CN116171279A

CN116171279A - 大环化合物及其用途

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Publication number: CN116171279A
Application number: CN202180050126.8A
Authority: CN
Inventors: 崔景荣
Original assignee: Rongshan Pharmaceutical Co ltd
Current assignee: Rongshan Pharmaceutical Co ltd
Priority date: 2020-07-10
Filing date: 2021-07-08
Publication date: 2023-05-26
Also published as: US20230257396A1; KR20230037564A; JP2023532946A; CL2023000061A1; WO2022011123A1; EP4178958A1; BR112023000463A2; TW202216730A; MX2023000503A; IL299732A; CA3187834A1

Abstract

本公开涉及大环化合物、含有大环化合物的药物组合物及使用大环化合物治疗例如癌症之类疾病的方法。

Description

大环化合物及其用途

相关申请的交叉引用

本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2020年7月10日申请的美国临时申请序号63/050,559、2021年1月29日申请的美国临时申请序号63/143,569以及2021年7月2日申请的美国临时申请序号63/217,950的优先权，其全部公开内容均以引用的方式并入本文中。

技术领域

背景技术

蛋白激酶是受严格调控的信号传导蛋白，它通过响应细胞外和细胞内刺激使标靶蛋白磷酸化来协调信号级联的活化。人类基因组编码大约518种蛋白激酶(曼宁G(ManningG)等人，人类基因组的蛋白激酶补体(The protein kinase complement of the humangenome.)，《科学(Science)》，2002，298：1912-34)。激酶活性失调与许多疾病相关，包括癌症以及心脏血管疾病、退化性疾病、免疫疾病、感染性疾病、发炎性疾病和代谢疾病(莱维斯基A.(Levitzki，A.)，作为治疗模式的蛋白激酶抑制剂(Protein kinase inhibitors as atherapeutic modality.)，《化学研究评述(Acc.Chem.Res.)》，2003，36：462-469)。导致各种疾病的分子基础包括激酶功能获得型和功能损失型突变、基因扩增和缺失、剪接变化和易位(威尔森LJ(Wilson LJ)等人，人类蛋白激酶组开发中的新前景、机遇和挑战(NewPerspectives，Opportunities，and Challenges in Exploring the Human ProteinKinome.)，《癌症研究(Cancer Res)》.2018，78：15-29)。激酶在癌症和其它疾病中的重要作用使其成为药物发明的有吸引力的目标，其中52种小分子激酶抑制剂已获批准，并且其中有46种被用于癌症靶向疗法(罗斯科斯基R Jr(Roskoski R Jr)，FDA批准的小分子蛋白激酶抑制剂的特性：2020更新(Properties of FDA-approved Small Molecule ProteinKinase Inhibitors：A 2020 Update.)，《药理学研究(Pharmacol Res)》2020，152：104609)。尽管激酶抑制剂在癌症靶向疗法中取得了巨大成功，但治疗耐药性的发展仍为小分子激酶抑制剂面临的挑战。治疗期间激酶结构域内的获得性二次突变通常导致对激酶抑制剂的治疗耐药性(朴迪亚C(Pottier C)等人，癌症中的酪氨酸激酶抑制剂：靶向疗法的突破和挑战(Tyrosine Kinase Inhibitors in Cancer：Breakthrough and Challenges ofTargeted Therapy.)，《癌症(巴塞尔)(Cancers(Basel))》，2020，12：731)。因此，有必要发明不仅可针对激酶致癌驱动因素，而且也克服最常见的耐药突变，以获得更好疗效和更长久疾病控制的激酶抑制剂。

非小细胞肺癌(NSCLC)是全世界癌症死亡的主要原因(世界卫生组织-癌症资料页(World Health Organisation.Cancer Fact Sheet)2017)。已在大约10％至15％的白人患者和50％的亚裔患者腺癌病例中报导活化EGFR突变(陈BA(Chan BA)，休斯BG.(HughesBG.)，用于非小细胞肺癌的靶向疗法：当前标准和未来前景(Targeted therapy for non-small cell lung cancer：current standards and the promise of the future.)，《肺癌转化研究(TranslLung Cancer Res)》2015；4：36-54)。在NSCLC肿瘤中发现的两种最常见的EGFR改变是EGFR基因外显子19的短框内缺失(del19)和外显子21中的单个错义突变L858R(康杜里K.(Konduri K.)等人，EGFR用作肺癌中的新颖治疗标靶(EGFR Fusions asNovel Therapeutic Targets in Lung Cancer.)，《癌症发现(Cancer Discovery)》2016，6：601-11)。第一代可逆EGFR抑制剂埃罗替尼(erlotinib)和吉非替尼(gefitinib)在晚期EGFR突变阳性(Del19或L858R)NSCLC患者中优于化疗，并且已被用作此情况下的一线标准照护。然而，随着治疗时间的推移，大多数患者将对吉非替尼或埃罗替尼产生耐药性，其中50％至70％的肿瘤出现EGFR T790M守门因子突变(锡奎斯特LV(Sequist LV)等人，肺癌对EGFR抑制剂的获得性抗性的基因型和组织学演变(Genotypic and histologicalevolution of lung cancers acquiring resistance to EGFR inhibitors.)，《科学转化医学(Sci Transl Med)》2011；3：75ra26)。

第二代EGFR抑制剂阿法替尼(afatinib)和达可替尼(dacomitinib)是共价、不可逆EGFR抑制剂，它们也抑制ERB家族的HER2和ERB4(李D(Li D)等人，作为临床前肺癌模型中之高效不可逆EGFR/HER2抑制剂的BIBW2992(BIBW2992，an irreversible EGFR/HER2inhibitor highly effective in preclinical lung cancer models.)，《癌基因(Oncogene)》2008；27：4702-11；欧SH(Ou SH)，苏RA.(Soo RA.)，用于肺癌的达克替尼：来自过去时代的“迷失一代”EGFR酪氨酸激酶抑制剂？(Dacomitinib in lung cancer：a“lostgeneration”EGFR tyrosine-kinase inhibitor from a bygone era？)，《药物、设计开发与治疗(Drug Des Devel Ther)》2015；9：5641-53)。尽管与吉非替尼和埃罗替尼相比，阿法替尼和达可替尼是更有效的EGFR抑制剂，被批准作为晚期EGFR突变阳性(Del19或L858R)NSCLC的一线疗法，具有更长的无进展存活时间(PFS)，但已在用阿法替尼治疗时产生EGFRT790M((Tanaka K)等人，在阿法替尼治疗期间EGFR酪氨酸激酶抑制剂初治的带有EGFR突变的非小细胞肺癌患者获得T790M抗性突变(Acquisition of the T790M resistancemutation during afatinib treatment in EGFR tyrosine kinase inhibitor-naivepatients with non-small cell lung cancer harboring EGFR mutations.)，《肿瘤标靶(Onco-target)》2017；8：68123-30)。EGFR T790M在体外研究中对达可替尼产生耐药性(小林Y(Kobayashi Y)等人，作为对达可替尼的获得性抗性机制的EGFR T790M和C797S突变(EGFR T790M and C797S mutations as mechanisms of acquired resistance todacomitinib.，《胸部肿瘤学杂志(JThorac Oncol)》2018；13：727-31)。

第三代EGFR抑制剂奥希替尼(Osimertinib)也是不可逆抑制剂，它针对EGFR活化突变(Del19和L858R)和T790M耐药性双突变两者，选择性超过野生型EGFR(芬利MR(FinlayMR)等人，不损害受体野生型形式的敏化和T790M抗性突变的强效选择性EGFR抑制剂的发现(Discovery of a potent and selective EGFR inhibitor(AZD9291)of bothsensitizing and T790M resistance mutations that spares the wild type form ofthe receptor.)，《药物化学杂志(JMed Chem)》2014；57：8249-67)。奥希替尼首先被批准用于在一线EGFR抑制剂失效之后的转移性EGFR T790M突变阳性NSCLC患者，并且随后被批准用于在III期FLAURA试验以及与埃罗替尼或吉非替尼相比较的头对头试验之后的EGFR突变阳性NSCLC患者的一线治疗(索里亚JC(Soria JC)等人，未治疗的EGFR突变型晚期非小细胞肺癌中的奥希替尼(Osimertinib in untreated EGFR-mutated advanced non-small-cell lung cancer.)，《新英格兰医学杂志(N Engl J Med)》2018；378：113-25)。已在奥希替尼耐药性患者中在与不可逆EGFR抑制剂奥希替尼的EGFR共价结合残基处检测到突变C797S(拉曼宁甘SS(Ramalingam SS)等人，针对一线奥希替尼的获得性抗性机制：来自III期FLAURA研究的初步数据(Mechanisms of acquired resistance to first-lineosimertinib：preliminary data from the phase III FLAURA study.)，ESMO提供，2018)。

转染重排(RET)基因的基因改变发生于不同癌症中，包括非小细胞肺癌和甲状腺癌(德里隆A(Drilon A)等人，靶向RET驱动的癌症：来自不断发展的临床前和临床环境的经验教训(Targeting RET-driven cancers：lessons from evolving preclinical andclinical landscapes.)，《自然综述：临床肿瘤学(NatRev Clin Oncol.)》2018，15：151-167)。多重激酶抑制剂乐伐替尼(lenvatinib)、索拉非尼(sorafenib)和卡博替尼(cabozantinib)被批准用于某些甲状腺癌。最近，高选择性RET抑制剂塞尔帕替尼(selpercatinib)和普拉替尼(pralsetinib)被批准用于治疗转移性RET融合阳性非小细胞肺癌(NSCLC)、晚期/转移性RET改变的髓质甲状腺癌(MTC)和乳头状甲状腺癌(PTC)。已报导来自RET突变患者或细胞系的多重激酶抑制剂或选择性RET抑制剂治疗后的获得性耐药RET突变，包括守门因子突变V804M和V804L；铰链突变Y806N和Y806C；溶剂前沿突变G810A、G810C、G810S、G810V和G810R；以及其它RET激酶结构域突变，例如V738A和S904F(苏拜亚V(Subbiah V)等人，由非守门因子RET突变介导的针对塞尔帕替尼和普拉替尼的获得性抗性的结构基础(Structural basis of acquired resistance to selpercatinib andpralsetinib mediated by non-gatekeeper RET mutationsl)，《肿瘤学年鉴(AnnOncol.)》，2020年11月5日：S0923-7534(20)43127-8)。在多种RET抑制剂的依序治疗下，获得性化合物突变，例如RET M918T/V804M、M918T/V804M/G810C、V804M/G810C或其它组合可能会使得在临床中难以用当前多重激酶和选择性RET抑制剂治疗。因此，有必要开发新一代RET抑制剂，其可针对用或未用被批准的RET抑制剂进行治疗的RET突变患者的初次和二次RET突变。

慢性骨髓白血病(CML)的特征在于费城(Ph)染色体，其由t(9；22)(q34；q11)平衡相互易位产生，导致产生编码嵌合BCR-ABL1癌蛋白的BCR-ABL癌基因。(萨莱斯S(SalesseS)，韦尔法利CM.(Verfaillie CM.)，BCR/ABL：从白血病诱导的分子机制到慢性髓性白血病的治疗(BCR/ABL：from molecular mechanisms of leukemia induction to treatmentof chronic myelogenous leukemia.)，《癌基因(Oncogene.)》2002，21(56)：8547-59)。伊马替尼(一种选择性BCR-ABL1激酶抑制剂)是第一种获批的酪氨酸激酶抑制剂，其彻底改变了CML患者的治疗和结果。然而，BCR-ABL1激酶结构域中的突变使得对伊马替尼治疗具有耐药性。已在CML患者中发现超过50个突变位点和超过70个赋予不同水平的耐药性的个别突变(艾帕里J(Apperley J)：第I部分：慢性髓系白血病中对伊马替尼的抗性机制(Part I：Mechanisms of resistance to imatinib in chronic myeloid leukaemia.)，《柳叶刀-肿瘤学(Lancet Oncol)》2007，8：1018-1029)。尽管更有效的第二代BCR-ABL1抑制剂已获批准，但其中无一者对所有伊马替尼耐药性突变有效。Y253H、E255V、F359V和Q252H对尼罗替尼具有中等耐药性，E255V、F317L、Q252H对达沙替尼具有中等耐药性，而T315I对尼罗替尼、达沙替尼和伯舒替尼具有耐药性(奥黑尔T(O′Hare T)等人，Bcr-Abl激酶结构域突变、药物抗性和慢性髓系白血病的治愈之路(Bcr-Abl kinase domain mutations，drugresistance，and the road to a cure for chronic myeloid leukemia.)，《血液(Blood)》，2007，110，2242-2249)。第三代BCR-ABL1抑制剂普纳替尼(ponatinib)对T315I有效，然而对T315L和T315M无效。多种BCR-ABL1抑制剂依序治疗之后的多种复合突变给当前获批的BCR-ABL1抑制剂带来新挑战(扎布里斯基MS(Zabriskie MS)等人，阿昔替尼的极高突变选择性限制其用作BCR-ABL1阳性白血病的靶向治疗剂的潜力(Extreme mutationalselectivity of axitinib limits its potential use as a targeted therapeuticfor BCR-ABL1-positive leukemia.)，《白血病(Leukemia)》2016，30(6)：1418-21)。此外，当前可用的BCR-ABL1抑制剂中无一者是绝对安全的，并且第2代或第3代BCR-ABL1抑制剂的广泛处方因其毒性而受阻。因此，有必要开发可以凭更好的安全概况针对BCR-ABL1融合蛋白和获得性突变两者的新一代BCR-ABL1抑制剂。

FMS样酪氨酸激酶3(FLT3)是受体酪氨酸激酶，其通常由造血干细胞或前体细胞表达，并且在骨髓和淋巴谱系发育的早期阶段中起重要作用。FLT3突变见于大约30％的新诊断AML病例中，并且以内部串联重复(ITD)(≈25％)或酪氨酸激酶结构域(TKD)中的点突变(7-10％)形式出现(达维尔N(Daver N)等人，靶向AML中的FLT3突变：当前知识和证据的评述(Targeting FLT3 mutations in AML：review of current knowledge andevidence.)，《白血病(Leukemia)》2019，33(2)：299-312)。FLT3-ITD和FLT3-TKD突变均组成性活化FLT3激酶活性，引起AML的增殖和存活。多重激酶抑制剂米哚妥林(midostaurin)被批准与诱导化学疗法组合用于FLT3突变(ITD或TKD)AML患者的一线治疗，并且单一药剂形式的第二代选择性FLT3抑制剂吉列替尼(gilteritinib)被批准用于复发性或难治性FLT3突变AML患者。尽管基于FLT3抑制剂的治疗取得了令人鼓舞的结果，但许多患者仍无法对FLT3抑制剂疗法产生反应或随后复发。一种耐药机制是在FLT3激酶结构域中发生二次突变，包括活化残基(例如D835、I836、D839、Y842)或守门残基(例如F691)处的突变(肖特NJ(Short NJ)等人，急性髓系白血病治疗中的进展：新药和新挑战(Advances in theTreatment of Acute Myeloid Leukemia：New Drugs and New Challenges.)，《癌症-探索(Cancer Discov.)》2020年4月；10(4)：506-525)。因此，有必要开发新一代FLT3抑制剂，其可针对用或未用被批准的FLT3抑制剂进行治疗的FLT3突变癌症患者的初次和二次FLT3突变。

胃肠道基质肿瘤(GIST)为胃肠道之间叶肿瘤且占所有人类肉瘤的18％(科利斯CL(Corless CL)等人，胃肠基质肿瘤：起源和分子肿瘤学(Gastrointestinal stromaltumours：Origin and molecular oncology.)，《自然综述-癌症(Nat Rev Cancer.)》2011，11：865-878)。KIT或PDGFRA受体酪氨酸激酶的功能获得型突变已被表征为大约80-90％的GIST中的致癌驱动突变(奥布莱恩KM(O′Brien KM)等人，胃肠道基质肿瘤、体细胞突变和候选遗传风险变体(Gastrointestinal stromal tumors，somatic mutations andcandidate genetic risk variants.)，《公共科学图书馆：综合(PLoS One.)》8：e621192013)。KIT和PDGFRA抑制剂伊马替尼(imatinib)已被批准作为患有不可切除性、复发性或转移性疾病的GIST患者的一线疗法，具有PDGFRA D842V突变的患者除外。具有来自伊马替尼的初始临床益处的大部分患者最终在20-24个月治疗之后进展(布兰凯C.D.(Blanke，C.D.)等人，标准剂量与高剂量甲磺酸伊马替尼治疗表达KIT的不可切除性或转移性胃肠道基质肿瘤患者的随机化II期试验的长期结果(Long-term results from arandomized phase II trial of standard-versus higher-dose imatinib mesylatefor patients with unresectable or metastatic gastrointestinal stromal tumorsexpressing KIT.)，《临床肿瘤学杂志(J.Clin.Oncol.)》2008，26，620-625)。由于具有异质二次KIT突变的肿瘤亚克隆再活化KIT信号传导，致癌活化KIT仍为高达90％的患者在伊马替尼治疗失败后GIST增殖及存活的关键驱动因素(塞拉诺C(Serrano C)等人，酪氨酸激酶抑制剂对伊马替尼抗性胃肠道基质肿瘤二次kit突变的互补活性(Complementaryactivity of tyrosine kinase inhibitors against secondary kit mutations inimatinib-resistant gastrointestinal stromal tumours.)，《英国癌症杂志(BritishJournal of Cancer)》，2019，120：612-620)。舒尼替尼(Sunitinib)和瑞戈非尼(regorafenib)仅对某些二次突变展示抑制活性，导致分别作为二线和三线疗法的功效有限。因此，对于用或未用被批准的KIT和/或PDGFR抑制剂治疗的GIST患者，有必要开发可针对初次和全谱二次突变的新一代KIT和/或PDGFRA抑制剂。

总体而言，迫切需要开发可针对初次突变和临床新出现的二次突变的下一代激酶抑制剂，以实现作为一线疗法的更好功效和更长治疗持续时间，或克服难治性患者的耐药突变。例如，有必要开发新一代可逆EGFR抑制剂，其对致癌驱动EGFR突变，例如L858R、Del19、L858R/T790M、Del19/T790M、L858R/C979S和Del19/C979S，以及其它新兴和确立的抗性突变有效，同时维持对野生型EGFR的良好选择性。

发明内容

在一方面，本公开涉及一种式I的化合物或其药学上可接受的盐，

其中

A是5至10元亚杂芳基或C₆-C₁₀亚芳基；

各L独立地是-C(R³)(R⁴)-、-C(O)-、-O-、-N(R⁵)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-，其限制条件是，(L)_n不包含-O-O-、-O-S-或-O-N(R⁵)-键；

X是N或C(R⁶)；

X¹是N或C(R⁷)；

X²是N或C(R⁸)；

X³是N或C(R⁹)；

X⁴是N或C(R¹⁰)；

Y和Y¹各自独立地是O或S；

Y²是-O-、-N(R¹¹)-或-S-；

Z是3至7元亚杂环烷基、C₃-C₆亚环烷基、C₆-C₁₀亚芳基、5至10元亚杂芳基、-C(R¹²)(R¹³)-、-C(O)-、-O-、-N(R¹⁴)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-，其中3至7元亚杂环烷基、C_3-C₆亚环烷基、C₆-C₁₀亚芳基和5至10元亚杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

Z¹是-NR²C(Y¹)-、-C(Y¹)NR²-、-O-、-N(R²)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-；

各R¹独立地是氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-OS(O)NR^aR^b、-OS(O)₂NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-PR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)₂R^aR^b、-P(O)NR^aR^b、-P(O)₂NR^aR^b、-P(O)OR^a、-P(O)₂OR^a、-CN或-NO₂，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

R²、R⁵、R¹¹或R¹⁴各自独立地是H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e′、-CN或-NO₂；

各R³、R⁴、R¹²和R¹³独立地是H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、-OR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)NR^cR^d、-OC(＝N)NR^cR^d、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)NR^cR^d、-OS(O)₂NR^cR^d、-SR^c、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、-S(O)NR^cR^d、-S(O)₂NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^d、-N(C(O)R^c)(C(O)R^d)、-NR^cC(O)OR^d、-NR^cC(O)NR^cR^d、-NR^cC(＝N)NR^cR^d、-NR^cS(O)R^d、-NR^cS(O)₂R^d、-NR^cS(O)NR^cR^d、-NR^cS(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^d、-C(＝N)NR^cR^d、-PR^cR^d、-P(O)R^cR^d、-P(O)₂R^cR^d、-P(O)NR^cR^d、-P(O)₂NR^cR^d、-P(O)OR^c、-P(O)₂OR^c、-CN、-NO₂，或R³、R⁴、R¹²和R¹³中的两者与其所连接的一个或多个碳一起形成C₃-C₆环烷基或4至6元杂环烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基或4至6元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

R⁶是H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或-CN；

R⁷和R⁸各自独立地是与Z的键、H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-OS(O)NR^aR^b、-OS(O)₂NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-PR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)₂R^aR^b、-P(O)NR^aR^b、-P(O)₂NR^aR^b、-P(O)OR^a、-P(O)₂OR^a、-CN或-NO₂；其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；其限制条件是，R⁷或R⁸中的一者是与Z的键；

R⁹和R¹⁰各自独立地是H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-OS(O)NR^aR^b、-OS(O)₂NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-PR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)₂R^aR^b、-P(O)NR^aR^b、-P(O)₂NR^aR^b、-P(O)OR^a、-P(O)₂OR^a、-CN或-NO₂；或R⁸和R⁹或R⁹和R¹⁰与其所连接的碳一起形成C₄-C₆环烷基、4至7元杂环烷基或C₆-C₁₀芳基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₄-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基或4至7元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

各R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f独立地选自由以下组成的组：H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₁-C₆烷基-C₆-C₁₀芳基和5至10元杂芳基；

m是0、1、2、3或4；并且

n是2、3、4、5、6、7或8。

在一些实施例中，本公开提供一种式II化合物或其药学上可接受的盐，

其中R¹、R²、A、L、X、X¹、X²、X³、X⁴、Y、Y¹、Y²、Z、m及n如本文所述。

在一些实施例中，本公开提供一种式III化合物或其药学上可接受的盐，

其中R¹、A、L、X、X¹、X²、X³、X⁴、Y、Y²、Z、Z¹、m及n如本文所述。

在一些实施例中，本公开提供一种式IV化合物或其药学上可接受的盐，

在一些实施例中，本公开提供一种式V化合物或其药学上可接受的盐，

/>

其中R¹、A、L、X、X¹、X²、X³、X⁴、Y、Y¹、Z、Z¹、m及n如本文所述。

在一些实施例中，本公开提供一种式VI化合物或其药学上可接受的盐，

在一些实施例中，本公开提供一种式VII化合物或其药学上可接受的盐，

其中R¹、R²、A、B、L、X、X¹、X²、X³、X⁴、Y、Y¹、Y²、Z、m及n如本文所述。

在一些实施例中，本公开提供一种式VIII化合物或其药学上可接受的盐，

在以上实施例中的每一者的一些方面中，环B(Z)不是

/>

在一些实施例中，环B(Z)不是/>

在本文的实施例的一些方面中，C(R⁹)是H。在本文的实施例的一些方面中，C(R⁹)不是-Cl。在一些实施例中，C(R¹⁰)是H。在本文的实施例的一些方面中，C(R¹⁰)不是-Cl。

在本文的实施例的一些方面中，化合物不是如下的化合物：其中环B(Z)是

并且R⁹和/或R¹⁰不是H。在一些实施例中，化合物不是如下的化合物：其中环B(Z)是

并且R⁹和/或R¹⁰不是H。在本文的实施例的一些方面中，化合物不是如下的化合物：其中X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，X⁴是C(R¹⁰)，R⁹和/或R¹⁰不是H，并且环B(Z)是

在本文的实施例的一些方面中，化合物不是如下的化合物：其中X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，X⁴是C(R¹⁰)，R⁹和/或R¹⁰不是H，并且环B(Z)是/>

在本文的实施例的一些方面中，化合物不是如下的化合物：其中X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，X⁴是C(R¹⁰)，R⁹和/或R¹⁰是-Cl，并且环B(Z)是/>

在本文的实施例的一些方面中，化合物不是如下的化合物：其中X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，X⁴是C(R¹⁰)，R⁹和/或R¹⁰为-Cl，并且环B(Z)是/>

在本文的实施例的一些方面中，X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，X⁴是C(R¹⁰)，并且R⁹和/或R¹⁰不是-Cl。在一些实施例中，X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，X⁴是C(R¹⁰)，R⁹和/或R¹⁰不是-Cl，并且环B(Z)不是

在本文的实施例的一些方面中，X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，X⁴是C(R¹⁰)，R⁹和/或R¹⁰不是-Cl，并且环B(Z)不是/>

在以上方面的某些实施例中，式(I)-(VIII)化合物是选自以下实施方式中描述或例示的那些物种的化合物。

在其它方面，本公开涉及一种药物组合物，其包含至少一种式(I)-(VIII)化合物或其药学上可接受的盐。根据本公开的药物组合物可另外包含药学上可接受的赋形剂。

在其它方面，本公开涉及用作药剂的式(I)-(VIII)化合物或其药学上可接受的盐。

在其它方面，本公开涉及一种治疗例如癌症的疾病的方法，其包含向需要此类治疗的个体施用有效量的至少一种式(I)-(VIII)化合物或其药学上可接受的盐。

在其它方面，本公开涉及式(I)-(VIII)化合物或其药学上可接受的盐在制备供治疗例如癌症的疾病用的药剂中的用途，以及此类化合物和盐用于治疗此类疾病的用途。

在其它方面，本公开涉及一种抑制酪氨酸激酶(例如EGFR)的方法，其包含使包含一种或多种激酶的细胞与有效量的至少一种式(I)-(VIII)化合物或其药学上可接受的盐接触和/或与至少一种本公开的药物组合物接触，其中所述接触是在体外、离体或体内的。

本公开的其它实施例、特征和优势将由以下实施方式以及通过实践本公开而显而易见。本公开化合物可作为任何如下所列举条项中的实施例描述。应了解，本文所述的任何实施例可与本文所述的任何其它实施例以所述实施例彼此不相矛盾的程度结合使用。

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中

A是5至10元亚杂芳基或C₆-C₁₀亚芳基；

X是N或C(R⁶)；

X¹是N或C(R⁷)；

X²是N或C(R⁸)；

X³是N或C(R⁹)；

X⁴是N或C(R¹⁰)；

Y和Y¹各自独立地是O或S；

Y²是-O-、-N(R¹¹)-或-S-；

Z是3至7元亚杂环烷基、C₃-C₆亚环烷基、C₆-C₁₀亚芳基、5至10元亚杂芳基、-C(R¹²)(R¹³)-、-C(O)-、-O-、-N(R¹⁴)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-，其中3至7元亚杂环烷基、C₃-C₆亚环烷基、C₆-C₁₀亚芳基和5至10元亚杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

Z¹是-NR²C(Y¹)-、-C(Y¹)NR²-、-O-、-N(R²)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-，

各R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f独立地选自由以下组成的组：H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₁-C₆烷基-C₆-C₁₀芳基及5至10元杂芳基；

m是0、1、2、3或4；并且

n是2、3、4、5、6、7或8。

2.如条项1所述的化合物，其具有式IV

或其药学上可接受的盐。

3.如条项1所述的化合物，其具有式VI

或其药学上可接受的盐。

4.如条项1至3中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是亚苯基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚吡唑基、亚咪唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基或亚三嗪基。

5.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是亚吡咯基。

6.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是

其中R^1a是C₁-C₆烷基、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b或-P(O)₂OR^a，其中C₁-C₆烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

7.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是

8.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，各R¹是-CN或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

9.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，各R¹是-CN或甲基。

10.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，R^1a是甲基。

11.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是H或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e′、-CN或-NO₂。

12.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是H或甲基。

13.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是5或6元亚杂芳基，其中5或6元亚杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

14.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是亚吡唑基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基或亚吡啶-2-酮基，其中亚吡唑基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基或亚吡啶-2-酮基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

15.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是

或Z不是/>

或Z不是/>

16.如条项1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是C₆-C₁₀亚芳基，其中C₆-C₁₀亚芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

17.如条项1至12或16中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是亚苯基，其中亚苯基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

18.如条项1至12、16或17中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是

19.如条项1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是3至7元亚杂环烷基，其中3至7元亚杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

20.如条项1至12或19中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是亚吡咯烷酮基或亚氮杂环丁烷基，其中亚吡咯烷酮基和亚氮杂环丁烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

21.如条项1至12中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-C(R¹²)(R¹³)-、-O-、-N(R¹⁴)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-。

22.如条项1至12或21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-C(R¹²)(R¹³)-。

23.如前述条项中任一项所述的化合物，其中R¹²和R¹³独立地选自由以下组成的组：H、氘、氟、氯、溴、--OR^e和C₁-C₆烷基；或R¹²和R¹³与其所连接的碳一起形成C₃-C₆环烷基或4至6元杂环烷基，其中C₃-C₆环烷基或4至6元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

