KR20150127249A - 암 치료를 위한 암 줄기세포 경로 키나아제의 저해제로서 3-(아릴 또는 헤테로아릴)메틸렌인돌린-2-온 유도체 - Google Patents

암 치료를 위한 암 줄기세포 경로 키나아제의 저해제로서 3-(아릴 또는 헤테로아릴)메틸렌인돌린-2-온 유도체 Download PDF

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유스케 다카나시
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Abstract

본 발명은 암 줄기세포뿐만 아니라 암 줄기세포 경로 키나아제 및 다른 관련된 키나아제의 저해제로서 R2가 임의로 치환된 헤테로사이클 또는 임의로 치환된 아릴이며; R4, R5, R6 및 R7 중의 하나가 치환된 헤테로사이클 또는 치환된 아릴인 하기 식 I의 화합물, 포유동물의 암 또는 관련 장애의 치료에서 약제학적 조성물 및 이의 용도를 제공한다.

Description

암 치료를 위한 암 줄기세포 경로 키나아제의 저해제로서 3-(아릴 또는 헤테로아릴)메틸렌인돌린-2-온 유도체{3-(ARYL OR HETEROARYL)METHYLENEINDOLIN-2-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CANCER STEM CELL PATHWAY KINASES FOR THE TREATMENT OF CANCER}
관련 출원
본 출원은 2013년 3월 13일자 출원된 미국 가 출원 제61/780,248호, 및 2013년 3월 13일자 출원된 미국 가 출원 제61/780,263호의 우선권을 주장한다. 각 출원의 내용은 본원에서 이의 전체가 참조로 인용된다.
발명의 기술 분야
본 발명은 일반적으로 암 줄기세포의 저해제에 관한 것이다. 특히 더, 본 발명은 암 줄기세포뿐만 아니라 암 줄기세포 경로 키나아제 및 다른 관련 키나아제의 신규 저해제, 포유동물의 암 또는 관련 장애의 치료에서 약제학적 조성물 및 이의 용도, 및 이러한 화합물 및 조성물의 제조 방법에 관한 것이다.
발명의 배경
수십년 간의 집중적인 과학 및 임상 연구에도 불구하고, 암은 환자 및 의료진 양자에게 도전적인 질환으로 남아있다. 미국에서만, 2011년에 150만명 이상의 암의 새로운 사례가 있었으며 50만명 이상의 암 관련 사망이 있는 것으로 추정된다. 전 세계적으로 암은 제3의 사망 원인을 유발한다.
암은 체 내에서 급속히 증식하는 세포 성장을 특징으로 한다. 암은 종종 원래 위치에서 다른 조직으로 침범할 수 있으며, 소위 전이 과정에서, 혈액 및 림프관을 통해 신체의 다른 부위로 확산 된다. 병리학 및 임상 진단에서 암종, 육종, 백혈병, 림프종 및 골수종, 및 중추 신경계의 악성 종양으로 분류될 수 있는 많은 종류의 암이 있다.
현재, 암을 위한 선도적인 치료는 수술, 방사선, 및 화학 요법을 포함한다. 수술 및 방사선 치료는 원발성 종양의 치료에서 매우 성공적이다. 그러나, 일단 암이 먼 위치로 전파되면, 화학 요법이 질환을 치료하기 위해 종종 요구된다. 세포 독성 제제는 현대 암 치료에 중요한 역할을 하여 왔다. 그러나, 그들은 일반적으로 정상 조직에 상당한 독성을 유도한다. 표적화된 치료, 더 구체적으로 암세포를 표적으로 하는 것이 더 바람직하다. 종양 성장에 관여된 표적에 대하여 선택성이 있는 비교적 새로운 부류의 제제가 세포 독성 제제보다 훨씬 적은 독성을 갖는 인상적인 효능을 나타내는 것으로 최근에 등장하기 시작하였다.
단백질 키나아제는 치료 저해를 위한 잠재적인 표적을 나타낸다(Pyle, et al., 2006 Nat Biotechnol. 24(3): p.344-50.) 단백질 키나아제는 세포 성장, 세포 증식, 세포 분화 및 대사를 포함하는 광범위한 세포 과정을 조절하는 효소의 패밀리이다. 키나아제 효소는 인산화 과정에서 화학적으로 이들에 포스페이트기를 첨가함으로써, 다른 단백질을 변형한다. 단백질 키나아제는 경로 파트너의 연속적인 화학적 변형을 통해 세포 성장 신호를 전달한다. 그러므로, 주어진 신호 전달 캐스케이드에서 키나아제의 약리학적 저해는 전체 경로를 따라 이론적으로 전달을 차단한다. 또한, 단백질 키나아제는 질환 상태 및 장애에 역할을 하며, 예를 들어 키나아제 돌연변이 및/또는 과발현은 비 제어된 세포 성장과 종종 상관관계가 있는 과활성화된 활성을 초래하는 암을 빈번히 특징으로 하는 것으로 알려졌다.
암 줄기세포(CSC)는 이들 종양 내의 세포의 나머지에서 부족한 발암 잠재력이 있는 다양한 종양 타입 내의 세포의 모집단이다. CSC는 다수의 세포 타입으로 자가 재생 및 분화의 줄기세포 과정을 통해 종양을 생성할 수 있다. 거의 모든 종양 타입에서 이러한 세포가 존재한다는 증거가 증가하고 있다. CSC는 종양 덩어리의 대부분을 형성하며 표현형으로 질환을 특성화하는 분화된 세포를 야기한다. 암 줄기세포는 발암, 암 전이, 및 암 재발에 근본적인 책임이 있는 것으로 입증되었다. 많은 종양에서, CSC 및 그들의 분화된 자손은 현저하게 상이한 생물학적 특징을 갖는 것으로 나타난다.
CSCs에서 특이적으로 표적화된 치료는, 그러므로, 특히 전이성 질환의 환자를 위한, 암 환자의 생존 및 삶의 질 향상을 위한 고유의 잠재력을 보유한다.(PCT/US2008/075418, WO2009/033033) 성숙 종양 세포를 표적으로 하는 종래의 치료는 임상적인 개선으로 이어질 수 있지만, CSC가 또한 표적화 되지 않는다면 치료가 되지 않을 것이다. 희귀 암 줄기세포에 고유한 관련 표적은 대부분의 암에 대한 치료 효과를 반영하는 단독 기준에 의해 판단된다면 놓칠 수 있다.
최근 연구는 키나아제가 암 줄기세포를 죽이거나 저해하기 위한 중요한 표적임을 입증하는, 키나아제를 저해하고 암 줄기세포를 죽이는 특정 화합물을 밝혀내었다. CSCs를 위해 중요한 이들 키나아제는 이후에 암 줄기세포 경로 키나아제(CSCPK)로 총괄하여 언급된다. 우리의 결과는 CSCPK 저해제로 암 줄기세포를 표적화 하는 방법을 제공한다.
암 줄기세포뿐만 아니라 암 줄기세포 경로 키나아제 및 다른 관련 키나아제 및 표적의 신규 저해제에 대한 충족되지 않은 요구가 있다.
발명의 요약
본 발명은 암 줄기세포뿐만 아니라 암 줄기세포 경로 키나아제 및 다른 관련 키나아제 및 표적의 신규 저해제, 뿐만 아니라 포유동물에서 암 또는 관련 장애의 치료에서 약제학적 조성물 및 이의 용도를 제공하는 것이다. 본 발명은 또한 이러한 화합물 및 조성물의 합성 및 제조 방법을 제공한다.
한 양상에서, 본 발명은 일반적으로 하기 식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00001
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고;
R2는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, S(O)2NRaRb이고;
R4, R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
T는 O, S 또는 Ra이고;
U, V, 및 W는 각기 독립적으로 탄소, N, O, 또는 S이며;
X, Y, Z, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 X, Y, Z, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이며;
단
R4, R5, R6, 및 R7 중의 하나는 치환된 헤테로사이클 또는 치환된 아릴이며,
R4, R5, R6, 또는 R7은, X, Y, Z, 또는 A가 각기 헤테로원자인 경우, 부재이고;
여기서
R4, R5, R6, 및 R7 에서의 치환된 헤테로사이클 및 치환된 아릴은 하기 기이다:
Figure pct00002
식 중
Q-2는 헤테로사이클 또는 아릴이고;
Rn ', Rn " 및 Rn "' 은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하고;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
또 다른 양상에서, 본 발명은 일반적으로 하기 식 II의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00003
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
R4, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
X, Z, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이며, 단 X, Z, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이고;
Q-1 및 Q-2는 독립적으로 헤테로사이클, 또는 아릴이며;
R2', R2", R2"', 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R5', R5" 및 R5"'는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
여기서
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하며;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 일반적으로 하기 식 III의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00004
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
R4, R5, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
X, Y, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 X, Y, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이며;
Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클 또는 아릴이고;
R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R6', R6" 및 R6"'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
여기서,
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하며;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 일반적으로 하기 식 IV의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00005
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이며;
R4, R5, 및 R6은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
X, Y, 및 Z은 각기 독립적으로 탄소 또는 N이며, 단 X, Y, 및 Z이 존재하는 고리는 방향족이고;
Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클 또는 아릴이며;
R2', R2", R2'" 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R7', R7" 및 R7"'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
여기서,
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하며;
Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 일반적으로 하기 식 V의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물에 관한 것이다:
Figure pct00006
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
Y, Z 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 Y, Z 및 A가 존재하는 고리는 방향족이고;
Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클 또는 아릴이며;
R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R4', R4" 및 R4"'는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
여기서,
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하고;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 일반적으로 본원에서 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
여전히 또 다른 양상에서, 본 발명은 일반적으로 인간을 포함하는 포유동물에서 암, 또는 이의 관련 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 본원에서 개시된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 암, 또는 이의 관련 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법에 관한 것이다
도1은 화합물의 키나아제 저해 활성을 나타낸다.
정의
특정 작용기 및 화학 용어의 정의는 하기에서 더 상세히 기술된다. 유기 화학의 일반 원리, 뿐만 아니라 특정 작용성 잔기 및 반응성은 문헌『"Organic Chemistry", Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 2006.』에 기술된다.
본 발명의 특정 화합물은 특히 기하 및 입체 이성질체 형태로 존재할 수 있다. 본 발명은 본 발명의 범위 내에 있는 것으로서 cis- 및 trans-이성질체, R- 및 S-거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, (D)-이성질체, (L)-이성질체, 이의 라세미 혼합물, 및 이의 다른 혼합물을 포함하는 이러한 화합물 모두를 고려한다. 추가의 비대칭 탄소 원자가 알킬 기와 같은 치환기 내에 존재할 수 있다. 모든 이러한 이성질체, 뿐만 아니라 이의 혼합물은 본 발명에 포함 시키고자 한다.
다양한 이성질체 비를 함유하는 이성질체 혼합물은 본 발명에 따라 이용될 수 있다. 예를 들어, 오로지 두 이성질체가 결합되는 경우, 50:50, 60:40, 70:30, 80:20, 90:10, 95:5, 96:4, 97:3, 98:2, 99:1, 또는 100:0 이성질체 비를 함유하는 혼합물은 본 발명에 의해 고려된다. 당업자는 유사한 비가 더 복잡한 이성질체 혼합물에 대하여 고려된다는 것을 용이하게 이해할 것이다.
예를 들면, 본 발명의 화합물의 특정 거울상 이성질체가 요구된다면, 그것은 비대칭 합성에 의해, 또는 키랄 보조를 사용한 유도에 의해 제조될 수 있으며, 여기서 결과의 부분입체 이성질체 혼합물은 분리되고, 보조기가 절단되어 순수한 원하는 거울상 이성질체를 제공한다. 대안적으로, 분자가 아미노와 같은 염기성 작용기, 또는 카르복실과 같은 산성 작용기를 함유하는 경우, 부분입체 이성질체 염은 적절한 광학 활성 산 또는 염기와 형성되며, 이어서 당업계에 공지된 분별 결정화 또는 크로마토그래피 방법에 의해 이와 같이 형성된 부분입체 이성질체를 분할하고, 후속하여 순수한 거울상 이성질체를 회수한다.
본 발명의 이점을 감안하여, 당업자는 본원에서 기술된 바와 같은 합성 방법이 다양한 보호기를 이용할 수 있는 것임을 인식할 것이다. 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "보호기"에 의하여, 특정 작용성 잔기, 예컨대, O, S, 또는 N은 다작용기 화합물의 또 다른 반응 부위에서 선택적으로 수행될 수 있도록 일시적으로 차단됨을 의미한다. 바람직한 실시양태에서, 보호기는 선택적으로 반응하여 양호한 수율로 계획된 반응에 안정한 보호된 기재를 제공하며; 보호기는 다른 작용기를 공격하지 않는 바람직하게는 용이하게 입수 가능한 비독성 시약에 의해 양호한 수율로 선택적으로 제거될 수 있어야 하며; 보호기는 용이하게 분리할 수 있는 유도체(더 바람직하게는 새로운 입체 생성 중심의 생성 없이)를 형성하고; 작용기는 추가의 반응 부위를 방지하기 위하여 최소의 추가의 작용기를 갖는다. 산소, 황, 질소, 및 탄소 보호기가 이용될 수 있다. 다양한 보호기의 예는 문헌『Protective Groups in Organic Synthesis, Third Ed. Greene, T.W. and Wuts, P.G., Eds., John Wiley & Sons, New York: 1999』에서 찾을 수 있다.
본원에서 기술된 바와 같은 화합물은 임의의 수의 치환기 또는 작용성 잔기로 치환될 수 있는 것임을 이해할 수 있을 것이다. 명세서 전반에 걸쳐, 기 및 이의 치환기는 안정한 잔기 및 화합물을 제공하도록 선택될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 활성제의 "유효량"은 원하는 생물학적 반응을 유도하기에 충분한 양을 의미한다. 당업자에 의해 이해될 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물의 유효량은 원하는 생물학적 엔드포인트, 화합물의 약동학, 치료될 질환, 투여 방식, 및 환자와 같은 요인에 따라 변할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같이, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 염"은 결과적인 실질적으로 바람직하지 않은 생물학적 효과(들)이 없이 또는 함유되어 있을 수 있는 약제학적 조성물의 기타 성분과의 결과적인 해로운 상호 작용(들)이 없이 투여될 수 있는 본 발명의 화합물의 약제학적으로 허용 가능한 산 부가염 또는 약제학적으로 허용 가능한 염기 부가염을 의미한다.
본 발명의 화합물은 또한 본 발명의 범위 내에 있는 염을 형성할 수 있다. 본원에서 본 발명의 화합물에 대한 참고는 달리 명시하지 않으면, 이의 염에 대한 참고를 포함하는 것으로 이해된다. 본원에서 사용되는 바와 같은 용어 "염(들)"은 무기 및/또는 유기산 및 염기와 형성된 산성 및/또는 염기성 염을 나타낸다. 또한, 본 발명의 화합물이 이것으로 제한되는 것은 아니지만 피리딘 또는 이미다졸과 같은 염기성 잔기, 및 이것으로 제한되는 것은 아니지만 카르복실산과 같은 산성 잔기 양자를 함유할 때, 양쪽성 이온("내부 염")이 형성될 수 있으며 본원에서 사용된 바와 같은 용어 "염(들)" 내에 포함된다. 예컨대, 제조 동안 사용될 수 있는 단리 또는 정제 단계에서 다른 염도 또한 유용하지만, 약제학적으로 허용 가능한(즉, 비 독성, 생리학적으로 허용 가능한)염이 바람직하다. 본 발명의 화합물의 염은, 예를 들어, 염이 침전하는 것과 같은 매질 또는 수성 매질 내에서 등가량과 같은 산 또는 염기의 양과 화합물 I, II 또는 III의 반응에 이어 동결 건조함에 의해 형성될 수 있다.
이것으로 제한되는 것은 아니지만 아민 또는 피리딘 또는 이미다졸 고리와 같은 염기성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기산과의 염을 형성할 수 있다. 대표적인 산 부가염은 아세테이트(예컨대 아세트산 또는 트리할로아세트산, 예를 들어, 트리플루오로아세트산과 형성된 염), 아디페이트, 알기네이트, 아스코르베이트, 아스파르테이트, 벤조에이트, 벤젠술포네이트, 비술페이트, 보레이트, 부티레이트, 시트레이트, 캄포레이트, 캄포술포네이트, 시클로펜탄프로피오네이트, 디글루코네이트, 도데실술페이트, 에탄술포네이트, 푸마레이트, 글루코헵타노에이트, 글리세로포스페이트, 헤미술페이트, 헵타노에이트, 헥사노에이트, 히드로클로라이드, 히드로브로마이드, 히드로요오다이드, 히드록시에탄술포네이트(예컨대, 2-히드록시에탄술포네이트), 락테이트, 말레에이트, 메탄술포네이트, 나프탈렌술포네이트(예컨대, 2-나프탈렌술포네이트), 니코티네이트, 니트레이트, 옥살레이트, 펙티네이트, 퍼술페이트, 페닐프로피오네이트(예컨대, 3-페닐프로피오네이트), 포스페이트, 피크레이트, 피발레이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 숙시네이트, 술페이트(예컨대 황산으로 형성된 염), 술포네이트, 타르트레이트, 티오시아네이트, 톨루엔술포네이트 예컨대 토실레이트, 운데카노에이트, 등을 포함한다.
이것으로 제한되는 것은 아니지만 카르복실산과 같은 산성 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물은 다양한 유기 및 무기 염기와 염을 형성할 수 있다. 대표적인 염기성 염은 암모늄염, 알칼리 금속염 예컨대 나트륨, 리튬 및 칼륨염, 알칼리 토금속염 예컨대 칼슘 및 마그네슘염, 유기 염기(예를 들어, 유기 아민)와의 염 예컨대 벤자틴, 디시클로헥실아민, 히드라바민(N,N-비스(데히드로아비에틸)에틸렌디아민과 형성됨), N-메틸-D-글루카민, N-메틸-D-글리카미드, t-부틸 아민, 및 아르기닌, 라이신과 같은 아미노산과의 염 등을 포함한다. 염기성 질소 함유기는 저급 알킬 할라이드(예컨대 메틸, 에틸, 프로필, 및 부틸 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 디알킬 술페이트(예컨대 디메틸, 디에틸, 디부틸, 및 디아밀 술페이트), 장쇄 할라이드(예컨대 데실, 라우릴, 미리스틸 및 스테아릴 클로라이드, 브로마이드 및 요오다이드), 아르알킬 할라이드(예컨대 벤질 및 펜에틸 브로마이드), 등과 같은 제제로 사차화될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "약제학적으로 허용 가능한 에스테르"는 생체 내에서 가수분해되는 에스테르를 의미하며, 인간의 체내에서 용이하게 분해되어 모 화합물 또는 이의 염을 남기는 것들을 포함한다. 적당한 에스테르기는 예를 들어, 약제학적으로 허용 가능한 지방족 카르복실산, 특히 각각의 알킬 또는 알케닐 잔기가 유리하게는 6 이하의 탄소 원자를 갖는 알칸산, 알켄산, 시클로알칸산 및 알칸디오익산으로부터 유도되는 것을 포함한다. 특정 에스테르의 예는 포르메이트, 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트, 아크릴레이트 및 에틸숙시네이트를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "프로드러그"은 활성 약물을 방출하기 위하여 유기체 내에서 자발적으로 또는 효소적으로 생체 내 변환이 필요한 모 약물 분자의 약리학적 유도체를 의미한다. 예를 들어, 프로드러그는 해리되었을 때 식 I의 화합물이 되는, 특정 대사 조건하에 해리할 수 있는 기를 갖는 식 I의 화합물의 변형체 또는 유도체이다. 이러한 프로드러그는 그 후 생리학적 조건하에서 가용매 분해를 수행하거나 또는 효소 분해를 수행할 때, 생체 내에서 약제학적으로 활성이다. 프로드러그 화합물은 본원에서 유기체 내에서 활성 약물을 방출하기 위해 필요한 생체내 변환 단계의 수, 및 전구체 타입 형태로 존재하는 작용기의 수에 따라, 단일, 이중, 삼중 등으로 지칭될 수 있다.
프로드러그 형태는 포유동물 유기체 내에서 용해성, 조직 적합성, 또는 서방성의 장점을 종종 제공한다(참조, Bundgard, Design of Prodrugs, pp. 7-9,21-24, Elsevier, Amsterdam 1985 and Silverman, The Organic Chemistry of Drug Design and Drug Action, pp. 352-401, Academic Press, San Diego, Calif., 1992). 일반적으로 당 업계에서 공지된 프로드러그는 공지의 산 유도체, 예를 들어, 적당한 알콜과 모 산의 반응에 의해 제조된 에스테르, 아민과 모 산 화합물의 반응에 의해 제조된 아미드, 반응하여 아실화된 염기성 유도체 등을 형성하는 염기성 기를 포함한다. 물론, 다른 프로드러그 유도체는 생체이용률을 향상시키기 위해 본원에서 개시된 다른 특징과 결합될 수 있다. 이와 같이 하여, 당업자는 유리 아미노, 아르니도, 히드록시 또는 카르복실기를 갖는 본 발명의 특정 화합물은 프로드러그로 전환될 수 있음을 이해할 것이다. 프로드러그는 아미노산 잔기, 또는 펩티드 결합을 통해 본 발명의 화합물의 유리 아미노, 히드록시 또는 카르복실산 기에 공유적으로 연결된 2 이상(예컨대, 2, 3 또는 4)의 아미노산 잔기의 폴리펩티드 사슬을 갖는 화합물을 포함한다. 아미노산 잔기는 3개의 문자 기호에 의해 일반적으로 지정되는 20개의 천연 발생 아미노산을 포함하며 또한 4-히드록시프롤린, 히드록시라이신, 데모신, 이소데모신, 3-메틸히스티딘, 노르발린, 베타-알라닌, 감마-아미노부티르산, 시트룰린 호모시스테인, 호모세린, 오르니틴 및 메티오닌 술폰을 포함한다. 프로드러그는 또한 본원에서 개시된 상기 치환기에 공유 결합된 카르보네이트, 카르바메이트, 아미드 또는 알킬 에스테르 잔기를 갖는 화합물을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은 용어 "약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 또는 희석제"는 한 기관, 또는 신체의 부분에서 또 다른 기관, 또는 신체의 부분으로 대상의 약제를 운반 또는 수송시 포함되는 액체 또는 고체 충전제, 희석제, 부형제, 용매 또는 캡슐화 물질과 같은 약제학적으로 허용 가능한 물질, 조성물 또는 비히클을 의미한다. 각각의 담체는 제형의 다른 성분과 상용성이 있으며 환자에게 유해하지 않는 의미로 "허용 가능한"이어야 한다. 약제학적으로 허용 가능한 담체로서 제공될 수 있는 물질의 몇몇 예는 하기를 포함한다: 당, 예컨대 락토오스, 글루코오스 및 수크로오스; 전분, 예컨대 옥수수 전분 및 감자 전분; 셀룰로오스, 및 이의 유도체, 예컨대 소듐 카르복시메틸 셀룰로오스, 에틸 셀룰로오스 및 셀룰로오스 아세테이트; 분말 트라가칸트; 맥아; 젤라틴; 탈크; 부형제, 예컨대 코코아 버터 및 좌약 왁스; 오일, 예컨대 땅콩유, 면실유, 홍화유, 참깨유, 올리브유, 옥수수유 및 대두유; 글리콜, 예컨대 프로필렌 글리콜; 폴리올, 예컨대 글리세린, 소르비톨, 만니톨 및 폴리에틸렌 글리콜; 에스테르, 예컨대 에틸 올레에이트 및 에틸 라우레이트; 한천; 완충제, 예컨대 수산화 마그네슘 및 수산화 알루미늄; 알긴산; 발열물질 비함유 물; 등장성 염수; 링거액; 에틸 알콜; 포스페이트 완충 용액; 및 약제학적 제형에 사용된 기타 비독성 상용성 물질. 습윤제, 유화제 및 윤활제, 예컨대 소듐 라우릴 술페이트, 스테아르산 마그네슘, 및 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 공중합체뿐만 아니라 착색제, 이형제, 코팅제, 감미제, 향미제 및 방향제, 보존제 및 산화방지제도 또한 조성물 내에 존재할 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, "Cx-Cy"는 일반적으로 x 내지 y(포함) 탄소 원자를 갖는 기를 의미한다. 그러므로, 예를 들어, C1-C6은 C1-C2, C1-C3, C1-C4, C1-C5, C2-C3, C2-C4, C2-C5, C2-C6, 및 모든 유사한 조합을 포함하는, 1, 2, 3, 4, 5, 또는 6의 탄소원자를 갖는 기를 의미한다. "C1-C20" 등은 유사하게 1 내지 20(포함) 탄소 원자의 다양한 조합, 예컨대 C1-C6, C1-C12 및 C3-C12를 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "알킬"은 직쇄 또는 분지쇄 알칸(탄화수소) 라디칼을 의미한다. 대표적인 "알킬"기는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실, 도데실, 등을 포함한다. "치환된 알킬"은 가능한 임의의 부착 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4의 치환기로 치환된 알킬기를 의미한다. 대표적인 치환기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 하나 이상의 하기 기를 포함한다: 수소, 할로겐(예컨대, 단일 할로겐 치환기 또는 다중 할로 치환기, 후자의 경우, CF3 또는 Cl3를 갖는 알킬기를 형성함), 시아노, 니트로, CF3, OCF3, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORd, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re, 여기서 Ra는 수소, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이고; Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬, 시클로알킬, 헤테로사이클, 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하며; Re는 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 시클로알케닐, 알키닐, 헤테로사이클, 또는 아릴이다. 상술한 대표적인 치환기에서, 알킬, 시클로알킬, 알케닐, 알키닐, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴과 같은 기는 그 자신이 임의로 치환될 수 있다. 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "Cx-Cy 알킬"은 필수적으로 x 내지 y의 탄소 원자로 구성된 포화 선형 또는 분지형 유리 라디칼을 의미하며, 여기서 x는 1 내지 약 10의 정수이고 y는 약 2 내지 약 20의 정수이다. 대표적인 Cx-Cy 알킬기는 필수적으로 1 내지 20 탄소 원자 및 상응하는 수소 원자 수로 구성된 포화된 선형 또는 분지형 유리 라디칼을 의미하는 "C1-C20 알킬"을 포함한다. 대표적인 C1-C20알킬기는 메틸, 에틸, n-프로필, 이소프로필, n-부틸, 이소부틸, 도데카닐, 등을 포함한다. 물론, 다른 C1-C20 알킬기는 본 발명의 이점을 감안할 때 당업자에게는 용이하게 알 수 있을 것이다. 용어 "알킬"은 C1-C20, 바람직하게는 C1-C10, 더 바람직하게는 C1-C6, 더욱 바람직하게는 C1-C6이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "알케닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 2중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 이러한 기는 에테닐 또는 알릴을 포함한다. "치환된 알케닐"은 가능한 임의의 부착 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4의 치환기로 치환된 알케닐기를 의미한다. 대표적인 치환기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 대표적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 대표적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알케닐"은 C2-C20, 바람직하게는 C2-C10, 더 바람직하게는 C2-C6이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "알키닐"은 하나 이상의 탄소-탄소 3중 결합을 갖는 직쇄 또는 분지쇄 탄화수소 라디칼을 의미한다. 대표적인 기는 에티닐을 포함한다. "치환된 알키닐"은 가능한 임의의 부착 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4의 치환기로 치환된 알키닐 기를 의미한다. 대표적인 치환기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 대표적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포한한다. 대표적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "알키닐"은 C2-C20, 바람직하게는 C2-C10, 더 바람직하게는 C2-C6이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "아릴"은 1 내지 5 방향족 고리, 특히 모노시클릭 또는 비시클릭 기 예컨대 페닐, 비페닐 또는 나프틸을 갖는 시클릭, 방향족 탄화수소기를 의미한다. 2 이상의 방향족 고리(비시클릭, 등)를 함유하는 경우 아릴기의 방향족 고리는 단일 지점에서 연결(예컨대, 비페닐), 또는 융합(예컨대, 나프틸, 페난트레닐 등)될 수 있다. "치환된 아릴" 또는 "치환된 페닐"은 임의의 부착 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 3의 치환기에 의해 치환된 아릴 또는 페닐기를 의미한다. 대표적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 니트로, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 대표적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 대표적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 대표적인 치환기는 또한 융합된 시클릭기, 특히 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴도 포함하며, 여기서 상술한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "시클로알킬"은 1 내지 4의 고리 및 고리 당 3 내지 10의 탄소를 갖는 완전히 포화된 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 대표적인 이러한 기는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헵틸, 등을 포함한다. "치환된 시클로알킬"은 가능한 임의의 부착 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4의 치환기로 치환된 시클로알킬기를 의미한다. 대표적인 치환기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 대표적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 대표적인 치환기는 임의로 치환된 그들 자체일 수 있다. 대표적인 치환기는 또한 스피로 부착된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로 부착된 시클로알킬, 스피로 부착된 시클로알케닐, 스피로 부착된 헤테로사이클(헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 여기서 상술한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "시클로알킬"은 C3-C10, 바람직하게는 C3-C8, 더 바람직하게는 C3-C6이다
