基。在一些實施例中，C(R
8)為H、氘、氟、氯、-CN或甲基。在一些實施例中，各C(R
9)為H、氘、氟、氯、-CN或甲基。在一些實施例中，C(R
10)為H、氘、氟、氯、-CN或甲基。在一些實施例中，C(R
9)為H。在一些實施例中，C(R
9)不為-Cl。在一些實施例中，C(R
10)為H。在一些實施例中，C(R
10)不為-Cl。
在一些實施例中，化合物不為如下之化合物：其中環B (Z)為
，且R
9及/或R
10不為H。在一些實施例中，化合物不為如下之化合物：其中環B (Z)為
，且R
9及/或R
10不為H。在一些實施例中，化合物不為如下之化合物：其中X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，X
4為C(R
10)，R
9及/或R
10不為H，且環B (Z)為
。在一些實施例中，化合物不為如下之化合物：其中X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，X
4為C(R
10)，R
9及/或R
10不為H，且環B (Z)為
。在一些實施例中，化合物不為如下之化合物：其中X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，X
4為C(R
10)，R
9及/或R
10為-Cl，且環B (Z)為
。在一些實施例中，化合物不為如下之化合物：其中X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，X
4為C(R
10)，R
9及/或R
10為-Cl，且環B (Z)為
。在一些實施例中，X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，X
4為C(R
10)，且R
9及/或R
10不為-Cl。在一些實施例中，X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，X
4為C(R
10)，R
9及/或R
10不為-Cl，且環B (Z)不為
。在一些實施例中，X
1為C(R
7)，X
3為C(R
9)，X
4為C(R
10)，R
9及/或R
10不為-Cl，且環B (Z)不為
。
在一些實施例中，0、1、2、3或4。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。在一些實施例中，m為3。在一些實施例中，m為4。
在一些實施例中，n為2、3、4、5、6、7或8。在一些實施例中，n為2。在一些實施例中，n為3。在一些實施例中，n為4。在一些實施例中，n為5。在一些實施例中，n為6。在一些實施例中，n為7。在一些實施例中，n為8。
在一些實施例中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物：[3a(4)
Z]-10,11-二氫-2
H,13
H-16,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,10,11,12-四氫-14
H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(二氮烷二亞基)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,10,11,12-四氫-14
H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z,11
S]-11-羥基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H,12
H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
p]二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7,14]二氧雜二氮雜環十七炔-4,19(5
H,18
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-3,8-二側氧基-2,3,5,8,9,10,11,12-八氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-6-甲腈；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)咪唑并[4,5-
i]吡唑并[3,4-
b]吡咯并[3,4-
f][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,15-二甲基-9,10,11,12-四氫-15
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,16-二甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,2]噻唑并[3,4-
b][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[3,4-
b]二吡咯并[3,4-
f:2',3'-
i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[5,1-
c]二吡咯并[3,2-
j:3',4'-
m][1,4,8]三氮雜環十四炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[1,5-
e]二吡咯并[3,4-
i:2',3'-
l][1,5]二氮雜環十四炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5-
d]二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,19(5
H,18
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-15,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[1,5-
d]二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5
H,18
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-15,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[1,5-
d]二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,19(5
H,18
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5-
d]二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5
H,18
H)-二酮；
[10
R,19a(20)
Z]-2,10-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5-
d]二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5
H,18
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5-
d]二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5
H,18
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-15,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[1,5-
d]二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,19(5
H,18
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2-甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5-
g]二吡咯并[3,4-
k:2',3'-
n][1,4,7]三氮雜環十六炔-4,19(1
H,18
H)-二酮；
[19a(20)
Z]-2,5-二甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5-
g]二吡咯并[3,4-
k:2',3'-
n][1,4,7]三氮雜環十六炔-4,19(1
H,18
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9-二甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3,4-
f]二吡咯并[3,4-
j:2',3'-
m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
f]二吡咯并[3,4-
j:2',3'-
m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3,4-
f]二吡咯并[3,4-
j:2',3'-
m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
f]二吡咯并[3,4-
j:2',3'-
m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-20-氟-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-19-氟-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,20-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,20-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
f]二吡咯并[3,4-
j:2',3'-
m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,16-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-16-環丙基-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-16-環丙基-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
f]二吡咯并[3,4-
j:2',3'-
m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-10,11,12,13-四氫-2
H-17,1-(氮烯基亞甲橋)[1,2]㗁唑并[4,5-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-10,11,12,13-四氫-2
H-17,1-(氮烯基亞甲橋)[1,2]㗁唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,14-二甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,14-三甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,14-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,12,14-四甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-10,11-二氫-2
H,13
H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,16-三甲基-10,11,12,13-四氫-2
H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,12,14,16-五甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,14,16-四甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,14,16-四甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,14,16-三甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,14,16-三甲基-10,11,13,14-四氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-12-乙基-6,9,14-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,14-三甲基-12-(丙-2-基)-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-16-環丙基-6,9-二甲基-10,11-二氫-2
H,13
H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,14-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9-二甲基-16-(丙-2-基)-10,11-二氫-2
H,13
H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9-甲基-16-(丙-2-基)-10,11-二氫-2
H,13
H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,14-三甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,14-二甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,12,14-四甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-9,12,14-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,9,12,14-四甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
f]二吡咯并[3,4-
j:2',3'-
m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；及
[3a(4)
Z]-9,12,14-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4-
f]二吡咯并[3,4-
j:2',3'-
m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物：[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-1,18-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5,12]苯并氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-10,11-二氫-2
H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-10,11-二氫-2
H-17,1-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]苯并氧雜氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-16-氟-6-甲基-10,11-二氫-2
H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-15-氟-6-甲基-10,11-二氫-2
H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-14-氟-6-甲基-10,11-二氫-2
H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-13-氟-6-甲基-10,11-二氫-2
H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；及
[3a(4)
Z]-6,9,12-三甲基-10,11,12,13-四氫-2
H-1,18-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][2,5]苯并二氧雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物：[3a(4)
Z]-6-甲基-10,11-二氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡啶并[3,2-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-10,11-二氫-2
H-1,17-(乙二亞基)嘧啶并[5,4-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6,16-二甲基-10,11-二氫-2
H-1,17-(乙二亞基)吡啶并[3,4-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11]氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-1,18-(乙二亞基)吡啶并[2,1-
c]二吡咯并[3,2-
j:3',4'-
m][1,4,8]三氮雜環十四炔-3,8,14(2
H,5
H)-三酮；
[3a(4)
Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-14
H-18,1-(氮烯基亞甲橋)吡啶并[1,2-
e]二吡咯并[3,4-
i:2',3'-
l][1,5]二氮雜環十四炔-3,8,14(2
H,5
H)-三酮；
或其醫藥學上可接受之鹽。
在其他實施例中，本發明提供選自由以下組成之群的化合物：[3a(4)
Z,13a
R]-6-甲基-10,11,12,13,13a,14,15,16-八氫-2
H-18,1-(氮烯基亞甲橋)三吡咯并[1,2-
a:3',2'-
i:3'',4''-
l][1,4,7]三氮雜環十五炔-3,8(5
H,9
H)-二酮；
[3a(4)
Z,13a
R]-6-甲基-9,10,11,12,13,13a,14,15-八氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)氮唉并[1,2-
a]二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]三氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,11-二甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
g:2',3'-
j][1,4,6,13]氧雜三氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,5,11-三甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,13]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[17a(18)
Z]-2,12-二甲基-6,7,9,10,11,12-六氫-1
H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,13]氧雜二氮雜環十六炔-4,17(5
H,16
H)-二酮；
[17a(18)
Z]-2,5,12-三甲基-6,7,9,10,11,12-六氫-1
H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,13]氧雜二氮雜環十六炔-4,17(5
H,16
H)-二酮；
[17a(18)
Z]-2,5,12-三甲基-6,7,9,10,11,12-六氫-1
H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,11,13]氧雜三氮雜環十六炔-4,17(5
H,16
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,5,11-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]三氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,5,11-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
k:3',4'-
n][1,3,6,9]四氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,5,11-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
k:3',4'-
n][1,3,6,9]四氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-11-環丙基-2,5-二甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
k:3',4'-
n][1,3,6,9]四氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-11-環丙基-2-甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
k:3',4'-
n][1,3,6,9]四氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
R,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]三氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]三氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,13]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
g:2',3'-
j][1,4,6,13]氧雜三氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
d:2',3'-
g][1,13,3,10]二氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
d:2',3'-
g][1,13,3,10]二氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
d:2',3'-
g][1,3,10,13]氧雜三氮雜環十五炔-4,16(1
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
d:2',3'-
g][1,3,10,13]氧雜三氮雜環十五炔-4,16(1
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1
H,15
H)-二酮；
[9
R,16a(17)
Z]-2,5,9-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
d:2',3'-
g][1,13,3,10]二氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[9
S,16a(17)
Z]-2,5,9-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
d:2',3'-
g][1,13,3,10]二氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
R,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,10-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1
H,15
H)-二酮；
[9
R,16a(17)
Z]-2,5,9-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[9
S,16a(17)
Z]-2,5,9-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[17a(18)
Z]-2-甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,13,4]氧雜硫氮環十六炔-4,17(5
H,16
H)-二酮；
[17a(18)
Z]-2-甲基-6,7,10,11-四氫-1
H-13,15-(乙二亞基)-12λ
6-二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,13,4]氧雜硫氮環十六炔-4,12,12,17(5
H,9
H,16
H)-四酮；
[17a(18)
Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H,12
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十六炔-4,17(5
H,16
H)-二酮；
[12
R,17a(18)
Z]-2,12-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H,12
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十六炔-4,17(5
H,16
H)-二酮；
[12
S,17a(18)
Z]-2,12-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H,12
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十六炔-4,17(5
H,16
H)-二酮；
[12
S,17a(18)
Z]-2,5,12-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H,12
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十六炔-4,17(5
H,16
H)-二酮；
[17a(18)
Z]-2,5-二甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[17a(18)
Z]-2,5-二甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[17a(18)
Z]-2,5-二甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[17a(18)
Z]-2,5-二甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[12
S,17a(18)
Z]-2,5,12-三甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[17a(18)
Z]-2-甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[17a(18)
Z]-2,11-二甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[17a(18)
Z]-2,11-二甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[17a(18)
Z]-2,11-二甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[17a(18)
Z]-2,11-二甲基-6,7,11,12-四氫-1
H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,10,17(5
H,9
H,16
H)-三酮；
[18a(19)
Z]-2-甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[18a(19)
Z]-2,5-二甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[18a(19)
Z]-2,11-二甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[13
S,18a(19)
Z]-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[13
R,18a(19)
Z]-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[18a(19)
Z]-2-甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4-
i:2',3'-
l][1,4,8,15]氧雜三氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[13
S,18a(19)
Z]-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
i:2',3'-
l][1,4,8,15]氧雜三氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[13
S,18a(19)
Z]-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[13
S,18a(19)
Z]-13-羥基-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1
H,9
H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5
H,13
H,17
H)-三酮；
[16a(17)
Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[7
R,16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲酸甲酯；
[7
R,16a(17)
Z]-
N-(氮雜環丁烷-3-基)-19-氯-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺；
[7
R,16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-
N-(哌啶-4-基)-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺；
[7
R,16a(17)
Z]-19-氯-
N,2,5-三甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺；
[7
R,16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-
N-[(3
R)-吡咯啶-3-基]-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺；
[7
R,16a(17)
Z]-19-氯-
N,
N,2,5-四甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺；
[7
R,16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-7-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[10
S,16a(17)
Z]-19-氯-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-12,14-(乙二亞基)-8λ
6-二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜硫氮環十五炔-4,8,8,16(1
H,5
H,15
H)-四酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-12,14-(乙二亞基)-8λ
4-二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜硫氮環十五炔-4,8,16(1
H,5
H,15
H)-三酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
g:2',3'-
j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,5-二甲基-6,7-二氫-1
H,9
H-12,14-(乙二亞基)-11λ
6-二吡咯并[3,4-
g:2',3'-
j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,11,11,16(5
H,10
H,15
H)-四酮；
[16a(17)
Z]-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
g:2',3'-
j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
i]吡咯并[3,4-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-5-甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-2,5,8-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-19-甲腈；
[16a(17)
Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
g:2',3'-
j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；
[16a(17)
Z]-19-氯-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4-
g:2',3'-
j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮；及
[16a(17)
Z]-19-氯-5-甲基-6,7-二氫-1
H,9
H-12,14-(乙二亞基)-11λ
6-二吡咯并[3,4-
g:2',3'-
j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,11,11,16(5
H,10
H,15
H)-四酮。
或其醫藥學上可接受之鹽。
以下表示式(I)化合物之說明性實施例：
及其醫藥學上可接受之鹽。
| 實例 | 結構 | 名稱 |
| 1 |  | [3a(4) Z]-10,11-二氫-2 H,13 H-16,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 2 |  | [3a(4) Z]-9,10,11,12-四氫-14 H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 3 |  | [3a(4) Z]-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 4 |  | [3a(4) Z]-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(二氮烷二亞基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 5 |  | [3a(4) Z]-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 6 |  | [3a(4) Z]-9,10,11,12-四氫-14 H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 7 |  | [3a(4) Z]-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 8 |  | [3a(4) Z]-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 9 |  | [3a(4) Z,11 S]-11-羥基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 10 |  | [19a(20) Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H,12 H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- p]二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7,14]二氧雜二氮雜環十七炔-4,19(5 H,18 H)-二酮 |
| 11 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 12 |  | [3a(4) Z]-3,8-二側氧基-2,3,5,8,9,10,11,12-八氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-6-甲腈 |
| 13 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)咪唑并[4,5- i]吡唑并[3,4- b]吡咯并[3,4- f][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 14 |  | [3a(4) Z]-6,15-二甲基-9,10,11,12-四氫-15 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 15 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 16 |  | [3a(4) Z]-6,16-二甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 17 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,2]噻唑并[3,4- b][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 18 |  | [3a(4) Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 19 |  | [3a(4) Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 20 |  | [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 21 |  | [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 22 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-1,18-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5,12]苯并氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 23 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-10,11-二氫-2 H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 24 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-10,11-二氫-2 H-17,1-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]苯并氧雜氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 25 |  | [3a(4) Z]-16-氟-6-甲基-10,11-二氫-2 H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 26 |  | [3a(4) Z]-15-氟-6-甲基-10,11-二氫-2 H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 27 |  | [3a(4) Z]-14-氟-6-甲基-10,11-二氫-2 H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 28 |  | [3a(4) Z]-13-氟-6-甲基-10,11-二氫-2 H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 29 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-10,11-二氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡啶并[3,2- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 30 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-10,11-二氫-2 H-1,17-(乙二亞基)嘧啶并[5,4- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 31 |  | [3a(4) Z]-6,16-二甲基-10,11-二氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡啶并[3,4- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 32 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,18-(乙二亞基)吡啶并[2,1- c]二吡咯并[3,2- j:3',4'- m][1,4,8]三氮雜環十四炔-3,8,14(2 H,5 H)-三酮 |
| 33 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-18,1-(氮烯基亞甲橋)吡啶并[1,2- e]二吡咯并[3,4- i:2',3'- l][1,5]二氮雜環十四炔-3,8,14(2 H,5 H)-三酮 |
| 34 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[5,1- c]二吡咯并[3,2- j:3',4'- m][1,4,8]三氮雜環十四炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 35 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[1,5- e]二吡咯并[3,4- i:2',3'- l][1,5]二氮雜環十四炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 36 |  | [19a(20) Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5- d]二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,19(5 H,18 H)-二酮 |
| 37 |  | [19a(20) Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-15,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[1,5- d]二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5 H,18 H)-二酮 |
| 38 |  | [19a(20) Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-15,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[1,5- d]二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,19(5 H,18 H)-二酮 |
| 39 |  | [19a(20) Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5- d]二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5 H,18 H)-二酮 |
| 40 |  | [10 R,19a(20) Z]-2,10-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5- d]二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5 H,18 H)-二酮 |
| 41 |  | [19a(20) Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5- d]二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5 H,18 H)-二酮 |
| 42 |  | [19a(20) Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-15,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[1,5- d]二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,19(5 H,18 H)-二酮 |
| 43 |  | [19a(20) Z]-2-甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5- g]二吡咯并[3,4- k:2',3'- n][1,4,7]三氮雜環十六炔-4,19(1 H,18 H)-二酮 |
| 44 |  | [19a(20) Z]-2,5-二甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5- g]二吡咯并[3,4- k:2',3'- n][1,4,7]三氮雜環十六炔-4,19(1 H,18 H)-二酮 |
| 45 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 46 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 47 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 48 |  | [3a(4) Z]-6,9-二甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 49 |  | [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 50 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3,4- f]二吡咯并[3,4- j:2',3'- m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 51 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- f]二吡咯并[3,4- j:2',3'- m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 52 |  | [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 53 |  | [3a(4) Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3,4- f]二吡咯并[3,4- j:2',3'- m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 54 |  | [3a(4) Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- f]二吡咯并[3,4- j:2',3'- m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 55 |  | [3a(4) Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 56 |  | [3a(4) Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 57 |  | [3a(4) Z]-20-氟-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 58 |  | [3a(4) Z]-19-氟-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 59 |  | [3a(4) Z]-6,9,20-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 60 |  | [3a(4) Z]-9,20-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- f]二吡咯并[3,4- j:2',3'- m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 61 |  | [3a(4) Z]-6,16-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 62 |  | [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 63 |  | [3a(4) Z]-16-環丙基-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 64 |  | [3a(4) Z]-16-環丙基-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- f]二吡咯并[3,4- j:2',3'- m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 65 |  | [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-10,11,12,13-四氫-2 H-17,1-(氮烯基亞甲橋)[1,2]㗁唑并[4,5- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 66 |  | [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-10,11,12,13-四氫-2 H-17,1-(氮烯基亞甲橋)[1,2]㗁唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 67 |  | [16a(17) Z]-2,11-二甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- g:2',3'- j][1,4,6,13]氧雜三氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 68 |  | [16a(17) Z]-2,5,11-三甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,13]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 69 |  | [17a(18) Z]-2,12-二甲基-6,7,9,10,11,12-六氫-1 H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,13]氧雜二氮雜環十六炔-4,17(5 H,16 H)-二酮 |
| 70 |  | [17a(18) Z]-2,5,12-三甲基-6,7,9,10,11,12-六氫-1 H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,13]氧雜二氮雜環十六炔-4,17(5 H,16 H)-二酮 |
| 71 |  | [17a(18) Z]-2,5,12-三甲基-6,7,9,10,11,12-六氫-1 H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11,13]氧雜三氮雜環十六炔-4,17(5 H,16 H)-二酮 |
| 72 |  | [16a(17) Z]-2,5,11-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]三氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 73 |  | [16a(17) Z]-2,5,11-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- k:3',4'- n][1,3,6,9]四氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 74 |  | [16a(17) Z]-2,5,11-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- k:3',4'- n][1,3,6,9]四氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 75 |  | [16a(17) Z]-11-環丙基-2,5-二甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- k:3',4'- n][1,3,6,9]四氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 76 |  | [16a(17) Z]-11-環丙基-2-甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- k:3',4'- n][1,3,6,9]四氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 77 |  | [3a(4) Z,13a R]-6-甲基-10,11,12,13,13a,14,15,16-八氫-2 H-18,1-(氮烯基亞甲橋)三吡咯并[1,2- a:3',2'- i:3'',4''- l][1,4,7]三氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 78 |  | [3a(4) Z,13a R]-6-甲基-9,10,11,12,13,13a,14,15-八氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)氮唉并[1,2- a]二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 79 |  | [10 R,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]三氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 80 |  | [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]三氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 81 |  | [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,13]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 82 |  | [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- g:2',3'- j][1,4,6,13]氧雜三氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 83 |  | [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 84 |  | [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- d:2',3'- g][1,13,3,10]二氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 85 |  | [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- d:2',3'- g][1,13,3,10]二氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 86 |  | [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- d:2',3'- g][1,3,10,13]氧雜三氮雜環十五炔-4,16(1 H,15 H)-二酮 |