24.如前述条项中任一项所述的化合物，其中R¹²是H并且R¹³为甲基。

25.如前述条项中任一项所述的化合物，其中R¹²是甲基并且R¹³是H。

26.如前述条项中任一项所述的化合物，其中R¹²和R¹³是H。

27.如前述条项中任一项所述的化合物，其中R¹²是甲基并且R¹³是-OH。

28.如前述条项中任一项所述的化合物，其中R¹²是-OH并且R¹³是甲基。

29.如条项1至12或21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-O-。

30.如条项1至12或21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-N(R¹⁴)-。

31.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁴是H、氘、C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基。

32.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁴是H、甲基或环丙基。

33.如条项1至12或21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-S-。

34.如条项1至12或21中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-S(O)₂-。

35.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是3。

36.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是4。

37.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是5。

38.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是6。

39.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是7。

40.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各L独立地选自由以下组成的组：-C(O)-、-O-、-CH₂-、-C(H)(CH₃)-、-C(H)(OH)-、-C(H)(C(O)OR^c)-、-C(H)(C(O)NR^cR^d)-、-NH-及-NCH₃-。

41.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是C(R⁶)。

42.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是H。

43.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是O。

44.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y¹是O。

45.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y²是-N(R¹¹)-。

46.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹当存在时及X³是N。

47.如条项1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹当存在时及X⁴是N。

48.如条项1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³和X⁴是N。

49.如条项1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹当存在时是N。

50.如条项1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X²当存在时是N。

51.如条项1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³是N。

52.如条项1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X⁴是N。

53.如条项1至45中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，并且X⁴是C(R¹⁰)。

54.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中C(R⁷)当存在时独立地是H、氘、氟、氯、-CN或甲基。

55.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中C(R⁸)当存在时独立地是H、氘、氟、氯、-CN或甲基。

56.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中C(R⁹)当存在时独立地是H、氘、氟、氯、-CN或甲基。

57.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中C(R¹⁰)当存在时是H。

58.如前述条项中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-(L)_n-为-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-(CH₂)₆-、-C(O)NH-(CH₂)₂O(CH₂)₂-、-C(O)N(CH₃)-(CH₂)₂O(CH₂)₂-、-NHC(O)CH₂O(CH₂)₂-、-N(CH₃)-C(O)CH₂O(CH₂)₂-、-CH₂O(CH₂)₂-、-(CH₂)₂O(CH₂)₂-、-(CH₂)₂S(CH₂)₂-、-O(CH₂)₂S(CH₂)₂-、-(CH₂)₂SO₂(CH₂)₂-、-O(CH₂)₂SO₂(CH₂)₂-、-(CH₂)₂SO(CH₂)₂-、-O(CH₂)₂SO(CH₂)₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(H)(氮杂环丁烷-3-基))-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(H)(CH₃))-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(CH₃)₂)-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(H)(哌啶-4-基))-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(H)(吡咯烷-3-基))-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(H)(4-甲基哌嗪-1-基))-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)OCH₃)-CH₂-、-(CH₂)₃O(CH₂)₂-、-(CH₂)₂O(CH₂)₃-、-CH₂CH(CH₃)-O(CH₂)₂-、-CH(CH₃)-CH₂O(CH₂)₂-、-O(CH₂)₂-、-O-(CH₂)₃-、-OCH₂O(CH₂)₂-、-O-CH₂CH(OH)CH₂-、-O-(CH₂)₂O(CH₂)₂-、-O-CH₂CH(CH₃)-O(CH₂)₂-、-O-CH(CH₃)-CH₂O(CH₂)₂-、-O-(CH₂)₂NH-(CH₂)₂-、-O-CH₂CH(CH₃)-NH-(CH₂)₂-、-O-CH(CH₃)-CH₂NH-(CH₂)₂-、-CH₂NH-(CH₂)₂-、-(CH₂)₂NH-(CH₂)₂-、-CH₂CH(CH₃)-NH-(CH₂)₂-、-CH(CH₃)-CH₂NH-(CH₂)₂-、-O-(CH₂)₂N(CH₃)-(CH₂)₂-、-O-CH₂CH(CH₃)-N(CH₃)-(CH₂)₂-、-O-CH(CH₃)-CH₂N(CH₃)-(CH₂)₂-、-CH₂N(CH₃)-(CH₂)₂-、-CH₂N(CH₂CH₃)-(CH₂)₂-、-CH₂N(CH(CH₃))-(CH₂)₂-、-(CH₂)₂N(CH₃)-(CH₂)₂-、-CH₂CH(CH₃)-N(CH₃)-(CH₂)₂-或-O-CH(CH₃)-CH₂N(CH₃)-(CH₂)₂-。

59.如条项1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：[3a(4)Z]-10，11-二氢-2H，13H-16，1-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，11]氧杂二氮杂环十四炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-9，10，11，12-四氢-14H-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[3，4-b]二吡咯并[3，4-f：2′，3′-i][1，5，12]氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-9，10，11，12-四氢-14H-1，17-(次氮基次甲基)吡唑并[3，4-b]二吡咯并[3，4-f：2′，3′-i][1，5，12]氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-9，10，11，12-四氢-14H-1，17-(二氮烷二亚基)吡唑并[4，3-n]二吡咯并[3，2-g：3′，4′-j][1，5]氧杂氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-9，10，11，12-四氢-14H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[3，4-b]二吡咯并[3，4-f：2′，3′-i][1，5，12]氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-9，10，11，12-四氢-14H-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-n]二吡咯并[3，2-g：3′，4′-j][1，5]氧杂氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-9，10，11，12-四氢-14H-1，17-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-n]二吡咯并[3，2-g：3′，4′-j][1，5]氧杂氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-9，10，11，12-四氢-14H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-n]二吡咯并[3，2-g：3′，4′-j][1，5]氧杂氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z，11S]-11-羟基-9，10，11，12-四氢-14H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[3，4-b]二吡咯并[3，4-f：2′，3′-i][1，5，12]氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[19a(20)Z]-2，5-二甲基-6，7，9，10-四氢-1H，12H-15，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-p]二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7，14]二氧杂二氮杂环十七炔-4，19(5H，18H)-二酮；

[3a(4)Z]-6-甲基-9，10，11，12-四氢-14H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[3，4-b]二吡咯并[3，4-f：2′，3′-i][1，5，12]氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-3，8-二氧代-2，3，5，8，9，10，11，12-八氢-14H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[3，4-b]二吡咯并[3，4-f：2′，3′-i][1，5，12]氧杂二氮杂环十五炔-6-甲腈；

[3a(4)Z]-6-甲基-9，10，11，12-四氢-14H-1，17-(乙二亚基)咪唑并[4，5-i]吡唑并[3，4-b]吡咯并[3，4-f][1，5，12]氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，15-二甲基-9，10，11，12-四氢-15H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[3，4-b]二吡咯并[3，4-f：2′，3′-i][1，5，12]氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6-甲基-9，10，11，12-四氢-1，17-(乙二亚基)[1，2]噁唑并[3，4-b]二吡咯并[3，4-f：2′，3′-i][1，5，12]氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，16-二甲基-9，10，11，12-四氢-1，17-(乙二亚基)[1，2]噁唑并[3，4-b]二吡咯并[3，4-f：2′，3′-i][1，5，12]氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6-甲基-9，10，11，12-四氢-1，17-(乙二亚基)二吡咯并[3，4-f：2′，3′-i][1，2]噻唑并[3，4-b][1，5，12]氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9-二甲基-9，10，11，12-四氢-14H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[3，4-b]二吡咯并[3，4-f：2′，3′-i][1，5，12]氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9-二甲基-9，10，11，12-四氢-1，17-(乙二亚基)[1，2]噁唑并[3，4-b]二吡咯并[3，4-f：2′，3′-i][1，5，12]氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，16-三甲基-9，10，11，12-四氢-14H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[3，4-b]二吡咯并[3，4-f：2′，3′-i][1，5，12]氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，16-三甲基-9，10，11，12-四氢-1，17-(乙二亚基)[1，2]噁唑并[3，4-b]二吡咯并[3，4-f：2′，3′-i][1，5，12]氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6-甲基-9，10，11，12-四氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[5，1-c]二吡咯并[3，2-j：3′，4′-m][1，4，8]三氮杂环十四炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6-甲基-9，10，11，12-四氢-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[1，5-e]二吡咯并[3，4-i：2′，3′-l][1，5]二氮杂环十四炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[19a(20)Z]-2-甲基-6，7，9，10-四氢-1H-15，17-(乙二亚基)吡唑并[1，5-d]二吡咯并[3，4-h：2′，3′-k][1，4，7，14]氧杂三氮杂环十六炔-4，19(5H，18H)-二酮；

[19a(20)Z]-2-甲基-6，7，9，10-四氢-1H-15，17-(次氮基次甲基)吡唑并[1，5-d]二吡咯并[3，4-h：2′，3′-k][1，4，14]氧杂二氮杂环十六炔-4，19(5H，18H)-二酮；

[19a(20)Z]-2-甲基-6，7，9，10-四氢-1H-15，17-(次氮基次甲基)吡唑并[1，5-d]二吡咯并[3，4-h：2′，3′-k][1，4，7，14]氧杂三氮杂环十六炔-4，19(5H，18H)-二酮；

[19a(20)Z]-2-甲基-6，7，9，10-四氢-1H-15，17-(乙二亚基)吡唑并[1，5-d]二吡咯并[3，4-h：2′，3′-k][1，4，14]氧杂二氮杂环十六炔-4，19(5H，18H)-二酮；

[10R，19a(20)Z]-2，10-二甲基-6，7，9，10-四氢-1H-15，17-(乙二亚基)吡唑并[1，5-d]二吡咯并[3，4-h：2′，3′-k][1，4，14]氧杂二氮杂环十六炔-4，19(5H，18H)-二酮；

[19a(20)Z]-2，5-二甲基-6，7，9，10-四氢-1H-15，17-(乙二亚基)吡唑并[1，5-d]二吡咯并[3，4-h：2′，3′-k][1，4，14]氧杂二氮杂环十六炔-4，19(5H，18H)-二酮；

[19a(20)Z]-2，5-二甲基-6，7，9，10-四氢-1H-15，17-(次氮基次甲基)吡唑并[1，5-d]二吡咯并[3，4-h：2′，3′-k][1，4，7，14]氧杂三氮杂环十六炔-4，19(5H，18H)-二酮；

[19a(20)Z]-2-甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-15，17-(乙二亚基)吡唑并[1，5-g]二吡咯并[3，4-k：2′，3′-n][1，4，7]三氮杂环十六炔-4，19(1H，18H)-二酮；

[19a(20)Z]-2，5-二甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-15，17-(乙二亚基)吡唑并[1，5-g]二吡咯并[3，4-k：2′，3′-n][1，4，7]三氮杂环十六炔-4，19(1H，18H)-二酮；

[3a(4)Z]-6-甲基-10，11，13，14-四氢-2H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，11]氧杂二氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-6-甲基-10，11，13，14-四氢-2H-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]氧杂氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-6-甲基-10，11，13，14-四氢-2H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]氧杂氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9-二甲基-10，11，13，14-四氢-2H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]氧杂氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，16-三甲基-10，11，13，14-四氢-2H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]氧杂氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-6-甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[3，4-f]二吡咯并[3，4-j：2′，3′-m][1，4，9]三氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6-甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[3，4-f]二吡咯并[3，4-j：2′，3′-m][1，4，9]三氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6-甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9-二甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[3，4-f]二吡咯并[3，4-j：2′，3′-m][1，4，9]三氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9-二甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[3，4-f]二吡咯并[3，4-j：2′，3′-m][1，4，9]三氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9-二甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9-二甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-20-氟-6，9-二甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-19-氟-6，9-二甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，20-三甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-9，20-二甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[3，4-f]二吡咯并[3，4-j：2′，3′-m][1，4，9]三氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，16-二甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，16-三甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-16-环丙基-6，9-二甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-16-环丙基-6，9-二甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[3，4-f]二吡咯并[3，4-j：2′，3′-m][1，4，9]三氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，16-三甲基-10，11，12，13-四氢-2H-17，1-(次氮基次甲基)[1，2]噁唑并[4，5-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，16-三甲基-10，11，12，13-四氢-2H-17，1-(次氮基次甲基)[1，2]噁唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，14-二甲基-10，11，13，14-四氢-2H-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]氧杂氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，14-三甲基-10，11，13，14-四氢-2H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]氧杂氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，14-三甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，12，14-四甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，16-三甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，16-三甲基-10，11-二氢-2H，13H-1，17-(乙二亚基)[1，2]噁唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]氧杂氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，16-三甲基-10，11，12，13-四氢-2H-1，17-(乙二亚基)[1，2]噁唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，12，14，16-五甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，14，16-四甲基-9，10，11，12-四氢-14H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-n]二吡咯并[3，2-g：3′，4′-j][1，5]氧杂氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，14，16-四甲基-10，11，13，14-四氢-2H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]氧杂氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-9，14，16-三甲基-9，10，11，12-四氢-14H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-n]二吡咯并[3，2-g：3′，4′-j][1，5]氧杂氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-9，14，16-三甲基-10，11，13，14-四氢-2H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]氧杂氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-12-乙基-6，9，14-三甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，14-三甲基-12-(丙-2-基)-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-16-环丙基-6，9-二甲基-10，11-二氢-2H，13H-1，17-(乙二亚基)[1，2]噁唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]氧杂氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-9，14-二甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9-二甲基-16-(丙-2-基)-10，11-二氢-2H，13H-1，17-(乙二亚基)[1，2]噁唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]氧杂氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-9-甲基-16-(丙-2-基)-10，11-二氢-2H，13H-1，17-(乙二亚基)[1，2]噁唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]氧杂氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，14-三甲基-9，10，11，12-四氢-14H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-n]二吡咯并[3，2-g：3′，4′-j][1，5]氧杂氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-9，14-二甲基-9，10，11，12-四氢-14H-1，17-(乙二亚基)吡唑并[4，3-n]二吡咯并[3，2-g：3′，4′-j][1，5]氧杂氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，12，14-四甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-9，12，14-三甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，12，14-四甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[3，4-f]二吡咯并[3，4-j：2′，3′-m][1，4，9]三氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；以及

[3a(4)Z]-9，12，14-三甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[3，4-f]二吡咯并[3，4-j：2′，3′-m][1，4，9]三氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮。

60.如条项1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：[3a(4)Z]-6-甲基-9，10，11，12-四氢-1，18-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-g：3′，4′-j][1，5，12]苯并氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6-甲基-10，11-二氢-2H-1，17-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-6-甲基-10，11-二氢-2H-17，1-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]苯并氧杂氮杂环十四炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-16-氟-6-甲基-10，11-二氢-2H-1，17-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-15-氟-6-甲基-10，11-二氢-2H-1，17-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-14-氟-6-甲基-10，11-二氢-2H-1，17-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-13-氟-6-甲基-10，11-二氢-2H-1，17-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，11]苯并氧杂二氮杂环十四炔-3，8(5H，9H)-二酮；以及

[3a(4)Z]-6，9，12-三甲基-10，11，12，13-四氢-2H-1，18-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-g：3′，4′-j][2，5]苯并二氧杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮。

61.如条项1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：[3a(4)Z]-6-甲基-10，11-二氢-2H-1，17-(乙二亚基)吡啶并[3，2-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，11]氧杂二氮杂环十四炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-6-甲基-10，11-二氢-2H-1，17-(乙二亚基)嘧啶并[5，4-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，11]氧杂二氮杂环十四炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，16-二甲基-10，11-二氢-2H-1，17-(乙二亚基)吡啶并[3，4-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，11]氧杂二氮杂环十四炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-6-甲基-9，10，11，12-四氢-14H-1，18-(乙二亚基)吡啶并[2，1-c]二吡咯并[3，2-j：3′，4′-m][1，4，8]三氮杂环十四炔-3，8，14(2H，5H)-三酮；

[3a(4)Z]-6-甲基-9，10，11，12-四氢-14H-18，1-(次氮基次甲基)吡啶并[1，2-e]二吡咯并[3，4-i：2′，3′-l][1，5]二氮杂环十四炔-3，8，14(2H，5H)-三酮；

或其药学上可接受的盐。

62.如条项1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的组：[3a(4)Z，13aR]-6-甲基-10，11，12，13，13a，14，15，16-八氢-2H-18，1-(次氮基次甲基)三吡咯并[1，2-a：3′，2′-i：3″，4″-l][1，4，7]三氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z，13aR]-6-甲基-9，10，11，12，13，13a，14，15-八氢-17，1-(次氮基次甲基)氮杂环丁烷并[1，2-a]二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]三氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[16a(17)Z]-2，11-二甲基-6，7，10，11-四氢-1H，9H-12，14-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，4-g：2′，3′-j][1，4，6，13]氧杂三氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-2，5，11-三甲基-6，7，10，11-四氢-1H，9H-12，14-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，13]氧杂二氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[17a(18)Z]-2，12-二甲基-6，7，9，10，11，12-六氢-1H-13，15-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，13]氧杂二氮杂环十六炔-4，17(5H，16H)-二酮；

[17a(18)Z]-2，5，12-三甲基-6，7，9，10，11，12-六氢-1H-13，15-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，13]氧杂二氮杂环十六炔-4，17(5H，16H)-二酮；

[17a(18)Z]-2，5，12-三甲基-6，7，9，10，11，12-六氢-1H-13，15-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，11，13]氧杂三氮杂环十六炔-4，17(5H，16H)-二酮；

[16a(17)Z]-2，5，11-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-1H-12，14-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]三氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-2，5，11-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-k：3′，4′-n][1，3，6，9]四氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-2，5，11-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-1H-12，14-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，2-k：3′，4′-n][1，3，6，9]四氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-11-环丙基-2，5-二甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-k：3′，4′-n][1，3，6，9]四氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-11-环丙基-2-甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-1H-12，14-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，2-k：3′，4′-n][1，3，6，9]四氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[10R，16a(17)Z]-2，5，10-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-1H-12，14-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]三氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[10S，16a(17)Z]-2，5，10-三甲基-6，7，8，9，10，11-六氢-1H-12，14-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]三氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[10S，16a(17)Z]-2，5，10-三甲基-6，7，10，11-四氢-1H，9H-12，14-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，13]氧杂二氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[10S，16a(17)Z]-2，5，10-三甲基-6，7，10，11-四氢-1H，9H-12，14-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，4-g：2′，3′-j][1，4，6，13]氧杂三氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[10S，16a(17)Z]-2，5，10-三甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[10S，16a(17)Z]-2，5，10-三甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，4-d：2′，3′-g][1，13，3，10]二氧杂二氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[10S，16a(17)Z]-2，5，10-三甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，4-d：2′，3′-g][1，13，3，10]二氧杂二氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[10S，16a(17)Z]-2，5，10-三甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-12，14-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，4-d：2′，3′-g][1，3，10，13]氧杂三氮杂环十五炔-4，16(1H，15H)-二酮；

[10S，16a(17)Z]-2，5，10-三甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，4-d：2′，3′-g][1，3，10，13]氧杂三氮杂环十五炔-4，16(1H，15H)-二酮；

[10S，16a(17)Z]-2，5，10-三甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-12，14-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]氧杂二氮杂环十五炔-4，16(1H，15H)-二酮；

[9R，16a(17)Z]-2，5，9-三甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，4-d：2′，3′-g][1，13，3，10]二氧杂二氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[9S，16a(17)Z]-2，5，9-三甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，4-d：2′，3′-g][1，13，3，10]二氧杂二氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-2，5-二甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[10S，16a(17)Z]-2，5，10-三甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[10R，16a(17)Z]-2，5，10-三甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[10S，16a(17)Z]-2，10-二甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[10S，16a(17)Z]-2，5，10-三甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]氧杂二氮杂环十五炔-4，16(1H，15H)-二酮；

[9R，16a(17)Z]-2，5，9-三甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[9S，16a(17)Z]-2，5，9-三甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[17a(18)Z]-2-甲基-6，7，10，11-四氢-1H，9H-13，15-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，13，4]氧杂硫氮环十五炔-4，17(5H，16H)-二酮；

[17a(18)Z]-2-甲基-6，7，10，11-四氢-1H-13，15-(乙二亚基)-12λ6-二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，13，4]氧杂硫氮环十五炔-4，12，12，17(5H，9H，16H)-四酮；

[17a(18)Z]-2-甲基-6，7，9，10-四氢-1H，12H-13，15-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十六炔-4，17(5H，16H)-二酮；

[12R，17a(18)Z]-2，12-二甲基-6，7，9，10-四氢-1H，12H-13，15-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十六炔-4，17(5H，16H)-二酮；

[12S，17a(18)Z]-2，12-二甲基-6，7，9，10-四氢-1H，12H-13，15-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十六炔-4，17(5H，16H)-二酮；

[12S，17a(18)Z]-2，5，12-三甲基-6，7，9，10-四氢-1H，12H-13，15-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十六炔-4，17(5H，16H)-二酮；

[17a(18)Z]-2，5-二甲基-6，7，11，12-四氢-1H-13，15-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，14]氧杂二氮杂环十六炔-4，10，17(5H，9H，16H)-三酮；

[17a(18)Z]-2，5-二甲基-6，7，11，12-四氢-1H-13，15-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，4-h：2′，3′-k][1，4，7，14]氧杂三氮杂环十六炔-4，10，17(5H，9H，16H)-三酮；

[17a(18)Z]-2，5-二甲基-6，7，11，12-四氢-1H-13，15-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，14]氧杂二氮杂环十六炔-4，10，17(5H，9H，16H)-三酮；

[17a(18)Z]-2，5-二甲基-6，7，11，12-四氢-1H-13，15-(乙二亚基)二吡咯并[3，4-h：2′，3′-k][1，4，7，14]氧杂三氮杂环十六炔-4，10，17(5H，9H，16H)-三酮；

[12S，17a(18)Z]-2，5，12-三甲基-6，7，11，12-四氢-1H-13，15-(乙二亚基)二吡咯并[3，4-h：2′，3′-k][1，4，7，14]氧杂三氮杂环十六炔-4，10，17(5H，9H，16H)-三酮；

[17a(18)Z]-2-甲基-6，7，11，12-四氢-1H-13，15-(乙二亚基)二吡咯并[3，4-h：2′，3′-k][1，4，7，14]氧杂三氮杂环十六炔-4，10，17(5H，9H，16H)-三酮；

[17a(18)Z]-2，11-二甲基-6，7，11，12-四氢-1H-13，15-(乙二亚基)二吡咯并[3，4-h：2′，3′-k][1，4，7，14]氧杂三氮杂环十六炔-4，10，17(5H，9H，16H)-三酮；

[17a(18)Z]-2，11-二甲基-6，7，11，12-四氢-1H-13，15-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，14]氧杂二氮杂环十六炔-4，10，17(5H，9H，16H)-三酮；

[17a(18)Z]-2，11-二甲基-6，7，11，12-四氢-1H-13，15-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，4-h：2′，3′-k][1，4，7，14]氧杂三氮杂环十六炔-4，10，17(5H，9H，16H)-三酮；

[17a(18)Z]-2，11-二甲基-6，7，11，12-四氢-1H-13，15-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，14]氧杂二氮杂环十六炔-4，10，17(5H，9H，16H)-三酮；

[18a(19)Z]-2-甲基-6，7，10，11-四氢-1H，9H-14，16-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，15]氧杂二氮杂环十七炔-4，12，18(5H，13H，17H)-三酮；

[18a(19)Z]-2，5-二甲基-6，7，10，11-四氢-1H，9H-14，16-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，15]氧杂二氮杂环十七炔-4，12，18(5H，13H，17H)-三酮；

[18a(19)Z]-2，11-二甲基-6，7，10，11-四氢-1H，9H-14，16-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，15]氧杂二氮杂环十七炔-4，12，18(5H，13H，17H)-三酮；

[13S，18a(19)Z]-2，13-二甲基-6，7，10，11-四氢-1H，9H-14，16-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，15]氧杂二氮杂环十七炔-4，12，18(5H，13H，17H)-三酮；

[13R，18a(19)Z]-2，13-二甲基-6，7，10，11-四氢-1H，9H-14，16-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，15]氧杂二氮杂环十七炔-4，12，18(5H，13H，17H)-三酮；

[18a(19)Z]-2-甲基-6，7，10，11-四氢-1H，9H-14，16-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，4-i：2′，3′-l][1，4，8，15]氧杂三氮杂环十七炔-4，12，18(5H，13H，17H)-三酮；

[13S，18a(19)Z]-2，13-二甲基-6，7，10，11-四氢-1H，9H-14，16-(乙二亚基)二吡咯并[3，4-i：2′，3′-l][1，4，8，15]氧杂三氮杂环十七炔-4，12，18(5H，13H，17H)-三酮；

[13S，18a(19)Z]-2，13-二甲基-6，7，10，11-四氢-1H，9H-14，16-(次氮基次甲基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，15]氧杂二氮杂环十七炔-4，12，18(5H，13H，17H)-三酮；

[13S，18a(19)Z]-13-羟基-2，13-二甲基-6，7，10，11-四氢-1H，9H-14，16-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，15]氧杂二氮杂环十七炔-4，12，18(5H，13H，17H)-三酮；

[16a(17)Z]-2-甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-19-氯-2-甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-19-氯-2，5-二甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[7R，16a(17)Z]-19-氯-2，5-二甲基-4，16-二氧代-4，5，6，7，9，10，15，16-八氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-7-甲酸甲酯；

[7R，16a(17)Z]-N-(氮杂环丁烷-3-基)-19-氯-2，5-二甲基-4，16-二氧代-4，5，6，7，9，10，15，16-八氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-7-甲酰胺；

[7R，16a(17)Z]-19-氯-2，5-二甲基-4，16-二氧代-N-(哌啶-4-基)-4，5，6，7，9，10，15，16-八氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-7-甲酰胺；

[7R，16a(17)Z]-19-氯-N，2，5-三甲基-4，16-二氧代-4，5，6，7，9，10，15，16-八氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-7-甲酰胺；

[7R，16a(17)Z]-19-氯-2，5-二甲基-4，16-二氧代-N-[(3R)-吡咯烷-3-基]-4，5，6，7，9，10，15，16-八氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-7-甲酰胺；

[7R，16a(17)Z]-19-氯-N，N，2，5-四甲基-4，16-二氧代-4，5，6，7，9，10，15，16-八氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-7-甲酰胺；

[7R，16a(17)Z]-19-氯-2，5-二甲基-7-(4-甲基哌嗪-1-羰基)-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[10S，16a(17)Z]-19-氯-2，5，10-三甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-19-氯-5-甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-19-氯-2，5-二甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]氧杂硫氮环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-19-氯-2，5-二甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]氧杂二氮杂环十五炔-4，16(1H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-19-氯-2，5-二甲基-6，7，9，10-四氢-12，14-(乙二亚基)-8λ6-二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]氧杂硫氮环十五炔-4，8，8，16(1H，5H，15H)-四酮；

[16a(17)Z]-19-氯-2，5-二甲基-6，7，9，10-四氢-12，14-(乙二亚基)-8λ4-二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]氧杂硫氮环十五炔-4，8，16(1H，5H，15H)-三酮；

[16a(17)Z]-19-氯-5-甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]氧杂硫氮环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-2，5-二甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，4-g：2′，3′-j][1，4，13]氧杂硫氮环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-2，5-二甲基-6，7-二氢-1H，9H-12，14-(乙二亚基)-11λ6-二吡咯并[3，4-g：2′，3′-j][1，4，13]氧杂硫氮环十五炔-4，11，11，16(5H，10H，15H)-四酮；

[16a(17)Z]-5-甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，4-g：2′，3′-j][1，4，13]氧杂硫氮环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-19-氯-5-甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)吡唑并[4，3-i]吡咯并[3，4-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-19-氯-5-甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]氧杂二氮杂环十五炔-4，16(1H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-19-氯-2，5，8-三甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]氧杂二氮杂环十五炔-4，16(1H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-2，5-二甲基-4，16-二氧代-4，5，6，7，9，10，15，16-八氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-19-甲腈；

[16a(17)Z]-19-氯-2，5-二甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，4-g：2′，3′-j][1，4，13]氧杂硫氮环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；

[16a(17)Z]-19-氯-5-甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，4-g：2′，3′-j][1，4，13]氧杂硫氮环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮；以及

[16a(17)Z]-19-氯-5-甲基-6，7-二氢-1H，9H-12，14-(乙二亚基)-11λ6-二吡咯并[3，4-g：2′，3′-j][1，4，13]氧杂硫氮环十五炔-4，11，11，16(5H，10H，15H)-四酮。

63.一种药物组合物，其包含至少一种如条项1至62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，以及任选地存在的一种或多种药学上可接受的赋形剂。

