CN106456619B - 作为irak4抑制剂的二环杂环衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了在治疗上可用作激酶抑制剂特别是IRAK4抑制剂的式(I)的二环杂环基激酶抑制剂化合物和其药学上可接受的盐或立体异构体，
Figure DEST_PATH_IMAGE001
其中A、Y、Z、X1、X2、X3、R1、R3、‘m’、‘n’和‘p’具有说明书中给出的含义，可用于治疗或预防疾病或病症，特别是它们在由激酶特别是IRAK4酶介导的疾病或病症中的使用。本发明还提供药物组合物，其包含至少一种式(I)化合物和用于其的药学上可接受的载体、稀释剂或赋形剂。

Description

作为IRAK4抑制剂的二环杂环衍生物
本申请要求保护2014年1月13日提交的印度临时申请158/CHE/2014和2014年6月20提交的3000/CHE/2014的权益，其引入本文中作为参考。
发明领域
本发明涉及可用于治疗与白介素-1受体相关激酶(IRAK)相关的癌症和炎性疾病的化合物，更特别是调节IRAK-4功能的化合物。本发明还提供包含本发明化合物的药学上可接受的组合物和在治疗与IRAK-4相关的疾病中使用所述组合物的方法。
发明背景
白介素-1(IL-1)受体相关激酶-4(IRAK-4)为在通过Toll/IL-1受体(TIR)进行的信号传导中起到关键作用的丝氨酸/苏氨酸激酶。各种各样的IRAK酶在通过白介素-1受体(IL-1R)和Toll-样受体(TLR)介导的信号传导途径中为关键组分(Janssens, S, et al.Mol. Cell. 11, 2003, 293–302)。在哺乳动物IRAK家族中存在四个成员：IRAK-1、IRAK-2、IRAK-M和IRAK-4。这些蛋白质的特征在于介导与MyD88-家族衔接蛋白质相互作用的典型的N-端死亡结构域和位于中心的激酶结构域。IRAK蛋白质和MyD88已经示出在传导信号而非源自IL-1R受体的那些，包括由IL-18受体(Kanakaraj等人. J. Exp. Med. 189(7):1999,1129-38)和LPS受体(Yang等人, J. Immunol. 163, 1999, 639-643)的活化触发的信号，中起作用。在哺乳动物IRAK家族的四个成员中，认为IRAK-4是 “主要IRAK”。在过度表达的条件下，全部IRAK都能够介导核因子-kB (NF-kB)的活化和应激诱导的丝裂原活化蛋白质激酶(MAPK)-信号级联放大。然而，已经示出只有IRAK-1和IRAK-4具有活性激酶活性。尽管IRAK-1激酶活性在IL-1-诱导的NF-kB活化中对于其功能不是必要的(Kanakaraj等人, J.Exp. Med. 187(12), 1998, 2073–2079)和(Xiaoxia Li等人. Mol. Cell. Biol. 19(7),1999, 4643–4652)，但对于信号传导，IRAK-4需要其激酶活性(Li S等人. Proc. Natl.Acad. Sci. USA 99(8), 2002, 5567–5572)和(Lye, E等人, J. Biol. Chem. 279(39);2004, 40653-8)。考虑到IRAK4在Toll-样/IL-1R信号传导和免疫学保护中的中心作用，IRAK4抑制剂被视为在炎性疾病、败血症和自身免疫障碍中的有价值疗法(Wietek C等人,Mol. Interv. 2: 2002, 212–215)。
缺少IRAK-4的小鼠是能活的并且示出响应IL-1、IL-18或LPS的炎性细胞活素产生的完全消除(Suzuki等人. Nature, 416(6882), 2002, 750-756)。类似地，缺少IRAK-4的人类患者是严重免疫功能不全的并且对于这些细胞活素并不响应(Medvedev等人. J.Exp. Med., 198(4), 2003, 521-531和Picard等人. Science 299(5615), 2003, 2076-2079)。含有非活性IRAK4的敲入小鼠对于脂多糖-和 CpG-诱导的休克是完全耐受的( KimTW等人. J Exp Med 204: 2007, 1025 -36)和(Kawagoe T,等人. J Exp Med 204(5):2007, 1013-1024)并且证实IRAK4激酶活性在响应TLR配体中对于细胞活素产生、MAPK的活化和 NF- κB调节的基因的诱导是必要的(Koziczak-Holbro M等人. J Biol Chem; 282(18): 2007;13552-13560)。由于在浸润性炎性细胞到CNS中的减少和降低的抗原特异性CD4+ T-细胞介导的IL-17产生，IRAK4激酶(IRAK4 KI)在小鼠中的失活导致对EAE的耐受(Kirk A等人. The Journal of Immunology, 183(1), 2009, 568-577)。
晶体结构示出IRAK-4含有丝氨酸/苏氨酸和酪氨酸激酶的特性结构特征以及另外的新颖属性，包括独特的酪氨酸卡口残基(gatekeeper residue)。IRAK-4的结构分析示出与激酶家族的潜在类似度；夹在双叶排列之间的ATP-结合分裂。N-端叶主要由扭曲五链反平行β折叠和一个α-螺旋构成并且较大的C-端叶主要为α-螺旋。然而，该结构表明IRAK-4激酶的几个独特特征，包括在N-端叶中来自N-端伸展的另外的α-螺旋、螺旋线α-D和α-E之间的较长的环和显著移动的螺旋αG以及其邻接环。在IRAK-4中的ATP-结合位点在后面没有深袋(pocket)，但具有特征性前袋。该独特形状的结合袋为设计IRAK-4抑制剂提供良好的机会。
IRAK-4激酶抑制剂的发展已经产生几个新类型的蛋白质结合子，包括噻唑和吡啶酰胺(George M Buckley等人. Bioorg. Med. Chem. Lett., 18(11), 2008, 3211-3214)、氨基苯并咪唑类(Powers JP等人. Bioorg. Med. Chem. Lett., 16(11), 2006,2842-2845)、咪唑并[1,2-a]吡啶类(Buckley G M等人. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(11), 2008, 3656-3660)和(Buckley G等人. Bioorg. Med. Chem. Lett. 18(11),2008, 3291-3295)、咪唑并[1,2-b]哒嗪类和苯并咪唑-吲唑类(WO2008030579;WO2008030584)。显然地，它们全部仍然处于早期临床前阶段。
尽管存在对不同激酶抑制剂的各种公开内容，但随着受激酶介导疾病影响的患者数量增加，能够更有效治疗此类疾病的较新药物尚未满足要求。对于包括多激酶抑制剂的较新的激酶抑制剂仍然有需要，其由于在各种激酶活性中的变化和具有较宽作用，可以进一步用于治疗病症。它们也可以单独地或与本领域技术人员熟知的蛋白质激酶化合物组合用作治疗病症的其他治疗方案的一部分。
发明目的
本文中的一个目的是提供作为激酶抑制剂，特别是IRAK4抑制剂的式(I)的二环杂环化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体。
另一目的是提供包含式(I)的化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体和至少一种药学上可接受的赋形剂例如药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
另一目的是提供式(I)的二环杂环衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体用于治疗或预防疾病或病症的用途，特别是它们在其中有利于抑制激酶，更特别是IRAK4酶的疾病或病症中的用途。
发明概述
在根据本发明的一个方面，其包括式(I)的二环杂环衍生物
Figure 556347DEST_PATH_IMAGE001
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中，
X1和X3独立地为CH或N；X2为CR2或N；条件是X1、X2 或X3中的一个并且不多于一个为N；
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
环Z为芳基或杂环基；
R1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基、或-NRaRb；
R2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-NRaRb；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基；
R3，在每次出现时，为烷基或羟基；
Ra和Rb独立地为氢、烷基、酰基或杂环基；
‘m’和‘n’独立地为0、1或2；
‘p’为0或1。
在另一方面，本发明提供包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体和至少一种药学上可接受的赋形剂例如药学上可接受的载体或稀释剂的药物组合物。
在另一方面，本发明涉及式(I)化合物的制备。
在本发明的另一方面，其提供式(I)的二环杂环基衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体用于治疗和防止由IRAK4酶介导的疾病或病症的用途。
更具体地，本发明涉及式(I)的二环杂环基衍生物或其药学上可接受的盐或立体异构体包括其全部比率的混合物通过抑制IRAK或IRAK4或其他相关激酶作为药物的用途。
本发明的式(I)的二环杂环衍生物具有可用于以下疾病和/或病症范围的抑制IRAK或IRAK4或其他相关激酶的治疗作用，所述疾病和/或病症包括但不限于癌症、变应性疾病和/或病症、自身免疫性疾病和/或病症、与炎性和疼痛相关的炎性疾病和/或病症和/或病况、增生疾病、造血疾病、血液学恶性肿瘤、骨病、纤维化疾病和/或病症、代谢障碍、肌肉疾病和/或病症、呼吸道疾病和/或病症、肺部疾病和/或病症、遗传发育疾病和/或、神经病学和神经退行性疾病和/或病症、慢性炎性脱髓鞘神经病、心血管、脉管或心脏疾病和/或病症、眼/眼科疾病和/或病症、伤口修复、感染和病毒性疾病。因此，一种或多种激酶的抑制具有多重治疗适应症。
发明详述
除非另外定义，否则本文中使用的全部技术和科学术语具有与本文中主题所属领域技术人员通常理解的相同的含义。如说明书和所附权利要求书中所使用的，除非进行相反叙述，否则以下术语具有指定的含义从而帮助理解本发明。
单数形式“一个”、“一种”和“该”包括复数指代物，除非上下文进行另外清楚指示。
如本文中使用的，术语“任选的”或“任选地”是指后文所述的事件或情况可以发生或可以不发生并且描述的内容包括其中事件或情况发生的实例以及其中没有发生的实例。例如，“任选取代的烷基”是指“烷基”可以被取代以及其中烷基未被取代。
理解为一个本领域普通技术人员能够选择本发明的化合物上的取代基和取代形式从而获得能够通过本领域已知技术以及下文所述的那些方法从容易获得的起始原料容易合成的化学稳定的化合物。如果取代基其本身被多于一个基团取代，则理解为这些多个基团可以在同一碳或在不同的碳上，只要获得稳定的结构。
本文中使用的术语“任选取代的”是指在给定的结构中一至六个氢被指定取代基取代，所述指定取代基包括但不限于：卤素、氰基、烷基、卤代烷基、烷氧基、卤代烷氧基、烯基、炔基、芳基、杂环基、氨基、氰基、硝基、烷基氨基、芳基氨基、烷基氨基烷基、芳基氨基烷基、羟基、羟基烷基、环烷基、芳基、杂环的和脂族的。理解为取代基可以被进一步取代。
本文中所使用的术语“烷基”是指饱和脂族基团，包括但不限于C1-C10直链烷基或C1-C10支链烷基。优选地，“烷基”是指C1-C6直链烷基或C1-C6支链烷基。最优选地，“烷基”是指C1-C4直链烷基或C1-C4支链烷基。“烷基”的实例包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基、1-戊基、2-戊基、3-戊基、新戊基、1-己基、2-己基、3-己基、1-庚基、2-庚基、3-庚基、4-庚基、1-辛基、2-辛基、3-辛基或4-辛基等。“烷基”可以为任选取代的。
术语“酰基”是指基团R-CO-，其中R是上文定义的烷基。‘酰基’的实例为，但不限于CH3CO-、CH3CH2CO-、CH3CH2CH2CO-或(CH3)2CHCO-。
本文中所使用的术语“烷氧基”是指键合至与核心结构连接的氧原子的直链或支链的饱和脂族C1-C10烃基。优选地，烷氧基具有一至六个碳原子。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、3-甲基丁氧基等。
本文中所使用的术语“卤代烷基”是指被一或多个卤素取代的烷基（如上定义的）。单卤代烷基，例如，可以具有氯、溴、碘或氟原子。二卤代和多卤代烷基可以具有两个或多个同样的或不同的卤素原子。卤代烷基的实例包括但不限于氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、二氯乙基、二氯丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、五氟乙基、七氟丙基、二氟氯甲基、二氯氟甲基、二氟乙基、二氟丙基等。
本文中所使用的术语“卤代烷氧基”是指其中烷氧基的一个或多个氢原子被一个或多个卤素取代的基团。“卤代烷氧基”的代表实例包括但不限于二氟甲氧基(-OCHF2)、三氟甲氧基(-OCF3)或三氟乙氧基(-OCH2CF3)。
本文中所使用的术语“芳基”，单独地或与其他的一个或多个术语组合，是指含有一个或两个环的碳环芳族体系，其中此类环可以是稠合的。术语“稠合”是指第二个环通过与第一个环共同具有两个相邻原子而连接或形成。术语“稠合”等同于术语“缩合”。芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、茚满基等。除非另外指明，否则本文中所述的全部芳基都可以被取代或未被取代。
本文中所使用的“氨基”是指–NH2。
本文中所使用的“烷基氨基”是指其中氨基的一个氢原子被烷基取代的氨基。
本文中所使用的“芳基氨基”是指其中一个氢原子被芳基取代的氨基。
本文中所使用的“烷基氨基烷基”是指被如上定义的“烷基氨基”取代的烷基。
本文中所使用的“芳基氨基烷基”是指被烷基取代的如上定义芳基氨基。
本文中所使用的“硝基”是指–NO2。
本文中所使用的“烷基氨基”或“环烷基氨基”是指–N-基团，其中所述基团的氮原子分别连接至烷基或环烷基。“烷基氨基”和“环烷基氨基”的代表性实例包括但不限于-NHCH3和-NH-环丙基。氨基可以任选被一个或多个合适的基团取代。
“氨基烷基”是指其中一个或多个烷基的氢原子已经被如上定义的氨基取代的如上定义的烷基。氨基烷基的代表性实例包括但不限于-CH2NH2、-CH2CH2NH2、-CH(CH3)NH2、-CH2CH(CH3)NH2。氨基烷基可以未被取代或被一个或多个适当的基团取代。
本文中所使用的术语“环烷基”，单独地或与其他的一个或多个术语组合，是指C3-C10饱和环烃环。环烷基可以为单环，其典型地含有3至7个碳环原子。单环环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基等。或者，环烷基可以为多环的或含有多于一个环。多环环烷基的实例包括桥联、稠合和螺环碳环基。
本文中所使用的术语“氰基”是指-CN。
本文中所使用的术语“羟基”（“hydroxy”或“hydroxyl”）是指-OH。
本文中所使用的术语“羟基烷基”（“hydroxyalkyl”或“hydroxylalkyl”）是指被一个或多个羟基取代的烷基，其中烷基如上定义。“羟基烷基”的实例包括但不限于羟基甲基、羟基乙基、羟基丙基、丙-2-醇等。
本文中所使用的术语“卤代”或“卤素”，单独地或与其他的一个或多个术语组合，是指氟、氯、溴或碘。
本文中所使用的术语“杂环基”包括“杂环烷基”和“杂芳基”的定义。
术语“杂环烷基”是指具有至少一个杂原子或杂基团的3至15个成员的非芳族的饱和或部分饱和的单环或多环环系，所述杂原子或杂基团选自O、N、S、S(O)、S(O)2、NH或C(O)，其余的环原子独立地选自碳、氧、氮和硫。“杂环烷基”的实例包括但不限于氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、二氧化硫代吗啉基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、吲哚啉基、吲哚啉基甲基、氮杂环庚烷基、2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷基、吖辛因基、色满基、呫吨基和其N-氧化物。杂环烷基取代基的连接可以通过碳原子或杂原子进行。杂环烷基可以任选通过一个或多个前述基团被一个或多个合适的基团取代。优选地，“杂环烷基”是指4-至7-元环，选自氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、氮杂环庚烷基和其N-氧化物。更优选地，“杂环烷基”包括氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、哌啶基或氮杂环庚烷基。全部的杂环烷基都任选被一个或多个前述基团取代。
术语“杂芳基”是指含有5至20个环原子，适当地5至10个还原子的芳族杂环环系，其可以为稠合在一起或共价键连接的单环（单环）或多环（二环、三环或多环）。优选地，“杂芳基”为 5-至6-元环。该环可以含有1至4个选自N、O和S的杂原子，其中N或S原子被任选氧化，或N原子被任选季化。杂芳基的任何合适的环位置都可以共价连接至定义的化学结构。
杂芳基的实例包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噌啉基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基；苯并噻唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并三嗪基、酞嗪基、噻蒽、二苯并呋喃基、二苯并噻吩基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、吲唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、嘌呤基、蝶啶基、9H-咔唑基、α-咔啉基、吲嗪基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基、吡咯并吡啶基、呋喃并吡啶基、嘌呤基、苯并噻二唑基、苯并噁二唑基、苯并三唑基、benzotriadiazolyl、咔唑基、二苯并噻吩基、吖啶基等。优选地，“杂芳基”是指5-至6-元环，选自呋喃基、噻吩、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、噌啉基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。更优选地，吡唑基、吡啶基、噁唑基和呋喃基。全部杂芳基都任选被一个或多个前述基团取代。
本文中所使用的术语“包括”和其他形式，例如“包括”、“包含”和“含有”不受限。
短语“药学上可接受的”是指生理学上可容忍的并且当给予哺乳动物时通常不产生变应性或类似不良反应（包括但不限于反胃或头晕）的化合物或组合物。
术语“药学上可接受的盐”是指通过本发明化合物与适当的酸或碱反应获得的产物。本发明化合物的药学上可接受的盐包括源自合适的无机碱的那些，例如Li、Na、K、Ca、Mg、Fe、Cu、Al、Zn和Mn盐；药学上可接受的无毒酸加成盐的实例为氨基与无机酸形成的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、gentisinate、延胡索酸盐、葡糖酸盐、glucaronate、蔗糖盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、4-甲基苯磺酸盐或对甲苯磺酸盐等。本发明的某些化合物（式(I)化合物）可以与各种有机碱形成药学上可接受的盐，所述有机碱例如赖氨酸、精氨酸、胍、二乙醇胺或二甲双胍。合适的碱盐包括但不限于铝、钙、锂、镁、钾、钠或锌盐。
本文中所使用的术语“立体异构体”为用于各式(I)化合物的只是它们的原子在空间取向不同的全部异构体的术语。术语“立体异构体”包括式(I)化合物的镜像异构体（对映异构体）、式(I)化合物的镜像异构体的混合物（外消旋体、外消旋混合物）、式(I)化合物的几何（顺式/反式或E/Z, R/S）异构体和具有多于一个彼此并非镜像的手性中心的式(I)的化合物的异构体（非对映异构体）。
本文中所使用的术语“组合物”意在包括以特定量包含特定成分的产品，以及直接或间接以特定量从特定成分的组合获得的产品。
本文中所使用的术语“药物组合物”是指含有治疗有效量的至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐；和常规的药学上可接受的载体的组合物。
本发明的药物组合物可以例如以片剂、包衣片剂、丸剂、胶囊剂、粒剂或酏剂形式口服给药。给药，然而，也可以直肠给药，例如以栓剂的形式，或肠胃外，例如静脉内地、肌肉内、或皮下地，以可注射无菌溶液或混悬液形式，或局部地，例如以软膏或油膏形式，或经皮，以贴剂形式，或以其他方式，例如以气溶胶或鼻用喷雾的形式。
药物组合物通常含有约1重量% 至99重量%，例如约5重量%至75重量%，或约10重量%至约30重量%的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。药物组合物中的式(I)化合物或其药学上可接受的盐的量的范围可以为约1 mg至约1000 mg或约2.5 mg至约500 mg或约5 mg至约250 mg或以落入1 mg至1000 mg的较宽范围或高于或低于上述范围的任何范围。
本文中所使用的术语“药学上可接受的载体”是指任何标准药物载体，例如磷酸盐缓冲盐水溶液、水、乳剂{例如油/水或水/油乳剂}和各种类型的润湿剂。所述组合物还可以包括稳定剂和防腐剂。载体、稳定剂和辅助剂的实例在文献例如Martin, Remington'sPharmaceutical Sciences, 第15版, Mack Publ. Co., Easton, PA [1975]中述及。
术语“治疗”（“treatment”/”treating”）是指哺乳动物中疾病的任何治疗，包括：(a) 抑制疾病，即减慢或抑制临床症状的发展；和/或 (b) 减轻疾病，即导致临床症状的恢复和/或(c) 缓解或消除疾病和/或其伴随的症状。
本文中所使用的术语“预防”（“prevent”, “preventing”和“prevention”）是指预防疾病和/或其伴随的症状的发生或阻止对象得病的方法。本文中所使用的“预防”还包括延迟疾病和/或其伴随的症状的发生并降低对象得病的风险。
本文中所使用的术语“对象”是指动物，优选哺乳动物，最优选人类。
本文中所使用的术语“治疗有效量”是指式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的量；或在特别是患有由激酶，特别是IRAK或IRAK4酶介导的疾病或病症的患者中有效产生期望的治疗响应的包含式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的组合物。具体地，术语“治疗有效量”包括当给药时诱导待治疗的疾病或病症中的阳性改变或足以防止对象中治疗的疾病或病症的一个或多个症状发展或在某些程度上减轻对象中治疗的疾病或病症的一个或多个症状的式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体的量。关于化合物的治疗量，用于治疗对象的化合物的量足够低以在也可以考虑的合理医学判断的范围内避免过度或严重副作用。治疗有效量的化合物或组合物随着治疗的特定病况、治疗或预防的病况的严重度、治疗的持续时间、同时疗法的性质、终端用户的年龄和身体状况、所使用的特定化合物或组合物、和所使用的特定药学上可接受的载体而变化。
在一个实施方案中，本发明提供式(I)化合物；
Figure 50651DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中，
X1和X3独立地为CH或N；X2为CR2或N；条件是X1、X2或X3中的一个并且不多于一个为N;
A为O或S;
Y为 -CH2-或O;
环Z为芳基或杂环基；
R1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基或-NRaRb；
R2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-NRaRb；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基；
R3，在每次出现时，为烷基或羟基；
Ra和Rb独立地为氢、烷基、酰基或杂环基；
‘m’和‘n’独立地为0、1或2；
‘p’为0或1。
在一个实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中基团
Figure 830388DEST_PATH_IMAGE003
为
Figure 22335DEST_PATH_IMAGE004
其中R2如式(I)的化合物中定义。
在另一实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环Z为芳基或5-或6-元杂环基。
在另一实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环Z为苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、二氧化硫代吗啉基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基或二氢吡喃基；其每个任选被烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟基烷基或-NRaRb取代；Ra和Rb独立地为氢、烷基或酰基。
在另一实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中环Z为苯基、噁唑基、呋喃基、噻吩基或吡啶基；其每个任选被一个或多个R1取代。
在另一实施方案中，式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，其中
Figure 836708DEST_PATH_IMAGE005
为
Figure 737799DEST_PATH_IMAGE006
其中R3和‘m’在式(I)化合物中定义。
在另一实施方案中，式(I)化合物为式(IA)化合物：
Figure 4832DEST_PATH_IMAGE007
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中，A、Y、R1、R2、R3、‘m’、‘p’和‘n’与式(I)化合物中定义的相同。
在另一实施方案中，式(I)化合物为式(IB)化合物：
Figure 266049DEST_PATH_IMAGE008
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中，A、Y、R1、R2和‘n’与式(I)化合物中定义的相同。
在另一实施方案中，式(I)化合物是式(IC)化合物：
Figure 934928DEST_PATH_IMAGE009
或其药学上可接受的盐或立体异构体；
其中，A、Y、R1、R2、R3和‘n’与式(I)化合物定义相同。
下文的实施方案为本发明的示例说明并且并非意在限定权利要求至示例的具体实施方案。
根据一个实施方案，具体提供了式(I)或(IA)或(IB)或(IC)化合物，其中Y为O或CH2。
根据一个实施方案，具体提供了式(I)化合物，其中R1为任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基或-NRaRb；Ra和Rb独立地为氢、烷基或酰基。
根据一个实施方案，具体提供了式(I)化合物，其中R1为吡啶基、吡唑基、吡咯烷基或哌啶基；其各自任选被烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟基烷基或-NRaRb取代；Ra和Rb独立地为氢或酰基。
根据一个实施方案，具体提供了式(I)化合物，其中R2为氢。
根据一个实施方案，具体提供了式(I)化合物，其中R2为任选取代的环烷基。
根据一个实施方案，具体提供了式(I)化合物，其中R2为环丙基。
根据一个实施方案，具体提供了式(I)化合物，其中R2为任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基。
根据一个实施方案，具体提供了式(I)化合物，其中R2为哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡唑基、呋喃基、吡啶基、氮杂环庚烷基或氮杂二环[3.2.1]辛烷基；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基。
根据一个实施方案，具体提供了式(I)化合物，其中R2为任选取代的芳基；其中取代基为卤素。
根据一个实施方案，具体提供了式(I)化合物，其中R2为任选取代的苯基；其中取代基为氟。
根据一个实施方案，具体提供了式(I)化合物，其中R2为-NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢或杂环基。
根据一个实施方案，具体提供了式(I)化合物，其中R2为-NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢或吡咯烷基。
根据一个实施方案，具体提供了式(IA)化合物，其中A为O或S；Y为-CH2-或O；R1为卤素、吡啶基、吡唑基、吡咯烷基，其每个任选被烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟基烷基或-NRaRb取代；R2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-NRaRb；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基；Ra和Rb独立地为氢或烷基。
根据一个实施方案，具体提供了式(IB)化合物，其中A为O或S；Y为-CH2-或O；R1为吡啶基、吡唑基、吡咯烷基；其每个任选被烷基、羟基、羟基烷基或-NRaRb取代；Ra和Rb独立地为氢；R2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-NRaRb；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基；Ra和Rb独立地为氢、烷基、酰基或杂环基。
根据一个实施方案，具体提供了式(IA)、(IB)和(IC)的化合物，其中‘n’为0、1或2。
根据一个实施方案，具体提供了式(IA)和(IB)的化合物，其中‘p’为0或1。
根据一个实施方案，具体提供了式(IA)和(IB)的化合物，其中‘m’为0或2。
在另一实施方案中，本发明涉及用于制备式(I)的二环杂环基衍生物的方法。
在另一实施方案中，本发明涉及药物组合物，其包含至少一种式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体和药学上可接受的载体或赋形剂。
在其他实施方案中，本发明提供治疗对象中IRAK4介导的病症或疾病或病况的方法，包括给予治疗有效量的式(I)化合物。
在其他实施方案中，IRAK4-介导的病症或疾病或病况选自癌症、炎性病症、自身免疫性疾病、代谢障碍、遗传障碍、激素相关疾病、免疫缺陷疾病、与细胞死亡相关的病况、破坏性骨病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病和心血管障碍。
在其他实施方案中，所述癌症选自实体瘤、良性或恶性肿瘤、脑、肾脏、肝脏、胃、阴道、卵巢、胃肿瘤、乳腺、膀胱、结肠、前列腺、胰腺、肺部、宫颈、睾丸、皮肤、骨或甲状腺的癌症；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、多发性骨髓瘤、胃肠癌、头颈瘤、表皮增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、淋巴瘤、霍奇金病和非霍奇金病、乳腺癌、滤泡性癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤；选自以下的恶性血液病：白血病、弥漫性大B-细胞淋巴瘤(DLBCL)、活化B-细胞样DLBCL、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、急性淋巴细胞性白血病、B-细胞幼淋巴细胞白血病、淋巴浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacyticlymphoma)、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血(WM)、脾脏边缘区淋巴瘤、血管内大B-细胞淋巴瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤。
在其他实施方案中，炎性病症选自眼变态反应性、结膜炎、干燥性角结膜炎、春季结膜炎、过敏性鼻炎、自身免疫性造血系统病症(例如溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血症和特发性血小板减少症)、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦氏肉芽肿病、皮肌炎、慢性活动型肝炎、重症肌无力、斯-琼氏综合症、特发性脂肪泻、自身免疫性炎性肠病(例如溃疡性结肠炎和克罗恩氏病)、肠道易激综合症、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾病、肾小球病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌性眼病、格雷夫斯病、肉状瘤病、牙槽炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎(前部和后部)、斯耶格伦氏综合症、间质性肺部纤维化、银屑病性关节炎、全身性幼年特发性关节炎、肾炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、血管球性肾炎(例如包括特发性肾病综合症或微小病变肾病)、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、钩端螺旋体病肾病、青光眼、视网膜疾病、头痛、疼痛、复杂的局部疼痛综合症、心脏肥厚、肌肉萎缩、分解代谢障碍、肥胖、胎儿生长迟缓、血胆脂醇过多、心脏病、慢性心力衰竭、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、贝切特氏病、色素失调症、佩吉特氏病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜伊红血球过多、超敏反应、过敏性反应、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、鼻窦炎、眼变态反应性、二氧化硅诱导的疾病、慢性阻塞性肺病(COPD)、囊胞性纤维症、酸诱导的肺损伤、肺动脉高血压、多神经病、白内障、与全身性硬化相关的肌肉炎症、包涵体肌炎、重症肌无力、甲状腺炎、爱迪生氏病、扁平苔藓、阑尾炎、特应性皮炎、哮喘、过敏症、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、子宫颈炎、胆道炎、胆囊炎、慢性移植排斥、结肠炎、结膜炎、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、幼年型类风湿性关节炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、小肠结肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、亨-舍二氏紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、肾炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、胰腺炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部性肺炎(pneumonitis)、急性肺炎(pneumonia)、多肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、溃疡性结肠炎、血管炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、胞疹样皮炎、硬皮病、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、牛皮癣关节炎、类风湿性关节炎、冷吡啉相关的周期综合症(CAPS)和骨关节炎。
在其他实施方案中，本发明提供化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体，用于治疗癌症、炎性病症、自身免疫性疾病、代谢障碍、遗传障碍、激素相关疾病、免疫缺陷疾病、与细胞死亡相关的病况、破坏性骨病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病和心血管障碍。
在其他实施方案中，本发明涉及式(I)化合物或其药学上可接受的盐或立体异构体在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症、炎性病症、自身免疫性疾病、代谢障碍、遗传障碍、激素相关疾病、免疫缺陷疾病、与细胞死亡相关的病况、破坏性骨病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病和心血管障碍。
在其他实施方案中，神经变性疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性脊髓侧索硬化病、亨廷顿氏舞蹈病、脑缺血和由外伤导致的神经变性疾病、谷氨酸神经中毒(glutamate neurotoxicity)、缺氧、癫痫和移植物抗宿主疾病。
本发明的实施方案提供可以使用以下通用方法和步骤从容易获得的起始原料制备的根据式(I)的IRAK4抑制剂化合物。理解为在提供典型的或优选的实验条件（即反应温度、时间、试剂摩尔数、溶剂等）的情况下，也可以使用其他实验条件，除非另外说明。最佳反应条件可以随着所使用的特定反应物或溶剂而改变，但此类条件可以由本领域技术人员使用常规优化步骤确定。此外，通过使用详细描述的步骤，本领域普通技术人员能够制备本文中要求保护的本发明另外的化合物。全部温度以摄氏度(oC)计，除非另外说明。
在其他实施方案中，本发明化合物还能够在构成此类化合物的一个或多个原子处含有非自然比率的原子同位素。例如，本发明还涉及与本文中所述那些相同的本发明的同位素标记的变体，但事实上，化合物的一个或多个原子被具有不同于该原子在自然界中通常存在的主导原子量或质量数的原子量或质量数的原子替代。预期指定的任何特定原子或元素的全部同位素都在本发明的化合物和它们用途的范围内。能够并入本发明化合物的示例性同位素包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯和碘的同位素，例如2H (“D”), 3H, 11C, 13C,14C, 13N, 15N, 15O, 17O, 18O, 32P, 33P, 35S, 18F, 36Cl, 123I和125I。本发明的同位素标记的化合物通常可以通过与本文中以下方案和/或实施例中公开的那些类似的以下程序通过用同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂制备。
使用以下设备获得实施例中提供的MS(质谱)数据-
API 2000 LC/MS/MS/Triplequad,
Agilent (1100) Technologies/LC/MS/DVL/Singlequad和
Shimadzu LCMS-2020/Singlequad。
使用以下设备获得实施例中提供的NMR数据-` 1H-NMR: Varian -300,400和600MHz。
整篇说明书中使用的缩写可以根据它们的特定含义总结如下。
℃ (摄氏度); δ (delta); % (百分比); Ac2O (乙酸酐); (Boc)2O (二碳酸二叔丁酯); bs (宽单峰); CDCl3 (氘代氯仿); CH2Cl2/DCM (二氯甲烷); DMF (二甲基甲酰胺); DMSO (二甲亚砜) ; DIPEA/DIEA (N, N- 二异丙基乙胺); DAST (二乙基氨基三氟化硫); DMAP (二甲基氨基吡啶); DMSO-d6 (氘代DMSO); d (双峰); dd (双峰的双峰);EDCI. HCl (1-(3-二甲基氨基丙基)-3-碳二亚胺盐酸盐); EtOAc (乙酸乙酯); EtOH (乙醇); Fe (铁粉); g (克); H或H2 (氢); H2O (水); HATU (1-[双(二甲基氨基)亚甲基]-1H-1,2,3-三唑并[4,5-b]吡啶鎓3-氧化物六氟磷酸盐); HOBt (1-羟基苯并三唑); H2SO4(硫酸); HCl (盐酸或盐酸盐); h或hr (小时); Hz (赫兹); HPLC (高效液相色谱); J(耦合常数); K2CO3 (碳酸钾); KOAc (乙酸钾); KNO3 (硝酸钾); LiOH (氢氧化锂);NaHMDS (双(三甲基甲硅烷基)氨基钠); MeOH/CH3OH (甲醇); mmol (毫摩尔); M (摩尔浓度); ml (毫升); mg (毫克); m (多重峰); mm (毫米); MHz (兆赫); MS (ES) (质谱-电子喷雾); min (分钟); NaH (氢化钠); NaHCO3 (碳酸氢钠); Na2SO4 (硫酸钠);NH4Cl (氯化铵); N2 (氮气); NMR (核磁共振谱); Pd(PPh3)2Cl2 (双(三苯基膦)二氯化钯(II)); Pd(OAc)2 (二乙酸钯); Pd(dppf)Cl2 (1,1'-双(二苯基膦)二茂铁)二氯化钯(II);RT (室温); s (单峰); TBAF (四正丁基氟化铵); TEA (三乙胺); TFA (三氟乙酸); TLC(薄层色谱); THF (四氢呋喃); TFA (三氟乙酸); t (三峰); 和Zn(CN)2 (氰化锌)。
本发明化合物可以通过合成化学方法制备，其实施例示于本文中。意味着理解成方法中的步骤顺序可以变化，即试剂、溶剂和反应条件可以替代成具体描述的那些并且可以按需要对弱键部分进行保护和脱保护。
在下文方案中描述一些通式(ix)化合物的合成的通用途径。如本文中以下方案所使用的，术语Z、Y、R1、R2、R3、m、n和p代表式(I)中公开的全部可能的取代。
方案1：
Figure 977226DEST_PATH_IMAGE010
在方案-1中描述通式(ix)化合物的合成的第一通用途径。可以通过在适当溶剂如吡啶中在较高温度下与乙基黄原酸钾反应从式(i)化合物获得式(ii)化合物。使用碱如碳酸钾通过式(ii)化合物与碘甲烷烷基化能够提供式(iii)化合物，式(iii)化合物能够与合适的亲核试剂进行亲核取代提供式(iv)化合物。式(iv)化合物通过硝化能够提供式(v)化合物。式(v)化合物能够经历Suzuki反应以提供式(vi)化合物，其通过采用合适的还原剂如Zn和氯化铵还原能够提供式(vii)化合物。式(vii)化合物可以使用文献中已知的标准酰胺偶联试剂经历与式(viii)化合物的适当的酸酰胺偶联以提供式(ix)化合物。
中间体
中间体1: (5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure 59452DEST_PATH_IMAGE011
步骤1: (5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向5-溴吡啶-2-胺(5.0g, 28.901 mmol)在DCM (50mL)中的溶液中添加DMAP(5.28g, 43.351 mmol)和二碳酸二叔丁酯(7.56g, 34.682 mmol)并在室温下搅拌过夜。将溶剂蒸馏出来并通过60-120硅胶柱层析法使用30%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化以获得标题化合物(5.5g, 69.62%)。
Figure 796464DEST_PATH_IMAGE012
步骤2: (5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在密封管中，将(5-溴吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (5.0g, 0.18315 mmol), 4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-双(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷) (6.02g, 23.8 mmol)和乙酸钾 (5.38mg, 54.945 mmol)置于1,4-二氧杂环己烷 (50mL)中并用氩气吹扫10 min。添加Pd(dppf)Cl2 (669mg, 0.915 mmol)并在100℃下加热2 h。将溶剂蒸馏出来并通过60-120硅胶柱层析法使用40%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化以获得标题化合物(5.0g,85.32%)。
中间体2: (6-氨基甲酰基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯的合成
Figure 132898DEST_PATH_IMAGE013
步骤1: 6-溴吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (10mL)中的EDCI.HCl(2.8g, 14.851 mmol), HOBt (2.0g, 14.851 mmol)和DIPEA (3.8g, 29.750 mmol)使6-溴吡啶-2-甲酸 (2g, 9.9 mmol)与氯化铵 (787mg, 14.851 mmol)偶联以获得粗产物。使用60-120硅胶柱层析法纯化所得粗物质并使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液洗脱化合物以提供标题化合物(2.0g, 100%)。
Figure 562743DEST_PATH_IMAGE014
步骤2: (6-氨基甲酰基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中的碳酸钠(3.2g, 29.85 mmol)和Pd(PPh3)2Cl2 (363mg, 0.5 mmol)使6-溴吡啶-2-甲酰胺(2.0g, 9.95 mmol)与(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (中间体1) (3.8g, 11.94 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(2.8g, 90.3%)。
Figure 866685DEST_PATH_IMAGE015
中间体3: 6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸的合成
Figure 141809DEST_PATH_IMAGE016
