BR112014022106B1 - Derivados macrocíclicos, combinação, composição e usos na fabricação de um medicamento para o tratamento de doenças - Google Patents

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Abstract

DERIVADOS MACROCÍCLICOS PARA O TRATAMENTO DE DOENÇAS. A invenção refere-se aos compostos de fórmula (Fi) como adicionalmente definidos no presente documento e os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, a composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e sais, e aos usos dos mesmos. Os compostos e sais da presente invenção inibem a quinase do linfoma anaplástico (ALK) e/ou E ML4-ALK e são úteis para o tratamento ou melhoramento de distúrbios proliferativos anormais de células, tais como o câncer.

Description

CAMPO DA INVENÇÃO
[001] A presente invenção refere-se aos compostos de fórmulas (Φ) e (I)-(XXX) e seus sais farmaceuticamente aceitáveis, às composições farmacêuticas compreendendo tais compostos e seus sais, e aos usos dos mesmos. Os compostos e sais da presente invenção inibem a quinase de linfoma anaplástico (ALK) e são úteis para o tratamento ou melhoramento de distúrbios proliferativos de células normais, tais como o câncer.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
[002] A quinase de linfoma anaplástico (ALK) é um membro da superfamília do receptor de tirosina quinase, e em um nível de sequência de aminoácidos está mais estreitamente relacionada com membros tais como Ros-1, tirosina quinase de leucócitos, o receptor da insulina e cMet (receptor do fator de crescimento hepático) (Kostich M et al, Genome Biology, 2002, 3, 1-12). Tal como acontece com todos os membros desta família de genes, a mesma possui um domínio de ligação ao ligante extracelular, uma sequência de abragência transmembranar, um domínio de sinalização/região catalítica de quinase intracelular. A identidade do ligante de sinalização para ALK ainda não está elucidada e diferentes mecanismos têm sido propostos na literatura (Stoica G.E. et al., J. Biol. Chem., 2001, 276, 1677216779; Stoica G.E. et al., J. Biol. Chem., 2002, 277, 35990-35999; Mewng K. et al., PNAS, 2000, 97, 2603-2608; Perez-Pinera P. et al., J. Biol. Chem., 2007, 282, 28683-28690). A estimulação de ALK conduz a uma cascata de sinalização intracelular através de fosfolipase-C, PI3Kinase e STAT3 (entre outras proteínas de sinalização) (Turner S.D. et al., Cell Signal, 2007, 19, 740-747).
[003] ALK é largamente expressa no sistema nervoso em desenvolvimento (Iwahara T. et al., Oncogene, 1997, 14, 439-449). A abundância relativa tende a diminuir no animal adulto, embora a sua expressão seja mantida em certas regiões do cérebro, espinhal medula e olhos (Vernersson E. et al., Gene Expression Patterns, 2006, 6, 448-461).
[004] ALK tem um papel importante em oncologia (Webb T.R. et al., Expert Reviews in Anticancer Therapy, 2009 9 331-355). As mutações pontuais na enzima ALK de comprimento completo que levam à ativação da enzima, e também aumentam na expressão da enzima de comprimento completo, foram ambas mostradas a levar ao neuroblastoma. Além disso, a fusão de ALK com outras proteínas devido a eventos de translocação genética também mostrou levar ao domínio de quinase ativada associada com câncer. Um série de tais translocações de ALK que conduzem a fusões de genes é vista em linfomas, sendo mais prevalente a fusão de NPM-ALK de nucleofosmina vista em linfomas de células grandes anaplásicas. A fusão de ALK com E ML4 leva a uma proteína quimérica (E ML4-ALK) que acretita-se ser responsável por 3-5% dos adenocarcinomas de pulmão de células não pequenas (NSCLC) (Soda M. et al., Nature, 2007, 448, 561-567 ).
[005] Crizotinibe é um potente inibidor de tirosina quinase dupla (TKI) alvo de c-Met e ALK que encontrou recentemente a aplicação no tratamento de pacientes com NSCLC ancorando o evento de fusão de E ML4-ALK e (Kwak et al., New Eng. J. of Med., 2010, 363, 18, 16931703). Crizotinibe é divulgada na publicação de PCT N°. WO 2006/021884 e Patente dos Estados Unidos No. 7.858.643. A resistência adquirida à terapia tem Crizotinibe foi reportado e atribuído a um L1196M e uma mutação C1156Y na proteína de fusão de EL4- ALK (Choi Y.L. et al., N. Engl. J. Med., 2010, 363, 18, 1734-1739). Na medida em que a terapia de crizotinibe torna-se mais amplamente disponível para pacientes portadores do evento de fusão de gene E ML4-ALK, é provável que as mutações L1196M e C1156Y e, possivelmente, outras mutações possam desempenhar um papel mais prevalente na resistência adquirida à terapia com Crizotinibe. Ver, por exemplo, Patente dos Estados Unidos Número de Publicação 2011/0256546 de Morris et al. que descrever outras mutações de resistência a inibidor de ALK que ocorrem no domínio de quinase de ALK da fusão do gene relacionado NPM-ALK).
[006] Em consequência, existe uma necessidade de inibidores de ALK e inibidores de E ML4-ALK que tenham um perfil farmacológico adequado, por exemplo, em termos de potência, seletividade, farmacocinética, capacidade de atravessar a barreira sanguínea do cérebro e duração da ação. Mais especificamente, existe uma necessidade de inibidores de ALK que inibem a proteína de fusão de E ML4-ALK tendo uma mutação L1196M e/ou C1156Y. Neste contexto, a presente invenção refere-se a novos inibidores de ALK.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
[007] A presente invenção fornece, em parte, novos compostos e sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos que podem modular a atividade de ALK e/ou E ML4-ALK, efetuando assim funções biológicas, incluindo mas não se limitando à inibição da proliferação celular e capacidade invasiva celular, inibição de metástases, indução da apoptose ou inibição da angiogênese. Também são fornecidas composições farmacêuticas e medicamentos, que compreendem os compostos ou sais da presente invenção, sozinho ou em combinação com outros agentes terapêuticos ou agentes paliativos. A presente invenção também fornece, em parte, métodos para a preparação dos novos compostos, sais e composições dos mesmos, e métodos para o uso destes materiais.
[008] Deve-se entender que cada modalidade que descreve os compostos da invenção descritos no presente documento pode ser combinada sozinha ou em combinação com qualquer outra modalidade que descreve os compostos da invenção, desde que essas modalidades não sejam incompatíveis umas com as outras.
[009] Em um aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (Φ)
Figure img0001
em que: X é selecionado do grupo que consiste em - (CR5R6)qO(CR5R6)r-, -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- e -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-; ou X é um C6-C12 arileno ou um heteroarileno de 5-12 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído por 0-4 substituintes R12; Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH, com a condição de que quando Y é N, Z é CH e quando Z é N, Y é CH; T é N ou CR11a; U é N ou CR11b; V é N ou CR11c; e W é N ou CR11d; com a condição de que não mais do que dois de T, U. V e W são N; Q é O ou CH2; A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em C6-C12 aril e heteroaril de 5-12 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 e R12 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qC3-C6 cicloalquil, -(CR5R6)qC6-C12 aril, -(CR5R6)q-um heteroalicíclico de 3-12 membros, -(CR5R6)q heteroaril de 5-6 membros, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; cada R11a, R11b, R11c e R11d é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, halogênio e C1-C6 alquil; m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[010] Em uma modalidade deste aspecto, T é CR11a; U é CR11b; V é CR11c; e W é CR11d. Em uma outra modalidade deste aspecto, T é N; U é CR11b; V é CR11c; e W é CR11d. Em uma outra modalidade deste aspecto, T é CR11a; U é N; V é CR11c; e W é CR11d. Em uma outra modalidade deste aspecto, T é CR11a; U é CR11b; V é N; e W é CR11d. Em uma outra modalidade adicional deste aspecto, T é CR11a; U é CR11b; V é CR11c; e W é N. Em uma outra modalidade deste aspecto, T e U são N; V é CR11c; e W é CR11d. Em uma outra modalidade deste aspecto, T e V são N; U é CR11b; e W é CR11d. Em uma outra modalidade deste aspecto, T e W são N; U é CR11b; e V é CR11c. Em ainda outra modalidade deste aspecto, U e V são N; T é CR11a; e W é CR11d. Em uma outra modalidade deste aspecto, U e W são N; T é CR11a; e V é CR11c. Em uma outra modalidade deste aspecto, V e W são N; T é CR11a; e U é CR11b.
[011] Em algumas modalidades, pelo menos um de R11a, R11b, R11c, e R11d é halo, de preferência, flúor ou cloro. Em outras modalidades, pelo menos dois de R11a, R11b, R11c, e R11d são halo, de preferência, flúor ou cloro. Em algumas destas modalidades, R11b é halo, de preferência, fluoro. Em algumas modalidades, cada um de R11a, R11c, e R11d é hidrogênio. Em modalidades específicas, T é CR11a; U é CR11b; V é CR11c; e W é CR11d; R11b é halo, em particular flúor; e cada um de R11a, R11c, e R11d é hidrogênio.
[012] Em um outro aspecto desta modalidade, Y é CH e Z é CH. Em uma outra modalidade, Y é CH e Z é N. Em uma outra modalidade, Y é N e Z é CH.
[013] Em uma modalidade deste aspecto, X é -(CR5R6)qO(CR5R6)r-. Em algumas destas modalidades, quando X é -(CR5R6)qO(CR5R6)r-, m é 0 e n é 3. Em outras destas modalidades, m é 1 e n é 2. Em outras destas modalidades, m é 2 e n é 1. Em ainda outras modalidades, m é 3 e n é 0. Em tais outras modalidades, m é 3 e n é 3. Em outras destas modalidades, m é 2 e n é 2. Em uma outra tal modalidade, m é 1 e n é 1. Em ainda uma outra tal modalidade, m é 0, n é 3, q é 0 e r é 0. Em uma outra tal modalidade, m é 1, n é 2, q é 0 e r é 0. Em uma outra tal modalidade, m é 2, n é 1, q é 0 e r é 0. Em uma outra tal modalidade, m é 3, n é 0, q é 0 e r é 0.
[014] Em uma outra modalidade deste aspecto, X é selecionado do grupo que consiste em -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- e -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-. Em algumas destas modalidades, X é -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-. Em outras destas modalidades, X é -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-. Em outras destas modalidades deste aspecto, X é -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-.
[015] Em uma outra modalidade deste aspecto, X é -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-. Em algumas destas modalidades, quando X é -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, m é 0 e n é 3. Em outras destas modalidades, m é 1 e n é 2. Em outras destas modalidades, m é 2 e n é 1. Em outras destas modalidades, m é 3 e n é 0. Em ainda outras destas modalidades, m é 3 e n é 3. Em tais outras modalidades, m é 2 e n é 2. Em ainda outras destas modalidades, m é 1 e n é 1.
[016] Em uma outra modalidade deste aspecto, X é -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-. Em algumas destas modalidades, quando X é -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-, m é 0 e n é 1. Em outras destas modalidades, m é 0 e n é 2. Em outras destas modalidades, m é 0 e n é 3. Em outras destas modalidades, m é 2 e n é 0. Em ainda outras destas modalidades, m é 2 e n é 2. Em ainda uma outra tal modalidade, m é 0, n é 1, q é 0 e r é 0. Em uma outra tal modalidade, m é 0, n é 2, q é 0 e r é 0. Em ainda uma outra tal modalidade, m é 0, n é 3, q é 0 e r é 0. Em uma outra tal modalidade, m é 0, n é 0, q é 0 e r é 1. Em uma outra tal modalidade, m é 0, n é 0, q é 0 e r é 2. Em ainda uma outra tal modalidade, m é 2, n é 0, q é 0 e r é 0.
[017] Em uma outra modalidade deste aspecto, X é -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-. Em algumas destas modalidades, quando X é -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-, m é 0 e n é 1. Em outras destas modalidades, m é 0 e n é 2. Em outras destas modalidades, m é 2 e n é 0. Em outras destas modalidades, m é 0 e n é 3. Em outras destas modalidades, m é 2 e n é 0. Em ainda outras destas modalidades, m é 2 e n é 2. Em ainda uma outra tal modalidade, m é 0, n é 1, q é 0 e r é 0. Em uma outra tal modalidade, m é 0, n é 2, q é 0 e r é 0. Em ainda uma outra tal modalidade, m é 0, n é 3, q é 0 e r é 0. Em uma outra tal modalidade, m é 0, n é 0, q é 0 e r é 1. Em uma outra tal modalidade, m é 0, n é 0, q é 0 e r é 2. Em uma outra tal modalidade, m é 2, n é 0, q é 0 e r é 0. Em uma outra tal modalidade, m é 1, n é 1, q é 0 e r é 0. Em uma outra tal modalidade, m é 2, n é 1, q é 0 e r é 0.
[018] Em ainda uma outra tal modalidade, m é 3, n é 0, q é 0 e r é 0.
[019] Em uma outra modalidade deste aspecto, X é um C6-C12 arileno ou um heteroarileno de 5-12 membros, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído por 0-4 substituintes R12. Em algumas destas modalidades, m é 0 e n é 1. Em outras destas modalidades, m é 0 e n é 2. Em algumas modalidades deste aspecto, X é um a C6-C12 arileno ou um heteroarileno de 5-12 membros selecionado a partir do grupo que consiste em um anel 1,2- dissubstituído de fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol, cada um dos quais sendo opcionalmente substituído por 0-4 substituintes R12. Em algumas destas modalidades, m é 0, e n é 1. Em outras destas modalidades, m é 0, e n é 2.
[020] Em modalidades específicas, X é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0002
em que os asteriscos (*) representam pontos de fixação ao anel macrocíclico.
[021] Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10.
[022] Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil. Em modalidades específicas, R1 é hidrogênio, metil, etil ou ciclopropil. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio. Em outras modalidades, R1 é metil. Em outras modalidades, R1 é etil. Em outras modalidades, R1 é ciclopropil.
[023] Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10,-NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10.
[024] Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7,-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN.
[025] Em uma outra modalidade deste aspecto, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil. Em modalidades frequentes, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil. Em algumas destas modalidades, cada um de R3 e R4 é hidrogênio. Em outras destas modalidades, um de R3 e R4 é hidrogênio e o outro é metil.
[026] Em algumas modalidades deste aspecto, Q é O. Em outras modalidades deste aspecto, Q é CH2.
[027] Em uma modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em C6-C12 aril e heteroaril de 5-12 membros. Em modalidades deste aspecto, o anel A é opcionalmente substituído por 0 a 4 grupos substituintes identificados como -(R2)p, em que p é 0, 1, 2, 3 ou 4. Será entendido por aqueles versados na técnica que o número de substituintes R2 no anel A é limitado pelo número de posições de valência aberta no anel A, em que duas posições de valência são usadas para incorporar o anel A no núcleo macrocíclico.
[028] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel C6C12 aril ou heteroaril de 5-12 membros selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em algumas destas modalidades, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina e triazina. Em outras destas modalidades, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em certas modalidades, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em pirazol, triazol, tiazol, isotiazol, e isoxazol. Em modalidades específicas, A é um anel de pirazol. Em outras modalidades, A é um anel de triazol. Em outras modalidades, A é um anel de isotiazol. Em ainda outras modalidades, A é um anel de isoxazol. Em modalidades adicionais, A é um anel de fenil ou anel de piridil.
[029] Em algumas modalidades deste aspecto, A é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0003
em que os asteriscos (*) representam pontos de fixação ao anel macrocíclico.
[030] Em algumas destas modalidades, p é 0, 1 ou 2, e cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN.
[031] Em outras modalidades deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0004
em que os asteriscos (*) representam pontos de fixação ao anel macrocíclico. Em algumas destas modalidades, p é 0, 1 ou 2, e cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN.
[032] Em outras modalidades deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em:
Figure img0005
em que os asteriscos (*) representam pontos de fixação ao anel macrocíclico. Em algumas destas modalidades, p é 0, 1 ou 2, e cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN.
[033] Em modalidades específicas, A é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0006
em que os asteriscos (*) representam pontos de fixação ao anel macrocíclico, e em que R2 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN. Em algumas destas modalidades, R2 é selecionado do grupo que consiste em metil, etil, ciclopropil, metóxi, etóxi e -CN.
[034] Em outras modalidades específicas, A é selecionado do grupo que consiste em:
Figure img0007
em que os asteriscos (*) representam pontos de fixação ao anel macrocíclico, e em que R2 é selecionado do grupo que consiste em C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil; e em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio ou -OH. Em algumas destas modalidades, R2 é selecionado do grupo que consiste em metil, etil, -2- hidróxi etil, propil, isopropil, n-butil, isobutil, sec-butil, difluoroetil, trifluoroetil, ciclopropil e ciclobutil.
[035] Certas modalidades preferenciais de fórmula (Φ), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, têm uma, duas ou mais das seguintes características preferenciais, que podem ocorrer em combinação na medida em que não são incompatíveis umas com as outras: T é CR11a; U é CR11b; V é CR11c; e W é CR11d; em que pelo menos um de R11a, R11b, R11c, e R11d é halo, de preferência, flúor ou cloro; R11b é halo, de preferência, fluoro, e cada um de R11a, R11c, e R11d é hidrogênio; X é -(CR5R6)qO(CR5R6)r-, em que cada um de R5 e R6 é H; m é 0; e n é 0; X é -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, em que cada um de R5 e R6 é H; m é 0; e n é 0; X é -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-,em que cada um de R5 e R6 é H, m é 0 e n é 0; q é 1, e r é 1; q é 0, e r é 1; Y e Z são cada CH; Y é N e Z é CH; Q é O; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil; R1 é hidrogênio, metil, etil ou ciclopropil; R1 é metil; A é um C6-C12 aril ou anel de heteroaril de 5-12 membros selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; A é um C6-C12 aril ou anel de heteroaril de 5-12 membros de fenil, pirazol, imidazol, triazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; A é um C6-C12 aril ou anel de heteroaril de 5-12 membros de fenil, pirazol, triazol, isotiazol e isoxazol; A é a pirazol; p é 0, 1 ou 2; R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil; um de R3 e R4 é hidrogênio e o outro é metil; R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil; R5 e R6 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil; cada um de R5 e R6 é hidrogênio; R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; e cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil.
[036] As modalidades acima descritas como adequadas para os compostos de fórmula (Φ), incluindo as combinações das modalidades preferenciais, também são adequados para os compostos de fórmulas (I) a (XXX), na medida em que eles não são incompatíveis uns com os outros, como adicionalmente descrito no presente documento.
[037] Os grupos aromáticos e heteroaromáticos específicos acima descritos como sendo adequados para o anel A na fórmula Φ também são adequados para o anel A nos compostos de fórmulas (I) a (XXX), como adicionalmente descrito no presente documento.
[038] Os grupos aromáticos e heteroaromáticos específicos descritos acima como adequados para o anel A na fórmula Φ são também adequados para o anel A nos compostos de fórmulas (I) a (XXX), como adicionalmente descrito no presente documento.
[039] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (I)
Figure img0008
em que: X é selecionado do grupo que consiste em - (CR5R6)qO(CR5R6)r-, -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- e -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-; Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH, com a condição de que quando Y é N, Z é CH e quando Z é N, Y é CH; A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[040] Em uma modalidade deste aspecto, Y é N. Em uma outra modalidade deste aspecto, Z é N. Em um outro aspecto desta modalidade, Y é CH e Z é CH.
[041] Em uma outra modalidade deste aspecto, X é -(CR5R6)qO(CR5R6)r-. Em algumas destas modalidades, quando X é - (CR5R6)qO(CR5R6)r-, m é 0 e n é 3. Em outras destas modalidades, m é 1 e n é 2. Em outras destas modalidades, m é 2 e n é 1. Em outras destas modalidades, m é 3 e n é 0. Em ainda outras destas modalidades, m é 3 e n é 3. Em outras destas modalidades, m é 2 e n é 2. Em tais outras modalidades, m é 1 e n é 1. Em outras destas modalidades, m é 0, n é 3, q é 0 e r é 0. Em ainda outras destas modalidades, m é 1, n é 2, q é 0 e r é 0. Em outras destas modalidades, m é 2, n é 1, q é 0 e r é 0. Em ainda outras destas modalidades, m é 3, n é 0, q é 0 e r é 0.
[042] Em uma outra modalidade deste aspecto, X é selecionado do grupo que consiste em -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- e -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-. Em uma modalidade deste aspecto, X é -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-. Em uma outra tal modalidade deste aspecto, X é -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-. Em uma outra tal modalidade deste aspecto, X é -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-.
[043] Em uma outra modalidade deste aspecto, X é -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-. Em algumas destas modalidades, quando X é -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, m é 0 e n é 3. Em outras destas modalidades, m é 1 e n é 2. Em outras destas modalidades, m é 2 e n é 1. Em outras destas modalidades, m é 3 e n é 0. Em ainda outras destas modalidades, m é 3 e n é 3. Em outras destas modalidades, m é 2 e n é 2. Em tais outras modalidades, m é 1 e n é 1. Em outras destas modalidades, m é 0, n é 3, q é 0 e r é 0. Em ainda outras destas modalidades, m é 1, n é 2, q é 0 e r é 0. Em outras destas modalidades, m é 2, n é 1, q é 0 e r é 0. Em ainda outras destas modalidades, m é 3, n é 0, q é 0 e r é 0. Em outras destas modalidades, m é 1, n é 1, q é 0 e r é 0.
[044] Em uma outra modalidade deste aspecto, X é -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-. Em algumas destas modalidades, quando X é -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-, m é 0 e n é 2. Em outras destas modalidades, m é 0 e n é 1. Em ainda outras destas modalidades, m é 2 e n é 0. Em tais outras modalidades, m é 2 e n é 2. Em outras destas modalidades, m é 0, n é 2, q é 0 e r é 0. Em ainda outras destas modalidades, m é 0, n é 1, q é 0 e r é 0. Em outras destas modalidades, m é 2, n é 0, q é 0 e r é 0.
[045] Em uma outra modalidade deste aspecto, X é -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-. Em algumas destas modalidades, quando X é -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-, m é 0 e n é 2. Em outras destas modalidades, m é 0 e n é 1. Em ainda outras destas modalidades, m é 2 e n é 0. Em outras destas modalidades, m é 0, n é 2, q é 0 e r é 0. Em ainda outras destas modalidades, m é 0, n é 1, q é 0 e r é 0. Em outras destas modalidades, m é 2, n é 0, q é 0 e r é 0.
[046] Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10. Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil.
[047] Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil. Em modalidades específicas, R1 é hidrogênio, metil, etil ou ciclopropil. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio. Em outras modalidades, R1 é metil. Em outras modalidades, R1 é etil. Em outras modalidades, R1 é ciclopropil.
[048] Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em, C1C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10,-NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10.
[049] Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7,-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN.
[050] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol.
[051] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em um fenil, piridina,pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em modalidades específicas deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste nos anéis específicos indicados como adequados para os compostos de fórmula Φ, acima.
[052] Em uma outra modalidade deste aspecto, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil. Em modalidades frequentes, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil. Em algumas destas modalidades, cada um de R3 e R4 é hidrogênio. Em outras destas modalidades, um de R3 e R4 é hidrogênio e o outro é metil.
[053] Certas modalidades preferenciais de fórmula (I), ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma, têm uma, duas ou mais das seguintes características preferenciais, que podem ocorrer em combinação na medida em que não são incompatíveis umas com as outras: X é -(CR5R6)qO(CR5R6)r-, em que cada um de R5 e R6 é H; m é 0; e n é 0; X é -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, em que cada um de R5 e R6 é H; m é 0; e n é 0; X é -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r-,em que cada um de R5 e R6 é H, m é 0 e n é 0; q é 1, e r é 1; q é 0, e r é 1; Y e Z são cada CH; Y é N e Z é CH; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil; R1 é hidrogênio, metil, etil ou ciclopropil; R1 é metil; A é um C6-C12 aril ou anel de heteroaril de 5-12 membros selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; A é um C6-C12 aril ou anel de heteroaril de 5-12 membros de fenil, pirazol, imidazol, triazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; A é um C6-C12 aril ou anel de heteroaril de 5-12 membros de fenil, pirazol, triazol, isotiazol e isoxazol; A é a pirazol; p é 0, 1 ou 2; R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil; um de R3 e R4 é hidrogênio e o outro é metil; R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil; R5 e R6 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil; cada um de R5 e R6 é hidrogênio; R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil.
[054] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (II)
Figure img0009
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[055] Em uma modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7,-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10,-NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10.
[056] Em um outro aspecto desta modalidade, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7,-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN.
[057] Em uma outra modalidade deste aspecto, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil. Em modalidades frequentes, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil. Em algumas destas modalidades, cada um de R3 e R4 é hidrogênio. Em outras destas modalidades, um de R3 e R4 é hidrogênio e o outro é metil.
[058] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em modalidades específicas deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste nos anéis específicos indicados como adequados para os compostos de fórmula Φ, acima.
[059] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol.
[060] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7,-O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; e R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil
[061] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil. Em outras destas modalidades, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, - OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; e R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[062] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (III)
Figure img0010
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[063] Em uma modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10. Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[064] Em uma outra modalidade deste aspecto, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil. Em modalidades frequentes, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil. Em algumas destas modalidades, cada um de R3 e R4 é hidrogênio. Em outras destas modalidades, um de R3 e R4 é hidrogênio e o outro é metil.
[065] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol.
[066] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em modalidades específicas deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste nos anéis específicos indicados como adequados para os compostos de fórmula Φ, acima.
[067] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[068] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; e R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[069] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (IV)
Figure img0011
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[070] Em uma modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10. Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[071] Em uma outra modalidade deste aspecto, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil. Em modalidades frequentes, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil. Em algumas destas modalidades, cada um de R3 e R4 é hidrogênio. Em outras destas modalidades, um de R3 e R4 é hidrogênio e o outro é metil.
[072] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol.
[073] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em modalidades específicas deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste nos anéis específicos indicados como adequados para os compostos de fórmula Φ, acima.
[074] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[075] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; e R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[076] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina,piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; e R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[077] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (V)
Figure img0012
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, --C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[078] Em uma modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10,-NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10. Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil.
[079] Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil. Em modalidades específicas, R1 é hidrogênio, metil, etil ou ciclopropil. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio. Em outras modalidades, R1 é metil. Em outras modalidades, R1 é etil. Em outras modalidades, R1 é ciclopropil.
[080] Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7,-O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10,-NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10. Em uma outra modalidade deste aspecto, R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7,-O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[081] Em uma outra modalidade deste aspecto, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil. Em modalidades frequentes, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil. Em algumas destas modalidades, cada um de R3 e R4 é hidrogênio. Em outras destas modalidades, um de R3 e R4 é hidrogênio e o outro é metil.
[082] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em modalidades específicas deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste nos anéis específicos indicados como adequados para os compostos de fórmula Φ, acima.
[083] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[084] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[085] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7,-O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; e R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[086] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (VI)
Figure img0013
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[087] Em uma modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10,-NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10. Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil.
[088] Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil. Em modalidades específicas, R1 é hidrogênio, metil, etil ou ciclopropil. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio. Em outras modalidades, R1 é metil. Em outras modalidades, R1 é etil. Em outras modalidades, R1 é ciclopropil.
[089] Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10. Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[090] Em uma outra modalidade deste aspecto, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil. Em modalidades frequentes, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil. Em algumas destas modalidades, cada um de R3 e R4 é hidrogênio. Em outras destas modalidades, um de R3 e R4 é hidrogênio e o outro é metil.
[091] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em uma outra modalidade deste aspecto, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[092] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em modalidades específicas deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste nos anéis específicos indicados como adequados para os compostos de fórmula Φ, acima.
[093] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[094] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[095] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; e R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[096] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (VII)
Figure img0014
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[097] Em uma modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10,-NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10. Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil.
[098] Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil. Em modalidades específicas, R1 é hidrogênio, metil, etil ou ciclopropil. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio. Em outras modalidades, R1 é metil. Em outras modalidades, R1 é etil. Em outras modalidades, R1 é ciclopropil.
[099] Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1- C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10. Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0100] Em uma outra modalidade deste aspecto, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil. Em modalidades frequentes, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil. Em algumas destas modalidades, cada um de R3 e R4 é hidrogênio. Em outras destas modalidades, um de R3 e R4 é hidrogênio e o outro é metil.
[0101] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em uma outra modalidade deste aspecto, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0102] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em modalidades específicas deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste nos anéis específicos indicados como adequados para os compostos de fórmula Φ, acima.
[0103] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0104] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0105] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; e R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0106] Certas modalidades preferenciais de fórmulas (V), (V) e (VI), ou um sal farmaceuticamente aceitável das mesmas, têm uma, duas ou mais das seguintes características preferenciais, que podem ocorrer em combinação na medida em que não são incompatíveis umas com as outras: R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1- C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil; R1 é hidrogênio, metil, etil ou ciclopropil; R1 é metil; A é um C6-C12 aril ou anel de heteroaril de 5-12 membros selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; A é um C6-C12 aril ou anel de heteroaril de 5-12 membros de fenil, pirazol, imidazol, triazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; A é um C6-C12 aril ou anel de heteroaril de 5-12 membros de fenil, pirazol, triazol, isotiazol e isoxazol; A é a pirazol; p é 0, 1 ou 2; R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil; R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil; um de R3 e R4 é hidrogênio e o outro é metil; R5 e R6 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil; R5 e R6 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil; cada um de R5 e R6 é hidrogênio; R7 e R8 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil.
[0107] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (VIII)
Figure img0015
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10;
[0108] R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0109] Em uma modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10. Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil.
[0110] Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil. Em modalidades específicas, R1 é hidrogênio, metil, etil ou ciclopropil. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio. Em outras modalidades, R1 é metil. Em outras modalidades, R1 é etil. Em outras modalidades, R1 é ciclopropil.
[0111] Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10. Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0112] Em uma outra modalidade deste aspecto, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil. Em modalidades frequentes, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil. Em algumas destas modalidades, cada um de R3 e R4 é hidrogênio. Em outras destas modalidades, um de R3 e R4 é hidrogênio e o outro é metil.
[0113] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em uma outra modalidade deste aspecto, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0114] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em modalidades específicas deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste nos anéis específicos indicados como adequados para os compostos de fórmula Φ, acima.
[0115] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0116] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0117] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; e R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0118] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (IX)
Figure img0016
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0119] Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10. Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil.
[0120] Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil. Em modalidades específicas, R1 é hidrogênio, metil, etil ou ciclopropil. Em algumas modalidades, R1 é hidrogênio. Em outras modalidades, R1 é metil. Em outras modalidades, R1 é etil. Em outras modalidades, R1 é ciclopropil.
[0121] Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; em que mcada hidrogênio no dito C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10. Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0122] Em uma outra modalidade deste aspecto, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil. Em modalidades frequentes, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil. Em algumas destas modalidades, cada um de R3 e R4 é hidrogênio. Em outras destas modalidades, um de R3 e R4 é hidrogênio e o outro é metil.
[0123] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em uma outra modalidade deste aspecto, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0124] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em modalidades específicas deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste nos anéis específicos indicados como adequados para os compostos de fórmula Φ, acima.
[0125] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0126] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0127] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; e R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0128] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (X)
Figure img0017
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0129] Em uma modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)rR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10,-NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10. Em uma outra modalidade deste aspecto, R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3-C6 cicloalquil.
[0130] Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10. Em uma outra modalidade deste aspecto, cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0131] Em uma outra modalidade deste aspecto, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil. Em modalidades frequentes, R3 e R4 são, cada um, independentemente hidrogênio ou metil. Em algumas destas modalidades, cada um de R3 e R4 é hidrogênio. Em outras destas modalidades, um de R3 e R4 é hidrogênio e o outro é metil.
[0132] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em uma outra modalidade deste aspecto, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0133] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em modalidades específicas deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste nos anéis específicos indicados como adequados para os compostos de fórmula Φ, acima.
[0134] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir de fenil, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0135] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. Em algumas destas modalidades, R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0136] Em uma outra modalidade deste aspecto, A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1-C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; e R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil.
[0137] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XI)
Figure img0018
em que: X é selecionado do grupo que consiste em - (CR5R6)qO(CR5R6)r-, -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- e -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-; Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH, com a condição de que quando Y é N, Z é CH e quando Z é N, Y é CH; A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou - C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0138] As mesmas modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (I) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XI).
[0139] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XII)
Figure img0019
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0140] As mesmas modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (II) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XII).
[0141] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XIII)
Figure img0020
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, - (CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, - NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, - NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0142] As mesmas modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (III) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XIII).
[0143] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XIV)
Figure img0021
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10;
[0144] R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0145] As mesmas modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (IV) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XIV).
[0146] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XV)
Figure img0022
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0147] As mesmas modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (V) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XV).
[0148] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XVI)
Figure img0023
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, - C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, - (CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, - NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0149] As mesmas modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (VI) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XVI).
[0150] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XVII)
Figure img0024
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0151] As mesmas modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (VII) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XVII).
[0152] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XVIII)
Figure img0025
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0153] As mesmas modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (VIII) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XVIII).
[0154] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XIX)
Figure img0026
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, - C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, - (CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, - NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0155] As mesmas modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (IX) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XIX).
[0156] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XX)
Figure img0027
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10;
[0157]cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0158] As mesmas modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (X) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XX).
[0159] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XXI)
Figure img0028
em que: X é selecionado do grupo que consiste em - (CR5R6)qO(CR5R6)r-, -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- e -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-; Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH, com a condição de que quando Y é N, Z é CH e quando Z é N, Y é CH; A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0160] As modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (I) e (XI) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XXI), na medida em que eles são compatíveis com a definição de R3 e R4 na fórmula (XXI).
[0161] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XXII)
Figure img0029
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0162] As modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (II) e (XII) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XXII), na medida em que eles são compatíveis com a definição de R3 e R4 na fórmula (XXII).
[0163] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XXIII)
Figure img0030
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, - (CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, - NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, - NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0164] As modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (III) e (XIII) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XXIII), na medida em que eles são compatíveis com a definição de R3 e R4 na fórmula (XXIII).
[0165] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XXIV)
Figure img0031
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 são independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0166] As modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (IV) e (XIV) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XXIV), na medida em que eles são compatíveis com a definição de R3 e R4 na fórmula (XXIV).
[0167] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XXV)
Figure img0032
(XXV) em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, --C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0168] As modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (V) e (XV) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XV), na medida em que eles são compatíveis com a definição de R3 e R4 na fórmula (XV).
[0169] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XXVI)
Figure img0033
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0170] As modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (VI) e (XVI) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XVI), na medida em que eles são compatíveis com a definição de R3 e R4 na fórmula (XVI).
[0171] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XXVII)
Figure img0034
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, - S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, - (CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, - NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável da mesma.
[0172] As modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (VII) e (XVII) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XVII), na medida em que eles são compatíveis com a definição de R3 e R4 na fórmula (XVII).
[0173] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XXVIII)
Figure img0035
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0174] As modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (VIII) e (XVIII) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XVIII), na medida em que eles são compatíveis com a definição de R3 e R4 na fórmula (XVIII).
[0175] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XXIX)
Figure img0036
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10;
[0176] R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0177] As modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (IX) e (XIX) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XXIX), na medida em que eles são compatíveis com a definição de R3 e R4 na fórmula (XXIX).
[0178] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de fórmula (XXX)
Figure img0037
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 é C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil e R4 é hidrogênio, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil ou C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, heteroaril de 5-6 membros, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, - OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros e heteroaril de 5-6 membros pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10;
[0179] cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros, e heteroaril de 5-6 membros; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada R é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0180] As modalidades descritas no presente documento como relevantes para os compostos de fórmula (X) e (XX) são também aplicáveis para os compostos de fórmula (XXX), na medida em que eles são compatíveis com a definição de R3 e R4 na fórmula (XXX).
[0181] Em uma modalidade, a invenção fornece um ou mais compostos selecionados a partir do grupo que consiste nos compostos do Exemplo 1 ao Exemplo 137, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0182] Em uma outra modalidade, a invenção fornece um composto selecionado a partir de: (5R)-8-amino-3-fluoro-5,17-dimetil-13-(metil sulfonil)-16,17- di-hidro-7,11-(meteno)dibenzo[g,l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin- 18(5H)-ona; (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo- 10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila; (10R)-7-amino-12-fluoro-3-metóxi-10,16-dimetil-16,17-di- hidro-8,4-(meteno)isotiazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona; 7-amino-12-fluoro-2,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetra- hidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila; 8-amino-3-fluoro-17-metil-13-(metil sulfonil)-16,17-di-hidro- 7,11-(meteno)dibenzo[g,l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-ona; 7-amino-12-fluoro-1,3,16-trimetil-16,17-di-hidro-1H-8,4- (meteno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)- ona ; 8-amino-3-fluoro-17-metil-16,17-di-hidro-7,11- (meteno)dibenzo[g,l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-ona; 8-amino-3-fluoro-5,17-dimetil-16,17-di-hidro-7,11- (meteno)dibenzo[g,l][1,4,10]-oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-ona; 7-amino-16-etil-12-fluoro-1,3,10-trimetil-16,17-di-hidro-1H- 8,4-(meteno)pirazolo [4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona; 7-amino-16-ciclopropil-12-fluoro-1,3,10-trimetil-16,17-di- hidro-1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona; 7-amino-12-fluoro-1,3,10,16-tetrametil-16,17-di-hidro-1H- 8,4-(meteno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona; 7-amino-3-ciclopropil-12-fluoro-2,10,16-trimetil-16,17-di- hidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona; 7-amino-3-ciclopropil-12-fluoro-1,10,16-trimetil-16,17-di- hidro-1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona; 7-amino-12-fluoro-3-metóxi-2,10,16-trimetil-16,17-di-hidro- 2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona; 7-amino-12-fluoro-3-metóxi-1,10,16-trimetil-16,17-di-hidro- 1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona; 7-amino-10-etil-12-fluoro-3-metóxi-1,16-dimetil-16,17-di- hidro-1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona; 7-amino-10-ciclopropil-12-fluoro-3-metóxi-1,16-dimetil- 16,17-di-hidro-1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona; (10R)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10,16-dimetil-16,17-di-hidro- 3H-8,4-(meteno)pirazolo[3,4-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona; 7-amino-12-fluoro-1,3,10,16-tetrametil-16,17-di-hidro-1H- 8,4-(azeno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin- 15(10H)-ona; 8-amino-13-fluoro-4-metóxi-11,17-dimetil-17,18-di-hidro-9,5- (azeno)pirido[3,4-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-16(11H)-ona; 7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetra- hidro-2H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila; (11R)-8-amino-13-fluoro-4-metóxi-11,17-dimetil-17,18-di- hidro-9,5-(meteno)pirido[3,4-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin- 16(11H)-ona; (5R)-3-fluoro-5,17-dimetil-13-(metil sulfonil)-5,16,17,18- tetra-hidro-7,11-(meteno)dibenzo[g,l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-8- amina; (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-10,15,16,17-tetra- hidro-2H-4,8-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila; 12-fluoro-3-metil-3,16,17,18-tetra-hidro-10H-8,4- (meteno)pirazolo[4,3-e][1,12,9]benzodioxazaciclopentadecin-7-amina; 12-fluoro-3-metil-1,16,17,18-tetra-hidro-10H-8,4- (meteno)pirazolo[3,4-e][1,12,9]benzodioxazaciclopentadecin-7-amina; 7-amino-12-fluoro-2,16,17,18-tetra-hidro-10H-8,4- (meteno)pirazolo[3,4-e][1,12,9]benzodioxazaciclopentadecino-3- carbonitrila; 7-amino-12-fluoro-16,17-di-hidro-1H,10H-8,4- (meteno)pirazolo[3,4-d][1,11,8]benzodioxazaciclotetradecino-3- carbonitrila; e (10R)-7-amino-12-fluoro-10,16-dimetil-3-propil-16,17-di- hidro-3H-8,4-(meteno)[1,2,3]triazolo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0183] Em outro aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de uma das fórmulas descritas no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende dois ou mais carreadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0184] Em outro aspecto, a invenção fornece um composto de uma das fórmulas descritas no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso como um medicamento. Em uma modalidade, o medicamento é para uso no tratamento de crescimento anormal de células em um mamífero. Em modalidades frequentes, o crescimento anormal de células é câncer. Em uma modalidade, o medicamento é para uso no tratamento de crescimento anormal de células mediado por ALK em um mamífero. Em uma outra modalidade, o medicamento é para uso no tratamento de crescimento anormal de células mediado por uma proteína de fusão de E ML4-ALK em um mamífero. Em algumas de tais modalidades, a proteína de fusão de E ML4-ALK tem pelo menos uma mutação. Em uma modalidade, a mutação é L1196M. Em uma outra modalidade, a mutação é C1156Y.
[0185] Em uma modalidade, a invenção fornece um composto de uma das fórmulas descritas no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de crescimento anormal de células em um mamífero. Em modalidades frequentes, o crescimento anormal de células é câncer. Em uma modalidade, o crescimento anormal de células é mediado por ALK. Em uma outra modalidade, o crescimento anormal de células é mediado por uma proteína de fusão de E ML4-ALK. Em algumas de tais modalidades, a proteína de fusão de E ML4-ALK tem pelo menos uma mutação. Em uma modalidade, a mutação é L1196M. Em uma outra modalidade, a mutação é C1156Y.
[0186] A invenção também fornece métodos e usos terapêuticos que compreendem a administração de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, sozinho ou em combinação com outro agente terapêutico ou paliativo para um mamífero com necessidade de tal tratamento. Em uma modalidade preferencial, o mamífero é um ser humano. Em outras modalidades, o mamífero é um cão ou um gato.
[0187] Em um aspecto, a invenção fornece um método para o tratamento de crescimento anormal de células em um mamífero que compreende a administração a um mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0188] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para o tratamento de crescimento anormal de células em um mamífero que compreende a administração a um mamífero de uma quantidade de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade de um agente antitumoral, cujas quantidades são, em conjunto, eficazes no tratamento de dito crescimento anormal de células. Em algumas modalidades, o agente antitumoral é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores do fator de crescimento, radiação, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios e antiandrógenos.
[0189] Em uma modalidade, a invenção fornece um método para o tratamento do crescimento anormal de células em um mamífero, compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de uma das fórmulas descritas no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em modalidades frequentes, o crescimento anormal de células é câncer. Em uma modalidade, o crescimento anormal de células é mediado por ALK. Em uma outra modalidade, o crescimento anormal de células é mediado por uma proteína de fusão de E ML4-ALK. Em algumas de tais modalidades, a proteína de fusão de E ML4-ALK tem pelo menos uma mutação. Em uma modalidade, a mutação é L1196M. Em uma outra modalidade, a mutação é C1156Y.
[0190] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para o tratamento de um distúrbio mediado por ALK em um mamífero compreendendo a administração ao mamífero de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade que é eficaz para o tratamento do dito distúrbio.
[0191] Os compostos e sais da presente invenção inibem de ALK do tipo selvagem e/ou certas formas mutantes de ALK, incluindo proteínas de fusão E ML4-ALK, incluindo proteínas de fusão E ML4- ALK tendo pelo menos uma mutação. Em uma modalidade, a mutação é L1196M. Em uma modalidade, a mutação é C1156Y.
[0192] Em uma modalidade, a invenção fornece um método para o tratamento da proliferação anormal de células em um mamífero, compreendendo a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo. Em algumas destas modalidades, a proliferação anormal de células é câncer. Em uma modalidade, o câncer é mediado por ALK. Em uma outra modalidade, o câncer é mediado por uma proteína de fusão de E ML4-ALK. Em outras destas modalidades, a proteína de fusão de E ML4-ALK tem pelo menos uma mutação. Em uma tal modalidade, a mutação é L1196M. Em uma outra tal modalidade, a mutação é C1156Y.
[0193] Em um outro aspecto, a invenção fornece um composto de uma das fórmulas descritas no presente documento, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para uso no tratamento de crescimento anormal de células em um mamífero. Em um outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de uma das fórmulas descritas no presente documento, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para o tratamento do crescimento anormal de células em um mamífero.
[0194] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece o uso de um composto de uma das fórmulas descritas no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, para a preparação de um medicamento para o tratamento do crescimento anormal de células.
[0195] Em modalidades de frequentes dos métodos e usos descritos no presente documento, o crescimento anormal de células é câncer. Em algumas modalidades, o câncer é selecionado de câncer de pulmão, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer de pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer do cólon, câncer da mama, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esófago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tireóide, câncer da glândula paratireóide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecidos moles, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer de próstata, leucemia aguda ou crônica, linfomas linfocíticos, câncer de bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma da célula renal, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma do CNS primário, tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma da pituitária, e combinações dos mesmos.
[0196] Em uma outra modalidade, o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer do pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma de células escamosas, câncer da próstata refratário a hormônios, carcinoma de célula renal papilar, adenocarcinoma colorretal, neuroblastomas, linfoma anaplásico de células grandes (ALCL) e câncer gástrico.
[0197] Em algumas modalidades, os métodos descritos no presente documento compreendem ainda a administração ao mamífero de uma quantidade de um agente terapêutico anticâncer ou um agente paliativo, cujas quantidades são, em conjunto, eficazes no tratamento do dito crescimento anormal de células. Em algumas de tais modalidades, um ou mais agentes terapêuticos anticâncer são selecionados a partir de agentes antitumorais, agentes de antiangiogênese, inibidores da transdução de sinal e agentes antiproliferativos, cujas quantidades são, em conjunto, eficazes no tratamento do dito crescimento anormal de células.
[0198] Em outras modalidades, os usos descritos no presente documento compreendem o uso de um composto de uma das fórmulas descritas aqui ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma ou mais substâncias selecionadas a partir de agentes antitumorais, agentes de antiangiogênese, inibidores da transdução de sinal e agentes antiproliferativos.
[0199] Em algumas modalidades, os medicamentos descritos no presente documento estão adaptados para o uso em combinação com uma ou mais substâncias selecionadas a partir de agentes antitumorais, agentes de antiangiogênese, inibidores da transdução de sinal e agentes antiproliferativos.
[0200] Cada uma das modalidades dos compostos da presente invenção descritas no presente documento pode ser combinada com uma ou mais outras modalidades dos compostos da presente invenção descritos no presente documento que não são incompatíveis com a(s) modalidade com a qual estão combinados. Além disso, cada uma das modalidades que descreve a invenção prevê no seu escopo os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção. Deste modo, a frase "ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo" está implícita na descrição de todos os compostos descritos no presente documento.
Breve Descrição dos Desenhos
[0201] Figura 1: Estrutura cristalina de raios-X do Exemplo 1 demostrando a estequiometreia absoluta de uma configuração-(R) para o composto do Exemplo 1.
Descrição Detalhada da Invenção
[0202] A presente invenção pode ser entendida mais facilmente por referência à seguinte descrição detalhada das modalidades preferenciais da invenção e nos Exemplos incluídos no presente documento. Deve ser entendido que a terminologia usada aqui é para o propósito de descrever apenas modalidades específicas e não tem a intenção de ser limitante. Deve ainda para ser entendido que, a menos que especificamente definido no presente documento, deve ser dadoa o seu significado tradicional à terminologia usada no presente documento, como é conhecido na técnica relevante.
[0203] Tal como usado no presente documento, as formas singulares "um", "uma", e "o, a" incluem referências plurais, a menos que indicado de outra forma. Por exemplo, "um" substituinte inclui um ou mais substituintes.
[0204] "Alquil" refere-se a um radical de hidrocarboneto alifático monovalente saturado, incluindo grupos de cadeia linear e de cadeia ramificada tendo o número especificado de átomos de carbono. Os substituintes Alquil contém tipicamente 1 a 20 átomos de carbono (“C1C20 alquil”), de preferência, 1 a 12 átomos de carbono (“C1-C12 alquil”), com mais preferência, 1 a 8 átomos de carbono (“C1-C8 alquil”), ou 1 a 6 átomos de carbono (“C1-C6 alquil”), ou 1 a 4 átomos de carbono (“C1C4 alquil”). Exemplos de grupos alquil incluem metil, etil, n-propil, isopropil, n-butil, iso-butil, terc-butil, n-pentil, isopentil, neopentil, n- hexil, n-heptil, n-octil e semelhantes. Os grupos alquil podem ser substituídos ou não substituídos. Em particular, a menos que especificado de outro modo, os grupos alquil podem ser substittuídos por um ou mais grupos halo, até o número total de átomos de hidrogênio presentes na fração de alquil. Desse modo, C1-C4 alquil inclui grupos alquil hidrogenados, por exemplo, trifluorometil ou difluoroetil (ou seja, CF3 e -CH2CHF2).
[0205] Como usado no presente documento, “C1-C6 alquil” denota um grupo ramificado ou de cadeia linear contendo 1, 2, 3, 4, 5 ou 6 átomos de carbono. Isto também se aplica se eles carregam substituintes ou ocorrem como substituintes de outros radicais, por exemplo, em radicais O-(C1-C6)alquil. Exemplos de radicais C1-C6 alquil adequados são metil, etil, n-propil, iso-propil, n-butil, iso-butil, sec- butil, terc-butil, n-pentil, sec-pentil, neopentil, n-hexil, sec-hexil, e semelhantes. Exemplos de radicais O-(C1-C6)alquil adequados são metóxi, etóxi, n-propilóxi, iso-propilóxi, n-butilóxi, iso-butilóxi, sec-butilóxi e terc-butilóxi, n-pentilóxi, neopentilóxi, hexilóxi, e semelhantes.
[0206] Os grupos alquil descritos no presente documento como opcionalmente substituídos por, podem ser substituídos por um ou mais grupos substituintes, que são selecionados independentemente a menos que indicado de outro modo. O número total de grupos substituintes pode ser igual ao número total de átomos de hidrogênio no radical alquil, na medida em que tal substituição tem sentido químico. Grupos alquil opcionalmente substituídos contêm tipicamente de 1 a 6 substituintes opcionais, por vezes, de 1 e 5 substituintes opcionais, de preferência, de 1 a 4 substituintes opcionais, ou com mais preferência, de 1 a 3 substituintes opcionais.
[0207] Grupos substituintes opcionais adequados para alquil incluem, mas não se limitam a, C3-C8 cicloalquil, heterociclil de 3-12 membros,C6-C12 aril e heteroaril de 5-12 membros, halo, =O (oxo), =S (tiono), =N-CN, =N-ORX, =NRX, -CN, -C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, - SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -x xy x x x y x xy x NR C(O)NR R , -NR C(O)OR , -NR SO2R , -NR SO2NR R , -OR , - OC(O)Rx e -OC(O)NRxRy; em que cada Rx e Ry é independentemente H, C1-C8 alquil, C1-C8 acil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil, C3-C8 cicloalquil, heterociclil de 3-12 membros, C6-C12 aril, ou heteroaril de 512 membros, ou Rx e Ry podem ser tomados juntos com o átomo de N ao qual eles estão fixos formam um heterociclil de 3-12 membros ou heteroaril de 5-12 membros, cada um, opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de O, N e S; cada Rx e Ry é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', -CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, -NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', - NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', -NR'SO2NR'2, -OR', - OC(O)R' e -OC(O)NR'2, em que cada R' é independentemente H, C1C8 alquil, C1-C8 acil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil, C3-C8 cicloalquil, heterociclil de 3-12 membros, C6-C12 aril, ou C5-C12 heteroaril; e em que cada dito C3-C8 cicloalquil, heterociclil de 3-12 membros, C6-C12 aril e heteroaril de 5-12 membros é opcionalmente substituído como adicionalmente definido no presente documento.
[0208] Grupos substituintes típicos no alquil incluem halo, -OH, C1C4 alcóxi, -O-C6-C12 aril, -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, - NRxC(O)Ry, -NRxRy, C3-C8 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroaril de 5-12 membros e heterociclil de 3-12 membros; em que cada Rx e Ry é independentemente H ou C1-C4 alquil, ou Rx e Ry podem ser tomados juntos com o átomo de N ao qual eles estão fixos para formar um anel heterociclil de 3-12 membros ou heteroaril de 5-12 membros, cada um, opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de O, N e S; em que cada dito C3-C8 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroaril de 5-12 membros e heterociclil de 3-12 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -OH, =O, C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidróxi alquil, C1-C4 alcóxi-C1-C6 alquil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 alquil), e -N(C1- C4 alquil)2.
[0209] Em algumas modalidades, alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, e, de preferência, por 1 a 3 substituintes, que são independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -OH, C1-C4 alcóxi, -O-C6-C12 aril, -CN, =O, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxRy, C3-C8 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroaril de 5-12 membros e heterociclil de 312 membros; em que cada Rx e Ry é independentemente H ou C1-C4 alquil, ou Rx e Ry podem ser tomados juntos com o átomo de N ao qual eles estão fixos para formar um anel heterociclil de 3-12 membros ou heteroaril de 5-12 membros, cada um, opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de O, N e S; e cada dito C3-C8 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroaril de 5-12 membros e heterociclil de 3-12 membros é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -OH, =O, C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidróxi alquil, C1-C4 alcóxi-C1-C6 alquil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 alquil) e -N(C1-C4 alquil)2.
[0210] Em outras modalidades, o alquil é opcionalmente substituído por um ou mais substituentes, e, de preferência, por 1 a 3 substituintes, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -OH, C1-C4 alcóxi, -CN, -NRxRy, C3-C8 cicloalquil, heterociclil de 3-12 membros, C6-C12 aril e heteroaril de 5-12 membros; em que cada Rx e Ry é independentemente H ou C1-C4 alquil, ou Rx e Ry podem ser tomados juntos com o átomo de N ao qual eles estão fixos para formar um anel heterociclil de 3-12 membros ou heteroaril de 5-12 membros, cada um, opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de O, N e S; e em que cada dito cicloalquil, heterociclil, aril ou heteroaril é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -OH, =O, C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidróxi alquil, C1-C4 alcóxi-C1-C6 alquil, - CN, -NH2, -NH(C1-C4 alquil) e -N(C1-C4 alquil)2.
[0211] Em alguns casos, os grupos alquil substituídos podem ser especificamente nomeados com referência ao grupo substituinte. Por exemplo, “haloalquil” refere-se a um grupo alquil tendo o número específico de átomos de carbono que é substituído por um ou mais substituintes halo, e contém tipicamente 1-6 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 átomos de halo (ou seja, “C1-C6 haloalquil”). Desse modo, um grupo C1-C6 haloalquil inclui trifluorometil (-CF3) e difluorometil (-CF2H).
[0212] De modo similar, “hidróxi alquil” refere-se a um grupo alquil tendo o número específico de átomos de carbono que é substituído por um ou mais substituintes hidróxi, e contém tipicamente 1-6 átomos de carbono e 1, 2 ou 3 hidróxi (ou seja, “C1-C6 hidróxi alquil”). Desse modo, C1-C6 hidróxi alquil inclui hidróxi metil (-CH2OH) e 2-hidróxi etil (- CH2CH2OH).
[0213] “Alcóxi alquil” refere-se a um grupo alquil tendo o número específico de átomos de carbono que é substituído por um ou mais substituintes alcóxi. Os grupos alcóxi alquil contém tipicamente 1-6 átomos de carbono na porção alquil e são substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes C1-C4 alcóxi. Tais grupos são por vezes descritos no presente documento como C1-C4 alcóxi-C1-C6 alquil.
[0214] “Aminoalquil” refere-se a um grupo alquil tendo o número específico de átomos de carbono que é substituído por um ou mais grupos amino substituídos ou não substituídos, na medida em que tais grupos são adicionalmente definidos. Os grupos aminoalquil contém tipicamente 1-6 átomos de carbono na porção alquil e são substituídos por 1, 2 ou 3 substituintes amino. Desse modo, um grupo C1-C6 aminoalquil inclui, por exemplo, aminometil (-CH2NH2), N,N- dimetilamino-etil (-CH2CH2N(CH3)2), 3-(N-ciclopropilamino)propil (- CH2CH2CH2NH-cPr) e N-pirrolidiniletil (-CH2CH2-N-pirrolidinil).
[0215] "Alquenil" refere-se a um grupo alquil, como definido no presente documento, consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla de carbono-carbono. Tipicamente, os grupos alquenil têm 2 a 20 átomos de carbono (“C2C20 alquenil”), de preferência, 2 a 12 átomos de carbono (“C2-C12 alquenil”), com mais preferência, 2 a 8 átomos de carbono (“C2-C8 alquenil”), ou 2 a 6 átomos de carbono (“C2-C6 alquenil”), ou 2 a 4 átomos de carbono (“C2-C4 alquenil”). Exemplos representativos incluem, mas se limitam a, etenil, 1-propenil, 2-propenil, 1-, 2-, ou 3- butenil, e semelhantes. Um “C2-C6 alquenil” denota um grupo ramificado ou de cadeia linear contendo 1 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação dupla entre dois átomos de carbono hibridizados sp2. Isto também se aplica se eles carregam substituintes ou ocorrem como substituintes de outros radicais, por exemplo, em radicais O-(C1-C6)alquenil. Exemplos de radicais C1-C6 alquil adequados são n-propenil, iso-propenil, n-butenil, iso-butenil, n-pentenil, sec-pentenil, n-hexenil, sec-hexenil, e semelhantes. Os grupos alquenil podem ser não substituídos ou substituídos pelos mesmos grupos que são descritos no presente documento como adequados para alquil.
[0216] "Alquinil" refere-se a um grupo alquil, como definido no presente documento, consistindo em pelo menos dois átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla de carbono-carbono. Os grupos alquinil têm 2 a 20 átomos de carbono (“C2-C20 alquinil”), de preferência, 2 a 12 átomos de carbono (“C2-C12 alquinil”), com mais preferência, 2 a 8 átomos de carbono (“C2-C8 alquinil”), ou 2 a 6 átomos de carbono (“C2-C6 alquinil”), ou 2 a 4 átomos de carbono (“C2C4 alquinil”). Exemplos representativos incluem, mas se limitam a, etinil, 1-propinil, 2-propinil, 1-, 2-, ou 3-butinil, e semelhantes. Os grupos alquinil podem ser substituídos ou não substituídos pelos mesmos grupos que são descritos no presente documento como adequados para alquil. A “C2-C6 alquinil” denota um grupo ramificado ou de cadeia linear contendo 1 a 6 átomos de carbono e pelo menos uma ligação tripla entre dois átomos de carbono hibridizados sp. Isto também se aplica se eles carregam substituintes ou ocorrem como substituintes de outros radicais, por exemplo, em radicais O-(C1- C6)alquinil. Exemplos de radicais C1-C6 alquiniladequados são propinil, butinil, pentinill, hexinil, e semelhantes.
[0217] "Alquileno" como usado no presente documento refere-se a um grupo de hidrocarbil divalente tendo o número específico de átomos de carbono que pode se ligar a dois outros grupos juntos. Por vezes, refere-se a -(CH2)n- em que n é 1-8, e, de preferência, n é 1-4. Em modalidades especificadas, um alquileno também pode ser substituído por outros grupos e pode incluir um ou mais graus de insaturação (ou seja, uma fração de alquenileno ou alquinileno) ou aneis. As valências abertas de um alquileno não precisam estar em extremidades opostas da cadeia. Sendo assim, -CH(Me) - e -C(Me)2- são também incluídos dentro do escopo do termo ‘alquilenos’, como são os grupos cíclicos tais como ciclopropan-1,1-di-il e grupos insaturados tais como etileno (-CH=CH-) ou propileno (-CH2-CH=CH-). Quando um grupo alquileno é descrito como opcionalmente substituído, os substituintes incluem aqueles tipicamente presentes nmos grupos alquil como descrito no presente documento.
[0218] "Heteroalquileno" refere-se a um grupo alquileno como descrito acima, em que um ou mais átomos de carbono não contíguos da cadeia de alquileno são substituídos por -N(R)-, -O- ou -S(O)q-, em que R é H ou C1-C4 alquil e q é 0-2. Por exemplo, o grupo -O-(CH2)I-4- é um grupo ‘C2-C5’-heteroalquileno, em que um dos átomos de carbono do alquileno correspondente é substituído por O.
[0219] “Alcóxi” refere-se a um grupo -O-alquil monovalente, em que a porção alquil tem o número específico de átomos de carbono. Os grupos alcóxi contém tipicamente 1 a 8 átomos de carbono (“C1-C8 alcóxi”), ou 1 a 6 átomos de carbono (“C1-C6 alcóxi”), ou 1 a 4 átomos de carbono (“C1-C4 alcóxi”). Por exemplo, C1-C4 alcóxi inclui -OCH3, - OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, e semelhantes. Tais grupos podem também ser referidos como metóxi, etóxi, isopropóxi, terc- butilóxi, etc. Os grupos alcóxi podem ser substituídos ou não substituídos na porção alquil pelos mesmos grupos que são descritos no presente documento como adequados para alquil. Em particular, os grupos alcóxi podem ser substituídos por um ou mais grupos halo, até o número total de átomos de hidrogênio presentes na porção alquil. Desse modo, C1-C4 alcóxi inclui grupos alcóxi hidrogenados, por exemplo, trifluorometóxi e 2,2-difluoroetóxi (ou seja, -OCF3 e - OCH2CHF2).
[0220] De modo similar, “tioalcóxi” refere-se a um grupo -S-alquil monovalente, em que a porção alquil tem o número específico de átomos de carbono, e pode ser opcionalmente substituída na porção alquil pelos mesmos grupos que são descritos no presente documento como adequados para alquil. Por exemplo, a C1-C4 tioalcóxi inclui - SCH3 e -SCH2CH3.
[0221] “Halogênio” ou “halo” refere-se a flúor, cloro, bromo e iodo (F, Cl, Br, I). De preferência, halo refere-se a flúor ou cloro (F ou Cl).
[0222] "Heteroaril" ou “heteroaromático” referem-se a sistemas de anel policíclicos ou bicíclicos fundidos ou monocíclicos tendo as características de aromaticidade bem conhecidas que contém o número específico de átomos do anel e inclui pelo menos um heteroátomo selecioando a partir de N, O e S como um membro do anel em um anel aromático. A inclusão de um heteroátomo permite aromaticidade nos anéis de 5 membros bem como nos anéis de 6 membros. Tipicamente, os grupos heteroaril contêm 5 a 20 átomos do anel (“heteroaril de 5-20 membros”), de preferência, 5 a 14 átomos do anel (“heteroaril de 5-14 membros”), e com mais preferência, 5 a 12 átomos do anel (“heteroaril de 5-12 membros”) ou 5 a 6 átomos do anel (“heteroaril de 5-6 membros”). Os anéis de heteroaril são fixos à molécula de base através de um átomo do anel do anel heteroaromático, de modo que a aromaticidades é mantida. Desse modo, anéis heteroaril de 6 membros podem ser fixos à molécula de base através de um átomo de C do anel, enquanto que os anéis heteroaril de 5 membros podem ser fixos à molécula de base através de um átomo de C ou N do anel. O grupo heteroaril pode ser substituído ou não substituído como adicionalmente descrito no presente documento. Como usado no presente documento, "heteroaril de 5-6 membros" refere-se a um grupo monocíclico de 5 ou 6 átomos do anel contendo um, dois, ou três heteroátomos do anel selecionados a partir de N, O, e S, o átomos do anel restante sendo C, e, além disso, tendo um sistema de elétrons-pi completamente conjugado. Os substituintes nos átomos do anel adjacentes de um heteroaril de 5- ou 6- membros podem se combinar para formar um anel carbocíclico de 5- ou 6- membros fundido opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, tais como oxo, C1-C6 alquil, hidroxil, amino e halogênio, ou um anel hetercíclico de 5- ou 6- membros fundido contendo um, dois, ou três heteroátomos do anel selecionados a partir de N, O e S(O)p (onde p é 0, 1 ou 2) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, tais como oxo, C1-C6 alquil, hidroxil, amino e halogênio. Um heteroaril farmaceuticamente aceitável é um que é suficientemente estável para ser fixo a um composto da invenção, formulado em uma composição farmacêutica e subsequentemente administrado a um paciente com necessidade do mesmo.
[0223] Exemplos de anéis heteroaril de 5 membros contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos independentemente selecionados a partir de O, N e S, incluem pirrolil, tienil, furanil, pirazolil, imidazolil, oxazolil, isoxazolil, tiazolil, isotiazolil, triazolil, tetrazolil, oxadiazolil e tiadiazolil. Os anéisde heteroaril preferenciais de 6 membros contêm 1 ou 2 átomos de nitrogênio. Exemplos de heteroaril de 6 membros são piridil, piridazinil, pirimidinil e pirazinil. Exemplos de anéis de heteroaril fundidos incluem benzofurano, benzotiofeno, indol, benzimidazol, indazol, quinolina,isoquinolina, purina, triazina, naftridina e carbazol.
[0224] Exemplos de grupos heteroaril monocíclicos típicos incluem, mas se limitam a:
Figure img0038
Figure img0039
[0225] Exemplos de grupos heteroaril de 6 membros tendo átomos do anel adjacentes que formam um anel heterocíclico ou um anel carbocíclico fundido incluem, mas se limitam a
Figure img0040
[0226] Exemplos Ilustrativos de grupos de anel heteroaril fundidos incluem, mas se limitam a:
Figure img0041
Figure img0042
[0227] Os termos “heteroalicíclico”, "heterociclil", ou "heterocíclico" podem ser usados indiferentemente no presente documento para se referirem a um sistema de anel saturado ou parcialmente insaturado, não aromático contendo o número específico de átomos do anel, incluindo pelo menos um heteroátomo selecioando a partir de N, O e S como um membro do anel, em que o anel heterocíclico é conectado à molécula de base através de um átomo do anel, que pode ser C ou N. Os anéis heteroalicíclicos podem ser fundidos a um ou mais outros anéis heteroalicíclicos ou carbocíclicos, cujos anéis fundidos podem ser saturados, parcialmente insaturados ou aromáticos. De preferência, os anéis heteroalicíclicos contêm 1 a 4 heteroátomos selecionados a partir de N, O, e S como membros do anel, e com mais preferência, 1 a 2 heteroátomos do anel, com a condição de que tais anéis heteroalicíclico não contêm dois átomos de oxigênio contíguos. Os grupos heteroalicíclicos podem ser substituídos ou não substituídos pelos mesmos grupos que são descritos no presente documento como adequados para alquil, aril ou heteroaril. Além disso, os átomos de N do anel podem ser opcionalmente substituídos por grupos adequados para uma amina, por exemplo, substituintes de alquil, acil, carbamoil, sulfonil, etc., e átomos de S do anel podem ser opcionalmente substituídos por um ou dois grupos (ou seja, S(O)p, em que p é 0, 1 ou 2). Os grupos heteroalicíclicos preferenciais incluem um grupo heteroalicíclico de 3-12 membros de acordo com a definição no presente documento. Como usado no presente documento, “um heteroalicíclico de 3-12 membros” refere-se a um grupo monocíclico ou grupo bicíclico tendo 3 a 12 átomos do anel, em que um, dois, três ou quatro átomos do anel são heteroátomos selecionados a partir de N, O e S(O)p (onde p é 0, 1, 2) o átomo de anel remanescente sendo C. O anel pode também ter uma ou mais ligações duplas. No entanto, o anel não tem um sistema de elétrons-pi completamente conjugados. Os substituintes em dois átomos de carbono do anel podem se combinar para formar um anel de ponte de 5- ou de 6 membros que é ou um carbocíclico ou heteroalicíclico contendo um, dois, ou três heteroátomos do anel selecionados a partir de N, O e S(O)p (onde p é 0, 1 ou 2). O grupo heteroalicíclico é opcionalmente substituído por oxo, hidroxil, amino, C1C6-alquil e semelhantes.
[0228] Exemplos de grupos heteroalicíclicos parcialmente insaturados adequados incluem, mas se limitam a:
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[0229] Exemplos de grupos heteroalicíclicos saturados adequados incluem, mas se limitam a:
Figure img0044
[0230] Em modalidades frequentes, os grupos heteroalicíclicos contêm 3-12 membros de anel, incluindo ambos o heteroátomo de carbono e o de não carbono, e, de preferência, 4-6 membros de anel. Em certas modalidades preferenciais, os grupos substituintes compreendendo grupos heteroalicíclicos de 3-12 membros são selecionados a partir de anéis de azetidinil, pirrolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil e tiomorfolinil, cada um dos quais podendo ser opcionalmente substituído na medida em que cada substituinte tem sentido químico.
[0231] Entende-se que não mais do que dois átomos N, O ou S são ordinariamente conectados de modo sequencial, exceto pelo fato de que um grupo oxo é fixo ao N ou S e formam um grupo nitro ou sulfonil, ou no caso de certos anéis heteroaromáticos, tais como triazina, triazol, tetrazol, oxadiazol, tiadiazol, e semelhantes.
[0232] O termo "heterociclilalquil" pode ser usado para descrever um grupo heterocíclico de tamanho especificado que está conectado à molécula de base através de um ligante de alquileno com o comprimento especificado. Tipicamente, estes grupos contêm um heterociclo de 3-12 membros opcionalmente substituído, ligado à molécula de base através de um ligante de C1-C4 alquileno. Quando for indicado, estes grupos podem ser opcionalmente substituídos na porção de alquileno pelos mesmos grupos que são descrito no presente documentos como adequados para os grupos alquil e na porção heterocíclica por grupos descritos como sendo adequados para os anéis heterocíclicos.
[0233] Como usado no presente documento, “C6-C12 aril” refere-se a grupos monocíclicos todos de carbono ou policíclicos de anel fundido de 6 a 12 átomos de carbono tendo a sistema de elétrons-pi completamente conjugados. Exemplos de grupos aril são fenil e naftalenil. O grupo aril pode ser substituído ou não susbtituído. Os substituintes nos átomos de carbono do anel adjacentes de um C6-C12 aril podem se combinar para formar um anel carbocíclico de 5- ou de 6 membros opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, tais como oxo, C1-C6 alquil, hidroxil, amino e halogênio, ou um anel heterocíclico de 5- ou de 6 membros contendo um, dois, ou três heteroátomos do anel selecionados a partir de N, O e S(O)p (onde p é 0, 1 ou 2) opcionalmente substituído por um ou mais substituintes, tais como oxo, C1-C6 alquil, hidroxil, amino e halogênio. Exemplos, sem limitação, de grupos aril incluem fenil, bifenil, naftil, antracenil, fenantrenil, indanil, indenil, e tetra-hidronaftil. O grupo aril pode ser substituído ou não substituído como adicionalmente descrito no presente documento. Exemplos adicionais de C6-C10 aril tendo dois átomos de carbono do anel que forma um anel heterocíclico ou carbocíclico fundido incluem, mas não se limitam a:
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[0234] As frações de aril, heteroaril e heteroalicíclico descritas no presente documento como opcionalmente substituídas podem ser substituídas por um ou mais grupos substituintes, que são selecionados independentemente a menos que indicado de outro modo. O número total de grupos substituintes pode ser igual ao número total de átomos de hidrogênio na fração de aril, heteroaril ou heterociclil, na medida em que cada substituinte tem sentido químico e a aromaticidade é mantida no caso dos anéis aril e heteroaril. Os grupos de aril, heteroaril ou heterociclil opcionalmente substituídos contém tipicamente de 1 a 5 substituintes opcionais, por vezes 1 a 4 substituintes opcionais, de preferência, 1 a 3 substituintes opcionais, ou com mais preferência, de 1 a 2 substituintes opcionais.
