CN110357878B - 1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮衍生物及其医药用途 - Google Patents
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Abstract
本发明公开了一种1,3‑二氢‑2H‑吡咯并[3,2‑b]吡啶‑2‑酮类衍生物及其医药用途。该化合物为式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体。其中，R1～R4如说明书所定义。
Description
技术领域
本发明属于生物医药技术领域，涉及1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮衍生物及其医药用途。
背景技术
赖氨酸残基N-乙酰化是最常发生的蛋白质翻译后修饰之一，且与细胞信号传导和疾病生物学广泛相关。在参与染色质重塑、DNA损伤修复和细胞周期调控的大分子复合物中广泛存在着组蛋白的赖氨酸乙酰化。以控制细胞乙酰化水平的染色质修饰酶[也称为“书写”蛋白(组蛋白乙酰转移酶，HAT)和“抹擦”蛋白(组蛋白去乙酰酶，HDAC)]为靶点在药物研发领域中已经有了较深入的研究，而针对识别乙酰化位点的“阅读”蛋白(布罗莫结构域(bromodomain))进行调节直至最近才见报道。布罗莫结构域(BRD)是一类进化上保守的蛋白质相互作用的模块，其特异地识别含乙酰化的赖氨酸的蛋白质模序。外端(extra-terminal)(BET)布罗莫结构域亚家族包括BRD2、BRD3、BRD4和BRDT，它们所共有的域结构以两个高度序列同源的氨基端布罗莫结构域和羧基端结构域为特征。近来的研究已经证实以BET布罗莫结构域为特征来治疗多种癌症、动脉粥样硬化、炎症和HIV感染。
MYC转录因子是各种细胞功能的重要的调节因子，早已被证实是针对一系列癌症的引人注目的药物作用靶点，然而调节MYC致癌蛋白的功能的策略还未见报道。近期，出现两个选择性较好的BET抑制剂(对BET家族以外的布罗莫结构域没有活性)，为JQ1和I-BET151。他们可以下调MYC蛋白和MYC的基因转录。在体内和体外实验中，JQ1和IBET-151能通过影响MYC的表达抑制很多肿瘤的生长，如多发性骨髓瘤、白血病和淋巴瘤的细胞系及原代白血病人的样本。BET布罗莫结构域抑制剂还可以用于治疗其它依赖MYC功能的癌症，例如带有MYCN扩增的成神经细胞瘤和其它c-MYC过表达的实体瘤。另外，JQ1对一种不能治愈的人鳞状细胞癌即儿童与青年睾丸核蛋白中线癌(NMC)有抗增殖作用。儿童与青年睾丸核蛋白中线癌是由15和19号染色体重排引起，使BRD4或BRD3的氮端布罗莫结构域表达并与和睾丸核蛋白(NUT)形成一种框内嵌合体。JQ1使NMC细胞系终末分化，细胞周期停滞及凋亡，并可导致异种移植的肿瘤生长显著减慢。综上所述，BET布罗莫结构域抑制剂可以用于治疗多种人类癌症。
有研究证实IBET(—种BET布罗莫结构域抑制剂)通过替换炎症基因启动子上的BET蛋白来抑制几个重要的促炎细胞因子和趋化因子，从而产生抗炎作用。在小鼠的败血症实验中能够阻止内毒素诱导的死亡。可见BET布罗莫结构域也是潜在的免疫调节药物。
载脂蛋白Al(ApoAl)的上调可以防止动脉粥状硬化进展，同时也有抗炎作用。研究发现BET布罗莫结构域抑制剂能够增加ApoAl的表达。因此BET的抑制可能成为治疗动脉粥状硬化的新疗法。
HIV-1病毒潜伏的持久性对于彻底根除其感染来说是个很大的挑战。研究发现JQ1能够重新激活潜伏在T细胞和其它单核细胞的HIV病毒。BET布罗莫结构域抑制剂和其它清除HIV病毒的药物联合用药，有可能治愈HIV-1感染。目前已经公开了一系列的BET布罗莫结构域抑制剂的专利申请，例如WO2012151512,WO2012143436,WO2012075383,WO2011161031,WO2011143669,WO2011143657,WO2011054848,WO2011054846,WO2011054845,WO2011054844,WO2011054843,WO2011054841和WO2011054553。
虽然JQ1作为第一个BRD4抑制剂，已经在癌症、动脉粥样硬化及炎症等多种疾病方面的应用得到了验证。虽然JQ1具有良好的活性，但是其缺乏专一性，是一种泛BET家族的抑制剂，不能够专一性的抑制BRD4。此外，JQ1的体内药效动力学性质极差，成药性很低，阻碍了其进入临床试验。
因此，急需要开发一种新型的BRD4抑制剂。
发明内容
本发明所要解决的技术问题在于，提供一种结构新颖的1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮衍生物、其药物组合物、其制备方法和医药用途。本发明所述的1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮衍生物具有BRD4抑制活性，可用于抑制BRD4和治疗不期望BRD4活性相关的疾病。本发明所述的1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮衍生物及其医药用途，为BRD4抑制剂提供了一种新的商业选择。
本发明是通过以下技术方案来解决技术问题的。
本发明提供一种新的1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮衍生物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体。
根据本发明的第一方面，本发明提供了一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体：
其中，
所述X为任选被取代基取代的杂环基、或任选被取代基取代的杂芳基，其中取代基为一个或多个R5；优选所述X为