步骤1: 6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷(10mL)中的碳酸钠(1.324g, 12.49 mmol)和Pd(PPh3)2Cl2 (339mg, 0.416 mmol)使6-溴吡啶-2-甲酸甲酯 (900mg, 4.166 mmol)与1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(1.39g, 5 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用30% 乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(450mg,38%)。LCMS: m/z: 288.1 (M+1)+。
步骤2: 6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸的制备
在室温下搅拌6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯(450mg, 1.567 mmol)和氢氧化锂(500mg, 7.839 mmol)在THF 甲醇/H2O (10mL/4ml/1ml)中的溶液2小时。采用柠檬酸酸化反应混合物并用DCM萃取 (2 X 100mL)，经硫酸钠干燥并蒸馏出溶剂以提供标题化合物(300mg, 70%)。LCMS: m/z: 274.3 (M+1)+。
中间体4: 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸的合成
Figure 96864DEST_PATH_IMAGE017
步骤1: 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸甲酯的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷(20mL)中的碳酸钠(5.177g, 48.846 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (1.328g, 1.628 mmol)将6-溴吡啶-2-甲酸甲酯 (3.5g, 16.28 mmol)与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(4.06g, 19.53 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用30% 乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(1.2g, 33.9%)。LCMS:m/z: 218.2 (M+1)+。
步骤2: 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸的制备
使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用THF/甲醇(8/2 mL)中的氢氧化锂(696mg, 16.58 mmol)水解6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 (1.2g,5.529 mmol)2h以获得标题化合物(900mg, 80.3%)。LCMS: m/z: 204.0 (M+1)+。
中间体5: 3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸的合成
Figure 432030DEST_PATH_IMAGE018
步骤1: 3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸甲酯的制备
使用与实施例12的步骤4中所述相同的反应条件，使用甲苯(5mL)中的碳酸铯(209mg, 0.643 mmol)、Xantphos (14mg, 0.025 mmol)和Pd2(dba)3 (8mg, 0.0085 mmol)使3-溴-5-氟苯甲酸甲酯 (100mg, 0.429 mmol)与(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯(110mg, 0.515 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(110mg, 70.06%)。LCMS: 94.13%, m/z = 367.5(M+1)+。
步骤2: 3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸的制备
在室温下搅拌3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸甲酯(110mg, 0.02 mmol)、氢氧化锂(5mg, 0.104 mmol)、甲醇(3mL)、THF (2mL)和水(1mL)的溶液1h，用2N HCl酸化，蒸馏出溶剂并过滤固体以提供粗产物。然后，将其通过制备型HPLC纯化以获得标题化合物(105mg, 100%)。LCMS: m/z: 353.4 (M+1)+。
中间体6: 2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸的合成
Figure 957690DEST_PATH_IMAGE019
步骤1: 2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸甲酯的制备
使用与实施例11的步骤1中所述相同的反应条件，在90℃下在DMF (10mL)中使用碳酸钾(1.289mg, 9.3 mmol)使2,5-二氟苯甲酸甲酯 (1g, 4.6 mmol)与(哌啶-4-基甲基)氨基甲酸叔丁酯 (803mg, 4.6 mmol)偶联过夜以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(300mg, 20%)。
Figure 36504DEST_PATH_IMAGE020
步骤2: 2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸的制备
使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用THF/甲醇/H2O(5mL/1ml/0.5ml)中的氢氧化锂(172mg, 4.098 mmol)水解2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸甲酯(300mg, 0.819 mmol) 2h以获得标题化合物(220mg,77%)。
Figure 613110DEST_PATH_IMAGE021
中间体7: 2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸的合成
Figure 384757DEST_PATH_IMAGE022
步骤1: 2-(6-氟吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(15/3mL)中的碳酸钠(451 mg, 4.25 mmol)和Pd(PPh3)4 (289mg, 0.332 mmol)使2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (200mg, 1.41 mmol)与2-氯噁唑-4-甲酸乙酯 (298mg, 1.70 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(200mg, 59.8%)。
步骤2: 2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸的制备
使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用THF/甲醇/水(5/1/2mL)中的氢氧化锂(160mg, 3.91 mmol)水解2-(6-氟吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸乙酯(300mg, 0.127 mmol)2h以获得标题化合物(160mg, 57.3%)。
Figure 397712DEST_PATH_IMAGE023
中间体8: 2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸的合成
Figure 323293DEST_PATH_IMAGE024
步骤1: 2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(30/6mL)中的碳酸钠(2.25g, 21.2 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (289mg, 0.332 mmol)使2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (1g, 7.09 mmol)与2-氯噁唑-4-甲酸乙酯 (1.86g, 0.851 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(1g, 59.8%)。
步骤2: 2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸的制备
使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用THF/水(25/4mL)中的氢氧化锂(542mg, 12.9 mmol)水解2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸乙酯 (1g, 4.3mmol)2h以获得标题化合物(550mg, 62.5%)。
Figure 675777DEST_PATH_IMAGE025
中间体9: 2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸的合成
Figure 946221DEST_PATH_IMAGE026
步骤1: 2-(2-氟吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(25/4mL)中的碳酸钠(902mg, 8.51 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (115mg, 0.141 mmol) 使(2-氟吡啶-3-基)硼酸(400mg, 2.83 mmol)与2-氯噁唑-4-甲酸乙酯 (596mg, 3.40 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用30% 乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(400mg, 60.6%)。
Figure 384156DEST_PATH_IMAGE027
步骤2:2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸的制备
使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用THF/水(10/2mL)中的氢氧化锂(213mg, 5.07 mmol)水解2-(2-氟吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸乙酯 (400mg, 1.69mmol)2h以获得标题化合物(250mg, 71.6%)。
Figure 617822DEST_PATH_IMAGE028
中间体10: 2-(2-羟基吡啶-5-基)噁唑-4-甲酸的合成
Figure 152709DEST_PATH_IMAGE029
使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用THF/水(2/2mL)中的氢氧化锂(400mg, 10.3 mmol)水解2-(6-氟吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸乙酯 (中间体7的步骤1的产物) (400mg, 1.69 mmol)2h以获得粗标题化合物(300mg)。LCMS: m/z = 207.1 (M+1)+。
中间体11: 2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸的合成
Figure 577743DEST_PATH_IMAGE030
根据中间体-7的合成中所述的步骤通过使用类似的条件和试剂制备标题化合物。
Figure 502974DEST_PATH_IMAGE031
根据中间体8中所述的上述步骤通过使用适当的试剂制备以下的中间体。
Figure 524019DEST_PATH_IMAGE032
中间体14: (S)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸的合成
Figure 585516DEST_PATH_IMAGE033
步骤1: (S)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
在120℃下加热2-氯噁唑-4-甲酸乙酯 (100mg, 0.5698 mmol)、(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯 (127mg, 0.6837 mmol)、DIPEA (0.284mL, 1.4245 mmol)和DMF (5mL)的混合物2h。用冰水淬灭该反应质块并用DCM萃取。蒸馏出溶剂以获得标题化合物(170mg,91.89%)。LCMS: m/z = 270.1 (M - 叔丁基 +1)+。
步骤2:(S)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸的制备
使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用THF/甲醇/水(10/1/2mL)中的氢氧化锂(33mg, 0.7837 mmol)水解(S)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯 (170mg, 0.5224 mmol)12h以获得标题化合物(150mg, 96.77%)。LCMS: m/z = 242.0(M- 叔丁基+1)+。
中间体15: (S)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸的合成
Figure 948496DEST_PATH_IMAGE034
步骤1:(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
使用与中间体14的步骤1中所述相同的反应条件，使用DMF (10mL)中的碳酸钠(453mg, 4.2735 mmol)使2-氯噁唑-4-甲酸乙酯 (500mg, 2.8490 mmol)与(S)-吡咯烷-3-醇 (298mg, 3.4188 mmol)反应以提供标题化合物(535mg, 83.07%)。
LCMS: m/z = 227.1 (M+1)+。
步骤2:(S)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用DMF (5mL)中的TBDMS氯化物(429mg, 2.8407 mmol)、咪唑(396mg, 5.8072 mmol)和DMAP (29mg, 0.2367mmol)保护(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯 (535mg, 2.3672 mmol)2h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(520mg, 64.5%)。LCMS: m/z = 341.2 (M+1)+。
步骤3: (S)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸的制备
使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用THF/甲醇/水(10/5/5mL)中的氢氧化锂(97mg, 2.2941 mmol)水解(S)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸乙酯 (520mg, 1.5294 mmol)2h以获得标题化合物(350mg,73.37%)。
Figure 361022DEST_PATH_IMAGE035
中间体16: 2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酸的合成
Figure 451338DEST_PATH_IMAGE036
步骤1:2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(5/1mL)中的碳酸钠(283mg, 2.676 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (65mg, 0.089 mmol)使1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(273mg,0.982 mmol)与2-氯噁唑-4-甲酸乙酯 (125mg, 0.892 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(200mg, 43.9%)。LCMS: m/z = 292.3 (M+1)+。
步骤2:2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酸的制备
使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用THF/甲醇/水(5/2/1mL)中的氢氧化锂(50mg, 1.176 mmol)水解2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯 (200mg, 0.784 mmol)1h以获得标题化合物(206mg, 100%)。LCMS: m/z= 263.9 (M+1)+。
中间体17: 5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸的合成
Figure 632921DEST_PATH_IMAGE037
步骤1: 5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸甲酯的制备
使用与实施例1的步骤7中所述类似的反应条件，使用二氧杂环己烷/水(10/3mL)中的碳酸钾(576mg, 4.17 mmol) TBAB (100mg, 0.310 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (108mg,0.1538 mmol)使5-溴噻吩-2-甲酸甲酯 (460mg, 2.08 mmol)与2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (680mg, 3.10 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(552mg, 91%)。LCMS: m/z = 234.0 (M+1)+。
步骤2: 5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸的制备
使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在50℃下使用THF/甲醇/水(10/5/5 mL)中的氢氧化锂(200mg, 4.72 mmol)水解5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸酯(550mg, 2.36 mmol)15 min以获得标题化合物(501mg, 97%)。LCMS: m/z = 220.0 (M+1)+。
中间体18: 5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸的合成
Figure 871529DEST_PATH_IMAGE038
步骤1: 5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸甲酯的制备
使用与实施例1的步骤7中所述类似的反应条件，使用二氧杂环己烷/水(10/3mL)中的碳酸钾(288mg, 2.08 mmol) TBAB (50mg, 0.156 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (54mg,0.078 mmol)使5-溴呋喃-2-甲酸甲酯 (214mg, 1.0406 mmol)与2-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶 (340mg, 1.561 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(301mg, 89%)。LCMS: 100%, m/z = 217.8 (M+1)+。
步骤2:5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸的制备
使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在50℃下使用THF/甲醇/水(10/5/5 mL)中的氢氧化锂(116mg, 2.76 mmol)水解5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸甲酯(300mg, 1.38 mmol)0.25h以获得标题化合物(260mg, 92.8%)。LCMS: 100%, m/z = 204.1(M+1)+。
中间体19: 2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸的合成
Figure 99248DEST_PATH_IMAGE039
步骤1:2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(10/5mL)中的碳酸钠(373mg, 3.5131 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (43mg, 0.0585 mmol)使(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (487mg,1.5223 mmol)与2-氯噁唑-4-甲酸乙酯 (165mg, 1.1710 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用30% 乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(200mg, 43.9%)。LCMS: m/z = 278.0 (M+1-t-butyl)+。
步骤2:2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸的制备
使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用THF/甲醇/水(10/5/2mL)中的10%氢氧化钠溶液(1mL)水解2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯 (145mg, 0.4349 mmol)10min以获得标题化合物(75mg, 56.81%)。LCMS: m/z:250.0 (M+1-de-t-butyl)+。
中间体20: 2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸的合成
Figure 665358DEST_PATH_IMAGE040
步骤1: 2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(30/5mL)中的碳酸钠(106mg, 21.2 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (259mg, 0.354 mmol)使N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(2.78g, 10.04 mmol)与2-氯噁唑-4-甲酸乙酯 (1g, 7.09 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(680mg, 36%)。LCMS:m/z: 276.3 (M+1)+。
步骤2: 2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸的制备
使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用THF/甲醇/水(10/1/5mL)中的氢氧化锂(84mg, 2 mmol)水解2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯(500mg, 1.81 mmol) 4h以获得标题化合物(360mg, 81.08%)。LCMS: m/z: 248.1 (M+1)+。
中间体21: 2-(2-氨基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸的合成
Figure 780076DEST_PATH_IMAGE041
使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用THF/甲醇/水(30/1/5mL)中的氢氧化锂(329mg, 7.85 mmol)水解2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯 (中间体20的步骤1的产物) (900mg, 3.27 mmol)4h以获得标题化合物(750mg, 96%)。LCMS: m/z: 206.2 (M+1)+。
中间体22: 5-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸的合成
Figure 140650DEST_PATH_IMAGE042
步骤1: 5-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸甲酯的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，在80℃下使用1,2-二甲氧基乙烷/水(20/4mL)中的碳酸钠(1.54g, 14.61 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (178mg, 0.243 mmol)使N-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)乙酰胺(1.91g,7.317 mmol)与5-溴呋喃-2-甲酸甲酯 (1g, 4.87 mmol)偶联3h以提供粗产物。通过快速层析法使用35%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(451mg,35.6%)。LCMS: m/z: 261.1 (M+1)+。
步骤2: 5-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸的制备
使用与中间体5的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用THF/甲醇/水(10/5/5mL)中的氢氧化锂(73mg, 1.73 mmol)水解2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸乙酯(450mg, 1.73 mmol)2h以获得标题化合物(396mg, 93.17%)。LCMS: m/z: 247.2 (M+1)+。
中间体23: 2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的合成
Figure 590086DEST_PATH_IMAGE043
向2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (WO2011/043371) (0.25 g, 1.22 mmol)在DMF中的溶液中添加氯化铵(0.131 g, 2.45 mmol)、EDCI.HCl (0.351 g, 1.83 mmol)、HOBT (0.248 g, 1.83 mmol)和DIPEA (0.790 g, 6.12 mmol)。在室温下搅拌反应混合物12 h并用EtOAc稀释，用盐水洗涤并经Na2SO4干燥并浓缩以提供白色固体形式的标题化合物(0.180 g, 75 %)。
Figure 959887DEST_PATH_IMAGE044
实施例
实施例1
6'-氨基-N-(2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure 162067DEST_PATH_IMAGE045
步骤1: 噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇的制备
在110℃下加热2-氨基吡啶-3-醇 (5.0g, 45.45 mmol)和乙基黄原酸钾 (8.0g,49.99 mmol)在吡啶 (50mL)中的溶液过夜。冷却反应混合物至0℃，添加冰水并用浓盐酸酸化。过滤固体并在真空下干燥以提供标题化合物(6.0g, 86.95%)。
Figure 959122DEST_PATH_IMAGE046
步骤2: 2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
向噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇 (3.0g, 19.73 mmol)在乙酸乙酯(30mL)中的搅拌溶液中添加碳酸钾(3.81g, 27.62 mmol)和碘甲烷(3.08g, 21.71 mmol)并在室温下搅拌过夜。用水(100ml)稀释反应混合物，用乙酸乙酯萃取(2x50mL)，经硫酸钠干燥并浓缩以提供标题化合物(3.0g, 93.75%)。
Figure 364696DEST_PATH_IMAGE047
步骤3: 2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
向2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (2.0g, 12.12 mmol)在THF (5mL)中的溶液中添加吗啉 (5mL)并在75℃下加热过夜。蒸馏掉溶剂以提供标题化合物(2.0g, 83.3%)。
Figure 538188DEST_PATH_IMAGE048
步骤4: 2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
向2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶 (1.0g, 4.854 mmol)在乙酸(10mL)中的溶液中添加发烟硝酸(6mL)并在100℃下加热4小时。冷却反应混合物至0℃，添加冰水并过滤固体以提供标题化合物(800mg, 66.6%)。
Figure 627498DEST_PATH_IMAGE049
步骤5: 2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
向2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (700mg, 2.8 mmol)在THF中的溶液中添加水(5mL)中的氯化铵(2.37g, 44.80 mmol)和锌粉(1.82g, 28.0 mmol)并在50℃下搅拌1小时。通过硅藻土过滤催化剂，经DCM萃取(2 X 100mL)并蒸馏出溶剂以提供标题化合物(600mg, 97.4%)。LCMS: m/z: 221.1 (M+1) +。
步骤6: 6-溴-N-(2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
在室温下搅拌2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (600mg, 2.727 mmol)、6-溴吡啶-2-甲酸 (661mg, 3.27 mmol)、EDCI.HCl (797mg, 4.09 mmol)、HOBt (552mg, 4.09mmol)、DIPEA (1.05g, 8.181 mmol)在DMF (5mL)中的溶液过夜。用冰水淬灭反应混合物并萃取乙酸乙酯中的化合物(2x25 mL)，经硫酸钠干燥并浓缩。通过使用60-120硅胶柱层析法过滤所得粗物质并使用5%甲醇/DCM作为洗脱液洗脱化合物以提供标题化合物(350mg,31.8%)。
Figure 595454DEST_PATH_IMAGE050
步骤7: (6-((2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
向密封管中添加1,2-二甲氧基乙烷(10mL)和水(2mL)中的6-溴-N-(2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺 (350mg, 0.866 mmol)、(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (360mg, 1.126 mmol) (中间体1)、碳酸钠(275mg, 2.598 mmol)。用氩气吹扫反应混合物10 min，添加Pd(PPh3)2Cl2(31mg, 0.043 mmol)并在95℃下加热过夜。蒸馏出溶剂。通过60-120硅胶柱层析法使用5%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(300mg, 67.11%)。LCMS: m/z:517.7(M+1) +。
步骤8: 6'-氨基-N-(2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺
将TFA (5mL)添加至(6-((2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯 (300mg, 0.580 mmol)在DCM (1mL)中的溶液中并在室温下搅拌1小时。在反应完成之后，然后将其通过制备型HPLC纯化以获得标题化合物(34mg, 14.05%)。
Figure 753903DEST_PATH_IMAGE051
实施例2
6'-氨基-N-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐
Figure 465507DEST_PATH_IMAGE052
步骤1:2-氨基-6-氯吡啶-3-醇的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF (2mL)中的锌粉(65mg,1.005 mmol)和氯化铵(54mg, 1.005 mmol)还原6-氯-2-硝基吡啶-3-醇 (35mg, 0.201mmol)以提供标题化合物(25mg, 89%)。
Figure 373770DEST_PATH_IMAGE053
步骤2:5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇的制备
使用与实施例1的步骤1中所述相同的反应条件，使用吡啶(1mL)中的乙基黄原酸钾 (33mg, 0.208 mmol)环化2-氨基-6-氯吡啶-3-醇 (25mg, 0.173 mmol)以提供标题化合物(25mg, 78% )。
Figure 512627DEST_PATH_IMAGE054
步骤3:5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例1的步骤2中所述相同的反应条件，使用乙酸乙酯(10mL)中的碳酸钾(689mg, 4.99 mmol)和碘甲烷(567mg, 3.99 mmol)甲基化5-氯噁唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇 (620mg, 3.33 mmol)以提供标题化合物(720mg, 90%)。LCMS: m/z: 201.1 (M+1) +。
步骤4:5-氯-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，使用吗啉 (2mL)和THF (10mL)取代5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶以提供标题化合物(750mg, 88%)。
Figure 423952DEST_PATH_IMAGE055
步骤5:5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例1的步骤4中所述相同的反应条件，在100℃下使用乙酸(0.2mL)和发烟硝酸(0.1mL)硝化5-氯-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶 (50mg)2h以提供标题化合物(25mg, 43%)。
Figure 673667DEST_PATH_IMAGE056
步骤6:5-环丙基-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用二甲苯(2mL)中的碳酸钾(24mg, 0.176 mmol)和Pd(PPh3)4 (5mg, 0.004 mmol)使5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (25mg, 0.088 mmol)与环丙基硼酸(9mg, 0.105 mmol)偶联以提供粗产物(50mg)。LCMS: m/z: 291.1 (M+1) +。
步骤7:5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (5mL/1ml/0.5mL)中的锌粉(394mg , 6.068 mmol)和氯化铵(327mg, 6.068 mmol)还原5-环丙基-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (220mg, 0.758 mmol)以提供标题化合物(160mg,84%)。 LCMS: m/z: 261.0 (M+1) +。
步骤8:6-溴-N-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(110mg, 0.576 mmol)、HOBt (77mg, 0.576 mmol)、TEA (0.22mL, 1.538 mmol)使5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (100mg, 0.384 mmol)与6-溴吡啶-2-甲酸 (85mg,0.423 mmol)偶联以提供标题化合物(75mg, 44%)。LCMS: m/z: 444.2(M+1) +。
步骤9: (6-((5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的碳酸钠(53mg, 0.507 mmol)和Pd(PPh3)2Cl2 (7mg, 0.0084 mmol)使6-溴-N-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺 (75mg, 0.169 mmol)与(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (65mg, 0.203mmol) (中间体1)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(50mg, 54%)。LCMS: m/z: 558.2 (M+1) +。
步骤10:6'-氨基-N-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液 (5mL)将(6-((5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯 (50mg, 0.089 mmol)脱保护以提供粗产物。然后通过制备型HPLC将其纯化以提供标题化合物(40mg, 90%)。
Figure 471990DEST_PATH_IMAGE057
实施例3
N-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure 781749DEST_PATH_IMAGE058
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(66mg, 0.396 mmol)、HOBt (46mg, 0.396 mmol)、TEA (0.13mL, 0.923 mmol)使5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例2的步骤7的产物) (60mg, 0.23 mmol)与2-(2-甲基-吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (71mg, 0.396 mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型HPLC将其纯化并采用HCl的甲醇溶液处理以提供标题化合物(20mg, 20%)。
Figure 914790DEST_PATH_IMAGE059
实施例4:N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
Figure 968197DEST_PATH_IMAGE060
步骤1:5-氯-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，使用哌啶(8mL)和THF (30mL)取代5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤3的产物)(3g, 14.95 mmol)以提供标题化合物(3g, 90%)。
Figure 119561DEST_PATH_IMAGE061
步骤2: 5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例20的步骤4中所述相同的反应条件，在室温下使用硝酸钾(3.4g,337 mmol)和浓硫酸(20mL)硝化5-氯-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (4g, 168 mmol)3h以提供粗标题化合物(4g)。LCMS: m/z = 283.0 (M+1)+。
步骤3:6-硝基-2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
在100℃下加热5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤5的产物) (300mg, 1.056 mmol)和哌啶(3mL)的混合物2h。采用冰水淬灭反应并过滤固体以提供标题化合物(300mg, 86%)。LCMS: m/z: 332.1(M+1) +。
步骤4:2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (5mL/1mL/0.5mL)中的锌粉(468mg, 7.207 mmol)和氯化铵(389mg, 7.207 mmol)还原6-硝基-2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (300mg, 0.90 mmol)以提供标题化合物(250mg, 92%)。LCMS: m/z: 302.4 (M+1) +。
步骤5:N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(94mg, 0.495 mmol)、HOBt (66mg, 0.495 mmol)、TEA (0.2mL, 1.324 mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (100mg, 0.33 mmol)与6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 (中间体3) (108mg, 0.396 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(100mg, 55%)。LCMS: m/z: 557.4 (M+1)+。
步骤6:N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液将N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺 (100mg, 0.179 mmol)脱保护以提供粗产物。然后通过制备型HPLC将其纯化以提供标题化合物(40mg, 50%)。
Figure 396959DEST_PATH_IMAGE062
实施例5
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 689400DEST_PATH_IMAGE063
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(94mg, 0.495 mmol)、HOBt (66mg, 0.495 mmol)、TEA (0.2mL, 1.324 mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例4的步骤4的产物) (100mg, 0.33 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (74mg, 0.363 mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型HPLC将其纯化以提供标题化合物(30mg, 20%)。
Figure 625126DEST_PATH_IMAGE064
实施例6
N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 319412DEST_PATH_IMAGE065
步骤1: 2-吗啉代-6-硝基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
向5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤-5的产物)(30mg, 0.1056 mmol)在THF (2mL)中的溶液中添加哌啶(11mg, 0.126 mmol)并在室温下搅拌过夜。采用冰水淬灭反应混合物并采用乙酸乙酯萃取(2X10mL)，经硫酸钠干燥并蒸馏出溶剂以获得标题化合物(30mg, 89%)。LCMS: m/z: 334.5 (M+1)+。
步骤2: 2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (5mL/1mL/0.5mL)中的锌粉(468mg, 7.207 mmol)和氯化铵(389mg, 7.207 mmol)还原2-吗啉代-6-硝基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (300mg, 0.900 mmol)以提供标题化合物(260mg,96%)。LCMS: m/z: 304.1 (M+1)+。