[0235] Um “arileno” como usado no presente documento refere-se a um grupo de radical bivalente derivado de um hidrocarboneto aromático pela remoção de um átomo de hidrogênio de cada um de dois átomos de carbono dos núcleos. Em modalidades frequentes, o anel arileno é um arileno 1,2-dissubstituído ou um anel 1,3-- dissubstituído. O anel aril da fração de arileno pode ser opcionalmente substituído em posições de valência aberta com grupos adequados por um anel de aril, na medida em que tal substituição é indicada. De preferência, o anel arileno é um anel C6-C12 arileno, por exemplo, uma fração de 1,2-fenileno ou 1,3-fenileno.
[0236] De modo similar, um “heteroarileno” como usado no presente documento refere-se a um grupo de radical bivalente derivado de um anel heteroaromático pela remoção de um átomo de hidrogênio de cada um dos dois átomos de carbono ou átomos de nitrogênio dos núcleos. Em modalidades frequentes, o anel de heteroarileno é um heteroarileno 1,2- dissubstituído ou 1,3- dissubstituído. O anel de heteroaril da fração de heteroarileno é opcionalmente substituído com grupos adequados por um anel de heteroaril, na medida em que tal substituição é indicada. De preferência, o anel de heteroarileno é um anel de heteroarileno de 512 membros, com mais preferência, um anel de heteroarileno de 5-6 membros, cada um dos quais podendo ser opcionalmente substituído.
[0237] Os grupos substituintes opcionais adequados para anéis de aril, heteroaril e heteroalicíclico incluem, mas se limitam a: C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil, C3-C8 cicloalquil, heterociclil de 3-12 membros, C6-C12 aril e heteroaril de 5-12 membros; e halo, =O, -CN, - C(O)Rx, -CO2Rx, -C(O)NRxRy, - SRx, -SORx, -SO2Rx, -SO2NRxRy, - NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, -NRxC(O)NRxRy, -NRxC(O)ORx, -NRxSO2Ry, -NRxSO2NRxRy, -ORx, -OC(O)Rx e -OC(O)NRxRy; em que cada Rx e Ry é independentemente H, C1-C8 alquil, C1-C8 acil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil, C3-C8 cicloalquil, heterociclil de 3-12 membros, C6-C12 aril, ou heteroaril de 5-12 membros, ou Rx e Ry podem ser tomados juntos com o átomo de N ao qual eles estão fixos formam um heterociclil de 3-12 membros ou heteroaril de 5-12 membros, cada um, opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de O, N e S; cada Rx e Ry é opcionalmente substituído com 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, =O, =S, =N-CN, =N-OR', =NR', - CN, -C(O)R', -CO2R', -C(O)NR'2, -SR', -SOR', -SO2R', -SO2NR'2, - NO2, -NR'2, -NR'C(O)R', -NR'C(O)NR'2, -NR'C(O)OR', -NR'SO2R', - NR'SO2NR'2, -OR', -OC(O)R' e -OC(O)NR'2, em que cada R' é independentemente H, C1-C8 alquil, C1-C8 acil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil, C3-C8 cicloalquil, heterociclil de 3-12 membros, C6-C12 aril, ou heteroaril de 5-12 membros; e cada dito C1-C8 alquil, C2-C8 alquenil, C2-C8 alquinil, C3-C8 cicloalquil, heterociclil de 3-12 membros, C6-C12 aril e heteroaril de 5-12 membros é opcionalmente substituído como adicionalmente definido no presente documento.
[0238] Em modalidades típicas, a substituição opcional em anéis de aril, heteroaril e heteroalicíclico inclui um ou mais substituintes, e, de preferência, 1 a 3 substituintes, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, C1-C8 alquil, -OH, C1-C8 alcóxi, - CN, =O, -C(O)Rx, -COORx, -OC(O)Rx, -C(O)NRxRy, -NRxC(O)Ry, - SRx, -SORx, -SO2Rx, -Sθ2NRxRy, -NO2, -NRxRy, -NRxC(O)Ry, - x xy x y x y x xy x NR C(O)NR rv , -NR C(O)OR —NR SO2R, -NR SO2NR R , —OC(O)R , -OC(O)NRxRy, C3-C8 cicloalquil, heterociclil de 3-12 membros, C6-C12 aril, heteroaril de 5-12 membros, -O-(C3-C8 cicloalquil),-O-(heterociclil de 3-12 membros), -O-(C6-Ci2 aril) e -O-(heteroaril de 5-12 membros); em que cada Rx e Ry é independentemente H ou C1-C4 alquil, ou Rx e Ry podem ser tomados juntos com o átomo de N ao qual eles estão fixos para formar um anel heterociclil de 3-12 membros ou heteroaril de 5-12 membros, cada um, opcionalmente contendo 1, 2 ou 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de O, N e S; e em que cada dito C1-C8 alquil, C1-C8 alcóxi, C3-C8 cicloalquil, heterociclil de 312 membros, C6-C12 aril, heteroaril de 5-12 membros, -O-(C3-C8 cicloalquil),-O-(heterociclil de 3-12 membros), -O-(C6-Ci2 aril) e -O- (heteroaril de 5-12 membros) that é described as an optional substituent ou é part of Rx ou Ry é opcionalmente substituído por 1 a 3 substituintes independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em halo, -OH, =O, C1-C4 alquil, C1-C4 alcóxi, C1-C6 haloalquil, C1-C6 hidróxi alquil, C1-C4 alcóxi-C1-C6 alquil, -CN, -NH2, -NH(C1-C4 alquil), -N(C1-C4 alquil)2 e N-pirrolidinil.
[0239] "Cicloalquil" refere-se a um sistema de anel carbocíclico saturado ou parcialmente insaturado, não aromático contendo o número específico de átomos de carbono, que pode ser um sistema de anel monocíclico, policíclico ou bicíclico, fundido ou de ponte, que é conectado à molecula de base através de um átomo de carbono do anel cicloalquil. Tipicamente, os grupos cicloalquil da invenção contêm 3 a 12 átomos de carbono (“C3-C12 cicloalquil”), de preferência, 3 a 8 átomos de carbono (“C3-C8 cicloalquil”). Exemplos representativos incluem, por exemplo, ciclopropano, ciclobutano, ciclopentano, ciclopenteno, ciclo-hexano, ciclo-hexeno, ciclo-hexadieno, ciclo- heptano, ciclo-heptatrieno, adamantano, e semelhantes. Os grupos cicloalquil podem ser não substituídos ou substituídos pelos mesmos grupos que são descritos no presente documento como adequados para alquil. Como usado no presente documento, “C3-C6 cicloalquil” refere-se a um grupo todo de carbono, monocíclico ou policíclico de anel fundido de 3 a 6 átomos de carbono.
[0240] "Cicloalquilalquil" pode ser usado para descrever um anel cicloalquil, tipicamente um C3-C8 cicloalquil, que é conectado à molécula de base através de um ligante de alquileno, tipicamente um C1-C4 alquileno. Os grupos cicloalquilalquil são descritos pelo número total de átomos de carbono no anel carbocíclico e ligante, e contém tipicamente de 4-12 átomos de carbono (“C4-C12 cicloalquilalquil”). Desse modo, um grupo ciclopropilmetil é um grupo C4-cicloalquilalquil e um ciclo-hexiletil é um C8-cicloalquilalquil. Os grupos cicloalquil grupos podem ser não substituídos ou substituídos nas porções de cicloalquil e/ou alquileno s pelos mesmos grupos que são descritos no presente documento como adequados para grupos alquil.
[0241] Um grupo "arilalquil" refere-se a um grupo aril como descrito no presente documento que é ligado à molécula de base através de um ligante de alquileno ou similar. Os grupos arilalquil são descritos pelo número total de átomos de carbono no anel e ligante. Desse modo, um grupo benzil é um grupo C7-arilalquil e um feniletil é um C8-arilalquil. Tipicamente, os groups arilalquil contêm 7-16 átomos de carbono (“C7-C16 arilalquil”), em que a porção de aril contém 6-12 átomos de carbono e a porção de alquileno contém 1-4 átomos de carbono. Tais grupos podem ser representados como -C1-C4 alquileno- C6-C12aril.
[0242] "Heteroarilalquil" refere-se a um grupo heteroaril como descrito acima que é fixo à molécula de base através de um ligante de alquileno, e difere de "arilalquil" pelo fato de que pelo menos um átomo do anel da fração aromática é um heteroátomo selecioando a partir de N, O e S. Os grupos heteroarilalquil são, por vezes, descritos no presente documento de acordo com o número total de átomos de não hidrogênio (ou seja, átomos de C, N, S e O) no anel e ligante combinado, excluindo grupos substituintes. Desse modo, por exemplo, piridinilmetil pode ser referido como um “C7”-heteroarilalquil. Tipicamente, grupos de heteroarilalquil não substituídos contêm 6-20 átomos de não hidrogênio (incluindo átomos de C, N, S e O), em que a porção de heteroaril contém tipicamentes 5-12 átomos e a porção de alquileno contém tipicamentes 1-4 átomos de carbono. Tais grupos podem ser representados como -C1-C4 alquileno-heteroaril de 5-12 membros.
[0243] De modo similar, “arilalcóxi” e “heteroarilalcóxi” referem-se a grupos de aril e heteroaril, fixos à molécula de base natravés de um ligante de heteroalquileno (ou seja, -O-alquileno-), em que os grupos são descritos de acordo com o número total de átomos de não hidrogênio (ou seja, átomos de C, N, S e O) no anel e ligante combinados. Desse modo, os grupos -O-CH2-fenil e -O-CH2-piridinil seriam referidos como grupos C8-arilalcóxi e C8-heteroarilalcóxi, respectivamente.
[0244] Quando um grupo arilalquil, arilalcóxi, heteroarilalquil ou heteroarilalcóxi é descrito como opcionalmente substituído, os substituintes podem estar em qualquer porção de ligante divalente ou na porção de aril ou heteroaril do grupo. Os substituintes opcionalmente presentes na porção de alquileno ou heteroalquileno são os mesmos que os descritos acima para os grupos alquil ou alcóxi geralmente, embora os substituintes opcionalmente presentes na porção de aril ou heteroaril sejam os mesmos que os descritos acima para os grupos de aril ou heteroaril, em geral.
[0245] "Hidróxi" refere-se a um grupo -OH.
[0246] “Acilóxi” refere-se a um grupo monovalent -OC(O)alquil, em que a porção alquil tem o número específico de átomos de carbono (tipicamente C1-C8, de preferência, C1-C6 ou C1-C4) e pode ser opcionalmente substituído por grupos adequados para alquil. Desse modo, C1-C4 acilóxi inclui um substituinte -OC(O)Ci-C4 alquil, por exemplo, -OC(O)CH3.
[0247] “Acilamino” refere-se a um grupo monovalente, - NHC(O)alquil ou -NRC(O)alquil, em que a porção alquil tem o número específico de átomos de carbono (tipicamente C1-C8, de preferência, C1-C6 ou C1-C4) e pode ser opcionalmente substituído por grupos adequados para alquil. Desse modo, C1-C4 acilamino inclui um substituinte -NHC(O)Ci-C4alquil, por exemplo, -NHC(O)CH3.
[0248] “Arilóxi” ou “heteroarilóxi” referem-se um-O-aril ou -O- heteroaril opcionalmente substituído, em cada caso em que aril e heteroaril são como definidos adicionalmente no presente documento.
[0249] “Arilamino” ou “heteroarilamino” referem-se a-NH-aril, -NR- aril, -NH-heteroaril ou -NR-heteroaril opcionalmente substituído, em cada caso em que aril e heteroaril são como definidos adicionalmente no presente documento e R representa um substituinte adequado para um amina, por exemplo, um grupo alquil, acil, carbamoil ou sulfonil, ou semelhantes.
[0250] "Ciano" refere-se a um grupo -C=N.
[0251] "Amino não substituído" refere-se a um grupo -NH2. Quando o amino é descrito como substituído ou opcionalmente substituído, o termo inclui grupos da forma -NRxRy, em que cada ou Rx e Ry é independentemente H, alquil, alquenil, alquinil, cicloalquil, heterociclil, acil, tioacil, aril, heteroaril, cicloalquilalquil, arilalquil ou heteroarilalquil, em cada caso tendo o número específico de átomos e opcionalmente substituído como descrito no presente documento. Por exemplo, “alquilamino” refere-se a um grupo -NRxRy, em que um de Rx e Ry é uma fração de alquil e o outro é H, e “dialquilamino” refere-se a -NRxRy em que ambos de Rx e Ry são frações de alquil, em que as frações de alquil tendo o número específico de átomos de carbono (por exemplo, -NH-C1-C4 alquil ou -N(C1-C4 alquil)2). Tipicamente, os substituintes de alquil em aminas contêm 1 a 8 átomos de carbono, de preferência, 1 a 6 átomos de carbono, ou com mais preferência, 1 a 4 átomos de carbono. O termo também inclui formas em que Rx e Ry são considerados em conjunto com o átomo de N ao qual eles estão ligados para formar um heterociclil de 3-12 membros ou heteroaril de 5-12 membros de anel, cada um dos quais podendo ser opcionalmente substituído tal como descrito no presente documento para anéis de heterociclil ou heteroaril, e que pode conter 1 a 3 heteroátomos adicionais selecionados a partir de N, O e S, como membros do anel, com a condição de que tais anéis não contêm dois átomos de oxigênio adjacentes.
[0252] "Opcional" ou "opcionalmente" significa que o evento ou circunstância subsequentemente descrito pode, mas não precisa ocorrer, e a descrição inclui casos onde o evento ou circunstância ocorre e casos em que não ocorre.
[0253] Os termos "opcionalmente substituído" e "substituído ou não substituído" podem ser usados indiferentemente para indicar que o grupo particular sendo descrito pode ter quaisquer substituintes de não hidrogênio (ou seja, não substituído), ou o grupo pode ter um ou mais substituintes de não hidrogênio (ou seja, substituído). Se não for especificado de outra forma, o número total de substituintes que podem estar presentes é igual ao número de átomos de H presente na forma não substituída do grupo que está sendo descrito, na medida em que tal substituição tem sentido químico. Sempre que um substituinte opcional é fixo através de uma ligação dupla, tal como um substituinte oxo (=O), o grupo ocupa duas valências disponíveis, de modo que o número total de outros substituintes que podem ser incluídos é reduzido a dois. No caso em que os substituintes opcionais são selecionados de forma independente a partir de uma lista de alternativas, os grupos selecionados podem ser iguais ou diferentes.
[0254] Uma "composição farmacêutica" refere-se a uma mistura de um ou mais dos compostos descritos no presente documento, ou um sal, solvato, hidrato ou pró-fármaco farmaceuticamente aceitável do mesmo como um ingrediente ativo, e pelo menos um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável. O propósito de uma composição farmacêutica é facilitar a administração de um composto a um mamífero.
[0255] Em um aspecto, a invenção fornece uma composição farmacêutica compreendendo um composto de uma das fórmulas descritas no presente documento, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um carreador ou excipiente farmaceuticamente aceitável. Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende dois ou mais carreadores e/ou excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
[0256] Em algumas modalidades, a composição farmacêutica compreende ainda pelo menos um agente terapêutico anticâncer adicional ou um agente paliativo. Em algumas de tais modalidades, pelo menos um agente medicinal ou farmacêutico adicional é um agente anticâncer, como descrito abaixo. Em algumas de tais modalidades, a combinação fornece um efeito anticâncer aditivo, maior do que aditivo, ou sinergístico. Em algumas de tais modalidades, o agente terapêutico adicional de um ou mais anticâncer é selecionado do grupo que consiste em agentes antitumorais, agentes de antiangiogênese, inibidores da transdução de sinal e agentes antiproliferativos.
[0257] Em um aspecto, a invenção fornece um método para o tratamento do crescimento anormal de células em um mamífero compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0258] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para o tratamento de crescimento anormal de células em um mamífero que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade de um agente antitumoral, cujas quantidades são, em conjunto, eficazes no tratamento do dito crescimento anormal de células. Em algumas modalidades, o agente antitumoral é selecionado do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores do fator de crescimento, radiação, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios e antiandrógenos.
[0259] Em modalidades de frequentes dos métodos fornecidos no presente documento, o crescimento anormal de células é câncer. Em algumas modalidades, os métodos fornecidos resultam um ou mais dos seguintes efeitos: (1) inibição da proliferação de células de câncer; (2) inibição da capacidade de invasão de células de câncer; (3) indução da apoptose de células de câncer; (4) inibição de metástases de células de câncer; ou (5) a inibição da angiogênese.
[0260] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para o tratamento de um distúrbio mediado por ALK ou por uma proteína de fusão de E ML4-ALK em um mamífero, compreendendo a administração ao mamífero de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade que é eficaz para o tratamento do dito distúrbio. Em algumas de tais modalidades, a proteína de fusão de E ML4-ALK tem pelo menos uma mutação.
[0261] O termo "mamífero", tal como usado no presente documento refere-se a um ser humano ou a um animal não humano classificado como um mamífero. Mais particularmente, o termo mamífero inclui os seres humanos, animais domésticos e de agropecuária, e animais de pesquisa, zoológico, esportes e de companhia, como animais de estimação e outros animais domesticados, incluindo, mas não limitados a, bovinos, ovinos, furões, suínos, cavalos, coelhos, cabras, cães, gatos, e semelhantes. Em modalidades frequentes, o mamífero é um ser humano. Em algumas modalidades, o termo "sujeito" pode ser usado para se referir a um ser humano. Em algumas outras modalidades, o mamífero é um cão ou um gato.
[0262] As proteínas de fusão de ALK de interesse particular para a presente invenção são as formas mutadas de E ML4-ALK. De interesse particular são os compostos capazes de inibir a proteína de fusão de E ML4-ALK mutante L1196M e a proteína de fusão de E ML4-ALK mutante C1156Y.
[0263] Os compostos, composições e métodos fornecidos no presente documento são úteis para o tratamento de cânceres, incluindo mas não se limitando aos cânceres do sistema circulatório, do trato respiratório, sistema gastrointestinal, do trato genito-urinário, fígado, osso, sistema nervoso, sistema reprodutivo, sistema hematológico, cavidade oral, pele, glândulas adrenais, e outros tecidos, incluindo os tecidos conjuntivo e mole, retroperitônio e do peritônio, olhos, melanoma intraocular, e anexos, de mama, cabeça e/ou pescoço, da região anal, da tireóide, paratireóide, glândulas adrenais e outras glândulas endócrinas e estruturas relacionadas, neoplasia maligna secundária e não especificada dos linfonodos, neoplasia maligna secundária dos sistemas respiratório e digestivo e neoplasia maligna secundária de outros sítios.
[0264] Mais especificamente, os exemplos de câncer, quando usados no presente documento em conexão com a presente invenção incluem o câncer selecionado dentre o câncer do pulmão, de preferência, o carcinoma do pulmão de células não pequenas (NSCLC), linfoma, de preferência, o linfoma anaplásico de células grandes, neuroblastoma ou câncer dos tecidos moles, tais como tumor miofibroblástico inflamatório.
[0265] A menos que indicado de outro modo, todas as referências aqui citadas para os compostos da invenção incluem referências aos sais, solvatos, hidratos e complexos dos mesmos, e a solvatos, hidratos e complexos de sais dos mesmos, incluindo polimorfos, estereoisômeros, e versões marcadas isotopicamente dos mesmos.
[0266] Os compostos da invenção podem existir na forma de sais farmaceuticamente aceitáveis, tais como, por exemplo, sais de adição de ácido e sais de adição de base dos compostos de uma das fórmulas fornecidas no presente documento. Tal como usado no presente documento, o termo "sal farmaceuticamente aceitável" refere- se aos sais que retêm a eficácia biológica e as propriedades do composto original. A frase "sal(is) farmaceuticamente aceitável", como usada no presente documento, a menos que indicado de outro modo, inclui sais de grupos ácidos ou básicos que podem estar presentes nos compostos das fórmulas descritas no presente documento.
[0267] Por exemplo, os compostos da invenção que são de natureza básica são capazes de formar uma ampla variedade de sais com vários ácidos inorgânicos e orgânicos. Embora tais sais devam ser farmaceuticamente aceitáveis para administração a mamíferos, é muitas vezes desejável, na prática, isolar inicialmente o composto da presente invenção a partir da mistura de reação como um sal farmaceuticamente inaceitável e, em seguida, simplesmente converter o último de volta ao composto de base livre por tratamento com um reagente alcalino e subsequentemente converter a última base livre para um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável. Os sais de adição de ácido dos compostos básicos da presente invenção podem ser preparados por tratamento do composto de base com uma quantidade substancialmente equivalente do ácido orgânico ou mineral selecionado em um meio solvente aquoso ou em um solvente orgânico adequado, tal como metanol ou etanol. Após a evaporação do solvente, o sal sólido desejado é obtido. O sal de ácido desejado pode também ser precipitado de uma solução da base livre em um solvente orgânico por adição de um mineral apropriado ou ácido orgânico para a solução.
[0268] Os ácidos que podem ser usados para preparar sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de tais compostos básicos são aqueles que formam sais de adição de ácido não tóxicos, ou seja, os sais contendo ânions farmacologicamente aceitáveis, tais como o cloridrato, bromidrato, iodidrato, nitrato, sulfato, bissulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartarato, pantotenato, bitartarato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formato, benzoato, glutamato, metanossulfonato, etanossulfonato, benzenossulfonato, p-toluenossulfonato e pamoato [ou seja, 1,1'- metileno-bis (2-hidróxi-3-naftoato)].
[0269] Exemplos de sais incluem, mas não se limitam a, acetato, acrilato, benzenossulfonato, benzoato (tal como clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato, e metoxibenzoato), bicarbonato, bissulfato, bissulfito, bitartrato, borato, brometo, butino- 1,4-dioate, edetato de cálcio, cansilato, carbonato, cloreto, caproato, caprilato, clavulanato, citrato, decanoato, di-hidrocloreto, di- hidrogenofosfato, edetato, edisiliato, estolato, esilato, etilsuccinato, formato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, heptanoato, hexino-1,6-dioato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromidrato, cloridrato, y-hidroxibutirato, iodeto, isobutirato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metafosfato, metanossulfonato, metilsulfato, mono-hidrogenofosfato, mucato, napsilato, naftaleno-1- sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fenilacetatos, fenilbutirato, fenilpropionato, ftalato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, propanossulfonato, sais de propionato, propiolato, pirofosfato, pirossulfato, salicilato, estearato, subacetato, suberato, succinato, sulfato, sulfonato, sulfito, tanato, tartarato, teoclato, tosilato, trietiodode, e valerato.
[0270] Exemplos ilustrativos de sais adequados incluem sais orgânicos derivados de aminoácidos, tais como glicina e arginina, amônia, aminas primárias, secundárias, e terciárias, e aminas cíclicas, tais como piperidina, morfolina e piperazina, e sais inorgânicos derivados de sódio, cálcio, potássio, magnésio, manganês, ferro, cobre, zinco, alumínio e lítio.
[0271] Os compostos da presente invenção que incluem uma fração básica, tal como um grupo amino, podem formar sais farmaceuticamente aceitáveis com vários aminoácidos, em adição aos ácidos acima mencionados.
[0272] Aqueles compostos da invenção que são de natureza ácida são capazes de formar sais de base com vários cátions farmacologicamente aceitáveis. Exemplos de tais sais incluem os sais de metais alcalinos ou de metais alcalino terrosos e particularmente, os sais de sódio e sais de potássio. Estes sais são todos preparados por técnicas convencionais. As bases químicas que são usadas como reagentes para preparar os sais de base farmaceuticamente aceitáveis desta invenção são aquelas que formam sais de bases não tóxicos com os compostos ácidos descritos no presente documento. Estes sais podem ser preparados por qualquer método adequado, por exemplo, o tratamento do ácido livre com uma base inorgânica ou orgânica, tal como uma amina (primária, secundária ou terciária), um hidróxido de metal alcalino ou hidróxido de metal alcalino, ou semelhante. Estes sais também podem ser preparados por tratamento dos compostos ácidos correspondentes com uma solução aquosa contendo os cátions farmacologicamente aceitáveis desejados, e depois evaporando a solução resultante até à secura, de preferência, sob pressão reduzida. Alternativamente, eles também podem ser preparados por mistura de soluções alcanólicas inferiores dos compostos ácidos e do alcóxido de metal alcalino desejado, e depois evaporando a solução resultante até à secura, da mesma maneira que anteriormente. Em qualquer caso, as quantidades estequiométricas de reagentes são, de preferência, empregadas de maneira a assegurar a conclusão da reação e rendimentos máximos do produto final desejado.
[0273] As bases químicas que podem ser usadas como reagentes para preparar sais de base farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção que são de natureza ácida são aquelas que formam sais de base não tóxicos com tais compostos. Tais sais de base não tóxicos incluem, mas não se limitam a, aqueles derivados de tais cátions farmacologicamente aceitáveis, tais como cátions de metais alcalinos (por exemplo, de potássio e de sódio) e cátions de metais alcalino terrosos (por exemplo, de cálcio e de magnésio), amônio ou sais de adição de amina solúveis em água tais como N- metilglucamina (meglumina), e o alcanolamônio inferior e outros sais de base de aminas orgânicas farmaceuticamente aceitáveis.
[0274] Os hemisais de ácidos e bases, também podem ser formados, por exemplo, sais de hemissulfato e de hemicálcio.
[0275] Para uma revisão sobre sais apropriados, consulte “Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Seletion, and Use” by Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemanha, 2002).
[0276] Os sais da presente invenção podem ser preparados de acordo com métodos conhecidos dos versados na técnica. Um sal farmaceuticamente aceitável dos compostos da invenção pode ser facilmente preparado por mistura conjunta de soluções do composto e do ácido ou da base desejada, conforme apropriado. O sal pode precipitar da solução e ser recolhido por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal pode variar desde completamente ionizado a quase não ionizado.
[0277] Será entendido pelos versados na técnica que os compostos da invenção na forma de base livre com uma funcionalidade de base podem ser convertidos nos sais de adição de ácido por tratamento com um excesso estequiométrico do ácido apropriado. Os sais de adição de ácido dos compostos da invenção podem ser reconvertidos para a base livre correspondente por tratamento com um excesso estequiométrico de uma base adequada, tal como carbonato de potássio ou hidróxido de sódio, tipicamente na presença de solvente aquoso, e a uma temperatura de entre cerca de 0°C e 100°C. A forma de base livre pode ser isolada por meios convencionais, tais como extração com um solvente orgânico. Além disso, os sais de adição de ácido dos compostos da invenção podem ser trocados tirando vantagem das solubilidades diferenciais dos sais, volatilidades ou acidez dos ácidos ou por tratamento com a resina de troca iônica carregada apropriadamente. Por exemplo, a transferência pode ser afetada por meio da reação de um sal dos compostos da invenção com um ligeiro excesso estequiométrico de um ácido com um pK menor do que o do componente ácido do sal de partida. Esta conversão é tipicamente realizada a uma temperatura entre cerca de 0°C e a do ponto de ebulição do solvente a ser usado como meio para o processo. Trocas semelhantes são possíveis com os sais de adição de base, tipicamente, através da intermediação da forma de base livre.
[0278] Os sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos da invenção podem ser preparados por um ou mais dos seguintes métodos: por reação do composto da invenção com o ácido ou base desejada; por remoção de um grupo de proteção lábil de ácido- ou base- de um precursor adequado do composto da invenção, ou por abertura de anel de um precursor cíclico adequado, por exemplo, uma lactona ou lactama, usando o ácido ou base desejada; ou por conversão de um sal do composto da invenção para outro, por reação com um ácido ou base apropriada ou por meio de uma coluna de troca iônica adequada.
[0279] Todas as três reações são tipicamente realizadas em solução. O sal resultante pode precipitar e ser recolhido por filtração ou pode ser recuperado por evaporação do solvente. O grau de ionização no sal resultante pode variar de completamente ionizado a quase não ionizado.
[0280] Os compostos da invenção podem existir em ambas as formas não solvatadas e solvatadas. Quando o solvente ou a água é fortemente ligado, o complexo vai ter uma estequeometria bem definida independente da umidade. Quando, no entanto, o solvente ou a água é mais fracamente ligado, como nos de solvatos de canal e compostos higroscópicos, o teor de solvente/ água será dependente das condições de umidade e de secagem. Em tais casos, a não estequiometria será a norma. O termo "solvato" é usado no presente documento para descrever um complexo molecular compreendendo o composto da invenção e uma ou mais moléculas de solvente, farmaceuticamente aceitáveis, por exemplo, etanol. O termo "hidrato" é usado quando o solvente é a água. Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a invenção incluem hidratos e solvatos em que o solvente de cristalização pode ser substituídoisotopicamente, por exemplo, D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
[0281] Também incluídos dentro do escopo da presente invenção estão os complexos, tais como clatratos, os complexos de inclusão de fármaco-hospedeiro em que, em contraste com os solvatos acima mencionados, o fármaco e hospedeiro estão presentes em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Também estão incluídos os complexos do fármaco contendo dois ou mais componentes orgânicos e/ou inorgânicos, que podem estar em quantidades estequiométricas ou não estequiométricas. Os complexos resultantes podem ser ionizados, parcialmente ionizadoa, ou não ionizados. Para uma revisão de tais complexos, ver Haleblian, J. Pharm. Sci.,1975, 64 (8):1269-1288, cuja divulgação é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
[0282] Daqui em diante todas as referências a compostos da invenção incluem as referências a sais, solvatos e complexos dos mesmos e a solvatos e complexos de sais dos mesmos.
[0283] Os compostos da invenção incluem compostos da invenção, tais como anteriormente definidos no presente documento, incluindo todos os polimorfos e os hábitos de cristal dos mesmos, pró- fármacos e isômeros dos mesmos (incluindo isômeros ópticos, geométricos e tautoméricos) como a seguir definidos e compostos isotopicamente marcados da presente invenção.
[0284] A invenção também se refere aos pró-fármacos dos compostos de fórmulas fornecidas no presente documento. Assim, certos derivados de compostos da invenção, que podem ter pouca ou nenhuma atividade farmacológica podem, quando administrados a um paciente, ser convertidos nos compostos da invenção, por exemplo, por clivagem hidrolítica. Tais derivados são referidos como "pró- fármacos”. Mais informações sobre o uso de pró-fármacos podem ser encontradas em ‘Pro-drugs as Novel Delivery Systems, Vol. 14, ACS Symposium Series (T. Higuchi and W. Stella) e ‘Bioreversible Carriers in Drug Design’, Pergamon Press, 1987 (ed. E B Roche, American Pharmaceutical Association), as divulgações das quais sendo aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
[0285] Os pró-fármacos de acordo com a invenção podem, por exemplo, ser produzidos substituindo funcionalidades apropriadas presentes nos compostos da invenção com certas frações conhecidas dos versados na técnica como "pró-frações", como descrito, por exemplo, em "Design of Prodrugs" by H Bundgaard (Elsevier, 1985), cuja divulgação é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
[0286] Alguns exemplos não limitadores dos pró-fármacos de acordo com a invenção incluem: quando o composto contém uma funcionalidade de ácido carboxílico (-COOH), um éster do mesmo, por exemplo, a substituição do hidrogênio com (C1-C8)alquil; quando o composto contém uma funcionalidade de álcool (OH), um éter do mesmo, por exemplo, a substituição do hidrogênio com (C1-C6) alcanoilóxi metil; e quando o composto contém uma funcionalidade de amina primária ou secundária (-NH2 ou -NHR em que R # H), uma amida da mesma, por exemplo, substituição de um ou ambos os átomos de hidrogênio com um grupo lábil apropriadamente metabolicamente, tal como uma amida, carbamato, ureia, fosfonato, sulfonato, etc..
[0287] Outros exemplos de grupos de substituição de acordo com os exemplos anteriores e exemplos de outros tipos de pró-fármacos podem ser encontrados nas referências acima mencionadas.
[0288] Finalmente, certos compostos da invenção podem por si sós atuar como pró-fármacos de outros dos compostos da invenção.
[0289] Também estão incluídos dentro do escopo da presente invenção os metabólitos de compostos da invenção, ou seja, compostos formados in vivo depois da administração do fármaco. Alguns exemplos de metabólitos de acordo com a invenção incluem: quando o composto da invenção contém um grupo metil, um derivado de hidroximetil do mesmo
Figure img0046
quando o composto da invenção contém um grupo alcoxi, um derivado de hidróxi do mesmo
Figure img0047
quando o composto da invenção contém um grupo de amina terciária, um derivado de amina secundária da mesma
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quando o composto da invenção contém um grupo de amina secundária, uma amina derivada primária da mesma
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quando o composto da invenção contém uma fração de fenil, um derivado de fenol do mesmo
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quando o composto da invenção contém um grupo amida, um derivado de ácido carboxílico da mesma
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[0290] Os compostos das fórmulas fornecidas no presente documento podem ter átomos de carbono assimétricos. As ligações de carbono-carbono dos compostos da invenção podem ser descritas no presente documento com o uso de uma linha sólida ( ), uma cunha sólida ( —), ou uma cunha a tracejada O uso de uma linha sólida para representar as ligações a átomos de carbono assimétrico é destinado para indicar que todos os estereoisômeros possíveis (por exemplo, enantiômeros específicos, misturas racêmicas, etc.) naquele átomo de carbono são incluídos. O uso de uma cunha sólida ou tracejada para representar ligações a átomos de carbono assimétrico é destinado para indicar que apenas o estereoisômero mostrado destina-se a ser incluído. É possível que os compostos da invenção possam conter mais do que um átomo de carbono assimétrico. Nestes compostos, o uso de uma linha sólida para representar ligações a átomos de carbono assimétricos é destinado para indicar que todos os estereoisômeros possíveis são destinados a serem incluídos. Por exemplo, a menos que indicado de outra forma, pretende-se que os compostos da invenção possam existir como enantiômeros e diastereoisômeros, ou na forma de racematos e misturas dos mesmos. O uso de uma linha sódida para representar as ligações a um ou mais átomos de carbono assimétrico em um composto da invenção, e o uso de uma cunha sólida ou tracejada para representar as ligações a outros átomos de carbono assimétrico no mesmo composto pretende indicar que uma mistura de diastereoisômeros está presente.
[0291] Os compostos da invenção contendo um ou mais átomos de carbono assimétricos podem existir como dois ou mais estereoisômeros, tais como racematos, enantiômeros ou diastereoisômeros. Os estereoisômeros dos compostos das fórmulas do presente documento podem incluir isômeros cis e trans, isômeros ópticos, tais como enantiômeros (R) e (S), diastereoisômeros, isômeros geométricos, isômeros rotacionais, atropisômeros, isômeros conformacionais, e tautômeros dos compostos da invenção, incluindo os compostos que exibem mais do que um tipo de isomerismo; e misturas dos mesmos (tais como racematos e pares diastereoméricos). Também estão incluídos os sais de adição de ácido ou de adição de base em que o contraíon é opticamente ativo, por exemplo, d-lactato ou l-lisina, ou racêmico, por exemplo, dl-tartarato ou dl-arginina.
[0292] Quando qualquer racemato cristaliza, os cristais de dois tipos diferentes são possíveis. O primeiro tipo é o composto racêmico (racemato verdadeiro) referido acima em que uma forma homogênea de cristal é produzida contendo ambos os enantiômeros em quantidades equimolares. O segundo tipo é uma mistura racêmica ou conglomerado em que duas formas de cristal são produzidas em quantidades equimolares, cada uma delas compreendendo um único enantiômero.
[0293] Os compostos da invenção podem apresentar o fenômeno de tautomerismo e isomerismo estrutural. Por exemplo, os compostos podem existir em várias formas tautoméricas, incluindo a forma de enol e imina, e a forma ceto e enamina e isômeros geométricos e misturas dos mesmos. Todas estas formas tautoméricas estão incluídas dentro do escopo dos compostos da invenção. Os tautômeros existem como misturas de um conjunto tautomérico em solução. Na forma sólida, geralmente predomina um tautômero. Mesmo que um tautômero possa ser descrito, a presente invenção inclui todos os tautômeros dos compostos das fórmulas fornecidas.
[0294] Além disso, alguns dos compostos da invenção podem formar atropisômeros (por exemplo, biarilas substituídas). Os atropisômeros são estereoisômeros conformacionais que ocorrem quando a rotação em torno de uma ligação simples na molécula é evitada ou grandemente diminuída, como resultado de interações estéricas com outras partes da molécula e os substituintes em ambas as extremidades das ligações simples são assimétricos. A interconversão de atropisômeros é lenta o suficiente para permitir a separação e isolamento, sob condições predeterminadas. A barreira de energia para a racemização térmica pode ser determinada pelo impedimento estérico para rotação livre de uma ou mais ligações que formam um eixo quiral.
[0295] Quando um composto da invenção contém um grupo alquenil ou alquenileno, os isômeros geométricos cis/trans (ou Z/E) são possíveis. Os isômeros cis/trans podem ser separados por técnicas convencionais bem conhecidas dos versados na técnica, por exemplo, cromatografia e cristalização fracionada.
[0296] As técnicas convencionais para a preparação/isolamento de enantiômeros individuais incluem a síntese quiral a partir de um precursor opticamente puro adequado ou a resolução do racemato (ou o racemato de um sal ou derivado) usando, por exemplo, cromatografia líquida de alta pressão quiral (HPLC).
[0297] Alternativamente, o racemato (ou um precursor racêmico) pode ser reagido com um composto opticamente ativo adequado, por exemplo, um álcool, ou, no caso em que o composto contém uma fração ácida ou básica, um ácido ou base, tal como ácido tartárico ou 1-feniletilamina. A mistura diastereomérica resultante pode ser separada por cromatografia e/ou cristalização fracionada, e um ou ambos os diastereoisômeros convertidos para o(s) enantiômero puro correspondente por meios bem conhecidos de um versado na técnica.
[0298] Os compostos quirais da invenção (e precursores quirais dos mesmos) podem ser obtidos em forma enantiomericamente enriquecida com o uso de cromatografia, tipicamente HPLC, sobre uma resina assimétrica com uma fase móvel que consiste em um hidrocarboneto, tipicamente heptano ou hexano, contendo de 0 a 50% de isopropanol, tipicamente de 2 a 20%, e de 0 a 5% de uma alquilamina, tipicamente 0,1% de dietilamina. A concentração do eluato fornece a mistura enriquecida.
[0299] Conglomerados estereoisoméricos podem ser separados por técnicas convencionais conhecidas dos especialistas na técnica; ver, por exemplo, “Stereochemistry of Organic Compostos” by E L Eliel (Wiley, Nova Iorque, 1994), a divulgação da qual sendo incorporada no presente documento por referência na sua totalidade.
[0300] "Enantiomericamente puro", tal como usado no presente documento, descreve um composto em que está presente como um único enantiômero e que está descrito em termos de excesso enantiomérico (e.e.). De um modo preferencial, em que o composto está presente como um enantiômero, o enantiômero está presente em um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 80%, com mais preferência, em um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 90%, com mais preferência ainda, em um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 95%, com mais preferência ainda, em um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 98%, com mais preferência, em um excesso enantiomérico maior que ou igual a cerca de 99%. Do mesmo modo, "diastereoisomericamente puro" como usado no presente documento, descreve um composto que está presente como um diastereoisômero e que está descrito em termos de excesso diastereoisomérico (d.e.). De um modo preferencial, em que o composto está presente como um diastereoisômero, o diastereoisômero está presente em um excesso diastereoisomérico maior que ou igual a cerca de 80%, com mais preferência, em um excesso diastereoisomérico maior que ou igual a cerca de 90%, com mais preferência ainda, em um excesso diastereoisomérico maior que ou igual a cerca de 95%, com mais preferência ainda, em um excesso diastereoisomérico maior que ou igual a cerca de 98%, com mais preferência, em um excesso diastereoisomérico maior que ou igual a cerca de 99%.
[0301] A presente invenção também inclui compostos marcados isotopicamente, que são idênticos aos descritos em uma das fórmulas fornecidas, mas para o fato de que um ou mais átomos são substituídos por um átomo tendo uma massa atômica ou número de massa diferente da massa atômica ou número de massa geralmente encontrado na natureza.
[0302] Os compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem geralmente ser preparados por técnicas convencionais conhecidas dos versados na técnica ou por processos análogos aos descritos no presente documento, com o uso de um reagente isotopicamente marcado adequado em lugar do reagente não marcado de outra forma usado.
[0303] Exemplos de isótopos que podem ser incorporados nos compostos da invenção incluem isótopos de hidrogênio, carbono, nitrogênio, oxigênio, fósforo, flúor e cloro, tais como, mas não limitados a, 2H, 3H, 13C, 14C, 15N, 18O, 17O, 31P, 32P, 35S, 18F, e 36Cl. Certos compostos marcados isotopicamente da presente invenção, por exemplo, aqueles nos quais os isótopos radioativos tais como 3H e 14C são incorporados, são úteis em ensaios de distribuição de tecido de substrato e/ou fármacos. Os isótopos tritiados, ou seja, 3H, e de carbono-14, ou seja, 14C, são particularmente preferenciais pela sua facilidade de preparação e detectabilidade. Além disso, a substituição com isótopos mais pesados tais como deutério, ou seja, 2H, pode fornecer certas vantagens terapêuticas resultantes de maior estabilidade metabólica, por um aumento na meia-vida in vivo ou requisitos de dosagem reduzidos e, portanto, podem ser preferenciais em algumas circunstâncias. Os compostos isotopicamente marcados da presente invenção podem, geralmente, ser preparados realizando os procedimentos divulgados nos Esquemas e/ou nos Exemplos e Preparações abaixo, substituindo um reagente isotopicamente marcado por um reagente não marcado isotopicamente. Os solvatos farmaceuticamente aceitáveis, de acordo com a invenção incluem aqueles em que o solvente de cristalização pode ser isotopicamente substituído, por exemplo, por D2O, d6-acetona, d6-DMSO.
[0304] Os compostos da invenção destinados para uso farmacêutico podem ser administrados como produtos cristalinos ou amorfos ou misturas dos mesmos. Eles podem ser obtidos, por exemplo, como plugues sólidos, pós ou filmes por meio de métodos, tais como a precipitação, cristalização, liofilização, secagem por pulverização, ou secagem evaporativa. A secagem por micro-ondas ou frequência de rádio pode ser usada para esta finalidade.
Usos e Métodos Terapêuticos
[0305] A invenção fornece adicionalmente métodos terapêuticos e usos que compreendem a administração dos compostos da invenção, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, sozinhos ou em combinação com outros agentes terapêuticos ou agentes paliativos.
[0306] Em um aspecto, a invenção fornece um método para o tratamento do crescimento anormal de células em um mamífero compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0307] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para o tratamento do crescimento anormal de células em um mamífero que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em combinação com uma quantidade de um agente antitumoral, cujas quantidades são, em conjunto, eficazes no tratamento do dito crescimento anormal de células. Em algumas de tais modalidades, o agente antitumural é selecionado a partir do grupo que consiste em inibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabólitos, antibióticos de intercalação, inibidores do fator de crescimento, radiação, inibidores do ciclo celular, enzimas, inibidores da topoisomerase, modificadores da resposta biológica, anticorpos, citotóxicos, anti-hormônios e antiandrógenos.
[0308] Os compostos da invenção incluem compostos de qualquer uma das fórmulas descritas no presente documento, incluindo as fórmulas (Φ) e (I)-(XXX), ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
[0309] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para o tratamento do crescimento anormal de células em um mamífero que compreende a administração ao mamífero de uma quantidade de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, que é eficaz no tratamento do crescimento anormal de células.
[0310] Em ainda outro aspecto, a invenção fornece um método para inibição da proliferação de células de câncer em um mamífero, compreendendo a administração ao mamífero de um composto da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz para inibir a proliferação celular.
[0311] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para inibição da capacidade de invasão de células de câncer em um mamífero, compreendendo a administração ao mamífero de um composto da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz para inibir a capacidade de invasão das células.
[0312] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para inibição de apoptose em células de câncer em um mamífero, compreendendo a administração ao mamífero de um composto da invenção, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, em uma quantidade eficaz para induzir a apoptose.
[0313] Em um outro aspecto, a invenção fornece um método para inibição de apoptose em um mamífero, compreendendo a administração ao mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de uma das fórmulas descritas no presente documento, ou de sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
[0314] Em modalidades de frequentes dos métodos fornecidos no presente documento, o crescimento anormal de células é câncer, em que o referido câncer é selecionado dentre o grupo que consiste em câncer de célula basal, câncer de meduloblastoma, câncer do fígado, rabdomiossarcoma, câncer do pulmão, câncer ósseo, câncer pancreático, câncer da pele, câncer de cabeça ou pescoço, melanoma cutâneo ou intraocular, câncer uterino, câncer de ovário, câncer retal, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer de cólon, câncer de mama, câncer uterino, carcinoma das trompas de falópio, carcinoma do endométrio, carcinoma do colo do útero, carcinoma da vagina, carcinoma da vulva, doença de Hodgkin, câncer do esófago, câncer do intestino delgado, câncer do sistema endócrino, câncer da glândula tiróide, câncer da glândula paratiróide, câncer da glândula adrenal, sarcoma de tecido mole, câncer da uretra, câncer do pênis, câncer da próstata, leucemia crônica ou aguda, linfomas linfocíticos, câncer da bexiga, câncer do rim ou ureter, carcinoma da célula renal, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma do CNS primário, tumores do eixo espinhal, glioma do tronco cerebral, adenoma da pituitária, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.
[0315] Os compostos da invenção, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e/ou formas derivadas ou composição dos mesmos, são compostos farmaceuticamente ativos valiosos, que são adequados para o tratamento de numerosos distúrbios nos quais o receptor de ALK e/ou uma proteína de fusão de ALK, por exemplo, E ML4-ALK, está envolvido ou em que a inibição da atividade de ALK pode induzir o benefício, em particular, do câncer.
[0316] Um outro aspecto da invenção refere-se a um composto da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, formas derivadas ou composições dos mesmos, para uso como um medicamento e, em particular, para uso no tratamento de doenças em que a inibição da atividade de ALK e/ou de uma proteína de fusão de ALK, por exemplo, E ML4-ALK, pode induzir benefício, como câncer.
[0317] Ainda um outro aspecto da presente invenção refere-se também ao uso dos compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, formas derivadas ou composições dos mesmos, para a fabricação de um fármaco tendo uma atividade inibidora da ALK para o tratamento de doenças e/ou condições mediadas por ALK, em particular, as doenças e/ou condições listadas acima.
[0318] Um outro aspecto da presente invenção refere-se também ao uso dos compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, formas derivadas ou composições dos mesmos, para a fabricação de um fármaco tendo uma atividade inibidora de E ML4-ALK para o tratamento de doenças e/ou condições mediadas por E ML4-ALK, em partícula, as doenças e/ou condições listadas acima.
[0319] Os compostos da invenção, os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos e/ou formas derivadas ou composição dos mesmos, são compostos farmaceuticamente ativos valiosos, que são adequados para o tratamento de dor, incluindo a dor aguda; dor crônica; dor neuropática; dor inflamatória (incluindo, por exemplo, a dor de osteoartrite, dor da artrite reumatóide); dor visceral; dor nociceptiva, incluindo dor pós-cirúrgica; e tipos de dor mista envolvendo as vísceras, do trato gastrointestinal, estruturas cranianas, sistema músculo-esquelético, coluna, sistema urogenital, sistema cardiovascular e sistema nervoso central (CNS), incluindo a dor do câncer, costas e dor orofacial.
[0320] Um outro aspecto da invenção refere-se a um composto da invenção, ou os sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, formas derivadas ou composiçõesdos mesmos, para uso como um medicamento e, em particular, ao uso no tratamento da dor, incluindo a dor aguda; dor crônica; dor neuropática; dor inflamatória (incluindo por exemplo, dor de osteoartrite, dor da artrite reumatóide); dor visceral; dor nociceptiva, incluindo dor pós-cirúrgica; e tipos de dor mista envolvendo as vísceras, do trato gastrointestinal, estruturas cranianas, sistema músculo-esquelético, coluna, sistema urogenital, sistema cardiovascular e sistema nervoso central (CNS), incluindo a dor do câncer, costas e dor orofacial.
[0321] Ainda um outro aspecto da presente invenção refere-se também ao uso dos compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, formas derivadas ou composiçõesdos mesmos, para a fabricação de um medicamento para o tratamento das doenças e/ou condições listadas acima.
[0322] Como consequência, a presente invenção fornece um método para tratar um mamífero, incluindo um ser humano, com uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, forma derivada ou uma composição farmacêutica do mesmo. Mais precisamente, a presente invenção fornece um método para o tratamento de cânceres mediados por ALK em um mamífero, incluindo um ser humano, em particular, os cânceres listados acima, que compreende a administração ao dito mamífero de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto da invenção, seus sais farmaceuticamente aceitáveis e/ou formas derivadas, ou uma composição farmacêutica do mesmo.
[0323] Outra modalidade da presente invenção de interesse particular refere-se a um método para o tratamento de câncer do pulmão em um ser humano com necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração ao dito ser humano de uma quantidade de um composto da invenção, em combinação com um ou mais (de preferência, 1-3) dos agentes anticâncer selecionados do grupo que consiste em capecitabina, bevacizumab, gencitabina, docetaxel, paclitaxel, premetrexed dissódico, erlotinib, gefitinib, vinorelbina, irinotecano, etoposido, vinblastina e carboplatina, em que as quantidades do agente ativo em conjunto com as quantidades dos agentes anticâncer de combinação são eficazes no tratamento de câncer de pulmão.
[0324] De preferência, os compostos da invenção são inibidores seletivos de ALK. De preferência, os compostos da invenção são inibidores seletivos de mutante L1196M de E ML4-ALK. De preferência, os compostos da invenção são inibidores seletivos de mutante C1156Y de E ML4-ALK.
[0325] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", tal como usado no presente documento, refere-se à quantidade de um composto a ser administrado que vai aliviar em certa medida um ou mais dos sintomas da doença a ser tratada. Em referência ao tratamento do câncer, uma quantidade terapeuticamente eficaz refere- se à quantidade que tem o efeito de (1) reduzir do tamanho do tumor, (2) inibir (ou seja, abrandar em alguma medida, de preferência, parar) a metástase do tumor, (3) inibir, em certa medida (ou seja, abrandar em alguma medida, de preferência, parar) o crescimento tumoral ou tumor invasivo, e/ou (4) aliviar em certa medida (ou, de preferência, eliminar) um ou mais sinais ou sintomas associados com o câncer.
[0326] O termo "tratamento", tal como usado no presente documento, a menos que indicado de outro modo, significa reverter, aliviar, inibir o progresso de, ou prevenir o distúrbio ou condição ao qual tal termo se aplica, ou um ou mais sintomas de tal distúrbio ou condição. O termo "tratamento", tal como usado no presente documento, a menos que indicado de outro modo, refere-se ao ato de tratar, na medida em que "tratamento" é definido imediatamente acima. O termo "tratamento" também inclui tratamento de um mamífero com adjuvante e neoadjuvante.
[0327] Os termos "crescimento anormal de células" e "distúrbio hiperproliferativo" são usados indiferentemente neste pedido.
[0328] "Crescimento anormal de células", como usado no presente documento, a menos que indicado de outro modo, refere-se ao crescimento de células que é independente dos mecanismos reguladores normais (por exemplo, perda de inibição de contato). O crescimento anormal de células pode ser benigno (não canceroso) ou maligno (canceroso). Isto inclui o crescimento anormal de: (1) células tumorais (tumores) que proliferam por expressão de ALK ou uma proteína de fusão de ALK, por exemplo, E ML4-ALK; (2) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas nas quais ocorre a ALK ou uma proteína de fusão de ALK; (3) quaisquer tumores que proliferam por ativação da ALK ou proteína de fusão de ALK aberrante; e (4) células benignas e malignas de outras doenças proliferativas nas quais ocorre a ativação da ALK ou proteína de fusão de ALK aberrante.
[0329] Tal como usado no presente documento "câncer" refere-se a qualquer tumor ou crescimento maligno e/ou invasivo causado por crescimento anormal de células, incluindo tumores sólidos nomeados para o tipo de células que os formam, câncer do sangue, medula óssea, ou sistema linfático. Exemplos de tumores sólidos incluem, mas não se limitam a, carcinomas e sarcomas. Exemplos de cânceres do sangue incluem, mas não se limitam a, leucemias, linfomas e mieloma. O termo "câncer" inclui, mas não está limitado a um câncer primário que origina um sítio específico no corpo, um câncer metastizado que se estendeu desde o local em que começou para outras partes do corpo, uma recorrência do câncer primário original após a remissão do câncer, e um segundo câncer primário, que é um novo câncer primário em uma pessoa com uma história de câncer prévio de tipo diferente do último.
[0330] Os compostos da invenção inibem a ALK, e assim estão todos adaptados ao uso terapêutico como agentes antiproliferativos (por exemplo, contra câncer) ou agente antitumural (por exemplo, efeito contra tumores sólidos), em mamíferos, particularmente em seres humanos. Em particular, os compostos da invenção são úteis na prevenção e tratamento de uma variedade de distúrbios hiperproliferativos humanos, incluindo, tanto o crescimento anormal de células malignas quanto de benignas.
[0331] Os compostos, composições e métodos fornecidos no presente documento são úteis para o tratamento de cânceres, incluindo mas não se limitando a cânceres do: sistema circulatório, por exemplo, coração (sarcoma [angiossarcoma, fibrossarcoma, rabdomiossarcoma, lipossarcoma], mixoma, rabdomioma, fibroma, lipoma e teratoma), mediastino e pleura, e de outros órgãos intratorácicos, tumores vasculares e tecido vascular associada ao tumor; trato respiratório, por exemplo, da cavidade nasal e do ouvido médio, seios acessórios, laringe, traquéia, brônquios e pulmão, como o câncer de pulmão de pequenas células (SCLC), o câncer de pulmão células não pequenas (NSCLC), carcinoma broncogênico (células escamosas, célula pequena indiferenciada, célula grande indiferenciada, adenocarcinoma), carcinoma alveolar (bronquíolos), adenoma brônquico, sarcoma, linfoma, hamartoma condromatosa, mesotelioma; sistema gastrointestinal, por exemplo, esófago (carcinoma de células escamosas, adenocarcinoma, leiomiossarcoma, linfoma), estômago (carcinoma, linfoma, leiomiossarcoma), gástrico, do pâncreas (adenocarcinoma ductal, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, tumores carcinóides, vipoma), intestino delgado (adenocarcinoma, linfoma, tumor carcinóide, sarcoma de Kaposi, leiomioma, hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), intestino grosso (adenocarcinoma, adenoma tubular, adenoma viloso, hamartoma, leiomioma); trato genito-urinário, por exemplo, rim (adenocarcinoma, tumor de Wilm [nefroblastoma], linfoma, leucemia), bexiga e/ou uretra (carcinoma de células escamosas, carcinoma de células transicionais, adenocarcinoma), da próstata (adenocarcinoma, sarcoma), testículo (seminoma, teratoma, carcinoma embrionário, teratocarcinoma, coriocarcinoma, sarcoma, carcinoma das células intersticiais, fibroma, fibroadenomas, tumores adenomatóides, lipoma); fígado, por exemplo, hepatoma (carcinoma hepatocelular), colangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiossarcoma, adenoma hepatocelular, hemangioma, tumores endócrinos do pâncreas (tal como feocromocitoma, insulinoma, tumor de peptídeo vasoativo intestinal, tumores das células de ilhotas e glucagonoma); osso, por exemplo, sarcoma osteogênico (osteossarcoma), fibrossarcoma, histiocitoma fibroso maligno, condrossarcoma, sarcoma de Ewing, linfoma maligno (sarcoma de células reticulares), mieloma múltiplo, cordoma ou tumor maligno de células gigantes, osteocronfroma (exostoses osteocartilaginosas), condroma benigno, condroblastoma, condromixofibroma, osteoma osteóide e tumores células gigantes; sistema nervoso, por exemplo, tumores do sistema nervoso central (CNS), linfoma primário do CNS, câncer de crânio (osteoma, hemangioma, granuloma, xantoma, osteíte deformante), meninges (meningioma, meningiosarcoma, Gliomatose), câncer de cérebro (astrocitoma, meduloblastoma, glioma, ependimoma, germinoma [pinealoma], glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, tumores congênitas), neurofibroma da medula espinhal, meningioma, glioma, sarcoma); sistema reprodutivo, por exemplo, ginecológico, útero (carcinoma do endométrio), colo do útero (carcinoma cervical, displasia cervical pré-tumoral), ovários (carcinoma do ovário [cistadenocarcinoma seroso, cistadenocarcinoma mucinoso, carcinoma não classificado], tumores de células da granulosa-tecal, tumores de células de Sertoli-Leydig, disgerminoma, teratoma maligno), vulva (carcinoma de células escamosas, carcinoma intraepitelial, adenocarcinoma, fibrossarcoma, melanoma), da vagina (carcinoma de células claras, carcinoma de células escamosas, sarcoma botrióide (rabdomiossarcoma embrionário), trompas (carcinoma) e em outros locais associados com órgãos genitais femininos; placenta, pênis, próstata, testículos e outros locais associados com os órgãos genitais masculinos; sistema hematológico, por exemplo, o sangue (leucemia mielóide [aguda e crônica], leucemia linfoblástica aguda, leucemia linfocítica crônica, doenças reumáticas, mieloma múltiplo, síndrome mielodisplásica), doença de Hodgkin, linfoma não-Hodgkin [linfoma maligno]; cavidade oral, por exemplo, lábio, língua, gengiva, base da boca, palato, e outras partes da boca, glândula parótida, e em outras partes das glândulas salivares, amígdalas, orofaringe, nasofaringe, seio piriforme, hipofaringe e outros locais no lábio, cavidade oral e faringe; pele, por exemplo, melanoma maligno, melanoma cutâneo, carcinoma basocelular, carcinoma espinocelular, sarcoma de Kaposi, nevos displásicos moles, lipoma, angioma, dermatofibroma e quelóides; glândulas supra-renais: neuroblastoma; e outros tecidos, incluindo tecidos conjuntivo e mole, retroperitônio e peritônio, olho, melanoma intraocular, e anexos, mama, cabeça e/ou pescoço, região anal, tireóide, paratireóides, glândulas adrenais e outras glândulas endócrinas e estruturas relacionadas, neoplasia maligna secundária e não especificada de linfonodos, neoplasia maligna secundária dos sistemas respiratório e digestivo e neoplasia maligna secundária de outros locais.
[0332] Mais especificamente, exemplos de câncer, quando usados no presente documento em conexão com a presente invenção incluem o câncer selecionado entre o câncer do pulmão (NSCLC e SCLC), o câncer da cabeça ou do pescoço, câncer do ovário, câncer do cólon, câncer do reto, câncer da região anal, câncer de estômago, câncer da mama, câncer do rim ou ureter, carcinoma da célula renal, carcinoma da pélvis renal, neoplasmas do sistema nervoso central (CNS), linfoma do CNS primário, linfoma não-Hodgkin, tumores do eixo espinhal, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.
[0333] Ainda mais especificamente, exemplos de câncer, quando usados no presente documento em conexão com a presente invenção incluem o câncer selecionado entre o câncer do pulmão (NSCLC e SCLC), o câncer da mama, câncer do ovário, câncer do cólon, câncer do reto, câncer da região anal, ou uma combinação de um ou mais dos cânceres anteriores.
[0334] Em uma modalidade da presente invenção, as condições não cancerosas incluem tais condições hiperplásticas tais como hiperplasia benigna da pele (por exemplo, psoríase) e hiperplasia benigna da próstata (por exemplo, BPH).
[0335] Em outro aspecto, a invenção fornece um método para inibição da proliferação de células, compreendendo contatar as células com um composto da invenção ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo em uma quantidade eficaz para inibir a proliferação das células.
[0336] Em um outro aspecto, a invenção fornece métodos para induzir a apoptose de células, compreendendo contatar as células com um composto descrito no presente documento, em uma quantidade eficaz para induzir a apoptose das células.
[0337] "Contatar" refere-se à introdução de um composto ou sal farmaceuticamente aceitável da presente invenção e uma célula que expressa ALK em conjunto, de tal maneira que o composto pode afetar a atividade de ALK, quer diretamente ou indiretamente. O contato pode ser realizado in vitro (isto é, em um ambiente artificial tal como, por exemplo, sem limitação, em um tubo de ensaio ou meio de cultura) ou in vivo (ou seja, dentro de um organismo vivo tal como, sem limitação, um camundongo, rato ou coelho).
[0338] Em algumas modalidades, as células estão em uma linhagem de células, tal como uma linhagem de células de câncer. Em outras modalidades, as células estão em um tecido ou tumor, e o tecido ou tumor pode ser em um mamífero, incluindo um ser humano.
Regimes e Formas de Dosagem
[0339] A administração dos compostos da invenção pode ser efetuada por qualquer método que permita a distribuição dos compostos ao local de ação. Estes métodos incluem vias orais, vias intraduodenais, injeção parentérica (incluindo intravenosa, subcutânea, intramuscular, intravascular ou infusão), administração tópica e retal.
[0340] Os regimes de dosagem podem ser ajustados para fornecer a resposta desejada, ótima. Por exemplo, um único bolus pode ser administrado, várias doses divididas podem ser administradas ao longo do tempo ou a dose pode ser proporcionalmente reduzida ou aumentada como indicado pelas exigências da situação terapêutica. É especialmente vantajoso formular as composições parenterais em forma de unidade de dosagem para facilidade de administração e uniformidade de dosagem. A forma de unidade de dosagem, como usado no presente documento, refere-se a unidades fisicamente discretas adequadas como dosagens unitárias para os mamíferos a serem tratados; cada unidade contendo uma quantidade predeterminada de composto ativo, calculada para produzir o efeito terapêutico desejado em associação com o carreador farmacêutico necessário. A especificação para as formas de unidade de dosagem da invenção são ditadas por, e diretamente dependentes de, (a) características únicas do agente quimioterapêutico e do efeito terapêutico ou profilático particular a ser alcançado, e (b) limitações inerentes na técnica de compor tal composto ativo para o tratamento de sensibilidade em indivíduos.
[0341] Assim, o versado na técnica apreciaria, baseado na descrição fornecida no presente documento, que a dose e o regime de dosagem são ajustado de acordo com métodos bem conhecidos nas técnicas terapêuticas. Isto é, a dose máxima tolerável pode ser facilmente estabelecida, e a quantidade eficaz que fornece um benefício terapêutico detectável a um paciente pode também pode ser determinada, do mesmo modo que as exigências temporais para a administração de cada agente para fornecer um beneficio terapêutico detectável para o paciente. Assim, embora certos regimes de dosagem e de administração sejam aqui exemplificados, estes exemplos não limitam de forma alguma o regime de dosagem e administração que pode ser fornecido a um paciente com a prática da presente invenção.
[0342] Deve ser notado que os valores de dosagem pode variar com o tipo e gravidade da condição a ser aliviada, e pode incluir doses únicas ou múltiplas. Deve ser ainda entendido que para qualquer mamífero particular, os regimes de dosagem específicos devem ser ajustados ao longo do tempo de acordo com a necessidade individual e o julgamento profissional da pessoa que administra ou supervisiona a administração das composições, e que as faixas de dosagem aqui estabelecidas são apenas exemplares e não se destinam a limitar o escopo ou a prática da composição reivindicada. Por exemplo, as doses podem ser ajustadas com base em parâmetros farmacocinéticos ou farmacodinâmicos, que podem incluir efeitos clínicos tais como os efeitos tóxicos e/ou valores de laboratório. Assim, a presente invenção engloba a escalação de dose entre os paciente, tal como determinado por um especialista na técnica. Determinações de dosagens e regimes adequados para a administração do agente quimioterapêutico são bem conhecidas na técnica relevante e seriam entendidas como estando abrangidas pelo versado na técnica, uma vez fornecidos os ensinamentos descritos no presente documentos.
[0343] A quantidade do composto da invenção administrado será dependente do mamífero a ser tratado, da gravidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e do critério do médico prescritor. No entanto, uma dosagem eficaz está na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, de preferência, cerca de 1 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um humano de 70 kg, isto significaria cerca de 0,05 a cerca de 7 g/dia, de preferência, cerca de 0,1 a cerca de 2,5 g/dia. Em alguns casos, os níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa anteriormente mencionada podem ser mais do que adequados, enquanto que em outros casos, doses ainda maiores podem ser empregadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, desde que tais doses maiores sejam primeiramente divididas em várias doses pequenas para administração ao longo do dia.
Formulações e Rotas de Administração
[0344] Tal como usado no presente documento, um "carreador farmaceuticamente aceitável" refere-se a um carreador ou diluente que não causa irritação significativa em um organismo e não anula a atividade biológica e propriedades do composto administrado.
[0345] O carreador farmacêutico aceitável pode compreender qualquer carreador ou excipiente farmacêutico convencional. A escolha do carreador e/ou excipiente dependerá em grande medida de fatores tais como o modo particular de administração, o efeito do excipiente na solubilidade e estabilidade, e da natureza da forma de dosagem.
[0346] Os carreadores farmacêuticos adequados incluem diluentes ou cargas inertes, água e vários solventes orgânicos (tais como os hidratos e solvatos). As composições farmacêuticas, se desejado, podem conter ingredientes adicionais tais como aromatizantes, ligantes, excipientes e semelhantes. Assim, para administração oral, comprimidos contendo vários excipientes, tais como ácido cítrico, podem ser empregados em conjunto com vários desintegrantes tais como amido, ácido algínico e certos sílicatos complexos e com agentes ligantes tais como sacarose, gelatina e acácia. Exemplos, sem limitação, de excipientes incluem carbonato de cálcio, fosfato de cálcio, vários açúcares, e tipos de amido, derivados de celulose, gelatina, óleos vegetais e polietileno glicóis. Adicionalmente, agentes de lubrificação tais como estearato de magnésio, lauril sulfato de sódio e talco são muitas vezes úteis para fins de formação de comprimidos. As composições sólidas de um tipo semelhante podem também ser empregadas em cápsulas de gelatina cheias moles e duras. Exemplos de materiais não limitativos, por conseguinte, incluem lactose ou açúcar de leite e polietileno glicóis de elevado peso molecular. Quando suspensões aquosas ou elixires são desejados para administração oral, o composto ativo pode ser combinado com vários agentes adoçantes ou aromatizantes, matérias coloridos ou corantes e, se desejado, agentes emulsionantes ou agentes de suspensão, juntamente com diluentes tais como água, etanol, propileno glicol, glicerina, ou combinações dos mesmos.
[0347] A composição farmacêutica pode, por exemplo, estar em uma forma adequada para administração oral como um comprimido, cápsula, pílula, pó, formulações de liberação sustentada, suspensão em solução, para injeção parenteral como solução estéril, suspensão ou emulsão, para administração tópica como um pomada ou creme ou para administração retal como um supositório.
[0348] Formas de administração parentérica exemplares incluem soluções ou suspensões de compostos ativos em soluções aquosas estéreis, por exemplo, propileno glicol aquoso ou soluções de dextrose. Tais formas de dosagem podem ser adequadamente tamponadas, se desejado.
[0349] A composição farmacêutica pode estar em formas de dosagem unitária adequadas para administração única de dosagens precisas.
[0350] As composições farmacêuticas adequadas para a distribuição dos compostos da invenção e métodos para a sua preparação, serão facilmente evidentes para os versados na técnica. Tais composições e métodos para a sua preparação podem ser encontrados, por exemplo, em "Remington Pharmaceutical Sciences", 19a Edição (Mack Publishing Company, 1995), a divulgação da qual sendo aqui incorporada por referência na sua totalidade.
[0351] Os compostos da invenção podem ser administrados por via oral. A administração oral pode envolver o ato de engolir, de modo que o composto entra no trato gastrointestinal, ou a administração bucal ou sublingual pode ser empregada através da qual o composto entra na corrente sanguínea diretamente a partir da boca.
[0352] As formulações adequadas para administração oral incluem formulações sólidas, tais como comprimidos, cápsulas contendo particulados, líquidos ou pós, pastilhas (incluindo cheias de líquido), gomas de mascar, nanoparticulados e multiparticulados, géis, solução sólida, lipossomas, filmes, (incluindo mucoadesivos), óvulos, pulverizações e formulações líquidas.
[0353] As formulações líquidas incluem soluções, suspensões, xaropes e elixires. Tais formulações podem ser usadas como agentes de enchimento em cápsulas moles ou duras e tipicamente incluem um carreador, por exemplo, água, etanol, polietileno glicol, propileno glicol, metil celulose, ou um óleo adequado, e um ou mais agentes emulsionantes e/ou agentes de suspensão. As formulações líquidas também podem ser preparadas pela reconstituição de um sólido, por exemplo, a partir de um sachê.
[0354] Os compostos da invenção também podem ser usados em formas de dosagem de dissolução rápida, de desintegração rápida tais como as descritas em Expert Opinion in Therapeutic Patents, 11 (6), 981-986 por Liang e Chen (2001), cuja divulgação é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
[0355] Para formas de dosagem em comprimidos, dependendo da dose, o fármaco pode constituir de 1% em peso a 80% em peso da forma de dosagem, mais tipicamente de 5% em peso a 60% em peso da forma de dosagem. Além do fármaco, os comprimidos contêm, geralmente, um desintegrante. Exemplos de desintegrantes incluem glicolato de amido de sódio, carboximetil celulose de sódio, carboximetil celulose de cálcio, croscarmelose de sódio, crospovidona, polivinilpirrolidona, metil celulose, celulose microcristalina, hidroxipropil celulose substituída com alquil inferior, amido, amido pré-gelatinizado e alginato de sódio. Geralmente, o desintegrante irá compreender entre 1% em peso a 25% em peso, de preferência, de 5% em peso a 20% em peso da forma de dosagem.
[0356] Os ligantes são geralmente usados para conferir qualidades coesivas a uma formulação de comprimido. Os ligantes adequados incluem celulose microcristalina, gelatina, açúcares, polietileno glicol, gomas naturais e sintéticas, polivinilpirrolidona, amido pré-gelatinizado, hidroxipropil celulose e hidroxipropil metilcelulose. Os comprimidos podem também conter diluentes, tais como lactose (mono-hidrato, mono-hidrato seco por pulverização, anidro e semelhantes), manitol, xilitol, dextrose, sacarose, sorbitol, celulose microcristalina, amido e di- hidrato de fosfato de cálcio dibásico.
[0357] Os comprimidos podem também incluir, opcionalmente, agentes ativos em superfície, tais como lauril sulfato de sódio e polissorbato 80, e deslizantes tais como dióxido de silício e talco. Quando presentes, os agentes ativos em superfície estão tipicamente em quantidades de 0,2% em peso a 5% em peso do comprimido, e agentes de deslizamento, tipicamente, de 0,2% em peso a 1% em peso do comprimido.
[0358] Comprimidos também contêm, em geral, lubrificantes tais como estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, estearil fumarato de sódio, e misturas de estearato de magnésio com laurel sulfato de sódio. Os lubrificantes geralmente estão presentes em quantidades de 0,25% em peso a 10% em peso, de preferência, de 0,5% em peso a 3% em peso do comprimido.
[0359] Outros ingredientes convencionais incluem antioxidantes, corantes, agentes aromatizantes, conservantes e agentes para mascarar o sabor.
[0360] Exemplos de comprimidos contêm até cerca de 80% em peso de fármaco, de cerca de 10% em peso a cerca de 90% em peso de ligante, entre cerca de 0% em peso a cerca de 85% em peso de diluente, entre cerca de 2% em peso a cerca de 10% em peso de desintegrante, e de cerca 0,25% em peso a cerca de 10% em peso de lubrificante.