所述R1为C1-C6烷基、任选被取代的C3-C8环烷基，任选被取代的C3-C8环烷基，任选被取代的C3-C8烷基羟基，任选被取代的C1-C6烷氧基，任选被取代的芳基，任选被取代的C1-C6烷基-SO2-，任选被取代的芳基-SO2-，任选被取代的杂芳基、或任选被取代的杂环基；优选所述R1为异丙羟基、甲酰胺基、或二甲砜基；
所述R2为H、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂环烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基；优选所述R2为氢；
所述R3各自为H、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6杂环烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基；优选所述R3为氢；
所述R4为H、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基；优选所述R4为氢、或卤素；
所述R5为H、氘代烷基、卤素、氰基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、或C1-C6卤代烷氧基；优选所述R5为甲基、或氘代甲基；
所述卤素为氟、氯、溴、或碘，优选所述卤素氟、氯、或溴。
所述n为0、1、2、3或4。
由此，在本说明书通篇中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述各基团及取代基进行选择，以提供本发明的实施例中所述的、稳定的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体。
本发明中，所述式I所示化合物优选如下任一化合物：
本发明中，本领域技术人员可对式I所示化合物中所述基团及其取代基进行选择，以提供稳定的式I所示化合物、其药学上可接受的盐或其前药，包括但不限于本发明的实施例中所述的式I-1～I-9所示化合物。
本发明所述的各反应步骤所使用的反应溶剂没有特别限制，任何在一定程度上能溶解起始原料并且不抑制反应的溶剂均包含在本发明中。另外，本领域的许多类似改动，等同替换，或等同于本发明所描述的溶剂，溶剂组合，及溶剂组合的不同比例，均视为本发明的包含范围。
根据本发明的第二方面，本发明提供一种药物组合物，所述的药物组合物含有有效剂量的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，和至少一种可药用的赋形剂。
根据本发明的第三方面，本发明提供一种抑制BRD4的方法，其中包括将所述的受体与式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体，或其药物组合物相接触。本发明所述式I所示化合物或式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体具有良好的BRD4抑制活性，本发明所述化合物能够有效用作BRD4抑制剂，用于制备成治疗一种或一种以上与BRD4活性有关的疾病的药物，具有良好的临床应用和医药用途。
根据本发明的第四方面，本发明的提供一种1,3-二氢-2H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-酮衍生物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体的医药用途。本发明式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体在制备用于抑制BET家族的布罗莫结构域和治疗由BET家族的布罗莫结构域而引起的疾病的药物中的用途。
根据本发明的第五方面，本发明提供一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体在制备治疗不期望BRD4活性的相关疾病的药物中的用途。
根据本发明的第六方面，本发明提供一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体在制备BRD4抑制剂药物中的用途，其用于抑制BET家族的布罗莫结构域和治疗由BET家族的布罗莫结构域而引起的疾病如某些癌症的用途。
根据本发明的具体实施例，本发明式I所示化合物对BRD4活性具有良好的抑制作用，可应用于治疗不期望BRD4活性的相关疾病中，本发明式I所示化合物可制备成治疗不期望BRD4活性的相关疾病的药物。
本发明提供一种式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体在制备治疗和/或预防癌症、动脉粥样硬化及炎症等药物中的用途，其中可以治疗和/或预防的癌症可以为白血病、乳腺癌、非小细胞肺癌、胃癌、多发性骨髓瘤、肝癌、或胆管癌。
根据本发明的具体实施例，本发明式I所示化合物对乳腺癌细胞MDA-MB-231活性具有良好的抑制作用，可应用于乳腺癌疾病的治疗，可制备成治疗乳腺癌的药物。
术语和定义
除非有相反陈述，否则下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至20个碳原子的直链和支链基团，例如可以是1至18个碳原子、1至12个碳原子、1至8个碳原子、1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链和支链基团。在本文中“烷基”可以是一价的、二价的或三价基团。非限制性实施例包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、及其各种支链异构体等。非限制性实施例还包括亚甲基、次甲基、亚乙基、次乙基、亚丙基、次丙基、亚丁基、次丁基及其各种支链异构体。烷基可以是任选取代的或未取代的。