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "시클로알케닐"은 1 내지 4의 고리 및 고리 당 3 내지 10 탄소 원자를 함유하는 부분적으로 불포화된 시클릭 탄화수소기를 의미한다. 대표적인 이러한 기는 시클로부테닐, 시클로펜테닐, 시클로헥세닐, 등을 포함한다. "치환된 시클로알케닐"은 가능한 임의의 부착 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4의 치환기로 치환된 시클로알케닐기를 의미한다. 대표적인 치환기는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 니트로, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 뿐만 아니라 대표적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 대표적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 대표적인 치환기는 또한 스피로 부착된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로 부착된 시클로알킬, 스피로 부착된 시클로알케닐, 스피로 부착된 헤테로사이클(헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 여기서 상술한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 용어 "시클로알케닐"은 C3-C10, 바람직하게는 C3-C8, 더 바람직하게는 C3-C6이다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "헤테로사이클" 및 "헤테로시클릭"은 하나 이상의 탄소 원자 함유 고리 내에 하나 이상의 헤테로원자를 갖는 방향족(즉, "헤테로아릴")시클릭기(예를 들어, 4 내지 7원 모노시클릭, 7 내지 11원 비시클릭, 또는 8 내지 16원 트리시클릭 고리계)를 포함하는 완전히 포화, 또는 부분적으로 또는 완전히 불포화된 것을 포함한다. 헤테로원자를 함유하는 헤테로시클릭 기의 각각의 고리는 질소 원자, 산소 원자 및/또는 황 원자로부터 선택된 1, 2, 3, 또는 4 헤테로원자를 가질 수 있으며, 여기서 질소 및 황 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있으며, 질소 헤테로원자는 임의로 사차화될 수 있다.(용어 "헤테로아릴리움"은 사차 질소 원자 및 따라서 양전하를 갖는 헤테로아릴기를 의미한다.) 헤테로시클릭기는 고리 또는 고리계의 임의의 헤테로원자 또는 탄소 원자에서 분자의 나머지에 부착될 수 있다. 대표적인 모노시클릭 헤테로시클릭기는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피롤릴, 피라졸릴, 옥세타닐, 피라졸리닐, 이미다졸릴, 이미다졸리닐, 이미다졸리디닐, 옥사졸릴, 옥사졸리디닐, 이속사졸리닐, 이속사졸릴, 티아졸릴, 티아디아졸릴, 티아졸리디닐, 이소티아졸릴, 이소티아졸리디닐, 푸릴, 테트라히드로푸릴, 티에닐, 옥사디아졸릴, 피페리디닐, 피페라지닐, 2-옥소피페라지닐, 2-옥소피페리디닐, 2-옥소피롤로디닐, 2-옥소아제피닐, 아제피닐, 헥사히드로디아제피닐, 4-피페리도닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 트리아지닐, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 테트라히드로피라닐, 모르폴리닐, 티아모르폴리닐, 티아모르폴리닐 술폭시드, 티아모르폴리닐 술폰, 1,3-디옥솔란 및 테트라히드로-1,1-디옥소티에닐, 등을 포함한다. 대표적인 비시클릭 헤테로시클릭기는 인돌릴, 이소인돌릴, 벤조티아졸릴, 벤족사졸릴, 벤족사디아졸릴, 벤조티에닐, 벤조[d][1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로벤조[b][1,4]디옥시닐, 퀴누클리디닐, 퀴놀리닐, 테트라히드로이소퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조피라닐, 인돌리지닐, 벤조푸릴, 벤조푸라자닐, 크로모닐, 쿠마리닐, 벤조피라닐, 신놀리닐, 퀴녹살리닐, 인다졸릴, 피롤로피리딜, 푸로피리디닐(예컨대 푸로[2,3-c]피리디닐, 푸로[3,2-b]피리디닐] 또는 푸로[2,3-b]피리디닐), 디히드로이소인돌릴, 디히드로퀴나졸리닐(예컨대 3,4-디히드로-4-옥소-퀴나졸리닐), 트리아지닐아제피닐, 테트라히드로퀴놀리닐 등을 포함한다. 대표적인 트리시클릭 헤테로시클릭기는 카르바졸릴, 벤지돌릴, 페난트롤리닐, 아크리디닐, 페난트리디닐, 크산테닐 등을 포함한다.
본원에서 사용된 바와 같은, "치환된 헤테로사이클" 및 "치환된 헤테로시클릭"(예컨대 "치환된 헤테로아릴")은 가능한 임의의 부착 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4의 치환기로 치환된 헤테로사이클 또는 헤테로시클릭기를 의미한다. 대표적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 니트로, 옥소(즉, =O), 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, 헤테로시클릭 또는 치환된 헤테로시클릭, 아릴 또는 치환된 아릴, 뿐만 아니라 대표적인 알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 대표적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다. 대표적인 치환기는 또한 가능한 임의의 부착 지점 또는 지점들에서 스피로 부착된 또는 융합된 시클릭 치환기, 특히 스피로 부착된 시클로알킬, 스피로 부착된 시클로알케닐, 스피로 부착된 헤테로사이클(헤테로아릴 제외), 융합된 시클로알킬, 융합된 시클로알케닐, 융합된 헤테로사이클, 또는 융합된 아릴을 포함하며, 여기서 상술한 시클로알킬, 시클로알케닐, 헤테로사이클 및 아릴 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다.
본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "할로겐"은 불소(F), 염소(Cl), 브롬(Br), 또는 요오드(I)를 의미한다.
용어 "카르보시클릭"은 고리 또는 고리들의 모든 원자가 탄소원자인 방향족 또는 비-방향족 3 내지 7원 모노시클릭 및 7 내지 11원 비시클릭기를 의미한다. "치환된 카르보시클릭"은 가능한 임의의 부착 지점에서 하나 이상의 치환기, 바람직하게는 1 내지 4의 치환기로 치환된 카르보시클릭기를 의미한다. 대표적인 치환기는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 니트로, 시아노, ORa(식 중, Ra는 상기 정의된 바와 같다), 뿐만 아니라 대표적인 시클로알킬 치환기로서 상기에서 언급된 기를 포함한다. 대표적인 치환기는 그들 자신이 임의로 치환될 수 있다.
용어 "단백질 키나아제 관련 장애"는 단백질 키나아제가 역할을 하는 질환 또는 해로운 상태를 의미한다. 예는 세린-트레오닌 키나아제 관련 장애, 수용체 티로신 키나아제 관련 장애, 비-수용체 티로신 키나아제 관련 장애, EGFR 관련 장애, IGFR 관련 장애, PDGFR 관련 장애 및 flk 관련 장애를 포함한다.
본 발명의 하나 이상의 실시양태에 따라, "암 줄기세포"("CSC") 또는 "암 줄기세포들"("CSCs")은 자가 재생 능력이 있으며 종양 형성성이 있는 암세포의 미소 집단을 나타낸다. 이들은 또한 "암 개시 세포", "종양 개시 세포", "암 줄기세포-유사 세포", "줄기세포-유사 암세포", "공격적인 암세포", 및 "슈퍼 악성 암세포", 등으로 지칭된다. 이들 세포의 단리 방법은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 그들의 유출물 훼히스트(Hoechst) 33342의 능력에 의한 농축, CD133, CD44, 등과 같은 표면 마커의 농축, 및 그들의 종양 형성성 특성에 의한 농축을 포함한다.
용어 "CSCPK" 또는 "CSCPKs"는 암 줄기세포 생존 또는 자가 재생을 위해 필수적인 단백질 키나아제(들)을 의미한다.
달리 명시하지 않으면, 만족되지 않은 원자가를 갖는 헤테로 원자는 원자가를 만족하기에 충분한 수소 원자를 가지고있는 것으로 가정된다.
동위원소 표지된 화합물도 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 본원에서 사용된 바와 같은, "동위원소 표지된 화합물"은 하나 이상의 원자가 자연에서 일반적으로 발생하는 원자 질량 또는 질량수와 상이한 원자 질량 또는 질량 수를 갖는 원자에 의해 대체된, 본원에서 각기 기술된 바와 같은 약제학적 염 및 이의 프로드러그를 포함하는 현재 개시된 화합물을 의미한다. 현재 개시된 화합물에 포함될 수 있는 동위원소의 예는 각기 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, 및 36Cl와 같은 수소, 탄소, 질소, 산소, 인, 불소 및 염소의 동위원소를 포함한다.
현재 개시된 화합물을 동위원소 표지함에 의해, 화합물은 약물 및/또는 기질 조직 분포 분석에 유용할 수 있다. 삼중 수소(3H) 및 탄소-14(14C) 표지된 화합물은 제조 및 검출성이 용이하기 때문에 특히 바람직하다. 또한, 중수소(2H)와 같은 더 무거운 동위원소의 치환은 예를 들어 생체 내 반감기 증가 또는 투약 요구량 감소인 더 큰 대사 안정성으로부터 발생하는 특정한 치료적 이점을 제공하며, 따라서 일부 상황에서 바람직할 수 있다. 약제학적 염, 에스테르, 및 이의 프로드러그를 포함하는 현재 개시된 동위원소 표지된 화합물은 당업계에 공지된 임의의 수단에 의해 제조될 수 있다.
또한, 중수소와 같은 더 무거운 동위원소로의 일반적으로 풍부한 수소(1H)의 치환은 특정 치료 이점, 예컨대 개선된 흡수, 분포, 대사 및/또는 배설(ADME) 특성을 초래하며, 개선된 효능, 안정성, 및/또는 내성을 갖는 약물 생성을 제공할 수 있다. 이점은 또한 일반적으로 풍부한 12C를 13C으로 대체하여서도 수득 될 수 있다. WO2007/005643, WO2007/005644, WO2007/016361, 및 WO2007/016431 참조.
현재 개시된 화합물의 입체 이성질체(예컨대, cis 및 trans 이성질체) 및 모든 광학 이성질체(예컨대, R 및 S 거울상 이성질체), 뿐만 아니라 라세미, 부분입체 이성질체 및 이러한 이성질체의 기타 혼합물은 본 발명의 범위 내에 있다.
현재 개시된 화합물, 염, 에스테르, 프로드러그, 수화물, 및 용매화물은 엔올 및 이민 형태, 및 케토 및 엔아민 형태를 포함하는 여러 호변 이성질체 형태 및 기하 이성질체 및 이의 혼합물로 존재할 수 있다. 호변 이성질체는 용액 중에 호변 이성질체 세트의 혼합물로서 존재한다. 고체 형태에서, 일반적으로 하나의 호변 이성질체가 우세하다. 하나의 호변 이성질체가 기술될지라도, 모든 호변 이성질체는 본 발명의 범위 내에 있다.
아트롭이성질체도 또한 본 발명의 범위 내에 있다. 아트롭이성질체는 회전으로 제한된 이성질체로 분리될 수 있는 화합물을 의미한다.
본 발명의 화합물은, 그들의 제조 이후, 바람직하게는 단리 및 정제되어 95% 이상의 중량을 함유하는 조성물을 수득하며("실질적으로 순수"), 이것은 그 후 본원에서 기술된 바와 같이 사용 또는 제형화 된다. 특정 실시양태에서, 본 발명의 화합물은 99% 초과의 순도이다.
본 발명의 화합물의 용매화물도 또한 본원에서 고려된다. 본 발명의 화합물의 용매화물은 예를 들어, 수화물을 포함한다.
발명의 상세한 설명
본 발명은 암 줄기세포뿐만 아니라 암 줄기세포 경로 키나아제 및 다른 관련된 키나아제 및 표적의 특유의 신규 저해제, 뿐만 아니라 포유동물의 암 또는 관련 장애의 치료에서 약제학적 조성물 및 이의 용도를 제공한다.
구체적으로, 본 발명은 하기이다.
항목 1. 하기 식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00007
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고;
R2는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, S(O)2NRaRb이고;
R4, R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
T는 O, S 또는 Ra이고;
U, V, 및 W는 각기 독립적으로 탄소, N, O, 또는 S이며;
X, Y, Z, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 X, Y, Z, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이며;
단
R4, R5, R6, 및 R7 중의 하나는 치환된 헤테로사이클 또는 치환된 아릴이며,
R4, R5, R6, 또는 R7은, X, Y, Z, 또는 A가 각기 헤테로원자인 경우, 부재이고;
여기서
R4, R5, R6, 및 R7 에서의 치환된 헤테로사이클 및 치환된 아릴은 하기 식의 기이다:
Figure pct00008
식 중
Q-2는 헤테로사이클 또는 아릴이고;
Rn ', Rn " 및 Rn "'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하고;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
항목 2. T는 O 또는 S인 항목 1의 화합물,
Figure pct00009
항목 3. T는 O인 항목 2의 화합물:
Figure pct00010
항목 4. V가 탄소인 항목 2의 화합물,
Figure pct00011
항목 5. W가 N인 항목 2의 화합물,
Figure pct00012
항목 6. T가 O이고 W가 N인 항목 5의 화합물,
Figure pct00013
항목 7. T가 O이고 V가 탄소인 항목 4의 화합물,
Figure pct00014
항목 8. U가 탄소이며, V가 탄소이고, W는 N이며, T는 O인 항목 1의 화합물,
Figure pct00015
항목 9. 각각의 X, Y, Z, 및 A가 탄소인 항목 1 내지 항목 8 중 어느 한 항목 의 화합물.
항목 10. R1이 수소인 항목 1 내지 항목 9 중 어느 하나의 화합물.
항목 11. R2가 하기 식인 항목 1 내지 항목 10 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00016
식 중,
Q-1은 헤테로사이클 또는 아릴이고;
R2', R2", R2"', 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이다.
항목 12. X, Y, Z, 및 A중의 하나가 헤테로원자인 항목 10 또는 항목 11의 화합물.
항목 13. Q-1이 헤테로아릴인 항목 10-12 중 어느 하나의 화합물.
항목 13'. Q-1이 페닐인 항목 10-12 중 어느 하나의 화합물.
항목 14. Q-1이 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 인돌, 피롤로피리디논, 피리돈, 피롤리딘, 피리디논, 피페리딘, 및 피롤로아제피논으로 구성된 군으로부터 선택된 항목 13의 어느 하나의 화합물.
항목 15. Q-1이 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 인돌, 피롤로피리디논으로 구성된 군으로부터 선택된 항목 14의 화합물.
항목 16. Q-1이 피롤인 항목 15의 화합물.
항목 17. Q-1이 피리돈, 피롤리딘, 피리디논, 또는 피페리딘인 항목 13의 화합물.
항목 18. Q-1이 피리돈 또는 피리디논인 항목 17의 화합물.
항목 19. R2', R2", R2"', 및 R2""이 독립적으로 부재, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 헤테로사이클, 치환된 아릴, C(=O)ORe, 또는 C(=O)NRbRc이고, 여기서
Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 헤테로사이클이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하고,
Re는 수소인 항목 11 내지 항목 18 중 어느 하나의 화합물.
항목 20. R2', R2", R2"', 및 R2"" 중의 하나는 C(=O)NRbRc이며, 여기서
Rb는 수소이고,
Rc는 NRbnRcn으로 치환된 알킬(여기서, Rbn 및 Rcn는 알킬이거나, 또는 상기 Rbn 및 Rcn은 이들이 결합된 N과 함께 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하거나(여기서, 상기 헤테로사이클은 피페리딘, 또는 모르폴린이다))이거나, 또는 Rb 및 Rc 이들이 결합된 N과 함께 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하고(여기서, 상기 헤테로사이클은 피페리딘, 또는 모르폴린이다),
R2', R2", R2"', 및 R2"" 중의 둘은 독립적으로 알킬이고,
나머지 둘은 수소인 항목 19의 화합물.
항목 21. R2', R2", R2"', 및 R2"" 중의 하나가 C(=O)NRbRc이고, 여기서
NRbRc는 2-(디-에틸아미노)에틸, 아미노, 2-피롤리디노 에틸아미노, 4-메틸피페라지닐, 또는 모르폴리노인 항목 20의 화합물.
항목 21'. Q-1이 피롤이며, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중의 하나는 부재이고, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중의 둘은 알킬(예컨대, 메틸)이고, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중의 하나는 C(=O)NRbRc인 항목 16의 화합물.
항목 21". Rb가 수소이며,
Rc가 NRbnRcn으로 치환된 알킬(식 중, Rbn 및 Rcn은 알킬이거나, 또는 상기 Rbn 및 Rcn은 이들이 결합된 N과 함께 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성한다(여기서, 상기 헤테로사이클은 피페리딘, 또는 모르폴린이다))인 항목 21'의 화합물.
항목 21"'. NRbRc가 2-(디-에틸아미노)에틸, 아미노, 또는 2-피롤리디노 에틸아미노인 항목 21"의 화합물.
항목 21"". Rb 및 Rc가 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하는 항목 21'의 화합물.
항목 21""'. NRbRc가 4-메틸피페라지닐, 또는 모르폴리노인 항목 21""의 화합물.
항목 22. R4, R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, 또는 하기 식인 항목 1 내지 항목 21 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00017
항목 23. R4, R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, ORa, NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc(여기서,
Ra는 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이며,
Rb 및 Rc 는 독립적으로 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이고,
Re는 알킬 또는 치환된 알킬이다(치환된 알킬은 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환된다.)), 및 하기 식인 항목 1 내지 항목 22 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00018
항목 24. R4, R5, R6, 및 R7 중의 하나는 하기 식이고:
Figure pct00019
R4, R5, R6, 및 R7 중의 나머지는 각기 독립적으로 수소인 항목 23의 어느 하나의 화합물.
항목 25. Q-2가 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 테트라히드로푸란, 옥산, 옥세판, 인돌, 인돌리논, 인다졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 이미다조피리다진, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 프탈라지논, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택된 항목 24의 화합물.
항목 26. Q-2가 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 테트라히드로푸란, 옥산, 옥세판, 인돌, 인돌리논, 인다졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 이미다조피리다진, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 및 프탈라지논으로 구성된 군으로부터 선택된 항목 25의 화합물.
항목 27. Q-2가 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 피페리딘, 및 피라졸로 구성된 군으로부터 선택된 항목 26의 화합물.
항목 27'. Q-2가 인돌, 인돌리논, 인다졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 이미다조피리다진, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 및 프탈라지논으로 구성된 군으로부터 선택된 항목 26의 화합물.
항목 28. Q-2가 티아졸인 항목 27의 화합물.
항목 29. Q-2가 이미다졸인 항목 27의 화합물.
항목 30. Q-2가 피페리딘인 항목 27의 화합물.
항목 31. Q-2가 피라졸인 항목 27의 화합물.
항목 32. Rn '가 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사닐, 옥세파닐, 피라닐, 페닐, 티오페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피리딜(상기 피페리디닐, 피라닐, 페닐, 티오페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피리딜은 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc(여기서, Ra는 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이며, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이고, Re는 알킬 또는 치환된 알킬이다(치환된 알킬은 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환된다.))로 임의로 치환된다)이며,
Rn " 및 Rn "'은 독립적으로 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬(치환된 알킬은 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환된다)인 항목 22 내지 항목 25 중 어느 하나의 화합물.
항목 32'. Rn ', Rn " 및 Rn "'가 독립적으로 수소, 알킬, 또는 메톡시인 항목 22 내지 항목 25 중 어느 하나의 화합물.
항목 32''. Rn ', Rn " 및 Rn "'가 각기 수소인 항목 22 내지 항목 25 중 어느 하나의 화합물.
항목 33. Rn '이 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리딜(상기 피페리디닐, 피라닐, 페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 및 피리딜은 할로겐, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, 또는 C(=O)ORe(여기서, Ra는 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이며, Re는 알킬 또는 치환된 알킬이다(치환된 알킬은 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환된다.))로 임의로 치환된다)이며,
Rn " 및 Rn "'은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아미노인 항목 32의 화합물.
항목 33'. Rn '이 페닐 또는 치환된 페닐이며, Rn " 및 Rn "'가 독립적으로 수소, 또는 알킬, 또는 아미노인 항목 33의 화합물.
항목 34. Rn " 및 Rn "'가 독립적으로 수소 또는 알킬인 항목 33의 화합물.
항목 35. Q-2가 하기 기들로 구성된 군으로부터 선택된 항목 32 또는 항목 33의 화합물:
Figure pct00020
항목 36. Q-2가 하기 기로 구성된 군으로부터 선택된 항목 32 또는 항목 33의 화합물:
Figure pct00021
항목 37. 하기로 구성된 군으로부터 선택된 항목 1 중 어느 하나의 화합물:
Figure pct00022
항목 38. 하기 식 II의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00023
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, S(O)2NRaRb이고;
R4, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
X, Z, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이며, 단 X, Z, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이고;
Q-1 및 Q-2는 독립적으로 헤테로사이클, 또는 아릴이며;
R2', R2", R2"', 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R5', R5" 및 R5"'는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
여기서
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하며;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
항목 39. 각각의 X, Z, 및 A가 탄소인 항목 38의 화합물.
항목 40. X, Z, 및 A 중의 하나가 헤테로원자인 항목 38의 화합물.
항목 41. 화합물이 하기 식인 항목 38의 화합물:
Figure pct00024
식 중, R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R5"', R6, R7, X, Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 42. 화합물이 하기 식인 항목 38의 화합물:
Figure pct00025
식 중,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5', R5", R5"', R6, R7, X, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 43. X가 C인 항목 42의 화합물.
항목 44. X가 N인 항목 42의 화합물.
항목 45. R2""가 H인 항목 42 내지 항목 44의 화합물.
항목 46. 각각의 R2" 및 R2'"가 H인 항목 42 내지 항목 45의 화합물.
항목 46'. 각각의 R2" 및 R2'"가 메틸인 항목 42 내지 항목 45의 화합물.
항목 47. 화합물이 하기 식인 항목 38의 화합물:
Figure pct00026
식 중, R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R6, R7, X, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 48. 화합물이 하기 식인 항목 38의 화합물:
Figure pct00027
식 중,
X는 C 또는 N이고,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고,
R1, R3, R4, R5', R5", R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 49. 화합물이 하기 식(II-e)인 항목 38의 화합물:
Figure pct00028
식 중,
Z은 C 또는 N이고,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R5"', R6, R7, Z, Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 50. 화합물이 하기 식인 항목 38의 화합물:
Figure pct00029
식 중,
Z은 C 또는 N이고,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R5"', R6, R7, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 51. Z이 C인 항목 50의 화합물.
항목 52. Z이 N인 항목 51의 화합물.
항목 53. R2""가 H인 항목 52의 화합물.
항목 54. 각각의 R2" 및 R2'"가 H인 항목 50 내지 항목 53의 화합물.
항목 54'. 각각의 R2" 및 R2'"가 메틸인 항목 50 내지 항목 53의 화합물.
항목 55. 화합물이 하기 식인 항목 38의 화합물:
Figure pct00030
식 중,
Z은 C 또는 N이고,
R1, R2', R2", R2'", R2"" , R3, R4, R5', R5", R6, R7, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 56. 화합물이 하기 식인 항목 38의 화합물:
Figure pct00031
식 중,
Z은 C 또는 N이고,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5', R5", R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 57. 화합물이 하기 식인 항목 38의 화합물:
Figure pct00032
식 중,
A는 C 또는 N이고,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R5"', R6, R7, Q-1 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 58. 화합물이 하기 식인 항목 38의 화합물:
Figure pct00033
식 중,
A는 C 또는 N이고,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5', R5", R5"', R6, R7, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 59. A가 C인 항목 58의 화합물.
항목 60. A가 N인 항목 58의 화합물.
항목 61. R2""가 H인 항목 58 내지 항목 60의 화합물. 특정 실시양태에서, 각각의 R2" 및 R2'"는 H이다. 다른 실시양태에서, 각각의 R2" 및 R2'"는 메틸이다.
항목 62. 화합물이 하기 식인 항목 38의 화합물:
Figure pct00034
식 중,
A는 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R6, R7, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 63. 화합물이 하기 식인 항목 38의 화합물:
Figure pct00035
식 중,
A는 C 또는 N이고,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5', R5", R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 64. 화합물이 하기 식인 항목 38의 화합물:
Figure pct00036
식 중, R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 65. 화합물이 하기 식인 항목 38의 화합물:
Figure pct00037
식 중, R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 66. 화합물이 하기 식인 항목 38의 화합물:
Figure pct00038
식 중,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 66'. 각각의 R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R5"', R6, R7, X, Z, A, Q-1, 및 Q-2가 상기에서 예시된 군으로부터 선택될 수 있는 항목 38의 화합물.
항목 67. 하기 식 III의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체, 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00039
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
R4, R5, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
X, Y, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 X, Y, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이며;
Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클 또는 아릴이고;
R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R6', R6" 및 R6"'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
여기서,
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하며;
Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
항목 68. 각각의 X, Y, 및 A가 탄소인 항목 67의 화합물.
항목 69. X, Y, 및 A중의 하나가 헤테로원자인 항목 67의 화합물.
항목 70. 화합물이 하기 식인 항목 67의 화합물:
Figure pct00040
식 중,
X는 C 또는 N이고,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6', R6", R6"', R7, Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 71. 화합물이 하기 식인 항목 67의 화합물:
Figure pct00041
식 중,
X는 C 또는 N이고,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5, R6', R6", R6"', R7, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 72. X가 C인 항목 71의 화합물.
항목 73. X가 N인 항목 71의 화합물.
항목 74. R2""가 H인 항목 71 내지 항목 73의 화합물.
항목 75. 각각의 R2" 및 R2'"가 H인 항목 71 내지 항목 74의 화합물.
항목 75'. 각각의 R2" 및 R2'"가 메틸인 항목 71 내지 항목 74의 화합물.
항목 76. 화합물이 하기 식인 항목 67의 화합물:
Figure pct00042
식 중,
X는 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6', R6", R7, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 77. 화합물이 하기 식인 항목 67의 화합물:
Figure pct00043
식 중,
X는 C 또는 N이고,
R2', R2", 및 R2'"은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5, R6', R6", 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 78. 화합물이 하기 식인 항목 67의 화합물:
Figure pct00044
식 중,
Y는 C 또는 N이고,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6', R6", R6'", R7, Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 79. 화합물이 하기 식인 항목 67의 화합물:
Figure pct00045
식 중,