[0361] As misturas para comprimidos podem ser comprimidas diretamente ou por cilindros para formar comprimidos. As misturas para comprimidos ou porções de misturas podem, alternativamente, ser úmidas, secas, ou granulado fundido, congelado fundido, ou extrudadas antes da compressão para formar comprimidos. A formulação final pode incluir uma ou mais camadas e pode ser revestida ou não revestida; ou encapsulada.
[0362] A formulação de comprimidos é discutida em detalhe em “Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Vol. 1”, by H. Lieberman and L. Lachman, Marcel Dekker, N.Y., N.Y., 1980 (ISBN 0-8247-6918-X), cuja divulgação é aqui incorporada por referência na sua totalidade.
[0363] As formulações sólidas para administração oral podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem a liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada.
[0364] As formulações de liberação modificada adequadas são descritas na patente US No. 6.106.864. Detalhes de outras tecnologias de liberação adequada, tais como dispersões de alta energia e osmótica e partículas revestidas podem ser encontrados em Verma et al, Pharmaceutical Technology On-line, 25(2), 1-14 (2001). O uso de goma de mascar para conseguir a liberação controlada está descrito no documento WO 00/35298. As divulgações destas referências são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
Administração parentérica
[0365] Os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente na corrente sanguínea, no músculo, ou em um órgão interno. Os meios adequados para a administração parentérica incluem as vias intravenosa, intra-arterial, intraperitoneal, intratecal, intraventricular, intrauretral, intraesternal, intracraniana, intramuscular e subcutânea. Os dispositivos adequados para a administração parenteral incluem injetores com agulha (incluindo micro agulha), injetores sem agulha e técnicas de infusão.
[0366] As formulações parenterais são soluções tipicamente aquosas que podem conter excipientes tais como sais, carboidratos e agentes de tamponamento (de preferência, para um pH de 3 a 9), mas, para algumas aplicações, podem ser mais adequadamente formuladas como uma solução aquosa não estéril ou como uma forma seca para ser usada em conjunto com um veículo adequado, tal como, água estéril isenta de pirogênio.
[0367] A preparação de formulações parenterais em condições estéreis, por exemplo, por liofilização, pode ser facilmente conseguida com o uso de técnicas farmacêuticas padrões bem conhecidas dos versados na técnica.
[0368] A solubilidade dos compostos da presente invenção usados na preparação de soluções parenterais pode ser aumentada através do uso de técnicas de formulação adequadas, tais como a incorporação de agentes de aumento de solubilidade.
[0369] As formulações para administração parentérica podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada. Assim, os compostos da invenção podem ser formulados na forma de um sólido, semissólido, ou líquido tixotrópico para administração como um depósito implantado que fornece a liberação modificada do composto ativo. Exemplos de tais formulações incluem stents revestidos com fármaco e microesferas de PGLA.
[0370] Os compostos da invenção também podem ser administrados topicamente na pele ou mucosa, ou seja, por via dérmica ou transdérmica. As formulações típicas para este fim incluem géis, hidrogéis, soluções, loções, cremes, pomadas, pós para polvilhar, pensos, espumas, filmes, emplastros para a pele, wafers, implantes, esponjas, fibras, bandagens e microemulsões. Também podem ser usados lipossomas. Os carreadores típicos incluem o álcool, água, óleo mineral, petrolato líquido, petrolato branco, glicerina, polietileno glicol e propileno glicol. Melhoradores da penetração podem ser incorporados; ver, por exemplo, J Pharm Sci, 88 (10), 955-958 by Finnin and Morgan (Outubro de 1999). Outros meios de administração tópica incluem a distribuição por eletroporação, iontoforese, fonoforese, sonoforese e injeção com micro agulha ou sem agulha (por exemplo, Powderject™, Bioject™, etc.). As divulgações destas referências são aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
[0371] As formulações para administração tópica podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada.
[0372] Os compostos da invenção também podem ser administrados por via intranasal ou por inalação, normalmente sob a forma de um pó seco (quer sozinha, como uma mistura, por exemplo, em uma mistura seca com lactose, ou como uma partícula de componente misto, por exemplo, misturada com fosfolipídeos, tais como fosfatidilcolina) a partir de um inalador de pó seco ou como um pulverizador de aerossol a partir de um recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador (de preferência um atomizador usando eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina), ou nebulizador, com ou sem o uso de um propulsor adequado, tal como 1,1,1,2-tetrafluoroetano ou 1,1,1,2,3,3,3-heptafluoropropano. Para uso intranasal, o pó pode incluir um agente bioadesivo, por exemplo, quitosano ou ciclodextrina.
[0373] O recipiente pressurizado, bomba, pulverizador, atomizador, ou nebulizador contém uma solução ou suspensão do(s) composto da invenção, que compreende, por exemplo, etanol, etanol aquoso, ou um agente alternativo adequado para dispersar, solubilizar, ou prolongar a liberação do ativo, um propulsor(es) como solvente e um surfactante opcional, tal como trioleato de sorbitano, ácido oleico, ou um ácido oligolático.
[0374] Antes de ser usado na forma de um pó seco ou formulação de suspensão, o medicamento é micronizado para um tamanho adequado para distribuição por inalação (tipicamente menos de 5 mícrons). Isto pode ser alcançado através de qualquer método de trituração apropriado, tal como moagem por jato em espiral, moagem a jato em leito fluidizado, processamento de fluido supercrítico para formar nanopartículas, homogeneização em alta pressão, ou secagem por pulverização.
[0375] As cápsulas (feitas, por exemplo, a partir de gelatina ou de HPMC), blisters e cartuchos para uso em um inalador ou insuflador podem ser formulados para conter uma mistura em pó do composto da invenção, uma base em pó adequada tal como lactose ou amido e um modificador de desempenho, tal como l-leucina, manitol, ou estearato de magnésio. A lactose pode ser anidra ou na forma de mono-hidrato, de preferência, a última. Outros excipientes adequados incluem dextrano, glicose, maltose, sorbitol, xilitol, frutose, sacarose e trealose.
[0376] Uma formulação de solução adequada para uso em um atomizador com o uso de eletro-hidrodinâmica para produzir uma névoa fina pode conter entre 1 μg e 20 mg do composto da invenção por atuação e o volume de atuação pode variar a partir de 1 μl de 100 μL. Uma formulação típica inclui um composto de cloreto da invenção, propileno glicol, água estéril, etanol e cloreto de sódio. Os solventes alternativos que podem ser usados em vez de propileno glicol incluem glicerol e polietileno glicol.
[0377] Sabores adequados, como mentol e levomentol, ou adoçantes, tais como sacarina ou sacarina de sódio, podem ser adicionados a estas fórmulas da invenção destinadas à administração intranasal/inalação.
[0378] As formulações para administração intranasal/inalação podem ser formuladas para serem de liberação imediata e/ou modificada, usando, por exemplo, ácido poli(DL-láctico-coglicólico) (PGLA). As formulações de liberação modificada incluem a liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada.
[0379] No caso de inaladores de pó seco e aerossóis, a unidade de dosagem é determinada por meio de uma válvula que distribui uma quantidade medida. As unidades de acordo com a invenção são tipicamente arranjadas para administrar uma dose medida ou "puff" contendo um suporte desejado do composto da invenção. A dose diária total pode ser administrada em uma dose única ou, mais geralmente, como doses divididas ao longo do dia.
[0380] Os compostos da invenção podem ser administrados por via retal ou vaginal, por exemplo, sob a forma de um supositório, pessário, ou enema. A manteiga de cacau é uma base de supositório tradicional, mas várias alternativas podem ser usadas conforme apropriado.
[0381] As formulações para administração retal/vaginal podem ser formuladas para ser de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida e programada.
[0382] Os compostos da invenção também podem ser administrados diretamente ao olho ou ouvido, tipicamente na forma de gotas de uma suspensão ou solução micronizada em salina estéril, de pH ajustado, isotônica. Outras formulações adequadas para administração ao olho ou ouvido incluem pomadas, implantes biodegradáveis (por exemplo, esponjas de gel absorvível, colágeno) e não biodegradáveis (por exemplo, silicone), wafers, lentes e sistemas particulados ou vesiculares, tais como niossomas ou lipossomas. Um polímero tal como ácido poliacrílico reticulado, álcool polivinílico, ácido hialurónico, um polímero celulósico, por exemplo, hidroxipropilmetil celulose, hidroxietilcelulose, ou metil celulose, ou um polímero de heteropolissacarídeo, por exemplo, goma gelana, pode ser incorporado juntamente com um conservante, tal como cloreto de benzalcónio. Tais formulações também podem ser administradas por iontoforese.
[0383] As formulações para administração ocular/aural podem ser formuladas para ser de liberação imediata e/ou modificada. As formulações de liberação modificada incluem liberação retardada, sustentada, pulsada, controlada, dirigida ou programada
Outras Tecnologias
[0384] Os compostos da invenção podem ser combinados com entidades macromoleculares solúveis, tais como ciclodextrina e derivados adequados da mesma ou polímeros contendo polietileno glicol, a fim de melhorar a sua solubilidade, a taxa de dissolução, mascaramento do sabor, biodisponibilidade e/ou estabilidade para uso em qualquer um dos modos de administração acima mencionados.
[0385] Os complexos de fármaco-ciclodextrina, por exemplo, encontram-se como sendo geralmente úteis para a maioria das formas de dosagem e rotas de administração. Podem ser usados tanto complexos de inclusão quanto de não inclusão. Como uma alternativa à complexação direta com o fármaco, a ciclodextrina pode ser usada como um aditivo auxiliar, ou seja, como um carreador, diluente, ou solubilizante. Mais comumente usada para estes fins são as alfa, beta e gama-ciclodextrinas, cujos exemplos podem ser encontrados na Publicação PCT n°s. WO 91/11172, WO 94/02518 e WO 98/55148, as divulgações das quais sendo aqui incorporadas por referência na sua totalidade.
Dosagem
[0386] A quantidade do composto ativo administrado será dependente do mamífero a ser tratado, da gravidade do distúrbio ou condição, da taxa de administração, da disposição do composto e do critério do médico prescritor. No entanto, uma dosagem eficaz é tipicamente na faixa de cerca de 0,001 a cerca de 100 mg por kg de peso corporal por dia, de preferência, cerca de 0,01 a cerca de 35 mg/kg/dia, em doses únicas ou divididas. Para um humano de 70 kg, isto significaria cerca de 0,07 a cerca de 7000 mg/dia, de preferência, cerca de 0,7 a cerca de 2500 mg/dia. Em alguns casos, níveis de dosagem abaixo do limite inferior da faixa anteriormente mencionada podem ser mais do que adequado, enquanto que em outros casos, doses ainda maiores podem ser usadas sem causar qualquer efeito colateral prejudicial, com tais doses maiores em geral, divididas em várias doses menores para administração ao longo do dia. A dose diária total pode ser administrada em doses únicas ou dividida e poderá, a critério do médico, estar fora do alcance típiCO pornecido aqui. Estas dosagens baseiam-se em um ser humano médio tendo um peso de cerca de 65 kg a 70 kg. O médico será prontamente capaz de determinar as doses para sujeitos cujo peso fica fora desta faixa, tais como crianças e idosos.
[0387] Na medida em que pode ser desejável administrar uma combinação de compostos ativos, por exemplo, para fins de tratamento de uma doença ou condição particular, está dentro do escopo da presente invenção que duas ou mais composições farmacêuticas, pelo menos uma das quais contendo um composto de acordo com a invenção, podem ser convenientemente combinadas sob a forma de um kit adequado para a coadministração das composições. Assim, o kit da invenção inclui duas ou mais composições farmacêuticas separadas, pelo menos uma das quais contendo um composto da invenção, e meios para reter separadamente as ditas composições, tais como um recipiente, garrafa dividida, ou pacote de folha dividido. Um exemplo de um tal kit é a embalagem de blister familiar normalmente usada para a embalagem de comprimidos, cápsulas e semelhantes.
[0388] O kit da presente invenção é particularmente adequado para administrar diferentes formas de dosagem, por exemplo, por via oral e parentérica, para administração decomposições separadas em diferentes intervalos de dosagem, ou para titular as composições separadcomo umas contra as outras. Para auxiliar o cumprimento, o kit inclui tipicamente instruções para administração e pode ser fornecido com um auxiliar de memória.
Terapia de Combinação
[0389] Tal como usado no presente documento, o termo "terapia de combinação" significa a administração de um composto da invenção em conjunto com pelo menos um agente medicinal ou farmacêutico adicional (por exemplo, um agente anticâncer), ou sequencialmente ou simultaneamente.
[0390] Como notado acima, os compostos da invenção podem ser usados em combinação com um ou mais agentes anticâncer que são descritos abaixo. Quando uma terapia de combinação é usada, a um ou mais agentes anticâncer pode ser administrado sequencialmente ou simultaneamente com o composto da invenção. Em uma modalidade, o agente anticâncer adicional é administrado a um mamífero (por exemplo, um ser humano), antes da administração do composto da invenção. Em uma outra modalidade, o agente anticâncer adicional é administrado ao mamífero após a administração do composto da invenção. Em uma outra modalidade, o agente anticâncer adicional é administrado a um mamífero (por exemplo, um humano) em simultâneo com a administração do composto da invenção.
[0391] A invenção também se refere a uma composição farmacêutica para o tratamento de crescimento anormal de células em um mamífero, incluindo um ser humano, que compreende uma quantidade de um composto da invenção, tal como definido acima (incluindo hidratos, solvatos e polimorfos do dito composto ou sais farmaceuticamente aceitáveis do mesmo), em combinação com um ou mais (de preferência, um a três) agentes anticâncer selecionados do grupo que consiste em agentes antiangiogênese e inibidores de transdução de sinal, e um carreador farmaceuticamente aceitável, em que as quantidades do agente ativo e a combinação de agentes anticâncer quando tomadas em conjunto é terapeuticamente eficaz para o tratamento do dito crescimento anormal de células.
[0392] Em uma modalidade da presente invenção, o agente anticâncer usado em conjunto com um composto da invenção e as composições farmacêuticas descritas no presente documento é um agente antiangiogênese (por exemplo, um agente que impede o desenvolvimento de tumores a partir de novos vasos sanguíneos). Exemplos de agentes antiangiogênese incluem, por exemplo, inibidores de VEGF, inibidores de VEGFR, inibidores de TIE-2, inibidores de PDGFR, inibidores de angiopoetina, inibidores de PKCβ, inibidores de COX-2 (ciclo-oxigenase II), integrinas (alfa-v/beta-3), inibidores de MMP-2 (matriz-metaloproteinase 2), e inibidores de MMP-9 (matriz-metaloproteinase 9).
[0393] Os agentes antiangiogênese preferenciais incluem sunitinib (Sutent™), bevacizumab (Avastin™), axitinib (Ag 13736), SU 14813 (Pfizer), e Ag 13958 (Pfizer).
[0394] Os agentes antiangiogênese adicionais incluem vatalanib (CGP 79787), Sorafenib (Nexavar™), pegaptanib de octassódio (Macugen™), vandetanib (Zactima™), PF-0337210 (Pfizer), SU 14843 (Pfizer), AZD 2171 (AstraZeneca), ranibizumab (Lucentis™), Neovastat™ (AE 941), tetratiomolibdata (Coprexa™), A Mg 706 (A mgen), VEGF Trap (AVE 0005), CEP 7055 (Sanofi-Aventis), XL 880 (Exelixis), telatinib (BAY 57-9352), e CP-868,596 (Pfizer).
[0395] Outros agentes antiangiogêenese incluem enzastaurin (LY 317615), midostaurina (CGP 41251), perifosina (KRX 0401), teprenona (Selbex™) e UCN 01 (Kyowa Hakko).
[0396] Outros exemplos de agentes antiangiogênese which que podem ser usados em conjunto com um composto da invenção e composições farmacêuticas descritas no presente documento incluem celecoxib (Celebrex™), parecoxib (Dynastat™), deracoxib (SC 59046), lumiracoxib (Preige™), valdecoxib (Bextra™), rofecoxib (Vioxx™), iguratimod (Careram™), IP 751 (Invedus), SC-58125 (Pharmacia) e etoricoxib (Arcoxia™).
[0397] Outros agentes antiangiogênese incluem exisulind (Aptosyn™), salsalato (Amigesic™), diflunisal (Dolobid™), ibuprofeno (Motrin™), cetoprofeno (Orudis™), nabumetono (Relafen™), piroxicam (Feldene™), naproxeno (Aleve™, Naprosyn™), diclofenaco (Voltaren™), indometacina (Indocin™), sulindaco (Clinoril™), tolmetina (Tolectin™), etodolaco (Lodine™), cetorolaco (Toradol™), e oxaprozin (Daypro™).
[0398] Outros agentes antiangiogênese incluem ABT 510 (Abbott), apratastat (TMI 005), AZD 8955 (AstraZeneca), inciclinida (Metastat™), e PCK 3145 (Procyon).
[0399] Outros agentes antiangiogênese incluem acitretina (Neotigason™), plitidepsina (aplidine™), cilengtida (EMD 121974), combretastatina A4 (CA4P), fenretinida (4 HPR), halofuginona (Tempostatin™), Panzem™ (2-metóxiestradiol), PF-03446962 (Pfizer), rebimastat (BMS 275291), catumaxomab (Removab™), lenalidomida (Revlimid™), esqualamina (EVIZON™), talidomida (Thalomid™), Ukrain™ (NSC 631570), Vitaxin™ (MEDI 522), e ácido zoldrônico (Zometa™).
[0400] Em uma outra modalidade o agente anticâncer é um chamado inibidor da transdução do sinal (por exemplo, para inibição dos meios pelos quais as moléculas reguladoras que regulam os processos fundamentais do crescimento celular, diferenciação, e sobrevivência se comunicam dentro da célula). Inibidores de transdução de sinal incluem pequenas moléculas, anticorpos e moléculas antisense. Os inibidores de transdução de sinal incluem, por exemplo, inibidores de quinase (por exemplo, inibidores da tirosina quinase ou os inibidores de serina/treonina-quinase) e os inibidores do ciclo celular. Mais especificamente, os inibidores da transdução de sinal incluem, por exemplo, inibidores da transferase da proteína de farnesil, inibidores de EGF, ErbB-1 (EGFR), ErbB-2, erb panela, inibidores de IGF1R, inibidores de MEK, inibidores de c-Kit, inibidores de FLT-3, inibidores de K-Ras, inibidores de PI3 quinase, inibidores de JAK, inibidores de STAT, inibidores de Raf quinase, inibidores de Akt, inibidores de mTOR, inibidores de p70S6 quinase, inibidores da via de WNT e os chamados inibidores de quinase de múltiplos alvos.
[0401] Os inibidores de transdução de sinal preferenciais incluem gefitinib (Iressa ™), cetuximab (Erbitux ™), erlotinib (Tarceva ™), trastuzumab (Herceptin ™), sunitinib (Sutent ™), imatinib (Glivec ™) e PD325901 (Pfizer).
[0402] Outros exemplos de inibidores de transdução de sinal que podem ser usados em conjunto com um composto da invenção e as composições farmacêuticas descritas no presente documento incluem BMS 214662 (Bristol-Myers Squibb), lonafarnib (Sarasar™), pelitrexol (Ag 2037), matuzumab (EMD 7200), nimotuzumab (TheraCIM h-R3™), panitumumab (Vectibix™), Vandetanib (Zactima™), pazopanib (SB 786034), ALT 110 (Alteris Therapeutics), BIBW 2992 (Boehringer Ingelheim), e Cervene™ (TP 38).
[0403] Outros exemplos de inibidores da transdução de sinal incluem PF-2341066 (Pfizer), PF-299804 (Pfizer), canertinib (CI 1033), pertuzumab (Omnitarg™), Lapatinib (Tycerb™), pelitinib (EKB 569), miltefosina (Miltefosin™), BMS 599626 (Bristol-Myers Squibb), Lapuleucel-T (Neuvenge™), NeuVax™ (vacina contra câncer E75), Osidem™ (IDM 1), mubritinib (TAK-165), CP-724,714 (Pfizer), panitumumab (Vectibix™), lapatinib (Tycerb™), PF-299804 (Pfizer), pelitinib (EKB 569), e pertuzumab (Omnitarg™).
[0404] Outros exemplos de inibidores da transdução de sinal incluem ARRY 142886 (Array Biopharm), everolimus (Certican™), zotarolimus (Endeavor™), temsirolimus (Torisel™), AP 23573 (ARIAD), e VX 680 (Vertex).
[0405] Além disso, outros inibidores da transdução de sinal incluem XL 647 (Exelixis), sorafenib (Nexavar™), LE-AON (Universidade Georgetown), e GI-4000 (Globelmmune).
[0406] Outros inibidores da transdução de sinal incluem ABT 751 (Abbott), alvocidib (flavopiridol), BMS 387032 (Bristol Myers), EM 1421 (Erimos), indisulam (E 7070), seliciclib (CYC 200), BIO 112 (Onc Bio), BMS 387032 (Bristol-Myers Squibb), PD 0332991 (Pfizer), e Ag 024322 (Pfizer).
[0407] Esta invenção contempla o uso de compostos da invenção, juntamente com agentes antineoplásicos clássicos. Agentes antineoplásicos clássicos incluem, mas não se limitam a moduladores hormonais, tais como hormonais, anti-hormonais, agonista de androgênio, antagonista de androgênio e agentes terapêuticos de antiestrogênios, inibidores de histona deacetilase (HDAC), agentes silenciadores de genes ou agentes de ativação de genes, ribonucleases, proteossômicos, inibidores da Topoisomerase I, derivados de camptotecina, inibidores da Topoisomerase II, agentes alquilantes, antimetabólitos, inibidor de polimerase-1 (PARP-1) de poli(ADP-ribose), inibidores de microtubulina, antibióticos, inibidores de fusos derivados de plantas, compostos coordenados de platina, agentes terapêuticos gênicos, oligonucleotídeos antisense, agentes de alvos vasculares (VTAS) e estatinas
[0408] Exemplos de agentes antineoplásicos clássicos usados em terapia de combinação com um composto da invenção, opcionalmente com um ou mais outros agentes incluem, mas não se limitam a, os glicocorticóides, como a dexametasona, prednisona, prednisolona, metilprednisolona, hidrocortisona, e progestinas tais como medroxiprogesterona, acetato de megestrol (Megace), mifepristona (RU-486), Moduladores de Receptor Seletivo de Estrogênio (SERMs, como o tamoxifeno, o raloxifeno, lasofoxifeno, afimoxifeno, Arzoxifeno, bazedoxifeno, fispemifeno, ormeloxifeno, ospemifeno, tesmilifeno, toremifeno, trilostane e CHF 4227 (Cheisi)), Infrarreguladores de Receptor Seletivo de Estrogênio (SERD’s, tais como fulvestrant), exemestano (Aromasin), anastrozol (Arimidax), atamestano, fadrozol, letrozol (Femara), hormônio de liberação de gonadotrofinas (GnRH, também comumente referido como o hormônio de liberação - hormônio luteinizante [LHRH]) agonistas tais como buserelin (Suprefact), goserelina (Zoladex), leuprorrelina (Lupron) e triptorrelina (Trelstar), abarelix (Plenaxis), bicalutamida (Casodex), ciproterona, flutamida (Eulexin), megestrol, nilutamida (Nilandron), e osaterona, dutasterida, epristerida, finasterida, Serenoa repens, PHL 00801, abarelix, goserelina, leuprorelina, triptorelina, bicalutamida, tamoxifeno, exemestano, anastrozol, fadrozol, formestano, letrozol, e combinações dos mesmos.
[0409] Outros exemplos de agentes antineoplásicos clássicos usados em combinação com os compostos da invenção incluem, mas não se limitam a, ácido hidroxâmico suberolanilida (SAHA, Merck Inc./Aton Pharmaceuticals), depsipeptídeo (FR901228 ou FK228), G2M-777, MS-275, butirato de pivaloiloximetila e PXD-101; Onconase (Ranpirnase), PS-341 (MLN-341), Velcade (bortezomib), 9-aminocamptotecina, belotecan, BN-80915 (Roche), camptotecina, diflomotecano, edotecarina, exatecana (Daiichi), gimatecana, 10- hidroxicamptotecina, irinotecano HCl (Camptosar), lurtotecan, Oratecina (rubitecan, Supergen), SN-38, topotecano, camptotecina, 10-hidroxicamptotecina, 9-aminocamptotecina, irinotecano, SN-38, edotecarin, topotecano, aclarubicina, adriamicina, amonafida, amrubicina, annamicina, daunorrubicina, doxorrubicina, elsamitrucina, epirubicina, etoposido, idarubicina, galarubicina, hidroxicarbamida, nemorubicina, novantrona (mitoxantrona), pirarubicina, pixantrona, procarbazina, rebecamicina, sobuzoxano, tafluposida, valrubicina, Zinecard (dexrazoxano), N-óxido de mostarda de nitrogênio, ciclofosfamida, AMD-473, altretamina, AP-5280, apaziquona, brostalicina, bendamustina, bussulfano, carboquona, carmustina, clorambucil, dacarbazina, estramustina, fotemustina, glufosfamida, ifosfamida, KW-2170, lomustina, mafosfamida, mecloretamina, melfalano, mitobronitol, mitolactol, mitomicina C, mitoxatrona, nimustina, ranimustina, temozolomida, tiotepa e compostos alquilantes coordenados de platina tais como cisplatina, Paraplatina (carboplatina), eptaplatina, lobaplatina, nedaplatina, Eloxatina (oxaliplatina, Sanofi), estreptozocina, satroplatina, e combinações dos mesmos.
[0410] A invenção também contempla o uso dos compostos da invenção em conjunto com inibidores de di-hidrofolato redutase (tais como o metotrexato e NeuTrexin (glucuronato trimetresato)), antagonistas de purina, tais como (6-mercaptopurina ribosídeo, mercaptopurina, 6-tioguanina, cladribina, clofarabina (Clolar ), fludarabina, nelarabina, e raltitrexed), antagonistas da pirimidina (por exemplo, 5-fluorouracil (5-FU), Alimta (premetrexed dissódico, LY231514, MTA), capecitabina (Xeloda™), citosina arabinosídeo, Gemzar™ (gencitabina, Eli Lilly ), Tegafur (UFT Orzel ou Uforal e incluindo combinação de TS-1 de tegafur, gimestat e otostat), doxifluridina, carmofur, citarabina (incluindo ocfosfato, estearato de fosfato, formas lipossomais e de liberação sustentada), enocitabina, 5- azacitidina (Vidaza), decitabina, e etinilcitidina) e outros antimetabólitos, tais como eflornitina, hidroxiureia, leucovorina, nolatrexed (Thymitaq), triapina, trimetrexato, ácido N-(5-[N-(3,4-di- hidro-2-metil-4-oxoquinazolin-6-metil)-N-metil-amino]-2-tenoil)-L- glutâmico, AG-014699 (Pfizer Inc.), ABT-472 (Abbott Laboratories), INO-1001 (Inotek Pharmaceuticals), KU-0687 (Kudos Pharmaceuticals) GPI e 18180 (Guilford Pharm Inc) e combinações dos mesmos.
[0411] Outros exemplos de agentes antineoplásicos citotóxicos clássicos usados em terapia de combinação com um composto da invenção, opcionalmente com um ou mais de outros agentes incluem, mas não se limitam a, Abraxano (Abraxis BioScience, Inc.), Batabulina (A mgen), EPO 906 (Novartis), Vinflunina (Bristol-Myers Squibb Company), actinomicina D, bleomicina, mitomicina C, neocarzinostatina (zinostatina), vinblastina, vincristina, vindesina, vinorrelbina (Navelbine), docetaxel (Taxotere), Ortataxel, paclitaxel (incluindo um conjugado de Taxoprexina DHA/paciltaxel), cisplatina, carboplatina, nedaplatina, oxaliplatina (Eloxatin), Satraplatina, camptosar, capecitabina (Xeloda), oxaliplatina (Eloxatin), Taxotere alitretinoína, Canfosfamida (TELCYTA™), DMXAA (Antisoma), ácido ibandrônico, L-asparaginase, pegaspargase (Oncaspar™), efaproxiral (Efaproxin™ - terapia de radiação)), bexaroteno (Targretin™), Tesmilifeno (DPPE - aumenta a eficácia de citotóxicos)), Theratope™ (Biomira), tretinoína (Vesanoid™), tirapazamina (Trizaona™), motexafina gadolínio (Xcytrin™) Cotara™ (mAb), e NBI-3001 (Protox Therapeutics), poliglutamato-paclitaxel (Xyotax™) e combinações dos mesmos.
[0412] Outros exemplos de agentes antineoplásicos clássicos usados em terapia de combinação com um composto da invenção, opcionalmente com um ou mais de outros agentes incluem, mas não se limitam a, Advexin (INg 201), TNFerade (GeneVec, um composto que expressa TNFalfa em resposta à radioterapia), RB94 (Bailor College of Medicine), Genasense (oblimersen, Genta), Combretastatina A4P (PCA4), Oxi-4503, AVE-8062, ZD-6126, TZT- 1027, Atorvastatina (Lipitor, da Pfizer Inc.), Provastatina (Pravachol, Bristol-Myers Squibb), Lovastatina (Mevacor, Merck Inc.), Sinvastatina (Zocor, da Merck Inc.), Fluvastatina (Lescol, Novartis), Cerivastatina (Baycol, Bayer), Rosuvastatina (Crestor, AstraZeneca), Lovostatina, Niacina (Advicor, Kos Pharmaceuticals), Caduet, Lipitor, torcetrapib, e combinações dos mesmos.
[0413] Outra modalidade da presente invenção de interesse particular refere-se a um método para o tratamento do câncer da mama em um ser humano com necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração ao dito ser humano de uma quantidade de um composto da invenção, em combinação com um ou mais (de preferência, um a três) agentes anticâncer selecionados a partir do grupo que consiste em trastuzumab, tamoxifeno, docetaxel, paclitaxel, capecitabina, gencitabina, vinorelbina, exemestano, letrozol e anastrozol.
[0414] Em uma modalidade, a invenção fornece um método de tratamento de câncer colorretal em um mamífero, tal como um humano, com necessidade de tal tratamento, através da administração de uma quantidade de um composto da invenção, em combinação com um ou mais (de preferência um a três) agentes anticâncer. Exemplos de agentes específicos anticâncer incluem aqueles tipicamente usados na quimioterapia adjuvante, tais como FOLFOX, uma combinação de 5-fluorouracil (5-FU) ou capecitabina (Xeloda), leucovorina e oxaliplatina (Eloxatin). Outros exemplos de agentes específicos anticâncer incluem aqueles normalmente usados em quimioterapia para doença metastática, tais como FOLFOX ou FOLFOX em combinação com o bevacizumab (Avastin); e FOLFIRI, uma combinação de 5-FU ou capecitabina, leucovorina e irinotecano (Camptosar). Outros exemplos incluem 17-DMAG, ABX-EFR, A MG- 706, AMT-2003, ANX-510 (CoFator), aplidina (plitidepsin, Aplidin), Aroplatin, Axitinib (AG-13736), AZD-0530, AZD-2171, bacilo Calmette- Guerin (BCG), bevacizumab (Avastin), BIO-117, BIO-145, BMS- 184476, BMS-275183, BMS-528664, bortezomib (Velcade), C-1311 (Symadex), cantuzumab mertansina, capecitabina (Xeloda), cetuximab (Erbitux), clofarabina (Clofarex), CMD-193, combretastatina, Cotara, CT-2106, CV-247, decitabina (Dacogen), E-7070, E-7820, edotecarina, EMD-273066, enzastaurina (LY-317615) epotilona B (EPO-906), erlotinib (Tarceva), flavopiridol, GCAN-101, gefitinib (Iressa), huA33, huC242-DM4, imatinib (Glivec), indisulam, ING-1, irinotecano (CPT-11, Camptosar) ISIS 2503, ixabepilona, lapatinib (Tykerb), mapatumumab (HGS-ETR1), MBT-0206, MEDI-522 (Abregrin), mitomicina, MK-0457 (VX-680), mlN-8054, NB-1011, NGR-TNF, NV-1020, oblimersen (Genasense, G3139), OncoVex, ONYX 015 (CI-1042), oxaliplatina (Eloxatin), panitumumab (ABX-EGF, Vectibix), pelitinib (EKB-569), pemetrexed (Alimta), PD-325901, PF-0337210, PF-2341066, RAD-001 (everolimus), RAV-12, Resveratrol, Rexin-G, S-1 (TS-1), seliciclib, lipossoma SN-38, estibogluconato de sódio (SSg ), sorafenibe (Nexavar), SU-14813, sunitinib (Sutent), temsirolimus (CCI 779), tetratiomolibdato, Talomida, TLK-286 (TELCYTA), topotecano (Hycamtin), trabectedina (Yondelis), vatalanib (PTK-787), vorinostat (SAHA, Zolinza), WX-UK1, e ZYC300, em que as quantidades do agente ativo juntamente com as quantidades dos agentes anticâncer em combinação são eficazes no tratamento de câncer colorretal.
[0415] Outra modalidade da presente invenção de interesse particular refere-se a um método para o tratamento de carcinoma de células renais em um ser humano com necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração ao dito ser humano de uma quantidade de um composto da invenção, em combinação com um ou mais (de preferência um a três) agentes anticâncer selecionados psrtir do grupo que consiste em axitinib (Ag 13736), capecitabina (Xeloda), interferon alfa, interleucina-2, bevacizumab (Avastin), gencitabina (Gemzar), talidomida, cetuximab (Erbitux), vatalanib (PTK-787), sunitinib (Sutent™), AG-13736, SU-11248, Tarceva, Iressa, lapatinib e Glivec, em que as quantidades do agente ativo juntamente com as quantidades dos agentes anticâncer em combinação são eficazes no tratamento de carcinoma de células renais.
[0416] Outra modalidade da presente invenção de interesse particular refere-se a um método para o tratamento de melanoma em um ser humano com necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração ao dito ser humano de uma quantidade de um composto da invenção, em combinação com um ou mais (de preferência um para três) agentes anticâncer selecionados a partir do grupo que consiste em interferon alfa, interleucina-2, temozolomida (Temodar), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, dacarbazina (DTIC), carmustina (também conhecida como BCNU), Cisplatina, vinblastina, tamoxifeno, PD- 325901, axitinib (Ag 13736), bevacizumab (Avastin), talidomida, sorafanib, vatalanib (PTK-787), sunitinib (Sutent™), CPG-7909, AG- 13736, Iressa, lapatinib e Glivec, em que as quantidades do agente ativo, em conjunto com as quantidades dos agentes anticâncer em combinação são eficazes no tratamento do melanoma.
[0417] Outra modalidade da presente invenção de interesse particular refere-se a um método para o tratamento de câncer do pulmão em um ser humano com necessidade de tal tratamento, compreendendo a administração ao dito ser humano de uma quantidade de um composto da invenção, em combinação com um ou mais (de preferência, um a três) agentes anticâncer selecionados a partir do grupo que consiste em capecitabina (Xeloda), axitinib (Ag 13736), bevacizumab (Avastin), gencitabina (Gemzar), docetaxel (Taxotere), paclitaxel, dissódico premetrexed (Alimta), Tarceva, Iressa, Vinorelbina, Irinotecano, Etoposido, Vinblastina, Sunitinib (Sutent™) e Paraplatina (carboplatina), em que as quantidades do agente ativo, juntamente com as quantidades dos agentes anticâncer em combinação são eficazes no tratamento de câncer de pulmão.
[0418] De acordo com uma outra modalidade da presente invenção, os compostos da invenção, ou sais farmaceuticamente aceitáveis dos mesmos, formas derivadas ou composições dos mesmos, também podem ser usados como uma combinação com um ou mais agentes terapêuticos adicionais a serem coadministrados a um paciente para obter algum resultado final terapêutico particularmente desejado tal como o tratamento de doenças do sistema nervoso central, câncer e carcinomas. O segundo e mais agentes terapêuticos adicionais, pode também ser um composto de fórmula (1), ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, formas ou composições derivadas, ou podem ser selecionados de uma classe diferente de agentes terapêuticos.
[0419] Tal como usados no presente documento, os termos "coadministração", "coadministrado" e "em combinação com", referindo-se aos compostos da invenção e a um ou mais outros agentes terapêuticos, é destinado a significar, e se refere e incluem o seguinte:
[0420] administração simultânea dessa associação de composto(s) da invenção e agente(s) terapêutico(s) a um paciente com necessidade de tratamento, quando esses componentes são formulados em conjunto em uma forma de dosagem única que libera os ditos componentes substancialmente ao mesmo tempo ao dito paciente,
[0421] a administração substancialmente simultânea dessa associação de composto(s) da invenção e agente(s) terapêutico(s) a um paciente com necessidade de tratamento, quando esses componentes são formulados separadamente uns dos outros em formas de dosagem separadas que são tomadas substancialmente ao mesmo tempo pelo dito paciente, depois do que os ditos componentes são liberados substancialmente ao mesmo tempo ao dito paciente,
[0422] administração sequencial de tal composto(s) de combinação da invenção e agente(s) terapêutico(s) a um paciente com necessidade de tratamento, quando esses componentes são formulados separadamente uns dos outros em formas de dosagem separadas que são tomadas em momentos consecutivos pelo dito paciente com um intervalo de tempo significativo entre cada administração, após o que os ditos componentes são liberados em momentos substancialmente diferentes para o dito paciente; e
[0423] administração sequencial de tal combinação de composto(s) da presente invenção e agente(s) terapêutico(s) a um paciente com necessidade de tratamento, quando esses componentes são formulados em conjunto em uma forma de dosagem única que libera os ditos componentes de uma maneira controlada depois do que eles são concorrentemente, consecutivamente, e/ou em sobreposição administrados nos mesmos e/ou em momentos diferentes pelo dito paciente,
[0424] onde cada parte pode ser administrada quer pela mesma rota ou rota diferente.
Métodos Sintéticos
[0425] Os compostos da invenção podem ser preparados por uma variedade de métodos de síntese, conforme a seguir descritos e ilustrados no presente documento. Será entendido pelos versados na técnica que os seguintes métodos gerais de síntese são representativos e não pretendem ser limitativos.
Método A
[0426] Em um processo sintético geral, os compostos de estrutura geral representados pelo composto VI são preparados de acordo com o Método A.
Figure img0054
[0427] O haleto de arila (I) pode ser acoplado com o haleto de arila (II) com o uso das condições de acoplamento de Suzuki, em que o ácido borônico gerado in situ reage com o haleto de arila para produzir o composto (III). O grupo éster do composto (III) pode ser hidrolizado com o uso de uma base apropriada, tal como hidróxido de sódio, para fornecer o composto (IV), e o grupo de proteção BOC pode ser removido com o uso de HCl ou TFA para produzir o composto (V). Por fim, a formação da lactama pode ser alcançada pelo uso do reagente de acoplamento apropriado tal como HATU para produzir o composto (VI).
Método B
[0428] Em um processo sintético geral, os compostos de estrutura geral representados pelo composto (IX) são preparados de acordo com o Método B.
Figure img0055
[0429] Em uma primeira etapa de uma sequência de duas etapas, a carboamidação regiosseletiva de di-haleto de arila (VII) pode ser realizada com amina (VIII) na presença de monóxido de carbono e uma base e catalisador de paládio apropriado. Na segunda etapa, O acoplamento de Suzuki da amida bruta pode ser realizado com o uso de éster de diboro pinacol e a base e catalisador de paládio apropriado para fornecer o macrociclo (IX).
Método C
[0430] Em um processo sintético geral, os compostos de estrutura geral representados pelo composto (XI) são preparados de acordo com o Método C.
Figure img0056
[0431] A amida (X) é reduzida pelo reagente de redução apropriado, tal como um PhMeSiH2 na presença de um catalisador de rutênio para produzir o composto (XI).
Método D
[0432] Em um processo sintético geral, os compostos de estrutura geral representados pelo composto (XII) são preparados de acordo com o Método D.
Figure img0057
[0433] O acoplamento cruzado de Sonagashira entre haleto de arila (XII) e alquino (XIII) foi realizado na presença dos catalisadores de paládio e cobre apropriados e base para fornecer o composto (XIV). O alquino (XIV) pode ser reduzido em atmosfera de hidrogênio na presença do catalisador de paládio apropriado para fornecer o composto (XV). Composto (XV) pode ser desprotegido com o uso de uma base adequada, tal como hidróxido de sódio, para fornecer o composto (XVI). O grupo hidroxil do composto (XVI) pode ser convertido para um agente reativo, seguido de um deslocamento intramoleculer pelo fenóxido para o macrociclo gerado (XVIII). Desse modo, o composto (XVI) pode ser tratado com cloreto de mesila na presença de uma base para fornecer o composto (XVII). A adição de uma base adequada, tal como hidreto de sódio, para o composto (XV11) fornece o macrociclo (XVIII).
Método E
[0434] Em um processo sintético geral, os compostos de estrutura geral representados pelo composto (XXI) são preparados de acordo com o Método E.
Figure img0058
[0435] O fenol (XIX) pode ser acoplado com o composto (XVIII) com o uso das condições de Mitsunobu para fornecer o composto (XX). Na segunda etapa, o acoplamento de Suzuki intramolecular do composto (XX) pode ser realizado com o uso de éster de diboro pinacol e a base e catalisador de paládio apropriado para fornecer o macrociclo (XXI). O grupo de proteção BOC do composto (XXI) pode ser removido com o uso de HCl para fornecer o composto (XXII).
Método F
[0436] Em um processo sintético geral, os compostos de estrutura geral representados pelo composto (XXV) são preparados com o Método F.
Figure img0059
[0437] Um haleto de alquila pode ser convertido para uma azida de alquila, seguido pela adição de alquino (XXIII) e cobre para fornecer o composto (XXIV). O 1,4- triazol dissubstituído (XXIV) pode ser tratado com um catalisador de paládio para fornecer macrociclo (XXV).
Método G
[0438] Em um processo sintético geral, os compostos de estrutura geral representados pelo composto (IX) são preparados de acordo com o Método G.
Figure img0060
[0439] Em uma primeira etapa de uma sequência de duas etapas, a carboamidação regiosseletiva de di-haleto de arila (VII) pode ser realizada com amina (XXVI) na presença de monóxido de carbono e um catalisador de paládio apropriado e base. Na segunda etapa, uma reação de ativação C-H na amida (quer bruta ou purificada) pode ser realizada com o uso de uma base e catalisador de paládio apropriado para fornecer o macrociclo (IX).
Método H
[0440] Em um processo sintético geral, os compostos de estrutura geral representados pelo composto (XXI) são preparados de acordo com o Método H.
Figure img0061
[0441] Na primeira de uma sequência de três etapas, a formação de ligação de amida do ácido (XVII) e amina (XVI) pode ser realizada com o uso de agente de acoplamento adequado, tal como HATU, para fornecer o composto (XVIII). O deslocamento nucleofílico de (XVIII) com o composto (XIX) para obter o composto (XX) pode ocorrer na presença de uma base adequada, tal como carbonato de potássio. Na etapa final, uma reação de ativação C-H na amida (XX) pode ser realizada com o uso de uma base e catalisador de paládio apropriado para fornecer o macrociclo (XXI).
Método I
[0442] Em um processo sintético geral, os compostos de estrutura geral representados pelo composto (XXVII) são preparados de acordo com o Método I.
Figure img0062
[0443] O haleto de arila (XXII) pode ser acoplado com ácido borônico (XXIII) com o uso das condições de acoplamento de Suzuki para produzir o composto (XXIV). O grupo de proteção BOC pode ser removido com o uso de HCl ou TFA para produzir o composto (XXV), e o grupo éster do composto (XXV) pode ser hidrolizado com o uso de uma base apropriada, tal como hidróxido de sódio, para fornecer o composto (XXVI), Por fim, a formação da lactama pode ser alcançada pelo uso do reagente de acoplamento apropriado tal como HATU para produzir o composto (XXVII).
Método J
[0444] Em um processo sintético geral, os compostos de estrutura geral representados pelo composto (XXXIV) são preparados de acordo com o Método J.
Figure img0063
[0445] A hidroboração regiosseletiva de alqueno (XXVIII) pode ser realizada com o uso de pinacol borano, e um catalisador adequado. As espécies de boronato formadas podem ser diretamente acopladas a um haleto de arila (XXIX) com o uso das condições de acoplamento de Suzuki para produzir o composto (XXX). A halogenação regiosseletiva do composto (XXX) pode ser realizada com o uso de um reagente tal como NBS para produzir o composto (XXXI).O haleto de arila (XXXI) pode ser acoplado com o haleto de arila (II) com o uso das condições de acoplamento de Suzuki, em que o ácido borônico gerado in situ reage com o haleto de arila para produzir o composto (XXXII). O grupo éster do composto (XXXII) pode ser hidrolizado com o uso de uma base apropriada, tal como hidróxido de sódio e, em seguida, sem purificação, o grupo de proteção BOC pode ser removido com o uso de HCl ou TFA para produzir o composto (XXXIII). Por fim, a formação da lactama pode ser alcançada pelo uso do reagente de acoplamento apropriado tal como HATU para produzir o composto (XXXIV).
Método K
[0446] Em um processo sintético geral, os compostos de estrutura geral representados pelo composto (XXXIX) são preparados de acordo com o Método K.
Figure img0064
[0447] A redução do éster (XXXV) para o álcool (XXXVI) pode ser realizada com um agente de redução tal como LAH. A formação de ligação de éter entre álcool (XXXVI) e haleto de arila (XXXVII) pode ocorrer mediada por uma base tal como NaH. O di-haleto de arila (XXXVIII) pode ser acoplado de um modo intramolecular com o uso das condições de acoplamento de Suzuki, em que o ácido borônico gerado in situ gerado em um haleto reage com o outro haleto na molécula para produzir o composto (XXXIX).
Método L
[0448] Em um processo sintético geral, os compostos de estrutura geral representados pelo composto (XLV) são preparados de acordo com o Método L.
Figure img0065
Método M
[0449] Em um processo sintético geral, os compostos de estrutura geral representados pelo composto (XLIX) são preparados de acordo com o Método M.
Figure img0066
[0450] O imidazol simétrico (XLVI) pode ser alquilado com o haleto benzílico (XLVII) na presença de uma base adequada tal como K2CO3. Na etapa final, uma reação de ativação C-H na amida (XLVIII) pode ser realizado com o uso de uma base e catalisador de paládio apropriado para fornecer o macrociclo (XLIX).
Método N
[0451] Em um processo sintético geral, os compostos de estrutura geral representados pelo composto (LII) são preparados de acordo com o Método N.
Figure img0067
[0452] Em uma primeira etapa de uma sequência de duas etapas, a carboamidação regiosseletiva de di-haleto de arila (L) pode ser realizada com a bicíclico amina (LII) na presença de monóxido de carbono e um catalisador de paládio apropriado e base. Na segunda etapa, uma reação de ativação C-H na amida (quer bruta ou purificada) pode ser realizado com o uso de uma base e catalisador de paládio apropriado para fornecer o macrociclo (LII).
Método O
[0453] Em um processo sintético geral, os compostos de estrutura geral representados pelo composto (LVIII) são preparados de acordo com o Método N.
Figure img0068
[0454] A formação de ligação de amida entre o ácido (LIII) e a amina (LIV) pode ser realizada com o uso de agente de acoplamento adequado, tal como HATU. A redução subsequente da funcionalidade de acetofenona para o álcool (LV) pode ser realizada com o uso de um reagente tal como NaBH4. A formação de ligação de éter entre (LV) e o álcool (LVI) pode ser realizada com o uso da metodologia tal como uma reação de Mitsunobu para produzir o composto (LVII). O di-haleto de arila (LVII) pode ser acoplado de um modo intramolecular com o uso das condições de acoplamento de Suzuki, em que o ácido borônico gerado in situ gerado em um haleto reage com o outro haleto na molécula para produzir o composto (LVIII).
[0455] Para algumas das etapas do processo de preparação descritas aqui acima dos compostos da invenção, pode ser necessário proteger as funções reativas potenciais que não são se deseja reagir, e para clivar os ditos grupos de proteção em que por consequência. Em tal caso, qualquer radical de proteção compatível pode ser usado. Em particular, os métodos de proteção e desproteção, tais como os descritos por T.W. GREENE (Protective Groups in Organic Synthesis, A. Wiley-Interscience Publication, 1981) ou por P. J. Kocienski (Protecting groups, Georg Thieme Verlag, 1994), podem ser usados.
[0456] Todas as reações anteriores e as preparações de novos materiais de partida usados nos métodos anteriores são reagentes convencionais e apropriados e as condições de reação para o seu desempenho ou preparação bem como os procedimentos para isolar os produtos desejados serão bem conhecidos dos versados na técnica com referência aos precedentes da literatura e aos exemplos e preparações dos mesmos. Os compostos da invenção, assim como intermediários para a preparação dos mesmos podem ser purificados de acordo com diversos modos bem conhecidos, tais como, por exemplo, cristalização ou cromatografia.
Exemplos
[0457] As Preparações e Exemplos que seguem ilustram a invenção mas não se limitam à invenção. Todos os materiais de partida estão disponíveis comercialmente ou estão descritos na literatura. Todas as temperaturas estão em oC. A cromatografia em coluna flash foi realizada usando sílica gel 60 Merck (9385). A cromatografia em camada fina (TLC) foi realizada em placas de sílica gel Merck 60 (5729). "Rf" representa a distância percorrida por um composto dividida pela distância percorrida pela frente de solvente em uma placa de TLC. Os pontos de fusão foram determinados usando um aparelho Gallenkamp MPD350 e não estão corrigidas. A NMR foi realizada usando um espectrômetro de NMR Varian-Unity Inova de 400 MHz ou um espectrômetro de NMR Varian Mercury de 400 MHz. A espectroscopia de massa foi realizada usando um espectrômetro de massa de eletrospray Finnigan Navigator único quadrupolo ou um espectrômetro de massa Finnigan aQa APCI.
[0458] Onde é afirmado que os compostos foram preparados da maneira descrita para uma Preparação ou Exemplo anterior, o versado na técnica irá apreciar que os tempos de reação, o número de equivalentes de reagentes e as temperaturas de reação podem ser modificados para cada reação específica, e que pode ser, no entanto, necessário ou desejável empregar diferentes condições de processamento ou de purificação.
[0459] A invenção é ilustrada pelos seguintes exemplos não limitativos em que as seguintes abreviaturas e definições são usadas:
[0460] "Et" significa etil, "Ac" significa acetil, "Me" significa metil, "Ph" significa fenil, "Boc", "BOC", "t-Boc" ou "t-BOC" significa terc- butoxicarbonil, "EtOAc" significa acetato de etila, "TEA", "NEt3" ou "Et3N" significa trietilamina,"THF" significa tetrahidrofurano, "MeTHF" significa metil, "MeOH" significa metanol, "DMSO" significa dimetilsulfóxido, "CDCl3" significa clorofórmio deuterado , "TBME" ou "MTBE" significa éter metil t-butílico, "DMF" significa dimetil formamida, "DMAP" significa 4-dimetilaminopiridina, "dppf" significa difenilfosfino ferroceno, "DME" significa éter dimetílico de etileno glicol, "TLC" significa cromatografia em camada fina, "SFC" significa cromatografia supercrítica fluida, "h", "hr" ou "hrs" significa horas, "min" ou "mins" significa minutos, "DCM" ou "CH2Cl2" significa cloreto de metileno, "Et2O" significa éter dietílico, "LC-MS" ou "LCMS" significa espectrometria de massa - cromatografia líquida, "MS" significa espectrometria de massa, "rt" ou "RT" significa temperatura ambiente, "NBS" significa N-bromossuccinimida, "MeCN" ou "CH3CN" significa acetonitrila, "salmoura" significa cloreto de sódio aquoso saturado, "HATU" significa 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3-tetrametilurônio hexafluoro-fosfato, "APCI" significa ionização química à pressão atmosférica, "CD3OD" significa metanol deuterado, "(CD3)2SO" significa dimetil sulfóxido deuterado, "δ" significa desvio químico, "d" significa dubleto, "DAD" significa detector de matriz de diodos, g significa gramas, "ESCI" significa ionização química de electrospray, "HPLC" significa cromatografia líquida de alta pressão, "LRMS" significa espectro de massa de baixa resolução, "M" significa molar, "m" significa multipleto, " mg" ou " mgs" significa miligramas, "MHz" significa mega-hertz, " ml" significa mililitros, "μL" significa microlitros, "mmol" significa milimoles, "mol" significa moles, "NMR" significa ressonância magnética nuclear, "q" significa quarteto, "Rt" significa tempo de retenção, "s" significum únicoto, "t" significa tripleto, "TFA" significa ácido trifluoroacético, "SFC" significa cromatografia de fluido supercrítico, "MeMgBr" significa brometo de metil magnésio, "DMSO- d6" significa dimetil sulfóxido deuterado, "DiBAL" ou "DIBAL-H" significa hidreto de di-isobutilalumínio, "CH3I" significa iodeto de metila, "ppm" significa partes por milhão, "mCPBA" significa ácido meta- cloroperoxibenzóico, "DIPCl" significa β-clorodi-isopinocanfenilborano (DIP-Cloreto de®), "N2" significa nitrogênio gasoso, "Mel" significa iodeto de metila, "NBS" significa N-bromossuccinimida", "NIS" significa N-iodossuccinimida, "DIAD" significa azodicarboxilato de di-isopropila, "DCE" significa 1,2-dicloroetano, "HOBt" significa hidroxibenzotriazol, "EDCI" 1-etil-3-(3-dimetilaminopropil) carbodi-imida, “CDI” significa 1,1'-carbonildi-imidazol, “DMS” significa sulfeto de dimetila, “DIEA”, “DIPEA” ou “base de Hunig” significa N,N-di-isopropiletilamina, “MsCl” significa cloreto de metanossulfonila, “AIBN” significa azobisisobutironitrila, “cataCXium” significa di(1-adamantil)-n- butilfosfina, “HATU” significa 2-(7-Aza-1H-benzotriazol-1-il)-1,1,3,3- tetrametilurônio hexafluorofosfato, “AgOTf” significa sal de prata de ácido trifluorometanossulfônico, “TFAA” significa ácido trifluoroacético, “cartucho de SCX” significa cartucho de coluna de troca de cátion forte, e “DMAc” significa dimetilacetamida
Preparação de Intermediários Sintéticos
[0461] Preparação de (R)-metil 2-(1-((2-amino-5-bromopiridin-3- il)oxi)etil)-4-fluorobenzoato (7).
Figure img0069
Etapa 1:
[0462] Uma solução de (-)-DIPCl (57,1 g, 178 mmol) em THF (100 ml) foi resfriada a -20 a -30 oC. Uma solução do composto 1 (31,3 g, 119 mmol) em THF (100 ml) foi, em seguida, adicionada gota a gota, através de um funil de adição (30 min. de adição). A reação foi deixada aquecer naturalmente à RT. Após 2 h, a reação foi resfriada a -30 oC e uma outra porção de (-)-DIPCl (38,0 g, 119 mmol) foi adicionada. Após 30 min, a reação foi deixada aquecer naturalmente à RT e após 1 h, os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo redissolvido em MTBE (200 ml). Uma solução de dietanolamina (31 g, 296 mmol) em etanol/THF (15 ml/30 ml) foi adicionada através de um funil de adição, para a mistura de reação sob um banho de gelo. A formação de um precipitado branco foi observada. A suspensão foi aquecida em refluxo durante 2 horas então resfriada à temperatura ambiente, filtrada e os líquidos-mãe concentrados em vácuo. O resíduo foi suspenso em heptano/EtOAc (7:3, 200 ml) e, novamente, filtrado. Este procedimento foi repetido até que mais nenhum sólido pode ser observado após os líquidos serem concentrados. O óleo amarelo final foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: ciclo-hexano/EtOAc- 99:1 a 96:4). O óleo incolor resultante foi ainda purificado por recristalização a partir de heptanos, para produzir composto 2 de álcool (25 g, 80% de rendimento, 99% de pureza e 96% de ee) como cristais brancos. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 (dd, 1 H), 7,32 (dd, 1 H), 6,74 (ddd, 1 H), 4,99 - 5,04 (m, 1 H), 2,01 (d, 1 H), 1,44 (d, 3 H). LCMS-ES: Nenhuma ionização, Pureza de 99%. GC Quiral (coluna CP-Chirasil- DexnCB): 96% de ee; Rt (menor) 17,7 minutos e Rt (maior) 19,4 minutos.Etapa 2:
[0463] Uma solução do composto 2 (22 g, 83 mmol) em MTBE (350 ml) foi resfriada sob um banho de gelo e trietilamina (23 ml, 166 mmol) seguido por cloreto de mesila (9,6 ml, 124 mmol) foram adicionados gota a gota. A reação foi, em seguida, aquecida naturalmente à RT e agitou-se durante 3 h. A mistura de reação foi filtrada e os sólidos foram lavados com EtOAc. Os líquidos-mãe foram concentrados em vácuo para produzir o composto 3 (35 g, 80% de rendimento) como um óleo amarelo opaco. Este material foi levado para a Etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,78 (dd, 1 H), 7,24 (dd, 1 H), 6,82 (ddd, 1 H), 2,92 (s, 3 H), 1,64 (d, 3 H). LCMS-ES nenhuma ionização.Etapa 3:
[0464] Uma suspensão de Cs2CO3 (65 g, 201 mmol) e composto 4 (13,3 g, 121 mmol) em CH3-THF (600 ml) e acetona (300 ml) foi agitada à RT durante 30 minutos em seguida, aquecida a 40 oC antes da adição gota a gota de uma solução do composto 3 (34,4 g, 80 mmol) em CH3-THF (300 ml) através de um funil de adição. A mistura resultante foi deixada agitar a 75 - 80 oC durante 24 h. A reação foi, em seguida, filtrada através de celite com MTBE, os solventes removidos em vácuo e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel que foi eluída com ciclo-hexano/EtOAc (9:1 a 1:1) para produzir o composto 5 (14,3 g, 39 % de rendimento, 90% de ee) como um sólido branco. Os sólidos foram, em seguida, recristalizados a partir de heptano/EtOAc para produzir o composto 5 (10,8 g, 37% de rendimento, 95% de ee). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ7,38 (dd, 1 H), 7,62 (dd, 1 H), 7,10 (dd, 1 H), 6,75 (ddd, 1 H), 6,44 - 6,51 (m, 2 H), 5,34 - 5,39 (m, 1 H), 4,73 (br s, 2 H), 1,61 (d, 3 H). LCMS-ES m/z 359 [M+H]+. HPLC (Chiralpak IC 4,6 x 250 mm): 95% de ee; Rt (menor) 10,4 minutos; Rt (maior) 14,7 minutos; eluente: Heptano 80%/IPA 20% com 0,2% DEA, 0,7 ml/min.Etapa 4:
[0465] Composto 5 (20 g, 57 mmol) foi dissolvido em metanol (300 ml), e, sequencialmente, tratado com trietilamina (15,4 ml, 113 mmol) e PdCl2(dppf) (4,1 g, 5,7 mmol). Esta mistura foi aquecida a 100 °C durante 16 horas, sob uma atmosfera de monóxido de carbono de 100 psi. LCMS indicou o consumo do material de partida. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite, e o filtrado evaporou para um óleo castanho. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel que foi eluída com 50% a 75% de acetato de etila em ciclo-hexano, produzindo o produto bruto 6 como um sólido vermelho-tijolo (13,0 g, 79% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,65 (d, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 4,75 (br s, 2 H), 6,32 (q, 1 H), 6,42 (dd, 1 H), 6,61 (dd, 1 H), 7,00 (ddd, 1 H), 7,28 (dd, 1 H), 7,60 (dd, 1 H), 8,03 (dd, 1 H). LCMS ES m/z 291para [M+H]+.Etapa 5:
[0466] Composto 6 (13,0 g, 45 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (195 ml), e resfriado a <10 °C em um banho de água com gelo. NBS (7,9 g, 45 mmol) foi adicionado gota a gota à mistura de reação como uma solução em acetonitrila (195 ml), monitorando a temperatura interna para assegurar que ela não se eleva acima de 10 °C. Após a adição ser concluída, a mistura foi agitada durante 15 minutos. TLC (1:1 ciclo-hexano/acetato de etila) mostrou o consumo do material de partida. A mistura de reação foi evaporada, e o resíduo redissolvido em acetato de etila (400 ml), e lavado com NaOH aquoso 2M (2 x 300 ml), e 10% de solução aquosa de tiosulfato de sódio (300 ml). Os extratos orgânicos foram secos sobre MgSO4, e evaporados para um óleo vermelho (17,6 g). O produto bruto foi purificado sobre sílica gel, que foi eluída com 10% a 50% de acetato de etila em ciclo-hexano, que produziu o composto 7 (12,0 g, 73% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,65 (d, 3 H), 3,96 (s, 3 H), 4,74 - 4,81 (br s, 2 H), 6,33 (q, 1 H), 6,75 (d, 1 H), 7,03 (ddd, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,66 (d, 1 H), 8,06 (dd, 1 H). LCMS ES m/z 369/371 [M+H]+. Uma colula Chiralpak AD-H (4,6 x 100 mm, 5 mícrons) foi eluída com 10% de MeOH (0,1% DEA) em CO2 a 120 bar. Uma taxa de fluxo de 5,0 ml/min produziu o Rt de isômero menor a 0,6 minutos e o Rt de isômero maior a 0,8 minutos (99% de ee). Rotação óptica: [α]d20 = -92,4 graus (c=1,5, MeOH).
[0467] Preparação de metanossulfonato de 1-(5-fluoro-2-iodofenil)etila (11).
Figure img0070
Etapa 1:
[0468] Para uma solução do composto 8 (25 g, 0,162 mol) em solução de HCl 2 N (350 ml) foi adicionada uma solução de nitrito de sódio (11,2 g, 0,16 mol) em H2O (150 ml) gota a gota ao mesmo tempo mantendo a temperatura entre 0 - 5 °C. Após a adição ser concluída, a mistura foi agitada a 0~5 °C durante 90 minutos. Em seguida, a mistura foi adicionada a uma solução de iodeto de potássio (53 g, 0,32 mol) e iodeto de cobre (I) (15,2 g, 0,081 mol) em H2O (150 ml) gota a gota com a temperatura mantida a ~5 °C. Após a adição ser concluída, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas após o que o TLC (EtOAc) indicou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada e o bolo foi seco. O resíduo foi diluído com MTBE (500 ml), refluxado durante 20 minutos, e filtrado. O filtrado foi concentrado para produzir o composto 9 como um sólido amarelo (30 g, 75% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,04 - 8,00 (m, 1 H), 7,59 - 7,56 (m, 1 H), 7,08 - 7,03 (m, 1 H).Etapa 2:
[0469] Para uma solução do composto 9 (67 g, 0,26 mol) em THF anidro (500 ml) foi adicionada uma solução de BH3^SMe2 (50,9 ml, 0,51 mol, 1,0 M) em THF seco (150 ml) gota a gota a 0 °C sob N2. Após a adição ser concluída, a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 min, e, em seguida, refluxada durante 2 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 1/1) indicou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4CL (300 ml). Os voláteis foram removidos em vácuo, e o resíduo extraído com EtOAc (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de sílica gel eluindo com éter de petróleo : EtOAc (50/1 a 25/1) e produziu composto 10 Como um sólido branco (55 g, 86% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 - 7,66 (m, 1 H), 7,20 - 7,17 (m, 1 H), 6,72 - 6,67 (m, 1 H), 4,57 (d, 2 H), 1,98 (t, 1 H).Etapa 3:
[0470] Para uma mistura do composto 10 (55 g, 221 mmol) em CHCl3 (500 ml) foi adicionado MnO2 (115 g, 1,33 mol), e a mistura foi refluxada durante 18 horas. TLC (éter de petróleo : EtOAc = 10 : 1) indicou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado para produzir o composto 11 como um sólido amarelo (50 g, 97% de rendimento).Etapa 4:
[0471] Para uma solução do composto 11 (50 g, 200 mmol) em THF anidro (500 ml) foi adicionado CH3 mgBr (200 ml, 600 mmol, 3 M em éter dietílico) gota a gota a -60 °C sob N2. Uma vez que a adição foi concluída, a mistura foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 2 horas. TLC (éter de petróleo: EtOAc 10:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4CL (300 ml), e extraída com EtOAc (200 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (200 ml), secos sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo e produziram o composto 12 como um sólido amarelo (50 g, 95% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 - 7,64 (m, 1 H), 7,27 - 7,24 (m, 1 H), 6,71 - 6,65 (m, 1 H), 4,96 - 4,94 (m, 1 H), 1,38 (d, 3 H).Etapa 5:
[0472] Para uma solução com agitação do composto 12 (57 g, 0,213 mol) e TEA (38,5 ml, 0,277 mol) em DCM seco (1 L) foi adicionado gota a gota MsCl (35,7 g, 0,213 mol) com a temperatura mantida a 0 °C. Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos e, em seguida, a mistura foi deixada aquecer naturalmente e agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 10: 1) indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi lavada sequencialmente com HCl 1N (200 ml x 3), solução aquosa saturada de NaHCOs (200 ml x 3) e salmoura (100 ml x 3), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo e produziram o composto 13 como óleo amarelo (65 g, 89% de rendimento). 1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (1 H, dd), 7,24 (1 H, dd), 6,82 (1 H, td), 5,88 (1 H, q), 2,92 (3 H, s), 1,64 (3 H, d).
[0473] Preparação de fluorobenzoato 2-(1-((2-amino-5- bromopiridin-3-il)oxi)etil)-4- (16) metila.
Figure img0071
Etapa 1:
[0474] Para uma suspensão agitada do composto 13 (57 g, 0,16 mol) e composto 4 (18,1 g, 0,16 mol) em acetona (1 L) foi adicionado Cs2CO3 (70 g, 0,21 mol) em porções à temperatura ambiente. Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 minutos e, em seguida, agitou-se a 45 °C durante 18 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc=3:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com éter de petróleo/EtOAc (10:1 a 3:1) e produziu composto 14 como um sólido castanho (47 g, 65% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,73 - 7,69 (m, 1 H), 7,54 (d, 1 H), 7,03 (dd, 1 H), 6,71 - 6,68 (m, 1 H), 6,44 - 6,37 (m, 2 H), 5,32 - 5,27 (m, 1 H), 4,68 (br s, 2 H), 1,54 (d, 3 H).Etapa 2:
[0475] O procedimento descrito na Etapa 4 para o composto 6 foi usado para preparar o composto 15 (35,5 g, 93% de rendimento). 1H- NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,77 (1 H, dd), 7,61 (1 H, d), 7,10 (1 H, dd), 6,75 (1 H, td), 6,51 - 6,44 (2 H, m), 5,36 (1 H, q), 4,75 (2 H, br s), 1,61 (3 H, d).Etapa 3:
[0476] O procedimento descrito na Etapa 5 para o composto 7 foi usado para preparar o composto 16 (29 g, 66% de rendimento). 1H- NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (1 H, dd), 7,67 (1 H, d), 7,25 (1 H, dd), 7,03 (1 H, td), 6,75 (1 H, d), 6,33 (1 H, q), 4,76 (2 H, br s), 3,96 (3 H, s), 1,65 (3 H, d). LCMS m/z 181 (fragmento de estireno a partir da clivagem na ligação de éter).
[0477] Preparação de (S)-metil 2-(1-((2-amino-5-bromopiridin-3- il)oxi)etil)-4- fluorobenzoato (17) e (R)-metil 2-(1-((2-amino-5- bromopiridin-3-il)oxi)etil)-4-fluorobenzoato (7).
Figure img0072
[0478] Composto 16 (24 g) foi resolvido por SFC e produziu composto 17 (Pico 1) (10,6 g, 88% de rendimento) e composto 7 (Pico 2) (10,2 g, 85% de rendimento) como sólidos amarelos. Uma coluna Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm I.D., tamanho de partícula de 5 mícrons) foi eluída com 5% a 40% etanol (0,05% DEA) em CO2 a uma taxa de fluxo de 2,3 ml/min e produziu Tempo de retenção de Pico 1 de 4,1 minutos e Tempo de retenção de Pico 2 de 5,8 minutos.
[0479] Composto 17 (Pico 1): 99 % de ee. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (dd, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 6,99 - 6,94 (m, 1 H), 6,68 (d, 1 H), 6,28 - 6,24 (dd, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 1,58 (d, 3 H). LCMS m/z 369/371 [M+H]+. [α]d= +108,0 deg (c=0,5, MeOH).
[0480] Composto 7 (Pico 2): 100% de ee. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 (dd, 1 H), 7,60 (d, 1 H), 7,18 (t, 1 H), 6,99 - 6,95 (m, 1H), 6,68 (d, 1 H), 6,24 (dd, 1 H), 4,69 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 1,58 (d, 3 H). LCMS m/z 369/371 [M+H]+. [α]d= -100,0 deg (c=0,5, MeOH).
[0481] Preparação de metil 2-(1-((2-amino-5-bromopiridin-3- il)oxi)propil)-4-fluorobenzoato (23).
Figure img0073
Etapa 1
[0482] Para uma solução do composto 11 (40 g, 0,16 mol) em THF seco (400 ml) foi adicionado gota a gota Et mgBr (320 ml, 1 M em THF) a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 2 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc= 10: 1) indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl saturado (200 ml) a 0 °C e a mistura foi extraída com EtOAc (300 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 ml x 2), secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por Biotage (éter de petróleo/EtOAc 20:1 a 10:1) para produzir o composto 19 como óleo amarelo claro (12 g, 27% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,67 - 7,64 (m, 1 H), 7,20 - 7,17 (m, 1 H), 6,66 (t, 1 H), 4,72 - 4,70 (m, 1 H), 2,20 (s, 1 H), 1,77 - 1,69 (m, 1 H), 1,61 - 1,52 (m, 1 H), 0,98 (t, 3 H).Etapa 2:
[0483] Para uma solução com agitação do composto 19 (11g, 0,039 mol), o composto 4A (5,5 g, 0,039 mol) e PPh3 (14 g, 0,055 mol) em THF anidro (200 ml) foi adicionado gota a gota DIAD (11 g, 0,055 mol) a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 10: 1) indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 10:1 a 3:1) para produzir como um composto 20 sólido amarelo (12 g, 76% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (d, 1 H), 7,83 - 7,81 (m, 1 H), 7,47 - 7,42 (m, 1 H), 7,22 - 7,19 (m, 1 H), 7,09 - 7,07 (m, 1 H), 6,85 - 6,82 (m, 1 H), 5,36 - 5,32 (m, 1 H), 1,88 - 1,85 (m, 1 H), 1,09 (t, 3 H).Etapa 3:
[0484] Uma suspensão do composto 20 (12 g, 0,029 mol) e Fe (10 g, 0,18 mol) em metanol (100 ml) e NH4Cl aquoso saturado (100 ml) foi agitada a 80 °C durante 2 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc=1:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir uma solução aquosa, que foi extraída com EtOAc (150 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir o composto 21 como um sólido castanho opaco (10 g, 92% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 - 7,93 (m, 1 H), 7,50 (d, 1 H), 7,34 (d, 1 H), 7,02 (t, 1 H), 6,59 - 6,57 (m, 1 H), 6,41 - 6,40 (m, 1 H), 5,94 (s, 2 H), 5,24 (t, 1 H), 1,96 - 1,85 (m, 2 H), 1,08 (t, 3 H).Etapa 4:
[0485] Uma mistura do composto 21 (10 g, 0,027 mol), Pd(dppf)Cl2 (2,6 g, 0,0027 mol) e TEA (10 ml, 0,08 mol) em metanol (250 ml) foi selada sob CO (2 MPa) a 100 °C durante 16 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc=1:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, (éter de petróleo/EtOAc de 5:1 a 2:1) para produzir o composto 22 como um sólido amarelo opaco (6,5 g, 80% de rendimento).Etapa 5:
[0486] Para uma solução com agitação do composto 22 (6,5 g, 0,02 mol) em CH3CN (50 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de NBS (3,8 g, 0,02 mol) em CH3CN (40 ml) a 0 °C durante um período de 30 minutos. Após a adição, a mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos. TLC (éter de petróleo/EtOAc =1:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura foi diluída com EtOAc (200 ml), lavada com NaHCO3 saturado (100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com éter de petróleo/EtOAc (10:1 a 3:1) para produzir o composto 23 como um sólido amarelo opaco (5,8 g, 76% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 - 7,98 (m, 1 H), 7,59 (s, 1 H), 7,12 (d, 1 H), 6,96 - 6,94 (m, 1 H), 6,69 (s, 1 H), 6,09 - 6,06 (m, 1 H), 4,74 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 1,88 - 1,82 (m, 2 H), 1,02 - 096 (m, 3 H). LCMS m/z 383/385 [M+H]+.