64.一种治疗例如癌症之类疾病的方法，其包含向需要此类治疗的个体施用有效量的如条项1至62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐。

65.如条项1至62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗个体的癌症的方法中。

66.如条项1至62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗个体的癌症。

67.一种如条项1至62中任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造供治疗个体的癌症用的药剂。

具体实施方式

在进一步描述本公开之前，应了解，本公开并不限于所描述的特定实施例，因此当然可变化。也应理解，本文所使用的术语仅出于描述特定实施例的目的而并不意欲为限制性的，因为本公开的范围将仅由所附权利要求书限制。

出于简洁起见，本说明书中所引用的出版物的公开内容(包括专利在内)都以引用的方式并入本文中。除非另有定义，否则本文中所使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。本文所提到的所有专利、申请、发表的申请和其它出版物均以全文引用的方式并入本文中。如果此部分中所阐述的定义与以引用的方式并入本文中的专利、申请或其它出版物中所阐述的定义相反或在其它方面与其不符，则相对于以引用的方式并入本文中的定义，以此部分中所阐述的定义为主。

除非上下文另外明确指示，否则如本文中和所附权利要求书中所使用，单数形式“一(a/an)”和“所述”包括多个(种)指示物。还应注意，权利要求书可被起草成排除任何任选地存在的要素。因此，这一陈述意欲与对所要求元素的叙述结合充当使用例如“仅(solely/only)”和类似表述的排他性术语或意欲充当使用否定性限制的前提基础。

如本文中所使用，术语“包括”、“含有”和“包含”以其开放、非限制性意义使用。

为提供更简洁的描述，本文给出的一些定量表述并未用术语“约”限定。应理解，不论是否明确使用术语“约”，本文所给出的每一数量均意图指实际给出值，并且其也意图指基于一般技术人员合理推断的所述给出值的近似值，包括由于所述给出值的实验和/或测量条件而获得的等效值和近似值。每当产率以百分比形式给出时，所述产率是指相对于可在特定化学计量条件下获得的实体的最大量的同一实体的质量，其中针对所述实体给出产率。除非不同地指示，否则以百分比形式给出的浓度是指质量比率。

除非另外规定，否则本文所使用的所有技术和科学术语具有与本公开所属领域的一般技术人员通常所理解相同的含义。虽然任何与本文中所述的方法和材料相似或等效的方法和材料也可用于实施或测试本公开，但现描述优选的方法和材料。本文所提及的全部出版物均以引用的方式并入本文中，以公开和描述与所引用的出版物相关的方法和/或材料。

除非另外指明，否则本公开实施例的方法和技术一般根据本领域中众所周知并且如整个本说明书中所引用和论述的各种一般和更特定参考文献中所述的常规方法来进行。参见例如卢顿(Loudon)，《有机化学(Organic Chemistry)》，第四版，纽约(New York)：牛津大学出版社(Oxford University Press)，2002，第360-361，1084-1085页；史密斯(Smith)和马奇(March)，《马奇氏高等有机化学：反应、机理和结构(March′s Advanced OrganicChemistry：Reactions，Mechanisms，and Structure)》，第五版，威立在线电子期刊(Wiley-Interscience)，2001。

本文所述化合物的化学命名一般使用市售ACD/Name 2014(ACD/Labs)或ChemBioDraw Ultra 13.0(Perkin Elmer)获得。

应理解，为清楚起见而在单独实施例的上下文中所描述的本公开的某些特征也可在单一实施例中组合提供。相反地，为简洁起见而在单个实施例的上下文中描述的本公开的各种特征也可分别或以任何适合子组合形式提供。关于由变量表示的化学基团的实施例的所有组合就此类组合包含作为稳定化合物的化合物(即，可被分离、表征并测试生物活性的化合物)而言尤其包含在本公开中并在本文中公开，如同个别且明确地公开每一组合一般。另外，描述此类变量的实施例中所列的化学基团的所有子组合也尤其包含在本公开中并在并本文中公开，如同化学基团的每一此类子组合个别且明确公开于本文中一般。

化学定义

术语“烷基”是指直链或分支链单价烃基。术语“亚烷基”是指直链或分支链二价烃基。在一些实施例中，可能有利的是，将“烷基”或“亚烷基”中的原子数目限制于特定原子范围内，例如C₁-C₂₀烷基或C₁-C₂₀亚烷基、C₁-C₁₂烷基或C₁-C₁₂亚烷基或者C₁-C₆烷基或C₁-C₆亚烷基。烷基的实例包括：甲基(Me)、乙基(Et)、正丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基(tBu)、戊基、异戊基、叔戊基、己基、异己基，以及根本领域中的一般知识和本文中所提供的教示认为等效于前述实例中的任一者的基团。亚烷基的实例包括亚甲基(-CH₂-)、亚乙基((-CH₂-)₂)、亚正丙基((-CH₂-)₃)、亚异丙基((-C(H)(CH₃)CH₂-))、亚正丁基((-CH₂-)₄)和其类似基团。应了解，如本文所述，烷基或亚烷基可未被取代或被取代。烷基或亚烷基可被本文所述的各种实施例中的任何取代基，包括此类取代基中的一或多者取代。

术语“烯基”是指具有一个或多个双键的直链或分支链单价烃基。术语“亚烯基”是指具有一个或多个双键的直链或分支链二价烃基。在一些实施例中，可能有利的是，将“烯基”或“亚烯基”中的原子数目限制于特定原子范围内，例如C₂-C₂₀烯基或C₂-C₂₀亚烯基、C₂-C₁₂烯基或C₂-C₁₂亚烯基或者C₂-C₆烯基或C₂-C₆亚烯基。烯基的实例包括乙烯基(ethenyl/vinyl)、烯丙基和丁-3-烯-1-基。亚烯基的实例包括亚乙烯基(ethenylene/vinylene)(-CH＝CH-)、亚正丙烯基(-CH＝CHCH₂-)、亚异丙烯基(-CH＝CH CH₃)-)和其类似基团。这一术语内包括顺式和反式异构体及其混合物。应了解，如本文所述，烯基或亚烯基可未被取代或被取代。烯基或亚烯基可被本文所述的各种实施例中的任何取代基，包括此类取代基中的一或多者取代。

术语“炔基”是指具有一个或多个三键的直链或分支链单价烃基。术语“亚炔基”是指具有一个或多个三键的直链或分支链二价烃基。在一些实施例中，可能有利的是，将“炔基”或“亚炔基”中的原子数目限制于特定原子范围内，例如C₂-C₂₀炔基或C₂-C₂₀亚炔基、C₂-C₁₂炔基或C₂-C₁₂亚炔基或者C₂-C₆炔基或C₂-C₆亚炔基。炔基的实例包括乙炔基(-C≡CH)和炔丙基(-CH₂C≡CH)、丁-3-炔-1，4-二基(-C≡C-CH₂CH₂-)和其类似基团。应了解，如本文所述，炔基或亚炔基可未被取代或被取代。炔基或亚炔基可被本文所述的各种实施例中的任何取代基，包括此类取代基中的一或多者取代。

术语“环烷基”是指饱和或部分饱和的单环或多环单价碳环。术语“亚环烷基”是指饱和或部分饱和的单环或多环二价碳环。在一些实施例中，可能有利的是，将“环烷基”或“亚环烷基”中的原子数目限制于特定原子范围内，例如具有3至12个环原子。多环碳环包括稠合、桥连和螺多环系统。环烷基的说明性实例包括以下实体的单价基团，而亚环烷基包括以下实体的二价基团，呈适当键结部分的形式：

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具体点说，环丙基部分可由结构式

描绘。具体点说，亚环丙基部分可由结构式/>

描绘。应了解，如本文所述，环烷基或亚环烷基可未被取代或被取代。环烷基或亚环烷基可被本文所述的各种实施例中的任何取代基，包括此类取代基中的一或多者取代。

术语“卤素”或“卤基”表示氯、氟、溴或碘。

术语“卤烷基”是指具有一个或多个卤基取代基的烷基。卤烷基的实例包括-CF₃、-(CH₂)F、-CHF₂、-CH₂Br、-CH₂CF₃和-CH₂CH₂F。术语“卤亚烷基”是指具有一个或多个卤基取代基的烷基。卤烷基的实例包括-CF₂-、-C(H)(F)-、-C(H)(Br)-、-CH₂CF₂-和-CH₂C(H)(F)-。

术语“芳基”是指具有完全共轭π电子系统的单价全碳单环或稠环多环基团。术语“亚芳基”是指具有完全共轭π电子系统的单价全碳单环或稠环多环基团。在一些实施例中，可能有利的是，将“芳基”或“亚芳基”中的原子数目限制于特定原子范围内，例如6至14个碳原子的单价全碳单环或稠环多环基团(C₆-C₁₄芳基)、6至10个碳原子的单价全碳单环或稠环多环基团(C₆-C₁₀芳基)、6至14个碳原子的二价全碳单环或稠环多环基团(C₆-C₁₄亚芳基)、6至10个碳原子的二价全碳单环或稠环多环基团(C₆-C₁₀亚芳基)。芳基的实例是但不限于苯基、萘基和蒽基。芳基的实例是但不限于亚苯基、亚萘基和亚蒽基。应了解，如本文所述，芳基或亚芳基可未被取代或被取代。芳基或亚芳基可被本文所述的各种实施例中的任何取代基，包括此类取代基中的一或多者取代。

术语“杂环烷基”是指具有一个或多个非碳环原子的饱和或部分饱和的单价单环或多环环结构。术语“亚杂环烷基”是指具有一个或多个非碳环原子的饱和或部分饱和的单价单环或多环环结构。在一些实施例中，可能有利的是，将“杂环烷基”或“亚杂环烷基”中的原子数目限制于特定环原子范围内，例如3至12个环原子(3至12元)，或3至7个环原子(3至7元)，或3至6个环原子(3至6元)，或4至6个环原子(4至6元)，或5至7个环原子(5至7元)。在一些实施例中，可能有利的是，将“杂环烷基”或“亚杂环烷基”中的环杂原子的数目和类型限制于杂原子的特定范围或类型内，例如1至5个选自氮、氧和硫的环杂原子。多环系统包括稠合、桥连和螺环系统。环结构可任选地在碳环成员上含有氧代或在一个硫环成员上含有至多两个氧代。杂环烷基的说明性实例包括以下实体的单价基团，而亚杂环烷基包括以下实体的二价基团，呈适当键结部分的形式：

三元杂环可含有至少一个杂原子环原子，其中杂原子环原子是硫、氧或氮。三元杂环基团的非限制性实例包括环氧乙烷、氮杂环丁烷和硫杂环丙烷的单价及二价基团。四元杂环可含有至少一个杂原子环原子，其中杂原子环原子是硫、氧或氮。四元杂环基团的非限制性实例包括吖丁啶(azitidine)、氧杂环丁烷(oxtenane)和硫杂环丁烷(thietane)的单价和二价基团。五元杂环可含有至多四个杂原子环原子，其中(a)至少一个环原子是氧和硫，并且零个、一个、二个或三个环原子是氮，或(b)零个环原子是氧或硫并且至多四个环原子是氮。五元杂环基团的非限制性实例包括以下的单价和二价基团：吡咯烷、四氢呋喃、2，5-二氢-1H-吡咯、吡唑烷、噻唑烷、4，5-二氢-1H-咪唑、二氢噻吩-2(3H)-酮、四氢噻吩1，1-二氧化物、咪唑烷-2-酮、吡咯烷-2-酮、二氢呋喃-2(3H)-酮、1，3-二氧戊环-2-酮和噁唑烷-2-酮。六元杂环可含有至多四个杂原子环原子，其中(a)至少一个环原子是氧和硫，并且零个、一个、二个或三个环原子是氮，或(b)零个环原子是氧或硫并且至多四个环原子是氮。六元杂环基团的非限制性实例包括以下的单价或二价基团：哌啶、吗啉、4H-1，4-噻嗪、1，2，3，4-四氢吡啶、哌嗪、1，3-氧氮杂环己-2-酮、哌嗪-2-酮、硫代吗啉和硫代吗啉1，1-二氧化物。“杂双环”是包含一个与环烷基或另一杂环稠合的杂环的稠合双环系统。

应了解，如本文所述，杂环烷基或亚杂环烷基可未被取代或被取代。杂环烷基或亚杂环烷基可被本文所述的各种实施例中的任何取代基，包括此类取代基中的一或多者取代。

术语“杂芳基”是指完全不饱和并且每个杂环具有3至12个环原子的单价单环、稠合双环或稠合多环芳香族杂环(具有选自碳原子以及至多四个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子或成员的环结构)。术语“亚杂芳基”是指每个杂环具有3至12个环原子的单环、稠合双环或稠合多环芳香族杂环(具有选自碳原子以及至多四个选自氮、氧和硫的杂原子的环原子或成员的环结构)。在一些实施例中，可能有利的是，将“杂芳基”或“亚杂芳基”中的环原子数目限制于原子成员的特定范围内，例如5至10元杂芳基或5至10元亚杂芳基。在一些情况下，5至10元杂芳基可为具有5至10个环原子的单环或稠合双环，其中至少一个环原子是杂原子，例如N、O或S。在一些情况下，5至10元亚杂芳基可为具有5至10个环原子的单环或稠合双环，其中至少一个环原子是杂原子，例如N、O或S。5至10元杂芳基的说明性实例包括以下实体的单价基团，而5至10元亚杂芳基的实例包括以下实体的二价基团，呈适当键结部分的形式：

在一些实施例中，“单环”杂芳基可为芳香族五或六元杂环。五元杂芳基或亚杂芳基可含有至多四个杂原子环原子，其中(a)至少一个环原子是氧和硫，并且零个、一个、二个或三个环原子是氮，或(b)零个环原子是氧或硫并且至多四个环原子是氮。五元杂芳基的非限制性实例包括呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、噁二唑、噻二唑、三唑或四唑的单价基团。五元亚杂芳基的非限制性实例包括呋喃、噻吩、吡咯、噁唑、异噁唑、噻唑、异噻唑、吡唑、咪唑、噁二唑、噻二唑、三唑或四唑的二价基团。六元杂芳基或亚杂芳基可含有至多四个杂原子环原子，其中(a)至少一个环原子是氧和硫，并且零个、一个、二个或三个环原子是氮，或(b)零个环原子是氧或硫并且至多四个环原子是氮。六元杂芳基的非限制性实例包括吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或三嗪的单价基团。六元亚杂芳基的非限制性实例包括吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪或三嗪的二价基团。“双环杂芳基”或“双环亚杂芳基”为包含一个与苯基或另一杂芳基环稠合的杂芳基环的稠合双环系统。双环杂芳基的非限制性实例包括喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喔啉、1，5-萘啶、1，8-萘啶、异喹啉-3(2H)-酮、噻吩并[3，2-b]噻吩、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噁唑和苯并[d]噻唑的单价基团。双环亚杂芳基的非限制性实例包括喹啉、异喹啉、喹唑啉、喹喏啉、1，5-萘啶、1，8-萘啶、异喹啉-3(2H)-酮、噻吩并[3，2-b]噻吩、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶、1H-苯并[d]咪唑、苯并[d]噁唑和苯并[d]噻唑的二价基团。

具体点说，吡咯基部分可由结构式

描绘。具体点说，亚吡咯基部分可由结构式/>

描绘。/>

应了解，如本文所述，杂芳基或亚杂芳基可未被取代或被取代。杂芳基或亚杂芳基可被本文所述的各种实施例中的任何取代基，包括此类取代基中的一或多者取代。

术语“氧代”代表羰基氧。例如，被氧代取代的环戊基是环戊酮。

术语“被取代”意谓指定基团或部分携有一个或多个取代基。术语“未被取代”意谓指定基团不携有取代基。当术语“被取代”用于描述结构系统时，取代意谓发生在系统上的任何价数允许的位置。在一些实施例中，“被取代”意谓特定基团或部分带有一个、两个或三个取代基。在其它实施例中，“被取代”意谓特定基团或部分带有一或两个取代基。在其它实施例中，“被取代”意谓特定基团或部分带有一个取代基。

本文中所描绘的任何式意欲表示所述结构式的化合物以及某些变型或形式。例如，本文所给出的式意欲包括外消旋形式或一种或多种对映异构体、非对映异构体或几何异构体，或其混合物。另外，本文所给出的任何式意欲也指这种化合物的水合物、溶剂化物或多晶型物，或其混合物。

本文中给定的任何式也意欲表示化合物的未标记形式以及被同位素标记的形式。被同位素标记的化合物具有由本文给出的化学式所描绘的结构，不同之处在于一个或多个原子被具有选定原子质量或质量数的原子置换。可并入本公开化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟、氯和碘的同位素，分别例如²H、³H、¹¹C、¹³C、¹⁴C、¹⁵N、¹⁸O、¹⁷O、³¹P、³²P、³⁵S、¹⁸F、³⁶Cl及¹²⁵I。此类被同位素标记的化合物适用于代谢研究(优选使用¹⁴C)；反应动力学研究(使用例如²H或³H)；检测或成像技术[例如正电子发射断层扫描(PET)或单光子发射计算机断层扫描(SPECT)]，包括药物或底物组织分布测定；或适用于患者的放射性治疗。此外，用例如氘(即²H)之类较重同位素取代可获得某些由更大代谢稳定性产生的治疗优势，例如增加的体内半衰期或降低的剂量需求。本公开的被同位素标记的化合物和其前药通常可通过进行方案中或下文所描述的实例和制备方法中所公开的程序，通过用可容易获得的被同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂来制备。

j＞i的术语“(ATOM)_i-j”当在本文应用于一类取代基时，意欲指以下本公开的实施例：其中独立地实现i至j(包括i和j)的原子成员数目中的每一者。举例来说，术语C_1-3独立地指具有一个碳成员(C₁)的实施例、具有两个碳成员(C₂)的实施例和具有三个碳成员(C₃)的实施例。

在允许超过一种附接可能性时，本文所提及的任何二取代基意欲包含各种此类可能性。例如，二取代基-A-B-(其中A≠B)在本文中是指此类二取代基具有A连接至第一被取代成员以及B连接至第二被取代成员，并且其也指此类二取代基具有A连接至第二被取代成员以及B连接至第一被取代成员。例如，在某些实施例中，适用时，连接两个基团A和B的具有式-CH(CH₃)-CH₂NH-(CH₂)₂-的化合物部分-(L)_n-应理解为-CH(CH₃)-CH₂NH-(CH₂)₂-可包括实施例A-CH(CH₃)-CH₂NH-(CH₂)₂-B和B-CH(CH₃)-CH₂NH-(CH₂)₂-A两者。更具体点说，在本发明的情况下，具有连接基团-Z-和-NR²-的式-CH(CH₃)-CH₂NH-(CH₂)₂-的化合物部分-(L)_n-的式(I)-(VIII)化合物应理解为包括实施例-Z-CH(CH₃)-CH₂NH-(CH₂)₂-NR²-和-NR²-CH(CH₃)-CH₂NH-(CH₂)₂-A两者。

本公开还包括由式(I)-(VIII)表示的化合物、优选地上述化合物和本文所例示的特定化合物的药学上可接受的盐，以及包含此类盐的药物组合物和此类盐的使用方法。

“药学上可接受的盐”欲意谓本文中所表示化合物的游离酸或碱的无毒、生物可耐受或以其它方式在生物学上适用于向个体施用的盐。大体上参见S.M.伯格(S.M.Berge)等人，“药物盐(Pharmaceutical Salts)”，《药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)》，1977，66，1-19。优选的药学上可接受的盐是药理学上有效并且适于与个体组织接触使用而无过度毒性、刺激或过敏反应的盐。本文中所描述的化合物可具有足够酸性的基团、足够碱性的基团、两种类型的官能团或各类型中超过一种，并且因此与多种无机碱或有机碱以及无机酸和有机酸反应以形成药学上可接受的盐。

药学上可接受的盐的实例包括：硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、单氢磷酸盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、己酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、乙二酸盐、丙二酸盐、丁二酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、反丁烯二酸盐、顺丁烯二酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、磺酸盐、甲基磺酸盐、丙基磺酸盐、苯磺酸盐、二甲苯磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、柠檬酸盐、乳酸盐、γ-羟丁酸盐、乙醇酸盐、酒石酸盐和扁桃酸盐。其它适合的药学上可接受的盐的清单见于《雷氏药学大全(Remington′s Pharmaceutical Sciences)》，第17版，默克出版公司(MackPublishing Company)，宾西法尼亚州伊斯顿(Easton，Pa.)，1985中。

对于含有碱性氮的式(I)-(VIII)化合物，药学上可接受的盐可通过本领域中可用的任何适合方法制备，例如用以下酸处理游离碱：无机酸，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、胺磺酸、硝酸、硼酸、磷酸及其类似酸；或有机酸，例如乙酸、苯乙酸、丙酸、硬脂酸、乳酸、抗坏血酸、顺丁烯二酸、羟基顺丁烯二酸、羟乙基磺酸、丁二酸、戊酸、反丁烯二酸、丙二酸、丙酮酸、乙二酸、乙醇酸、水杨酸、油酸、棕榈酸、月桂酸、吡喃糖酸(例如葡糖醛酸或半乳糖醛酸)、α-羟基酸(例如杏仁酸、柠檬酸或酒石酸)、氨基酸(例如天冬氨酸或谷氨酸)、芳香族酸(例如苯甲酸、2-乙酰氧基苯甲酸、萘甲酸或肉桂酸)、磺酸(例如月桂基磺酸、对甲苯磺酸、甲烷磺酸或乙烷磺酸)；酸的任何相容的混合物，例如在本文作为实例给出的那些酸；以及根据这一技术中的一般技能水平视为等效物或可接受的替代物的任何其它酸及其混合物。

本公开还涉及式(I)-(VIII)化合物的药学上可接受的前药，以及采用此类药学上可接受的前药的治疗方法。术语“前药”意谓在向个体施用之后在体内通过化学或生理过程(例如溶剂分解或酶促裂解)或在生理条件下产生化合物的指定化合物的前体(例如，前药在达到生理pH时转化为式(I)-(VIII)化合物)。“药学上可接受的前药”是无毒、生物可耐受并且在其它方面在生物学上适用于向个体施用的前药。用于选择和制备适合的前药衍生物的说明性程序描述于例如“前药的设计(Design of Prodrugs)”，H.邦德嘉德(H.Bundgaard)编，爱思唯尔(Elsevier)，1985中。

本公开还涉及式(I)-(VIII)化合物的药物活性代谢物，以及此类代谢物在本公开的方法中的用途。“药物活性代谢物”意谓式(I)-(VIII)化合物或其盐在体内代谢的药理学活性产物。化合物的前药和活性代谢物可使用本领域中已知或可用的常规技术确定。参见例如贝尔托利尼(Bertolini)等人，《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》1997，40，2011-2016；沈(Shan)等人，《药物科学杂志(J.Pharm.Sci.)》1997，86(7)，765-767；巴格肖(Bagshawe)，《药物发现研究(Drug Dev.Res.)》1995，34，220-230；博多(Bodor)，《高级药物递送综述(Adv.Drug Res.)》1984，13，255-331；邦德嘉德，《前药的设计(Design of Prodrugs)》(爱思唯尔出版社(Elsevier Press)，1985)；以及拉森(Larsen)，前药的设计和应用(Designand Application of Prodrugs)，《药物设计和开发(Drug Design and Development)》(克洛斯加德-拉森(Krogsgaard-Larsen)等人编，哈伍德学术出版社(Harwood AcademicPublishers)，1991)。

如本文所用，术语“保护基”或“PG”是指本领域普通技术人员通常已知的任何基团，其可通过官能团(例如胺或羟基)的化学修饰引入分子中，以在后续化学反应中获得化学选择性。应了解，此类保护基可随后在合成中的稍后时间点自官能团移除以提供在此类官能团处反应的进一步机会，或在最终产物的情况下，以遮蔽此类官能团。保护基已描述于例如伍兹P.G.M.(Wuts，P.G.M.)，格林T.W.(Greene，T.W.)，格林T.W.与约翰威立父子公司(Greene，T.W.，&John Wiley&Sons.)(2006).《格林氏有机合成中的保护基(Greene′sprotective groups in organic synthesis.)》，新泽西州霍博肯(Hoboken，N.J)：威立在线电子期刊中。熟习此项技术人员将容易地了解此类保护基可安装于官能团上的化学方法条件。适用于与本公开结合的适合胺保护基包括但不限于：9-芴基甲基-羰基(FMOC)、叔丁基羰基(Boc)、苯甲氧羰基(Cbz)、乙酰基(Ac)、三氟乙酰基、邻苯二甲酰亚胺、苯甲基(Bn)、三苯基甲基(三苯甲基、Tr)、亚苄基和对甲苯磺酰基(甲苯基酰胺、Ts)。

代表性实施例

在一些实施例中，本公开提供一种式I化合物或其药学上可接受的盐，

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在一些实施例中，环A是5至10元亚杂芳基并且Z是3至7元亚杂环烷基、C₃-C₆亚环烷基、C₆-C₁₀亚芳基或5至10元亚杂芳基(也称为环B)。在一些实施例中，环A是5至10元亚杂芳基并且环B是5至10元亚杂芳基。在一些实施例中，环A是5至10元亚杂芳基并且环B是3至7元亚杂环烷基。在一些实施例中，环A是5至10元亚杂芳基并且环B是C₃-C₆亚环烷基。在一些实施例中，环A是5至10元亚杂芳基并且环B是C₆-C₁₀亚芳基。

在一些实施例中，环A是C₆-C₁₀亚芳基并且Z是3至7元亚杂环烷基、C₃-C₆亚环烷基、C₆-C₁₀亚芳基或5至10元亚杂芳基(也称为环B)。在一些实施例中，环A是C₆-C₁₀亚芳基并且环B是5至10元亚杂芳基。在一些实施例中，环A是C₆-C₁₀亚芳基并且环B是3至7元亚杂环烷基。在一些实施例中，环A是C₆-C₁₀亚芳基并且环B是C₃-C₆亚环烷基。在一些实施例中，环A是C₆-C₁₀亚芳基并且环B是C₆-C₁₀亚芳基。

在一些实施例中，环A是5或6元亚杂芳基，并且Z是3至7元亚杂环烷基、C₃-C₆亚环烷基、C₆-C₁₀亚芳基或5至10元亚杂芳基(也称为环B)。在一些实施例中，环A是5或6元亚杂芳基并且环B是5至10元亚杂芳基。在一些实施例中，环A是5或6元亚杂芳基并且环B是3至7元亚杂环烷基。在一些实施例中，环A是5或6元亚杂芳基并且环B是C₃-C₆亚环烷基。在一些实施例中，环A是5或6元亚杂芳基并且环B是C₆-C₁₀亚芳基。

在一些实施例中，环A是含有1、2或3个氮环原子的5或6元亚杂芳基。在一些实施例中，环A是亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚吡唑基、亚咪唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基或亚三嗪基。在一些实施例中，环A是亚吡咯基。在一些实施例中，环B是含有1或2个氮环原子的5或6元亚杂芳基。在一些实施例中，环B是亚吡唑基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡啶-2-酮基。在一些实施例中，环A是亚吡咯基，并且环B是亚吡唑基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基和亚吡啶-2-酮基。

在一些实施例中，环A具有下式：

在一些实施例中，环A具有下式：

在一些实施例中，环B(Z)具有下式：

在一些实施例中，环B(Z)具有下式：

在一些实施例中，环B(Z)具有下式：

在一些实施例中，环B(Z)不是

在一些实施例中，环B(Z)不是/>

在一些实施例中，环B(Z)是C₆-C₁₀亚芳基，其中C₆--C₁₀芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

在一些实施例中，环B是亚苯基，其中亚苯基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

在一些实施例中，环B具有下式：

在一些实施例中，环B(Z)是3至7元亚杂环烷基，其中3至7元亚杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

在一些实施例中，环B是亚吡咯烷酮基或亚氮杂环丁烷基，其中亚吡咯烷酮基和亚吖丁啶基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NReR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

在一些实施例中，环A是5或6元亚杂芳基，并且Z是-C(R¹²)(R¹³)、-O-、-N(R¹⁴)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-。

在一些实施例中，各R¹当存在时独立地是氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-OS(O)NR^aR^b、-OS(O)₂NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-PR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)₂R^aR^b、-P(O)NR^aR^b、-P(O)₂NR^aR^b、-P(O)OR^a、-P(O)₂OR^a、-CN或-NO₂，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂

在一些实施例中，R¹当存在时是-CN或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。在一些实施例中，R¹当存在时是-CN或甲基。

在一些实施例中，R^1a当存在时是C₁-C₆烷基、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b或-P(O)₂OR^a，其中C₁-C₆烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。在一些实施例中，R^1a当存在时是甲基。

在一些实施例中，R²独立地是H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e′、-CN或-NO₂。

在一些实施例中，R²是H或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e′、-CN或-NO₂。在一些实施例中，R²是H或甲基。