| 87 |  | [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- d:2',3'- g][1,3,10,13]氧雜三氮雜環十五炔-4,16(1 H,15 H)-二酮 |
| 88 |  | [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1 H,15 H)-二酮 |
| 89 |  | [9 R,16a(17) Z]-2,5,9-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- d:2',3'- g][1,13,3,10]二氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 90 |  | [9 S,16a(17) Z]-2,5,9-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- d:2',3'- g][1,13,3,10]二氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 91 |  | [16a(17) Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 92 |  | [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 93 |  | [10 R,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 94 |  | [10 S,16a(17) Z]-2,10-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 95 |  | [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1 H,15 H)-二酮 |
| 96 |  | [9 R,16a(17) Z]-2,5,9-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 97 |  | [9 S,16a(17) Z]-2,5,9-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 98 |  | [17a(18) Z]-2-甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,13,4]氧雜硫氮環十六炔-4,17(5 H,16 H)-二酮 |
| 99 |  | [17a(18) Z]-2-甲基-6,7,10,11-四氫-1 H-13,15-(乙二亞基)-12λ 6-二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,13,4]氧雜硫氮環十六炔-4,12,12,17(5 H,9 H,16 H)-四酮 |
| 100 |  | [17a(18) Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H,12 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十六炔-4,17(5 H,16 H)-二酮 |
| 101 |  | [12 R,17a(18) Z]-2,12-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H,12 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十六炔-4,17(5 H,16 H)-二酮 |
| 102 |  | [12 S,17a(18) Z]-2,12-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H,12 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十六炔-4,17(5 H,16 H)-二酮 |
| 103 |  | [12 S,17a(18) Z]-2,5,12-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H,12 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十六炔-4,17(5 H,16 H)-二酮 |
| 104 |  | [17a(18) Z]-2,5-二甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮 |
| 105 |  | [17a(18) Z]-2,5-二甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮 |
| 106 |  | [17a(18) Z]-2,5-二甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮 |
| 107 |  | [17a(18) Z]-2,5-二甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮 |
| 108 |  | [12 S,17a(18) Z]-2,5,12-三甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮 |
| 109 |  | [17a(18) Z]-2-甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮 |
| 110 |  | [17a(18) Z]-2,11-二甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮 |
| 111 |  | [17a(18) Z]-2,11-二甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮 |
| 112 |  | [17a(18) Z]-2,11-二甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮 |
| 113 |  | [17a(18) Z]-2,11-二甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮 |
| 114 |  | [18a(19) Z]-2-甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮 |
| 115 |  | [18a(19) Z]-2,5-二甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮 |
| 116 |  | [18a(19) Z]-2,11-二甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮 |
| 117 |  | [13 S,18a(19) Z]-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮 |
| 118 |  | [13 R,18a(19) Z]-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮 |
| 119 |  | [18a(19) Z]-2-甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- i:2',3'- l][1,4,8,15]氧雜三氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮 |
| 120 |  | [13 S,18a(19) Z]-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- i:2',3'- l][1,4,8,15]氧雜三氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮 |
| 121 |  | [13 S,18a(19) Z]-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮 |
| 122 |  | [13 S,18a(19) Z]-13-羥基-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮 |
| 123 |  | [3a(4) Z]-6,14-二甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 124 |  | [3a(4) Z]-6,9,14-三甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 125 |  | [3a(4) Z]-6,9,14-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 126 |  | [3a(4) Z]-6,9,12,14-四甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 127 |  | [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 128 |  | [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-10,11-二氫-2 H,13 H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 129 |  | [16a(17) Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 130 |  | [16a(17) Z]-19-氯-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 131 |  | [16a(17) Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 132 |  | [7 R,16a(17) Z]-19-氯-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲酸甲酯 |
| 133 |  | [7 R,16a(17) Z]- N-(氮雜環丁烷-3-基)-19-氯-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺 |
| 134 |  | [7 R,16a(17) Z]-19-氯-2,5-二甲基-4,16-二側氧基- N-(哌啶-4-基)-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺 |
| 135 |  | [7 R,16a(17) Z]-19-氯- N,2,5-三甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺 |
| 136 |  | [7 R,16a(17) Z]-19-氯-2,5-二甲基-4,16-二側氧基- N-[(3 R)-吡咯啶-3-基]-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺 |
| 137 |  | [7 R,16a(17) Z]-19-氯- N, N,2,5-四甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺 |
| 138 |  | [7 R,16a(17) Z]-19-氯-2,5-二甲基-7-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 139 |  | [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-10,11,12,13-四氫-2 H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 92 |  | [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 140 |  | [10 S,16a(17) Z]-19-氯-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 140 |  | [3a(4) Z]-6,9,12,14,16-五甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 141 |  | [3a(4) Z]-6,9,12-三甲基-10,11,12,13-四氫-2 H-1,18-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][2,5]苯并二氧雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 142 |  | [16a(17) Z]-19-氯-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 143 |  | [16a(17) Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 144 |  | [16a(17) Z]-19-氯-2,5-二甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1 H,15 H)-二酮 |
| 145 |  | [3a(4) Z]-6,9,14,16-四甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 146 |  | [3a(4) Z]-6,9,14,16-四甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 147 |  | [16a(17) Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-12,14-(乙二亞基)-8λ 6-二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]氧雜硫氮環十五炔-4,8,8,16(1 H,5 H,15 H)-四酮 |
| 148 |  | [16a(17) Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-12,14-(乙二亞基)-8λ 4-二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]氧雜硫氮環十五炔-4,8,16(1 H,5 H,15 H)-三酮 |
| 149 |  | [3a(4) Z]-9,14,16-三甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 150 |  | [3a(4) Z]-9,14,16-三甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 151 |  | [3a(4) Z]-12-乙基-6,9,14-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 152 |  | [16a(17) Z]-19-氯-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 153 |  | [16a(17) Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- g:2',3'- j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 154 |  | [16a(17) Z]-2,5-二甲基-6,7-二氫-1 H,9 H-12,14-(乙二亞基)-11λ 6-二吡咯并[3,4- g:2',3'- j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,11,11,16(5 H,10 H,15 H)-四酮 |
| 155 |  | [3a(4) Z]-6,9,14-三甲基-12-(丙-2-基)-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 156 |  | [16a(17) Z]-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- g:2',3'- j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 157 |  | [3a(4) Z]-16-環丙基-6,9-二甲基-10,11-二氫-2 H,13 H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 158 |  | [16a(17) Z]-19-氯-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)吡唑并[4,3- i]吡咯并[3,4- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 159 |  | [3a(4) Z]-9,14-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 160 |  | [3a(4) Z]-6,9-二甲基-16-(丙-2-基)-10,11-二氫-2 H,13 H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 161 |  | [3a(4) Z]-9-甲基-16-(丙-2-基)-10,11-二氫-2 H,13 H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮 |
| 162 |  | [16a(17) Z]-19-氯-5-甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1 H,15 H)-二酮 |
| 163 |  | [16a(17) Z]-19-氯-2,5,8-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1 H,15 H)-二酮 |
| 164 |  | [16a(17) Z]-19-氯-5,8-二甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1 H,15 H)-二酮 |
| 165 |  | [3a(4) Z]-6,9,14-三甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 166 |  | [3a(4) Z]-9,14-二甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 167 |  | [16a(17) Z]-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-19-甲腈 |
| 168 |  | [16a(17) Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- g:2',3'- j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 169 |  | [16a(17) Z]-19-氯-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- g:2',3'- j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮 |
| 170 |  | [16a(17) Z]-19-氯-5-甲基-6,7-二氫-1 H,9 H-12,14-(乙二亞基)-11λ 6-二吡咯并[3,4- g:2',3'- j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,11,11,16(5 H,10 H,15 H)-四酮 |
| 171 |  | [3a(4) Z]-6,9,12,14-四甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 172 |  | [3a(4) Z]-9,12,14-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 173 |  | [3a(4) Z]-6,9,12,14-四甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- f]二吡咯并[3,4- j:2',3'- m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
| 174 |  | [3a(4) Z]-9,12,14-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- f]二吡咯并[3,4- j:2',3'- m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮 |
熟習此項技術者應認識到本文中列出或說明之物種並非詳盡的且亦可選擇此等所定義術語之範疇內的其他物種。
醫藥組合物
出於治療目的，包含本文所述化合物之醫藥組合物可進一步包含一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。醫藥學上可接受之賦形劑係無毒且在其他方面在生物學上適合於投與個體的物質。此類賦形劑有助於本文中所描述之化合物之投與且與活性成分相容。醫藥學上可接受之賦形劑之實例包括穩定劑、潤滑劑、界面活性劑、稀釋劑、抗氧化劑、黏合劑、著色劑、增積劑、乳化劑或口味調節劑。在較佳實施例中，本發明之醫藥組合物為無菌組合物。醫藥組合物可使用熟習此項技術者已知或可利用之混配技術製備。
本發明亦涵蓋無菌組合物，包括符合控管此類組合物之國家及地區法規之組合物。
本文所述之醫藥組合物及化合物可為調配成適合醫藥溶劑或載劑中之溶液、乳液、懸浮液或分散液，或與根據此項技術中已知用於製備各種劑型之習知方法的固體載劑一起調配成丸劑、錠劑、口含錠、栓劑、藥囊、糖衣藥丸、顆粒、散劑、復原用散劑或膠囊。可藉由適合遞送途徑(諸如經口、非經腸、經直腸、經鼻、局部或眼部途徑)或藉由吸入投與本發明之醫藥組合物。較佳地，組合物經調配用於靜脈內或經口投與。
對於經口投與，本發明化合物可以固體形式(諸如錠劑或膠囊)或溶液、乳液或懸浮液形式提供。為製備經口組合物，本發明化合物可經調配以產生例如每天約0.1 mg至1 g、或每天約1 mg至50 mg、或每天約50至250 mg、或每天約250 mg至1 g之劑量。經口錠劑可包括與以下醫藥學上可接受之相容賦形劑混合之活性成分：諸如稀釋劑、崩解劑、黏合劑、潤滑劑、甜味劑、調味劑、著色劑及防腐劑。適合惰性填充劑包括碳酸鈉及碳酸鈣、磷酸鈉及磷酸鈣、乳糖、澱粉、糖、葡萄糖、甲基纖維素、硬脂酸鎂、甘露糖醇、山梨糖醇及其類似物。例示性液體經口賦形劑包括乙醇、丙三醇、水及其類似物。澱粉、聚乙烯-吡咯啶酮(PVP)、羥基乙酸澱粉鈉、微晶纖維素及褐藻酸為例示性崩解劑。黏合劑可包括澱粉及明膠。若存在，潤滑劑可為硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石。必要時，錠劑可包覆有諸如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之材料以延遲在胃腸道中之吸收，或可包覆腸溶包衣。
用於經口投與之膠囊包括硬明膠膠囊及軟明膠膠囊。為製備硬明膠膠囊，活性成分可與固體、半固體或液體稀釋劑混合。軟明膠膠囊可藉由將活性成分與水、油(諸如花生油或橄欖油)、液體石蠟、短鏈脂肪酸之單甘油酯與二甘油酯之混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合來製備。
用於經口投與之液體可呈懸浮液、溶液、乳液或糖漿形式或可凍乾或呈現為乾燥產物用以在使用之前用水或其他適合媒劑復原。此類液體組合物可視情況含有：醫藥學上可接受之賦形劑，諸如懸浮劑(例如，山梨糖醇、甲基纖維素、褐藻酸鈉、明膠、羥乙基纖維素、羧甲基纖維素、硬脂酸鋁凝膠及其類似物)；非水性媒劑，例如油(例如杏仁油或經分級分離之椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐劑(例如，對羥基苯甲酸甲酯或對羥基苯甲酸丙酯或山梨酸)；濕潤劑，諸如卵磷脂；及必要時調味劑或著色劑。
為進行非經腸使用，包括靜脈內、肌肉內、腹膜內、鼻內或皮下途徑，本發明之藥劑可以緩衝至適當pH值及等張性之無菌水溶液或懸浮液形式或以非經腸可接受之油形式提供。適合之水性媒劑包括林格氏溶液(Ringer's solution)及等張氯化鈉。此類形式可提供為單位劑型(諸如安瓿或一次性注射裝置)、多劑量形式(諸如可從中取出適當劑量之小瓶)或可用於製備可注射調配物之固體形式或預濃縮物。在數分鐘至數天範圍內之時段內，說明性輸注劑量在每分鐘約1至1000 μg/kg藥劑與醫藥載劑之混合物的範圍內。
為進行經鼻、吸入或經口投與，本發明之醫藥組合物可使用例如亦含有適合載劑之噴霧調配物投與。本發明組合物可經調配以用於以栓劑形式經直腸投與。
為進行局部施用，本發明化合物較佳調配為乳膏或軟膏或適合於局部投與之類似媒劑。為進行局部投與，本發明化合物可與醫藥載劑以藥物:媒劑約0.1%至約10%之濃度混合。投與本發明之藥劑的另一模式可利用貼片調配物來實現經皮傳遞。
如本文所用，術語「治療(treat/treatment)」涵蓋「預防性」與「治癒性」治療。「預防性」治療意欲指示推遲疾病、疾病症狀或醫學病況之產生，抑制可能出現之症狀或降低疾病或症狀產生或復發之風險。「治癒性」治療包括降低現有疾病、症狀或病況之嚴重性或抑制其惡化。因此，治療包括改善現有疾病症狀或預防其惡化；預防其他症狀發生；改善或預防症狀之潛在全身性病因；抑制病症或疾病，例如遏制病症或疾病之產生；緩解病症或疾病；使病症或疾病消退；緩解疾病或病症所引起之病狀；或使疾病或病症之症狀停止。
術語「個體」係指需要此類治療之哺乳動物患者，諸如人類。
例示性疾病包括癌症、疼痛、神經疾病、自體免疫疾病及炎症。如本文所用，術語「癌症」包括但不限於ALCL、NSCLC、神經母細胞瘤、發炎性肌纖維母細胞瘤、成人腎細胞癌、小兒腎細胞癌、乳癌、ER
+乳癌、結腸腺癌、神經膠母細胞瘤、多形性膠質母細胞瘤、退行性甲狀腺癌、膽管癌、卵巢癌、胃腺癌、結腸直腸癌、發炎性肌纖維母細胞瘤、血管肉瘤、上皮狀血管內皮瘤、肝內膽管癌、甲狀腺乳頭狀癌、類施皮茨贅瘤、肉瘤、星形細胞瘤、腦較低級別神經膠質瘤、分泌性乳癌、乳腺類似癌、急性骨髓白血病、先天性中胚層腎瘤、先天性纖維肉瘤、Ph樣急性淋巴母細胞性白血病、甲狀腺癌、皮膚黑色素瘤、頭頸部鱗狀細胞癌、小兒神經膠質瘤CML、前列腺癌、肺鱗狀癌、卵巢漿液性囊腺癌、皮膚黑色素瘤、去勢耐藥性前列腺癌、霍奇金淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)以及漿液性及透明細胞子宮內膜癌。在一些實施例中，癌症包括肺癌、結腸癌、乳癌、前列腺癌、肝細胞癌、腎細胞癌、胃及食道-胃癌、神經膠母細胞瘤、頭頸癌、發炎性肌纖維母細胞腫瘤及多形性大細胞淋巴瘤。疼痛包括例如來自任何來源或病因之疼痛，包括癌症疼痛、來自化學治療之疼痛、神經疼痛、來自損傷之疼痛或其他來源之疼痛。自體免疫疾病包括例如類風濕性關節炎、休格連氏症候群(Sjogren syndrome)、I型糖尿病及狼瘡。例示性神經疾病包括阿茲海默氏病(Alzheimer's Disease)、帕金森氏病(Parkinson's Disease)、肌肉萎縮性側索硬化及亨廷頓氏病(Huntington's disease)。例示性發炎性疾病包括動脈粥樣硬化、過敏及來自感染或損傷之炎症。
在一個態樣中，本發明之化合物及醫藥組合物特異性靶向酪胺酸受體激酶，特定言之EGFR。因此，此等化合物及醫藥組合物可用於預防、逆轉、減緩或抑制一或多種此等激酶之活性。在較佳之實施例中，治療方法靶向癌症。在其他實施例中，方法用於治療肺癌或非小細胞肺癌。
在本發明之抑制方法中，「有效量」意謂足以抑制目標蛋白之量。量測此類靶向調節可藉由常規分析方法(諸如下文描述之分析方法)進行。此類調節適用於各種情況，包括活體外分析。在此類方法中，細胞較佳為由於EGFR之上調而具有異常信號傳導之癌細胞。
在本發明之治療方法中，「有效量」意謂通常足以在需要此類治療之個體中產生所要治療效益的量或劑量。本發明化合物之有效量或劑量可藉由常規方法(諸如模型化、劑量遞增或臨床試驗)考慮常規因素(例如投藥或藥物傳遞之模式或途徑、藥劑之藥物動力學、感染之嚴重性及病程、個體之健康狀況、病狀及體重及治療醫師之判斷)確定。例示性劑量在每天約0.1 mg至1 g、或每天約1 mg至50 mg、或每天約50至250 mg、或每天約250 mg至1 g範圍內。總劑量可以單次或分次劑量單位(例如BID、TID、QID)給與。
一旦患者之疾病發生改善，便可調節劑量以用於預防或維持治療。舉例而言，投藥之劑量或頻率或兩者可隨症狀變化降至維持所要治療或預防作用之水準。當然，若症狀已緩解至適當水準，則可停止治療。然而，患者可在任何症狀復發時要求長期間歇性治療。患者亦可能需要長期持續治療。
藥物組合
本文所述之本發明化合物可與一或多種其他活性成分組合用於醫藥組合物或方法中來治療本文所述之疾病及病症。其他活性成分包括緩和用於預期疾病目標之療法之不良作用的其他療法或藥劑。此類組合可用來提高功效、改善其他疾病症狀、減少一或多種副作用或減少本發明化合物之所要劑量。其他活性成分可在與本發明化合物分開的單獨醫藥組合物中投與或可與本發明化合物一起包括於單一醫藥組合物中。可與投與本發明化合物同時、在其之前或在其之後投與其他活性成分。
組合藥劑包括已知或發現有效治療本文所述之疾病及病症的其他活性成分，包括針對與該疾病相關聯之另一目標具有活性的活性成分。舉例而言，本發明之組合物及調配物以及治療方法可另外包含其他藥物或藥劑，例如適用於治療或緩解目標疾病或相關症狀或病狀之其他活性劑。對於癌症適應症，其他此類藥劑包括但不限於激酶抑制劑，諸如ALK抑制劑(例如克卓替尼(crizotinib))、Raf抑制劑(例如維羅非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制劑(例如舒尼替尼(sunitinib))；標準化學治療劑，諸如烷基化劑、抗代謝物、抗腫瘤抗生素、拓樸異構酶抑制劑、鉑類藥物、有絲分裂抑制劑、抗體、激素療法或皮質類固醇。對於疼痛適應症，適合組合藥劑包括抗炎藥，諸如NSAID。本發明之醫藥組合物可另外包含一或多種此類活性劑，且治療方法可另外包含投與有效量之一或多種此類活性劑。
化學合成方法
提供以下實例以進行說明，而非限制本發明。熟習此項技術者應認識到以下合成反應及流程可藉由選擇適合起始物質及試劑來修改以獲得其他式(I)-(III)之化合物。
在一些實施例中，本發明提供式(IX)化合物
A'為5至10員雜芳基或C
6-C
10芳基，其視情況經以下中之一或多者取代：氘、鹵素、-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-C(S)R
a、-C(S)OR
a、-C(S)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2，其中-OC
1-C
6烷基、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
Z'為3至7員雜環烷基、C
3-C
6環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-C(R
a)(R
b)H、-C(O)R
a、-OR
a、-NR
aR
b、-SR
a、-S(O)R
a或-S(O)
2R
a，其中3至7員雜環烷基、C
3-C
6環烷基、C
6-C
10芳基及5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
X為-N-或-C(R
6)-；
X
1為-N-、-C(R
7)-或與Z'之鍵；X
2為-N-、-C(R
8)-或與Z'之鍵；其限制條件為X
1或X
2中之一者為與Z'之鍵；
X
3為-N-或-C(R
9)-；
X
4為-N-或-C(R
10)-；
Y為-O-或-S-；
Y
2為-O-、-N(R
11)-或-S-；
R
6為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基或-CN；
R
7、R
8、R
9及R
10中之每一者獨立地為H、氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基、-OC
1-C
6烷基、-OR
a、-OC(O)R
a、-OC(O)NR
aR
b、-OS(O)R
a、-OS(O)
2R
a、-SR
a、-S(O)R
a、-S(O)
2R
a、-S(O)NR
aR
b、-S(O)
2NR
aR
b、-OS(O)NR
aR
b、-OS(O)
2NR
aR
b、-NR
aR
b、-NR
aC(O)R
b、-NR
aC(O)OR
b、-NR
aC(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)R
b、-NR
aS(O)
2R
b、-NR
aS(O)NR
aR
b、-NR
aS(O)
2NR
aR
b、-C(O)R
a、-C(O)OR
a、-C(O)NR
aR
b、-PR
aR
b、-P(O)R
aR
b、-P(O)
2R
aR
b、-P(O)NR
aR
b、-P(O)
2NR
aR
b、-P(O)OR
a、-P(O)
2OR
a、-CN或-NO
2；或R
3及R
4或R
4及R
5與其所連接之碳一起形成C
4-C
6環烷基、4至7員雜環烷基或C
6-C
10芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、C
4-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、5至10員雜芳基或4至7員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e、-CN或-NO
2；
R
11獨立地為H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C
1-C
6烷基、C
1-C
6鹵烷基、-OR
e、-OC(O)R
e、-OC(O)NR
eR
f、-OS(O)R
e、-OS(O)
2R
e、-OS(O)NR
eR
f、-OS(O)
2NR
eR
f、-SR
e、-S(O)R
e、-S(O)
2R
e、-S(O)NR
eR
f、-S(O)
2NR
eR
f、-NR
eR
f、-NR
eC(O)R
f、-NR
eC(O)OR
f、-NR
eC(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)R
f、-NR
eS(O)
2R
f、-NR
eS(O)NR
eR
f、-NR
eS(O)
2NR
eR
f、-C(O)R
e、-C(O)OR
e、-C(O)NR
eR
f、-PR
eR
f、-P(O)R
eR
f、-P(O)
2R
eR
f、-P(O)NR
eR
f、-P(O)
2NR
eR
f、-P(O)OR
e、-P(O)
2OR
e '、-CN或-NO
2；
各R
a、R
b、R
c、R
d、R
e及R
f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6烷基-C
6-C
10芳基及5至10員雜芳基，其中C
1-C
6烷基、C
2-C
6烯基、C
2-C
6炔基、C
3-C
6環烷基、3至7員雜環烷基、C
6-C
10芳基、C
1-C
6烷基-C
6-C
10芳基及5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：-OH、-OPG、-CN、-OC
1-C
6烷基、-NH
2、-NHPG、-NH(C
1-C
6烷基)、-N(C
1-C
6烷基)
2、-NHC(O)C
1-C
6烷基、-N(C
1-C
6烷基)C(O)C
1-C
6烷基、-NHC(O)NH
2、-NHC(O)NHC
1-C
6烷基、-N(C
1-C
6烷基)C(O)NH
2、-N(C
1-C
6烷基)C(O)NHC
1-C
6烷基、-NHC(O)N(C
1-C
6烷基)
2、-N(C
1-C
6烷基)C(O)N(C
1-C
6烷基)
2、-NHC(O)OC
1-C
6烷基、-N(C
1-C
6烷基)C(O)OC
1-C
6烷基、-NHS(O)(C
1-C
6烷基)、-NHS(O)
2(C
1-C
6烷基)、-N(C
1-C
6烷基)S(O)(C
1-C
6烷基)、-N(C
1-C
6烷基)S(O)
2(C
1-C
6烷基)
、-NHS(O)NH
2、-NHS(O)
2NH
2、-N(C
1-C
6烷基)S(O)NH
2、-N(C
1-C
6烷基)S(O)
2NH
2、-NHS(O)NH(C
1-C
6烷基)、-NHS(O)
2NH(C
1-C
6烷基)、-NHS(O)N(C
1-C
6烷基)
2、-NHS(O)
2N(C
1-C
6烷基)
2、-N(C
1-C
6烷基)S(O)NH(C
1-C
6烷基)、-N(C
1-C
6烷基)S(O)
2NH(C
1-C
6烷基)、-N(C
1-C
6烷基)S(O)N(C
1-C
6烷基)
2、-N(C
1-C
6烷基)S(O)
2N(C
1-C
6烷基)
2、-CO
2H、-COOPG、-C(O)OC
1-C
6烷基、-C(O)NH
2、-C(O)NHPG、-C(O)NH(C
1-C
6烷基)、-C(O)N(C
1-C
6烷基)
2、-SC
1-C
6烷基、-S(O)C
1-C
6烷基、-S(O)
2C
1-C
6烷基、-S(O)NH(C
1-C
6烷基)、-S(O)
2NH(C
1-C
6烷基)、-S(O)N(C
1-C
6烷基)
2、-S(O)
2N(C
1-C
6烷基)
2、-P(C
1-C
6烷基)
2、-P(O)(C
1-C
6烷基)
2、C
3-C
6環烷基或3至7員雜環烷基；且
PG為保護基。
縮寫：本文中所描述之實例使用包括但不限於由熟習此項技術者已知之以下縮寫所描述的材料：
| g | 公克 |
| eq | 當量 |
| mmol | 毫莫耳 |
| mL | 毫升 |
| EtOAc | 乙酸乙酯 |
| MHz | 百萬赫茲 |
| ppm | 百萬分率 |
| δ | 化學位移 |
| s | 單重峰 |
| d | 二重峰 |
| t | 三重峰 |
| q | 四重峰 |
| quin | 五重峰 |
| br | 寬峰 |
| m | 多重峰 |
| Hz | 赫茲 |
| THF | 四氫呋喃 |
| ℃ | 攝氏度 |
| PE | 石油醚 |
| EA | 乙酸乙酯 |
| R f | 阻滯因子 |
| N | 當量濃度 |
| J | 偶合常數 |
| DMSO- d 6 | 氘化二甲亞碸 |
| n-BuOH | 正丁醇 |
| DIEA | n,n-二異丙基乙胺 |
| TMSCl | 氯化三甲基矽烷 |
| min | 分鐘 |
| hr | 小時 |
| Me | 甲基 |
| Et | 乙基 |
| i-Pr | 異丙基 |
| TLC | 薄層層析 |
| M | 莫耳 |
| Compd# | 化合物編號 |
| MS | 質譜 |
| m/z | 質荷比 |
| Ms | 甲磺醯基 |
| FDPP | 二苯基磷酸五氟苯基酯 |
| Boc | 三級丁氧羰基 |
| TFA | 三氟乙酸 |
| Tos | 甲苯磺醯基 |
| DMAP | 4-(二甲胺基)吡啶 |
| mM | 微莫耳 |
| ATP | 三磷酸腺苷 |
| IC 50 | 半最大抑制濃度 |
| U/mL | 每毫升活性單位 |
| KHMDS | 雙(三甲基矽基)胺基鉀 |
| DIAD | 偶氮二甲酸二異丙酯 |
| MeTHF | 2-甲基四氫呋喃 |
| MOM | 甲氧基甲基 |
| DCM | 二氯甲烷 |
| DMF | N,N-二甲基甲醯胺 |
| DPPA | 疊氮磷酸二苯酯 |
| DBU | 1,8-二氮雜雙環[5.4.0]十一碳-7-烯 |
| DIPEA | N,N-二異丙基乙胺 |
| SEM | [2-(三甲基矽基)乙氧基]甲基縮醛 |
| Hex | 己烷 |
| Pd(dppf)Cl 2 | [1,1'-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯化鈀(II) |
| MeCN (ACN) | 乙腈 |
| Pd 2(dba) 3 | 參(二苯亞甲基丙酮)二鈀(0) |
| 休尼格氏鹼(Hunig's Base) | N,N-二異丙基乙胺 |
| TBAF | 氟化三級丁基銨 |
| PPh 3 | 三苯膦 |
| RT | 室溫 |
| p-TSA | 對甲苯基磺酸 |
| t-BuOH | 三級丁醇 |
| Pd(amphos)Cl 2 | 二氯雙[二-三級丁基(4-二甲胺基苯基)膦]鈀(II) |
| mCPBA | 間氯過氧基苯甲酸 |
| AcOH | 乙酸 |
| DMAc | N,N-二甲基甲醯胺 |
| BPD | 4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧環戊硼烷 |
| MTBE | 甲基三級丁基醚 |
通用方法A
將羥吲哚A1-1 (1.0當量(eq.))、醛A2-1 (1.0 eq.)及哌啶(2.0 eq.)於乙醇(0.4 M)中之混合物回流直至反應完成。將混合物冷卻至環境溫度且藉由真空過濾收集沈澱之固體，用乙醇洗滌且乾燥，得到A-1。若反應混合物冷卻後不形成沈澱物，則將混合物濃縮且藉由管柱層析純化。
中間物A-1至A-26可使用如下表中所示之對應起始材料A1及A2經由通用方法A製得：
通用方法B-I
步驟1. 向B1-1 (1.0 eq.)及B2-1 (1.5 eq.)於DMF (0.25 M)中之溶液中添加Cs
2CO
3(2.0 eq.)，且將混合物在60-80℃下在氮氣下加熱直至反應完成。將水(5當量體積之DMF)添加至冷卻之DMF溶液中，且用乙酸乙酯(1當量體積之水)萃取產物三次。將合併之萃取物用水、HCl水溶液(1 N)、鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。過濾及冷凝之後，粗產物在矽膠管柱上純化，得到純產物B3-1。
替代步驟1：在環境溫度下將B1-1 (1.0 eq.)添加至NaH (60%於礦物油中，1.1 eq.)於THF (0.5 M)中之懸浮液中。30分鐘後，向以上懸浮液中添加B2-1 (1.0 eq)。反應完成後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上純化，得到B3-1。
步驟2. 向B3-1 (1.0 eq.)於無水乙腈(0.25 M)中之溶液中添加N-溴丁二醯亞胺(1.05 eq.)且將溶液在環境溫度下攪拌直至反應完成。反應物用硫代硫酸鈉水溶液(0.1 N)淬滅且接著在真空中移除乙腈。將殘餘物溶解於水中且用乙酸乙酯萃取。合併之萃取物用水及鹽水洗滌，且接著經硫酸鎂乾燥。過濾及冷凝之後，粗產物在矽膠管柱上純化，得到純產物B4-1。
步驟3. 將B4-1 (1.0 eq)、雙(頻哪醇根基)二硼烷(1.2 eq)、KOAc (3.0 eq)及催化劑Pd(dppf)Cl
2/CH
2Cl
2(0.05 eq)於無水DMF (0.5 M)中之混合物用氮氣吹掃。將其在約95℃下在氮氣下加熱約15小時。反應溶液經冷卻且用乙酸乙酯(5體積DMF)稀釋且經由矽膠管柱過濾，且濃縮。藉由矽膠急驟層析進一步純化殘餘物，得到純產物B-I-1。
使用對應起始材料B1及B2，經由通用方法B-I製備以下頻哪醇
酸酯B-I-1至B-I-16：
通用方法B-II
步驟1. 向B5-1 (1.0 eq.)及B2-2 (1.5 eq.)於DMF (0.25 M)中之溶液中添加Cs
2CO
3(2 eq.)，且將混合物在60-80℃下在氮氣下加熱直至反應完成。將水(5體積之DMF)添加至冷卻之DMF溶液中，且用乙酸乙酯(1體積之水)萃取產物三次。將合併之萃取物用水、HCl水溶液(1 N)、鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。過濾及冷凝之後，粗產物在矽膠管柱上純化，得到純產物B6-1。
步驟2. 將B6-1 (1.0 eq)、雙(頻哪醇根基)二硼烷(1.2 eq)、KOAc (3.0 eq)及催化劑Pd(dppf)Cl
2/CH
2Cl
2(0.05 eq)於無水DMF (0.5 M)中之混合物用氮氣吹掃。將其在約95℃下在氮氣下加熱約15小時。反應溶液經冷卻且用乙酸乙酯(5體積DMF)稀釋且經由矽膠管柱過濾，且濃縮。藉由矽膠急驟層析進一步純化殘餘物，得到純產物B-II-1。
使用如下表中所示之對應起始材料B5及B2，經由通用方法B-II製備以下頻哪醇酸酯B-II-1至B-II-10：
通用方法B-III
步驟1. 在環境溫度下將B7-1 (1.0 eq.)添加至NaH (60%於礦物油中，1.1 eq.)於THF (0.5 M)中之懸浮液中。30分鐘後，向以上懸浮液中添加B8-1 (1.0 eq)。將混合物在環境溫度下攪拌直至反應完成，用飽和氯化銨水溶液淬滅，且用EtOAc萃取三次。合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且在矽膠管柱上純化，得到B9-1。
步驟2. 在0℃下向B9-1 (1.0 eq.)於無水THF (0.2 M)中之溶液中添加n-BμLi (2.5M於己烷中，1.1 eq.)。將反應溶液在環境溫度下攪拌1小時且接著冷卻至-78℃。向反應溶液中添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(1.05 eq.)。在-78℃下15分鐘之後，使反應物經1小時升溫至0℃。反應物用飽和NH
4CI溶液稀釋且用DCM萃取。有機物經Na
2SO
4乾燥，濃縮且在矽膠管柱上純化，得到B-III-1。
使用如下表中所示之對應起始材料B7及B8，經由通用方法B-III製備以下頻哪醇酸酯B-III-1至B-III-6：
通用方法B-IV
步驟1. 在環境溫度下向B10-1 (1 eq.)於甲醇(0.2 M)及乙酸(1.5 eq.)中之溶液中添加B11-1 (1 eq.)及NaCNBH
3(2 eq.)。將混合物攪拌1小時且分配於水與乙酸乙酯之間。有機相經分離，依次用飽和NaHCO
3及鹽水洗滌，濃縮且真空乾燥。將殘餘物溶解於CH
2Cl
2(0.2 M)中且使溶液冷卻至0℃。向溶液中逐份添加二碳酸二(三級丁酯) (1.2 eq)。移除冰浴，且在環境溫度下攪拌混合物隔夜。將反應溶液用二氯甲烷稀釋，用水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。過濾及冷凝之後，殘餘物在矽膠管柱上純化，得到B12-1。
步驟2及步驟3與通用方法B-I中之步驟2及步驟3相同，得到B-IV-1。
使用如下表中所示之對應起始材料B10及B11，經由通用方法B-IV製備以下頻哪醇酸酯B-IV-1至B-IV-7：
通用方法C
在N
2下向A-1 (1.0 eq.)及B-1 (1.2 eq.)及Cs
2CO
3(3 eq.)於DME/H
2O (5:1, 0.2 M)中之溶液中添加Pd(PPh
3)
2Cl
2(0.05 eq.)。將混合物在85℃下攪拌隔夜，冷卻至環境溫度，且用H
2O淬滅。所得混合物用EtOAc萃取三次。合併之萃取物用鹽水洗滌且經無水Na
2SO
4乾燥。過濾及冷凝之後，將所得殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到所需產物C-1。
以下中間物C-1至C-66係使用如下表中所示之兩種對應起始材料A及B經由通用方法C製備：
通用方法D
在氮氣下向A-9 (1.0 eq.)於甲苯(0.2 M)中之攪拌溶液中添加D1-1 (1.5 eq.)及三級丁醇鈉(3 eq.)、BINAP (0.05 eq.)及Pd(OAc)
2(0.05)。將混合物在85℃下加熱20小時且冷卻至環境溫度。反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。過濾及濃縮之後，殘餘物在矽膠管柱上純化，得到D-1。
以下中間物D-1至D-16係使用如下表中所示之兩種對應起始材料A及D1經由通用方法D製備：
通用方法E
向A-23 (1.0 eq.)及E1-1 (1.5 eq.)於DMF (0.25 M)中之溶液中添加Cs
2CO
3(2.0 eq.)，且將混合物在60-80℃下在氮氣下加熱直至反應完成。將水(5體積之DMF)添加至冷卻之DMF溶液中，且用乙酸乙酯(1體積之水)萃取產物三次。將合併之萃取物用水、HCl水溶液(1 N)、鹽水洗滌，且經硫酸鎂乾燥。過濾及冷凝之後，粗產物在矽膠管柱上純化，得到純產物E-1。
以下中間物E-1至E-16係使用如下表中所示之兩種對應起始材料A及E1經由通用方法E製備：
通用方法F
在0℃下向E-16 (1.0 eq.)於DCM (0.2 M)中之溶液中添加間氯過苯甲酸(m-CPBA) (3 eq.)。使反應混合物升溫至環境溫度且攪拌4小時。將混合物用硫代硫酸鈉水溶液(1 M)淬滅且用DCM萃取。合併之萃取物用鹽水洗滌且經硫酸鈉乾燥。過濾及冷凝之後，殘餘物藉由矽膠急驟管柱層析純化，得到F-1。
通用方法G
步驟1. 在冰浴中向A1-19 (1.0 eq.)於DCM (0.2 M)及Et
3N (4 eq.)中之溶液中添加MsCl (3 eq.)，且將混合物在0℃至環境溫度下攪拌隔夜。反應物用DCM稀釋，用冰水及鹽水洗滌，且經Na
2SO
4乾燥。過濾及冷凝之後，殘餘物經真空乾燥以得到G1-1，其不經進一步純化即使用。
步驟2. 在環境溫度下將G2-1 (1.0 eq.)添加至NaH (60%於礦物油中，1.2 eq.)於無水THF (0.5 M)中之溶液中。30分鐘後，向以上懸浮液中添加G1-1 (1.0 eq)。反應完成後，反應物用飽和氯化銨水溶液淬滅且用EtOAc萃取三次。合併之萃取物用鹽水洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾，濃縮且真空乾燥。將殘餘物溶解於THF/水(1:1，0.5 M)中且向混合物中添加NaOH水溶液(6 M，3 eq.)。在60℃下攪拌所得混合物直至水解完成。將冷卻反應溶液至環境溫度，用EtOAC稀釋，用鹽水洗滌且經Na
2SO
4乾燥。過濾及冷凝之後，將殘餘物藉由矽膠管柱上純化，得到G3-1。
步驟3. 遵循一般程序A，使G3-1與A2-2反應，得到G-1。
以下中間物G-1至G-4係使用如下表中所示之兩種對應起始材料A1及G2經由通用方法G製備：
通用方法H
步驟1. 向A1-22 (1.0 eq.)及H1-1 (1.0 eq.)於DMF (0.2 M)中之溶液中添加DIPEA (3 eq.)及二苯基磷酸五氟苯基酯(FDPP) (1.1 eq)。在環境溫度下攪拌溶液直至醯胺形成完成。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。合併之萃取物用水、HCl水溶液(1 N)，Na
2CO
3飽和水溶液及鹽水洗滌三次，經Na
2SO
4乾燥且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱純化，得到H2-1。
步驟2. 遵循一般程序A，使H2-1與A2-2反應，得到H-1。
以下中間物H-1至H-10係使用如下表中所示之兩種對應起始材料A1及H1經由通用方法H製備：
通用方法I
步驟1. 向A1-31 (1.0 eq.)及D1-13 (1.0 eq.)於DMF (0.2 M)中之溶液中添加DIPEA (3 eq.)及二苯基磷酸五氟苯基酯(FDPP) (1.1 eq)。在環境溫度下攪拌溶液直至醯胺形成完成。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。合併之萃取物用水、HCl水溶液(1 N)，Na
2CO
3飽和水溶液及鹽水洗滌三次，經Na
2SO
4乾燥且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱純化，得到I1-1。
步驟2. 遵循一般程序A，使I1-1與A2-2反應，得到I-1。
以下中間物I-1至I-5係使用如下表中所示之兩種對應起始材料A1及D1經由通用方法I製備：
通用方法J
步驟1. 向C-1 (1.0 eq.)於MeOH (0.2 M)中之溶液中添加含LiOH (3 eq)之H
2O (1 M)。在60℃下攪拌混合物直至水解反應完成。將溶液冷卻至環境溫度，濃縮以移除甲醇，藉由HCl水溶液(1 N)酸化直至pH約為4-5，且隨後用CH
2Cl
2萃取。合併之萃取物經Na
2SO
4乾燥，濃縮且真空乾燥。將所得粗固體溶解於CH
2Cl
2(0.2 M)中且向溶液中添加HCl於二㗁烷中之溶液(4 eq HCl)。在40℃下攪拌溶液，直至脫Boc完成。在旋轉蒸發器中移除溶劑且真空乾燥殘餘物，得到粗產物J-1，其不經純化即用於下一步驟。
步驟2. 向J-1 (1 eq.)於DMF (0.2 M)中之溶液中DIPEA (3 eq.)及二苯基磷酸五氟苯基酯(FDPP) (1.1 eq)。在環境溫度下攪拌溶液直至醯胺形成完成。混合物用水稀釋且用EtOAc萃取三次。合併之萃取物用水、HCl水溶液(1 N)，Na
2CO
3飽和水溶液及鹽水洗滌三次，經Na
2SO
4乾燥且濃縮。所得殘餘物藉由矽膠管柱純化，得到化合物1。
遵循通用程序J，由對應C-1至C-66製備化合物1-66，由D-1至D-16製備化合物67-82，由E-1至E-16製備化合物83-98，由F-1製備化合物99，由G-1至G-4製備化合物100-103，由H-1至H-10製備化合物104-113，且由I-1至I-9製備化合物114-122。
通用方法K
在氮氣下向[2-[2-[2-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]乙氧基]乙基]吡唑-3-基]酸(1 eq)、5-溴吲哚啉-2-酮(1.3 eq)及Cs
2CO
3(3 eq)於二㗁烷及H
2O中之混合物中添加Pd(PPh
3)
2Cl
2(0.1 eq)。將混合物在100℃下在N
2下攪拌16小時，隨後冷卻且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2)純化殘餘物，得到N-甲基-N-[2-[2-[5-(2-側氧基吲哚啉-5-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(K-1)。
通用方法L
在氮氣下向N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(1 eq)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮(1.5 eq)於二㗁烷(17 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl
2(0.1 eq)及Na
2CO