“环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至12个环原子，例如可以是3至12个、3至10个、或3至6个环原子，或者可以是3、4、5、6元环。单环环基的非限制性实施例包含环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。环基可以是任选取代的或未取代的。
“杂环烷基”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包括3至20个环原子，例如可以是3至16个、3至12个、3至10个或3至6个环原子，其中一个或多个环原子为选自氮、氧或硫的杂原子(其中杂原子个数是0、1、或2)，其余环原子为碳。优选包括3至12个环原子，其中1-4个是杂原子，更优选杂环烷基环包含3至10个环原子，最优选5元环或6元环，其中1-4个是杂原子，更优选1-3个是杂原子，最优选1-2个是杂原子。单环杂环基的非限制性实施例包含吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。多环杂环基包括螺环、稠环、或桥环的杂环基。
“芳基”指6至14元全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共扼的电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选为6至10元，例如苯基和萘基，最优选苯基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环。
“杂芳基”是指芳香族5至6元单环或9至10元双环，其可以包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子。“杂芳基”的实施例包括但不限于呋喃基、吡啶基、2‐氧代‐1,2‐二氢吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻吩基、异噁唑基、噁唑基、噁二唑基、咪唑基、吡咯基、吡唑基、三唑基、四唑基、噻唑基、异噻唑基、1,2,3‐噻二唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并咪唑基、吲哚基、异吲哚基、1,3‐二氧代‐异吲哚基、喹啉基、吲唑基、苯并异噻唑基、苯并噁唑基和苯并异噁唑基。杂芳基可以是取代或未取代的。
“烷氧基”是指(烷基-O-)的基团。其中，烷基见本文有关定义。C1-C6的烷氧基为优先选择。其实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基等。
“卤素”是氟、氯、溴、或碘，优选氟、氯、或溴。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合。例如：“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1-3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代，取代基仅处在它们的可能的化学位置。
“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的盐，由本发明发现的具有特定取代基的化合物与相对无毒的酸或碱制备。当本发明的化合物中含有相对酸性的功能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的碱与这类化合物的中性形式接触的方式获得碱加成盐。药学上可接受的碱加成盐包括钠、钾、钙、铵、有机氨或镁盐或类似的盐。当本发明的化合物中含有相对碱性的官能团时，可以通过在纯的溶液或合适的惰性溶剂中用足够量的酸与这类化合物的中性形式接触的方式获得酸加成盐。药学上可接受的酸加成盐的实例包括无机酸盐，所述无机酸包括例如盐酸、氢溴酸、硝酸、碳酸、碳酸氢根、磷酸、磷酸一氢根、磷酸二氢根、硫酸、硫酸氢根、氢碘酸、亚磷酸等；以及有机酸盐，所述有机酸包括如乙酸、丙酸、异丁酸、马来酸、丙二酸、苯甲酸、琥珀酸、辛二酸、反丁烯二酸、乳酸、扁桃酸、邻苯二甲酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、柠檬酸、酒石酸和甲磺酸等类似的酸；还包括氨基酸(如精氨酸等)的盐，以及如葡糖醛酸等有机酸的盐(参见Berge et al.,“Pharmaceutical Salts”,Journal of Pharmaceutical Science 66:1-19(1977))。本发明的某些特定的化合物含有碱性和酸性的官能团，从而可以被转换成任一碱或酸加成盐。优选地，以常规方式使盐与碱或酸接触，再分离母体化合物，由此再生化合物的中性形式。化合物的母体形式与其各种盐的形式的不同之处在于某些物理性质，例如在极性溶剂中的溶解度不同。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体、或其互变异构体与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如药学上可药用的赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
实施例
本发明通式(I)所述的化合物或其可药用的盐的制备，可通过以下实施例中所述的示例性方法以及本领域技术人员所用的相关公开文献操作完成，但这些实施例并非限制着本发明的范围。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或质谱(MS)来确定的。NMR的测定是用BrukerAVANCE-400或Varian Oxford-300核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDC13)，氘代甲醇(CD3OD)，内标为四甲基硅烷(TMS)化学位移是以10-6(ppm)作为单位给出。