Y는 C 또는 N이고,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
R2""은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고,
R1, R3, R4, R5, R6', R6", R6"', R7, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 80. Y가 C인 항목 79의 화합물.
항목 81. Y가 N인 항목 79의 화합물.
항목 82. R2""가 H인 항목 79 내지 항목 81의 화합물.
항목 83. 각각의 R2" 및 R2'"가 H인 항목 79 내지 항목 82의 화합물.
항목 84. 각각의 R2" 및 R2'"가 메틸인 항목 79 내지 항목 82의 화합물.
항목 85. 화합물이 하기 식인 항목 67의 화합물:
Figure pct00046
식 중,
Y는 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6', R6", R7, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 86. 화합물이 하기 식인 항목 67의 화합물:
Figure pct00047
식 중,
Y는 C 또는 N이고,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고,
R1, R3, R4, R5, R6', R6", 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 87. 화합물이 하기 식인 항목 67의 화합물:
Figure pct00048
식 중,
A는 C 또는 N이고,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6', R6'', R6"', R7, Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 88. 화합물이 하기 식인 항목 67의 화합물:
Figure pct00049
식 중,
A는 C 또는 N이며,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5, R6', R6", R6"", R7, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 89. A가 C인 항목 88의 화합물.
항목 90. A가 N인 항목 88의 화합물.
항목 91. R2""가 H인 항목 88 내지 항목 90의 화합물.
항목 92. 각각의 R2" 및 R2'"가 H인 항목 88 내지 항목 91의 화합물.
항목 93. 각각의 R2" 및 R2'"가 메틸인 항목 88 내지 항목 91의 화합물.
항목 94. 화합물이 하기 식인 항목 67의 화합물:
Figure pct00050
식 중,
A는 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6', R6'', R7, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 95. 화합물이 하기 식인 항목 67의 화합물:
Figure pct00051
식 중,
A는 C 또는 N이며,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5, R6', R6", 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 95'. 각각의 R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5, R6', R6", R6"', R7, X, Y, A, Q-1, 및 Q-2는 상기에서 예시된 군으로부터 선택될 수 있는 항목 67의 화합물.
항목 96. 하기 식 IV의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00052
식 중,
R1 은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이며;
R4, R5, 및 R6은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
X, Y, 및 Z은 각기 독립적으로 탄소 또는 N이며, 단 X, Y, 및 Z이 존재하는 고리는 방향족이고;
Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클 또는 아릴이며;
R2', R2", R2'" 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R7', R7" 및 R7"'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
여기서,
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하며;
Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
항목 97. 각각의 X, Y, 및 Z이 탄소인 항목 96의 화합물.
항목 98. X, Y, 및 Z 중의 하나가 헤테로원자인 항목 96의 화합물.
항목 99. 화합물이 하기 식인 항목 96의 화합물:
Figure pct00053
식 중,
X는 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6, R7', R7", R7'", R7"", Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 100. 화합물이 하기 식인 항목 96의 화합물:
Figure pct00054
식 중,
X는 C 또는 N이며,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5, R6, R7', R7", R7'", R7"", 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 101. X가 C인 항목 100의 화합물.
항목 102. X가 N인 항목 100의 화합물.
항목 103. R2""가 H인 항목 100 내지 항목 102의 화합물.
항목 104. 각각의 R2" 및 R2'"가 H인 항목 100 내지 항목 103의 화합물.
항목 105. 각각의 R2" 및 R2'"가 메틸인 항목 100 내지 항목 103의 화합물.
항목 106. 화합물이 하기 식인 항목 100의 화합물:
Figure pct00055
식 중,
X는 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6, R7', R7", 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 107. 화합물이 하기 식인 항목 96의 화합물:
Figure pct00056
식 중,
X는 C 또는 N이며,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5, R6, R7', 및 R7" 은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 108. 화합물이 하기 식인 항목 96의 화합물:
Figure pct00057
식 중,
Y는 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6, R7', R7'', R7''', Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 109. 화합물이 하기 식인 항목 96의 화합물:
Figure pct00058
식 중,
Y는 C 또는 N이고,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고,
R1, R3, R4, R5, R6, R7', R7'', R7'", 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 110. Y가 C인 항목 109의 화합물.
항목 111. Y가 N인 항목 109의 화합물.
항목 112. R2""가 H인 항목 109의 화합물.
항목 113. 각각의 R2" 및 R2'"가 H인 항목 109 내지 항목 112의 화합물.
항목 114. 각각의 R2" 및 R2'"가 메틸인 항목 109 내지 항목 112의 화합물.
항목 115. 화합물이 하기 식인 항목 96의 화합물:
Figure pct00059
식 중,
Y는 C 또는 N이고,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6, R7', R7", 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 116. 화합물이 하기 식인 항목 96의 화합물:
Figure pct00060
식 중,
Y는 C 또는 N이고,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고,
R1, R3, R4, R5, R6, R7', 및 R7"은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 117. 화합물이 하기 식인 항목 96의 화합물:
Figure pct00061
식 중,
Z은 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6, R7', R7'', R7''', Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 118. 화합물이 하기 식인 항목 96의 화합물:
Figure pct00062
식 중,
Z은 C 또는 N이며,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5, R6, R7', R7", R7'", 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 119. Z이 C인 항목 118의 화합물.
항목 120. Z이 N인 항목 118의 화합물.
항목 121. R2""가 H인 항목 118 내지 항목 120의 화합물.
항목 122. 각각의 R2" 및 R2'"가 H인 항목 118 내지 항목 121의 화합물.
항목 123. 각각의 R2" 및 R2'"가 메틸인 항목 118 내지 항목 121의 화합물.
항목 124. 화합물이 하기 식인 항목 96의 화합물:
Figure pct00063
식 중,
Z은 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6, R7', R7'', 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 125. 화합물이 하기 식인 항목 96의 화합물:
Figure pct00064
식 중,
Z은 C 또는 N이며,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4, R5, R6, R7', 및 R7"은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 125'. 각각의 R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5, R6, R7', R7", R7"', X, Y, Z, Q-1, 및 Q-2가 상기에서 예시된 군으로부터 선택될 수 있는 화합물.
항목 126. 하기 식 V의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
Figure pct00065
식 중,
R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
Y, Z 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 Y, Z 및 A가 존재하는 고리는 방향족이고;
Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클 또는 아릴이며;
R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R4', R4" 및 R4"'는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
여기서,
Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하고;
Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
항목 127. 각각의 Y, Z 및 A가 탄소인 항목 126의 화합물.
항목 128. Y, Z 및 A 중의 하나가 헤테로원자인 항목 126의 화합물.
항목 129. 화합물이 하기 식인 항목 126의 화합물:
Figure pct00066
식 중,
Y는 C 또는 N이고,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4', R4", R4"', R5, R6, R7, Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 130. 화합물이 하기 식인 항목 126의 화합물:
Figure pct00067
식 중,
Y는 C 또는 N이며,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4', R4", R4"', R5, R6, R7, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 131. Y가 C인 항목 130의 화합물.
항목 132. Y가 N인 항목 130의 화합물.
항목 133. R2""가 H인 항목 130 내지 항목 132의 화합물.
항목 134. 각각의 R2" 및 R2'"가 H인 항목 130 내지 항목 133의 화합물.
항목 135. 각각의 R2" 및 R2'"가 메틸인 항목 130 내지 항목 133의 화합물.
항목 136. 화합물이 하기 식인 항목 126의 화합물:
Figure pct00068
식 중,
Y는 C 또는 N이고,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4', R4", R5, R6, R7, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 137. 화합물이 하기 식인 항목 126의 화합물:
Figure pct00069
식 중,
Y는 C 또는 N이며,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고,
R1, R3, R4', R4", R5, R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 138. 화합물이 하기 식인 항목 126의 화합물:
Figure pct00070
식 중,
Z은 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4', R4", R4"', R5, R6, R7, Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 139. 화합물이 하기 식인 항목 126의 화합물:
Figure pct00071
식 중,
Z은 C 또는 N이며,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4', R4", R4"', R5, R6, R7, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 140. Z이 C인 항목 139의 화합물.
항목 141. Z이 N인 항목 139의 화합물.
항목 142. R2'"가 H인 항목 139 내지 항목 141의 화합물.
항목 143. 각각의 R2" 및 R2'"가 H인 항목 139 내지 항목 142의 화합물.
항목 144. 화합물이 하기 식인 항목 126의 화합물:
Figure pct00072
식 중,
Z은 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4', R4", R5, R6, R7, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 145. 화합물이 하기 식인 항목 126의 화합물:
Figure pct00073
식 중,
Z은 C 또는 N이며,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4', R4", R5, R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 146. 화합물이 하기 식인 항목 126의 화합물:
Figure pct00074
식 중,
Z은 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4', R4", R4"', R5, R6, R7, Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 147. 화합물이 하기 식인 항목 126의 화합물:
Figure pct00075
식 중,
Z은 C 또는 N이며,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4', R4", R4"', R5, R6, R7, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 148. Z이 C인 항목 147의 화합물.
항목 149. Z이 N인 항목 147의 화합물.
항목 150. R2""가 H인 항목 147 내지 항목 149의 화합물.
항목 151. 각각의 R2" 및 R2'"가 H인 항목 147 내지 항목 150의 화합물.
항목 152. 각각의 R2" 및 R2'"가 메틸인 항목 147 내지 항목 159의 화합물.
항목 153. 화합물이 하기 식인 항목 126의 화합물:
Figure pct00076
식 중,
A는 C 또는 N이며,
R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4', R4", R5, R6, R7, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 154. 화합물이 하기 식인 항목 126의 화합물:
Figure pct00077
식 중,
A는 C 또는 N이며,
R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
R1, R3, R4', R4", R5, R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
항목 154'. 각각의 R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4', R4", R4"', R5, R6, R7, Y, Z, A, Q-1, 및 Q-2가 상기에서 예시된 군으로부터 선택될 수 있는 화합물.
항목 155. 항목 1 내지 항목 147 중 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
항목 156. 인간을 포함하는 포유동물에서 암, 또는 이의 관련 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 항목 1 내지 항목 154의 어느 하나의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는, 인간을 포함하는 포유동물에서 암, 또는 이의 관련 장애 또는 병태의 치료 또는 예방 방법.
항목 157. 항목 1 내지 항목 154 중 어느 하나의 화합물을 포함하는 치료학적 유효량의 약제학적 조성물을 이를 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는, 포유동물에서 단백질 키나아제 관련 장애의 치료, 예방 또는 개선 방법.
항목 158. 단백질 키나아제 관련 장애가 폐암, 방광암, 두경부암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 유방암, 소세포 폐암, 교종, 대장암, 비-소세포 폐암, 비뇨생식기암, 췌장암, 갑상선암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 위장암, 위암, 간암, 위장관 기질 종양, 편평 세포 암종, 신장 세포 암종, 성상세포종, 카포시 육종, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수증식성 장애, 및 교아종과 같은 암인 항목 157의 방법.
항목 159. 단백질 키나아제가 CSCPK인 항목 156 또는 항목 157의 방법.
항목 160. 단백질 키나아제가 세린-트레오닌 키나아제, 수용체 티로신 키나아제 및 비-수용체 티로신 키나아제를 포함 하는 항목 156 또는 항목 157의 방법.
항목 161. 단백질 키나아제 관련 장애가 당뇨병, 자가면역 장애, 과다증식 장애, 혈관형성, 염증성 장애, 면역 장애, 심혈관 장애, 재협착증, 섬유증, 건선, 본 헤펠-린다우(von Heppel-Lindau) 질환, 골관절염, 신경변성, 감염, 및 류마티스성 관절염을 포함하는 항목 156 내지 항목 160 중 어느 하나의 방법.
항목 162. CSCPKs의 원치않는 활성을 저해 또는 감소함으로써 포유동물에서 암 줄기세포 생존 및/또는 증식, 자가 재생을 저해, 감소, 및/또는 약화하는 방법.
항목 163. CSCPKs를 표적화함으로써 암 줄기세포 니치, 또는 기질 세포 신호전달을 저해하는 방법.
항목 164. 암 줄기세포의 생존 및/또는 증식을 저해, 감소, 및/또는 약화함으로써 암을 치료하는 방법.
항목 165. 단백질 키나아제의 촉매 활성을 조절하는 방법.
항목 166. 항목 1 내지 항목 154 중 어느 한 항목 의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그와 상기 단백질 키나아제를 접촉하는 것을 포함하는 항목 162 내지 항목 165의 방법. 특정 실시양태에서, 단백질 키나아제는 세린-트레오닌 키나아제, 수용체 티로신 키나아제 및 비-수용체 티로신 키나아제를 포함한다. 상기 항목 1내지 항목 36에서, Rn '의 정의는 R4', R5', R6', 또는 R7'의 정의를 대체할 수 있으며, Rn" 의 정의는 R4", R5", R6", 또는 R7"의 정의를 대체할 수 있고, Rn"' 의 정의는 R4"', R5"', R6"', 또는 R7"'의 정의를 대체할 수 있다.
식 I의 화합물에 대한 제조 방법이 설명된다. 화합물 식 I 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염이 예시되었지만, 본 발명이 이것으로 제한되는 것은 아니다.
하기 방법에서, 반응의 출발 물질 및 중간체는 이것으로 제한되는 것은 아니지만 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하는 종래의 기술을 사용하여 원하는 경우 단리 및 정제될 수 있다.
본 발명의 물질은 이것으로 제한되는 것은 아니지만 물리 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적인 방법을 사용함을 특징으로 할 수 있다. 반응은 사용된 시약 및 물질에 적절한 용매에서 수행되며 변환이 수행되기에 적당하다. 대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 테르라히드로푸란, 디메틸포름아미드, 메탄올, 에탄올, 물, 디메틸포름아미드, 클로로포름, 디클로로메탄, 헥산, 톨루엔, 1,4-디옥산 또는 에틸아세테이트를 포함한다.
명시하지 않는 한, 본원에서 기술된 반응은 약 -78 내지 약 150의 온도 범위 하의 대기압에서 수행되었다.
가열을 위해, 시약 및 표적 물질에 의존하는 방법이 사용될 수 있다. 대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 수조, 유조, 수조, 또는 마이크로파 반응기를 포함한다.
본 발명에서 식 I의 화합물은 하기 제조 방법 I 내지 II, 하기 제조 방법과 유사한 방법, 또는 당업자에게 공지된 합성의 방법을 임의로 결합함에 의해 공지의 화합물로부터 제조될 수 있다.
제조 방법
식 I의 화합물은 하기 방법에 의해 합성될 수 있다.
Figure pct00078
도식에서, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, T, U, V, X, Y, Z, A, Rn ', Rn ", Rn "' 및 Q-2는 I-1 및 III-1에서, R4, R5, R6, 및 R7이
Figure pct00079
이 아니며, J가 보론산, 보론산 피나콜 에스테르, 트리 플루오로 보란, 유기 주석, 아연 할라이드, 마그네슘 할라이드, 유기 실리콘, 및 유기 리튬과 같은 기를 함유하는 금속임을 제외하고 항목 1에서 정의된 바와 같다. K는 Cl, Br, I, 및 OTf와 같은 이탈기이다.
제조 방법 I
제조 방법의 화합물은 하기 방법에 의해 합성될 수 있다.
식 I의 화합물 중에서, 화합물 I-3 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염은 하기 방법에 의해 제조된다.
Figure pct00080
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
식 I-1의 화합물은 전이 금속 촉매(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 팔라듐 탄소, 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈(II), 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 포함한다.), 알칼리 금속 카르보네이트(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산세슘을 포함한다.) 또는 기타 알칼리 금속염(수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 수소화나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨.)의 존재하에 적절한 용매 또는 용매 없이 식 I-2 의 화합물과 반응하여 식 1-3의 화합물을 수득할 수 있다.
제조 방법 II
화합물 I-1은 화합물 II-2로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00081
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
식 II-1의 화합물은 염기(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 피롤리딘 및 피페리딘을 포함한다.) 또는 산(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산을 포함한다.)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 식 II-2의 화합물과 반응하여 식 I-1의 화합물을 수득할 수 있다.
제조 방법 III
화합물 I-3은 화합물 III-1로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00082
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
식 III-1의 화합물은 전이 금속 촉매(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 팔라듐 탄소, 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈(II), 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 포함한다.), 알칼리 금속 카르보네이트(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산세슘을 포함한다.) 또는 기타 알칼리 금속염(수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 tert-부톡시드, 칼륨 tert-부톡시드, 수소화나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨.)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 식 III-2의 화합물과 반응하여 식 I-3의 화합물을 수득할 수 있다.
제조 방법 IV
화합물 III-1은 화합물 IV-1로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00083
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
식 IV-1의 화합물은 염기(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 피롤리딘 및 피페리딘을 포함한다.) 또는 산(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산을 포함한다.)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 식 II-2의 화합물과 반응하여 식 III-1의 화합물을 수득할 수 있다.
제조 방법 V
식 III-1의 화합물은 화합물 I-1로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00084
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
식 I-1의 화합물은 전이 금속 촉매(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 디클로로[1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐, [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 포함한다.), 알칼리 금속 카르보네이트 또는 알칼리 금속 아세테이트(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 탄산세슘, 또는 아세트산칼륨을 포함한다.)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 붕소 시약의 화합물(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 비스(피나콜라토)디보론, 비스(네오펜틸 글리콜라토)디보론, 또는 비스(카테콜라토)디보론을 포함한다.)과 반응하여 식 III-1의 화합물을 수득할 수 있다.
제조 방법 VI
식 I-3의 화합물은 화합물 VI-1로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00085
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
식 VI-1의 화합물은 염기(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 피롤리딘 및 피페리딘을 포함한다.) 또는 산(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 염산, 아세트산, 트리플루오로아세트산을 포함한다.)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 식 II-2의 화합물과 반응하여 식 I-3의 화합물을 수득할 수 있다.
제조 방법 VII
식 VI-1의 화합물은 식 II-1의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00086
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
식 II-1의 화합물은 전이 금속 촉매(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 팔라듐 탄소, 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈(II), 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 포함한다.), 알칼리 금속 카르보네이트(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산세슘을 포함한다.) 또는 기타 알칼리 금속염(수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 수소화나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨.)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 식 I-2 의 화합물과 반응하여 식 VI-1의 화합물을 수득할 수 있다.
제조 방법 VIII
식 VI-1의 화합물은 식 IV-1의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00087
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
식 IV-1의 화합물은 전이 금속 촉매(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 팔라듐 탄소, 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈(II), 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 포함한다.), 알칼리 금속 카르보네이트(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산세슘을 포함한다.) 또는 기타 알칼리 금속염(수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 수소화나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 식 III-2의 화합물과 반응하여 식 VI-1의 화합물을 수득할 수 있다.
제조 방법 IX
식 IX-3의 화합물은 식 IX-1의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00088
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
식 IX-1의 화합물은 커플링 시약(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N '-디이소프로필카르보디이미드, 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필)카르보디이미드 히드로클로라이드를 포함한다.)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 식 IX-2의 화합물(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, N 1 ,N 1 -디에틸에탄-1,2-디아민, N 1 ,N 1 -디메틸에탄-1,2-디아민, 2-(피롤리딘-1-일)에탄아민, N-메틸-피페라진, N-메틸-호모피페라진, 2-모르폴리노에탄아민, 또는 모르폴린을 포함한다.)과 반응하여 식 IX-3의 화합물을 수득할 수 있다. 이 아미드 형성 반응은 적절한 첨가제(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 1- 히드록시벤조트리아졸, 또는 N-히드록시숙신이미드를 포함한다.)의 존재하에 수행될 수 있다.
제조 방법 X
식 X-5 및 X-6의 화합물은 식 IV-1의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00089
도식에서, R1, J 및 K는 상기 정의한 바와 동일하다. C는 임의로 치환된 헤테로사이클기(상기 헤테로사이클기는 불포화되고, 2중 결합 중의 하나는 J 또는 K에 부착된다)이다. D는 임의로 치환된 헤테로사이클기(여기서 헤테로사이클기는 포화됨)이다. E는 임의로 치환된 헤테로사이클(여기서 헤테로사이클기는 포화됨)이다. F는 임의로 치환된 헤테로사이클기이다.
식 IV-1의 화합물은 전이 금속 촉매(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드, 팔라듐 탄소, 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈(II), 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 포함한다.), 알칼리 금속 카르보네이트(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산세슘을 포함한다.) 또는 기타 알칼리 금속염(수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 수소화나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 식 X-1의 화합물과 반응하여 식 X-2의 화합물을 수득할 수 있다.