步骤3: N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (4mL)中的EDCI.HCl(85mg, 0.445 mmol)、HOBt (60mg, 0.445 mmol)、TEA (0.2mL, 1.188 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (90mg, 0.297 mmol)与6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 (中间体3) (97mg, 0.356 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(60mg, 38%)。LCMS: m/z: 559.6 (M+1) +。
步骤4:N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液 (2mL)将N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺 (60mg, 0.107 mmol)脱保护以提供标题化合物(50mg, 90%)。
Figure 33291DEST_PATH_IMAGE066
实施例7
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 78607DEST_PATH_IMAGE067
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(94mg, 0.496 mmol)、HOBt (66mg, 0.496 mmol)、TEA (0.2mL, 1.302 mmol)将2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例6的步骤2 的产物) (100mg, 0.331mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (81mg, 0.397 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(35mg, 22%)。
Figure 788330DEST_PATH_IMAGE068
实施例8
6-氯-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 337123DEST_PATH_IMAGE069
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (4mL)中的EDCI.HCl(66mg, 0.347 mmol)、HOBt (46mg, 0.347 mmol)、TEA (0.2mL, 0.926 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例6的步骤2的产物) (70mg, 0.2317mmol)与6-氯吡啶-2-甲酸 (44mg, 0.278 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(35mg, 35%)。
Figure 487482DEST_PATH_IMAGE070
实施例9
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 754515DEST_PATH_IMAGE071
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(72mg, 0.372 mmol)、HOBt (51mg, 0.372 mmol)、DIPEA (0.17mL, 0.9933 mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例4的步骤2的产物) (75mg, 0.2483mmol)与6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 (中间体4)(61mg, 0.298 mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型HPLC将其纯化以提供标题化合物(41mg, 33.0%)。
Figure 766465DEST_PATH_IMAGE072
实施例10
2-(2-氯吡啶-4-基)-N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 169764DEST_PATH_IMAGE073
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(72mg, 0.372 mmol)、HOBt (51mg, 0.372 mmol)、DIPEA (0.17mL, 0.9933 mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例4的步骤2的产物) (75mg, 0.2483mmol)与2-(2-氯吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(71mg, 0.298 mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型HPLC将其纯化以提供标题化合物(62mg, 45.9%)。
Figure 491024DEST_PATH_IMAGE074
实施例11
(S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 245354DEST_PATH_IMAGE075
步骤1:(S)-3-((2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
在100℃下加热5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (300mg, 1.0563mmol) (S)-3-氨基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (237mg, 1.267 mmol)和碳酸钾(292mg, 2.112mmol)在DMF (2mL)中的溶液2h。用冰水淬灭反应并过滤固体。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(350mg, 76.25%)。LCMS: m/z: 435.4 (M+1)+。
步骤2:(S)-3-((6-氨基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL) 中的锌粉(422mg, 6.451 mmol)和氯化铵(691mg, 12.903 mmol)还原(S)-3-((2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (350mg, 0.806mmol)以提供标题化合物(240mg, 71.8%)。LCMS: m/z: 405.2 (M+1)+。
步骤3:(S)-3-((6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(82mg, 0.426 mmol)、HOBt (58mg, 0.426 mmol)、DIPEA (0.199mL, 1.138 mmol)使(S)-3-((6-氨基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (115mg,0.284 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (70mg, 0.341 mmol)偶联以提供标题化合物(100mg, 59.52%)。LCMS: m/z: 591.4 (M+1)+。
步骤4:(S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液 (5mL)将(S)-3-((6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氨基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (100mg, 0.169 mmol)脱保护以提供粗产物。然后通过制备型HPLC将其纯化以提供标题化合物(9mg, 10.84%)。
Figure 293950DEST_PATH_IMAGE076
实施例12
6'-氨基-N-(2-吗啉代噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure 817335DEST_PATH_IMAGE077
步骤1:3-氨基-6-氯吡啶-2-醇的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (20m/4mL/2mL)中的锌粉(3.0g ,45.977 mmol)和氯化铵(4.92g, 91.952 mmol)还原6-氯-3-硝基吡啶-2-醇 (1.0g, 5.747 mmol)以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用10%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(500mg, 60.97%)。
Figure 43917DEST_PATH_IMAGE078
步骤2:5-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇的制备
使用与实施例1的步骤1中所述相同的反应条件，使用吡啶 (8mL)中的乙基黄原酸钾 (1.1g, 6.875 mmol)环化3-氨基-6-氯吡啶-2-醇 (900mg, 6.25 mmol)以提供标题化合物(1.0g, 86.2% )。LCMS: m/z: 185.0 (M-1)+。
步骤3:5-氯-2-吗啉代噁唑并[5,4-b]吡啶的制备
在110℃下加热5-氯噁唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇 (550mg, 2.956 mmol)、吗啉(5mL)的混合物过夜。蒸馏掉溶剂。通过60-120硅胶柱层析法使用40%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(200mg, 28.5%)。LCMS: m/z: 240.0 (M+1)+。
步骤4:6'-氨基-N-(2-吗啉代噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备
在密封管中，将5-氯-2-吗啉代噁唑并[5,4-b]吡啶 (76mg, 0.316 mmol), (6-氨基甲酰基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯 (100mg, 0.316 mmol) (中间体2)和碳酸铯(257mg, 0.79 mmol)吸收于甲苯(5mL)中并用氩气吹扫10 min。添加X-Phos (15 mg,0.32 mmol)并在110℃下加热过夜。蒸馏出溶剂。通过60-120硅胶柱层析法使用5% 甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质。进一步地，通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(11mg, 10.0%)。
Figure 98592DEST_PATH_IMAGE079
实施例13
6'-氨基-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure 639295DEST_PATH_IMAGE080
步骤-1: 6-氯噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-硫酮的合成
使用与实施例1的步骤1中所述相同的反应条件，在150℃下使用DMF (25mL)中的乙基黄原酸钾 (2.55 g, 15 mmol)环化4,6-二氯吡啶-3-胺(1.3 g, 7 mmol)8h 以提供浅棕色固体形式的标题化合物(1.3 g, 86.6 %)。
Figure 345082DEST_PATH_IMAGE081
步骤-2: 4-(6-氯噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基)吗啉的合成
在0℃下向6-氯噻唑并[4,5-c]吡啶-2(3H)-硫酮 (0.3 g, 1.16 mmol)在DCM (4mL)中的悬浮液中添加草酰氯(0.2 mL, 2.38 mmol)和DMF (1.5 mL)。使所得混合物缓慢温热至室温并搅拌1 h。将反应混合物再次冷却至0℃并添加三乙胺(0.66 mL, 4.76 mmol)和吗啉 (0.13 mL, 1.75 mmol)。在室温下搅拌反应混合物1h并用水淬灭并用乙酸乙酯萃取。用水、盐水洗涤合并的有机层，经硫酸钠干燥并在减压下浓缩。通过柱层析法纯化粗物质(EtOAc/n-己烷 3:7) 以提供浅棕色固体形式的标题化合物(0.14 g, 39.6 %)。
Figure 680249DEST_PATH_IMAGE082
步骤-3: 6'-氨基-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的合成
使用与实施例12的步骤4中所述相同的反应条件，使用甲苯 : 二氧杂环己烷 (2:2mL)中的碳酸铯(0.21 g, 0.64 mmol)、XantPhos (0.028g, 0.047mmol)和Pd2(dba)3(0.015 mg, 0.015 mmol)使4-(6-氯噻唑并[4,5-c] 吡啶-2-基) 吗啉 (0.081 g, 0.32mmol)与(6-氨基甲酰基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯 (中间体2) (0.1 g,0.32 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质。进一步地，通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得灰白色固体形式的标题化合物(0.01 g, 6 %)。
Figure 741263DEST_PATH_IMAGE083
实施例14
6'-氨基-N-(2-吗啉代噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure 820077DEST_PATH_IMAGE084
步骤1:5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇的制备
使用与实施例1的步骤1中所述相同的反应条件，在150℃下使用NMP (40mL)中的乙基黄原酸钾 (9.81g, 61 mmol)环化2,6-二氯吡啶-3-胺 (5g, 30 mmol)过夜以提供标题化合物(5.5gr, 92%)。
Figure 380372DEST_PATH_IMAGE085
步骤2:4-(5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例4的步骤1中所述相同的反应条件，使用吗啉 (40mL)取代5-氯噻唑并[5,4-b]吡啶-2-硫醇(5.5g, 27.22 mmol)以提供标题化合物(4gr, 58%)。
Figure 699489DEST_PATH_IMAGE086
步骤3: 6'-氨基-N-(2-吗啉代噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备
使用与实施例12的步骤4中所述相同的反应条件，使用甲苯(5mL)中的碳酸铯(514mg, 1.582 mmol)、X-Phos (30mg, 0.063 mmol)和Pd2(dba)3 (28mg, 0.031 mmol)使6'-氨基-N-(2-吗啉代噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺 (200mg,0.632 mmol)与(6-氨基甲酰基-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯 (中间体2)(177mg, 0.692 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质。进一步地，通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(13mg, 5%)。
Figure 915706DEST_PATH_IMAGE087
实施例15
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 860528DEST_PATH_IMAGE088
步骤1:噻唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇的制备
使用与实施例1的步骤1中所述相同的反应条件，在150℃下使用NMP (40mL)中的乙基黄原酸钾 (9.24gr, 57 mmol)环化3-溴吡啶-2-胺(5gr, 28 mmol)过夜以提供标题化合物(4.2gr, 88% )。
Figure 213012DEST_PATH_IMAGE089
步骤2:4-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例4的步骤1中所述相同的反应条件，在110℃下使用吗啉 (20mL)取代噻唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇 (4.2gr, 25 mmol)以提供标题化合物(3g, 55%)。
Figure 467145DEST_PATH_IMAGE090
步骤3: 4-(6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例1的步骤4中所述相同的反应条件，在100℃下使用乙酸(5mL)和发烟硝酸(10mL)硝化4-(噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (2.5g, 11.3 mmol)过夜以提供标题化合物(1.5g, 50%)。
Figure 905080DEST_PATH_IMAGE091
Figure 122434DEST_PATH_IMAGE092
步骤4: 2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O(10mL/2mL/1mL)中的锌粉(977mg, 15.03 mmol)和氯化铵(812mg, 15.03 mmol)还原4-(6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (500mg, 1.879 mmol)以提供标题化合物(430mg, 97%)。
Figure 595004DEST_PATH_IMAGE093
步骤5:2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(133mg, 0.699 mmol)、HOBt (94mg, 0.69 mmol)、DIPEA (0.2mL, 1.165 mmol)使2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (110mg, 0.466 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(95mg, 0.466 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质。通过制备型HPLC进一步纯化粗物质以获得标题化合物(28mg, 15%)。
Figure 521503DEST_PATH_IMAGE094
实施例16
6'-氨基-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺
Figure 509050DEST_PATH_IMAGE095
步骤1:6-溴-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(698mg, 5.4 mmol)、HOBt (239mg, 1.76 mmol)、DIPEA (338mL, 1.76 mmol)使2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例15的步骤4的产物) (320mg, 1.35 mmol)与6-溴吡啶-2-甲酸 (356mg, 1.76 mmol)偶联以提供标题化合物(250mg, 43.9%)。LCMS: m/z: 421.6(M+1)+。
步骤2:(6-((2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷(8mL)中的碳酸钠(188mg, 1.77 mmol)和Pd(PPh3)2Cl2 (22mg, 0.029 mmol)使6-溴-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺 (250mg, 0.59 mmol)与(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (151mg, 0.71 mmol) (中间体1)偶联以提供粗产物。通过Combiflash使用0.2-2.0% 甲醇/氯仿作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(120mg, 37.8%)。LCMS: m/z: 534.2(M+1)+。
步骤3: 6'-氨基-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用TFA (12mL)将(6-((2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)-[2,3'-联吡啶]-6'-基)氨基甲酸叔丁酯(120mg, 0.22 mmol)脱保护以提供标题化合物(80mg, 82%)。
Figure 47873DEST_PATH_IMAGE096
实施例17
N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 374949DEST_PATH_IMAGE097
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷(5mL)中的碳酸钠(151mg, 1.431 mmol)和Pd(PPh3)2Cl2(35mg, 0.0477 mmol)使6-溴-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺 (实施例16的步骤1的产物) (200mg, 0.477mmol)与4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(111mg, 0.572mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质。进一步地，通过制备型HPLC将其纯化以获得标题化合物(14mg, 8%)。
Figure 721616DEST_PATH_IMAGE098
实施例18
3-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺
Figure 134143DEST_PATH_IMAGE099
步骤1:((1-(3-氟-5-((2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(72mg, 0.381 mmol)、HOBt (52mg, 0.381 mmol)、DIPEA (98mg, 0.762 mmol)使2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例15的步骤4的产物) (60mg, 0.254 mmol)与3-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸 (中间体5) (98mg, 0.279 mmol)偶联以提供标题化合物(130mg, 90.2%)。LCMS: m/z: 571.2(M+1)+。
步骤2:3-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液 (4.7mL)将((1-(3-氟-5-((2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (130mg, 0.228 mmol)脱保护以提供粗化合物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(55mg, 47.8%)。
Figure 709612DEST_PATH_IMAGE100
实施例19
2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺
Figure 891195DEST_PATH_IMAGE101
步骤1: ((1-(4-氟-2-((2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (4mL)中的EDCI.HCl(121mg, 0.65 mmol)、HOBt (85mg, 0.635 mmol)、TEA (0.3mL, 1.694 mmol)使2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例15的步骤4的产物) (100mg, 0.423 mmol)与2-(4-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)哌啶-1-基)-5-氟苯甲酸 (中间体6) (164mg, 0.466 mmol)偶联以提供标题化合物(50mg, 21%)。LCMS: m/z: 571.3 (M+1)+。
步骤2: 2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺盐酸盐的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液 (4.7mL)将((1-(4-氟-2-((2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)苯基)哌啶-4-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯 (50mg, 0.087 mmol)脱保护以提供标题化合物(40mg, 90%)。
Figure 408764DEST_PATH_IMAGE102
实施例20
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 308587DEST_PATH_IMAGE103
步骤1:5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇的制备
使用与实施例1的步骤1中所述相同的反应条件，在165℃下使用NMP (5mL)中的乙基黄原酸钾 (2.35g, 14.71 mmol)环化3-溴-6-氯吡啶-2-胺(1.8g, 8.653 mmol)过夜以提供粗产物(2.0g)。
Figure 186282DEST_PATH_IMAGE104
步骤2:5-氯-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例1的步骤2中所述相同的反应条件，使用乙酸乙酯(10mL)中的碳酸钾(2.71g, 19.7 mmol)和碘甲烷(2.1g, 14.775 mmol)甲基化5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇 (2g, 9.850 mmol)以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用20%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(500mg, 23.8%)。
Figure 222371DEST_PATH_IMAGE105
步骤3:4-(5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，使用吗啉 (1mL)和THF (1mL)取代5-氯-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶(500mg, 2.314 mmol)以提供标题化合物(450mg,76.2%)。
Figure 645262DEST_PATH_IMAGE106
步骤4: 4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
将硝酸钾(266mg, 2.64 mmol)添加至4-(5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(450mg, 1.764 mmol)在浓硫酸(5mL)中的溶液中并在室温下搅拌过夜。添加冰水至RM并过滤固体以提供标题化合物(450mg, 86.0%)。
Figure 32381DEST_PATH_IMAGE107
步骤5:4-(6-硝基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例6的步骤1中所述相同的反应条件，在75℃下使用哌啶(0.5mL)/THF(5mL)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (450mg, 1.50 mmol)2h以获得标题化合物(450mg, 85.7%)。LCMS: m/z: 350.1 (M+1)+。
步骤6:2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10/2mL/1mL)中的锌粉(600mg, 9.136 mmol)和氯化铵(1.0g, 18.272 mmol)还原4-(6-硝基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (400mg, 1.142 mmol)以提供粗产物(400mg。LCMS: m/z: 320.25 (M+1)+。
步骤7: 2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(90mg, 0.47 mmol)、HOBt (64mg, 0.47 mmol)、DIPEA (101mg, 0.782 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (100mg, 0.313 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (64mg, 0.313 mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(40mg, 47.5%)。
Figure 215232DEST_PATH_IMAGE108
实施例21
N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 371406DEST_PATH_IMAGE109
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(90mg, 0.47 mmol)、HOBt (64mg, 0.47 mmol)、DIPEA (101mg, 0.782 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例20的步骤6的产物) (100mg, 0.313mmol)与6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 (中间体3) (90mg,0.313 mmol)偶联以提供粗偶联产物。使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液 (5mL)将上述粗产物脱保护以提供粗化合物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(30mg, 43.5%)。
Figure 230778DEST_PATH_IMAGE110
实施例22
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 839614DEST_PATH_IMAGE111
步骤1:5-氯-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在75℃下使用哌啶(1mL)和THF(mL)取代5-氯-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶(450mg, 2.314 mmol)2h以提供粗产物(500mg)。LCMS: m/z: 254.0 (M+1)+。
步骤2:5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备
将硝酸钾(71mg, 2.657 mmol)添加至 5-氯-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶(450mg, 1.771 mmol)在浓硫酸(5mL)中的溶液中并在室温下搅拌过夜。添加冰水至RM并过滤固体以提供标题化合物(400mg, 75.5%)。LCMS: m/z: 299.0 (M+1)+。
步骤3:6-硝基-2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例6的步骤1中所述相同的反应条件，在75℃下使用哌啶(2.0mL)/THF(5mL)取代5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶 (400mg, 1.337 mmol)30min以获得粗产物(400mg)。LCMS: m/z: 348.1 (M+1)+。
步骤4:2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF (10mL)中的锌粉(597mg, 9.192 mmol)和氯化铵(974mg, 18.384 mmol)还原6-硝基-2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶 (400mg, 1.149 mmol)以提供粗产物(320mg)。LCMS: m/z: 318.1(M+1)+。
步骤5:N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(90mg, 0.472 mmol)、HOBt (63mg, 0.472 mmol)、DIPEA (101mg, 0.787 mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (100mg, 0.315 mmol)与6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 (中间体3) (77mg, 0.378 mmol)偶联以提供粗产物(140mg)。LCMS: m/z: 573.3 (M+1)+。
步骤6: N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液 (5mL)将N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺 (140mg, 0.244)脱保护以提供粗化合物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(40mg, 32.3%)。
Figure 321761DEST_PATH_IMAGE112
实施例23
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 332442DEST_PATH_IMAGE113
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(90mg, 0.472 mmol)、HOBt (63mg, 0.472 mmol)、DIPEA (101mg, 0.787 mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例22的步骤4的产物) (100mg, 0.315 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (77mg, 0.378 mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(45mg, 26.5%)。
Figure 362715DEST_PATH_IMAGE114
实施例24
N-(2,5-二吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 458847DEST_PATH_IMAGE115
步骤1:2,5-二吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例4的步骤1中所述相同的反应条件，在110℃下将5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤5的产物) (175mg, 0.6147 mmol)与吗啉 (2mL)加热3h。蒸馏溶剂以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(190mg, 92.23%)。
Figure 717921DEST_PATH_IMAGE116
步骤2:2,5-二吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(297mg, 4.5329 mmol)和氯化铵(485mg, 9.0659 mmol)还原2,5-二吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (190mg, 0.5666 mmol)以提供标题化合物(150mg, 86.70%)。
Figure 911005DEST_PATH_IMAGE117
步骤3:N-(2,5-二吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(66mg, 0.343 mmol)、HOBt (47mg, 0.343 mmol)、DIPEA (0.16mL, 0.917 mmol)使2,5-二吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (70mg, 0.229 mmol)与2-(吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(56mg, 0.275 mmol)偶联以提供粗产物。然后采用HCl的甲醇溶液 对其处理以提供标题化合物(61mg, 50.41%)。
Figure 49863DEST_PATH_IMAGE118
实施例25
N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 944875DEST_PATH_IMAGE119
步骤1:5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例4的步骤1中所述相同的反应条件，在75℃下将5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤5的产物) (175mg, 0.6147 mmol)与N-甲基哌嗪(185mg, 1.844 mmol)加热3h。蒸馏溶剂以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用5%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(200mg, 93.45%)。m/z = 349.3 (M+1)+。
步骤2:5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(301mg, 4.5977 mmol)和氯化铵(492mg, 9.1954 mmol)还原5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (200mg, 0.5747 mmol)以提供标题化合物(150mg, 81.96%)。LCMS: m/z = 319.4 (M+1)+。
步骤3:N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(64mg, 0.3298 mmol)、HOBt (45mg, 0.3298 mmol)、DIPEA (0.145mL, 0.8794 mmol)使5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (70mg, 0.2198 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (54mg, 0.2638 mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型HPLC对其纯化并采用HCl的甲醇溶液 处理以提供标题化合物(50mg, 42.01%)。
Figure 194591DEST_PATH_IMAGE120
实施例26
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 976602DEST_PATH_IMAGE121
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(67mg, 0.3476 mmol)、HOBt (47mg, 0.3476 mmol)、DIPEA (0.162mL, 0.9271 mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例4的步骤4的产物) (70mg, 0.2317mmol)与2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸 (中间体7) (62mg, 0.2781 mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型HPLC将其纯化以提供标题化合物(10mg, 8.54%)。
Figure 364989DEST_PATH_IMAGE122
实施例27
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 435714DEST_PATH_IMAGE123
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(67mg, 0.3476 mmol)、HOBt (47mg, 0.3476 mmol)、DIPEA (0.162mL, 0.9271 mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例4的步骤4的产物) (70mg, 0.2317mmol)与2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸 (中间体8) (57mg, 0.2781 mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型HPLC将其纯化以提供标题化合物(50mg, 44.24%)。
Figure 551437DEST_PATH_IMAGE124
实施例28
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 391217DEST_PATH_IMAGE125
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(67mg, 0.348 mmol)、HOBt (47mg, 0.348 mmol)、DIPEA (75mg, 0.581 mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例4的步骤4的产物) (70mg, 0.232 mmol)与2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸 (中间体9) (48mg, 0.232 mmol)偶联以提供标题化合物(75mg, 66.3%)。
Figure 186391DEST_PATH_IMAGE126
实施例29
2-(2-羟基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 478832DEST_PATH_IMAGE127
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(67mg, 0.348 mmol)、HOBt (47mg, 0.348 mmol)、DIPEA (75mg, 0.581 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例6的步骤2的产物) (70mg, 0.232mmol)与2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸 (中间体9) (48mg, 0.232 mmol)偶联以提供标题化合物(65mg, 57.5%)。
Figure 398247DEST_PATH_IMAGE128
实施例30
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 92533DEST_PATH_IMAGE129
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (4mL)中的EDCI.HCl(70mg, 0.371 mmol)、HOBt (50mg, 0.371 mmol)、DIPEA (0.2mL, 0.99 mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例4的步骤4的产物) (75mg, 0.247 mmol)与2-(2-羟基吡啶-5-基)噁唑-4-甲酸 (中间体10) (61mg, 0.297 mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型HPLC将其纯化以提供标题化合物(25mg, 21%)。
Figure 557144DEST_PATH_IMAGE130
实施例31
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 602460DEST_PATH_IMAGE131
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(67mg, 0.346 mmol)、HOBt (47mg, 0.346 mmol)、DIPEA (0.161mL, 0.929 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例6的步骤2的产物) (70mg, 0.230mmol)与2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (中间体11) (57mg, 0.276 mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型HPLC将其纯化以提供标题化合物(7mg, 6.03%)。