3水溶液(2 M，3.0 eq)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮混合物，得到標題粗化合物。藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到N-甲基-N-[2-[[2-甲基-4-(2-側氧基吲哚啉-5-基)吡唑-3-基]甲氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(L-1)。
通用方法M
在冰浴中向5-羥基吲哚啉-2-酮(1 eq)、PPh
3(2.2 eq)及N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(2.0 eq)於2-MeTHF中之溶液中添加DIAD (2.2 eq)。在50℃下將混合物攪拌16小時，用MeOH淬滅，且真空濃縮。藉由矽膠管柱純化殘餘物，得到N-甲基-N-[2-[2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(M-1)。
通用方法N
步驟1. 向N-甲基-N-[2-[2-[5-(2-側氧基吲哚啉-5-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(1
eq)於DCM中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，10
eq)，且將所得混合物在25℃下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，得到5-[2-[2-[2-(甲胺基)乙氧基]乙基]吡唑-3-基]吲哚啉-2-酮HCl鹽。
步驟2. 向5-[2-[2-[2-(甲胺基)乙氧基]乙基]吡唑-3-基]吲哚啉-2-酮HCl鹽(0.34 mmol)、2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(1 eq)於乙腈中之溶液中添加1-甲基咪唑(3 eq)及[氯(二甲胺基)亞甲基]-二甲基-銨六氟磷酸鹽(1.5 eq)，且將混合物在25℃下攪拌0.5小時。真空濃縮反應混合物且藉由矽膠管柱層析純化。粗產物在25℃下用MeOH濕磨10分鐘且接著過濾，得到2-甲醯基-N,5-二甲基-N-[2-[2-[5-(2-側氧基吲哚啉-5-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺(N-1)。
通用方法O
向N-1 (1 eq)於EtOH中之溶液中添加哌啶(2 eq)。在80℃下攪拌混合物1小時。反應混合物經冷卻且真空濃縮。粗產物在25℃下用MeOH濕磨10分鐘，得到標題化合物(41)。
實例1
根據通用方法A製備2-[(Z)-(5-氯-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-亞基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(A-27)
將5-氯-1,3-二氫吡咯并[2,3-c]吡啶-2-酮(1.0 g，5.93 mmol，1 eq)、2-甲醯基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(908 mg，5.93 mmol，1 eq)及哌啶(1.01 g，11.86 mmol，1.17 mL，2.0 eq)於EtOH (100 mL)中之混合物在80℃下攪拌1小時。完成後，將混合物冷卻至環境溫度且沈澱出產物。將固體過濾，用EtOH (30 mL)洗滌且真空乾燥，得到呈黃色粉末狀之2-[(Z)-(5-氯-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-亞基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(1.6 g，4.21 mmol，71%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ (ppm)。
A-28至A31遵循與A-27類似之程序製備。
| Comp. # | 結構 | 1NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) |
| A-27 |  | 14.01 (s, 1H), 11.50 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.61 - 7.65 (m, 1H), 6.87 (m, 1H), 3.87 (s, 3H) |
| A-28 |  | 13.71 (s, 1H), 11.88 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.22 -8.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.10 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.44 (m, 1H), 6.80 - 6.81 (m, 1H), 3.84 (s, 3H)。 |
| A-29 |  | 13.84 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.63-7.64 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.38-7.39 (m, 2H), 6.88-6.89 (m, 1H), 6.77 (m, 1H), 3.84 (s, 3H) |
| A-30 |  | 14.10 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.68 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 2.47 (s, 3H) |
| A-31 |  | 13.96 (s, 1H), 11.35 (s, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.61 (s, 1H), 6.66 (s, 1H), 3.85 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) |
實例2
根據通用方法B-I製備3-[3-(三級丁氧羰基胺基)丙氧基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡唑-1-甲酸三級丁酯(B-I-2)
步驟1：在25℃下向1,2-二氫吡唑-3-酮(5.0 g，59.5 mmol，1 eq)及TEA (7.82 g，77.3 mmol，10.7 mL，1.3 eq)於DCM (200 mL)中之溶液中添加(Boc)
2O (14.28 g，65.4 mmol，15.0 mL，1.1 eq)。在25℃下攪拌混合物4小時。完成後，將混合物用DCM (200 mL)稀釋，用鹽水(100 mL)洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淡黃色粉末狀之5-側氧基-1H-吡唑-2-甲酸三級丁酯(9.0 g，47.4 mmol，79.7%產率，97%純度)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ (ppm) 7.81 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 5.90 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 1.63 (s, 9H)。
步驟2. 向5-側氧基-1H-吡唑-2-甲酸三級丁酯(7.0 g，38.0 mmol，1 eq)及N-(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯(9.95 g，41.80 mmol，1.1 eq)於DMF (21 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(7.88 g，57.0 mmol，1.5 eq)。在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，用鹽水(2×40 mL)洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由combi-flash (40g矽膠管柱，0-40 EtOAc/PE，溶離約10%)純化粗殘餘物，得到呈白色油狀之3-[3-(三級丁氧羰基胺基)丙氧基]吡唑-1-甲酸三級丁酯(8.2 g，22.8 mmol，60%產率，95%純度)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ (ppm) 8.08 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 6.93 - 6.83 (m, 1H), 6.08 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 4.16 (t,
J= 6.3 Hz, 2H), 3.10-2.99 (m, 2H), 2.53 - 2.50 (m, 2H), 1.55 (s, 9H), 1.37 (s, 9H)。
步驟3. 在氮氣氛圍下向3-[3-(三級丁氧羰基胺基)丙氧基]吡唑-1-甲酸三級丁酯(1.50 g，4.39 mmol，1 eq)及Pin
2B
2(2.23 g，8.7 mmol，2.0 eq)於THF (30 mL)中之溶液中添加(1,5-環辛二烯)(甲氧基)銥(I)二聚體(291.2 mg，439 μmol，0.1 eq)及4-三級丁基-2-(4-三級丁基-2-吡啶基)吡啶(235 mg，878 μmol，0.2 eq)。在70℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用鹽水(2×20 mL)洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥，真空濃縮且藉由矽膠管柱(40 g，0-100% EA/PE，溶離約35%)純化，得到呈白色油狀之3-[3-(三級丁氧羰基胺基)丙氧基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡唑-1-甲酸三級丁酯(B-I-2, 2.3 g，2.9 mmol，67.2%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ (ppm) 8.10 (s, 1H), 6.81 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.80 - 3.76 (m, 2H), 3.06 (q,
J= 6.4 Hz, 2H), 1.84 - 1.82 (m, 1 H), 1.55 (s, 9H), 1.37 (s, 9H), 1.25 (s, 12H)。
實例3
根據通用方法B-I製備N-[3-[1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡唑-3-基]氧基丙基]胺基甲酸三級丁酯(B-I-5)
步驟1. 向2-甲基-1H-吡唑-5-酮(7 g，71.35 mmol，1 eq)及N-(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯(22.09 g，92.76 mmol，1.3 eq)於DMF (70 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(14.79 g，107.03 mmol，1.5 eq)。在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物冷卻至25℃，用水(100 mL)稀釋，用EA (3×60 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=30:1至3:1)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之N-[3-(1-甲基吡唑-3-基)氧基丙基]胺基甲酸三級丁酯(15 g，58.75 mmol，82.3%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ (ppm) 7.10 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 5.58 (d,
J= 2.4 Hz, 1H), 4.95- 4.92 (m, 1H), 4.18 - 4.15 (m, 2 H), 3.71(s, 3H), 3.30 - 3.25 (m, 2H), 1.94 - 1.90 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)。
步驟2.在25℃下向N-[3-(1-甲基吡唑-3-基)氧基丙基]胺基甲酸三級丁酯(7 g，27.42 mmol，1 eq)於ACN (40 mL)中之溶液中添加NBS (5.03 g，28.24 mmol，1.03 eq)。將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，減壓濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=25:1至2:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之N-[3-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-基)氧基丙基]胺基甲酸三級丁酯(7.3 g，21.84 mmol，79.6%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ (ppm) 7.18 (s, 1H), 5.04 - 5.02 (m, 1H), 4.28 - 4.25 (m, 2 H), 3.72 (s, 3H), 3.32 - 3.27 (m, 2H), 1.97 - 1.94 (m, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟3. 在氮氣下向N-[3-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-基)氧基丙基]胺基甲酸三級丁酯(3.0 g，8.98 mmol，1 eq)、AcOK (2.64 g，26.93 mmol，3.0 eq)及Pin
2B
2(10.26 g，40.39 mmol，4.5 eq)於二㗁烷(50 mL)中之混合物中添加Xphos-Pd-G2 (706 mg，897 μmol，0.1 eq)。在60℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物冷卻至環境溫度，用PE (200 mL)稀釋且過濾。真空濃縮有機層，得到草綠色油狀物。粗物質藉由矽膠管柱(20 g，0-100% EtOAc/PE，15 min，溶離約60%)純化，得到呈棕色膠狀之N-[3-[1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡唑-3-基]氧基丙基]胺基甲酸三級丁酯(B-I-5，2.9 g，6.08 mmol，68%產率)。LCMS: m/z 381.9 (M+1)
+。
實例4
根據通用方法B-II製備N-[3-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(B-II-1)
向2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯酚(10 g，45.4 mmol，1 eq)、K
2CO
3(18.8 g，136 mmol，3.0 eq)及KI (754 mg，4.54 mmol，0.1 eq)於DMF (50 mL)中之混合物中添加N-(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯(11.9 g，50.0 mmol，1.1 eq)。在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，混合物經冷卻，用乙酸乙酯(200 mL)稀釋，用鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，0-100% EtOAc/PE，溶離約25%)純化，得到呈無色膠狀之N-[3-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯氧基]丙基]胺基甲酸三級丁酯(B-II-1, 10 g，22.5 mmol，49.5%產率，85%純度)。
1H NMR (400MHz, CDCl
3) δ (ppm) 7.70 - 7.76 (m, 1 H), 7.37 - 7.44 (m, 1 H), 6.95 - 7.01 (m, 1 H), 6.86 - 6.92 (m, 1 H), 5.46 - 5.62 (m, 1 H), 4.05 - 4.12 (m, 2 H), 3.36 - 3.49 (m, 2 H), 1.96 - 2.05 (m, 2 H), 1.44 (s, 10 H), 1.37 (s, 12 H)。
實例5
根據通用方法B-II製備N-[3-[2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)苯氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(B-II-2)
使用與B-II-1類似的程序製備B-II-2。
實例6
根據通用方法B-III製備[2-[2-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙氧基]乙基]吡唑-3-基]酸(B-III-7)
向冰浴中之N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(20.0 g，97.4 mmol，1 eq)及TEA (29.6 g，292 mmol，40.7 mL，3.0 eq)於DCM (500 mL)中之混合物中添加MsCl (16.7 g，146 mmol，11.3 mL，1.5 eq)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，用水(300 mL)淬滅混合物，合併之有機層用飽和NaHCO
3(80 mL)、鹽水(300 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到呈淡黃色膠狀之甲磺酸2-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙氧基]乙酯(25.0 g，75.0 mmol，76.9%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 6.79 (s, 1H), 4.30 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.64 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.42 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.18 (s, 3H), 3.09 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 1.38 (s, 9H)。
步驟2. 向甲磺酸2-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙氧基]乙酯(16.0 g，56.5 mmol，1 eq)於DMF (80 mL)中之溶液中添加1H-吡唑(3.84 g，56.5 mmol，1.0 eq)及Cs
2CO
3(36.8 g，112 mmol，2 eq)。在50℃下攪拌混合物2小時。完成後，將混合物用水(200 mL)淬滅，用EA (3×100 mL)稀釋。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，真空濃縮，得到粗物質。藉由管柱層析(SiO
2，DCM:MeOH=20:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之N-[2-(2-吡唑-1-基乙氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(13.0 g，48.3 mmol，85.6%產率)。LCMS: m/z 256.0 (M+1)
+。
步驟3. 在-70℃下向N-[2-(2-吡唑-1-基乙氧基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(2.00 g，7.83 mmol，1 eq)於2-MeTHF (150 mL)中之溶液中逐滴添加n-BμLi (2.5 M，9.40 mL，3 eq)。在25℃下攪拌混合物0.5小時，隨後在-70℃下添加含硼酸三異丙酯(2.21 g，11.7 mmol，2.70 mL，1.5 eq)之2-MeTHF (150 mL)。在25℃下攪拌混合物1.5小時。完成時，將混合物用MeOH (50 mL)淬滅，真空濃縮且藉由逆相HPLC純化，得到呈白色粉末狀之[2-[2-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙氧基]乙基]吡唑-3-基]酸(B-III-7，500 mg，18.1%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ (ppm) 8.36 (m, 2H), 7.39 (s, 1H), 6.71 (s, 2H), 4.50 (t,
J= 4.8 Hz, 2H,), 3.68 (t,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.33 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 3.01 (t,
J= 6.0 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). LCMS: m/z 300 (M+1)
+。
實例7
根據通用方法B-III製備[2-[2-[2-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]乙氧基]乙基]吡唑-3-基]酸(B-III-8)
使用與B-III-7類似的程序製備B-III-8。LCMS: m/z 314.1 (M+1)
+。
製備[2-[2-[苯甲氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]乙基]吡唑-3-基]酸(B-III-9)
步驟1. 在冰浴中向
N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，6.20 mmol，1 eq.)及TEA (941 mg，9.31 mmol，1.5 eq
.)於DCM (30 mL)中之混合物中添加MsCl (852 mg，7.44 mmol，1.2 eq.)。將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，將混合物用水(10 mL)淬滅且用DCM (20 mL)稀釋。有機層用飽和NaHCO
3(50 mL)、鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥且真空濃縮，得到呈淡黃色油狀之甲磺酸(2-(三級丁氧羰基胺基)乙酯(1.20 g，4.51 mmol，72%產率，90%純度)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 4.90 (s, 1H), 4.21 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.41 (dd, J = 10.8, 5.6 Hz, 2H), 2.97 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
步驟2. 將甲磺酸2-(三級丁氧羰基胺基)乙酯(9.00 g，37.0 mmol，1.0 eq.)及2-胺基乙醇(22.9 g，376 mmol，10 eq.)加熱至80℃後維持16小時。將混合物用水(200 mL)淬滅，用EtOAc (3×100 mL)稀釋。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到呈淡黃色固體狀之(N-[2-(2-羥乙基胺基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(10.0 g，36.7 mmol，97.6%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 6.77 - 6.65 (m, 1H), 4.52 - 4.34 (m, 1H), 3.42 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.04 - 2.93 (m, 2H), 2.57 - 2.52 (m, 4H), 2.52 - 2.50 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。
步驟3. 向
N-[2-(2-羥乙基胺基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(3.00 g，14.6 mmol，1 eq.)於THF (50 mL)及H
2O (12 mL)中之溶液中添加NaHCO
3(3.70 g，44.0 mmol，3 eq.)及CbzCl (3.26 g，19.0 mmol，1.3 eq.)。在20℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物用水(150 mL)淬滅，用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，且殘餘物藉由急驟層析(40 g矽膠管柱，0%至100% EtOAc/PE)純化，得到呈無色膠狀之N-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸苯甲酯(3.40 g，9.54 mmol，64.9%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 7.44 - 7.27 (m, 5H), 6.94 - 6.80 (m, 1H), 5.07 (s, 2H), 4.78 - 4.68 (m, 1H), 3.48 (d, J = 3.5 Hz, 2H), 3.31 - 3.24 (m, 4H), 3.07 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H); LCMS: m/z 239.1 (M+1-100)
+。
步驟4. 在冰浴中向N-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]-N-(2-羥乙基)胺基甲酸苯甲酯(3.40 g，10.0 mmol，1 eq.)及TEA (3.05 g，30.1 mmol，3.0 eq.)於DCM (100 mL)中之溶液中添加MsCl (1.73 g，15.0 mmol，1.17 mL，1.5 eq.)。將混合物在25℃下攪拌3小時。完成後，將混合物用水(150 mL)淬滅，用DCM (3×150 mL)稀釋。合併之有機層用飽和NaHCO
3(100 mL)、鹽水(80 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到呈淡黃色膠狀之粗物質(甲磺酸2-[苯甲氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]乙酯，4.00 g，9.60 mmol，95%產率))。LCMS: m/z 317.1 (M+1-100)
+。
步驟5. 向甲磺酸2-[苯甲氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]乙酯(5.30 g，12.7 mmol，1.2 eq.)於DMF (40 mL)中之溶液中添加1H-吡唑(721 mg，10.6 mmol，1 eq.)及Cs
2CO
3(6.91 g，21.2 mmol，2
eq.)。在50℃下攪拌混合物3小時。完成後，將混合物用水(50 mL)淬滅，且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮。殘餘物藉由急驟層析(12 g矽膠管柱，EtOAc/PE 0%至100%)純化，以獲得呈淡黃色膠狀之N-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]-N-(2-吡唑-1-基乙基)胺基甲酸苯甲酯(3.60 g，7.88 mmol，74.2%產率)。LCMS: m/z 389.4 (M+1)
+。
步驟6. 在-70℃下在N
2氛圍下向
N-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]-
N-(2-吡唑-1-基乙基)胺基甲酸苯甲酯(1.60 g，4.12 mmol，1 eq.)於2-MeTHF (70 mL)中之混合物中滴加LDA (2 M，6.18 mL，3 eq.)。在-70℃下攪拌混合物0.5小時，且接著添加硼酸三異丙酯(1.55 g，8.24 mmol，2 eq.)。將所得混合物在-70℃下在N
2氛圍下攪拌1.5小時。完成後，將混合物用MeOH (10 mL)淬滅，且用EtOAc (3×60 mL)萃取。用純水(70 mL)洗滌合併之有機層且凍乾水相。殘餘物藉由逆相製備型HPLC (0.5% FA作為添加劑)純化，獲得呈白色固體狀之[2-[2-[苯甲氧羰基-[2-(三級丁氧羰基胺基)乙基]胺基]乙基]吡唑-3-基]酸(B-III-9, 500 mg，0.925 mmol，22.4%產率)。LCMS: m/z 433.4 (M+1)
+。
實例8
製備N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(B-V-1)及N-[2-[[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡唑-3-基]甲氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(B-VI-1)
步驟1. 向4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(9.5 g，43.4 mmol，1 eq)於THF (100 mL)中之溶液中添加LiAlH
4(1.65 g，43.4 mmol，1 eq)。將混合物在0℃下攪拌15分鐘且接著用水(0.086 mL)緩慢淬滅，接著添加飽和氫氧化鈉(1.65 mL)及水(4.8 mL)。反應混合物經過濾且減壓濃縮，得到呈無色油狀之(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲醇(7.75 g，40.6 mmol，93.5%產率)。LCMS: 190.9 (M+1)
+。
步驟2. 在0℃下向(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲醇(7.75 g，40.6 mmol，1
eq)於DCM (70 mL)中之溶液中添加CBr
4(16.2 g，48.7 mmol，1.2
eq)，接著逐滴添加PPh
3(12.8 g，48.7 mmol，1.2
eq)於DCM (2 mL)中之溶液。在0℃下攪拌混合物0.5小時。將混合物用水緩慢淬滅且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×100 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=25:1至3:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之4-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-吡唑(7.60 g，29.9 mmol，73.8%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ (ppm) 7.56 (s, 1H), 4.75 (s, 2H), 3.87 (s, 3H)。
步驟3. 向4-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-吡唑(1.00 g，3.94 mmol，1 eq)於THF (2 mL)中之溶液中添加N-(2-羥乙基)胺基甲酸三級丁酯(952 mg，5.91 mmol，0.915 mL，1.5 eq)、碘化四丁銨(145 mg，0.394 mmol，0.1 eq)及KOH (663 mg，11.8 mmol，3 eq)。將混合物在25℃下在N
2下攪拌16小時。反應混合物用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (3×20 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×10 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至3/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(B-V-1，1.2 g，3.12 mmol，79.3%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.42 (s, 1H), 4.80 (s, 1H), 4.55 (s, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.52 - 3.48 (m, 2H), 3.32 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H)。
步驟4. 在25℃下在氮氣下向N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，2.99 mmol，1
eq)、KOAc (880 mg，8.98 mmol，3
eq)及Pin
2B
2(11.4 g，44.9 mmol，15
eq)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加[2-(2-胺基苯基)苯基]-氯-鈀;二環己基-[3-(2,4,6-三異丙基苯基)苯基]膦(235 mg，0.299 mmol，0.1
eq)。將混合物在60℃下在N
2下攪拌12小時。反應混合物經冷卻且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=25:1至3:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[2-[[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡唑-3-基]甲氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(B-VI-1，1.55 g，2.64 mmol，88.3%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.70 (s, 1H), 4.73 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.50 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 3.32 (d,
J= 4.8 Hz, 2H), 1.44 (s, 9H), 1.31 (s, 12H)。
實例9
製備N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-2)
在0℃下向
N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(640 mg，1.91 mmol，1 eq)於2-MeTHF (30 mL)中之溶液中添加NaH (191 mg，4.79 mmol，60%, 2.5 eq)。在0℃下攪拌混合物0.5小時，接著添加CH
3I (407.71 mg，2.87 mmol，1.5 eq)。將混合物在環境溫度下攪拌1.5小時。完成後，將混合物倒入冰水(40 mL)中，用EtOAc (80 mL)萃取，用鹽水(50 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA=100:0至100:35)純化殘餘物，得到呈無色油狀之N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(630 mg，1.81 mmol，94%產率)。LCMS: m/z 370.2 (M+Na)
+。
實例10
製備N-[2-[苯甲氧羰基-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲基]胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-3)
步驟1. 向4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲醛(4.55 g，24.1 mmol，1
eq)及N-(2-胺基乙基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(8.39 g，48.2 mmol，8.61 mL，2
eq)於MeOH (90 mL)中之溶液中添加AcOH (1.45 g，24.1 mmol，1.38 mL，1
eq)。將反應物在25℃下攪拌0.5小時，冷卻至0℃且用NaBH(OAc)
3(7.66 g，36.1 mmol，1.5
eq)處理。將混合物在25℃下攪拌13小時，用水(100 mL)淬滅且用乙酸乙酯(3×40 mL)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1:0至10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(3.40 g，8.52 mmol，35.3%產率)。LCMS: m/z 348.9 (M+1)
+。
步驟2. 向含N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(2.74 g，7.89 mmol，1
eq)之THF (80 mL)及含NaHCO
3(1.99 g，23.7 mmol，3
eq)之H
2O (20 mL)的混合物中添加CbzCl (1.75 g，10.3 mmol，1.46 mL，1.3
eq)。將混合物在20℃下攪拌16小時，用水(80 mL)淬滅且用乙酸乙酯(50 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1:0至4:1)純化殘餘物，得到呈無色油狀之N-[2-[苯甲氧羰基-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲基]胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-3，2.89 g，5.83 mmol，73.9%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ (ppm) 7.42 (s, 1H), 7.36 (s, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.67 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.70 - 3.23 (m, 6H), 2.79 - 2.67 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)。
實例11
製備得到N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲基-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-4)及N-甲基-N-[2-[甲基-[[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡唑-3-基]甲基]胺基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(B-IV-4)
向N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(3.30 g，9.50 mmol，1 eq)、(CH
2O)n (1.70 g，18.9 mmol，1.99 eq)及AcOH (2.10 g，34.9 mmol，2 mL，3.68 eq)於MeOH (80 mL)中之溶液中添加NaBH
3CN (716 mg，11.4 mmol，1.2 eq)。在20℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物用飽和NH
4Cl (10 mL)淬滅，真空濃縮，用EtOAc (100 mL)稀釋且用鹽水(2×70 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA=1:0至100:40)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲基-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-4，3 g，8.30 mmol，87%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ (ppm) 7.37 (s, 1H), 3.87 (s, 3H), 3.51 (s, 2H), 3.39 - 3.21 (m, 2H), 2.73 (s, 3H), 2.54 - 2.43 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.42 (s, 9H)。
在-70℃下向N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲基-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(1.10 g，3.04 mmol，1.0 eq)於2-MeTHF (45.0 mL)中之溶液中添加n-BμLi (2.5 M, 3.04 mL，2.5 eq)。將混合物在-70℃下攪拌0.5小時，接著在此溫度下添加2-異丙氧基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷(849 mg，4.57 mmol，931 μL, 1.5 eq)，且在-70℃下攪拌1.5小時。完成後，將混合物用飽和NH
4Cl (50.0 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL)萃取。將有機層用鹽水(2×25.0 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到N-甲基-N-[2-[甲基-[[2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡唑-3-基]甲基]胺基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(1.6 g，2.35 mmol，77.2%產率)。
製備N-[2-[苯甲氧羰基-[(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-5)
使用與B-V-3類似的程序製備B-V-5。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ (ppm) 11.05 (s, 1H), 7.40 - 7.27 (m, 5H), 5.08 (s, 2H), 4.41 (s, 2H), 3.31 (s, 2H), 3.26 (s, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 1.36 (s, 9H). LCMS: m/z 483.3 (M+1)
+。
製備N-[2-[(4-溴-5-甲基-異㗁唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-6)
使用與B-V-2類似之程序，以(5-甲基異㗁唑-3-基)甲醇為起始材料來製備B-V-6。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 4.55 (s, 2H), 3.62 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.41 (d,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
製備
N-[2-[苯甲氧羰基-[(4-溴-5-甲基-異㗁唑-3-基)甲基]胺基]乙基]-
N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-7)
步驟1. 向(5-甲基異㗁唑-3-基)甲醇(10.0 g，88.0 mmol，1 eq.)於DCM (100 mL)中之溶液中添加MnO
2(38.4 g，442 mmol，5 eq.)。將混合物在25℃下攪拌16小時且過濾。真空濃縮濾液，得到呈黃色油狀之5-甲基異㗁唑-3-甲醛(6.50 g，35.0 mmol，39.71%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 10.12 (s, 1H), 6.40 (s, 1H) 2.53 (s, 3H)。
步驟2. 向5-甲基異㗁唑-3-甲醛(6.50 g，58.0 mmol，1 eq.)、
N-(2-胺基乙基)-
N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(11.2 g，64.4 mmol，11.5 mL，1.1 eq.)於DCE (50 mL)中之溶液中添加AcOH (3.50 g，58.0 mmol，1 eq)及NaBH(OAc)
3(24.8 g，117 mmol，2 eq)。在25℃下攪拌混合物16小時。完成時，添加50 mL水，且用EtOAc (3×50 ml)萃取反應物。將合併之萃取物真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，DCM/MeOH，100:0至100:10)純化殘餘物，得到呈無色油狀之N-甲基-N-[2-[(5-甲基異㗁唑-3-基)甲胺基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(1.30 g，4.20 mmol，7.18%產率)。LC-MS: m/z 270.2 (M+1)
+。
步驟3. 向N-甲基-N-[2-[(5-甲基異㗁唑-3-基)甲基胺基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(1.20 g，4.50 mmol，1 eq.)、氯甲酸苯甲酯(912 mg，5.30 mmol，1.2 eq.)於THF (10 mL)及H
2O (10 mL)中之溶液中添加NaHCO
3(1.10 g，13.4 mmol，3 eq.)。將混合物在25℃下攪拌16小時。完成時，將反應物用EtOAc (3×10 ml)萃取，接著真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/EtOAc，100:1至100:25)純化殘餘物，得到呈無色油狀之N-[2-[苯甲氧羰基-[(5-甲基異㗁唑-3-基)甲基]胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(1.20 g，2.60 mmol，58%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.28 (s, 5H), 5.91 (s, 1H), 5.09 (s, 2H), 4.47 - 4.41 (m, 2H), 3.38 - 3.22 (m, 4H), 2.80 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.36 (s, 9H); LC-MS: m/z 304.5 (M+1)
+。
步驟4. 向
N-[2-[苯甲氧羰基-[(5-甲基異㗁唑-3-基)甲基]胺基]乙基]-
N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(700 mg，1.70 mmol，1 eq.)於DMF (25 mL)中之溶液中添加NBS (462 mg，2.60 mmol，1.5 eq.)。將混合物在60℃下攪拌20小時。將混合物用EtOAc (100 mL)稀釋，且用鹽水(4×40 mL)洗滌。有機層經Na
2SO
4乾燥，真空濃縮，藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc，100:0至100:30)純化，得到呈無色膠狀之N-[2-[苯甲氧羰基-[(4-溴-5-甲基-異㗁唑-3-基)甲基]胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-7，320 mg，630 μmol，36.4%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.38 - 7.33 (m, 5H), 5.18 (s, 2H), 4.61 - 4.50 (m, 2H), 3.60 - 3.28 (m, 4H), 2.77 - 2.66 (m, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.44 (s, 9H); LC-MS: m/z 384.3 (M-99)
+。
製備N-[2-[(4-溴-2,5-二甲基-吡唑-3-基)甲基-甲基-胺基]乙基]-
N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-8)
步驟1. 向2,5-二甲基吡唑-3-甲醛(2.00 g，16.1 mmol，1 eq)、N-甲基-N-[2-(甲胺基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(4.55 g，24.2 mmol，1.5 eq)於DCE (2 mL)中之混合物中添加AcOH (967 mg，16.1 mmol，1 eq)。在25℃下0.5小時之後，在0℃下添加NaBH(OAc)
3(10.2 g，48.3 mmol，3 eq)。將混合物在25℃下攪拌16小時。藉由將混合物倒入水中淬滅混合物，隨後用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×30 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由使用矽膠之急驟層析(DCM:MeOH=25:1至10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[2-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲基-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(1.80 g，5.82 mmol，36%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 9.93 (s, 1H), 5.92 (s, 1H), 3.80 (s, 3H), 3.60 -3.48 (m, 2H), 3.40 -3.28 (m, 2H), 2.80 (s, 3H), 2.62 -2.52 (m, 2H), 2.27 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.43 (s, 9H); LC-MS: m/z 297.2 (M+1)
+。
步驟2. 在25℃下向N-[2-[(2,5-二甲基吡唑-3-基)甲基-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(1.7 g，5.74 mmol，1 eq)於DMF (2 mL)中之溶液中添加NBS (1.22 g，6.88 mmol，1.2 eq)。將混合物在60℃下在N
2下攪拌16小時。真空濃縮反應混合物。殘餘物藉由使用矽膠之急驟層析(DCM:MeOH=25:1至10:1)純化為呈黃色油狀之N-[2-[(4-溴-2,5-二甲基-吡唑-3-基)甲基-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(M-V-8，1.3 g，3.38 mmol，58.9%產率，97.5%純度)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 3.80 (s, 3H), 3.46 (s, 2H), 3.36 - 3.21 (m, 2H), 2.85 - 2.84 (m, 3H), 2.74 (s, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.01 (s, 3H), 1.40 (s, 9H)。
製備N-[2-[(2-溴苯基)甲基-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-9)
向N-甲基-N-[2-(甲胺基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(2.65 g，14.0 mmol，1.3 eq)及2-溴苯甲醛(2.00 g，10.8 mmol，1.25 mL，1 eq)於DCE (10 mL)中之溶液中添加NaBH(OAc)
3(3.44 g，16.2 mmol，1.5 eq)。在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物用水(50 mL)淬滅，且用EtOAc (3×50 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，且藉由急驟矽膠層析(40 g矽膠管柱，DCM/MeOH，0%至100%)純化，得到呈無色膠狀之N-[2-[(2-溴苯基)甲基-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(M-V-9，3.50 g，8.82 mmol，81.5%產率)。LC-MS: m/z 357.9 (M+1)
+。
製備N-[3-(4-溴-2,5-二甲基-吡唑-3-基)氧基丙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-10)
步驟1. 向2,5-二甲基吡唑-3-醇(5 g，44.59 mmol，1 eq)及N-(3-溴丙基)胺基甲酸三級丁酯(12.74 g，53.51 mmol，1.2 eq)於DMF (180 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(9.24 g，66.8 mmol，1.50 eq)。在80℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物減壓濃縮以移除DMF。向殘餘物中添加1,4-二㗁烷(300 mL)，且將混合物過濾，用石油醚(30 mL×3)洗滌。濾液用鹽水(15 mL×3)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到N-(3-氯苯基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(24.5 g，粗物質)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 6.89 (s, 1H), 5.40 (s, 1H), 4.02 - 3.95 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 3.08 - 3.03 (m, 2H), 2.02 (s, 3H), 1.88 - 1.76 (m, 2H), 1.37 (s, 9H)。
步驟2. 在0℃下向在0℃下在N