X-2의 화합물은 전이 금속 촉매(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 팔라듐 탄소, 백금 탄소 또는 로듐 탄소를 포함한다.)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 수소 대기하에 더 반응하여 식 X-3의 화합물을 수득할 수 있다. 반응은 시약 및 표적 물질에 의존하는 수소압에서 수행될 수 있다. 그러나, 바람직하게는 압력은 1 내지 10atm, 더욱더 바람직하게는 1 내지 5atm이다.
식 X-3의 화합물은 환원 시약(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 나트륨 트리아세톡시보로히드라이드, 테트라메틸 트리아세톡시보로히드라이드, 피콜릴 보란, 또는 나트륨 시아노보로히드라이드를 포함한다.), 산(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만 아세트산, 또는 트리플루오로아세트산을 포함한다.)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 식 X-4의 화합물과 반응하여 식 X-5의 화합물을 수득할 수 있다.
식 X-3의 화합물은 삼차 아민(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 디이소피로필에틸아민, 트리에틸아민, 또는 피리딘을 포함한다.)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 식 X-6의 화합물(식 중, Z은 이탈기이며, 대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 클로로, 브로모, 요오도, 트리플루오로메탄술포닐, 또는 p-토실을 포함한다.)과 반응하여 식 X-7의 화합물을 수득할 수 있다.
제조 방법 XI
식 X-2의 화합물은 식 II-2의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00090
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
식 II-1의 화합물은 전이 금속 촉매(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II) 디클로라이드, 팔라듐 탄소, 디클로로비스(트리페닐포스핀)니켈(II) 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II) 디클로라이드를 포함한다.), 알칼리 금속 카르보네이트(탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산세슘) 또는 기타 알칼리 금속염(수산화나트륨, 수산화칼륨, 나트륨 에톡시드, 나트륨 메톡시드, 나트륨 t-부톡시드, 칼륨 t-부톡시드, 수소화나트륨, 인산나트륨, 인산칼륨)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 식 XI-1의 화합물과 반응하여 식 X-2의 화합물을 수득할 수 있다.
제조 방법 XII
식 XII-4의 화합물은 식 XII-1의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00091
도식에서, R1은 상기 정의된 바와 동일하다. G는 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클이다.
식 XII-1의 화합물은 커플링 시약(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, N,N'-디시클로헥실카르보디이미드, N,N'-디이소프로필카르보디이미드, 또는 1-에틸-3-(3-디메틸아미노프로필을 포함한다.), 일차 또는 이차 아민(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 2-아미노-1-페닐에탄온, 2-아미노-1-p-톨릴에탄온, 2-아미노-1-(4-클로로페닐)에탄온, 2-아미노-1-(4-메톡시페닐)에탄온, 또는 2-아미노-1-(피리딘-4-일)에탄온을 포함한다.)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 식 XII-2의 화합물과 반응하여 식 XII-3의 화합물을 수득할 수 있다. 이러한 아미드 형성 반응은 적절한 첨가제(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 1- 히드록시벤조트리아졸, 또는 N-히드록시숙신이미드를 포함한다.)의 존재하에 수행될 수 있다.
식 XII-3의 화합물은 산(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 또는 황산을 포함한다.)의 존재하에 더 반응하여 식 XII-4의 화합물을 수득할 수 있다.
제조 방법 XIII
식 XIII-6의 화합물은 식 XIII-1의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00092
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
식 XIII-1의 화합물은 아지드염(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아지드화 나트륨을 포함한다.)과 적절한 용매 또는 용매 없이 반응하여 식 XIII-2의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 첨가제(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 요오드화칼륨, 또는 요오드화 테트라부틸암모늄을 포함한다.)의 존재하에 수행될 수 있다.
식 XIII-2의 화합물은 금속 촉매(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 팔라듐 탄소, 또는 백금 탄소를 포함한다.)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 수소 대기 하에서 더 반응하여 식 XIII-3의 화합물을 수득할 수 있다. 반응은 시약 및 표적 물질에 의존하는 수소 압에서 수행될 수 있다. 그러나, 바람직한 압력은 1 내지 10atm, 더욱더 바람직하게는 1 내지 5atm이다.
식 XIII-3의 화합물은 식 XIII-4의 화합물(식 중, "Z"는 Cl, Br 등과 같은 이탈기로 정의된다. 대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 벤조일 클로라이드, 벤조일 브로마이드, 4-클로로벤조일 클로라이드, 4-메톡시벤조일 클로라이드, 4-메틸벤조일 클로라이드, 이소니코티노일 클로라이드, 니코티노일 클로라이드, 피콜리노일 클로라이드, 또는 테트라히드로-2H-피란-4-카르보닐 클로라이드를 포함한다.)과, 적절한 용매 또는 용매 없이 더 반응하여 식 XIII-5의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 첨가제(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 디이소프로필에틸아민, 피리딘, 또는 트리에틸아민을 포함한다.)의 존재하에 수행될 수 있다.
식 XIII-5의 화합물은 산(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 트리플루오로아세트산, 메탄술폰산, p-톨루엔술폰산, 벤젠술폰산, 또는 황산을 포함한다.)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 더 반응하여 식 XIII-6의 화합물을 수득할 수 있다.
제조 방법 XIV
식 XIV-4의 화합물은 식 XIV-1의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00093
도식에서, R은 알킬이다. 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
XIV-1의 화합물은 용매의 존재하에 또는 용매 없이 히드라진(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 히드라진 수화물, 또는 히드라진을 포함한다.)과 반응하여 식 XIV-2의 화합물을 수득할 수 있다.
식 XIV-2의 화합물은 알칼리 금속 카르보네이트(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 탄산칼륨, 탄산나트륨, 또는 탄산세슘을 포함한다.)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 아릴 니트릴(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 벤조니트릴, 4-메틸벤조니트릴, 4-클로로벤조니트릴, 4-메톡시벤조니트릴, 3-메틸벤조니트릴, 이소니코티노니트릴, 또는 테트라히드로-2H-피란-4-카르보니트릴을 포함한다.)과 반응하여 식 XIV-4의 화합물을 수득할 수 있다.
제조 방법 XV
식 XV-2의 화합물은 식 XIII-1의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00094
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
식 XIII-1의 화합물은 식 XV-1의 화합물(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 벤즈이미드아미드, 치환된 벤즈이미드아미드, 또는 이소니코틴이미드아미드를 포함한다.)과, 적절한 용매 또는 용매 없이 반응하여 식 XV-2의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 첨가제(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 요오드화나트륨 또는 요오드화칼륨을 포함한다.)의 존재하에 수행될 수 있다.
제조 방법 XVI
식 XVI-2의 화합물은 식 XIII-1의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00095
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
식 XIII-1의 화합물은 식 XVI-1의 화합물(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 벤조티오아미드, 4-메틸벤조티오아미드, 4-클로로벤조티오아미드, 4-메톡시벤조티오아미드, 3-메틸벤조티오아미드, 피리딘-4-카르보티오아미드, 피리딘-3-카르보티오아미드, 피리딘-2-카르보티오아미드 또는 t-부틸 4-카르바모티오일피페리딘-1-카르복실레이트를 포함한다.)과 적절한 용매 또는 용매 없이 반응하여 식 XVI-2의 화합물을 수득할 수 있다.
제조 방법 XVII
식 XVII-3의 화합물은 식 IV-1의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00096
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
식 IV-1의 화합물은 알칼리 염기 카르보네이트(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 탄산세슘을 포함한다.), 구리염(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 염화구리(I), 브롬화구리(I), 또는 요오드화구리(I)를 포함한다.), 아스코르베이트(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 나트륨 아스코르베이트, 또는 칼륨 아스코르베이트를 포함한다.), 아민(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, N,N'-디메틸에틸렌디아민을 포함한다.)의 존재하에 적절한 용매 또는 용매 없이 아지드염(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 아지드화 나트륨, 또는 아지드화 수소를 포함한다.) 및 식 XVII-2의 화합물(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 페닐 아세틸렌, 1-에티닐-4-메틸벤젠, 4-클로로-1-에티닐-벤젠, 또는 4-에티닐피리딘을 포함한다.)과 반응하여 식 XVII-3의 화합물을 수득할 수 있다.
제조 방법 XVIII
식 XVIII-4 및 XVIII-6의 화합물은 식 IV-1의 화합물로부터 제조될 수 있다.
Figure pct00097
도식에서, 기호는 상기 정의된 바와 동일한 의미를 갖는다.
식 IV-1의 화합물(식 중, R은 알킬, 또는 트리알킬 실릴이다)은 전이 금속 촉매(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐(0), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]팔라듐(II)디클로라이드, 또는 비스(트리페닐포스핀)팔라듐(II)디클로라이드를 포함한다.), 구리 촉매(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 염화구리(I), 브롬화구리(I), 또는 요오드화구리(I)를 포함한다.), 유기 염기(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 디이소프로필에틸아민, 또는 트리에틸아민을 포함한다.)의 존재하에, 적절한 용매 또는 용매 없이 식 XVIII-1의 화합물(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 페닐아세틸렌, 프로프-1-인, 또는 3,3-디에톡시프로프-1-인을 포함한다.)과 반응하여 식 XVIII-2의 화합물을 수득할 수 있다.
식 XVIII-2의 화합물은 구리 촉매(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 염화구리(I), 브롬화구리(I), 또는 요오드화구리(I)를 포함한다.), 알칼리 금속 카르보네이트(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 탄산나트륨, 탄산칼륨, 또는 탄산세슘을 포함한다.), 아민(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, N,N'-디메틸에틸렌디아민을 포함한다.)의 존재하에 적절한 용매 또는 용매 없이 식 XVIII-3의 화합물(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 페닐아지드, 1-아지도-4-메틸벤젠, 1-아지도-4-클로로벤젠, 또는 4-아지도피리딘을 포함한다.)과 더 반응하여 식 XVIII-4의 화합물을 수득할 수 있다.
식 XVIII-2의 화합물(식 중, 삼중 결합 옆의 R은 케톤, 알데히드 또는 이의 등가물(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 5-(3,3-디에톡시프로프-1-이닐)인돌린-2-온, 또는 5-(3,3-디에톡시부트-1-이닐)인돌린-2-온을 포함한다.)을 함유한다)은 적절한 용매의 존재하에 또는 용매 없이 식 XVIII-5의 화합물(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 페닐히드라진, p-톨릴히드라진, 또는 p-시아노페닐히드라진을 포함한다.)과 반응하여 식 XVIII-6의 화합물을 수득할 수 있다. 이 반응은 산(대표적인 예는, 이것으로 제한되는 것은 아니지만, 황산, p-톨루엔술포닐산, 또는 메탄술포닐산을 포함한다.)의 존재하에 수행될 수 있다.
현재 개시된 약제학적 조성물은 동물 또는 인간에게 사용될 수 있다. 현재 개시된 화합물은 경구, 구강, 비경구(예컨대, 정맥 내, 근육 내 또는 피하), 국소, 직장 또는 비강 내 투여를 위한 약제학적 조성물로서 또는 흡입 또는 통기에 의한 투여에 적당한 형태로 제형화될 수 있다. 현재 개시된 화합물은 또한 당업자에게 공지된 방법에 따라 지속적인 전달을 위해 제형화될 수 있다. 이러한 제형의 예는 미국 특허 제3,119,742호; 제3,492,397호; 제3,538,214호; 제4,060,598호; 및 제4,173,626호에서 확인할 수 있다.
제형은 편리하게 단위 투약 형태로 존재할 수 있으며, 약학 분야에서 공지된 임의의 방법에 의해 제조될 수 있다. 단일 투약 형태를 생성하기 위한 담체 물질과 결합될 수 있는 활성 성분의 양은 치료될 포유 동물, 및 특히 투여 방식에 따라 매우 의존할 것이다. 단일 투약 형태를 생성하기 위한 담체 물질과 결합될 수 있는 활성 성분의 양은 일반적으로 치료 효과를 생성하는 화합물의 양일 것이다. 일반적으로, 100% 중에서, 이 양은 예를 들어, 약 0.1% 내지 약 25% 범위(예컨대, 1%, 2%, 5%, 10%, 15%, 20%)의 활성 성분일 것이다.
경구 투여에 적당한 본 발명의 치료학적 조성물 또는 제형은 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 각기 소정량 함유하는 캡슐, 카시에제, 환제, 정제, 로젠지(풍미 주성분, 일반적으로 수크로오스 및 아카시아 또는 트라가칸트를 사용함), 분말, 과립의 형태로, 또는 수성 또는 비수성 액체 내에서 용액 또는 현탁액으로서, 또는 수중유 또는 유중수 액체 애멀션으로서, 또는 엘릭시르 또는 시럽으로서, 또는 향정(젤라틴 및 글리세린, 또는 수크로오스 및 아카시아와 같은 불활성 베이스를 사용함)으로서 및/또는 구강 세척제 등으로서 일 수 있다. 본 발명의 화합물은 또한 볼루스, 연약 또는 페이스트로서도 투여될 수 있다.
경구 투여(캡슐, 정제, 환제, 당의정, 분말, 과립 등)를 위한 본 발명의 고체 투약 형태에서, 본 발명에 따른 알콜 또는 저해제는 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 담체, 예컨대 시트르산나트륨 또는 인산이칼슘, 및/또는 하기 중의 어느 하나와 혼합된다: 전분, 락토오스, 수크로오스, 글루코오스, 만니톨, 및/또는 규산과 같은 충전제 또는 증량제; 예를 들어, 카르복시메틸셀룰로오스, 알기네이트, 젤라틴, 폴리비닐 피롤리돈, 수크로오스 및/또는 아카시아와 같은 결합제; 글리세롤과 같은 습윤제; 한천-한천, 탄산칼슘, 감자 또는 타피오카 전분, 알긴산, 특정 실리케이트, 탄산나트륨, 및 나트륨 전분 글리콜레이트와 같은 붕해제; 파라핀과 같은 용해 지연제; 사차 암모늄 화합물과 같은 흡수 촉진제; 예를 들어, 세틸 알콜, 글리세롤 모노스테아레이트, 및 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 공중합체와 같은 습윤제; 카올린 및 벤토나이토 점토와 같은 흡수제; 탈크, 스테아르산 칼슘, 스테아르산 마그네슘, 고체 폴리에틸렌 글리콜, 소듐 라우릴 술페이트, 및 이의 혼합물과 같은 윤활제; 및 착색제. 캡슐, 정제 및 환제의 경우, 약제학적 조성물은 또한 완충제를 포함할 수도 있다. 유사한 타입의 고체 조성물은 또한 락토오스 또는 유당, 뿐만 아니라 고분자량 폴리에틸렌 글리콜 등으로서 이러한 부형제를 사용한 연질 및 경질 충진된 젤라틴 캡슐 내에서 충전제로서 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물의 경구 투여를 위한 액체 투약 형태는 약제학적으로 허용 가능한 에멀션, 마이크로에멀션, 용액, 현탁액, 시럽 및 엘릭시르를 포함한다. 활성 성분 이외에, 액체 투약 형태는 예를 들어, 물 또는 기타 용매와 같은 당업계에서 통상적으로 사용되는 불활성 희석제, 가용화제 및 유화제, 예컨대 에틸 알콜, 이소프로필 알콜, 에틸 카르보네이트, 에틸아세테이트, 벤질 알콜, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸렌 글리콜, 오일류(특히, 면실유, 땅콩유, 옥수수유, 발아유, 올리브유, 캐스터유 및 참깨유), 글리세롤, 테트라히드로푸릴 알콜, 폴리에틸렌 글리콜 및 소르비탄의 지방산 에스테르, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다. 추가로, 시클로덱스트린, 예컨대, 히드록시프로필-.베타.-시클로덱스트린이 화합물을 용해하기 위하여 사용될 수 있다.
불활성 희석제 이외에, 경구 조성물은 애주번트 예컨대 습윤제, 에멀션화제 및 현탁제, 감미제, 향미제, 착색제, 방향제 및 보존제도 또한 포함할 수 있다. 현탁액은, 본 발명에 따른 알콜 또는 저해제 이외에, 현탁제, 예를 들어, 에톡시화된 이소스테아릴 알콜, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 및 소르비탄 에스테르, 미세결정질 셀룰로오스, 알루미늄 메타히드록시드, 벤토나이트, 한천--한천 및 트라가칸트, 및 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
직장 또는 질 내 투여를 위한 본 발명의 약제학적 조성물의 제형은 하나 이상의 본 발명에 따른 알콜 또는 저해제를, 예를 들어, 코코아 버터, 폴리에틸렌 글리콜, 좌약 왁스 또는 살리실레이트를 포함하는 하나 이상의 적당한 비자극성 부형제 또는 담체와 혼합하여 제조될 수 있으며, 이것은 실온에서 고체이지만 체온에서 액체이며, 따라서, 본 발명의 약제학적 활성 제제를 직장 또는 질강에서 용융 및 방출시킬 것인 좌약으로서 존재할 수 있다. 질 내 투여에 적당한 본 발명의 제형은 또한 당업계에서 공지된 적절한 담체를 함유하는 페서리, 탐폰, 크림, 젤, 페이스트, 폼(foams) 또는 스프레이 제형을 포함한다.
본 발명에 따른 알콜 또는 기타 저해제의 국소 또는 경피 투여를 위한 투약 형태는 분말, 스프레이, 연고, 페이스트, 크림, 로션, 젤, 용액, 패치 및 흡입제를 포함한다. 활성 화합물은 필요할 수 있는 보존제, 완충제, 또는 분사제를 비롯한 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 또는 희석제와 멸균 조건하에 혼합될 수 있다.
비강 내 투여 또는 흡입에 의한 투여를 위해, 현재 개시된 화합물은 적당한 분사제, 예컨대, 디클로로디플루오로메탄, 트리클로로플루오로메탄, 디클로로테트라플루오로에탄, 이산화탄소 또는 다른 적당한 가스의 사용과 함께 압축 용기 또는 네뷸라이저로부터 환자에 의해 또는 에어로솔 스프레이 프리젠테이션으로서 펌프되거나 또는 스퀴즈되는 펌프 스프레이 용기로부터 용액 또는 현탁액의 형태로 편리하게 전달될 수 있다. 가압된 에어로솔의 경우, 투약 단위는 계량된 양을 전달하는 밸브를 제공함으로써 결정될 수 있다. 압축 용기 또는 네뷸라이저는 현재 개시된 화합물의 용액 또는 현탁액을 함유할 수 있다. 흡입기 또는 취입기에 사용하기 위한 캡슐 및 카트리지(예를 들어, 젤라틴으로 제조됨)는 현재 개시된 화합물 및 적당한 분말 베이스 예컨대 락토오스 또는 전분의 분말 혼합물을 함유하는 것으로 제형화될 수 있다.
연고, 페이스트, 크림 및 젤은, 본 발명에 따른 알콜 또는 기타 저해제 이외에, 부형제, 예컨대 동물 및 식물성 지방, 오일, 왁스, 파라핀, 전분, 트라가칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 규산, 탈크 및 산화 아연, 또는 이의 혼합물을 함유할 수 있다.
분말 및 스프레이는, 본 발명의 화합물 이외에, 부형제 예컨대 락토오스, 탈크, 규산, 수산화알루미늄, 규산칼슘 및 폴리아미드 분말, 또는 이들 물질의 혼합물을 함유할 수 있다. 스프레이는 추가로 통상의 분사제, 예컨대 클로로플루오로탄화수소 및 휘발성 비치환된 탄화수소, 예컨대 부탄 및 프로판을 함유할 수 있다.
안과용 제형, 눈 연고, 분말, 용액 등은 또한 본 발명의 범주 내에 있는 것으로 고려된다.
비경구 투여를 위해 적당한 본 발명의 약제학적 조성물은 산화방지제, 완충제, 정균제, 대상으로 하는 수용자의 혈액으로 제형을 등장성이 되도록 하는 용질, 또는 현탁제 또는 증점제를 함유할 수 있는, 하나 이상의 약제학적으로 허용 가능한 멸균 등장성 수성 또는 비수성 용액, 분산액, 현탁액 또는 에멀션, 또는 사용 직전에 멸균 주사 용액 또는 분산액으로 복원될 수 있는 멸균 분말과의 조합으로 본 발명에 따른 하나 이상의 알콜 또는 저해제를 포함한다.
일부 경우, 본 발명에 따른 알콜 또는 저해제의 효과를 연장하기 위하여, 피하 또는 근육 내 주사로부터 알콜 또는 저해제의 흡수를 느리게 하는 것이 바람직하다. 이것은 불량한 수 용해성을 갖는 결정질 또는 비정질 물질의 액체 현탁액의 사용에 의해 달성될 수 있다. 약물의 흡수 속도는 그 후 그의 용해 속도에 의존하며, 이는 차례로 결정 크기 및 결정질 형태에 의존할 수 있다. 대안적으로, 비경구로 투여된 조성물의 지연 흡수는 오일 비히클 내의 알콜 또는 저해제를 용해 또는 현탁 시킴에 의해 달성된다. 데포(depot) 주사를 위한 한 전략은 비히클이 실온에서 유체이며 체온에서 고체인 폴리에틸렌 옥시드-폴리프로필렌 옥시드 공중합체의 사용을 포함한다.
본 발명의 약제학적 화합물은 단독으로 투여될 수 있거나, 또는 하나 이상의 활성제, 다른 약제학적 제제와, 또는 상기에서 기술된 바와 같은 다른 항암제 또는 세포 독성제와, 뿐만 아니라 상기에서 기술된 바와 같은 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 또는 희석제와 조합하여 동시에, 순차적으로 또는 연속적으로 투여될 수 있다.
단일 또는 다중 투약으로서 경구 단위 투약 형태 내의 약리학적 제제의 양은, 신경계 장애의 치료에 효과적인 양이다. 당업자가 인식할 수 있는 바와 같이, 사용될 정확한 용량은 예를 들어 상태 자체, 치료되는 상태의 심각성, 사용된 특정 조성물, 뿐만 아니라 치료되는 개인과 관련된 다양한 육체적 요인을 포함하는 다양한 요인에 의존할 것이다. 시험관 내 또는 생체 내 분석은 최적의 투약 범위를 식별하는데 도움이 되도록 임의로 사용될 수 있다.
본원에서 관련된 질환 상태의 치료 또는 예방을 위해 평균 성인 인간에게 경구, 비경구 또는 구강 투여하기 위한 현재 개시된 화합물의 제안된 용량은 약 0.1mg 내지 약 2000mg이다. 특정 실시양태에서, 제안된 용량은 단위 용량 당 약 0.1mg 내지 약 200mg(예컨대, 1mg, 5mg, 10mg, 20mg, 50mg, 75mg, 100mg, 150mg)의 활성 성분이다. 제안된 용량의 양에 관계없이, 화합물의 투여는 하루에, 예를 들어, 1, 2, 3, 또는 4회, 또는 1주에 1, 2, 3, 4 또는 5회 할 수 있다.
평균 성인 인간에게 본원에서 언급된 상태의 치료 또는 예방을 위한 에어로솔 제형은 각각의 에어로솔의 정량 또는 "퍼프(puff)"가 약 20μg 내지 약 10,000μg, 바람직하게는, 약 20μg 내지 약 1000μg(예컨대, 25μg, 50μg, 100μg, 200μg, 500μg, 750μg)의 현재 개시된 화합물을 함유하도록 바람직하게는 정렬된다. 에어로솔의 전체 1일 용량은 약 100μg 내지 약 100mg(예컨대, 200μg, 500μg, 1mg, 2mg, 5mg, 10mg, 25mg, 50mg, 75mg) 범위 내 일 것이다. 특정 실시양태에서, 에어로솔의 전체 1일 용량은 일반적으로 약 100μg 내지 약 10mg(예컨대, 200μg, 500μg, 1mg, 2mg, 5mg, 7.5mg) 범위 내일 것이다. 투여는 매일 수회, 예를 들어, 매회 1, 2 또는 3 용량을 제공하는 예를 들어 1, 2, 3, 4, 5 또는 8회일 수 있다.
본 발명의 화합물은 유기 합성, 의약 화학 및 관련 분야의 기술에서, 또는 그에 대한 변형으로 당업자에게 공지된 합성 방법과 함께 하기에서 기술된 방법을 사용하여 제조될 수 있다. 반응은 이용된 시약 및 물질에 적절하며 변환이 수행되는 것이 적당한 용매 내에서 수행된다. 본원에서 포함된 실시예를 위한 출발 물질은 시판되거나 또는 공지 물질로부터 표준 방법에 의해 용이하게 제조된다. 예를 들어, 하기 반응은 본원에서 사용된 일부 출발 물질의 제조 및 실시예를 제한하는 것이 아니라 예시적인 것이다.
실시예
화학 합성
참고예 1: 5 -(5- 페닐티오펜 -2-일) 인돌린 -2-온의 제조
Figure pct00098
디옥산/H2O(3ml/1ml) 중의 5-브로모옥시인돌(100mg, 0.572mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(55mg, 0.047mmol), 5-페닐티오펜-2-보론산(106mg, 0.519mmol) 및 탄산칼륨(196mg, 1.42mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 마이크로파 조사하에 1시간 동안 120℃에서 교반하였다. 잔류물은 CHCl3로 추출하고 유기층은 H2O 및 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조, 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 5-(5-페닐티오펜-2-일)인돌린-2-온(44mg)을 담황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 292.4(M+H).
참고예 2 내지 8:
반응 및 처리는 상응하는 출발 물질 화합물을 사용하여 참고예 1에서와 동일한 방식으로 수행함으로 서 표1에 나타낸 참고예 2 내지 8의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00099
참고예 9: 5 -(5-페닐-1,3,4- 티아디아졸 -2-일) 인돌린 -2-온의 제조
Figure pct00100
디옥산(0.76ml) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(98mg, 0.38mmol)의 용액에 PdCl2(dppf) CH2Cl2(28mg, 0.039mmol), 2-브로모-5-페닐-1,3,4-티아디아졸(138mg, 0.57mmol) 및 2M 탄산칼륨(aq, 568μL)를 첨가하였다. 혼합물은 4시간 동안 90℃에서 교반하였다. 잔류물은 EtOAc로 추출하였고, 유기층은 H2O 및 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(n-헥산/EtOAc)로 정제하여 갈색 오일로서 5-(5-페닐-1,3,4-티아디아졸-2-일)인돌린-2-온(28mg)을 수득하였다.
LCMS m/z 294.3(M+H)
참고예 10 내지 14:
반응 및 처리는 상응하는 출발 물질 화합물을 사용하여 참고예 9에서와 동일한 방식으로 수행함으로 서 표2에 나타낸 참고예 10 내지 14의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00101
참고예 15: 5 -(5- 페닐옥사졸 -2-일) 인돌린 -2-온의 제조
Figure pct00102
DMF(50ml) 중의 2-옥소인돌린-5-카르복실산(1.3g, 7.3mmol)의 용액에 iPr2NEt(3.8ml, 22mmol), HOBt(1.2g, 8.8mmol), WSCI(1.7g, 8.8mmol) 및 2-아미노-1-페닐에탄온 히드로클로라이드(1.3g, 7.3mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 2h 동안 실온에서 교반하였다. 혼합물은 H2O 및 EtOAc에 부었다. 결과의 침전물은 여과로 제거하고, 여액은 분리하였다. 유기층은 포화 NaHCO3 용액, 포화 NH4Cl 용액 및 염수로 세척하고, 그 후 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매는 증발시키고 잔류물(0.73 g)은 추가의 정제 없이 다음 반응을 위해 사용되었다.
황산(5ml)은 잔류물에 첨가하고, 혼합물은 2h 동안 100℃에서 가열하였다. 얼음을 첨가하고, 혼합물은 EtOAc로 추출하였다. 유기층은 H2O 및 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물은 EtOH로 결정화하여 5-(5-페닐옥사졸-2-일)인돌린-2-온(0.27g, 13%)을 수득하였다.
1H NMR (300 MHz, DMSO-d6)δ 10.68 (s, 1H), 7.96-7.91 (m, 2H), 7.84-7.80 (m, 2H), 7.77 (s, 1H), 7.52-7.47 (m, 2H), 7.37 (m, 1H), 6.97 (d, 1H, J=8.0 Hz), 3.60 (s, 2H).
참고예 16: 5 -(2- 페닐옥사졸 -5-일) 인돌린 -2-온의 제조
Figure pct00103
DMF(20ml) 중의 5-(2-클로로아세틸)인돌린-2-온(1.0g, 4.8mmol)의 용액에 NaI(0.14g, 0.96mmol) 및 NaN3(0.37g, 5.7mmol)를 첨가하고, 혼합물은 2h 동안 실온에서 교반하였다. H2O 및 EtOAc는 혼합물에 첨가하고, 결과의 침전물은 여과 및 건조하여 5-(2-아지도아세틸)인돌린-2-온(0.38g, 37%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 10.77(s, 1H), 7.84(dd, 1H, J = 8.2, 1.6 Hz), 7.79(d, 1H, J = 1.6 Hz), 6.93(d, 1H, J = 8.2 Hz), 4.80(s, 2H), 3.57(s, 2H).
DMF(5ml) 중의 5-(2-아지도아세틸)인돌린-2-온(0.20g, 1.1mmol)의 용액에 10% Pd-C(0.20g)를 첨가하고, 혼합물은 3.5h 동안 실온에서 H2 대기하에 교반하였다. 혼합물은 셀라이트를 통과시켰다. 여액에 벤조일 클로라이드(0.12ml, 1.1mmol) 및 iPr2NEt(0.36ml, 2.2mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물은 1h 동안 0℃에서 교반하였다. H2O 및 EtOAc를 혼합물에 첨가하고, 불용성 고체는 여과로 제거하였다. 여액은 분리하고 유기층은 H2O 및 염수로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조 및 증발시켰다. 잔류물은 황산(2.0ml)에 용해 시키고 혼합물은 2h 동안 90℃에서 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각시키고, H2O를 첨가하였다. 혼합물은 EtOAc로 추출, H2O 및 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 증발시켰다. 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/hex)로 정제로 5-(2-페닐옥사졸-5-일)인돌린-2-온(0.07g, 24%)을 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 10.58(s, 1H), 8.08-8.05(m, 2H), 7.72-7.65(m, 3H), 7.58-7.50(m, 3H), 6.92(d, 1H, J = 8.1 Hz), 3.57(s, 2H).
참고예 17: 5 -(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일) 인돌린 -2-온의 제조
Figure pct00104
EtOH(8ml) 중의 메틸 2-옥소인돌린-5-카르복실레이트(0.40g, 4.8mmol)의 용액에 히드라진 모노수화물(2ml)을 첨가하고, 혼합물은 6h 동안 80℃에서 교반하였다. 혼합물은 실온으로 냉각시키고, 결과의 침전물은 여과 및 건조하여 2-옥소인돌린-5-카르보히드라지드(0.25g, 63%)를 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ9.58(s, 1H), 7.71-7.67(m, 2H), 6.83(d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.41(br, 2H), 3.51(s, 2H).
n-BuOH/DMF(6ml/2ml) 중의 2-옥소인돌린-5-카르보히드라지드(200mg, 1.05mmol)의 용액에 벤조니트릴(324mg, 3.14mmol) 및 탄산칼륨(29mg, 0.21mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 150℃에서 3시간 동안 마이크로파 조사 하에서 가열하였다. CHCl3/MeOH(20ml/1ml)는 혼합물에 첨가하고 불용성 고체는 여과로 제거하였다. 여액은 농축하였다. H2O는 잔류물에 첨가하고 CHCl3로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 5-(3-페닐-1H-1,2,4-트리아졸-5-일)인돌린-2-온(15mg)을 수득하였다.