Figure 59986DEST_PATH_IMAGE132
实施例32
2-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 920364DEST_PATH_IMAGE133
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(67mg, 0.346 mmol)、HOBt (47mg, 0.346 mmol)、DIPEA (0.161mL, 0.929 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例6的步骤2的产物) (70mg, 0.230mmol)与2-(2-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸 (中间体8) (57mg, 0.276 mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型HPLC将其纯化以提供标题化合物(7mg, 6.03%)。
Figure 8406DEST_PATH_IMAGE134
实施例33
2-(3-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 337756DEST_PATH_IMAGE135
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(77mg, 0.397 mmol)、HOBt (38mg, 0.278 mmol)、DIPEA (0.12mL, 0.927 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例6的步骤2的产物) (54mg, 0.265mmol)与2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (中间体12) (80mg, 0.265 mmol)偶联以提供标题化合物(121mg, 93%)。
Figure 271077DEST_PATH_IMAGE136
实施例34
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 753005DEST_PATH_IMAGE137
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(77mg, 0.397 mmol)、HOBt (38mg, 0.278 mmol)、DIPEA (0.12mL, 0.927 mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例4的步骤4的产物) (54mg, 0.265 mmol)与2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (中间体12) (80mg, 0.265 mmol)偶联以提供标题化合物(117mg, 91%)。
Figure 11948DEST_PATH_IMAGE138
实施例35
2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 563015DEST_PATH_IMAGE139
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(67mg, 0.346 mmol)、HOBt (47mg, 0.346 mmol)、DIPEA (0.201mL, 1.153 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例6的步骤2的产物) (70mg, 0.230mmol)与2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸 (中间体13) (57mg, 0.276 mmol)偶联以提供粗产物。然后通过制备型HPLC将其纯化以提供标题化合物(30mg, 24.79%)。
Figure 565606DEST_PATH_IMAGE140
实施例36
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 397646DEST_PATH_IMAGE141
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (4mL)中的EDCI.HCl(76mg, 0.3960 mmol)、HOBt (38mg, 0.2772 mmol)、DIPEA (0.103mg, 0.7920 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例6的步骤2的产物) (80mg,0.2640 mmol)与6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 (中间体4) (65mg, 0.3168mmol)偶联以提供标题化合物(75mg, 58.59%)。
Figure 561911DEST_PATH_IMAGE142
实施例37
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 865853DEST_PATH_IMAGE143
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (4mL)中的EDCI.HCl(77mg, 0.398 mmol)、HOBt (38mg, 0.279 mmol)、DIPEA (0.102mg, 0.797 mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例4的步骤4的产物) (80mg, 0.265 mmol)与2-(2-甲基吡啶-5-基)噁唑-5-甲酸 (中间体13) (60mg, 0.292 mmol)偶联以提供标题化合物(90mg, 69.7%)。
Figure 406556DEST_PATH_IMAGE144
实施例38
(S)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 597497DEST_PATH_IMAGE145
步骤1: (S)-(1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
在圆底烧瓶中，取5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤5的产物) (157mg, 0.555 mmol)、(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯 (125mg, 0.555mmol)、碳酸钾(238mg, 1.722 mmol)和DMF (5mL)并在室温下搅拌过夜。添加冰水并过滤固体并在真空下干燥以提供粗产物，将其原样用于接下来的步骤。
Figure 198243DEST_PATH_IMAGE146
步骤2:(S)-(1-(6-氨基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
将上文获得的粗(S)-(1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯溶解于甲醇 (30mL)中并添加10% Pd/C (25mg)并在氢气球下搅拌两小时。通过硅藻土过滤反应质块并浓缩以提供标题化合物(71mg, 32%)。
Figure 723902DEST_PATH_IMAGE147
步骤3: (S)-(1-(6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (4mL)中的EDCI.HCl(98mg, 0.512 mmol)、HOBt (46mg, 0.341 mmol)、DIPEA (0.148mg, 1.1384 mmol)使(S)-(1-(6-氨基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (70mg,0.341 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (115mg, 0.284 mmol)偶联以提供标题化合物(152mg, 91%)。
Figure 68296DEST_PATH_IMAGE148
步骤4: (S)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液 (5mL)将(S)-(1-(6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (150mg, 0.2542 mmol)脱保护以提供粗产物。然后通过制备型HPLC将其纯化以提供标题化合物(58mg, 97%)。
Figure 877858DEST_PATH_IMAGE149
实施例39
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 383925DEST_PATH_IMAGE150
步骤1: (S)-1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(291mg, 2.112mmol)和DMF (5mL)采用(S)-吡咯烷-3-醇 (61mg, 0.704 mmol)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤5的产物) (200mg, 0.704 mmol)以获得标题产物(195mg, 82%) LCMS: m/z = 335.9 (M+1)+。
步骤2: (S)-1-(6-氨基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，使用甲醇 (40mL)中的10% Pd/C(50mg)还原(S)-1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇 (194mg,0.579 mmol)以提供标题化合物(162mg, 92%)。LCMS: m/z = 306.1 (M+1)+。
步骤3: (S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(151mg, 0.789 mmol)、HOBt (75mg, 0.5523 mmol)、DIPEA (0.272mg, 2.104 mmol)使(S)-1-(6-氨基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇 (160mg, 0.526 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (108mg, 0.526 mmol)偶联以提供标题化合物(45mg, 17%)。
Figure 662460DEST_PATH_IMAGE151
实施例40
(R)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 544965DEST_PATH_IMAGE152
步骤1: (R)-(1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(183mg, 1.33mmol)和DMF (5mL)采用(R)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯 (100mg, 0.444 mmol)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤5的产物) (126mg, 0.444mmol)以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(127mg, 66%)。LCMS: m/z = 435.2 (M+1)+。
步骤2: (R)-(1-(6-氨基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，使用甲醇 (20mL)中的10% Pd/C(25mg)还原(R)-(1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸酯 (126mg, 0.290 mmol)以提供标题化合物(102mg, 87%)。LCMS: m/z = 405.3 (M+1)+。
步骤3: (R)-(1-(6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(72mg, 0.3712 mmol)、HOBt (35mg, 0.2599 mmol)、DIPEA (0.128mg, 0.990 mmol)使(R)-(1-(6-氨基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯(100mg, 0.2475 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (51mg, 0.2475 mmol)偶联以提供标题化合物(73mg, 51%)。LCMS: m/z = 591.1 (M+1)+。
步骤4:(R)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液 (5mL)将(R)-(1-(6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (73mg, 0.123 mmol)脱保护以提供标题化合物(32mg,53%)。
Figure 710499DEST_PATH_IMAGE153
实施例41
(R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 449784DEST_PATH_IMAGE154
步骤1: (R)-1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(291mg, 2.112mmol)和DMF (5mL)采用(R)-吡咯烷-3-醇 (61mg, 0.704 mmol)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤5的产物) (200mg, 0.704 mmol)以获得标题产物(231mg, 98.7%)。LCMS: m/z = 336.1 (M+1)+。
步骤2:(R)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
向(R)-1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇 (230mg,0.698 mmol)在DMF (5mL)中的溶液中添加TBDMS氯化物(124mg, 0.822 mmol)和咪唑(116mg, 1.70 mmol)并在室温下搅拌过夜。用水淬灭反应质块并用乙酸乙酯萃取以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(310mg, 99%)。LCMS: m/z = 450.3 (M+1)+。
步骤3: (R)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，使用在甲醇 (20mL)中的10%Pd/C (30mg)还原(R)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (308mg, 0.685 mmol)以提供标题化合物(235mg, 81%)。LCMS:m/z = 420.2 (M+1)+。
步骤4:(R)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL) 中的EDCI.HCl(180mg, 0.840 mmol)、HOBt (81mg, 0.5863 mmol)、DIPEA (0.290mg, 2.237 mmol)使(R)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (234mg, 0.5587 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (114mg, 0.5584mmol)偶联以提供标题化合物(167mg, 50%)。LCMS: m/z = 606.2 (M+1)+。
步骤5: (R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液 (5mL)将(R)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺 (167mg, 0.276 mmol)脱保护以提供标题化合物(106mg, 78%)。
Figure 887719DEST_PATH_IMAGE155
实施例42
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 888429DEST_PATH_IMAGE156
步骤1: (S)-(1-(4-((2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(95mg, 0.4944 mmol)、HOBt (67mg, 0.4944 mmol)、DIPEA (0.23mL, 1.3185 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例6的步骤2的产物) (100mg,0.3296 mmol)与(S)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸 (中间体14)(147mg, 0.4944 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(130mg, 67.7%)。LCMS: m/z = 583.5 (M+1)+。
步骤2: (S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用TFA (5mL)和DCM (5mL)将(S)-(1-(4-((2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (130mg, 4.482 mmol)脱保护以提供标题化合物(73mg,68.22%)。
Figure 95420DEST_PATH_IMAGE157
实施例43
(S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 271186DEST_PATH_IMAGE158
步骤1: 6-溴-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (20mL)中的EDCI.HCl(321mg, 1.9867 mmol)、HOBt (268mg, 1.9867 mmol)、DIPEA (683mg, 5.2980 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例6的步骤2的产物) (400mg,1.3245 mmol)与6-溴吡啶-2-甲酸 (321mg, 1.5894 mmol)偶联以提供标题化合物(487mg,75%)。
Figure 196417DEST_PATH_IMAGE159
步骤2: (S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
在140℃下将6-溴-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺 (130mg, 0.2269 mmol), (S)-吡咯烷-3-醇 (35mg, 0.4 mmol)和碳酸钠(85mg,0.8 mmol)在DMF (2mL)中的混合物加热12h。采用冰水淬灭反应，过滤并通过60-120 硅胶柱层析法使用1%甲醇/DCM作为洗脱液纯化以获得标题化合物(80mg, 60.79%)。
Figure 233774DEST_PATH_IMAGE160
实施例44
(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 623167DEST_PATH_IMAGE161
步骤1: (S)-(1-(6-((2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在140℃下使用DMF (2mL)中的碳酸钠(65mg, 0.6160 mmol)采用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯 (57mg, 0.3080mmol)取代6-溴-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺(实施例6的步骤2的产物) (100mg, 0.2053 mmol)12h以获得标题化合物(60mg, 49.34%)。
步骤2: (S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用TFA (2mL)和DCM (2mL)将(S)-(1-(6-((2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (60mg, 0.1013 mmol)脱保护以提供标题化合物(30mg,60.16%)。
Figure 907518DEST_PATH_IMAGE162
实施例45
(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 366050DEST_PATH_IMAGE163
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(95mg, 0.4944 mmol)、HOBt (67mg, 0.4944 mmol)、DIPEA (0.23mL, 1.3185 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例6的步骤2的产物) (100mg,0.3296 mmol)与(S)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸(中间体15) (124mg, 0.3955 mmol)偶联以提供粗产物。使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液 (5mL)将该粗产物脱保护以提供标题化合物(128mg,80.5%)。
Figure 394049DEST_PATH_IMAGE164
实施例46
(S)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 637948DEST_PATH_IMAGE165
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl (110mg,0.5769 mmol)、HOBt (78mg, 0.5769 mmol)、DIPEA (0.268mL, 1.5384 mmol)使5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例2的步骤7的产物) (100mg, 0.384 mmol)与(S)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸 (中间体15)(145mg, 0.4615 mmol)偶联，然后使用HCl的甲醇溶液 (5mL)脱保护以提供标题化合物(56mg, 50.4%)。
Figure 906250DEST_PATH_IMAGE166
Figure 806073DEST_PATH_IMAGE167
实施例47
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 434500DEST_PATH_IMAGE168
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl (110mg,0.5769 mmol)、HOBt (78mg, 0.5769 mmol)、DIPEA (0.268mL, 1.5384 mmol)使5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例2的步骤7的产物) (100mg, 0.384 mmol)与(S)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸 (中间体14) (137mg,0.4615 mmol)偶联，然后使用TFA (5mL)和DCM (5mL)脱保护以提供标题化合物(27mg,18.49%)。
Figure 470589DEST_PATH_IMAGE169
实施例48
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure 405398DEST_PATH_IMAGE170
步骤1:5-氯-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在75℃下使用吡咯烷 (2mL)和THF (5mL)取代5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (250mg)2h 以提供标题化合物(250mg)。
Figure 526937DEST_PATH_IMAGE171
步骤2:5-氯-6-硝基-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例20的步骤4中所述相同的反应条件，在室温下使用硝酸钾(226mg,2.242 mmol)和浓硫酸(3mL)硝化5-氯-6-硝基-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(250mg, 1.121 mmol)24h以提供粗标题化合物(180mg, 60%)。
步骤3:6-硝基-5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例6的步骤1中所述相同的反应条件，在室温下使用哌啶(57mg)/THF(3mL)取代5-氯-6-硝基-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (180mg, 0.6716 mmol)12h以获得标题化合物(150mg, 70.7%)。
Figure 959056DEST_PATH_IMAGE172
步骤4:5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (5m/1mL/0.5mL)中的锌粉(247mg, 3.7854 mmol)和氯化铵(404mg, 7.5696 mmol)还原6-硝基-5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (150mg, 0.4731 mmol)以提供粗标题产物。LCMS: m/z = 288.2 (M+1)+。
步骤5: 2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(149mg, 0.7839 mmol)、HOBt (108mg, 0.7839 mmol)、DIPEA (0.18mL, 1.0452 mmol)使5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (150mg, 0.5226 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (127mg, 0.6271 mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质并采用HCl的甲醇溶液处理以获得标题化合物(38mg, 14.28%)。
Figure 115231DEST_PATH_IMAGE173
实施例49
N-(2-(2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure 725335DEST_PATH_IMAGE174
步骤1:5-氯-2-(2,6-二甲基吗啉代)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在75℃下使用2,6-二甲基吗啉(2mL)和THF (5mL)取代5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤3的产物)(250mg, 1.25 mmol)2h 以提供标题化合物(251mg)。
Figure 334170DEST_PATH_IMAGE175
步骤2:5-氯-2-(2,6-二甲基吗啉代)-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例20的步骤4中所述相同的反应条件，在室温下使用硝酸钾(189mg,1.8726 mmol)和浓硫酸(3mL)硝化5-氯-2-(2,6-二甲基吗啉代)噁唑并[4,5-b]吡啶(250mg, 0.9363 mmol)24h 以提供标题化合物(150mg, 51.3%)。LCMS: m/z = 313.0 (M+1)+。
步骤3:2-(2,6-二甲基吗啉代)-6-硝基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例6的步骤1中所述相同的反应条件，在室温下使用THF (3mL)中的哌啶(45mg)取代5-氯-2-(2,6-二甲基吗啉代)-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (150mg, 0.1602mmol) 12h以获得标题化合物(152mg, 86.2%)。
Figure 304400DEST_PATH_IMAGE176
步骤4:2-(2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (5mL/1mL/0.5mL)中的锌粉(216mg, 3.3147 mmol)和氯化铵(353mg, 6.6288 mmol)还原2-(2,6-二甲基吗啉代)-6-硝基-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (152mg, 0.4143 mmol)以提供粗标题化合物(160mg)。
Figure 315082DEST_PATH_IMAGE177
步骤5: N-(2-(2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(172mg, 0.9036 mmol)、HOBt (125mg, 0.9036 mmol)、DIPEA (0.2mL, 1.2048 mmol)使2-(2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(152mg, 0.6024 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (147mg, 0.7228 mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质并采用HCl的甲醇溶液处理以获得标题化合物(80mg)。
Figure 594622DEST_PATH_IMAGE178
实施例50
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐
Figure 690754DEST_PATH_IMAGE179
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(63mg, 0.33 mmol)、HOBt (45mg, 0.33 mmol)、DIPEA (78mg, 0.66 mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例22的步骤4的产物) (70mg, 0.220 mmol)与6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 (中间体4) (53mg, 0.264 mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质并采用HCl的甲醇溶液处理以获得标题化合物(25mg,21.2%)。
Figure 464675DEST_PATH_IMAGE180
实施例51
6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 595442DEST_PATH_IMAGE181
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(62mg, 0.327 mmol)、HOBt (45mg, 0.327 mmol)、DIPEA (85mg, 0.654 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例20的步骤6的产物) (70mg, 0.313mmol)与6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酸 (中间体4) (53mg, 0.262 mmol)偶联以提供粗偶联产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(35mg, 30%)。
Figure 547349DEST_PATH_IMAGE182
实施例52
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure 865198DEST_PATH_IMAGE183
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(63mg, 0.33 mmol)、HOBt (45mg, 0.33 mmol)、DIPEA (85mg, 0.66 mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例22的步骤4的产物) (70mg, 0.220 mmol)与2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸 (中间体8) (50mg, 0.242 mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质并采用HCl的甲醇溶液处理以获得标题化合物(30mg,27.2%)。
Figure 442810DEST_PATH_IMAGE184
实施例53
N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 742597DEST_PATH_IMAGE185
步骤1: (2R, 6S)-4-(5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉的制备
使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在75℃下使用(2R,6S)-2,6-二甲基吗啉 (1mL)和THF (2mL)取代5-氯-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶 (实施例20的步骤2的产物) (170mg, 0.784 mmol)16h以提供粗标题化合物(260mg)。LCMS: m/z = 284.1 (M+1)+。
步骤2:(2R,6S)-4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉的制备
使用与实施例20的步骤4中所述相同的反应条件，在室温下使用硝酸钾(277mg,2.74 mmol)和浓硫酸(5mL)硝化(2R,6S)-4-(5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉 (260mg, 0.916 mmol)2天以提供粗标题化合物(120mg)。LCMS: m/z = 328.9 (M+1)+。
步骤3:(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(6-硝基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例6的步骤1中所述相同的反应条件，在室温下使用哌啶(0.5mL) /THF(2mL)取代(2R,6S)-4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)-2,6-二甲基吗啉 (120mg,0.365 mmol)30min以获得标题化合物(190mg)。m/z = 378.0 (M+1)+。
步骤4:2-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (3mL/0.8mL/0.3mL)中的锌粉(260mg, 4.026 mmol)和氯化铵(430mg, 8.04 mmol)还原(2R,6S)-2,6-二甲基-4-(6-硝基-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (190mg, 0.503 mmol)以提供粗产物(170mg)。LCMS: m/z = 348.2 (M+1)+。
步骤5: N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(70mg, 0.366 mmol)、HOBt (50mg, 0.366 mmol)、DIPEA (0.94mg, 0.732 mmol)将2-((2R,6S)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (85mg, 0.244mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (60mg, 0.293 mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质并采用HCl的甲醇溶液处理以获得标题化合物(25mg,19.20%)。
Figure 52356DEST_PATH_IMAGE186
实施例54
2-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 919818DEST_PATH_IMAGE187
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(63mg, 0.329 mmol)、HOBt (45mg, 0.329 mmol)、DIPEA (71mg, 0.548 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例20的步骤6的产物) (70mg, 0.219mmol)与2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸 (中间体8) (45mg, 0.219 mmol)偶联以提供粗标题化合物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(35mg, 30%)。
Figure 973224DEST_PATH_IMAGE188
实施例55
2-(2-羟基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 626054DEST_PATH_IMAGE189
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(63mg, 0.329 mmol)、HOBt (45mg, 0.329 mmol)、DIPEA (71mg, 0.548 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例20的步骤6的产物) (70mg, 0.219mmol)与2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸 (中间体9) (45mg, 0.219 mmol)偶联以提供粗标题化合物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(35mg, 31.5%)。
Figure 106714DEST_PATH_IMAGE190
实施例56
N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 727051DEST_PATH_IMAGE191
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(57mg, 0.30 mmol)、HOBt (41mg, 0.30 mmol)、DIPEA (85mg, 0.66 mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例22的步骤4的产物) (70mg, 0.220 mmol)与2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (中间体11) (53mg, 0.242 mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(13mg, 11%)。
Figure 630154DEST_PATH_IMAGE192
实施例57
2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 652336DEST_PATH_IMAGE193
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(484mg, 25.39 mmol)、HOBt (228mg, 1.692 mmol)、DIPEA (1.3g, 6.771 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例20的步骤6的产物) (540mg, 1.692mmol)与2-(2-甲氧基吡啶-5-基)噁唑-4-甲酸 (中间体7) (442mg, 2.031 mmol)偶联以提供标题化合物(400mg, 45%)。
Figure 303898DEST_PATH_IMAGE194
实施例58
2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 896684DEST_PATH_IMAGE195
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(63mg, 0.33 mmol)、HOBt (45mg, 0.33 mmol)、DIPEA (85mg, 0.66 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例20的步骤6的产物) (70mg, 0.22 mmol)与2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (中间体11) (53mg, 0.242 mmol)偶联以提供标题化合物(25mg, 21%)。
Figure 291893DEST_PATH_IMAGE196
实施例59
(S)-N-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 168582DEST_PATH_IMAGE197
步骤1:(S)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇的制备
使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在140℃下使用DMF (2mL)中的碳酸钠(265mg, 2.4940 mmol)采用(S)-哌啶-3-醇盐酸盐 (137mg, 0.9976 mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (250mg, 1.50mmol)4h以获得标题化合物(190mg, 62.70%)。LCMS: m/z = 366.1 (M+1)+。
步骤2:(S)-4-(5-(3-氟哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
将DAST (0.17mL, 1.3013 mmol)添加至(S)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇 (190mg, 0.5205 mmol)在DCM (5mL)中的冷却(-78℃)溶液中。在-78℃下搅拌30min之后用冰水淬灭反应。使用DCM萃取化合物并通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化以获得标题化合物(100mg, 52.35%)。LCMS: m/z = 368.1(M+1)+。
步骤3:(S)-5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(143mg, 2.1798 mmol)和氯化铵(233mg, 4.3596 mmol)还原(S)-4-(5-(3-氟哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (100mg, 0.2724 mmol)以提供粗产物(100mg)。LCMS: m/z = 338.1 (M+1)+。
步骤4: (S)-N-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(79mg, 0.4087 mmol)、HOBt (56mg, 0.4087 mmol)、DIPEA (0.19mL, 1.0899 mmol)使(S)-5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (100mg, 0.2724 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (84mg, 0.4087 mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(26mg, 18.30%)。
Figure 991045DEST_PATH_IMAGE198
实施例60
2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 590170DEST_PATH_IMAGE199
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(63mg, 0.33 mmol)、HOBt (40mg, 0.33 mmol)、DIPEA (85mg, 0.66 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例20的步骤6的产物) (70mg, 0.22 mmol)与2-(2-甲基吡啶-5-基)噁唑-4-甲酸 (中间体13) (54mg, 0.264 mmol)偶联以提供标题化合物(30mg, 26%)。
Figure 851388DEST_PATH_IMAGE200
实施例61
2-(3-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 520266DEST_PATH_IMAGE201