在一些实施例中，各L独立地是-C(R³)(R⁴)-、-C(O)-、-O-、-N(R⁵)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-，其限制条件是，(L)_n不包含-O-O-、-O-S-或-O-N(R⁵)-键。

在一些实施例中，各R³、R⁴、R¹²和R¹³独立地是H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、-OR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)NR^cR^d、-OC(＝N)NR^cR^d、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)NR^cR^d、-OS(O)₂NR^cR^d、-SR^c、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、-S(O)NR^cR^d、-S(O)₂NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^d、-N(C(O)R^c)(C(O)R^d)、-NR^cC(O)OR^d、-NR^cC(O)NR^cR^d、-NR^cC(＝N)NR^cR^d、-NR^cS(O)R^d、-NR^cS(O)₂R^d、-NR^cS(O)NR^cR^d、-NR^cS(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^d、-C(＝N)NR^cR^d、-PR^cR^d、-P(O)R^cR^d、-P(O)₂R^cR^d、-P(O)NR^cR^d、-P(O)₂NR^cR^d、-P(O)OR^c、-P(O)₂OR^c、-CN、-NO₂，或R³、R⁴、R¹²和R¹³中的两者与其所连接的一个或多个碳一起形成C₃-C₆环烷基或4至6元杂环烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基或4至6元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

在一些实施例中，R¹²和R¹³当存在时独立地选自由以下组成的组：H、氘、氟、氯、溴、-OR^e和C₁-C₆烷基；或R¹²和R¹³与其所连接的碳一起形成C₃-C₆环烷基或4至6元杂环烷基，其中C₃-C₆环烷基或4至6元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

在一些实施例中，当存在时，R¹²是H并且R¹³为甲基。在一些实施例中，当存在时，R¹²为甲基并且R¹³是H。在一些实施例中，当存在时，R¹²和R¹³是H。在一些实施例中，当存在时，R¹²是甲基并且R¹³是-OH。在一些实施例中，当存在时，R¹²是-OH并且R¹³是甲基。

在一些实施例中，各L独立地选自由以下组成的组：-C(O)-、-O-、-CH₂-、-C(H)(CH₃)-、-C(H)(OH)-、-NH-及-NCH₃-。在一些实施例中，-(L)_n-为-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-(CH₂)₆-、-C(O)NH-(CH₂)₂O(CH₂)₂-、-C(O)N(CH₃)-(CH₂)₂O(CH₂)₂-、-NHC(O)CH₂O(CH₂)₂-、-N(CH₃)-C(O)CH₂O(CH₂)₂-、-CH₂O(CH₂)₂-、-(CH₂)₂O(CH₂)₂-、-(CH₂)₂S(CH₂)₂-、-O(CH₂)₂S(CH₂)₂-、-(CH₂)₂SO₂(CH₂)₂-、-O(CH₂)₂SO₂(CH₂)₂-、-(CH₂)₂SO(CH₂)₂-、-O(CH₂)₂SO(CH₂)₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(H)(氮杂环丁烷-3-基))-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(H)(CH₃))-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(CH₃)₂)-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(H)(哌啶-4-基))-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(H)(吡咯烷-3-基))-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(H)(4-甲基哌嗪-1-基))-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)OCH₃)-CH₂-、-(CH₂)₃O(CH₂)₂-、-(CH₂)₂O(CH₂)₃-、-CH₂CH(CH₃)-O(CH₂)₂-、-CH(CH₃)-CH₂O(CH₂)₂-、-O(CH₂)₂-、-O-(CH₂)₃-、-OCH₂O(CH₂)₂-、-O-CH₂CH(OH)CH₂-、-O-(CH₂)₂O(CH₂)₂-、-O-CH₂CH(CH₃)-O(CH₂)₂-、-O-CH(CH₃)-CH₂O(CH₂)₂-、-O-(CH₂)₂NH-(CH₂)₂-、-O-CH₂CH(CH₃)-NH-(CH₂)₂-、-O-CH(CH₃)-CH₂NH-(CH₂)₂-、-CH₂NH-(CH₂)₂-、-(CH₂)₂NH-(CH₂)₂-、-CH₂CH(CH₃)-NH-(CH₂)₂-、-CH(CH₃)-CH₂NH-(CH₂)₂-、-O-(CH₂)₂N(CH₃)-(CH₂)₂-、-O-CH₂CH(CH₃)-N(CH₃)-(CH₂)₂-、-O-CH(CH₃)-CH₂N(CH₃)-(CH₂)₂-、-CH₂N(CH₃)-(CH₂)₂-、-CH₂N(CH₂CH₃)-(CH₂)₂-、-CH₂N(CH(CH₃))-(CH₂)₂-、-(CH₂)₂N(CH₃)-(CH₂)₂-、-CH₂CH(CH₃)-N(CH₃)-(CH₂)₂-或-O-CH(CH₃)-CH₂N(CH₃)-(CH₂)₂-。在一些实施例中，-Z-(L)_n-Z¹-不包含-O-O-、-O-S-或-O-N(R^x)-键。

在一些实施例中，R⁵是H或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e′、-CN或-NO₂。在一些实施例中，R⁵是H或甲基。

在一些实施例中，X是-N-。在一些实施例中，X是C(R⁶)。在一些实施例中，R⁶当存在时是H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基或-CN。在一些实施例中，R⁶当存在时是H。

在一些实施例中，X¹是N或C(R⁷)；并且X²是N或C(R⁸)；其限制条件是，R⁷或R⁸中的一者是与Z的键。在一些实施例中，X¹是N或C(R⁷)。在一些实施例中，X¹是N。在一些实施例中，X¹是C(R⁷)。在一些实施例中，X²是N-或C(R⁸)。在一些实施例中，X²是N。在一些实施例中，X²是C(R⁸)。在一些实施例中，X³是N或C(R⁹)。在一些实施例中，X³是N。在一些实施例中，X³是C(R⁹)。在一些实施例中，X⁴是N或C(R¹⁰)。在一些实施例中，X⁴是N。在一些实施例中，X⁴是C(R¹⁰)。在一些实施例中，X¹和X³是N。在一些实施例中，X¹和X⁴是N。在一些实施例中，X³和X⁴是N。在一些实施例中，X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，并且X⁴是C(R¹⁰)。在一些实施例中，化合物不是如下的化合物：其中X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，并且X⁴是C(R¹⁰)，并且R¹⁰不是H。在一些实施例中，化合物不是如下的化合物：其中X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，并且X⁴是C(R¹⁰)，并且R⁹不是H。在一些实施例中，化合物不是如下的化合物：其中X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，并且X⁴是C(R¹⁰)，并且R⁹和R¹⁰不是H。

在一些实施例中，R⁷和R⁸各自独立地是与Z的键、H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-OS(O)NR^aR^b、-OS(O)₂NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-PR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)₂R^aR^b、-P(O)NR^aR^b、-P(O)₂NR^aR^b、-P(O)OR^a、-P(O)₂OR^a、-CN或-NO₂；其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；其限制条件是，R⁷或R⁸中的一者是与Z的键；

在一些实施例中，R⁹和R¹⁰各自独立地是H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-OS(O)NR^aR^b、-OS(O)₂NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-PR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)₂R^aR^b、-P(O)NR^aR^b、-P(O)₂NR^aR^b、-P(O)OR^a、-P(O)₂OR^a、-CN或-NO₂；或R⁸和R⁹或R⁹和R¹⁰与其所连接的碳一起形成C₄-C₆环烷基、4至7元杂环烷基或C₆-C₁₀芳基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₄-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基或4至7元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

在一些实施例中，R⁹和R¹⁰中的每一者不是氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-OS(O)NR^aR^b、-OS(O)₂NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-PR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)₂R^aR^b、-P(O)NR^aR^b、-P(O)₂NR^aR^b、-P(O)OR^a、-P(O)₂OR^a、-CN或-NO₂；或R⁸和R⁹或R⁹和R¹⁰与其所连接的碳一起形成C₄-C₆环烷基、4至7元杂环烷基或C₆-C₁₀芳基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₄-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基或4至7元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)ORe、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

在一些实施例中，C(R⁷)是H、氘、氟、氯、-CN或甲基。在一些实施例中，C(R⁸)是H、氘、氟、氯、-CN或甲基。在一些实施例中，各C(R⁹)是H、氘、氟、氯、-CN或甲基。在一些实施例中，C(R¹⁰)是H、氘、氟、氯、-CN或甲基。在一些实施例中，C(R⁹)是H。在一些实施例中，C(R⁹)不是-Cl。在一些实施例中，C(R¹⁰)是H。在一些实施例中，C(R¹⁰)不是-Cl。

在一些实施例中，化合物不是如下的化合物：其中环B(Z)是

并且R⁹和/或R¹⁰不是H。在一些实施例中，化合物不是如下的化合物：其中环B(Z)是/>

并且R⁹和/或R¹⁰不是H。在一些实施例中，化合物不是如下的化合物：其中X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，X⁴是C(R¹⁰)，R⁹和/或R¹⁰不是H，并且环B(Z)是/>

在一些实施例中，化合物不是如下的化合物：其中X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，X⁴是C(R¹⁰)，R⁹和/或R¹⁰不是H，并且环B(Z)是/>

在一些实施例中，化合物不是如下的化合物：其中X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，X⁴是C(R¹⁰)，R⁹和/或R¹⁰是-Cl，并且环B(Z)是

在一些实施例中，化合物不是如下的化合物：其中X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，X⁴是C(R¹⁰)，R⁹和/或R¹⁰是-Cl，并且环B(Z)是/>

在一些实施例中，X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，X⁴是C(R¹⁰)，并且R⁹和/或R¹⁰不是-Cl。在一些实施例中，X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，X⁴是C(R¹⁰)，R⁹和/或R¹⁰不是-Cl，并且环B(Z)不是

在一些实施例中，X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，X⁴是C(R¹⁰)，R⁹和/或R¹⁰不是-Cl，并且环B(Z)不是

在一些实施例中，0、1、2、3或4。在一些实施例中，m是0。在一些实施例中，m是1。在一些实施例中，m是2。在一些实施例中，m是3。在一些实施例中，m是4。

在一些实施例中，n是2、3、4、5、6、7或8。在一些实施例中，n是2。在一些实施例中，n是3。在一些实施例中，n是4。在一些实施例中，n是5。在一些实施例中，n是6。在一些实施例中，n是7。在一些实施例中，n是8。

在一些实施例中，本公开提供选自由以下组成的组的化合物：[3a(4)Z]-10，11-二氢-2H，13H-16，1-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，11]氧杂二氮杂环十四炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[3a(4)Z]-16-环丙基-6，9-二甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[3，4j二吡咯并[3，4-j：2′，3′-m][1，4，9]三氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-9，12，14-三甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-1，17-(乙二亚基)吡唑并[3，4-f]二吡咯并[3，4-j：2′，3′-m][1，4，9]三氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

或其药学上可接受的盐。

在其它实施例中，本公开提供选自由以下组成的组的化合物：[3a(4)Z]-6-甲基-9，10，11，12-四氢-1，18-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-g：3′，4′-j][1，5，12]苯并氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

[3a(4)Z]-6，9，12-三甲基-10，11，12，13-四氢-2H-1，18-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-g：3′，4′-j][2，5]苯并二氧杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮或其药学上可接受的盐。

在其它实施例中，本公开提供选自由以下组成的组的化合物：[3a(4)Z]-6-甲基-10，11-二氢-2H-1，17-(乙二亚基)吡啶并[3，2-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，11]氧杂二氮杂环十四炔-3，8(5H，9H)-二酮；

或其药学上可接受的盐。

在其它实施例中，本公开提供选自由以下组成的组的化合物：[3a(4)Z，13aR]-6-甲基-10，11，12，13，13a，14，15，16-八氢-2H-18，1-(次氮基次甲基)三吡咯并[1，2-a：3′，2′-i：3″，4″-l][1，4，7]三氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

或其药学上可接受的盐。

以下表示式(I)化合物的说明性实施例：

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以及其药学上可接受的盐。

本领域技术人员应认识到本文中列出或说明的物种并非详尽的，并且也可选择在这些所定义的术语的范围内的其它物种。

药物组合物

出于治疗目的，包含本文所述化合物的药物组合物可另外包含一种或多种药学上可接受的赋形剂。药学上可接受的赋形剂是无毒的并且在其它方面在生物学上适合于施用个体的物质。此类赋形剂有助于本文中所描述的化合物的施用并且与活性成分相容。药学上可接受的赋形剂的实例包括稳定剂、润滑剂、表面活性剂、稀释剂、抗氧化剂、粘合剂、着色剂、增积剂、乳化剂或口味调节剂。在优选的实施例中，根据本公开的药物组合物是无菌组合物。药物组合物可使用本领域技术人员已知或可利用的混配技术制备。

本公开还涵盖无菌组合物，包括符合控管此类组合物的国家和地区法规的组合物。

本文所述的药物组合物和化合物可被配制成适合药物溶剂或载剂中的溶液、乳液、悬浮液或分散液，或与根据本领域中已知用于制备各种剂型的常规方法的固体载剂一起配制成丸剂、片剂、口含片、栓剂、药囊、糖衣药丸、颗粒剂、散剂、复原用散剂或胶囊。可通过适合递送途径(例如口服、肠胃外、经直肠、经鼻、表面或眼部途径)或通过吸入施用本公开的药物组合物。优选地，组合物被配制成供静脉内或口服施用。

对于口服施用，本公开的化合物可以呈固体形式(例如片剂或胶囊)或溶液、乳液或悬浮液形式提供。为制备口服组合物，本公开的化合物可被配制成用于产生例如每天约0.1mg至1g，或每天约1mg至50mg，或每天约50至250mg，或每天约250mg至1g的剂量。口服片剂可包括与以下药学上可接受的相容赋形剂混合的活性成分：例如稀释剂、崩解剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、调味剂、着色剂和防腐剂。适合惰性填充剂包括碳酸钠和碳酸钙、磷酸钠和磷酸钙、乳糖、淀粉、糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、甘露糖醇、山梨糖醇及其类似物。例示性液体口服赋形剂包括乙醇、丙三醇、水及其类似物。淀粉、聚乙烯-吡咯烷酮(PVP)、羟基乙酸淀粉钠、微晶纤维素和褐藻酸是例示性崩解剂。粘合剂可包括淀粉和明胶。如果存在，润滑剂可以是硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。必要时，片剂可包覆有例如单硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之类材料以延迟在胃肠道中的吸收，或可包覆肠溶包衣。

供口服施用的胶囊包括硬明胶胶囊和软明胶胶囊。为制备硬明胶胶囊，活性成分可与固体、半固体或液体稀释剂混合。软明胶胶囊可通过将活性成分与水、油(例如花生油或橄榄油)、液体石蜡、短链脂肪酸的单甘油酯与二甘油酯的混合物、聚乙二醇400或丙二醇混合来制备。

供口服施用的液体可呈悬浮液、溶液、乳液或糖浆形式或可被冻干或呈现为在使用前用水或其它适合媒剂复原的干燥产物形式。此类液体组合物可任选地含有：药学上可接受的赋形剂，例如悬浮剂(例如山梨糖醇、甲基纤维素、褐藻酸钠、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶及其类似物)；非水性媒剂，例如油(例如杏仁油或分级分离的椰子油)、丙二醇、乙醇或水；防腐剂(例如对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸)；润湿剂，例如卵磷脂；以及必要时，调味剂或着色剂。

对于肠胃外使用，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、鼻内或皮下途径，本公开的药剂可以呈缓冲至适当pH值和等渗性的无菌水溶液或悬浮液形式或呈肠胃外可接受的油形式提供。适合的水性媒剂包括林格氏溶液(Ringer′s solution)和等渗氯化钠。此类形式可提供为单位剂量形式，例如安瓿或一次性注射装置；多剂量形式，例如可从中取出适当剂量的小瓶；或可用于制备可注射配制物的固体形式或预浓缩物形式。在数分钟至数天范围内的时段内，说明性输注剂量在每分钟约1至1000μg/kg药剂与药物载剂的混合物的范围内。

对于经鼻、吸入或口服施用，本发明的药物组合物可使用例如喷雾配制物施用，所述喷雾配制物也含有适合载剂。本发明的组合物可被配制成用于以栓剂形式经直肠施用。

对于表面施用，本公开的化合物优选被配制为乳膏或软膏或适合于表面施用的类似媒剂。对于表面施用，本发明化合物可与药物载剂以约0.1％至约10％的药物：媒剂的浓度混合。施用本公开的药剂的另一模式可利用贴片配制物来实现经皮递送。

如本文所用，术语“治疗(treat/treatment)”涵盖“预防性”与“治愈性”治疗。“预防性”治疗意欲指示推迟疾病、疾病症状或医学病况的发展，抑制可能出现的症状，或者降低疾病或症状发展或复发的风险。“治愈性”治疗包括降低现有疾病、症状或病况的严重性或抑制其恶化。因此，治疗包括改善现有疾病症状或预防其恶化；预防其它症状发生；改善或预防症状的潜在全身性病因；抑制病症或疾病，例如遏制病症或疾病的发展；缓解病症或疾病；使病症或疾病消退；缓解疾病或病症所引起的病状；或使疾病或病症的症状停止。

术语“个体”是指需要此类治疗的哺乳动物患者，例如人类。

例示性疾病包括癌症、疼痛、神经疾病、自体免疫疾病和炎症。如本文所用，术语“癌症”包括但不限于ALCL、NSCLC、成神经细胞瘤、发炎性成肌纤维细胞瘤、成人肾细胞癌、小儿肾细胞癌、乳腺癌、ER⁺乳腺癌、结肠腺癌、神经胶母细胞瘤、多形性胶质母细胞瘤、退行性甲状腺癌、胆管癌、卵巢癌、胃腺癌、结肠直肠癌、发炎性成肌纤维细胞瘤、血管肉瘤、上皮状血管内皮瘤、肝内胆管癌、甲状腺乳头状癌、类施皮茨赘瘤(spitzoid neoplasms)、肉瘤、星形细胞瘤、脑较低级别神经胶质瘤、分泌性乳腺癌、乳腺类似癌、急性骨髓白血病、先天性中胚层肾瘤、先天性纤维肉瘤、Ph样急性淋巴母细胞性白血病、甲状腺癌、皮肤黑色素瘤、头颈部鳞状细胞癌、小儿神经胶质瘤CML、前列腺癌、肺鳞状癌、卵巢浆液性囊腺癌、皮肤黑色素瘤、去势耐药性前列腺癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin lymphoma)以及浆液性和透明细胞子宫内膜癌。在一些实施例中，癌症包括肺癌、结肠癌、乳腺癌、前列腺癌、肝细胞癌、肾细胞癌、胃和食道-胃癌、神经胶母细胞瘤、头颈癌、发炎性成肌纤维细胞肿瘤和多形性大细胞淋巴瘤。疼痛包括例如来自任何来源或病因的疼痛，包括癌症疼痛、来自化学治疗的疼痛、神经疼痛、来自损伤的疼痛或其它来源的疼痛。自体免疫疾病包括例如类风湿性关节炎、休格连氏综合征(sjogren syndrome)、I型糖尿病和狼疮。例示性神经疾病包括阿尔茨海默氏病(Alzheimer′s Disease)、帕金森氏病(Parkinson′s Disease)、肌肉萎缩性侧索硬化和亨廷顿氏病(Huntington′s disease)。例示性发炎性疾病包括动脉粥样硬化、过敏和来自感染或损伤的炎症。

在一方面，本公开的化合物和药物组合物特异性靶向酪氨酸受体激酶，特别是EGFR。因此，这些化合物和药物组合物可用于预防、逆转、减缓或抑制这些激酶中的一或多者的活性。在优选的实施例中，治疗方法靶向癌症。在其它实施例中，方法用于治疗肺癌或非小细胞肺癌。

在本公开的抑制方法中，“有效量”意谓足以抑制标靶蛋白的量。测量此类标靶调节可通过常规分析方法，例如下文描述的分析方法进行。此类调节适用于各种情况，包括体外测定。在此类方法中，细胞优选地是由于EGFR的上调而具有异常信号传导的癌细胞。

在根据本公开的治疗方法中，“有效量”意谓通常足以在需要此类治疗的个体中产生所要治疗效益的量或剂量。本公开的化合物的有效量或剂量可通过常规方法，例如模型化、剂量递增或临床试验，考虑常规因素，例如施用或药物递传的模式或途径、药剂的药物动力学、感染的严重性和病程、个体的健康状况、病状和体重以及治疗医师的判断来确定。例示性剂量在每天约0.1mg至1g，或每天约1mg至50mg，或每天约50至250mg，或每天约250mg至1g范围内。总剂量可以单次或分次剂量单位(例如BID、TID、QID)给予。

一旦患者的疾病发生改善，便可调节剂量以用于预防或维持治疗。例如，施用的剂量或频率或两者可随症状变化而降至维持所要治疗或预防作用的水平。当然，如果症状已缓解至适当水平，则可停止治疗。然而，患者可在任何症状复发时要求长期间歇性治疗。患者也可能需要长期持续治疗。

药物组合

本文所述的本发明化合物可与一种或多种其它活性成分组合用于药物组合物或方法中来治疗本文所述的疾病和病症。其它活性成分包括缓和用于预期疾病标靶的疗法的不良作用的其它疗法或药剂。此类组合可用来提高功效、改善其它疾病症状、减少一种或多种副作用或减少本发明化合物的所要剂量。其它活性成分可通过与本公开化合物分开的单独药物组合物施用或可与本公开化合物一起包括于单一药物组合物中。可与施用本公开的化合物同时、之前或之后施用其它活性成分。

组合药剂包括已知或发现有效治疗本文所述的疾病和病症的其它活性成分，包括针对与所述疾病相关联的另一标靶具有活性的活性成分。例如，本公开的组合物和配制物以及治疗方法可另外包含其它药物或药剂，例如适用于治疗或缓解标靶疾病或相关症状或病状的其它活性剂。对于癌症适应症，其它此类药剂包括但不限于激酶抑制剂，例如ALK抑制剂(例如克卓替尼(crizotinib))、Raf抑制剂(例如维罗非尼(vemurafenib))、VEGFR抑制剂(例如舒尼替尼(sunitinib))；标准化学治疗剂，例如烷基化剂、抗代谢物、抗肿瘤抗生素、拓朴异构酶抑制剂、铂类药物、有丝分裂抑制剂、抗体、激素疗法或皮质类固醇。对于疼痛适应症，适合组合药剂包括抗炎药，例如NSAID。本公开的药物组合物可另外包含一种或多种此类活性剂，并且治疗方法可另外包含施用有效量的一种或多种此类活性剂。

化学合成方法

提供以下实例以进行说明，而非限制本公开。本领域技术人员应认识到，以下合成反应和方案可通过选择适合起始物质和试剂来修改以获得其它式(I)-(VIII)的化合物。

在一些实施例中，本公开提供式(IX)化合物

A′是5至10元杂芳基或C₆-C₁₀芳基，其任选地被以下中的一或多者取代：氘、卤素、-OC₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-OS(O)NR^aR^b、-OS(O)₂NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-C(S)R^a、-C(S)OR^a、-C(S)NR^aR^b、-PR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)₂R^aR^b、-P(O)NR^aR^b、-P(O)₂NR^aR^b、-P(O)OR^a、-P(O)₂OR^a、-CN或-NO₂，其中-OC₁-C₆烷基、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

Z′是3至7元杂环烷基、C₃-C₆环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、-C(R^a)(R^b)H、-C(O)R^a、-OR^a、-NR^aR^b、-SR^a、-S(O)R^a或-S(O)₂R^a，其中3至7元杂环烷基、C₃-C₆环烷基、C₆-C₁₀芳基和5至10元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

X是-N-或-C(R⁶)-；

X¹是-N-、-C(R⁷)-或与Z′的键；X²是-N-、-C(R⁸)-或与Z′的键；其限制条件是，X¹或X²中的一者是与Z′的键；

X³是-N-或-C(R⁹)-；

X⁴是-N-或-C(R¹⁰)-；

Y是-O-或-S-；

Y²是-O-、-N(R¹¹)-或-S-；

R⁷、R⁸、R⁹和R¹⁰各自独立地是H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、-OC₁-C₆烷基、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-OS(O)NR^aR^b、-OS(O)₂NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-PR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)₂R^aR^b、-P(O)NR^aR^b、-P(O)₂NR^aR^b、-P(O)OR^a、-P(O)₂OR^a、-CN或-NO₂；或R³和R⁴或R⁴和R⁵与其所连接的碳一起形成C₄-C₆环烷基、4至7元杂环烷基或C₆-C₁₀芳基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₄-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基或4至7元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

R¹¹独立地是H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e′、-CN或-NO₂；

各R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f独立地选自由以下组成的组：H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₁-C₆烷基-C₆-C₁₀芳基和5至10元杂芳基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₁-C₆烷基-C₆-C₁₀芳基和5至10元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下取代：-OH、-OPG、-CN、-OC₁-C₆烷基、-NH₂、-NHPG、-NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)C₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)C₁-C₆烷基、-NHC(O)NH₂、-NHC(O)NHC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)NHC₁-C₆烷基、-NHC(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHC(O)OC₁-C₆烷基、-N(C₁-C₆烷基)C(O)OC₁-C₆烷基、-NHS(O)(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)NH₂、-NHS(O)₂NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH₂、-NHS(O)NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-NHS(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-NHS(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-N(C₁-C₆烷基)S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-N(C₁-C₆烷基)S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-CO₂H、-COOPG、-C(O)OC₁-C₆烷基、-C(O)NH₂、-C(O)NHPG、-C(O)NH(C₁-C₆烷基)、-C(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-SC₁-C₆烷基、-S(O)C₁-C₆烷基、-S(O)₂C₁-C₆烷基、-S(O)NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)₂NH(C₁-C₆烷基)、-S(O)N(C₁-C₆烷基)₂、-S(O)₂N(C₁-C₆烷基)₂、-P(C₁-C₆烷基)₂、-P(O)(C₁-C₆烷基)₂、C₃-C₆环烷基或3至7元杂环烷基；并且

PG是保护基。

缩写：本文中所描述的实例使用包括但不限于由本领域技术人员已知的以下缩写所描述的材料：

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通用方法A

使羟吲哚A1-1(1.0当量(eq.))、醛A2-1(1.0eq.)和哌啶(2.0eq.)于乙醇(0.4M)中的混合物回流直至反应完成。将混合物冷却至环境温度并通过真空过滤收集沉淀的固体，用乙醇洗涤并干燥，得到A-1。如果反应混合物冷却后不形成沉淀物，则将混合物浓缩并通过柱色谱法纯化。

中间物A-1至A-26可使用如下表中所示的对应起始材料A1和A2，通过通用方法A制得：

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通用方法B-I

步骤1.向B1-1(1.0eq.)和B2-1(1.5eq.)于DMF(0.25M)中的溶液中添加Cs₂CO₃(2.0eq.)，并且将混合物在60-80℃下在氮气下加热直至反应完成。将水(5当量体积的DMF)添加至冷却的DMF溶液中，并且用乙酸乙酯(1当量体积的水)萃取产物三次。将合并的萃取物用水、HCl水溶液(1N)、盐水洗涤，并且经硫酸镁干燥。过滤和冷凝之后，将粗产物在硅胶柱上纯化，得到纯产物B3-1。

替代步骤1：在环境温度下，将B1-1(1.0eq.)添加至NaH(60％于矿物油中，1.1eq.)于THF(0.5M)中的悬浮液中。30分钟后，向以上悬浮液中添加B2-1(1.0eq)。反应完成后，将反应物用饱和氯化铵水溶液淬灭并用EtOAe萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上纯化，得到B3-1。

步骤2.向B3-1(1.0eq.)于无水乙腈(0.25M)中的溶液中添加N-溴代丁二酰亚胺(1.05eq.)并将溶液在环境温度下搅拌直至反应完成。将反应物用硫代硫酸钠水溶液(0.1N)淬灭，接着在真空中移除乙腈。将残余物溶解于水中并用乙酸乙酯萃取。将合并的萃取物用水和盐水洗涤，并且接着经硫酸镁干燥。过滤和冷凝之后，将粗产物在硅胶柱上纯化，得到纯产物B4-1。

步骤3.将B4-1(1.0eq)、双(频哪醇根)二硼烷(1.2eq)、KOAc(3.0eq)和催化剂Pd(dppf)Cl₂/CH₂Cl₂(0.05eq)于无水DMF(0.5M)中的混合物用氮气吹扫。将其在约95℃下在氮气下加热约15小时。将反应溶液冷却并用乙酸乙酯(5体积DMF)稀释，并且通过硅胶柱过滤，并浓缩。通过硅胶快速色谱法进一步纯化残余物，得到纯产物B-I-1。