2下之N-[3-(2,5-二甲基吡唑-3-基)氧基丙基]胺基甲酸三級丁酯(5 g，18.6 mmol，1 eq)於THF (50 mL)中之溶液中添加NaH (1.11 g，27.8 mmol，60%純度，1.5 eq)。在0℃下攪拌混合物0.5小時，接著添加MeI (3.95 g，27.8 mmol，1.5 eq)。將混合物在25℃下攪拌1小時，藉由緩慢添加水淬滅且用EtOAc (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈黃色油狀之N-[3-(2,5-二甲基吡唑-3-基)氧基丙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(10 g，31.7 mmol，85.5%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 5.39 (s, 1H), 4.00 - 3.96 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 3.33 - 3.29 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.02 (s, 3H), 1.93 - 1.85 (m, 2H), 1.33 (s, 9H)。
步驟3. 在25℃下向N-[3-(2,5-二甲基吡唑-3-基)氧基丙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(6 g，21.2 mmol，1 eq)於ACN (30 mL)中之溶液中添加NBS (3.77 g，21.2 mmol，1 eq)且在N
2下攪拌16小時。真空濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=25:1至2:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[3-(4-溴-2,5-二甲基-吡唑-3-基)氧基丙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-10，6.8 g，18.2 mmol，86%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 4.20 (s, 2H), 3.56 (s, 3H), 3.33 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.03 (s, 3H), 1.97 -1.88 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). LCMS: m/z 384.1(M+Na)
+。
製備N-[2-[(4-溴-2,5-二甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-11)
步驟1. 向2,5-二甲基吡唑-3-甲酸乙酯(10 g，59.4 mmol，1 eq)於DCE (200 mL)中之溶液中添加NBS (12.7 g，71.3 mmol，1.2 eq)。在80℃下攪拌混合物16小時。真空濃縮反應混合物。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=25:1至2:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之4-溴-2,5-二甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(12 g，45.2 mmol，75.9%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 4.35- 4.29 (m, 2H), 4.02 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 1.34 -1.32 (m, 3H)。
步驟2. 向4-溴-2,5-二甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(9.46 g，38.3 mmol，1 eq)於THF (100 mL)中之溶液中添加LiAlH
4(1.60 g，42.1 mmol，1.1 eq)。將混合物在0℃下攪拌0.5小時，且藉由緩慢添加冰水(0.086 ml)、氫氧化鈉水溶液(15%，1.65 mL)及水(4.8 mL)來淬滅。反應混合物經過濾且減壓濃縮，得到呈無色油狀之(4-溴-2,5-二甲基-吡唑-3-基)甲醇(6.5 g，31.7 mmol，82.8%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 5.31 (s, 1H), 4.44 - 4.40 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。
步驟3. 在0-25℃下向(4-溴-2,5-二甲基-吡唑-3-基)甲醇(6.2 g，30.24 mmol，1 eq)於DCM (120 mL)中之溶液中逐滴添加PBr
3(8.18 g，30.2 mmol，1 eq)。將混合物在25℃下攪拌4小時，藉由緩慢添加水來淬滅，且用EtOA (3×100 mL)萃取。合併之有機層用鹽水(2×50 mL)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱層析(PE:EA=25:1至3:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之4-溴-5-(溴甲基)-1,3-二甲基-吡唑(6.2 g，22.4 mmol，74.2%產率)。LCMS: m/z 269.0 (M+1)
+。
步驟4. 向4-溴-5-(溴甲基)-1,3-二甲基-吡唑(4 g，14.9 mmol，1 eq)於THF (80 mL)中之溶液中添加N-(2-羥乙基)-
N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(2.88 g，16.4 mmol，1.1 eq)、TBAI (551.40 mg，1.49 mmol，0.1 eq)及KOH (2.51 g，44.8 mmol，3 eq)。將混合物在25℃下在N
2下攪拌16小時。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至1/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-[2-[(4-溴-2,5-二甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-11，5.5 g，14.6 mmol，97.6%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 4.50 - 4.46 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.63 - 3.31 (m, 4H), 2.87 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.44 (s, 9H)。
製備N-[2-[(4-溴-5-環丙基-異㗁唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-12)
使用與B-V-1類似之程序，以5-環丙基異㗁唑-3-甲酸為起始材料來製備B-V-12。溴化程序類似於B-V-7中之程序。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 4.53 (s, 2H), 3.60 (s, 2H), 3.40 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.10 - 2.07 (m, 1H), 1.17 (s, 9H), 1.16 - 1.12 (m, 2H), 1.11 - 1.10 (m, 2H). LCMS: m/z 277.1 (M-Boc)
+。
製備N-[2-[(4-溴-5-異丙基-異㗁唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-13)
使用與B-V-1類似之程序，以5-異丙基異㗁唑-3-甲酸乙酯為起始材料來製備B-V-13。溴化程序類似於B-V-7中之程序。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 4.55 (s, 2H), 3.63 (s, 2H), 3.41 (s, 2H), 2.91 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (d,
J= 7.2 Hz, 6H). LCMS: m/z 277.1 (M-Boc)
+。
製備N-[3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基丙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(B-V-14)
使用與B-V-10類似之程序，以2-甲基吡唑-3-醇為起始材料來製備B-V-14。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.20 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.61 (s, 3H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.38 (s, 9H). LCMS: m/z 350.2 (M+1)
+。
根據通用方法C製備3-[3-(三級丁氧羰基胺基)丙氧基]-4-[(3Z)-3-[(3-甲氧羰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]吡唑-1-甲酸三級丁酯(C-6a)
向2-[(Z)-(5-氯-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-亞基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(500 mg，1.65 mmol，1
eq)及3-[3-(三級丁氧羰基胺基)丙氧基]-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吡唑-1-甲酸三級丁酯(3.85 g，8.23 mmol，5
eq)於二㗁烷(10 mL)及H
2O (1 mL)中之溶液中添加Cs
2CO
3(1.61 g，4.94 mmol，3
eq)及Pd(PPh
3)
2Cl
2(115 mg，0.165 mmol，0.1
eq)。將所得混合物在90℃下在N
2氛圍下攪拌14小時。完成後，真空濃縮反應混合物。藉由矽膠層析(DCM:MeOH=100:1至20:1)純化殘餘物，得到呈白色固體狀之C-6a (251 mg，0.412 mmol，25%產率)。
C-67至C73係遵循與C-6a類似之程序製備。
| Comp. # | 結構 | 1NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) | MS m/z |
| C-6a |  | 13.86 (s, 1H), 11.37 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.48 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 6.87 - 6.80 (m, 2H), 4.38 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.28 - 3.26 (m, 2H), 2.07 - 2.00 (m, 2H), 1.59 (s, 9H), 1.34 - 1.27 (m, 9H) | |
| C-67 |  | 13.78 (s, 1H), 12.13 (s, 1H), 11.68 (s, 1H), 8.49-8.46 (m, 2H), 8.21-8.13 (dd, J= 12.4, 1.6 Hz, 2H), 7.44 - 7.38 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 6.90-6.82 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.81 - 6.76 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 4.32-4.21 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.23-3.13 (m, 2H), 2.02-1.87 (m, 2H), 1.35 (s, 9H) | 509.1 (M+1) + |
| C-68 |  | 14.49 (s, 1H), 10.83 (s, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.70 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.94 - 6.92 (m, 1H), 6.65 (s, 1H), 4.36 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 1H), 3.21 - 3.04 (m, 2H), 2.52 (s, 3H), 1.98 - 1.87 (m, 2H), 1.63 (s, 9H), 1.37 (s, 9H) | 623.3 (M+1) + |
| C-69 |  | 14.60 - 14.53 (s, 1H), 10.65 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.56 (d, J= 12 Hz, 1H), 7.35 - 7.31 (m, J= 8.4 Hz 1H), 6.93 - 6.86 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 6.63 - 6.59 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.24 (t, J= 6.4 Hz ,2H), 3.83 - 3.79 (m, 3H), 3.78 - 3.73 (m, 3H), 3.12 - 3.05 (m, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.89 - 1.82 (m, 2H), 1.37 (s, 9H) | 537.4 (M+1) + |
| C-70 |  | 14.98 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.47 - 7.42 (m, 1H), 7.39 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.21 - 7.08 (m, 2H), 6.90 - 6.79 (m, 1H), 6.58 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.07 - 4.04 (m, 2H), 3.81 (s, 3H), 3.07 - 2.97 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.77 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 1.35 (s, 9H). | 533.5 (M+1) + |
| C-71 |  | 519.3 (M+1) + | |
| C-72 |  | 13.80 (s, 1H), 11.27 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.52 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.58 - 6.53 (m, 1H), 6.35 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.19 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 3.82 - 3.79 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 3.29 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 2.99 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.29 (s, 9H) | 536.2 (M+1) + |
| C-73 |  | 14.02 (s, 1H), 11.32 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.71 (s, 1H), 6.80 - 6.76 (m, 1H), 6.64 (s, 1H), 4.92 (s, 2H), 3.88 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.49 (t, J= 5.8 Hz, 2H), 3.15 - 3.11 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.33 (s, 9H) |
根據通用方法J製備3a(4)
Z]-9,10,11,12-四氫-14
H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
n]二吡咯并[3,2-
g:3',4'-
j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮(6)
步驟1. 向3-[3-(三級丁氧羰基胺基)丙氧基]-4-[(3Z)-3-[(3-甲氧羰基-1H-吡咯-2-基)亞甲基]-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-5-基]吡唑-1-甲酸三級丁酯(200 mg，0.329 mmol，1
eq)於MeOH (4 mL)及H
2O (0.4 mL)中之溶液中添加LiOH•H
2O (206 mg，4.93 mmol，15 eq)。在50℃下攪拌所得混合物15小時。完成後，將混合物真空濃縮且溶解於水(300 ml)中，用1M HCl水溶液將水相調節至pH 5-6以沈澱產物。固體經過濾且在25℃下用MeOH (15 mL)濕磨5分鐘，得到呈橙色固體狀之2-[(Z)-[5-[3-[3-(三級丁氧羰基胺基)丙氧基]-1H-吡唑-4-基]-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-亞基]甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(154 mg，0.311 mmol，95%產率)。LCMS m/z 495.2 (M+1)
+。
步驟2. 將2-[(Z)-[5-[3-[3-(三級丁氧羰基胺基)丙氧基]-1H-吡唑-4-基]-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-亞基]甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(154 mg，0.311 mmol，1
eq)及HCl/二㗁烷(4 M, 0.778 mL，10
eq)於DCM (2 mL)中之混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物真空濃縮，獲得呈紅色固體狀之2-[(Z)-[5-[3-(3-胺基丙氧基)-1H-吡唑-4-基]-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-亞基]甲基]-1H-吡咯-3-甲酸HCl鹽(130 mg)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ (ppm) 13.99 - 13.83 (m, 1H), 12.92 - 12.66 (m, 1H), 11.87 - 11.72 (m, 1H), 8.93 - 8.81 (m, 1H), 8.68 - 8.53 (m, 1H), 8.16 (s, 2H), 7.97 - 7.80 (m, 3H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 6.97 - 6.91 (m, 1H), 4.48 - 4.42 (m, 2H), 3.19 - 3.14 (m, 2H), 2.23 - 2.16 (m, 2H)。
步驟3. 向2-[(Z)-[5-[3-(3-胺基丙氧基)-1H-吡唑-4-基]-2-側氧基-1H-吡咯并[2,3-c]吡啶-3-亞基]甲基]-1H吡咯-3-甲酸(70 mg，HCl)於DMF (3.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (114 mg，0.887 mmol，0.154 mL，5
eq)及FDPP (136 mg，0.355 mmol，2
eq)。在20℃下攪拌混合物0.5小時。完成時，將反應物用H
2O (30 mL)淬滅且過濾。真空濃縮濾餅，得到粗產物，其接著用MeOH (2 mL)濕磨，過濾且真空乾燥，得到呈黃色固體狀之6 (23.4 mg，32.5%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ (ppm) 13.58 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.54-8.47 (m, 1H), 8.11 (s, 2H), 8.03 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t,
J= 2.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.43 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.22 (s, 2H); LCMS m/z 377.4 (M+1)
+。
實例7、11、14、22、24、39及123係遵循與6類似之程序製備。
| Ex # | 結構 | 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm | MS m/z |
| 6 |  | 13.58 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.94 (s, 1H), 8.54-8.47 (m, 1H), 8.11 (s, 2H), 8.03 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 4.43 (t, J= 6.4 Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 2.22 (s, 2H) | 377.4 (M+1) + |
| 7 |  | 13.35 (s, 1H), 12.15 (s, 1H), 11.16 (s, 1H), 8.76 (s, 1H), 8.47-8.39(m, 3H), 8.20 (s, 1H), 7.30-7.24(m, 1H), 6.78-6.74(m, 1H), 4.46-4.35 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.74 - 3.73 (m, 2H), 2.18- 2.17 (m, 2H) | 377.3 (M+1) + |
| 11 |  | 12.37 (s, 1H), 12.30 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.36 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.35 (s, 1H), 4.59 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 3.20 - 3.16 (m, 2H), 2.40 (s, 3H), 2.02 - 1.98 (m, 2H) | 391.1 (M+1) + |
| 14 |  | 13.42 (s, 1H), 10.86 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.32 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.23 - 7.11 (m, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.44 (m, 2H), 3.74 (s, 3H), 3.67 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 1.80 (s, 2H)。 | 405.5 (M+1) + |
| 22 |  | 12.26 (s, 1H), 11.02 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 8.29 - 8.20 (m, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.47 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.25 (m, 2H), 7.23 - 7.16 (m, 1H), 6.36 (s, 1H), 4.66 - 4.53 (m, 2H), 3.30 - 3.26 (m, 2H), 2.42 (s, 3H), 2.17 - 2.01 (m, 2H)。 | 401.0 (M+1) + |
| 24 |  | 13.45 (s, 1H), 11.12 (s, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.90 - 7.83 (dd, J =7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.75 - 7.67 (m, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 1H), 7.11 (t, J= 3.6 Hz, 1H), 5.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.32 - 4.23 (m, 2H), 3.76 - 3.66 (m, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.26 (s, 2H) | 387.4 (M+1) + |
| 39 |  | 13.42 (s, 1H), 10.89 (s, 1H), 7.91 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.23 (s, 1H), 7.19 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.52 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.13 (s, 1H), 6.03 (s, 1H), 4.16 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.94 (t, J = 4.0 Hz, 2H), 3.43 - 3.40 (m, 2H), 3.38 - 3.29 (m, 2H), 2.31 (s, 3H). | 404.2 (M+1) + |
| 123 |  | 8.39 (s, 1H), 8.17 - 8.12 (m, 1H), 8.10 (s, 1H), 7.84 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 6.16 - 6.12 (m, 1H), 4.77 (s, 2H), 3.93 (s, 3H), 3.88 (d, J= 5.4 Hz, 2H), 3.64 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 2.24 (s, 3H). | 405.2 (M+1) + |
根據通用方法K製備N-甲基-N-[2-[2-[5-(2-側氧基吲哚啉-5-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(K-1)
在氮氣下向[2-[2-[2-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]乙氧基]乙基]吡唑-3-基]酸(588 mg，1.88 mmol，1 eq)、5-溴吲哚啉-2-酮(517 mg，2.44 mmol，1.3 eq)及Cs
2CO
3(1.84 g，5.63 mmol，3 eq)於二㗁烷(10 mL)及H
2O (2 mL)中之混合物中添加Pd(PPh
3)
2Cl
2(131 mg，0.187 mmol，0.1 eq)。將混合物在100℃下在N
2下攪拌16小時，隨後冷卻且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，DCM/MeOH=30/1至10/1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-甲基-N-[2-[2-[5-(2-側氧基吲哚啉-5-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(K-1，150 mg，17%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ (ppm) 8.17 (s, 1H), 7.58 (d,
J= 6.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.96 (d,
J=2.4 Hz, 1H), 6.25 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 4.27 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.92 (t,
J= 5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.30 (d,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). LCMS: m/z 401.0 (M+1)
+。
K-2係遵循與K-1類似之程序製備
| Comp. # | 結構 | 1NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) | MS m/z |
| K-2 |  | 520.1 (M+1) + |
根據通用方法L製備得到N-甲基-N-[2-[[2-甲基-4-(2-側氧基吲哚啉-5-基)吡唑-3-基]甲氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(L-1)
在氮氣下向N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(600 mg，1.72 mmol，1 eq)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧環戊硼烷-2-基)吲哚啉-2-酮(668 mg，2.58 mmol，1.5 eq)於二㗁烷(17 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl
2(125 mg，0.172 mmol，0.1 eq)及Na
2CO
3水溶液(2 M，2.58 mL，3.0 eq)。在100℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物2小時。完成後，真空濃縮混合物，得到殘餘物。藉由矽膠管柱(DCM:MeOH=100:0至100:5)純化殘餘物，得到呈淡褐色膠狀之N-甲基-N-[2-[[2-甲基-4-(2-側氧基吲哚啉-5-基)吡唑-3-基]甲氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(L-1，600 mg，1.50 mmol，87%產率)。LCMS: m/z 401.2 (M+1)
+。
L-2至L-13係遵循與L-1類似之程序製備。
| Comp. # | 結構 | 1NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) | MS m/z |
| L-1 |  | 401.2 (M+1) + | |
| L-2 |  | 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.34 (s, 4H), 7.22 - 7.07 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 5.14 (s, 2H), 4.86 - 4.72 (m, 2H), 3.92 - 3.67 (m, 3H), 3.56 (s, 2H), 3.17 - 2.91 (m, 4H), 2.58 - 2.58 (m, 1H), 2.50 - 2.05 (m, 2H), 1.41 (s, 9H) | 534.2 (M+1) + |
| L-3 |  | 10.37 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.49 (s, 2H), 3.33 (s, 3H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 2.41 - 2.32 (m, 2H), 2.10 (s, 1H), 1.32 (s, 9H) | 414.3 (M+1) + |
| L-4 |  | 12.50 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 7.41 - 7.22 (m, 5H), 7.18 - 7.09 (m, 1H), 7.03 (s, 1H), 6.78 - 6.76 (m, 1H), 4.99 (s, 1H), 4.89 (s, 1H), 4.45 (s, 2H), 3.43 (s, 2H), 3.25 (s, 3H), 2.75 - 2.64 (m, 2H), 2.61 - 2.59 (m, 2H), 2.17 (s, 3H) | 534.7 (M+1) + |
| L-5 |  | 7.64 (s, 1H), 7.26 - 7.22 (m, 2H), 6.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.51 (s, 2H), 3.60 (s, 4H), 3.37 (s, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.43 (s, 9H) | 302.0 (M+1) + |
| L-6 |  | 10.46 (s, 1H), 7.40 - 7.13 (m, 5H), 7.13 - 6.96 (m, 2H), 6.84 - 6.82 (m, 1H), 5.05 - 4.79 (m, 2H), 4.52 (d, J= 10.0 Hz, 2H), 3.46 (s, 1H), 3.40 (s, 1H), 3.32 (s, 3H), 3.28 - 3.23 (m, 2H), 2.73 (s, 1H), 2.63 (s, 1H), 2.35 (d, J= 8.0 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H)。 | 535.2 (M+1) + |
| L-7 |  | 428.3 (M+1) + | |
| L-8 |  | 410.2 (M+1) + | |
| L-9 |  | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.01 (s, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 2H), 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.83 - 3.80 (m, 2H), 3.70 (s, 3H), 3.58 (s, 2H), 3.27 (s, 2H), 2.79 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 1.83 - 1.77 (m, 2H), 1.41 (s, 9H)。 | 415.2 (M+1) + |
| L-10 |  | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.09 (s, 1H), 7.20 - 7.06 (m, 2H), 6.92 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 4.41 (s, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.59 - 3.57 (m, 2H), 3.56 - 3.48 (m, 2H), 3.40 - 3.29 (m, 2H), 2.88 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.57 - 1.33 (m, 9H)。 | 415.3 (M+1) + |
| L-11 |  | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.72 (s, 1H), 7.35 - 7.33 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.48 (s, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 4H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.05 - 2.03 (m, 1H), 1.43 (s, 9H), 1.26 - 1.25 (m, 2H), 1.15 - 1.13 (m, 2H). | 328.2 (M-Boc) + |
| L-12 |  | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.77 (s, 1H), 7.20 - 7.18 (m, 2H), 6.92 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 2H), 3.59 - 3.50 (m, 4H), 3.40 - 3.37 (m, 2H), 3.20 - 3.14 (m, 1H), 2.84 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.34 (d, J= 7.2 Hz, 6H)。 | 330.4 (M-Boc) + |
| L-13 |  | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.63 (s, 1H), 7.49(s, 1H),7.39 - 7.27 (m, 2H), 6.82 (d, J = 6.8 Hz, 1H), 4.25- 4.11 (m, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.43 - 3.28 (m, 2H), 3.34 (s, 2H), 2.82 (s, 3H), 1.96 - 1.89 (m, 2H), 1.38 (s, 9H)。 | 401.2 (M+1) + |
製備N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(M1)
步驟1. 向N-(2-羥乙基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(5.0 g，28.5 mmol，1
eq)及Rh(OAc)
2(315 mg，1.43 mmol，0.05
eq)於DCM (80 mL)中之混合物中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(9.77 , 85.6 mmol，3
eq)於DCM (50 mL)中之溶液。將混合物在25℃下攪拌16小時且藉由添加H
2O (5 mL)分配。有機相經分離，用H
2O (10 mL×3)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮，得到呈黃色油狀之2-[2-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]乙氧基]乙酸乙酯(13.0 g，粗物質)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 4.23 (d,
J= 2.4 Hz, 2H), 4.09 - 4.05 (m, 2H), 3.66 (br s, 2H), 3.49 - 3.41 (m, 2H), 2.93 (s, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.30 - 1.27 (m, 3H)。
步驟2. 在0℃下在N
2下向2-[2-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]乙氧基]乙酸乙酯(6.00 g，22.9 mmol，1
eq)於THF (60 mL)中之溶液中添加LiAlH
4(1.31 g，34.4 mmol，1.5
eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物用水(1 mL)淬滅，接著添加NaOH水溶液(15%，3 mL)及H
2O (3 mL)。將Na
2SO
4添加至合併之混合物中，接著攪拌10分鐘。過濾混合物且真空濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=8/1至4/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(3.00 g，13.7 mmol，60%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 3.73 - 3.68 (m, 2H), 3.63 - 3.55 (m, 4H), 3.41 (d,
J= 5.2 Hz, 2H), 2.90 (s, 3H), 2.31 (s, 1H), 1.45 (s, 9H)
製備N-[2-[(2R)-2-羥基丙氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(M5)
步驟1. 在0℃下向(2
R)-2-羥基丙酸甲酯(20.0 g，192 mmol，1 eq.)及2,2,2-三氯乙烷亞胺酸苯甲酯(51.0 g，202 mmol，1.05 eq.)於DCM (66.5 mL)及己烷(133 mL)中之混合物中逐滴添加三氟甲磺酸(1.11 mL)。在20℃下攪拌混合物50小時，且接著過濾。真空濃縮濾液，且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc，100:1至100:3)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(2S)-2-苯甲氧基丙酸甲酯(8.00 g，37.0 mmol，19%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.32-7.17 (m, 5H), 4.61 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 4.37 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 3.99 (m, 1H), 3.67 (s, 3H), 1.36 (d,
J= 6.8 Hz, 3H)。
步驟2. 在0℃下向(2
R)-2-苯甲氧基丙酸甲酯(8.00 g，41.0 mmol，1.0 eq)於2-MeTHF (100 mL)中之混合物中緩慢添加LAH (2.30 g，62.0 mmol，1.5 eq)。將混合物在20℃下攪拌2小時。完成後，將混合物在0℃下用水(2.3 mL)緩慢淬滅，且接著用15% NaOH水溶液(2.3 mL)及水(7.0 mL)淬滅。過濾後，真空濃縮濾液且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc，100:0至100:40)純化，得到呈無色油狀之(2R)-2-苯甲氧基丙-1-醇(7.00 g，34.0 mmol，81.79%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.41 - 7.29 (m, 5H), 4.67 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 4.52 (d,
J= 11.6 Hz, 1H), 3.74 - 3.67 (m, 1H), 3.66 - 3.60 (m, 1H), 3.58 - 3.51 (m, 1H), 1.21 (d,
J= 6.0 Hz, 3H)。
步驟3. 向(2
R)-2-苯甲氧基丙-1-醇(7.00 g，42 mmol，1.0 eq.)及2-氯-
N-甲基-乙醯胺(6.80 g，63.0 mmol，1.5 eq.)於t-BuOH (100 mL)中之混合物中添加t-BuOK (14.2 g，126 mmol，3.0
eq.)。將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，將混合物用EtOAc (80 mL)稀釋，用水(30 mL)、飽和NH
4Cl (30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，真空濃縮且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH，100:0至100:2)純化，得到呈無色油狀之2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]-N-甲基-乙醯胺(4.50 g，17.0 mmol，40.5%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.32 - 7.19 (m, 5H), 7.02 (s, 1H), 4.59 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 4.39 (d,
J= 11.2 Hz, 1H), 3.92 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 3.83 (d,
J= 16.0 Hz, 1H), 3.70 (t,
J= 6.4, 3.2 Hz, 1H), 3.50 (dd,
J= 10.0, 3.2, 1H), 3.36 (dd,
J= 10.4, 6.8 Hz, 1H), 2.49 (d,
J= 4.8 Hz, 3H), 1.14 (d,
J= 6.4 Hz, 3H); LCMS: m/z 238.4 (M+1)
+。
步驟4. 在0℃下向2-[(2
R)-2-苯甲氧基丙氧基]-N-甲基-乙醯胺(4.00 g，16.7 mmol，1.0 eq.)於2-MeTHF (100 mL)中之混合物中緩慢添加LAH (959 mg，25.3 mmol，1.5 eq.)。將混合物在60℃下攪拌2小時。完成時，在0℃下向混合物中緩慢添加水(1 mL)，接著添加15% NaOH水溶液(1 mL)及水(3 mL)。過濾混合物，且真空濃縮濾液，得到2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]-N-甲基-乙胺(4.00 g，11.6 mmol，69.1%產率)。
步驟5. 將2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]-N-甲基-乙胺(3.77 g，16.9 mmol，1.0
eq.)、DMAP (206 mg，1.69 mmol，0.1 eq.)、(Boc)
2O (4.42 g，20.3 mmol，1.2 eq.)及TEA (2.56 g，25.3 mmol，1.5 eq.)於DCM (50 mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時。真空濃縮混合物，得到粗物質，其藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc，100:0至100:10)純化，得到呈無色油狀之N-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(4.00 g，10.51 mmol，62.28%產率)。LCMS: m/z 234.3 (M+1)
+。
步驟6. 在氮氣氛圍下向N-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(3.80 g，11.7 mmol，1.0 eq.)於MeOH (40 mL)中之混合物中添加Pd(OH)
2(825 mg，1.17 mmol，20%純度，0.1 eq)。在25℃下在50 Psi H
2下攪拌混合物16小時。完成後，過濾混合物，且將濾液真空濃縮且藉由矽膠管柱(石油醚:EtOAc，100:0至100:30)純化，得到呈無色油狀之N-[2-[(2R)-2-羥基丙氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(M5，2.10 g，9.00 mmol，76.6%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 )
δ= 4.53 (d,
J= 4.0 Hz, 1H), 3.70 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 3.52 - 3.43 (m, 2H), 3.31 - 3.25 (m, 3H), 3.21 - 3.14 (m, 1H), 2.80 (d,
J= 7.2 Hz, 3H), 1.38 (s, 9H), 1.02 (d,
J= 6.4 Hz, 3H)。
製備(2R)-3-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-2-(2-羥基乙氧基)丙酸甲酯(M6)
步驟1. 將(2
R)-環氧乙烷-2-甲酸甲酯(7.00 g，68.4 mmol，1
eq.)及
N-甲基-1-苯基-甲胺(8.48 g，69.9 mmol，2.26 mL，1.02
eq.)於MeOH (25 mL)中之溶液在70℃下攪拌16小時。LCMS在主峰中顯示所需MS。真空濃縮混合物且藉由急驟層析(220 g矽膠管柱，EtOAc/PE，0%至100%)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之(2
R)-3-[苯甲基(甲基)胺基]-2-羥基-丙酸甲酯(15.3 g，68.5 mmol，99.9%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.40 - 7.19 (m, 5H), 4.27 (t,
J= 6.0 Hz, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.65 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 3.52 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 2.78 (d,
J= 5.6 Hz, 2H), 2.25 (s, 3H); LC-MS: m/z 224.1 (M+1)
+。
步驟2. 向(2
R)-3-[苯甲基(甲基)胺基]-2-羥基-丙酸甲酯(19.0 g，85.1 mmol，1
eq.)及Rh(OAc)
2(940 mg，4.25 mmol，0.05
eq.)於DCM (200 mL)中之溶液中逐滴添加2-重氮乙酸三級丁酯(24.2 g，170 mmol，2
eq.)於DCM (50 mL)中之溶液，將混合物在25℃下攪拌16小時。真空濃縮混合物且藉由急驟層析(330 g矽膠管柱，EtOAc/PE，0%至100%)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之(2R)-3-[苯甲基(甲基)胺基]-2-(2-三級丁氧基2-側氧基-乙氧基)丙酸甲酯(9.80 g，29.0 mmol，34.1%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.32 - 7.23 (m, 5H), 4.28 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 4.20 (d,
J= 16.4 Hz, 1H), 3.95 (d,
J= 16.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 3.58 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.88 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); LC-MS: m/z 338.2 (M+1)
+。
步驟3. 向(2
R)-3-[苯甲基(甲基)胺基]-2-(2-三級丁氧基2-側氧基-乙氧基)丙酸甲酯(9.80 g，29.0 mmol，1
eq.)於DCM (50 mL)中之溶液中添加TFA (77.0 g，675 mmol，50 mL，23.2
eq.)。將混合物在25℃下攪拌16小時。真空濃縮混合物且藉由combi flash (120 g矽膠管柱，MeOH/DCM 0%至30%)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之2-[(1
R)-1-[[苯甲基(甲基)胺基]甲基]-2-甲氧基-2-側氧基-乙氧基]乙酸(8.30 g)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 7.57 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.47 (m, 3H), 4.28 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 4.20 (d,
J= 16.4 Hz, 1H), 3.95 (d,
J= 16.4 Hz, 1H), 3.75 (s, 3H), 3.66 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 3.58 (d,
J= 13.2 Hz, 1H), 2.90 - 2.88 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.49 (s, 9H); LC-MS: m/z 282.4 (M+1)
+。
步驟4. 在0℃下向2-[(1
R)-1-[[苯甲基(甲基)胺基]甲基]-2-甲氧基-2-側氧基-乙氧基]乙酸(8.30 g，29.5 mmol，1
eq.)於THF (80 mL)中之溶液中添加BH
3-Me
2S (10 M, 8.85 mL，3
eq.)。在15℃下攪拌混合物16小時。混合物用MeOH (3 mL)淬滅且真空濃縮。殘餘物藉由combi flash (80 g矽膠管柱，EtOAc/PE 0%至100%，MeOH/EtOAc 0%至100%)純化，得到呈棕色油狀之(2R)-3-[苯甲基(甲基)胺基]-2-(2-羥基乙氧基)丙酸甲酯(4.60 g，10.8 mmol，36.7%產率)。LC-MS: m/z 238.1 (M+1)
+。
步驟5. 向(2
R)-3-[苯甲基(甲基)胺基]-2-(2-羥基乙氧基)丙酸甲酯(2.60 g，9.73 mmol，1
eq.)於MeOH (30 mL)中之混合物中添加Pd/C (400 mg，10%純度)。在15℃下在H
2(15 Psi)下攪拌混合物3小時。過濾混合物且真空濃縮濾液，得到呈無色油狀之(2R)-2-(2-羥基乙氧基)-3-(甲胺基)丙酸甲酯(1.3 g)。LC-MS: m/z 178.1 (M+1)
+。
步驟6. 向(2
R)-2-(2-羥基乙氧基)-3-(甲胺基)丙酸甲酯(2.70 g，15.2 mmol，1