[0487] Preparação de 2-(((2-amino-5-bromopiridin-3- il)oxi)(ciclopropil)metil)-4-fluorobenzoato de metila (28).
Figure img0074
Etapa 1:
[0488] O procedimento descrito na Etapa 1 para o composto 23 foi usado para preparar o composto 24 como um óleo amarelo claro (29 g, 100% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (dt, 1 H), 7,21 (dd, 1 H), 6,68 (dt, 1 H), 4,45 (d, 1 H), 4,10 - 4,00 (m, 1 H), 1,97 (s, 1 H), 1,20 - 1,11 (m, 1 H), 0,56 - 0,36 (m, 4 H).Etapa 2:
[0489] O procedimento descrito na Etapa 2 para o composto 23 foi usado para preparar o composto 25 como um sólido amarelo (18 g, 44% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (d, 1 H), 7,74 (dd, 1 H), 7,32 - 7,29 (m, 1 H), 7,16 - 7,07 (m, 2 H), 6,76 - 6,68 (m, 1 H), 5,22 (d, 1 H), 1,38 - 1,19 (m, 1 H), 0,71 - 0,56 (m, 4 H).Etapa 3:
[0490] O procedimento descrito na Etapa 3 para o composto 23 foi usado para preparar o composto 26 como um sólido castanho opaco (15 g, 90% de rendimento).Etapa 4:
[0491] O procedimento descrito na Etapa 4 para o composto 23 foi usado para preparar o composto 27 como um sólido amarelo (10 g, 81% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (q, 1 H), 7,59 (d, 1 H), 7,32 - 7,26 (m, 1 H), 7,03 - 6,99 (m, 1 H), 6,74 - 6,72 (m, 1 H), 6,44 - 6,40 (m, 1 H), 6,04 (d, 1 H), 4,73 (s, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 1,35 - 1,28 (m, 1 H), 0,62 - 0,52 (m, 4 H).Etapa 5:
[0492] O procedimento descrito na Etapa 5 para o composto 23 foi usado para preparar o composto 28 como um sólido amarelo opaco (5,3 g, 43% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 - 7,98 (m, 1 H), 7,49 - 7,45 (m, 2 H), 7,16 - 7,11 (m, 1 H), 6,99 (d, 1 H), 5,90 (q, 1 H), 3,96 (s, 3 H), 1,42 - 1,41 (m, 1 H), 0,69 - 0,68 (m, 1 H), 0,56 - 0,49 (m, 3 H). LCMS m/z 395/397 [M+H]+.
[0493] Preparação de 5-bromo-3-(1-(5-fluoro-2- iodofenil)etóxi)pirazin-2-amina (30).
Figure img0075
[0494] Para uma solução do composto 12 (17,8 g, 67,9 mmol) em THF anidro (350 ml) foi adicionado NaH (2,7 g, 67,9 mmol, 60% em óleo) a 0 °C sob Nitrogênio. A mistura foi agitada durante mais 30 minutos. Uma solução do composto 29 (17,1 g, 67,9 mmol) em THF anidro (150 ml) foi adicionada para a mistura acima a 0 °C, e a mistura foi refluxada durante 18 horas. LCMS indicou que 90% do álcool de partida tinham sido consumidos. Os voláteis foram removidos sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com uma mistura de H2O (100 ml) e EtOAc (100 ml). A mistura foi filtrada, a camada orgânica removida, e a camada aquosa ainda extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas para produzir um resíduo, que foi purificado por coluna de sílica gel eluindo com éter de petróleo : EtOAc (30/1 a 20/1) para produzir o composto 30 Como um sólido amarelo (11,5 g, 39% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69 - 7,73 (m, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,04 (d, J = 6,8 Hz, 1 H), 6,65 - 6,71 (m, 1 H), 6,10 (q, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,81 (br s, 2 H), 1,55 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). LCMS m/z 438/440 [M+H]+.
[0495] Preparação de 2-(((2-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi)metil)-4- fluorobenzoato de metila (35).
Figure img0076
Etapa 1:
[0496] Para uma solução resfriada com gelo do composto 31 (24,3 g, 141 mmol) em DCM (300 ml) foi adicionado metanol (100 ml) gota a gota durante 20 minutos. A mistura de reação foi, em seguida, deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente e agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. A reação foi, em seguida, concentrada em vácuo e o resíduo foi dissolvido em DCM (200 ml) e, em seguida, lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (150 ml). Os orgânicos foram, em seguida, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados em vácuo para produzir o composto 32 como um óleo incolor (19,5 g, 91% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (1 H, m), 6,95 - 6,85 (2 H, m), 3,90 (3 H, s), 2,60 (3 H, s). Nenhuma ionização de LCMS ES.Etapa 2:
[0497] Para uma solução do composto 32 (6,3 g, 41,4 mmol) em DCE (100 ml) foi adicionada NBS (8,1 g, 46 mmol) seguido por uma quantidade catalítica de peróxido de benzoíla (200 mg, 0,82 mmol). A reação foi, em seguida, aquecida a 80 °C durante 8 hrs. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e o precipitado sólido foi removido por filtração e lavado com MTBE. O filtrado foi concentrado em vácuo e o resíduo foi dividido entre NaOH 2 H (150 ml) e MTBE (150 ml). A camada orgânica foi separada, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para produzir o composto 33 (8,9 g, 87% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (1 H, m), 7,20 (1 H, m), 7,10 (1 H, m), 4,90 (2 H, s), 3,95 (3 H, s).Etapa 3:
[0498] Para o composto 33 (15,0 g, 61 mmol) em acetonitrila (150 ml) à temperatura ambiente foi adicionado o composto 34 (10,9 g, 58 mmol) seguido por carbonato de césio (23 g, 69 mmol). A mistura foi, em seguida, aquecida a 50 °C durante 5 horas antes de resfriar à temperatura ambiente. A mistura foi, em seguida, concentrada em vácuo para remover ~ 80% de acetonitrila antes do resíduo ser dividido entre água (400 ml) e acetato de etila (400 ml). As duas camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída novamente com acetato de etila (400 ml). As camadas orgânicas foram, em seguida, concentradas em vácuo para produzir um sólido castanho escuro. (Observe que a camada aquosa ainda estava muito escura e incluía sólidos insolúveis - rendimento suscetível de ser comprometido pela falta de solubilidade do produto em solventes orgânicos). O resíduo sólido foi, em seguida, suspenso em MTBE (300 ml) durante 20 minutos e o composto 35 foi recolhido como um sólido cinza escuro (11,5 g, 52% de rendimento. Este produto foi, em seguida, adicionalmente purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com acetato de etila e ciclo-hexano (33% de EtOAc para EtOAc puro) para produzir o composto 35 (9,5 g, 44% de rendimento) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,10 (1 H, m), 7,75 (1 H, s), 7,35 (1 H, m), 7,10 (1 H, m), 7,05 (1 H, s), 5,50 (2 H, s), 4,75 (1 H, br s), 3,90 (3 H, s). LCMS ES m/z 355/357 [M+H]+.
[0499] Preparação de 2-bromo-4-(metil sulfonil)benzil(metil)carbamato de terc-butila (40).
Figure img0077
Etapa 1:
[0500] Para uma mistura agitada de NBS (12,0 g, 68 mmol), e de composto 36 (10,0 g, 58 mmol) foi adicionado ácido sulfúrico concentrado (50 ml). A solução inicialmente se tornou verde, após o que uma cor amarela opaca persistiu. A solução foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. A mistura foi cuidadosamente vertida em gelo (400 ml), e, em seguida, extraída com acetato de etila (500 ml). A camada orgânica foi lavada com hidróxido de sódio aquoso 2 M (2x 300 ml), em seguida, seca sobre sulfato de magnésio, e evaporada para produzir o composto 37 como um sólido branco (14,7 g, rendimento quantitativo). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,48 (s, 3 H), 3,05 (s, 3 H), 7,43 (d, 1 H), 7,77 (dd, 1 H), 8,10 (d, 1 H).Etapa 2:
[0501] Composto 37 (10,0 g, 40 mmol) foi dissolvido em 1,2- dicloroetano (250 ml), seguido por adição de NBS (7,1 g, 40 mmol) e diperóxido de benzoíla (970 mg, 4,0 mmol), em pequenas porções. Após agitação a 85 °C durante 2 horas, TLC (8:2 ciclo-hexano/acetato de etila) indicou pouco consumo do material de partida, e o aparecimento de uma mancha menor para o material dibromado. A mistura foi deixada resfriar, diluída para 500 ml com diclorometano, e lavada com água (2 x 250 ml). A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, e evaporada para um óleo amarelo. O óleo viscoso foi resfriado em um banho de gelo que produziu um sólido. A trituração do sólido com éter dietílico produziu o composto 38 (4,4 g, 33% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) □ 3,05 (s, 3 H), 4,60 (s, 2 H), 7,66 (d, 1 H), 7,87 (dd, 1 H), 8,15 (d, 1 H). Nenhuma ionização de LCMS ES do composto 11 evidente.Etapa 3:
[0502] Composto 38 (4,3 g, 13 mmol) foi dissolvido em solução de metilamina (33% de solução em etanol, 100 ml), e agitou-se à RT durante 16 horas. TLC (acetato de etila) e LCMS indicaram o consumo do material de partida, e o pico maior para o produto. A mistura foi evaporada para composto 39 como um sólido branco (3,7 g, rendimento quantitativo). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 2,49 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H), 3,97 (s, 2 H), 7,71 (d, 1 H), 7,94 (dd, 1 H), 8,16 (d, 1 H). LCMS m/z 278/280 [M+H]+.Etapa 4:
[0503] Composto 39 (3,7 g, 13 mmol) foi dissolvido em diclorometano (40 ml), e a mistura resfriada a 0 °C. Uma solução de dicarbonato de di(terc-butila) (3,5 g, 16 mmol) em diclorometano (35 ml) foi adicionada gota a gota. O banho de gelo foi removido e a mistura agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. LCMS e TLC (1:1 ciclo-hexano/acetato de etila) mostraram o consumo do composto 12, de modo que a reação foi diluída para 150 ml com diclorometano, e lavada com água (2 x 100 ml). Os extratos orgânicos foram secos sobre sulfato de magnésio, e evaporados para um óleo amarelo opaco. O produto bruto foi purificado sobre sílica gel, que foi eluída com a gradiente de 10% a 20% de acetato de etila em ciclo- hexano, produziu o composto 40 (2,4 g, 48% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, metanol-d4) δ 1,36 - 1,52 (br, 9 H, t-Bu rotâmeros), 2,95 (s, 3 H), 3,15 (s, 3 H), 4,58 (s, 2 H), 7,40 (d, 1 H), 7,95 (d, 1 H), 8,15 (d, 1 H). LCMS ES m/z 378/380 [M+H]+.
[0504] Preparação de ((4-bromo-5-ciano-1-metil-1H-pirazol-3- il)metil)-(metil)carbamato de terc-butila (47).
Figure img0078
Etapa 1:
[0505] O procedimento descrito na Etapa 2 para o composto 40 foi usado para preparar o composto 42 (4,1 g, 42% de rendimento). TLC (EtOAc/Ciclo-hexano; 1:10; KMnO4): Rf~0,3. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,47 (s, 2 H), 4,41 (q, 2 H), 4,15 (s, 3 H), 1,42 (t, 3 H). LCMS ES m/z 324/326/328 [M+H]+.Etapa 2:
[0506] O procedimento descrito na Etapa 3 para o composto 40 foi usado para preparar o composto 43 (1,8 g, 71% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,39 (q, 2 H), 4,14 (s, 3 H), 4,05 (s, 2 H), 2,62 (d, 3 H), 1,41 (t, 3 H). LCMS ES m/z 276/278 [M+H]+.Etapa 3:
[0507] O procedimento descrito na Etapa 4 para o composto 40 foi usado para preparar o composto 44 (1,8 g, 72% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,48 - 4,44 (m, 2 H), 4,41 (q, 2 H), 4,12 (s, 3 H), 2,82 - 2,79 (m, 3 H), 1,47 (s, 9 H), 1,41 (t, 3 H). LCMS ES m/z 376/378 [M+H]+ e 276/278 [M-BOC]+. Etapa 4:
[0508] Composto 44 (4 g, 11 mmol) foi dissolvido em dioxano (43 ml). Amida de sódio (1 g, 27 mmol) foi adicionada em uma porção. A mistura de reação foi agitada a 100 oC durante 24 h. Após este momento, o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um sólido branco. O material foi suspenso em EtOAc (100 ml) e lavado com solução de ácido cítrico a 5% (100 ml). A fase orgânica foi separada e lavada com água (100 ml), seca sobre MgSO4, filtrada e o solvente removido em vácuo para produzir o composto 45 como uma goma amarela (3,1 g, 84% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 4,27 (s, 2 H), 3,92 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 1,40 (s, 9 H). LCMS ES m/z 348/350 [M+H]+ e 248/250 [M-BOC]+. Etapa 5:
[0509] Composto 45 (3 g, 8,6 mmol) foi dissolvido em DMF (43 ml, 0,2 M). HOBt (1,2 g, 8,6 mmol) foi adicionada, seguido por cloreto de amônio (0,9 g, 17,2 mmol). EDCI (2,5 g, 13 mmol) foi, em seguida, adicionado, seguido por TEA (2,4 ml, 17 mmol). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 18h, o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo (8,0 g). O resíduo foi dissolvido em EtOAc (7 5 ml). A fase orgânica foi lavada com NaHCO3 (solução saturada, 70 ml) e, em seguida, salmoura (100 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4 e o solvente removido em vácuo para produzir o composto 46 como um óleo amarelo escuro (2,7 g, 91% de rendimento). Este material foi usado diretamente na próxima Etapa sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,74 (br s, 1 H), 5,95 (br s, 1 H), 4,49 (br s, 2 H), 4,16 (s, 3 H), 2,81 (br s, 3 H), 1,47 (s, 9 H). LCMS ES m/z 347/349 [M+H]+ e 247/249 [M-BOC]+.Etapa 6:
[0510] Composto 46 (2,7 g, 7,9 mmol) foi dissolvido em DCM (80 ml, 0,1 M). TEA (3,3 ml, 23,8 mmol) foi, em seguida, adicionado e a mistura de reação resfriada abaixo de -5 oC. Anidrido trifluoroacético (2,2 ml, 15,8 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado gota a gota durante 30 min. Após adição, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 h. Após este momento, os solventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo escuro. Este resíduo foi diluído em DCM (100 ml), lavado com ácido cítrico a 5%, NaHCO3 sat. e salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e os solventes removidos em vácuo para produzir um óleo amarelo escuro (2,6 g). O produto bruto foi purificado por cromatografia de fase reversa para produzir o composto 47 como um óleo amarelo (2,3 g, 87% de rendimento). H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,46 (br s, 2 H), 4,01 (s, 3 H), 2,83 (br s, 3 H), 1,47 (s, 9 H). LCMS ES m/z 331/329 [M+H]+ e 229/231 [M-BOC]+ as the base ion.
[0511] Preparação de ((4-bromo-5-metóxi-isotiazol-3- il)metil)(metil)carbamato de terc-butila (52).
Figure img0079
Etapa 1:
[0512] Nitrito de terc-butila (47,4 g, 0,46 mol) foi adicionado lentamente para uma mistura agitada de CuBr2 (103 g, 0,46 mol) e CH3CN (900 ml) a 0 °C durante 2 minutos. Após agitação durante 5 minutos, o sal de HCl do composto 48 (35 g, 0,23 mol) foi adicionado pouco a pouco como um sólido durante 20 minutos. Durante a adição uma ligeira exoterma de 10 oC foi observada mas rapidamente cedeu com a adição completa do composto 48. Após adição completa do composto 48, a reação foi agitada enquanto lentamente aquecendo naturalmente à temperatura ambiente durante 20 minutos. HCl (aq, 1 M, 2,5 L) foi lentamente adicionado com agitação (alguma espuma e gás NO2 produzidos). A mistura foi extraída em éter dietílico (2 x 800 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com HCl (aq, 1 M, 2 x 1 L), em seguida, salmoura (1 L), secas sobre Na2SO4, e o solvente foi removido sob pressão reduzida, produzindo o composto 49 como um sólido amarelo/laranja (45 g, 76% de rendimento). TLC: Rf = 0,75 (10% de EtOAc em heptanos). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,46 (s, 3 H). Nenhuma ionização de LCMS ES detectada.Etapa 2:
[0513] Uma mistura do composto 49 (45 g, 175 mmol), NBS (47 g, 265 mmol) e di-peróxido de benzoíla (70% em H2O, 9,7 g, 40 mmol) em DCE (400 ml) foi agitada a refluxo durante 12 horas. TLC (10% de DCM em heptanos) mostrou aproximadamente 50% de material de partida (Rf = 0,50) e 50% de produto (Rf = 0,55). Uma porção adicional de NBS (10 g, 56 mmol) foi adicionada e a reação foi agitada a refluxo durante 6 horas. Após resfriamento, a mistura foi filtrada para remover succinimida e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com 5% de EtOAc em heptanos, produzindo 50 g de uma mistura inesperável consitindo no material de partida 49 e produto 50 e produto colateral de dibromometila em uma razão aproximada de 1 : 2,7 : 1 respectivamente. Composto 50 foi obtido com 48% de rendimento. 1H NMR (CDCl3, 400 MHz) δ 6,77 (s, 1 H, corresponds ao produto colateral de dibromometila); 4,59 (s, 2 H, corresponds to composto 31); 2,55 (s, 3 H, corresponds to material de partida 30). Nenhuma ionização de LCMS ES.Etapa 3:
[0514] Uma solução da mistura obtida a partir da Etapa 2 (50 g, calculada para conter 28 g, 83 mmol de composto 31 puro) em THF (20 ml) foi adicionada lentamente a uma solução de CH3NH2 (33% em EtOH, 200 ml, 2,1 mol) diluída com EtOH adicional (200 ml) a 0 °C durante 10 minutos. Após adição completa, a reação foi agitada a 0 °C durante 25 minutos. A reação foi, em seguida, concentrada em vácuo para aproximadamente 300 ml de volume. Etanol (150 ml) foi adicionado e a mistura foi novamente concentrada para aproximadamente 300 ml de volume. A solução resultante foi, em seguida, resfriada para 0 oC e (BOC)2O (33 g, 150 mmol) foi adicionado pouco a pouco durante 5 minutos (evolução de CO2). Após adição completa a mistura foi deixada agitar a 20 oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com 10% de EtOAc em heptanos, produzindo o composto 51 como um sólido colorido cremoso (32 g, 97% de rendimento). TLC (Rf = 0,30, 10% de EtOAc em heptanos). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,50 - 4,60 (m, 2 H), 2,90 - 2,99 (m, 3 H), 1,35 - 1,55 (m, 9 H). LCMS ES m/z 287 ES [M-Boc]+.Etapa 4:
[0515] Lítio (40 mg, 5,7 mmol) foi cautelosamente adicionado a metanol (6 ml), com agitação, em um frasco ajustado com um condensador de refluxo. Após o lítio ser dissolvido, composto 51 (350 mg, 0,91 mmol), dissolvido em metanol (2 ml), foi adicionado em uma porção e a solução resultante foi agitada a 60 °C durante 20 horas. TLC (10% de EtOAc em heptanos) mostrou uma nova mancha maior (Rf = 0,20), juntamente com aproximadamente 20% do composto 51 (Rf = 0,30) e traços de dois outros produtos (Rf’s = 0,25 e baseline).Após resfriamento, a reação (agora contendo uma suspensão) foi adicionada à água (30 ml) e a mistura foi extraída em EtOAc (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com 10% de EtOAc em heptanos, produzindo o composto 52 como um óleo amarelo opaco (150 mg, 48% de rendimento). TLC: Rf = 0,20 (10% de EtOAc em heptanos. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,40 - 4,55 (m, 2 H), 4,04 (s, 3 H), 2,85 - 2,95 (m, 3 H), 1,40 - 1,50 (m, 9 H). LCMS ES m/z 237/239 [M - Boc]+.
[0516] Preparação de ((4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirazol-5- il)metil)(metil)carbamato de terc-butila (57).
Figure img0080
Etapa 1:
[0517] CDI (2,8 g, 17 mmol) foi adicionado a uma suspensão do composto 53 (2,0 g, 14 mmol) em THF (25 ml) a 20 oC. A mistura foi, em seguida, aquecida para 50 oC com agitação durante 30 mins (evolução de gás). A mistura foi, em seguida, resfriada para -10 oC e MeNH2 (2 M em THF, 20 ml, 40,0 mmol) foi adicionado em uma porção. O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 60 minutos. A mistura foi, em seguida, concentrada e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com 100% de EtOAc, produzindo o composto 54 (2,0 g, 91% de rendimento) como um óleo claro. TLC: Rf = 0,60 (100% de EtOAc). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ2,23 (s, 3 H), 2,93 (d, 3 H), 4,09 (s, 3 H), 6,00 (br s, 1 H), 6,12 (s, 1 H). LCMS ES m/z 154 [M+H]+.Etapa 2:
[0518] BH3.DMS (8,0 g, 105 mmol) foi adicionado lentamente para uma solução do composto 54 (2,0 g, 13,0 mmol) em THF a -5 oC. Após adição completa, a mistura foi agitada a 50 °C durante 3 hrs, antes de resfriar e agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi, em seguida, resfriada para 0 oC e HCl 6 M (30 ml) foi adicionado lentamente (ocorreu espumação). Após adição completa a mistura foi agitada a 70 °C durante 30 mins, antes de resfriar a 0 oC e basificada com NaOH (30% aq solução) para pH 13 (papel de pH). A mistura foi concentrada sob pressão reduzida para remover THF e, em seguida, extraída em DCM (5 x 40 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre Na2SO4 e evaporadas, o que produziu o composto 55 (1,5 g, 83% de rendimento). TLC: Rf = 0,20 (98% de EtOAc e 2% 7 M NH3 em MeOH). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 2,20 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 3,68 (s, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 5,91 (s, 1 H).Etapa 3:
[0519] Para uma solução do composto 55 (1,5 g, 10,7 mmol) em DCM (30 ml) foi adicionado (BOC)2O (3,27 g, 15 mmol). A mistura foi agitada de um dia para o outro, concentrada sob pressão reduzida e o resíduo purificado por cromatografia flash sobre sílica gel, que foi eluída com 30-50% de EtOAc em ciclo-hexano, e produziu composto 56 (2,0 g, 78% de rendimento) como um óleo incolor. TLC: Rf = 0,50 (1:1 EtOAc/ciclo-hexano). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,48 (s, 9 H), 2,20 (s, 3 H), 2,78 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 4,61 (s, 2 H), 5,94 (s, 1 H).Etapa 4:
[0520] Composto 56 (2,1 g, 8,8 mmol) foi dissolvido em acetonitrila (31 ml), bicarbonato de sódio (0,88 g, 10 mmol) foi adicionado e a mistura foi resfriada a 0 °C. NBS (1,6 g, 9,2 mmol) foi adicionado e a mistura de reação foi agitada durante 1 hora a ~5 °C. LCMS mostrou o consumo do composto 56. A mistura de reação foi aquecida naturalmente à RT, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir um óleo amarelo. MTBE foi adicionado e um sólido branco foi observado e filtrado. Os licores-mãe foram concentrados e MTBE foi adicionado novamente. O sólido branCO pormado foi filtrado e os licores-mãe foram lavados com uma solução aquosa diluída de tiossulfato de sódio, água em seguida, salmoura. A solução foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo para produzir o composto 57 como um sólido branco (2,7 g, 95% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,50 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,70 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 1,45 (s, 9 H). LCMS ES m/z 318/320 [M+H]+.
[0521] Preparação de 2-bromobenzil(metil)carbamato de terc- butila (59).
Figure img0081
[0522] Uma solução do composto 58 (2,0 g, 10,0 mmol) e Boc2O (2,29 g, 10,5 mmol) em THF (40 ml) foi agitada à RT durante 16 horas. A mistura foi, em seguida, concentrada em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel, que foi eluída com 10% de EtOAc em heptanos, e produziu o composto 59 como um óleo incolor (2,8 g, 95% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,54 (d, 1 H), 7,30 (t, 1 H), 7,13 (m, 2 H), 4,53 (br d, 2 H), 2,87 (br s, 3 H), 1,46 (br d, 9 H).
[0523] Preparação de ((4-bromo-1,3-dimetil-1H-pirazol-5-il)metil)- (ciclopropil)carbamato de terc-butila (63).
Figure img0082
Etapa 1:
[0524] Para uma solução do composto 60 (1,00 g, 8,06 mmol) em DCM (80 ml) foi adicionada ciclopropil amina (0,850 ml, 12 mmol) em seguida, Ti(Oi-Pr)4 (4,7 ml, 16 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, em seguida, MeOH (20 ml) foi adicionado seguido por NaBH4 (610 mg, 16 mmol) pouco a pouco (gás evoluído). A reação foi resfriada bruscamente com NaHCO3 saturado, formando sólidos brancos. A mistura foi filtrada através de celite, em seguida, o licor-mãe foi extraído com EtOAc (2x). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas e produziu-se o composto 61 (1,38 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,88 (s, 1 H), 3,68 - 3,66 (m, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 2,57 (br. s., 1 H), 2,07 (s, 3 H), 2,06 - 2,01 (m, 1 H), 0,40 - 0,30 (m, 2 H), 0,25 - 0,18 (m, 2 H).Etapa 2:
[0525] Uma solução do composto 61 (1,33 g, 8,06 mmol), DIEA (2,81 ml, 16,1 mmol) e Boc2O (2,64 g, 12,1 ml) em THF (27 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 2 dias. A solução foi concentrada e purificada por cromatografia flash eluindo com heptanos/EtOAc (0-50%) para produzir o composto 62 (1,75 g, 82% de rendimento ao longo de 2 Etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,85 (s, 1 H), 4,34 (s, 2 H), 3,68 (s, 3 H), 2,36 (br s, 1 H), 2,08 (s, 3 H), 1,40 (s, 9 H), 0,68 (d, J = 6,0 Hz, 2 H), 0,61 (br s, 2 H).Etapa 3:
[0526] Para uma solução do composto 62 (1,75 g, 6,60 mmol) em DMF (44 ml) foi adicionado NBS (1,2 g, 6,6 mmol). Após 1 hora a solução foi diluída com EtOAc, lavada com 50% Na2CO3 saturado (2x) e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir o composto 63 como uma goma amarela (2,14 g, 94% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,45 (s, 2 H), 3,73 (s, 3 H), 2,23 - 2,14 (m, 1 H), 2,09 (s, 3 H), 1,41 (s, 9 H), 0,70 - 0,52 (m, 4 H).
[0527] Preparação de ((4-bromo-5-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-3- il)metil)-(metil)carbamato de terc-butila (70).
Figure img0083
Etapa 1:
[0528] Para uma solução do composto 64 (2,9 g, 17,4 mmol) em metanol seco (100 ml) foi gota a gota SOCl2 (20 ml) a 0 °C. Após adição, a solução de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 48 horas. TLC (diclorometano/metanol 10/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e produziu um resíduo, que foi dissolvido com EtOAc (200 ml). A camada orgânica foi lavada com NaHCO3 saturado (100 ml x 3), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo e produziu o composto 65 como um óleo amarelo opaco (2,7 g, 85% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ6,63 (s, 1 H), 4,19 (s, 3 H), 4,12 (s, 3 H), 1,99 - 1,92 (m, 1 H), 1,27 - 1,23 (m, 2 H), 0,94 - 0,91 (m, 2 H).Etapa 2:
[0529] Para uma mistura de LiAlH4 (0,85 g, 22,5 mmol) em THF seco (40 ml) foi adicionado gota a gota o composto 65 (2,7 g, 15 mmol) em THF (10 ml) a -10 ~ 0 oC. Após adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 1/1) mostrou que a mistura de reação foi concluída. A reação foi resfriada bruscamente com 20% de NaOH aq. (4 ml). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel que foi eluída com éter de petróleo/EtOAc (3/1) e produziu o composto 66 como um sólido branco (2,3 g, 87% de rendimento).Etapa 3:
[0530] Para uma solução do composto 66 (2,5 g, 16,4 mmol) e Et3N (2,48 g, 24,6 mmol) em DCM seco (100 ml) foi adicionado gota a gota MsCl (2,13 g, 18,1 mmol) a 0 °C. Após adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 3/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi lavada com água (100 ml x 3), NaHCO3 saturado (100 ml x 3), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo e produziu o composto 67 como um óleo vermelho (2,5 g, 66% de rendimento).Etapa 4:
[0531] A uma solução do composto 68 (2,8 g, 21,3 mmol) em DMF seco (40 ml) foi adicionado NaH (60% em óleo, 0,96 g, 121 mmol) a 0 °C em pequenas porções. Após adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Composto 67 (2,5 g, 10,8 mmol) em DMF (10 ml) foi, em seguida, adicionado gota a gota ao ânion a 0 °C. A mistura resultante foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. Nenhum composto 67 foi detectado por TLC (éter de petróleo/EtOAc 3/1). A mistura de reação foi vertida em água com gelo (100 ml). A mistura foi, em seguida, extraída com EtOAc (50 ml x 3). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos sobre Na2SO4 e concentrados sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel, que foi eluída com éter de petróleo/EtOAc (3/1) e produziu o composto 69 como um sólido esbranquiçado (1,3 g, 45% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,32 (d, 1 H), 4,30 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 2,82 (s, 3 H), 1,62 - 1,54 (m, 1 H), 1,48 (s, 9 H), 0,96-0,94 (m, 2 H), 0,64 - 0,63 (m, 2 H).Etapa 5:
[0532] Para uma solução do composto 69 (1,2 g, 4,14 mmol) em DCM (50 ml) foi incrementalmente adicionado NBS (0,77 g, 4,35 mmol) a 0 °C. Após adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. Nenhum composto 69 foi detectado por TLC (éter de petróleo/EtOAc 3/1). A mistura de reação foi lavada com saturado NaHCO3 (50 ml x 3), salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel que foi eluída com éter de petróleo/EtOAc (4/1) e produziu composto 70 Como óleo amarelo opaco (1,3 g, 91% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCh) □ 4,35 - 4,33 (s, 2 H), 3,79 (s, 3 H), 2,71 (s, 3 H), 1,62 - 1,54 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H), 0,96 - 0,94 (m, 2 H), 0,80 - 0,78 (m, 2 H).
[0533] Preparação de ((4-bromo-3-ciclopropil-1-metil-1H-pirazol-5- il)metil)(metil)carbamato de terc-butila (76).
Figure img0084
Etapa 1:
[0534] O procedimento descrito na Etapa 1 para o composto 70 foi usado para preparar o composto 72. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,43 (s, 1 H), 4,05 (s, 3 H), 3,78 (s, 3 H), 1,83 - 1,81 (m, 1 H), 0,87 - 0,83 (m, 2 H), 0,65 - 0,62 (m, 2 H).Etapa 2:
[0535] O procedimento descrito na Etapa 2 para o composto 70 foi usado para preparar o composto 73. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,87 - 5,77 (d, 1 H), 4,53 (s, 3 H), 3,74 - 3,71 (t, 3 H), 1,83 - 1,77 (m, 3 H), 1,60 (s, 1 H), 0,84 - 0,80 (m, 2 H), 0,61 - 0,57 (m, 2 H).Etapa 3:
[0536] O procedimento descrito na Etapa 2 para o composto 70 foi usado para preparar o composto 74 (1,7 g, 65% de rendimento).Etapa 4:
[0537] O procedimento descrito na Etapa 4 para o composto 70 foi usado para preparar o composto 75 (1,6 g, 87% de rendimento). Etapa 5:
[0538] O procedimento descrito na Etapa 5 para o composto 70 foi usado para preparar o composto 76. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,43 (s, 2 H), 4,06 - 4,04 (s, 3 H), 2,66 (s, 3 H), 1,77 - 1,76 (m, 1 H), 1,41 (s, 9 H), 0,83 - 0,79 (m, 4 H).
[0539] Preparação de ((4-bromo-5-metóxi-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil)(metil)carbamato de terc-butila (82).
Figure img0085
Etapa 1:
[0540] O procedimento descrito na Etapa 1 para o composto 70 foi usado para preparar o composto 78. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,08 (s, 1 H), 3,94 - 3,92 (m, 6 H), 3,75 - 3,72 (m, 3 H).Etapa 2:
[0541] O procedimento descrito na Etapa 2 para o composto 70 foi usado para preparar o composto 79 (0,6 g, 87% de rendimento).Etapa 3:
[0542] O procedimento descrito na Etapa 3 para o composto 70 foi usado para preparar o composto 80.Etapa 4:
[0543] O procedimento descrito na Etapa 4 para o composto 70 foi usado para preparar o composto 81. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,47 (s, 1 H), 4,27 (s, 2 H), 3,83 (s, 3 H), 3,57 (s, 3 H), 2,82 (s, 3 H), 1,48 (s, 9 H).Etapa 5:
[0544] O procedimento descrito na Etapa 5 para o composto 70 foi usado para preparar o composto 82 (3,9 g, 79% de rendimento).LCMS m/z 333 [M+H]+.
[0545] Preparação de ((4-bromo-3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-5- il)metil)(metil)-carbamato de terc-butila (91).
Figure img0086
Etapa 1:
[0546] Para uma mistura do composto 83 (10,7 ml, 0,067 mol) em 1:1 EtOH/ H2O (120 ml) foi lentamente adicionada a 0 °C uma solução do composto 84 (7,72 g, 0,08 mol) e NaOH (3,2 g, 0,08 mol) em 1:1 EtOH/ H2O (40 ml). A solução foi agitada a 0 °C durante 30 min, e aquecida naturalmente à temperatura ambiente durante 1 hora. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dividido entre água (100 ml) e EtOAc (100 ml). A camada aquosa foi concentrada e produziu composto 85 como um óleo castanho (7,6 g, 62% de rendimento).Etapa 2:
[0547] Uma mistura do composto 85 (7,6 g, 41 mmol) em HCl 1N (75 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 1,5 horas. A mistura foi extraída com DCM (50 ml), a camada aquosa foi concentrada e produziu um resíduo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel, que foi eluída com éter de petróleo/EtOAc 6:1) e produziu composto 86 como um sólido branco (2,2 g, 32% de rendimento).Etapa 3:
[0548] Uma mistura do composto 86 (1,6 g, 9,1 mmol), K2CO3 (3,7 g, 27,5 mmol) e iodeto de metila (6,5 g, 46 mmol) foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 6:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir um resíduo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel, que foi eluída com éter de petróleo/EtOAc (20:1) e produziu composto 87 como um óleo amarelo (1,4 g, 83% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,18 (s, 1 H), 4,30 (q, 2 H), 4,05 (s, 3 H), 3,83 (s, 3 H), 1,36 (t, 3 H).Etapa 4:
[0549] O procedimento descrito na Etapa 2 para o composto 70 foi usado para preparar o composto 88 (1,0 g, 92% de rendimento).Etapa 5:
[0550] O procedimento descrito na Etapa 3 para o composto 70 foi usado para preparar o composto 89. Etapa 6:
[0551] O procedimento descrito na Etapa 4 para o composto 70 foi usado para preparar o composto 90 (1,5 g, 83% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,57 (s, 1 H), 4,36 (s, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 3,67 (s, 3 H), 2,77 (s, 3 H), 1,47 (s, 9 H).Etapa 7:
[0552] O procedimento descrito na Etapa 5 para o composto 70 foi usado para preparar o composto 91 (1,3 g, 83% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,47 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 3,75 (s, 3 H), 2,73 (s, 3 H), 1,32 (s, 9 H). LCMS m/z 335 [M+H]+.
[0553] Preparação de 1-(3-bromo-2-metóxi-piridin-4-il)-N-metilmetanamir Trioxorênio de metila
Figure img0087
Etapa 1:
[0554] A uma solução do composto 92 (5,0 g, 29 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado trioxorênio de metila (73 mg, 0,29 mmol) seguido por H2O2 (50% em água, 3,6 ml, 58 mmol). A mistura bifásica amarela foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com água e extraída com DCM (2x). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura, secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados para produzir o composto 93 como um sólido branco (5,1 g, 93% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,53 (s, 1 H), 8,15 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 7,40 (d, J = 6,5 Hz, 1 H), 2,35 - 2,27 (m, 3 H). Etapa 2:
[0555] Composto 93 (4,0 g, 21 mmol) foi adicionado pouco a pouco para POCl3 puro (14 ml) a 0 °C resultando em uma suspensão pastosa. O banho de gelo foi removido e a mistura de reação foi aquecida a 70 oC de um dia para o outro. A maior parte de POCl3 foi removida em vácuo. Gelo foi lentamente adicionado ao resíduo seguido por adição cuidadosa de Na2CO3 1 N. Uma vez que a liberação de CO2 foi concluída, a solução foi extraída com EtOAc (3x). Os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel que foi eluída com heptanos/EtOAc (0-20%) para produzir o composto 94 como um sólido branco (1,65 g, 38% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,27 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 2,48 - 2,38 (m, 3 H).Etapa 3:
[0556] Em um tubo selado, NaOMe (25% em MeOH, 3,1 ml, 13 mmol) foi adicionado para uma solução do composto 94 (1,8 g, 8,7 mmol) em MeOH (17 ml). A reação foi aquecida a 75 °C durante 3 dias. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, diluída com EtOAc, lavada com NH4Cl saturado e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel, que foi eluída com heptanos/EtOAc (0-15%) para produzir o composto 95 como um óleo claro (991 mg, 56% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,00 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,98 (d, J = 4,8 Hz, 1 H), 3,90 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H).Etapa 4:
[0557] Para uma solução do composto 95 (990 mg, 4,9 mmol) em benzeno (33 ml) foi adicionada NBS (870 mg, 4,9 mmol) seguido por AIBN (40 mg, 0,25 mmol). A mistura foi plaqueada em um banho de óleo a 80 oC. Após seis horas, a reação foi diluída com EtOAc, lavada com Na2CO3 1 M e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com heptanos/EtOAc (0-10%) para produzir o composto 96 como um óleo (669 mg, 70% puro por NMR). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 4,68 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H).Etapa 5:
[0558] Para uma solução do composto 96 (665 mg, 70% puro) em THF (12 ml) foi adicionada metilamina (2 M em THF, 3,5 ml, 6,9 mmol). Após 2 horas, Boc2O (1,5 g, 6,9 mmol) foi adicionado. Após mais 2 horas, a reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com heptanos/EtOAc (0-20%) para produzir o composto 97 como uma goma clara (552 mg, 34% ao longo de 2 Etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,13 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 6,71 (br s, 1 H), 4,42 (s, 2 H), 3,93 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 1,56 - 1,16 (m, 9 H).Etapa 6:
[0559] Para uma solução resfriada (0 °C) do composto 97 (530 mg, 1,6 mmol) em DCM (8,0 ml) foi adicionado HCl (4 N em dioxano, 8 ml). O banho de gelo foi removido e um precipitado branco se formou. Uma vez concluída por LCMS, a mistura foi concentrada para produzir o composto 98 como um sólido branco (quantitativo).
[0560] Preparação de ((5-bromo-1-etil-1H-pirazol-4- il)metil)(metil)carbamato de terc-butila (108).
Figure img0088
Etapa 1:
[0561] Para uma solução com agitação do composto 99 (145 g, 1,1 mol) em CHCl3 (1,4 L) foi adicionado gota a gota MeCHO (40% em água, 500 g, 4,5 mol) à temperatura ambiente. Após a adição, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto 100 Como óleo amarelo claro (160 g, 92% de rendimento).Etapa 2:
[0562] Para uma suspensão agitada de LiAH4 (22,5 g, 0,505 mol) em THF seco (1 L) foi adicionada gota a gota uma solução do composto 100 (80 g, 0,505 mol) a -10 oC. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) mostrou que a mistura de reação foi concluída. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl saturado (100 ml) abaixo de 0 oC, EtOAc (500 ml) foi vertida na reação acima e agitou-se durante 10 minutos. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi lavado com salmoura (100 ml x 3), seco sobre Na2SO4, concentrado em vácuo e produziu um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (em sílica gel éter de petróleo/EtOAc 20/1~10/1) para produzir o composto 101 como um óleo incolor (60 g, 74% de rendimento).Etapa 3:
[0563] Para uma solução com agitação do composto 101 (60 g, 0,375 mol) em EtOAc (100 ml) foi adicionado gota a gota HCl 4 N em EtOAc (200 ml) a 0 °C. Após adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 10 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada, o bolo foi recolhido e seco sob pressão reduzida para produzir o composto 102 como um sólido branco (40 g, 80% de rendimento).Etapa 4:
[0564] Uma mistura do composto 102 (40 g, 0,3 mol) e composto 103 (56 g, 0,33 mol) e TEA (105 ml, 0,76 mol) em EtOH (500 ml) foi refluxada durante 24 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para conseguir um resíduo, que foi diluído com EtOAc (500 ml). A solução foi lavada com salmoura (100 ml x 3), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com éter de petróleo/EtOAc (10/1~3/1) para produzir o composto 104 como um sólido branco (48 g, 88% de rendimento).Etapa 5:
[0565] Para uma solução com agitação de nitrito de terc-butila (35 ml, 0,31 mol) e CuBr2 (56,3 g, 0,252 mol) em CH3CN (1 L) foi adicionada gota a gota uma solução do composto 104 (38 g, 0,21 mol) a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi vertida em HCl aq. 6 N (400 ml) e extraída com DCM (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml x 3), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com éter de petróleo/EtOAc (20/1~1/1) para produzir o composto 105 como óleo amarelo claro (35 g, 60% de rendimento).Etapa 6:
[0566] Para uma solução com agitação do composto 105 (20 g, 81 mmol) em THF seco (200 ml) foi adicionado gota a gota BH3/Me2S (1 N, 81 ml, 0,81 mol) a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora e subsequentemente refluxada durante 4 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso saturado (100 ml) a 0 °C. A mistura foi filtrada e o filtrado foi extraído com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 3), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com éter de petróleo/EtOAc (6/1~3/1) para produzir o composto 106 como óleo amarelo claro (10 g, 62% de rendimento).Etapa 7:
[0567] Para uma solução com agitação do composto 106 (10 g, 48,8 mmol) e PPh3 (15,4 g, 58,5 mmol) em DCM seco (200 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de CBr4 (19,3 g, 58,8 mmol) em DCM a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com éter de petróleo/EtOAc (50/1~10/1) para produzir o composto 107 como um sólido branco (7,0 g, 54% de rendimento).Etapa 8:
[0568] O procedimento descrito na Etapa 4 para o composto 70 foi usado para preparar o composto 108 como um óleo incolor (4,8 g, 56% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,53 (s, 1 H), 4,28 - 4,25 (m, 2 H), 4,23 (d, 2 H), 2,83 (s, 3 H), 1,50 (s, 9 H), 1,44 - 1,38 (m, 3 H). LCMS m/z 318/320 [M+H]+.
[0569] Preparação de 4-bromo-1-metil-3-[(metilamino)metil]-1H- pirazol-5-carbonitrila (109)
Figure img0089
[0570] Para uma solução a 0 °C do composto 47 (1,0 g, 3,0 mmol) em DCM (15 ml) foi adicionado HCl 4 N em dioxano (3,8 ml, 15 mmol). Deixou-se com agitação à temperatura ambiente durante 3 horas, em seguida, concentrou-se sob vácuo para produzir o composto 109 (810 mg, quantitativo) como um sólido branco.
[0571] Preparação de (3-hidróxi -5-(4-iodo-1-metil-1H-pirazol-5- il)piridin-2-il)carbamato de terc-butila (113).
Figure img0090
Etapa 1:
[0572] Para uma mistura do composto 110 e composto 111 em MeOH foi adicionado CsF 2 M em água. A mistura foi borbulhada com nitrogênio durante 5 minutos, em seguida, PdCl2dppf 1:1 com CH2Cl2 foi adicionado. A reação foi aquecida a 60 oC de um dia para o outro, em seguida, diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com heptanos/EtOAc (0-75%). As frações contendo o produto desejado foram concentradas e o produto foi eliminado com o uso de DCM/Et2O para produzir o composto 112 (960 mg, 45% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,46 (s, 9 H) 3,85 (s, 3 H) 6,44 (s, 1 H) 7,31 (s, 1 H) 7,48 (s, 1 H) 7,99 (s, 1 H) 9,02 (s, 1 H) 10,12 (s, 1 H).Etapa 2:
[0573] Para uma mistura do composto 112 (960 mg, 3,3 mmol) e AgOTf (850 mg, 3,3 mmol) em EtOH (30 ml) foi adicionada uma solução de I2 (0,25 M em EtOH, 13 ml, 3,31 mmol). Após 1 hora, mais AgOTf (425 mg, 1,66 mmol) e I2 (0,25 M em EtOH, 6,6 ml, 1,66 mmol) foram adicionados. Uma vez que LCMS mostrou que a reação foi concluída, a mistura foi filtrada e o licor-mãe foi diluído com EtOAc, lavado com Na2CO3 1 N, Na2S2O3/água saturado, e salmoura. As camadas aquosas combinadas foram neutralizadas com HCl 4 N e extraída com DCM (2x). Os extratos orgânicos combinados foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash de sílica gel, que foi eluída com heptanos/EtOAc (0-100%) e produziu composto 113 como um sólido cremoso (800 mg, 58% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,47 (s, 9 H), 3,80 (s, 3 H), 7,25 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,63 (s, 1 H), 7,89 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 9,02 (s, 1 H), 10,28 (br s, 1 H).
[0574] Preparação de (5-fluoro-2-(prop-2-in-1-ilóxi)fenil)metanol (117).
Figure img0091
Etapa 1:
[0575] Para uma solução do composto 114 (2,5 g, 16 mmol) em metanol (32 ml) foi adicionado ácido sulfúrico (2,0 ml, 21 mmol). A solução foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro, resfriada à temperatura ambiente e concentrada. O resíduo foi dissolvido em EtOAc, lavado com NaHCO3 saturado (3x), salmoura, seco (MgSO4), filtrado e concentrado para produzir o composto 115 como um sólido cremoso (2,1 g, 76% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,89 (s, 3 H), 7,01 (dd, J = 9,1, 4,5 Hz, 1 H), 7,40 (td, J = 8,6, 3,2 Hz, 1 H), 7,45 - 7,54 (m, 1 H), 10,28 (s, 1H).Etapa 2:
[0576] Para uma solução do composto 115 (2,1 g, 12 mmol), propargil álcool (830 μL, 14 mmol), e trifenilfosfina (4,8 g, 18 mmol) em THF (31 ml) foi adicionado TEA (1,7 ml, 12 mmol) seguido por DIAD (3,7 ml, 18 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com heptanos/EtOAc (0-30%) para produzir o composto 116 como um sólido tipo agulha (1,4 g, 55% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,51 - 3,64 (m, 1 H), 3,80 (s, 3 H), 4,86 (d, J = 2,3 Hz, 2 H), 7,25 (dd, J = 9,1, 4,3 Hz, 1 H), 7,38 - 7,55 (m, 2 H).Etapa 3:
[0577] Para uma solução resfriada (-78 °C) do composto 116 (1,4 g, 6,7 mmol) em DCM (34 ml) foi adicionado DiBAL (1 M em hexanos, 18,5 ml, 18,5 mmol) gota a gota aravés de uma bomba de seringa a ~1 ml/min. A reação foi resfriada bruscamente com MeOH (10 ml) a -78 oC. O banho com gelo seco foi removido, em seguida, tartarato de potássio e sódio saturado (40 ml) foi adicionado e a mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida, diluída com EtOAc, lavada com salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada para produzir o composto 117 como um óleo claro (1,1 g, 94% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,55 (t, J = 2,4 Hz, 1 H), 4,48 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 4,79 (d, J = 2,3 Hz, 2 H), 5,20 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 7,03 (dd, J = 6,2, 1,6 Hz, 2 H), 7,13 - 7,21 (m, 1 H).
[0578] Preparação de (2-(but-3-in-1-ilóxi)-5-fluorofenil)metanol (120).
Figure img0092
Etapa 1:
[0579] O procedimento descrito na Etapa 2 para o composto 117 foi usado para preparar o composto 119 (13 g, 45% de rendimento).Etapa 2:
[0580] O procedimento descrito na Etapa 3 para o composto 117 foi usado para preparar o composto 120 (13 g, 52% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,20 - 7,17 (m, 1 H), 7,05 - 6,96 (m, 2 H), 5,20 (t, 1 H), 4,54 (t, 2 H), 4,08 (t, 2 H), 2,90 (t, 1 H), 2,66 - 2,62 (m, 2 H). LCMS m/z 176 [M - OH]+.
[0581] Preparação de terc-butil éster de ácido (3-Hidróxi -5-iodo- piridin-2-il)-carbâmico (123)
Figure img0093
Etapa 1:
[0582] Uma mistura de 2-amino-5-iodopiridin-3-ol composto 121(623 mg, 2,64 mmol), 4-dimetaminopiridina (64,5 mg, 0,528 mmol), e dicarbonato de di-terc-butila (1,73g, 7,92 mmol) em DMF (7,5 ml) foi agitada à RT de um dia para o outro. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com bicarbonato aq. saturado (2x), salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (ISCO 40g cartridge) com o uso de um gradiente a 0-35% de EtOAc/heptano como eluente para produzir o composto 122 (372 mg, 26,3%) como uma goma. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 8,62 (d, J=1,77 Hz, 1 H) 8,36 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 1,48 (2, 9H), 1,39 (s, 18 H) Etapa 2:
[0583] Uma mistura do composto 122 (106 mg, 0,98 mmol) e N,N- dietilenodiamina (30,6 μL, 0,218 mmol)) em Acetonitrila (1 ml) foi agitada à RT durante 5 hr. O material de partida ainda foi evidente por LCMS. Mais N,N-dietilenodiamina (28 μL, 0,198 mmol) foi adicionada. Após agitação à RT durante mais 1 hr, LCMS indicou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada até secura e o resíduo purificado por cromatografia flash com o uso de um gradiente de 0-50% de diclorometano/heptano como eluente para obter o composto 123 como um sólido branco em 59% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ ppm 10,29 (br. s., 1 H), 8,83 (s, 1 H), 8,00 (d, J=1,52 Hz, 1 H), 7,48 (d, J=1,77 Hz, 1 H), 1,43 (s, 9 H).
[0584] Preparação de (5-fluoro-2-(pent-4-in-1-ilóxi)fenil)metanol (125).
Figure img0094
Etapa 1:
[0585] O procedimento descrito na Etapa 2 para o composto 117 foi usado para preparar o composto 124 (10,0 g, 79% de rendimento).Etapa 2:
[0586] Para uma solução com agitação do composto 124 (9,0 g, 38,1 mmol) em THF seco (180 ml) foi adicionado pouco a pouco LiBH4 (2,1 g, 95,2 mmol) a 0 °C sob Nitrogênio. Após a adição, a mistura foi agitada a 50 °C durante 5 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 6: 1) indicou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada a 0 oC, e água (50 ml) foi adicionada gota a gota. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (150 ml x 2). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (150 ml x 2), secos sobre Na2SO4 e concentrados para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc = 15:1) para produzir o composto 125 como óleo amarelo (9,0 g, 100% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,22 - 7,19 (m, 1 H), 7,08 - 6,98 (m, 2 H), 5,23 (t, 1 H), 4,55 (t, 2 H), 4,08 (t, 2 H), 2,88 (t, 1 H), 2,40 - 2,38 (m, 2 H), 1,97 - 1,91 (m, 2 H). LCMS m/z 191 [M - OH]+.
[0587] Separação por SFC de 5-bromo-3-[1-(5-fluoro-2- iodofenil)etóxi]pirazin-2-amina (30) em 5-bromo-3-[(1R)-1-(5-fluoro-2- iodofenil)etóxi]pirazin-2-amina (126) e 5-bromo-3-[(1S)-1-(5-fluoro-2- iodofenil)etóxi]pirazin-2-amina (127)
Figure img0095
[0588] Composto 30 (18 g) foi resolvido por SFC e produziu composto 126 (Pico 1) (7,75 g, 86%) e composto 127 (Pico 2) (7,72 g, 85%) como sólidos amarelos. Uma coluna Chiralpak AD-H (250 x 4,6 mm I.D., tamanho de partícula de 5 mícrons) foi eluída com 15% metanol em CO2 @ 140 bar em uma taxa de fluxo de 3 ml/min e produziu tempo de retenção de Pico 1 de 3,76 minutos e tempo de retenção de Pico 2 de 4,51 minutos.
[0589] Composto 126 (Pico 1): 99 % de ee. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (dd, J = 5,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,61 - 7,54 (m, 2 H), 6,98 (dt, J = 3,0, 8,6 Hz, 1 H), 6,71 (s, 2 H), 6,18 - 6,04 (m,1 H), 1,53 (d, J = 6,3 Hz, 1 H). LCMS m/z 437/439 [M+H]+.
[0590] Composto 127 (Pico 2): > 98% de ee. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (dd, J = 5,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,62 - 7,54 (m, 2 H), 6,97 (dt, J = 3,1, 8,5 Hz, 1 H), 6,71 (s, 2 H), 6,17 - 6,04 (m,1 H), 1,52 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). LCMS m/z 437/439 [M+H]+.
[0591] Preparação de ácido (3-{[(terc-butóxicarbonil)(metil)amino]metil}-5-ciano-1-metil-1H-pirazol-4-il) borônico (128)
Figure img0096
[0592] Para uma solução do composto 47 (800 mg, 2,43 mmol) em THF anidro (30 ml) a -78 °C foi adicionado n-BuLi (1,2 ml, 2,5M em hexanos, 3,2 mmol) gota a gota aravés de uma seringa. A mistura se tornou de cor laranja e foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. Uma solução de borato de tri-isopropila (0,85 ml, 3,64 mmol) em THF (5 ml) foi adicionada gota a gota aravés de um funil de adição. A mistura de reação foi agitada a -78 °C durante 30 minutos. HCl 1N (6 ml) foi adicionado gota a gota e o banho de resfriamento foi removido. A mistura foi deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente. A mistura foi dividida entre EtOAc/salmoura, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas (MgSO4) e reduzidas para o volume mínimo para produzir 738 mg de um resíduo, que foi absorvido em MeOH (17,2 ml) para fornecer uma solução 0,14M do composto 128, que foi usado sem purificação adicional.
[0593] Preparação de 4-(metilamino)-5,6-di-hidro-4H-pirrolo[1,2- b]pirazol-2-carbonitrila (135)
Figure img0097
Etapa 1:
[0594] Uma solução do composto 129 (284 mg, 1,87 mmol) em MeOH (10 ml) foi tratada com 4 gotas de HCl conc.. A reação foi aquecida a 50 °C durante 24 horas. A reação foi concentrada, e dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. A reação foi extraída com EtOAc, e as camadas orgânicas secas (Na2SO4), e concentradas para produzir o composto 130 (273 mg, 88%) como um sólido esbranquiçado. LCMS ES m/z 167 [M+H]+.Etapa 2:
[0595] Uma mistura do composto 130 (273 mg, 1,64 mmol) em NH3 7M em MeOH (5 ml) foi aquecida a 80 °C em um tubo selado durante 20 horas. A reação foi concentrada para um sólido esbranquiçado, que foi redissolvido em NH3 7M em MeOH (5 ml), e aquecida durante 60 horas. A reação foi concentrada para produzir o composto 131 (276 mg, 100%) com um sólido acastanhado, que foi usado na próxima Etapa sem purificação adicional. LCMS ES m/z 152 [M+H]+. Etapa 3:
[0596] Para uma suspensão do composto 131 (248 mg, 1,64 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado TEA (0,686 ml, 4,92 mmol). A mistura resultante foi resfriada a 0 °C e TFAA (0,456 ml, 3,28 mmol) foi adicionado. Após 1,5 horas, LCMS mostrou que a reação foi concluída. A reação foi concentrada, e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-50% de EtOAc/heptano) para produzir 5,6-di- hidro-4H-pirrolo[1,2-b]pirazol-2-carbonitrila, o composto 132 (168 mg, 74%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,70 (s, 1 H) 4,13 - 4,21 (m, 2 H) 2,89 (t, J = 7,33 Hz, 2 H), 2,53 - 2,62 (m, 2 H).Etapa 4:
[0597] Composto 132 (165 mg, 1,24 mmol), NBS (451 mg, 2,51 mmol), e AIBN (10,2 mg, 0,062 mmol) foram combinados em DCE (8 ml), e a reação foi aquecida a 85 °C durante 60 horas. A reação foi concentrada para produzir um sólido cremoso. Água (10 ml) foi adicionada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (2x). Os produtos orgânicos foram secos (Na2SO4), concentrados e purificados por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-30% de EtOAc/heptanos) para produzir o composto 133 (182 mg, 69%) como um óleo laranja espesso. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,59 (s, 1 H) 5,35 (dd, J = 6,82, 1,77 Hz, 1 H) 4,35 - 4,46 (m, 1 H) 4,21 - 4,29 (m, 1 H) 3,28 (ddt, J = 14,81, 8,32, 8,32 Hz, 1 H) 2,95 (ddt, J = 14,59, 6,76, 1,96 Hz, 1 H).Etapa 5:
[0598] Para uma solução resfriada do composto 133 (182 mg, 0,858 mmol) em THF (8 ml) foi adicionado NH2CH3 2M em THF (1,27 ml). A mistura foi agitada a 50 °C durante 14 horas. LCMS mostra ~50% de conclusão. Mais 4 ml de NH2CH3 2M em THF foram adicionados, e a mistura resultante foi aquecida a 50 °C durante 16 horas. A reação foi deixada resfriar, (Boc)2O (281 mg, 1,29 mmol) foi adicionado, e a reação agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A reação foi concentrada, e dividida entre água e EtOAc. A fase orgânica foi separada, seca (Na2SO4), e concentrada para produzir um resíduo marrom, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-50% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 134 (180 mg, 80%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,44 (d, J = 0,76 Hz, 1 H) 5,53 - 5,82 (m, 1 H) 4,33 (ddd, J = 11,68, 9,28, 4,55 Hz, 1 H) 4,13 (ddd, J = 11,75, 8,72, 6,82 Hz, 1 H) 2,98 (dtd, J = 13,58, 8,94, 4,67 Hz, 1 H) 2,64 (br. s., 3 H) 2,49 (d, J = 5,56 Hz, 1 H) 1,43 (s, 9 H). LCMS ES m/z 263 [M+H]+.Etapa 6:
[0599] Para uma solução do composto 134 (180 mg, 0,686 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TFA (2 ml). A reação foi concluída após 1 hora. A mesma foi concentrada para produzir o composto 135 (237 mg) como um óleo amarelo espesso, que foi usado sem purificação adicional. LCMS ES m/z 163 [M+H]+.
[0600] Preparação de 1-Metil-3-((metilamino)metil)-1H-pirazol-5- carbonitrila (137)
Figure img0098
Etapa 1:
[0601] Uma suspensão do composto 47 (118 g, 358 mmol) em n- butanol (1,20 L) foi desgaseificada e colocada sob Nitrogênio. K2CO3 (99,0 g, 716 mmol), trifenilfosfina (18,7 g, 71,3 mmol) e acetato de paládio (II) (4,00 g, 17,8 mmol) foram, em seguida, adicionados e a mistura foi aquecida durante 4 horas, alcançando 80°C após 1 hora, e atingindo o refluxo após 3 horas. A mistura foi deixada resfriar à temperatura ambiente, em seguida, diluída com EtOAc (1 L) e lavada com água (1 L) e salmoura (1 L). A camada orgânica foi seca (MgSO4) e filtrada. Em repouso de um dia para o outro uma pequena quantidade de precipitado foi produzida de modo que a mistura foi filtrada e, em seguida, concentrada em vácuo para produzir 117,4 g de óleo marrom. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica gel (10-30% de EtOAc/heptano) produziu Intermediário protegido por Boc, o composto 137A como um óleo amarelo (74,8 g, 83,5%). As frações impuras foram combinadas para produzir 5,98 g de óleo amarelo que foram purificados ainda por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com 10% de EtOAc em heptano aumentando a polaridade para EtOAc puro. Isso produziu mais 3,92 g do composto 137A como um óleo amarelo (4,4%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,68 (s, 1H), 4,38 (s, 2H), 4,01 (s, 3H), 2,84 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). LCMS ES m/z 251 [M+H]+.Etapa 2:
[0602] Uma solução do composto 137 (78,7 g, 314 mmol) em diclorometano (400 ml) foi resfriada a 0°C sob Nitrogênio e uma solução 4 M de HCl em dioxano (400 ml, 1,6 mol) foi adicionada durante 5 minutos. Após agitação a 0°C durante 30 minutos a mistura foi deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente e agitou-se durante mais 3 horas. A mistura de reação foi concentrada para aproximadamente 150 ml, resfriada e filtrada, lavando com TBME 100 ml. O resíduo foi seco ao ar para produzir o composto 137 como um sólido cristalino incolor (56,12 g, 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,50 (s, 2H), 7,31 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,52 (s, 3H). LCMS ES m/z 151[M+H]+.
[0603] Preparação de N-[(5-ciano-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]-4- fluoro-2-hidróxi -N-metilbenzamida (138)
Figure img0099
[0604] A uma solução de ácido 4-fluoro-2-hidróxi benzóico 136 (500 mg, 3,2 mmol), cloreto de (5-ciano-1-metil-1H-pirazol-3-il)-N- metilmetanamínio 137 (600 mg, 3,2 mmol), e HATU (1,4 g, 3,5 mmol) em DMF (21 ml) foi adicionada DIEA (2,8 ml, 16 mmol). Após agitação à temperatura ambiente durante 14 horas, a solução foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com heptano/acetato de etila(0-75%) para produzir o composto 138 (370 mg, 40%) como um semissólido. 1H NMR (400 MHz, 80 °C, DMSO-d6) δ 10,08 (s, 1 H) 7,19 (m, 1 H) 6,94 (s, 1 H) 6,70 - 6,59 (m, 2 H) 4,52 (s, 2 H) 3,98 (d, J = 0,8 Hz, 3 H) 2,86 (s, 3 H). LCMS APCI m/z 298 [M+H]+.
[0605] Preparação de 1-metil-3-[1-(metilamino)etil]-1H-pirazol-5- carbonitrila (144)
Figure img0100
Etapa 1:
[0606] Para uma suspensão agitada do composto 139 (200 mg, 1,3 mmol), carbonato de potássio (450 mg, 3,26 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionada iodeto de metila (456 mg, 3,21 mmol) em um modo gota a gota à temperatura ambiente. O vaso foi selado, e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 1 hora. LCMS indica o consumo completo do material de partida e 2 produtos em uma razão de ~ 3 : 1. A mistura foi dividida entre EtOAc/salmoura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com água (2x), salmoura (1x), secas sobre MgSO4 e reduzidas para o volume mínimo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o uso de um gradiente de 10-75% de EtOAc/heptano como eluente. Dois isômeros foram isolados com o isômero maior sendo o composto 140 (146 mg de sólido branco, 62 %) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,32 (s, 1 H) 4,25 (s, 3 H) 3,91 (s, 3 H) 2,59 (s, 3 H). Regioisômero menor (49 mg, 21%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 (s, 1 H) 4,24 (s, 3 H) 3,96 (s, 3 H) 2,56 (s, 3 H).Etapa 2:
[0607] Para uma solução do composto 140 (1,13 g, 6,2 mmol) em metanol (50 ml) foi adicionada solução de metilamina (3,8 ml, 2 M em THF, 7,6 mmol). A mesma foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 20 horas. Para a mistura de reação foi adicionado NaBH4 (235 mg, 6,21 mmol). Uma evolução de gás vigorosa foi inicialmente observada, a qual cessou após ~30 minutos. LCMS indicou conversão completa para amina. Para uma mistura resultante foi adicionado (Boc)2O (2 g, 9,1 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada até secura. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o uso de um gradiente de 10-75% de EtOAc/heptano como eluente. As frações secas foram cmobinadas e concentradas para produzir o composto 141 (1,6 g, ~85% puro) como um óleo. Este material foi carregado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional, 1H NMR (400 MHz, 80 °C, DMSO-d6) δ 6,67 (s, 1 H) 5,26 (q, J = 7,05 Hz, 1 H) 4,05 (s, 3 H) 3,84 (s, 3 H) 2,60 (s, 3 H) 1,43 (d, J = 7,30 Hz, 12 H).Etapa 3:
[0608] Composto 141 (1,6 g, 5,4 mmol) foi dissolvido em amônia 7M em metanol (20 ml). O vaso foi selado, e a mistura foi aquecida a 50 °C durante 5 dias. LCMS indicou conversão completa para o produto desejado. A mistura foi concentrada para produzir o composto 142 (1,496 g ~85% puro) como uma goma. Este material foi carregado diretamente para a próxima etapa sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, 80 °C, DMSO-d6) δ 7,38 (br. s., 2 H) 6,69 (s, 1 H) 5,26 (q, J=6,97 Hz, 1 H) 4,01 (s, 3 H) 2,60 (s, 3 H) 1,44 (s, 9 H) 1,41 (d, J=7,05 Hz, 3 H).Etapa 4:
[0609] Para uma suspensão do composto 142 (1,496g, 5,3 mmol) em diclorometano (20 ml) foi adicionada trietilamina (2,2 ml, 15,9 mmol). A suspensão resultante foi resfriada a -10 °C e uma solução de anidrido trifluoroacético (1,5 ml, 10,6 mmol) em diclorometano (10 ml) foi adicionada gota a gota durante 20 minutos. Após a adição ser concluída, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura foi dividida entre diclorometano e NaHCO3 aquoso. A camada aquosa foi extraída com diclorometano (2x). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas sobre MgSO4 e concentradas para produzir um óleo amarelo escuro. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o uso de um gradiente de 10-75% de EtOAc/heptano como eluente. As frações desejadas foram concentradas para produzir o composto 143 (1,026 g, 73%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, 80 °C, DMSO-d6) δ 6,90 (s, 1 H) 5,27 (q, J=7,13 Hz, 1 H) 3,97 (s, 3 H) 2,61 (s, 3 H) 1,37 - 1,51 (m, 12 H). Etapa 5:
[0610] Para uma solução do composto 143 (300 mg, 1,14 mmol) em diclorometano (4,5 ml) foi adicionada uma solução de HCl em dioxano (4M, 4,5 ml). Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, a solução resultante foi reduzida para um volume mínimo. O resíduo foi concentrado a partir de tolueno e seco a 50 oC em um forno a vácuo durante 1,5 horas para produzir o composto 144 (228 mg, quant) como um sólido branco. O material foi carregado diretamente para a próxima etapa sem purificação. 1H NMR (400 MHz, 80 °C, DMSO-d6) δ 9,39 (br. s., 2 H) 7,30 (s, 1 H) 4,42 (q, J=6,88 Hz, 1 H) 4,03 (s, 3 H) 2,46 (s, 3 H) 1,59 (d, J=6,80 Hz, 3 H).
[0611] Preparação de [(4-cloro-1,5-naftiridin-3-il)metil]metilcarbamato de terc-butila (153)
Figure img0101
Etapa 1:
[0612] Uma mistura do composto 145 (35 g, 0,372 mol) e composto 146 (96,5 g, 0,447 mol) em EtOH (300 ml) foi refluxada de um dia para o outro. TLC (PE/EtOAc 1/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir o resíduo. Éter de petróleo (200 ml) foi adicionado, e, em seguida, agitado à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi filtrada para produzir o composto 147 (95 g, 97%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 11,03-11,00 (d, 1H), 8,50-8,41 (m, 3H), 7,49-7,47 (d, 1H), 7,34-7,30 (m, 1H), 4,35-4,20 (m, 4H), 1,62-1,18 (m, 6H).Etapa 2:
[0613] Para um solvente de refluxação de Ph2O (200 ml) foi adicionado em porções composto 147 (30 g, 0,113 mol). Após adição, a mistura de reação foi agitada entre 250~260 °C durante 30 minutos. TLC (PE/EtOAc 1/1) mostrou que o material de partida foi consumido completamente. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, e, em seguida, poured em EtOAc (200 ml). A mistura foi filtrada e o bolo úmido foi lavado com EtOH (50 ml), EtOAc (50 ml) e éter de petróleo (50 ml) para produzir o composto 148 (11 g, 45%) como um sólido castanho.Etapa 3:
[0614] Para uma suspensão do composto 148 (12 g, 55 mmol) e DMF (5 ml) em DCM (200 ml) foi adicionado gota a gota cloreto de oxalila (20 ml) abaixo de 0 °C. Após adição, a mistura resultante foi refluxada durante três horas. TLC (PE/EtOAc 3/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi vertida em água com gelo cuidadosamente. A mistura foi concentrada em vácuo para remover DCM. A mistura foi extraída com MTBE (500 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml x 2), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado via coluna cromatográfica (sílica gel, PE/EtOAc 5/1) para produzir o composto 149 (6 g, 46%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,26 (s, 1H), 9,17-9,16 (d, 1H), 8,49-8,16 (d, 1H), 7,81-7,78 (t, 1H), 4,56-4,51 (q, 2H), 1,50-1,47 (m, 3H).Etapa 4:
[0615] Para uma solução do composto 149 (4 g, 16,9 mmol) em THF seco (100 ml) foi adicionado gota a gota DIBAL-H (101,4 ml, 101,4 mmol, 1M em tolueno) abaixo de 0 °C. Após adição, a mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 3 horas. TLC (PE/EtOAc 1/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com Na2SO4 aq. saturado (100 ml) abaixo de 0 °C e agitada a esta temperatura durante 30 minutos e, em seguida, à temperatura ambiente durante 30 minutos. A mistura foi filtrada. O bolo úmido foi lavado com EtOAc (100 ml x 5). Os filtrados combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado através de cristalização a partir de DCM (10 ml) para produzir o composto 150 (2,5 g, 75,1%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96-7,95 (d, 1H), 6,94-6,91 (m, 1H), 6,756,68 (t, 1H), 4,51 (s, 2H), 4,42 (s, 2H), 3,79-3,71 (brs, 1H), 1,70-1,63 (brs, 1H)Etapa 5:
[0616] Uma mistura do composto 150 (2,5 g, 12,7 mmol) e MnO2 (10 g, 115 mmol) em CHCl3 (100 ml) foi refluxada de um dia para o outro. TLC (PE/EtOAc 1/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada e o bolo úmido foi lavado com DCM (20 ml x 5). Os filtrados combinados foram secos sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo para produzir o composto 151 (2,1 g, 86%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,80 (s, 1H), 9,45 (s, 1H), 9,19-9,11 (m, 1H), 8,51-8,44 (m, 1H), 7,86-7,79 (m, 1H).Etapa 6:
[0617] Uma mistura do composto 151(2,7 g, 14,02 mmol), MeNH2.HCl (1,9 g, 28,04 mmol), MgSO4 (5 g) e Et3N (2,83 g, 158,04 mmol) em metanol (50 ml) foi agitado à temperatura ambiente de um dia para o outro. NaBH3CN (2,5 g, 42,06 mmol) foi, em seguida, adicionada a mistura acima e, em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. TLC (PE/EtOAc 1/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir o composto 152 bruto, que foi usado para a próxima Etapa sem qualquer purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,119,10 (d, 1H), 9,02 (s, 1H), 8,46-8,44 (d, 1H), 7,73-7,70 (m, 1H), 4,19 (s, 2H), 2,55 (s, 3H).Etapa 7:
[0618] A uma solução de composto 152 bruto (~ 14,02 mmol) e (Boc)2O (6,1 g, 28,06 mmol) em DCM (100 ml) foi adicionado gota a gota Et3N (2,86 g, 28,04 mmol) à temperatura ambiente de um dia para o outro. Após adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. TLC (PE/EtOAc 3/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir o resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (PE/EtOAc 3/1, Rf, 0,15) para produzir o composto 153 (1,7 g, 36% ao longo de duas Etapas) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,10-9,09 (d, 1H), 8,88-8,86 (d, 1H), 8,458,43 (d, 1H), 7,72-7,71 (m, 1H), 4,87-4,83 (d, 2H), 2,99-2,93 (d, 3H), 1,51-1,47 (d, 9H). LCMS m/z 308 [M+H]+.