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (3.4mL)中的EDCI.HCl(72mg, 0.376 mmol)、HOBt (36mg, 0.263 mmol)、DIPEA (97mg, 0.75 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例20的步骤6的产物) (80mg, 0.25 mmol)与2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (中间体12) (61mg, 0.3 mmol)偶联以提供标题化合物(29mg, 23%)。
Figure 326679DEST_PATH_IMAGE202
实施例62
(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 81009DEST_PATH_IMAGE203
步骤1:6-溴-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (10mL)中的EDCI.HCl(285mg, 1.49 mmol)、HOBt (141mg, 1.04 mmol)、DIPEA (384mg, 2.98 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例20的步骤6的产物) (35mg, 0.994mmol)与6-溴吡啶-2-甲酸 (301mg, 1.49 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(220mg, 40%)。LCMS:m/z = 503.0 (M)+。
步骤2: (S)-(1-(6-((2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在140℃下使用DMF (3mL)中的碳酸钠(59mg, 0.556 mmol)采用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯 (39mg, 0.209 mmol)取代6-溴-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺 (70mg,0.139 mmol) 4h以获得标题化合物(40mg, 46.5%)。
步骤3: (S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用TFA (2mL)和DCM (8mL)将(S)-(1-(6-((2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (65mg, 9.3655)脱保护以提供标题化合物(45mg,83.3%)。
Figure 145917DEST_PATH_IMAGE204
Figure 669302DEST_PATH_IMAGE205
实施例63
(S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 145151DEST_PATH_IMAGE206
使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在140℃下使用DMF (3mL)中的碳酸钠(59mg, 0.556 mmol)采用(S)-吡咯烷-3-醇 (19mg, 0.208 mmol)取代6-溴-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺 (实施例63的步骤1的产物) (70mg, 0.139 mmol)12h以获得标题化合物(50mg, 71.4%)。
Figure 386777DEST_PATH_IMAGE207
实施例64
(S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 989797DEST_PATH_IMAGE208
步骤1: 6-溴-N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(270mg, 1.419 mmol)、HOBt (191mg, 1.419 mmol)、DIPEA (370mg, 2.838 mmol)使2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例22的步骤4的产物) (300mg, 0.946mmol)与6-溴吡啶-2-甲酸 (286mg, 1.419 mmol)偶联以提供标题化合物(350mg,73.83%)。
Figure 180738DEST_PATH_IMAGE209
步骤2: (S)-(1-(6-((2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在100℃下使用DMF (2mL)中的碳酸钠(64mg, 0.6 mmol)采用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯 (56mg, 0.3 mmol)取代6-溴-N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺 (100mg, 0.2mmol)4h以获得标题化合物(120mg, 100%)。LCMS: m/z = 607.3 (M+1)+。
步骤3: (S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用TFA (1mL)和DCM (1mL)将(S)-(1-(6-((2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)吡啶-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (120mg, 0.197 mmol)脱保护以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(65mg, 65%)。
Figure 843800DEST_PATH_IMAGE210
实施例65
(S)-N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 307143DEST_PATH_IMAGE211
使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在100℃下使用DMF (2mL)中的碳酸钠(45mg, 0.42 mmol)采用(S)-吡咯烷-3-醇 (20mg, 0.209 mmol)取代6-溴-N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺 (实施例65的步骤1的产物)(70mg, 0.14 mmol)4h以获得标题化合物(60mg, 84.5%)。
Figure 966050DEST_PATH_IMAGE212
实施例66
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 198449DEST_PATH_IMAGE213
步骤1: (S)-(1-(4-((2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(91mg, 0.4702 mmol)、HOBt (64mg, 0.4702 mmol)、DIPEA (0.218mL, 1.2539 mmol)将2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例20的步骤6的产物) (100mg,0.3134 mmol)与(S)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸 (中间体14)(140mg, 0.4702 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(170mg, 90.9%)。LCMS: m/z = 599.3 (M+1)+.HPLC: 88.43%。
步骤2: (S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用TFA (5mL)和DCM (5mL)将(S)-(1-(4-((2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (170mg, 0.2839 mmol)脱保护以提供标题化合物(69mg, 48.93%)。
Figure 32412DEST_PATH_IMAGE214
实施例67
(S)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 983051DEST_PATH_IMAGE215
步骤1: (S)-(1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(207mg, 1.5 mmol)和DMF (5mL)采用(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯 (93mg, 0.5 mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (150mg, 0.5 mmol)以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(195mg, 87%)。LCMS: m/z = 451.3 (M+1)+。
步骤2:(S)-(1-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(224mg , 3.448 mmol)和氯化铵(366mg, 6.8977 mmol)还原(S)-(1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (194mg, 0.431mmol) 以提供标题化合物(171mg, 94%)。LCMS: m/z = 421.2 (M+1)+。
步骤3: (S)-(1-(6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用 DMF (5mL)中的EDCI.HCl(117mg, 0.6155 mmol)、HOBt (58mg, 0.4293 mmol)、DIPEA (209mg, 1.624 mmol)使(S)-(1-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (83mg,0.4047 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (170mg, 0.4047 mmol)偶联以提供标题化合物(162mg, 66%)。LCMS: m/z = 607.2 (M+1)+. HPLC: 95.47%。
步骤4: (S)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液 (5mL)将(S)-(1-(6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (161mg, 0.2656 mmol)脱保护以提供标题化合物(83mg, 62%)。
Figure 678606DEST_PATH_IMAGE216
实施例68
(S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 31089DEST_PATH_IMAGE217
步骤1:4-(5-环丙基-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用甲苯 : 水(10/1mL)中的磷酸钾(882mg, 4.165 mmol)和Pd(OAc)2 (57mg, 0.254 mmol)和三环己基膦(70mg, 0.254mmol)将4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物)(500mg, 1.666 mmol)与环丙基硼酸(286mg, 3,333 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用30% 乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(400mg, 80%)。LCMS: m/z = 306.9 (M+1)+。
步骤2:5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF (10mL)中的锌粉(680mg, 10.457 mmol)和氯化铵(1.13g, 20.916 mmol)还原4-(5-环丙基-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (400mg, 1.307 mmol)以提供标题化合物(350mg, 100%)。LCMS:m/z = 277.1 (M+1)+。
步骤3: (S)-(1-(4-((5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(102mg, 0.54 mmol)、HOBt (73mg, 0.54 mmol)、DIPEA (0.280mL, 2.16 mmol)使5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (100mg, 0.362 mmol)与(S)-2-(3-((叔丁氧基羰基)氨基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸 (中间体14) (129mg, 0.434 mmol)偶联以提供标题化合物(180mg, 85.1%)。LCMS: m/z = 556.2 (M+1)+。
步骤4: (S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用TFA (1mL)和DCM (0.5mL)将(S)-(1-(4-((5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)氨基甲酰基)噁唑-2-基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (180mg, 0.324 mmol)脱保护以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(60mg, 40.8%)。
Figure 35955DEST_PATH_IMAGE218
实施例69
N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 473889DEST_PATH_IMAGE219
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(102mg, 0.54 mmol)、HOBt (73mg, 0.54 mmol)、DIPEA (280mg, 2.16 mmol)将5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例69的步骤2的产物) (100mg, 0.362 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (110mg, 0.54 mmol)偶联以提供标题化合物(45mg,26.94%)。
Figure 471670DEST_PATH_IMAGE220
实施例70
(S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 678660DEST_PATH_IMAGE221
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl (81mg,0.4218 mmol)、HOBt (57mg, 0.4218 mmol)、DIPEA (145mg, 1.125 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例20的步骤6的产物) (90mg, 0.281 mmol)与(S)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸 (中间体15)(105mg, 0.3375 mmol)偶联然后使用HCl的甲醇溶液 (2mL)脱保护以提供标题化合物(63mg, 84%)。
Figure 854427DEST_PATH_IMAGE222
实施例71
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 779657DEST_PATH_IMAGE223
步骤1: (S)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(207mg, 1.5 mmol)和DMF (2mL)采用(S)-吡咯烷-3-醇 (43mg, 0.5 mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (150mg, 0.5 mmol)以获得标题产物(171mg, 97%)。LCMS: m/z = 352.1 (M+1)+。
步骤2:(S)-1-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用THF (10mL)中的锌粉(247mg , 3.806 mmol)和氯化铵(403mg, 7.6 mmol)还原(S)-1-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇 (167mg, 0.475 mmol) 以提供标题化合物(147mg,96.7%)。LCMS: m/z = 322.1 (M+1)+。
步骤3:(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(175mg, 0.911 mmol)、HOBt (82mg, 0.6074 mmol)、DIPEA (354mg, 2.429 mmol)使(S)-1-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇 (146mg, 0.6074 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (124mg, 0.6074 mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(30mg, 10%)。
Figure 817015DEST_PATH_IMAGE224
实施例72
(S)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 206408DEST_PATH_IMAGE225
步骤1: 6-溴-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (10mL)中的EDCI.HCl (228mg,1.19 mmol)、HOBt (112mg, 0.836 mmol)、DIPEA (308mg, 2.39 mmol)使5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例69的步骤2的产物) (220mg, 0.797 mmol)与6-溴吡啶-2-甲酸 (193mg, 0.956 mmol)偶联以提供标题化合物(200mg, 54.64%)，
LCMS: m/z = 460.0 (M+1)+。
步骤2:(S)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在100℃下使用DMF (2mL)中的碳酸钠(92mg, 0.868 mmol)采用(S)-吡咯烷-3-醇 (40mg, 0.325 mmol)取代6-溴-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺 (100mg, 0.217 mmol)4h以获得标题化合物(55mg, 54.45%)。
Figure 225179DEST_PATH_IMAGE226
实施例73
(S)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 946361DEST_PATH_IMAGE227
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl (83mg,0.433 mmol)、HOBt (59mg, 0.433 mmol)、DIPEA (149mg, 1.156 mmol)使5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例69的步骤2的产物) (80mg, 0.289 mmol)与(S)-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酸 (中间体15) (90mg,0.289 mmol)偶联然后使用HCl的甲醇溶液 (5mL)脱保护以提供标题化合物(40mg,44.4%)。
Figure 974360DEST_PATH_IMAGE228
实施例74
(S)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 218259DEST_PATH_IMAGE229
步骤1: N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(5/1mL)中的碳酸钠(69mg, 0.651 mmol)和Pd(PPh3)2Cl2 (8mg, 0.108 mmol)将6-溴-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺 (实施例73的步骤1的产物)(100mg, 0.217 mmol)与1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(79mg, 0.282 mmol)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用30% 乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(100mg, 86.9%)。LCMS: m/z = 531.7 (M+1)+。
步骤2: N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液 (8mL)将N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺 (100mg, 0.188 mmol)脱保护以提供标题化合物(90mg, 94.7%)。LCMS:m/z = 447.7 (M+1)+。
步骤3: (S)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在140℃下使用DMF (2mL)中的碳酸钠(107mg, 1.00 mmol)采用(S)-2-甲基氧杂环丙烷 (24mg, 0.402 mmol)取代N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐(90mg, 0.201 mmol)4h以获得粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(35mg, 34.6%)。
Figure 673511DEST_PATH_IMAGE230
实施例75
(S)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 120804DEST_PATH_IMAGE231
步骤1: N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl (103mg,0.543 mmol)、HOBt (73mg, 0.543 mmol)、DIPEA (187mg, 1.448 mmol)将6-溴-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺 (实施例73的步骤1的产物)(100mg, 0.362 mmol)与2-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酸 (中间体16) (95mg, 0.362 mmol)偶联然后使用甲醇/HCl的甲醇溶液 (1/5mL)脱保护以提供标题化合物(145mg, 85.1%)。LCMS: m/z = 437.7 (M+1)+。
步骤2: (S)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在100℃下使用DMF (2mL)中的碳酸钠(162mg, 1.53 mmol)采用(S)-2-甲基氧杂环丙烷(35mg, 0.613 mmol)取代N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(1H-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐(145mg, 0.306 mmol)14h以获得粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(50mg, 21.2%)。
Figure 686915DEST_PATH_IMAGE232
实施例76
N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 50900DEST_PATH_IMAGE233
步骤1: 1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(230mg, 1.666mmol)和DMF (5mL)采用吡咯烷-3-醇盐酸盐 (54mg, 0.437 mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (125mg, 0.4166 mmol)以获得标题产物(102mg, 70%)。LCMS: m/z = 351.8 (M+1)+。
步骤2: 4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用DMF (5mL)中的TBDMS氯化物(52mg, 0.3428 mmol)和咪唑(43mg, 0.712 mmol)将1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇 (100mg, 0.2857 mmol)保护14h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用40%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(111mg, 84%). LCMS: m/z = 465.7 (M+1)+。
步骤3:5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(123mg, 1.8923 mmol)和氯化铵(200mg, 3.7816 mmol)还原4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(110mg, 0.2365 mmol)以提供标题化合物(101mg, 99%)。LCMS: m/z = 436.2 (M+1)+。
步骤4: N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(80mg, 0.4108 mmol)、HOBt (39mg, 0.2865 mmol)、DIPEA (142mg, 1.095 mmol)将5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(60mg, 0.2727 mmol)与2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸 (中间体7) (100mg,0.2298 mmol)偶联以提供标题化合物(103mg, 70%)。LCMS: m/z = 637.6 (M+1)+。
步骤5: N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
将TBAF (0.3mL)添加至N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺 (100mg,0.1569 mmol)在THF (5mL)中的搅拌溶液中并在室温下搅拌1小时。采用饱和氯化铵溶液稀释反应质块并过滤固体并吸干以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(35mg, 43%)。
Figure 677054DEST_PATH_IMAGE234
实施例77
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 110178DEST_PATH_IMAGE235
步骤1: (S)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用DMF (5mL)中的TBDMS氯化物(52mg, 0.3428 mmol)和咪唑(43mg, 0.712 mmol)将(S)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇 (实施例72的步骤1的产物) (100mg, 0.2857mmol)保护14h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用40%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(113mg, 85%)。LCMS: m/z = 465.7 (M+1)+。
步骤2:(S)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (20mL/2mL/1mL)中的锌粉(123mg, 1.8923 mmol)和氯化铵(200mg, 3.7816 mmol)还原(S)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(110mg, 0.2365 mmol)以提供标题化合物(100mg, 98%)。LCMS: m/z = 436.3 (M+1)+。
步骤3: (S)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(80mg, 0.4108 mmol)、HOBt (39mg, 0.2865 mmol)、DIPEA (142mg, 1.095 mmol)将(S)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(60mg, 0.2727 mmol)与2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸 (中间体7) (100mg,0.2298 mmol)偶联以提供标题化合物(102mg, 70%)。LCMS: m/z = 637.6 (M+1)+。
步骤4: (S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
将TBAF (0.3mL)添加至(S)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺(100mg, 0.1569 mmol)在THF (5mL)中的搅拌溶液中并在室温下搅拌1小时。采用饱和氯化铵溶液稀释反应质块并过滤固体并吸干以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(15mg, 18%)。
Figure 479979DEST_PATH_IMAGE236
实施例78
(R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 698471DEST_PATH_IMAGE237
步骤1: (R)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(230mg, 1.666mmol)和DMF (5mL)采用(R)-吡咯烷-3-醇 (38mg, 0.437 mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (125mg, 0.4166 mmol)以获得标题产物(101mg, 70%)。LCMS: m/z = 351.8 (M+1)+。
步骤2: (R)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用DMF(5mL)中的TBDMS氯化物(52mg, 0.3428 mmol)和咪唑(43mg, 0.712 mmol)将(R)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇(100mg, 0.2857 mmol)保护14h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用40%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(115mg, 85.5%)。 LCMS: m/z = 465.7 (M+1)+。
步骤3:(R)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (20mL/2mL/1mL)中的锌粉(123mg, 1.8923 mmol)和氯化铵(200mg, 3.7816 mmol)还原(R)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(110mg, 0.2365 mmol)以提供标题化合物(100mg, 98%)。LCMS: m/z = 436.5 (M+1)+。
步骤4: (R)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(79mg, 0.4108 mmol)、HOBt (39mg, 0.2865 mmol)、DIPEA (141mg, 1.095 mmol)将(R)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(60mg, 0.2727 mmol)与2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酸 (中间体7) (100mg,0.2298 mmol)偶联以提供标题化合物(110mg, 75%)。LCMS: m/z = 637.6 (M+1)+。
步骤5: (R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
将TBAF (0.3mL)添加至 (R)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺(100mg, 0.1569 mmol)在THF (5mL)中的搅拌溶液中并在室温下搅拌1小时。采用饱和氯化铵溶液稀释反应质块并过滤固体并吸干以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(45mg, 55%)。
Figure 495526DEST_PATH_IMAGE238
实施例79
(S)-N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 917411DEST_PATH_IMAGE239
步骤1: 4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钠(283mg, 2.664mmol)和DMF (5mL)采用氮杂环丁烷(76mg, 1.333 mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (200mg, 0.666 mmol)以获得标题产物(150mg, 71.4%)。LCMS: m/z = 322.1 (M+1)+。
步骤2:5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(243mg, 3.726 mmol)和氯化铵(402mg, 7.440 mmol)还原4-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (150mg, 0.465 mmol)以提供标题化合物(150mg, 粗物质)。LCMS: m/z = 292.1 (M+1)+。
步骤3:N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-溴吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl (80mg,0.41 mmol)、HOBt (55mg, 0.410 mmol)、DIPEA (141mg, 1.092 mmol)将5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (80mg, 0.2373 mmol)与6-溴吡啶-2-甲酸(83mg, 0.410 mmol)偶联以提供标题化合物(130mg, 100%)。LCMS: m/z = 477.1 (M+2)+。
步骤4: (S)-N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺的制备
使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在100℃下使用DMF (2mL)中的碳酸钠(90mg, 0.840 mmol)采用(S)-吡咯烷-3-醇盐酸盐 (40mg, 0.315 mmol)取代N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-溴吡啶-2-甲酰胺 (100mg,0.210 mmol)14h以获得标题化合物(35mg, 35%)。
Figure 825324DEST_PATH_IMAGE240
实施例80
N-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 898322DEST_PATH_IMAGE241
步骤1: 1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-醇的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在80℃下使用碳酸钠(212mg,3.0 mmol)和DMF (2mL)采用氮杂环丁烷-3-醇盐酸盐 (109mg, 1.0 mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (200mg, 0.6666 mmol)1h以获得标题产物(160mg, 71.11%)。LCMS: m/z = 338.1 (M+1)+。
步骤2: 4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用DMF (5mL)中的TBDMS氯化物(86mg, 0.5691 mmol)和咪唑(113mg, 1.658 mmol)和DAMP (64mg, 0.5217mmol)将1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)氮杂环丁烷-3-醇(160mg, 0.4742mmol)保护1h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(210mg, 98.59%)。LCMS: m/z = 452.2 (M+1)+。
步骤3:5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(244mg, 3.725 mmol)和氯化铵(399mg, 7.4501 mmol)还原4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(210mg, 0.4656 mmol)以提供标题化合物(180mg, 91.83%)。LCMS: m/z = 422.2 (M+1)+。
步骤4:N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的EDCI.HCl(123mg, 0.6413 mmol)、HOBt (87mg, 0.6413 mmol)、DIPEA (0.297mL, 1.7102 mmol)将5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (180mg, 0.4275 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (131mg, 0.6413mmol)偶联以提供标题化合物(150mg, 57.91%)。
步骤5: N-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
将TBAF (1M 在THF中) (0.5mL)添加至N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺 (150mg, 0.2467 mmol)在THF (20mL)中的搅拌溶液中并在室温下搅拌1小时。采用饱和氯化铵溶液稀释反应质块并过滤固体并干燥以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(35mg, 28.92%)。
Figure 180792DEST_PATH_IMAGE242
实施例81
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
Figure 276924DEST_PATH_IMAGE243
步骤1: (S)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(59mg, 0.309 mmol)、HOBt (42mg, 0.309 mmol)、DIPEA (106mg, 0.824 mmol)将(S)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(化合物78的步骤2的产物) (90mg, 0.206 mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸(中间体17) (54mg, 0.248 mmol)偶联以提供标题化合物(120mg, 粗物质)。LCMS: m/z =637.2 (M+1)+。
步骤2: (S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液/甲醇 (5/1mL)将(S)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺 (120mg, 0.188 mmol)脱保护以提供粗产物。然后通过制备型HPLC将其纯化以提供标题化合物(45mg, 45.4%)。
Figure 50845DEST_PATH_IMAGE244
实施例82
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺
Figure 916033DEST_PATH_IMAGE245
步骤1: (S)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(59mg, 0.309 mmol)、HOBt (42mg, 0.309 mmol)、DIPEA (106mg, 0.824 mmol)将(S)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例78的步骤2的产物) (90mg, 0.206 mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸(中间体18) (50mg, 0.248 mmol)偶联以提供标题化合物(130mg, 粗物质)。
步骤2: (S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液/甲醇 (5/1mL)将(S)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺 (130mg, 0.209 mmol)脱保护以提供粗产物。然后通过制备型HPLC将其纯化以提供标题化合物(50mg, 47.16%)。
Figure 867940DEST_PATH_IMAGE246
实施例83
(S)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 451368DEST_PATH_IMAGE247
步骤1: (S)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用DMF (5mL)中的TBDMS氯化物(108mg, 0.719 mmol)和咪唑(98mg, 1.438 mmol)和DMAP (88mg, 0.719mmol)将(S)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇 (实施例59的步骤1的产物) (210mg, 0.575 mmol)保护14h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(177mg, 64%)。LCMS: m/z =480.3 (M+1)+。
步骤2: (S)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用THF / 甲醇 / 水(20/10/5mL)中的锌粉(190mg, 2.916 mmol)和氯化铵(312mg, 5.833 mmol)还原(S)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉(175mg, 0.3645 mmol)以提供标题化合物(162mg, 98.7%)。LCMS: m/z = 450.2 (M+1)+。
步骤3: (S)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(202mg, 0.532 mmol)和DIPEA (183mg, 1.42 mmol)将(S)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (160mg, 0.355 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (91mg, 0.444 mmol)偶联以提供标题化合物(198mg, 88%)。LCMS: m/z = 634.3 (M-1)+。
步骤4: (S)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液/甲醇 (5/5mL)将(S)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺 (197mg, 0.3102 mmol)脱保护以提供标题化合物(138mg, 85.7%)。
Figure 28980DEST_PATH_IMAGE248
实施例84
N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 748674DEST_PATH_IMAGE249