eq.)及Et
3N (3.08 g，30.5 mmol，4.24 mL，2
eq.)於DCM (30 mL)中之溶液中添加DMAP (186 mg，1.52 mmol，0.1
eq.)及Boc
2O (4.99 g，22.8 mmol，5.25 mL，1.5
eq.)。在15℃下攪拌混合物16小時。真空濃縮混合物且藉由combi flash (20 g矽膠管柱，EtOAc/PE 0%至100%)純化殘餘物，得到呈無色油狀之(2R)-3-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]-2-(2-羥基乙氧基)丙酸甲酯(1.15 g，4.15 mmol，27.22%產率)。LC-MS: m/z 278.1 (M+1)
+。
製備N-[2-(2-羥乙基硫基)乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(M8)
步驟1. 向
N-(2-硫基乙基)胺基甲酸三級丁酯(3.7 g，20.9 mmol，1 eq)及2-溴乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(5.2 g，21.7 mmol，1.04
eq)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(5.77 g，41.75 mmol，2
eq)。在25℃下攪拌混合物10小時。完成後，將混合物用水(5 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=30/1至20/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體產物狀之N-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧乙基硫基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(5.5 g，16.39 mmol，78.5%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 6.84 (t,
J= 5.6 Hz, 1H), 3.66 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.06 - 2.97 (m, 2H), 2.55 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.51 - 2.47 (m, 2H), 1.32 (s, 9H), 0.82 (s, 9H), 0.00 (s, 6H); LC-MS: m/z 236.1 (M-99)
+。
步驟2. 在0℃下向N-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧乙基硫基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(5.5 g，16.4 mmol，1 eq)於THF (90 mL)中之混合物中添加NaH (983 mg，24.6 mmol，60%純度，1.5 eq)。在0℃下在N
2下攪拌反應物15分鐘，接著逐滴添加CH
3I (3.49 g，24.6 mmol，1.5 eq)。在25℃下在N
2下攪拌反應物6小時。完成後，將混合物用水(10 mL)淬滅，且接著用H
2O (90 mL)稀釋且用90 mL EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=30/1至10/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體狀之N-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧乙基硫基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(4 g，11.1 mmol，67.7%產率，97%純度)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 3.67 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.27 - 3.23 (m, 2H), 2.72 (s, 3H), 2.62 - 2.54 (m, 4H), 1.34 (s, 9H), 0.81 (s, 9H), 0.00 (s, 6H)。
步驟3. 向N-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧乙基硫基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(4 g，11.4 mmol，1 eq)於THF (160 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，34.3 mL，3 eq)。將混合物在25℃下攪拌2小時。完成後，將混合物在0℃下用飽和氯化銨水溶液(100 mL)淬滅，且接著用H
2O (50 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=1/0至2/1)純化殘餘物，得到呈淡黃色固體產物狀之N-[2-(2-羥乙基硫基)乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(M8，2.6 g，10.5 mmol，91.7%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 4.82 (t,
J= 5.2 Hz, 1H), 3.62 - 3.54 (m, 2H), 3.34 - 3.32 (m, 2H), 2.82 (s, 3H), 2.66 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 2.62 (t,
J= 7.2 Hz, 2H), 1.43 (s, 9H)。
製備N-[2-[苯甲氧羰基(2-羥乙基)胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(M9)
步驟1. 向N-(2-胺基乙基)-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(10.0 g，57.3 mmol，10.2 mL，1 eq)及2-溴乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(10.9 g，45.9 mmol，0.8 eq)於ACN (150 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(23.8 g，172 mmol，3 eq)。在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物用水(200 mL)淬滅，且用EtOAc (3×150 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮。藉由急驟矽膠層析(120 g矽膠管柱，DCM/MeOH 0%至100%)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之N-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧乙基胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(7.50 g，18.0 mmol，31.4%產率)。LC-MS: m/z 333.8 (M+1)
+。
步驟2. 向N-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧乙基胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(2.70 g，8.12 mmol，1 eq)於THF (80 mL)及H
2O (20 mL)中之溶液中添加CbzCl (1.80 g，10.5 mmol，1.50 mL，1.3 eq)及NaHCO
3(2.05 g，24.3 mmol，947 μL, 3 eq)。在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (3×80 mL)萃取。合併之有機相經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟矽膠層析(40.0 g矽膠管柱，PE/EA 0%至100%)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之N-[2-[苯甲氧羰基-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧乙基]胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(3.80 g，7.33 mmol，90.2%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 7.34 - 7.30 (m, 5H), 5.05 (s, 2H), 3.72 - 3.60 (m, 2H), 3.38 (s, 2H), 3.38 - 3.31 (m, 4H), 2.80 - 2.66 (m, 3H), 1.35 (s, 9H), 0.83 (d,
J= 10.8 Hz, 9H), 0.07 -0.09 (m, 6H); LC-MS: m/z 367.6 (M-99)
+。
步驟3. 向N-[2-[苯甲氧羰基-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧乙基]胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，2.14 mmol，1 eq)於THF (20 mL)中之溶液中添加三水合四丁基氟化銨(1 M，4.29 mL，2
eq)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，將混合物用NH
4Cl (8 mL)淬滅，且用EtOAc (3×30 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由急驟矽膠層析(12 g矽膠管柱，DCM/MeOH 0%至100%)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之N-[2-[苯甲氧羰基(2-羥乙基)胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(M9，500 mg，1.21 mmol，56.2%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 7.31 - 7.05 (m, 5H), 4.86 (s, 2H), 4.59 - 4.48 (m, 1H), 3.29 (s, 2H), 3.18 (d,
J= 5.3 Hz, 2H), 3.15 - 3.03 (m, 4H), 2.57 (s, 2H), 1.24 - 1.10 (m, 9H); LCMS: m/z 253.0 (M-99)
+。
製備N-[2-[2-(6-氯-2-側氧基-吲哚啉-5-基)氧乙基-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(M10)
步驟1. 向N-甲基-N-[2-(甲胺基)乙基]胺基甲酸三級丁酯(15.0 g，79.6 mmol，1 eq)及2-溴乙氧基-三級丁基-二甲基-矽烷(19.0 g，79.6 mmol，1 eq)於ACN (300 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(11.0 g，79.6 mmol，1 eq)。在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物用水(200 mL)淬滅，且用EtOAc (3×200 mL)萃取。將合併之有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，且真空濃縮。藉由急驟矽膠層析(220 g矽膠管柱，DCM/MeOH 0%至100%)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之N-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧乙基-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(16 g，39.2 mmol，49.2%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6)
δ = 3.62 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.20 (t,
J= 6.8 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.46 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.38 (s, 9H), 0.85 (s, 9H), 0.03 (s, 6H)。
步驟2. 向N-[2-[2-[三級丁基(二甲基)矽基]氧乙基-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁基酯(15.0 g，43.2 mmol，1 eq)於THF (400 mL)中之溶液中添加三水合四丁基氟化銨(1 M，86.5 mL，2 eq)。在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物用水(200 mL)稀釋且用DCM (3×180 mL)萃取。合併之有機相經Na
2SO
4乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟矽膠層析(180 g矽膠管柱，DCM/MeOH 0%至100%)純化殘餘物，得到呈無色膠狀之N-[2-[2-羥乙基(甲基)胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(M10，9 g，34.8 mmol，80.5%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ = 4.30 (s, 1H), 3.48 - 3.40 (m, 2H), 3.20 (t,
J= 7.0 Hz, 2H), 2.76 (s, 3H), 2.43 (q,
J= 6.7 Hz, 4H), 2.20 (s, 3H), 1.38 (s, 9H)。
根據通用方法M製備N-甲基-N-[2-[2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(M-1)
在冰浴中向5-羥基吲哚啉-2-酮(400 mg，2.68 mmol，1 eq)、PPh
3(1.55 g，5.90 mmol，2.2 eq)及N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(1.18 g，5.36 mmol，2.0 eq)於2-MeTHF (20 mL)中之溶液中添加DIAD (1.19 g，5.90 mmol，1.15 mL，2.2 eq)。將混合物在50℃下攪拌16小時，用MeOH (1 mL)淬滅，且真空濃縮。藉由矽膠管柱(DCM:MeOH=100:0至100:3)純化殘餘物，得到呈淡棕色膠狀之N-甲基-N-[2-[2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)氧基乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(M-1，400 mg，0.719 mmol，26.8%產率)。LCMS: m/z 251.3 (M+1)
+。
M-2至M-10係遵循與M-1類似之程序製備。
| Comp. # | 結構 | 1NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) | MS m/z |
| M-1 |  | 251.3 (M-Boc) + | |
| M-2 |  | 10.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 6.72 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 3.99 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.67 (t, J= 4.4 Hz, 2H), 3.43 - 3.41 (m, 4H), 3.08 (dd, J= 12.4, 6.0 Hz, 3H), 1.37 (s, 9H) | 237.0 (M-Boc) + |
| M-3 |  | 6.94 (s, 1H), 6.91 (s, 1H), 4.13 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.84 (t, J= 4.8 Hz, 2H), 3.64 (t, J= 5.2 Hz, 2H), 3.53 - 3.48 (m, 2H), 3.40 - 3.30 (m, 2H), 1.45 (s, 9H) | 271 (M-Boc) + |
| M-4 |  | 285.1 (M-Boc) + | |
| M-5 |  | 10.17 (s, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.74 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 4.40 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 3.56 - 3.44 (m, 4H), 3.41 (s, 2H), 3.31 - 3.27 (m, 2H), 2.79 (s, 3H), 1.37 (s, 9H), 1.17 (d, J= 6.4 Hz, 3H) | 387.4 (M+23) + |
| M-6 |  | 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.01 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.90 (s, 1H), 4.33 (s, 1H), 4.14 (d, J= 3.2 Hz, 2H), 4.06 - 3.95 (m, 1H), 3.89 - 3.77 (m, 1H), 3.74 (s, 3H), 3.71 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H), 1.50 (s, 9H) | 343.0 (M-Boc) +。 |
| M-7 |  | 299.1 (M-Boc) + | |
| M-8 |  | 10.28 (s, 1H), 7.15 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 4.18 - 4.11 (m, 2H), 3.46 (s, 2H), 3.35 (s, 2H), 2.92 - 2.86 (m, 2H), 2.78 - 2.75 (m, 5H), 1.38 (s, 9H) | 301 (M-Boc) + |
| M-9 |  | 418.2 (M-Boc) + | |
| M-10 |  | 10.26 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 4.34 (t, J = 5.0 Hz, 2H), 4.03 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.45 (s, 3H), 3.44 (d, J = 2.0 Hz, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 2.81 - 2.77 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.37 (s, 9H) | 398.1 (M+1) + |
製備N-甲基-N-[2-[2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)硫基乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(M-1s)
步驟1. 在0℃下向N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(1.00 g，4.56 mmol，1
eq)及TEA (1.38 g，13.7 mmol，3 eq)於DCM (10 mL)中之混合物中添加TosCl (1.30 g，6.84 mmol，1.5
eq)。將混合物在25℃下攪拌12小時且用H
2O (5 mL)分配。有機相經分離，用H
2O (5 mL×2)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈淡黃色油狀之4-甲基苯磺酸2-[2-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]乙氧基]乙酯(1.70 g，4.28 mmol，93.8%產率)。LCMS: m/z 275 (M-Boc)
+。
步驟2. 向5-硫基吲哚啉-2-酮(330 mg，2.00 mmol，1
eq)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K
2CO
3(303 mg，2.20 mmol，1.1
eq)及4-甲基苯磺酸2-[2-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]乙氧基]乙酯(597 mg，1.60 mmol，0.8
eq)。將混合物在25℃下在N
2氛圍下攪拌2小時且分配於H
2O (10 mL)與EtOAc (10 mL)之間。有機相經分離，用鹽水(5 mL×3)洗滌，經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。藉由急驟矽膠層析純化殘餘物，得到呈黃色油狀之N-甲基-N-[2-[2-(2-側氧基吲哚啉-5-基)硫基乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(M-1s，450 mg，1.06 mmol，52.8%產率)。LCMS: m/z 267.4 (M-Boc)
+。
製備N-[2-[2-(6-氯-2-側氧基-吲哚啉-5-基)硫基乙氧基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(M-2s)
使用與M-1s類似之程序，使用6-氯-5-硫基吲哚啉-2-酮製備M-2s。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ = 10.50 (s, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 3.56 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 3.48 (s, 3H), 3.46 (s, 1H), 3.31 (s, 1H), 3.29 - 3.26 (m, 2H), 3.06 (t,
J= 6.4 Hz, 2H), 2.78 (d,
J= 9.2 Hz, 2H), 1.37 (s, 9H). LCMS: m/z 301.0 (M-Boc)
+。
根據通用方法N製備2-甲醯基-N,5-二甲基-N-[2-[2-[5-(2-側氧基吲哚啉-5-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺(N-1)
步驟1. 向N-甲基-N-[2-[2-[5-(2-側氧基吲哚啉-5-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙基]胺基甲酸三級丁酯(150 mg，374 μmol，1
eq)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，0.94 mL，10
eq)且將所得混合物在25℃下攪拌1小時。真空濃縮反應混合物，得到呈白色固體狀之5-[2-[2-[2-(甲胺基)乙氧基]乙基]吡唑-3-基]吲哚啉-2-酮HCl鹽(123 mg，0.34 mmol，90%產率)。LCMS: m/z 301.3 (M+1)
+。
步驟2. 向5-[2-[2-[2-(甲胺基)乙氧基]乙基]吡唑-3-基]吲哚啉-2-酮HCl鹽(113 mg，0.34 mmol)、2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(51.4 mg，0.34 mmol，1 eq)於乙腈(1 mL)中之溶液中添加1-甲基咪唑(82.6 mg，1.01 mmol，3 eq)及[氯(二甲胺基)亞甲基]-二甲基-銨六氟磷酸鹽(141.2 mg，0.50 mmol，1.5 eq)，且將混合物在25℃下攪拌0.5小時。將反應混合物真空濃縮且藉由矽膠管柱層析(DCM:MeOH=30:1至10:1)純化。將粗產物在25℃下用MeOH (5 mL)濕磨10分鐘且接著過濾，得到呈黃色油狀之2-甲醯基-N,5-二甲基-N-[2-[2-[5-(2-側氧基吲哚啉-5-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙基]-1H-吡咯-3-甲醯胺(N-1，110 mg，0.21 mmol，62%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ (ppm) 12.06 (s, 1H), 10.50 (s, 1H), 9.43 - 9.20 (m, 1H), 8.57 (s, 2H), 7.49 (d,
J= 1.6 Hz, 1H), 6.88 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.25 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.04 - 5.86 (m, 1H), 4.19 (s, 2H), 3.52 - 3.48 (s, 5H), 3.44 - 3.42 (s, 6H), 2.85 (s, 3H). LCMS: m/z 436.3 (M+1)
+。
N-2-N-39係遵循與N-1類似之程序，使用對應中間物K-2、L-1至L-13、M-1至M-10、M-1s及M-2s與對應吡咯醛製備。
| Comp. # | 結構 | 1NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ (ppm) | MS m/z |
| N-1 |  | 8.17 (s, 1H), 7.58 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.41 - 7.35 (m, 2H), 6.96 (d, J=2.4 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.27 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.92 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 3.61 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.30 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 2.78 (s, 3H), 1.42 (s, 9H). | 401.0 (M+1) + |
| N-2 |  | 9.82 (s, 1H), 9.57 (s, 1H), 8.25 - 8.02 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.10 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.08 - 4.05 (m, 2H), 3.89 - 3.72 (m, 6H), 3.65 (s, 2H), 3.17 - 3.13 (m, 3H), 2.34(s, 3H) | 386.3 (M+1) + |
| N-3 |  | 12.08 (d, J= 26.8 Hz, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.32 (d, J= 45.6 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.19 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 6.83 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.03 (d, J= 19.2 Hz, 1H), 4.53 (d, J= 30.4 Hz, 2H), 3.84 - 3.77 (m, 3H), 3.74 - 3.60 (m, 2H), 3.51 (d, J= 32.4 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 2.95 (d, J= 23.6 Hz, 3H), 2.20 (d, J= 22.4 Hz, 3H) | 436.2 (M+1) + |
| N-4 |  | 12.11 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 9.37 (s, 1H), 8.34 (s, 1H), 7.45 - 7.39 (m, 1H), 7.36 - 7.25 (m, 5H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 6.80 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.95 (s, 1H), 5.04 (s, 1H), 4.97 - 4.87 (m, 1H), 4.79 (s, 1H), 4.45 (s, 1H), 3.76 (s, 6H), 3.24 (s, 3H), 3.16 - 3.04 (m, 2H), 2.27 - 2.18 (m, 2H) | 569.4 (M+1) + |
| N-5 |  | 449.1 (M+1) + | |
| N-6 |  | 12.50 (s, 1H), 12.08 (s, 1H), 10.36 (s, 1H), 9.43 -9.25 (m, 1H), 7.39 - 7.13 (m, 5H), 7.12 - 6.92 (m, 2H), 6.78 (s, 1H), 5.97 (s, 1H), 5.04 - 4.87 (m, 1H), 4.85 - 4.75 (m, 1H), 4.50 (s, 1H), 4.17 (s, 1H), 3.41 (s, 3H), 2.90 (s, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.25 - 2.20 (m, 2H), 2.19-2.14 (m, 3H), 2.13-2.12 (m, 2H), 1.99 (s, 3H) | 569.5 (M+1) + |
| N-7 |  | 437.0 (M+1) + | |
| N-8 |  | 372.4 (M+1) + | |
| N-9 |  | 406.2 (M+1) + | |
| N-10 |  | 420.1 (M+1) + | |
| N-11 |  | 555.6 (M+1) + | |
| N-12 |  | 400.4 (M+1) + | |
| N-13 |  | 478.1 (M+1) + | |
| N-14 |  | 12.09 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 9.41 - 9.21 (m, 1H), 7.22 - 6.95 (m, 8H), 5.98 (s, 1H), 5.05 - 4.51 (m, 4H), 4.24 (br, 1H), 4.09 (dd, J= 1.6, 2.8 Hz, 1H), 3.74 (s, 1H), 3.54 (s, 3H), 3.41 (s, 3H), 2.94 (s, 2H), 2.83 (br, 2H), 2.33 (s, 3H)。 | 570.4 (M+1) + |
| N-15 |  | 434.1 (M+1) + | |
| N-16 |  | 463.2 (M+1) + | |
| N-17 |  | 445.2 (M+1) + | |
| N-18 |  | 406.3 (M+1) + | |
| N-19 |  | 12.19 (s, 1H), 10.34 (s, 1H), 9.52 - 9.38 (m, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.12 (s, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.03 - 2.82 (m, 7H), 2.69 (s, 3H), 2.23 - 2.20 (m, 3H)。 | 436.0 (M+1) + |
| N-20 |  | 553.1 (M+1) + | |
| N-21 |  | 450.2 (M+1) + | |
| N-22 |  | 450.2 (M+1) + | |
| N-23 |  | 436.2 (M+1) + | |
| N-24 |  | 436.2 (M+1) + | |
| N-25 |  | 12.38 (s, 1H), 10.30 (s, 1H), 9.63 - 9.52 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.38 (s, 1H), 4.20 - 4.12 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.03 - 2.83 (m, 8H), 2.70 - 2.70 (m, 3H)。 | 422.0 (M+1) + |
| N-26 |  | 402.3 (M+1) + | |
| N-27 |  | 388.1 (M+1) + | |
| N-30 |  | 463.2 (M+1) + | |
| N-31 |  | 555.3 (M+1) + | |
| N-32 |  | 465.2 (M+1) + | |
| N-33 |  | 451.2 (M+1) + | |
| N-34 |  | 539.2 (M+1) + | |
| N-35 |  | 419.0 (M+1) + | |
| N-36 |  | 458.1 (M+Na) + | |
| N-37 |  | 422.1 (M+1) + | |
| N-38 |  | 436.1 (M+1) + | |
| N-39 |  | 422.1 (M+1) + |
根據通用方法O製備[19a(20)
Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5-
d]二吡咯并[3,4-
h:2',3'-
k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5
H,18
H)-二酮(41)
向N-1 (110 mg，0.25 mmol，1 eq)於EtOH (30 mL)中之溶液中添加哌啶(43.0 mg，0.50 mmol，2 eq)。在80℃下攪拌混合物1小時。反應混合物經冷卻且真空濃縮。在25℃下用MeOH (5 mL)濕磨粗產物10分鐘，得到呈橙色固體狀之41 (42.2 mg，0.100 mmol，40%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d
6 ) δ (ppm) 12.62 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (dd,
J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d,
J= 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 6.24 (d,
J= 2.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 3H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.70 - 3.68 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.41 (s, 3H). LCMS: m/z 418.2 (M+1)
+。
實例42、91、92、124-158及160-171係遵循與41類似之程序分別自起始材料N2-N39製備。對於42、125、127、139、145、160及163，Cbz保護基在如下文所示之環化步驟之後移除：
將125-Cbz (65.0 mg，0.12 mmol，1 eq)於TFA (4 mL)中之混合物在60℃下攪拌16小時。完成後，真空濃縮混合物。將殘餘物溶解於飽和NaHCO
3(水溶液，30 mL)中且凍乾，得到固體。將固體懸浮於DCM/MeOH (10:1)中，過濾且真空濃縮。藉由矽膠管柱(DCM:MeOH=1:0至100:7)純化殘餘物，得到呈橙色粉末狀之125 (3.3 mg，6.4%產率)。
對於133-138，在酯132水解之後合成醯胺，接著與對應胺進行醯胺偶合，且在必要時脫除Boc-保護基，如下文所示：
步驟1. 向132 (100 mg，0.217 mmol，1
eq.)於THF (1 mL)、MeOH (1 mL)及H
2O (0.5 mL)中之溶液中添加LiOH•H
2O (27.4 mg，0.652 mmol，3
eq.)。在15℃下攪拌混合物3小時。真空濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之132-1 (115 mg，粗物質)。LC-MS: m/z 446.0 (M+1)
+。
步驟2. 在0℃下向132-1 (50.0 mg，0.112 mmol，1 eq.)及3-胺基氮雜環丁烷-1-甲酸三級丁酯(23.2 mg，0.134 mmol，1.2 eq.)、DIEA (43.5 mg，0.336 μmol，3 eq.)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (51.2 mg，0.135 mmol，1.2 eq.)。在15℃下攪拌混合物0.5小時。將混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且真空濃縮濾液。藉由製備型HPLC純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之133-1 (19.0 mg，30%產率)。LC-MS: m/z 600.5 (M+1)
+。
步驟3. 向133-1 (19.0 mg，0.032 mmol，1 eq.)於DCM (1 mL)中之混合物中添加TFA (1 mL)。在15℃下攪拌混合物3小時。真空濃縮混合物且藉由combi flash (4 g矽膠管柱，MeOH/DCM 0%至20%)純化殘餘物，得到呈黃色固體狀之133(7.99 mg)。
144分別氧化為148及149，如下文所示：
向144 (20 mg，47.9 μmol，1 eq)於DMF (2 mL)、MeOH (2 mL)及H
2O (2 mL)中之溶液中添加過硫酸氫鉀(588 mg，0.957 mmol，20
eq)。將混合物在25℃下攪拌16小時。完成後，過濾混合物且將固體用H
2O及MeOH濕磨且過濾，得到呈淡黃色固體產物狀之148 (1.2 mg)。濾液經蒸發且藉由製備型HPLC純化，得到呈淡黃色固體產物狀之149 (2.3 mg)。
125經由還原胺化反應使用乙醛或丙酮轉化為152或156，如針對152在下文所示：
向125 (393 mg，0.942 mmol，1 eq)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加乙醛(2.60 g，23.5 mmol，3.31 mL，40%純度，25 eq)及NaBH
3CN (296 mg，4.71 mmol，5 eq)，且接著添加TFA (644 mg，5.66 mmol，6 eq)。在25℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物濃縮且藉由急驟矽膠層析(12 g矽膠管柱，DCM/MeOH 0%至100%)純化，得到呈橙色固體狀之152 (5.89 mg，12.7 μmol，1.35%產率)。
154及170使用如下文所示之方法分別氧化為155及171：
在0℃下向154 (20 mg，0.052 mmol，1 eq)於DCM (3 mL)中之混合物中添加
m-CPBA (22.0 mg，0.104 mmol，85%純度，2 eq)。將混合物在25℃下攪拌1小時，藉由添加飽和NaHCO
3(1 mL)，接著用DCM (5 mL×3)萃取。合併之有機層經Na
2SO
4乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO
2，二氯甲烷:甲醇=100/0至30/1)純化，接著自MeOH (1 mL)再結晶，得到呈橙色固體狀之155 (8.21 mg，34.5%產率)。
| Ex # | 結構 | 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm | MS m/z |
| 41 |  | 12.62 (s, 1H), 11.08 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.36 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.46 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.40 - 4.27 (m, 3H), 4.18 - 4.16 (m, 1H), 4.04 - 3.91 (m, 2H), 3.70 - 3.68 (m, 1H), 3.18 - 3.07 (m, 1H), 2.98 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) | 418.2 (M+1) + |
| 42 |  | 13.12 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.09 - 7.92 (m, 2H), 7.49 (s, 1H), 7.38 (d, J= 7.5 Hz, 1H), 7.24 - 7.17 (m, 1H), 7.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.69 - 6.61 (m, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.32 (s, 1H), 5.32 (s, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.13 (d, J= 5.8 Hz, 2H), 2.79 (s, 2H), 2.38 (s, 3H), 2.05 - 1.93 (m, 2H) | 403.2 (M+1) + |
| 91 |  | 11.40 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 7.84 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 6.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.4, 6.4 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.50 (dt, J= 8.4, 6.4 Hz, 1H), 4.32 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 3.75 - 3.66 (m, 1H), 3.69 - 3.62 (m, 1H), 3.00 (dd, J= 14.4, 4.8 Hz, 1H), 2.85 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) | 368.3 (M+1) + |
| 92 |  | 11.37 (s, 1H), 10.25 (s, 1H), 7.82 - 7.56 (m, 1H), 7.42 (s, 1H), 6.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.59 - 4.42 (m, 1H), 4.40 - 4.12 (m, 1H), 3.81 - 3.54 (m, 4H), 3.14 - 2.66(m, 3 H), 3.10 - 2.92 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.43 (s, 3H). | 382.4 (M+1) + |
| 124 |  | 11.34 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.34 (dd, J= 8.0, 1.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.25 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.66 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.53 - 4.51 (m, 1H), 4.42 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 4.04-3.97 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 - 3.83 (m, 1H), 3.07 (m, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) | 418.4 (M+1) + |
| 125 |  | 11.57 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 8.87 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.84 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.50 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (d, J= 12.8 Hz, 1H), 3.53 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 3.12 (s, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.84 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) | 417.0 (M+1) + |
| 126 |  | 11.64 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.37 ( d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.65 - 4.48 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.86 - 3.69 (m, 1H), 3.54 - 3.37 (m, 1H), 3.20 - 3.06 (m, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.56 - 2.52 (m, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H) | 431.0 (M+1) + |
| 127 |  | 12.48 (s, 1H), 11.66 (s, 1H), 10.71 (s, 1H), 9.06 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.19 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.87 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.42 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.72 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.40 (d, J= 10.8 Hz, 1H), 3.05 (s, 3H), 3.03 - 2.97 (m, 1H), 2.96 - 2.87 (m, 1H), 2.84 - 2.71 (m, 1H), 2.53 - 2.51 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.37 (s, 3H) | 417.1 (M+1) + |
| 128 |  | 11.40 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.32 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.62 - 4.38 (m, 4H), 3.91 (s, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.60 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) | 419.2 (M+1) + |
| 129 |  | 11.68 (s, 1H), 10.52 (s, 1H), 8.27 (t, J= 4.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.90 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.63 (dd, J= 8.0, 2.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.34 (s, 2H), 3.72 (s, 2H), 3.67 - 3.62 (m, 2H), 3.51 - 3.44 (m, 2H), 2.37 (s, 3H)。 | 354.1 (M+1) + |
| 130 |  | 11.64 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.41 - 8.28 (m, 1H), 8.03 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.30 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 4.46 ( d, J= 1.6 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 3.65 (d, J= 4.0 Hz, 2H), 3.49 -3.47 (m, 2H), 2.37 (s, 3H) | 388.0 (M+1) + |
| 131 |  | 11.37 (s, 1H), 10.62 (s, 1H), 8.04 - 7.86 (m, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.24 (s, 1H), 4.62 - 4.34 (m, 3H), 3.88 - 3.74 (m, 3H), 3.72 - 3.63 (m, 1H), 3.04 - 2.96 (m, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) | 402.1 (M+1) + |
| 132 |  | 11.21 (s, 1 H), 8.55 (s, 1 H), 7.95 (s, 1 H), 7.70 (s, 1 H), 6.84 (s, 1 H), 6.25 (s, 1 H), 5.10 (dd, J= 14.4, 1.6 Hz, 1 H), 4.89 - 4.81 (m, 1 H), 4.24 - 4.20 (m, 1 H), 4.19 - 4.15 (m, 1 H), 4.07 - 4.01 (m, 1 H), 3.98 - 3.90 (m, 1 H), 3.69 (s, 3 H) 3.22 (dd, J= 14.4, 8.0 Hz, 1 H), 3.17 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H) | 460.4 (M+1) + |
| 133 |  | 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ = 8.72 (s, 1H), 8.10 (s, 1 H), 6.84 (s, 1H), 6.21 (s, 1H), 4.93 (dd, J= 14.8, 2.0 Hz, 1H), 4.77 (dd, J= 14.0, 6.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.30 - 4.22 (m, 2H), 4.21 - 4.16 (m, 3H), 4.11 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 3.98 - 3.89 (m, 2H), 3.35 (dd, J= 14.8, 3.6 Hz, 1H), 3.13 (s, 3H), 2.40 (s, 3H) | 500.1 (M+1) + |
| 134 |  | 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ = 8.71 (s, 1H), 8.51 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.97 - 4.88 (m, 2H), 4.75 (dd, J=14.2, 6.0 Hz, 1H), 4.18 - 4.07 (m, 2H), 4.01 - 3.86 (m, 2H), 3.84 - 3.74 (m, 1H), 3.41 - 3.34 (m, 2H), 3.13 (s, 3H), 3.07 - 2.95 (m, 2H), 2.41 (s, 3H), 2.23 - 2.01 (m, 2H), 1.80 - 1.61 (m, 2H) | 528.3 (M+1) + |
| 135 |  | 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ = 8.42 (s, 1H), 7.98 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.61 - 4.55 (m, 1H), 4.39 - 4.27 (m, 1H), 4.18 (dd, J= 4.8, 3.3 Hz, 1H), 3.97 - 3.90 (m, 1H), 3.89 - 3.81 (m, 1H), 3.61 (q, J= 14.0, 7.2 Hz, 1H), 3.23 (dd, J=14.0, 2.8 Hz, 1H), 3.03 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。 | 459.2 (M+1) + |
| 136 |  | 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ = 8.79 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.23 (s, 1H), 4.96 (dd, J= 14.8, 1.6 Hz, 1H), 4.78 (dd, J= 14.0, 2.0 Hz, 1H), 4.29 -4.23 (m, 1H), 4.21 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.09 (d, J=14.4 Hz, 1H), 4.01 - 3.95 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.40 - 3.34 (m, 3H), 3.20 (dd, J= 12.4, 6.0 Hz, 1H), 3.15 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 2.28 - 2.21 (m, 1H), 2.12 - 2.02 (m, 1H) | 514.2 (M+1) + |