使用对应起始材料B1和B2，通过通用方法B-I制备以下频哪醇硼酸酯B-I-1至B-I-16：

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通用方法B-II

步骤1.向B5-1(1.0eq.)和B2-2(1.5eq.)于DMF(0.25M)中的溶液中添加Cs₂CO₃(2eq.)，并且将混合物在60-80℃下在氮气下加热直至反应完成。将水(5体积的DMF)添加至冷却的DMF溶液中，并且用乙酸乙酯(1体积的水)萃取产物三次。将合并的萃取物用水、HCl水溶液(1N)、盐水洗涤，并且经硫酸镁干燥。过滤和冷凝之后，将粗产物在硅胶柱上纯化，得到纯产物B6-1。

步骤2.将B6-1(1.0eq)、双(频哪醇根)二硼烷(1.2eq)、KOAc(3.0eq)和催化剂Pd(dppf)Cl₂/CH₂Cl₂(0.05eq)于无水DMF(0.5M)中的混合物用氮气吹扫。将其在约95℃下在氮气下加热约15小时。将反应溶液冷却并用乙酸乙酯(5体积DMF)稀释，并且通过硅胶柱过滤，并浓缩。通过硅胶快速色谱法进一步纯化残余物，得到纯产物B-II-1。

使用如下表中所示的对应起始材料B5和B2，通过通用方法B-II制备以下频哪醇硼酸酯B-II-1至B-II-10：

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通用方法B-III

步骤1.在环境温度下，将B7-1(1.0eq.)添加至NaH(60％于矿物油中，1.1eq.)于THF(0.5M)中的悬浮液中。30分钟后，向以上悬浮液中添加B8-1(1.0eq)。将混合物在环境温度下搅拌直至反应完成，用饱和氯化铵水溶液淬灭，并且用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩并在硅胶柱上纯化，得到B9-1。

步骤2.在0℃下，向B9-1(1.0eq.)于无水THF(0.2M)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M于己烷中，1.1eq.)。将反应溶液在环境温度下搅拌1小时，接着冷却至-78℃。向反应溶液中添加2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(1.05eq.)。在-78℃下15分钟之后，使反应物经1小时升温至0℃。将反应物用饱和NH₄CI溶液稀释并用DCM萃取。将有机物经Na₂SO₄干燥，浓缩并在硅胶柱上纯化，得到B-III-1。

使用如下表中所示的对应起始材料B7和B8，通过通用方法B-III制备以下频哪醇硼酸酯B-III-1至B-III-6：

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通用方法B-IV

步骤1.在环境温度下，向B10-1(1eq.)于甲醇(0.2M)和乙酸(1.5eq.)中的溶液中添加B11-1(1eq.)和NaCNBH₃(2eq.)。将混合物搅拌1小时并且使其在水与乙酸乙酯之间分配。将有机相分离，依次用饱和NaHCO₃和盐水洗涤，浓缩并真空干燥。将残余物溶解于CH₂Cl₂(0.2M)中并使溶液冷却至0℃。向溶液中逐份添加二碳酸二(叔丁酯)(1.2eq)。移除冰浴，并且在环境温度下搅拌混合物过夜。将反应溶液用二氯甲烷稀释，用水洗涤，并且经硫酸镁干燥。过滤和冷凝之后，将残余物在硅胶柱上纯化，得到B12-1。

步骤2和步骤3与通用方法B-I中的步骤2和步骤3相同，得到B-IV-1。

使用如下表中所示的对应起始材料B10和B11，通过通用方法B-IV制备以下频哪醇硼酸酯B-IV-1至B-IV-7：

通用方法C

在N₂下，向A-1(1.0eq.)和B-1(1.2eq.)以及Cs₂CO₃(3eq.)于DME/H₂O(5∶1，0.2M)中的溶液中添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.05eq.)。将混合物在85℃下搅拌过夜，冷却至环境温度，并且用H₂O淬灭。将所得混合物用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤并经无水Na₂SO₄干燥。过滤和冷凝之后，将所得残余物通过硅胶柱色谱法纯化，得到所需产物C-1。

以下中间物C-1至C-66是使用如下表中所示的两种对应起始材料A和B，通过通用方法C制备：

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通用方法D

在氮气下，向A-9(1.0eq.)于甲苯(0.2M)中的搅拌溶液中添加D1-1(1.5eq.)和叔丁醇钠(3eq.)、BINAP(0.05eq.)和Pd(OAc)₂(0.05)。将混合物在85℃下加热20小时并冷却至环境温度。将反应物用饱和氯化铵水溶液淬灭并用EtOAc萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。过滤和浓缩之后，将残余物在硅胶柱上纯化，得到D-1。

以下中间物D-1至D-16是使用如下表中所示的两种对应起始材料A和D1通过通用方法D制备：

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通用方法E

向A-23(1.0eq.)和E1-1(1.5eq.)于DMF(0.25M)中的溶液中添加Cs₂CO₃(2.0eq.)，并且将混合物在60-80℃下在氮气下加热直至反应完成。将水(5体积的DMF)添加至冷却的DMF溶液中，并且用乙酸乙酯(1体积的水)萃取产物三次。将合并的萃取物用水、HCl水溶液(1N)、盐水洗涤，并且经硫酸镁干燥。过滤和冷凝之后，将粗产物在硅胶柱上纯化，得到纯产物E-1。

以下中间物E-1至E-16是使用如下表中所示的两种对应起始材料A和E1通过通用方法E制备：

/>

/>

/>

通用方法F

在0℃下，向E-16(1.0eq.)于DCM(0.2M)中的溶液中添加间氯过苯甲酸(m-CPBA)(3eq.)。使反应混合物升温至环境温度并搅拌4小时。将混合物用硫代硫酸钠水溶液(1M)淬灭并用DCM萃取。将合并的萃取物用盐水洗涤并经硫酸钠干燥。过滤和冷凝之后，将残余物通过硅胶快速柱色谱法纯化，得到F-1。

通用方法G

步骤1.在冰浴中向A1-19(1.0eq.)于DCM(0.2M)和Et3N(4eq.)中的溶液中添加MsCl(3eq.)，并且将混合物在0℃至环境温度下搅拌过夜。将反应物用DCM稀释，用冰水和盐水洗涤，并且经Na₂SO₄干燥。过滤和冷凝之后，将残余物经真空干燥以得到G1-1，其不经进一步纯化即使用。

步骤2.在环境温度下，将G2-1(1.0eq.)添加至NaH(60％于矿物油中，1.2eq.)于无水THF(0.5M)中的溶液中。30分钟后，向以上悬浮液中添加G1-1(1.0eq)。反应完成后，将反应物用饱和氯化铵水溶液淬灭并用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用盐水洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤，浓缩且真空干燥。将残余物溶解于THF/水(1∶1，0.5M)中并向混合物中添加NaOH水溶液(6M，3eq.)。在60℃下搅拌所得混合物直至水解完成。将冷却反应溶液至环境温度，用EtOAC稀释，用盐水洗涤并经Na₂SO₄干燥。过滤和冷凝之后，将残余物通过硅胶柱上纯化，得到G3-1。

步骤3.遵循通用程序A，使G3-1与A2-2反应，得到G-1。

以下中间物G-1至G-4是使用如下表中所示的两种对应起始材料A1和G2，通过通用方法G制备：

通用方法H

步骤1.向A1-22(1.0eq.)和H1-1(1.0eq.)于DMF(0.2M)中的溶液中添加DIPEA(3eq.)和二苯基磷酸五氟苯酯(FDPP)(1.1eq)。在环境温度下搅拌溶液直至酰胺形成完成。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用水、HCl水溶液(1N)、Na₂CO₃饱和水溶液和盐水洗涤三次，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱纯化，得到H2-1。

步骤2.遵循一般程序A，使H2-1与A2-2反应，得到H-1。

以下中间物H-1至H-10是使用如下表中所示的两种对应起始材料A1和H1，通过通用方法H制备：

/>

/>

通用方法I

步骤1.向A1-31(1.0eq.)和D1-13(1.0eq.)于DMF(0.2M)中的溶液中添加DIPEA(3eq.)和二苯基磷酸五氟苯酯(FDPP)(1.1eq)。在环境温度下搅拌溶液直至酰胺形成完成。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用水、HCl水溶液(1N)、Na₂CO₃饱和水溶液和盐水洗涤三次，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱纯化，得到I1-1。

步骤2.遵循一般程序A，使I1-1与A2-2反应，得到I-1。

以下中间物I-1至I-5是使用如下表中所示的两种对应起始材料A1和D1，通过通用方法I制备：

/>

/>

通用方法J

步骤1.向C-1(1.0eq.)于MeOH(0.2M)中的溶液中添加含LiOH(3eq)的H₂O(1M)。在60℃下搅拌混合物直至水解反应完成。将溶液冷却至环境温度，浓缩以移除甲醇，通过HCl水溶液(1N)酸化直至pH约为4-5，并且随后用CH₂Cl₂萃取。合并的萃取物经Na₂SO₄干燥，浓缩且真空干燥。将所得粗固体溶解于CH₂Cl₂(0.2M)中且向溶液中添加HCl于二噁烷中的溶液(4eq HCl)。在40℃下搅拌溶液，直至脱Boc完成。在旋转蒸发器中移除溶剂且真空干燥残余物，得到粗产物J-1，其不经纯化即用于下一步骤。

步骤2.向J-1(1eq.)于DMF(0.2M)中的溶液中DIPEA(3eq.)和二苯基磷酸五氟苯酯(FDPP)(1.1eq)。在环境温度下搅拌溶液直至酰胺形成完成。将混合物用水稀释并用EtOAc萃取三次。将合并的萃取物用水、HCl水溶液(1N)、Na₂CO₃饱和水溶液和盐水洗涤三次，经Na₂SO₄干燥并浓缩。将所得残余物通过硅胶柱纯化，得到化合物1。

遵循通用程序J，由对应C-1至C-66制备化合物1-66，由D-1至D-16制备化合物67-82，由E-1至E-16制备化合物83-98，由F-1制备化合物99，由G-1至G-4制备化合物100-103，由H-1至H-10制备化合物104-113，并且由I-1至I-9制备化合物114-122。

通用方法K

在氮气下，向[2-[2-[2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]乙氧基]乙基]吡唑-3-基]硼酸(1eq)、5-溴吲哚啉-2-酮(1.3eq)和Cs₂CO₃(3eq)于二噁烷和H₂O中的混合物中添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(0.1eq)。将混合物在100℃下在N₂下搅拌16小时，随后冷却并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO₂)纯化残余物，得到N-甲基-N-[2-[2-[5-(2-氧代吲哚啉-5-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(K-1)。

通用方法I

在氮气下，向N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1eq)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吲哚啉-2-酮(1.5eq)于二噁烷(17mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(0.1eq)和Na₂CO₃水溶液(2M，3.0eq)。在100℃下，在氮气氛下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到标题粗化合物。通过硅胶柱纯化残余物，得到N-甲基-N-[2-[[2-甲基-4-(2-氧代吲哚啉-5-基)吡唑-3-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(L-1)。

通用方法M

在冰浴中，向5-羟基吲哚啉-2-酮(1eq)、PPh₃(2.2eq)和N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.0eq)于2-MeTHF中的溶液中添加DIAD(2.2eq)。在50℃下将混合物搅拌16小时，用MeOH淬灭，并且真空浓缩。通过硅胶柱纯化残余物，得到N-甲基-N-[2-[2-(2-氧代吲哚啉-5-基)氧基乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(M-1)。

通用方法N

步骤1.向N-甲基-N-[2-[2-[5-(2-氧代吲哚啉-5-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1eq)于DCM中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，10eq)，并且将所得混合物在25℃下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，得到5-[2-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基]吡唑-3-基]吲哚啉-2-酮盐酸盐。

步骤2.向5-[2-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基]吡唑-3-基]吲哚啉-2-酮盐酸盐(0.34mmol)、2-甲酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(1eq)于乙腈中的溶液中添加1-甲基咪唑(3eq)和[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-六氟磷酸铵(1.5eq)，并且将混合物在25℃下搅拌0.5小时。真空浓缩反应混合物并通过硅胶柱色谱法纯化。将粗产物在25℃下用MeOH湿磨10分钟，接着过滤，得到2-甲酰基-N，5-二甲基-N-[2-[2-[5-(2-氧代吲哚啉-5-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(N-1)。

通用方法O

向N-1(1eq)于EtOH中的溶液中添加哌啶(2eq)。在80℃下搅拌混合物1小时。将反应混合物冷却并真空浓缩。将粗产物在25℃下用MeOH湿磨10分钟，得到标题化合物(41)。

实例1

根据通用方法A制备2-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-亚基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(A-27)

将5-氯-1，3-二氢吡咯并[2，3-c]吡啶-2-酮(1.0g，5.93mmol，1eq)、2-甲酰基-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(908mg，5.93mmol，1eq)和哌啶(1.01g，11.86mmol，1.17mL，2.0eq)于EtOH(100mL)中的混合物在80℃下搅拌1小时。完成后，将混合物冷却至环境温度并沉淀析出产物。将固体过滤，用EtOH(30mL)洗涤并真空干燥，得到呈黄色粉末状的2-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-亚基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(1.6g，4.21mmol，71％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)。

A-28至A31遵循与A-27类似的程序制备。

实例2

根据通用方法B-I制备3-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(B-I-2)

步骤1：在25℃下，向1，2-二氢吡唑-3-酮(5.0g，59.5mmol，1eq)和TEA(7.82g，77.3mmol，10.7mL，1.3eq)于DCM(200mL)中的溶液中添加(Boc)₂O(14.28g，65.4mmol，15.0mL，1.1eq)。在25℃下搅拌混合物4小时。完成后，将混合物用DCM(200mL)稀释，用盐水(100mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈淡黄色粉末状的5-氧代-1H-吡唑-2-甲酸叔丁酯(9.0g，47.4mmol，79.7％产率，97％纯度)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)7.81(d，J＝3.2Hz，1H)，5.90(d，J＝3.2Hz，1H)，1.63(s，9H)。

步骤2.向5-氧代-1H-吡唑-2-甲酸叔丁酯(7.0g，38.0mmol，1eq)和N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(9.95g，41.80mmol，1.1eq)于DMF(21mL)中的溶液中添加K₂CO₃(7.88g，57.0mmol，1.5eq)。在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物用EtOAc(100mL)稀释，用盐水(2×40mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过combi-flash(40g硅胶柱，0-40EtOAc/PE，洗脱约10％)纯化粗残余物，得到呈白色油状的3-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(8.2g，22.8mmol，60％产率，95％纯度)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)8.08(d，J＝3.2Hz，1H)，6.93-6.83(m，1H)，6.08(d，J＝3.2Hz，1H)，4.16(t，J＝6.3Hz，2H)，3.10-2.99(m，2H)，2.53-2.50(m，2H)，1.55(s，9H)，1.37(s，9H)。

步骤3.在氮气氛下，向3-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙氧基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(1.50g，4.39mmol，1eq)和Pin₂B₂(2.23g，8.7mmol，2.0eq)于THF(30mL)中的溶液中添加(1，5-环辛二烯)(甲氧基)铱(I)二聚体(291.2mg，439μmol，0.1eq)和4-叔丁基-2-(4-叔丁基-2-吡啶基)吡啶(235mg，878μmol，0.2eq)。在70℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物用EtOAc(50mL)稀释，用盐水(2×20mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，真空浓缩并通过硅胶柱(40g，0-100％EA/PE，洗脱约35％)纯化以得到呈白色油状的3-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(B-I-2，2.3g，2.9mmol，67.2％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)8.10(s，1H)，6.81(t，J＝5.2Hz，1H)，3.80-3.76(m，2H)，3.06(q，J＝6.4Hz，2H)，1.84-1.82(m，1H)，1.55(s，9H)，1.37(s，9H)，1.25(s，12H)。

实例3

根据通用方法B-I制备N-[3-[1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑-3-基]氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(B-I-5)

步骤1.向2-甲基-1H-吡唑-5-酮(7g，71.35mmol，1eq)和N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(22.09g，92.76mmol，1.3eq)于DMF(70mL)中的溶液中添加K₂CO₃(14.79g，107.03mmol，1.5eq)。在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物冷却至25℃，用水(100mL)稀释，用EA(3×60mL)萃取。将合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝30∶1至3∶1)纯化残余物以得到呈无色胶状的N-[3-(1-甲基吡唑-3-基)氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(15g，58.75mmol，82.3％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)7.10(d，J＝2.4Hz，1H)，5.58(d，J＝2.4Hz，1H)，4.95-4.92(m，1H)，4.18-4.15(m，2H)，3.71(s，3H)，3.30-3.25(m，2H)，1.94-1.90(m，2H)，1.43(s，9H)。

步骤2.在25℃下，向N-[3-(1-甲基吡唑-3-基)氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(7g，27.42mmol，1eq)于ACN(40mL)中的溶液中添加NBS(5.03g，28.24mmol，1.03eq)。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，减压浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝25∶1至2∶1)纯化残余物以得到呈无色油状的N-[3-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-基)氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(7.3g，21.84mmol，79.6％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)7.18(s，1H)，5.04-5.02(m，1H)，4.28-4.25(m，2H)，3.72(s，3H)，3.32-3.27(m，2H)，1.97-1.94(m，2H)，1.44(s，9H)。

步骤3.在氮气下，向N-[3-(4-溴-1-甲基-吡唑-3-基)氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(3.0g，8.98mmol，1eq)、AcOK(2.64g，26.93mmol，3.0eq)和Pin₂B₂(10.26g，40.39mmol，4.5eq)于二噁烷(50mL)中的混合物中添加Xphos-Pd-G2(706mg，897μmol，0.1eq)。在60℃下，在氮气氛下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物冷却至环境温度，用PE(200mL)稀释并过滤。真空浓缩有机层，得到草绿色油状物。将粗物质通过硅胶柱(20g，0-100％EtOAc/PE，15min，洗脱约60％)纯化，得到呈棕色胶状的N-[3-[1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑-3-基]氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(B-I-5，2.9g，6.08mmol，68％产率)。LCMS：m/z 381.9(M+1)⁺。

实例4

根据通用方法B-II制备N-[3-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(B-II-1)

向2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯酚(10g，45.4mmol，1eq)、K₂CO₃(18.8g，136mmol，3.0eq)和KI(754mg，4.54mmol，0.1eq)于DMF(50mL)中的混合物中添加N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(11.9g，50.0mmol，1.1eq)。在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物冷却，用乙酸乙酯(200mL)稀释，用盐水(2×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，0-100％EtOAc/PE，洗脱约25％)纯化，得到呈无色胶状的N-[3-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]丙基]氨基甲酸叔丁酯(B-II-1，10g，22.5mmol，49.5％产率，85％纯度)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)7.70-7.76(m，1H)，7.37-7.44(m，1H)，6.95-7.01(m，1H)，6.86-6.92(m，1H)，5.46-5.62(m，1H)，4.05-4.12(m，2H)，3.36-3.49(m，2H)，1.96-2.05(m，2H)，1.44(s，10H)，1.37(s，12H)。

实例5

根据通用方法B-II制备N-[3-[2-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)苯氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(B-II-2)

使用与B-II-1类似的程序制备B-II-2。

实例6

根据通用方法B-III制备[2-[2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]乙基]吡唑-3-基]硼酸(B-III-7)

向冰浴中的N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(20.0g，97.4mmol，1eq)和TEA(29.6g，292mmol，40.7mL，3.0eq)于DCM(500mL)中的混合物中添加MsCl(16.7g，146mmol，11.3mL，1.5eq)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，用水(300mL)淬灭混合物，就爱那个合并的有机层用饱和NaHCO₃(80mL)、盐水(300mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到呈淡黄色胶状的甲磺酸2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]乙酯(25.0g，75.0mmol，76.9％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝6.79(s，1H)，4.30(t，J＝4.8Hz，2H)，3.64(t，J＝4.8Hz，2H)，3.42(t，J＝6.0Hz，2H)，3.18(s，3H)，3.09(t，J＝6.0Hz，2H)，1.38(s，9H)。

步骤2.向甲磺酸2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]乙酯(16.0g，56.5mmol，1eq)于DMF(80mL)中的溶液中添加1H-吡唑(3.84g，56.5mmol，1.0eq)和Cs₂CO₃(36.8g，112mmol，2eq)。在50℃下搅拌混合物2小时。完成后，将混合物用水(200mL)淬灭，用EA(3×100mL)稀释。将合并的有机层用盐水(200mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，真空浓缩，得到粗物质。通过柱色谱法(SiO₂，DCM∶MeOH＝20∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的N-[2-(2-吡唑-1-基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(13.0g，48.3mmol，85.6％产率)。LCMS：m/z 256.0(M+1)⁺。

步骤3.在-70℃下，向N-[2-(2-吡唑-1-基乙氧基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.00g，7.83mmol，1eq)于2-MeTHF(150mL)中的溶液中逐滴添加n-BuLi(2.5M，9.40mL，3eq)。在25℃下搅拌混合物0.5小时，随后在-70℃下添加含硼酸三异丙酯(2.21g，11.7mmol，2.70mL，1.5eq)的2-MeTHF(150mL)。在25℃下搅拌混合物1.5小时。完成时，将混合物用MeOH(50mL)淬灭，真空浓缩并通过逆相HPLC纯化，得到呈白色粉末状的[2-[2-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙氧基]乙基]吡唑-3-基]硼酸(B-III-7，500mg，18.1％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)8.36(m，2H)，7.39(s，1H)，6.71(s，2H)，4.50(t，J＝4.8Hz，2H，)，3.68(t，J＝4.8Hz，2H)，3.33(t，J＝6.0Hz，2H)，3.01(t，J＝6.0Hz，2H)，1.37(s，9H)。LCMS：m/z 300(M+1)⁺。

实例7

根据通用方法B-III制备[2-[2-[2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]乙氧基]乙基]吡唑-3-基]硼酸(B-III-8)

使用与B-III-7类似的程序制备B-III-8。LCMS：m/z 314.1(M+1)⁺。

制备[2-[2-[苯甲氧羰基-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]氨基]乙基]吡唑-3-基]硼酸(B-III-9)

步骤1.在冰浴中向N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.00g，6.20mmol，1eq.)和TEA(941mg，9.31mmol，1.5eq.)于DCM(30mL)中的混合物中添加MsCl(852mg，7.44mmol，1.2eq.)。将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，将混合物用水(10mL)淬灭并用DCM(20mL)稀释。将有机层用饱和NaHCO₃(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥并真空浓缩，得到呈淡黄色油状的甲磺酸(2-(叔丁氧羰基氨基)乙酯(1.20g，4.51mmol，72％产率，90％纯度)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝4.90(s，1H)，4.21(t，J＝5.2Hz，2H)，3.41(dd，J＝10.8，5.6Hz，2H)，2.97(s，3H)，1.38(s，9H)。

步骤2.将甲磺酸2-(叔丁氧羰基氨基)乙酯(9.00g，37.0mmol，1.0eq.)和2-氨基乙醇(22.9g，376mmol，10eq.)加热至80℃，保持16小时。将混合物用水(200mL)淬灭，用EtOAc(3×100mL)稀释。将合并的有机层用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到呈淡黄色固体状的(N-[2-(2-羟乙基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(10.0g，36.7mmol，97.6％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝6.77-6.65(m，1H)，4.52-4.34(m，1H)，3.42(t，J＝5.7Hz，2H)，3.04-2.93(m，2H)，2.57-2.52(m，4H)，2.52-2.50(m，2H)，1.38(s，9H)。

步骤3.向N-[2-(2-羟乙基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(3.00g，14.6mmol，1eq.)于THF(50mL)和H₂O(12mL)中的溶液中添加NaHCO₃(3.70g，44.0mmol，3eq.)和CbzCl(3.26g，19.0mmol，1.3eq.)。在20℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物用水(150mL)淬灭，用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，并将残余物通过快速色谱法(40g硅胶柱，0％至100％EtOAc/PE)纯化，得到呈无色胶状的N-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-N-(2-羟乙基)氨基甲酸苯甲酯(3.40g，9.54mmol，64.9％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.44-7.27(m，5H)，6.94-6.80(m，1H)，5.07(s，2H)，4.78-4.68(m，1H)，3.48(d，J＝3.5Hz，2H)，3.31-3.24(m，4H)，3.07(d，J＝6.3Hz，2H)，1.37(s，9H)；LCMS：m/z 239.1(M+1-100)⁺。

步骤4.在冰浴中向N-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-N-(2-羟乙基)氨基甲酸苯甲酯(3.40g，10.0mmol，1eq.)和TEA(3.05g，30.1mmol，3.0eq.)于DCM(100mL)中的溶液中添加MsCl(1.73g，15.0mmol，1.17mL，1.5eq.)。将混合物在25℃下搅拌3小时。完成后，将混合物用水(150mL)淬灭，用DCM(3×150mL)稀释。将合并的有机层用饱和NaHCO₃(100mL)、盐水(80mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到呈淡黄色胶状的粗物质(甲磺酸2-[苯甲氧羰基-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]氨基]乙酯，4.00g，9.60mmol，95％产率))。LCMS：m/z 317.1(M+1-100)⁺。

步骤5.向甲磺酸2-[苯甲氧羰基-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]氨基]乙酯(5.30g，12.7mmol，1.2eq.)于DMF(40mL)中的溶液中添加1H-吡唑(721mg，10.6mmol，1eq.)和Cs₂CO₃(6.91g，21.2mmol，2eq.)。在50℃下搅拌混合物3小时。完成后，将混合物用水(50mL)淬灭，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(12g硅胶柱，EtOAc/PE 0％至100％)纯化，以获得呈淡黄色胶状的N-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-N-(2-吡唑-1-基乙基)氨基甲酸苯甲酯(3.60g，7.88mmol，74.2％产率)。LCMS：m/z 389.4(M+1)⁺。

步骤6.在-70℃下，在N₂气氛下向N-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]-N-(2-吡唑-1-基乙基)氨基甲酸苯甲酯(1.60g，4.12mmol，1eq.)于2-MeTHF(70mL)中的混合物中滴加LDA(2M，6.18mL，3eq.)。在-70℃下搅拌混合物0.5小时，并且接着添加硼酸三异丙酯(1.55g，8.24mmol，2eq.)。将所得混合物在-70℃下在N₂气氛下搅拌1.5小时。完成后，将混合物用MeOH(10mL)淬灭，并且用EtOAc(3×60mL)萃取。用纯水(70mL)洗涤合并的有机层并冻干水相。将残余物通过逆相制备型HPLC(0.5％FA作为添加剂)纯化，获得呈白色固体状的[2-[2-[苯甲氧羰基-[2-(叔丁氧羰基氨基)乙基]氨基]乙基]吡唑-3-基]硼酸(B-III-9，500mg，0.925mmol，22.4％产率)。LCMS：m/z 433.4(M+1)⁺。

实例8

制备N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(B-V-1)和N-[2-[[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑-3-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(B-VI-1)

步骤1.向4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲酸甲酯(9.5g，43.4mmol，1eq)于THF(100mL)中的溶液中添加LiAlH₄(1.65g，43.4mmol，1eq)。将混合物在0℃下搅拌15分钟，并且接着用水(0.086mL)缓慢淬灭，接着添加饱和氢氧化钠(1.65mL)和水(4.8mL)。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到呈无色油状的(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲醇(7.75g，40.6mmol，93.5％产率)。LCMS：190.9(M+1)⁺。

步骤2.在0℃下，向(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲醇(7.75g，40.6mmol，1eq)于DCM(70mL)中的溶液中添加CBr₄(16.2g，48.7mmol，1.2eq)，接着逐滴添加PPh₃(12.8g，48.7mmol，1.2eq)于DCM(2mL)中的溶液。在0℃下搅拌混合物0.5小时。将混合物用水缓慢淬灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×100mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝25∶1至3∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的4-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-吡唑(7.60g，29.9mmol，73.8％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)7.56(s，1H)，4.75(s，2H)，3.87(s，3H)。

步骤3.向4-溴-5-(溴甲基)-1-甲基-吡唑(1.00g，3.94mmol，1eq)于THF(2mL)中的溶液中添加N-(2-羟乙基)氨基甲酸叔丁酯(952mg，5.91mmol，0.915mL，1.5eq)、四丁基碘化铵(145mg，0.394mmol，0.1eq)和KOH(663mg，11.8mmol，3eq)。将混合物在25℃下在N₂下搅拌16小时。将反应混合物用水(30mL)淬灭并用EtOAc(3×20mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×10mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至3/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(B-V-1，1.2g，3.12mmol，79.3％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.42(s，1H)，4.80(s，1H)，4.55(s，2H)，3.91(s，3H)，3.52-3.48(m，2H)，3.32(d，J＝5.2Hz，2H)，1.44(s，9H)。