LCMS m/z 277.3(M+H)
참고예 18: 5 -(2-페닐-1H-이미다졸-5-일) 인돌린 -2-온의 제조
Figure pct00105
THF/H2O(3ml/1ml) 중의 5-(2-클로로아세틸)인돌린-2-온(100mg, 0.477mmol)의 용액에 벤즈이미드아미드 히드로클로라이드(75mg, 0.477mmol) 및 탄산칼륨(198mg, 1,43mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 7시간 동안 환류하에 교반하였다. 혼합물은 CHCl3로 추출하고, 유기층은 H2O로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 5-(3-페닐-1H-이미다졸-5-일)인돌린-2-온(19mg)을 수득하였다.
LCMS m/z 276.30(M+H)
참고예 19: 5 -(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 -1-일) 인돌린 -2-온의 제조
Figure pct00106
EtOH(7ml), H2O(3ml) 중의 5-브로모인돌린-2-온(530mg, 2.5mmol), N,N '-디메틸에틸렌디아민(44mg, 0.5mmol), 에티닐벤젠(274μl, 2.5mmol), CuI(48mg, 0.25mmol), 아지드화 나트륨(325mg, 5mmol) 및 나트륨 아스코르베이트(99mg, 0.5mmol)의 혼합물은 80℃로 18h 동안 가열하였다. 모든 시약을 재첨가하고 80℃로 10h 동안 가열하였다. 반응 완료를 확인한 후, 반응 혼합물은 실온으로 냉각하고 EtOH는 감압하에 제거하였다. 20ml의 물을 첨가 및 여과하였다. 여액은 물 및 헥산으로 세척하고 진공하에 건조하여 5-(4-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-1-일)인돌린-2-온(450mg)을 수득하였다.
참고예 20: 5 -(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸 -4-일) 인돌린 -2-온의 제조
Figure pct00107
DMF(3ml) 중의 5-요오도인돌린-2-온(518mg, 2mmol), TEA(3ml) 및 CuI(38mg)의 용액에 PdCl2(PPh3)2(70mg)를 첨가하였다. 혼합물은 0℃로 냉각하고 TMS-아세틸렌(1ml)의 용액을 첨가하였다. 혼합물은 동일 온도에서 3h 동안 유지하고 실온으로 가온하였다. 밤새 교반 후, 반응 혼합물은 진공에서 농축하였다. 잔류물은 실리카겔 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 5-((트리메틸실릴)에티닐)인돌린-2-온(451mg)을 수득하였다.
7.37-7.34(2H, m), 6.80(1H, d, J = 9.0 Hz), 3.51(2H, s), 및 0.24(9H, s).
EtOH(1.5ml) 및 물(0.5ml) 중의 요오도벤젠(204mg, 1mmol), 아지드화 나트륨(130mg, 2mmol), 탄산나트륨(53mg, 0.5mmol), CuI(19mg, 0.1mmol), 나트륨 아스코르베이트(20mg) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(18ul, 0.2mmol)의 용액에 5-((트리메틸실릴)에티닐)인돌린-2-온(115mg, 0.5mmol)을 첨가하고, 80℃에서 2h 동안 교반하였다. 주위 온도로 냉각 후, EtOH는 감압 하에 제거하였다. 잔류물은 EtOH 내에서 현탁시키고 1h 동안 실온에서 교반 및 여과하였다. 여액은 물 및 헥산으로 세척하고 진공 하에서 건조하여 5-(1-페닐-1H-1,2,3-트리아졸-4-일)인돌린-2-온(106mg)을 수득하였다.
참고예 21: 5 -(1-페닐-1H-피라졸-5-일) 인돌린 -2-온의 제조
Figure pct00108
THF(20ml) 중의 5-요오도-2-옥소인돌린(497mg, 1.9mmol)의 용액에 트리에틸아민(0.80ml, 5.7mmol), 3,3-디에톡시프로프-1-인(738mg, 5.7mmol), CuI(73mg, 0.38mmol) 및 Pd(PPh3)4(222mg, 0.19mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 4시간 동안 50℃에서 교반하였다. 혼합물은 H2O 및 EtOAc에 부었다. 혼합물은 수성층 및 유기층으로 분리하였다. 수성층은 에틸아세테이트로 3회 추출하였다. 결합된 유기층은 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, 그 후 Na2SO4 상에서 건조하였다. 용매는 증발시키고, 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(EtOAc 그 후 CHCl3/MeOH)로 정제하여 5-(3,3-디에톡시프로프-1-이닐)인돌린-2-온을 갈색 고체(292mg, 59%)로서 수득하였다.
1H NMR(400MHz, DMSO-d6)δ 7.73(s, 1H), 7.19(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.16(s, 1H), 6.63(d, 1H, J = 8.0 Hz), 5.31(s, 1H), 3.64(dq, 2H, J = 9.4, 7.1 Hz), 3.48(dq, 2H, J = 9.4, 7.1 Hz), 3.34(s, 2H), 1.10(t, 6H, J = 7.1 Hz).
아세토니트릴(5ml) 내의 5-(3,3-디에톡시프로프-1-이닐)인돌린-2-온(100mg, 0.39mmol)의 용액에 페닐 히드라진(38μL, 0.38mmol) 및 황산(52μL, 0.98mmol)을 첨가하고, 혼합물은 3h 동안 실온에서 교반하며 그 후, 혼합물은 2h 동안 50℃에서 교반하였다. 반응 혼합물은 물(50mL)에 붓고, 결과의 침전물은 여과 및 건조하였다. 침전물은 아세토니트릴(5mL)에 용해하고, 그 후 물(52μL, 3.9mmol) 및 황산(93μL, 1.75mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 80℃에서 4h 동안 가열하였다. 혼합물은 실온으로 냉각하고, 그 후 포화 NaHCO3로 중화하였다. 혼합물은 CHCl3/EtOAc로 3회 추출하였다. 결합된 유기 추출물은 포화 NaCl로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 증발시켰다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(EtOAc/n-헥산)로 정제하여 표제 화합물을 갈색 고체(44mg, 41%)로서 수득 하였다.
1H NMR(400MHz, CDCl3)δ8.28(brs, 1H), 7.73(d, 1H, J = 1.8 Hz), 7.39-7.28(m, 5H), 7.13-7.08(m, 2H), 6.81(d, 1H, J = 8.0 Hz), 6.48(d, 1H, J = 1.8 Hz), 3.51(s, 2H).
MS m/z 276.3(M+H)
참고예 22: 5 -(1-( 테트라히드로 -2H-피란-4-일)피페리딘-4-일) 인돌린 -2-온의 제조
Figure pct00109
1,4-디옥산(9ml) 및 H2O(3ml) 중의 5-브로모인돌린-2-온(600mg, 2.83mmol)의 현탁액에 t-부틸 4-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(1.05g, 3.40mmol), Pd(PPh3)4(164mg, 0.142mmol) 및 K2CO3(1.17g, 8.50mmol)을 첨가하였다. 마이크로파 반응기 내에서 1h 동안 120℃에서 교반 후, 반응 혼합물은 포화 NaHCO3 aq.로 희석 및 CHCl3로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 t-부틸 4-(2-옥소인돌린-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(912mg)를 트리페닐포스핀 옥시드와의 혼합물로서 수득하였다.
LCMS m/z 315(M+H)
THF(10ml) 및 MeOH(10ml) 중의 t-부틸 4-(2-옥소인돌린-5-일)-5,6-디히드로피리딘-1(2H)-카르복실레이트(912mg, 2.90mmol)의 용액에 10% Pd/C(453mg)을 첨가하고 H2(1 원자) 대기 하에서 7h 동안 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과 및 농축하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 t-부틸 4-(2-옥소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(846mg, 92 %)를 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ10.25(s, 1H), 7.65-7.49(m, 1H), 7.07(s, 1H), 7.00(d, 1H, J = 7.8 Hz), 6.71(d, 1H, J = 7.8 Hz), 4.10-3.96(m, 2H), 3.41(s, 2H), 2.86-2.66(m, 2H), 2.66-2.50(m, 1H), 1.75-1.62(m, 2H), 1.51-1.30(m, 2H), 1.40(s, 9H).
TFA(10ml)의 용액에 t-부틸 4-(2-옥소인돌린-5-일)피페리딘-1-카르복실레이트(789mg, 2.49mmol)를 첨가하고 실온에서 30분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 1N HCl로 희석하고 CHCl3로 추출하였다. 수성층은 pH 8이 될때 까지 28% NH3 aq를 첨가하고 CHCl3/EtOH(3/1)으로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여 5-(피페리딘-4-일)인돌린-2-온(409mg, 76%)을 수득하였다.
LCMS m/z 217(M+H)
THF(1.5ml) 및 MeOH(3ml) 중의 5-(피페리딘-4-일)인돌린-2-온(64.6mg, 0.299mmol)의 용액에 디히드로-2H-피란-4(3H)-온(0.132ml, 1.34mmol), 아세트산(0.170ml, 29.5mmol) 및 NaBH3(CN)(61.6mg, 0.931mmol)를 첨가하였다. 실온에서 4일 동안 교반 후, 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 포화 NaHCO3 aq.로 희석 및 CHCl3로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 5-(1-(테트라히드로-2H-피란-4-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온(84.9mg, 95%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 10.23(s, 1H), 7.06(s, 1H), 7.00(d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.70(d, 1H, J = 7.9 Hz), 3.89-3.85(m, 2H), 3.40(s, 2H), 3.30-3.20(m, 2H), 2.99-2.92(m, 2H), 2.50-2.31(m, 2H), 2.21-2.13(m, 2H), 1.74-1.62(m, 4H), 1.61-1.36(m, 4H).
참고예 23:
반응 및 처리는 상응하는 출발 물질 화합물을 사용하여 참고예 22에서와 동일한 방식으로 수행함으로 서 표3에 나타낸 참고예 23의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00110
참고예 24: 5 -(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일) 인돌린 -2-온의 제조
Figure pct00111
EtOH 3ml 중의 5-(피페리딘-4-일)인돌린-2-온(39.8mg, 0.184mmol)의 용액에 2-클로로피리미딘(33.7mg, 0.294mmol) 및 iPr2NEt(0.095ml, 0.551mmol)를 첨가하였다. 80℃에서 6h 동안 교반 후, 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 5-(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)인돌린-2-온을 수득하였다.
(47.9mg, 88%).
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 8.35(s, 1H), 8.33(s, 1H), 7.54(brs, 1H), 7.08(s, 1H), 7.04(d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.77(d, 1H, J = 7.9 Hz), 6.58-6.47(m, 1H), 4.99-4.90(m, 2H), 3.49(s, 2H), 3.03-2.91(m, 2H), 2.81-2.69(m, 1H), 1.98-1.88(m, 2H), 1.73-1.50(m, 2H).
참고예 25: 5 -(1- 페닐피페리딘 -4-일) 인돌린 -2-온의 제조
Figure pct00112
THF(30ml) 중의 LHMDS(3.2ml, 헥산 중 1.10M, 3.52mmol)의 용액에 THF(7ml) 중의 1-페닐피페리딘-4-온(559mg, 3.19mmol) 용액을 -78℃에서 3분 동안 첨가하였다. 동일 온도에서 30분 동안 교반 후, PhNTf2(1.48g, 4.15mmol)를 첨가하였다. -78℃에서 20분 동안 교반 후, 반응 혼합물은 0℃에서 20분 동안 교반하였다. 반응 혼합물은 포화 NH4Cl aq.로 급냉시키고 CHCl3로 추출하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(헥산/EtOAc)로 정제하여 1-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트(563mg, 58%)을 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.32-7.24(m, 2H), 6.97-6.87(m, 3H), 5.90-5.86(m, 1H), 3.87-3.82(m, 2H), 3.50(t, 2H, J = 5.6 Hz), 2.62-2.56(m, 2H).
1,4-디옥산(3ml) 및 H2O(1ml) 중의 1-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일 트리플루오로메탄술포네이트(104mg, 0.339mmol)의 용액에 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(97.6mg, 0.377mmol), Pd(PPh3)4(38.8mg, 0.00336mmol), LiCl(47.1mg, 1.11mmol) 및 K2CO3(140mg, 1.01mmol)를 첨가하였다. 마이크로파 반응기 내에서 1h 동안 120℃에서 교반 후, 반응 혼합물은 포화 NaHCO3 aq.로 급냉시켰다. 결과의 혼합물은 CHCl3로 추출하였다. 유기층은 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 농축하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 트리페닐포스핀 옥시드의 혼합물로서 5-(1-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)인돌린-2-온(75.8mg)을 수득하였다.
MS m/z 291(M+H)
THF(3ml) 및 MeOH(3ml) 중의 5-(1-페닐-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)인돌린-2-온(75.8mg, 0.261mmol)의 용액에 10% Pd/C(210mg)를 첨가하고 2h 동안 H2(1 원자) 대기 하의 실온에서 교반하였다. 반응 혼합물은 셀라이트 패드를 통해 여과 및 농축하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 5-(1-페닐피페리딘-4-일)인돌린-2-온(51.2mg)을 트리페닐포스핀 옥시드의 혼합물로서 수득하였다.
MS m/z 293(M+H)
참고예 26: ( Z)-N-(2-( 디에틸아미노 )에틸)-2,4-디메틸-5-((2-옥소-5-(4,4, 5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00113
EtOH(3ml) 중의 5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-2-온(195mg, 0.75mmol) 용액에 N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드(200mg, 0.76mmol) 및 피페리딘(82μL, 0.83mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 1시간 동안 80℃에서 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 농축, 여과, 및 EtOH로 세척하여 (Z)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-2,4-디메틸-5-((2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드(218mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 507.6(M+H)
참고예 27: (Z)-5-((5- 브로모 -2- 옥소인돌린 -3- 일리덴 ) 메틸 )-N-(2-( 디에틸아미노 )에틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드의 제조
Figure pct00114
EtOH(5ml) 중의 5-브로모인돌린-2-온(262mg, 1.24mmol)의 용액에 N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드(298mg, 1.12mmol) 및 피페리딘(112μL, 1.13mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 농축, 여과, 및 EtOH로 세척하여 (Z)-5-((5-브로모-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드(368mg)를 주황색 고체로서 수득하였다.
MS m/z 459.4/461.4(M+H)
반응 및 처리는 상응하는 출발 물질 화합물을 사용하여 참고예 21에서와 동일한 방식으로 수행함으로 서 표4에 나타낸 참고예 28 내지 38의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117
반응 및 처리는 상응하는 출발 물질 화합물을 사용하여 참고예 9에서와 동일한 방식으로 수행함으로 서 표5에 나타낸 참고예 39 내지 45의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00118
참고예 46: 5 -(2- 페닐티아졸 -4-일) 인돌린 -2-온의 제조
Figure pct00119
DMF(8mL) 중의 5-클로로아세틸옥시인돌(838mg, 4mmol) 및 티오벤즈아미드(550mg, 4mmol)의 현탁액을 70℃에서 16h 동안 가열하고 그 후 및 실온으로 냉각시켰다. 0℃에서, 교반 하면서, Na2CO3 aq(1N, 8mL)을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반, 여과, 및 H2O(5mL x 2)로 세척하였다. 케이크는 플라스크에 넣고 EtOH(5mL)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반, 여과, 및 EtOH(2mLx2)로 세척하였다. 수집된 고체는 진공하에 건조하여 담갈색 고체를 얻었다(1.0g, 85%).
반응 및 처리는 상응하는 출발 물질 화합물을 사용하여 참고예 46에서와 동일한 방식으로 수행함으로 서 표6에 나타낸 참고예 47 내지 49의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00120
실시예 1: (Z)-N-(2-( 디에틸아미노 )에틸)-2,4-디메틸-5-((2-옥소-5-(5- 페닐티오펜 -2-일)인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드 1의 제조
Figure pct00121
THF/EtOH(1ml/1ml) 중의 5-(5-페닐티오펜-2-일)인돌린-2-온(23mg, 0.079mmol)의 용액에 N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드(25.2mg, 0.095mmol) 및 피페리딘(0.7mg, 0.008mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 80℃에서 10시간 동안 교반하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 농축, 여과, 및 EtOH로 세척하여 (Z)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-2,4-디메틸-5-((2-옥소-5-(5-페닐티오펜-2-일)인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드1(18mg)을 주황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 13.67(s, 1H), 11.02(s, 1H), 8.31(s, 1H), 7.81(s, 1H), 7.70-7.76(m, 2H), 7.51(s, 2H), 7.42-7.45(m, 4H), 7.32-7.39(m, 1H), 6.90-6.93(m, 1H), 3.25-3.34(m, 4H), 2.4-2.6(m, 10H), 0.94-0.99(m, 6H); MS m/z 539.70(M+H).
실시예 2 내지 50:
반응 및 처리는 상응하는 출발 물질 화합물을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수행함으로 서 표7에 나타낸 실시예 2 내지 50의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00122
Figure pct00123
Figure pct00124
Figure pct00125
Figure pct00126
Figure pct00127
Figure pct00128
Figure pct00129
Figure pct00130
Figure pct00131
Figure pct00132
실시예 51: (Z)-N-(2-( 디에틸아미노 )에틸)-2,4-디메틸-5-((2-옥소-5-(4- 페닐티아졸 -2-일)인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드 51 의 제조
Figure pct00133
DMF/H2O(3ml/1ml) 중의 (Z)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-2,4-디메틸-5-((2-옥소-5-(4,4,5,5-테트라메틸-1,3,2-디옥사보롤란-2-일)인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드(40mg, 0.079mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(9.1mg, 0.008mmol), 2-브로모-4-페닐티아졸(23mg, 0.095mmol) 및 탄산칼륨(33mg, 0.237mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 110℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 혼합물은 CHCl3로 추출하고 유기층은 H2O로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 컬럼 크로마토그래피(CHCl3/MeOH)로 정제하여 (Z)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-2,4-디메틸-5-((2-옥소-5-(4-페닐티아졸-2-일)인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드 51(10mg)을 황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, DMSO-d6)δ 13.70(s, 1H), 11.20(s, 1H), 8.43(s, 1H), 8.07-8.11(m, 3H), 7.79-7.90(m. 2H), 7.39-7.50(m, 4H), 7.02(m, 1H), 3.25-3.35(m, 4H), 2.4-2.6(m, 10H), 0.95-0.99(m, 6H); MS m/z 540.69(M+H).
실시예 52 내지 55:
반응 및 처리는 상응하는 출발 물질 화합물을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수행함으로 서 표8에 나타낸 실시예 52 내지 55의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00134
실시예 56: (Z)-N-(2-( 디에틸아미노 )에틸)-2,4-디메틸-5-((2-옥소-5-(5- 페닐푸란 -2-일)인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드 56 의 제조
Figure pct00135
DMF/H2O(0.75ml/0.25ml) 중의 (Z)-5-((5-브로모-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드(31mg, 0.068 mmol)의 용액에 Pd(PPh3)4(15.9mg, 0.014mmol), 5-페닐푸란-2-보론산(17mg, 0.090mmol) 및 탄산칼륨(14mg, 0.100mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 120℃에서 1시간 동안 마이크로파 조사하에 교반하였다. 혼합물은 진공에서 농축하였다. 잔류물은 역상 컬럼 크로마토그래피(H2O/CH3CN)로 정제하여 (Z)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-2,4-디메틸-5-((2-옥소-5-(5-페닐푸란-2-일)인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드 56(12mg)를 주황색 고체로서 수득하였다.
1H NMR(300 MHz, CDCl3)δ 7.76-7.72(m, 3H), 7.55(d, 1H, J = 9.9Hz), 7.45-7.37(m,3H), 7.27-7.24(m, 3H), 6.91(d, 1H, J = 8.4 Hz), 6.72(d, 1H, J = 3.3 Hz), 6.67(d, 1H, J = 3.6 Hz), 3.57(brs, 2H), 2.71(brs, 4H), 2.58(s, 3H), 2.52(s, 3H), 1.11(brs, 6H).
실시예 57 내지 75:
반응 및 처리는 상응하는 출발 물질 화합물을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수행함으로 서 표9에 나타낸 실시예 57 내지 75의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00136
Figure pct00137
Figure pct00138
Figure pct00139
Figure pct00140
실시예 76 내지 87:
반응 및 처리는 상응하는 출발 물질 화합물을 사용하여 실시예 51에서와 동일한 방식으로 수행함으로 서 표10에 나타낸 실시예 76 내지 87의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00141
Figure pct00142
Figure pct00143
Figure pct00144
실시예 88
Figure pct00145
단계 1
DMF(1ml) 중의 (Z)-2,4-디메틸-5-((2-옥소-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일) 인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카르복실산(20mg, 0.047mmol) 75의 용액에 WSCI(14mg, 0.071mmol), HOBt(10mg, 0.071mmol), Et3N(19uL, 0.14mmol) 및 (S)-1-Boc-3-아미노피페리딘(14mg, 0.071mmol)을 첨가하였다. 혼합물은 밤새 실온에서 교반하고, 물에 부었다. 혼합물은 EtOAc로 추출하고, 포화된 수성 NH4Cl, 물, 및 염수로 세척하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조 및 농축하여 t-부틸(S,Z)-3-(2,4-디메틸-5-((2-옥소-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트(30mg)를 수득하였다.
MS m/z 607.40(M+H).
단계 2
CHCl3(2ml) 중의 t-부틸(S,Z)-3-(2,4-디메틸-5-((2-옥소-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카르복사미도)피페리딘-1-카르복실레이트(30mg)의 용액에 4NHCl/디옥산(1mL)을 첨가하고, 반응 혼합물은 30분 동안 교반하였다. 용매를 증발시켜 (S,Z)-2,4-디메틸-5-((2-옥소-5-(1-페닐-1H-피라졸-4-일)인돌린-3-일리덴)메틸)-N-(피페리딘-3-일)-1H-피롤-3-카르복사미드 히드로클로라이드 88(25mg)를 수득하였다.
1H NMR(400 MHz, DMSO-d6)δ 13.70(s, 1H), 10.98(s, 1H), 9.29(m, 1H), 9.05(m, 1H), 8.94(s, 1H), 8.54(br, 1H), 8.24(s, 1H), 8.16(s, 1H), 7.90(d, 2H, J = 7.3 Hz), 7.85(d, 1H, J = 8.0 Hz), 7.75(s, 1H), 7.55-7.49(m, 3H), 7.33(m, 1H), 6.92(d, 1H, J = 8.0 Hz), 4.17(m, 1H), 3.18(m, 1H), 2.90-2.70(m, 3H), 2.47(s, 3H), 2.46(s, 3H), 1.98-1.50(m, 4H).
반응 및 처리는 상응하는 출발 물질 화합물을 사용하여 실시예 88에서와 동일한 방식으로 수행함으로 서 표11에 나타낸 실시예 89 내지 101의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00146
Figure pct00147
Figure pct00148
Figure pct00149
실시예 102 내지 128:
반응 및 처리는 상응하는 출발 물질 화합물을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수행함으로 서 표12에 나타낸 실시예 102 내지 128의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00150
Figure pct00151
Figure pct00152
Figure pct00153
Figure pct00154
Figure pct00155
Figure pct00156
실시예 129
화합물 129 의 제조
Figure pct00157
테트라히드로푸란(1mL) 중의 (Z)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-N,2,4-트리메틸-5-((2-옥소-5-(2-페닐티아졸-4-일)인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카르복사미드(Z)-2,4-디메틸-5-((2-옥소-5-(2-페닐티아졸-4-일)인돌린-3-일리덴)메틸)-1H-피롤-3-카르복실레이트(30mg, 0067mmol)의 현탁액에 WSC(14.3mg), HOBt(10mg), 및 N,N-디에틸-N'-메틸에탄-1,2-디아민(22μL)을 실온에서 첨가하였다. 밤새 교반 후, 현탁액은 여과지를 통해 여과하였다. 잔류 고체는 H2O 및 에틸아세테이트로 세척하고, 그 후 진공에서 건조하여 생성물 129(33mg)를 수득하였다. m/z 554.5 [M+1]
실시예 130 내지 131:
반응 및 처리는 상응하는 출발 물질 화합물을 사용하여 실시예 129에서와 동일한 방식으로 수행함으로 서 표13에 나타낸 실시예 130 내지 131의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00158
실시예 132
화합물 132 의 제조
Figure pct00159
단계 1
EtOH(3mL) 중의 5-(2-클로로아세틸)인돌린-2-온(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 N-(2-(디에틸아미노)에틸)-5-포르밀-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드(28mg, 0.2mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 16시간 동안 80℃에서 2시간 동안 가열하고 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 (Z)-5-((5-(2-클로로아세틸)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드(30mg)를 수득하였다.
단계 2
(Z)-5-((5-(2-클로로아세틸)-2-옥소인돌린-3-일리덴)메틸)-N-(2-(디에틸아미노)에틸)-2,4-디메틸-1H-피롤-3-카르복사미드(30mg, 0.066mmol) 및 1-메틸-3-페닐티오우레아(12mg, 0.072mmol)를 DMF(0.5mL)에 용해하고 130℃에서 1h 동안 가열하였다. 실온으로 냉각 후, 반응 혼합물은 물(2ml)에 붓고 포화 NaHCO3로 중화하였다. 침전물은 여과 및 SiO2 컬럼으로 정제하여 화합물 132(31mg)를 얻었다.
실시예 133
화합물 133 의 제조
Figure pct00160
단계 1
화합물 128(229mg, 0.36mmol)을 트리플루오로아세트산(20mL)에 용해하였다. 1h 후, 혼합물은 진공에서 농축하였다. 잔류 고체는 에틸아세테이트(2mL) 내에서 현탁시키고, 혼합물은 여과지를 통해 여과하였다. 잔류 갈색 고체는 진공에서 건조하여 화합물 133(205mg)을 얻었다. m/z 533.5 [M+1]
실시예 134 및 135
화합물 134 및 135 의 제조
Figure pct00161
단계 1
테트라히드로푸란(1mL) 중의 화합물 127(28mg, 0.045mmol), 비스(트리-t-부틸포스핀)팔라듐(0)(6.7mg, 0.013mmol), Zn 분말(3.5mg, 0.054mmol), 및 2-(에톡시카르보닐)에틸아연 브로마이드(에테르 중 0.5M, 0.45mL, 0.23mmol)의 혼합물은 70℃에서 가열하였다. 2h 후, 혼합물은 진공에서 농축하였다. 잔류 고체는 실리카겔 상에서 크로마토그래피하여 화합물 134(67mg)을 얻었다. m/z 640.6 [M+1]
단계 2
테트라히드로푸란(1mL) 중의 화합물 134(67mg, 0.045mmol)의 용액에 5N 수성 NaOH(1mL)를 첨가하였다. 2h 동안 80℃에서 교반 후, 5N 수성 HCl을 반응 혼합물에 첨가하였다. 반응 혼합물은 포화 NaHCO3로 중화하고 그 후 EtOH/CHCl3로 4회 추출하였다. 유기 추출물은 진공에서 농축하였다. 잔류 고체는 헥산/에틸아세테이트=1/1로 현탁시키고, 그 후 여과하여 화합물 135(30mg)을 얻었다. m/z 612.5 [M+1]
실시예 136 및 137
화합물 136 및 137 의 제조
Figure pct00162
단계 1
반응 및 처리는 상응하는 출발 물질 화합물 125를 사용하여 실시예 134에서와 동일한 방식으로 수행하였으며, 이와 같이 하여 화합물 136을 수득하였다. m/z 640.5 [M+1]
단계 2
반응 및 처리는 상응하는 출발 물질 화합물 136을 사용하여 실시예 135에서와 동일한 방식으로 수행하였으며, 이와 같이 하여 화합물 137을 수득하였다. m/z 612.5 [M+1]
실시예 138
화합물 138 의 제조
Figure pct00163
단계 1