MS的测定用Agilent SQD(ESI)质谱仪(生产商：Agilent，型号：6110)或ShimadzuSQD(ESI)质谱仪(生产商：Shimadzu，型号：2020)。
HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfirc C18，150X4.6mm，5wn，色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18150X4.6mm，5ym，色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用青岛海洋GF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.2mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm硅胶板。
柱层析一般使用青岛海洋200～300目硅胶为载体。
本发明的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(AccelaChemBio Inc)、北京耦合化学品等公司。
实施例中如无特殊说明，反应均在氩气氛或氮气氛下进行。
氩气氛或氮气氛指反应瓶连接一个约1L容积的氩气或氮气气球
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
实施例中如无特殊说明，反应的温度为室温。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂的体系有二氯甲烷和甲醇体系和石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节。
纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂的体系包括A：二氯甲烷和甲醇体系；B：石油醚和乙酸乙酯体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和酸性或碱性试剂等进行调节。
实施例1：合成式I-1所示化合物
合成路线：
制备方法：
第一步：合成化合物1B
将干燥后的碳酸钾(40g,292mmol)加入到无水DMF(500ml)中，冰水浴冷却到0到5摄氏度，然后缓慢滴加丙二酸二乙酯(22ml,146mmol)，加完后15分钟内分批次加入化合物1A(25g,97mmol)，然后将得到的混合物缓慢升温至室温并搅拌过夜。将混合物倒入2N HCl水溶液(1.5L)中并用乙酸乙酯(2.2L)稀释。分离有机层，用1M氯化锂水溶液(2×500mL)和饱和氯化钠溶液(500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝10：1(体积比V:V))，得到目标产物化合物1B(31g,白色固体)，产率88％。
MS m/z(ESI):361/363[M+1].
1H NMR(400MHz,MeOD)：8.88(1H,d,J＝2.2Hz),8.63(1H,d,J＝2.2Hz),5.45(1H,s),4.30-4.22(4H,m),1.25-1.20(6H,m).
第二步：合成化合物1C
将上一步得到的化合物1B(30g,83mmol)溶于DMSO(300ml)后，加入无水氯化锂(17.5g,416mmol)和水(2.2g,127mmol)，得到的混合物在150℃加热过夜。TLC显示反应完成后，将混合物倒入水(1.5L)中并用乙酸乙酯(2×500m)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液(3×500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝30:1～10:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物1C(18.2g,白色固体)，产率76％。
1H NMR(400MHz,CDCl3):8.86(1H,d,J＝2.0Hz),8.58(1H,d,J＝2.0Hz),4.30(2H,s),4.20-4.12(2H,m),1.25-1.20(3H,m).
第三步：合成化合物1D
将上一步得到的化合物1C(18g,62.5mmol)溶于THF(200mL)中，然后加入湿的Raney-Ni(2.5g，50％)，室温下30Psi压力下氢化过夜，反应完成后，将混合物通过硅藻土过滤，甲醇洗涤，浓缩滤液，得到粗品化合物1D(15.11g，类白色固体)，其不经进一步纯化即用于下一步。
MS m/z(ESI):259[M+1].
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):7.76(1H,d,J＝2.4Hz),7.17(1H,d,J＝2.4Hz),5.05(2H,br s),4.12-4.07(2H,m),3.66(2H,s),1.18-1.14(3H,m).
第四步：合成化合物1E
将上一步合成得到的化合物1D(15.11g,)加入到甲苯中(150ml)，然后向得到的悬浮液中加入乙酸(10ml)，将所得混合物加热回流4小时。将混合物冷却至室温，减压除去溶剂。将所得残余物悬浮于甲苯(50ml)中，过滤，用乙醚(2×20ml)洗涤并干燥，得到化合物1E(11.6g,淡黄色固体)，收率93％。
MS m/z(ESI):213[M+1].
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):10.70(1H,s),8.17(1H,s),7.31(1H,s),3.57(2H,s).