[0619] Preparação de 3-(bromometil)-1-metil-1H-pirazol-5-carbonitrila (158)
Figure img0102
Etapa 1:
[0620] Composto 154 (25,0 g, 124,9 mmol) foi dissolvido em benzotrifluoreto (300 ml) e NBS (31,1 g, 174,9 mmol) e AIBN (0,25 g, 1,53 mmol) foram adicionados a 45 °C. A temperatura foi, em seguida, aumentada para 80 °C e aquecida durante uma hora. AIBN adicional (0,25 g, 1,53 mmol) foi adicionada e o aquecimento continuou de um dia para o outro. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e o solvente removido sob vácuo para produzir uma goma amarela. A goma foi absorvida em DCM (300 ml) e os sólidos resultantes removidos por filtração. O filtrado foi concentrado e MeOH frio adicionado ao óleo amarelo. Após repouso a 0 °C durante duas horas, o sólido incolor resultante foi recolhido por filtração e lavado com MeOH frio (2 x 20 ml). O sólido foi, em seguida, recristalizado a partir de metilciclo-hexano para produzir o composto 155 como um sólido incolor (9,4 g, 25% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,42 (s, 2H), 4,05 (s, 3H).Etapa 2:
[0621] Composto 155 (16,0 g, 57,36 mmol) foi dissolvido em dioxano (200 ml) e uma solução de Na2CO3 (30,4 g, 286,8 mmol) em H2O (200 ml) adicionado, e a mistura bifásica aquecida a 60 °C durante 16 horas. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e o dioxano removido sob vácuo. O resíduo foi dividido entre DCM (150 ml) e salmoura (100 ml) e as fases separadas. A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 50 ml) e os extratos orgânicos combinados secos sobre MgSO4 e concentrados para produzir um óleo amarelo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (1:3 de EtOAc:heptano a 1:1 de EtOAc:heptano) para produzir o composto 156 como um sólido incolor (8,60 g, 69% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,68 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 1,99 (t, J = 6,1 Hz, 1H).Etapa 3:
[0622] Composto 156 (8,60 g, 39,81 mmol) foi dissolvido em n- butanol (90 ml) e PPh3 (2,09 g, 7,97 mmol), Pd(OAc)2 (440 mg, 1,96 mol) e K2CO3 (11,0 g, 79,6 mmol) foram adicionado, e a mistura de reação aquecida sob refluxo durante 4 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com EtOAc (150 ml) e lavada com solução de saturada de NaHCO3 (100 ml) e salmoura (100 ml). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, e concentrada para produzir um óleo amarelo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (1:1 EtOAc : heptano) para produzir o composto 157 como um sólido incolor (3,49 g, 64%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,68 (d, J = 6,1 Hz, 2H), 4,04 (s, 3H), 1,99 (t, J = 6,1 Hz, 1H).Etapa 4:
[0623] Composto 157 (3,47 g, 25,30 mmol) foi dissolvido em DCM (50 ml) e resfriado a 0 °C. PBr3 (3,12 ml, 32,89 mmol) foi adicionado gota a gota para produzir uma suspensão branca que foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A solução resultante contendo uma goma opaca foi diluída com DCM (30 ml) e resfriada bruscamente pela adição cuidadosa de H2O (20 ml) e neutralizada com solução saturada de NaHCO3. As fases foram separadas e a fase aquosa extraída com DCM (2 x 60 ml). Os extratos de DCM combinados foram secos sobre MgSO4 e concentrados para produzir um óleo amarelo. O óleo bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (1:1 DCM : heptano) para produzir o composto 158 como um óleo incolor (2,43 g, 48% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,82 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 4,03 (s, 3H).
[0624] Preparação de 5-bromo-3-{1-[5-fluoro-2-(1-{[2-(trimetil- silil)etóxi]metil}-1H-imidazol-2-il)fenil]etóxi}pirazin-2-amina (166)
Figure img0103
Etapa 1:
[0625] A reação foi realizada em 2 bateladas de 50 g cada para adição pouco a pouco de NaBH4). Para uma solução resfriada (banho de gelo) do composto 159 (100 g, 379 mmol) em THF (800 ml) e MeOH (400 ml), NaBH4 (28,7 g, 757 mmol) foi adicionado pouco a pouco (2 g cada) durante um período de 2 horas (forte evolução de gás foi observada). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A análise de TLC indicou a conclusão. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso (300 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (500 ml), os produtos orgânicos separados e novamente lavados com NH4Cl (300 ml), água (1x 300 ml) em seguida, salmoura (1x 400 ml). As camadas orgânicas foram secas (MgSO4), e os solventes removidas em vácuo para produzir o composto 160 (104,1 g, quant) como um óleo amarelo opaco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (dd, J = 8,6, 5,7 Hz, 1H), 7,31 (dd, J = 10,4, 3,2 Hz, 1H), 6,92 (td, J = 8,4, 3,2 Hz, 1H), 5,55 (d, J = 4,1 Hz, 1H), 4,71-4,76 (m, 1H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H).Etapa 2:
[0626] Uma solução do composto 160 (119,7 g, 450 mmol) em THF (300 ml) foi adicionada através de um funil de adição para uma suspensão resfriada com gelo de NaH (60% em peso, 19,8 g, 495 mmol) em THF (500 ml) (tempo de adição - ~1 hora). 15-coroa-5 (13,3 ml, 67,5 mmol) foi adicionado e a reação deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente. Após 2 horas, uma solução de BnBr (51 ml, 427 mmol) em THF (300 ml) foi adicionada (~20 min, pequena isoterma observada até ~40 °C). A mistura de reação foi deixada com agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, em seguida, resfriada bruscamente com NH4Cl (200 ml). A mistura foi diluída com EtOAc (200 ml), os produtos orgânicos foram separados, em seguida, novamente lavados com NH4Cl (200 ml), água (300 ml) em seguida, salmoura (2x 300 ml). As camadas orgânicas foram secas (MgSO4), os solventes removidos em vácuo para produzir um óleo laranja que foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: Heptano/EtOAc - 99:1 a 8:2) para produzir o composto 161 (144,3 g, 90%) como um líquido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H), 7,53 - 7,24 (m, 6H), 7,00 (td, J = 8,5, 3,1 Hz, 1H), 4,63 (qd, J = 6,4, 1,5 Hz, 1H), 4,40 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 11,9 Hz, 1H), 1,34 (d, J = 6,4 Hz, 3H).Etapa 3:
[0627] Uma solução do composto 161 (50 g, 140 mmol) em THF (500 ml) foi resfriada a -45 °C (internal T). Uma solução de i-Pr mgCl.LiCl (1,3 M em THF, 121 ml, 160 mmol) foi adicionada através de um funil de adição (~20 min. de período de adição) mantendo uma T. de reação interna entre -40 e -50 °C. Após agitação durante 1 hora, uma suspensão branca foi formada. Após mais uma hora, uma solução de DMF (15,5 ml, 201 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada (~30 min. de adição). A mistura de reação clara resultante foi deixada aquecer naturalmente lentamente à temperatura ambiente. Após 16 horas, a reação foi diluída com EtOAc (200 ml), lavada com NH4Cl (3x 300 ml) em seguida, salmoura (2x 400 ml). As camadas orgânicas foram secas com MgSO4 e os solventes removidas em vácuo para produzir 2-(1-(benzilóxi)etil)-4-fluorobenzaldeído, o composto 162 (37,9 g, quant) como um óleo amarelo opaco que foi usado na etapa seguinte sem purificação adicional,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,19 (s, 1H), 8,02 (dd, J = 8,6, 5,9 Hz, 1H), 7,62 - 7,16 (m, 8H), 5,61 - 5,38 (m, 1H), 4,41 (s, 2H), 1,42 (d, J = 6,4 Hz, 3H).Etapa 4:
[0628] Glioxal (88,2 ml, 771,6 ml) seguido por NaOAc (95,5 g, 701,5 mmol) foram adicionado à solução resfriada (banho com gelo) do composto 162 (38,22 g, 140,3 mmol) em MeOH (100 ml). Após agitação durante 5 min, uma solução de NH3 7N em MeOH (425 ml) foi adicionada e a mistura resultante agitada a 0 °C durante mais 10 min antes de ser selada em uma autoclave e aquecida a 120 °C durante 5 horas. A reação foi então resfriada à temperatura ambiente, os solventes removidos em vácuo para produzir uma pasta negra que foi dissolvida em DCM (600 ml), em seguida, lavada com uma solução aquosa 1:1 de NH4Cl/ HCl 1M (2x 500 ml) em seguida, salmoura (1x 500 ml). As camadas orgânicas foram secas (MgSO4), os solventes removidos em vácuo e o resíduo (adsorvido em celite) foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: Heptano/EtOAc - 9:1 a 1:1). Os sólidos castanhos isolados foram ainda purificados por suspensão em quantidade mínima de EtOAc seguida por filtração. Após secagem em vácuo, o composto 163 (16,2 g, 39%) foi isolado como sólidos esbranquiçados. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,47 (s, 1H), 7,62 (s, 1H), 7,40 (dd, J = 10,4, 2,7 Hz, 1H), 7,35 - 7,19 (m, 8H), 5,47 (s, 1H), 4,43 - 4,12 (m, 2H), 1,40 (d, J = 5,1 Hz, 3H). LCMS ES m/z 297 [M+H]+.Etapa 5:
[0629] NaH (60% em peso, 2,23 g, 55,7 mmol) foi adicionado pouco a pouco para uma solução resfriada (banho de gelo) do composto 163 (14 g, 47,2 mmol) em THF (250 ml). A mistura foi agitada durante 30 minutos antes de SEM-Cl (9,28 ml, 55,7 mmol) ser adicionado gota a gota. A mistura resultante foi deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente. Após 6 horas, a reação foi colocada sob um banho de gelo, em seguida, resfriada bruscamente por adição lenta de água (150 ml), em seguida, diluída com EtOAc. As fases foram separadas e a camada aquosa novamente extraída com EtOAc (2x 100 ml). As camadas orgânicas foram secas (MgSO4) e os solventes removidos em vácuo para produzir um resíduo que foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: Heptano/EtOAc - 7:3 a 1:1) para produzir o composto 164 (32 g, 70%) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,36-7,49 (m, 2H), 7,34 - 7,18 (m, 7H), 7,04 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,22 - 5,05 (m, 2H), 4,57 (qd, J = 6,4, 1,6 Hz, 1H), 4,37 - 4,12 (m, 2H), 3,54 - 3,38 (m, 2H), 1,33 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,85 - 0,63 (m, 2H), -0,08 (s, 9H). LCMS APCI m/z 427 [M+H]+.Etapa 6:
[0630] Para uma solução com agitação do composto 164 (24 g, 56,3 mmol) em MeOH (375 ml) foi adicionado Pd(OH)2/C (5 g) a 20% em peso, e a mistura resultante foi aquecida a 50 °C sob uma atmosfera de H2 (30 psi) durante 6 horas, em seguida, à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de Celite lavando os filtrados com MeOH. Os líquidos- mãe foram concentrados em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: Heptano/EtOAc - 3:1 a 1:1) para produzir o composto 165 (18,19 g, 96%) como um óleo amarelo opaco. Este material foi levado para a Etapa seguinte sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 (d, J = 1,4 Hz, 1H), 7,44 - 7,37 (m, 2H), 7,16 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 7,05 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 5,40 (d, J = 4,5 Hz, 1H), 4,68-4,74 (m, 1H), 3,41 (dd, J = 9,0, 7,3 Hz, 2H), 1,15 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,83 - 0,73 (m, 2H), -0,06 (s, 9H). LCMS APCI m/z 337 [M+H]+.Etapa 7:
[0631] Uma solução do composto 165 (18,19 g, 54,06) em THF (200 ml) foi resfriada sob um banho de gelo antes de NaH (60% em peso, 2,59 g, 64,87 mmol) ser adicionado (em 3 porções). Após agitação durante 30 minutos, a reação foi deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente. Uma solução do composto 29 (16,4 g, 64,87 mmol) em THF (50 ml) foi adicionada através de um funil de adição. A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 16 horas então resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi diluída com EtOAc (300 ml), em seguida, lavada com água (2x 300 ml). Os produtos orgânicos foram secos (MgSO4) e os solventes removidos em vácuo para produzir sólidos escuros em bruto. Estes foram purificados por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente: Heptano/EtOAc - 9:1 a 1:1) para produzir o composto 166 (19,36 g, 70%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (dd, J = 10,3, 2,8 Hz, 1H), 7,63 - 7,49 (m, 3H), 7,29 (td, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 7,15 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,71 (s, 2H), 6,08 - 5,89 (m, 1H), 5,32 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 5,16 (d, J = 10,9 Hz, 1H), 3,66 - 3,48 (m, 2H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 0,85 (ddd, J = 10,1, 6,2, 2,5 Hz, 2H), -0,00 (s, 9H). LCMS APCI m/z 508/509 [M+H]+.
[0632] Preparação 2-{1-[(2-amino-5-bromopiridin-3-il)oxi]-2- fluoroetil}-4-fluorobenzoato de metila (174)
Figure img0104
Etapa 1:
[0633] Para uma solução do composto 159 (40 g, 0,153 mol) e isopropilamina (36,2 g, 0,613 mol) em THF seco (500 ml) foi adicionado TiCl4 (10 ml) gota a gota a 0 °C. Após adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 10/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada. O filtrado foi vertido em solução de NaOH 0,5 M (500 ml). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas sobre Na2SO4, e concentradas para produzir o composto 167 (43 g, 93,5%) como óleo amarelo.Etapa 2:
[0634] Uma mistura de NFSI (25 g, 79,4 mmol) K2CO3 (18,4 g, 132,4 mmol) e peneiras moleculares de 4Â (25 g) em CH3CN/DMF seco (250 ml/50 ml) foi agitada a 0 °C sob Nitrogênio durante 15 minutos. O Composto 167 (20 g, 66,2 mmol) foi adicionado para a mistura. Após adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante dois dias. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 10: 1) indicou que 90% do composto 167 foram consumidos. Et3N (5 ml) foi adicionada à mistura de reação a 0 °C, e a mistura foi agitada durante mais 15 minutos. A mistura foi filtrada. O filtrado foi vertido para solução de NaOH 0,5 M (300 ml). A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml x 3), secas sobre Na2SO4, e concentradas para produzir o composto 168 (20 g, 95%) como um óleo castanho que foi usado diretamente sem purificação adicional.Etapa 3:
[0635] Para uma solução do composto 168 (27,8 g, 86,3 mmol) em CH2Cl2/H2O (250 ml/200 ml) foi adicionado HCl concentrado (50 ml). Após adição a mistura foi refluxada durante 1 hora. TLC (éter de petróleo: EtOAc = 50:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente. A camada orgânica foi separada, e a camada aquosa foi extraída com CH2Cl2 (200 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4, e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para produzir o composto 169 (13 g, 54%) como um sólido amarelo.Etapa 4:
[0636] Para uma solução do composto 169 (13 g, 45,9 mmol) em MeOH (100 ml) foi adicionado NaBH4 (3,4 g, 91,9 mol) em porções a 0 °C. Após adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. TLC (éter de petróleo: EtOAc = 10:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada e o resíduo foi diluído com H2O (100 ml) e extraído com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml x 3), secas sobre Na2SO4, e concentradas para produzir o composto 170 (13 g, 100%) como óleo amarelo.Etapa 5:
[0637] Para uma solução com agitação do composto 170 (4,5g, 15,8 mmol), composto 18 (2,23 g, 15,8 mmol) e PPh3 (5,59 g, 22 mmol) em THF anidro (80 ml) foi adicionado gota a gota DIAD (4,4 g, 0,22 mmol) a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 3: 1) indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 20:1 a 10:1) para produzir o composto 171 (5 g, 78 %) como um sólido amarelo.Etapa 6:
[0638] Uma suspensão do composto 171 (6 g, 14,7 mmol) e Fe (3,3 g, 59 mmol) em MeOH (80 ml) e NH4Cl aquoso saturado (80 ml) foi refluxada durante 2 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 2:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir uma solução aquosa, que foi extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com éter de petróleo/EtOAc 6/1 ~ 3/1 a give composto 172 (5 g, 91%) como um sólido amarelo.Etapa 7:
[0639] Uma mistura do composto 172 (5 g, 13,3 mmol), Pd(dppf)Cl2 (1,15 g, 1,33 mmol) e TEA (2,65g, 26,5 mmol) em metanol (100 ml) foi selada sob CO (4 bar) a 100 °C durante 16 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc=1:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel, (éter de petróleo/EtOAc de 8:1 a 6:1) para produzir o composto 173 (3,5 g, 84%) como um sólido castanho opaco.Etapa 8:
[0640] Para uma solução com agitação do composto 173 (3,5 g, 11,3 mmol) em CH3CN (50 ml) foi adicionada gota a gota uma solução de NBS (2 g, 11,3 mmol) em CH3CN (30 ml) a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos. TLC (éter de petróleo/EtOAc =1:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura foi diluída com EtOAc (200 ml), lavada com NaHCO3 aquoso saturado (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (éter de petróleo/EtOAc 3:1) para produzir o composto 174 (3,5 g, 79 %) como um sólido castanho opaco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17-8,22 (m, 1H), 7,77 (s, 1H), 7,37-7,40 (d, 1H), 7,14-7,19 (m, 1H), 6,78 (s, 1H), 6,45-6,51 (m, 1H), 4,85-4,9 (s, 2H), 4,59-4,76 (m, 2H), 4,01(s, 3H). LCMS m/z 388 [M+H]+.
[0641] Preparação de 2-[(1R)-1-{[2-amino-5-(4,4,5,5-tetrametil- 1,3,2-dioxaborolan-2-il)piridin-3-il]oxi}etil]-4-fluorobenzoato de metila (175)
Figure img0105
[0642] O procedimento descrito na Etapa 1 por exemplo 45 foi usado para preparar o composto 175. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (dd, J = 8,80, 5,87 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,68 (dd, J = 10,56, 2,35 Hz, 1 H), 7,25 (td, J = 8,36, 2,64 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,36 (s, 2 H), 6,26 (q, J = 6,46 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 1,57 (d, J = 5,87 Hz, 3 H), 1,21 (d, J = 5,87 Hz, 12 H).
[0643] Preparação de [(3-bromoimidazo[1,2-a]piridin-2-il)metil]metilcarbamato de terc-butila (177)
Figure img0106
[0644] Para uma solução do composto 176 (0,5g, 2,22 mmol), em MeOH (20 ml) foi adicionada uma solução de metilamina (2M em THF, 1,33 ml, 2,67 mmol ). A mistura resultante foi agitada à RT durante 1 hr. Para a mistura de reação foi adicionado NaBH4 (84 mg, 2,22 mmol). Evolução de gás vigorosa foi observada. Evolução de gás cessou após 30 minutos. LCMS indicou conversão completa para a amina. Dicarbonato de di-terc-butila (735 mg, 3,33mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à RT durante 18h. LCMS mostra conversão completa para o produto desejado. A solução foi concentrada, e o resíduo foi purificado por Biotage (40+S cartridge) com o uso de um gradiente de 10-75% de EtOAc/heptano como eluente para produzir o composto 177 (654 mg, 86,5 %) como um óleo. HNMR realizada a 80oC. 1H NMR (400 MHz. 80oC, DMSO-d6) δ ppm 8,21 - 8,44 (m, 1 H), 7,50 - 7,64 (m, 1 H), 7,27 - 7,43 (m, 1 H), 6,96 - 7,14 (m, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 2,86 (s, 3 H), 1,42 (s, 8 H).
[0645] Preparação de 1-(5-metóxi-1,2-tiazol-3-il)-N-metilmetanamina (178)
Figure img0107
[0646] Em um frasco de micro-ondas de 20 L selado, uma solução do composto 52 (340 mg, 1,01 mmol), KOAc (297 mg, 3,02 mmol) e Pd(PtBu3)2 (52,7 mg, 0,101 mmol) em MeOH (5 ml) foi aquecida no micro-ondas durante 45 min a 100 oC, diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi dissolvido em DCM (2,50 ml), em seguida, HCl 4 N em dioxano (2,52 ml, 10,1 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada à temperatura ambiente e concentrada sob vácuo para produzir o composto 178 (196 mg, quantitavo) como um sólido. 1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9,46 (br. s., 2 H), 6,92 (s, 1 H), 4,15 (s, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 2,58 (s, 3 H).
[0647] Preparação de 3-[(ciclopropilamino)metil]-1-metil-1H-pirazol-5-carbonitrila (181).
Figure img0108
Etapa 1:
[0648] Para uma solução do composto 179 (1,50 g, 4,22 mmol) em MeOH desgaseificado foi adicionado KOAc (1,24 g, 3,00 mmol) e Pd(tBu3P)2 (220 mg, 0,10 mmol). Aqueceu-se a 120 oC no microondas durante 1 hora. A mistura de reação foi filtrada e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (040% de EtOAc/heptanos) para produzir o composto 180 (990 mg, 85%) como um óleo claro. 1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 6,91 (s, 1 H), 4,31 (s, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 2,49 - 2,43 (m, 1 H), 1,39 (s, 9 H), 0,72 - 0,53 (m, 4 H) Etapa 2:
[0649] Para uma solução do composto 180 (990 mg, 3,58 mmol) em DCM (9 ml) foi adicionado HCl 4 N em dioxano (8,96 ml, 35,8 mmol). A suspensão foi agitada durante 2 horas à temperatura ambiente, em seguida, a mistura de reação foi concentrada sob vácuo para produzir o composto 181 (739 mg, 97%) como um sólido branco 1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 9,72 (br. s., 2 H), 7,33 (s, 1 H), 4,22 (s, 2 H), 4,03 (s, 3 H), 2,66 (tt, J = 3,8, 7,4 Hz, 1 H), 0,95 - 0,83 (m, 2 H),0,77 - 0,66 (m, 2 H).
[0650] Preparação de [(4-bromo-5-ciano-1-metil-1H-pirazol-3-il)metil]ciclopropil-carbamato de terc-butila (183).
Figure img0109
Etapa 1:
[0651] Ciclopropilamina (31,07 g, 544 mmol) foi diluída em acetonitrila (30 ml), em seguida, carbonato de potássio (8,4 g, 61 mmol) foi adicionada, seguido por composto 155 (8,5 g, 279 mmol) dissolvido em acetonitrila (30 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente during 18 horas. To a reação mistura foi adicionada EtOAc (400 ml) e água (80 ml). As fases foram separadas, em seguida, a fase orgânica foi evaporada para remover the excess of ciclopropilamina. To the bruto composto foi adicionada EtOAc (400 ml) e uma solução aquosa of HCl 1 M (80 ml). A fase aquosa foi put to pH 7 com uma solução aquosa of NaOH 1M e extraída com EtOAc (3*400 ml). As fases orgânicas foram combined, secas sobre MgSO4, filtrado e os solventes foram removidos sob pressão reduzida para produzir o composto 182 como um sólido amarelo opaco (6,95 g, 89% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,99 (s, 3H), 3,68 (s, 2H), 2,05 (tt, 1H, J = 6,65, 3,53 Hz), 0,34 (td, 2H, J = 4,06, 6,43 Hz), 0,23 - 0,19 (m, 2H), [M+H]+= 257,06 - 258,14 (1/1)Etapa 2:
[0652] Composto 182 (6,95 g, 27,2 mmol, 1 eq.) foi dissolvido em diclorometano (90 ml, 0,3 M), em seguida, Anidrido de Boc (5,94 g, 27,2 mmol, 1 eq.) foi adicionado em pequenas porções. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 60 horas. Os solventes foram removidos em vácuo. O material bruto foi combinado com a reação de escala menor (792 mg) e purificado por cromatografia flash para produzir o composto 183 como um sólido branco (10,29 g, 96% de rendimento, 97% de pureza por LC-MS). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,35 (s, 2H), 3,99 (s, 3H), 2,42 (tt, J = 6,6, 4,0 Hz, 1H), 1,37 (s, 8H), 0,63 (ddt, J = 5,1, 3,4, 2,1 Hz, 4H).[M+H-Boc]= 255,01 - 256,99 (1/1).
[0653] Preparação de ((3-bromo-6-metilimidazo[1,2-a]pirimidin-2- il)metil)(metil)-carbamato de terc-butila (189).
Figure img0110
Etapa 1:
[0654] Para uma solução do composto 184 (10,0 g, 77,79 mmol) em IMS (100 ml) foi adicionada amônia aquosa (35%, 100 ml). A mistura de reação foi transferida para uma bomba selada e aquecida a 200 °C durante 4 h. A mistura de reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente e foi concentrada para remover a maior parte do solvente e água (25 ml) adicionada. O sólido obtido foi filtrado e seco sob vácuo para produzir o desejado composto 185 como um sólido esbranquiçado (7,85 g, 92% de rendimento), 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,06 (s, 2H), 6,30 (s, 2H), 2,03 (s, 3H). LCMS m/z 110 [M+H]+. Etapa 2:
[0655] A reação foi realizada em duas bateladas com o uso de 1 g e 9,36 g do composto 185 e o material bruto obtido de ambas as bateladas foi combinado para purificação. Para uma suspensão pastosa do composto 185 (9,36 g, 85,82 mmol) em THF seco (250 ml) foi adicionada dicloroacetona (21,80 g, 171,64 mmol) e peneiras moleculares de 4A° (25 g). A mistura de reação foi aquecida a 90 °C durante 3 dias, em seguida, a mistura de reação foi concentrada e o resíduo resultante dissolvido em água (200 ml). A solução foi tratada com K2CO3 solido (10 g) e agitou-se durante 10 min antes da extração com acetato de etila (3 x 400 ml). Os extratos de acetato de etila combinados foram lavados com salmoura (100 ml) e concentrados para produzir o produto bruto como um óleo castanho espesso. A fase aquosa foi submetida à extração líquido-líquido com DCM (500 ml) e o produto resultante obtido foi combinado com o óleo bruto obtido a partir de extrações com acetato de etila para purificação. A Purificação por cromatografia de coluna em sílica gel usando 0,5% - 1% MeOH em DCM forneceu o composto 186 como um sólido esbranquiçado (4,2 g, 24% de rendimento),1H NMR (400 MHz, Cloroform-d) δ 8,44 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,23 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 7,56 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 4,79 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 2,37 (d, J = 1,1 Hz, 3H). LCMS m/z 182 [M+H]+. Etapa 3:
[0656] A reação foi realizada em duas bateladas com o uso de 2,0 g e 2,2 g do composto 186 e o material bruto obtido de ambas as bateladas foi combinado para purificação. Para uma solução do composto 186 (2,0 g, 11,01 mmol) em acetonitrila (30 ml) foi adicionado NBS (2,14 g, 12,0 mmol) e a reação agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O solvente foi removido sob vácuo e o produto bruto combinado foi dissolvido em EtOAc (100 ml). O sólido que precipitou foi removido por filtração e o filtrado foi evaporado para produzir o produto bruto como uma goma amarela clara. A purificação do bruto por cromatografia de coluna em sílica gel usando 0,5% de MeOH em DCM forneceu o composto 187 puro como um sólido esbranquiçado (1,9 g, 32% de rendimento),1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 8,47 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 8,14 (dd, J = 2,4, 1,2 Hz, 1H), 4,78 (s, 2H), 2,44 (s, 3H). LCMS m/z 260/262 [M+H]+. Etapa 4:
[0657] Para uma suspensão do composto 187 (1,68 g, 6,45 mmol) em THF (20 ml) sendo aquecida a 60 °C, foi lentamente adicionada uma solução de metilamina em THF (2M, 53,2 ml, 96,75 mmol) durante um período de 30 min usando uma bomba de seringa. Uma vez que a adição foi concluída, a reação foi aquecida a 60 °C durante 4h. O produto bruto obtido após concentração da mistura de reação, foi purificado por cromatografia flash em coluna de sílica gel usando 10% de MeOH em DCM juntamente com 0,1% de 35% amônia aquosa. O produto obtido foi verificado como contendo uma pequena quantidade de dímero indesejada e assim foi ainda purificado por fase reversa usando um gradiente de solvente de CH3CN/H2O. O produto assim obtido foi contaminado com um traço de impureza e foi purificado novamente por cromatografia flash em coluna de sílica gel usando 4% de MeOH em DCM (contendo amônia 7N) para fornecer o composto 188 como um sólido amarelo (254 mg, 15% de rendimento),1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,89 - 8,22 (m, 2H), 3,88 (s, 2H), 2,45 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 2,42 (s, 3H). LCMS m/z 255/257 [M+H]+. Etapa 5:
[0658] Para uma solução do composto 188 (250 mg, 0,980 mmol), DIEA (0,512 ml, 2,94 mmol) e DMAP (23,9 mg, 0,196 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado (Boc)2O (856 mg, 3,92 mmol) a 0 °C. A mistura foi agitada à RT durante de um dia para o outro. A mesma foi concentrada e purificada por ISCO (24g) usando 0% - 75% de EtOAc/Heptanos para produzir o composto 189 como uma goma (241 mg, 69% de rendimento). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8,59 (s, 1H), 8,48 (d, J=2,3 Hz, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,85 (br. s., 3H), 2,37 (s, 3H), 1,39 (d, J=15,9 Hz, 9H). LCMS m/z 355/357 [M+H]+.
[0659] Preparação de 1-[1-(2-{[terc-butil(dimetil)silil]oxi}etil)-3-metil- 1H-pirazol-5-il]-N-metilmetanamina (195).
Figure img0111
Etapa 1:
[0660] Mediante uma atmosfera inerte a 0 °C (banho de gelo/água), para uma suspensão de NaH (60% em óleo mineral, 6,44 g, 0,161 mol) (T interna = 4 °C) foi adicionado etileno glicol (10,0 g, 0,161 mol). A temperatura interna após adição foi 6 °C. A reação foi agitada durante 45 minutos em banho de gelo/água (T interna= 4 °C). terc-butilclorodimetil silano (29,121 g, 0,161 mol) foi adicionado pouco a pouco durante 15 minutos mantendo a temperatura abaixo de 10 °C. Após adição de terc-butilclorodimetil silano a mistura de reação foi deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente e agitou-se durante 2,5 horas. A reação foi, em seguida, resfriada bruscamente por adição de solução saturada de NaHCO3 (250 ml) e água (100 ml). A mistura foi extraída com TBME (250 mlX2), As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (250 ml), secas sobre Na2SO4, filtradas e reduzidas até secura para produzir um óleo amarelo. O bruto foi purificado por filtração em almofada de sílica usando heptanos/EtOAc (eluição de gradiente de 95/5, em seguida, 9/1, 8/2, 7/3). As frações corrretas foram combinadas e reduzidas até secura para produzir o composto 190 Como um óleo incolor (22,5 g, 79%). 1H NMR(400 MHz, CDCl3) δ 0,00 (s, 6H), 0,82 (s, 9H), 2,00 (t, 1H), 3,54-3,58 (m, 2H), 3,62-3,64 (m, 2H). Etapa 2:
[0661] Mediante uma atmosfera inerte, para uma solução do composto 191 (20,00 g, 129,7 mmol), 2-((terc-butildimetil-silil)oxi)etanol 190 (27,45 g, 155,7 mmol) e trifenilfosfina (40,83 g, 155,7 mmol) em THF (400 ml) resfriada para 0 °C foi adicionada gota a gota uma solução de DBAD (35,85 g, 155,7 mmol) em THF (200 ml) durante 1 hora. Após agitação durante 3 horas à temperatura ambiente, 0,1 equiv de 2-((terc-butildimetil-silil)oxi)etanol (2,2 g, 12,48 mmol) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada durante mais 18 horas, em seguida, concentrada. O óleo amarelo resultante foi triturado com heptano (1 L) formando um sólido branco que foi removido por filtração. O filtrado foi concentrado e resíduo oleoso foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 2% a 6% de EtOAc em heptano) produzindo o composto 192 como um óleo amarelo opaco (25,47 g, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,11 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 1,33 (t, 3H), 2,25 (s, 3H), 3,89 (t, 2H), 4,29 (q, 2H), 4,63 (t, 2H), 6,57 (s, 1H), [MH]+ 313. Etapa 3:
[0662] Mediante uma atmosfera inerte, para uma solução do composto 192 (24,8 g, 79,4 mmol) em DCM (600 ml) resfriada para - 78 °C foi adicionado gota a gota DIBAL-H (solução 1 M em DCM, 250 ml, 250 mmol). Após agitação durante 1 hora a - 78 °C, a mistura de reação foi resfriada bruscamente com metanol (60 ml), em seguida, aquecida naturalmente à temperatura ambiente. Água e salmoura foram adicionadas formando um precipitado cinza. A tentativa de realizar uma extração não foi bem sucedida na medida em que ambas as fases foram difíceis de visualizar. A mistura de reação foi, em seguida, filtrada sobre celite e lavada com grandes quantidades de DCM (4 L). A camada de água foi separada e a fase orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada para produzir o composto 193 como um óleo (20 g) que foi usado como está na próxima Etapa. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,04 (s, 6H), 0,79 (s, 9H), 2,23 (s, 3H), 3,96 (t, 2H), 4,22 (t, 2H), 4,55 (d, 2H), 5,97 (s, 1H), [MH]+ 271. Etapa 4:
[0663] Mediante uma atmosfera inerte, a uma solução de cloreto de oxalila (8,70 ml, 103 mmol) em DCM (188 ml) resfriada para - 78 °C foi adicionada durante 30 min uma solução de DMSO (14,4 ml, 205 mmol) em DCM (75 ml). A mistura de reação foi agitada durante 30 min a - 78°C, em seguida, uma solução do composto 193 (20 g) em DCM (188 ml) foi adicionada gota a gota. A mistura de reação foi agitada durante 1,25 horas a - 78 °C seguido por adição gota a gota de trietilamina (66,0 ml, 474 mmol). A reação foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente e água (600 ml) foi adicionada. As fases foram separadas e a camada aquosa foi extraída com DCM (3 x 500 ml). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4) e concentradas. O resíduo oleoso resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica, 0% a 2% de EtOAc em DCM) para produzir o composto 194 como um óleo amarelo opaco (8,75 g, 41% ao longo de duas Etapas). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,11 (s, 6H), 0,78 (s, 9H), 2,29 (s, 3H), 3,90 (t, 2H), 4,56 (t, 2H), 6,63 (s, 1H), 9,80 (s, 1H), [MH]+ 269. Etapa 5:
[0664] Mediante uma atmosfera inerte, para uma solução do composto 194 (11,15 g, 41,54 mmol) e metilamina (33% em peso em EtOH, 14,77 g, 157,22 mmol) em metanol (280 ml) foi adicionado ácido acético (2,50 ml, 41,54 mmol) gota a gota. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1,3 horas, resfriada para 0 °C, tratada com NaBH(OAc)3 (13,2 g, 62,31 mmol), em seguida, agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Após este momento, alguma amina (3,90 mg, 41,92 mmol) foi adicionada seguido por NaBH(OAc)3 (8,80 g, 41,5 mmol) 30 minutos depois. A mistura de reação foi agitada durante mais 40 minutos, concentrada, absorvida em EtOAc (375 ml) e lavada com NaHCO3 aq. sat. (275 ml) e salmoura (200 ml). A camada orgânica foi seca (Na2SO4) e concentrada. O resíduo oleoso resultante foi purificado por cromatografia de coluna (sílica neutralizada, 0% a 6% NH3/MeOH 7N em DCM) para produzir o composto 195 (10,3 g, 87%),1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,10 (s, 6H), 0,80 (s, 9H), 1,60 (br, 1H), 2,20 (s, 3H), 2,42 (s, 3H), 3,71 (s, 2H), 3,92 (t, 2H), 4,11 (t, 2H), 5,88 (s, 1H), MH]+ 284.
[0665] Preparação de 1-(4-bromo-3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-5-il)- N-metilmetanamina (196)
Figure img0112
[0666] Para uma solução do composto 91 (1613 mg, 4,826 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionadoHCl 4N em dioxano.(10 ml). A solução foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida, a mistura de reação foi concentrada para produzir o composto 196 (1357 mg, 104%) como um sólido amarelo.
[0667] Preparação de 5-((metilamino)metil)isoxazol-3-carboxamida (200)
Figure img0113
Etapa 1:
[0668] Para uma solução do composto 197 (800 mg, 7,40 mmol) em DCE (30 ml) foi adicionado NBS (2,79 g, 15,5 mmol) e AIBN (60,8 mg, 0,375 mmol). A reação foi agitada a 85 °C durante de um dia para o outro. Concentrada para produzir o sólido cremoso. Água (20 ml) foi adicionada, e extraída com EtOAc (30 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas para produzir o composto 198(1,44 g, 2,90 mmol) como um semissólido esbranquiçado, que foi tomado na próxima Etapa sem purificação adicional. Etapa 2:
[0669] Uma solução do composto 198 (1,44 g, 2,90 m ml) em THF (15 ml) foi resfriada a 0 oC, NH2CH3 2M em THF (4,36 ml, 8,73 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada a 0 °C durante 2,5 h. (Boc)2O (635 mg, 2,91 mmol) foi adicionado. Deixou-se de um dia para o outro à RT. LCMS mostra o novo pico e o material de partida. 380 mg de (Boc)2O foram adicionados. A mistura resultante foi agitada à RT durante 3h. LCMS mostra que o novo pico foi crescendo. Após mais 2 h, nenhum progresso adicional foi verificado por LCMS. 283 mg de (Boc)2O foi adicionado. A solução foi agitada à RT de um dia para o outro. Solvente foi removido em vácuo e a reação dividida entre água e EtOAc (50 ml/50 ml). A fase orgânica foi separada, seca sobre Na2SO4, e concentrada. A mesma foi purificada por ISCO com 0-40% de EtOAc/Heptano para produzir o composto 199 como um óleo incolor (445 mg, 64% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,47 (br. s., 9 H) 2,98 (s, 3 H) 4,60 (br. s., 2 H) 6,56 (br. s., 1 H). Etapa 3:
[0670] Para uma solução do composto 199 (445 mg, 1,88 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado HCl 4M em dioxano (5 ml) gota a gota. A reação foi concluída após 2 horas por LCMS. A mesma foi concentrada e seca sobre um forno a vácuo a 60 °C durante de um dia para o outro para produzir o sal de HCl do composto 200 Como um sólido branco (333 mg, 100% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,59 (s, 3 H) 4,44 (s, 2 H) 7,00 (s, 1 H) 7,90 (br. s., 1 H) 8,21 (br. s., 1 H) 9,77 (br. s., 2 H). LCMS m/z 156 [M+H]+.
[0671] Preparação de 5-[(metilamino)metil]-1,2-oxazol-3- carbonitrila (201)
Figure img0114
[0672] Para uma solução do composto 199 (850 mg, 2,90 mmol) em DCM (3 ml) foi adicionado TFA (3 ml, 38,9 mmol) gota a gota. A reação foi concluída após 1,5 horas por LCMS. A mesma foi concentrada e seca sobre um forno a vácuo a 60 oC de um dia para o outro para produzir o composto 201 como uma goma castanha (686 mg, 95% de rendimento).
[0673] Preparação de ácido 2-{(1R)-1-[(2-amino-5-bromopiridin-3- il)oxi]etil}-4-fluorobenzóico (202)
Figure img0115
[0674] O procedimento descrito na Etapa 2 por exemplo 41 foi usado para preparar o composto 202 (731 mg, 95%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,43 (br. s., 1 H) 7,97 (dd, J=8,59, 6,06 Hz, 1 H) 7,47 - 7,64 (m, 2 H) 7,18 - 7,30 (m, 1 H) 6,87 (s, 1 H) 6,20 - 6,48 (m, 3 H) 1,58 (d, J=6,32 Hz, 3 H).
[0675] Preparação de [(4-bromo-5-etil-1,2-oxazol-3- il)metil]metilcarbamato de terc-butila (205).
Figure img0116
Etapa 1:
[0676] Para uma suspensão a 0°C do composto 203 (1,81 g, 12,9 mmol), TEA (9,10 ml, 64,6 mmol), e DMAP (0,315 g, 2,58 mmol) em ACN (50 ml) foi adicionado di-t-butil-dicarbonato (3,38 g, 15,5 mmol). A mistura de reação foi deixada com agitação à temperatura ambiente durante 2 horas. Água e EtOAc foram adicionados para a mistura de reação. A camada aquosa foi extraída por 2x EtOAc. A camada orgânica foi lavada por salmoura, seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (2 a 30 % de EtOAc/Heptano) para produzir o composto 204 (2,09 g, 67%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, METANOL- d4) δ 1,28 (t, J=7,58 Hz, 3 H) 1,47 (br. s., 9 H) 2,77 (q, J=7,58 Hz, 2 H) 2,88 (s, 3 H) 4,42 (s, 2 H) 6,04 (s, 1 H). Etapa 2:
[0677] Para uma solução do composto 204 (500 mg, 2,08 mmol) em DMF (2,2 ml) foi adicionada N-bromosuccinimida (444 mg, 2,50 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 60 °C durante 1 hora. EtOAc (22 ml) foi adicionado para a mistura de reação, em seguida, lavada com água (1 x 22 ml), e salmoura (22 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada, e concentrada sob vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (3% a 30% de EtOAc/Heptano) para produzir o composto 205 (441 mg, 66%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, METANOL-d4) δ 1,28 (t, J=7,71 Hz, 3 H) 1,48 (s, 4 H) 1,43 (s, 5 H) 2,82 (q, J=7,66 Hz, 2 H) 2,89 (s, 3 H) 4,50 (s, 2 H).
[0678] Síntese de ((4-bromo-5-ciano-1-((-2-(trimetil- silil)etóxi)metil)-1H-pirazol-3- il)metil)carbamato de terc-butila (Composto 214)
Figure img0117
Etapa 1:
[0679] Para uma solução do composto 206 (120 g, 0,779 mol) em piridina (800 ml) foi adicionado Ac2O (400 ml) e, em seguida, uma quantidade catalítica de DMAP (13 g, 0,106 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. TLC (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada em vácuo para produzir o resíduo, que foi dividido entre CH2Cl2 (1 L) e H2O (200 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com salmoura (100 ml) e seca sobre Na2SO4, concentrada em vácuo para produzir o produto bruto. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para obter o composto 207 (90 g, 59%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,57 (s, 1H), 4,40-4,35 (q, 2H), 2,74 (s, 3H), 2,57 (s, 3H), 1,39-1,35 (t, 3H) Etapa 2:
[0680] Para uma suspensão do composto 207 (50 g, 0,255 mol) em H2O (1,5 L) foi adicionado gota a gota Br2 (44 g, 0,281 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. TLC (Éter de petróleo/EtOAc = 5:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi extraída com EtOAc (500 ml x 3). As camadas orgânicas foram combinadas, lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (200 ml), H2O (100 ml) e salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo give o produto bruto, que foi purificado por recristalização a partir de éter de petróleo/EtOAc (5:1, 120 ml) para obter o composto 208 (58 g, 83%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,47-4,42 (q, 2H), 2,77 (s, 3H), 2,63 (s, 3H), 1,44-1,40 (t, 3H) Etapa 3:
[0681] Para uma suspensão do composto 208 (56 g, 0,204 mol) em CCl4 (800 ml) foram adicionados NBS (40 g, 0,225 mol) e AIBN (9,6 g) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 3 horas. TLC (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, filtrada, e os sólidos foram lavados com CH2Cl2 (200 ml). O filtrado foi lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 ml x 2), H2O (100 ml) e salmoura (100 ml), seco sobre Na2SO4 e concentrado em vácuo para produzir o produto bruto, que foi recristalizado a partir de éter de petróleo/EtOAc (5:1, 120 ml) para obter o composto 209 (60 g, 83%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,88 (s, 2H), 4,48-4,42 (q, 2H), 2,80 (s, 3H), 1,45-1,41 (t, 3H) Etapa 4:
[0682] Para uma solução do composto 209 (59 g, 0,167 mol) em THF (300 ml) foi adicionado gota a gota CH3NH2 em THF (2 N, 419 ml, 0,835 mol) a -10 °C. A mistura de reação foi agitada a -10 °C durante 30 minutos. TLC (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado em vácuo a 25 °C durante 20 minutos e, em seguida, a temperatura mais elevada para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (CH2Cl2/MeOH = 100:1~20:1, Rf = 0,3 em CH2Cl2/MeOH = 10:1) para obter o composto 210 (24 g, 55%) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,90-7,55 (br, 2H), 6,85 (s, 1H), 5,29 (s, 0,62H, residual CH2Cl2), 4,36-4,31 (q, 2H), 4,21 (s, 2H), 3,49 (s, 1,56H, residual MeOH), 2,68 (s, 3H), 1,371,24 (t, 3H). Etapa 5:
[0683] Para uma solução do composto 210 (24 g, 0,092 mol) em piridina (300 ml) foi adicionada DMAP (5,66 g, 0,046 mol) e Boc2O (29,81 g, 0,138 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. TLC (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada em vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc= 10:1~2:1) para produzir o composto 211 (23 g, 69%) como óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,44-4,38 (m, 4H), 2,91 (s, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,25-1,24 (t, 3H) Etapa 6:
[0684] Para uma suspensão do composto 211 (23 g, 0,0637 mol) em anidro DMF (400 ml) foi adicionada Cs2CO3 (46,8 g, 0,14 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. Após 30 minutos, SEM-Cl (24,39 g, 0,146 mol) foi adicionada para uma mistura. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. TLC (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi diluída com EtOAc (1 L) e salmoura (200 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com H2O (200 ml x 2), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para obter o composto 212 (22 g, 70%) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,90-5,76 (s, 1H), 4,72-4,65 (m, 2H), 4,47-4,40 (q, 2H), 3,55-3,51 (m, 2H), 2,95-2,76 (m, 3H), 1,49 (s, 9H), 1,43-1,39 (t, 3H), 0,96-0,85 (m, 2H), 0-0,05 (m, 9H). Etapa 7:
[0685] Uma solução do composto 212 (22 g, 0,0448 mol) em NH3- MeOH (5 N, 350 ml) foi aquecida a 60 °C durante 12 horas em um tubo selado. TLC (Éter de petróleo/EtOAc = 1:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada em vácuo para produzir o resíduo, que foi dividido entre CH2Cl2 (200 ml) e ácido cítrico (2 N, 30 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 aquoso (2 N, 30 ml), salmoura (20 ml) e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 5:1~3:1) para obter o composto 213 (17 g, 82%) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,89 (s, 1H), 5,80 (s, 1H), 5,75 (s, 1H), 4,53-4,48 (m, 2H), 3,62-3,55 (m, 2H), 2,83-2,77 (m, 2H), 1,48 (s, 9H), 0,93-0,87 (m, 2H), 0 (s, 9H) Etapa 8:
[0686] Para uma solução do composto 213 (16 g, 0,0346 mol) em CH2Cl2 anidro (250 ml) foi adicionado Et3N (14,4 ml, 0,104 mol) e, em seguida, TFAA (9,6 ml) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 horas. TLC (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada em vácuo para produzir o produto bruto, que foi dividido entre CH2Cl2 (150 ml) e ácido cítrico (40 ml, 2 N). A camada orgânica foi separada, lavada com NaHCO3 aquoso (2 N, 50 ml), salmoura (20 ml) e seca sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (Éter de petróleo/EtOAc = 50:1) para produzir o composto 214 (11,5 g, 74,8%) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,52 (s, 2H), 4,61-4,42 (m, 2H), 3,63-3,51 (m, 2H), 2,83-2,79 (m, 2H), 1,47 (s, 9H), 0,95-0,86 (m, 2H), 0 (s, 9H). LC-MS m/z 468 [M+Na]+.
[0687] Preparação de {[4-bromo-5-ciano-1-(2,2-difluoroetil)-1H- pirazol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (225)
Figure img0118
Etapa 1:
[0688] Para um frasco de 5 litros equipado com um agitador na parte superior foi adicionada solução de NaOMe (25% em MeOH, 500 ml, 2,31 mol) sob uma atmosfera de N2. A esta foi adicionado MeOH (1,50 L) seguido por uma solução de oxalato de dietila (337 g, 2,31 mol) em acetona (168 ml, 2,31 mol) lentamente durante 50 mins (após 35 mins a reação ficou sólida de modo que mais 500 ml de MeOH foram adicionados). Na adição completa a mistura de reação amarela opaca espessa foi deixada em repouso à temperatura ambiente durante 2 dias sob N2. A reação foi, em seguida, resfriada para 0 oC com agitação e HCl aq conc a 37% (190 ml, 2,31 mol) foi lentamente adicionado seguido por adição lenta de monohidrato de hidrazina (112 ml, 2,31 mol) durante 60 mins, mantendo uma temperatura de reação interna de menos que 20 oC. A reação foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi, em seguida, filtrada através de celite, lavando a almofada com MeOH (200 ml). O solvente foi removido para um volume muito baixo e o resíduo foi dividido entre EtOAc (2,5 L) e água/salmoura (2,0 L, 1:1). A fase orgânica foi recolhida e a fase aquosa extraída com EtOAc adicional (500 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (1,0 L), secas sobre Na2SO4 e evaporadas até secura, produzindo o composto 215 (226 g, 70%) como um sólido colorido cremoso. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 11,64 (s, 1H), 6,58 (d, J = 0,8 Hz, 1H), 3,89 (s, 3H), 2,37 (d, J = 0,7 Hz, 3H), [MH]+ 140,99. Etapa 2:
[0689] Uma mistura do composto 215 (30,8 g, 0,22 mol), metanossulfonato de 2,2-difluoroetila (38,0 g, 0,24 mol) e Cs2CO3 (94,3 g, 0,29 mol) em DMF (150 ml) foi agitada a 80 °C durante 3,5 horas. Após resfriamento, a reação foi diluída com EtOAc (200 ml) e água (800 ml). O produto orgânico foi recolhido e o aquoso foi extraído com EtOAc (2 x 300 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com água (500 ml), salmoura (500 ml), secas (Na2SO4) e evaporadas. A purificação por cromatografia flash (20% a 50% de EtOAc em heptanos) produziu o composto 216 (28 g, 62%) e composto 217 (12 g, 26%).
[0690] Composto 216: 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,64 (s, 1H), 6,09 (tt, J = 55,9, 4,5 Hz, 1H), 4,87 (td, J = 13,1, 4,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,26 (s, 3H).
[0691] Composto 217: 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 6,55 (s, 1H), 6,09 (tt, J = 55,5, 4,5 Hz, 1H), 4,41 (td, J = 13,1, 4,5 Hz, 2H), 3,86 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), [MH]+ 205,06. Etapa 3:
[0692] NBS (32,0 g, 180 mmol) foi adicionada para uma solução do composto 216 (35,0 g, 172 mmol) em DMF (100 ml) e agitou-se a 20 °C durante 20 hr. Água (200 ml) e NaHSO4 aq a 2% (150 ml) foram adicionados e a mistura foi agitada durante 10 mins, em seguida, extraída em EtOAc/heptanos (2:1, 400 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com salmoura (200 ml), seca (Na2SO4) e evaporada, produzindo o composto 218 (41 g, 90%) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,36 (tt, J = 55,0, 3,8 Hz, 1H), 4,90 (td, J = 14,6, 3,8 Hz, 2H), 3,88 (s, 3H), 2,20 (s, 3H), [MH]+ 283 e 285 (100%). Etapa 4:
[0693] Uma mistura do composto 218 (41 g, 0,145 mol) e NH3 7M em MeOH (500 ml) foi agitada a 25 °C durante 5 dias. A mistura de reação foi, em seguida, evaporada produzindo o composto 219 (37 g, 95%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,04 (s, 1H), 7,77 (s, 1H), 6,31 (tt, J = 55,1, 3,7 Hz, 1H), 4,74 (td, J = 15,0, 3,7 Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), [MH]+ 268 e 270 (100%). Etapa 5:
[0694] POCl3 (74 g, 0,483 mol) foi adicionado para uma solução do composto 219 (37 g, 0,138 mol) em acetonitrila (250 ml) a 25 oC. A reação foi, em seguida, agitada sob refluxo durante 6 horas. Após resfriamento, a reação foi lentamente vertida em água (1000 ml) controlando a exoterma mantendo a mistura abaixo de 40 oC através da adição de gelo ao produto aquoso como necessário. Após agitação durante 5 minutos e nenhuma exoterma adicional ser observada, a mistura foi extraída em EtOAc/heptanos (1:1, 500 ml). A camada orgânica foi separada e lavada com NaHCO3 aq saturado (200 ml), seca (Na2SO4) e evaporada, produzindo o composto 220 (27 g, 78%) como um sólido castanho claro. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,43 (tt, J = 53,9, 2,9 Hz, 1H), 4,81 (td, J = 15,9, 2,8 Hz, 2H), 2,23 (s, 3H). Etapa 6:
[0695] Uma mistura do composto 220 (15 g, 60 mmol), NBS (14,95 g, 84 mmol) e AIBN (492 mg, 3,0 mmol) em benzotrifluoreto (200 ml) foi agitada a 80 °C durante 12 horas. Após resfriamento, A mistura foi filtrada através de uma curta almofada de sílica gel e o bolo de filtro foi lavado com tolueno (20 ml). O filtrado foi evaporado, produzindo o composto 221 (9,0 g, 45% de rendimento) como um óleo amarelo opaco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,72 - 6,21 (m, 1H), 5,03 - 4,72 (m, 2H), 4,64 (s, 2H). Etapa 7:
[0696] Uma solução do composto 221 (18 g, 27,4 mmol) em EtOH (50 ml) foi lentamente adicionada a uma solução de MeNH2 (40% em MeOH, 56 ml, 0,55 mol) em EtOH adicional (50 ml) a 0 °C durante 15 mins. Após adição completa a reação foi agitada a 0 °C durante 2 horas. A mistura foi, em seguida, concentrada sob vácuo para aproximadamente 50 ml de volume. EtOH (50 ml) foi adicionado e a mistura foi novamente concentrada sob vácuo para aproximadamente 40 ml de volume. HCl aq 1M (90 ml) foi adicionado, seguido por TBME (150 ml) e a mistura foi agitada vigorosamente durante 5 minutos. A camada aquosa foi recolhida e lavada mais uma vez com TBME (100 ml). A camada aquosa foi recolhida e basificada para aproximadamente pH 12-13 (papel de pH) usando NH3 aq conc. A mistura resultante foi extraída em DCM (3 x 150 ml). Os produtos orgânicos foram secos (Na2SO4) e evaporados, produzindo o composto 222 (6,8 g, 90%) como um óleo castanho opaco que solidificou em repouso. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,44 (tt, J = 53,8, 2,8 Hz, 1H), 4,84 (td, J = 15,9, 2,8 Hz, 2H), 3,63 (s, 2H), 2,24 (s, 3H), [MH]+ 279,0 e 281,0 (60%). Etapa 8:
[0697] Dicarbonato de di-terc-butila (5,6 g, 25,6 mmol) foi adicionado pouco a pouco (solido) para uma solução do composto 222 (6,8 g, 24,4 mmol) em DCM (100 ml) a 20 °C durante 5 minutos. A mistura foi, em seguida, concentrada sob vácuo e o resíduo purificado por cromatografia flash (20% de EtOAc em heptano) produzindo o composto 223 (9,24 g, quant) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,44 (tt, J = 53,7, 2,7 Hz, 1H), 4,86 (td, J = 16,0, 2,7 Hz, 2H), 4,42 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,47 - 1,28 (m, 9H), [MH-Boc]+ 268 e 270 (40%). Etapa 9:
[0698] Pd(t-Bu3P)2 (240 mg) foi adicionado em uma porção para uma mistura do composto 223 (1,80 g, 4,75 mmol), KOAc (1,39 g, 14,3 mmol) e IMS desgaseificado (95% EtOH, 18,0 ml). A mistura foi, em seguida, agitada mediante irradiação em micro-ondas (120 oC) durante 60 mins. Após resfriamento, a mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna (30% de EtOAc em heptanos) produzindo o composto 224 (1,25 g, 87%) como um óleo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,08 (s, 1H), 6,42 (tt, J = 54,0, 2,9 Hz, 1H), 4,80 (td, J = 15,8, 2,9 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 1,38 (s, 9H), [MH-Boc]+ 201,06. Etapa 10:
[0699] HCl (4M em dioxano, 5,0 ml) foi adicionado para uma solução do composto 224 (1,40 g, 4,66 mmol) e a mistura foi agitada a 25 oC de um dia para o outro. A mistura foi concentrada sob vácuo e o resíduo foi suspenso com EtOAc (10 ml) e recolhido por filtração. Composto 225 (980 mg, 89%) foi obtido como o sal de cloridrato (sólido colorido cremoso). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,47 (s, 2H), 7,44 (s, 1H), 6,46 (tt, J = 53,8, 2,8 Hz, 1H), 4,88 (td, J = 16,0, 2,7 Hz, 2H), 4,18 (s, 2H), 2,54 (s, 3H), [MH]+ 201,11.
[0700] Preparação de {[4-bromo-5-ciano-1-(2,2-difluoroetil)-1H- pirazol-3-il]metil}metilcarbamato de terc-butila (226)
Figure img0119
[0701] Os procedimentos descritos nas Etapas 3-10 para o composto 225 foram usados para preparar o composto 226 (30% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,57 (s, 2H), 7,30 (s, 1H), 6,47 (tt, J = 54,2, 3,4 Hz, 1H), 4,96 (td, J = 15,2, 3,4 Hz, 2H), 4,36 (s, 2H), 2,59 (s, 3H), [MH + CH3CN]+ 242,04.
[0702] Síntese de ((5-ciano-1-oxetan-3-il)-1H-pirazol-3- il)metil)(metil) carbamato de terc-butila (Composto 234)
Figure img0120
Etapa 1:
[0703] Composto 227 (45,3 g, 0,256 mol) foi dissolvido em IMS (475 ml) e (Boc)2O (58,6 g, 0,269 mol) e Pd(OH)2/C (4,0 g, 9 % em peso) foram adicionados. A mistura de reação foi, em seguida, agitada à temperatura ambiente sob uma atmosfera de hidrogênio (50 psi) por três horas antes de ser aquecida a 50 °C durante mais duas horas. Após resfriamento à temperatura ambiente a mistura de reação foi filtrada através de celite, eluindo com IMS adicional e o filtrado concentrado para produzir um óleo castanho. A maior parte de material bruto (43,2 g) foi purificada por cromatografia flash sobre sílica gel (10% a 30% de EtOAc em heptanos) para produzir o composto 228 como um óleo amarelo (29,5 g, 76% de rendimento, > 95% de pureza por 1H NMR). 1H NMR indica uma mistura de tautômeros de ~1:1,1. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,01 (s, 2H), 3,90 (s, 2H), 2,92 (s, 3H), 2,89 (s, 3H), 2,12 (s, 6H), 1,47 (s, 9H), 1,42 (s, 9H). Etapa 2:
[0704] Uma solução de NaOMe 5,4M em MeOH (29,2 ml, 0,157 mol) foi diluída com mais MeOH (150 ml) e agitada à temperatura ambiente sob Nitrogênio. Uma solução do composto 228 (29,5 g, 0,157 mol) e dietiloxalato (21,3 ml, 0,157 mol) em MeOH (40 ml) foi adicionada de um funil com torneira durante 10 minutos e a mistura de reação amarela resultante aquecida a 50 °C. Após 3 horas, dietiloxalato adicional (2 ml, 0,015 mol) e solução de NaOMe (2 ml, 0,011 mol) foram adicionados e o aquecimento continuou durante mais 30 minutos. A reação foi resfriada a 5-10 °C e monocloridrato de hidrazina (10,7 g, 0,157 mol) foi adicionado em porções durante 10 minutos, mantendo a temperatura nesta faixa. A reação foi, em seguida, deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente e foi agitada durante 60 horas. H2O (200 ml) e salmoura (100 ml) foram adicionados para a mistura de reação antes de ser extraída com EtOAc (3 x 200 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos sobre MgSO4 e concentrados para produzir o composto 229 como um óleo amarelo, que foi usado sem purificação (43,2 g). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 6,72 (s, 1H), 4,47 - 4,32 (m, 2H), 3,91 (s, 3H), 2,86 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). LC-MS ES m/z 268 [M+H]+. Etapa 3:
[0705] Composto 229 (21,1 g, 78,3 mmol) foi dissolvido em MeOH (60 ml) e solução aquosa de NH3 a 33% (100 ml) foi adicionada antes de a solução de reação ser agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. O volume de MeOH foi reduzido sob vácuo, até que um precipitado começou a se formar imediatamente. A mistura foi deixada cristalizar e o precipitato foi recolhido por filtração, lavado com H2O (2 x 30 ml) e completamente seco em um forno a vácuo (40 °C, de um dia para o outro) para produzir uma mistura tautomérica (~1:1) do composto 230 Como um sólido esbranquiçado (10,4 g, 53% de rendimento ao longo de duas Etapas). 1H NMR indica uma mistura de tautômeros de ~1:1,2. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,27 (s, 1H), 13,11 (s, 1H), 7,91 (s, 1H), 7,55 - 7,33 (m, 2H), 7,15 (s, 1H), 6,68 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,43 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 4,37 (s, 2H), 4,30 (s, 2H), 2,79 (s, 3H), 2,75 (s, 3H),1,41 (s, 18H). LC-MS ES m/z 252 [M+H]+. Etapa 4:
[0706] Composto 230 (10,5 g, 41,3 mmol) foi dissolvido em piridina (105 ml) e POCl3 (9,6 ml, 103,2 mmol) foi adicionado lentamente de um funil com torneira, mantendo a temperatura em torno de 15 °C usando um banho de resfriamento de gelo/H2O. A mistura de reação foi agitada durante 90 minutos, tempo durante o qual a mesma se tornou amarela e, em seguida, uma cor castanha mais escura. Em porções, a mistura foi, em seguida, vertida em H2O (250 ml), mantendo a temperatura em torno de 30 °C através da adição de gelo. Uma vez hidrolisada, a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml) e os extratos orgânicos combinados lavado com solução aquosa saturada de NaHCO3 (150 ml) antes de ser seca sobre MgSO4 e concentrada. O resíduo foi azeotropado com tolueno (3 x 100 ml) e, em seguida, heptanos (3 x 100 ml) para remover piridina residual para produzir o composto 231 como uma goma castanha que foi usada sem purificação (9,1 g, >85% de pureza por 1H NMR). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,56 (s, 1H), 4,31 (s, 2H), 2,89 (s, 3H), 1,48 (s, 9H). LC-MS ES m/z 235 [M+H]+. Etapa 5:
[0707] O composto 231 bruto (9,1 g) foi dissolvido em DMF (85 ml) sob Nitrogênio e Cs2CO3 (37,6 g) foi adicionado. Uma solução de oxetan-3-il trifluorometanossulfonato 232 (9,5 g) em DMF (15 ml) foi, em seguida, adicionada lentamente de um funil com torneira, mantendo a temperatura entre 15-20°C. Após adição completa, a mistura de reação foi agitada durante 90 minutos antes de ser diluída com H2O (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos sobre MgSO4 e concentrados para produzir um resíduo marrom. O material bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (1:2 EtOAc;heptanos, em seguida, 1:1 EtOAc:heptanos) para produzir o composto 233 como um óleo amarelo (4,00 g, 30% de rendimento ao longo de duas Etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,14 - 6,89 (m, 1H), 5,71 (tt, J = 7,6, 6,0 Hz, 1H), 4,96 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,88 (t, J = 6,5 Hz, 2H), 4,41 (s, 2H), 2,81 (s, 3H), 1,47 - 1,34 (m, 9H). A eluição adicional forneceu o pirazol regioisomérico como um sólido incolor (3,28 g, 25% de rendimento ao longo de duas Etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,93 (s, 1H), 5,77 (s, 1H), 4,91 - 4,81 (m, 4H), 4,47 (s, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). Etapa 6:
[0708] Composto 233 (0,50 g, 1,71 mmol) foi dissolvido em DCM (5 ml) e resfriado em um banho de água com gelo sob Nitrogênio. TFA (5 ml) foi, em seguida, adicionado e a mistura de reação foi agitada durante duas horas, durante o que a mesma foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente. A reação foi concentrada e TFA residual removido do resíduo por coevaporação com DCM (2 x 10 ml) e, em seguida, tolueno (2 x 10 ml). O sal de TFA do composto 234 foi obtido como uma goma amarela (0,85 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,00 (s, 2H), 7,25 (s, 1H), 5,78 (tt, J = 7,6, 5,9 Hz, 1H), 5,00 (t, J = 7,2 Hz, 2H), 4,89 (t, J = 6,4 Hz, 2H), 4,27 (t, J = 5,6 Hz, 2H), 2,61 (t, J = 5,2 Hz, 3H).
[0709] Preparação de cloridrato de 3-[(metilamino)metil]-1-(propan- 2-il)-1H-pirazol-5-carbonitrila (1:1) (239)
Figure img0121
Etapa 1:
[0710] Azodicarboxilato de di-terc-butila (6,5 g, 28,2 mmol) foi adicionado pouco a pouco (solido) para uma solução do composto 229 (8,0 g, 28,2 mmol), Ph3P (7,4 g, 28,2 mmol) e isopropanol (2,55 g, 42,5 mmol) em THF (80 ml) a 0 °C durante 5 minutos. A reação foi, em seguida, agitada a 0 °C a 20 °C durante 2 horas. A reação foi, em seguida, concentrada e o resíduo purificado por cromatografia flash (10% a 40% de EtOAc em heptanos) produzindo o composto 235 (7,1 g, 77%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,63 (d, J = 15,6 Hz, 1H), 5,36 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,37 - 4,23 (m, 4H), 2,76 (s, 3H), 1,39 (t, J = 5,6 Hz, 15H), 1,29 (t, J = 7,1 Hz, 3H), [MH]+ 326,12. Etapa 2:
[0711] NaOH (3,4 g, 87,3 mmol) foi dissolvido em água (6,0 ml) e a solução foi adicionada para uma solução do composto 235 em MeOH e a reação foi agitada a 25 °C durante 2 horas. A mistura foi, em seguida, diluída com água (250 ml) e acidificada para aproximadamente pH 2 (papel de pH) usando NaHSO4 aq a 5%. A mistura foi, em seguida, extraída em EtOAc (2 x 120 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas (Na2SO4) e evaporadas, produzindo o composto 236 (6,0 g, 92%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,26 (s, 1H), 6,58 (d, J = 11,4 Hz, 1H), 5,42 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,30 (s, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,38 (m, 15H), [MH]+ 298,07. Etapa 3:
[0712] Carbonildi-imidazol (3,56 g, 22,0 mmol) foi adicionado para uma solução do composto 236 em DMF (35 ml) à temperatura ambiente. Após agitação durante 45 minutos, a reação foi resfriada a 0 oC e gás de amônia foi borbulhado através de uma mistura durante 10 minutos. A reação foi, em seguida, deixada com agitação durante 2 horas à temperatura ambiente, antes da diluição com água (250 ml). A mistura foi extraída em EtOAc (2 x 100 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas (Na2SO4) e evaporadas, produzindo o composto 237 (4,9 g, 83%) como um óleo que se tornou sólido em repouso. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (s, 1H), 7,44 (s, 1H), 6,65 (s, 1H), 5,51 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,38 - 4,24 (m, 2H), 2,76 (s, 3H), 1,40 (d, J = 4,1 Hz, 9H), 1,34 (d, J = 6,6 Hz, 6H), [MH]+ 297,11. Etapa 4:
[0713] Uma solução de anidrido trifluoroacético em DCM (50 ml) foi adicionada lentamente para uma solução do composto 237 (4,90 g, 16,55 mmol) e Et3N (5,10 g, 50,0 mmol) em DCM (50 ml) a 0 °C durante 10 minutos. A reação foi agitada a 0 °C durante 60 minutos, antes de adição de água (100 ml) e agitou-se durante 10 minutos. A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash (20% de EtOAc em heptanos), produzindo o composto 238 (3,95 g, 86%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,95 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,72 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,34 (s, 2H), 2,78 (s, 3H), 1,45 (d, J = 6,6 Hz, 6H), 1,43 - 1,34 (m, 9H), [MH-Boc]+ 179,14. Etapa 5:
[0714] HCl (4M em dioxano, 5,0 ml) foi adicionado para uma solução do composto 238 (3,90 g, 14,0 mmol) em CH3CN e agitou-se a 50 °C durante 60 mins. Após resfriamento, a reação foi concentrada, em seguida, EtOAc (35 ml) foi adicionado e a mistura foi filtrada para recolher composto 239 (2,20 g, 88%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,49 (s, 2H), 7,34 (s, 1H), 4,79 (hept, J = 6,6 Hz, 1H), 4,16 (s, 2H), 2,53 (s, 3H), 1,47 (d, J = 6,6 Hz, 6H), [MH]+ 179,14.