| 137 |  | 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ = 8.88 (s, 1 H), 8.12 (s, 1 H), 6.82 (s, 1 H), 6.20 (s, 1 H), 4.96 - 4.89 (m, 1 H), 4.79 - 4.75 (m, 2 H), 4.11 (s, 1 H), 3.96 - 3.89 (m, 2 H), 3.28 - 3.25 (m, 1 H), 3.18 (s, 3 H), 3.11 (s, 4 H), 2.83 (s, 3 H), 2.40 (s, 3 H) | 473.4 (M+1) + |
| 138 |  | 1H NMR (400 MHz, MeOD- d 4) δ = 8.89 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.20 (s, 1H), 4.80 - 4.73 (m, 2H), 4.10 - 3.93 (m, 1H), 3.92 - 3.61 (m, 7H), 3.52 - 3.48 (m, 1H), 3.12 (s, 3H), 3.02 - 2.98 (m, 1H), 2.81 - 2.73 (m, 2H), 2.58 - 2.54 (m, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.39 (s, 3H) | 528.4 (M+1) + |
| 139 |  | 11.62 (s, 1H), 10.42 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.34 - 7.02 (m, 2H), 6.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 3.66 - 3.51 (m, 3H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.91 (s, 1H), 2.89 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 2.59 (s, 1H), 2.29 (s, 2H), 2.26 (s, 3H)。 | 418.4 (M+1) + |
| 140 |  | 11.34 (s, 1H), 10.61 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.94 - 7.70 (m, 1H), 7.37 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 6.24 (dd, J= 2.0, 7.2 Hz, 1H), 4.57 - 4.19 (m, 2H), 3.85 - 3.57 (m, 4H), 3.11 (s, 1H), 3.07 - 2.93 (m, 1H), 2.67 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.47 (dd, J= 6.6, 17.5 Hz, 3H)。 | 416.3 (M+1) + |
| 141 |  | 11.72 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.61 (s, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.22 (s, 1H), 4.69 - 4.49 (m, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.66 - 3.56 (m, 1H), 3.29 - 3.21 (m, 3H), 3.10 - 2.93 (m, 4H), 2.39 (s, 3H), 2.34 (s, 3H), 2.21 (s, 3H)。 | 445.3 (M+1) + |
| 142 |  | 11.67 (s, 1H), 10.84 (s, 1H), 9.05 - 8.72 (m, 1H), 7.68 - 7.49 (m, 2H), 7.42 ( d, J= 4.8 Hz, 3H), 7.35 - 7.26 (m, 1H), 6.98 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.24 ( s, 1H), 4.79 - 4.39 (m, 1H), 3.98 - 3.86 (m, 1H), 3.33 - 3.28 (m, 3H), 3.21 - 2.98 (m, 4H), 2.40 (s, 3H), 2.22 (s, 3H)。 | 427.1 (M+1) + |
| 143 |  | 11.60 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.36 - 7.33 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.46 - 6.43 (s, 1H), 4.56 - 4.49 (m, 1H), 4.49 - 4.40 (m, 2H), 3.85 - 3.78 (m, 2H), 3.77 - 3.71 (m, 1H), 3.73 - 3.67 (m, 1H), 3.02 - 2.85 (m, 1H), 2.83 (s, 3H)。 | 388.0 (M+1) + |
| 144 |  | 11.84 (s, 1H), 10.69 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.21 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.63 - 4.51 (m, 2H), 4.23 (s, 1H), 3.38 - 3.20 (m, 2H), 3.18 - 3.15 (m, 1H), 3.05 - 2.09 (m, 2), 2.82 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。 | 418.1 (M+1) + |
| 145 |  | 11.57 (s, 1H), 10.59 (s, 1H), 8.95 (s, 1H), 7.53 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.22 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.32 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.48 - 4.29 (m, 2H), 4.24 - 4.15 (m, 1H), 3.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 3.04 - 2.92 (m, 1H), 2.91 - 2.70 (m, 8H), 2.38 (s, 3H) | 401.4 (M+1) + |
| 146 |  | 10.60 (s, 1H), 10.76 (s, 2H), 7.79 (s, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 2H), 6.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 4.36 - 4.33 (m, 4H), 3.66 (s, 3H), 2.86 (s, 3H), 2.74 - 2.72 (m, 1H), 2.55 - 2.45 (m, 4H), 2.43 (s, 3H), 2.05 - 2.01 (m, 2H)。 | 432.2 (M+1) + |
| 147 |  | 11.41 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.90 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.46 (s, 1H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.29 -4.26 (m, 1H), 3.98 -3.95 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.80 - 3.79 (m, 1H), 3.10 - 3.05 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.39 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。 | 432.2 (M+1) + |
| 148 |  | 11.84 (s, 1H), 10.74 - 10.65 (m, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.25 (s, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.90 - 4.81 (m, 1H), 4.74 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 4.14 - 3.92 (m, 3H), 3.78 - 3.69 (m, 1H), 3.31 - 3.30 (m, 1H), 2.78 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。 | 450.0 (M+1) + |
| 149 |  | 11.87 - 11.65 (m, 1H), 10.72 (s, 1H), 7.52 - 7.37 (m, 1H), 7.25 - 7.10 (m, 1H), 6.89 (d, J= 15.4 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.96 - 4.70 (m, 2H), 4.65 - 4.41 (m, 1H), 3.27 - 2.88 (m, 5H), 2.79 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)。 | 434.0 (M+1) + |
| 150 |  | 11.50 (m, 1H), 10.55 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.16 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.88 - 6.79 (m, 2H), 6.38 (s, 1H), 4.31 - 4.15 (m, 1H), 3.77 (s, 1H), 3.52 (s, 3H), 3.47 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.80 (s, 3H), 2.14 (s, 3H), 1.85 - 1.58 (m, 2H)。 | 418.2 (M+1) + |
| 151 |  | 11.63 (s, 1H), 10.78 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.35 (t, J = 2.6 Hz, 1H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 6.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.45 - 6.40 (m, 1H), 4.61 - 4.49 (m, 2H), 4.29 (d, J = 12 Hz, 1H), 3.98 - 3.96 (m, 1H), 3.82 - 3.78 (m, 1H), 3.12 - 3.06 (m, 1H), 3.04 (s, 3H), 2.30 (s, 3H)。 | 418.2 (M+1) + |
| 152 |  | 11.66 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.79 - 8.60 (m, 1H), 7.83 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.38 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.23 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 4.60 (dd, J= 13.6, 1.6 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 3.72 (s, 2H), 3.35 (d, J= 1.0 Hz, 1H), 3.05 - 2.97 (m, 3H), 2.96 - 2.84 (m, 2H), 2.73 - 2.64 (m, 2H), 2.39 (s, 3H), 0.80 (t, J= 7.1 Hz, 3H). | 445.3 (M+1) + |
| 153 |  | 12.00 (s, 1H), 10.72 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.37 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.41 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 4.66 - 4.52 (m, 2H), 4.28 - 4.19 (m, 1H), 3.26 - 3.16 (m, 2H), 3.10 - 3.01 (m, 1H), 3.00 - 2.92 (m, 2H), 2.82 (s, 3H)。 | 404.1 (M+1) + |
| 154 |  | 12.02 (br s, 1H), 10.80 (s, 1H), 7.61 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.38 (s, 1H), 6.97 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.57 - 4.46 (m, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 1H), 3.82 (td, J= 5.2, 10.1 Hz, 1H), 3.74 - 3.65 (m, 2H), 3.31 (br s, 1H), 3.14 - 3.07 (m, 1H), 3.02 - 2.94 (m, 4H), 2.39 (s, 3H) | 384.1 (M+1) + |
| 155 |  | 11.83 (br s, 1H), 11.24 (s, 1H), 8.26 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.59 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.07 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.28 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.55 - 4.43 (m, 1H), 4.19 (br s, 1H), 4.14 - 4.06 (m, 1H), 3.90 (br s, 2H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.04 - 2.95 (m, 1H), 2.87 (s, 3H), 2.41 (s, 3H) | 416.1 (M+1) + |
| 156 |  | 11.69 (s, 1H), 10.75 (s, 1H), 9.14 - 8.90 (m, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (s, 1H), 7.36 (d, J= 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.24 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.76 (s, 2H), 2.99 - 2.92 (m, 2H), 2.89 (s, 3H), 2.52 (s, 2H), 2.39 (s, 3H), 1.32 (s, 1H), 1.11 (d, J= 7.0 Hz, 3H), 0.99 (d, J= 6.0 Hz, 3H)。 | 459.3 (M+1) + |
| 157 |  | 12.17 (br s, 1H), 10.81 (br s, 1H), 7.65 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.37 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 7.00 (dd, J= 8.0, 1.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.44 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 4.61 - 4.48 (m, 1H), 3.97 - 3.89 (m, 1H), 3.84 (td, J= 10.0, 5.2 Hz, 1H), 3.77 - 3.66 (m, 2H), 3.37 (br s, 1H), 3.13 (td, J= 16.0, 4.8 Hz, 1H), 3.01 - 2.94 (m, 4H) | 370.2 (M+1) + |
| 158 |  | 11.41 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.17 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.26 (s, 1H), 4.52 - 4.45 (m, 3H), 3.90 -3.80 (m, 2H), 3.33 -3.15 (m, 1H), 2.92 (s, 3H), 2.35 (s, 3H), 2.34 - 2.33 (m, 1H), 1.18 - 1.09 (m, 4H)。 | 445.2 (M+1) + |
| 160 |  | 11.77 (s, 1H), 10.74 (s, 1H), 8.90 (s, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.36 - 7.29 (m, 2H), 6.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.43 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 4.57 - 4.45 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.84 (d, J= 12.0 Hz, 1H), 3.59 - 3.48 (m, 1H), 3.15 - 3.09 (m, 1H), 3.06 (s, 3H), 2.89 - 2.84 (m, 1H), 2.84 - 2.76 (m, 2H)。 | 403.2 (M+1) + |
| 161 |  | 11.42 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.26 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.27 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.59 - 4.39 (m, 3H), 3.94 - 3.85 (m, 2H), 3.52 - 3.44 (m, 1H), 3.09 (dd, J = 8.0, 14.2 Hz, 1H), 3.00 (s, 3H), 2.40 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.4 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.4 Hz, 3H)。 | 447.2 (M+1) + |
| 162 |  | 11.64 (s, 1H), 10.87 (s, 1H), 8.16 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.36 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.28 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.47 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.41 (m, 3H), 3.96 - 3.83 (m, 2H), 3.51 - 3.43 (m, 1H), 3.10 - 3.09 (m, 1H), 3.00 (s, 3H), 1.38 (d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.28 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 | 433.2 (M+1) + |
| 163 |  | 11.85 - 11.70 (m, 1H), 10.39 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.34 - 7.31 (m, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.62 - 6.41 (m, 1H), 4.40 - 4.31 (m, 2H), 3.51 - 3.33 (m, 4H), 3.28 - 3.15 (m, 2H), 2.81 (s, 3H) | 387.1 (M+1) + |
| 165 |  | 11.69 (s, 1H), 10.63 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 7.45 (s, 1H), 7.35 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.43 (t, J= 2.4 Hz 1H), 4.70 (t, J= 12.0 Hz, 1H), 4.35 (s, 2H), 3.03 - 2.95 (m, 1H), 2.93 - 2.89 (m, 4H), 2.76 - 2.71 (m, 1H), 2.71 - 2.63 (m, 1H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.23 (s, 3H) | 401.0 (M+1) + |
| 166 |  | 11.55 (s, 1H), 10.76 (s, 1H), 7.93 - 7.75 (m, 2H), 7.39 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.21 (s, 1H), 6.84 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 6.20 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.50 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.34 - 4.25 (m, 2H), 3.71 (s, 3H), 2.78 (s, 3H), 2.66 (m, 1H), 2.38 (s, 3H), 2.17 - 2.05 (m, 1H) | 418.1 (M+1) + |
| 167 |  | 11.76 (s, 1H), 10.80 (s, 1H), 7.83 - 7.82 (m, 2H),7.42 - 7.40 (m, 2H), 7.34 -7.28 (m, 1H), 6.86 (d, 8.0 Hz, 1H), 6.41 (d, 8.0 Hz, 1H),4.81 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 4.50 - 4.27 (m, 2H), 3.63 (s, 3H), 3.33 - 3.32 (d, J = 4.8 Hz, 1H)), 2.78 (s, 1H), 2.70 - 2.66 (m, 1H), 2.49 - 2.41 (m, 1H)。 | 404.1 (M+1) + |
| 169 |  | 12.02 (s, 1H), 10.99 - 10.77 (m, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.37 (s, 1H), 6.93 (s, 1H), 6.26 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 4.56 - 4.45 (m, 1H), 3.91 - 3.84 (m, 1H), 3.83 - 3.78 (m, 1H), 3.76 - 3.70 (m, 1H), 3.70 - 3.64 (m, 1H), 3.40 - 3.35 (m, 1H), 3.24 - 3.18 (m, 1H), 3.00 - 2.93 (m, 4H), 2.40 (s, 3H)。 | 418.1 (M+1) + |
| 170 |  | 12.17 (s, 1H), 10.93 (s, 1H), 7.64 (s, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.40 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.45 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 4.58 - 4.48 (m, 1H), 3.90 - 3.79 (m, 2H), 3.77 - 3.65 (m, 2H), 3.42 - 3.35 (m, 1H), 3.26 - 3.18 (m, 1H), 3.02 - 2.97 (m, 1H), 2.95 (s, 3H)。 | 404.1 (M+1) + |
| 171 |  | 12.30 - 12.05 (m, 1H), 11.39 - 10.91 (m, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.45 (t, J = 2.4 Hz, 1H), 7.11 (s, 1H), 6.49 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 4.58 - 4.49 (m, 1H), 4.14 (br s, 1H), 4.09 (br d, J = 5.2 Hz, 2H), 3.93 - 3.65 (m, 3H), 3.01 - 2.94 (m, 1H), 2.91 (s, 3H) | 436.0 (M+1) + |
製備[16a(17)
Z]-19-氯-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1
H-12,14-(乙二亞基)吡唑并[4,3-
i]吡咯并[3,4-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5
H,15
H)-二酮(159)
步驟1. 在0℃下向1
H-吡唑-4-甲酸乙酯(20.0 g，142 mmol，1.0 eq)及K
2CO
3(39.4 g，285 mmol，2.0 eq)於MeCN (250 mL)中之混合物中添加MOMCl (18.1 g，225 mmol，1.5 eq)。將混合物加熱至40℃且攪拌2小時。完成後，將混合物用水(30 mL)淬滅且真空濃縮，得到混合物(50 mL)，其用鹽水(100 mL)稀釋且用EtOAc (2×100 mL)萃取。有機層經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到粗物質，其藉由矽膠管柱(PE:EA=2:1)純化，得到呈無色油狀之1-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(17.1 g，83mmol，59%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 8.51 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 5.42 (s, 2H), 4.22 (q,
J= 6.8 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.26 (t,
J= 6.8 Hz, 3H)。
步驟2. 在-70℃下向DIPA (9.8 g，97 mmol，2.0 eq)於2-MeTHF (90 mL)中之溶液中添加n-BμLi (2.5 M，39.09 mL，2.0 eq)。將混合物在-70℃下攪拌25分鐘。在-70℃下將所得LDA混合物轉移至1-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(9.0 g，48.86 mmol，1.0 eq)於2-MeTHF (45 mL)中之溶液中，攪拌5分鐘。向混合物中添加無水DMF (35.72 g，488 mmol，10.0 eq)，在-70℃下再攪拌1小時。完成後，將混合物用飽和NH
4Cl (300 mL)淬滅且用EtOAc (300 mL)萃取。將有機層用鹽水(80 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱(PE:EA=100:15)純化粗物質，得到呈無色油狀之5-甲醯基-1-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(4.0 g，16.96 mmol，34.72%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 10.33 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 5.69 (s, 2H), 4.32 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.98 (s, 2H), 1.32 (t, J = 7.2 Hz, 3H)。
步驟3. 向5-甲醯基-1-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(90 mg，0.424 mmol，1.0 eq)於EtOH (22 mL)中之溶液中添加6-氯-5-[2-[2-(甲胺基)乙氧基]乙氧基]吲哚啉-2-酮(M-4-deboc，120.76 mg，0.424 mmol，1.0 eq)及哌啶(144 mg，1.70 mmol，4.0 eq)。在80℃下攪拌混合物16小時。完成後，真空濃縮反應混合物，得到粗物質。藉由矽膠管柱(DCM:MeOH=100:13)純化粗物質，得到呈紅色固體狀之159a (150 mg，0.288 mmol，66%產率)。LCMS: m/z 479.3 (M+1)
+。
步驟4. 向159a (100 mg，0.208 μmol，1.0 eq)於MeOH (8.0 mL)及H
2O (8.0 mL)中之混合物中添加LiOH‧H
2O (105 mg，2.51 mmol，12.0 eq)。在20℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物真空濃縮，再溶解於水(20.0 mL)中，用HCl水溶液(1 M)調節至pH=6至7，且接著凍乾。將殘餘物再溶解於DCM/MeOH (10:1)中，接著過濾且真空濃縮為呈紅色固體狀之159b (120 mg，0.186 mmol，89.2%產率)。LCMS: m/z 451.2 (M+1)
+。
步驟5. 向159b (100 mg，0.221 mmol，1.0 eq)及DIEA (86.0 mg，0.665 mmol，3.0 eq)於DMF (20.0 mL)中之溶液中添加FDPP (93.7 mg，0.244 mmol，1.1 eq)。在20℃下攪拌混合物1小時。完成後，將混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且用鹽水(3×30 mL)洗滌。有機層經真空濃縮且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH=100:4)純化，得到呈紅色固體狀之159c (30.0 mg，55.4 μmol，25.0%產率)。LCMS: m/z 433.2 (M+1)
+。
步驟6. 將159c (20.0 mg，46.2 μmol，1.0 eq)於TFA (1 mL)中之混合物在60℃下攪拌2小時。完成後，將混合物真空濃縮，用飽和NaHCO
3調節至中性pH，且接著凍乾。藉由矽膠管柱(DCM:MeOH=100:5)將殘餘物純化為呈黃色固體狀之159 (2.05 mg，5.27 μmol，11.4%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6)
δ= 13.80 - 13.49 (m, 1H), 10.72 - 10.45 (m, 1H), 8.43 - 7.92 (m, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 1H), 7.22 - 7.18 (m, 1H), 6.84 (d,
J= 7.2 Hz, 1H), 4.28 - 4.10 (m, 1H), 4.00 - 3.77 (m, 1H), 3.63 (d,
J= 11.2 Hz, 2H), 3.49 (d,
J= 3.2 Hz, 1H), 3.44 (dd,
J= 5.2, 7.2 Hz, 3H), 2.91 - 2.72 (m, 2H). LCMS: m/z 389.2 (M+1)
+。
製備[16a(17)
Z]-19-氯-2,5,8-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1
H,15
H)-二酮(164)
步驟1. 向N-[2-[2-(6-氯-2-側氧基-吲哚啉-5-基)氧乙基-甲基-胺基]乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(M-10，1.50 g，3.77 mmol，1 eq)於DCM (30 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，18.8 mL，20 eq)。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，濃縮混合物，得到M-10-deboc HCl鹽，其直接用於下一步驟。LCMS: m/z 298.0 (M+1)
+。
步驟2. 向2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(183 mg，1.20 mmol，1 eq)於DCM (15 mL)中之溶液中添加EDCI (458 mg，2.39 mmol，2 eq)、DIEA (464 mg，3.59 mmol，625 μL, 3 eq)及DMAP (146 mg，1.20 mmol，1 eq)。將混合物在25℃下攪拌0.5小時。且接著將6-氯-5-[2-[甲基-[2-(甲胺基)乙基]胺基]乙氧基]吲哚啉-2-酮(M-10-deboc HCl鹽) (400 mg，1.20 mmol，1 eq)添加至混合物中。在25℃下攪拌混合物2小時。完成後，濃縮混合物，得到殘餘物。藉由急驟矽膠層析(12 g矽膠管柱，DCM/MeOH 0%至100%)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之164 (10.7 mg，2.09%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d
6) δ = 11.48 (d,
J= 0.8 Hz, 1H), 10.61 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 7.39 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.22 (d,
J= 1.8 Hz, 1H), 4.75 - 4.62 (m, 1H), 4.40 - 4.28 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 2.82 (s, 4H), 2.67 (s, 1H), 2.39 (s, 3H), 2.21 (s, 3H). LCMS: m/z 415.1 (M+1)
+。
製備[16a(17)
Z]-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1
H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2-
i:3',4'-
l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-19-甲腈(168)
步驟1. 在0℃下向丙二酸二甲酯(4.11 g，31.0 mmol，3.57 mL，1.2 eq)於DMF (80 mL)中之溶液中以小份添加K
2CO
3(4.28 g，31.0 mmol，1.2 eq)且攪拌1.0小時，接著逐份添加2,4-二氟-5-硝基苯甲腈(4.77 g，25.9 mmol，1.0 eq)，且將混合物在70℃下攪拌16小時。完成後，將混合物倒入冷水(150 mL)中，用EtOAc (250 mL)萃取。將有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，得到粗物質。藉由矽膠管柱純化粗物質，得到2-(4-氰基-5-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(168-2, 3.65 g，12.3 mmol，47.6%產率)。
步驟2. 向N-[2-(2-羥基乙氧基)乙基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(3.00 g，13.7 mmol，1 eq)於DMF (40 mL)中之溶液中添加NaH (1.09 g，27.4 mmol，60%純度，2 eq)，且在0℃下攪拌混合物，接著添加二甲基2-(4-氰基-5-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(3.65 g，12.3 mmol，0.9 eq)。將混合物在20℃下攪拌30分鐘且加熱至80℃後維持2小時。將反應混合物藉由添加H
2O (80 mL)淬滅，且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(40 mL×3)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且乾燥。藉由管柱層析(SiO
2，石油醚/乙酸乙酯=10/1至4/1)純化殘餘物，得到呈棕色油狀之2-[5-[2-[2-[三級丁氧羰基(甲基)胺基]乙氧基]乙氧基]-4-氰基-2-硝基-苯基]丙二酸二甲酯(168-3, 850 mg，1.68 mmol，12.3%產率)。LCMS: 518.1 (M+Na)
+。
步驟3. 將168-3 (150 mg，0.302 mmol，1 eq)於TFA (0.50 mL)及DCM (1 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時。減壓濃縮反應混合物，得到呈棕色油狀之化合物168-4 (80 mg，0.184 mmol，60.8%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 8.67 - 8.40 (m, 1H), 8.32 (s, 0.5H), 8.01 (s,0.5H), 7.19 (s, 1H), 5.48 (s, 1H), 4.72 (s, 4H), 4.39 (s, 1H), 3.93 - 3.77 (m, 3H), 3.77 - 3.74 (m, 3H), 3.29 - 3.17 (m, 1H), 3.00 - 2.86 (m, 3H), 2.75 (s, 2H). LCMS: 396.1 (M+H)
+。
步驟4. 將2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(85.2 mg，0.556 mmol，1 eq)、DIEA (287 mg，2.23 mmol，4 eq)、T
3P (265 mg，0.835 mmol，1.5 eq)及168-4 (220 mg，0.556 mmol，1 eq)於DMF (2 mL)中之混合物在20℃下攪拌2小時，且藉由添加H
2O (10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL×3)洗滌，經無水Na
2SO
4乾燥，過濾且乾燥。藉由製備型TLC (SiO
2，DCM:MeOH=10:1)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之化合物168-5 (140 mg，0.251 mmol，45.1%產率)。LCMS: m/z 531.1 (M+1)
+。
步驟5. 向168-5 (110 mg，0.207 mmol，1 eq)於AcOH (2 mL)中之混合物中添加Fe (57.9 mg，1.04 mmol，5 eq)。在100℃下攪拌反應混合物4小時。將混合物過濾且減壓濃縮。藉由製備型TLC (DCM:MeOH=10:1)純化殘餘物，得到呈橙色固體狀之化合物168 (16.2 mg，0.0392 mmol，18.9%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-
d 6) δ = 11.48 (s, 1H), 10.81 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.31 (s, 1H), 4.61 - 4.42 (m, 3H), 3.93 - 3.75 (m, 3H), 3.69 (s, 1H), 3.01 (dd,
J= 4.8, 14.4 Hz, 1H), 2.82 (s, 3H), 2.42 (s, 3H); LCMS: m/z 393.2 (M+1)
+。
製備[3a(4)
Z]-6,9,12,14-四甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3-
m]二吡咯并[3,2-
f:3',4'-
i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2
H,5
H)-二酮(172)
步驟1. 在0℃下向丙二酸二甲酯(4.11 g，31.0 mmol，1.2 eq)於THF (80 mL)中之溶液中以小份添加NaH (1.24 g，31.09 mmol，60%純度，1.2 eq)，且攪拌混合物1.0小時，接著逐份添加2,4-二氯-5-硝基-吡啶(5.0 g，25.9 mmol，1.0 eq)。在70℃下攪拌混合物16小時。完成後，將混合物倒入冷水(150 mL)中，用EtOAc (250 mL)萃取。將有機層用鹽水(150 mL)洗滌，經硫酸鈉乾燥，真空濃縮。藉由矽膠管柱(PE:EA=100:0至100:30)純化殘餘物，得到呈黃色油狀之172-2 (3.6 g，11.2 mmol，43.3%產率)。
1H NMR (400 MHz, CDCl
3) δ = 9.08 (s, 1H), 7.52 (s, 1H), 5.37 (s, 1H), 3.82 (s, 6H). LCMS: m/z 289.1 (M+1)
+。
步驟2. 向172-2 (600 mg，2.08 mmol，1.0 eq)、B-IV-4 (1.41 g，2.08 mmol，60%純度，1.0 eq)及Na
2CO
3(2 M, 3.12 mL，3.0 eq)於二㗁烷(8.0 mL)中之混合物中添加Pd(dppf)Cl
2(152 mg，0.207 mmol，0.1 eq)。在90℃下在氮氣氛圍下攪拌混合物2小時。完成後，將混合物真空濃縮且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH=100:2)純化，得到呈紅棕色膠狀之172-3 (800 mg，1.50 mmol，71.9%產率)。LCMS: m/z 535.4 (M+1)
+。
步驟3. 向172-3 (350 mg，654 μmol，1.0 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，1.64 mL，10 eq)。在20℃下攪拌混合物1小時。完成後，真空濃縮混合物，得到呈灰白色固體狀之172-4 (300 mg，0.621 mmol，94.9%產率)。LCMS: m/z 435.3 (M+1)
+。
步驟4. 在20℃下向2-甲醯基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(102 mg，0.667 mmol，1.0 eq)、DIEA (258 mg，2.00 mmol，3.0 eq)及DMAP (8.15 mg，0.0667 mmol，0.1 eq)於DCM (10 mL)中之溶液中添加EDCI (191 mg，1.00 mmol，1.5 eq)，且將混合物攪拌0.5小時，接著添加172-4 (290 mg，0.667 mmol，1.0 eq)。攪拌混合物0.5小時。完成後，將混合物真空濃縮，且在矽膠管柱(DCM:MeOH=30:1)上純化，得到172-5 (300 mg，0.474 mmol，71.0%產率)。
LCMS: m/z 570.7 (M+1)
+。
步驟5. 向172-5 (250 mg，0.438 mmol，1.0 eq)於DMSO (5.0 mL)及H
2O (1.0 mL)中之溶液中添加LiCl (55.8 mg，1.32 mmol，3.0 eq)。在100℃下攪拌混合物7小時。完成後，將混合物用EtOAc (100 mL)稀釋且用鹽水(2×40 mL)洗滌。有機層經硫酸鈉乾燥，真空濃縮，且藉由矽膠管柱(DCM:MeOH=20:1)純化，得到呈棕色膠狀之172-6 (180 mg，0.334 mmol，76.1%產率)。LCMS: m/z 512.1 (M+1)
+。
步驟6. 向172-6 (150 mg，0.293 mmol，1.0 eq)於AcOH (40.0 mL)中之溶液中添加Fe (163 mg，2.93 mmol，10.0 eq)。在90℃下攪拌混合物1小時。過濾混合物且真空濃縮濾液。將殘餘物再溶解於MeOH (20.0 mL)中，且逐滴添加飽和NaHCO
3(20.0 mL)且在20℃下攪拌2小時。真空濃縮混合物，得到膠狀物。將膠狀物再溶解於DCM/MeOH (比率=10:1，100 mL)中，過濾且真空濃縮濾液，得到粗物質。藉由矽膠管柱(DCM:MeOH=100:5)純化粗物質，得到呈橙色粉末狀之172 (7.78 mg，0.165 mmol，5.66%產率)。
173及174係使用與172類似之程序以2,6-二氯-3-硝基-吡啶為起始材料製備。
篩選分析
生物化學分析
| Ex # | 結構 | 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ ppm | MS m/z |
| 172 |  | 11.45 (s, 1H), 10.85 (s, 1H), 8.70 - 8.54 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 7.60 (s, 1H), 6.31 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 4.57 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.53 - 3.46 (m, 1H), 3.20 - 3.04 (m, 2H), 2.96 (s, 3H), 2.42 (s, 3H), 2.35 - 2.28 (m, 1H), 2.21 (s, 3H), 2.17 (m, 1H). | 432.2 (M+1) + |
| 173 |  | 12.42 (s, 1H), 10.88 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.47 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.27 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 4.43 - 4.31 (m, 2H), 3.86 (s, 3H), 3.33 - 3.27 (m, 2H), 3.06 - 3.01 (m, 2H), 2.99 (s, 3H), 2.41 (s, 3H), 2.15 (s, 3H)。 | 432.2 (M+1) + |
| 174 |  | 12.52 (s, 1H), 10.91 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.49 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 2.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 6.46 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 4.46 - 4.29 (m, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.34 - 3.25 (m, 2H), 3.06 - 3.02 (m, 2H), 2.98 (s, 3H), 2.14 (s, 3H). | 418.3 (M+1) + |
使用一般KINOME
scan方案在Eurofins/DiscoveRx上進行激酶結合分析(Fabian, M. A.等人, 「A small molecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors」, Nat. Biotechnol. 2005, 23(3):329-36)。對於大多數分析，在來源於BL21菌株之大腸桿菌(E. coli)宿主中製備激酶標記之T7噬菌體菌株。使大腸桿菌生長至對數期且用T7噬菌體感染且在32℃下在震盪下培育，直至溶解。對溶解物進行離心且過濾以移除細胞碎片。在HEK-293細胞中產生其餘激酶且隨後用DNA標記以供qPCR偵測。在室溫下用生物素化小分子配位體處理經抗生蛋白鏈菌素塗佈之磁性珠粒持續30分鐘，以生成用於激酶分析之親和樹脂。配位體化珠粒用過量生物素阻斷且用阻斷緩衝液(SeaBlock (Pierce)，1% BSA、0.05% Tween 20、1 mM DTT)洗滌以移除未結合之配位體及減少非特異性結合。結合反應藉由在1×結合緩衝液(20% SeaBlock、0.17× PBS、0.05% Tween 20、6 mM DTT)中組合激酶、配位體化親和珠粒及測試化合物來組裝。所有反應均在聚苯乙烯96孔盤中以0.135 mL之最終體積進行。將分析盤在室溫下在震盪下培育1小時，且用洗滌緩衝液(1× PBS、0.05% Tween 20)洗滌親和珠粒。隨後將珠粒再懸浮於溶離緩衝液(1× PBS、0.05% Tween 20、0.5 μM非生物素標記之親和配位體)中，且在室溫下在震盪下培育30分鐘。溶離液中之激酶濃度藉由qPCR來量測。在此分析中在既定濃度下測試之化合物的結果報導為「%Ctrl」，其中較低數目指示在基質中之較強結合。
%Ctrl計算：
(測試化合物信號-陽性對照信號)/(陰性對照信號-陽性對照信號) × 100
表1
表2
表3
表4
表5
表6
表7
表8
細胞分析
| 目標 | Ex.71 (1 µM， %Ctrl) | Ex.111 (1 µM， %Ctrl) | Ex.141 (1 µM， %Ctrl) | Ex.22 (1µM， %Ctrl) | Ex.39 (1µM， %Ctrl) | Ex. 41 (1µM， %Ctrl) | Ex.91 (1µM， %Ctrl) | Ex.123 (1 µM， %Ctrl) |
| ABL1(E255K)-磷酸化 | 85 | 42 | 100 | 67 | 72 | 49 | 14 | 92 |
| ABL1(F317I)-非磷酸化 | 100 | 89 | 100 | 88 | 100 | 54 | 20 | 100 |
| ABL1(F317I)-磷酸化 | 100 | 100 | 100 | 100 | 64 | 75 | 39 | 100 |
| ABL1(F317L)-非磷酸化 | 100 | 87 | 100 | 82 | 98 | 26 | 12 | 100 |
| ABL1(F317L)-磷酸化 | 100 | 100 | 100 | 100 | 60 | 53 | 20 | 100 |
| ABL1(H396P)-非磷酸化 | 100 | 62 | 100 | 90 | 74 | 6.1 | 0.55 | 100 |
| ABL1(H396P)-磷酸化 | 98 | 61 | 100 | 77 | 82 | 51 | 15 | 100 |
| ABL1(M351T)-磷酸化 | 100 | 98 | 100 | 100 | 58 | 53 | 8.5 | 100 |
| ABL1(Q252H)-非磷酸化 | 97 | 75 | 100 | 87 | 84 | 9 | 2.8 | 92 |
| ABL1(Q252H)-磷酸化 | 100 | 57 | 100 | 74 | 93 | 63 | 11 | 100 |
| ABL1(T315I)-非磷酸化 | 100 | 90 | 100 | 97 | 95 | 16 | 4.5 | 100 |
| ABL1(T315I)-磷酸化 | 100 | 64 | 100 | 100 | 26 | 19 | 5.8 | 100 |
| ABL1(Y253F)-磷酸化 | 91 | 58 | 100 | 68 | 98 | 49 | 7.8 | 100 |
| ABL1-非磷酸化 | 90 | 71 | 99 | 71 | 73 | 7.1 | 0.75 | 83 |
| ABL1-磷酸化 | 93 | 59 | 100 | 69 | 78 | 56 | 15 | 100 |
| ABL2 | 100 | 100 | 100 | 95 | 89 | 77 | 32 | 100 |
| EGFR | 95 | 74 | 100 | 64 | 77 | 62 | 99 | 98 |
| EGFR(E746-A750del) | 100 | 92 | 100 | 97 | 69 | 36 | 93 | 100 |
| EGFR(G719C) | 71 | 73 | 100 | 93 | 70 | 88 | 92 | 90 |
| EGFR(G719S) | 76 | 77 | 100 | 95 | 77 | 86 | 87 | 94 |
| EGFR(L747-E749del，A750P) | 92 | 83 | 100 | 73 | 68 | 87 | 100 | 91 |
| EGFR(L747-S752del，P753S) | 100 | 100 | 100 | 95 | 66 | 78 | 94 | 100 |
| EGFR(L747-T751del,Sins) | 67 | 59 | 100 | 81 | 60 | 77 | 68 | 74 |
| EGFR(L858R) | 91 | 78 | 100 | 67 | 64 | 93 | 100 | 94 |
| EGFR(L858R,T790M) | 100 | 97 | 100 | 97 | 90 | 17 | 58 | 92 |
| EGFR(L861Q) | 80 | 64 | 100 | 87 | 68 | 91 | 66 | 100 |
| EGFR(S752-I759del) | 74 | 54 | 100 | 72 | 80 | 89 | 63 | 93 |
| EGFR(T790M) | 100 | 68 | 100 | 57 | 99 | 36 | 82 | 100 |