第五步：合成化合物1F
将上一步合成得到的化合物1E(10g,46mmol)加入到DMF(100ml)中，然后加入碳酸钾(12.8g,93mmol)和(R)-环己基(苯基)甲磺酸甲酯(25g,93mmol)(按照专利WO2015100282A1所描述的方法合成得到)，将所得到的反应液加热到60摄氏度，搅拌反应过夜，TLC显示反应结束，将反应液倒入到500ml水中，用乙酸乙酯(2×500mL)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液(3×500mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1～1:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物1F(8.2g,白色固体)，产率46％。
MS m/z(ESI):387[M+1].
第六步：合成化合物1G
将上一步合成得到的化合物1F(1g,2.6mmol)加入到EtOH(30ml)中并搅拌混合物直至完全溶解。然后加5-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯(400mg,2.6mmol)和哌啶(22mg,0.26mmol)，将混合物加热至90℃，保持5小时，TLC显示反应结束，然后冷却到室温后有沉淀析出，然后放于冰箱5摄氏度左右过夜充分沉淀，过滤得到的沉淀，用冷乙醇洗涤并干燥，得到目标化合物1G(1.02g,灰色固体)，产率78％。
MS m/z(ESI):522[M+1].
第七步：合成化合物1H
将上一步得到的化合物1G(1.02g,1.9mmol)、1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑(380mg,3.8mmol)、四甲基乙酸铵(251mg,1.9mmol)和PdCl2(PPh 3)2(双三苯基磷二氯化钯)(100mg,0.14mmol)加入到DMF(20mL)并用氮气置换空气，然后在氮气保护下、在100度下搅拌过夜。TLC显示反应结束后，将反应物冷却至室温，倒入到200ml水中，用乙酸乙酯(2×100mL)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液(3×100mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物用硅胶柱层析纯化(石油醚/乙酸乙酯＝3:1～1:1(体积比V:V))，得到目标产物化合物1H(430mg,黄色固体)，产率42％。
MS m/z(ESI):539[M+1].
第八步：合成式I-1所示化合物
将上一步合成得到的化合物1H(430mg,0.8mmol)加入到无水THF(5ml)中，然后冷却到0℃-5℃，氮气保护下加入甲基溴化镁(2ml,2.0mmol,1M)，室温搅拌过夜，TLC显示原料没有反应完，再补加甲基溴化镁(2ml,2.0mmol,1M)后升温到45度反应5小时，TLC显示原料消失。加入25ml饱和氯化铵溶液淬灭反应，用乙酸乙酯(2×10mL)萃取。合并的有机相用饱和氯化钠溶液(3×10mL)洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤除去干燥剂，减压脱溶，残余物通过反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-1所示化合物(102mg，白色固体)，收率23.7％。
MS m/z(ESI):539[M+1].
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):11.07(1H,s),8.22(1H,s),7.82(1H,s),7.62(1H,s),7.43-7.36(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.17-7.12(m,1H),6.88(s,1H),5.76(s,1H),5.59(d,J＝10.5Hz,1H),4.06(s,3H),4.00(d,J＝8.5Hz,1H),3.81(br.s,1H),3.66-3.57(m,1H),3.43-3.34(m,2H),2.36(s,3H),2.04-1.90(m,1H),1.70-1.61(m,7H),1.47-1.38(m,1H),1.31-1.21(m,1H),1.12-1.08(m,1H).
实施例2：合成式I-2所示化合物
参照实施例1中的操作步骤合成实施例2的化合物，但在第七步中用3,5-二甲基异恶唑替换掉1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑。
MS m/z(ESI):539[M+1].
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.08(1H,s),8.23(1H,s),7.83(1H,s),7.63(1H,s),7.44-7.37(m,2H),7.33-7.27(m,2H),7.16-7.11(m,1H),6.87(s,1H),5.75(s,1H),5.62(d,J＝10.5Hz,1H),4.03(d,J＝8.5Hz,1H),3.82(s,1H),3.65-3.55(m,1H),3.42-3.33(m,2H),2.37(s,3H),2.05-1.91(m,4H),1.73-1.61(m,7H),1.48-1.39(m,1H),1.32-1.22(m,1H),1.13-1.09(m,1H).
实施例3：合成式I-3所示化合物
参照实施例1中的操作步骤合成实施例3的化合物，但在第五步中用(R)-(4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯(参考专利WO2016183118A1中所述方法合成得到)替换掉(R)-环己基(苯基)甲磺酸甲酯。
MS m/z(ESI):557[M+1].