步骤4.在25℃下，在氮气下向N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.99mmol，1eq)、KOAc(880mg，8.98mmol，3eq)和Pin₂B₂(11.4g，44.9mmol，15eq)于二噁烷(10mL)中的溶液中添加[2-(2-氨基苯基)苯基]-氯-钯；二环己基-[3-(2，4，6-三异丙基苯基)苯基]膦(235mg，0.299mmol，0.1eq)。将混合物在60℃下在N₂下搅拌12小时。将反应混合物冷却并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝25∶1至3∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的N-[2-[[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑-3-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(B-VI-1，1.55g，2.64mmol，88.3％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.70(s，1H)，4.73(s，2H)，3.90(s，3H)，3.50(d，J＝4.8Hz，2H)，3.32(d，J＝4.8Hz，2H)，1.44(s，9H)，1.31(s，12H)。

实例9

制备N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-2)

在0℃下，向N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(640mg，1.91mmol，1eq)于2-MeTHF(30mL)中的溶液中添加NaH(191mg，4.79mmol，60％，2.5eq)。在0℃下搅拌混合物0.5小时，接着添加CH₃I(407.71mg，2.87mmol，1.5eq)。将混合物在环境温度下搅拌1.5小时。完成后，将混合物倒入冰水(40mL)中，用EtOAc(80mL)萃取，用盐水(50mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(PE∶EA＝100∶0至100∶35)纯化残余物，得到呈无色油状的N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(630mg，1.81mmol，94％产率)。LCMS：m/z 370.2(M+Na)⁺。

实例10

制备N-[2-[苯甲氧羰基-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲基]氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-3)

步骤1.向4-溴-2-甲基-吡唑-3-甲醛(4.55g，24.1mmol，1eq)和N-(2-氨基乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(8.39g，48.2mmol，8.61mL，2eq)于MeOH(90mL)中的溶液中添加AcOH(1.45g，24.1mmol，1.38mL，1eq)。将反应物在25℃下搅拌0.5小时，冷却至0℃并用NaBH(OAc)₃(7.66g，36.1mmol，1.5eq)处理。将混合物在25℃下搅拌13小时，用水(100mL)淬灭并用乙酸乙酯(3×40mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至10∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲基氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.40g，8.52mmol，35.3％产率)。LCMS：m/z 348.9(M+1)⁺。

步骤2.向含N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲基氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.74g，7.89mmol，1eq)的THF(80mL)和含NaHCO₃(1.99g，23.7mmol，3eq)的H₂O(20mL)的混合物中添加CbzCl(1.75g，10.3mmol，1.46mL，1.3eq)。将混合物在20℃下搅拌16小时，用水(80mL)淬灭并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1∶0至4∶1)纯化残余物，得到呈无色油状的N-[2-[苯甲氧羰基-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲基]氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-3，2.89g，5.83mmol，73.9％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)7.42(s，1H)，7.36(s，5H)，5.18(s，2H)，4.67(s，2H)，3.84(s，2H)，3.70-3.23(m，6H)，2.79-2.67(m，2H)，1.45(s，9H)。

实例11

制备得到N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲基-甲基-氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-4)和N-甲基-N-[2-[甲基-[[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑-3-基]甲基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(B-IV-4)

向N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲基氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.30g，9.50mmol，1eq)、(CH₂O)n(1.70g，18.9mmol，1.99eq)和AcOH(2.10g，34.9mmol，2mL，3.68eq)于MeOH(80mL)中的溶液中添加NaBH₃CN(716mg，11.4mmol，1.2eq)。在20℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物用饱和NH₄Cl(10mL)淬灭，真空浓缩，用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(2×70mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。通过硅胶柱(PE∶EA＝1∶0至100∶40)纯化残余物，得到呈无色胶状的N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲基-甲基-氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-4，3g，8.30mmol，87％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)7.37(s，1H)，3.87(s，3H)，3.51(s，2H)，3.39-3.21(m，2H)，2.73(s，3H)，2.54-2.43(m，2H)，2.24(s，3H)，1.42(s，9H)。

在-70℃下，向N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲基-甲基-氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.10g，3.04mmol，1.0eq)于2-MeTHF(45.0mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，3.04mL，2.5eq)。将混合物在-70℃下搅拌0.5小时，接着在此温度下添加2-异丙氧基-4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷(849mg，4.57mmol，931μL，1.5eq)，并且在-70℃下搅拌1.5小时。完成后，将混合物用饱和NH₄Cl(50.0mL)淬灭，用EtOAc(100mL)萃取。将有机层用盐水(2×25.0mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到N-甲基-N-[2-[甲基-[[2-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑-3-基]甲基]氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.6g，2.35mmol，77.2％产率)。

制备N-[2-[苯甲氧羰基-[(4-溴-3-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-5)

使用与B-V-3类似的程序制备B-V-5。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)11.05(s，1H)，7.40-7.27(m，5H)，5.08(s，2H)，4.41(s，2H)，3.31(s，2H)，3.26(s，2H)，2.76(s，3H)，2.15(s，3H)，1.36(s，9H)。LCMS：m/z 483.3(M+1)⁺。

制备N-[2-[(4-溴-5-甲基-异噁唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-6)

使用与B-V-2类似的程序，以(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇为起始材料来制备B-V-6。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ＝4.55(s，2H)，3.62(t，J＝5.6Hz，2H)，3.41(d，J＝5.6Hz，2H)，2.91(s，3H)，2.42(s，3H)，1.44(s，9H)。

制备N-[2-[苯甲氧羰基-[(4-溴-5-甲基-异噁唑-3-基)甲基]氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-7)

步骤1.向(5-甲基异噁唑-3-基)甲醇(10.0g，88.0mmol，1eq.)于DCM(100mL)中的溶液中添加MnO₂(38.4g，442mmol，5eq.)。将混合物在25℃下搅拌16小时且过滤。真空浓缩滤液，得到呈黄色油状的5-甲基异噁唑-3-甲醛(6.50g，35.0mmol，39.71％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝10.12(s，1H)，6.40(s，1H)2.53(s，3H)。

步骤2.向5-甲基异噁唑-3-甲醛(6.50g，58.0mmol，1eq.)、N-(2-氨基乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(11.2g，64.4mmol，11.5mL，1.1eq.)于DCE(50mL)中的溶液中添加AcOH(3.50g，58.0mmol，1eq)和NaBH(OAc)₃(24.8g，117mmol，2eq)。在25℃下搅拌混合物16小时。完成时，添加50mL水，并且用EtOAc(3×50ml)萃取反应物。将合并的萃取物真空浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，DCM/MeOH，100∶0至100∶10)纯化残余物，得到呈无色油状的N-甲基-N-[2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.30g，4.20mmol，7.18％产率)。LC-MS：m/z 270.2(M+1)⁺。

步骤3.向N-甲基-N-[2-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(1.20g，4.50mmol，1eq.)、氯甲酸苯甲酯(912mg，5.30mmol，1.2eq.)于THF(10mL)和H₂O(10mL)中的溶液中添加NaHCO₃(1.10g，13.4mmol，3eq.)。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成时，将反应物用EtOAe(3×10ml)萃取，接着真空浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/EtOAc，100∶1至100∶25)纯化残余物，得到呈无色油状的N-[2-[苯甲氧羰基-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.20g，2.60mmol，58％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.28(s，5H)，5.91(s，1H)，5.09(s，2H)，4.47-4.41(m，2H)，3.38-3.22(m，4H)，2.80(s，3H)，2.32(s，3H)，1.36(s，9H)；LC-MS：m/z 304.5(M+1)⁺。

步骤4.向N-[2-[苯甲氧羰基-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(700mg，1.70mmol，1eq.)于DMF(25mL)中的溶液中添加NBS(462mg，2.60mmol，1.5eq.)。将混合物在60℃下搅拌20小时。将混合物用EtOAc(100mL)稀释，并且用盐水(4×40mL)洗涤。将有机层经Na₂SO₄干燥，真空浓缩，通过硅胶柱(石油醚∶EtOAc，100∶0至100∶30)纯化，得到呈无色胶状的N-[2-[苯甲氧羰基-[(4-溴-5-甲基-异噁唑-3-基)甲基]氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-7，320mg，630μmol，36.4％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.38-7.33(m，5H)，5.18(s，2H)，4.61-4.50(m，2H)，3.60-3.28(m，4H)，2.77-2.66(m，3H)，2.40(s，3H)，1.44(s，9H)；LC-MS：m/z 384.3(M-99)⁺。

制备N-[2-[(4-溴-2，5-二甲基-吡唑-3-基)甲基-甲基-氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-8)

步骤1.向2，5-二甲基吡唑-3-甲醛(2.00g，16.1mmol，1eq)、N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(4.55g，24.2mmol，1.5eq)于DCE(2mL)中的混合物中添加AcOH(967mg，16.1mmol，1eq)。在25℃下0.5小时之后，在0℃下添加NaBH(OAc)₃(10.2g，48.3mmol，3eq)。将混合物在25℃下搅拌16小时。通过将混合物倒入水中淬灭混合物，随后用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×30mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过使用硅胶的快速色谱法(DCM∶MeOH＝25∶1至10∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的N-[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)甲基-甲基-氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.80g，5.82mmol，36％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝9.93(s，1H)，5.92(s，1H)，3.80(s，3H)，3.60-3.48(m，2H)，3.40-3.28(m，2H)，2.80(s，3H)，2.62-2.52(m，2H)，2.27(s，3H)，2.24(s，3H)，1.43(s，9H)；LC-MS：m/z 297.2(M+1)⁺。

步骤2.在25℃下，向N-[2-[(2，5-二甲基吡唑-3-基)甲基-甲基-氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.7g，5.74mmol，1eq)于DMF(2mL)中的溶液中添加NBS(1.22g，6.88mmol，1.2eq)。将混合物在60℃下在N₂下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物。将残余物通过使用硅胶的快速色谱法(DCM∶MeOH＝25∶1至10∶1)纯化，得到呈黄色油状的N-[2-[(4-溴-2，5-二甲基-吡唑-3-基)甲基-甲基-氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(M-V-8，1.3g，3.38mmol，58.9％产率，97.5％纯度)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝3.80(s，3H)，3.46(s，2H)，3.36-3.21(m，2H)，2.85-2.84(m，3H)，2.74(s，2H)，2.17(s，3H)，2.01(s，3H)，1.40(s，9H)。

制备N-[2-[(2-溴苯基)甲基-甲基-氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-9)

向N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(2.65g，14.0mmol，1.3eq)和2-溴苯甲醛(2.00g，10.8mmol，1.25mL，1eq)于DCE(10mL)中的溶液中添加NaBH(OAc)₃(3.44g，16.2mmol，1.5eq)。在25℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物用水(50mL)淬灭，并且用EtOAc(3×50mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，并且通过快速硅胶色谱法(40g硅胶柱，DCM/MeOH，0％至100％)纯化，得到呈无色胶状的N-[2-[(2-溴苯基)甲基-甲基-氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(M-V-9，3.50g，8.82mmol，81.5％产率)。LC-MS：m/z 357.9(M+1)⁺。

制备N-[3-(4-溴-2，5-二甲基-吡唑-3-基)氧基丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-10)

步骤1.向2，5-二甲基吡唑-3-醇(5g，44.59mmol，1eq)和N-(3-溴丙基)氨基甲酸叔丁酯(12.74g，53.51mmol，1.2eq)于DMF(180mL)中的溶液中添加K₂CO₃(9.24g，66.8mmol，1.50eq)。在80℃下搅拌混合物2小时。将反应混合物减压浓缩以移除DMF。向残余物中添加1，4-二噁烷(300mL)，并且将混合物过滤，用石油醚(30mL×3)洗涤。将滤液用盐水(15mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到N-(3-氯苯基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(24.5g，粗物质)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝6.89(s，1H)，5.40(s，1H)，4.02-3.95(m，2H)，3.43(s，3H)，3.08-3.03(m，2H)，2.02(s，3H)，1.88-1.76(m，2H)，1.37(s，9H)。

步骤2.在0℃下，向在0℃下在N₂下的N-[3-(2，5-二甲基吡唑-3-基)氧基丙基]氨基甲酸叔丁酯(5g，18.6mmol，1eq)于THF(50mL)中的溶液中添加NaH(1.11g，27.8mmol，60％纯度，1.5eq)。在0℃下搅拌混合物0.5小时，接着添加MeI(3.95g，27.8mmol，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时，通过缓慢添加水淬灭并用EtOAc(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩，得到呈黄色油状的N-[3-(2，5-二甲基吡唑-3-基)氧基丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(10g，31.7mmol，85.5％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝5.39(s，1H)，4.00-3.96(m，2H)，3.44(s，3H)，3.33-3.29(m，2H)，2.77(s，3H)，2.02(s，3H)，1.93-1.85(m，2H)，1.33(s，9H)。

步骤3.在25℃下，向N-[3-(2，5-二甲基吡唑-3-基)氧基丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(6g，21.2mmol，1eq)于ACN(30mL)中的溶液中添加NBS(3.77g，21.2mmol，1eq)并在N₂下搅拌16小时。真空浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝25∶1至2∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的N-[3-(4-溴-2，5-二甲基-吡唑-3-基)氧基丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-10，6.8g，18.2mmol，86％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝4.20(s，2H)，3.56(s，3H)，3.33(s，2H)，2.82(s，3H)，2.03(s，3H)，1.97-1.88(m，2H)，1.38(s，9H)。LCMS：m/z384.1(M+Na)⁺。

制备N-[2-[(4-溴-2，5-二甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-11)

步骤1.向2，5-二甲基吡唑-3-甲酸乙酯(10g，59.4mmol，1eq)于DCE(200mL)中的溶液中添加NBS(12.7g，71.3mmol，1.2eq)。在80℃下搅拌混合物16小时。真空浓缩反应混合物。通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝25∶1至2∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的4-溴-2，5-二甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(12g，45.2mmol，75.9％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝4.35-4.29(m，2H)，4.02(s，3H)，2.17(s，3H)，1.34-1.32(m，3H)。

步骤2.向4-溴-2，5-二甲基-吡唑-3-甲酸乙酯(9.46g，38.3mmol，1eq)于THF(100mL)中的溶液中添加LiAlH₄(1.60g，42.1mmol，1.1eq)。将混合物在0℃下搅拌0.5小时，并且通过缓慢添加冰水(0.086ml)、氢氧化钠水溶液(15％，1.65mL)和水(4.8mL)来淬灭。将反应混合物过滤并减压浓缩，得到呈无色油状的(4-溴-2，5-二甲基-吡唑-3-基)甲醇(6.5g，31.7mmol，82.8％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝5.31(s，1H)，4.44-4.40(m，2H)，3.79(s，3H)，2.22(s，3H)。

步骤3.在0-25℃下，向(4-溴-2，5-二甲基-吡唑-3-基)甲醇(6.2g，30.24mmol，1eq)于DCM(120mL)中的溶液中逐滴添加PBr₃(8.18g，30.2mmol，1eq)。将混合物在25℃下搅拌4小时，通过缓慢添加水来淬灭，并且用EtOA(3×100mL)萃取。将合并的有机层用盐水(2×50mL)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱色谱法(PE∶EA＝25∶1至3∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的4-溴-5-(溴甲基)-1，3-二甲基-吡唑(6.2g，22.4mmol，74.2％产率)。LCMS：m/z 269.0(M+1)⁺。

步骤4.向4-溴-5-(溴甲基)-1，3-二甲基-吡唑(4g，14.9mmol，1eq)于THF(80mL)中的溶液中添加N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.88g，16.4mmol，1.1eq)、TBAI(551.40mg，1.49mmol，0.1eq)和KOH(2.51g，44.8mmol，3eq)。将混合物在25℃下在N₂下搅拌16小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至1/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的N-[2-[(4-溴-2，5-二甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-11，5.5g，14.6mmol，97.6％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝4.50-4.46(m，2H)，3.83(s，3H)，3.63-3.31(m，4H)，2.87(s，3H)，2.22(s，3H)，1.44(s，9H)。

制备N-[2-[(4-溴-5-环丙基-异噁唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-12)

使用与B-V-1类似的程序，以5-环丙基异噁唑-3-甲酸为起始材料来制备B-V-12。溴化程序类似于B-V-7中的程序。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝4.53(s，2H)，3.60(s，2H)，3.40(s，2H)，2.91(s，3H)，2.10-2.07(m，1H)，1.17(s，9H)，1.16-1.12(m，2H)，1.11-1.10(m，2H)。LCMS：m/z 277.1(M-Boc)⁺。

制备N-[2-[(4-溴-5-异丙基-异噁唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-13)

使用与B-V-1类似的程序，以5-异丙基异噁唑-3-甲酸乙酯为起始材料来制备B-V-13。溴化程序类似于B-V-7中的程序。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝4.55(s，2H)，3.63(s，2H)，3.41(s，2H)，2.91(s，3H)，1.45(s，9H)，1.34(d，J＝7.2Hz，6H)。LCMS：m/z277.1(M-Boc)⁺。

制备N-[3-(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)氧基丙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(B-V-14)

使用与B-V-10类似的程序，以2-甲基吡唑-3-醇为起始材料来制备B-V-14。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.20(s，1H)，4.25(s，2H)，3.61(s，3H)，3.43-3.28(m，2H)，2.82(s，3H)，1.96-1.89(m，2H)，1.38(s，9H)。LCMS：m/z 350.2(M+1)⁺。

根据通用方法C制备3-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙氧基]-4-[(3Z)-3-[(3-甲氧羰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(C-6a)

向2-[(Z)-(5-氯-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-亚基)甲基]-1H-吡咯-3-甲酸甲酯(500mg，1.65mmol，1eq)和3-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙氧基]-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吡唑-1-甲酸叔丁酯(3.85g，8.23mmol，5eq)于二噁烷(10mL)和H₂O(1mL)中的溶液中添加Cs₂CO₃(1.61g，4.94mmol，3eq)和Pd(PPh₃)₂Cl₂(115mg，0.165mmol，0.1eq)。将所得混合物在90℃下在N₂气氛下搅拌14小时。完成后，真空浓缩反应混合物。通过硅胶色谱法(DCM∶MeOH＝100∶1至20∶1)纯化残余物，得到呈白色固体状的C-6a(251mg，0.412mmol，25％产率)。

C-67至C73是遵循与C-6a类似的程序制备。

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根据通用方法J制备3a(4)Z]-9，10，11，12-四氢-14H-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-n]二吡咯并[3，2-g：3′，4′-j][1，5]氧杂氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮(6)

步骤1.向3-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙氧基]-4-[(3Z)-3-[(3-甲氧羰基-1H-吡咯-2-基)亚甲基]-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-5-基]吡唑-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.329mmol，1eq)于MeOH(4mL)和H₂O(0.4mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(206mg，4.93mmol，15eq)。在50℃下搅拌所得混合物15小时。完成后，将混合物真空浓缩并溶解于水(300ml)中，用1M HCl水溶液将水相调节至pH 5-6以沉淀产物。将固体过滤并在25℃下用MeOH(15mL)湿磨5分钟，得到呈橙色固体状的2-[(Z)-[5-[3-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙氧基]-1H-吡唑-4-基]-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-亚基]甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(154mg，0.311mmol，95％产率)。LCMS m/z 495.2(M+1)⁺。

步骤2.将2-[(Z)-[5-[3-[3-(叔丁氧羰基氨基)丙氧基]-1H-吡唑-4-基]-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-亚基]甲基]-1H-吡咯-3-甲酸(154mg，0.311mmol，1eq)和HCl/二噁烷(4M，0.778mL，10eq)于DCM(2mL)中的混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将混合物真空浓缩，获得呈红色固体状的2-[(Z)-[5-[3-(3-氨基丙氧基)-1H-吡唑-4-基]-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-亚基]甲基]-1H-吡咯-3-甲酸盐酸盐(130mg)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)13.99-13.83(m，1H)，12.92-12.66(m，1H)，11.87-11.72(m，1H)，8.93-8.81(m，1H)，8.68-8.53(m，1H)，8.16(s，2H)，7.97-7.80(m，3H)，7.70-7.65(m，1H)，6.97-6.91(m，1H)，4.48-4.42(m，2H)，3.19-3.14(m，2H)，2.23-2.16(m，2H)。

步骤3.向2-[(Z)-[5-[3-(3-氨基丙氧基)-1H-吡唑-4-基]-2-氧代-1H-吡咯并[2，3-c]吡啶-3-亚基]甲基]-1H吡咯-3-甲酸(70mg，HCl)于DMF(3.5mL)中的溶液中添加DIPEA(114mg，0.887mmol，0.154mL，5eq)和FDPP(136mg，0.355mmol，2eq)。在20℃下搅拌混合物0.5小时。完成时，将反应物用H₂O(30mL)淬灭并过滤。真空浓缩滤饼，得到粗产物，接着将其用MeOH(2mL)湿磨，过滤并真空干燥，得到呈黄色固体状的6(23.4mg，32.5％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)13.58(s，1H)，12.15(s，1H)，11.12(s，1H)，8.94(s，1H)，8.54-8.47(m，1H)，8.11(s，2H)，8.03(d，J＝1.6Hz，1H)，7.35(t，J＝2.4Hz，1H)，6.83(s，1H)，4.43(t，J＝6.4Hz，2H)，3.75(s，2H)，2.22(s，2H)；LCMS m/z 377.4(M+1)⁺。

实例7、11、14、22、24、39及123是遵循与6类似的程序制备。

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根据通用方法K制备N-甲基-N-[2-[2-[5-(2-氧代吲哚啉-5-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(K-1)

在氮气下，向[2-[2-[2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]乙氧基]乙基]吡唑-3-基]硼酸(588mg，1.88mmol，1eq)、5-溴吲哚啉-2-酮(517mg，2.44mmol，1.3eq)和Cs₂CO₃(1.84g，5.63mmol，3eq)于二噁烷(10mL)和H₂O(2mL)中的混合物中添加Pd(PPh₃)₂Cl₂(131mg，0.187mmol，0.1eq)。将混合物在100℃下在N₂下搅拌16小时，随后冷却并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，DCM/MeOH＝30/1至10/1)纯化残余物，得到呈黄色油状的N-甲基-N-[2-[2-[5-(2-氧代吲哚啉-5-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(K-1，150mg，17％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ(ppm)8.17(s，1H)，7.58(d，J＝6.8Hz，1H)，7.41-7.35(m，2H)，6.96(d，J＝2.4Hz，1H)，6.25(d，J＝1.6Hz，1H)，4.27(t，J＝5.6Hz，2H)，3.92(t，J＝5.6Hz，2H)，3.61(s，2H)，3.48(s，2H)，3.30(d，J＝5.6Hz，2H)，2.78(s，3H)，1.42(s，9H)。LCMS：m/z401.0(M+1)⁺。

K-2是遵循与K-1类似的程序制备

根据通用方法L制备得到N-甲基-N-[2-[[2-甲基-4-(2-氧代吲哚啉-5-基)吡唑-3-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(L-1)

在氮气下，向N-[2-[(4-溴-2-甲基-吡唑-3-基)甲氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(600mg，1.72mmol，1eq)、5-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧硼杂环戊烷-2-基)吲哚啉-2-酮(668mg，2.58mmol，1.5eq)于二噁烷(17mL)中的溶液中添加Pd(dppf)Cl₂(125mg，0.172mmol，0.1eq)和Na₂CO₃水溶液(2M，2.58mL，3.0eq)。在100℃下在氮气氛下搅拌混合物2小时。完成后，真空浓缩混合物，得到残余物。通过硅胶柱(DCM∶MeOH＝100∶0至100∶5)纯化残余物，得到呈淡褐色胶状的N-甲基-N-[2-[[2-甲基-4-(2-氧代吲哚啉-5-基)吡唑-3-基]甲氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(L-1，600mg，1.50mmol，87％产率)。LCMS：m/z 401.2(M+1)⁺。

L-2至L-13是遵循与L-1类似的程序制备。

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制备N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(M1)

步骤1.向N-(2-羟乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(5.0g，28.5mmol，1eq)和Rh(OAc)₂(315mg，1.43mmol，0.05eq)于DCM(80mL)中的混合物中逐滴添加2-重氮乙酸乙酯(9.77，85.6mmol，3eq)于DCM(50mL)中的溶液。将混合物在25℃下搅拌16小时并通过添加H₂O(5mL)分配。将有机相分离，用H₂O(10mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩，得到呈黄色油状的2-[2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]乙氧基]乙酸乙酯(13.0g，粗物质)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝4.23(d，J＝2.4Hz，2H)，4.09-4.05(m，2H)，3.66(br s，2H)，3.49-3.41(m，2H)，2.93(s，3H)，1.45(s，9H)，1.30-1.27(m，3H)。

步骤2.在0℃下，在N₂下向2-[2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]乙氧基]乙酸乙酯(6.00g，22.9mmol，1eq)于THF(60mL)中的溶液中添加LiAlH₄(1.31g，34.4mmol，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将混合物用水(1mL)淬灭，接着添加NaOH水溶液(15％，3mL)和H₂O(3mL)。将Na₂SO₄添加至合并的混合物中，接着搅拌10分钟。过滤混合物并真空浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝8/1至4/1)纯化残余物，得到呈淡黄色油状的N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.00g，13.7mmol，60％产率)。¹HNMR(400MHz，CDCl₃)δ＝3.73-3.68(m，2H)，3.63-3.55(m，4H)，3.41(d，J＝5.2Hz，2H)，2.90(s，3H)，2.31(s，1H)，1.45(s，9H)

制备N-[2-[(2R)-2-羟基丙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(M5)

步骤1.在0℃下，向(2R)-2-羟基丙酸甲酯(20.0g，192mmol，1eq.)和2，2，2-三氯乙烷亚氨酸苯甲酯(51.0g，202mmol，1.05eq.)于DCM(66.5mL)和己烷(133mL)中的混合物中逐滴添加三氟甲磺酸(1.11mL)。在20℃下搅拌混合物50小时，并且接着过滤。真空浓缩滤液，并且通过硅胶柱(石油醚∶EtOAc，100∶1至100∶3)纯化残余物，得到呈无色油状的(2S)-2-苯甲氧基丙酸甲酯(8.00g，37.0mmol，19％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.32-7.17(m，5H)，4.61(d，J＝11.6Hz，1H)，4.37(d，J＝11.6Hz，1H)，3.99(m，1H)，3.67(s，3H)，1.36(d，J＝6.8Hz，3H)。

步骤2.在0℃下，向(2R)-2-苯甲氧基丙酸甲酯(8.00g，41.0mmol，1.0eq)于2-MeTHF(100mL)中的混合物中缓慢添加LAH(2.30g，62.0mmol，1.5eq)。将混合物在20℃下搅拌2小时。完成后，将混合物在0℃下用水(2.3mL)缓慢淬灭，并且接着用15％NaOH水溶液(2.3mL)和水(7.0mL)淬灭。过滤后，真空浓缩滤液并通过硅胶柱(石油醚∶EtOAc，100∶0至100∶40)纯化，得到呈无色油状的(2R)-2-苯甲氧基丙-1-醇(7.00g，34.0mmol，81.79％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.41-7.29(m，5H)，4.67(d，J＝11.6Hz，1H)，4.52(d，J＝11.6Hz，1H)，3.74-3.67(m，1H)，3.66-3.60(m，1H)，3.58-3.51(m，1H)，1.21(d，J＝6.0Hz，3H)。

步骤3.向(2R)-2-苯甲氧基丙-1-醇(7.00g，42mmol，1.0eq.)和2-氯-N-甲基-乙酰胺(6.80g，63.0mmol，1.5eq.)于t-BuOH(100mL)中的混合物中添加t-BuOK(14.2g，126mmol，3.0eq.)。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，将混合物用EtOAe(80mL)稀释，用水(30mL)、饱和NH₄Cl(30mL)和盐水(30mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩并通过硅胶柱(DCM∶MeOH，100∶0至100∶2)纯化，得到呈无色油状的2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]-N-甲基-乙酰胺(4.50g，17.0mmol，40.5％产率)。

¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.32-7.19(m，5H)，7.02(s，1H)，4.59(d，J＝11.2Hz，1H)，4.39(d，J＝11.2Hz，1H)，3.92(d，J＝16.0Hz，1H)，3.83(d，J＝16.0Hz，1H)，3.70(t，J＝6.4，3.2Hz，1H)，3.50(dd，J＝10.0，3.2，1H)，3.36(dd，J＝10.4，6.8Hz，1H)，2.49(d，J＝4.8Hz，3H)，1.14(d，J＝6.4Hz，3H)；LCMS：m/z 238.4(M+1)⁺。

步骤4.在0℃下，向2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]-N-甲基-乙酰胺(4.00g，16.7mmol，1.0eq.)于2-MeTHF(100mL)中的混合物中缓慢添加LAH(959mg，25.3mmol，1.5eq.)。将混合物在60℃下搅拌2小时。完成时，在0℃下向混合物中缓慢添加水(1mL)，接着添加15％NaOH水溶液(1mL)和水(3mL)。过滤混合物，并且真空浓缩滤液，得到2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]-N-甲基-乙胺(4.00g，11.6mmol，69.1％产率)。