步骤1: 1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在室温下使用碳酸钾(311mg,2.66 mmol)和DMF (5mL)采用哌啶-4-醇(68mg, 0.666 mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (200mg, 0.6666 mmol)14h以获得标题产物(211mg, 87%)。LCMS: m/z = 366.1 (M+1)+。
步骤2: 4-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用DMF (5mL)中的TBDMS氯化物(108mg, 0.7191 mmol)和咪唑(98mg, 1.438 mmol)和DMAP (88mg, 0.719mmol)将1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇(210mg, 0.575 mmol)保护1h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用1%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(216mg, 78.2%)。LCMS: m/z = 480.2 (M+1)+。
步骤3:5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (20mL/5mL/2mL)中的锌粉(233mg, 3.583 mmol)和氯化铵(387mg, 7.16 mmol)还原4-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (215mg,0.448 mmol)以提供标题化合物(161mg, 80%)。LCMS: m/z = 450.2 (M+1)+。
步骤4: N-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(202mg, 0.532 mmol)和DIPEA (0.183mg, 1.42 mmol)将5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (160mg, 0.355 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (91mg, 0.444 mmol)偶联以提供标题化合物(192mg, 68%)。LCMS: m/z = 634.3 (M-1)+。
步骤5: N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液/甲醇 (5/5mL)将N-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺 (191mg, 0.3 mmol)脱保护以提供标题化合物(130mg, 83.3%)。
Figure 370017DEST_PATH_IMAGE250
实施例85
(R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 440741DEST_PATH_IMAGE251
步骤1: (R)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (8mL)中的HATU(196mg, 0.517 mmol)和DIPEA (177mg, 1.37 mmol)将(R)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例79的步骤3的产物)(150mg, 0.34 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (85mg, 0.413 mmol)偶联以提供标题化合物(120mg, 52.1%)。LCMS: m/z = 622.3 (M+1)+。
步骤2: (R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液/甲醇 (5/5mL)将(R)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺 (120mg, 0.1759 mmol)脱保护以提供标题化合物(77mg, 65%)。
Figure 556465DEST_PATH_IMAGE252
实施例86
N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺
Figure 396245DEST_PATH_IMAGE253
步骤1: N-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(190mg, 0.501 mmol)和DIPEA (172mg, 1.336 mmol)将5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例85的步骤3的产物)(150mg, 0.334 mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸 (中间体18) (68mg, 0.334mmol)偶联以提供标题化合物(165mg, 77.8%)。LCMS: m/z = 633.3 (M-1)+。
步骤2: N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液/甲醇(5/5mL)将N-(5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺 (160mg, 0.252 mmol)脱保护以提供标题化合物(107mg, 81.6%)。
Figure 689954DEST_PATH_IMAGE254
实施例87
N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 247974DEST_PATH_IMAGE255
步骤1: 5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在室温下使用碳酸钠(267mg,2.5167 mmol) 和DMF (5mL)采用氮杂环丁烷盐酸盐 (117mg, 1.2583 mmol)取代5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶 (实施例22的步骤2的产物) (250mg, 0.8389mmol)取代过夜以获得标题产物(170mg, 63.43%)。LCMS: m/z = 320.1 (M+1)+。
步骤2: 5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(228mg, 4.2633 mmol)和氯化铵(558mg, 8.5266 mmol)还原5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶 (170mg, 0.5329 mmol)以提供标题化合物(140mg, 90.9%)。LCMS: m/z = 290.1 (M+1)+。
步骤3: N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (3mL)中的HATU(294mg, 0.6297 mmol)和DIPEA (0.338mL, 1.9377 mmol)将5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (140mg, 0.4844 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (119mg, 0.5813 mmol)偶联以提供标题化合物(96mg, 41.73%)。
Figure 901810DEST_PATH_IMAGE256
实施例88
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 596096DEST_PATH_IMAGE257
步骤1:6-硝基-2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在室温下使用碳酸钠(178mg,1.6778 mmol)和DMF (5mL)采用吡咯烷 (90mg, 1.2583 mmol)取代5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶 (实施例22的步骤2的产物) (250mg, 0.8389 mmol)过夜以获得标题产物(200mg, 71.42%)。LCMS: m/z = 334.1 (M+1)+。
步骤2: 2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(257mg, 4.7988 mmol)和氯化铵(628mg, 9.5977 mmol)还原6-硝基-2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶 (200mg, 0.5998 mmol)以提供标题化合物(140mg, 76.92%)。LCMS: m/z = 304.1 (M+1)+。
步骤3: 2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (3mL)中的HATU(163mg, 0.4290 mmol)和DIPEA (0.23mL, 1.3201 mmol)使2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (100mg, 0.3300 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (81mg, 0.3960 mmol)偶联以提供标题化合物(59mg, 36.64%)。
Figure 821891DEST_PATH_IMAGE258
实施例89
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 601629DEST_PATH_IMAGE259
步骤1: 4-(6-硝基-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在室温下使用碳酸钾(275mg,1.998 mmol)和DMF (5mL)采用吡咯烷 (71mg, 0.999 mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (200mg, 0.666 mmol)过夜以获得标题产物(200mg, 89.68%)。LCMS: m/z = 336.0 (M+1)+。
步骤2: 2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(310mg, 4.776 mmol)和氯化铵(515mg, 9.552 mmol)还原4-(6-硝基-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (200mg, 0.597 mmol)以提供标题化合物(200mg, 粗物质)。LCMS: m/z = 306.1 (M+1)+。
步骤3:2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(186mg, 0.490 mmol)和DIPEA (169mg, 1.3081 mmol)将2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (100mg, 0.327 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (80mg,0.393 mmol)偶联以提供标题化合物(90mg, 56.2%)。
Figure 59155DEST_PATH_IMAGE260
实施例90
5-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酰胺
Figure 686576DEST_PATH_IMAGE261
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(267mg, 0.702 mmol)和DIPEA (241mg, 1.872 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例20的步骤6的产物) (150mg, 0.468 mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸 (中间体18) (114mg, 0.562 mmol)偶联以提供标题化合物(60mg,25.4%)。
Figure 509039DEST_PATH_IMAGE262
实施例91
N-(5-(氮杂环庚烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 838389DEST_PATH_IMAGE263
步骤1: 4-(5-(氮杂环庚烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在80℃下使用碳酸钠(221mg,2.0833 mmol)和DMF (4mL)采用氮杂环庚烷(165mg, 1.6666 mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (250mg, 0.8333 mmol)2h以获得标题产物(200mg, 66.22%)。LCMS: m/z = 364.0 (M+1)+。
步骤2: 5-(氮杂环庚烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O(10mL/2mL/2mL)中的锌粉(236mg, 4.407 mmol)和氯化铵(577mg, 8.8154 mmol)还原4-(5-(氮杂环庚烷-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (200mg, 0.550 mmol)以提供标题化合物(100mg, 52.93)。LCMS: m/z = 334.3 (M+1)+。
步骤3: N-(5-(氮杂环庚烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(149mg, 0.390 mmol)和DIPEA (0.21mL, 1.2012 mmol)将5-(氮杂环庚烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (100mg, 0.300 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(74mg, 0.360 mmol)偶联(5mL) 以提供标题化合物(84mg, 53.84%)。
Figure 37289DEST_PATH_IMAGE264
实施例92
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure 17752DEST_PATH_IMAGE265
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (2mL)中的HATU (108mg,0.2848 mmol)和DIPEA (0.153mL, 0.8765 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例20的步骤6的产物) (70mg, 0.2191 mmol)与2-(2-((叔丁氧基羰基)氨基)吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (中间体19) (74mg, 0.2410 mmol)偶联然后使用HCl的甲醇溶液/DCM (2/5mL)脱保护以提供粗产物。然后，将其通过制备型HPLC纯化并采用HCl的甲醇溶液处理以提供标题化合物(47mg, 52.80%)。
Figure 11116DEST_PATH_IMAGE266
实施例93
N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 827762DEST_PATH_IMAGE267
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(196mg, 0.517 mmol)和DIPEA (177mg, 1.376 mmol)使5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例80的步骤2的产物) (100mg, 0.344 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (105mg, 0.517 mmol)偶联以提供标题化合物(40mg, 25.0%)。
Figure 564774DEST_PATH_IMAGE268
实施例94
(R)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 901209DEST_PATH_IMAGE269
步骤1:(R)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇的制备
使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用DMF (5mL)中的碳酸钾(552mg, 4 mmol)采用(R)-哌啶-3-醇盐酸盐 (218mg, 1.6 mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (400mg, 1.333 mmol)14h以获得标题化合物(420mg, 86.4%)。LCMS: m/z = 365.3 (M+1)+。
步骤2: (R)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用DMF/DCM (10/2mL)中的TBDMS氯化物(110mg, 0.903 mmol)和咪唑(92mg, 1.354 mmol)和DMAP (204mg,1.354 mmol)将(R)-1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇(420mg,0.903 mmol)保护0.5h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(520mg, 94.5%)。LCMS: m/z = 480.2 (M+1)+。
步骤3: (R)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用THF / 水(20/5mL)中的锌粉(467mg, 7.184 mmol)和氯化铵(776mg, 14.368 mmol)还原(R)-4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (520mg, 0.898mmol)以提供标题化合物(500mg粗物质). LCMS: m/z = 450.0 (M+1)+。
步骤4:(R)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (3mL)中的HATU(152mg, 0.399 mmol)和DIPEA (137mg, 1.064 mmol)将(R)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (120mg, 0.266 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (81mg, 0.399 mmol)偶联以提供粗标题化合物(200mg)。LCMS: m/z = 636.2 (M+1)+。
步骤5: (R)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例77的步骤5中所述相同的反应条件，使用TBAF / THF (2/5mL)将(R)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺 (200mg, 0.314 mmol)脱保护以提供粗产物。通过制备型板使用5%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(50mg,30.4%)。
Figure 331053DEST_PATH_IMAGE270
实施例95
(R)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺
Figure 634996DEST_PATH_IMAGE271
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU (120mg,0.315 mmol)和DIPEA (108mg, 0.840 mmol)将(R)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例95的步骤3的产物) (100mg,0.209 mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸 (中间体18) (51mg, 0.250 mmol)偶联然后使用TBAF / THF (1/2mL)脱保护以提供粗产物。然后，将其通过制备型板使用5%甲醇/DCM作为洗脱液纯化以获得标题化合物(50mg, 59.5%)。
Figure 910119DEST_PATH_IMAGE272
实施例96
(S)-6-(1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺
Figure 868104DEST_PATH_IMAGE273
使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在100℃下使用DMF (5mL)中的碳酸钠(201mg, 1.900 mmol)采用(S)-2-甲基氧杂环丙烷(34mg, 0.570 mmol)取代N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺 (实施例21) (200mg, 0.380 mmol)14h以获得粗产物。通过制备型板使用5%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(50mg, 24.5%)。
Figure 203271DEST_PATH_IMAGE274
实施例97
N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺
Figure 994509DEST_PATH_IMAGE275
步骤1: 4-(5-(4-氟哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例59的步骤2中所述相同的反应条件，在-78℃下使用DCM (10mL)中的DAST (0.3mL, 2.353 mmol)氟化1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇 (实施例85的步骤1的产物) (450mg, 1.3846 mmol)30min。通过60-120硅胶柱层析法使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得粗标题化合物(360mg)。LCMS: m/z= 368.0 (M+1)+。
步骤2: 5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(510mg, 0.7847 mmol)和氯化铵(423mg, 0.7847 mmol)还原4-(5-(4-氟哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (360mg, 0.9809 mmol)以提供粗产物(240mg)。LCMS: m/z = 338.3 (M+1)+。
步骤3: N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(202mg, 0.5341 mmol) 和DIPEA (0.3mL, 1.424 mmol)使5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (120mg, 0.3560 mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸(中间体18) (86mg, 0.4272 mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(75mg, 40%)。
Figure 73323DEST_PATH_IMAGE276
实施例98
N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 384350DEST_PATH_IMAGE277
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(202mg, 0.5341 mmol)和DIPEA (183mg, 1.024 mmol)使5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (98的步骤2的产物) (120mg, 0.3560 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (87mg, 0.4272 mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(30mg, 20%)。
Figure 155997DEST_PATH_IMAGE278
实施例99
N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 168953DEST_PATH_IMAGE279
步骤1: 4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(0.5/0.2mL)中的碘化钠(200mg, 1.33 mmol)、碳酸钾(220mg, 1.99 mmol)和Pd(dppf)Cl2(48mg, 0.066 mmol)使4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (200mg, 0.66 mmol)与1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(200mg, 0.99 mmol)偶联以提供标题化合物(150mg, %)。LCMS: m/z =346.9 (M+1)+。
步骤2:5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL) (2mL)中的锌粉(220mg, 3.4 mmol)和氯化铵(360mg, 6.9 mmol)还原4-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (150mg, 0.43 mmol)以提供粗产物(100mg)。LCMS: m/z = 317.3 (M+1)+。
步骤3: N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(156mg, 0.41 mmol)和DIPEA (122mg, 0.94 mmol)使5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (100mg, 0.316 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(77mg, 0.38 mmol)偶联以提供标题化合物(40mg, %)。
Figure 363042DEST_PATH_IMAGE280
实施例100
N-(5-(3-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 715526DEST_PATH_IMAGE281
步骤1: 4-(5-(3-氟苯基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(0.5/0.2mL)中的碘化钠(375mg, 2.5 mmol)、碳酸钾(517mg, 3.7 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (61mg,0.1056 mmol)使4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (250mg, 0.83 mmol)与3-氟苯基硼酸(173mg, 1.25 mmol)偶联以提供标题化合物(200mg, %)。LCMS: m/z = 361.2 (M+1)+。
步骤2: 5-(3-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(510mg, 0.7847 mmol)和氯化铵(423mg, 0.7847 mmol)还原4-(5-(3-氟苯基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (360mg, 0.9809 mmol)以提供粗产物(240mg)。LCMS: m/z = 330.9 (M+1)+。
步骤3:N-(5-(3-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(180mg, 0.47 mmol)和DIPEA (190mg, 1.45 mmol)使5-(3-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (120mg, 0.36 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (89mg, 0.43mmol)偶联以提供标题化合物(50mg)。
Figure 720391DEST_PATH_IMAGE282
实施例101
N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺
Figure 971375DEST_PATH_IMAGE283
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU (253mg,0.668 mmol)和DIPEA (230mg, 1.780 mmol)使5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例85的步骤3的产物) (200mg, 0.445mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸 (中间体18) (135mg, 0.668 mmol)偶联，然后使用甲醇/HCl的甲醇溶液 (1/5mL)脱保护以提供粗产物。然后，通过制备型HPLC将其纯化以获得标题化合物(50mg, 30.4%)。
Figure 391992DEST_PATH_IMAGE284
实施例102
N-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺
Figure 926879DEST_PATH_IMAGE285
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(338mg, 0.890 mmol)和DIPEA (305mg, 2.372 mmol)将(S)-5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例59的步骤4的产物) (200mg, 0.593 mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸 (中间体18) (180mg, 0.890 mmol)偶联以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(40mg, 12.9%)。
Figure 40328DEST_PATH_IMAGE286
实施例103
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 274214DEST_PATH_IMAGE287
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl (105mg,0.5454 mmol)、HOBt (52mg, 0.3817 mmol)、DIPEA (188mg, 1.454 mmol)使(S)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例39的步骤2的产物) (130mg, 0.3090 mmol)与2-(2-甲氧基吡啶-5-基)噁唑-4-甲酸 (中间体7) (80mg, 0.3636 mmol)偶联以提供偶联产物，然后使用1M THF中的TBAF / THF(0.3/5mL)脱保护以提供标题化合物(59mg, 33%)。
Figure 498522DEST_PATH_IMAGE288
实施例104
N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 622336DEST_PATH_IMAGE289
步骤1: 1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(183mg, 1.320mmol)和DMF (5mL)采用吡咯烷-3-醇 (108mg, 0.880 mmol)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤5的产物) (250mg, 0.880 mmol)以获得标题产物(210mg, 72.41%)。LCMS: m/z = 335.8 (M+1)+。
步骤2:5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用DMF (5mL)中的TBDMS氯化物(102mg, 0.6716 mmol)、咪唑(60mg, 0.8955 mmol)和DMAP (10mg, 0.089mmol)保护1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)吡咯烷-3-醇 (150mg, 0.447mmol)2h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(160mg, 80%)。LCMS: m/z = 449.8 (M+1)+。
步骤3: 5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (5mL/2mL/1mL)中的锌粉(0.1859mg, 2.8444 mmol)和氯化铵(304mg, 5.688 mmol)还原5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (160mg,0.3555 mmol)以获得标题化合物(90mg, 60.44%)。LCMS: m/z = 420.5 (M+1)+。
步骤4:N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (3mL)中的EDCI.HCl (54mg,0.286 mmol)、HOBt (38mg, 0.2863 mmol)、DIPEA (99mg, 0.7637 mmol)将5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (80mg, 0.190mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (42mg, 0.229 mmol)偶联以提供偶联产物，然后使用TBAF/THF (0.173/5mL)脱保护以提供标题化合物(30mg, 53.57%)。
Figure 719736DEST_PATH_IMAGE290
实施例105
(R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 194579DEST_PATH_IMAGE291
使用与实施例45中的步骤所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中EDCI.HCl(38mg, 0.2035 mmol)、HOBt (27mg, 0.2035 mmol)、DIPEA (70mg, 0.542 mmol)使(R)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例41的步骤3的产物) (57mg, 0.1357 mmol)与2-(2-甲氧基吡啶-5-基)噁唑-4-甲酸(中间体7) (35mg, 0.1628 mmol)偶联以提供偶联产物，然后使用TBAF / THF (0.144/5mL)脱保护以提供标题化合物(10mg, 20.44%)。
Figure 222578DEST_PATH_IMAGE292
实施例106
N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 715745DEST_PATH_IMAGE293
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (3mL)中的EDCI.HCl(62mg, 0.3214 mmol)、HOBt (43mg, 0.3214 mmol)、DIPEA (110mg, 0.8571 mmol)将5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(实施例105的步骤3的产物) (90mg, 0.2142 mmol)与2-(2-甲氧基吡啶-5-基)噁唑-4-甲酸 (中间体7) (56mg, 0.2571 mmol)偶联以提供偶联产物，然后使用TBAF / THF (0.144/5mL)脱保护以提供标题化合物(15mg, 31.25%)。
Figure 905418DEST_PATH_IMAGE294
实施例107
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺
Figure 867558DEST_PATH_IMAGE295
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl (75mg,0.3916 mmol)、HOBt (37mg, 0.2741 mmol)、DIPEA (135mg, 1.046 mmol)使(S)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例39的步骤2的产物) (109mg, 0.261 mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸 (中间体18) (53mg, 0.261 mmol)偶联以提供偶联产物，然后使用TBAF/THF (1/5mL)脱保护以提供标题化合物(26mg, 41.2%)。
Figure 246718DEST_PATH_IMAGE296
实施例108
(S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺
Figure 548386DEST_PATH_IMAGE297
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl (75mg,0.3916 mmol)、HOBt (37mg, 0.2741 mmol)、DIPEA (135mg, 1.046 mmol)使(S)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例39的步骤2的产物) (109mg, 0.261 mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酸 (中间体17) (57mg, 0.261 mmol)偶联以提供偶联产物，然后使用TBAF/THF (1/5mL)脱保护以提供标题化合物(55mg, 66%)。
Figure 971277DEST_PATH_IMAGE298
实施例109
N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 358396DEST_PATH_IMAGE299
步骤1:5-氯-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，使用哌啶(8mL)和THF (30mL)取代5-氯-2-(甲硫基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤3的产物) (3g)以提供标题化合物(3g, 90%)。
Figure 42712DEST_PATH_IMAGE300
步骤2: 5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例20的步骤4中所述相同的反应条件，在室温下使用硝酸钾(3.4g,337 mmol)和浓硫酸(20mL)硝化5-氯-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (4g, 168 mmol)3h以提供粗标题化合物(4g)。LCMS: m/z = 283.0 (M+1)+。
步骤3: 5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(391mg, 2.836mmol)和THF (5mL)采用氮杂环丁烷盐酸盐 (161mg, 1.7021 mmol)取代5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶(400mg, 1.418 mmol)以提供粗产物(300mg)。LCMS: m/z= 304.3 (M+1)+。
步骤4: 5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(514mg, 7.92 mmol)和氯化铵(427mg, 7.92 mmol)还原5-(氮杂环丁烷-1-基)-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (300mg, 0.990 mmol)以提供粗产物(200mg)。LCMS: m/z = 274.1 (M+1)+。
步骤5:N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(208mg, 0.549 mmol)和DIPEA (0.3mL, 1.465 mmol)将5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (100mg, 0.366 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (90mg, 0.439 mmol)偶联以提供标题化合物(60mg, 36%)。
Figure 933308DEST_PATH_IMAGE301
实施例110
N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 792679DEST_PATH_IMAGE302
步骤1: 5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在室温下采用氮杂环丁烷(81mg,0.140 mmol和THF (5mL)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤5的产物) (200mg, 0.701 mmol)2h以提供标题化合物(160mg, 73.39%)。LCMS: m/z =306.1 (M+1)+。
步骤2: 5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (8mL/2mL/1mL)中的锌粉(274mg, 4.196 mmol)和氯化铵(448mg, 8.393 mmol)还原5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (160mg, 0.5245 mmol)以提供标题化合物(138mg, 95.83%)。LCMS: m/z = 274.1 (M-1)+。
步骤3:N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(156mg, 0.818 mmol)、HOBt (110mg, 0.818 mmol)和DIPEA (282mg, 2.1818 mmol)使5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (150mg, 0.5454 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (166mg, 0.818 mmol)偶联以提供标题化合物(20mg,8.0%)。
Figure 401515DEST_PATH_IMAGE303
实施例111
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 388057DEST_PATH_IMAGE304
步骤1: 6-硝基-2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，采用THF (10mL)中的吡咯烷(120mg, 1.7021 mmol)取代5-氯-6-硝基-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例110的步骤2的产物) (400mg, 1.418 mmol)以提供粗产物(300mg)。LCMS: m/z = 318.2 (M+1)+。
步骤2: 2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (5mL/2mL/1mL)中的锌粉(492mg, 7.57 mmol)和氯化铵(409mg, 7.57 mmol)还原6-硝基-2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (300mg, 0.946 mmol)以提供粗产物(200mg)。LCMS: m/z = 288.1 (M+1)+。
步骤3:2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(198mg, 0.522 mmol)和DIPEA (0.3mL, 1.393 mmol)将2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (100mg, 0.348 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(80mg, 0.418 mmol)偶联以提供标题化合物(140mg, 86%)。
Figure 398738DEST_PATH_IMAGE305
实施例112
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 429011DEST_PATH_IMAGE306