[0715] Preparação de 5-bromo-3-[(1R)-2-fluoro-1-(5-fluoro-2- iodofenil)etóxi]pirazin-2-amina (241)
Figure img0122
Etapa 1:
[0716] Composto 170 foi separado por SFC preparativa para produzir o composto 240 puro (4 g, 50%) como óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □ 7,75-7,78 (m, 1H), 7,34-7,37 (m, 1H), 6,79-6,84 (m, 1H), 5,17-5,24 (m, 1H), 4,57-4,70 (m, 1H), 4,17-4,34 (m, 1H), 2,652-2,658 (s, 1H). Etapa 2:
[0717] Para uma solução do composto 240 (3 g, 10,6 mmol) em THF anidro (100 ml) foi adicionado NaH (464 mg, 11,6 mmol, 60% em óleo) a 0 °C sob N2, e a mistura foi agitada durante mais 30 min. Uma solução do composto 12 (2,141 g, 8,5 mmol) em THF seco (10 ml) foi adicionada para a mistura acima a 0 °C, e a mistura foi refluxada durante 10 horas. THF foi removido sob pressão reduzida, e o resíduo foi diluído com H2O (100 ml)/EtOAc (100 ml). A mistura foi filtrada, e o filtrado foi extraído com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas para produzir o resíduo que foi purificado por coluna de sílica gel eluindo com éter de petróleo : EtOAc = 60/1 ~ 10/1 para produzir o composto 241 (2,6 g, 67%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □ 7,81-7,84 (m, 1H), 7,67 (s, 1H), 7,097,12 (d, 1H), 6,79-6,84(t, 1H), 6,35-6,42 (q, 1H), 4,91 (s, 2H), 4,59-4,81 (m, 2H), [M+H]+ 457,8.
[0718] Síntese de N-metiI-1-(6-metiIimidazo[1,2-a]pirimidin-2- iI)metanamina (Composto 246)
Figure img0123
Etapa 1:
[0719] Uma suspensão do composto 242 (50,0 g, 307 mmoI) e recentemente ativada (Iavada com ácido) Zn (59,8 g, 920 mmoI) em água (500 mI) foi aquecida sob refIuxo durante 3 horas. TLC mostrou o consumo de SM. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente, fiItrada através de uma aImofada de CeIite, e enxaguada com CH2CI2 (500 mI). As fases do fiItrado foram separadas e a fase orgânica foi Iavada com saImoura (300 mI), seca sobre MgSO4, fiItrada e concentrada sob vácuo cuidadosamente para produzir o composto 243 como um pó bege (30,6 g, 78% de rendimento, 95% de pureza por 1H NMR),1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,63 (d, J = 0,9 Hz, 2H), 2,27 (t, J = 0,8 Hz, 3H). Etapa 2:
[0720] Composto 243 (30,6 g, 239 mmol) foi dissolvido em etanol (300 ml) e amônia aquosa (35%, 300 ml). A solução foi estabelecida em uma bomba de reação e aquecida a 200 °C durante 6 horas, resfriada à temperatura ambiente, em seguida, deixou-se aberta a esta temperatura durante 72 horas. O etanol foi evaporado, e amônia aquosa foi adicionada novamente (35%, 200 ml). A solução foi aquecida a 200 °C durante 22 horas então resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada sob vácuo, em seguida, água (50 ml) foi adicionada e a suspensão obtida foi filtrada. O pó bege obtido foi seco em um forno a vácuo durante 20 horas para produzir o composto 244 puro (16,7 g, 64% de rendimento, >95% de pureza por 1H NMR). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,07 (s, 2H), 6,33 (s, 2H), 2,03 (s, 3H). LC-MS m/z 109 [M+H]+. Etapa 3:
[0721] Composto 244 (5,0 g, 45,9 mmol) e dicloroacetona (29,1 g, 229,3 mmol) foram misturados com tolueno (1 L). O frasco foi equipado com um aparelho de Dean-Stark e a mistura foi aquecida a 155 °C durante 1 hora (tão logo a refluxação de tolueno foi observada na parte superior do Dean-Stark). A reação foi resfriada à temperatura ambiente e CH2Cl2 (500 ml) e sílica foram adicionados. A mistura obtida foi colocada diretamente na parte superior de uma coluna cromatográfica e purificada deste modo (eluentes CH2Cl2/MeOH a partir de 100:0 a 80:20). As frações contendo o composto 245 foram combinadas, concentrado sob vácuo e purificadas por coluna de SCX- 2. As frações contendo o composto 245 esperado foram purificadas novamente por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluentes CH2Cl2/MeOH a partir de 100:0 a 95:5) para produzir o composto 245 esperado como óleo amarelo opaco (1,4 g, 16% de rendimento, 95% de pureza por LC-MS). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,76 (dq, J = 2,3, 1,1 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,88 (s, 1H), 4,85 (d, J = 0,6 Hz, 2H), 2,29 (d, J = 1,1 Hz, 3H). LC-MS m/z 182/184 [M+H]+. Etapa 4:
[0722] Composto 245 (1,4 g, 7,7 mmol) foi dissolvido em CH2Cl2 (70 ml) e esta solução foi adicionada a uma solução de N-metilamina em MeOH/THF (2 M, 145 ml, MeOH/THF = 1:4). O frasco foi selado e a solução amarela foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. TLC mostrou o consumo de SM. Uma solução de HCl em dioxano (1 ml, 4 M) foi adicionada gota a gota to a solução. A mistura foi concentrada, em seguida, CH2Cl2 (10 ml) foi adicionado. A suspensão obtida foi filtrada para produzir um sólido bege contendo o sal de cloridrato tanto da amina esperada quanto da N-metilamina. Os sólidos foram dissolvidos em MeOH (150 ml) e Amberlyst A-26 (40 ml) foi adicionado. A mistura foi concentrada em vácuo, e, em seguida, filtrada. O filtrado foi concentrado para produzir o composto 246 (500 mg, 37% de rendimento, 99% de pureza por LC-MS). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,73 (dq, J = 2,3, 1,1 Hz, 1H), 8,35 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,65 (s, 1H), 3,73 (d, J = 0,8 Hz, 2H), 2,32 (s, 3H), 2,28 (d, J = 1,0 Hz, 3H). LC-MS m/z 177 [M+H]+.
[0723] Preparação de terc-butil-2-bromo-3- cianobenzil(metil)carbamato (Composto 252)
Figure img0124
Etapa 1:
[0724] Para uma solução do composto 247 (15 g, 69,8 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) foi adicionado TEA (7,76 g, 76,7 mol) e iso- butilcloroformiato (10,4 g, 76,7 mmol) a 0 °C. Após a adição, a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, TLC (CH2Cl2/MeOH = 10:1) mostrou que a reação foi concluída. Em seguida, NH3^O (27,9 g, 0,28 mol, 35% em H2O) foi adicionado para uma mistura 0 °C. A mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 30 minutos. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 8:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água com gelo (200 ml). O sólido foi filtrado e o bolo úmido foi lavado com H2O (50 ml), seco para produzir o composto 248 (12 g, 80%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (brs, 1H), 7,55 (brs, 1H), 7,35 (m, 1H), 7,30 (m, 1H), 7,15 (m, 1H), 2,38 (s, 3H). Etapa 2:
[0725] Para uma solução do composto 248 (12 g, 56,1 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionada uma solução de cloreto cianúrico (15,47 g, 84,1 mol) em DMF (50 ml) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água (500 ml) e extraída com EtOAc (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com Na2CO3 aquoso saturado (200 ml x 2), salmoura (200 ml x 4), secas sobre Na2SO4 e concentradas para produzir o composto 249 (11 g, 100%).como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,51-7,45 (m, 2H), 7,33-7,29 (m, 1H), 2,47 (s, 3H) Etapa 3:
[0726] Uma mistura do composto 249 (11 g, 56,1 mmol), NBS (10 g, 56,1 mmol) e BPO (81 mg, 0,34 mmol) em CCl4 (150 ml) foi aquecida sob refluxo de um dia para o outro. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 5:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (éter de petróleo/EtOAc = 20:1) para produzir o composto 250 (9,6 g, 62%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,69-7,67 (d, 1H), 7,63-7,61 (d, 1H), 7,45-7,41 (t, 1H), 4,61 (s, 2H) Etapa 4:
[0727] Para uma solução do composto 250 (11,9 g, 43,3 mmol) em THF (100 ml) foi adicionada uma solução de metilamina (2M em THF, 215 ml, 0,43 mol) a -10 °C ~ 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente e agitou-se durante 2 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 5:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi diluída com água (200 ml), e extraída com EtOAc (200 ml x 2). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml), secas sobre Na2SO4, e concentradas para produzir o composto 251 (8,9 g, 91%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,67-7,65 (d, 1H), 7,58-7,56 (d, 1H), 7,43-7,39 (t, 1H), 3,87 (s, 2H), 2,47 (s, 3H). Etapa 5:
[0728] Para uma solução do composto 251 (8,7 g, 38,6 mmol) em CH2Cl2 (100 ml) foram adicionados TEA (11,7 g, 0,11 mol) e Boc2O (8,9 g, 40,5 mmol) à temperatura ambiente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. TLC (CH2Cl2/MeOH = 10:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (éter de petróleo/EtOAc = 40:1) para produzir o composto 252 (10,71 g, 85%) como uma goma incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,58 (m, 1H), 7,45-7,38 (m, 2H), 4,56-4,50 (m, 2H), 2,93-2,89 (m, 3H), 1,52-1,40 (m, 9H). MS m/z 347 [M+Na]+.
[0729] Preparação de ácido 2-{(1R)-1-[(3-amino-6-bromopirazin-2- il)oxi]etil}-4-fluorobenzóico (254)
Figure img0125
[0730] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 41 foi usado para preparar o composto 254 (0,56 g, 89% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (dd, J = 8,7, 6,0 Hz, 1H), 7,67 (dd, J = 10,5, 2,7 Hz, 1H), 7,52 (s, 1H), 7,19 (td, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,88 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 6,68 (s, 2H), 1,57 (d, J = 6,3 Hz, 3H), [MH]+ 356,03 (8%) e 357,95 (8%).
[0731] Preparação de 2-((metilamino)metil)imidazo[1,2-a]piridina- 6-carbonitrila (264)
Figure img0126
Etapa 1:
[0732] Uma mistura do composto 255 (50 g, 0,329 mmol) e 1- cloropropano-2-ona (448,4 g, 4,87 mol) em EtOH (150 ml) foi aquecida sob refluxo durante 24 horas. TLC (Éter de petróleo/EtOAc = 1:1) mostrou que aproximadamente a metade do composto 255 permaneceu. Nenhuma mudança foi observada após refluxo durante um adicional de 12 horas. A mistura foi concentrada em vácuo para produzir o resíduo, que foi dissolvido em CH2Cl2 (200 ml), lavado com solução aquosa de NaHCO3 (2 N, 50 ml) e salmoura (50 ml), seco sobre Na2SO4 e concentrado em vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (éter de petróleo/EtOAc = 2:1~1:1) para obter o composto 256 (18 g, 44%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,82 (s, 1H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,81-7,48 (m, 1H), 7,41 (s, 1H), 3,94 (s, 1H), 2,47 (s, 1H) Etapa 2:
[0733] Para uma solução do composto 256 (16 g, 0,089 mol) em CH3CN (400 ml) foi adicionado Br2 (15,62 g, 0,098 mol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. TLC (EtOAc) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (500 ml) e, em seguida, lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 ml), salmoura (100 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (éter de petróleo/CH2Cl2 = 2:1~1:1) para obter o composto 257 (15 g, 66%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,02 (s, 1H), 8,44-8,42 (m, 1H), 8,37-8,34 (m, 1H), 4,07 (s, 3H), 2,74 (s, 3H). Etapa 3:
[0734] Para uma mistura do composto 257 (16 g, 0,0625 mol) e NBS (9,95 g, 0,05625 mol) em CH2ClCH2Cl (375 ml) foi adicionado AIBN (1,025 g, 0,00625 mol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi aquecida sob refluxo durante 2 horas. TLC (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostrou que a maior parte do composto 257 tinha sido consumida. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente e lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml), salmoura (50 ml) e seca sobre Na2SO4, concentrada em vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (éter de petróleo/EtOAc = 4:1~1:1) e, em seguida, recristalizada a partir de éter de petróleo/EtOAc (5:1, 30 ml) para produzir o composto 258 (14 g, 67%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,85-8,75 (m, 1H), 7,88-7,80 (m, 1H), 7,62-7,55 (m, 1H), 4,67 (s, 2H), 4,00 (s, 3H). Etapa 4:
[0735] Para uma solução do composto 258 (14 g, 41,92 mmol) em THF anidro (200 ml) foi adicionada metilamina em THF (520 ml, 1,048 mol, 2 M em THF) durante um minuto. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora e, em seguida, à temperatura ambiente durante 1 hora. TLC (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostrou que a maior parte do composto 258 tinha sido consumida. A mistura foi concentrada em vácuo a 25 °C durante 20 minutos e, em seguida, a temperatura mais elevada para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, (éter de petróleo/EtOAc = 1:1~CH2Cl2/MeOH = 50:1) para obter o composto 259 (8,4 g, 67%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,85 (m, 1H), 7,84-7,81 (m, 1H), 7,60-7,52 (m, 1H), 4,18-4,15 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 2,65 (s, 3H) Etapa 5:
[0736] Para uma suspensão do composto 259 (8,4 g, 28,28 mmol) em CH2Cl2 (250 ml) foi adicionado Boc2O (12,5 g, 56,56 mmol) e DMAP (3,47 g, 28,28 mmol) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. TLC (CH2Cl2/MeOH = 20:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada em vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (éter de petróleo/EtOAc= 10:1~5:1) para obter o composto 260 (7,5 g, 67%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,86 (s, 1H), 7,80-7,78 (m, 1H), 7,59-7,56 (m, 1H), 4,68 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,95 (s, 3H), 1,50 (s, 9H) Etapa 6:
[0737] A reação foi executada em 3 bateladas X 1 g: Uma solução do composto 260 (1 g, 2,519 mmol) em NH3(g)/MeOH (7 N, 70 ml) foi selada e aquecida a 80 °C durante 12 horas. TLC (Éter de petróleo/EtOAc = 1:1) mostrou que a reação foi concluída. As reações foram combinadas, e concentradas em vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (éter de petróleo/EtOAc = 5:1~1:1) para obter o composto 261 (2,4 g, 83%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,90 (s, 1H), 7,90-7,82 (m, 1H), 7,65-7,55 (m, 1H), 4,65 (s, 2H), 2,95-2,84 (m, 3H), 1,45 (s, 9H) Etapa 7:
[0738] Para uma solução do composto 261 (2,4 g, 6,28 mmol) em CH2Cl2 anidro (50 ml) foi adicionado Et3N (2,6 ml, 18,85 mmol) e, em seguida, em um modo de gota a gota TFAA (1,73 ml, 12,57 mmol) a 0 °C. A mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 2 horas. TLC (Éter de petróleo/EtOAc = 1:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada em vácuo para produzir o resíduo, que foi dividido entre CH2Cl2 (100 ml) e salmoura (20 ml). A camada orgânica foi separada, lavada com ácido cítrico (1 N, 10 ml), solução aquosa saturada de NaHCO3 (10 ml) e salmoura (10 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (éter de petróleo/EtOAc = 5:1~1:1) para obter o composto 262 (2,1 g, 92%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (s, 1H), 7,68-7,65 (m, 1H), 7,35-7,26 (m, 1H), 4,66 (s, 2H), 2,93 (s, 3H), 1,47 (s, 9H). LCMS m/z 308 [M-55]+. Etapa 8:
[0739] Para uma solução do composto 262 (0,45 g, 1,23 mmol) em MeOH (80 ml) foi adicionado Pd/C (150 mg) à temperatura ambiente. A mistura resultante foi purgada com H2 três vezes e agitada sob uma pressão de H2 (15 psi) à temperatura ambiente durante 2 horas. TLC (Éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada e lavada com MeOH (30 ml). O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, (éter de petróleo/EtOAc = 5:1) para produzir o composto 263 (0,18 g, 51%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,52 (s, 1H), 7,64-7,50 (m, 2H), 7,27 (s, 1H), 4,59 (s, 2H), 2,98 (s, 3H), 1,50 (s, 9H) Etapa 9:
[0740] Para uma solução do composto 263 (0,18 g, 0,627 mmol) em CH2Cl2 (10 ml) foi adicionado HCl (g)/EtOAc (7 N, 20 ml) à temperatura ambiente. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 h. A mistura foi concentrada em vácuo para produzir o composto 264 (0,15 g, 100%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 9,48 (s, 1H), 8,48 (s, 1H), 8,15-8,05 (m, 2H), 4,58 (s, 2H), 2,85 (s, 3H)
[0741] Preparação de 3-((metilamino)metil)isoxazol-5-carbonitrila (Composto 272)
Figure img0127
Etapa 1:
[0742] Para uma solução com agitação do composto 265 (52 g, 0,64 mol) em H2O (830 ml) foi adicionado NH2OH.HCl (50 g, 0,71 mol) e NaOAc (59 g, 0,71 mol) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. Em seguida, a solução foi extraída com MTBE (2 x 500 ml), as camadas orgânicas combinadas lavadas com salmoura (200 ml x 3), secas sobre Na2SO4, e concentradas para produzir composto 266 bruto (40 g) como um óleo amarelo claro, que foi usado na próxima Etapa sem purificação. Etapa 2:
[0743] Para uma solução com agitação do composto 266 (40 g, 0,437 mol) em THF (150 ml) foi adicionado gota a gota propiolato de etila (50 ml, 0,5 mol) a 0 °C. NaOCl (10%, 1,5 L) foi adicionado gota a gota para a mistura acima a 0 °C. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada para remover THF, extraída com EtOAc (2 x 500 ml). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (200 ml x 3), secas sobre Na2SO4, e concentradas para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel. (Rf ~ 0,5, éter de petróleo/EtOAc = 10:1-5:1) para produzir o composto 267 (11 g, 12,2 %) como um sólido amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,05 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,49-4,41 (m, 2H), 11,46-1,43 (t, 3H). Etapa 3:
[0744] Para uma solução com agitação de NH3 (g) em MeOH (12N, 100 ml) foi adicionado o composto 267 (11 g, 0,058 mol) a 0 °C. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutoss. TLC (Éter de petróleo/EtOAc = 1:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (Rf = 0,2, éter de petróleo/EtOAc = 1:1-2:1) para produzir o composto 268 (6,5 g, 70 %) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,06 (s, 1H), 6,2 (s, 1H), 5,74 (s, 1H), 4,63 (s, 2H), Etapa 4:
[0745] Esta reação foi executada em 3 bateladas x 2 g. Uma mistura do composto 268 (2 g, 13 mmol) e metilamina (2M em THF, 15 ml) foi aquecida em um recipiente selado a 110 °C durante 18 horas. TLC (EtOAc) indicou que a reação foi concluída. As reações foram combinadas, filtradas e os filtrados foram concentrados para produzir composto 269 bruto (2,5 g, 43%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,00 (s, 1H), 3,89-3,88 (s, 1H), 2,44 (s, 3H) Etapa 5:
[0746] Para uma solução com agitação do composto 269 (2,5 g, 16 mmol) e Boc2O (5,2 g, 24 mmol) em THF seco (30 ml) foi adicionado TEA (3,2 g, 32 mol) a 0 °C. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc =1:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (Rf = 0,46, éter de petróleo/EtOAc = 3:1) para produzir o composto 270 (2,5 g, 61 %) como óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,96 (s, 1H), 6,51 (s, 1H), 6,02 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,89-2,86 (s, 3H), 1,47 (s, 9H) Etapa 6:
[0747] Para uma solução com agitação do composto 270 (2,5 g, 10 mmol) e TEA (4,2 ml, 30 mmol) em DCM seco (30 ml) foi adicionado TFAA (4,32 g, 20 mol) a 0 °C sob uma atmosfera de nitrogênio. Após a adição, a mistura foi agitada a 0 °C durante 12 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc =3:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura foi lavada com solução aquosa saturada de NaHCO3 (50 ml) e salmoura (50 ml x 2), seca sobre Na2SO4, e concentrada para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (Rf = 0,4, éter de petróleo/EtOAc = 10:1) para produzir o composto 271 (1,3 g, 56,5 %) como um óleo amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 6,96 (s, 1H), 4,52 (s, 2H), 2,87 (s, 3H), 1,47 (s, 9H) Etapa 7:
[0748] Para uma solução com agitação do composto 271 (1,3 g, 5,5 mmol) em EtOAc (2 ml) foi adicionado HCl (g)/EtOAc (6N, 10 ml) à temperatura ambiente. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc =1:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada para produzir o composto 272 (1 g, 100%) como o sal de cloridrato. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (s, 2H), 7,85 (s, 1H), 4,43 (s, 2H), 2,63 (s, 3H).
[0749] Preparação de (1R)-1-(3,5-difluoro-2-iodofenil)etanol (Composto 279)
Figure img0128
Etapa 1:
[0750] Ácido 3,5-difluorobenzóico (80 g, 506 mmol) e ácido sulfúrico (250 ml) foram agitados à temperatura ambiente por uma hora, em seguida, ácido nítrico (90 ml) foi adicionado, mantendo a temperatura interna abaixo de 45°C com um banho maria. A mistura foi deixada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi vertida lentamente em gelo e o sólido resultante foi filtrado e lavado com água fria para produzir o composto 273 como um sólido branco (93,0 g, 91% de rendimento). Este material foi levado para a próxima Etapa sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,01(ddd, J=10,9, 8,5, 2,8 Hz, 1H), 7,71(dt, J= 8,4, 2,2 Hz, 1H). Etapa 2:
[0751] Composto 273 (80 g, 394 mmol) e paládio em carbono (9 g, 10% em peso) em EtOAc (900 ml) foram agitados à temperatura ambiente sob uma atmosfera de H2 (50 bar) durante 4 horas. A mistura de reação foi filtrada em uma almofada de sílica e celite e o solvente removido em vácuo para produzir o composto 274 como um sólido amarelo opaco (67,39 g, 99% de rendimento, ~95% de pureza- NMR). Este material foi levado para a próxima Etapa sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,39 (ddd, J= 11,5, 8,4, 3,0Hz, 1H), 7,3 (ddd, J=9,6, 3,0, 1,8 Hz, 1H) Etapa 3:
[0752] O composto 274 (53,8 g, 311 mmol) foi dissolvido em uma solução aquosa de HCl (2M, 800 ml) e resfriada a 0-5 C. Nitrito de sódio (21,44 g, 311mmol) foi dissolvido em água (344 ml) e adicionado para a solução anterior durante um período de 15 minutos. Esta mistura foi agitada a 0-5 °C por 2 horas, em seguida, transferida para um frasco cônico e mantida fria. Em um novo frasco de fundo redondo foi adicionado iodeto de potássio (103,25 g, 622 mmol) e iodeto de cobre (29,61 g, 156 mmol) em água (344 ml). Esta mistura foi resfriada a 0 a 5°C, em seguida, a mistura anterior foi adicionada lentamente. Após a adição, a mistura de reação foi deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente e agitou-se durante 16 horas. A suspensão foi filtrada e o sólido resultante foi suspenso em acetato de etila (860 ml) por 1 hora. Esta solução foi filtrada novamente e os licores-mãe foram lavados com metabissulfato de sódio (10%, 4*600 ml) e salmoura (600 ml). Após secagem sobre MgSO4 e remoção dos solventes em vácuo, Composto 275 foi isolado como um sólido amarelo opaco (55,35 g, 63% de rendimento, 90% de pureza- NMR),1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (ddd, J=8,5, 2,9, 1,5 Hz, 1H), 7,07 (J=7,8, 2,8 Hz, 1H), [M-H+]-282,74. Etapa 4:
[0753] Cloreto de tionila (142 ml, 1940 mmol) foi adicionado ao composto 275 (55,0 g, 194 mmol) e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 3,5 horas. A reação foi então resfriada à temperatura ambiente e cloreto de tionila foi removido sob pressão reduzida e, em seguida, azeotropado com tolueno. O composto 276 foi isolado como um óleo laranja (56 g, quantitativo),1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,6 (ddd, J=8,4, 2,8, 1,4 Hz, 1H), 7,09 (td, J= 7,7, 2,8 Hz, 1H), [M+H+]-298. Etapa 5:
[0754] Esta reação foi estabilizada em 7 bateladas de 5 g cada um de composto 276. Cloreto de magnésio (2,35 g, 24,6 mmol) e malonato de dietila (3,95 g, 24,6 mmol) foram suspensos em acetonitrila (50 ml). A mistura resultante foi resfriada a 0 °C, em seguida, trietilamina (3,42 ml, 24,6 mmol) foi adicionada gota a gota a 0 °C e a reação agitada durante 45 min a 0 °C. Uma solução do composto 276 (5 g, 16,4 mmol) em acetonitrila (20 ml) foi adicionada rapidamente a esta mistura a 0 °C. A solução foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente e agitou-se durante 3 horas. Os solventes foram removidos sob pressão reduzida e O resíduo foi diluído com EtOAc (350 ml) e uma solução aquosa de HCl (1M, 300 ml). A fase aquosa foi lavada com EtOAc (3*300 ml), em seguida, as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e os solventes removidos sob pressão reduzida para produzir o composto 277 como um óleo laranja (combinado bruto 68,9 g) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,49-7,43 (m, 1H), 7,22 (ddd, J= 8,5, 2,7, 1,2 Hz, 1H), 4,11-3,99 (m, 4H), 1,99 (s, 1H), 1,20 (m, 6H); [M-H+]= 424,89, 426,14, 426,92 (10/1). Etapa 6:
[0755] Esta reação foi estabilizada em 2 bateladas que foram combinadas antes do processamento (37,6 g + 31,34 g).
[0756] Composto 277 (37,6 g, 88,2 mol) e cloreto de lítio (3,74 g, 88,2 mmol) foram dissolvidos em DMF (170 ml) e água (17 ml) e aquecidos a 100 °C durante 4 horas. A reação foi deixada resfriar à RT, em seguida, água (150 ml) e TBME (150 ml) foram adicionados. As fases foram separadas e a camada aquosa foi lavada com TBME (3*150 ml). As fases orgânicas foram combinadas e lavadas com água (500 ml), secas sobre MgSO4, filtradas, em seguida, evaporadas sob pressão reduzida. O resíduo foi purificado por cromatografia flash seca (eluente: Hept/EtOAc 98:2 a 9:1) para produzir o composto 278 como um sólido laranja (21,34 g, 65% de rendimento ao longo de 3 Etapas, 88% puro por LCMS). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,53-7,51 (m, 1H), 7,50-7,48 (m, 1H), 2,57 (s, 3H), [M-F+MeCN]= 293,03, 293,79(1/10). Etapa 7:
[0757] Uma solução de (+)DIP-Cl (17,1 g, 53,2 mmol) em THF(24 ml) foi resfriada a -35 oC., em seguida, uma solução do composto 278 (7,5 g, 26,5 mmol ) em THF (20 ml) foi adicionad\ gota a gota mantendo a temperatura interna da reação entre -35 e -30C. A reação foi deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente e agitou-se durante 12 horas. A análise de TLC confirmou que a reação foi concluída. Os solventes foram removidos em vácuo e o resíduo foi diluído em TBME (64,5 ml). Uma mistura de dietanolamina (9,16 g, 87,45 mmol) em etanol/THF (3,75 ml/7,5 ml) foi adicionada. A mistura de reação foi agitada durante 3 horas sob refluxo então resfriada à temperatura ambiente e filtrada. Os líquidos-mãe foram concentrados em vácuo e o resíduo resultante foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: Hep/EtOAc 99:1 a 9:1). O óleo incolor obtido foi ainda purificado por recristalização a partir de heptano para produzir o composto 279 como um sólido branco (5,02 g, 67% de rendimento, 95% puro por NMR, 99% de ee-análise GC quiral). 1HNMR (400 MHz, d6-DMSO) δ 7,28-7,12 (m, 2H), 5,64 (d, J= 4,2 Hz, 1H), 4,86 (q, J= 6,4 Hz, 1H), 1,27 (d, J+ 6,4 Hz, 3H), [M-F+H2O-H+]-279,12/280,92 (1:1), HPLC (coluna CP-chiralsil-dex-CB ): 99% de ee; Rt(menor)- 18,23 min; Rt(maior)-18,55min; 40°C a 225°C a 6°C por minuto.
[0758] Preparação de [(4-bromo-5-ciano-1-metil-1H-pirazol-3- il)metil]imido-dicarbonato de di-terc-butila (Composto 282)
Figure img0129
Etapa 1:
[0759] Uma solução do composto 280 (10 g, 0,21 mol) em NH3(g)/MeOH (150 ml) foi foi agitada a 45 oC de um dia para o outro em um tubo selado. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3: 1) indicou o consumo do composto 9. A mistura de reação foi concentrada. O resíduo foi recristalizado a partir de CH2Cl2/éter de petróleo para produzir o composto 281 (6,6 g, 72,6%) como um sólido castanho opaco,1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8,00 (s, 1H),7,82 (s, 1H), 4,64 (s, 2H), 3,85 (s, 3H), 1,38 (s, 18H) Etapa 2:
[0760] Para uma mistura do composto 281 (58 g, 20,5 mol) e Et3N (4,6 g, 45,6 mmol) em CH2Cl2 seco (100 ml) foi adicionado TFAA (6,4 g, 30,5 mol) gota a gota a 0 ~ -5 oC. Após adição, a mistura foi agitada a 0 °C durante 1,5 hora. TLC (éter de petróleo: EtOAc = 1:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi diluída com CH2Cl2 (100 ml), lavada com ácido cítrico a 5% (50 ml), NaHCO3 sat. (50 ml), e salmoura (50 ml), seca sobre sulfato de sódio e concentrada. O resíduo foi purificado por biotage (éter de petróleo/EtOAc 6/1, Rf = 0,5) para produzir o composto 282 (5,8 g, 92,2%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 4,797 (s, 2H), 3,988 (s, 3H), 1,481 (s, 18H). LC-MS: m/z para C16H23BrN4O4 [M+Na]+ 439,2.
[0761] Preparação de 2-{1-[(3-amino-6-bromopirazin-2-il)oxi]etil}-4- fluorobenzoato de metila (283).
Figure img0130
[0762] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 89 foi usado para preparar o composto 283.
[0763] Preparação de metil 2-{[(3-amino-6-bromopirazin-2- il)oxi]metil}-4-fluorobenzoato (Composto 287)
Figure img0131
Etapa 1:
[0764] Composto 284 (5,00 g, 18,80mmol) foi dissolvido em THF (50 ml) e resfriado a 0oC sob Nitrogênio. Borano-dimetil sulfeto (3,57 ml, 37,60mmol) foi adicionado gota a gota com agitação e a mistura de reação aquecida naturalmente à temperatura ambiente. Agitou-se à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente vertendo-a sobre gelo e adicionando a solução aquosa de K2CO3 a 10% (50 ml). A mistura foi extraída com DCM (2 x 50 ml) e os extratos orgânicos combinados foram secos sobre MgSO4 e concentrados em vácuo para produzir o composto 285 como um sólido incolor (4,80g, 91% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □ 7,68 (dd, 1H, J = Hz), 7,19 (dd, 1H, J = Hz), 6,70 (td, 1H, J = Hz), 4,57 (d, 2H, J = Hz), 1,95 (t, 1H, J = Hz). Etapa 2:
[0765] Composto 285 (4,80g, 19,05mmol) foi dissolvido em THF seco (80 ml) e resfriado a 0oC sob Nitrogênio. NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 831 mg, 20,77mmol) foi adicionado em porções e a mistura agitada durante 30 minutos à temperatura ambiente. Resfriada novamente abaixo de 0oC e adicionada uma solução de 3,5- dibromopirazin-2-amina (4,38g, 17,31mmol) em THF (40 ml). A mistura de reação foi, em seguida, aquecida sob refluxo durante 18 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi evaporada em vácuo para produzir um óleo marrom escuro. Para este óleo foi adicionada solução aq. De K2CO3 a 10% (100 ml) e extraída com EtOAc (3 x 100 ml). Os extratos orgânicos combinados foram lavados com salmoura (100 ml), secos sobre MgSO4 e evaporados em vácuo para produzir um sólido castanho amarelado. Este foi purificado por cromatografia flash eluindo com DCM:heptanos 3:1 e, em seguida, DCM para produzir o composto 286 como um sólido amarelo opaco (5,80g, 79% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,84 (dd, 1H, J = 8,7, 5,5 Hz), 7,70 (s, 1H), 7,21 (dd, 1H, J = 9,7, 3,0 Hz), 6,84 (td, 1H, J = 8,3, 3,0 Hz), 5,38 (s, 2H), 4,82 (br. s, 2H); [MH+]-425,80. Etapa 3:
[0766] Composto 286 (5,20g, 12,26mmol) foi parcialmente suspenso em MeOH (50 ml) e THF (25 ml) adicionado para dissolver em uma bomba de reação. DIPEA (10,61 ml, 61,30mmol), DPE-Phos (792 mg, 12mol%) e Pd(OAc)2 (165 mg, 6 mol%) foram adicionados. A bomba de reação foi preenchida com CO (60 psi) e a mistura de reação aquecida a 40°C durante 3 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente e, em seguida, evaporada em vácuo para produzir um sólido cor de malva. Este sólido foi triturado em DCM quente, em seguida, resfriado antes de filtração de um sólido amarelo do composto 4 essencialmente puro (2,65g, 61% de rendimento). O filtrado foi purificado por cromatografia flash eluindo com 25-33% de EtOAc em heptanos para produzir mais do composto 287 como um sólido castanho opaco (540 mg 12% de rendimento). Um total de 3,19g foi obtido (73% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □ 8,06 (dd, 1H, J = 8,7, 5,9 Hz), 7,69 (s, 1H), 7,24 (dd, 1H, J = 9,9, 2,6 Hz), 7,08 (ddd, 1H, J = 8,7, 7,8, 2,7 Hz), 5,82 (s, 2H), 4,81 (br. s, 2H), 3,90 (s, 3H), [MH+]-358,02.
[0767] Preparação de 1-(5-etiI-1,2-tiazoI-3-iI)-N-metiImetanamina (293).
Figure img0132
Etapa 1:
[0768] Uma mistura do composto 288 (13 g, 73 mmol), AIBN (1,19 g, 7,3 mmol) e NBS (32,5 g, 182,5 mmol) em clorofórmio (200 ml) foi refluxada sob Nitrogênio durante 24 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir o resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com éter de petróleo/EtOAc 200/1 para produzir composto 289 (4 g, 21,5%) como óleo amarelo. Etapa 2:
[0769] Para uma solução com agitação de metilcarbamato de terc- butila (2,4 g, 18,7 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionado NaH (0,75 g, 17,8 mmol, 60% em óleo mineral) a 0 °C sob Nitrogênio. Após adição, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Composto 289 (4 g, 15,6 mmol) foi adicionado para uma mistura a 0 °C e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (100 ml) e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml x 3), secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com éter de petróleo/ EtOAc 20/1 para produzir composto 290 (2,5 g, 53,2%) como óleo amarelo. Etapa 3:
[0770] Uma mistura do composto 290 (2,5 g, 8,2 mmol), tributil(etenil)estanano (3,7 g, 12,3 mmol) e Pd(PPh3)4 (0,474 g, 0,41 mmol) em tolueno seco (30 ml) foi refluxada sob Nitrogênio por 4 horas. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir o resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com éter de petróleo/EtOAc 50/1~10/1 para produzir composto 291 (1,6 g, 62,5%) como óleo amarelo. Etapa 4:
[0771] Uma mistura do composto 291 (1,6 g, 6,3 mmol) e Pd/C (180 mg) em EtOAc (30 ml) foi agitada a 30 oC sob hidrogênio por 16 horas. A mistura de reação foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna em sílica gel eluindo com éter de petróleo/ EtOAc 50/1~10/1 para produzir composto 292 (1,0 g, 62,1%) como óleo amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, MeOD): δ 6,973 (s, 1H), 4,50 (s, 2H), 2,96-3,0 (q, 2H), 2,93-2,91 (t, 3H), 1,53 (s, 9H), 1,35-1,28 (t, 3H) LC-MS: 127144- 146-P m/z para C12H20N2O2S [M-boc+H]+ 157,0 Etapa 5:
[0772] Para uma solução do composto 292 (0,42 g, 1,6 mmol) em EtOAc (10 ml) foi adicionado gota a gota HCl (g)/ EtOAc (5 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 5 horas. A mistura foi concentrada para produzir o composto 293 como um sólido amarelo (0,32 g, 100%). 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7,17 (s, 1H), 4,33 (s, 2H), 2,98-2,92 (q, 2H), 2,77 (s, 3H), 1,32-1,29 (t, 3H).
[0773] Preparação de [(4-bromo-3-metóxi-1,2-oxazol-5- il)metil]metilcarbamato de terc-butila (299).
Figure img0133
Etapa 1:
[0774] A uma solução de ácido 3-metóxi-isoxazol-5-carboxílico 294 (7,6g, 53,14mmol) em tetra-hidrofurano anidro (80 ml) a 0 °C sob Nitrogênio, foi adicionada gota a gota durante 10 minutos uma solução de complexo de borano-dimetil sulfeto (5,18g, 6,47 ml, 69,0 mmol) em THF (30 ml). A mistura foi deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente, e, em seguida, aquecida a 60 °C durante 2 horas, então resfriada à temperatura ambiente. A mistura foi cuidadosamente resfriada bruscamente pela gota a gota adição de 10 ml água, agitada por 10 minutos, em seguida, extraída com EtOAc (2 x 80 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente removido sob vácuo para produzir o composto 295 como um óleo amarelo opaco (6,0g, 88%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 6,087 (s, 1H), 4,438 (s, 2H), 5,60 (br.s, 1H), 3,867 (s, 3H), [M+H 130,03]. Etapa 2:
[0775] Para uma solução do composto 295 (411 mg, 3,18 mmol) em diclorometano (5 ml) a 0 °C sob Nitrogênio, foi adicionada trifenilfosfina (833 mg, 3,18 mmol) e tetrabrometo de carbono (1,029g, 3,10 mmol) (que foi recentemente seca por azeotropando três vezes com tolueno). A mistura, que se tornou laranja, foi agitada a 0 °C durante 1 hora, em seguida, deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente. A mistura foi concentrada pela remoção de solvente sob vácuo, e, em seguida, purificada por cromatografia de coluna flash eluindo com 3:1 heptano:EtOAc que produziu o composto 296 como um óleo incolor (486 mg, 81%). 1H NMR (400 MHz, d6- DMSO): δ 6,350 (s, 1H), 4,696 (s, 2H), 3,889 (s, 3H, [M+H 192,2 e 194,2]. Etapa 3:
[0776] Para uma solução do composto 296 (4,4g, 23 mmol) em anidro dimetilformamida (20 ml) foi adicionada à temperatura ambiente N-bromosuccinimida (4,1g, 23,1 mmol), e a mistura aquecida naturalmente a 45 °C durante 2 horas. Mais N-bromosuccinimida (2,0g, 11,3 mmol) foi adicionada, e a mistura agitada a 45 °C durante 2 horas. Mais N-bromosuccinimida (1,3g, 7,4 mmol) foi adicionada, e a mistura agitada de um dia para o outro à temperatura ambiente. Mais N- bromosuccinimida (1,1g, 11,3 mmol) foi adicionada, e a mistura agitada a 45 oC de um dia para o outro. A mistura foi concentrada pela remoção de solvente sob vácuo, em seguida, extraída com EtOAc (2 x 100 ml), a camada orgânica foi lavada com água (50 ml), salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente removido sob vácuo. O resíduo foi adicionado a 0,9g de produto impuro de uma outra reação idêntica e foi purificado por cromatografia de coluna flash eluindo com 100:0 - 80:20 heptano:EtOAc, que produziu o composto 297 como um óleo incolor, que mais tarde cristalizou em repouso para um sólido incolor (5,66g, 91% - no entanto levando em conta o material adicionado à coluna, rendimento calculado de 78%). 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 4,72 (s, 2H), 3,98 (s, 3H). Etapa 4:
[0777] A uma solução de metilamina 33% em etanol (77 ml, 653 mmol) a 0 °C sob Nitrogênio, foi adicionada gota a gota durante 10 minutos uma solução do composto 297 em etanol (20 ml), e a mistura foi deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura foi concentrada pela remoção de solvente sob vácuo, em seguida, carbonato hidrogenado de sódio aquoso saturado foi adicionado (20 ml), em seguida, a mistura foi extraída com EtOAc (100 ml), seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente removido sob vácuo para produzir o composto 298 como um óleo amarelo opaco 4,5g (93,5%).
[0778] 1H NMR (400 MHz, d6-DMSO): □ 3,956 (s, 3H), 3,686 (s, 2H), 2,287 (br.s, 1H), 2,234 (s, 3H), [M+H 220,95 e 222,95]. Etapa 5:
[0779] Para uma solução do composto 298 (4,5g, 20,4 mmol) em diclorometano à temperatura ambiente sob Nitrogênio foi adicionada trietilamina (2,12g, 2,92 ml, 21 mmol), em seguida, pouco a pouco durante 3 minutos di-terc-butildicarbonato (4,58g, 21 mmol). Efervescência muito leve foi observada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente sob Nitrogênio durante 3 horas. A mistura foi concentrada pela remoção de solvente sob vácuo, azeotropado com 150 ml heptano, em seguida, o resíduo foi dividido entre EtOAc (100 ml) e água (20 ml). A camada orgânica foi seca sobre Na2SO4, filtrada e o solvente removido sob vácuo para produzir o composto 299 (6g, 92% de rendimento).
[0780] Preparação de 1-(3-etil-1,2-tiazol-5-il)-N-metilmetanamina (305).
Figure img0134
Etapa 1:
[0781] Para uma solução do composto 300 (55 g, 0,39mol) em THF seco (600 ml) foi adicionado n-BuLi (157 ml, 0,39 mol, 2,5 M) gota a gota a -70 oC sob N2. Após adição, a mistura foi agitada a -70 °C durante 1 hora. A mistura foi aquecida naturalmente para -20 oC, e agitada a esta temperatura durante 20 min. A mistura de reação foi resfriada a -70 oC, e transferida através de uma agulha de extremidade dupla para uma solução de anidrido propanóico (61,3 g, 0,47 mol) em THF seco (400 ml) também mantido a -70 oC. A mistura de reação foi deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente lentamente, e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com solução saturada de NH4Cl (500 ml) e EtOAc (500 ml), e separada. A camada aquosa foi extraída com EtOAc (500 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 ml), secas sobre Na2SO4, e concentradas. O resíduo foi destilado sob pressão reduzida para produzir o composto 301 (50 g, 65,7%) como óleo amarelo. Etapa 2:
[0782] Para uma mistura do composto 301 (58 g, 0,296 mol) em H2O (1 L) foi adicionado NH2OSO3H (36,78 g, 0,326 mol) a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. NaHCO3 (27,38 g, 0,326 mol) foi adicionado para uma mistura cuidadosamente, em seguida, NaSH (24,86 g, 0,444mol) foi adicionado, e a mistura foi refluxada de um dia para o outro. TLC (éter de petróleo: EtOAc = 3:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (500 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (500 ml), secas sobre Na2SO4, e concentradas. O resíduo foi purificado com coluna de sílica gel eluindo com éter de petróleo/ EtOAc 15/1 ~ 10/1 para produzir composto 302 (8 g, 19%) como um óleo castanho. Etapa 3:
[0783] Para uma solução do composto 302 (8 g, 55,9 mmol) e Et3N (16,9 g, 0,168 mol) em CH2Cl2 seco (100 ml) foi adicionado MsCl (8,32 g, 72,7 mmol) gota a gota a 0 oC. Após adição a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. TLC (éter de petróleo: EtOAc = 3:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi diluída com EtOAc (250 ml), e filtrada. O filtrado foi lavado com salmoura (50 ml), seco sobre Na2SO4, e concentrado para produzir o composto 303 (11 g, 87%) como um líquido marrom. Etapa 4:
[0784] A uma solução de metilcarbamato de terc-butila (11 g, 90,5mmol) em DMF seco (100 ml) foi adicionado NaH (3,6 g, 90,5 mmol, 60% em óleo) em porções a 0 °C sob N2. Após adição, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 30 min. Composto 303 (10 g, 45,2 mmol) foi adicionado para uma mistura a 0 °C, e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas. A mistura de reação foi diluída com H2O (100 ml), e extraída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml x 3), secas sobre Na2SO4 e concentradas. O resíduo foi purificado por HPLC prep. sob condições básicas para produzir o composto 304 (3 g, 26%) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,926 (s, 1H), 4,626 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 2,84-2,86 (q, 2H), 1,53 (s, 9H), 1,33-1,36 (t, 3H), [M+H]+ 257. Etapa 5:
[0785] Para uma solução do composto 304 (0,42 g, 1,6 mmol) em EtOAc (10 ml) foi adicionado gota a gota HCl (g)/ EtOAc (5 ml) e agitada à temperatura ambiente durante 8 horas. A mistura foi concentrada para produzir o composto 305 (0,32 g, 100%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, D2O): δ 7,30 (s, 1H), 4,51 (s, 2H), 2,81-2,75 (q, 2H), 2,72 (s, 3H), 1,222-1,18 (t, 3H).
[0786] Preparação de [2-(4-bromo-5-metóxi-piridin-2-il)etil]metil- carbamato de terc-butila (314).
Figure img0135
Etapa 1:
[0787] KOH (141 g, 2,52 mol) foi adicionado a uma solução de 2- metil-3-hidróxi piridina (55,0 g, 0,50 mol) em DMSO (840 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora (KOH não completamente dissolvido), em seguida, foi resfriada a 0°C. Mel (34,6 ml, 0,55 mol) foi adicionado gota a gota, em seguida, a reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Água (1,25 L) foi adicionada lentamente para a mistura de reação. A fase aquosa foi extraída com MTBE (3 x 500 ml), em seguida, EtOAc (3 x 400 ml). A fase aquosa foi saturado com NaCl, em seguida, extraída novamente com EtOAc (3 x 200 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas cuidadosamente sob vácuo (produto é volátil). O óleo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (eluente: heptanos:EtOAc de 1:1 a 0:1) para produzir o composto 306 (44,1 g, 71% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 3,1 Hz, 1H), 7,27 (dd, J = 8,5, 3,1 Hz, 1H), 7,16 (d, J = 8,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,38 (s, 3H). Etapa 2:
[0788] Para uma solução do composto 306 (44,1 g, 358 mmol) em DCM (890 ml) foi adicionado Na2SO4 (76,2 g, 537 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 15 min, em seguida, mCPBA (88,0 g, 358 mmol) foi adicionado pouco a pouco (processo exotérmico). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. Uma quantidade adicional de mCPBA (8,0 g, 36 mmol) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A reação foi filtrada, em seguida, lavada com KOH 1 M (500 ml). A fase aquosa foi extraída com DCM (3 x 200 ml), em seguida, as fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O óleo obtido foi dissolvido em DCM (600 ml), em seguida, Na2SO4 (17 g) foi adicionado seguido pela adição de mCPBA (8,0 g). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, em seguida, lavada com KOH 1 M (500 ml). A fase aquosa foi saturada com NaCl e extraída com DCM (3 x 300 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo para produzir o composto 307 como um sólido branco (28,7 g, 56% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,07 (d, J = 2,4 Hz, 1H), 7,36 (d, J = 8,8 Hz, 1H), 6,96 (dd, J = 8,8, 2,5 Hz, 1H), 3,78 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). Etapa 3:
[0789] Água (100 ml) foi adicionada gota a gota para sílica gel (280 g). A mistura foi agitada 30 min à RT para obter um pó fofo. DCM (420 ml) foi adicionado, a mistura foi agitada para obter uma suspensão homogênea, em seguida, uma solução do composto 307 (27,7 g, 199 mmol) em DCM (275 ml) foi adicionada. Após obtenção de uma suspensão homogênea, uma solução de Br2 em DCM (1 M, 285 ml, 199 mmol) foi adicionada gota a gota durante 30 min. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. Uma porção adicional de sílica gel (100 g) e uma solução de Br2 em DCM (1 M, 142 ml, 100 mmol) foram adicionadas. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 8 horas, em seguida, a mesma quantidade de sílica gel e de solução de Br2 foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida, filtrada. A almofada de sílica foi rinsada com EtOAc (500 ml), em seguida, com uma mistura de DCM/MeOH (8:2, 400 ml). Os licores- mãe foram concentrados sob vácuo, redissolvidos em DCM (500 ml) e esta solução foi lavada com a solução aquosa 10% de metabissulfito de sódio (250 ml). As fases foram separadas. A fase aquosa foi saturado com NaCl, em seguida, cuidadosamente extraída com DCM (8 x 150 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O óleo obtido foi purificado rapidamente por cromatografia de coluna (eluentes: EtOAc/MeOH a partir de 15:1 a 8:1). Os sólidos isolados (27 g, mistura entre 4-bromo e 2-bromo piridina ~6:4) foram suspensos em EtOAc (100 ml) e triturados por 1 hora. O sólido foi filtrado (pó branco, 24 g), em seguida, suspenso em DCM (100 ml) e agitou-se a refluxo durante 2 horas. A suspensão foi resfriada à temperatura ambiente e o sólido foi filtrado para produzir o composto 308. Os licores-mãe foram concentrados e suspensos em DCM e a trituração foi repetida para produzir uma segunda batelada do composto 308 (pó branco, 14,9 g, 34% de rendimento). As frações de mistura restantes (8,0 g, 1:1 mistura) foram purificadas por cromatografia de coluna (eluentes: EtOAc/MeOH a partir de 15:1 a 8:1) para produzir um composto 308 adicional como um pó branco (2,6 g, 6% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,23 (d, J = 2,3 Hz, 1H), 7,79 (d, J = 2,6 Hz, 1H), 3,88 (s, 3H), 2,27 (s, 3H). Etapa 4:
[0790] Composto 308 (2,8 g, 13 mmol) foi dissolvido em Ac2O (24 ml) e a solução foi aquecida a 60°C durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo. Ciclo-hexano (50 ml) foi adicionado e a mistura foi concentrada sob vácuo. Isto foi repetido 3 vezes. O óleo obtido foi dissolvido em EtOAc (150 ml) e a solução foi lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo para produzir o composto 309 bruto que foi usado na próxima Etapa sem purificação adicional (cristais marrons claros, 3,18 g). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1H), 7,70 (s, 1H), 5,06 (s, 2H), 3,97 (s, 3H), 2,09 (s, 3H). Etapa 5:
[0791] Composto 309 (3,2 g, 12 mmol) foi dissolvido em dioxano (86 ml), em seguida, uma solução aquosa de NaOH (2 M, 28 ml) foi adicionada. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A solução foi acidificada com uma solução aquosa de HCl 1 M até pH 7. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 150 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para produzir o composto 310 como um óleo amarelo opaco (2,5 g) que foi usado na próxima Etapa sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 7,64 (s, 1H), 5,43 (t, J = 6,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 5,6 Hz, 2H), 3,95 (s, 3H). Etapa 6:
[0792] Composto 310 (2,5 g, 12 mmol) foi dissolvido em DCM (80 ml), em seguida, trietilamina (2,0 ml, 15 mmol) foi adicionada e a solução foi resfriada a 0 °C. Cloreto de metanossulfonila (1,0 ml, 13 mmol) foi adicionado gota a gota e a mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Água (100 ml) foi adicionada cuidadosamente para a solução resfriada. Após deixá-la à temperatura ambiente durante 30 min, as fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com DCM (2 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo (banho em rotavapor à RT) para produzir o composto 311 como um óleo castanho (3,4 g) que foi usado diretamente na próxima Etapa (degradação observada se mantida à temperatura ambiente durante 24 horas). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,42 (s, 1H), 7,83 (s, 1H), 5,23 (s, 2H), 4,00 (s, 3H), 3,27 (s, 3H). Etapa 7:
[0793] Composto 311 (3,4 g, 12 mmol) foi dissolvido em ACN (8,5 ml) e 18-coroa-6 (4,8 g, 18 mmol), em seguida, KCN (1,0 g, 15 mmol) foram adicionados. A mistura foi aquecida a 50 °C durante 1,5 hora, em seguida, foi resfriada à RT. Uma solução aquosa de NaOH (1 M, 200 ml) foi adicionada. As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O óleo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (eluentes heptano/EtOAc de 3:1 a 1:1) para produzir o composto 312 como um sólido bege (2,5 g, 70% de rendimento ao longo de 4 Etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,37 (s, 1H), 7,71 (s, 1H), 4,13 (s, 2H), 3,97 (s, 3H). Etapa 8:
[0794] Composto 312 (2,0 g, 8,8 mmol) foi dissolvido em MeOH (135 ml) e NiCl2.6H2O (0,21 g, 0,88 mmol), em seguida, Boc2O (3,9 g, 18 mmol) foram adicionados. A mistura foi resfriada a -10 °C, em seguida, NaBH4 (1,0 g, 27 mmol) foi adicionado pouco a pouco durante 9 horas. Dietilenotriamina (2 ml) foi adicionada e a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A mistura foi concentrada sob vácuo, em seguida, EtOAc (100 ml) foi adicionado. A solução foi lavada com a solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (3 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O óleo obtido foi purificado por cromatografia de fase reversa (eluentes H2O/AcCN de 95:5 a 5:95). Composto 313 foi obtido como um óleo incolor (1,0 g, 35% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,35 (s, 1H), 7,51 (s, 1H), 6,85-6,81 (m, 1H), 3,96 (s, 3H), 3,24-3,20 (m, 2H), 2,80-2,76 (m, 2H), 1,38 (s, 9H). Etapa 9:
[0795] Composto 313 (1,0 g, 3,0 mmol) foi dissolvido em DMF (135 ml). A solução foi resfriada a 0°C, em seguida, NaH (60% em óleo, 180 mg, 4,5 mmol) foi adicionado pouco a pouco durante 10 min. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora, em seguida, MeI (0,19 ml, 3,0 mmol) foi adicionado gota a gota durante 10 min. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. A solução foi resfriada novamente a 0 °C, em seguida, H2O (100 ml) foi adicionado cuidadosamente. A mistura foi extraída com Et2O (3 x 150 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas. O óleo obtido foi combinado com duas outras amostras (partindo de 100 mg cada) e foi purificado por cromatografia de coluna (eluentes de heptanos/EtOAc de 3:1 a 1:1). SM 10% foi observado de modo que a amostra anterior foi dissolvida em DMF (30 ml), a solução foi resfriada a 0 °C, em seguida, NaH (37 mg, 1,0 mmol) foi adicionado pouco a pouco. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora, em seguida, Mel (29 μL, 0,45 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida, foi resfriada a 0 °C. Água (50 ml) foi adicionada cuidadosamente e foi extraída com Et2O (3 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas para produzir o composto 314 como um óleo amarelo opaco (920 mg, 75% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,28 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,54-3,36 (m, 2H), 2,84 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,74 (s, 3H), 1,48-1,11 (m, 9H).
[0796] Preparação de [1-(4-bromo-3-metóxi-1-metil-1H-pirazol-5- il)etil]metilcarbamato de terc-butila (325).
Figure img0136
Etapa 1:
[0797] Uma mistura do composto 315 (55 ml, 0,35 mol) em 1:1 EtOH/ H2O (600 ml) foi lentamente adicionada a 0 °C uma solução de 1,1-dimetil-hidrazina (25,74 g, 0,44 mol p/p 40% em água ) em 1:1 de EtOH/H2O (200 ml). A solução foi agitada a 0 °C durante 30 mins, em seguida, deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente durante 1h. A mistura foi concentrada e o resíduo foi dividido entre água (300 ml) e EtOAc (300 ml). A camada aquosa foi concentrada para produzir o composto 316, que foi usado para a próxima Etapa diretamente. Etapa 2:
[0798] Uma mistura do composto 316 em HCl 1N (200 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 1,5 h. A mistura foi extraída com DCM (150 ml), a camada aquosa foi concentrada para produzir o resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/EtOAc = 6:1) para produzir o composto 317 (13 g, 21%) como um sólido branco. iH NMR (400 MHz, CDCI3): □ 6,148 (s, 1H), 4,34-4,26 (m, 2H), 3,99 (s, 3H), 1,38-1,30 (m, 3H) Etapa 3:
[0799] Uma mistura do composto 317 (4 g, 23,5 mmol), K2CO3 (9,7 g, 70,5 mmol) e MeI (16,8 g, 0,11 mol) foi aquecida para refluxo durante 3 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 6:1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado para produzir o resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/EtOAc = 20:1) para produzir o composto 318 (3,5g, 81%) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 6,18 (s, 1H), 4,34-4,29 (q, 2H), 4,05 (s, 3H), 3,83 (s, 3H), 1,38-1,34 (t, 3H). Etapa 4:
[0800] Para uma mistura do composto 318 (2 g, 11,5 mmol) em THF (50 ml) foi adicionado LiAlH4 (0,52 g, 13,8 mmol) em porções a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. TLC (éter de petróleo/EtOAc 1/1) mostrou que a mistura de reação foi concluída. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com 20% aq. NaOH (4 ml). A mistura foi filtrada e o filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto 319 (1,7 g, ~100 %) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,58 (s, 1H), 4,55 (s, 2H), 4,83 (s, 3H), 3,65 (s, 3H). Etapa 5:
[0801] Uma solução do composto 319 (2 g, 14,3 mmol), MnO2 (6,2 g, 71,4 mmol) em THF seco (50 ml) foi aquecida para refluxo de um dia para o outro. TLC (éter de petróleo/EtOAc 6/1) mostrou que a mistura de reação foi concluída. A mistura de reação foi filtrada, e o filtrado (composto 320) foi usado para a próxima Etapa diretamente. Etapa 6:
[0802] Para uma solução do composto 320 (~14,3 mmol) em THF seco (100 ml) foi adicionado MeMgBr (24 ml, 71,4 mmol, 3,0M) a -50 oC. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 6/1) mostrou que a mistura de reação foi concluída. A mistura de reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl sat. (20 ml). A mistura foi, em seguida, extraída com EtOAc (100 ml x 3). Os extratos combinados foram lavados com salmoura (100 ml x 2), secos sobre Na2SO4 e concentrados em vácuo para produzir o resíduo, que foi purificado via coluna cromatográfica (sílica gel, éter de petróleo/EtOAc 10/1) para produzir o composto 321 (1,2g, 55 %) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,58-5,57 (d, 1H), 4,84-4,80 (q, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,73-3,72 (d, 3H), 2,03-2,02 (bs, 1H), 1,55-1,53 (d, 3H). Etapa 7:
[0803] Para uma solução do composto 321 (1,2 g, 7,6 mmol) e Et3N (1,1 g, 11,4 mmol) em DCM seco (30 ml) foi adicionado gota a gota MsCl (1,3 g, 11,4 mmol) a 0 °C. Após adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 1/1) mostrou que a mistura de reação foi concluída. A mistura de reação foi lavada com salmoura (20 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para produzir o resíduo bruto, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/EtOAc 20/1) para produzir o composto 322 (1,2 g, 90 %) como um óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,61 (s, 1H), 5,04-4,99 (q, 1H), 3,85 (s, 3H), 3,76 (s, 3H), 1,88-1,86 (d, 3H). Etapa 8:
[0804] Uma solução do composto 322 (0,3 g, 1,72 mmol) em uma solução de CH3NH2 (20 ml, 2M em THF ) foi aquecida a 80 oC em um tubo selado por 12 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 6/1) mostrou que a mistura de reação foi concluída. O composto 323 foi usado para a próxima Etapa diretamente. Etapa 9:
[0805] Para uma mistura do composto 323 em DCM (20 ml) foi adicionado Et3N (347 mg, 3,44 mmol) e (Boc)2O (743 mg, 3,44 mmol), a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. TLC (éter de petróleo/EtOAc 6/1) mostrou que a mistura de reação foi concluída. A mistura de reação foi dividida entre água (20 ml) e DCM (50 ml). A camada orgânica separada foi lavada com salmoura (50 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para produzir o resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/EtOAc 20/1) para produzir o composto 324 (300 mg, 64% em duas Etapas) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,59 (s, 1H), 5,47 (br, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,62 (s, 3H), 2,54 (s, 3H), 1,48 (s, 9H); LCMS: m/z para C13H23N3O3 270,3 [M+H]+. Etapa 10:
[0806] Para uma solução do composto 324 (2,1 g, 7,78 mmol) em DCM (20 ml) foi adicionado em porções NBS (1,46 g, 8,16 mmol) a 0 °C. Após adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 6/1) mostrou que a mistura de reação foi concluída. A mistura de reação foi lavada com NaHCO3 sat. (30 ml x 4), salmoura (30 ml), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para produzir o composto 325 (2,5 g, 91 %) como óleo amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5,79 (s, 1H), 3,92 (s, 3H), 3,68 (s, 3H), 2,70 (s, 3H), 1,66-1,64 (d, 3H), 1,47 (s, 9H).
[0807] Preparação de 5-bromo-3-[2-fluoro-1-(5-fluoro-2- iodofenil)etóxi]pirazin-2-amina (326).
Figure img0137
[0808] O procedimento descrito na Etapa 2 para o composto 241 foi usado para preparar o composto 326.
[0809] Preparação de 1-metil-5-[(metilamino)metil]-1H-pirazol-3- carbonitrila (333).
Figure img0138
Etapa 1:
[0810] Cloroacetona (207 ml, 2,59 mol) foi adicionada gota a gota durante 45 min a uma solução de DIEA (410 ml, 310 g, 2,40 mol) e N- metilbenzilamina (286 g, 2,36 mol) em acetonitrila (1500 ml), mantendo a temperatura entre 18 e 20°C por resfriamento brando com um banho de água fria. Uma vez que adição foi concluída o banho de resfriamento foi deixado no local durante mais 30 min antes de ser removido. Agitação foi continuada durante mais 5,5 h, tempo durante o qual a temperatura de reação interna subiu para 27°C durante 1 hora, estabilizou em 2 horas e, em seguida, caiu lentamente. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para aproximadamente 1 L, em seguida, deixada em repouso de um dia para o outro. O precipitado cristalino foi removido por filtração, lavando com acetonitrila (50 ml) e o filtrado foi concentrado em vácuo. O filtrado concentrado foi absorvido em EtOAc (1 L) e filtrado através de uma almofada de sílica curta (1200 ml sílica) lavando com mais EtOAc (2 x 1L). O filtrado foi concentrado em vácuo para produzir o composto 327 como um óleo marrom alaranjado (374 g, 89%). 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) δ 7,39 - 7,22 (m, 5H), 3,59 (s, 2H), 3,16 (s, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,14 (s, 3H). Etapa 2:
[0811] Hidróxido de paládio em carbono (20%, 36 g) e di-tertbutil dicarbonato (565 g, 2,59 mol) foram adicionados para uma solução do composto 327 (439 g, 2,48 mol) em etanol (3,25 L) e a mistura foi hidrogenada a 50°C e 50 psi de pressão de H2 por 8 horas. O aquecimento foi parado e a reação foi deixada sob hidrogênio durante o final de semana. O catalisador foi removido por filtração através de celite, lavando com metanol, e o solvente foi removido em vácuo para produzir o composto 328 como um óleo castanho contendo uma pequena quantidade de sólido suspenso (476,5 g). Este material foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, Clorofórmio-d) 2 rotâmeros δ 4,00 e 3,90 (2 x s, 2H), 2,92 e 2,88 (2 x s, 2H), 2,12 (s, 3H), 1,47 e 1,42 (2 x s, 9H). Etapa 3:
[0812] Uma mistura de oxalato de dietila (187 ml, 1,38 mol) e composto 328 (258 g, 1,38 mol) em MeOH (200 ml) foi adicionada gota a gota durante 30 min a uma solução de NaOMe em MeOH (5,38 M, 257 ml, 1,38 mol) em MeOH (1800 ml). Uma vez que a adição foi concluída a reação foi aquecida a 55°C e agitou-se durante 2 horas. A reação foi, em seguida, aquecida a 65°C durante 30 min antes de ser resfriada para -7°C. Uma solução de cloridrato de metil-hidrazina em MeOH (pré-formada pela adição gota a gota de HCl conc. [115 ml, 1,38 mol] a uma solução resfriada com gelo de metil-hidrazina [72,7 ml, 63,6 g, 1,38 mol] em MeOH [100 ml]) foi, em seguida, adicionada gota a gota de modo que a temperatura foi mantida abaixo de -5°C. Uma vez que adição foi concluída, a reação foi deixada aquecer naturalmente lentamente à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A mistura de reação foi filtrada e concentrada em vácuo. A massa semissólida marrom foi, em seguida, absorvida em 10% DCM em heptano (500 ml + 250 ml para lavar) filtrada e combinada com o material a partir de uma segunda reação (207 g metil(2- oxopropil)carbamato de terc-butila, 1,10 mol). Os filtrados combinados foram applicados na parte superior de uma coluna flash seca (3,7 L sílica) e a coluna foi eluída com heptanos/EtOAc (5-25%) para produzir o compostos 329 e 330 (razão de 3:1). Composto 329: (302 g, 43%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,65 (s, 1H), 4,30 (s, 2H), 4,04 (s, 3H), 3,82 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). Etapa 4:
[0813] Composto 330 (7,55 g, 26,6 mmol) foi dissolvido em MeOH (7 ml), em seguida, uma solução aquosa de amônia (35%, 70 ml) foi adicionada. A solução foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. A suspensão formada foi filtrada e o sólido branco isolado foi seco para produzir o composto 331 (3,4 g, 43% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,42 (s, 1H), 7,17 (s, 1H), 6,49 (s, 1H), 4,46 (s, 2H), 3,81 (s, 3H), 2,76 (s, 3H), 1,41 (s, 9H). Etapa 5:
[0814] Composto 331 (3,4 g, 13 mmol) foi dissolvido em piridina (34 ml) e a solução foi resfriada a 0°C. POCl3 (2,32 ml, 25,4 mmol) foi adicionado gota a gota mantendo a temperatura menor que 25 °C. A mistura foi, em seguida, agitada a 0°C durante 5 minutos adicionais e, em seguida, à RT durante 20 minutos. A reação foi resfriada bruscamente pela adição de água (200 ml) lentamente. A temperatura da mistura foi mantida abaixo de 30 °C pela adição de gelo. No final da adição, a mistura foi agitada à RT durante 40 minutos, em seguida, extraída com EtOAc (3 x 200 ml). As fases orgânicas foram combinadas, lavadas com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (200 ml) em seguida, salmoura (200 ml), secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O óleo marrom obtido foi purificado por cromatografia de coluna para produzir o composto 332 como óleo amarelo (2,71 g, 85% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 6,84 (s, 1H), 4,49 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,77 (s, 3H), 1,40 (s, 9H). Etapa 6:
[0815] Composto 332 (2,71 g, 10,8 mmol) foi dissolvido em DCM (15 ml) e a solução foi resfriada a 0°C. HCl (4 M em dioxano, 15 ml, 60 mmol) foi adicionado gota a gota, a solução foi agitada a 0°C durante 10 minutos, em seguida, à temperatura ambiente durante 3 horas. A suspensão obtida foi concentrada sob vácuo até obter metade do volume inicial. A suspensão foi filtrada, os sólidos foram rinsados com DCM (10 ml) e secos para produzir o cloridrato do composto 333 como um sólido branco (1,80 g, 90% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 6,99 (s, 1H), 4,42 (s, 2H), 4,03 (s, 3H), 2,81 (s, 3H).
[0816] Preparação de 1-[5-fluoro-2-(pent-4-in-1-ilóxi)fenil]etanol (336).
Figure img0139
Etapa 1:
[0817] 1-(5-fluoro-2-hidróxi fenil)etanona 334 (5,0 g, 32,5 mmol), K2CO3 (8,96 g, 64,9 mmol) e KI (8,08 g, 48,7 mmol) foram misturados em DMF (150 ml). 5-cloropent-1-ino (5,15 ml, 48,7 mmol) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 80 °C durante 18 horas. LC-MS mostrou conversão completa. A mistura foi resfriada à RT e EtOAc (1 L) foi adicionado, em seguida, lavada com água (6 x 200 ml). A fase orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O óleo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (eluentes de heptanos/EtOAc de 6:1 a 3:1) para produzir o composto 335 como um óleo amarelo opaco (6,82 g, 95% de rendimento, 100% de pureza por LC-MS). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 - 7,31 (m, 2H), 7,20 (dd, J = 9,1, 4,2 Hz, 1H), 4,15 (t, J = 6,1 Hz, 2H), 2,83 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 2,55 (s, 3H), 2,37 (td, J = 7,1, 2,7 Hz, 2H), 2,10 - 1,85 (m, 2H). Etapa 2:
[0818] Composto 335 (6,62 g, 30,1 mmol) foi dissolvido em MeOH (120 ml). A solução foi resfriada a 0 °C e NaBH4 (1,47 g, 39,1 mmol) foi adicionado pouco a pouco. A mistura foi agitada a 0 °C durante 1 hora à RT durante 30 minutos. TLC mostrou conclusão completa. Água (300 ml) foi adicionada lentamente para uma mistura e foi extraída com EtOAc (2 x 200 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O óleo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (eluentes de heptanos/EtOAc de 9:1 a 3:1) para produzir o composto 336 como um óleo amarelo opaco (6,04 g, 90% de rendimento, 97% de pureza por LC-MS). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,17 (dd, J = 9,7, 3,1 Hz, 1H), 7,05 - 6,85 (m, 2H), 5,13 (d, J = 3,9 Hz, 1H), 4,95 (p, J = 6,2 Hz, 1H), 4,12 - 3,91 (m, 2H), 2,81 (t, J = 2,7 Hz, 1H), 2,34 (td, J = 7,1, 2,7 Hz, 2H), 1,96 - 1,84 (m, 2H), 1,26 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Exemplos Obs: Nos esquemas a seguir: %Yield = % de rendimento, Example = Exemplo; Dioxane = Dioxano; Toluene = Tolueno; Water = água; steps = etapas;
[0819] Preparação de (5R)-8-amino-3-fluoro-5,17-dimetil-13-(metil sulfonil)-16,17-di-hidro-7,11- (meteno)dibenzo[g,l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-ona (Exemplo 1).