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.05(1H,s),8.21(1H,s),7.81(1H,s),7.61(1H,s),7.26-7.22(m,2H),7.19-7.12(m,2H),6.87(s,1H),5.77(s,1H),5.58(d,J＝10.5Hz,1H),4.05(s,3H),4.01(d,J＝8.5Hz,1H),3.82(br.s.,1H),3.65-3.55(m,1H),3.44-3.35(m,2H),2.37(s,3H),2.05-1.91(m,1H),1.71-1.62(m,7H),1.48-1.39(m,1H),1.32-1.22(m,1H),1.11-1.07(m,1H).
实施例4：合成式I-4所示化合物
参照实施例1中的操作步骤合成实施例4的化合物，但在第七步中用1-甲基-4-(氘代甲基)-1H-1,2,3-三唑替换掉1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑。
MS m/z(ESI):542[M+1].
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.07(1H,s),8.22(1H,s),7.82(1H,s),7.62(1H,s),7.43-7.36(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.17-7.12(m,1H),6.88(s,1H),5.76(s,1H),5.59(d,J＝10.5Hz,1H),4.06(s,3H),4.00(d,J＝8.5Hz,1H),3.81(br.s.,1H),3.66-3.57(m,1H),3.43-3.34(m,2H),2.04-1.90(m,1H),1.70-1.61(m,7H),1.47-1.38(m,1H),1.31-1.21(m,1H),1.12-1.08(m,1H).
实施例5：合成式I-5所示化合物
参照实施例1中的操作步骤合成实施例5的化合物，但在第五步中用(R)-(4-氟苯基)(四氢-2H-吡喃-4-基)甲磺酸甲酯替换掉(R)-环己基(苯基)甲磺酸甲酯，在第七步中用3,5-二甲基异恶唑替换掉1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑。
MS m/z(ESI):557[M+1].
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.08(1H,s),8.23(1H,s),7.83(1H,s),7.63(1H,s),7.44-7.37(m,2H),7.33-7.27(m,2H),6.87(s,1H),5.75(s,1H),5.62(d,J＝10.5Hz,1H),4.03(d,J＝8.5Hz,1H),3.82(s,1H),3.65-3.55(m,1H),3.42-3.33(m,2H),2.37(s,3H),2.05-1.91(m,4H),1.73-1.61(m,7H),1.48-1.39(m,1H),1.32-1.22(m,1H),1.13-1.09(m,1H).
实施例6：合成式I-6所示化合物
在一个25ml的水热反应釜中，将实施例1中合成得到的中间体化合物1H(538mg,1mmol)加到10ml乙醇中，然后加入氨甲醇溶液(5ml,5mmol)，密封后于80摄氏度反应过夜，冷却到室温后，减压去掉溶剂，所得残余物通过反相C18制备柱YMC ODSA 30x 100mm纯化(流动相用10-100％乙腈(0.05％TFA)/水)，流速20mL/min，历时10分钟，得到目标产物式I-6所示化合物(140mg，白色固体)，收率26.6％。
MS m/z(ESI):524[M+1].
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.12(1H,s),8.25(1H,s),7.842(1H,s),7.66(1H,s),7.55(brs,2H),7.42-7.32(m,2H),7.30-7.23(m,2H),7.17-7.12(m,1H),7.05(d,J＝8Hz,1Hz),6.97(d,J＝10Hz,1.2Hz),4.11(s,3H),4.03(d,J＝8.5Hz,1H),3.82(br.s.,1H),3.61-3.55(m,1H),3.42-3.32(m,2H),2.38(s,3H),2.06-1.92(m,1H),1.78-1.69(m,1H),1.49-1.39(m,1H),1.30-1.21(m,1H),1.10-1.03(m,1H).
实施例7：合成式I-7所示化合物
参照实施例6中的操作步骤合成实施例7的化合物，在第七步中用3,5-二甲基异恶唑替换掉1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑。
MS m/z(ESI):524[M+1].
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.07(1H,s),8.22(1H,s),7.82(1H,s),7.62(1H,s),7.52(brs,2H),7.43-7.36(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.17-7.12(m,1H),7.03(d,J＝8Hz,1Hz),6.95(d,J＝10Hz,1.2Hz),,4.00(d,J＝8.5Hz,1H),3.81(br.s.,1H),3.66-3.57(m,1H),3.43-3.34(m,2H),2.36(s,3H),2.04-1.90(m,4H),1.70-1.61(m,1H),1.47-1.38(m,1H),1.31-1.21(m,1H),1.12-1.08(m,1H).