DMF(8mL) 중의 5-클로로아세틸옥시인돌 001(838mg, 4mmol) 및 티오벤즈아미드 002(550mg, 4mmol)의 현탁액은 70℃에서 16h 동안 가열하고, 그 후 실온으로 냉각하였다. 0℃에서, 교반하면서, Na2CO3 aq(1N, 8mL)을 반응 혼합물에 적가하였다. 혼합물은 실온에서 20분 동안 교반, 여과, 및 H2O(5mLx2)로 세척하였다. 케이크를 플라스크에 넣고 EtOH(5mL)를 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 30분 동안 교반, 여과, 및 EtOH(2mLx2)로 세척하였다. 수집된 고체는 진공 하에서 건조하여 화합물 003을 담갈색 고체(1.0g, 85%)로서 얻었다.
단계 2
EtOH(3mL) 중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 004(28mg, 0.2mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 138(20mg)을 수득하였다. m/z 398 [M+1]
실시예 139
화합물 139 의 제조
Figure pct00164
단계 1
DMF(10mL) 중의 5-클로로아세틸옥시인돌 001(419mg, 2mmol) 및 티아미드 005(489mg, 2mmol)의 현탁액을 80℃에서 16h 동안 가열하고 그 후 실온으로 냉각하였다. 혼합물은 농축하고, 잔류물은 EtOAc 및 1N NaHCO3 aq.에서 분배하였다. 유기층을 H2O, 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하며 진공에서 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 006을 수득하였다.
단계 2
EtOH(3mL) 중의 006(80mg, 0.2mmol)의 현탁액에 004(28mg, 0.2mmol) 및 피페리딘(0.1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 EtOAc 및 H2O로 분배하고, 결합된 유기층은 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하며 진공에서 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 007을 수득하였다.
단계 3
MeOH(5mL) 중의 007(65mg, 0.13mmol) 용액에 HCl(디옥산 중 4N, 1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 139(37mg)을 수득하였다. m/z 405 [M+1]
실시예 140
화합물 140 의 제조
Figure pct00165
단계 1
DMF(10mL) 중의 5-클로로아세틸옥시인돌 001(419mg, 2mmol) 및 티아미드 008(489mg, 2mmol)의 현탁액을 80℃에서 16h 동안 가열하고 그 후 실온에서 냉각시켰다. 혼합물은 농축하고, 잔류물은 EtOAc 및 1N NaHCO3 aq. 에서 분배하였다. 유기층은 H2O, 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조하며, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 009를 수득하였다.
단계 2
EtOH(3mL) 중의 009(80mg, 0.2mmol)의 현탁액에 004(28mg, 0.2mmol) 및 피페리딘(0.1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 EtOAc 및 H2O에서 분배하고, 결합된 유기층은 H2O 및 염수로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 010을 수득하였다.
단계 3
MeOH(5mL) 중의 010(70mg, 0.14mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N, 1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 140(21mg)을 수득하였다. m/z 405 [M+1]
실시예 141
화합물 141 의 제조
Figure pct00166
단계 1
EtOH(3mL)중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 011(40mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 141(81mg)을 수득하였다. m/z 456 [M+1]
실시예 142
화합물 142 의 제조
Figure pct00167
단계 1
EtOH(3mL)중의 006(80mg, 0.2mmol)의 현탁액에 012(34mg, 0.2mmol) 및 피페리딘(0.1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 EtOAc 및 H2O에서 분배하고, pH를 ~5로 조정하며, 결합된 유기층은 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하며 진공에서 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 013을 수득하였다.
단계 2
MeOH(5mL) 중의 013(35mg, 0.064mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N, 1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 142(19mg)을 수득하였다. m/z 449 [M+1]
실시예 143
화합물 143 의 제조
Figure pct00168
단계 1
EtOH(3mL) 중의 009(80mg, 0.2mmol)의 현탁액에 012(34mg, 0.2mmol) 및 피페리딘(0.1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 EtOAc 및 H2O에서 분배하고, pH는 ~5로 조정하였으며, 결합된 유기층은 H2O 및 염수로 세척하고, Na2SO4상에서 건조하며, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 014를 수득하였다.
단계 2
MeOH(5mL) 중의 014(31mg, 0.06mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N, 1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 143(15mg)을 수득하였다. m/z 449 [M+1]
실시예 144
화합물 144 의 제조
Figure pct00169
단계 1
EtOH(3mL) 중의 006(80mg, 0.2mmol)의 현탁액에 011(40mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 015를 수득하였다.
단계 2
MeOH(5mL) 중의 015(56mg, 0.1mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N, 1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 144(45mg)을 수득하였다. m/z 463 [M+1]
실시예 145
화합물 145 의 제조
Figure pct00170
단계 1
EtOH(3mL) 중의 016(80mg, 0.2mmol)의 현탁액에 011(40mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 145(55mg)을 수득하였다. m/z 457 [M+1]
실시예 146
화합물 146 의 제조
Figure pct00171
단계 1
디클로로메탄(2ml) 중의 017(66mg, 0.3mmol)의 용액에 0℃에서 피롤리딘(50ul) 및 그 후 Et3N(200ul)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 aq NH4Cl로 급냉하기 전 2h동안 교반하고, 그 후 규칙적인 수성 후 처리(aqueous work-up)하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 018을 수득하였다.
단계 2
EtOH(3mL) 중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 018(54mg, 0.21mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 146(85mg)을 수득하였다. m/z 531 [M+1]
실시예 147
화합물 147 의 제조
Figure pct00172
단계 1
디클로로메탄(2mL) 중의 017(66mg, 0.3mmol)의 용액에 0℃에서 모르플린(50ul) 및 그 후 Et3N(200ul)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 급냉 전 aq NH4Cl과 함께 2h 동안 교반하고 그 후 규칙적인 수성 후처리 하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 019를 수득하였다.
단계 2
EtOH(3mL) 중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 019(59mg, 0.21mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 147(98mg)을 수득하였다. m/z 547 [M+1]
실시예 148
화합물 148 의 제조
Figure pct00173
단계 1
EtOH(3mL) 중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 020(42mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하고, pH = 4-5로 중화하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 148(20mg)을 수득하였다. m/z 470 [M+1]
실시예 149
화합물 149 의 제조
Figure pct00174
단계 1
DMF(1.5mL) 중의 148(41mg, 0.088mmol)의 용액에 HATU(67mg), 디이소프로필에틸아민(500ul), 및 디에틸에틸렌디아민(25mg)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고 H2O로 세척하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조하고, 진공에서 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 149(40mg)을 수득하였다. m/z 568 [M+1]
실시예 150
화합물 150 의 제조
Figure pct00175
단계 1
EtOH(3mL) 중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 021(21mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 150(42mg)을 수득하였다. m/z 371 [M+1]
실시예 151
화합물 151 의 제조
Figure pct00176
단계 1
EtOH(3mL) 중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 022(21mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 151(45mg)을 수득하였다. m/z 371 [M+1]
실시예 152
화합물 152 의 제조
Figure pct00177
단계 1
EtOH(3mL) 중의 016(59mg, 0.2mmol)의 현탁액에 022(21mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 152(38mg)을 수득하였다. m/z 372 [M+1]
실시예 153
화합물 153 의 제조
Figure pct00178
단계 1
EtOH(3mL) 중의 016(59mg, 0.2mmol)의 현탁액에 021(21mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 153(23mg)을 수득하였다. m/z 372 [M+1]
실시예 154
화합물 154 의제조
Figure pct00179
단계 1
EtOH(3mL) 중의 016(59mg, 0.2mmol)의 현탁액에 020(42mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하고 pH = 4-5로 중화하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 154(25mg)을 수득하였다. m/z 471 [M+1]
실시예 155
화합물 155 의 제조
Figure pct00180
단계 1
EtOH(3mL) 중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 023(33mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 155(20mg)을 수득하였다. m/z 424 [M+1]
실시예 156
화합물 156 의 제조
Figure pct00181
단계 1
EtOH(3mL) 중의 016(59mg, 0.2mmol)의 현탁액에 023(33mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 156(65mg)을 수득하였다. m/z 425 [M+1]
실시예 157
화합물 157 의 제조
Figure pct00182
단계 1
EtOH(3mL) 중의 006(80mg, 0.2mmol)의 현탁액에 023(33mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(0.1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 EtOAc 및 H2O로 분배하고, 결합된 유기층은 H2O 및 염수로 세척, Na2SO4 상에서 건조 및 진공에서 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 024를 수득하였다.
단계 2
MeOH(5mL) 중의 024(53mg, 0.13mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N, 1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 157(13mg)을 수득하였다. m/z 431 [M+1]
실시예 158
화합물 158 의 제조
Figure pct00183
단계 1
EtOH(3mL) 중의 016(59mg, 0.2mmol)의 현탁액에 025(31mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 158(48mg)을 수득하였다. m/z 421 [M+1]
실시예 159
화합물 159 의 제조
Figure pct00184
단계 1
EtOH(3mL) 중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 025(31mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 159(26mg)을 수득하였다. m/z 420 [M+1]
실시예 160
화합물 160 의 제조
Figure pct00185
단계 1
EtOH(3mL) 중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 026(33mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 ~5로 pH를 조정하고 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 160(35mg)을 수득하였다. m/z 428 [M+1]
실시예 161
화합물 161 의 제조
Figure pct00186
단계 1
EtOH(3mL) 중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 027(41mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 161(41mg)을 수득하였다. m/z 456 [M+1]
실시예 162
화합물 162 의 제조
Figure pct00187
단계 1
EtOH(3mL) 중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 028(31mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 162(35mg)을 수득하였다. m/z 420 [M+1]
실시예 163
화합물 163 의 제조
Figure pct00188
단계 1
EtOH(3mL) 중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 029(42mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 pH = 5로 조정하고 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 163(35mg)을 수득하였다. m/z 468 [M+1]
실시예 164
화합물 164 의 제조
Figure pct00189
단계 1
EtOH(3mL) 중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 030(46mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(한 방울)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 164(40mg)을 수득하였다. m/z 496 [M+1]
실시예 165
화합물 165 의 제조
Figure pct00190
단계 1
DMF(2mL) 중의 화합물 160(43mg, 0.1mmol)의 용액에 HATU(69mg), 디이소프로필에틸아민(500ul), 및 디에틸에틸렌디아민(25mg)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반 하고 그 후 진공에서 농축하였다. 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고, H2O로 세척하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 165(35mg)을 수득하였다. m/z 526 [M+1]
실시예 166
화합물 166 의 제조
Figure pct00191
단계 1
DMF(2mL) 중의 화합물 163(47mg, 0.1mmol)의 용액에 HATU(69mg), 디이소프로필에틸아민(500uL), 및 디에틸에틸렌디아민(25mg)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반 하고 그 후 진공에서 농축하였다. 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고 H2O로 세척하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 166(37mg)을 수득하였다. m/z 566 [M+1]
실시예 167
화합물 167 의 제조
Figure pct00192
단계 1
DMF(2mL) 중의 화합물 154(47mg, 0.1mmol)의 용액에 HATU(69mg), 디이소프로필에틸아민(500uL), 디에틸에틸렌디아민(25mg)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 16시간 동안 교반한 후 진공에서 농축하였다. 잔류물에 CH2Cl2를 첨가하고 H2O로 세척하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 167(18mg)을 수득하였다. m/z 569 [M+1]
실시예 168
화합물 168 의 제조
Figure pct00193
단계 1
EtOH(3mL) 중의 006(80mg, 0.2mmol)의 현탁액에 025(32mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(0.1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 2시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 EtOAc 및 H2O에서 분배하고, 결합된 유기층은 H2O 및 염수로 세척하며, Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 031을 수득하였다.
단계 2
MeOH(5ml) 중의 031(25mg, 0.05mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N, 1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 실온에서 밤새 교반하고 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 168(18mg)을 수득하였다. m/z 427 [M+1]
실시예 169
화합물 169 의 제조
Figure pct00194
단계 1
EtOH(3mL) 중의 016(59mg, 0.2mmol)의 현탁액에 032(47mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(0.1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 169(43mg)을 수득하였다. m/z 494 [M+1]
실시예 170
화합물 170의 제조
Figure pct00195
단계 1
EtOH(3mL) 중의 016(59mg, 0.2mmol)의 현탁액에 033(42mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(0.1ml)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 170(25mg)을 수득하였다. m/z 466 [M+1]
실시예 171
화합물 171 의 제조
Figure pct00196
단계 1
EtOH(3mL) 중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 033(42mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(0.1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 171(26mg)을 수득하였다. m/z 465 [M+1]
실시예 172
화합물 172 의 제조
Figure pct00197
단계 1
EtOH(3mL) 중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 034(42mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(0.1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 172(42mg)을 수득하였다. m/z 466 [M+1]
실시예 173
화합물 173 의 제조
Figure pct00198
단계 1
EtOH(3mL) 중의 016(59mg, 0.2mmol)의 현탁액에 034(42mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(0.1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 173(39mg)을 수득하였다. m/z 467 [M+1]
실시예 174
화합물 174 의 제조
Figure pct00199
단계 1
EtOH(3mL) 중의 003(59mg, 0.2mmol)의 현탁액에 032(47mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(0.1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 174(37mg)을 수득하였다. m/z 494 [M+1]
실시예 175
화합물 175 의 제조
Figure pct00200
단계 1
DMF(2mL) 중의 160(64mg, 0.15mmol)의 용액에 EDCI(58mg, 0.3mmol), HOBT(41mg, 0.3mmol), 디이소프로필에틸아민(78uL, 0.45mmol), 및 아민 035(68uL)을 첨가하였다. 혼합물은 실온에서 24시간 동안 교반한 후 CH2Cl2(20mL)를 첨가하고 H2O로 세척하였다. 유기층은 Na2SO4 상에서 건조하고 진공에서 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 175(19mg)을 수득하였다. m/z 471 [M+1]
실시예 176
화합물 176 의 제조
Figure pct00201
단계 1
EtOH(3mL) 중의 003(58mg, 0.2mmol)의 현탁액에 036(65mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(0.1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 176(25mg)을 수득하였다. m/z 566 [M+1]
실시예 177
화합물 177 의 제조
Figure pct00202
단계 1
EtOH(3mL) 중의 016(30mg, 0.2mmol)의 현탁액에 036(38mg, 0.22mmol) 및 피페리딘(0.1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 177(11mg)을 수득하였다. m/z 567 [M+1]
실시예 178
화합물 178 의 제조
Figure pct00203
단계 1
EtOH(3mL) 중의 006(40mg, 0.1mmol)의 현탁액에 036(40mg, 0.13mmol) 및 피페리딘(0.1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 냉각 전 80℃에서 16시간 동안 가열하고, 그 후 진공에서 농축하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 037을 수득하였다.
단계 2
MeOH(5mL) 중의 037(34mg, 0.1mmol)의 용액에 HCl(디옥산 중 4N, 1mL)을 첨가하였다. 결과의 혼합물은 실온에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물은 농축하였다. 잔류물은 prep-HPLC로 정제하여 생성물 178(28mg)을 수득하였다. m/z 573 [M+1]
실시예 179 내지 287:
반응 및 처리는 상응하는 출발 물질 화합물을 사용하여 실시예 1에서와 동일한 방식으로 수행하였으며, 이에 의해 표18에 나타낸 실시예 179 내지 287의 화합물을 수득하였다.
Figure pct00204
Figure pct00205
Figure pct00206
Figure pct00207
Figure pct00208
Figure pct00209
Figure pct00210
Figure pct00211
Figure pct00212
Figure pct00213
Figure pct00214
Figure pct00215
Figure pct00216
Figure pct00217
Figure pct00218
Figure pct00219
생물학적 분석
시험예 1: 키나아제를 저해하는 화합물의 확인
화합물의 능력은 특정 종양 형성 키나아제를 저해하는 능력에 대하여 평가되었다. 세포는 6시간 동안 각각의 화합물로 처리되었다. 웨스턴 블롯 분석은 ERK 및 RPS6의 포스포릴화 형태의 레벨을 결정하기 위하여 수행되었다. 본 발명의 화합물을 사용한 세포의 배양은 ERK 및 RPS6의 인산화를 차단하는 것으로 밝혀졌다(도 1).
시험예 2: 벌크형 암세포를 표적으로 하는 화합물의 확인
벌크형 세포(FaDu, A549, 및 ACHN 세포주)는 완전 배지(10% DMEM + 페니실린/스트렙토마이신 + 플라스모신)의 웰당 100uL로 흑색 벽으로 된 투명한 바닥 96 웰 플레이트 내에서 웰당 5,000 세포로 플레이팅하고, 24시간 동안 성장시켰다. 3X 약물(500uL 완전 배지 중 60uM)의 튜브는 DMSO 중의 5mM 스톡 용액으로부터 제조하였다. 화합물은 60, 30, 15, 7.5, 3.75, 1.875, 0.938, 및 0.469uM의 3X 약물 농도를 제공하는 완전 배지 내의 딥-웰드 96 웰 플레이트에서 순차적으로 희석시켰다. 세포를 처리하기 위하여, 희석 플레이트로부터 50uL의 약물을 제거하고 세포 플레이트에 첨가하였다. 약물은 20, 10, 5, 2.5, 1.25, 0.625, 0.313, 및 0.156uM의 최종 농도에서 3회 시험하였다. 세포는 셀 타이터-글로(Cell Titer-Glo)(프로메가) 및 플레이트 판독기 상에서 측정된 루미네선스를 사용하여 약물 첨가 72시간 후 수확하였다. 결과를 표14에 나타낸다.
Figure pct00220
Figure pct00221
Figure pct00222
Figure pct00223
Figure pct00224
시험예 3: 암 줄기세포를 표적으로 하는 화합물의 확인
암 줄기세포(CSC) 배양은 이종 암세포주로부터 개시하였다. 완전 CSC 배지(Gibco B-27, 20ng/mL EGF, 10ng/mL 염기성 FGF, 및 0.4% BSA가 공급된 DMEM/F12 배지) 내에서 최소 1 계대 동안 성장된 암 줄기세포(CSCs; FaDu, A549, 및 ACHN 세포주)는 2ml 아큐타제(accutase)에서 해리, CSC 배지에서 세척, 40um 세포 스트레이너를 통해 여과, 및 카운트하였다. CSCs는 CSC 배지의 웰 당 100uL 내에, 0.5% 한천으로 코팅된 흑색 벽으로 된 투명한 바닥 96 웰 플레이트 내에서 웰 당 1,000 세포로 플레이팅하고, 72시간 동안 성장시켰다. 3X 약물(500uL CSC 배지 중 60 uM)의 튜브는 DMSO 중의 5mM 스톡 용액으로부터 제조하였다. 화합물은 60, 30, 15, 7.5, 3.75, 1.875, 0.938, 및 0.469 uM의 3X 약물 농도를 제공하는 CSC 배지 내의 딥-웰드 96 웰 플레이트에서 순차적으로 희석하였다. 세포를 처리하기 위하여, 희석 플레이트로부터 50uL의 약물을 제거하고 세포 플레이트에 첨가하였다. 약물은 20, 10, 5, 2.5, 1.25, 0.625, 0.313, 및 0.156uM의 최종 농도에서 3회 시험하였다. 세포는 셀 타이터-글로(프로메가) 및 플레이트 판독기 상에서 측정된 루미네선스를 사용하여 약물 첨가 72시간 후 수확하였다. 결과를 표15에 나타낸다.
Figure pct00225
Figure pct00226
Figure pct00227
Figure pct00228
Figure pct00229
시험예 4: 표시기로서 인간 RIOK2 단백질의 자가인산화 활성을 채택하는 라이트 오픈 리딩 프레임 키나아제 2( RIOK2 ) 저해제 스크리닝 시스템
글루타티온 S-트랜스퍼라제가 전장 인간 RIOK2 단백질의 N-말단에 융합된 단백질은 재조합 인간 RIOK2 단백질로서 사용되었다. 단백질은 CarnaBio, Inc 제조의 바큘로바이러스-Sf21 세포 발현계를 사용하여 제조하였다. 키나아제 반응 용액은 20μL의 키나아제 반응 완충제(50mM tris-HCl, 10mM MgCl2, 10mM MnCl2, 1mM DTT, 0.01% Brij, 1xPhosSTOP(Roche Applied Science 제조)) 내에서 25μg/mL의 재조합 인간 RIOK2 단백질 및 100μM의 ATP를 혼합하여 제조하고, 1시간 동안 30℃의 온도에서 배양하였다. 30μl의 40mM EDTA 용액을 키나아제 반응 용액에 첨가한 후, 키나아제 반응 용액은 MaxiSorp 96 웰 플레이트(Nunc 제조)로 이전시켰다. 그 후, 인산화된 인간 RIOK2 단백질은 냉장고 내에서 플레이트를 밤새 두어 웰 상에 흡착시켰다.
다음날, 상청액을 제거하고, 웰은 ELISA 완충제(20mM Tris-HCl, 150mM NaCl, 0.2% Tween-20, 0.1% BSA)로 3회 세척하였다. 그 후, 100μl의 블록킹-원 피(Blocking-One P)(상품명; Nacalai Tesque, Inc. 제조)를 웰에 적용하고 실온에서 1시간 동안 블록킹 처리를 수행하였다. 상기에서 제공된 바와 같은 유사한 방법을 사용하여 세척한 후, ELISA 완충제로 1/4000 희석된 항-포스포 Thr 항체(Cell Signaling 제조)용액은 웰에 적용하고, 실온에서 30분 동안 배양을 수행하였다. 추가의 웰 세척 후, 이차 항체, 호스래디시 퍼옥시다제로 컨쥬게이트된 항-토끼 IgG(Jackson ImmunoResearch 제조; 1/4000 ELISA 완충제-희석 용액)를 웰에 적용하고, 30분 동안 실온에서 배양을 수행하였다. 웰을 다시 한번 세척 후, 50μL의 테트라메틸 벤지딘(TMB) 수용액(Nacalai Tesque, Inc. 제조)을 웰에 적용하고, 착색 반응을 실온에서 30분 동안 수행하였다. 그 후, 착색 반응은 웰에 50μl의 2M H2SO4 을 첨가하여 정지시켰다. 450nm의 흡광 광도 레벨은 ARVO SX(Wallac 제조)을 사용하여 각 웰에서 측정하였다. 그 결과, 자가인산화 활성은 ATP를 첨가하지 않았을 때와 비교하여 적어도 4배 더 높았다.
또한, 하기의 방법은 전형적인 키나아제 저해제인, 스타우로스포린에 의해 키타아제 반응이 차단됨을 나타내었다. 즉, 소정 농도의 제1 스타우로스포린(Wako Pure Chemical Industries, Ltd. 제조)은 전장 인간 RIOK2 단백질과 함께 키나아제 반응 완충제에 적용하고, 그 후 1시간 동안 30℃의 배양 조건하에서 반응시켰다. 그 후 반응 용액에서의 RIOK2의 키나아제 활성(인산화 활성) 측정에서, RIOK2 키나아제 활성은 스타우로스포린의 농도에 의존하여 억제된다는 것이 밝혀졌다. 그 결과, RIOK2 키나아제 활성 측정 시스템은 RIOK2 저해제를 위한 검색에 사용될 수 있는 기술임이 밝혀졌다. 결과는 표16에 나타낸다.
Figure pct00230
Figure pct00231
이들 RIOK2 저해제는 RIOK2 단백질의 기능을 저해함에 의해 암 줄기세포 성장을 저해한다.
시험예 5: 키나아제 저해
HeLa 세포는 6시간 동안 5uM의 지시된 화합물로 처리하였다. 화합물 배양에 이어, 세포는 빙냉된 PBS로 2회 세척하고, 용해 완충제(50 mM HEPES, pH 7.5, 1% Nonidet P-40, 150mM NaCl, 1mM EDTA, 1x 프로테아제 저해제 칵테일(프로메가)) 내에서 용해시켰다. 30 마이크로그램의 가용성 단백질은 SDS-PAGE에 의해 분리하고 PVDF 멤브레인으로 이전시켰다. p-AMPK Thr172, p-RPS6 Ser235/236, p-RPS6 Ser240/244, 및 투불린(Cell Signaling Technology)에 대한 1차 항체를 사용하였다. 항원-항체 복합체는 향상된 케미루미네선스(BioRad)에 의해 가시화되었다. 결과는 하기 표17a-17e에 나타낸다.
[표 17a]
Figure pct00232
[표 17b]
Figure pct00233
[표 17c]
Figure pct00234
[표 17d]
Figure pct00235
[표 17e]
Figure pct00236
본 명세서 및 첨부된 청구항에서, 단수 형태는 문맥상 달리 명확하게 지시하지 않는 한, 복수의 의미를 포함한다.
달리 정의되지 않는 한, 본원에서 사용된 모든 기술 및 과학 용어는 당업자에의해 일반적으로 이해 되어지는 것과 동일한 의미이다. 본원에서 기술된 것과 유사하거나 동등한 임의의 방법 및 물질이 본 발명의 실행 또는 시험에서도 또한 사용될 수 있지만, 바람직한 방법 및 물질이 이제 기술된다. 본원에서 언급된 방법은 개시된 특정 순서 이외에 논리적으로 가능한 임의의 순서로 수행될 수 있다.
참조에 의한 통합
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등가물
대표적인 예는 본 발명의 설명을 돕고자 하는 것이며, 본 발명의 범위를 제한하는 것으로 의도되거나 해석되어서는 안 된다. 실제로, 본원에서 나타내고 기술된 것 이외에 본 발명의 다양한 변형 및 그의 많은 추가의 실시양태는 본원에 포함된 과학 및 특허 문헌의 참조 및 예를 포함하는 것으로, 본 문헌의 전체 내용으로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 그 예는 다양한 실시양태 및 그의 등가물 내에 본 발명의 실행에 적용할 수 있는 중요한 추가 정보, 예시 및 지침이 함유되어 있다.