步骤5.将2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]-N-甲基-乙胺(3.77g，16.9mmol，1.0eq.)、DMAP(206mg，1.69mmol，0.1eq.)、(Boc)₂O(4.42g，20.3mmol，1.2eq.)和TEA(2.56g，25.3mmol，1.5eq.)于DCM(50mL)中的混合物在20℃下搅拌16小时。真空浓缩混合物，得到粗物质，将其通过硅胶柱(石油醚∶EtOAc，100∶0至100∶10)纯化，得到呈无色油状的N-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4.00g，10.51mmol，62.28％产率)。LCMS：m/z 234.3(M+1)⁺。

步骤6.在氮气氛下，向N-[2-[(2R)-2-苯甲氧基丙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.80g，11.7mmol，1.0eq.)于MeOH(40mL)中的混合物中添加Pd(OH)₂(825mg，1.17mmol，20％纯度，0.1eq)。在25℃下在50Psi H₂下搅拌混合物16小时。完成后，过滤混合物，并且将滤液真空浓缩并通过硅胶柱(石油醚∶EtOAc，100∶0至100∶30)纯化，得到呈无色油状的N-[2-[(2R)-2-羟基丙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(M5，2.10g，9.00mmol，76.6％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝4.53(d，J＝4.0Hz，1H)，3.70(t，J＝5.6Hz，1H)，3.52-3.43(m，2H)，3.31-3.25(m，3H)，3.21-3.14(m，1H)，2.80(d，J＝7.2Hz，3H)，1.38(s，9H)，1.02(d，J＝6.4Hz，3H)。

制备(2R)-3-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-2-(2-羟基乙氧基)丙酸甲酯(M6)

/>

步骤1.将(2R)-环氧乙烷-2-甲酸甲酯(7.00g，68.4mmol，1eq.)和N-甲基-1-苯基-甲胺(8.48g，69.9mmol，2.26mL，1.02eq.)于MeOH(25mL)中的溶液在70℃下搅拌16小时。LCMS在主峰中显示所需MS。真空浓缩混合物并通过快速色谱法(220g硅胶柱，EtOAc/PE，0％至100％)纯化残余物，得到呈棕色油状的(2R)-3-[苯甲基(甲基)氨基]-2-羟基-丙酸甲酯(15.3g，68.5mmol，99.9％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.40-7.19(m，5H)，4.27(t，J＝6.0Hz，1H)，3.74(s，3H)，3.65(d，J＝13.2Hz，1H)，3.52(d，J＝13.2Hz，1H)，2.78(d，J＝5.6Hz，2H)，2.25(s，3H)；LC-MS：m/z 224.1(M+1)⁺。

步骤2.向(2R)-3-[苯甲基(甲基)氨基]-2-羟基-丙酸甲酯(19.0g，85.1mmol，1eq.)和Rh(OAc)₂(940mg，4.25mmol，0.05eq.)于DCM(200mL)中的溶液中逐滴添加2-重氮乙酸叔丁酯(24.2g，170mmol，2eq.)于DCM(50mL)中的溶液，将混合物在25℃下搅拌16小时。真空浓缩混合物并通过快速色谱法(330g硅胶柱，EtOAc/PE，0％至100％)纯化残余物，得到呈棕色油状的(2R)-3-[苯甲基(甲基)氨基]-2-(2-叔丁氧基2-氧代-乙氧基)丙酸甲酯(9.80g，29.0mmol，34.1％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.32-7.23(m，5H)，4.28(t，J＝5.2Hz，1H)，4.20(d，J＝16.4Hz，1H)，3.95(d，J＝16.4Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.66(d，J＝13.2Hz，1H)，3.58(d，J＝13.2Hz，1H)，2.90-2.88(m，2H)，2.30(s，3H)，1.49(s，9H)；LC-MS：m/z 338.2(M+1)⁺。

步骤3.向(2R)-3-[苯甲基(甲基)氨基]-2-(2-叔丁氧基2-氧代-乙氧基)丙酸甲酯(9.80g，29.0mmol，1eq.)于DCM(50mL)中的溶液中添加TFA(77.0g，675mmol，50mL，23.2eq.)。将混合物在25℃下搅拌16小时。真空浓缩混合物并通过combi flash(120g硅胶柱，MeOH/DCM 0％至30％)纯化残余物，得到呈棕色油状的2-[(1R)-1-[[苯甲基(甲基)氨基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代-乙氧基]乙酸(8.30g)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝7.57-7.55(m，2H)，7.49-7.47(m，3H)，4.28(t，J＝5.2Hz，1H)，4.20(d，J＝16.4Hz，1H)，3.95(d，J＝16.4Hz，1H)，3.75(s，3H)，3.66(d，J＝13.2Hz，1H)，3.58(d，J＝13.2Hz，1H)，2.90-2.88(m，2H)，2.30(s，3H)，1.49(s，9H)；LC-MS：m/z 282.4(M+1)⁺。

步骤4.在0℃下向2-[(1R)-1-[[苯甲基(甲基)氨基]甲基]-2-甲氧基-2-氧代-乙氧基]乙酸(8.30g，29.5mmol，1eq.)于THF(80mL)中的溶液中添加BH₃-Me2S(10M，8.85mL，3eq.)。在15℃下搅拌混合物16小时。将混合物用MeOH(3mL)淬灭并真空浓缩。将残余物通过combi flash(80g硅胶柱，EtOAc/PE 0％至100％，MeOH/EtOAc 0％至100％)纯化，得到呈棕色油状的(2R)-3-[苯甲基(甲基)氨基]-2-(2-羟基乙氧基)丙酸甲酯(4.60g，10.8mmol，36.7％产率)。LC-MS：m/z 238.1(M+1)⁺。

步骤5.向(2R)-3-[苯甲基(甲基)氨基]-2-(2-羟基乙氧基)丙酸甲酯(2.60g，9.73mmol，1eq.)于MeOH(30mL)中的混合物中添加Pd/C(400mg，10％纯度)。在15℃下在H₂(15Psi)下搅拌混合物3小时。过滤混合物并真空浓缩滤液，得到呈无色油状的(2R)-2-(2-羟基乙氧基)-3-(甲基氨基)丙酸甲酯(1.3g)。LC-MS：m/z 178.1(M+1)⁺。

步骤6.向(2R)-2-(2-羟基乙氧基)-3-(甲基氨基)丙酸甲酯(2.70g，15.2mmol，1eq.)和Et3N(3.08g，30.5mmol，4.24mL，2eq.)于DCM(30mL)中的溶液中添加DMAP(186mg，1.52mmol，0.1eq.)和Boc₂O(4.99g，22.8mmol，5.25mL，1.5eq.)。在15℃下搅拌混合物16小时。真空浓缩混合物并通过combi flash(20g硅胶柱，EtOAc/PE 0％至100％)纯化残余物，得到呈无色油状的(2R)-3-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]-2-(2-羟基乙氧基)丙酸甲酯(1.15g，4.15mmol，27.22％产率)。LC-MS：m/z 278.1(M+1)⁺。

制备N-[2-(2-羟乙基硫基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(M8)

步骤1.向N-(2-硫基乙基)氨基甲酸叔丁酯(3.7g，20.9mmol，1eq)和2-溴乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(5.2g，21.7mmol，1.04eq)于DMF(10mL)中的溶液中添加K₂CO₃(5.77g，41.75mmol，2eq)。在25℃下搅拌混合物10小时。完成后，将混合物用水(5mL)淬灭并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至20/1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体产物状的N-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧乙基硫基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.5g，16.39mmol，78.5％产率)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝6.84(t，J＝5.6Hz，1H)，3.66(t，J＝6.8Hz，2H)，3.06-2.97(m，2H)，2.55(t，J＝6.8Hz，2H)，2.51-2.47(m，2H)，1.32(s，9H)，0.82(s，9H)，0.00(s，6H)；LC-MS：m/z 236.1(M-99)⁺。

步骤2.在0℃下，向N-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧乙基硫基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(5.5g，16.4mmol，1eq)于THF(90mL)中的混合物中添加NaH(983mg，24.6mmol，60％纯度，1.5eq)。在0℃下在N₂下搅拌反应物15分钟，接着逐滴添加CH₃I(3.49g，24.6mmol，1.5eq)。在25℃下在N₂下搅拌反应物6小时。完成后，将混合物用水(10mL)淬灭，并且接着用H₂O(90mL)稀释并用90mL EtOAc(30mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝30/1至10/1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的N-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧乙基硫基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4g，11.1mmol，67.7％产率，97％纯度)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝3.67(t，J＝6.8Hz，2H)，3.27-3.23(m，2H)，2.72(s，3H)，2.62-2.54(m，4H)，1.34(s，9H)，0.81(s，9H)，0.00(s，6H)。

步骤3.向N-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧乙基硫基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(4g，11.4mmol，1eq)于THF(160mL)中的溶液中添加TBAF(1M，34.3mL，3eq)。将混合物在25℃下搅拌2小时。完成后，将混合物在0℃下用饱和氯化铵水溶液(100mL)淬灭，并且接着用H₂O(50mL)稀释并用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝1/0至2/1)纯化残余物，得到呈淡黄色固体产物状的N-[2-(2-羟乙基硫基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(M8，2.6g，10.5mmol，91.7％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝4.82(t，J＝5.2Hz，1H)，3.62-3.54(m，2H)，3.34-3.32(m，2H)，2.82(s，3H)，2.66(t，J＝7.2Hz，2H)，2.62(t，J＝7.2Hz，2H)，1.43(s，9H)。

制备N-[2-[苯甲氧羰基(2-羟乙基)氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(M9)

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步骤1.向N-(2-氨基乙基)-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(10.0g，57.3mmol，10.2mL，1eq)和2-溴乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(10.9g，45.9mmol，0.8eq)于ACN(150mL)中的溶液中添加K₂CO₃(23.8g，172mmol，3eq)。在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物用水(200mL)淬灭，并且用EtOAc(3×150mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。通过快速硅胶色谱法(120g硅胶柱，DCM/MeOH 0％至100％)纯化残余物，得到呈无色胶状的N-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧乙基氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(7.50g，18.0mmol，31.4％产率)。LC-MS：m/z 333.8(M+1)⁺。

步骤2.向N-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧乙基氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(2.70g，8.12mmol，1eq)于THF(80mL)和H₂O(20mL)中的溶液中添加CbzCl(1.80g，10.5mmol，1.50mL，1.3eq)和NaHCO₃(2.05g，24.3mmol，947μL，3eq)。在25℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物用水(100mL)稀释并用EtOAc(3×80mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(40.0g硅胶柱，PE/EA0％至100％)纯化残余物，得到呈无色胶状的N-[2-[苯甲氧羰基-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧乙基]氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.80g，7.33mmol，90.2％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.34-7.30(m，5H)，5.05(s，2H)，3.72-3.60(m，2H)，3.38(s，2H)，3.38-3.31(m，4H)，2.80-2.66(m，3H)，1.35(s，9H)，0.83(d，J＝10.8Hz，9H)，0.07-0.09(m，6H)；LC-MS：m/z 367.6(M-99)⁺。

步骤3.向N-[2-[苯甲氧羰基-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧乙基]氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，2.14mmol，1eq)于THF(20mL)中的溶液中添加三水合四丁基氟化铵(1M，4.29mL，2eq)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，将混合物用NH₄Cl(8mL)淬灭，并且用EtOAc(3×30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。通过快速硅胶色谱法(12g硅胶柱，DCM/MeOH 0％至100％)纯化残余物，得到呈无色胶状的N-[2-[苯甲氧羰基(2-羟乙基)氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(M9，500mg，1.21mmol，56.2％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝7.31-7.05(m，5H)，4.86(s，2H)，4.59-4.48(m，1H)，3.29(s，2H)，3.18(d，J＝5.3Hz，2H)，3.15-3.03(m，4H)，2.57(s，2H)，1.24-1.10(m，9H)；LCMS：m/z 253.0(M-99)⁺。

制备N-[2-[2-(6-氯-2-氧代-吲哚啉-5-基)氧乙基-甲基-氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(M10)

步骤1.向N-甲基-N-[2-(甲基氨基)乙基]氨基甲酸叔丁酯(15.0g，79.6mmol，1eq)和2-溴乙氧基-叔丁基-二甲基-硅烷(19.0g，79.6mmol，1eq)于ACN(300mL)中的溶液中添加K₂CO₃(11.0g，79.6mmol，1eq)。在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物用水(200mL)淬灭，并且用EtOAc(3×200mL)萃取。将合并的有机层用盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并且真空浓缩。通过快速硅胶色谱法(220g硅胶柱，DCM/MeOH0％至100％)纯化残余物，得到呈无色胶状的N-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧乙基-甲基-氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(16g，39.2mmol，49.2％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝3.62(t，J＝6.4Hz，2H)，3.20(t，J＝6.8Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.46(s，4H)，2.22(s，3H)，1.38(s，9H)，0.85(s，9H)，0.03(s，6H)。

步骤2.向N-[2-[2-[叔丁基(二甲基)硅烷基]氧乙基-甲基-氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁基酯(15.0g，43.2mmol，1eq)于THF(400mL)中的溶液中添加三水合四丁基氟化铵(1M，86.5mL，2eq)。在25℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物用水(200mL)稀释并用DCM(3×180mL)萃取。将合并的有机相经Na₂SO₄干燥，过滤并浓缩。通过快速硅胶色谱法(180g硅胶柱，DCM/MeOH 0％至100％)纯化残余物，得到呈无色胶状的N-[2-[2-羟乙基(甲基)氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(M10，9g，34.8mmol，80.5％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝4.30(s，1H)，3.48-3.40(m，2H)，3.20(t，J＝7.0Hz，2H)，2.76(s，3H)，2.43(q，J＝6.7Hz，4H)，2.20(s，3H)，1.38(s，9H)。

根据通用方法M制备N-甲基-N-[2-[2-(2-氧代吲哚啉-5-基)氧基乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(M-1)

在冰浴中，向5-羟基吲哚啉-2-酮(400mg，2.68mmol，1eq)、PPh₃(1.55g，5.90mmol，2.2eq)和N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.18g，5.36mmol，2.0eq)于2-MeTHF(20mL)中的溶液中添加DIAD(1.19g，5.90mmol，1.15mL，2.2eq)。将混合物在50℃下搅拌16小时，用MeOH(1mL)淬灭，并且真空浓缩。通过硅胶柱(DCM∶MeOH＝100∶0至100∶3)纯化残余物，得到呈淡棕色胶状的N-甲基-N-[2-[2-(2-氧代吲哚啉-5-基)氧基乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(M-1，400mg，0.719mmol，26.8％产率)。LCMS：m/z 251.3(M+1)⁺。

M-2至M-10是遵循与M-1类似的程序制备。

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制备N-甲基-N-[2-[2-(2-氧代吲哚啉-5-基)硫基乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(M-1s)

步骤1.在0℃下，向N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(1.00g，4.56mmol，1eq)和TEA(1.38g，13.7mmol，3eq)于DCM(10mL)中的混合物中添加TosCl(1.30g，6.84mmol，1.5eq)。将混合物在25℃下搅拌12小时并用H₂O(5mL)分配。将有机相分离，用H₂O(5mL×2)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物，得到呈淡黄色油状的4-甲基苯磺酸2-[2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]乙氧基]乙酯(1.70g，4.28mmol，93.8％产率)。LCMS：m/z 275(M-Boc)⁺。

步骤2.向5-硫基吲哚啉-2-酮(330mg，2.00mmol，1eq)于DMF(5mL)中的溶液中添加K₂CO₃(303mg，2.20mmol，1.1eq)和4-甲基苯磺酸2-[2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]乙氧基]乙酯(597mg，1.60mmol，0.8eq)。将混合物在25℃下在N₂气氛下搅拌2小时并使其在H₂O(10mL)与EtOAc(10mL)之间分配。将有机相分离，用盐水(5mL×3)洗涤，经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。通过快速硅胶色谱法纯化残余物，得到呈黄色油状的N-甲基-N-[2-[2-(2-氧代吲哚啉-5-基)硫基乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(M-1s，450mg，1.06mmol，52.8％产率)。LCMS：m/z 267.4(M-Boc)⁺。

制备N-[2-[2-(6-氯-2-氧代-吲哚啉-5-基)硫基乙氧基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(M-2s)

使用与M-1s类似的程序，使用6-氯-5-硫基吲哚啉-2-酮制备M-2s。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝10.50(s，1H)，7.38(s，1H)，6.88(s，1H)，3.56(t，J＝6.4Hz，2H)，3.48(s，3H)，3.46(s，1H)，3.31(s，1H)，3.29-3.26(m，2H)，3.06(t，J＝6.4Hz，2H)，2.78(d，J＝9.2Hz，2H)，1.37(s，9H)。LCMS：m/z 301.0(M-Boc)⁺。

根据通用方法N制备2-甲酰基-N，5-二甲基-N-[2-[2-[5-(2-氧代吲哚啉-5-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(N-1)

步骤1.向N-甲基-N-[2-[2-[5-(2-氧代吲哚啉-5-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(150mg，374μmol，1eq)于DCM(5mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，0.94mL，10eq)并将所得混合物在25℃下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物，得到呈白色固体状的5-[2-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基]吡唑-3-基]吲哚啉-2-酮盐酸盐(123mg，0.34mmol，90％产率)。LCMS：m/z 301.3(M+1)⁺。

步骤2.向5-[2-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙基]吡唑-3-基]吲哚啉-2-酮盐酸盐(113mg，0.34mmol)、2-甲酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(51.4mg，0.34mmol，1eq)于乙腈(1mL)中的溶液中添加1-甲基咪唑(82.6mg，1.01mmol，3eq)和[氯(二甲基氨基)亚甲基]-二甲基-六氟磷酸铵(141.2mg，0.50mmol，1.5eq)，并且将混合物在25℃下搅拌0.5小时。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法(DCM∶MeOH＝30∶1至10∶1)纯化。将粗产物在25℃下用MeOH(5mL)湿磨10分钟，并且接着过滤，得到呈黄色油状的2-甲酰基-N，5-二甲基-N-[2-[2-[5-(2-氧代吲哚啉-5-基)吡唑-1-基]乙氧基]乙基]-1H-吡咯-3-甲酰胺(N-1，110mg，0.21mmol，62％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)12.06(s，1H)，10.50(s，1H)，9.43-9.20(m，1H)，8.57(s，2H)，7.49(d，J＝1.6Hz，1H)，6.88(d，J＝8.0Hz，1H)，6.25(d，J＝2.0Hz，1H)，6.04-5.86(m，1H)，4.19(s，2H)，3.52-3.48(s，5H)，3.44-3.42(s，6H)，2.85(s，3H)。LCMS：m/z 436.3(M+1)⁺。

N-2-N-39是遵循与N-1类似的程序，使用对应中间物K-2、L-1至L-13、M-1至M-10、M-1s和M-2s与对应吡咯醛制备。

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根据通用方法O制备[19a(20)Z]-2，5-二甲基-6，7，9，10-四氢-1H-15，17-(乙二亚基)吡唑并[1，5-d]二吡咯并[3，4-h：2′，3′-k][1，4，14]氧杂二氮杂环十六炔-4，19(5H，18H)-二酮(41)

向N-1(110mg，0.25mmol，1eq)于EtOH(30mL)中的溶液中添加哌啶(43.0mg，0.50mmol，2eq)。在80℃下搅拌混合物1小时。将反应混合物冷却并真空浓缩。在25℃下用MeOH(5mL)湿磨粗产物10分钟，得到呈橙色固体状的41(42.2mg，0.100mmol，40％产率)。¹HNMR(400MHz，DMSO-d₆)δ(ppm)12.62(s，1H)，11.08(s，1H)，7.95(s，1H)，7.52(s，1H)，7.40(s，1H)，7.36(dd，J＝8.0，1.6Hz，1H)，7.00(d，J＝8.0Hz，1H)，6.46(d，J＝2.0Hz，1H)，6.24(d，J＝2.0Hz，1H)，4.40-4.27(m，3H)，4.18-4.16(m，1H)，4.04-3.91(m，2H)，3.70-3.68(m，1H)，3.18-3.07(m，1H)，2.98(s，3H)，2.41(s，3H)。LCMS：m/z418.2(M+1)⁺。

实例42、91、92、124-158和160-171是遵循与41类似的程序，分别自起始材料N2-N39制备。对于42、125、127、139、145、160和163，将Cbz保护基在如下文所示的环化步骤之后移除：

将125-Cbz(65.0mg，0.12mmol，1eq)于TFA(4mL)中的混合物在60℃下搅拌16小时。完成后，真空浓缩混合物。将残余物溶解于饱和NaHCO₃(水溶液，30mL)中并冻干，得到固体。将固体悬浮于DCM/MeOH(10∶1)中，过滤并真空浓缩。通过硅胶柱(DCM∶MeOH＝1∶0至100∶7)纯化残余物，得到呈橙色粉末状的125(3.3mg，6.4％产率)。

对于133-138，在酯132水解之后合成酰胺，接着与对应胺进行酰胺偶合，并且在必要时脱除Boc-保护基，如下文所示：

步骤1.向132(100mg，0.217mmol，1eq.)于THF(1mL)、MeOH(1mL)和H₂O(0.5mL)中的溶液中添加LiOH·H₂O(27.4mg，0.652mmol，3eq.)。在15℃下搅拌混合物3小时。真空浓缩混合物，得到呈黄色固体状的132-1(115mg，粗物质)。LC-MS：m/z 446.0(M+1)⁺。

步骤2.在0℃下，向132-1(50.0mg，0.112mmol，1eq.)及3-氨基氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(23.2mg，0.134mmol，1.2eq.)、DIEA(43.5mg，0.336μmol，3eq.)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(51.2mg，0.135mmol，1.2eq.)。在15℃下搅拌混合物0.5小时。将混合物用水(50mL)稀释并用EtOAc(20mL×3)萃取。将合并的有机层经无水Na₂SO₄干燥，过滤并真空浓缩滤液。通过制备型HPLC纯化残余物，得到呈黄色固体状的133-1(19.0mg，30％产率)。LC-MS：m/z 600.5(M+1)⁺。

步骤3.向133-1(19.0mg，0.032mmol，1eq.)于DCM(1mL)中的混合物中添加TFA(1mL)。在15℃下搅拌混合物3小时。真空浓缩混合物并通过combi flash(4g硅胶柱，MeOH/DCM 0％至20％)纯化残余物，得到呈黄色固体状的133(7.99mg)。

144分别氧化为148和149，如下文所示：

向144(20mg，47.9μmol，1eq)于DMF(2mL)、MeOH(2mL)和H₂O(2mL)中的溶液中添加过硫酸氢钾(588mg，0.957mmol，20eq)。将混合物在25℃下搅拌16小时。完成后，过滤混合物并将固体用H₂O和MeOH湿磨，并过滤，得到呈淡黄色固体产物状的148(1.2mg)。将滤液蒸发并通过制备型HPLC纯化，得到呈淡黄色固体产物状的149(2.3mg)。

通过还原胺化反应，使用乙醛或丙酮将125转化为152或156，如针对152在下文所示：

向125(393mg，0.942mmol，1eq)于MeOH(15mL)中的溶液中添加乙醛(2.60g，23.5mmol，3.31mL，40％纯度，25eq)和NaBH₃CN(296mg，4.71mmol，5eq)，并且接着添加TFA(644mg，5.66mmol，6eq)。在25℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物浓缩并通过快速硅胶色谱法(12g硅胶柱，DCM/MeOH 0％至100％)纯化，得到呈橙色固体状的152(5.89mg，12.7μmol，1.35％产率)。

使用如下文所示的方法，将154和170分别氧化为155和171：

在0℃下，向154(20mg，0.052mmol，1eq)于DCM(3mL)中的混合物中添加m-CPBA(22.0mg，0.104mmol，85％纯度，2eq)。将混合物在25℃下搅拌1小时，通过添加饱和NaHCO₃(1mL)淬灭，接着用DCM(5mL×3)萃取。将合并的有机层经Na₂SO₄干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(SiO₂，二氯甲烷∶甲醇＝100/0至30/1)纯化，接着自MeOH(1mL)再结晶，得到呈橙色固体状的155(8.21mg，34.5％产率)。

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制备[16a(17)Z]-19-氯-5-甲基-6，7，9，10-四氢-1H-12，14-(乙二亚基)吡唑并[4，3-i]吡咯并[3，4-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-4，16(5H，15H)-二酮(159)

步骤1.在0℃下，向1H-吡唑-4-甲酸乙酯(20.0g，142mmol，1.0eq)和K₂CO₃(39.4g，285mmol，2.0eq)于MeCN(250mL)中的混合物中添加MOMCl(18.1g，225mmol，1.5eq)。将混合物加热至40℃并搅拌2小时。完成后，将混合物用水(30mL)淬灭并真空浓缩，得到混合物(50mL)，将其用盐水(100mL)稀释并用EtOAc(2×100mL)萃取。将有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗物质，将其通过硅胶柱(PE∶EA＝2∶1)纯化，得到呈无色油状的1-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(17.1g，83mmol，59％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝8.51(s，1H)，7.94(s，1H)，5.42(s，2H)，4.22(q，J＝6.8Hz，2H)，3.25(s，3H)，1.26(t，J＝6.8Hz，3H)。

步骤2.在-70℃下，向DIPA(9.8g，97mmol，2.0eq)于2-MeTHF(90mL)中的溶液中添加n-BuLi(2.5M，39.09mL，2.0eq)。将混合物在-70℃下搅拌25分钟。在-70℃下，将所得LDA混合物转移至1-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(9.0g，48.86mmol，1.0eq)于2-MeTHF(45mL)中的溶液中，搅拌5分钟。向混合物中添加无水DMF(35.72g，488mmol，10.0eq)，在-70℃下再搅拌1小时。完成后，将混合物用饱和NH₄Cl(300mL)淬灭并用EtOAc(300mL)萃取。将有机层用盐水(80mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗物质。通过硅胶柱(PE∶EA＝100∶15)纯化粗物质，得到呈无色油状的5-甲酰基-1-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(4.0g，16.96mmol，34.72％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝10.33(s，1H)，8.10(s，1H)，5.69(s，2H)，4.32(q，J＝7.2Hz，2H)，1.98(s，2H)，1.32(t，J＝7.2Hz，3H)。

步骤3.向5-甲酰基-1-(甲氧基甲基)吡唑-4-甲酸乙酯(90mg，0.424mmol，1.0eq)于EtOH(22mL)中的溶液中添加6-氯-5-[2-[2-(甲基氨基)乙氧基]乙氧基]吲哚啉-2-酮(M-4-deboc，120.76mg，0.424mmol，1.0eq)和哌啶(144mg，1.70mmol，4.0eq)。在80℃下搅拌混合物16小时。完成后，真空浓缩反应混合物，得到粗物质。通过硅胶柱(DCM∶MeOH＝100∶13)纯化粗物质，得到呈红色固体状的159a(150mg，0.288mmol，66％产率)。LCMS：m/z 479.3(M+1)⁺。

步骤4.向159a(100mg，0.208μmol，1.0eq)于MeOH(8.0mL)和H₂O(8.0mL)中的混合物中添加LiOH·H₂O(105mg，2.51mmol，12.0eq)。在20℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物真空浓缩，再溶解于水(20.0mL)中，用HCl水溶液(1M)调节至pH＝6至7，并且接着冻干。将残余物再溶解于DCM/MeOH(10∶1)中，接着过滤并真空浓缩，得到呈红色固体状的159b(120mg，0.186mmol，89.2％产率)。LCMS：m/z 451.2(M+1)⁺。

步骤5.向159b(100mg，0.221mmol，1.0eq)和DIEA(86.0mg，0.665mmol，3.0eq)于DMF(20.0mL)中的溶液中添加FDPP(93.7mg，0.244mmol，1.1eq)。在20℃下搅拌混合物1小时。完成后，将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(3×30mL)洗涤。将有机层经真空浓缩并通过硅胶柱(DCM∶MeOH＝100∶4)纯化，得到呈红色固体状的159c(30.0mg，55.4μmol，25.0％产率)。LCMS：m/z 433.2(M+1)⁺。

步骤6.将159c(20.0mg，46.2μmol，1.0eq)于TFA(1mL)中的混合物在60℃下搅拌2小时。完成后，将混合物真空浓缩，用饱和NaHCO₃调节至中性pH，并且接着冻干。通过硅胶柱(DCM∶MeOH＝100∶5)纯化残余物，得到呈黄色固体状的159(2.05mg，5.27μmol，11.4％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝13.80-13.49(m，1H)，10.72-10.45(m，1H)，8.43-7.92(m，1H)，7.53-7.38(m，1H)，7.22-7.18(m，1H)，6.84(d，J＝7.2Hz，1H)，4.28-4.10(m，1H)，4.00-3.77(m，1H)，3.63(d，J＝11.2Hz，2H)，3.49(d，J＝3.2Hz，1H)，3.44(dd，J＝5.2，7.2Hz，3H)，2.91-2.72(m，2H)。LCMS：m/z 389.2(M+1)⁺。