实施例8：合成式I-8所示化合物
参照实施例1中的操作步骤合成实施例8的化合物，但在第六步中用5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲醛(参考文献Tetrahedron Letters,vol.40,(11)：2157-2160合成得到)替换掉5-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯。
MS m/z(ESI):559[M+1].
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.07(1H,s),8.22(1H,s),7.82(1H,s),7.62(1H,s),7.43-7.36(m,2H),7.32-7.26(m,2H),7.17-7.12(m,1H),6.63(d,J＝8Hz,1Hz),6.50(d,J＝10Hz,1.2Hz),4.06(s,3H),4.00(d,J＝8.5Hz,1H),3.81(br.s.,1H),3.66-3.57(m,1H),3.43-3.34(m,5H),2.36(s,3H),2.04-1.90(m,1H),1.70-1.55(m,2H),1.22-1.02(m,2H).
实施例9：合成式I-9所示化合物
参照实施例1中的操作步骤合成实施例9的化合物，但在第六步中用5-(甲基磺酰基)-1H-吡咯-2-甲醛替换掉5-甲酰基-1H-吡咯-2-羧酸甲酯，在第七步中用3,5-二甲基异恶唑替换掉1,4-二甲基-1H-1,2,3-三唑。
MS m/z(ESI):559[M+1].
1H NMR(300MHz,DMSO-d6):δppm 11.12(1H,s),8.23(1H,s),7.84(1H,s),7.63(1H,s),7.44-7.39(m,2H),7.33-7.28(m,2H),7.18-7.14(m,1H),6.68(d,J＝8Hz,1Hz),6.55(d,J＝10Hz,1.2Hz),4.05(d,J＝8.5Hz,1H),3.83(br.s.,1H),3.68-3.58(m,1H),3.46-3.35(m,5H),2.38(s,3H),2.11-1.98(m,4H),1.77-1.58(m,2H),1.25-1.04(m,2H).
实施例10：生物学评价
1、BRD4生化IC50的测定
采用时间分辨荧光能量共振转移(TR-FRET)方法，对本发明式I所示化合物的BRD4作用进行测定。从N端带有His标签的大肠杆菌中表达和纯化重组的人源BRD4(1-477)。在含有25mM HEPES pH 7.5、100mM NaCl、0.1％BSA、0.05％CHAPS和检测试剂的缓冲液中，混合布罗莫结构域蛋白、0-10uM化合物与四乙酰化组蛋白肽(SGRGAC KGGAC KGLGAC KGGAACKRHGSGSK-生物素)以进行测定。当蛋白、化合物和肽段达到结合平衡后，加入含有链霉亲和素标记的Tb穴状化合物及XL665标记的抗-6xHis抗体的检测试剂。继续孵育一小时后，用BMG PHERAstar FS仪器记录TR-FRET信号。在酶标仪以TF-FRET模式上测定各孔在激发波长为304nm，发射波长为620nM和665nM的荧光强度值。通过与对照组(0.1％DMSO)的荧光强度比值进行比较计算化合物在各浓度下的百分比抑制率，并通过GraphPad Prism 5软件以化合物浓度对数值-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物的IC50值。在本发明中，式I所示化合物对BRD4活性抑制的IC50数据值＜100nM的标记为A；IC50值在100nM至500nM之间的标记为B；IC50值＞500nM的标记为C。具体见表1。
表1：本发明式I所示化合物对BRD4活性抑制的IC50测定
| 化合物编号 | BRD4/IC<sub>50</sub>(nM) |
| I‐1 | A |
| I‐2 | B |
| I‐3 | B |
| I‐4 | A |
| I‐5 | B |
| I‐6 | B |
| I‐7 | B |
| I‐8 | C |
| I‐9 | C |
从表1可以看出，本发明式I所示化合物对BRD4活性具有良好的抑制作用，可应用于治疗不期望BRD4活性的相关疾病中，本发明式I所示化合物可制备成治疗不期望BRD4活性的相关疾病的药物。
2、细胞活性检测
乳腺癌MDA-MB-231细胞培养于含10％胎牛血清、100U青霉素和100yg/mL链霉素的DMEM培养基中。培养在37度5％CO2培养箱内。细胞活性通过采用Cell Counting Kit-8试剂盒(Dojindo，东仁化学科技)来进行测定。
实验方法：
按照试剂盒说明书的步骤操作，简述如下：