| FLT1 | 98 | 46 | 100 | 100 | 95 | 81 | 83 | 96 |
| FLT3 | 93 | 45 | 100 | 81 | 100 | 5.5 | 11 | 87 |
| FLT3(D835H) | 99 | 20 | 100 | 89 | 85 | 5.2 | 1.2 | 88 |
| FLT3(D835V) | 100 | 1.5 | 100 | 35 | 35 | 0.25 | 0.05 | 91 |
| FLT3(D835Y) | 94 | 9.1 | 100 | 93 | 96 | 8.8 | 0.25 | 72 |
| FLT3(ITD) | 91 | 6.9 | 100 | 100 | 89 | 13 | 2.1 | 93 |
| FLT3(ITD,D835V) | 100 | 0.45 | 100 | 71 | 17 | 0.8 | 0 | 100 |
| FLT3(ITD,F691L) | 100 | 5.8 | 100 | 100 | 27 | 0.35 | 0 | 39 |
| FLT3(K663Q) | 84 | 44 | 100 | 100 | 100 | 17 | 63 | 77 |
| FLT3(N841I) | 75 | 14 | 100 | 65 | 83 | 0 | 0 | 95 |
| FLT3(R834Q) | 100 | 39 | 100 | 97 | 93 | 15 | 29 | 100 |
| FLT3-自動抑制 | 100 | 95 | 100 | 100 | 85 | 50 | 38 | 100 |
| FLT4 | 95 | 74 | 100 | 92 | 98 | 62 | 9.9 | 94 |
| KIT | 100 | 99 | 100 | 100 | 90 | 58 | 82 | 97 |
| KIT(A829P) | 100 | 100 | 100 | 100 | 99 | 45 | 32 | 100 |
| KIT(D816H) | 100 | 71 | 100 | 100 | 83 | 38 | 41 | 100 |
| KIT(D816V) | 100 | 76 | 100 | 96 | 91 | 38 | 20 | 100 |
| KIT(L576P) | 100 | 98 | 100 | 84 | 100 | 40 | 14 | 97 |
| KIT(V559D) | 100 | 97 | 100 | 96 | 99 | 64 | 62 | 99 |
| KIT(V559D,T670I) | 100 | 96 | 100 | 100 | 85 | 30 | 34 | 97 |
| KIT(V559D,V654A) | 100 | 62 | 100 | 100 | 91 | 93 | 18 | 79 |
| KIT-自動抑制 | 100 | 100 | 92 | 100 | 86 | 78 | 73 | 97 |
| PDGFRA | 100 | 95 | 95 | 100 | 89 | 19 | 52 | 100 |
| PDGFRB | 98 | 88 | 100 | 100 | 91 | 5.5 | 55 | 94 |
| RET | 96 | 94 | 100 | 81 | 85 | 34 | 4.3 | 91 |
| RET(M918T) | 91 | 76 | 100 | 92 | 97 | 45 | 7 | 89 |
| RET(V804L) | 95 | 71 | 100 | 98 | 87 | 17 | 3.8 | 89 |
| RET(V804M) | 89 | 51 | 100 | 93 | 94 | 19 | 4 | 99 |
| 目標 | Ex. 124 (1 µM， %Ctrl) | Ex. 125 (1 µM， %Ctrl) | Ex. 126 (1 µM， %Ctrl) | Ex. 127 (1 µM， %Ctrl) | Ex. 128 (1 µM， %Ctrl) | Ex. 129 (1 µM， %Ctrl) | Ex. 131 (1 µM， %Ctrl) |
| ABL1(E255K)-磷酸化 | 0 | 0.05 | 0.55 | 0.1 | 25 | 89 | 0 |
| ABL1(F317I)-非磷酸化 | 0 | 0 | 0 | 2.6 | 100 | 94 | 0 |
| ABL1(F317I)-磷酸化 | 1.5 | 0.75 | 0.3 | 5.5 | 55 | 100 | 3.5 |
| ABL1(F317L)-非磷酸化 | 0 | 0 | 1.7 | 4.1 | 85 | 93 | 0 |
| ABL1(F317L)-磷酸化 | 0.2 | 0.55 | 0 | 0.8 | 58 | 79 | 1.3 |
| ABL1(H396P)-非磷酸化 | 0.5 | 0 | 0 | 0 | 28 | 87 | 0 |
| ABL1(H396P)-磷酸化 | 0 | 0.1 | 0.1 | 0 | 51 | 93 | 0 |
| ABL1(M351T)-磷酸化 | 0.05 | 0.1 | 0.05 | 0.2 | 39 | 83 | 0.2 |
| ABL1(Q252H)-非磷酸化 | 0 | 0 | 1.7 | 0 | 57 | 87 | 0 |
| ABL1(Q252H)-磷酸化 | 0 | 0.05 | 0.75 | 0.05 | 42 | 86 | 0.2 |
| ABL1(T315I)-非磷酸化 | 0 | 0 | 0 | 0 | 20 | 92 | 0 |
| ABL1(T315I)-磷酸化 | 0.1 | 0.1 | 0 | 0.65 | 4.2 | 91 | 1.1 |
| ABL1(Y253F)-磷酸化 | 0 | 0 | 0.25 | 0 | 49 | 98 | 0 |
| ABL1-非磷酸化 | 0 | 0 | 0 | 0.05 | 60 | 84 | 0 |
| ABL1-磷酸化 | 0 | 0 | 0.1 | 0 | 51 | 91 | 0 |
| ABL2 | 2.4 | 2.2 | 0.9 | 6.9 | 91 | 96 | 1.8 |
| EGFR | 50 | 61 | 23 | 42 | 91 | 98 | 52 |
| EGFR(E746-A750del) | 15 | 20 | 3.9 | 13 | 86 | 100 | 11 |
| EGFR(G719C) | 87 | 89 | 86 | 90 | 97 | 100 | 93 |
| EGFR(G719S) | 97 | 88 | 57 | 72 | 97 | 97 | 80 |
| EGFR(L747-E749del，A750P) | 25 | 22 | 1.8 | 26 | 85 | 88 | 31 |
| EGFR(L747-S752del，P753S) | 37 | 48 | 14 | 40 | 93 | 98 | 50 |
| EGFR(L747-T751del,Sins) | 57 | 54 | 27 | 43 | 94 | 85 | 59 |
| EGFR(L858R) | 58 | 48 | 31 | 47 | 88 | 100 | 56 |
| EGFR(L858R,T790M) | 1.7 | 1.2 | 0.15 | 2.3 | 48 | 98 | 35 |
| EGFR(L861Q) | 81 | 77 | 50 | 73 | 100 | 81 | 78 |
| EGFR(S752-I759del) | 68 | 73 | 32 | 57 | 98 | 78 | 70 |
| EGFR(T790M) | 8.5 | 11 | 1.6 | 9.2 | 75 | 100 | 61 |
| FLT1 | 13 | 11 | 0.65 | 54 | 85 | 99 | 4 |
| FLT3 | 0.15 | 0.45 | 0.2 | 4.6 | 66 | 100 | 0.6 |
| FLT3(D835H) | 0.05 | 0.05 | 0.05 | 0.15 | 23 | 44 | 0 |
| FLT3(D835V) | 0 | 0.25 | 0 | 0.15 | 1.7 | 17 | 0 |
| FLT3(D835Y) | 5.6 | 0 | 1.4 | 1.4 | 22 | 9.1 | 2.3 |
| FLT3(ITD) | 0 | 0 | 0.4 | 2.2 | 43 | 32 | 0.85 |
| FLT3(ITD,D835V) | 0 | 0 | 0 | 0 | 5.8 | 4.3 | 0 |
| FLT3(ITD,F691L) | 0.65 | 0 | 2.5 | 6.2 | 10 | 40 | 0.6 |
| FLT3(K663Q) | 13 | 1.4 | 4.2 | 5.3 | 77 | 100 | 7.4 |
| FLT3(N841I) | 0 | 0 | 0 | 0.35 | 36 | 68 | 0 |
| FLT3(R834Q) | 0 | 0.3 | 0 | 13 | 68 | 84 | 6.6 |
| FLT3-自動抑制 | 0.35 | 0.15 | 0.25 | 9.9 | 89 | 98 | 5.1 |
| FLT4 | 0.15 | 0.1 | 0 | 2.1 | 45 | 83 | 0 |
| KIT | 45 | 42 | 6.3 | 89 | 98 | 100 | 1.1 |
| KIT(A829P) | 4.3 | 2.6 | 0 | 60 | 86 | 100 | 4 |
| KIT(D816H) | 0.4 | 0.65 | 0 | 60 | 87 | 96 | 6.2 |
| KIT(D816V) | 0.7 | 0.5 | 0.3 | 48 | 84 | 93 | 1.2 |
| KIT(L576P) | 4.2 | 5.9 | 0 | 73 | 100 | 98 | 0 |
| KIT(V559D) | 36 | 35 | 1.4 | 82 | 93 | 98 | 0.15 |
| KIT(V559D,T670I) | 24 | 27 | 3.6 | 62 | 71 | 100 | 0.05 |
| KIT(V559D,V654A) | 7.7 | 6.7 | 0.4 | 89 | 100 | 98 | 12 |
| KIT-自動抑制 | 93 | 95 | 84 | 80 | 97 | 78 | 13 |
| PDGFRA | 7.9 | 7.7 | 1.2 | 47 | 89 | 100 | 7.7 |
| PDGFRB | 0.35 | 0.4 | 0 | 28 | 85 | 100 | 1.4 |
| RET | 0 | 0 | 0 | 2 | 83 | 100 | 0 |
| RET(M918T) | 0 | 0 | 0 | 2.1 | 93 | 100 | 0 |
| RET(V804L) | 0 | 0 | 0 | 0.55 | 56 | 96 | 0 |
| RET(V804M) | 0.05 | 0 | 0 | 1.6 | 55 | 94 | 0.15 |
| 目標 | Ex. 43 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 92 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 133 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 134 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 135 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 136 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 137 (1 μM，%Ctrl) |
| ABL1(E255K)-磷酸化 | 84 | 22 | 70 | 50 | 56 | 36 | 64 |
| ABL1(F317I)-非磷酸化 | 68 | 22 | 93 | 84 | 96 | 78 | 95 |
| ABL1(F317I)-磷酸化 | 94 | 89 | 89 | 70 | 84 | 66 | 83 |
| ABL1(F317L)-非磷酸化 | 63 | 6.5 | 77 | 62 | 78 | 59 | 76 |
| ABL1(F317L)-磷酸化 | 90 | 76 | 88 | 57 | 64 | 44 | 67 |
| ABL1(H396P)-非磷酸化 | 64 | 0.3 | 49 | 25 | 29 | 11 | 38 |
| ABL1(H396P)-磷酸化 | 89 | 46 | 67 | 35 | 54 | 22 | 65 |
| ABL1(M351T)-磷酸化 | 78 | 54 | 58 | 25 | 48 | 17 | 51 |
| ABL1(Q252H)-非磷酸化 | 55 | 0 | 61 | 32 | 43 | 24 | 48 |
| ABL1(Q252H)-磷酸化 | 97 | 34 | 49 | 18 | 47 | 14 | 51 |
| ABL1(T315I)-非磷酸化 | 68 | 12 | 94 | 84 | 94 | 77 | 81 |
| ABL1(T315I)-磷酸化 | 75 | 66 | 78 | 46 | 72 | 37 | 69 |
| ABL1(Y253F)-磷酸化 | 80 | 54 | 57 | 32 | 55 | 16 | 60 |
| ABL1-非磷酸化 | 53 | 0 | 65 | 46 | 33 | 36 | 43 |
| ABL1-磷酸化 | 90 | 25 | 68 | 38 | 58 | 25 | 61 |
| ABL2 | 100 | 43 | 96 | 77 | 85 | 77 | 99 |
| EGFR | 61 | 98 | 99 | 96 | 100 | 98 | 100 |
| EGFR(E746-A750del) | 69 | 100 | 100 | 89 | 99 | 76 | 98 |
| EGFR(G719C) | 92 | 100 | 92 | 89 | 82 | 90 | 100 |
| EGFR(G719S) | 92 | 98 | 99 | 92 | 92 | 92 | 98 |
| EGFR(L747-E749del，A750P) | 89 | 91 | 100 | 83 | 82 | 80 | 100 |
| EGFR(L747-S752del，P753S) | 86 | 55 | 100 | 87 | 80 | 82 | 100 |
| EGFR(L747-T751del,Sins) | 85 | 98 | 100 | 99 | 98 | 94 | 100 |
| EGFR(L858R) | 97 | 98 | 95 | 89 | 93 | 90 | 99 |
| EGFR(L858R,T790M) | 98 | 100 | 95 | 92 | 93 | 93 | 93 |
| EGFR(L861Q) | 90 | 100 | 97 | 95 | 86 | 95 | 100 |
| EGFR(S752-I759del) | 91 | 90 | 90 | 88 | 92 | 95 | 98 |
| EGFR(T790M) | 100 | 100 | 98 | 92 | 94 | 96 | 94 |
| FLT1 | 96 | 90 | 89 | 97 | 85 | 97 | 88 |
| FLT3 | 99 | 77 | 48 | 48 | 57 | 36 | 55 |
| FLT3(D835H) | 93 | 32 | 39 | 35 | 37 | 32 | 53 |
| FLT3(D835V) | 27 | 3.7 | 2.3 | 3.9 | 6 | 2 | 8.5 |
| FLT3(D835Y) | 86 | 28 | 3.1 | 10 | 13 | 2.6 | 14 |
| FLT3(ITD) | 100 | 45 | 26 | 35 | 52 | 23 | 44 |
| FLT3(ITD,D835V) | 38 | 8.3 | 2.8 | 3.2 | 11 | 2.8 | 9.1 |
| FLT3(ITD,F691L) | 47 | 9.2 | 5.6 | 6.1 | 25 | 5.7 | 29 |
| FLT3(K663Q) | 72 | 57 | 77 | 73 | 66 | 64 | 69 |
| FLT3(N841I) | 98 | 20 | 19 | 26 | 41 | 14 | 49 |
| FLT3(R834Q) | 85 | 75 | 49 | 59 | 63 | 50 | 65 |
| FLT3-自動抑制 | 77 | 96 | 95 | 95 | 89 | 97 | 77 |
| FLT4 | 91 | 75 | 98 | 90 | 100 | 100 | 95 |
| KIT | 100 | 91 | 65 | 60 | 55 | 49 | 90 |
| KIT(A829P) | 77 | 100 | 54 | 69 | 75 | 64 | 75 |
| KIT(D816H) | 65 | 87 | 43 | 56 | 80 | 48 | 74 |
| KIT(D816V) | 96 | 59 | 34 | 56 | 76 | 36 | 67 |
| KIT(L576P) | 100 | 87 | 8.7 | 5.1 | 8.5 | 4.8 | 39 |
| KIT(V559D) | 100 | 91 | 47 | 43 | 45 | 36 | 75 |
| KIT(V559D,T670I) | 92 | 91 | 7.4 | 3.9 | 6.3 | 3.2 | 27 |
| KIT(V559D,V654A) | 100 | 67 | 83 | 64 | 59 | 54 | 73 |
| KIT-自動抑制 | 81 | 100 | 75 | 94 | 82 | 83 | 72 |
| PDGFRA | 80 | 95 | 70 | 72 | 79 | 56 | 72 |
| PDGFRB | 98 | 71 | 60 | 66 | 80 | 38 | 90 |
| RET | 85 | 63 | 24 | 27 | 33 | 23 | 8 |
| RET(M918T) | 95 | 59 | 26 | 32 | 36 | 25 | 6.4 |
| RET(V804L) | 100 | 43 | 58 | 55 | 60 | 50 | 37 |
| RET(V804M) | 97 | 43 | 69 | 81 | 77 | 64 | 57 |
| 目標 | Ex. 138 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 139 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 140 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 141 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 142 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 143 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 144 (1 μM，%Ctrl) |
| ABL1(E255K)-磷酸化 | 61 | 4.7 | 0.5 | 0 | 3.2 | 6.4 | 0.1 |
| ABL1(F317I)-非磷酸化 | 86 | 72 | 0 | 1.1 | 11 | 46 | 0.1 |
| ABL1(F317I)-磷酸化 | 100 | 60 | 11 | 4.1 | 49 | 26 | 1.5 |
| ABL1(F317L)-非磷酸化 | 69 | 48 | 0 | 0 | 0 | 17 | 0 |
| ABL1(F317L)-磷酸化 | 75 | 39 | 8.2 | 2.3 | 30 | 17 | 0.8 |
| ABL1(H396P)-非磷酸化 | 69 | 2 | 0 | 0 | 0.8 | 1.6 | 0 |
| ABL1(H396P)-磷酸化 | 82 | 9.5 | 1.4 | 0 | 7.2 | 11 | 0 |
| ABL1(M351T)-磷酸化 | 71 | 7.3 | 2.5 | 0.2 | 5.5 | 13 | 0.5 |
| ABL1(Q252H)-非磷酸化 | 100 | 7.8 | 0 | 0.1 | 1.6 | 4.1 | 0 |
| ABL1(Q252H)-磷酸化 | 98 | 5.1 | 0.7 | 0.1 | 6.4 | 5.2 | 0.2 |
| ABL1(T315I)-非磷酸化 | 87 | 0.1 | 0 | 0 | 0 | 42 | 0 |
| ABL1(T315I)-磷酸化 | 76 | 3 | 7.8 | 0.5 | 3.5 | 27 | 0.6 |
| ABL1(Y253F)-磷酸化 | 91 | 11 | 1 | 0 | 4.4 | 9.1 | 0.1 |
| ABL1-非磷酸化 | 79 | 17 | 0 | 0.1 | 0.6 | 6 | 0 |
| ABL1-磷酸化 | 100 | 9.8 | 0.8 | 0.1 | 9.4 | 11 | 0 |
| ABL2 | 98 | 70 | 13 | 14 | 49 | 40 | 2.6 |
| EGFR | 76 | 94 | 86 | 26 | 81 | 100 | 92 |
| EGFR(E746-A750del) | 78 | 72 | 54 | 7.1 | 58 | 65 | 86 |
| EGFR(G719C) | 100 | 82 | 94 | 92 | 100 | 100 | 100 |
| EGFR(G719S) | 95 | 84 | 89 | 70 | 100 | 94 | 100 |
| EGFR(L747-E749del，A750P) | 100 | 71 | 86 | 13 | 96 | 90 | 71 |
| EGFR(L747-S752del，P753S) | 61 | 77 | 64 | 20 | 70 | 89 | 96 |
| EGFR(L747-T751del,Sins) | 96 | 81 | 82 | 32 | 100 | 96 | 99 |
| EGFR(L858R) | 78 | 80 | 79 | 24 | 77 | 86 | 92 |
| EGFR(L858R,T790M) | 82 | 17 | 96 | 0.8 | 6.3 | 75 | 50 |
| EGFR(L861Q) | 100 | 88 | 98 | 58 | 100 | 100 | 100 |
| EGFR(S752-I759del) | 92 | 74 | 93 | 34 | 100 | 86 | 78 |
| EGFR(T790M) | 94 | 36 | 95 | 3.8 | 17 | 100 | 82 |
| FLT1 | 96 | 65 | 56 | 6.7 | 63 | 11 | 4.5 |
| FLT3 | 77 | 33 | 10 | 0.6 | 86 | 15 | 0.4 |
| FLT3(D835H) | 73 | 14 | 2.7 | 0 | 16 | 0.8 | 0.3 |
| FLT3(D835V) | 18 | 0.9 | 0.7 | 0 | 0 | 0.3 | 0.2 |
| FLT3(D835Y) | 45 | 2.5 | 19 | 4.7 | 23 | 3.1 | 2.5 |
| FLT3(ITD) | 73 | 8.1 | 13 | 0 | 15 | 2.5 | 0.3 |
| FLT3(ITD,D835V) | 24 | 1.2 | 1.1 | 0 | 0.1 | 0.6 | 0.3 |
| FLT3(ITD,F691L) | 49 | 0.9 | 1.4 | 4.9 | 5.2 | 1 | 0 |
| FLT3(K663Q) | 95 | 44 | 5.7 | 0.6 | 49 | 11 | 13 |
| FLT3(N841I) | 68 | 12 | 0 | 0 | 0.6 | 5.5 | 4.1 |
| FLT3(R834Q) | 99 | 39 | 18 | 1.9 | 47 | 33 | 2 |
| FLT3-自動抑制 | 76 | 67 | 73 | 2.4 | 55 | 62 | 14 |
| FLT4 | 97 | 23 | 17 | 0 | 8.7 | 39 | 0.1 |
| KIT | 90 | 94 | 72 | 68 | 88 | 9.9 | 0.3 |
| KIT(A829P) | 100 | 74 | 74 | 40 | 66 | 51 | 11 |
| KIT(D816H) | 82 | 67 | 57 | 13 | 27 | 59 | 2.2 |
| KIT(D816V) | 100 | 63 | 19 | 11 | 33 | 34 | 0.8 |
| KIT(L576P) | 69 | 84 | 31 | 33 | 61 | 0 | 0 |
| KIT(V559D) | 97 | 91 | 69 | 59 | 82 | 5.4 | 0 |
| KIT(V559D,T670I) | 73 | 69 | 53 | 19 | 82 | 1.6 | 0.3 |
| KIT(V559D,V654A) | 62 | 75 | 60 | 63 | 70 | 33 | 8.1 |
| KIT-自動抑制 | 96 | 81 | 96 | 97 | 83 | 40 | 6.3 |
| PDGFRA | 75 | 74 | 30 | 11 | 43 | 41 | 3.6 |
| PDGFRB | 95 | 73 | 6 | 1.6 | 53 | 32 | 0.3 |
| RET | 63 | 42 | 0.6 | 0.1 | 34 | 0.6 | 0.1 |
| RET(M918T) | 72 | 41 | 0.3 | 0.1 | 48 | 0.7 | 0 |
| RET(V804L) | 83 | 15 | 1.6 | 0.1 | 14 | 3.5 | 0.2 |
| RET(V804M) | 81 | 23 | 6.5 | 0.7 | 13 | 31 | 3.1 |
| 目標 | Ex. 145 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 146 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 147 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 148 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 149 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 150 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 151 (1 μM，%Ctrl) |
| ABL1(E255K)-磷酸化 | 0.1 | 57 | 0.3 | 86 | 74 | 95 | 36 |
| ABL1(F317I)-非磷酸化 | 0 | 100 | 61 | 92 | 92 | 95 | 100 |
| ABL1(F317I)-磷酸化 | 3.2 | 100 | 18 | 89 | 90 | 88 | 82 |
| ABL1(F317L)-非磷酸化 | 0 | 89 | 38 | 57 | 51 | 87 | 89 |
| ABL1(F317L)-磷酸化 | 0.7 | 89 | 8.2 | 92 | 93 | 82 | 80 |
| ABL1(H396P)-非磷酸化 | 0 | 50 | 0.1 | 54 | 38 | 100 | 38 |
| ABL1(H396P)-磷酸化 | 0 | 80 | 0.4 | 92 | 90 | 100 | 67 |
| ABL1(M351T)-磷酸化 | 0.3 | 67 | 0.5 | 87 | 84 | 94 | 60 |
| ABL1(Q252H)-非磷酸化 | 0 | 74 | 1.1 | 58 | 46 | 93 | 75 |
| ABL1(Q252H)-磷酸化 | 0.1 | 93 | 0.5 | 100 | 95 | 100 | 56 |
| ABL1(T315I)-非磷酸化 | 0 | 64 | 0 | 72 | 75 | 93 | 30 |
| ABL1(T315I)-磷酸化 | 0.8 | 34 | 0.5 | 80 | 86 | 83 | 9.3 |
| ABL1(Y253F)-磷酸化 | 0.1 | 89 | 0.7 | 93 | 79 | 100 | 76 |
| ABL1-非磷酸化 | 0 | 64 | 3 | 43 | 34 | 82 | 70 |
| ABL1-磷酸化 | 0.1 | 100 | 0.6 | 79 | 75 | 82 | 54 |
| ABL2 | 1.5 | 83 | 28 | 100 | 98 | 95 | 99 |
| EGFR | 53 | 51 | 42 | 48 | 79 | 61 | 56 |
| EGFR(E746-A750del) | 24 | 73 | 12 | 56 | 86 | 98 | 58 |
| EGFR(G719C) | 100 | 89 | 87 | 80 | 100 | 92 | 78 |
| EGFR(G719S) | 83 | 84 | 81 | 87 | 100 | 87 | 71 |
| EGFR(L747-E749del，A750P) | 19 | 38 | 4.2 | 54 | 83 | 94 | 73 |
| EGFR(L747-S752del，P753S) | 48 | 60 | 30 | 68 | 100 | 100 | 100 |
| EGFR(L747-T751del,Sins) | 88 | 77 | 54 | 38 | 93 | 94 | 37 |
| EGFR(L858R) | 94 | 88 | 59 | 87 | 100 | 77 | 85 |
| EGFR(L858R,T790M) | 64 | 43 | 5 | 70 | 83 | 83 | 39 |
| EGFR(L861Q) | 95 | 89 | 81 | 19 | 85 | 69 | 54 |
| EGFR(S752-I759del) | 82 | 83 | 68 | 81 | 100 | 100 | 100 |
| EGFR(T790M) | 89 | 57 | 19 | 64 | 100 | 86 | 62 |
| FLT1 | 11 | 100 | 30 | 100 | 94 | 100 | 93 |
| FLT3 | 4.4 | 24 | 8.6 | 97 | 86 | 71 | 64 |
| FLT3(D835H) | 1 | 5.7 | 0.5 | 80 | 64 | 62 | 23 |
| FLT3(D835V) | 0.5 | 0.2 | 0 | 15 | 16 | 13 | 1.2 |
| FLT3(D835Y) | 8.9 | 22 | 11 | 90 | 89 | 67 | 47 |
| FLT3(ITD) | 0.9 | 4.7 | 0.7 | 100 | 100 | 72 | 22 |
| FLT3(ITD,D835V) | 0 | 0.3 | 0 | 47 | 49 | 35 | 29 |
| FLT3(ITD,F691L) | 11 | 3.2 | 1.3 | 98 | 88 | 59 | 20 |
| FLT3(K663Q) | 2.5 | 14 | 5.3 | 89 | 88 | 71 | 53 |
| FLT3(N841I) | 0 | 0 | 0 | 88 | 81 | 19 | 9.5 |
| FLT3(R834Q) | 58 | 97 | 29 | 96 | 100 | 69 | 50 |
| FLT3-自動抑制 | 20 | 100 | 54 | 100 | 97 | 82 | 87 |
| FLT4 | 0.1 | 78 | 0.6 | 95 | 100 | 95 | 64 |
| KIT | 23 | 96 | 69 | 96 | 100 | 97 | 100 |
| KIT(A829P) | 17 | 92 | 37 | 91 | 78 | 96 | 85 |
| KIT(D816H) | 11 | 100 | 95 | 73 | 71 | 87 | 100 |
| KIT(D816V) | 4.1 | 80 | 23 | 100 | 96 | 89 | 79 |
| KIT(L576P) | 1.4 | 90 | 62 | 100 | 98 | 94 | 100 |
| KIT(V559D) | 11 | 75 | 60 | 100 | 100 | 88 | 100 |
| KIT(V559D,T670I) | 6.6 | 75 | 21 | 98 | 86 | 97 | 89 |
| KIT(V559D,V654A) | 42 | 97 | 78 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| KIT-自動抑制 | 64 | 80 | 93 | 100 | 100 | 100 | 100 |
| PDGFRA | 27 | 100 | 71 | 97 | 96 | 92 | 89 |
| PDGFRB | 7.1 | 96 | 11 | 95 | 94 | 96 | 76 |
| RET | 0.1 | 45 | 6.8 | 84 | 49 | 93 | 68 |
| RET(M918T) | 0.1 | 27 | 3.5 | 99 | 64 | 90 | 63 |
| RET(V804L) | 0.1 | 3 | 1.1 | 100 | 91 | 77 | 48 |
| RET(V804M) | 1.9 | 12 | 7.8 | 100 | 100 | 68 | 74 |
| 目標 | Ex. 152 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 153 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 154 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 155 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 156 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 158 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 159 (1 μM，%Ctrl) |
| ABL1(E255K)-磷酸化 | 0.1 | 8.4 | 0.1 | 2.6 | 7.9 | 61 | 100 |
| ABL1(F317I)-非磷酸化 | 0.4 | 20 | 0 | 66 | 35 | 100 | 100 |
| ABL1(F317I)-磷酸化 | 0.7 | 37 | 4.7 | 41 | 56 | 88 | 91 |
| ABL1(F317L)-非磷酸化 | 0 | 4.3 | 0 | 24 | 17 | 100 | 100 |
| ABL1(F317L)-磷酸化 | 0.8 | 18 | 1.2 | 10 | 32 | 65 | 72 |
| ABL1(H396P)-非磷酸化 | 0 | 0.8 | 0.6 | 0.8 | 1.7 | 47 | 80 |
| ABL1(H396P)-磷酸化 | 0.1 | 16 | 0.1 | 3.6 | 9.5 | 71 | 88 |
| ABL1(M351T)-磷酸化 | 0.1 | 9.5 | 0.2 | 3.7 | 6.6 | 48 | 68 |
| ABL1(Q252H)-非磷酸化 | 0 | 1.8 | 0.2 | 2.8 | 2.7 | 67 | 81 |
| ABL1(Q252H)-磷酸化 | 0.6 | 7.9 | 0.1 | 1.7 | 9.4 | 98 | 100 |
| ABL1(T315I)-非磷酸化 | 0 | 17 | 0 | 1.6 | 1.5 | 88 | 100 |
| ABL1(T315I)-磷酸化 | 0.3 | 25 | 0.3 | 2.6 | 2.5 | 28 | 70 |
| ABL1(Y253F)-磷酸化 | 0.1 | 13 | 0.1 | 3.1 | 13 | 78 | 99 |
| ABL1-非磷酸化 | 0.1 | 1.3 | 0.1 | 10 | 1.6 | 52 | 71 |
| ABL1-磷酸化 | 0 | 18 | 0.1 | 6 | 14 | 58 | 84 |
| ABL2 | 4.3 | 35 | 3.9 | 58 | 73 | 98 | 100 |
| EGFR | 52 | 61 | 56 | 59 | 59 | 78 | 95 |
| EGFR(E746-A750del) | 59 | 56 | 48 | 74 | 66 | 100 | 100 |
| EGFR(G719C) | 70 | 49 | 63 | 68 | 86 | 100 | 100 |
| EGFR(G719S) | 67 | 45 | 67 | 67 | 83 | 93 | 100 |
| EGFR(L747-E749del，A750P) | 33 | 85 | 77 | 82 | 90 | 100 | 100 |
| EGFR(L747-S752del，P753S) | 46 | 57 | 58 | 56 | 60 | 100 | 100 |
| EGFR(L747-T751del,Sins) | 58 | 38 | 48 | 66 | 80 | 100 | 100 |
| EGFR(L858R) | 51 | 86 | 89 | 88 | 90 | 100 | 100 |
| EGFR(L858R,T790M) | 1.9 | 79 | 21 | 35 | 35 | 87 | 97 |
| EGFR(L861Q) | 45 | 43 | 56 | 58 | 80 | 93 | 100 |
| EGFR(S752-I759del) | 69 | 100 | 88 | 84 | 98 | 100 | 84 |
| EGFR(T790M) | 8.4 | 83 | 48 | 70 | 41 | 71 | 85 |
| FLT1 | 9.6 | 3.5 | 12 | 62 | 77 | 93 | 96 |
| FLT3 | 0.1 | 1.6 | 32 | 11 | 7.5 | 100 | 100 |
| FLT3(D835H) | 0.3 | 0.3 | 0.1 | 2.7 | 7.5 | 63 | 92 |
| FLT3(D835V) | 11 | 0.3 | 0 | 1.1 | 1.3 | 49 | 100 |
| FLT3(D835Y) | 0.1 | 1.7 | 8.7 | 2 | 5 | 62 | 85 |
| FLT3(ITD) | 0 | 0.5 | 0.5 | 0.3 | 0.8 | 83 | 100 |
| FLT3(ITD,D835V) | 8.9 | 0.5 | 0.3 | 1.2 | 0.5 | 45 | 96 |
| FLT3(ITD,F691L) | 0.1 | 0.5 | 0.5 | 0.1 | 0.5 | 59 | 96 |
| FLT3(K663Q) | 0 | 1.4 | 4.3 | 1.2 | 3.1 | 44 | 76 |
| FLT3(N841I) | 0 | 0 | 0 | 0 | 0 | 72 | 100 |
| FLT3(R834Q) | 0.7 | 19 | 16 | 25 | 27 | 100 | 100 |
| FLT3-自動抑制 | 0.2 | 26 | 2.3 | 10 | 38 | 98 | 95 |
| FLT4 | 0 | 11 | 0.2 | 31 | 23 | 91 | 96 |
| KIT | 25 | 0.8 | 29 | 74 | 77 | 94 | 95 |
| KIT(A829P) | 15 | 43 | 21 | 39 | 36 | 100 | 92 |
| KIT(D816H) | 4.4 | 27 | 9.8 | 18 | 26 | 79 | 60 |
| KIT(D816V) | 0.7 | 6.8 | 1.6 | 1.3 | 3.8 | 100 | 100 |
| KIT(L576P) | 1.3 | 0.1 | 0.5 | 17 | 56 | 86 | 94 |
| KIT(V559D) | 10 | 0.3 | 13 | 55 | 76 | 95 | 96 |
| KIT(V559D,T670I) | 9.8 | 0.3 | 12 | 50 | 55 | 83 | 97 |
| KIT(V559D,V654A) | 3.2 | 13 | 4.9 | 22 | 65 | 100 | 100 |
| KIT-自動抑制 | 100 | 14 | 62 | 39 | 100 | 88 | 82 |
| PDGFRA | 4.6 | 9.1 | 29 | 50 | 39 | 89 | 92 |
| PDGFRB | 0 | 0.5 | 3.1 | 10 | 10 | 90 | 94 |
| RET | 0.8 | 2.4 | 1.2 | 4.2 | 75 | 81 | 96 |
| RET(M918T) | 0.3 | 1 | 0.2 | 0.6 | 66 | 92 | 100 |
| RET(V804L) | 0.1 | 6.1 | 0.1 | 0.3 | 15 | 66 | 98 |
| RET(V804M) | 0.1 | 41 | 0.4 | 0.3 | 19 | 75 | 92 |
| 目標 | Ex. 160 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 161 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 162 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 163 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 164 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 165 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 166 (1 μM，%Ctrl) |
| ABL1(E255K)-磷酸化 | 0.3 | 86 | 99 | 6.8 | 0.1 | 5.3 | 1.8 |
| ABL1(F317I)-非磷酸化 | 36 | 100 | 100 | 69 | 5.7 | 76 | 80 |
| ABL1(F317I)-磷酸化 | 4.8 | 91 | 88 | 38 | 6.7 | 69 | 31 |
| ABL1(F317L)-非磷酸化 | 9.7 | 93 | 100 | 26 | 1.6 | 31 | 41 |
| ABL1(F317L)-磷酸化 | 2.5 | 94 | 96 | 24 | 1.3 | 23 | 8.7 |
| ABL1(H396P)-非磷酸化 | 0 | 91 | 100 | 3.1 | 0 | 1.8 | 0.7 |
| ABL1(H396P)-磷酸化 | 0.1 | 100 | 100 | 7.2 | 0 | 7.8 | 4.3 |
| ABL1(M351T)-磷酸化 | 0.3 | 81 | 92 | 7.4 | 0.3 | 11 | 3.1 |
| ABL1(Q252H)-非磷酸化 | 0.3 | 100 | 92 | 2.9 | 0.1 | 4.3 | 2.6 |
| ABL1(Q252H)-磷酸化 | 0 | 79 | 92 | 2.7 | 0 | 3.6 | 3.8 |
| ABL1(T315I)-非磷酸化 | 0 | 90 | 100 | 63 | 0.6 | 59 | 1.4 |
| ABL1(T315I)-磷酸化 | 0.5 | 85 | 100 | 36 | 1.4 | 39 | 1.2 |
| ABL1(Y253F)-磷酸化 | 0.6 | 78 | 89 | 4.7 | 0.1 | 7 | 11 |
| ABL1-非磷酸化 | 2.7 | 100 | 100 | 10 | 0.1 | 8.9 | 4.1 |
| ABL1-磷酸化 | 0.3 | 97 | 100 | 7.4 | 0.1 | 7 | 3.6 |
| ABL2 | 24 | 87 | 94 | 38 | 2.3 | 59 | 51 |
| EGFR | 100 | 73 | 76 | 66 | 95 | 100 | 70 |
| EGFR(E746-A750del) | 58 | 87 | 88 | 70 | 18 | 66 | 84 |
| EGFR(G719C) | 92 | 89 | 100 | 96 | 82 | 87 | 98 |
| EGFR(G719S) | 85 | 58 | 76 | 88 | 74 | 84 | 99 |
| EGFR(L747-E749del，A750P) | 67 | 100 | 100 | 100 | 19 | 33 | 62 |
| EGFR(L747-S752del，P753S) | 93 | 80 | 89 | 100 | 47 | 93 | 98 |
| EGFR(L747-T751del,Sins) | 86 | 93 | 100 | 90 | 45 | 80 | 90 |
| EGFR(L858R) | 100 | 100 | 100 | 100 | 45 | 70 | 85 |
| EGFR(L858R,T790M) | 14 | 96 | 95 | 86 | 80 | 100 | 8.1 |
| EGFR(L861Q) | 91 | 100 | 100 | 100 | 63 | 82 | 99 |
| EGFR(S752-I759del) | 85 | 81 | 98 | 100 | 55 | 89 | 93 |
| EGFR(T790M) | 44 | 100 | 100 | 92 | 97 | 100 | 26 |
| FLT1 | 56 | 82 | 100 | 26 | 13 | 49 | 79 |
| FLT3 | 2.4 | 100 | 99 | 19 | 2.5 | 38 | 4.2 |
| FLT3(D835H) | 2.8 | 48 | 76 | 5.3 | 0.3 | 1.2 | 0.7 |
| FLT3(D835V) | 8.2 | 23 | 83 | 0.1 | 1.1 | 1.5 | 1.8 |
| FLT3(D835Y) | 0.1 | 36 | 71 | 25 | 0.5 | 5.3 | 1.9 |
| FLT3(ITD) | 0.2 | 85 | 91 | 13 | 0.9 | 11 | 0.3 |
| FLT3(ITD,D835V) | 0.6 | 83 | 95 | 1.2 | 0.3 | 3.2 | 0.6 |
| FLT3(ITD,F691L) | 0 | 82 | 92 | 4.7 | 1 | 2.6 | 0 |
| FLT3(K663Q) | 0.5 | 54 | 74 | 19 | 1.4 | 16 | 1.7 |
| FLT3(N841I) | 0 | 39 | 77 | 2.5 | 0 | 0.8 | 0 |
| FLT3(R834Q) | 5.7 | 100 | 100 | 26 | 13 | 31 | 2.1 |
| FLT3-自動抑制 | 4.9 | 100 | 95 | 81 | 63 | 100 | 2 |
| FLT4 | 33 | 79 | 91 | 38 | 0.2 | 60 | 49 |
| KIT | 86 | 98 | 100 | 56 | 18 | 63 | 100 |
| KIT(A829P) | 35 | 95 | 97 | 52 | 33 | 80 | 28 |
| KIT(D816H) | 15 | 100 | 100 | 54 | 22 | 75 | 10 |
| KIT(D816V) | 7.5 | 100 | 97 | 47 | 3.3 | 51 | 2.8 |
| KIT(L576P) | 63 | 100 | 91 | 6.5 | 0.9 | 15 | 34 |
| KIT(V559D) | 89 | 92 | 81 | 43 | 6.9 | 55 | 54 |
| KIT(V559D,T670I) | 79 | 95 | 100 | 11 | 2.4 | 23 | 65 |
| KIT(V559D,V654A) | 74 | 87 | 98 | 66 | 27 | 68 | 43 |
| KIT-自動抑制 | 87 | 100 | 94 | 90 | 81 | 100 | 87 |
| PDGFRA | 52 | 100 | 99 | 60 | 30 | 84 | 50 |
| PDGFRB | 20 | 98 | 89 | 24 | 0.9 | 22 | 16 |
| RET | 15 | 97 | 96 | 3.5 | 0 | 0.9 | 7.1 |
| RET(M918T) | 8.2 | 92 | 99 | 2.2 | 0 | 1.3 | 2.9 |
| RET(V804L) | 2.1 | 72 | 91 | 8.7 | 1.2 | 20 | 0.3 |
| RET(V804M) | 0.5 | 83 | 86 | 37 | 2.1 | 71 | 0.1 |
| 目標 | Ex. 167 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 168 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 169 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 170 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 171 (1 μM，%Ctrl) | Ex. 172 (1 μM，%Ctrl) |
| ABL1(E255K)-磷酸化 | 63 | 0.1 | 0.3 | 0.3 | 32 | 0.4 |
| ABL1(F317I)-非磷酸化 | 100 | 11 | 0.6 | 11 | 90 | 24 |
| ABL1(F317I)-磷酸化 | 97 | 4.3 | 5 | 7.8 | 96 | 9.3 |
| ABL1(F317L)-非磷酸化 | 100 | 2.5 | 0.6 | 5.4 | 75 | 7.1 |
| ABL1(F317L)-磷酸化 | 67 | 0.1 | 0.1 | 3.5 | 65 | 1.9 |
| ABL1(H396P)-非磷酸化 | 69 | 0 | 0 | 0.1 | 32 | 0 |
| ABL1(H396P)-磷酸化 | 86 | 0.1 | 0 | 0.3 | 39 | 0.1 |
| ABL1(M351T)-磷酸化 | 77 | 0.1 | 0.1 | 1.1 | 48 | 0.4 |
| ABL1(Q252H)-非磷酸化 | 76 | 0.2 | 0 | 0.1 | 27 | 0.3 |
| ABL1(Q252H)-磷酸化 | 78 | 0.3 | 0.3 | 0.3 | 22 | 0.1 |
| ABL1(T315I)-非磷酸化 | 100 | 0.2 | 0.3 | 7.3 | 98 | 0 |
| ABL1(T315I)-磷酸化 | 63 | 0.3 | 0.1 | 1.6 | 61 | 1.7 |
| ABL1(Y253F)-磷酸化 | 79 | 0 | 0.1 | 0.3 | 36 | 0.2 |
| ABL1-非磷酸化 | 66 | 0 | 0 | 0.8 | 67 | 0.6 |
| ABL1-磷酸化 | 68 | 0 | 0 | 0.3 | 41 | 1.4 |
| ABL2 | 90 | 4.3 | 0.3 | 12 | 83 | 4.2 |
| EGFR | 79 | 66 | 42 | 82 | 99 | 36 |
| EGFR(E746-A750del) | 100 | 20 | 9.9 | 19 | 84 | 43 |
| EGFR(G719C) | 100 | 100 | 100 | 93 | 97 | 100 |
| EGFR(G719S) | 100 | 100 | 88 | 95 | 95 | 82 |
| EGFR(L747-E749del，A750P) | 87 | 14 | 44 | 46 | 71 | 62 |
| EGFR(L747-S752del，P753S) | 100 | 64 | 56 | 74 | 90 | 52 |
| EGFR(L747-T751del,Sins) | 96 | 64 | 30 | 91 | 79 | 43 |
| EGFR(L858R) | 87 | 62 | 52 | 70 | 89 | 48 |
| EGFR(L858R,T790M) | 41 | 22 | 37 | 73 | 85 | 3.3 |
| EGFR(L861Q) | 100 | 87 | 77 | 78 | 98 | 75 |
| EGFR(S752-I759del) | 99 | 89 | 61 | 86 | 100 | 37 |
| EGFR(T790M) | 68 | 51 | 69 | 86 | 90 | 22 |
| FLT1 | 98 | 5.1 | 12 | 21 | 90 | 26 |
| FLT3 | 26 | 6.1 | 1.8 | 4.2 | 58 | 8.5 |
| FLT3(D835H) | 0 | 0 | 0.1 | 6.1 | 47 | 4.2 |
| FLT3(D835V) | 0.8 | 0 | 0 | 1.7 | 3 | 0.5 |
| FLT3(D835Y) | 0.6 | 3.5 | 1.6 | 58 | 45 | 0.1 |
| FLT3(ITD) | 1.5 | 0.6 | 0.9 | 1.5 | 48 | 1.1 |
| FLT3(ITD,D835V) | 0.5 | 0 | 0.4 | 1.4 | 4.7 | 0.3 |
| FLT3(ITD,F691L) | 0.8 | 0.3 | 0.1 | 2.4 | 21 | 0.3 |
| FLT3(K663Q) | 4.6 | 3.6 | 2.7 | 18 | 94 | 0.6 |
| FLT3(N841I) | 0 | 0.1 | 0 | 2.8 | 36 | 0 |
| FLT3(R834Q) | 9 | 7.5 | 5.9 | 15 | 84 | 16 |
| FLT3-自動抑制 | 52 | 24 | 12 | 50 | 78 | 90 |
| FLT4 | 86 | 0.8 | 0.1 | 15 | 98 | 1.7 |
| KIT | 100 | 0.4 | 7.5 | 7.9 | 94 | 68 |
| KIT(A829P) | 51 | 25 | 22 | 42 | 85 | 31 |
| KIT(D816H) | 29 | 6.4 | 8.3 | 29 | 67 | 6.4 |
| KIT(D816V) | 12 | 1.6 | 1.6 | 18 | 81 | 0.8 |
| KIT(L576P) | 73 | 0 | 0 | 0 | 93 | 16 |
| KIT(V559D) | 74 | 0.1 | 1.2 | 2.5 | 91 | 42 |
| KIT(V559D,T670I) | 100 | 1.1 | 1.6 | 2 | 100 | 48 |
| KIT(V559D,V654A) | 100 | 4.9 | 13 | 40 | 90 | 40 |
| KIT-自動抑制 | 91 | 5.6 | 25 | 28 | 84 | 100 |
| PDGFRA | 78 | 5 | 16 | 27 | 80 | 44 |
| PDGFRB | 59 | 3.4 | 0.9 | 6.2 | 79 | 1.9 |
| RET | 94 | 0 | 0 | 0.9 | 88 | 3.1 |
| RET(M918T) | 66 | 0 | 0 | 0.6 | 60 | 0.8 |
| RET(V804L) | 42 | 0.1 | 0.2 | 7.3 | 81 | 0.5 |
| RET(V804M) | 15 | 0.7 | 0.9 | 29 | 94 | 0.8 |
將在ProQinase GmbH (www.proqinase.com)使用ProQinase之細胞磷酸化分析來評估野生型及突變型EGFR之細胞活性的抑制，該等分析已經設計以量測在生理環境中對生理受質之化合物活性。細胞激酶分析包括EGFR野生型、EGFR L858R突變體、EGFR T790M突變體、EGFR G719S突變體、EGFR L861Q突變體、EGFR Δ752-759突變體、EGFR L858R/T790M突變體、EGFR Δ746-750/T790M突變體、EGFR Δ746-750/C797S突變體、EGFR T790M/C797S/L858R突變體、EGFR Δ746-750/T790M/C797S突變體及EGFR Δ747-749/A750P突變體。在ProQinase GmbH網站可獲得詳細實驗方案。
Claims (67)