步骤1: 2-吗啉代-6-硝基-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在室温下采用吡咯烷 (100mg,0.7403 mmol和THF (5mL)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤5的产物) (200mg, 0.701 mmol)2h以提供标题化合物(160mg, 71.11%)。LCMS: m/z =320.1 (M+1)+。
步骤2: 2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (5mL/2mL/1mL)中的锌粉(262mg, 0.4012 mmol)和氯化铵(430mg, 8.0250 mmol)还原2-吗啉代-6-硝基-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶 (160mg, 0.5015 mmol)以提供标题产物(130mg,92.85%)。
步骤3: 2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的EDCI.HCl(148mg, 0.7758 mmol)、HOBt (104mg, 0.7758 mmol)和DIPEA (267mg, 2.0689 mmol)将2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (148mg, 0.5172 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (158mg, 0.7758 mmol)偶联以提供标题化合物(80mg,33.05%)。
Figure 525143DEST_PATH_IMAGE307
实施例113
5-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酰胺
Figure 548331DEST_PATH_IMAGE308
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(196mg, 0.5172 mmol)、DIPEA (134mg, 1.034 mmol)使2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例6的步骤2的产物) (70mg, 0.3448 mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸 (中间体18)偶联以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(46mg, 29.8%)。
Figure 413519DEST_PATH_IMAGE309
实施例114
N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺
Figure 614694DEST_PATH_IMAGE310
步骤1: 1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇的制备
使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在室温下采用哌啶-4-醇(178mg, 1.760 mmol)和THF (10mL)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤5的产物) (250mg, 0.8802 mmol)2h 以提供标题化合物(300mg, 97.71%)。LCMS: m/z = 350.1 (M+1)+。
步骤2: 5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用DMF (5mL)中的TBDMS氯化物(194mg, 1.289 mmol)和咪唑(117mg, 1.7191 mmol)和DMAP (21mg, 1.719mmol)保护1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇(300mg, 0.859mmol)2h以提供标题化合物(300mg, 76%)。LCMS: m/z = 464.2 (M+1)+。
步骤3:5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(330mg, 5.183 mmol)和氯化铵(554mg, 10.367 mmol)还原5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)吡咯烷-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (300mg,0.6479 mmol)以提供标题产物(150mg, 53.57%)。LCMS: m/z = 434.2 (M+1)+。
步骤4:N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (3mL)中的HATU (171mg,0.4503 mmol)和DIPEA (178mg, 1.385 mmol)使5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (150mg, 0.346 mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸 (中间体18) (84mg, 0.415 mmol)偶联以提供偶联产物，然后使用TBAF/THF (63mg/5mL)脱保护以提供标题化合物(40mg, 50%)。
Figure 198122DEST_PATH_IMAGE311
实施例115
(R)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺
Figure 260887DEST_PATH_IMAGE312
步骤1: (R)-1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇的制备
使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在室温下采用(R)-哌啶-3-醇(121mg, 1.88 mmol)和THF (10mL)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤5的产物) (250mg, 0.8802 mmol)2h以提供标题化合物(230mg, 74.91%)。LCMS:m/z = 350.1 (M+1)+。
步骤2: (R)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用DMF (5mL)中的TBDMS氯化物(149mg, 0.9885 mmol)和咪唑(89mg, 1.318 mmol)和DMAP (16mg, 0.1318mmol)保护(R)-1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇 (230mg, 0.659mmol)2h以提供标题化合物(300mg, 99.5%)。LCMS: m/z = 464.2 (M+1)+。
步骤3: (R)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(330mg, 5.183 mmol)和氯化铵(554mg, 10.367 mmol)还原(R)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (300mg,0.6479 mmol)以提供标题产物(150mg, 53.57%)。LCMS: m/z = 434.2 (M+1)+。
步骤4:(R)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺的制备
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (3mL)中的HATU (171mg,0.4503 mmol)和DIPEA (178mg, 1.385 mmol)使(R)-5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (150mg, 0.346 mmol)与5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸 (中间体18) (84mg, 0.415 mmol)偶联以获得偶联产物，然后使用TBAF/THF (63mg/5mL)脱保护以提供标题化合物(32mg, 30.18%)。
Figure 246160DEST_PATH_IMAGE313
实施例116
N-(5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 618236DEST_PATH_IMAGE314
步骤1: 5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(5/1mL)中的碘化钠(237mg, 1.5843 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (86mg, 0.1056 mmol)使5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤5的产物) (300mg, 1.0563 mmol)与呋喃-3-硼酸(177mg, 1.5845 mmol)偶联以提供粗标题化合物(170mg)。LCMS: m/z =317.1 (M+1)+。
步骤2:5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(281mg, 4.303 mmol)和氯化铵(460mg, 8.607 mmol)还原5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (170mg, 0.5379 mmol)以获得标题产物(130mg, 43.33%)。
步骤3:N-(5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中HATU (172mg,0.4545 mmol)和DIPEA (180mg)使5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(100mg, 0.3496 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (106mg, 0.5244 mmol)偶联以提供标题化合物(70mg, 42.42%)。
Figure 21052DEST_PATH_IMAGE315
实施例117
N-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 74459DEST_PATH_IMAGE316
步骤1: 1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇的制备
使用与实施例1的步骤3中所述相同的反应条件，在室温下采用哌啶-3-醇(211mg, 2.110 mmol)和THF (5mL)取代5-氯-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (实施例2的步骤5的产物) (300mg, 1.056 mmol)14h以提供标题化合物(298mg, 81%)。LCMS: m/z = 350.3 (M+1)+。
步骤2: 5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例59的步骤2中所述相同的反应条件，在-78℃下使用DCM (20mL)中的DAST (218mg, 1.353 mmol)氟化1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇 (270mg, 0.7736 mmol)1h以获得标题化合物(240mg, 88.4%)。
步骤3: 5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/水(20/5mL)中的锌粉(340mg, 5.24 mmol)和氯化铵(555mg, 10.48 mmol)还原5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (230mg, 0.6552 mmol)以提供标题化合物(145mg, 69%)。
步骤4:N-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(213mg, 0.5605 mmol)和DIPEA (193mg)将5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (120mg, 0.3738 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (95mg, 0.4672mmol)偶联以提供粗化合物。然后，通过制备型TLC使用3.5% 甲醇/氯仿将其纯化以获得标题化合物(81mg, 34%)。
Figure 976556DEST_PATH_IMAGE317
实施例118
N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 457216DEST_PATH_IMAGE318
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU (185mg,0.4868 mmol)和DIPEA (167mg, 1.295 mmol)将5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例115的步骤3的产物) (140mg,0.3233 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (66mg, 0.3233 mmol)偶联以获得偶联产物，然后使用甲醇/MeOH. HCl (5/5mL)脱保护以提供标题化合物(127mg, 88%)。
Figure 562706DEST_PATH_IMAGE319
实施例119
N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 419804DEST_PATH_IMAGE320
步骤1: 5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例59的步骤2中所述相同的反应条件，在-78℃下使用DCM (20mL)中DAST (161mg, 1.002 mmol)氟化1-(2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇 (实施例115的步骤1的产物) (200mg, 0.5730 mmol)1h以获得标题化合物(191mg,95%)。LCMS: m/z = 352.1 (M+1)+。
步骤2:5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/水(20/5mL)中的锌粉(281mg, 4.33 mmol)和氯化铵(460mg, 8.66 mmol)还原5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代-6-硝基噁唑并[4,5-b]吡啶 (190mg, 0.5413 mmol)以提供标题产物(90mg, 52%)。
步骤3:N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(149mg, 0.394 mmol)和DIPEA (135mg, 1.050 mmol)将5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (85mg, 0.2647 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(67mg, 0.328 mmol)偶联以获得粗化合物。然后，通过制备型TLC使用3.5% 甲醇/氯仿将其纯化以获得标题化合物(81mg, 34%)。
Figure 176407DEST_PATH_IMAGE321
实施例120
(S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure 139553DEST_PATH_IMAGE322
步骤1: (S)-(1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(276mg, 1.99mmol)和THF (10mL)采用(S)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯 (199mg, 0.99 mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (200mg, 0.66mol)以提供粗产物，其原样用于接下来的步骤。
步骤2: (S)-(1-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/甲醇/H2O (10mL/2mL/1mL)中的锌粉(338mg, 5.1724 mmol)和氯化铵(553mg, 10.344 mmol)还原粗(S)-(1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯以提供标题化合物(180mg, 64.48%)。LCMS: m/z = 435.4 (M+1)+。
步骤3: (S)-(1-(6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例1的步骤6中所述类似的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(479mg, 1.2607 mmol)和DIPEA (501mg, 3.8793 mmol)将(S)-(1-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (450mg, 0.464 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (296mg, 1.4547 mmol)偶联以提供标题化合物(400mg, 66.66%)。LCMS: m/z = 621.4 (M+1)+。
步骤4: (S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液/甲醇 (5/5mL)将(S)-(1-(6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯 (400mg, 0.6451 mmol)脱保护以提供标题化合物(100mg, 94.33%)。
Figure 184869DEST_PATH_IMAGE323
实施例121
2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 642395DEST_PATH_IMAGE324
步骤1: 4-(6-硝基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(5/1mL)中的碘化钠(375mg, 2.5 mmol)、碳酸钾(345mg, 2.5 mmol)和Pd(dppf)Cl2 (304mg,0.4166 mmol)将4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (250mg, 0.833 mmol)与1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H-吡唑(579mg, 2.083 mmol)偶联以提供标题化合物(150mg,43.35%)。LCMS: m/z = 417.15 (M+1)+。
步骤2: 2-吗啉代-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/水(5/1mL)中的锌粉(188mg, 2.8846 mmol)和氯化铵(308mg, 5.769 mmol)还原4-(6-硝基-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (150mg, 0.360 mmol)以提供粗产物(110mg, 79.23%)。LCMS: m/z = 387.2 (M+1)+。
步骤3: 2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU (166mg,0.4378 mmol)和DIPEA (174mg, 1.347 mmol)使2-吗啉代-5-(1-(四氢-2H-吡喃-2-基)-1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺(130mg, 0.336 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (103mg, 0.505 mmol)偶联以获得偶联产物，然后使用甲醇/MeOH HCl (2/5mL)脱保护以提供标题化合物(75mg, 67.56%)。
Figure 191188DEST_PATH_IMAGE325
实施例122
N-(5-(6-氟吡啶-3-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 92279DEST_PATH_IMAGE326
步骤1: 4-(5-(6-氟吡啶-3-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(5/1mL)中的碘化钠(299mg, 1.99 mmol)、碳酸钾(276mg, 1.99 mmol)和Pd(dppf)Cl2(243mg, 0.333 mmol)使4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (200mg, 0.666 mmol)与(6-氟吡啶-3-基)硼酸(234mg, 1.66 mmol)偶联以提供标题化合物(152mg, 63.33%)。
步骤2:5-(6-氟吡啶-3-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/水(5/1mL)中的锌粉(220mg, 3.368 mmol)和氯化铵(360mg, 6.736 mmol)还原4-(5-(6-氟吡啶-3-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (152mg, 0.4210 mmol)以提供粗产物(150mg)。LCMS: m/z= 331.9 (M+1)+。
步骤3:N-(5-(6-氟吡啶-3-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述类似的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(223mg, 0.589 mmol)和DIPEA (234mg, 1.812 mmol)将粗5-(6-氟吡啶-3-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (150mg, 0.4531 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸(138mg, 6.797 mmol)偶联以提供标题化合物(110mg, 47%)。
Figure 359313DEST_PATH_IMAGE327
实施例123
N-(5-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 620530DEST_PATH_IMAGE328
步骤1: 8-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，使用碳酸钾(552mg, 4 mmol)和DMF (5mL)采用8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇盐酸盐 (195mg, 1.2 mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (300mg, 1 mmol)以获得标题产物(360mg, 92.3%)。LCMS: m/z = 392.1 (M+1)+。
步骤2:8-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用THF/水(10/2mL)中的锌粉(468mg, 7.161 mmol)和氯化铵(766mg, 14.321 mmol)还原8-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇 (350mg, 0.8951 mmol)以提供标题化合物(280mg, 86.68%)。LCMS: m/z = 362.1 (M+1)+。
步骤3: N-(5-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(136mg, 0.3601 mmol)和DIPEA (143mg, 1.108 mmol)将8-(6-氨基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-3-醇 (100mg, 0.2770 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (85mg, 0.4155 mmol)偶联以提供标题化合物(120mg, 79.47%)。
Figure 23829DEST_PATH_IMAGE329
实施例124
N-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 597286DEST_PATH_IMAGE330
步骤1:6-溴-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇的制备
使用与实施例1的步骤1中所述相同的反应条件，在155℃下使用DMF (50mL)中的乙基黄原酸钾 (3g, 18.881 mmol)环化3,5-二溴-6-氯吡啶-2-胺(3g, 10.489 mmol)3h以获得标题产物(2.95g, 100%)。LCMS: m/z = 280.8 (M-1)+。
步骤2:6-溴-5-氯-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例1的步骤2中所述相同的反应条件，使用乙酸乙酯(100mL)中的碳酸钾(2.94g, 21.352 mmol)和碘甲烷(2.29g, 16.014 mmol)甲基化6-溴-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-硫醇(3g, 10.676 mmol)以提供标题化合物(3.16g, 100%)。LCMS: m/z = 296.7(M+1)+。
步骤3: 2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在85℃下使用碳酸钾(932mg,6.756 mmol)和THF (5mL)采用3-(苄氧基)哌啶盐酸盐 (322mg, 1.689 mmol)取代6-溴-5-氯-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶 (500mg, 1.689 mmol)14h以提供粗产物。通过使用60-120硅胶柱层析法纯化粗产物并使用30% 乙酸乙酯/己烷作为洗脱液洗脱化合物以提供标题化合物(280mg, 37.8%)。LCMS: m/z = 438.2 (M)+。
步骤4: 2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例6的步骤1中所述相同的反应条件，在125℃下使用THF (1mL)中的哌啶(1mL)取代2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶 (280mg, 0.639mmol)14h以获得粗产物(280mg)。LCMS: m/z = 489.1 (M+2)+。
步骤5: N-(2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
向2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶 (50mg,0.102 mmol), 2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺 (31mg, 0.154 mmol) (中间体23)和磷酸钾(65mg, 0.306 mmol)在1,4-二氧杂环己烷 (4mL)中的溶液中添加碘化铜(2mg,0.01 mmol)和反式-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(5mg, 0.030 mmol)并在110℃下加热14h。将溶剂蒸馏出来并通过60-120硅胶柱层析法使用5% 甲醇/DCM作为洗脱液纯化以获得标题化合物(40mg, 64.5%)。LCMS: m/z = 610.3 (M+1)+。
步骤6: N-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述类似的反应条件，在110℃下使用TFA (5mL)和甲苯(1mL)将N-(2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺 (200mg, 0.328 mmol)脱保护14h以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(50mg, 29.4%)。
Figure 351616DEST_PATH_IMAGE331
实施例125
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 150944DEST_PATH_IMAGE332
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU (197mg,0.5188 mmol)和DIPEA (179mg, 1.3835 mmol)将5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例85的步骤3的产物) (155mg,0.3452 mmol)与2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (中间体20) (106mg, 0.4315mmol)偶联以获得粗化合物，然后使用TBAF / THF (1/10mL) 脱保护以提供标题化合物(42mg, 46%)。
Figure 674330DEST_PATH_IMAGE333
实施例126
N-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 917223DEST_PATH_IMAGE334
步骤1:1-(2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在150℃下使用碳酸钾(126mg,0.912 mmol)和DMF (5mL)采用4-羟基哌啶(56mg, 0.547 mmol)取代2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶 (实施例125的步骤3的产物) (200mg,0.456 mmol)5h以提供粗产物(250mg)。LCMS: m/z = 505.3 (M+2)+。
步骤2: 2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用DMF (5mL)中的TBDMS氯化物(149mg, 0.992 mmol)、咪唑(50mg, 0.744 mmol)和DMAP (60mg, 0.496mmol)保护1-(2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇(250mg, 0.496 mmol)2h以提供粗产物(306mg)。
步骤3: N-(2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例125的步骤5中所述相同的反应条件，在110℃下使用1,4-二氧杂环己烷 (5mL)中的磷酸钾(314mg, 1.485 mmol)、碘化铜(10mg, 0.049 mmol)和反式-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(21mg, 0.148 mmol)将2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-6-溴-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶 (306mg, 0.495 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺 (120mg, 0.595 mmol) (中间体23)偶联14h并通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化以获得标题化合物(300mg, 84.2%)。
步骤4: N-(2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液/甲醇 (1/1mL)将N-(2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺 (150mg, 0.202 mmol)脱保护以获得粗化合物(120mg)。LCMS: m/z = 626.4 (M+1)+。
步骤5: N-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述类似的反应条件，在110℃下使用TFA(5mL)和甲苯(1mL)将N-(2-(3-(苄氧基)哌啶-1-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺 (120mg, 0.191 mmol)脱保护1h以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(40mg, 39.2%)。
Figure 893270DEST_PATH_IMAGE335
实施例127
2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 496289DEST_PATH_IMAGE336
步骤1:1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇的制备
使用与实施例43的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用DMF (5mL)中的碳酸钾(691mg, 4.99 mmol)使用哌啶-3-醇(202mg, 1.00 mmol)取代4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (500mg, 1.66mol)2h以获得标题化合物(500mg, 83.33%)。LCMS: m/z = 366.2 (M+1)+。
步骤2: 4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用DMF (5mL)中的TBDMS氯化物(185mg, 1.232 mmol)和咪唑(111mg, 1.643 mmol)和DMAP (20mg, 0.1643mmol)保护1-(2-吗啉代-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-3-醇(300mg, 0.8219mmol)0.5h以提供粗产物。通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(350mg, 89.74%)。LCMS: m/z = 480.2 (M+1)+。
步骤3: 5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例38的步骤2中所述相同的反应条件，采用THF / 水(10/2mL)中的锌粉(435mg, 6.66 mmol)和氯化铵(713mg, 13.3 mmol)还原4-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (400mg, 0.8333 mmol)以提供标题化合物(290mg, 77.33%)。LCMS: m/z = 451.0 (M+1)+。
步骤4: 2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(108mg, 0.288 mmol)和DIPEA (115mg, 0.888 mmol)将5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (100mg, 0.222 mmol)与2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (中间体20) (82mg, 0.332 mmol)偶联以提供粗标题化合物(132mg, 88%)。LCMS: m/z = 679.5 (M+1)+。
步骤5: 2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液/甲醇 (3mL)将2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺 (132mg, 0.1946 mmol)脱保护以提供标题化合物(20mg, 18.34%)。
Figure 139760DEST_PATH_IMAGE337
实施例128
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure 786511DEST_PATH_IMAGE338
步骤1: 2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU(109mg, 0.288 mmol)和DIPEA (114mg, 0.888 mmol)将5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例128的步骤3的产物)(100mg, 0.222 mmol)与2-(2-氨基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (中间体21) (68mg, 0.333mmol)偶联以提供标题化合物(120mg, 85.71%)。LCMS: m/z = 637.4(M+1)+。
步骤2: 2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
使用与实施例1的步骤8中所述相同的反应条件，使用HCl的甲醇溶液/甲醇 (5/2mL)将2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺 (120mg, 0.188 mmol)脱保护以提供标题化合物(20mg, 37.73%)。
Figure 515433DEST_PATH_IMAGE339
实施例129
5-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酰胺盐酸盐
Figure 656564DEST_PATH_IMAGE340
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (5mL)中的HATU (197mg,0.5188 mmol)和DIPEA (179mg, 1.3835 mmol)将5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例85的步骤3的产物) (155mg,0.3452 mmol)与5-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酸 (中间体22) (106mg, 0.4315mmol)偶联以提供粗化合物，然后使用HCl / MeOH (5/5mL)脱保护以提供标题化合物(50mg, 55%)。
Figure 154541DEST_PATH_IMAGE341
实施例130
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure 473658DEST_PATH_IMAGE342
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (3mL)中的HATU (126mg,0.333 mmol)和DIPEA (114mg, 0.888 mmol)将5-(4-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例85的步骤3的产物) (100mg, 0.222mmol)与2-(2-氨基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (中间体21) (50mg, 0.244 mmol)偶联以提供粗化合物，然后使用HCl的甲醇溶液 / MeOH (2/1mL)脱保护以提供粗化合物。然后，将其通过制备型HPLC纯化并采用HCl的甲醇溶液处理以提供标题化合物(27mg, 31%)。
Figure 752193DEST_PATH_IMAGE343
实施例131
2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure 634698DEST_PATH_IMAGE344
使用与实施例45中所述相同的反应条件，使用DMF (0.3mL)中的HATU (100mg,0.27 mmol)和DIPEA (110mg, 0.83 mmol)将5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (实施例98的步骤2的产物) (70mg, 0.2 mmol)与2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (中间体20) (62mg, 0.24 mmol)偶联以提供粗产物，然后使用HCl / MeOH(0.5/2mL)脱保护以提供粗化合物。然后，通过制备型HPLC将其纯化并采用甲醇/乙醚 HCl(0.5/0.5mL)处理以提供标题化合物(30mg)。
Figure 295837DEST_PATH_IMAGE345
实施例132
N-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 238385DEST_PATH_IMAGE346
步骤1: 4-(5-(2-氟吡啶-4-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉的制备
使用与实施例1的步骤7中所述相同的反应条件，使用1,2-二甲氧基乙烷/水(1/0.2mL)中的碘化钠(200mg, 1.3 mmol)、碳酸钾(276mg, 2 mmol)和Pd(dppf)Cl2(48mg,0.067 mmol)将4-(5-氯-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (实施例20的步骤4的产物) (200mg, 0.666 mmol)与(2-氟吡啶-4-基)硼酸(223mg, 1 mmol)偶联以提供标题化合物(100mg)。
步骤2:5-(2-氟吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺的制备
使用与实施例1的步骤5中所述相同的反应条件，采用THF/水(2/1mL)中的锌粉(130mg, 1.99 mmol)和氯化铵(212mg, 3.98 mmol)还原4-(5-(2-氟吡啶-4-基)-6-硝基噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)吗啉 (90mg, 0.25 mmol)以提供标题产物(70mg)。LCMS: m/z =332.3 (M+1)+。
步骤3:N-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤6中所述类似的反应条件，使用DMF (0.3mL)中的HATU(104mg, 0.27 mmol)和DIPEA (110mg, 0.84 mmol)将粗5-(2-氟吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-胺 (70mg, 0.21 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酸 (52mg,0.25 mmol)偶联以提供标题化合物(100mg)。
Figure 738637DEST_PATH_IMAGE347
实施例133
N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺
Figure 159254DEST_PATH_IMAGE348
步骤1: 1-(6-溴-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-3-醇的制备
使用与实施例6的步骤1中所述相同的反应条件，在100℃下使用THF (10mL)中的3-羟基哌啶(510mg, 5.06 mmol)取代6-溴-5-氯-2-(甲硫基)噻唑并[4,5-b]吡啶 (实施例125的步骤2的产物) (1g, 3.370 mmol)5h以获得粗产物(280mg)。通过使用60-120硅胶柱层析法纯化粗产物并使用5% 甲醇/DCM作为洗脱液洗脱化合物以提供标题化合物(1.1g,94%)。
步骤2: 6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例41的步骤2中所述相同的反应条件，在室温下使用DMF (5mL)中的TBDMS氯化物(863mg, 5.73 mmol)、咪唑(292mg, 4.297 mmol)和DMAP (350mg, 2.865mmol)保护1-(6-溴-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基)哌啶-3-醇 (1g, 2.865 mmol)1h 以提供标题化合物(1.3g, 100%)。LCMS: m/z = 464.2 (M+2)+。
步骤3: 1-(6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在160℃下使用碳酸钾(298mg,2.164 mmol)和DMF (1mL)采用4-羟基哌啶(162mg, 1.623 mmol)取代6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶(500mg, 1.082 mmol)14h以提供粗产物。通过使用60-120硅胶柱层析法纯化粗产物并使用2% 甲醇/DCM作为洗脱液洗脱化合物以提供标题化合物(200mg, 35%)。LCMS: m/z = 527.2 (M+2)+。
步骤4:6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-(4-氟哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶的制备