受试化合物首先溶解于DMSO中制备为贮存液，随后以对应细胞的培养基进行梯度稀释，配制成测试样品，化合物的终浓度范围在30uM-0.01nM。将处于对数生长期的肿瘤细胞以适宜的密度接种至96孔细胞培养板中，在37℃，5％CO2培养箱内过夜后，加入测试化合物样品后继续培养细胞72小时。培养结束后，向每孔加入适宜体积的CCK-8检测液，并在37℃下孵育1-4小时，随后在酶标仪上读取样品各孔在450nM下的吸光度数值。通过与对照组(0.3％DMSO)的吸光度数值进行比较计算化合物在各浓度点的百分比抑制率，之后在GraphPad Prism 5软件中以化合物浓度对数-抑制率进行非线性回归分析，得到化合物抑制MDA-MB-231细胞增殖的IC50值。在本发明中，式I所示化合物对对乳腺癌MDA-MB-231细胞抑制的IC50数据值＜50nM的标记为D；IC50值在50nM至200nM之间的标记为E；IC50值＞200nM的标记为F。具体见表2。
表2：
| 化合物编号 | IC<sub>50</sub>(nM)/MDA‐MB‐231 |
| I‐1 | D |
| I‐2 | D |
| I‐3 | E |
| I‐4 | D |
| I‐5 | D |
| I‐6 | F |
| I‐7 | D |
| I‐8 | D |
| I‐9 | E |
从表2可以看出，本发明式I所示化合物对乳腺癌细胞MDA-MB-231活性具有良好的抑制作用，可应用于乳腺癌疾病的治疗，可制备成治疗乳腺癌的药物。
在本说明书的描述中，参考术语“一个实施例”、“一些实施例”、“示例”、“具体示例”或“一些示例”等的描述意指结合该实施例或示例描述的具体特征、结构、材料或者特点包含于本发明的至少一个实施例或示例中。在本说明书中，对上述术语的示意性表述不一定指的是相同的实施例或示例。而且，描述的具体特征、结构、材料或者特点可以在任何的一个或多个实施例或示例中以合适的方式结合。
尽管上面已经示出和描述了本发明的实施例，可以理解的是，上述实施例是示例性的，不能理解为对本发明的限制，本领域的普通技术人员在不脱离本发明的原理和宗旨的情况下在本发明的范围内可以对上述实施例进行变化、修改、替换和变型。
Claims (9)
1.一种如式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体或其互变异构体：
其中，
所述X为任选被取代基取代的杂芳基，其中取代基为一个或多个R5，所述杂芳基是指芳香族5至6元单环，其包含1至4个选自氮、氧和/或硫中的原子；
所述R1为C3-C8烷基羟基，C1-C6烷基-SO2-或甲酰胺基；
所述R2为H；
所述R3为H；
所述R4为H或卤素；
所述R5为氘代烷基或C1-C6烷基；
所述卤素为氟、氯、溴或碘；
所述n为0或1。
2.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体或其互变异构体，其特征在于：
所述X为
所述R1为异丙羟基、甲酰胺基或二甲砜基。
3.如权利要求1所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体或其互变异构体，其特征在于：
所述R5为甲基或氘代甲基；
所述卤素为氟、氯或溴。
4.如权利要求1-3任一项所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体或其互变异构体，其特征在于，
所述式I所示化合物为如下任一化合物：
5.一种药物组合物，其含有有效剂量的如权利要求1～4中任一项所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体或其互变异构体，和至少一种可药用的赋形剂。
6.一种如权利要求1～4中任一项所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体或其互变异构体在制备用于抑制BET家族的布罗莫结构域和治疗由BET家族的布罗莫结构域而引起的疾病的药物中的用途。
7.一种如权利要求1～4中任一项所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体或其互变异构体在制备治疗不期望BRD4活性的相关疾病的药物中的用途。
8.一种如权利要求1～4中任一项所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体或其互变异构体在制备BRD4抑制剂药物中的用途。
9.一种如权利要求1～4中任一项所述的式I所示化合物、或其药学上可接受的盐、或其立体异构体或其互变异构体在制备治疗和/或预防癌症、动脉粥样硬化及炎症药物中的用途。
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| CN105408320A (zh) * | 2013-03-13 | 2016-03-16 | 北京强新生物科技有限公司 | 用于治疗癌症的作为癌症干细胞途径激酶抑制剂的3-(芳基或杂芳基)甲基吲哚-2-酮衍生物 |
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