- 一種式I化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中 A為5至10員伸雜芳基或C 6-C 10伸芳基； 各L獨立地為-C(R 3)(R 4)-、-C(O)-、-O-、-N(R 5)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-，其限制條件為(L) n不包含-O-O-、-O-S-或-O-N(R 5)-鍵； X為N或C(R 6)； X 1為N或C(R 7)； X 2為N或C(R 8)； X 3為N或C(R 9)； X 4為N或C(R 10)； Y及Y 1各自獨立地為O或S； Y 2為-O-、-N(R 11)-或-S-； Z為3至7員伸雜環烷基、C 3-C 6伸環烷基、C 6-C 10伸芳基、5至10員伸雜芳基、-C(R 12)(R 13)-、-C(O)-、-O-、-N(R 14)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-，其中3至7員伸雜環烷基、C 3-C 6伸環烷基、C 6-C 10伸芳基及5至10員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2； Z 1為-NR 2C(Y 1)-、-C(Y 1)NR 2-、-O-、-N(R 2)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-， 各R 1獨立地為氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、-NR aS(O) 2NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、-P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2； R 2、R 5、R 11或R 14中之每一者獨立地為H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e '、-CN或-NO 2； 各R 3、R 4、R 12及R 13獨立地為H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-OR c、-OC(O)R c、-OC(O)NR cR d、-OC(=N)NR cR d、-OS(O)R c、-OS(O) 2R c、-OS(O)NR cR d、-OS(O) 2NR cR d、-SR c、-S(O)R c、-S(O) 2R c、-S(O)NR cR d、-S(O) 2NR cR d、-NR cR d、-NR cC(O)R d、-N(C(O)R c)(C(O)R d)、-NR cC(O)OR d、-NR cC(O)NR cR d、-NR cC(=N)NR cR d、-NR cS(O)R d、-NR cS(O) 2R d、-NR cS(O)NR cR d、-NR cS(O) 2NR cR d、-C(O)R c、-C(O)OR c、-C(O)NR cR d、-C(=N)NR cR d、-PR cR d、-P(O)R cR d、-P(O) 2R cR d、-P(O)NR cR d、-P(O) 2NR cR d、-P(O)OR c、-P(O) 2OR c、-CN、-NO 2，或R 3、R 4、R 12及R 13中之兩者與其所連接之一或多個碳一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或4至6員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2； R 6為H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基或-CN； R 7及R 8中之每一者獨立地為與Z之鍵、H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、-NR aS(O) 2NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、-P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2；其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2；其限制條件為R 7或R 8中之一者為與Z之鍵； R 9及R 10中之每一者獨立地為H、氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基、-OR a、-OC(O)R a、-OC(O)NR aR b、-OS(O)R a、-OS(O) 2R a、-SR a、-S(O)R a、-S(O) 2R a、-S(O)NR aR b、-S(O) 2NR aR b、-OS(O)NR aR b、-OS(O) 2NR aR b、-NR aR b、-NR aC(O)R b、-NR aC(O)OR b、-NR aC(O)NR aR b、-NR aS(O)R b、-NR aS(O) 2R b、-NR aS(O)NR aR b、-NR aS(O) 2NR aR b、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b、-PR aR b、-P(O)R aR b、-P(O) 2R aR b、-P(O)NR aR b、-P(O) 2NR aR b、-P(O)OR a、-P(O) 2OR a、-CN或-NO 2；或R 8及R 9或R 9及R 10與其所連接之碳一起形成C 4-C 6環烷基、4至7員雜環烷基或C 6-C 10芳基，其中C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 4-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、5至10員雜芳基或4至7員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2； 各R a、R b、R c、R d、R e及R f獨立地選自由以下組成之群：H、氘、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、3至7員雜環烷基、C 6-C 10芳基、C 1-C 6烷基-C 6-C 10芳基及5至10員雜芳基； m為0、1、2、3或4；且 n為2、3、4、5、6、7或8。
- 如請求項1之化合物，其具有式IV或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物，其具有式VI或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至3中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為伸苯基、伸呋喃基、伸噻吩基、伸吡咯基、伸㗁唑基、伸異㗁唑基、伸噻唑基、伸異噻唑基、伸吡唑基、伸咪唑基、伸㗁二唑基、伸噻二唑基、伸三唑基、伸吡啶基、伸吡𠯤基、伸嘧啶基、伸嗒𠯤基或伸三𠯤基。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為伸吡咯基。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為
，其中R 1a為C 1-C 6烷基、-C(O)R a、-C(O)OR a、-C(O)NR aR b或-P(O) 2OR a，其中C 1-C 6烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中A為。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，各R 1為-CN或C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，各R 1為-CN或甲基。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，R 1a為甲基。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為H或C 1-C 6烷基，其中C 1-C 6烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e '、-CN或-NO 2。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 2為H或甲基。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為5或6員伸雜芳基，其中5或6員伸雜芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為伸吡唑基、伸㗁唑基、伸噻唑基、伸吡啶基、伸嘧啶基或伸吡啶-2-酮基，其中伸吡唑基、伸㗁唑基、伸噻唑基、伸吡啶基、伸嘧啶基或伸吡啶-2-酮基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為
。
- 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為C 6-C 10伸芳基，其中C 6-C 10伸芳基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2。
- 如請求項1至12或16中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為伸苯基，其中伸苯基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2。
- 如請求項1至12、16或17中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為。
- 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為3至7員伸雜環烷基，其中3至7員伸雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2。
- 如請求項1至12或19中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為伸吡咯啶酮基或伸氮雜環丁烷基，其中伸吡咯啶酮基及伸氮雜環丁烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2。
- 如請求項1至12中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-C(R 12)(R 13)-、-O-、-N(R 14)-、-S-、-S(O)-或-S(O) 2-。
- 如請求項1至12或21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-C(R 12)(R 13)-。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 12及R 13獨立地選自由以下組成之群：H、氘、氟、氯、溴、OR e及C 1-C 6烷基；或R 12及R 13與其所連接之碳一起形成C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基，其中C 3-C 6環烷基或4至6員雜環烷基中之各氫原子獨立地視情況經以下各者取代：氘、鹵素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵烷基、-OR e、-OC(O)R e、-OC(O)NR eR f、-OS(O)R e、-OS(O) 2R e、-OS(O)NR eR f、-OS(O) 2NR eR f、-SR e、-S(O)R e、-S(O) 2R e、-S(O)NR eR f、-S(O) 2NR eR f、-NR eR f、-NR eC(O)R f、-NR eC(O)OR f、-NR eC(O)NR eR f、-NR eS(O)R f、-NR eS(O) 2R f、-NR eS(O)NR eR f、-NR eS(O) 2NR eR f、-C(O)R e、-C(O)OR e、-C(O)NR eR f、-PR eR f、-P(O)R eR f、-P(O) 2R eR f、-P(O)NR eR f、-P(O) 2NR eR f、-P(O)OR e、-P(O) 2OR e、-CN或-NO 2。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 12為H且R 13為甲基。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 12為甲基且R 13為H。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 12及R 13為H。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 12為甲基且R 13為-OH。
- 如前述請求項中任一項之化合物，其中R 12為-OH且R 13為甲基。
- 如請求項1至12或21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-O-。
- 如請求項1至12或21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-N(R 14)-。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 14為H、氘、C 1-C 6烷基或C 3-C 6環烷基。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 14為H、甲基或環丙基。
- 如請求項1至12或21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-S-。
- 如請求項1至12或21中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Z為-S(O) 2-。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為3。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為4。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為5。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為6。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為7。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中各L獨立地選自由以下組成之群：-C(O)-、-O-、-CH 2-、-C(H)(CH 3)-、-C(H)(OH)-、-C(H)(C(O)OR c)-、-C(H)(C(O)NR cR d)-、-NH-及-NCH 3-。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X為C(R 6)。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中R 6為H。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y為O。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 1為O。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中Y 2為-N(R 11)-。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1當存在時及X 3為N。
- 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1當存在時及X 4為N。
- 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3及X 4為N。
- 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1當存在時為N。
- 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 2當存在時為N。
- 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 3為N。
- 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 4為N。
- 如請求項1至45中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中X 1為C(R 7)，X 3為C(R 9)，且X 4為C(R 10)。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C(R 7)當存在時獨立地為H、氘、氟、氯、-CN或甲基。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C(R 8)當存在時獨立地為H、氘、氟、氯、-CN或甲基。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C(R 9)當存在時獨立地為H、氘、氟、氯、-CN或甲基。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中C(R 10)當存在時為H。
- 如前述請求項中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中-(L) n-為-(CH 2) 2-、-(CH 2) 3-、-(CH 2) 4-、-(CH 2) 5-、-(CH 2) 6-、-C(O)NH-(CH 2) 2O(CH 2) 2-、-C(O)N(CH 3)-(CH 2) 2O(CH 2) 2-、-NHC(O)CH 2O(CH 2) 2-、-N(CH 3)-C(O)CH 2O(CH 2) 2-、-CH 2O(CH 2) 2-、-(CH 2) 2O(CH 2) 2-、-(CH 2) 2S(CH 2) 2-、-O(CH 2) 2S(CH 2) 2-、-(CH 2) 2SO 2(CH 2) 2-、-O(CH 2) 2SO 2(CH 2) 2-、-(CH 2) 2SO(CH 2) 2-、-O(CH 2) 2SO(CH 2) 2-、-(CH 2) 2O(C(H)(C(O)N(H)(氮雜環丁烷-3-基))-CH 2-、-(CH 2) 2O(C(H)(C(O)N(H)(CH 3))-CH 2-、-(CH 2) 2O(C(H)(C(O)N(CH 3) 2)-CH 2-、-(CH 2) 2O(C(H)(C(O)N(H)(哌啶-4-基))-CH 2-、-(CH 2) 2O(C(H)(C(O)N(H)(吡咯啶-3-基))-CH 2-、-(CH 2) 2O(C(H)(C(O)N(H)(4-甲基哌𠯤-1-基))-CH 2-、-(CH 2) 2O(C(H)(C(O)OCH 3)-CH 2-、-(CH 2) 3O(CH 2) 2-、-(CH 2) 2O(CH 2) 3-、-CH 2CH(CH 3)-O(CH 2) 2-、-CH(CH 3)-CH 2O(CH 2) 2-、-O(CH 2) 2-、-O-(CH 2) 3-、-OCH 2O(CH 2) 2-、-O-CH 2CH(OH)CH 2-、-O-(CH 2) 2O(CH 2) 2-、-O-CH 2CH(CH 3)-O(CH 2) 2-、-O-CH(CH 3)-CH 2O(CH 2) 2-、-O-(CH 2) 2NH-(CH 2) 2-、-O-CH 2CH(CH 3)-NH-(CH 2) 2-、-O-CH(CH 3)-CH 2NH-(CH 2) 2-、-CH 2NH-(CH 2) 2-、-(CH 2) 2NH-(CH 2) 2-、-CH 2CH(CH 3)-NH-(CH 2) 2-、-CH(CH 3)-CH 2NH-(CH 2) 2-、-O-(CH 2) 2N(CH 3)-(CH 2) 2-、-O-CH 2CH(CH 3)-N(CH 3)-(CH 2) 2-、-O-CH(CH 3)-CH 2N(CH 3)-(CH 2) 2-、-CH 2N(CH 3)-(CH 2) 2-、-CH 2N(CH 2CH 3)-(CH 2) 2-、-CH 2N(CH(CH 3))-(CH 2) 2-、-(CH 2) 2N(CH 3)-(CH 2) 2-、-CH 2CH(CH 3)-N(CH 3)-(CH 2) 2-或-O-CH(CH 3)-CH 2N(CH 3)-(CH 2) 2-。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：[3a(4) Z]-10,11-二氫-2 H,13 H-16,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-9,10,11,12-四氫-14 H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(二氮烷二亞基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-9,10,11,12-四氫-14 H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z,11 S]-11-羥基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [19a(20) Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H,12 H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- p]二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7,14]二氧雜二氮雜環十七炔-4,19(5 H,18 H)-二酮； [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-3,8-二側氧基-2,3,5,8,9,10,11,12-八氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-6-甲腈； [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)咪唑并[4,5- i]吡唑并[3,4- b]吡咯并[3,4- f][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,15-二甲基-9,10,11,12-四氫-15 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,16-二甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,2]噻唑并[3,4- b][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[3,4- b]二吡咯并[3,4- f:2',3'- i][1,5,12]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[5,1- c]二吡咯并[3,2- j:3',4'- m][1,4,8]三氮雜環十四炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[1,5- e]二吡咯并[3,4- i:2',3'- l][1,5]二氮雜環十四炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [19a(20) Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5- d]二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,19(5 H,18 H)-二酮； [19a(20) Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-15,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[1,5- d]二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5 H,18 H)-二酮； [19a(20) Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-15,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[1,5- d]二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,19(5 H,18 H)-二酮； [19a(20) Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5- d]二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5 H,18 H)-二酮； [10 R,19a(20) Z]-2,10-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5- d]二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5 H,18 H)-二酮； [19a(20) Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5- d]二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,19(5 H,18 H)-二酮； [19a(20) Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-15,17-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[1,5- d]二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,19(5 H,18 H)-二酮； [19a(20) Z]-2-甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5- g]二吡咯并[3,4- k:2',3'- n][1,4,7]三氮雜環十六炔-4,19(1 H,18 H)-二酮； [19a(20) Z]-2,5-二甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-15,17-(乙二亞基)吡唑并[1,5- g]二吡咯并[3,4- k:2',3'- n][1,4,7]三氮雜環十六炔-4,19(1 H,18 H)-二酮； [3a(4) Z]-6-甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]氧雜二氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-6-甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-6-甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9-二甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3,4- f]二吡咯并[3,4- j:2',3'- m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- f]二吡咯并[3,4- j:2',3'- m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[3,4- f]二吡咯并[3,4- j:2',3'- m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- f]二吡咯并[3,4- j:2',3'- m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-20-氟-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-19-氟-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,20-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-9,20-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- f]二吡咯并[3,4- j:2',3'- m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,16-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-16-環丙基-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-16-環丙基-6,9-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- f]二吡咯并[3,4- j:2',3'- m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-10,11,12,13-四氫-2 H-17,1-(氮烯基亞甲橋)[1,2]㗁唑并[4,5- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-10,11,12,13-四氫-2 H-17,1-(氮烯基亞甲橋)[1,2]㗁唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,14-二甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,14-三甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,14-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,12,14-四甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-10,11-二氫-2 H,13 H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,16-三甲基-10,11,12,13-四氫-2 H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,12,14,16-五甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,14,16-四甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,14,16-四甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-9,14,16-三甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-9,14,16-三甲基-10,11,13,14-四氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-12-乙基-6,9,14-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,14-三甲基-12-(丙-2-基)-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-16-環丙基-6,9-二甲基-10,11-二氫-2 H,13 H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-9,14-二甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9-二甲基-16-(丙-2-基)-10,11-二氫-2 H,13 H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-9-甲基-16-(丙-2-基)-10,11-二氫-2 H,13 H-1,17-(乙二亞基)[1,2]㗁唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]氧雜氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,14-三甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-9,14-二甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,17-(乙二亞基)吡唑并[4,3- n]二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5]氧雜氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,12,14-四甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-9,12,14-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)吡唑并[4,3- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,9,12,14-四甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- f]二吡咯并[3,4- j:2',3'- m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮；及 [3a(4) Z]-9,12,14-三甲基-9,10,11,12,13,14-六氫-1,17-(乙二亞基)吡唑并[3,4- f]二吡咯并[3,4- j:2',3'- m][1,4,9]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：[3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-1,18-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][1,5,12]苯并氧雜二氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [3a(4) Z]-6-甲基-10,11-二氫-2 H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-6-甲基-10,11-二氫-2 H-17,1-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4]苯并氧雜氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-16-氟-6-甲基-10,11-二氫-2 H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-15-氟-6-甲基-10,11-二氫-2 H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-14-氟-6-甲基-10,11-二氫-2 H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-13-氟-6-甲基-10,11-二氫-2 H-1,17-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]苯并氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮；及 [3a(4) Z]-6,9,12-三甲基-10,11,12,13-四氫-2 H-1,18-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- g:3',4'- j][2,5]苯并二氧雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：[3a(4) Z]-6-甲基-10,11-二氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡啶并[3,2- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-6-甲基-10,11-二氫-2 H-1,17-(乙二亞基)嘧啶并[5,4- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-6,16-二甲基-10,11-二氫-2 H-1,17-(乙二亞基)吡啶并[3,4- m]二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11]氧雜二氮雜環十四炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-1,18-(乙二亞基)吡啶并[2,1- c]二吡咯并[3,2- j:3',4'- m][1,4,8]三氮雜環十四炔-3,8,14(2 H,5 H)-三酮； [3a(4) Z]-6-甲基-9,10,11,12-四氫-14 H-18,1-(氮烯基亞甲橋)吡啶并[1,2- e]二吡咯并[3,4- i:2',3'- l][1,5]二氮雜環十四炔-3,8,14(2 H,5 H)-三酮； 或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其選自由以下組成之群：[3a(4) Z,13a R]-6-甲基-10,11,12,13,13a,14,15,16-八氫-2 H-18,1-(氮烯基亞甲橋)三吡咯并[1,2- a:3',2'- i:3'',4''- l][1,4,7]三氮雜環十五炔-3,8(5 H,9 H)-二酮； [3a(4) Z,13a R]-6-甲基-9,10,11,12,13,13a,14,15-八氫-17,1-(氮烯基亞甲橋)氮唉并[1,2- a]二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]三氮雜環十五炔-3,8(2 H,5 H)-二酮； [16a(17) Z]-2,11-二甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- g:2',3'- j][1,4,6,13]氧雜三氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [16a(17) Z]-2,5,11-三甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,13]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [17a(18) Z]-2,12-二甲基-6,7,9,10,11,12-六氫-1 H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,13]氧雜二氮雜環十六炔-4,17(5 H,16 H)-二酮； [17a(18) Z]-2,5,12-三甲基-6,7,9,10,11,12-六氫-1 H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,13]氧雜二氮雜環十六炔-4,17(5 H,16 H)-二酮； [17a(18) Z]-2,5,12-三甲基-6,7,9,10,11,12-六氫-1 H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,11,13]氧雜三氮雜環十六炔-4,17(5 H,16 H)-二酮； [16a(17) Z]-2,5,11-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]三氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [16a(17) Z]-2,5,11-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- k:3',4'- n][1,3,6,9]四氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [16a(17) Z]-2,5,11-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- k:3',4'- n][1,3,6,9]四氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [16a(17) Z]-11-環丙基-2,5-二甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- k:3',4'- n][1,3,6,9]四氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [16a(17) Z]-11-環丙基-2-甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- k:3',4'- n][1,3,6,9]四氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [10 R,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]三氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,8,9,10,11-六氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]三氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,13]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- g:2',3'- j][1,4,6,13]氧雜三氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- d:2',3'- g][1,13,3,10]二氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- d:2',3'- g][1,13,3,10]二氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- d:2',3'- g][1,3,10,13]氧雜三氮雜環十五炔-4,16(1 H,15 H)-二酮； [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- d:2',3'- g][1,3,10,13]氧雜三氮雜環十五炔-4,16(1 H,15 H)-二酮； [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1 H,15 H)-二酮； [9 R,16a(17) Z]-2,5,9-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- d:2',3'- g][1,13,3,10]二氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [9 S,16a(17) Z]-2,5,9-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- d:2',3'- g][1,13,3,10]二氧雜二氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [16a(17) Z]-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [10 R,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [10 S,16a(17) Z]-2,10-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1 H,15 H)-二酮； [9 R,16a(17) Z]-2,5,9-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [9 S,16a(17) Z]-2,5,9-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [17a(18) Z]-2-甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,13,4]氧雜硫氮環十六炔-4,17(5 H,16 H)-二酮； [17a(18) Z]-2-甲基-6,7,10,11-四氫-1 H-13,15-(乙二亞基)-12λ 6-二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,13,4]氧雜硫氮環十六炔-4,12,12,17(5 H,9 H,16 H)-四酮； [17a(18) Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H,12 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十六炔-4,17(5 H,16 H)-二酮； [12 R,17a(18) Z]-2,12-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H,12 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十六炔-4,17(5 H,16 H)-二酮； [12 S,17a(18) Z]-2,12-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H,12 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十六炔-4,17(5 H,16 H)-二酮； [12 S,17a(18) Z]-2,5,12-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H,12 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十六炔-4,17(5 H,16 H)-二酮； [17a(18) Z]-2,5-二甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮； [17a(18) Z]-2,5-二甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮； [17a(18) Z]-2,5-二甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮； [17a(18) Z]-2,5-二甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮； [12 S,17a(18) Z]-2,5,12-三甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮； [17a(18) Z]-2-甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮； [17a(18) Z]-2,11-二甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮； [17a(18) Z]-2,11-二甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮； [17a(18) Z]-2,11-二甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- h:2',3'- k][1,4,7,14]氧雜三氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮； [17a(18) Z]-2,11-二甲基-6,7,11,12-四氫-1 H-13,15-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,14]氧雜二氮雜環十六炔-4,10,17(5 H,9 H,16 H)-三酮； [18a(19) Z]-2-甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮； [18a(19) Z]-2,5-二甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮； [18a(19) Z]-2,11-二甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮； [13 S,18a(19) Z]-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮； [13 R,18a(19) Z]-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮； [18a(19) Z]-2-甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,4- i:2',3'- l][1,4,8,15]氧雜三氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮； [13 S,18a(19) Z]-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- i:2',3'- l][1,4,8,15]氧雜三氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮； [13 S,18a(19) Z]-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(氮烯基亞甲橋)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮； [13 S,18a(19) Z]-13-羥基-2,13-二甲基-6,7,10,11-四氫-1 H,9 H-14,16-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- f:3',4'- i][1,4,15]氧雜二氮雜環十七炔-4,12,18(5 H,13 H,17 H)-三酮； [16a(17) Z]-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [16a(17) Z]-19-氯-2-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [16a(17) Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [7 R,16a(17) Z]-19-氯-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲酸甲酯； [7 R,16a(17) Z]- N-(氮雜環丁烷-3-基)-19-氯-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺； [7 R,16a(17) Z]-19-氯-2,5-二甲基-4,16-二側氧基- N-(哌啶-4-基)-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺； [7 R,16a(17) Z]-19-氯- N,2,5-三甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺； [7 R,16a(17) Z]-19-氯-2,5-二甲基-4,16-二側氧基- N-[(3 R)-吡咯啶-3-基]-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺； [7 R,16a(17) Z]-19-氯- N, N,2,5-四甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-7-甲醯胺； [7 R,16a(17) Z]-19-氯-2,5-二甲基-7-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [10 S,16a(17) Z]-2,5,10-三甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- 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g:2',3'- j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,11,11,16(5 H,10 H,15 H)-四酮； [16a(17) Z]-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- g:2',3'- j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [16a(17) Z]-19-氯-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)吡唑并[4,3- i]吡咯并[3,4- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [16a(17) Z]-19-氯-5-甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1 H,15 H)-二酮； [16a(17) Z]-19-氯-2,5,8-三甲基-5,6,7,8,9,10-六氫-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]氧雜二氮雜環十五炔-4,16(1 H,15 H)-二酮； [16a(17) Z]-2,5-二甲基-4,16-二側氧基-4,5,6,7,9,10,15,16-八氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,2- i:3',4'- l][1,4,7]二氧雜氮雜環十五炔-19-甲腈； [16a(17) Z]-19-氯-2,5-二甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- g:2',3'- j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮； [16a(17) Z]-19-氯-5-甲基-6,7,9,10-四氫-1 H-12,14-(乙二亞基)二吡咯并[3,4- g:2',3'- j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,16(5 H,15 H)-二酮；及 [16a(17) Z]-19-氯-5-甲基-6,7-二氫-1 H,9 H-12,14-(乙二亞基)-11λ 6-二吡咯并[3,4- g:2',3'- j][1,4,13]氧雜硫氮環十五炔-4,11,11,16(5 H,10 H,15 H)-四酮。
- 一種醫藥組合物，其包含至少一種如請求項1至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及視情況存在之一或多種醫藥學上可接受之賦形劑。
- 一種治療諸如癌症之疾病的方法，其包含向需要此類治療之個體投與有效量之如請求項1至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
- 如請求項1至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療個體之癌症的方法中。
- 如請求項1至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其用於治療個體之癌症。
- 一種如請求項1至62中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽的用途，其用於製造供治療個體之癌症用的藥劑。
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