Figure img0140
Etapa 1:
[0820] Acetato de paládio (II) (70 mg, 0,31 mmol) e cataCXium® A (221 mg, 0,62 mmol) foram misturados juntos em tolueno (2,5 ml, desgaseificado) e a solução resultante foi adicionada através de uma pipeta para uma solução com agitação do composto 7 (1,10 g, 3,1 mmol), bis-pinacolato diboro (1,6 g, 6,2 mmol) e CsF (1,87 g, 12,4 mmol) em MeOH/H2O (4:1, 24 ml, desgaseificado) a 50 oC. Após 4 - 5 minutos, a reação tornou-se de cor marro/cinza escuro e uma solução do composto 40 (900 mg, 2,4 mmol) em metanol (5 ml, desgaseificado) foi adicionado todo de uma vez. A mistura resultante foi, em seguida, agitada a refluxo durante 3 hrs, tempo em que TLC (EtOAc/ciclo-hexano 6:4) mostrou consumo completo de ambos os brometos de arila e conversão para uma mancha polar mais nova maior (Rf = 0,35). Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (150 ml) e lavada com água (100 ml), em seguida, salmoura (100 ml), seca (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel, que foi eluída com 6:4 EtOAc/ciclo-hexano, e produziu composto 110 como uma espuma marrom clara (950 mg). TLC: Rf = 0,35 (EtOAc/ciclo- hexano 6:4). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,00 (dd, 1 H, J = 9,1, 6,1 Hz), 7,83 - 7,84 (m, 1 H), 7,63 (d, 1 H, J = 2,1 Hz), 7,56 - 7,59 (m, 1 H), 7,34 - 7,37 (m, 1 H), 6,97 - 7,04 (m, 2 H), 6,58 - 6,61 (m, 1 H), 6,39 - 6,45 (m, 1 H), 4,98 (br s, 2 H), 4,05 - 4,30 (m, 2 H), 3,84 (br s, 3 H), 3,05 (br s, 3 H), 2,54 - 2,68 (m, 3 H), 1,67 (d, 3 H, J = 6,3 Hz), 1,32 - 1,51 (m, 9 H). LCMS ES m/z 588 [M+H]+. Etapa 2:
[0821] Para uma solução do composto 337 (65% de pureza, 1,1 g, assumido 1,2 mmol) em MeOH (25 ml) foi adicionado NaOH (1,2 g, 30 mmol) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A reação foi diluída com água (60 ml) e lavada com MTBE (60 ml). A camada aquosa foi, em seguida, acidificada cuidadosamente com HCl aq. 1 M para aproximadamente pH 4 (papel de pH). Cloretro de sódio (10 g) foi adicionado para uma mistura e a mistura foi extraída com EtOAc (80 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e evaporada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel que foi eluída com 2% AcOH em EtOAc, produzindo o composto 338 (550 mg, 82% de rendimento) uma espuma esbranquiçada. TLC: Rf = 0,5 (2% AcOH em EtOAc). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,98 (dd, 1 H, J = 8,2, 5,8 Hz), 7,88 (dd, 1 H, J = 8,0, 1,7 Hz), 7,62 (s, 1 H), 7,40 - 7,44 (m, 2 H), 7,34 (dd, 1 H, J = 10,1, 2,7 Hz), 7,05 - 7,09 (m, 1 H), 6,90 - 6,83 (m, 1 H), 6,53 (br s, 1 H), 4,00 - 4,33 (m, 2 H), 3,12 (s, 3 H), 2,55 - 2,75 (m, 3 H), 1,70 (d, 3 H, J = 6,55 Hz), 1,25 - 1,48 (m, 9 H). LCMS ES m/z 574 [M+H]+. Etapa 3:
[0822] Uma solução de HCl em dioxano (4 M, 5,0 ml) foi adicionada para uma solução do composto 338 (550 mg, 0,96 mmol) em dioxano/MeOH (4:1, 15 ml) e a reação foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi, em seguida, concentrada até secura sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em MeOH (50 ml) e tolueno (100 ml) foi adicionado e a mistura foi, em seguida, novamente evaporada até secura, que produziu composto 339 como um sólido esbranquiçado (500 mg, rendimento quantitativo assumido). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,10 (dd, 1 H, J = 8,0, 2,0 Hz), 8,06 (dd, 1 H, J = 8,9, 5,9 Hz), 7,85 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,78 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,56 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 7,48 (dd, 1 H, J = 9,9, 2,7 Hz), 7,26 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 7,19 (dt, 1 H, J = 8,31, 2,85 Hz), 6,70 (q, 1 H, J = 6,5 Hz), 4,19 (d, 1 H, J= 14,5 Hz), 4,13 (d, 1 H, J = 14,6 Hz), 3,17 (s, 3 H), 2,61 (s, 3 H), 1,76 (d, 3 H, J = 6,0 Hz). LCMS ES m/z 474 [M+H]+. Etapa 4:
[0823] Uma solução do composto 339 (500 mg, assumido 0,96 mmol) como o sal de HCl e DIPEA (2,0 g, 15,5 mmol) em DMF (6,0 ml) e THF (1,0 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de HATU (510 mg, 1,34 mmol) em DMF (6,0 ml) a 0 °C durante 35 minutos. Após adição completa, a mistura foi agitada a 0 °C durante mais 60 mins. Água (100 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída em EtOAc (2 x 50 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (100 ml), salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4, e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com 100% de EtOAc, produzindo um sólido pegajoso. Os sólidos foram dissolvidos em acetonitrila (2,5 ml) e MTBE (30 ml) foi adicionado lentamente com boa agitação para precipitar o produto. Após agitação durante 20 minutos, A mistura foi filtrada, e o Exemplo 1 foi recolhido como um sólido colorido cremoso (200 mg, 45% de rendimento). TLC: Rf = 0,5 (100% de EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 - 7,92 (m, 3 H), 7,69 (dd, 1 H, J = 10,4, 2,8 Hz), 7,51 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,36 (dd, 1 H, J = 8,8, 6,0 Hz), 7,14 (dt, 1 H, J = 8,4, 2,4 Hz), 7,09 (d, 1 H, 2,0 Hz), 6,13 (s, 2H), 5,71 - 5,67 (m, 1 H), 4,45 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 4,22 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 3,29 (s, 3 H), 3,01 (s, 3 H), 1,69 (d, 3 H, J = 6,4 Hz). LCMS ES m/z 456 [M+H]+.
[0824] Os cristais do Exemplo 1 foram crescidos por difusão a vapor de pentano em uma solução de etanol, os dados foram recolhidos em uma corrente de gás nitrogênio a 120(2) K. Consulte a Figura 1.
[0825] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15- oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 2).
Figure img0141
Etapa 1:
[0826] Acetato de paládio (II) (53 mg, 0,24 mmol) e cataCXium® A (180 mg, 0,5 mmol) foram misturados juntos em tolueno (1,5 ml, desgaseificado) e a solução resultante foi adicionada através de uma pipeta para uma solução com agitação do composto 7 (0,9 g, 2,4 mmol), composto 47 (1,0 g, 3,0 mmol) bis-pinacolato diboro (0,9 g, 3,6 mmol) e CsF (1,9 g, 12,6 mmol) em MeOH/H2O (9:1, 12 ml, desgaseificado) a 60 oC. A mistura resultante foi, em seguida, agitada a refluxo durante 3 hrs. Uma porção adicional de Acetato de paládio (II) (26 mg, 0,12 mmol) e cataCXium® A (90 mg, 0,25 mmol) em tolueno (1,5 ml, desgaseificado) foi adicionada, e a mistura de reação amarela foi agitada a 60 oC de um dia para o outro. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc (150 ml) e filtrada através de celite. O filtrado foi lavado com água (100 ml), em seguida, salmoura (100 ml), seco (Na2SO4) e evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel, que foi eluída com 1:1 EtOAc/ciclo-hexano, e produziu composto 340 Como um óleo amarelo (570 mg, 43% de rendimento). TLC (Rf = 0,40, 1:1 EtOAc/ciclo-hexano). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 (m, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,27 (dd,1 H, J = 9,9, 2,7 Hz), 7,01 (m, 1 H), 6,68 (m, 1 H), 6,40 (m, 1 H), 4,90 (br s, 2 H), 4,20 - 4,30 (m, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 3,94 (s, 3 H), 2,55 - 2,85 (m, 3 H), 1,68 (d, 3 H, J = 6,6 Hz), 1,24 (s, 9 H). LCMS ES m/z 539 [M+H]+. Etapa 2:
[0827] Para uma solução do composto 340 (69% de pureza, 0,95 g, assumido 1,05 mmol) em MeOH (20 ml) foi adicionada uma solução de NaOH (1,0 g, 25 mmol) em água (2 ml). A mistura foi agitada a 40 °C durante 3,5 horas. A reação foi diluída com água (80 ml), concentrada por 20 ml para remover MeOH no rotavapor, e lavada com MTBE (100 ml). A camada aquosa foi, em seguida, acidificada cuidadosamente com HCl aq. 1 M para aproximadamente pH 2 (papel de pH). Cloretro de sódio (15 g) foi adicionado para uma mistura e a mistura foi extraída com EtOAc (100 ml). A camada orgânica foi separada, seca (Na2SO4) e evaporada para produzir o composto 341 como um sólido amarelo opaco (480 mg, 87% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,05 (m, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,37 (dd,1 H, J = 10,4, 2,8 Hz), 7,10 (dt, 1 H, J = 8,5, 2,4 Hz), 6,50 - 6,60 (m, 2 H), 4,05 - 4,30 (m, 2 H), 3,99 (s, 3 H), 2,60 - 2,80 (m, 3 H), 1,72 (d, 3 H, J = 6,5 Hz). LCMS ES m/z 525 [M+H]+. Etapa 3:
[0828] Uma solução de HCl em dioxano (4 M, 6,0 ml) foi adicionada para uma solução do composto 341 (480 mg, 0,91 mmol) em MeOH (6 ml) e a reação foi agitada a 40 °C durante 2,5 horas. A mistura de reação foi, em seguida, concentrada até secura sob pressão reduzida. O resíduo foi absorvido em MeOH (50 ml) e acetonitrila (100 ml) foi adicionada e a mistura foi, em seguida, novamente evaporada até secura, para produzir o composto 342 como um sólido esbranquiçado (400 mg, 87% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,07 (dd, 1 H, J = 8,9. 5,9 Hz), 7,51 (d, 1 H, J = 1,7 Hz), 7,42 (dd, 1 H, J = 9,8, 2,6 Hz), 7,23 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 7,16 (dt, 1 H, J = 8,5, 2,7 Hz), 6,73 (dd, 1 H, J = 11,9, 6,9 Hz), 4,22 (d, 1 H, J = 14,7 Hz), 4,14 (d, 1 H, J = 14,7 Hz), 4,07 (s, 3 H), 2,75 (s, 3 H), 1,75 (d, 3 H, J = 5,5 Hz). LCMS ES m/z 425 [M+H]+. Etapa 4:
[0829] Uma solução do composto 342 (400 mg, assumido 0,91 mmol) como o sal de HCl e DIPEA (1,17 g, 9,1 mmol) em DMF (5,0 ml) e THF (0,5 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de HATU (482 mg, 1,27 mmol) em DMF (10,0 ml) a 0 °C durante 30 minutos. Após adição completa, a mistura foi agitada a 0 °C durante mais 30 mins. Água (70 ml) foi adicionada e a mistura foi extraída em EtOAc (2 x 60 ml). As camadas orgânicas foram lavadas com NaHCO3 aquoso saturado (2 x 100 ml), salmoura (100 ml), secas sobre Na2SO4, e evaporadas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com 70% de EtOAc/ciclo-hexano produzindo 205 mg de um resíduo amarelo opaco (semissólido). Os sólidos foram dissolvidos em MTBE (7 ml) e ciclo-hexano (20 ml) foi adicionado lentamente com boa agitação para precipitar o produto. Após agitação durante 30 minutos, a mistura foi filtrada, e o Exemplo 2 foi recolhido como um sólido branco (110 mg, 29% de rendimento). TLC (Rf = 0,40, 70% de EtOAc em ciclo-hexano). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,83 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,30 (dd, 1 H, J = 9,6, 2,4 Hz), 7,21 (dd, 1 H, J = 8,4, 5,6 Hz), 6,99 (dt, 1 H, J = 8,0, 2,8 Hz), 6,86 (d, 1 H, J = 1,2 Hz), 5,75 - 5,71 (m, 1 H), 4,84 (s, 2 H), 4,45 (d, 1 H, J = 14,4 Hz), 4,35 (d,1 H, J = 14,4 Hz), 4,07 (s, 3 H), 3,13 (s, 3 H), 1,79 (d, 3 H, J = 6,4Hz). LCMS ES m/z 407 [M+H]+.
[0830] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-3-metóxi-10,16- dimetil-16,17-di-hidro-8,4-(meteno)isotiazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 3).
Figure img0142
Etapa 1:
[0831] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 1 foi usado para preparar o composto 343 (1,3 g, 67% de rendimento). TLC (Rf = 0,30, 1:1 EtOAc/ciclo-hexano). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 (m, 1 H), 7,52 (dd, 1 H, J = 10,4, 3,0 Hz), 7,41 (m, 1 H),7,25 (m, 1 H), 6,60 (m, 1 H), 6,20 (m, 1 H), 6,00 - 6,05 (m, 2 H), 4,00 - 4,25 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,85 (s, 3 H), 2,70 - 2,78 (m, 3 H), 1,60 (d, 3 H, J = 6,7 Hz),1,08 - 1,38 (m, 9 H). LCMS ES m/z 547 [M+H]+. Etapa 2:
[0832] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 1 foi usado para preparar o composto 344 (600 mg, 88% de rendimento). TLC: Rf = 0,25 (EtOAc + 1% AcOH). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,95 - 8,10 (m, 3 H), 7,50 - 7,60 (m, 2 H), 7,25 (m, 1 H), 6,95 - 7,10 (m, 1 H), 6,52 (m, 1 H), 4,10 - 4,40 (m, 2 H), 3,91 (s, 3 H), 2,50 - 2,75 (m, 3 H), 1,65 (d, 3 H), 1,08 - 1,30 (m, 9 H). LCMS ES m/z 533 [M+H]+. Etapa 3:
[0833] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 1 foi usado para preparar o composto 345 (540 mg, rendimento quantitativo). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,29 (br s, 2 H), 8,10 - 8,30 (m, 2 H), 8,03 (dd, 1 H, J = 9,4, 6,8 Hz), 7,65 (m, 1 H), 7,56 (dd, 1 H, J = 11,1, 2,6 Hz), 7,28 (dt, 1 H, J = 7,9, 2,8 Hz), 7,10 (s, 1 H), 6,52 (q, 1 H, J = 6,7 Hz), 4,00 - 4,20 (m, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 2,54 - 2,57 (m, 3 H), 1,66 (d, 3 H, J = 6,1 Hz). LCMS ES m/z 433 [M+H]+. Etapa 4:
[0834] O procedimento descrito na Etapa 4 para o Exemplo 1 foi usado para preparar o Exemplo 3 (130 mg, 29% de rendimento). TLC (Rf = 0,40, 100% de EtOAc). 1H NMR (400 MHz, DMSOd6) δ 7,63 (dd, 1 H, J = 12,0, 4,0 Hz), 7,50 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 7,42 (dd,1 H, J = 8,4, 5,6 Hz), 7,13 (dt, 1 H, J = 8,4, 2,8 Hz), 6,82 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 5,96 (s, 2 H), 5,66 - 5,62 (m, 1 H), 4,31 (d, 1 H, J = 13,5 Hz), 4,18 (d, 1 H, J =13,5 Hz), 4,05 (s, 3 H), 3,03 (s, 3 H), 1,67 (d, 3 H, J = 6,4 Hz). LCMS ES m/z 415 [M+H]+.
[0835] Preparação de 7-amino-12-fluoro-2,16-dimetil-15-oxo- 10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 4).
Figure img0143
Etapa 1:
[0836] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 1 foi usado para preparar o composto 346 (232 mg, 54% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,03 - 8,12 (m, 2 H), 7,69 - 7,75 (m, 1 H), 7,36 (dd, 1 H), 7,07 (td, 1 H), 5,56 (br s, 2 H), 5,07 (br s, 0,2 H), 4,94 (br s, 1,8 H), 4,50 (br s, 2 H), 4,02 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 2,71 (br s, 3 H), 1,35 (br s, 9 H). LCMS ES m/z 525 [M+H]+. Etapa 2:
[0837] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 1 foi usado para preparar o composto 347, em que LiOH foi usado no lugar de NaOH (210 mg, rendimento quantitativo). LCMS ES m/z 511 [M+H]+. Etapa 3:
[0838] Composto 347 (210 mg, ~0,44 mmol) foi dissolvido em DCM (6 ml) e TFA (0,12 ml, 1,6 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à RT durante 18 horas. TFA (0,06 ml, 0,8 mmol) foi adicionado e a mistura foi agitada à RT durante 2 horas. LCMS mostrou o consumo do composto 347. A reação foi concentrada sob vácuo e éter dietílico (3 ml) e MTBE (3 ml) foram adicionados. A mistura foi agitada à RT durante 1 hora e decantada. Os licores-mãe foram removidos e os sólidos brancos obtidos foram secos sob vácuo para produzir o composto 348 (216 mg, rendimento quantitativo). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 8,23 - 8,13 (m, 1 H), 7,66 (br s, 1 H), 7,58 - 7,49 (m, 2 H), 7,26 - 7,18 (m, 1 H), 5,80 - 5,77 (m, 2 H), 4,30 (s, 1 H), 4,11 (s, 2 H), 4,05 (s, 1 H), 3,21 (s, 3 H), 2,77 (s, 3 H). LCMS ES m/z 411 [M+H]+. Etapa 4:
[0839] HATU (380 mg, 0,99 mmol) e HOBt (20 mg, cat.) foram dissolvidos em DMF (10 ml). Uma solução do composto 348 (210 mg, ~0,33 mmol) e DIPEA (0,42 ml, 2,31 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada gota a gota durante 25 min. No final da adição, LCMS mostrou o consumo de SM. Salmoura (100 ml) foi adicionada e extraída com acetato de etila (6 x 50 ml). Os produtos orgânicos foram combinados, secos sobre MgSO4, filtrados e evaporados. A purificação por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com ciclo-hexano e acetato de etila (1:1 a 0:1), produziu o Exemplo 4 (45 mg, 35% de rendimento ao longo de 3 Etapas). 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,84 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 7,34 (dd, 1 H, J = 9,2, 2,4 Hz), 7,22 - 7,27 (m, 1 H), 7,02 (td, 1 H, J = 8,4, 2,8 Hz), 6,84 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 5,49 (dd, 1 H, J = 13,6, 1,6 Hz), 5,23 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 4,88 (br s, 2 H), 4,48 (d, 1 H, J = 14,4 Hz), 4,38 (d, 1 H, J = 14,4 Hz), 4,07 (s, 3 H), 3,12 (s, 3 H). LCMS ES m/z 393 [M+H]+. A separação quiral analítica por SFC foi realizada com o uso de Chiralpak OD-H (coluna de 4,6 mm x 250 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 30% de MeOH em CO2 mantida a 35 °C a 140 bar. Uma taxa de fluxo de 3 ml/minutos produziu Rt(Pico 1) = 4,3 minutos ([α]d20= - 121,4° (C=0,23, MeOH) e Rt(Pico 2) = 5,4 minutos ([α]d20= 103,3° (C=0,23, MeOH).
[0840] Exemplo 4a (Pico de atropisômero 1): 91,6% de ee. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 - 7,63 (3 H, m), 7,17 - 7,27 (1 H, m), 6,77 (1 H, s), 6,20 (2 H, br s), 5,29 (1 H, d, J = 14,3 Hz), 5,24 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 4,46 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,23 (1 H, d, J = 15,3 Hz), 4,02 (3 H, s), 2,97 (3 H, s).
[0841] Exemplo 4b (Pico de atropisômero 2): 89,6% de ee. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 - 7,62 (3 H, m), 7,18 - 7,27 (1 H, m), 6,77 (1 H, s), 6,20 (2 H, br s), 5,30 (1 H, d, J = 14,3 Hz), 5,24 (1 H, d, J = 13,2 Hz), 4,46 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,23 (1 H, d, J = 14,2 Hz), 4,02 (3 H, s), 2,97 (3 H, s).
[0842] Preparação de 8-amino-3-fluoro-17-metil-13-(metil sulfonil)- 16,17-di-hidro-7,11- (meteno)dibenzo[g,l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-ona (Exemplo 5).
Figure img0144
Etapa 1:
[0843] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 1 foi usado para preparar o composto 349 (312 mg, 68% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (dd, 1 H, J = 8,4, 5,8 Hz), 7,89 (dd, 1 H, J = 8,0, 1,6 Hz), 7,77 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,63 (br s, 1 H), 7,43 (d, 1 H, J = 8,4 Hz), 7,39 (br d, 1 H, J = 10,0 Hz), 7,08 (dt, 1 H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,86 - 6,89 (m, 1 H), 5,55 (s, 2 H), 4,92 (br s, 2 H), 4,34 - 4,42 (m, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 2,68 - 2,76 (m, 3 H), 1,38 - 1,47 (m, 9 H). LCMS ES m/z 574 [M+H]+. Etapa 2:
[0844] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 1 foi usado para preparar o composto 350, em que KOH foi usado no lugar de NaOH (200 mg, 67% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 8,05 (dd, 1 H, J = 8,8, 6,0 Hz), 7,98 (dd, 1 H, J = 7,6, 2,0 Hz), 7,78 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,63 - 7,70 (m, 2 H), 7,46 - 7,50 (m, 2 H), 7,29 (dt, 1 H, J = 2,8, 8,4 Hz), 5,65 (s, 2 H), 5,39 - 4,41 (m, 2 H), 3,25 (s, 3 H), 2,66 (br s, 3 H), 1,25 - 1,36 (m, 9 H). LCMS ES m/z 560 [M+H]+. Etapa 3:
[0845] O procedimento descrito na Etapa 3 por Exemplo 4 foi usado para preparar o composto 351 (170 mg, 91% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,31 - 9,32 (m, 2 H), 8,02 - 8,09 (m, 3 H), 7,88 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,70 - 7,73 (m, 2 H), 7,54 (s, 1 H), 7,30 - 7,33 (m,1 H), 5,65 (s, 2 H), 4,13 - 4,15 (m, 2 H), 3,30 (s, 3 H), 3,17 (s, 3 H). LCMS ES m/z 460 [M+H]+. Etapa 4:
[0846] Uma solução do composto 351 (527 mg, 1,1 mmol) e DIPEA (2,24 ml, 15,9 mmol) em DMF (9 ml) e THF (1 ml) a -10 oC foi adicionada gota a gota durante 10 minutos para uma solução com agitação de HATU (566 mg, 1,5 mmol) em DMF (9 ml) resfriada sob um banho de gelo/NaCl/MeOH. LCMS mostrou consumo completo do composto 351. Água (30 ml) e EtOAc (30 ml) foram adicionados e a mistura saturada através da adição de NaCl. As fases foram separadas e a camada aquosa foi novamente extraída com EtOAc (3 x 30 ml). As camadas orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, e o solvente foi removido em vácuo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com EtOAc/heptano (8:2 a 1:0, em seguida, EtOAc/MeOH 9:1) para produzir uma fração contendo Exemplo 5 (110 mg, ~70% de pureza mas contaminada com DMF) e uma fração mais polar (principal componente da mistura bruta, 83 mg, sólido branco, [M+H]+ 883) suscetível de ser o dímero ciclisado. A fração anterior foi ainda purificada por cromatografia de fase reversa para produzir Exemplo 5 como um sólido branco (10 mg, 2% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,92 (dd, 1 H, J = 8,0, 2,0 Hz), 7,65 (d, 1 H, J = 8,0 Hz), 7,59 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,33 (dd, 1 H, J = 9,2, 2,8 Hz), 7,21 (dd, 1 H, J = 8,6, 5,4 Hz), 7,11 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 7,00 (dt, 1 H, J = 8,4, 2,4 Hz), 5,59 (dd, 1 H, J = 13,6, 2,0 Hz), 5,22 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 4,84 (br s, 2 H), 4,63 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 4,28 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 3,12 (s, 3 H), 3,11 (s, 3 H).
[0847] Preparação de 7-amino-12-fluoro-1,3,16-trimetil-16,17-di- hidro-1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 6).
Figure img0145
Etapa 1:
[0848] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 1 foi usado para preparar o composto 352 (350 mg, 28% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,09 (dd, 1 H, J = 8,8, 6,0 Hz), 7,55 (s, 1 H), 7,35 (dd, 1 H, J = 10,0, 2,8 Hz), 7,06 (td, 1 H, J = 8,4, 2,4 Hz), 6,74 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 5,54 (s, 2 H), 4,81 (s, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 3,89 (s, 3 H), 3,79 (s, 3 H), 2,45 (s, 3 H), 2,10 (s, 3 H), 1,45 (s, 9 H). LCMS ES m/z 514 [M+H]+. Etapa 2:
[0849] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 1 foi usado para preparar o composto 353, em que LiOH foi usado no lugar de NaOH (310 mg, 88% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,90 - 7,85 (m, 1 H), 7,36 (s, 1 H), 7,24 (dd,1 H, J = 10,0, 2,4 Hz), 6,99 (td, 1 H, J= 8,4, 2,4 Hz), 6,87 (s, 1 H), 5,60 (s, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 3,75 (s, 3 H), 2,40 (s, 3 H), 2,04 - 2,00 (m, 3 H), 1,42 (s, 9 H). LCMS ES m/z 500 [M+H]+. Etapa 3:
[0850] O procedimento descrito na Etapa 3 por exemplo 4 foi usado para preparar o composto 354 (408 mg, rendimento quantitativo). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,75 (br s, 2 H), 8,06 (dd, 1 H, J = 8,4, 6,0 Hz), 7,67 (dd, 1 H, J = 10,0, 2,4 Hz), 7,57 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 7,26 - 7,35 (m, 2 H), 5,65 (s, 2 H), 4,20 (br s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 2,44 (br s, 3 H), 2,05 (s, 3 H). LCMS ES m/z 400 [M+H]+. Etapa 4:
[0851] O procedimento descrito na Etapa 4 por exemplo 4, performed a 0 °C, foi usado para preparar o composto Exemplo 6 (130 mg, 29% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (dd, 1 H, J = 9,6, 2,4 Hz), 7,44 - 7,38 (m, 2 H), 7,22 (td, 1 H, J = 8,4, 2,8 Hz), 6,73 (d, 1 H, J = 1,6 Hz), 5,82 (br s, 2 H), 5,30 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 5,17 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 4,65 (d, 1 H, J = 15,2 Hz), 4,20 (d, 1 H, J = 15,2 Hz), 3,89 (s, 3 H), 2,97 (s, 3 H), 2,54 (s, 1 H), 2,22 (s, 3 H). LCMS ES m/z 382 [M+H]+.
[0852] Preparação de 8-amino-3-fluoro-17-metil-16,17-di-hidro- 7,11-(meteno)dibenzo[g,l]-[1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-ona (Exemplo 7).
Figure img0146
Etapa 1:
[0853] Para uma solução desgaseificada do composto 35 (350 mg, 0,99 mmol), bis(neopentilglicolato)diboro (289 mg, 1,3 mmol) e KOAc (339 mg, 3,4 mmol) em DMSO (10 ml) foi adicionado Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a 75 °C durante 1 h. A análise de LCMS indicou que o intermediário de ácido borônico foi formado. Após resfriamento à RT, composto 59 (311 mg, 1,03 mmol) e NaHCO3 (aq) (solução 1 M, 3,0 ml, 3,0 mmol) e dioxano (10 ml) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada, seguido pela adição de Pd(dppf)Cl2 (80 mg, 0,1 mmol). A mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 2 horas e concentrada em vácuo, acetato de etila (100 ml) e água (150 ml) foram adicionados e, em seguida, divididos. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 100 ml), e as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (400 ml), secas sobre MgSO4, e, em seguida, concentradas em vácuo. Purificação por cromatografia de coluna flash sobre sílica gel, que foi eluída com 1% de MeOH e 10% heptano em DCM, produziu o composto 355 como um sólido amarelo (260 mg, 53% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,06 (dd, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,16 - 7,30 (m, 5 H), 7,05 (ddd, 1 H), 6,86 (d, 1 H), 5,53 (s, 2 H), 4,80 (br s, 2H), 4,33 (br s, 2 H), 3,96 (s, 3 H), 2,63 (br d, 3 H), 1,42 (br d, 9 H). LCMS ES m/z 440 [M-tBu]+. Etapa 2:
[0854] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 1 foi usado para preparar o composto 356, em que LiOH foi usado no lugar de NaOH (123 mg, rendimento quantitativo). LCMS ES m/z 482 [M+H]+. Etapa 3:
[0855] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 1 foi usado para preparar o composto 357 (36 mg, 47% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,70 (dd, 1 H), 7,63 (m, 1 H), 7,45 (m, 3 H), 7,32 (m, 2 H), 7,22 (d, 1 H), 7,02 (ddd, 1 H), 5,55 (s, 2 H), 4,08 (s, 2 H), 2,56 (s, 3 H). LCMS ES m/z 383 [M+H]+. Etapa 4:
[0856] Para uma suspensão do composto 357 (36 mg, 0,09 mmol) em DMF (6 ml) foi adicionada DIPEA (84 μL, 0,48 mmol) seguido por HATU (72 mg, 0,19 mmol). A solução resultante foi agitada à temperatura ambiente durante 30 minutos. A análise de LCMS indicou que a mistura do produto desejado e um dímero foi formada (ratio 2:1). Após ser concentrado em vácuo, o resíduo foi purificado por HPLC prep. de fase reversa (gradiente de água/MeCN, execução de 30 min), para produzir o Exemplo 7 como um sólido castanho (14 mg, 41% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CD3OD) δ 7,56 (m, 2 H), 7,37 - 7,45 (m, 5 H), 7,15 (d, 1 H), 7,10 (ddd, 1 H), 5,53 (d, 1 H), 5,24 (d, 1 H), 4,47 (d, 1 H), 4,38 (d, 1 H), 3,10 (s, 3 H). LCMS ES m/z 364 [M+H]+.
[0857] Preparação de 8-amino-3-fluoro-5,17-dimetil-16,17-di-hidro- 7,11- (meteno)dibenzo[g,l]-[1,4,10]-oxadiazaciclotetradecin-18(5H)-ona (Exemplo 8).
Figure img0147
Etapa 1:
[0858] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 7 foi usado para preparar o composto 358 (820 mg, 53% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (dd, 1 H), 7,54 (br s, 1 H), 7,34 - 7,18 (m, 4 H), 7,07 (dd, 1 H), 6,99 (br s, 1 H), 6,62 - 6,49 (m, 1 H), 6,44 - 6,32 (m, 1 H), 4,86 (br s, 2 H), 4,11 - 4,02 (m, 2 H), 3,86 (br s, 3 H), 2,60 - 2,45 (m, 3 H), 1,67 (d, 3 H), 1,55 - 1,31 (m, 9 H). LCMS ES m/z 510 [M+H]+. Etapa 2:
[0859] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 1 foi usado para preparar o composto 359, em que LiOH foi usado no lugar de NaOH (629 mg, rendimento quantitativo). LCMS ES m/z 496 [M+H]+. Etapa 3:
[0860] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 1 foi usado para preparar o composto 360 (810 mg, rendimento quantitativo). LCMS ES m/z 396 [M+H]+. Etapa 4:
[0861] O procedimento descrito na Etapa 4 para o Exemplo 7 foi usado para preparar o Exemplo 8 (49 mg, 8% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,53 (d, 1 H, J = 2,0 Hz), 7,48 - 7,32 (m, 4 H), 7,28 (dd,1 H, J = 10,0, 2,8 Hz), 7,17 - 7,13 (m, 2 H), 6,94 (td, 1 H, J = 8,0, 2,4 Hz), 5,83 (qd, 1 H, J = 6,0, 2,0 Hz), 4,75 (br s, 2 H), 4,50 (d, 1 H, J = 13,2 Hz), 4,16 (d, 1 H, J = 13,6 Hz), 3,12 (s, 3 H), 1,78 (d, 3 H, J = 6,4 Hz). LCMS ES m/z 378 [M+H]+.
[0862] Preparação de 7-amino-16-etil-12-fluoro-1,3,10-trimetil- 16,17-di-hidro-1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 9 e Exemplo 10).
Figure img0148
Etapa 1:
[0863] Para uma solução do composto 361 (1,0 g, 7,9 mmol) em DMF (53 ml) foi adicionado NBS (1,4 g, 7,9 mmol). A solução foi agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro, em seguida, concentrado. Para o sólido foi adicionado Na2CO3 1 N (10 ml) e a mistura foi concentrada para remover água. O sólido foi suspenso em DCM/MeOH e filtrado. O licor-mãe foi concentrado e purificado por cromatografia flash sobre sílica gel, que foi eluída com DCM/ NH3 7 N em MeOH (0-10%) para produzir o composto 362 (749 mg, 46% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 5,31 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,43 (d, J = 5,3 Hz, 2 H), 3,77 (s, 3 H), 2,08 (s, 3 H). Etapa 2:
[0864] Em um tubo selado, a mistura do composto 16 (500 mg, 1,35 mmol), composto 362 (555 mg, 2,03 mmol), éster de diboro pinacol (1,38 g, 5,42 mmol) e fluoreto de césio (1,03 g, 6,77 mmol) em MeOH (9,0 ml) e água (0,90 ml) foi aquecida a 60 oC e borbulhada com nitrogênio. Uma solução de Pd(OAc)2 (30 mg, 0,14 mmol) e di(1- adamantil)-n-butilfosfina (100 mg, 0. 72 mmol) em tolueno (0,5 ml) foi adicionado e a mistura foi aquecida a 100 oC. Após ~6 horas, a mistura foi resfriada à temperatura ambiente e diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel, que foi eluída com DCM/MeOH (0-9%) e produziu o composto 363 como uma goma amarela (433 mg, 77% de rendimento). LCMS ES m/z 415 [M+H]+. Etapa 3:
[0865] Para uma solução do composto 363 (560 mg, 1,35 mmol) em DCE (13,5 ml) foi adicionado MnO2 (1,2 g, 10,0 mmol). A reação foi aquecida a 50 oC de um dia para o outro. A mistura foi filtrada e o licor- mãe foi concentrado e purificado por cromatografia flash sobre sílica gel, que foi eluída com heptanos/EtOAc (0-75%) e produziu composto 364 (226 mg, 41% de rendimento ao longo de 2 Etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,40 (s, 1 H), 7,94 (dd, J = 5,9, 8,7 Hz, 1 H), 7,55 (dd, J = 2,6, 10,4 Hz, 1 H), 7,50 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,26 (dt, J = 2,8, 8,4 Hz, 1 H), 6,71 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 6,25 (q, J = 6,1 Hz, 1 H), 6,16 (s, 2 H), 4,00 (s, 3 H), 3,84 (s, 3 H), 1,92 (s, 3 H), 1,62 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 413 [M+H]+. Etapa 4:
[0866] Uma solução do composto 364 (226 mg, 0,548 mmol) em DCM (5,5 ml) foi adicionado etilamina (2 M em THF, 548 μL, 1,10 mmol) seguido por Ti(OiPr)4 (642 μL, 2,19 mmol). Após 1 hora, MeOH (2,0 ml) e NaBH4 (104 mg, 2,74 mmol) foram adicionados (gás evoluído). A reação foi resfriada bruscamente com água, e sólidos brancos formados. A mistura foi filtrada através de celite e o licor-mãe foi diluído com EtOAc, lavado com NH4Cl saturado e salmoura, seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel, que foi eluída com heptanos/EtOAc (0-100%) seguido por MeOH/DCM (0-10%) e produziu composto 365 (119 mg, 49% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,96 (dd, J = 6,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 2,5, 10,3 Hz, 1 H), 7,42 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,25 (dt, J = 2,8, 8,4 Hz, 1 H), 6,58 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,22 (q, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,86 (s, 2 H), 3,86 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,48 - 3,35 (m, 2 H), 2,32 (q, J = 7,1 Hz, 2 H), 1,83 (s, 3 H), 1,79 (br s, 1 H), 1,61 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,88 (t, J = 7,1 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 442 [M+H]+. Etapa 5:
[0867] Para uma solução do composto 365 (115 mg, 0,26 mmol) em MeOH (520 μL) foi adicionado NaOH 15% (68 μL, 0,26 mmol). A reação foi aquecida a 50 oC. Uma vez concluída por LCMS, a reação foi concentrada para produzir o sal de sódio do composto 366 (116 mg, 99% de rendimento). Etapa 6:
[0868] Para uma solução de sal de sódio do composto 366 (90 mg, 0,20 mmol) em DMF (13 ml) foi adicionada DIEA (70 μL, 0,40 mmol) seguido por iodeto de 2-cloro-1-metil piridínio (57 mg, 0,22 mmol). Após 30 min a reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash sobre sílica gel, que foi eluída com DCM/MeOH (010%) seguido por separação quiral por SFC para produzir ambos os enantiômeros do composto do título. A separação quiral analítica por SFC foi realizada usando uma coluna Regis Whelk-01 (S,S) (coluna de 4,6 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 30% de MeOH em CO2 mantida a 25 °C a 140 bar. Uma taxa de fluxo de 5 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 1,28 minutos e Rt(Pico 2) = 1,78 minutos.
[0869] Exemplo 9 (Pico 1): 3,7 mg, >98% de ee, 4,5% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,59 (dd, J = 2,5, 10,4 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,34 (dd, J = 5,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,16 (dt, J = 2,5, 8,4 Hz, 1 H), 6,83 (s, 1 H), 5,80 (s, 2 H), 5,60 (d, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 4,07 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,37 (d, J = 6,9 Hz, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,66 (d, J = 6,4 Hz, 3 H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 410 [M+H]+.
[0870] Exemplo 10 (Pico 2): 4,0 mg, 90% de ee, 4,9% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,59 (dd, J = 2,5, 10,2 Hz, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,34 (dd, J = 5,6, 8,4 Hz, 1 H), 7,16 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,83 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 5,80 (s, 2 H), 5,60 (d, J = 5,6 Hz, 1 H), 4,68 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 4,07 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,19 (s, 3 H), 1,66 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,02 (t, J = 7,0 Hz, 3 H). LCMS m/z 410 [M+H]+.
[0871] Síntese de 7-amino-16-ciclopropil-12-fluoro-1,3,10-trimetil- 16,17-di-hidro-1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 11 e Exemplo 12).
Figure img0149
Etapa 1:
[0872] O procedimento descrito na Etapa 2 para os Exemplos 9 e 10 foi usado para preparar o composto 367 (191 mg). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,89 (dd, J = 5,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,49 (dd, J = 2,4, 10,4 Hz, 1 H), 7,32 (s, 1 H), 7,20 (dt, J = 2,4, 8,5 Hz, 1 H), 6,49 (s, 1 H), 6,22 (q, J = 6,0 Hz, 1 H), 5,89 (s, 2 H), 4,34 (d, J = 15,9 Hz, 1 H), 4,07 (d, J = 15,6 Hz, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 1,87 (s, 3 H), 1,69 (br. s., 1 H), 1,61 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,35 (s, 9 H), 0,09 - 0,15 (m, 4 H). LCMS ES m/z 554 [M+H]+. Etapa 2:
[0873] Para uma solução do composto 367 (191 mg) em DCM (1,7 ml) foi adicionado HCl (4 N em dioxano, 1,7 ml). Diluída com EtOAc lavada com NaHCO3 saturado (2x) e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, e concentrada. Purificado por cromatografia flash eluindo com heptanos/EtOAc (50-100%), em seguida, DCM/MeOH (0-10%) para produzir o composto 368 (104 mg, 67% de rendimento ao longo de 2 Etapas). 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,95 (dd, J = 5,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,52 (dd, J = 2,6, 10,2 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 1,0 Hz, 1 H), 7,24 (dt, J = 2,8, 8,3 Hz, 1 H), 6,57 (s, 1 H), 6,22 (q, J = 6,1 Hz, 1 H), 5,86 (s, 2 H), 3,85 (s, 3 H), 3,69 (s, 3 H), 3,48 (s, 2 H), 2,40 (br. s., 1 H), 1,82 (s, 4 H), 1,60 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 0,24 - 0,15 (m, 2 H), 0,11 - 0,04 (m, 2 H). LCMS ES m/z 454 [M+H]+. Etapa 3:
[0874] O procedimento descrito na Etapa 5 para os Exemplos 9 e 10 foi usado para preparar o composto 369 (105 mg do sal de sódio). Etapa 4:
[0875] O procedimento descrito na Etapa 6 para os Exemplos 9 e 10 foi usado para preparar o Exemplos 11 e 12. A separação quiral analítica por SFC foi realizada usando uma coluna Regis Whelk-01 (S,S) de 4,6 mm x 100 mm (tamanho de partícula de 5 mícrons) que foi eluída com 30% de MeOH em CO2 mantida a 35 °C a 120 bar. A taxa de fluxo de 5 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 1,69 minutos e Rt(Pico 2) = 2,73 minutos.
[0876] Exemplo 11 (Pico 2): 1,8 mg; 85% de ee, 2% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,57 (dd, J = 2,5, 10,4 Hz, 1 H), 7,37 - 7,32 (m, 2 H), 7,13 (dt, J = 2,8, 8,4 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 5,80 - 5,75 (m, 2 H), 5,70 - 5,64 (m, 1 H), 4,64 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 15,0 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,44 - 2,39 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,65 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,10 (br. s, 1 H), 0,97 - 0,91 (m, 1 H), 0,86 - 0,77 (m, 2 H). LCMS ES m/z 422 [M+H]+.
[0877] Exemplo 12 (Pico 1): 2,2 mg; 85% de ee, 2% de rendimento. 1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ 7,57 (d, J = 9,7 Hz, 1 H), 7,37 - 7,32 (m, 2 H), 7,13 (t, J = 8,4 Hz, 1 H), 6,74 (s, 1 H), 5,77 (s, 2 H), 5,70 - 5,64 (m, 1 H), 4,64 (d, J = 15,3 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 15,5 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 2,44 - 2,39 (m, 1 H), 2,19 (s, 3 H), 1,65 (d, J = 5,8 Hz, 3 H), 1,13 - 1,06 (m, 1 H), 0,98 - 0,90 (m, J = 6,9 Hz, 1 H), 0,82 (br s, 2 H). LCMS ES m/z 422 [M+H]+.
[0878] Preparação de 7-amino-12-fluoro-1,3,10,16-tetrametil- 16,17-di-hidro-1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 13 e Exemplo 14).
Figure img0150
Etapa 1:
[0879] Para uma solução do composto 57 (689 mg, 2,2 mmol) e composto 16 (400 mg, 1,1 mmol) e éster de bis pinacol (825 mg, 3,25 mmol) em MeOH (11,6 ml) foi adicionado NaOH 1 N em água (2,2 ml, 2,2 mmol). A mistura de reação foi purgada com nitrogênio. A seguir, Pd(OAc)2 (30,3 mg, 0,14 mmol) e di(1-adamantil)-n-butilfosfina (4 mg, 0,14 mmol) foram sequencialmente adicionados e a mistura de reação foi purgada com nitrogênio. A mistura de reação foi aquecida a 80 oC em um banho de óleo de um dia para o outro, e resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação foi filtrada através de uma almofada de celite e lavada com MeOH. A solução resultante foi concentrada e purificada via cromatografia de fase reversa e produziu o composto 370 como um óleo (300 mg, 53% de rendimento). LCMS m/z 528 [M+H]+. Etapa 2:
[0880] Para o composto 370 (50 mg, 0,09 mmol) em THF (3 ml) foi adicionado 0,5 ml of 38% HCl à temperatura ambiente. A mistura de reação formou duas camadas. A mistura de reação foi aquecida em um micro-ondas a 60 °C durante 30 minutos que produziu composto 371. Etapa 3:
[0881] Composto 371 foi resfriado à temperatura ambiente e para a mistura de reação foi adicionado NaOH 50% (aproximadamente 1,0 ml) até pH ~12, e MeOH (3 ml). Após aquecimento a 60 °C durante 30 min em um banho de óleo, a reação foi concentrada e liofilizada de um dia para o outro e produziu o composto 372. O rendimento teórico assumido foi 39 mg. Etapa 4:
[0882] Para a mistura de reação contendo composto 372 (39 mg, 0,09 mmol) em DMF anidro (3 ml) a pH ~10 foi adicionado HATU (72 mg, 0,18 mmol) e agitou-se à temperatura ambiente. Após 4 horas, LCMS da mistura de reação mostrou conversão completa para o produto desejado. A mistura de reação foi diluída com MeOH e filtrada através de uma almofada de celite e concentrada. Após purificação de fase reversa usando acetato de amônio como aditivo, o produto desejado foi obtido como um sólido (8 mg 22% de rendimento). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 - 7,63 (m, 1 H), 7,36 - 7,41 (m, 2 H), 7,17 (d, J = 2,5 Hz, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 5,81 (s, 2 H), 5,50 - 5,64 (m, 1 H), 4,61 (d, J = 14,9 Hz, 1 H), 4,08 (d, J = 15,2 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,98 (s, 3 H), 2,20 (s, 3 H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). A separação quiral analítica por SFC foi realizada usando uma coluna Chiralcel OD- 3 (coluna de 4,6 mm x 100 mm, tamanho de partículas de 3 mícrons) que foi eluída com 30% de MeOH em CO2 mantida a 25 °C a 120 bar. A taxa de fluxo de 5 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 0,75 minutos e Rt(Pico 2) = 1,3 minutos.
[0883] Exemplo 13 (Pico 1): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 (dd, J = 2,5, 10,3 Hz, 1 H), 7,33 - 7,43 (m, 2 H), 7,15 - 7,23 (m, 1 H), 6,76 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 5,81 (s, 2 H), 5,60 (br s, 1 H), 4,62 (d, J = 15,1 Hz, 1 H), 4,08 (d, J = 15,1 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 1,65 (d, J = 6,0 Hz, 3 H).
[0884] Exemplo 14 (Pico 2): 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,57 - 7,65 (m, 1 H), 7,33 - 7,44 (m, 2 H), 7,12 - 7,23 (m, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 5,80 (s, 2 H), 5,61 (br. s, 1 H), 4,62 (d, J = 15,4 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 15,1 Hz, 1 H), 3,88 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 2,21 (s, 3 H), 1,66 (d, J = 6,0 Hz, 3 H).
[0885] Preparação de 7-amino-3-ciclopropil-12-fluoro-2,10,16- trimetil-16,17-di-hidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 15 e Exemplo 16).
Figure img0151
Etapa 1:
[0886] O procedimento descrito na Etapa 1 para os Exemplos 13 e 14 foi usado para preparar o composto 373 (380 mg, 43% de rendimento). LCMS m/z 554 [M+H]+. Etapa 2:
[0887] Uma mistura do composto 373 (380 mg, 0,557 mmol) e NaOH (0,55 g, 13,74 mmol) em metanol (10 ml) e água (10 ml) foi agitada a 40 °C durante 3 horas. Nenhum composto 374 foi detectado por LCMS. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em água (20 ml). A camada aquosa foi extraída com MTBE (20 ml). A camada orgânica foi descartada e a camada aquosa foi acidificada com HCl 6 N a pH ~5. A mistura foi saturada com NaCl sólido e extraída com EtOAc (30 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo e produziu composto 374 como um sólido amarelo (320 mg, 86% de rendimento). LCMS m/z 540 [M+H]+. Etapa 3:
[0888] Para uma solução do composto 374 (320 mg, 0,515 mmol) em metanol (5 ml) foi adicionado gota a gota HCl ~4 M em dioxano (10 ml). A mistura de reação foi agitada a 40 °C durante 3 horas. Nenhum composto 147 foi detectado por LCMS. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida e o resíduo resultante foi dissolvido em tolueno e concentrado. Isto foi repetido duas vezes e produziu composto 375. LCMS m/z 440 [M+H]+. Etapa 4:
[0889] A uma solução de HATU (338 mg, 0,89 mmol) em DMF (70 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do composto 375 (0,515 mmol) e DIPEA (1,2 g, 9,5 mmol) em DMF (20 ml) a 0 °C. Após adição, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Nenhum composto 375 foi detectado por LCMS. A mistura foi vertida em água com gelo (50 ml) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (40 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 5), secas sobre Na2SO4 e concentradas sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel que foi eluída com EtOAc e produziu a mistura pura do Exemplo 15 e do Exemplo 16 como um sólido esbranquiçado (100 mg, 46% de rendimento). A separação quiral analítica foi realizada por SFC em uma coluna Chiralpak AS-H (1D.I. de 50 x 4,6 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 5-40% etanol (0,05% DEA) em CO2. A taxa de fluxo de 3 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 3,08 minutos e Rt(Pico 2) = 3,47 minutos. A mistura racêmica foi purificada por SFC preparativa e produziu o pico 1 como um sólido branco (27 mg) e como um sólido branco o pico 2 (22 mg).
[0890] Exemplo 16 (Pico 1): 98% de ee. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,42 - 7,39 (m, 2 H), 7,29 (dd, 1 H), 7,00 (dd, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 5,63 - 5,58 (m, 1 H), 4,22 (q, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 1,78 - 1,72 (m, 1 H), 1,68 - 1,67 (d, 3 H), 0,98 - 0,94 (m, 1 H), 0,86 - 0,82 (m, 1 H), 0,46 - 0,42 (m, 1 H), 0,28 - 0,24 (m, 1 H). LCMS m/z 422 [M+H]+.
[0891] Exemplo 15 (Pico 2): 100% de ee. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,42 - 7,39 (m, 2 H), 7,29 (dd, 1 H), 7,00 (dd, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 5,63 - 5,58 (m, 1 H), 4,22 (q, 2 H), 3,84 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 1,78 - 1,72 (m, 1 H), 1,68 - 1,67 (d, 3 H), 0,98 - 0,94 (m, 1 H), 0,86 - 0,82 (m, 1 H), 0,46 - 0,42 (m, 1 H), 0,28 - 0,24 (m, 1 H). LCMS m/z 422 [M+H]+.
[0892] Preparação de 7-amino-3-ciclopropil-12-fluoro-1,10,16- trimetil-16,17-di-hidro-1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 17 e Exemplo 18).
Figure img0152
Etapa 1:
[0893] O procedimento descrito na Etapa 1 para os Exemplos 13 e 14 foi usado para preparar o composto 376 (495 mg, 33% de rendimento). LCMS m/z 554 [M+H]+. Etapa 2:
[0894] O procedimento descrito na Etapa 3 para os Exemplos 13 e 14 foi usado para preparar o composto 377 (420 mg, 87% de rendimento). LCMS m/z 540 [M+H]+. Etapa 3:
[0895] O procedimento descrito na Etapa 2 para os Exemplos 13 e 14 foi usado para preparar o composto 378. LCMS m/z 439 [M+H]+. Etapa 4:
[0896] A uma solução de HATU (520 mg, 1,4 mmol) em DMF (100 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do composto 378 (0,91 mmol) e DIPEA (1,88 g, 14,6 mmol) em DMF (20 ml) a 0 °C. A mistura resultante foi agitada a 0 °C durante 1 hora. Nenhum composto 378 foi detectado por LCMS. A mistura foi vertida em água com gelo (50 ml) e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (40 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 5), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel, que foi eluída com EtOAc e produziu a mistura do Exemplo 17 e Exemplo 18 como um sólido escuro (100 mg, 26% de rendimento). A separação quiral analítica foi realizada por SFC em uma coluna Chiralcel (D.I. de 50 x 4,6 mm, tamanho de partículas de 3 mícrons), que foi eluída com 540% metanol (0,05% DEA) em CO2. A taxa de fluxo de 4 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 1,47 min e Rt(Pico 2) = 1,74 min. A mistura racêmica foi separada por SFC preparativa e produziu o pico 1 como um sólido branco (30 mg) e pico 2 como um sólido branco (39 mg).
[0897] Exemplo 17 (Pico 1): 93,7% de ee. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 - 7,75 (m, 1 H), 7,25 (dd, 1 H), 7,10 (dd, 1 H), 693 - 6,90 (m, 1 H), 6,80 (m, 1 H), 5,70 - 5,68 (s, 1 H), 4,54 (s, 2 H), 4,40 (d, 1 H), 4,22 (d, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 1,70 (d, 3 H), 1,02 - 1,01 (m, 1 H), 0,95 - 0,93 (m, 1 H), 0,81 - 0,79 (m, 1 H), 0,63 (m, 1 H). LCMS m/z 422 [M+H]+.
[0898] Exemplo 18 (Pico 2): 94,6% de ee. 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,75 (s, 1 H), 7,22 (dd, 1 H), 7,18 (dd, 1 H), 693 - 6,90 (m, 1 H), 6,81 (m, 1 H), 5,70 - 5,68 (s, 1 H), 4,67 (s, 2 H), 4,32 (d, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 1,85 (m, 1 H), 1,70 (d, 3 H), 1,02 - 1,01 (m, 1 H), 0,95 - 0,93 (m, 1 H), 0,81 - 0,79 (m, 1 H), 0,63 (m, 1 H). LCMS m/z 422 [M+H]+.
[0899] Preparação de 7-amino-12-fluoro-3-metóxi-2,10,16-trimetil- 16,17-di-hidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 19 e Exemplo 20).
Figure img0153
Etapa 1:
[0900] O procedimento descrito na Etapa 1 para os Exemplos 13 e 14 foi usado para preparar o composto 379 (1,0 g, 49% de rendimento). LCMS m/z 544 [M+H]+. Etapa 2:
[0901] O procedimento descrito na Etapa 3 para os Exemplos 13 e 14 foi usado para preparar o composto 380 (700 mg, 73% de rendimento). LCMS m/z 540 [M+H]+. Etapa 3:
[0902] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 15 e 16 foi usado para preparar o composto 381. LCMS m/z 430 [M+H]+. Etapa 4:
[0903] Para uma solução de HATU (710 mg, 1,85 mmol) em DMF (30 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do composto 381 (1,32 mmol) e DIPEA (2,7 g, 21,1 mmol) em DMF (30 ml) e THF (6 ml) a 0 °C. Após adição, a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água com gelo (100 ml), e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (60 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 5), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com DCM/MeOH = 15:1 (Rf = 0,3) e produziu a mistura do Exemplo 19 e Exemplo 20 Como um sólido amarelo (390 mg, 70% de rendimento). A separação quiral analítica foi realizada por SFC em uma coluna Chiralpak AD-3 (1D.I. de 50 x 4,6 mm, tamanho de partículas de 3 mícrons), que foi eluída com 5-40% metanol (0,05% DEA) em CO2. Rt(Pico 1) = 4,85 minutos e Rt(Pico 2) = 5,79 minutos. A mistura racêmica foi separada por SFC preparativa para produzir Pico 1 como um sólido branco (130 mg) e pico 2 como um sólido branco (128 mg).
[0904] Exemplo 19 (Pico 1): 100% de ee. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,41 - 7,38 (m, 2 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,00 (dd, 1 H), 6,80 (s, 1H), 5,64 - 5,60 (m, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 4,12 (d, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,56 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 1,68 (d, 3 H). LCMS m/z 412 [M+H]+.
[0905] Exemplo 20 (Pico 2): 98,2% de ee. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,41 - 7,38 (m, 2 H), 7,30 (dd, 1 H), 7,00 (dd, 1 H), 6,80 (s, 1 H), 5,64 - 5,60 (m, 1 H), 4,26 (d, 1 H), 4,12 (d, 1 H), 3,73 (s, 3 H), 3,61 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 1,68 (d, 3 H). LCMS m/z 412 [M+H]+.
[0906] Preparação de 7-amino-12-fluoro-3-metóxi-1,10,16-trimetil- 16,17-di-hidro-1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 21 e Exemplo 22).
Figure img0154
Etapa 1:
[0907] O procedimento descrito na Etapa 1 para os Exemplos 13 e 14 foi usado para preparar o composto 382 como um óleo castanho (300 mg, 51% de rendimento). LCMS m/z 544 [M+H]+. Etapa 2:
[0908] O procedimento descrito na Etapa 3 para os Exemplos 13 e 14 foi usado para preparar o composto 383 como um sólido amarelo (320 mg, 73% de rendimento). LCMS m/z 529 [M+H]+. Etapa 3:
[0909] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 15 e 16 foi usado para preparar o composto 384. LCMS m/z 430 [M+H]+. Etapa 4:
[0910] A uma solução de HATU (280 mg, 0,74 mmol) em DMF (25 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do composto 384 (0,53 mmol) e DIPEA (1,09 g, 8,48 mmol) em DMF (25 ml) e THF (5 ml) a 0 °C. A mistura foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água com gelo (100 ml) e a fase aquosa foi extraída mais tarde com EtOAc (60 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 5), secas sobre Na2SO4, filtradas e concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado via Biotage (DCM/MeOH = 15:1, Rf=0,3) para produzir a mistura do Exemplo 21 e Exemplo 22 como um sólido amarelo (170 mg, 78%). A separação quiral analítica foi realizada por SFC em uma coluna Chiralcel OD-3 (D.I. de 50 x 4,6 mm, tamanho de partículas de 3 mícrons), que foi eluída com 5-40% metanol (0,05% DEA) em CO2. Rt(Pico 1) = 1,44 minutos e Rt(Pico 2) = 1,59 minutos. A mistura racêmica foi separada por SFC preparativa e produziu o pico 1 como um sólido branco (62 mg) e Pico 2 como um sólido branco (72 mg).
[0911] Exemplo 21 (Pico 1): 96,6% de ee. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,62 (d, 1 H), 7,50 (dd, 1 H), 7,43 (dd, 1 H), 7,16 - 7,11 (m, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 5,64 - 5,60 (m, 1 H), 4,84 (d, 1 H), 4,37 (d, 1 H), 3,92 (d, 6 H), 3,17 (s, 3 H), 1,78 (d, 3 H). LCMS m/z 412 [M+H]+.
[0912] Exemplo 22 (Pico 2): 96,9% de ee. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,61 (d, 1 H), 7,50 (dd, 1 H), 7,42 (dd, 1 H), 7,15 - 7,10 (m, 1 H), 6,90 (d, 1 H), 5,68 - 5,64 (m, 1 H), 4,82 (d, 1 H), 4,36 (d, 1 H), 3,90 (d, 6 H), 3,15 (s, 3 H), 1,78 (d, 3 H). LCMS m/z 412 [M+H]+.
[0913] Preparação de 7-amino-10-etil-12-fluoro-3-metóxi-1,16- dimetil-16,17-di-hidro-1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 23 e Exemplo 24).
Figure img0155
Etapa 1:
[0914] O procedimento descrito na Etapa 1 para os Exemplos 13 e 14 foi usado para preparar o composto 385 como um sólido castanho (470 mg, 35% de rendimento). Etapa 2:
[0915] O procedimento descrito na Etapa 3 para os Exemplos 13 e 14 foi usado para preparar o composto 386 como um sólido amarelo opaco (410 mg, 89% de rendimento). Etapa 3:
[0916] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 15 e 16 foi usado para preparar o composto 387 como um sólido amarelo opaco (410 mg, quantitativo). Etapa 4:
[0917] A uma solução de HATU (399 mg, 1,05 mmol) em DMF (80 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do composto 387 (0,75 mmol) e DIPEA (1,4 g, 11,3 mmol) em DMF (20 ml) a 0 °C. Após adição, a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água com gelo (100 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (50 ml x 2). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com H2O (40 ml x 2), salmoura (40 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado via Biotage (CH2Cl2/MeOH a partir de 15:1 a 10:1) para produzir o Exemplo 23 e Exemplo 24 como um sólido esbranquiçado (220 mg, 69% de rendimento). A separação quiral analítica foi realizada por SFC em uma coluna Chiralcel AD-H (2D.I. de 50 x 4,6 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 5-40% etanol (0,05% DEA) em CO2. Uma taxa de fluxo de 2,3 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 7,6 minutos e Rt(Pico 2) = 8,7 minutos. A mistura racêmica foi separada por SFC preparativa para produzir Pico 1 como um sólido esbranquiçado (65 mg) e pico 2 como um sólido esbranquiçado (79 mg).
[0918] Exemplo 23 (Pico 1): 99,0% de ee. 1H NMR (400 MHz, CDClα) δ 7,82 (s, 1 H), 7,28 (m, 1 H), 7,19 - 7,17 (m, 1 H), 7,01 - 6,98 (m, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 5,41 - 5,38 (m, 1 H), 4,76 (m, 2 H), 4,44 (d, 1 H), 4,28 (d, 1 H), 3,93 (s, 3 H), 3,72 (s, 3 H), 3,13 (s, 3 H), 2,26 - 2,16 (m, 1 H), 2,04 - 1,97 (m, 1 H), 1,05 (t, 3 H). LCMS m/z 426 [M+H]+.
[0919] Exemplo 24 (Pico 2): 94,4% de ee. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,79 (s, 1 H), 7,27 (m, 1 H), 7,17 - 7,15 (m, 1 H), 6,94 - 6,90 (m, 1 H), 6,72 (s, 1 H), 5,35 - 5,32 (m, 1 H), 4,63 (s, 2 H), 4,38 (d, 1 H), 4,21 (d, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 3,66 (s, 3 H), 3,08 (s, 3 H), 2,21 - 2,09 (m, 1 H), 1,97 - 1,92 (m, 1 H), 1,02 (t, 3 H). LCMS m/z 426 [M+H]+.
[0920] Preparação de 7-amino-10-ciclopropil-12-fluoro-3-metóxi- 1,16-dimetil-16,17-di-hidro-1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 25 e Exemplo 26).
Figure img0156
Etapa 1:
[0921] O procedimento descrito na Etapa 1 para os Exemplos 13 e 14 foi usado para preparar o composto 388 como um sólido castanho opaco (550 mg, 39% de rendimento). Etapa 2:
[0922] O procedimento descrito na Etapa 2 para os Exemplos 13 e 14 foi usado para preparar o composto 389 como um sólido amarelo opaco (482 mg, 90% de rendimento). Etapa 3:
[0923] O procedimento descrito na Etapa 3 para os Exemplos 13 e 14 foi usado para preparar o composto 390 Como um sólido amarelo opaco (480 mg, quantitativo). Etapa 4:
[0924] A uma solução de HATU (456 mg, 1,2 mmol) em DMF (80 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do composto 390 (0,86 mmol) e DIPEA (1,6 g, 12,4 mmol) em DMF (20 ml) a 0 °C. Após adição, a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água com gelo (100 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (60 ml x 2). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com H2O (50 ml x 2), salmoura (50 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado via Biotage (CH2Cl2/MeOH de 15:1 a 10:1) para produzir a mistura do Exemplo 25 e Exemplo 26 como um sólido esbranquiçado (240 mg, 64% de rendimento). A separação quiral analítica foi realizada por SFC em uma coluna Chiralcel AD-H (2D.I. de 50 x 4,6 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 5-40% etanol (0,05% DEA) em CO2. Uma taxa de fluxo de 2,3 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 8,1 minutos e Rt(Pico 2) = 9,1 minutos. A mistura racêmica foi separada por SFC preparativa para produzir Pico 1 como um sólido esbranquiçado (75 mg) e Pico 2 como um sólido esbranquiçado (76 mg).
[0925] Exemplo 25 (Pico 1): 100% de ee. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,75 (s, 1 H), 7,35 - 7,32 (m, 1 H), 7,16 - 7,12 (m, 1 H), 6,95 - 6,92 (m, 1 H), 6,60 (s, 1 H), 4,65 - 4,61 (m, 3 H), 4,35 (d, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 3,86 (s, 3 H), 3,73 (s, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 1,41 - 1,36 (m, 1 H), 0,85 - 0,82 (m, 2 H), 0,60 - 0,52 (m, 2 H). LCMS m/z 438 [M+H]+
[0926] Exemplo 26 (Pico 2): 94,8% de ee. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (s, 1 H), 7,34 - 7,32 (m, 1 H), 7,15 - 7,12 (m, 1 H), 6,96 - 6,93 (m, 1 H), 6,61 (s, 1 H), 4,64 - 4,62 (m, 3 H), 4,34 (d, 1 H), 4,20 (d, 1 H), 3,85 (s, 3 H), 3,71 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 1,42 - 1,37 (m, 1 H), 0,84 - 0,81 (m, 2 H), 0,61 - 0,53 (m, 2 H). LCMS m/z 438 [M+H]+.
[0927] Preparação de (10R)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10,16-dimetil- 16,17-di-hidro-3H-8,4-(meteno)pirazolo[3,4- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 27).
Figure img0157
Etapa 1:
[0928] O procedimento descrito na Etapa 1 para os Exemplos 13 e 14 foi usado para preparar o composto 391 como um sólido castanho (400 mg, 56% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,99 - 7,95 (m, 1 H), 7,45 (s, 1 H), 7,39 (s, 1 H), 7,18 - 7,15 (m, 1 H), 6,94 (d, 1 H), 6,38 (s, 1 H), 6,33 (d, 1 H), 4,93 (s, 2 H), 3,84 (d, 2 H), 3,71 (d, 3 H), 3,69 - 3,67 (m, 2 H), 2,34 (s, 3 H), 1,62 (d, 3 H), 1,36 (s, 9 H), 1,07 (t, 3 H). Etapa 2:
[0929] O procedimento descrito na Etapa 2 para os Exemplos 13 e 14 foi usado para preparar o composto 392 como um sólido amarelo (320 mg, 83% de rendimento). LCMS m/z 514 [M+H]+. Etapa 3:
[0930] O procedimento descrito na Etapa 3 para os Exemplos 13 e 14 foi usado para preparar o composto 393 como um sólido amarelo opaco (320 mg, quantitativo). Etapa 4:
[0931] A uma solução de HATU (684 mg, 1,8 mmol) em DMF (60 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do composto 393 (0,62 mmol) e DIPEA (2,5 g, 19,2 mmol) em DMF (20 ml) a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. LCMS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água com gelo (50 ml). A camada aquosa foi extraída com EtOAc (40 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 5), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com éter de petróleo/EtOAc (2:1~1:2), e produziu Exemplo 27 como um sólido rosa (52 mg, 21% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,52 (s, 1 H), 7,48 (d, 1 H), 7,21 (s, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 7,10 (d, 1 H), 6,85 (m, 1 H), 5,79 (s, 1 H), 4,94 (s, 2 H), 4,19 - 4,16 (m, 2 H), 4,11 (m, 2 H), 3,05 (s, 3 H), 1,72 (d, 3 H), 1,39 (t, 3 H). LCMS m/z 396 [M+H]+. A análise por cromatografia quiral usando Chiralcel OD-3 (D.I. de 150 x 4,6 mm, tamanho de partículas de 3 microns) e eluindo com metanol (5% a 40% com 0,05% DEA) em CO2 em uma taxa de fluxo de 2,5 ml/min produziu um tempo de retenção de 6,23 minutos (100% de ee).
[0932] Preparação de 7-amino-12-fluoro-1,3,10,16-tetrametil- 16,17-di-hidro-1H-8,4-(azeno)-pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 28 e Exemplo 29).
Figure img0158
[0933] Para uma solução do composto 30 (266 mg, 0,607 mmol), o composto 57 (166 mg, 0,759) e DIEA (211 μL, 1,21 mmol) em tolueno (60 ml) foi adicionado Pd(PtBu3)2 (32 mg, 0,61 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 100 oC sob 4 bar CO de um dia para o outro, em seguida, concentrada. O resíduo foi absorvido em MeOH (12 ml) e água (1,3 ml) e adicionado a um frasco contendo éster de diboro pinacol (771 mg, 3,04 mmol) e CsF (461 mg, 3,04 mmol). O frasco foi selado e a mistura de reação foi borbulhada com nitrogênio antes da adição de uma solução de Pd(OAc)2 (14 mg, 0,61 mmol) e di(1-adamantil)-n-butilfosfina (45 mg, 0,12 mmol) em tolueno (0,5 ml). Após aquecimento durante 30 min a 60 oC, a temperatura foi aumentada para 90 °C durante 6 horas. A reação foi deixada em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro, em seguida, Pd(OAc)2 adicional (14 mg, 0,61 mmol) e di(1-adamantil)-n-butilfosfina (45 mg, 0,12 mmol) em tolueno (0,5 ml) foram adicionados. Após aquecimento durante 2 horas a 100 oC, a mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e filtrada. O licor-mãe foi diluído com EtOAc, lavado com água (2x) e salmoura, seco (MgSO4), filtrado e concentrado. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com DCM/MeOH (0-8%) seguido por uma segunda coluna eluindo com heptanos/EtOAc (50-100%), em seguida, DCM/MeOH (06%), e por fim separação quiral por SFC para produzir ambos os enantiômeros do composto do título. A separação quiral foi realizada por SFC em uma coluna Chiralcel OD-H (4,6 mm x 250 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons) que foi eluída com 25% de MeOH em CO2 mantida a 25 °C a 140 bar. Uma taxa de fluxo de 3,0 ml/min produziu o pico 1 Rt(Pico 1) = 4,23 min ([α]d20= -77,1° (C=0,23, MeOH), e Pico 2 Rt(Pico 2) = 5,60 min ([α]d20= +78,6° (C=0,24, MeOH).
[0934] Exemplo 28 (Pico 1): 14 mg, >99% de ee, 6% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,51 (s, 1 H), 7,51 - 7,46 (m, 1 H), 7,36 (dd, J = 5,8, 8,3 Hz, 1 H), 7,17 (dt, J = 2,5, 8,6 Hz, 1 H), 6,29 (s, 2 H), 5,95 - 5,84 (m, 1 H), 4,47 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,62 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 397 [M+H]+.
[0935] Exemplo 29 (Pico 2): 13 mg, 99% de ee, 5% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,51 (s, 1 H), 7,49 (dd, J = 2,7, 10,2 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 5,7, 8,5 Hz, 1 H), 7,17 (dt, J = 2,5, 8,5 Hz, 1 H), 6,29 (s, 2 H), 5,95 - 5,82 (m, 1 H), 4,47 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 4,27 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 3,87 (s, 3 H), 2,87 (s, 3 H), 2,26 (s, 3 H), 1,62 (d, J = 6,6 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 397 [M+H]+.
[0936] Preparação de 8-amino-13-fluoro-4-metóxi-11,17-dimetil- 17,18-di-hidro-9,5-(azeno)pirido[3,4- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-16(11H)-ona (Exemplo 30 e Exemplo 31).
Figure img0159
[0937] O procedimento descrito para o Exemplo 28 foi usado para preparar o Exemplo 30 e Exemplo 31. A separação quiral analítica foi realizada por SFC em uma coluna Chiralcel OD-H (4,6 x 250 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 25% metanol em CO2 a 140 bar. Uma taxa de fluxo de 3,0 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 4,4 minutos e Rt(Pico 2) = 5,3 minutos.
[0938] Exemplo 30 (Pico 1): 4 mg; >98% de ee, 1% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,66 (s, 1 H), 7,63 (dd, J = 2,5, 10,3 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 5,8, 8,6 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,11 (dt, J = 2,6, 8,5 Hz, 1 H), 6,52 (s, 2 H), 6,08 - 5,98 (m, 1 H), 4,20 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 12,1 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 1,65 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 410 [M+H]+.
[0939] Exemplo 31 (Pico 2): 3 mg, ~80% de ee, 1% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,65 (s, 1 H), 7,62 (dd, J = 2,6, 10,2 Hz, 1 H), 7,28 (dd, J = 5,7, 8,4 Hz, 1 H), 7,22 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,15 - 7,06 (m, 1 H), 6,51 (s, 2 H), 6,07 - 5,97 (m, 1 H), 4,20 (d, J = 12,3 Hz, 1 H), 4,16 (d, J = 12,4 Hz, 1 H), 3,82 (s, 3 H), 2,88 (s, 3 H), 1,65 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 410 [M+H]+.
[0940] Síntese de 7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo- 10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 32 e Exemplo 33).
Figure img0160
[0941] O procedimento descrito para os Exemplos 28 e 29 foi usado para preparar o Exemplo 32 e Exemplo 33. A separação quiral analítica foi realizada por SFC em uma coluna Regis Whelk-01 (R, R) (4,6 x 250 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 20% metanol em CO2 a 140 bar. Uma taxa de fluxo de 3,0 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 4,5 minutos e Rt(Pico 2) = 6,6 minutos.
[0942] Exemplo 32 (Pico 1): 8 mg; >99% de ee, 3% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (s, 1 H), 7,47 (dd, J = 2,8, 10,1 Hz, 1 H), 7,41 (dd, J = 5,7, 8,4 Hz, 1 H), 7,16 (dt, J = 2,8, 8,6 Hz, 1 H), 6,72 (s, 2 H), 5,97 - 5,81 (m, 1 H), 4,30 (AB q, J = 13,9 Hz, 1 H), 4,03 (s, 3 H), 2,89 (s, 3 H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). LCMS m/z 408 [M+H]+.