Claims (185)

  1. 하기 식 I의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00237

    식 중,
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고;
    R2는 모노시클릭 또는 비시클릭 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, S(O)2NRaRb이고;
    R4, R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
    T는 O, S 또는 Ra이고;
    U, V, 및 W는 각기 독립적으로 탄소, N, O, 또는 S이며;
    X, Y, Z, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 X, Y, Z, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이며;
    단,
    R4, R5, R6, 및 R7 중의 하나는 치환된 헤테로사이클 또는 치환된 아릴이며,
    R4, R5, R6, 또는 R7은, X, Y, Z, 또는 A가 각기 헤테로원자인 경우, 부재이고;
    여기서,
    R4, R5, R6, 및 R7 에서의 치환된 헤테로사이클 및 치환된 아릴은 하기 식의 기이며;
    Figure pct00238

    식 중,
    Q-2는 헤테로사이클 또는 아릴이고;
    Rn ', Rn " 및 Rn "' 은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하고;
    Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  2. 제1항에 있어서, T는 O 또는 S인 화합물:
    Figure pct00239
  3. 제2항에 있어서, T는 O인 화합물:
    Figure pct00240
  4. 제2항에 있어서, V는 탄소인 화합물:
    Figure pct00241
  5. 제2항에 있어서, W는 N인 화합물:
    Figure pct00242
  6. 제5항에 있어서, T는 O이고 W는 N인 화합물:
    Figure pct00243
  7. 제4항에 있어서, T는 O이고 V는 탄소인 화합물:
    Figure pct00244
  8. 제1항에 있어서, U는 탄소이며, V는 탄소이고, W는 N이며, T는 O인 화합물:
    Figure pct00245
    .
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 X, Y, Z, 및 A는 탄소인 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R1은 수소인 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, R2는 하기 식의 기인 화합물:
    Figure pct00246

    식 중,
    Q-1은 헤테로사이클 또는 아릴이고;
    R2', R2", R2"', 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이다.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서, X, Y, Z, 및 A 중의 하나는 헤테로원자인 화합물.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q-1은 헤테로아릴인 화합물.
  14. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서, Q-1은 페닐인 화합물.
  15. 제12항에 있어서, Q-1은 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 인돌, 피롤로피리디논, 피리돈, 피롤리딘, 피리디논, 피페리딘, 및 피롤로아제피논으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  16. 제13항에 있어서, Q-1은 피롤, 푸란, 티오펜, 피리딘, 피리미딘, 피라진, 피리다진, 이미다졸, 인돌, 피롤로피리디논으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  17. 제16항에 있어서, Q-1은 피롤인 화합물.
  18. 제15항에 있어서, Q-1은 피리돈, 피롤리딘, 피리디논, 또는 피페리딘인 화합물.
  19. 제18항에 있어서, Q-1은 피리돈 또는 피리디논인 화합물.
  20. 제11항 내지 제19항 중 어느 한 항에 있어서, R2', R2", R2"', 및 R2""는 독립적으로 부재, 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 헤테로사이클, 치환된 아릴, C(=O)ORe, 또는 C(=O)NRbRc이며, 여기서
    Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 알킬, 치환된 알킬, 치환된 헤테로사이클이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하고,
    Re는 수소인 화합물.
  21. 제20항에 있어서, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중의 하나는 C(=O)NRbRc이며, 여기서
    Rb는 수소이고,
    Rc는 NRbnRcn으로 치환된 알킬(여기서, Rbn 및 Rcn은 알킬이거나, 또는 상기 Rbn 및 Rcn은 이들이 결합된 N과 함께 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성함(여기서, 상기 헤테로사이클은 피페리딘, 또는 모르폴린임)이거나, 또는 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하고(여기서, 상기 헤테로사이클은 피페리딘, 또는 모르폴린임),
    R2', R2", R2"', 및 R2"" 중의 둘은 독립적으로 알킬이고,
    나머지는 수소인 화합물.
  22. 제21항에 있어서, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중의 하나는 C(=O)NRbRc이고, 여기서
    NRbRc는 2-(디-에틸아미노)에틸 아미노, 2-피롤리디노 에틸아미노, 4-메틸피페라지닐, 또는 모르폴리노인 화합물.
  23. 제17항에 있어서, Q-1은 피롤이며, R2', R2", R2"', 및 R2""중의 하나는 부재이고, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중의 둘은 알킬(예컨대, 메틸)이며, R2', R2", R2"', 및 R2"" 중의 하나는 C(=O)NRbRc인 화합물.
  24. 제23항에 있어서, Rb는 수소이며,
    Rc는 NRbnRcn에 의해 치환된 알킬이고, 여기서 Rbn 및 Rcn은 알킬이거나, 또는 상기 Rbn 및 Rcn은 이들이 결합된 N과 함께 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하며, 상기 헤테로사이클은 피페리딘, 또는 모르폴린인 화합물.
  25. 제24항에 있어서, NRbRc는 2-(디-에틸아미노)에틸 아미노, 또는 2-피롤리디노 에틸아미노인 화합물.
  26. 제23항에 있어서, Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하는 것인 화합물.
  27. 제26항에 있어서, NRbRc는 4-메틸피페라지닐, 또는 모르폴리노인 화합물.
  28. 제1항 내지 제22항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, 또는 하기 식의 기인 화합물:
    Figure pct00247
  29. 제1항 내지 제22항 및 제28항 중 어느 한 항에 있어서, R4, R5, R6, 및 R7은각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬, ORa, NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc(여기서,
    Ra는 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이며,
    Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이고,
    Re는 알킬 또는 치환된 알킬임(치환된 알킬은 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환됨)), 및 하기 식의 기인 화합물:
    Figure pct00248
  30. 제29항에 있어서, R4, R5, R6, 및 R7 중의 하나는 하기 식의 기이고;
    Figure pct00249