制备[16a(17)Z]-19-氯-2，5，8-三甲基-5，6，7，8，9，10-六氢-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]氧杂二氮杂环十五炔-4，16(1H，15H)-二酮(164)

步骤1.向N-[2-[2-(6-氯-2-氧代-吲哚啉-5-基)氧乙基-甲基-氨基]乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(M-10，1.50g，3.77mmol，1eq)于DCM(30mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，18.8mL，20eq)。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，浓缩混合物，得到M-10-deboe HCl盐，将其直接用于下一步骤。LCMS：m/z 298.0(M+1)⁺。

步骤2.向2-甲酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(183mg，1.20mmol，1eq)于DCM(15mL)中的溶液中添加EDCI(458mg，2.39mmol，2eq)、DIEA(464mg，3.59mmol，625μL，3eq)和DMAP(146mg，1.20mmol，1eq)。将混合物在25℃下搅拌0.5小时。并且接着将6-氯-5-[2-[甲基-[2-(甲基氨基)乙基]氨基]乙氧基]吲哚啉-2-酮(M-10-deboc HCl盐)(400mg，1.20mmol，1eq)添加至混合物中。在25℃下搅拌混合物2小时。完成后，浓缩混合物，得到残余物。通过快速硅胶色谱法(12g硅胶柱，DCM/MeOH 0％至100％)纯化残余物，得到呈橙色固体状的164(10.7mg，2.09％产率)。¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝11.48(d，J＝0.8Hz，1H)，10.61(s，1H)，8.41(s，1H)，7.39(s，1H)，6.83(s，1H)，6.22(d，J＝1.8Hz，1H)，4.75-4.62(m，1H)，4.40-4.28(m，2H)，3.31(s，3H)，2.82(s，4H)，2.67(s，1H)，2.39(s，3H)，2.21(s，3H)。LCMS：m/z415.1(M+1)⁺。

制备[16a(17)Z]-2，5-二甲基-4，16-二氧代-4，5，6，7，9，10，15，16-八氢-1H-12，14-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]二氧杂氮杂环十五炔-19-甲腈(168)

步骤1.在0℃下，向丙二酸二甲酯(4.11g，31.0mmol，3.57mL，1.2eq)于DMF(80mL)中的溶液中分数小份添加K₂CO₃(4.28g，31.0mmol，1.2eq)并搅拌1.0小时，接着逐份添加2，4-二氟-5-硝基苯甲腈(4.77g，25.9mmol，1.0eq)，并且将混合物在70℃下搅拌16小时。完成后，将混合物倒入冷水(150mL)中，用EtOAc(250mL)萃取。将有机层用盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩，得到粗物质。通过硅胶柱纯化粗物质，得到2-(4-氰基-5-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(168-2，3.65g，12.3mmol，47.6％产率)。

步骤2.向N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]-N-甲基-氨基甲酸叔丁酯(3.00g，13.7mmol，1eq)于DMF(40mL)中的溶液中添加NaH(1.09g，27.4mmol，60％纯度，2eq)，并且在0℃下搅拌混合物，接着添加2-(4-氰基-5-氟-2-硝基苯基)丙二酸二甲酯(3.65g，12.3mmol，0.9eq)。将混合物在20℃下搅拌30分钟并加热至80℃后维持2小时。将反应混合物通过添加H₂O(80mL)淬灭，并且用EtOAc(100mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(40mL×3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并干燥。通过柱色谱法(SiO₂，石油醚/乙酸乙酯＝10/1至4/1)纯化残余物，得到呈棕色油状的2-[5-[2-[2-[叔丁氧羰基(甲基)氨基]乙氧基]乙氧基]-4-氰基-2-硝基-苯基]丙二酸二甲酯(168-3，850mg，1.68mmol，12.3％产率)。LCMS：518.1(M+Na)⁺。

步骤3.将168-3(150mg，0.302mmol，1eq)于TFA(0.50mL)和DCM(1mL)中的混合物在20℃下搅拌2小时。减压浓缩反应混合物，得到呈棕色油状的化合物168-4(80mg，0.184mmol，60.8％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝8.67-8.40(m，1H)，8.32(s，0.5H)，8.01(s，0.5H)，7.19(s，1H)，5.48(s，1H)，4.72(s，4H)，4.39(s，1H)，3.93-3.77(m，3H)，3.77-3.74(m，3H)，3.29-3.17(m，1H)，3.00-2.86(m，3H)，2.75(s，2H)。LCMS：396.1(M+H)⁺。

步骤4.将2-甲酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(85.2mg，0.556mmol，1eq)、DIEA(287mg，2.23mmol，4eq)、T₃P(265mg，0.835mmol，1.5eq)和168-4(220mg，0.556mmol，1eq)于DMF(2mL)中的混合物在20℃下搅拌2小时，并且通过添加H₂O(10mL)淬灭并用EtOAc(10mL×3)萃取。将合并的有机层用盐水(10mL×3)洗涤，经无水Na₂SO₄干燥，过滤并干燥。通过制备型TLC(SiO₂，DCM∶MeOH＝10∶1)纯化残余物，得到呈黄色油状的化合物168-5(140mg，0.251mmol，45.1％产率)。LCMS：m/z 531.1(M+1)⁺。

步骤5.向168-5(110mg，0.207mmol，1eq)于AcOH(2mL)中的混合物中添加Fe(57.9mg，1.04mmol，5eq)。在100℃下搅拌反应混合物4小时。将混合物过滤并减压浓缩。通过制备型TLC(DCM∶MeOH＝10∶1)纯化残余物，得到呈橙色固体状的化合物168(16.2mg，0.0392mmol，18.9％产率)。

¹H NMR(400MHz，DMSO-d₆)δ＝11.48(s，1H)，10.81(s，1H)，8.01(s，1H)，7.49(s，1H)，7.06(s，1H)，6.31(s，1H)，4.61-4.42(m，3H)，3.93-3.75(m，3H)，3.69(s，1H)，3.01(dd，J＝4.8，14.4Hz，1H)，2.82(s，3H)，2.42(s，3H)；LCMS：m/z 393.2(M+1)⁺。

制备[3a(4)Z]-6，9，12，14-四甲基-9，10，11，12，13，14-六氢-17，1-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4]二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮(172)

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步骤1.在0℃下，向丙二酸二甲酯(4.11g，31.0mmol，1.2eq)于THF(80mL)中的溶液中分数小份添加NaH(1.24g，31.09mmol，60％纯度，1.2eq)，并且搅拌混合物1.0小时，接着逐份添加2，4-二氯-5-硝基-吡啶(5.0g，25.9mmol，1.0eq)。在70℃下搅拌混合物16小时。完成后，将混合物倒入冷水(150mL)中，用EtOAc(250mL)萃取。将有机层用盐水(150mL)洗涤，经硫酸钠干燥，真空浓缩。通过硅胶柱(PE∶EA＝100∶0至100∶30)纯化残余物，得到呈黄色油状的172-2(3.6g，11.2mmol，43.3％产率)。¹H NMR(400MHz，CDCl₃)δ＝9.08(s，1H)，7.52(s，1H)，5.37(s，1H)，3.82(s，6H)。LCMS：m/z 289.1(M+1)⁺。

步骤2.向172-2(600mg，2.08mmol，1.0eq)、B-IV-4(1.41g，2.08mmol，60％纯度，1.0eq)和Na₂CO₃(2M，3.12mL，3.0eq)于二噁烷(8.0mL)中的混合物中添加Pd(dppf)Cl₂(152mg，0.207mmol，0.1eq)。在90℃下，在氮气氛下搅拌混合物2小时。完成后，将混合物真空浓缩并通过硅胶柱(DCM∶MeOH＝100∶2)纯化，得到呈红棕色胶状的172-3(800mg，1.50mmol，71.9％产率)。LCMS：m/z 535.4(M+1)⁺。

步骤3.向172-3(350mg，654μmol，1.0eq)于DCM(10mL)中的溶液中添加HCl/二噁烷(4M，1.64mL，10eq)。在20℃下搅拌混合物1小时。完成后，真空浓缩混合物，得到呈灰白色固体状的172-4(300mg，0.621mmol，94.9％产率)。LCMS：m/z 435.3(M+1)⁺。

步骤4.在20℃下，向2-甲酰基-5-甲基-1H-吡咯-3-甲酸(102mg，0.667mmol，1.0eq)、DIEA(258mg，2.00mmol，3.0eq)和DMAP(8.15mg，0.0667mmol，0.1eq)于DCM(10mL)中的溶液中添加EDCI(191mg，1.00mmol，1.5eq)，并且将混合物搅拌0.5小时，接着添加172-4(290mg，0.667mmol，1.0eq)。搅拌混合物0.5小时。完成后，将混合物真空浓缩，并且在硅胶柱(DCM∶MeOH＝30∶1)上纯化，得到172-5(300mg，0.474mmol，71.0％产率)。

LCMS：m/z 570.7(M+1)⁺。

步骤5.向172-5(250mg，0.438mmol，1.0eq)于DMSO(5.0mL)和H₂O(1.0mL)中的溶液中添加LiCl(55.8mg，1.32mmol，3.0eq)。在100℃下搅拌混合物7小时。完成后，将混合物用EtOAc(100mL)稀释并用盐水(2×40mL)洗涤。将有机层经硫酸钠干燥，真空浓缩，并且通过硅胶柱(DCM∶MeOH＝20∶1)纯化，得到呈棕色胶状的172-6(180mg，0.334mmol，76.1％产率)。LCMS：m/z 512.1(M+1)⁺。

步骤6.向172-6(150mg，0.293mmol，1.0eq)于AcOH(40.0mL)中的溶液中添加Fe(163mg，2.93mmol，10.0eq)。在90℃下搅拌混合物1小时。过滤混合物并真空浓缩滤液。将残余物再溶解于MeOH(20.0mL)中，并且逐滴添加饱和NaHCO₃(20.0mL)并在20℃下搅拌2小时。真空浓缩混合物，得到胶状物。将胶状物再溶解于DCM/MeOH(比率＝10∶1，100mL)中，过滤并真空浓缩滤液，得到粗物质。通过硅胶柱(DCM∶MeOH＝100∶5)纯化粗物质，得到呈橙色粉末状的172(7.78mg，0.165mmol，5.66％产率)。

173及174是使用与172类似的程序，以2，6-二氯-3-硝基-吡啶为起始材料制备。

筛选测定

生物化学测定

使用一般KINOMEscan方案在Eurofins/DiscoveRx上进行激酶结合测定(法比安M.A.(Fabian，M.A.)等人，“用于临床激酶抑制剂的小分子激酶相互作用谱(A smallmolecule-kinase interaction map for clinical kinase inhibitors)”，《自然-生物技术(Nat.Biotechnol.)》2005，23(3)：329-36)。对于大多数测定，在来源于BL21菌株的大肠杆菌(E.coli)宿主中制备激酶标记的T7噬菌体菌株。使大肠杆菌生长至对数期并用T7噬菌体感染，并且在32℃下在震荡下培育，直至裂解。对裂解产物进行离心并过滤以移除细胞碎片。在HEK-293细胞中产生其余激酶，并且随后用DNA标记以供qPCR检测。在室温下，用生物素化小分子配体处理涂有抗生蛋白链菌素的磁性珠粒30分钟，以产生亲和树脂用于激酶测定。将配体处理的珠粒用过量生物素封闭并用封闭缓冲液(SeaBlock(皮尔斯(Pierce))，1％BSA、0.05％吐温20(Tween 20)、1mM DTT)洗涤以移除未结合的配体并减少非特异性结合。结合反应通过在1×结合缓冲液(20％SeaBlock、0.17×PBS、0.05％吐温20、6mM DTT)中组合激酶、配体处理的亲和珠粒和测试化合物来组装。所有反应均在聚苯乙烯96孔板中以0.135mL的最终体积进行。将分析板在室温下震荡培育1小时，并且用洗涤缓冲液(1×PBS、0.05％吐温20)洗涤亲和珠粒。随后，将珠粒再悬浮于洗脱缓冲液(1×PBS、0.05％吐温20、0.5μM非生物素标记的亲和配体)中，并且在室温下震荡培育30分钟。洗脱液中的激酶浓度通过qPCR来测量。在这一测定中在给定浓度下测试的化合物的结果报导为“％Ctrl”，其中较低数目指示在基质中的较强结合。

％Ctrl计算：

(测试化合物信号-阳性对照信号)/(阴性对照信号-阳性对照信号)×100

表1

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表2

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表3

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表4

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表5

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表6

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表7

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表8

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细胞测定

将在普罗昆芮公司(ProQinase GmbH)(www.proqinase.com)使用普罗昆芮的细胞磷酸化测定来评估野生型和突变型EGFR的细胞活性的抑制，所述测定被设计用于测量化合物在生理环境中对生理底物的活性。细胞激酶测定包括EGFR野生型、EGFR L858R突变体、EGFR T790M突变体、EGFR G719S突变体、EGFR L861Q突变体、EGFRΔ752-759突变体、EGFRL858R/T790M突变体、EGFRΔ746-750/T790M突变体、EGFRΔ746-750/C797S突变体、EGFRT790M/C797S/L858R突变体、EGFRΔ746-750/T790M/C797S突变体和EGFRΔ747-749/A750P突变体。在普罗昆芮公司网站可获得详细实验方案。

Claims

1.一种式I化合物或其药学上可接受的盐，

其中

A是5至10元亚杂芳基或C₆-C₁₀亚芳基；

X是N或C(R⁶)；

X¹是N或C(R⁷)；

X²是N或C(R⁸)；

X³是N或C(R⁹)；

X⁴是N或C(R¹⁰)；

Y和Y¹各自独立地是O或S；

Y²是-O-、-N(R¹¹)-或-S-；

Z是3至7元亚杂环烷基、C₃-C₆亚环烷基、C₆-C₁₀亚芳基、5至10元亚杂芳基、-C(R¹²)(R¹³)-、-C(O)-、-O-、-N(R¹⁴)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-，其中3至7元亚杂环烷基、C₃-C₆亚环烷基、C₆-C₁₀亚芳基和5至10元亚杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

各R¹独立地是氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-OS(O)NR^aR^b、-OS(O)₂NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-PR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)₂R^aR^b、-P(O)NR^aR^b、-P(O)₂NR^aR^b、-P(O)OR^a、-P(O)₂OR^a、-CN或-NO₂，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

R²、R⁵、R¹¹或R¹⁴各自独立地是H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e′、-CN或-NO₂；

各R³、R⁴、R¹²和R¹³独立地是H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、-OR^c、-OC(O)R^c、-OC(O)NR^cR^d、-OC(＝N)NR^cR^d、-OS(O)R^c、-OS(O)₂R^c、-OS(O)NR^cR^d、-OS(O)₂NR^cR^d、-SR^c、-S(O)R^c、-S(O)₂R^c、-S(O)NR^cR^d、-S(O)₂NR^cR^d、-NR^cR^d、-NR^cC(O)R^d、-N(C(O)R^c)(C(O)R^d)、-NR^cC(O)OR^d、-NR^cC(O)NR^cR^d、-NR^cC(＝N)NR^cR^d、-NR^cS(O)R^d、-NR^cS(O)₂R^d、-NR^cS(O)NR^cR^d、-NR^cS(O)₂NR^cR^d、-C(O)R^c、-C(O)OR^c、-C(O)NR^cR^d、-C(＝N)NR^cR^d、-PR^cR^d、-P(O)R^cR^d、-P(O)₂R^cR^d、-P(O)NR^cR^d、-P(O)₂NR^cR^d、-P(O)OR^c、-P(O)₂OR^c、-CN、-NO₂，或R³、R⁴、R¹²和R¹³中的两者与其所连接的一个或多个碳一起形成C₃-C₆环烷基或4至6元杂环烷基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基或4至6元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

R⁷和R⁸各自独立地是与Z的键、H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-OS(O)NR^aR^b、-OS(O)₂NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-PR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)₂R^aR^b、-P(O)NR^aR^b、-P(O)₂NR^aR^b、-P(O)OR^a、-P(O)₂OR^a、-CN或-NO₂；其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基或5至10元杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；其限制条件是，R⁷或R⁸中的一者是与Z的键；

R⁹和R¹⁰各自独立地是H、氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基、-OR^a、-OC(O)R^a、-OC(O)NR^aR^b、-OS(O)R^a、-OS(O)₂R^a、-SR^a、-S(O)R^a、-S(O)₂R^a、-S(O)NR^aR^b、-S(O)₂NR^aR^b、-OS(O)NR^aR^b、-OS(O)₂NR^aR^b、-NR^aR^b、-NR^aC(O)R^b、-NR^aC(O)OR^b、-NR^aC(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)R^b、-NR^aS(O)₂R^b、-NR^aS(O)NR^aR^b、-NR^aS(O)₂NR^aR^b、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b、-PR^aR^b、-P(O)R^aR^b、-P(O)₂R^aR^b、-P(O)NR^aR^b、-P(O)₂NR^aR^b、-P(O)OR^a、-P(O)₂OR^a、-CN或-NO₂；或R⁸和R⁹或R⁹和R¹⁰与其所连接的碳一起形成C₄-C₆环烷基、4至7元杂环烷基或C₆-C₁₀芳基，其中C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、C₄-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、5至10元杂芳基或4至7元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂；

各R^a、R^b、R^c、R^d、R^e和R^f独立地选自由以下组成的群组：H、氘、C₁-C₆烷基、C₂-C₆烯基、C₂-C₆炔基、C₃-C₆环烷基、3至7元杂环烷基、C₆-C₁₀芳基、C₁-C₆烷基-C₆-C₁₀芳基和5至10元杂芳基；

m是0、1、2、3或4；并且

n是2、3、4、5、6、7或8。

2.根据权利要求1所述的化合物，其具有式IV

或其药学上可接受的盐。

3.根据权利要求1所述的化合物，其具有式VI

或其药学上可接受的盐。

4.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是亚苯基、亚呋喃基、亚噻吩基、亚吡咯基、亚噁唑基、亚异噁唑基、亚噻唑基、亚异噻唑基、亚吡唑基、亚咪唑基、亚噁二唑基、亚噻二唑基、亚三唑基、亚吡啶基、亚吡嗪基、亚嘧啶基、亚哒嗪基或亚三嗪基。

5.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是亚吡咯基。

6.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是

其中R^1a是C₁-C₆烷基、-C(O)R^a、-C(O)OR^a、-C(O)NR^aR^b或-P(O)₂OR^a，其中C₁-C₆烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

7.根据权利要求1至3中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中A是

8.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，各R¹是-CN或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

9.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，各R¹是-CN或甲基。

10.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，R^1a是甲基。

11.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是H或C₁-C₆烷基，其中C₁-C₆烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

12.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R²是H或甲基。

13.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是5或6元亚杂芳基，其中5或6元亚杂芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

14.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是亚吡唑基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基或亚吡啶-2-酮基，其中亚吡唑基、亚噁唑基、亚噻唑基、亚吡啶基、亚嘧啶基或亚吡啶-2-酮基中的每个氢原子独立地任选地被以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

15.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是

16.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是C₆-C₁₀亚芳基，其中C₆-C₁₀亚芳基中的每个氢原子独立地任选地被以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

17.根据权利要求1至12或16中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是亚苯基，其中亚苯基中的每个氢原子独立地任选地被以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

18.根据权利要求1至12、16或17中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是

19.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是3至7元亚杂环烷基，其中3至7元亚杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

20.根据权利要求1至12或19中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是亚吡咯烷酮基或亚氮杂环丁烷基，其中亚吡咯烷酮基和亚氮杂环丁烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

21.根据权利要求1至12中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-C(R¹²)(R¹³)-、-O-、-N(R¹⁴)-、-S-、-S(O)-或-S(O)₂-。

22.根据权利要求1至12或21中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-C(R¹²)(R¹³)-。

23.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R¹²和R¹³独立地选自由以下组成的群组：H、氘、氟、氯、溴、--OR^e和C₁-C₆烷基；或R¹²和R¹³与其所连接的碳一起形成C₃-C₆环烷基或4至6元杂环烷基，其中C₃-C₆环烷基或4至6元杂环烷基中的每个氢原子独立地任选地被以下基团取代：氘、卤素、C₁-C₆烷基、C₁-C₆卤烷基、-OR^e、-OC(O)R^e、-OC(O)NR^eR^f、-OS(O)R^e、-OS(O)₂R^e、-OS(O)NR^eR^f、-OS(O)₂NR^eR^f、-SR^e、-S(O)R^e、-S(O)₂R^e、-S(O)NR^eR^f、-S(O)₂NR^eR^f、-NR^eR^f、-NR^eC(O)R^f、-NR^eC(O)OR^f、-NR^eC(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)R^f、-NR^eS(O)₂R^f、-NR^eS(O)NR^eR^f、-NR^eS(O)₂NR^eR^f、-C(O)R^e、-C(O)OR^e、-C(O)NR^eR^f、-PR^eR^f、-P(O)R^eR^f、-P(O)₂R^eR^f、-P(O)NR^eR^f、-P(O)₂NR^eR^f、-P(O)OR^e、-P(O)₂OR^e、-CN或-NO₂。

24.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R¹²是H并且R¹³为甲基。

25.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R¹²是甲基并且R¹³是H。

26.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R¹²和R¹³是H。

27.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R¹²是甲基并且R¹³是-OH。

28.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物，其中R¹²是-OH并且R¹³是甲基。

29.根据权利要求1至12或21中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-O-。

30.根据权利要求1至12或21中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-N(R¹⁴)-。

31.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁴是H、氘、C₁-C₆烷基或C₃-C₆环烷基。

32.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R¹⁴是H、甲基或环丙基。

33.根据权利要求1至12或21中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-S-。

34.根据权利要求1至12或21中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Z是-S(O)₂-。

35.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是3。

36.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是4。

37.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是5。

38.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是6。

39.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中n是7。

40.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中各L独立地选自由以下组成的群组：-C(O)-、-O-、-CH₂-、-C(H)(CH₃)-、-C(H)(OH)-、-C(H)(C(O)OR^c)-、-C(H)(C(O)NR^cR^d)-、-NH-和-NCH₃-。

41.根据前述权利要求中任-权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X是C(R⁶)。

42.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中R⁶是H。

43.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y是O。

44.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y¹是O。

45.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中Y²是-N(R¹¹)-。

46.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹当存在时和X³是N。

47.根据权利要求1至45中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹当存在时和X⁴是N。

48.根据权利要求1至45中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³和X⁴是N。

49.根据权利要求1至45中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹当存在时是N。

50.根据权利要求1至45中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X²当存在时是N。

51.根据权利要求1至45中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X³是N。

52.根据权利要求1至45中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X⁴是N。

53.根据权利要求1至45中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中X¹是C(R⁷)，X³是C(R⁹)，并且X⁴是C(R¹⁰)。

54.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中C(R⁷)当存在时独立地是H、氘、氟、氯、-CN或甲基。

55.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中C(R⁸)当存在时独立地是H、氘、氟、氯、-CN或甲基。

56.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中C(R⁹)当存在时独立地是H、氘、氟、氯、-CN或甲基。

57.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中C(R¹⁰)当存在时是H。

58.根据前述权利要求中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其中-(L)_n-是-(CH₂)₂-、-(CH₂)₃-、-(CH₂)₄-、-(CH₂)₅-、-(CH₂)₆-、-C(O)NH-(CH₂)₂O(CH₂)₂-、-C(O)N(CH₃)-(CH₂)₂O(CH₂)₂-、-NHC(O)CH₂O(CH₂)₂-、-N(CH₃)-C(O)CH₂O(CH₂)₂-、-CH₂O(CH₂)₂-、-(CH₂)₂O(CH₂)₂-、-(CH₂)₂S(CH₂)₂-、-O(CH₂)₂S(CH₂)₂-、-(CH₂)₂SO₂(CH₂)₂-、-O(CH₂)₂SO₂(CH₂)₂-、-(CH₂)₂SO(CH₂)₂-、-O(CH₂)₂SO(CH₂)₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(H)(氮杂环丁烷-3-基))-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(H)(CH₃))-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(CH₃)₂)-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(H)(哌啶-4-基))-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(H)(吡咯烷-3-基))-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)N(H)(4-甲基哌嗪-1-基))-CH₂-、-(CH₂)₂O(C(H)(C(O)OCH₃)-CH₂-、-(CH₂)₃O(CH₂)₂-、-(CH₂)₂O(CH₂)₃-、-CH₂CH(CH₃)-O(CH₂)₂-、-CH(CH₃)-CH₂O(CH₂)₂-、-O(CH₂)₂-、-O-(CH₂)₃-、-OCH₂O(CH₂)₂-、-O-CH₂CH(OH)CH₂-、-O-(CH₂)₂O(CH₂)₂-、-O-CH₂CH(CH₃)-O(CH₂)₂-、-O-CH(CH₃)-CH₂O(CH₂)₂-、-O-(CH₂)₂NH-(CH₂)₂-、-O-CH₂CH(CH₃)-NH-(CH₂)₂-、-O-CH(CH₃)-CH₂NH-(CH₂)₂-、-CH₂NH-(CH₂)₂-、-(CH₂)₂NH-(CH₂)₂-、-CH₂CH(CH₃)-NH-(CH₂)₂-、-CH(CH₃)-CH₂NH-(CH₂)₂-、-O-(CH₂)₂N(CH₃)-(CH₂)₂-、-O-CH₂CH(CH₃)-N(CH₃)-(CH₂)₂-、-O-CH(CH₃)-CH₂N(CH₃)-(CH₂)₂-、-CH₂N(CH₃)-(CH₂)₂-、-CH₂N(CH₂CH₃)-(CH₂)₂-、-CH₂N(CH(CH₃))-(CH₂)₂-、-(CH₂)₂N(CH₃)-(CH₂)₂-、-CH₂CH(CH₃)-N(CH₃)-(CH₂)₂-或-O-CH(CH₃)-CH₂N(CH₃)-(CH₂)₂-。

59.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的群组：

[3a(4)Z]-10，11-二氢-2H，13H-16，1-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，11]氧杂二氮杂环十四炔-3，8(5H，9H0-二酮；

[3a(4)Z]-9，10，11，12-四氢-14H-1，17-(次氮基次甲基)吡唑并[4，3-n]二吡咯并[3，2-g：3′，4′-f][1，5]氧杂氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

60.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的群组：

[3a(4)Z]-6-甲基-9，10，11，12-四氢-1，18-(乙二亚基)二吡咯并[3，2-g：3′，4′-j][1，5，12]苯并氧杂二氮杂环十五炔-3，8(2H，5H)-二酮；

61.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的群组：

[3a(4)Z]-6-甲基-10，11-二氢-2H-1，17-(乙二亚基)吡啶并[3，2-m]二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，4，11]氧杂二氮杂环十四炔-3，8(5H，9H)-二酮；

或其药学上可接受的盐。

62.根据权利要求1所述的化合物或其药学上可接受的盐，其选自由以下组成的群组：

[3a(4)Z，13aR]-6-甲基-10，11，12，13，13a，14，15，16-八氢-2H-18，1-(次氮基次甲基)三吡咯并[1，2-a：3′，2′-i：3″，4″-l][1，4，7]三氮杂环十五炔-3，8(5H，9H)-二酮；

[17a(18)Z]-2-甲基-6，7，10，11-四氢-1H-13，15-(乙二亚基)-12λ⁶-二吡咯并[3，2-f：3′，4′-i][1，13，4]氧杂硫氮环十五炔-4，12，12，17(5H，9H，16H)-四酮；

[16a(17)Z]-19-氯-2，5-二甲基-6，7，9，10-四氢-12，14-(乙二亚基)-8λ⁶-二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]氧杂硫氮环十五炔-4，8，8，16(1H，5H，15H)-四酮；

[16a(17)Z]-19-氯-2，5-二甲基-6，7，9，10-四氢-12，14-(乙二亚基)-8λ⁴-二吡咯并[3，2-i：3′，4′-l][1，4，7]氧杂硫氮环十五炔-4，8，16(1H，5H，15H)-三酮；

[16a(17)Z]-2，5-二甲基-6，7-二氢-1H，9H-12，14-(乙二亚基)-11λ⁶-二吡咯并[3，4-g：2′，3′-j][1，4，13]氧杂硫氮环十五炔-4，11，11，16(5H，10H，15H)-四酮；

[16a(17)Z]-19-氯-5-甲基-6，7-二氢-1H，9H-12，14-(乙二亚基)-11λ⁶-二吡咯并[3，4-g：2′，3′-j][1，4，13]氧杂硫氮环十五炔-4，11，11，16(5H，10H，15H)-四酮。

63.一种药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至62中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐以及任选地一种或多种药学上可接受的赋形剂。

64.一种治疗例如癌症之类疾病的方法，其包含向需要此类治疗的个体施用有效量的根据权利要求1至62中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐。

65.根据权利要求1至62中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗个体的癌症的方法中。

66.根据权利要求1至62中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐，其用于治疗个体的癌症。

67.一种根据权利要求1至62中任一权利要求所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制造供治疗个体的癌症用的药剂。