使用与实施例59的步骤2中所述相同的反应条件，在-20℃下使用DCM (5mL)中的DAST (0.2mL)氟化1-(6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-醇 (200mg, 0.378 mmol)1h。通过60-120硅胶柱层析法使用50%乙酸乙酯/己烷作为洗脱液纯化所得粗物质以获得标题化合物(120mg)。LCMS: m/z = 529.3(M)+。
步骤5: N-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-(4-氟哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例125的步骤5中所述相同的反应条件，在110℃下使用1,4-二氧杂环己烷 (5mL)中的磷酸钾(143mg, 0.678 mmol)、碘化铜(4mg, 0.022 mmol)和反式-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(10mg, 0.067 mmol)将6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-(4-氟哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶 (120mg, 0.226 mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺 (60mg, 0.294 mmol) (中间体23)偶联14h并通过 60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化以获得粗化合物(100mg)。LCMS: m/z = 652.4(M+1)+。
步骤6: N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺的制备
使用与实施例1的步骤8中所述类似的反应条件，在室温下使用HCl的甲醇溶液(5mL)和甲醇 (1mL) 将N-(2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-(4-氟哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺 (100mg,0.153 mmol)脱保护0.5h以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(24mg, 29.2%)。
Figure 444873DEST_PATH_IMAGE349
实施例134
N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure 292743DEST_PATH_IMAGE350
步骤1: (1-(6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例38的步骤1中所述相同的反应条件，在150℃下使用碳酸钾(298mg,2.164 mmol)和DMF (1mL)采用哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯 (324mg, 1.623 mmol)取代6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)-5-氯噻唑并[4,5-b]吡啶 (实施例134的步骤2的产物) (500mg, 1.082 mmol)14h以提供粗产物。通过使用60-120硅胶柱层析法纯化粗产物并使用50% 乙酸乙酯/己烷作为洗脱液洗脱化合物以提供标题化合物(100mg, 14.7%)。LCMS: m/z = 628.4 (M+2)+。
步骤2: (1-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
使用与实施例125的步骤5中所述相同的反应条件，在110℃下使用1,4-二氧杂环己烷 (5mL)中的磷酸钾(101mg, 0.477 mmol)、碘化铜(3mg, 0.015 mmol)和反式-N1,N2-二甲基环己烷-1,2-二胺(7mg, 0.047 mmol)将(1-(6-溴-2-(3-((叔丁基二甲基甲硅烷基)氧基)哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 (100mg, 0.159mmol)与2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺 (42mg, 0.207 mmol) (中间体23)偶联14h并通过60-120硅胶柱层析法使用2%甲醇/DCM作为洗脱液纯化以获得粗化合物(100mg)。
步骤3: N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐的制备
使用与实施例1的步骤8中所述类似的反应条件，在室温下使用HCl的甲醇溶液(5mL)和甲醇 (1mL)将(1-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-6-(2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺基)噻唑并[4,5-b]吡啶-5-基)哌啶-4-基)氨基甲酸叔丁酯 (100mg, 0.153 mmol)脱保护0.5h以提供粗产物。通过制备型HPLC纯化所得粗物质以获得标题化合物(20mg, 28.1%)。
Figure 280291DEST_PATH_IMAGE351
实施例135
N-(5-(2-羟基吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐
Figure 504599DEST_PATH_IMAGE352
在室温下搅拌N-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺 (实施例133) (100mg, 0.19 mmol)在HCl的甲醇溶液(10mL)中的溶液1h并蒸馏出溶剂。通过制备型HPLC纯化所得粗物质并采用HCl的甲醇溶液处理以获得标题化合物(50mg)。
Figure 143259DEST_PATH_IMAGE353
IRAK-4生化分析
在TR-FRET分析中使用来自Millipore, USA的重组体IRAK-4激酶测试化合物抑制IRAK-4酶的潜力。分析缓冲液为50mM Tris-HCl pH 7.5、20mM MgCl2、1mM EGTA、2mM DTT、3mM MnCl2和0.01% Tween20。5ng的IRAK-4激酶用于分析。在室温下采用测试化合物预孵育酶30分钟之后，添加含有100nM生物素组蛋白H3 (Millipore, USA)和20µM ATP (Sigma,USA)的基质混合物并孵育该反应30分钟。孵育后，通过添加含有40mM EDTA、1nM 的铕-抗-磷-组蛋白 H3 (Ser10)抗体(Perkin Elmer, USA)和20 nM Sure Light 别藻蓝蛋白-链霉亲和素 (Perkin Elmer, USA)的终止混合物终止该反应。在340nm的激发下测试615 nm和665 nm的荧光发射并且从荧光强度的比率[(F665/F615)*10000]评估百分比抑制。在1µM和10µM浓度下初始筛选化合物并且将有效化合物(在1µM下，>50%抑制)用于剂量响应研究。通过使用Graphpad Prism软件版本6.01将剂量-响应数据对S型剂量响应（变量斜率）拟合—曲线拟合程序评价IC50值。
在上述分析中筛选本发明化合物并且在表1中总结结果(IC50)。实施例的化合物的IC50值如下所述，其中“A”是指小于或等于50nM的IC50值，“B”是指50.01 nM至100nM的IC50值范围，“C”是指大于100 nM的IC50值。
表1：选择的化合物的IRAK4活性的IC50值。
Figure 427610DEST_PATH_IMAGE354

Claims (92)

1.式(I)化合物：
Figure DEST_PATH_IMAGE002
或其药学上可接受的盐；
其中，
X1和X3独立地为CH或N；X2为CR2或N；条件是X1、X2或X3中的一个并且不多于一个为N；
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
Z为芳基或杂环基；
R1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基或-NRaRb；
R2为氢、任选取代的环烷基、任选取代的芳基、任选取代的杂环基或-NRaRb；其中取代基为烷基、氨基、卤素或羟基；
R3，在每次出现时，为烷基或羟基；
Ra和Rb独立地为氢、烷基、酰基或杂环基；
‘m’和‘n’独立地为0、1或2；和
‘p’为0或1。
2.权利要求1所述的化合物，其中
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
Z为芳基或杂环基；
R1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的杂环基，其中取代基为烷基、氨基烷基、卤素或NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基；
R2为氢、环烷基、杂环基或 NRaRb；
m为0；和
n为1。
3.权利要求1所述的化合物，其中
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
Z为芳基或杂环基；
R1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基或NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基；
R2为氢、环烷基、任选取代的杂环基或NRaRb，其中取代基选自氨基、卤素和羟基；
‘m’和‘n’独立地为0、1或2；和
‘p’为0或1。
4.权利要求1所述的化合物，或其药学上可接受的盐，其中基团
Figure DEST_PATH_IMAGE004
为
Figure DEST_PATH_IMAGE006
Figure DEST_PATH_IMAGE008
。
5.权利要求1所述的化合物，其中Z为芳基或5-或6-元杂环基。
6.权利要求1所述的化合物，其中Z为任选取代的杂环基，所述杂环基选自苯基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1H-四唑基、噁二唑基、三唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、氮杂环丁烷基、氧杂环丁烷基、咪唑烷基、吡咯烷基、噁唑烷基、噻唑烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、吗啉基、硫代吗啉基、1,4-二氧杂环己烷基、二氧化硫代吗啉基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、四氢噻吩基、二氢吡喃基和氮杂二环[3.2.1]辛烷基；其每个任选被烷基、烷氧基、卤素、羟基、羟基烷基或-NRaRb取代；和Ra和Rb独立地为氢、烷基或酰基。
7.权利要求1所述的化合物，其由式(IA)表示：
Figure DEST_PATH_IMAGE010
或其药学上可接受的盐。
8.权利要求7所述的化合物，其中
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
R1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的杂环基，其中取代基为烷基、氨基烷基、卤素或NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基；
R2为氢、环烷基、杂环基或NRaRb；
m为0；和
n为1。
9.权利要求7所述的化合物，其中
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
R1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基或NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基；
R2为氢、环烷基、任选取代的杂环基或NRaRb，其中取代基选自氨基、卤素和羟基；和
‘m’和‘n’独立地为0、1或2。
10.权利要求1所述的化合物，其由(IB)表示：
Figure DEST_PATH_IMAGE012
或其药学上可接受的盐。
11.权利要求10所述的化合物，其中
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
R1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的杂环基，其中取代基为烷基、氨基烷基、卤素或NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基；
R2为氢、环烷基、杂环基或NRaRb；和
n为1。
12.权利要求10所述的化合物，其中
A为O或S；
Y为-CH2-或O；
R1，在每次出现时，独立地为卤素或任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基或NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基；
R2为氢、环烷基、任选取代的杂环基或NRaRb，其中取代基选自氨基、卤素和羟基；
‘m’和‘n’独立地为0、1或2；和
‘p’为0或1。
13.根据权利要求1的式(I)化合物，其为式(IC)化合物
Figure DEST_PATH_IMAGE014
或其药学上可接受的盐。
14.权利要求1所述的化合物，其中R1为任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基或-NRaRb；和Ra和Rb独立地为氢或酰基。
15.权利要求7所述的化合物，其中R1为任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基或-NRaRb；和Ra和Rb独立地为氢或酰基。
16.权利要求10所述的化合物，其中R1为任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基或-NRaRb；和Ra和Rb独立地为氢或酰基。
17.权利要求13所述的化合物，其中R1为任选取代的杂环基；其中取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基、羟基烷基或-NRaRb；和Ra和Rb独立地为氢或酰基。
18.权利要求1所述的化合物，其中R1为任选取代的杂环基；并且取代基为烷基、氨基烷基、卤素、或NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基。
19.权利要求1所述的化合物，其中R1为任选取代的杂环基；并且取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基或NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基。
20.权利要求2所述的化合物，其中R1为任选取代的杂环基；并且取代基为烷基、氨基烷基、卤素、或NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基。
21.权利要求3所述的化合物，其中R1为任选取代的杂环基；并且取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基或NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基。
22.权利要求8所述的化合物，其中R1为任选取代的杂环基；并且取代基为烷基、氨基烷基、卤素、或NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基。
23.权利要求9所述的化合物，其中R1为任选取代的杂环基；并且取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基或NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基。
24.权利要求11所述的化合物，其中R1为任选取代的杂环基；并且取代基为烷基、氨基烷基、卤素、或NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基。
25.权利要求12所述的化合物，其中R1为任选取代的杂环基；并且取代基为烷基、烷氧基、氨基烷基、卤素、羟基或NRaRb；其中Ra和Rb独立地为氢、烷基或杂环基。
26.权利要求14所述的化合物，其中R1为吡啶基、吡唑基、吡咯烷基或哌啶基。
27.权利要求15所述的化合物，其中R1为任选取代的吡唑基，其中取代基为烷基、羟基或-NRaRb。
28.权利要求1所述的化合物，其中R1为卤素。
29.权利要求2所述的化合物，其中R1为卤素。
30.权利要求3所述的化合物，其中R1为卤素。
31.权利要求8所述的化合物，其中R1为卤素。
32.权利要求9所述的化合物，其中R1为卤素。
33.权利要求11所述的化合物，其中R1为卤素。
34.权利要求12所述的化合物，其中R1为卤素。
35.权利要求1所述的化合物，其中R2为氢、环烷基、杂环基或NRaRb。
36.权利要求1所述的化合物，其中R2为氢、环烷基、任选取代的杂环基或NRaRb，其中取代基选自氨基、卤素和羟基。
37.权利要求2所述的化合物，其中R2为氢、环烷基、杂环基或NRaRb。
38.权利要求3所述的化合物，其中R2为氢、环烷基、任选取代的杂环基或NRaRb，其中取代基选自氨基、卤素和羟基。
39.权利要求8所述的化合物，其中R2为氢、环烷基、杂环基或NRaRb。
40.权利要求9所述的化合物，其中R2为氢、环烷基、任选取代的杂环基或NRaRb，其中取代基选自氨基、卤素和羟基。
41.权利要求11所述的化合物，其中R2为氢、环烷基、杂环基或NRaRb。
42.权利要求12所述的化合物，其中R2为氢、环烷基、任选取代的杂环基或NRaRb，其中取代基选自氨基、卤素和羟基。
43.权利要求1所述的化合物，其中R2为任选取代的杂环基，其选自哌啶基、吡咯烷基、吗啉基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吡唑基、呋喃基和氮杂二环[3.2.1]辛烷基；和其中取代基为羟基、卤素、烷基或氨基。
44.权利要求1所述的化合物，其中R2为哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基。
45.权利要求3所述的化合物，其中R2为哌啶基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基。
46.权利要求1所述的化合物，其中R2为氢。
47.权利要求2所述的化合物，其中R2为氢。
48.权利要求3所述的化合物，其中R2为氢。
49.权利要求39所述的化合物，其中R2为氢。
50.权利要求40所述的化合物，其中R2为氢。
51.权利要求41所述的化合物，其中R2为氢。
52.权利要求42所述的化合物，其中R2为氢。
53.权利要求1所述的化合物，其中R2为环烷基。
54.权利要求2所述的化合物，其中R2为环烷基。
55.权利要求3所述的化合物，其中R2为环烷基。
56.权利要求39所述的化合物，其中R2为环烷基。
57.权利要求40所述的化合物，其中R2为环烷基。
58.权利要求41所述的化合物，其中R2为环烷基。
59.权利要求42所述的化合物，其中R2为环烷基。
60.权利要求53所述的化合物，其中R2为环丙基。
61.权利要求1所述的化合物，其中R3为烷基。
62.权利要求3所述的化合物，其中R3为烷基。
63.权利要求9所述的化合物，其中R3为烷基。
64.权利要求12所述的化合物，其中R3为烷基。
65.权利要求1所述的化合物，其中m为0，p为1。
66.权利要求1所述的化合物，其中m为0或2，p为0或1。
67.权利要求2所述的化合物，其中m为0，p为1。
68.权利要求3所述的化合物，其中m为0或2，p为0或1。
69.权利要求8所述的化合物，其中m为0，p为1。
70.权利要求9所述的化合物，其中m为0或2，p为0或1。
71.权利要求11所述的化合物，其中m为0，p为1。
72.权利要求12所述的化合物，其中m为0或2，p为0或1。
73.化合物，其选自：
实施例编号 IUPAC名称 1. 6'-氨基-N-(2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺； 2. 6'-氨基-N-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺盐酸盐； 3. N-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐； 4. N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐； 5. N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 6. N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺； 7. 2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 8. 6-氯-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺； 9. N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺； 10. 2-(2-氯吡啶-4-基)-N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 11. (S)-2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-3-基氨基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 12. 6'-氨基-N-(2-吗啉代噁唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺； 13. 6'-氨基-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-c]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺； 14. 6'-氨基-N-(2-吗啉代噻唑并[5,4-b]吡啶-5-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺； 15. 2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 16. 6'-氨基-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-[2,3'-联吡啶]-6-甲酰胺； 17. N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺； 18. 3-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺； 19. 2-(4-(氨基甲基)哌啶-1-基)-5-氟-N-(2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)苯甲酰胺； 20. 2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 21. N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺； 22. N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺； 23. N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 24. N-(2,5-二吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 25. N-(5-(4-甲基哌嗪-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 26. N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺； 27. N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺； 28. N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺； 29. 2-(2-羟基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 30. N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-羟基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺； 31. 2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 32. 2-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 33. 2-(3-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 34. N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 35. 2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 36. 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺； 37. N-(2,5-二(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺； 38. (S)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 39. (S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 40. (R)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 41. (R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 42. (S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 43. (S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺； 44. (S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺； 45. (S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 46. (S)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酰胺； 47. (S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 48. 2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(5-(哌啶-1-基)-2-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐； 49. N-(2-(2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐； 50. N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺盐酸盐； 51. 6-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺； 52. N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐； 53. N-(2-((2S,6R)-2,6-二甲基吗啉代)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 54. 2-(2-甲基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 55. 2-(2-羟基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 56. N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲氧基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 57. 2-(6-甲氧基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 58. 2-(2-甲氧基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 59. (S)-N-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 60. 2-(6-甲基吡啶-3-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 61. 2-(3-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 62. (S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺； 63. (S)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺； 64. (S)-6-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺； 65. (S)-N-(2,5-二(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺； 66. (S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 67. (S)-N-(5-(3-氨基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 68. (S)-2-(3-氨基吡咯烷-1-基)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 69. N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 70. (S)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 71. (S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 72. (S)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺； 73. (S)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(3-羟基吡咯烷-1-基)噁唑-4-甲酰胺； 74. (S)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)吡啶-2-甲酰胺； 75. (S)-N-(5-环丙基-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 76. N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺； 77. (S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺； 78. (R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺； 79. (S)-N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-6-(3-羟基吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲酰胺； 80. N-(5-(3-羟基氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 81. (S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺； 82. (S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺； 83. (S)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 84. N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺 85. (R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 86. N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺； 87. N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 88. 2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 89. 2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 90. 5-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酰胺； 91. N-(5-(氮杂环庚烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 92. 2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐； 93. N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 94. (R)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 95. (R)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺； 96. (S)-6-(1-(2-羟基丙基)-1H-吡唑-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)吡啶-2-甲酰胺 97. N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺 98. N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐 99. N-(5-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 100. N-(5-(3-氟苯基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 101. N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺； 102. N-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺； 103. (S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺； 104. N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 105. (R)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺； 106. N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(6-甲氧基吡啶-3-基)噁唑-4-甲酰胺； 107. (S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺； 108. (S)-N-(5-(3-羟基吡咯烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)噻吩-2-甲酰胺； 109. N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 110. 2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-(哌啶-1-基)-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 111. 5-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(哌啶-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-2-甲酰胺； 112. N-(5-(氮杂环丁烷-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 113. 2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(吡咯烷-1-基)噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 114. N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺； 115. (R)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-5-(2-甲基吡啶-4-基)呋喃-2-甲酰胺； 116. N-(5-(呋喃-3-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 117. N-(5-(3-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 118. N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 119. N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噁唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 120. (S)-N-(5-(3-氨基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 121. 2-(2-甲基吡啶-4-基)-N-(2-吗啉代-5-(1H-吡唑-4-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 122. N-(5-(6-氟吡啶-3-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 123. N-(5-(3-羟基-8-氮杂二环[3.2.1]辛烷-8-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 124. N-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 125. 2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 126. N-(2-(3-羟基哌啶-1-基)-5-(4-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 127. 2-(2-乙酰胺基吡啶-4-基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺； 128. 2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(3-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐； 129. 5-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)呋喃-3-甲酰胺盐酸盐； 130. 2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(4-羟基哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐； 131. 2-(2-氨基吡啶-4-基)-N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐； 132. N-(5-(2-氟吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 133. N-(5-(4-氟哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺； 134. N-(5-(4-氨基哌啶-1-基)-2-(3-羟基哌啶-1-基)噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐； 和 135. N-(5-(2-羟基吡啶-4-基)-2-吗啉代噻唑并[4,5-b]吡啶-6-基)-2-(2-甲基吡啶-4-基)噁唑-4-甲酰胺盐酸盐；
或其药学上可接受的盐。
74.药物组合物，其包含至少一种根据权利要求1至73任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体或赋形剂。
75.根据权利要求1-73任一项所述的化合物或其药学上可接受的盐的用途，其用于制备药物，所述药物用于治疗IRAK4-介导的病症、疾病或病况。
76.权利要求75所述的用途，其中所述IRAK4-介导的病症、疾病或病况选自癌症、增生疾病、炎性病症、自身免疫性疾病、代谢障碍、遗传障碍、激素相关疾病、免疫缺陷疾病、与细胞死亡相关的病况、破坏性骨病、凝血酶诱导的血小板聚集、肝病和心血管障碍。
77.权利要求76所述的用途，其中所述癌症或增生疾病选自实体瘤。
78.权利要求76所述的用途，其中所述癌症或增生疾病选自良性或恶性肿瘤。
79.权利要求76所述的用途，其中所述癌症或增生疾病选自脑、肾脏、肝脏、胃、阴道、卵巢、胃肿瘤、乳腺、膀胱、结肠、前列腺、胰腺、肺部、宫颈、睾丸、皮肤、骨或甲状腺的癌症；肉瘤、成胶质细胞瘤、成神经细胞瘤、胃肠癌、头颈瘤、表皮增生、牛皮癣、前列腺增生、瘤形成、腺瘤、腺癌、角化棘皮瘤、鳞状细胞癌、大细胞癌、非小细胞肺癌、霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤、乳腺癌、滤泡性癌、乳头状癌、精原细胞瘤、黑素瘤；和选自以下的恶性血液病：白血病、弥漫性大B-细胞淋巴瘤、活化B-细胞样弥漫性大B-细胞淋巴瘤、慢性淋巴细胞性淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤、淋巴浆细胞淋巴瘤、瓦尔登斯特伦巨球蛋白血、脾脏边缘区淋巴瘤、血管内大B-细胞淋巴瘤、浆细胞瘤和多发性骨髓瘤。
80.权利要求79所述的用途，其中所述白血病是慢性淋巴细胞白血病、伯基特白血病、急性淋巴细胞性白血病或B-细胞幼淋巴细胞白血病。
81.权利要求76所述的用途，其中所述炎性病症选自眼变态反应性、结膜炎、过敏性鼻炎、自身免疫性造血系统病症、全身性红斑狼疮、类风湿性关节炎、多软骨炎、硬皮病、韦氏肉芽肿病、慢性活动型肝炎、重症肌无力、斯-琼氏综合症、特发性脂肪泻、肠道易激综合症、乳糜泻、牙周炎、透明膜病、肾病、酒精性肝病、多发性硬化、内分泌性眼病、格雷夫斯病、肉状瘤病、牙槽炎、慢性过敏性肺炎、原发性胆汁性肝硬化、葡萄膜炎、斯耶格伦氏综合症、间质性肺部纤维化、银屑病性关节炎、全身性幼年特发性关节炎、血管炎、憩室炎、间质性膀胱炎、慢性肉芽肿性疾病、子宫内膜异位、青光眼、视网膜疾病、疼痛、复杂的局部疼痛综合症、心脏肥厚、肌肉萎缩、分解代谢障碍、肥胖、胎儿生长迟缓、血胆脂醇过多、心脏病、间皮瘤、无汗性外胚层发育不良、贝切特氏病、色素失调症、佩吉特氏病、胰腺炎、遗传性周期性发热综合症、哮喘、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合症、嗜伊红血球过多、超敏反应、过敏性反应、纤维组织炎、胃炎、肠胃炎、鼻窦炎、二氧化硅诱导的疾病、慢性阻塞性肺病、囊胞性纤维症、酸诱导的肺损伤、肺动脉高血压、多神经病、白内障、与全身性硬化相关的肌肉炎症、包涵体肌炎、甲状腺炎、爱迪生氏病、扁平苔藓、阑尾炎、过敏症、睑炎、细支气管炎、支气管炎、粘液囊炎、子宫颈炎、胆道炎、胆囊炎、慢性移植排斥、膀胱炎、泪腺炎、皮炎、幼年型类风湿性关节炎、皮肌炎、脑炎、心内膜炎、子宫内膜炎、肠炎、上髁炎、附睾炎、筋膜炎、亨-舍二氏紫癜、肝炎、化脓性汗腺炎、免疫球蛋白A肾病、间质性肺病、喉炎、乳腺炎、脑膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、卵巢炎、睾丸炎、骨炎、耳炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、静脉炎、局部性肺炎、急性肺炎、多肌炎、直肠炎、前列腺炎、肾盂肾炎、鼻炎、输卵管炎、窦炎、口腔炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、外阴炎、斑秃、多形性红斑、胞疹样皮炎、白癜风、变应性血管炎、荨麻疹、大疱性类天疱疮、寻常天疱疮、落叶型天疱疮、副肿瘤天疱疮、获得性大疱性表皮松解症、急性和慢性痛风、慢性痛风性关节炎、牛皮癣、冷吡啉相关的周期综合症和骨关节炎。
82.权利要求81所述的用途，其中所述自身免疫性造血系统病症是溶血性贫血、再生障碍性贫血、纯红细胞贫血症或特发性血小板减少症。
83.权利要求81所述的用途，其中所述葡萄膜炎是前部葡萄膜炎或后部葡萄膜炎。
84.权利要求81所述的用途，其中所述结膜炎是干燥性角结膜炎或春季结膜炎。
85.权利要求81所述的用途，其中所述肠炎是自身免疫性炎性肠病、克罗恩氏病或结肠炎。
86.权利要求85所述的用途，其中所述结肠炎是小肠结肠炎或溃疡性结肠炎。
87.权利要求81所述的用途，其中所述肾病是肾小球病、肾炎或钩端螺旋体病肾病。
88.权利要求87所述的用途，其中所述肾炎是血管球性肾炎。
89.权利要求88所述的用途，其中所述血管球性肾炎是特发性肾病综合症或微小病变肾病。
90.权利要求81所述的用途，其中所述疼痛是头痛。
91.权利要求81所述的用途，其中所述心脏病是慢性心力衰竭。
92.权利要求81所述的用途，其中所述皮炎是特应性皮炎。
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