    R4, R5, R6, 및 R7 중의 나머지는 각기 독립적으로 수소인 화합물.
  31. 제30항에 있어서, Q-2는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 테트라히드로푸란, 옥산, 옥세판, 인돌, 인돌리논, 인다졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 이미다조피리다진, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 프탈라지논, 및 페닐로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  32. 제31항에 있어서, Q-2는 피롤, 푸란, 티오펜, 이미다졸, 피라졸, 옥사졸, 이속사졸, 티아졸, 이소티아졸, 트리아졸, 티아디아졸, 옥사디아졸, 피롤리딘, 피페리딘, 아제판, 테트라히드로푸란, 옥산, 옥세판, 인돌, 인돌리논, 인다졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 이미다조피리다진, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 및 프탈라지논으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  33. 제32항에 있어서, Q-2는 티오펜, 이미다졸, 옥사졸, 티아졸, 티아디아졸, 피페리딘, 및 피라졸로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  34. 제32항에 있어서, Q-2는 인돌, 인돌리논, 인다졸, 벤조티아졸, 퀴놀린, 퀴나졸린, 퀴녹살린, 이미다조피리딘, 이미다조피리다진, 피라졸로피리딘, 피라졸로피리미딘, 및 프탈라지논으로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물.
  35. 제34항에 있어서, Q-2는 티아졸인 화합물.
  36. 제34항에 있어서, Q-2는 이미다졸인 화합물.
  37. 제34항에 있어서, Q-2는 피페리딘인 화합물.
  38. 제34항에 있어서, Q-2는 피라졸인 화합물.
  39. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Rn '는 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 테트라히드로푸라닐, 옥사닐, 옥세파닐, 피라닐, 페닐, 티오페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 또는 피리딜(상기 피페리디닐, 피라닐, 페닐, 티오페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 및 피리딜은 할로겐, 시아노, 니트로, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc(여기서, Ra는 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이며, Rb 및 Rc는 독립적으로 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이고, Re는 알킬 또는 치환된 알킬임(치환된 알킬은 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환됨))로 임의로 치환됨)이며,
    Rn " 및 Rn "'은 독립적으로 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬(치환된 알킬은 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환됨)인 화합물.
  40. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Rn ', Rn " 및 Rn "'은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 메톡시인 화합물.
  41. 제28항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서, Rn ', Rn " 및 Rn "'은 각기 수소인 화합물.
  42. 제39항에 있어서, Rn '은 피롤리디닐, 피페리디닐, 테트라히드로푸라닐, 피라닐, 페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 또는 피리딜(상기 피페리디닐, 피라닐, 페닐, 피라지닐, 피리미디닐, 및 피리딜은 할로겐, 시아노, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, 또는 C(=O)ORe(여기서, Ra는 수소, 또는 알킬 또는 치환된 알킬이며, Re는 알킬 또는 치환된 알킬임(치환된 알킬은 히드록시, 아미노, 니트로, 시아노, 할로겐, 알콕시, 알킬카르보닐, 알콕시카르보닐, 아미노카르보닐, 아릴, 시클로알킬, 및 헤테로사이클로 구성된 군으로부터 선택된 하나 이상의 치환기(들)로 임의로 치환됨))로 임의로 치환됨)이며,
    Rn " 및 Rn "' 은 독립적으로 수소, 알킬, 또는 아미노인 화합물.
  43. 제42항에 있어서, Rn '는 페닐 또는 치환된 페닐이며, Rn " 및 Rn "'는 독립적으로 수소, 또는 알킬, 또는 아미노인 화합물.
  44. 제42항에 있어서, Rn " 및 Rn "'는 독립적으로 수소 또는 알킬인 화합물.
  45. 제39항 또는 제42항에 있어서, Q-2는 하기 기들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00250
  46. 제39항 또는 제42항에 있어서, Q-2는 하기 기로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00251
  47. 제1항에 있어서, 화합물은 하기 화합물들로 구성된 군으로부터 선택되는 것인 화합물:
    Figure pct00252
  48. 하기 식 II의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00253

    식 중,
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, S(O)2NRaRb이고;
    R4, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
    X, Z, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이며, 단 X, Z, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이고;
    Q-1 및 Q-2는 독립적으로 헤테로사이클, 또는 아릴이며;
    R2', R2", R2"', 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
    R5', R5" 및 R5"'는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    여기서,
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하며;
    Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  49. 제48항에 있어서, X, Z, 및 A 각각은 탄소인 화합물.
  50. 제48항에 있어서, X, Z, 및 A 중의 하나는 헤테로원자인 화합물.
  51. 제48항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00254

    식 중, R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R5"', R6, R7, X, Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  52. 제48항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00255

    식 중,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4, R5', R5", R5"', R6, R7, X, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  53. 제52항에 있어서, X는 C인 화합물.
  54. 제52항에 있어서, X는 N인 화합물.
  55. 제52항 내지 제54항 중 어느 한 항에 있어서, R2""는 H인 화합물.
  56. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 H인 화합물.
  57. 제52항 내지 제55항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 메틸인 화합물.
  58. 제48항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00256

    식 중, R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R6, R7, X, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
  59. 제48항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00257

    식 중,
    X는 C 또는 N이고,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고,
    R1, R3, R4, R5', R5", R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
  60. 제48항에 있어서, 화합물은 하기 식(II-e)인 화합물:
    Figure pct00258

    식 중,
    Z은 C 또는 N이고,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R5"', R6, R7, Z, Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  61. 제48항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00259

    식 중,
    Z은 C 또는 N이고,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R5"', R6, R7, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  62. 제61항에 있어서, Z는 C인 화합물.
  63. 제62항에 있어서, Z는 N인 화합물.
  64. 제63항에 있어서, R2""는 H인 화합물.
  65. 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 H인 화합물.
  66. 제61항 내지 제64항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 메틸인 화합물.
  67. 제48항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00260

    식 중,
    Z은 C 또는 N이고,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R6, R7, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
  68. 제48항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00261

    식 중,
    Z은 C 또는 N이고,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4, R5', R5", R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
  69. 제48항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00262

    식 중,
    A는 C 또는 N이고,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R5"', R6, R7, Q-1 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  70. 제48항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00263

    식 중,
    A는 C 또는 N이고,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4, R5', R5", R5"', R6, R7, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  71. 제70항에 있어서, A는 C인 화합물.
  72. 제70항에 있어서, A는 N인 화합물.
  73. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, R2""는 H인 화합물.
  74. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 H인 화합물.
  75. 제70항 내지 제72항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 메틸인 화합물.
  76. 제48항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00264

    식 중,
    A는 C 또는 N이며,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R6, R7, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
  77. 제48항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00265

    식 중,
    A는 C 또는 N이고,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4, R5', R5", R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
  78. 제48항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00266

    식 중, R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
  79. 제48항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00267

    식 중, R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
  80. 제48항에 있어서, 화합물이 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00268

    식 중, R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5', R5", R5'", R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
  81. 제80항에 있어서, 각각의 R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5', R5", R5"', R6, R7, X, Z, A, Q-1, 및 Q-2는 상기에서 예시된 군들 중 임의의 군으로부터 선택될 수 있는 것인 화합물.
  82. 하기 식 III의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00269

    식 중,
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
    R4, R5, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
    X, Y, 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 X, Y, 및 A가 존재하는 고리는 방향족이며;
    Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클 또는 아릴이고;
    R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R6', R6" 및 R6"'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    여기서,
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하며;
    Re는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  83. 제82항에 있어서, 각각의 X, Y, 및 A는 탄소인 화합물.
  84. 제82항에 있어서, X, Y, 및 A 중의 하나는 헤테로원자인 화합물.
  85. 제82항에 있어서, 화합물이 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00270

    식 중,
    X는 C 또는 N이고,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6', R6", R6"', R7, Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  86. 제82항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:

    식 중,
    X는 C 또는 N이고,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4, R5, R6', R6", R6"', R7, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  87. 제86항에 있어서, X는 C인 화합물.
  88. 제86항에 있어서, X는 N인 화합물.
  89. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, R2""는 H인 화합물.
  90. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'" 는 H인 화합물.
  91. 제86항 내지 제88항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 메틸인 화합물.
  92. 제82항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00272

    식 중,
    X는 C 또는 N이며,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6', R6", R7, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
  93. 제82항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00273

    식 중,
    X는 C 또는 N이고,
    R2', R2", 및 R2'"은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4, R5, R6', R6", 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
  94. 제82항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00274

    식 중,
    Y는 C 또는 N이고,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6', R6", R6'", R7, Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  95. 제82항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00275

    식 중,
    Y는 C 또는 N이고,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
    R2""은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고,
    R1, R3, R4, R5, R6', R6", R6"', R7, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  96. 제95항에 있어서, Y는 C인 화합물.
  97. 제95항에 있어서, Y는 N인 화합물.
  98. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, R2""는 H인 화합물.
  99. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 H인 화합물.
  100. 제95항 내지 제97항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 메틸인 화합물.
  101. 제82항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00276

    식 중,
    Y는 C 또는 N이며,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6', R6", R7, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
  102. 제82항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00277

    식 중,
    Y는 C 또는 N이고,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고,
    R1, R3, R4, R5, R6', R6", 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
  103. 제82항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00278

    식 중,
    A는 C 또는 N이고,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6', R6'', R6"', R7, Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  104. 제82항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00279

    식 중,
    A는 C 또는 N이며,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4, R5, R6', R6", R6"", R7, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  105. 제104항에 있어서, A는 C인 화합물.
  106. 제104항에 있어서, A는 N인 화합물.
  107. 제104항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, R2""는 H인 화합물.
  108. 제104항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 H인 화합물.
  109. 제104항 내지 제106항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 메틸인 화합물.
  110. 제82항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00280

    식 중,
    A는 C 또는 N이며,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6', R6'', R7, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
  111. 제82항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00281

    식 중,
    A는 C 또는 N이며,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4, R5, R6', R6", 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
  112. 제111항에 있어서, 각각의 R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5, R6', R6", R6"', R7, X, Y, A, Q-1, 및 Q-2는 상기에서 예시된 군들 중 임의의 군으로부터 선택될 수 있는 것인 화합물.
  113. 하기 식 IV의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00282

    식 중,
    R1 은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이며;
    R4, R5, 및 R6은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고;
    X, Y, 및 Z은 각기 독립적으로 탄소 또는 N이며, 단 X, Y, 및 Z이 존재하는 고리는 방향족이고;
    Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클 또는 아릴이며;
    R2', R2", R2'" 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R7', R7" 및 R7"'은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    여기서,
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이고;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하며;
    Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  114. 제113항에 있어서, 각각의 X, Y, 및 Z는 탄소인 화합물.
  115. 제113항에 있어서, X, Y, 및 Z 중의 하나는 헤테로원자인 화합물.
  116. 제113항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00283

    식 중,
    X는 C 또는 N이며,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6, R7', R7", R7'", R7"", Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  117. 제113항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00284

    식 중,
    X는 C 또는 N이며,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4, R5, R6, R7', R7", R7'", R7"", 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  118. 제117항에 있어서, X는 C인 화합물.
  119. 제117항에 있어서, X는 N인 화합물.
  120. 제117항 내지 제119항 중 어느 한 항에 있어서, R2""는 H인 화합물.
  121. 제117항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 H인 화합물.
  122. 제117항 내지 제120항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 메틸인 화합물.
  123. 제113항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00285

    식 중,
    X는 C 또는 N이며,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6, R7', R7", 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
  124. 제113항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00286

    식 중,
    X는 C 또는 N이며,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4, R5, R6, R7', 및 R7" 은 상기 정의된 바와 동일하다.
  125. 제113항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00287

    식 중,
    Y는 C 또는 N이며,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6, R7', R7'', R7''', Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  126. 제113항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00288

    식 중,
    Y는 C 또는 N이고,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고,
    R1, R3, R4, R5, R6, R7', R7'', R7'", 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  127. 제126항에 있어서, Y는 C인 화합물.
  128. 제126항에 있어서, Y는 N인 화합물.
  129. 제126항 내지 제128항 중 어느 한 항에 있어서, R2""는 H인 화합물.
  130. 제126항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 H인 화합물.
  131. 제126항 내지 제129항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 메틸인 화합물.
  132. 제113항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00289

    식 중,
    Y는 C 또는 N이고,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6, R7', R7", 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
  133. 제113항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00290

    식 중,
    Y는 C 또는 N이고,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고,
    R1, R3, R4, R5, R6, R7', 및 R7"은 상기 정의된 바와 동일하다.
  134. 제113항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00291

    식 중,
    Z은 C 또는 N이며,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6, R7', R7'', R7''', Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  135. 제113항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00292

    식 중,
    Z은 C 또는 N이며,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4, R5, R6, R7', R7", R7'", 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  136. 제135항에 있어서, Z는 C인 화합물.
  137. 제135항에 있어서, Z는 N인 화합물.
  138. 제135항 내지 제137항 중 어느 한 항에 있어서, R2""는 H인 화합물.
  139. 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 H인 화합물.
  140. 제135항 내지 제138항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 메틸인 화합물.
  141. 제113항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00293

    식 중,
    Z은 C 또는 N이며,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4, R5, R6, R7', R7'', 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
  142. 제113항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00294

    식 중
    Z은 C 또는 N이며,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4, R5, R6, R7', 및 R7"은 상기 정의된 바와 동일하다.
  143. 제142항에 있어서, 각각의 R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4, R5, R6, R7', R7", R7"', X, Y, Z, Q-1, 및 Q-2가 상기에서 예시된 군들 중 임의의 군으로부터 선택될 수 있는 것인 화합물.
  144. 하기 식 V의 화합물, 또는 이의 거울상 이성질체, 부분입체 이성질체, 호변 이성질체 또는 약제학적으로 허용 가능한 염 또는 용매화물:
    Figure pct00295

    식 중,
    R1은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며;
    R3은 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 할로겐, -ORa, -C(O)Ra, -C(O)ORa, -NRaRb, 또는 S(O)2NRaRb이고;
    R5, R6, 및 R7은 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)Re, S(=O)2Re, P(=O)2Re, S(=O)2ORe, P(=O)2ORe, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며;
    Y, Z 및 A는 각기 독립적으로 탄소 또는 N이고, 단 Y, Z 및 A가 존재하는 고리는 방향족이고;
    Q-1 및 Q-2는 각기 독립적으로 헤테로사이클 또는 아릴이며;
    R2', R2", R2"' 및 R2""는 각기 독립적으로 부재, 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R4', R4" 및 R4"'는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, ORa, SRa, C(=O)Ra, C(=O)ORa, NH2, S(O)2NH2, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    여기서,
    Ra는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이며;
    Rb, Rc 및 Rd는 독립적으로 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이거나, 또는 상기 Rb 및 Rc는 이들이 결합된 N과 함께 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클을 임의로 형성하고;
    Re는 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 또는 아릴 또는 치환된 아릴이다.
  145. 제144항에 있어서, 각각의 Y, Z 및 A는 탄소인 화합물.
  146. 제144항에 있어서, Y, Z 및 A 중의 하나는 헤테로원자인 화합물.
  147. 제144항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00296

    식 중,
    Y는 C 또는 N이고,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4', R4", R4"', R5, R6, R7, Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  148. 제144항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00297

    식 중,
    Y는 C 또는 N이며,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4', R4", R4"', R5, R6, R7, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  149. 제148항에 있어서, Y는 C인 화합물.
  150. 제148항에 있어서, Y는 N인 화합물.
  151. 제148항 내지 제150항 중 어느 한 항에 있어서, R2""는 H인 화합물.
  152. 제148항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'" 는 H인 화합물.
  153. 제148항 내지 제151항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 메틸인 화합물.
  154. 제144항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00298

    식 중,
    Y는 C 또는 N이고,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4', R4", R5, R6, R7, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
  155. 제144항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00299

    식 중,
    Y는 C 또는 N이며,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이고,
    R1, R3, R4', R4", R5, R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
  156. 제144항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00300

    식 중,
    Z은 C 또는 N이며,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4', R4", R4"', R5, R6, R7, Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  157. 제144항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00301

    식 중,
    Z은 C 또는 N이며,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4', R4", R4"', R5, R6, R7, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  158. 제157항에 있어서, Z는 C인 화합물.
  159. 제157항에 있어서, Z는 N인 화합물.
  160. 제157항 내지 제159항 중 어느 한 항에 있어서, R2'"는 H인 화합물.
  161. 제157항 내지 제160항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 H인 화합물.
  162. 제144항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00302

    식 중,
    Z은 C 또는 N이며,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4', R4", R5, R6, R7, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
  163. 제144항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00303

    식 중,
    Z은 C 또는 N이며,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이며,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4', R4", R5, R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
  164. 제144항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00304

    식 중,
    Z은 C 또는 N이며,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4', R4", R4"', R5, R6, R7, Q-1, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  165. 제144항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00305

    식 중,
    Z은 C 또는 N이며,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4', R4", R4"', R5, R6, R7, 및 Q-2는 상기 정의된 바와 동일하다.
  166. 제165항에 있어서, Z는 C인 화합물.
  167. 제165항에 있어서, Z는 N인 화합물.
  168. 제165항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, R2""는 H인 화합물.
  169. 제165항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 H인 화합물.
  170. 제165항 내지 제167항 중 어느 한 항에 있어서, 각각의 R2" 및 R2'"는 메틸인 화합물.
  171. 제144항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00306

    식 중,
    A는 C 또는 N이며,
    R1, R2', R2", R2'", R2"", R3, R4', R4", R5, R6, R7, 및 Q-1은 상기 정의된 바와 동일하다.
  172. 제144항에 있어서, 화합물은 하기 식을 갖는 것인 화합물:
    Figure pct00307

    식 중,
    A는 C 또는 N이며,
    R2', R2", 및 R2'"는 각기 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, 니트로, 트리할로메틸, OCF3, 알킬 또는 치환된 알킬, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, 또는 ORa, NRbRc, NRbS(=O)2Re, NRbP(=O)2Re, S(=O)2NRbRc, P(=O)2NRbRc, C(=O)ORe, C(=O)Ra, C(=O)NRbRc, OC(=O)Ra, OC(=O)NRbRc, NRbC(=O)ORe, NRdC(=O)NRbRc, NRdS(=O)2NRbRc, NRdP(=O)2NRbRc, NRbC(=O)Ra, 또는 NRbP(=O)2Re이고,
    R2""는 수소, 알킬 또는 치환된 알킬, 알케닐 또는 치환된 알케닐, 알키닐 또는 치환된 알키닐, 시클로알킬 또는 치환된 시클로알킬, 시클로알케닐 또는 치환된 시클로알케닐, 헤테로사이클 또는 치환된 헤테로사이클, 아릴 또는 치환된 아릴, ORa, SRa, S(=O)2Re, S(=O)2ORe, C(=O)ORd, C(=O)Ra, 또는 C(=O)NRbRc이며,
    R1, R3, R4', R4", R5, R6, 및 R7은 상기 정의된 바와 동일하다.
  173. 제172항에 있어서, 각각의 R1, R2', R2", R2"', R2"", R3, R4', R4", R4"', R5, R6, R7, Y, Z, A, Q-1, 및 Q-2는 상기에서 예시된 군들 중 임의의 군으로부터 선택될 수 있는 것인 화합물.
  174. 제1항 내지 제173항 중 어느 한 항에 기재된 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물.
  175. 인간을 포함하는 포유동물에서 암, 또는 이의 관련 장애 또는 병태를 치료 또는 예방하는 방법으로서,
    인간을 포함하는 포유동물에서 암, 또는 이의 관련 장애 또는 병태의 치료 또는 예방에 효과적인 제1항 내지 제173항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그, 및 약제학적으로 허용 가능한 부형제, 담체, 또는 희석제를 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 그러한 치료 또는 예방을 필요로 하는 대상에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  176. 포유동물에서 단백질 키나아제 관련 장애를 치료, 예방 또는 개선하는 방법으로서,
    제1항 내지 제173항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물의 치료학적 유효량을 그러한 치료, 예방 또는 개선을 필요로 하는 포유동물에게 투여하는 것을 포함하는 방법.
  177. 제176항에 있어서, 단백질 키나아제 관련 장애는 폐암, 방광암, 두경부암, 흑색종, 난소암, 전립선암, 유방암, 소세포 폐암, 교종, 대장암, 비-소세포 폐암, 비뇨생식기암, 췌장암, 갑상선암, 호지킨 림프종, 비-호지킨 림프종, 위장암, 위암, 간암, 위장관 기질 종양, 편평 세포 암종, 신장 세포 암종, 성상세포종, 카포시 육종, 만성 골수성 백혈병, 급성 골수성 백혈병, 골수증식성 장애, 및 교아종과 같은 암인 방법.
  178. 제174항 또는 제177항에 있어서, 단백질 키나아제는 CSCPK인 방법.
  179. 제174항 또는 제177항에 있어서, 단백질 키나아제는 세린-트레오닌 키나아제, 수용체 티로신 키나아제 및 비-수용체 티로신 키나아제를 포함하는 것인 방법.
  180. 제174항 내지 제178항 중 어느 한 항에 있어서, 단백질 키나아제 관련 장애는 당뇨병, 자가면역 장애, 과다증식 장애, 혈관형성, 염증성 장애, 면역 장애, 심혈관 장애, 재협착증, 섬유증, 건선, 본 헤펠-린다우(von-Heppel-Lindau) 질환, 골관절염, 신경변성, 감염, 및 류마티스성 관절염을 포함하는 방법.
  181. CSCPK의 원치않는 활성을 저해 또는 감소시킴으로써 포유동물에서 암 줄기세포 생존 및/또는 증식, 자가 재생을 저해, 감소, 및/또는 약화하는 방법.
  182. CSCPK를 표적화함으로써 암 줄기세포 니치(niche), 또는 기질 세포 신호전달을 저해하는 방법.
  183. 암 줄기세포의 생존 및/또는 증식을 저해, 감소, 및/또는 약화함으로써 암을 치료하는 방법.
  184. 단백질 키나아제의 촉매 활성을 조절하는 방법.
  185. 제181항 내지 제184항 중 어느 한 항에 있어서, 제1항 내지 제173항 중 어느 한 항의 화합물, 또는 이의 약제학적으로 허용 가능한 염, 에스테르 또는 프로드러그와 상기 단백질 키나아제를 접촉하는 것을 포함하는 방법.
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