[0943] Exemplo 33 (Pico 2): 10 mg, 96% de ee, 3% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (1 H, s), 7,47 (1 H, dd, J = 10,0, 2,7 Hz), 7,41 (1 H, dd, J = 8,3, 5,8 Hz), 7,16 (1 H, td, J = 8,5, 2,7 Hz), 6,74 (2 H, s), 5,84 - 5,98 (1 H, m), 4,31 (2 H, AB q, J = 13,7 Hz), 4,03 (4 H, s), 2,89 (3 H, s), 1,64 (3 H, d, J = 6,6 Hz). LCMS m/z 408 [M+H]+.
[0944] Preparação de (11R)-8-amino-13-fluoro-4-metóxi-11,17- dimetil-17,18-di-hidro-9,5-(meteno)pirido[3,4- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-16(11H)-ona (Exemplo 34).
Figure img0161
Exemplo 34 396 Etapa 1:
[0945] A uma solução do composto 2 (338 mg, 1,27 mmol), composto 394 (200 mg, 1,06 mmol) e trifenilfosfina (333 mg, 1,27 mmol) em THF (11 ml) foi adicionada DIAD (260 μL, 1,27 mmol). A solução foi marrom escura. Após 30 minutos à temperatura ambiente, LCMS mostrou a maior parte do produto. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com 0 - 13% de EtOAc-DCM, que produziu composto 395 como uma goma amarela (205 mg, 44% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (dd, J = 5,7, 8,7 Hz, 1 H), 7,54 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,42 (dd, J = 3,0, 10,1 Hz, 1 H), 6,99 (dt, J = 3,0, 8,6 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,18 (s, 2 H), 5,45 (q, J = 6,1 Hz, 1 H), 1,54 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 437/439. Etapa 2:
[0946] Uma mistura do composto 395 (200 mg, 0,46 mmol), composto 98 (135 mg, 0,50 mmol), DIEA (0,32 ml, 1,8 mmol) e Pd(Pt- Bu3)2 (24 mg, 0,05 mmol) em tolueno (42 ml) foi aquecida a 85 oC em uma atmofesra de monóxido de carbono a 4 bar. Após 18 horas, a mistura de reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna over sílica, que foi eluída com 0-100% de EtOAc-heptano e produziu composto 396 (165 mg, 63% de rendimento). LCMS ES m/z 566/568/571.
[0947] Etapa 3:
[0948] Uma mistura do composto 396 (165 mg, 0,29 mol), éster de diboro pinacol (368 mg, 1,45 mmol), hidróxido de sódio (58 mg, 1,45 mmol) e Pd(amphos)Cl2 (20 mg, 0,03 mmol) em metanol (10 ml) foi desgaseificada e purgada com nitrogênio. A mistura foi aquecida a 100 °C durante 18 horas e resfriada à temperatura ambiente. A mistura de reação bruta foi diluída com EtOAc e sequencialmente lavada com água e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgSO4, filtrada, e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com 0-100% de EtOAc-heptano seguido por purificação por cromatografia de fase reversa que produziu Exemplo 34 (3 mg, 2% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,14 (d, J = 5,0 Hz, 1 H), 7,72 (dd, J = 2,5, 10,3 Hz, 1 H), 7,44 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,29 (dd, J = 5,7, 8,4 Hz, 1H), 7,22 (d, J = 5,3 Hz, 1 H), 7,09 (dt, J = 2,5, 8,4 Hz, 1 H), 6,96 (s, 1 H), 5,95 (s, 2 H), 5,73 - 5,61 (m, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,26 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,04 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 3,81 (s, 3 H), 2,99 (s, 3 H), 1,68 (d, J = 6,0 Hz, 3 H). LCMS m/z 409 [M+H]+.
[0949] Preparação de (5R)-3-fluoro-5,17-dimetil-13-(metil sulfonil)- 5,16,17,18-tetra-hidro-7,11- (meteno)dibenzo[g,l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-8-amina (Exemplo 35).
Figure img0162
[0950] Para uma solução com agitação do Exemplo 1 (18,2 mg, 0,04 mmol) em dioxano seco (4 ml) foi adicionado Ru3CO12 (4,0 mg, 0,006 mmol) seguido por PhMeSiH2 (200 μL, 1,6 mmol). A reação foi agitada de um dia para o outro a 90 °C por 18 horas. Após 18 horas a reação foi concentrada para 1 ml e purificada por cromatografia preparativa de fase reversa e produziu Exemplo 35 (1 mg, 6% de rendimento). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,51 (m, 1 H), 7,87 (d, J = 2 Hz, 1 H), 7,76 (dd, J = 8,0, 2,0 Hz, 1 H), 7,56 (m, 1 H), 7,36 (m, 2 H), 7,19 (dd, J = 8,3, 6,0 Hz, 1 H), 6,97 (dt, J = 8,3, 2,8 Hz, 1 H), 6,08 (br s, 2 H), 6,00 (q, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 10,2 Hz, 2 H), 3,17 (s, 2 H), 2,80 (d, J = 10,2 Hz, 1 H), 2,53 (s, 3 H), 2,35 (s, 3 H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 3 H). LCMS m/z 442 [M+H]+.
[0951] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil- 10,15,16,17-tetra-hidro-2H-4,8-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 36).
Figure img0163
[0952] O procedimento descrito para o Exemplo 2 foi usada para preparar o composto do Exemplo 36 (3 mg, 8%). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 9,64 (m, 1 H), 7,61 (m, 1 H), 7,42 (m, 1 H), 7,24 (m, 1 H), 6,98 (m, 2 H), 6,09 (br s, 2 H), 5,88 (q, J = 6,4 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 15,5 Hz, 2 H), 3,26 (d, J = 15,5 Hz, 2 H), 3,16 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 2,94 (d, J = 13,8 Hz, 2 H), 3,34 (s, 3 H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz 3 H). LCMS m/z 393 [M+H]+.
[0953] Síntese de 12-fluoro-3-metil-3,16,17,18-tetra-hidro-10H-8,4- (meteno)pirazolo[4,3-e][1,12,9]benzodioxazaciclopentadecin-7-amina (Exemplo 37).
Figure img0164
Etapa 1:
[0954] Uma mistura do composto 174 (270 mg, 0,65 mmol), composto 117 (176 mg, 0,974 mmol), iodeto cuproso (6 mg, 0,032 mmol), trifenilfosfina (17 mg, 0,065 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (23 mg, 0,032 mmol) em piperidina bruta (4,3 ml) foi borbulhada com nitrogênio em seguida, aquecida a 80 oC. Após 5 horas, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com NH4Cl saturado (2x) e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O material foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel, que foi eluída com DCM/MeOH (0 - 5%) para produzir o composto 397. Etapa 2:
[0955] Para uma solução do composto 397 (0,65 mmol) em EtOH (50 ml) foi adicionado Pd(OH)2 (50 mg). A mistura foi aquecida a 50 oC a 3-4 bar de hidrogênio por 18 hrs. A mistura de reação foi filtrada através de celite e o licor-mãe foi concentrado para produzir o composto 398. Etapa 3:
[0956] Composto 398 foi dissolvido em EtOH (5 ml), em seguida, NaOH 15% (5 ml) foi adicionado e a solução foi aquecida a 85 oC de um dia para o outro. A reação foi neutralizada com HCl 1N e extraída com EtOAc (3x). NaHCO3 saturado foi adicionado à camada aquosa que foi extraída com EtOAc (2x). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel, que foi eluída com DCM/MeOH (0-10%) para produzir o composto 399 (82 mg, 34% de rendimento ao longo de 3 Etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,85 (q, J = 6,9 Hz, 2 H), 2,42 - 2,49 (m, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 3,87 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,43 (br s, 2 H), 5,11 (br. s, 1 H), 5,75 (s, 2 H), 6,80 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 6,83 (dd, J = 9,1, 4,5 Hz, 1 H), 6,89 - 7,00 (m, 1 H), 7,12 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,41 (s, 1 H), 9,72 (br s, 1 H). LCMS m/z 373 [M+H]+. Etapa 4:
[0957] Para uma solução resfriada (0 °C) do composto 399 (80 mg, 0,22 mmol), DMAP (1,3 mg, 0,011 mmol), e piridina (200 μL, 2,5 mmol) em DCM (1,4 ml) foi adicionada uma solução de MsCl (17 μL, 0,22 mmol) em DCM (0,5 ml). Após 1 hora a reação foi diluída com EtOAc, lavada com NH4Cl saturado (2x) e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir o composto 400 (96 mg). Etapa 5:
[0958] Para uma solução do composto 400 (96 mg, 0,21 mmol) em DMF (4,1 ml) foi adicionado NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 9,1 mg, 0,23 mmol). A mistura de reação foi aquecida a 50 °C durante 30 minutos, em seguida, diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel, que foi eluída com DCM/MeOH (0-10%) para produzir Exemplo 37 (27 mg, 37% de rendimento ao longo de 2 Etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,04 - 2,20 (m, 2 H), 2,65 (t, J = 6,8 Hz, 2 H), 3,78 (s, 3 H), 3,97 - 4,14 (m, 2 H), 5,22 (s, 2 H), 5,68 (br s, 2 H), 6,99 - 7,16 (m, 2 H), 7,25 - 7,36 (m, 2 H), 7,38 (s, 1 H), 7,65 (d, J = 1,5 Hz, 1 H). LCMS 355 [M+H]+.
[0959] Preparação de 12-fluoro-3-metil-1,16,17,18-tetra-hidro-10H- 8,4-(meteno)pirazolo[3,4-e][1,12,9]benzodioxazaciclopentadecin-7- amina (Exemplo 38).
Figure img0165
Etapa 1:
[0960] Para uma solução resfriada (0 °C) do composto 401 (2,50 g, 15,5 mmol) em DMF (40 ml) foi adicionado NaH (60% de dispersão em óleo mineral, 745 mg, 18,6 mmol). Após 30 min uma solução de cloreto de N,N-dimetilsulfamoil (1,67 ml, 15,5 mmol) em DMF (5 ml) foi adicionado. A mistura de reação foi gradualmente aquecida naturalmente à temperatura ambiente e agitou-se durante 5 horas. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl saturado e diluída com EtOAc. A camada orgânica foi sequencialmente lavada com água, salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel que foi eluída com heptanos/EtOAc (0-30%) e produziu composto 402 como um sólido ceroso branco (2,3 g, 54% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,47 (s, 1 H), 2,85 (s, 6 H), 2,23 (s, 3 H). Etapa 2:
[0961] Para uma solução resfriada (-78 °C) do composto 402 (2,3 g, 8,4 mmol) em Et2O (25,5 ml) foi adicionado gota a gota fenil lítio (1,8 M em éter dibutílico, 5,2 ml, 9,3 mmol) mantendo a temperatura interna menor que -65 oC. Um precipitado branco se formou e a mistura se tornou espessa. A mistura foi aquecida naturalmente para 0 oC e agitou-se durante 30 minutos, e resfriada novamente abaixo de -78 oC e uma solução de 1-cloro-3-iodopropano (2,7 ml, 25,3 mmol) em THF (5,0 ml) foi adicionado. A reação foi aquecida naturalmente à temperatura ambiente e agitada de um dia para o outro. A solução foi diluída com EtOAc, lavada sequencialmente com NH4Cl saturado e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel que foi eluída com heptanos/EtOAc (0-20%) e produziu composto 403 como uma goma clara (2,3 g, 78% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,67 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 3,03 - 2,97 (m, 2 H), 2,95 (s, 6 H), 2,20 (s, 3 H), 2,07 - 1,93 (m, 2 H). Etapa 3:
[0962] Uma mistura do composto 403 (1,82 g, 5,28 mmol), iodeto de potássio (544 mg, 3,27 mmol), e acetato de potássio (1,04 g, 10,6 mmol) em DMSO (13,2 ml) foi aquecida a 80 oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água (2x) e salmoura, em seguida, concentrada para obter uma goma. O resíduo foi dissolvido em metanol (26 ml), em seguida, água (870 μL) e K2CO3 (737 mg, 5,33 mmol) foram adicionados. Após 30 minutos a reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir o composto 404 como uma goma laranja amarelada tênue (1,67 g, 97% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 4,57 (t, J = 5,3 Hz, 1 H), 3,47 - 3,37 (m, 2 H), 2,94 (s, 6 H), 2,89 - 2,82 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 1,77 - 1,58 (m, 2 H). Etapa 4:
[0963] A uma solução do composto 404 (1,1 g, 3,37 mmol), composto 405 (602 mg, 3,54 mmol), e trifenilfosfina (1,11 g, 4,22 mmol) em THF (16,9 ml) foi adicionada DIAD (859 μL, 4,22 mmol) gota a gota, muito lentamente durante 1,5 horas. Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro a reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash eluindo com heptanos/EtOAc (030%) para produzir o composto 406 como uma goma clara (1,2 g, 74 % de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,91 - 2,05 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,95 (s, 6 H), 3,04 (dd, J = 8,6, 6,8 Hz, 2 H), 3,81 (s, 3 H), 4,04 (t, J = 5,8 Hz, 2 H), 7,15 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1 H), 7,38 (m, 1 H), 7,44 (dd, J = 8,8, 3,3 Hz, 1 H). Etapa 5:
[0964] Para uma solução resfriada (-78 °C) do composto 406 (1,2 g, 2,51 mmol) em DCM (12,5 ml) foi adicionado DiBAL (1 M em hexanos, 6,27 ml, 6,27 mmol) gota a gota. Uma vez que a adição foi concluída a reação foi resfriada bruscamente com metanol a -78 oC. O banho de gelo foi removido, tartarato de potássio e sódio saturado (5 ml) foi adicionado, e o frasco foi preenchida com EtOAc. Uma vez que uma solução clara se formou, a mistura bifásica foi lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada para produzir o composto 407 como uma goma clara (1,2 g, 100% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ,95 - 2,05 (m, 2 H), 2,14 - 2,23 (m, 3 H), 2,87 - 2,99 (m, 6 H), 2,98 - 3,09 (m, 2 H), 3,91 - 4,01 (m, 2 H), 4,50 (d, J = 5,8 Hz, 2 H), 5,15 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 6,83 - 6,92 (m, 1 H), 6,92 - 7,03 (m, 1 H), 7,14 (dd, J = 9,6, 3,3 Hz, 1 H). Etapa 6:
[0965] Para uma solução do composto 407 (660 mg, 1,47), composto 123 (493 mg, 1,47 mmol) e trifenilfosfina (481 mg, 1,83 mmol) em THF (9,8 ml) foi adicionado DIAD gota a gota durante 1 hora. Após agitação à temperatura ambiente durante 1 hora, a solução foi concentrada e purificada por cromatografia flash eluindo com heptanos/EtOAc (0-40%) para produzir o composto 408 (660 mg, 60% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,40 (s, 9 H), 1,98 - 2,10 (m, 2 H), 2,19 (s, 3 H), 2,96 (s, 6 H), 3,02 - 3,12 (m, 2 H), 4,07 (t, J = 5,5 Hz, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 6,98 - 7,06 (m, 1 H), 7,13 (td, J = 8,7, 3,3 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1 H), 7,78 (d, J=1,8 Hz, 1 H), 8,16 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 9,01 (s, 1 H). Etapa 7:
[0966] Uma solução aquecida naturalmente (60 oC) do composto 408 (569 mg, 0,740 mmol), éster de diboro pinacol (752 mg, 2,96 mmol), e fluoreto de césio 1 N (3,7 ml) em MeOH (37 ml) foi borbulhada com nitrogênio. Uma solução de bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)-dicloropaládio (II) (79 mg, 0,11 mmol) em tolueno (0,5 ml) foi adicionado. A mistura foi aquecida a 60 °C durante 30 minutos, em seguida, diluída com EtOAc, lavada com salmoura (2x), seca (MgSO4), filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash eluindo com DCM/MeOH (0-6%). As frações contendo o produto desejado foram concentradas e os sólidos resultantes foram suspensos em 25% de EtOAc/heptanos. Os sólidos foram recolhidos por filtração a vácuo para produzir o composto 409 como um sólido cremoso (170 mg, 41% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,46 (s, 9 H), 2,31 (s, 5 H), 2,91 - 3,06 (m, 8 H), 4,19 (br s, 2 H), 5,29 (br s, 2 H), 7,04 - 7,23 (m, 2 H), 7,39 (dd, J = 8,9, 2,9 Hz, 1 H), 7,69 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,94 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,85 (s, 1 H). Etapa 8:
[0967] Para uma solução do composto 409 (170 mg, 0,303 mmol) em dioxano (3,0 ml) foi adicionado HCl (4 N em dioxano,1,52 ml, 6,06 mmol). Metanol (0,5 ml) foi adicionado e a solução foi aquecida a 40 oC. Após 4 hora, a mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com saturado bicarbonato de sódio e salmoura, seca (MgSO4), filtrada, concentrada. O resíduo foi suspenso em DCM e os sólidos foram recolhidos por filtração a vácuo para produzir Exemplo 38 como um sólido branco (62 mg, 58% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,19 (s, 5 H), 2,71 - 2,98 (m, 2 H), 4,04 (br s, 2 H), 5,18 (br s, 2 H), 5,56 (s, 2 H), 6,99 - 7,16 (m, 2 H), 7,19 - 7,35 (m, 2 H), 7,48 (s, 1 H), 12,32 (br s, 1 H). LCMS m/z 355 [M+H]+.
[0968] Preparação de 7-amino-12-fluoro-2,16,17,18-tetra-hidro- 10H-8,4-(meteno)pirazolo[3,4-e][1,12,9]benzodioxazaciclopentadecino- 3-carbonitrila (Exemplo 39).
Figure img0166
Etapa 1:
[0969] Diazoacetato de etila (2,44 ml, 23,5 mmol) e o composto 125 (4,45 g, 21,4 mmol) foram aquecidos a 100 oC em um tubo selado por 2 dias. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com heptanos/EtOAc (0-75%) para produzir o composto 410 como o pirazol regioisomérico principal (5,0 g, 4:1 mistura de regioisômeros, 73% de rendimento). Etapa 2:
[0970] Em um tubo selado uma solução do composto 410 (5,0 g, 16 mmol) em MeOH (31 ml ) foi aquecida a 60 °C durante 1 hora. Hidróxido de amônio foi adicionado e a solução foi aquecida a 60 oC de um dia para o outro. A mistura de reação foi resfriada a 0 oC e os sólidos foram recolhidos por filtração a vácuo para produzir um único regioisômero do composto 411 (2,7 g, 58% de rendimento). Etapa 3:
[0971] Para uma mistura resfriada (0o C) do composto 411 (1,50 g, 5,11 mmol) em piridina (26 ml) foi adicionado TFAA (2,87 ml, 20,5 mmol) gota a gota. Após 1 hora a 0 °C a solução foi diluída com EtOAc, lavada com saturado NaHCO3 (2x), salmoura, HCl 1N (2x), salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 20% de MeOH/DCM e passado através de um cartucho de SCX e o licor-mãe foi concentrado para produzir o composto 412 (1,4 g, 100% de rendimento). 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 13,71 (br s, 1 H), 7,14 (dd, J = 3,1, 9,4 Hz, 1 H), 7,03 - 6,94 (m, 1 H), 6,94 - 6,88 (m, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 4,48 (s, 2 H), 3,96 (t, J = 6,0 Hz, 2 H), 2,82 (t, J = 7,7 Hz, 2 H), 2,12 - 1,96 (m, 2 H). Etapa 4:
[0972] Para uma solução do composto 412 (1,4 g, 5,1 mmol) e nitrato de amônio e césio (1,95 g, 3,56 mmol) em ACN (45 ml) foi adicionado uma solução de iodo (904 mg, 3,56 mmol) em ACN (5 ml). A reação foi aquecida a 60 oC e agitou-se durante 2 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com Na2S2O3 saturado (2x) e salmoura, seca (Na2SO4), filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash eluindo com heptanos/EtOAc (050%) para produzir o composto 413 (1,2 g, 80% puro) que contém 20% do aldeído. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,15 (dd, J = 3,1, 9,4 Hz, 1 H), 7,02 - 6,94 (m, 1 H), 6,91 - 6,87 (m, 1 H), 4,50 (s, 2 H), 3,94 (t, J = 5,9 Hz, 2 H), 2,81 (t, J = 7,6 Hz, 2 H), 2,08 - 1,99 (m, 2 H). Etapa 5:
[0973] Para uma solução do composto 413 (500 mg, 80% puro, 1,0 mmol), composto 123 (340 mg, 1,0 mmol) e trifenilfosfina (327 mg, 1,25 mmol) em THF (6,7 ml) foi adicionada DIAD (254 μL, 1,25 mmol) gota a gota durante 1 hora. Uma vez que a reação foi concluída por LCMS, a solução foi concentrada e purificada por cromatografia flash eluindo com heptanos/EtOAc (0 - 50%). As frações contendo o produto desejado foram concentradas e os sólidos foram triturados com Et2O para produzir o composto 414 (125 mg, 17% de rendimento). 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 1,40 (s, 9 H), 1,99 - 2,15 (m, 2 H), 2,85 (t, J = 7,4 Hz, 2 H), 4,02 (t, J = 5,7 Hz, 2 H), 5,12 (s, 2 H), 7,02 (dd, J = 9,2, 4,4 Hz, 1 H), 7,13 (td, J = 8,8, 3,2 Hz, 1 H), 7,35 (dd, J = 9,2, 3,2 Hz, 1 H), 7,80 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 8,15 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 9,00 (s, 1 H), 14,14 (br s, 1 H). Etapa 6:
[0974] Em um frasco selado a mistura do composto 414 (120 mg, 0,17 mmol), éster de diboro pinacol (212 mg, 0,84 mmol), e fluoreto de césio (127 mg, 0,835 mmol) em MeOH (8,4 ml) e água (0,80 ml) foi borbulhada com nitrogênio. Uma solução de bis(di-terc-butil(4- dimetilaminofenil)fosfina)dicloropaládio (II) (18 mg, 0,025 mmol) em tolueno (0,5 ml) foi adicionada. A mistura foi aquecida a 60 C durante 1 hora, em seguida, diluída com EtOAc, lavada com salmoura (2x), seca (Na2SO4), filtrada, concentrada. O resíduo foi dissolvido em DCM (1 ml) e HCl foi adicionado (4 N em dioxano, 1 ml, 4,2 mmol). Após agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro, a reação foi concentrada e purificada por cromatografia flash eluindo com DCM/ NH3 7 N MeOH (0-6%). As frações contendo o produto desejado foram concentradas e os sólidos resultantes foram triturados com Et2O para produzir Exemplo 39 (20 mg, 33% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 2,23 (br s, 2 H), 3,03 (br s, 2 H), 3,55 - 4,55 (m, 2 H), 5,21 (br s, 2 H), 5,90 (s, 2 H), 7,04 - 7,16 (m, 2 H), 7,30 (dd, J = 8,9, 2,4 Hz, 1 H), 7,38 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,75 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 13,88 (br s, 1 H). LCMS m/z 366 [M+H]+.
[0975] Preparação de 7-amino-12-fluoro-16,17-di-hidro-1H,10H- 8,4-(meteno)pirazolo-[3,4-d][1,11,8]benzodioxazaciclotetradecino-3- carbonitrila (Exemplo 40).
Figure img0167
Etapa 1:
[0976] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 39 foi usado para preparar o composto 415 (1,6 g, 49% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,28 (t, J = 7,0 Hz, 3 H), 3,07 (br. s, 2 H), 4,13 - 4,22 (m, 2 H), 4,25 (d, J = 6,6 Hz, 2 H), 4,40 (s, 2 H), 4,95 - 5,34 (m, 1 H), 6,63 (br. s, 1 H), 6,89 - 7,06 (m, 2 H), 7,13 (dd, J = 9,4, 2,6 Hz, 1 H), 13,29 (br s, 1 H). Etapa 2:
[0977] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 39 foi usado para preparar o Composto 416 (930 mg, 67% de rendimento). 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 12,97 (br s, 1 H), 7,38 (br s, 1 H), 7,18 - 7,05 (m, 2 H), 7,02 - 6,90 (m, 2 H), 6,49 (s, 1 H), 5,19 (t, J = 5,4 Hz, 1 H), 4,41 (d, J = 5,0 Hz, 2 H), 4,18 (t, J = 6,4 Hz, 2 H), 3,06 (t, J = 5,9 Hz, 2 H). Etapa 3:
[0978] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 39 foi usado para preparar o Composto 417 (700 mg, 81% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,10 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,19 (t, J = 6,3 Hz, 2 H), 4,37 (s, 2 H), 6,82 (s, 1 H), 6,91 - 7,05 (m, 2 H), 7,13 (dd, J = 9,6, 3,0 Hz, 1 H), 13,77 (br s, 1 H). Etapa 4:
[0979] O procedimento descrito na Etapa 4 para o Exemplo 39 foi usado para preparar o Composto 418 (630 mg, 66% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,10 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,20 (t, J = 6,2 Hz, 2 H), 4,34 (s, 2 H), 6,91 - 7,05 (m, 2 H), 7,13 (dd, J = 9,4, 3,2 Hz, 1 H).
[0980] Etapa 5:
[0981] O procedimento descrito na Etapa 5 para o Exemplo 39 foi usado para preparar o Composto 419 (180 mg, 16% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,41 (s, 9 H) 3,16 (t, J = 6,2 Hz, 2 H) 4,25 (t, J = 6,3 Hz, 2 H) 5,00 (s, 2 H) 6,96 - 7,19 (m, 2 H) 7,33 (dd, J = 9,3, 3,0 Hz, 1 H) 7,74 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 8,17 (d, J = 1,8 Hz, 1 H) 9,03 (s, 1 H) 14,23 (br s, 1 H).
[0982] Etapa 6:
[0983] O procedimento descrito na Etapa 6 para o Exemplo 39 foi usado para preparar o Exemplo 40 (25 mg, 29% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 3,06 - 3,17 (m, 2 H), 4,51 (br s, 2 H), 5,19 (br s, 2 H), 5,54 (br s, 2 H), 7,02 - 7,19 (m, 2 H), 7,37 (dd, J = 9,1, 3,0 Hz, 1 H), 7,67 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,86 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 13,46 (s, 1 H). LCMS ES m/z 352 [M+H]+.
[0984] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-10,16-dimetil-3- propil-16,17-di-hidro-3H-8,4-(meteno)[1,2,3]triazolo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 41).
Figure img0168
Etapa 1:
[0985] Composto 6 (7,6 g, 26,2 mmol) foi dissolvido em DMF (76 ml) para produzir uma solução castanha que foi resfriada a -5 oC sob uma atmosfera de nitrogênio. N-iodosuccinimida (5,9 g, 26,2 mmol) foi adicionado em porções (7 porções) sem nenhuma exoterma notável detectável. Após aquecer naturalmente à temperatura ambiente, um TLC (50% de EtOAc/heptano) mostrou que o composto 6 estava presente. A mistura de reação foi re-resfriada para 0 oC e mais NIS (5,6 g, 24,9 mmol) foi adicionado durante 2,5 h. A reação foi resfriada bruscamente com tiossulfato de sódio aquoso a 10% (50 ml) e bicarbonato de sódio saturado (30 ml). A mistura marrom foi evaporada para um resíduo (cerca de 60 ml) que foi dividido entre EtOAc (200 ml) e tiossulfato de sódio 10% aquoso (200 ml). Após separação, o produto orgânico foi lavado com bicarbonato de sódio aquoso saturado (100 ml) e, em seguida, salmoura (100 ml). A camada aquosa foi extraída novamente com EtOAc (50 ml). As camadas de EtOAc combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e evaporadas para produzir um resíduo de óleo castanho (cerca de 7 g). O produto bruto foi absorvido em sílica e purificado por cromatografia de coluna (eluente: 20 a 40% de EtOAc/heptano) e produziu composto 420 como um sólido castanho (4,0 g, 37% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 (1 H, m), 7,57 (2 H, m), 7,21 (1 H, t), 6,91 (1 H, s), 6,13 (1 H, m), 6,10 (2 H, s), 3,85 (3 H, s), 1,51 (3 H, d). LCMS ES m/z 417 [M+H]+. Etapa 2:
[0986] Para uma solução do composto 420 (400 mg, 0,961 mmol) em MeOH, foi adicionado NaOH 2 M (1,0 ml, 2,0 mmol). A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 6 horas, a reação foi apenas ~20% completa por LCMS. NaOH 4 M adicional (1,0 ml, 4,0 mmol) foi adicionado. A mistura foi agitada à temperatura ambiente. Após 11 h, a reação foi concluída. Cerca de 70% do solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi adjustado a pH = ~7 com HCl 2 N. O precipitado foi recolhido através de filtração e rinsado com MeOH/água para produzir o composto 421 como um sólido (321 mg, 83% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,56 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 6,19 (br s, 2 H), 6,33 (q, J = 6,4 Hz, 1 H), 6,93 (d, J = 1,5 Hz, 1 H), 7,23 (td, J = 8,5, 2,8 Hz, 1 H), 7,54 (dd, J = 10,4, 2,5 Hz, 1 H), 7,61 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,97 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1 H), 13,42 (br s, 1 H). LCMS APCI m/z 403 [M+H]+. Etapa 2:
[0987] Para uma solução do composto 421 (300 mg, 0,746 mmol), a N-metil propargil amina (57 mg, 0,82 mmol), DIEA (289 mg, 2,24 mmol) em DMF (3 ml) foi adicionado HATU (340 mg, 0,895). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após 1,5 h, a reação foi apenas ~15% complete. A mistura de reação foi aquecida a 55 oC. Após 1 h, a reação foi concluída. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com água, NaHCO3 saturado e salmoura. A camada orgânica foi filtrada, concentrada e purificada por cromatografia flash sobre sílica gel, que foi eluída com 3% a 50% de EtOAc/heptano, e produziu composto 422 como uma goma marrom claro (323 mg, 95% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 1,54 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 2,85 (s, 3 H), 3,07 (s, 1 H), 4,33 - 4,40 (m, 2 H), 5,35 - 5,50 (m, 1 H), 6,12 (s, 1 H), 7,17 - 7,28 (m, 1 H), 7,30 - 7,37 (m, 1 H), 7,50 (d, J = 8,1 Hz, 1 H), 7,62 (d, J = 1,8 Hz, 1 H). LCMS APCI m/z 454 [M+H]+. Etapa 3:
[0988] Para uma solução com agitação de 1-bromopropano (0,4 mmol) em DMAc (200 μL) foi adicionado azida de tetrabutilamônio (0,4 mmol) gota a gota (200 μL/min) como uma solução em DMF (400 μL). Para esta solução foi, em seguida, adicionado o composto 422 (91 mg, 0,2 mmol) gota a gota (200 μL/min) como uma solução em DMAc (200 μL). Após 30 segundos o segmento de reação (800μL) foi injetado em um dispositivo de reator de fluxo e passado através de uma bobina de tubagem de cobre durante 3 minutos a 150 °C. O segmento de reação foi, em seguida, resfriado e recolhido por um Coletor de fração desencadeada (280 nm) de UV. A análise de LCMS deste segmento mostrou a presença do íon de massa desejada para o composto 423. LCMS m/z 539 [M+H]+.. O solvente foi removido sob uma purga de N2 a 50°C e o bruto foi usado na Etapa subsequente. Etapa 4:
[0989] Para o composto 423 (108 mg, 0,2 mmol) foi adicionado DMAc seco, desgaseificado (3 ml), Pd(OAc)2 (0,0021 mmol), cataCXium® A (0,0042 mmol), Ácido piválico (0,0067 mmol) e KOAc (0,167 mmol) sob condições de caixa de luva controladas (<50 ppm O2, <50 ppm H2O). A mistura de reação foi agitada a 110 °C durante 18 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente, a mistura de reação foi diluída com água e EtOAc. A camada orgânica foi recolhida e lavada com NaHCO3 saturado e água. A camada orgânica foi filtrada e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida. O produto bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel, que foi eluída com 30-90% de EtOAc-heptano e produziu produto impuro. A amostra foi re-purificada por cromatografia de fase reversa que produziu Exemplo 41 como um sólido branco (16 mg, 30% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 - 7,72 (m, 2 H), 7,44 (dd, J = 5,7, 8,5 Hz, 1 H), 7,16 (dt, J = 2,8, 8,5 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 6,33 (s, 2 H), 5,65 (q, J = 7,2, 3,6 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,29 - 4,43 (m, 2 H), 4,15 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 1,73 - 1,83 (m, 2 H), 1,67 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 0,78 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 412 [M+H]+.
[0990] Preparação de 12-fluoro-1-metil-1,4,5,6,7,8-hexa-hidro- 14H-16,20-(meteno) pirazolo[4,3-g][1,14,11]benzodioxazaciclo- heptadecin-17-amina (Exemplo 42).
Figure img0169
Etapa 1:
[0991] Uma mistura do composto 113 (300 mg, 0,72 mmol), composto 125 (300 mg, 1,4 mmol), iodeto cuproso (6,9 mg, 0,036 mmol), trifenil fosfina (9,4 mg, 0,036 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (50,5 mg, 0,072 mmol) na mistura de DMF (4,81 ml) e piperidina (4,81 ml) foi borbulhada com nitrogênio, e, em seguida, aquecida em um banho de óleo a 90 °C. Após 4 horas, a reação foi deixada resfriar, e diluída com acetato de etila. A solução foi lavada com NH4Cl aquoso saturado (3 x), salmoura, e os produtos orgânicos secos sobre MgSO4. A solução foi filtrada, concentrada, e o resíduo submetido à coluna cromatográfica sobre sílica gel (50-100% EA/heptano) para produzir o composto 424 (102 mg, 34%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,69 (br. s., 1 H), 8,22 (d, J =1,77 Hz, 1 H), 7,88 (d, J =1,77 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H), 7,12 (dd, J = 9,35, 3,28 Hz, 1 H), 6,90 - 6,99 (m, 1 H), 6,82, (dd, J = 8,84, 4,55 Hz, 1 H), 5,12 (br. s., 1 H), 4,45 (br. s., 2 H), 3,96 (t, J = 6,06 Hz, 2 H), 3,80 (s, 3 H), 1,88 (quin, J= 6,51 Hz, 2 H). LCMS m/z 423 [M+H]+. Etapa 2:
[0992] Composto 424 (100 mg, 0,237 mmol) foi dissolvido em etanol (0,5 ml), e hidróxido de paládio 25 mg, 20% sobre carbono) adicionado. A mistura foi limpa com nitrogênio, seguido por pressurização sob 3-4 bar de hidrogênio. A reação foi agitada, e aquecida a 60 °C durante 12 horas. Um recipiente de reação foi deixado resfriar, e LCMS indicou que o produto principal foi o desejado acompanhado por quantidades menores de carbamato de etila. A reação foi filtrada através de um cartucho de celite para remover o catalisador, e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado, e para o resíduo foi (composto 425) adicionado NaOH aquoso 2N (2 ml), e metanol (0,8 ml). A reação foi aquecida a 90 °C durante 4 horas, deixada resfriar, e agitou-se durante mais 48 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, e lavada com NH4Cl aquoso saturado. A fase aquosa foi ajustada para pH 6 usando HCl4N, e ainda extraída com EtOAc. Os produtos orgânicos foram secos sobre MgSO4, concentrados, e purificados por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-10% de MeOH/DCM) para produzir o composto 426 (5 mg, 53%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (br. s., 1 H), 7,40 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,31 (s, 1 H), 7,12 (dd, J = 9,57, 3,27 Hz, 1 H), 6,93 - 7,02 (m, 1 H), 6,83 - 6,92 (m, 1 H), 6,79 (d, J =1,76 Hz, 1 H), 5,75 (s, 2 H), 5,13 (br. s., 1 H), 4,45 (s, 2 H), 3,88 (t, J = 6,42 Hz, 2 H), 3,63 (s, 3 H), 2,31 (t, J = 7,55 Hz, 2 H), 1,56 - 1,69 (m, 2 H), 1,41 - 1,56 (m, 2 H), 1,27 - 1,41 (m, 2 H). LCMS m/z 401 [M+H]+. Etapa 3:
[0993] Para uma solução resfriada a 0 °C do composto 426 em DCM (500 μL) foi adicionado TEA (20,9 μL, 0,15 mmol), e uma quantidade catalítica de DMAP (0,6 mg), seguido por uma solução de MsCl (9,7 μl, 0,125 mmol) em DCM (250 μL). A reação foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente, e após uma hora, LCMS indicou que o produto desejado foi o maior componente formado. A reação foi diluída com DCM, e lavada com água. Os produtos orgânicos foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados. Após serem secas de um dia para o outro sob alto vácuo, composto 427 (53 mg, 89%), foi isolado como um sólido espumoso claro, que foi usado sem purificação na etapa de cristalização. LCMS m/z 479 [M+H]+. Etapa 4:
[0994] A uma solução do composto 427 (50 mg, 0,1 mmol) em DMF (2,08 ml) foi adicionado NaH (5,6 mg, 0,15 mmol, 60% de dispersão). A reação foi aquecida a 50 °C durante 3 horas. Uma porção adicional de NaH (5 mg) foi adicionada, e a reação aquecida durante mais uma hora. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com mistura de NH4Cl aquoso saturado/água, salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-10% de MeOH/DCM) para produzir o Exemplo 42 (6 mg, 20%) como um sólido cremoso amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,55 (s, 1 H), 7,23 - 7,30 (m, 2 H), 7,02 - 7,10 (m, 1 H), 6,95 - 7,02 (m, 1 H), 6,86 (s, 1 H), 5,77 (br. s., 2 H), 5,26 (s, 2 H), 4,01 (t, J = 5,41 Hz, 2 H), 3,65 (s, 3 H), 2,30 (t, J = 6,29 Hz, 2 H), 1,68 (m, J = 5,29 Hz, 2 H) 1,41 - 1,58 (m, 4 H). LCMS APCI m/z 383 [M+H]+.
[0995] Preparação de 12-fluoro-3-metil-16,17,18,19-tetra-hidro- 3H,10H-8,4-(meteno)-pirazolo[4,3-f][1,13,10]benzodioxazaciclo- hexadecin-7-amina (Exemplo 43)
Figure img0170
Etapa 1:
[0996] Uma mistura do composto 113 (400 mg, 0,96 mmol), composto 120 (233 mg, 1,2 mmol), iodeto cuproso (9,1 mg, 0,048 mmol), trifenil fosfina (25,2 mg, 0,096 mmol) e PdCl2(PPh3)2 (33,7 mg, 0,048 mmol) em piperidina (6,4 ml) foi borbulhada com nitrogênio, e, em seguida, aquecida em um banho de óleo a 90 °C. Após 4 horas, a reação foi deixada resfriar, e diluída com EtOAc. A solução foi lavada com NH4Cl aquoso saturado (3x), salmoura, e os produtos orgânicos secos sobre MgSO4. A solução foi filtrada, concentrada, e o resíduo submetido à coluna cromatográfica sobre sílica gel (0-10% de MeOH/DCM) para produzir o composto 428 como um sólido gomoso contaminado com excesso de piperidina. Este material foi usado sem purificação adicional na Etapa seguinte. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,22 (s, 1 H), 8,06 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 7,64 (s, 1 H) 7,45 (d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,13 (dd, J = 9,32, 2,77 Hz, 1 H), 6,92 - 7,01 (m, 2 H), 5,13 (br. s., 1 H), 4,48 (d, J= 2,27 Hz, 2 H), 4,06 (t, J =6,67 Hz, 2 H), 3,82 (s, 3 H), 2,78 (t, J =6,55 Hz, 2 H). LCMS m/z 409 [M+H]+. Etapa 2:
[0997] Composto 428 (400 mg, 0,979 mmol) foi dissolvido em etanol (9,8 ml), e hidróxido de paládio (40 mg, 20% sobre carbono) adicionado. A mistura foi limpa com nitrogênio, seguido por pressurização sob 3-4 bar de hidrogênio. A reação foi agitada, e aquecida a 50 °C durante 18 horas. Um recipiente de reação foi deixado resfriar, e LCMS indicou que o produto principal foi o desejado acompanhado por quantidades menores de the carbamato de etila. A reação foi filtrada através de um cartucho de celite para remover o catalisador, e lavada com metanol. O filtrado foi concentrado, dissolvido em etanol (10 ml), e 15% aquoso NaOH (7,83 ml) foi adicionado. A reação foi aquecida a 85 °C durante 12 horas, e deixada resfriar. A mistura foi neutralized com 1N aquoso HCl, e extraída com EtOAc. Os produtos orgânicos foram secos sobre MgSO4, concentrado, e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-10% de MeOH/DCM) para produzir o composto 430 (151 mg, 40%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,72 (br. s., 1 H), 7,41(d, J = 1,76 Hz, 1 H), 7,33 (s, 1 H), 7,12 (dd, J = 9,44, 3,15 Hz, 1 H), 6,91 - 7,02 (m, 1 H), 6,85 (dd, J = 8,81, 4,53 Hz, 1 H), 6,79 (d, J = 2,01 Hz, 1 H), 5,75 (s, 2 H), 5,13 (br. s.,1 H), 4,45 (s, 2 H), 3,87 (t, J = 6,04 Hz, 2 H), 3,64 (s, 3 H), 2,35 (t, J = 7,30 Hz, 2 H), 1,47 - 1,74 (m, 4 H). LCMS m/z 387 [M+H]+. Etapa 3:
[0998] Para uma solução resfriada a 0 °C do composto 430 (150 mg, 0,388 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado TEA (65 μL, 0,47 mmol), e uma quantidade catalítica de DMAP (2-3 mg), seguido por uma solução de MsCl (30 μL, 0,39 mmol) em DCM (0,5 ml). A reação foi deixada aquecer lentamente à temperatura ambiente. Após 2 horas, piridina (2 ml), e MsCl (15 μL, 0,2 mmol) foram adicionados a a reação, que foi deixada com agitação durante mais hora. A reação foi diluída com EtOAc, e lavada com NH4Cl aquoso saturado e salmoura. Os produtos orgânicos foram secos (MgSO4), filtrados e concentrados. Após ser seco de um dia para o outro sob alto vácuo, o composto 431 (156 mg, 86%), foi isolado como uma goma laranja, que foi usada sem purificação na etapa de cristalização. Etapa 4:
[0999] A uma solução do composto 431 (156 mg, 0,34 mmol) em DMF (2,08 ml) foi adicionado NaH (13,4 mg, 0,34 mmol, 60% de dispersão). A reação foi aquecida a 50 °C durante 2 horas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com mistura de NH4Cl aquoso saturado /água, salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-8% de MeOH/DCM) para produzir Exemplo 43 (40 mg, 32%) como um sólido cremoso amarelo. 1H NMR (400 MHz, 80 °C, DMSO-d6) δ 7,50 - 7,57 (m, 2 H), 7,29 - 7,33 (m, 2 H), 7,01 - 7,09 (m, 1 H), 6,92 - 7,00 (m, 1 H), 5,77 (br. s., 2 H), 5,28 (s, 2 H), 4,02 (t, J = 5,54 Hz, 2 H), 3,69 (s, 3 H), 2,18 - 2,34 (m, 2 H), 1,71 - 1,89 (m, 4 H). LCMS APCI m/z 369 [M+H]+.
[01000] Preparação de 7-amino-12-fluoro-N,N,3-trimetil-17,18-di- hidro-10H-8,4-(meteno)-pirazolo[3,4- e][1,12,9]benzodioxazaciclopentadecino-1(16H)-sulfonamida (Exemplo 44)
Figure img0171
[01001] Composto 409 (30 mg, 0,053 mmol) foi dissolvido em dioxano/água (500 μL/50 μL), e aquecido a 100 °C durante 14 horas. A reação foi concentrada, e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-60% de EtOAc/DCM), seguido por HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 44 (13 mmol, 17% - determinado por Análise de ELSD de solução de DMSO), que foi submetido diretamente à varredura. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,51 (d, J = 1,65 Hz, 1 H), 7,37 (dd, J =8,78, 2,74 Hz, 1 H), 7,33 (d, J=1,65 Hz, 1 H), 7,07 - 7,17 (m, 2 H), 5,85 (s, 2H), 5,22 (s, 2 H), 4,18 (m, J = 4,94 Hz, 2 H), 2,96 (s, 6 H), 2,88 (br. s., 2 H), 2,30 (s, 2 H), 2,24 (s, 3 H). LCMS ES m/z 462 [M+H]+.
[01002] Preparação de 8-amino-13-fluoro-4-metóxi-11,17-dimetil- 17,18-di-hidro-9,5-(meteno)pirido[3,4- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-16(11H)-ona (Exemplo 45)
Figure img0172
Etapa 1:
[01003] Uma mistura de material de partida de bromo do composto 16 (1,364 g, 3,70 mmol,), bis(pinacolato)diboro (1,44 g, 5,54 mmol), KOAc (1,27 g, 12,9 mmol), Pd(dppf)Cl2 (272 mg, 0,333 mmol) e DMSO anidro (17 ml) foi agitada à temperatura ambiente durante 10 minutos para obter uma suspensão de cor laranja escuro. A mistura foi, em seguida, aquecida a 80 °C durante 5 horas. EtOAc foi adicionado para uma mistura seguido por Si-Tiol. A suspensão foi deixada resfriar à temperatura ambiente com agitação. Após 30 minutos, A mistura foi filtrada e os sólidos foram lavados com EtOAc. O filtrado (laranja escuro claro) foi ainda diluído com EtOAc e lavado com água (2x) e, em seguida, salmoura. As camadas aquosas foram extraídas novamente com EtOAc (2x). As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com HCl 1M. As camadas aquosas foram recolhidas e, em seguida, resfriadas para 0 °C e neutralizadas com NaOH (aq) 10 M para pH = 7. A suspensão foi, em seguida, extraída com EtOAc e As camadas orgânicas foram combinadas e lavadas com salmoura. A camada orgânica foi, em seguida, seca (Na2SO4), filtrada, e concentrada para produzir 1,42 g de material bruto como um sólido castanho. O material foi dissolvido em uma quantidade mínima de EtOAc e, em seguida, heptano foi adicionado. Um precipitado foi formado. A a mistura foi deixada assentar-se por 1 hora, e, em seguida, filtrada e lavada com heptano para fornecer o composto 432 (702,2 mg, 46%) como um sólido marrom claro. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (dd, J = 8,80, 5,87 Hz, 1 H), 7,74 (s, 1 H), 7,68 (dd, J = 10,56, 2,35 Hz, 1 H), 7,25 (td, J = 8,36, 2,64 Hz, 1 H), 6,87 (s, 1 H), 6,36 (s, 2 H), 6,26 (q, J = 6,46 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 1,57 (d, J = 5,87 Hz, 3 H), 1,21 (d, J = 5,87 Hz, 12 H). Etapa 2:
[01004] Para um frasco de micro-ondas foi adicionado o composto 97 (100 mg, 0,3 mmol), composto 432 (189 mg, 0,45 mmol). fluoreto de césio (138 mg, 0,91 mmol), cataCXium A (12,9 mg, 0,036 mmol), acetato de paládio (8,1 mg, 0,036 mmol), metanol (3 ml) e água (0,3 ml). A mistura de reação foi desgaseificada, e o frasco foi selado, e aquecido a 80 °C durante 2 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (2050% de EtOAc/Heptano, em seguida, 5-10% de MeOH/EtOAc) para produzir o composto 433 (82 mg, 50%) como uma goma castanha. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 - 8,10 (m, 2 H), 7,46 (d, J = 13,64 Hz, 1 H), 7,27 - 7,35 (m, 1 H), 7,00 (t, J = 7,33 Hz, 1 H), 6,75 (d, J = 5,31 Hz, 1 H), 6,51 (br. s., 1 H), 6,30 - 6,37 (m, 1 H), 4,96 (br. s., 2 H), 3,87 (s, 3 H), 3,66 - 3,77 (m, 3 H), 2,53 - 2,68 (m, 3 H), 1,63 - 1,69 (m, 3 H), 1,41 (br. s., 9 H). LCMS m/z 541 [M+H]+. Etapa 3:
[01005] Composto 433 (82 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em THF (1 ml) e MeOH (0,3 ml), antes de HCl a 38% (0,1 ml) ser adicionado. A reação foi aquecida usando um banho de óleo a 50 °C durante 4 horas. A reação foi deixada resfriar à temperatura ambiente, e NaOH aquoso a 50% foi adicionado até que o pH atingiu 12 (~0,2 ml). 0,3 ml de MeOH foi adicionado, e a reação aquecida a 50 °C durante 1 hora. A reação foi concentrada, e submetida à liofilização. O sólido foi filtrado, e lavado com EtOAc, seguido por MeOH/CH2Cl2, e o filtrado concentrado para produzir o composto 435 (126 mg) como um sólido branco, que foi usado na Etapa seguinte sem purificação adicional. Etapa 4:
[01006] Composto 435 (65 mg, 0,15 mmol) foi dissolvido em DMA (15 ml), e a solução foi resfriada a 0 °C. DIEA (53 μL, 0,3 mmol) foi adicionado, seguido por CMPI (43,1 mg, 0,17 mmol), e a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos. A mistura de reação foi diluída com água, e submetida à liofilização. O sólido foi lavado com EtOAc e MeOH/CH2Cl2, o filtrado concentrado, e purificado por HPLC de fase reversa para produzir Exemplo 45 (2,38 mg, 4%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) δ 8,03 - 8,15 (m, 1 H), 7,59 (dd, J = 10,11, 2,53 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,02 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 8,46, 5,68 Hz, 1 H), 7,19 (s, 1 H), 6,96 - 7,06 (m, 2 H), 5,76 - 5,85 (m, 1 H), 5,47 (s, 1 H), 4,28 (s, 2 H), 3,79 - 3,87 (m, 3 H), 3,06 (s, 3 H), 1,69 - 1,74 (m, 3 H). LCMS APCI m/z 409 [M+H]+.
[01007] Preparação de 7-amino-12-fluoro-2,16-dimetil-15-oxo- 10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 46)
Figure img0173
Etapa 1:
[01008] Composto 10 (1,89 g, 7,5 mmol), composto 29 (2,28 g, 9 mmol), e carbonato de césio (6,11 g, 18,7 mmol) foram combinados em acetonitrila (75 ml), e aquecidos a 80°C durante 18 horas. A suspensão bruta foi adicionada a salmoura (400 ml) e os sólidos cor de ferrugem resultantes foram recolhidos por filtração e rinsados com água. Os sólidos parcialmente secos foram recristalizados a partir de acetonitrila quente (~200 ml) para produzir o composto 436 (2,37 g, 75%) como um sólido laranja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (dd, 1 H), 7,58 - 7,69 (m, 2 H), 7,05 (td, J = 8,65, 3,24 Hz, 1 H), 6,69 (s, 2 H), 5,27 (s, 2 H). LCMS m/z 423/425 [M+H]+. Etapa 2:
[01009] Composto 436 (450 mg, 1,06 mmol), composto 137 (155 mg, 0,30 mmol), DIEA (0,578 ml, 3,32 mmol) e Pd (PtBu3)2 (43,3 mg, 0,083 mmol) foram dissolvidos em tolueno (40 ml) em uma bomba de aço inoxidável, e aquecida a 85 oC sob 4 bar de pressão de CO por 15 horas. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (25-100% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 437 (255 mg, 65%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, 80oC, DMSO-d6) δ ppm 7,64 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 10,20, 2,64 Hz, 1 H), 7,40 (dd, J = 8,31, 5,79 Hz, 1 H), 7,15 - 7,32 (m, 1 H), 6,94 (s, 1 H), 6,23 (br. s., 2 H), 5,34 (s, 2 H), 4,13 - 4,83 (m, 2 H), 3,95 (s, 3 H), 2,87 (br. s., 3 H). LCMS m/z 474/476 [M+H]+. Etapa 3:
[01010] Composto 437 (125 mg, 0,264 mmol), cataCXium A (29,2 mg, 0,079 mmol), acetato de paládio (9 mg, 0,04 mmol), KOAc (130 mg, 1,32 mmol), e ácido piválico (8,1 mg, 0,079 mmol) foram dissolvidos em DMA (5,29 ml) em um frasco de micro-ondas. O frasco foi limpo com nitrogênio, e aquecido no micro-ondas a 150 °C durante 1 hora. A mistura foi diluída com água, e os sólidos removidos por filtração. A fase aquosa foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura. Os sólidos foram combinados com os produtos orgânicos, e secos sobre MgSO4. Os produtos orgânicos foram filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (25-100% 3:1 DCM em heptanos/5% de MeOH em EtOAc). A trituração do produto contendo frações com MTBE produziu o Exemplo 46 (36 mg, 35%) como um sólido incolor como uma mistura de atropisômeros. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,80 (s, 1 H), 7,35 - 7,53 (m, 2 H), 7,19 (td, J = 8,50, 2,64 Hz, 1 H), 6,75 (s, 2 H), 5,57 (dd, J= 12,46, 1,64 Hz, 1 H), 5,10 (d, J = 12,59 Hz, 1 H), 4,23 - 4,50 (m, 2 H), 4,04 (s, 3 H), 2,88 (s, 3 H). LCMS APCI m/z 394 [M+H]+.
[01011] A separação quiral analítica por SFC foi realizada com o uso de Chiralpak OD-H (coluna de 4,6 mm x 250 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 30% de MeOH em CO2 mantida a 35 °C a 140 bar. Uma taxa de fluxo de 3 ml/minutos produziu Rt(Pico 1) = 4,85 minutos e Rt(Pico 2) = 5,79 minutos.
[01012] Exemplo 46 (Pico de atropisômero 1): 99% de ee. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,79 (s, 1 H), 7,37 - 7,56 (m, 2 H), 7,19 (td, J = 8,46, 2,78 Hz, 1 H), 6,77 (s, 2 H), 5,57 (dd, J = 12,51, 1,64 Hz, 1 H), 5,10 (d, J = 12,38 Hz, 1 H), 4,25 - 4,41 (m, 2 H), 4,04 (s, 3 H), 2,88 (s, 3 H).
[01013] Exemplo 46 (Pico de atropisômero 2): 96% de ee. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 7,79 (s, 1 H), 7,37 - 7,53 (m, 2 H), 7,19 (td, J = 8,53, 2,65 Hz, 1 H), 6,77 (s, 2 H), 5,57 (dd, J = 12,38, 1,52 Hz, 1 H), 5,10 (d, J = 12,63 Hz, 1 H), 4,24 - 4,47 (m, 2 H), 4,04 (s, 3 H), 2,88 (s, 3 H).
[01014] Preparação de (10R)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10,16-dimetil- 16,17-di-hidro-8,4-(azeno)[1,2]oxazolo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 47)
Figure img0174
Etapa 1:
[01015] Composto 126 (286 mg, 0,653 mmol), composto 438 (115 mg, 0,653 mmol), DIEA (0,455 ml, 2,61 mmol), Pd (PtBu3)2 (33,9 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em tolueno (20 ml) em um recipiente de aço inoxidável. O reator foi pressurizado para 4 bar de CO, e aquecido a 85 °C durante 14 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, NH4Cl aquoso saturado, e salmoura. Os produtos orgânicos foram secos (MgSO4), e concentrados. O resíduo do composto 439 foi usado na próxima Etapa sem purificação adicional. Etapa 2:
[01016] Composto 439 (312 mg, 0,653mmol), KOAc (320 mg, 3,26mmol), ácido piválico (16,8 mg, 0,163 mmol) foram combinados em DMF (4,35 ml) e a solução foi purgada com nitrogênio. Pd(OAc)2 (14,6 mg, 0,065 mmol) e cataCXium A (48,4 mg, 0,131mmol) foram, em seguida, adicionados, e a reação aquecida a 150 °C durante 45 minutos no micro-ondas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa produziu Exemplo 47 (71 mg, 27%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,31 - 7,25 (m, 3 H), 7,08 (dt, J = 2,6, 8,2 Hz, 1 H), 6,30 - 6,22 (m, 1 H), 4,57 (d, J = 13,6 Hz, 1 H),4,41 (d, J = 13,4 Hz, 1 H), 3,12 (s, 3 H), 3,01 - 2,77 (m, 2 H), 1,84 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,39 (t, J = 7,6 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 398 [M+H]+.
[01017] Preparação de (10R)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10,16-dimetil- 16,17-di-hidro-8,4-(azeno)[1,2]oxazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 48)
Figure img0175
Etapa 1:
[01018] Composto 126 (285 mg, 0,650 mmol), composto 440 (115 mg, 0,650 mmol), DIEA (0,453 ml, 2,61 mmol), Pd (PtBu3)2 (33,9 mg, 0,05 mmol) foram dissolvidos em tolueno (20 ml) em um recipiente de aço inoxidável. O reator foi pressurizado para 4 bar de CO, e aquecido a 85 °C durante 14 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, NH4Cl aquoso saturado, e salmoura. Os produtos orgânicos foram secos (MgSO4), e concentrados. O resíduo do composto 441 foi usado na próxima Etapa sem purificação adicional. Etapa 2:
[01019] Composto 441 (311 mg, 0,650 mmol), KOAc (320 mg, 3,26 mmol), ácido piválico (16,8 mg, 0,163 mmol) foram combinados em DMF (5 ml) e a solução foi purgada com nitrogênio. Pd(OAc)2 (14,6 mg, 0,065 mmol) e cataCXium A (48,6 mg, 0,131 mmol) foram, em seguida, adicionados, e a reação aquecida a 150°C durante 45 minutos no micro-ondas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa produziu Exemplo 48 (62 mg, 24%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz.CDCb) δ 7,66 (s, 1 H), 7,31 - 7,27 (m, 1 H), 7,21 (dd, J = 5,5, 8,4 Hz, 1 H), 7,01 (dt, J = 2,6, 8,3 Hz, 1 H), 6,16 -6,03 (m, 1 H), 5,01 (br. s., 2 H), 4,67 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 4,33 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 3,11 (s, 3 H), 2,95 - 2,75 (m, 2 H), 1,76 (d, J = 6,6 Hz, 3 H),1,34 (t, J = 7,5 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 398 [M+H]+.
[01020] Preparação de (10R)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10,16-dimetil- 16,17-di-hidro-3H-8,4-(azeno)pirazolo[3,4- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 49)
Figure img0176
Etapa 1:
[01021] Composto 126 (314 mg, 0,718 mmol), composto 442 (100 mg, 0,718 mmol), DIEA (0,5 ml, 2,87 mmol), Pd (PtBu3)2 (37,5 mg, 0,072 mmol) foram dissolvidos em tolueno (20 ml) em um recipiente de aço inoxidável. O reator foi pressurizado para 4 bar de CO, e aquecido a 85 °C durante 14 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, NH4Cl aquoso saturado, e salmoura. Os produtos orgânicos foram secos (MgSO4), e concentrados. O resíduo do composto 443 foi usado na próxima Etapa sem purificação adicional. LCMS m/z 477/479 [M+H]+. Etapa 2:
[01022] Composto 443 (258 mg, 0,540 mmol), KOAc (265 mg, 2,7 mmol), ácido piválico (13,9 mg, 0,135 mmol) foram combinados em DMF (4 ml) e a solução foi purgada com nitrogênio. Pd(OAc)2 (12,1 mg, 0,054 mmol) e cataCXium A (39,9 mg, 0,108 mmol) foram, em seguida, adicionados, e a reação aquecida a 150 °C durante 30 minutos no micro-ondas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa produziu Exemplo 49 (52 mg, 24%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (s, 1 H), 7,60 (s, 1 H), 7,54 (dd, J = 2,6, 10,1 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 5,7, 8,4 Hz, 1 H), 7,12 (dt, J = 2,6, 8,5Hz, 1 H), 6,75 (s, 2 H), 6,09 - 5,96 (m, 1 H), 4,20 - 4,13 (m, 2 H), 4,13 - 4,04 (m, 2 H), 2,90 (s, 3 H), 1,64 (d, J = 6,6 Hz, 3 H), 1,33 (t, J = 7,2 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+.
[01023] Preparação de (5R)-8-amino-3-fluoro-5,19-dimetil-18,19-di- hidro-7,11-(meteno)pirido-[2',1':2,3]imidazo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-20(5H)-ona (Exemplo 50)
Figure img0177
Etapa 1:
[01024] Uma mistura do composto 175 (355 mg, 0,852 mmol), composto 177 (348 mg, 1,02 mmol) e CsF (388 mg, 2,56 mmol). em MeOH (10 ml) foi purgada com nitrogênio antes da adição de PdCl2(dppf).CH2Cl2 (35,1 mg, 0,043 mmol). A reação foi aquecida a 120 °C no micro-ondas durante 1 hora, e, em seguida, dividida entre EtOAc e salmoura. A camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas (MgSO4) e reduzidas para o volume mínimo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-10% de MeOH : NH4OH a 10% aquoso /DCM : EtOAc, 1:1) para produzir o composto 444 (272 mg, 58%) do produto como uma espuma laranja opaca. LCMS m/z 550 [M+H]+. Etapa 2:
[01025] Para uma solução do composto 444 (440 mg, 0,801 mmol) em DCM (4 ml) foi adicionado HCl (4 ml, 4M em dioxano, 20 mmol). A mistura rapidamente se tornou turva e formou uma suspensão. A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 4 horas, e, em seguida, repousou até secura. O resíduo azeotropado com MTBE, e seco em um forno a vácuo a ~50 °C durante 1 hora para produzir um sólido laranja opaco. O sólido foi dissolvido em MeOH (8 ml) e KOH sólido (378 mg, 6,74 mmol) foi adicionado. A suspensão resultante foi agitada a 50 °C de um dia para o outro. O pH da suspensão resultante foi ajustado para 5-6 por adição gota a gota de HCl 6N. A reação foi filtrada, e o filtrado concentrado em vácuo. O resíduo foi azeotropado com tolueno para produzir um sólido marrom , que foi seco no forno a vácuo a 50 °C durante 1 hora para produzir o composto 445 (401 mg, 89%), que foi usado sem purificação. Etapa 3:
[01026] A uma solução de HATU (439 mg, 1,12 mmol) em DMF /THF(20 ml/4 ml) a 0 °C foi adicionada em um modo de gota a gota uma solução do composto 445 (348 mg, 0,8 mmol) e DIEA (0,7 ml, 4 mmol) em DMF /THF (20 ml/4 ml). A adição levou 35 minutos. Após adição, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 20 minutos. A mistura foi vertida em NaHCO3 aquoso (400 ml). A mistura foi filtrada, e o filtrado foi extraído com EtOAc (3x). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com água, (2x), salmoura (1x), secas sobre MgSO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-10% Metanol/DCM:EtOAc 1:1). As frações desejadas foram concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi triturado com MTBE para produzir Exemplo 50 (164 mg, 45%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,52 (d, 1 H), 7,79 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 7,59 - 7,70 (m, 2 H), 7,46 (dd, J = 8,59, 5,81 Hz, 1 H), 7,28 (ddd, J = 9,03, 6,76, 1,14 Hz, 1 H), 7,17 (td, J = 8,46, 2,78 Hz, 1 H), 6,94 (td, J = 6,82, 1,01 Hz, 1 H), 6,89 (d, J = 1,52 Hz, 1 H), 6,18 (s, 2 H), 5,62 - 5,82 (m, 1 H), 4,47 (d, J = 13,89 Hz, 1 H), 4,31 (d, J = 13,89 Hz, 1 H), 3,06 (s, 3 H), 1,69 (d, J = 6,32 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 418 [M+H]+.
[01027] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-3-metóxi-10,16- dimetil-16,17-di-hidro-8,4-(azeno)[1,2]tiazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 51)
Figure img0178
Etapa 1:
[01028] Composto 126 (442 mg, 1,01 mmol), composto 178 (197 mg, 1,01 mmol), DIPEA (0,704 ml, 4,04 mmol), Pd (PtBu3)2 (52,7 mg, 0,101 mmol) foram dissolvidos em tolueno (20 ml) em um recipiente de aço inoxidável. O reator foi pressurizado para 4 bar de CO, e aquecido a 85 °C durante 14 horas. A mistura de reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, aquoso saturado NH4Cl, e salmoura. Os produtos orgânicos foram secos (MgSO4), e concentradas. O resíduo do composto 446 foi usado na próxima Etapa sem purificação adicional. LCMS APCI m/z 497 [M+H]+. Etapa 2:
[01029] Composto 446 (440 mg, 0,886 mmol), KOAc (435 mg, 4,43 mmol), ácido piválico (22,9 mg, 0,222 mmol) foram combinados em DMF (9 ml) e a solução foi purgada com nitrogênio. Pd(OAc)2 (20 mg, 0,089 mmol) e cataCXium A (65,4 mg, 0,177 mmol) foram, em seguida, adicionados, e a reação aquecida a 120 °C durante 60 minutos no micro-ondas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. Purificação por HPLC de fase reversa produziu Exemplo 51 (5,2 mg, 2%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 2,5, 10,1 Hz, 1 H), 7,38 (dd, J = 5,8, 8,6 Hz, 1 H), 7,14 (dt, J = 2,5, 8,6 Hz, 1 H), 6,50 (s, 2 H), 5,99 - 5,85 (m, 1 H), 4,36 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,18 (d, J = 12,8 Hz, 1 H), 4,08 (s, 3 H), 2,94 (s, 3 H), 1,63 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 416 [M+H]+.
[01030] Preparação de 7-amino-14-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo- 10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 52 e 53)
Figure img0179
Etapa 1:
[01031] Para uma solução resfriada (0 °C) do composto 447 (2,5 g, 166 mmol) em HCl aquoso 2N (32 ml) foi adicionada uma solução de NaNO2 (1,14 g, 16,1 mmol) em água 16 ml, mantendo a temperatura interna a 0-5 oC. Após a adição ser concluída, a mistura foi agitada a 0 °C durante 1,5 horas Esta solução foi, em seguida, adicionada gota a gota (mantendo a T interna <10 oC), Para uma mistura de KI (5,35 g, 32,2 mmol) e CuI (1,54 g, 8,06 mmol) em água (16 ml). O banho de gelo foi removido e a reação foi agitada de um dia para o outro. A mistura foi filtrada, e os sólidos resultantes foram suspensos em MTBE e aquecidos a 40 °C durante 1 hora. Os sólidos foram filtrados novamente, em seguida, e os filtrados concentrados para produzir o composto 448 (3,86 g, 90%) como um sólido laranja. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,51 (br. s., 1 H), 7,53 - 7,44 (m, 2 H), 7,43 - 7,32 (m, 1 H). Etapa 2:
[01032] Para uma solução resfriada (0 °C) do composto 448 (3,8 g, 14 mmol) em THF (30 ml) foi adicionado BH3 Me2S (28,6 ml. 1M em THF, 28,6 mmol). O banho de gelo foi removido e a solução foi aquecida a 60 °C durante três horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, e resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso saturado. A reação foi extraída com EtOAc (2x), e as camadas orgânicas lavadas com salmoura, secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-50% de EtOAc/heptanos) para produzir o composto 449 (1,82 g, 51%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO- d6) δ 7,42 (dt, J = 5,9, 7,9 Hz, 1 H), 7,31 (d, J = 7,6 Hz, 1 H), 7,14 (t, J = 8,1 Hz, 1 H), 5,53 (t, J = 5,7 Hz, 1 H), 4,45 (d, J = 5,0 Hz, 2 H). Etapa 3:
[01033] A uma solução do composto 449 (1,82 g, 7,22 mmol) em CHCl3 (40 ml) foi adicionada MnO2 ativado (3,77 g, 43,3 mmol). A mistura foi aquecida a 50 oC de um dia para o outro, filtrada através de um filtro de vidro, e concentrada para produzir o composto 450 (1,65g, 91%) como um sólido amarelo, que foi usado sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10,00 (s, 1 H), 7,66 - 7,61 (m, 1 H), 7,61 - 7,56 (m, 2 H). Etapa 4:
[01034] Para uma solução resfriada (-78 °C) do composto 450 (1,65 g, 6,6 mmol) em THF (33 ml) foi adicionado MeMgBr (6,6 ml, 3 M em éter dietílico, 19,8 mmol). A reação foi agitada durante 2 horas, resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso saturado, e, em seguida, extraída com EtOAc (2x). Os produtos orgânicos foram secos sobre MgSO4, filtrados e concentrados para uma goma marrom alaranjada. Este resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-25% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 451 (330 mg, 19%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,45 - 7,34 (m, 2 H), 7,13 (dt, J = 1,8, 7,9 Hz, 1 H), 5,49 (d, J = 4,3 Hz, 1 H), 4,90 - 4,81 (m, 1 H), 1,27 (d, J =6,3 Hz, 3 H). Etapa 5:
[01035] Para uma solução do composto 452 (302 mg, 1,38 mmol) e composto 451 (333 mg, 1,25 mmol) em THF (6 ml) foi adicionada uma solução de PPh3 (410 mg, 1,56 mmol) e DIAD (330 mg, 1,56 mmol) em THF (6 ml). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 12 horas, concentrada e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-25% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 453 (379 mg, 69%) como um sólido incolor. O material continha 10-15% de DIAD reduzido, mas foi usado sem purificação adicional na próxima Etapa. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,29 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,87 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,48 (dt, J = 5,9, 8,0 Hz, 1 H), 7,30 - 7,23 (m, 2 H), 5,92 (q, J = 6,3 Hz, 1 H), 1,61 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). Etapa 6:
[01036] Uma mistura do composto 453 (379 mg, 0,811 mmol) e ferro (453 mg, 8,11 mmol) em AcOH/EtOH (5,4 ml/5,4 ml) foi aquecida a 80 oC. A reação foi concluída após 1,5 horas. Água foi adicionada, e a reação neutralizada com Na2CO3 sólido. A reação foi extraída com EtOAc (2x), seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-50% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 454 (235 mg, 67%) como um sólido branco. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7,52 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,47 - 7,37 (m, 1 H), 7,32 (dd, J = 1,5, 7,8 Hz, 1 H), 7,20 (dt, J = 1,5, 8,1 Hz, 1 H), 6,68 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 6,14 (s, 2 H), 5,54 (q, J = 6,4 Hz, 1 H), 1,56 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). LCMS m/z 436/438 [M+H]+. Etapa 7:
[01037] Composto 454 (230 mg, 0,526 mmol), composto 137 (103 mg, 0,552 mmol), DIEA (0,366 ml, 2,1 mmol), Pd(PtBu3)2 (27,6 mg, 0,053 mmol) foram dissolvidos em tolueno (20 ml) em um recipiente de aço inoxidável. O reator foi pressurizado para 4 bar de CO, e aquecido a 85 °C durante 14 horas. A mistura de reação não foi concluída, e Pd(PtBu3)2 (27,6 mg, 0,053 mmol) foi novamente adicionado, e a reação aquecida a 85 °C sob 4 bar de CO durante mais 4 horas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água, NH4Cl aquoso saturado, e salmoura. Os produtos orgânicos foram secos (MgSO4), e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-75% de EtOAc/heptano, em seguida, 0-10% de MeOH/DCM) para produzir o composto 455 (198 mg, 57%) como um sólido amarelo. Etapa 8:
[01038] Composto 455 (198 mg, 0,406 mmol), KOAc (199 mg, 2,03 mmol), ácido piválico (10,5 mg, 0,102 mmol) foram combinados em álcool t-amílico (6,44 ml) e água (7,3 μL). A solução foi purgada com nitrogênio. Pd(OAc)2 (5,6 mg, 0,025 mmol) e cataCXium A (18,9 mg, 0,0510 mmol) foram, em seguida, adicionados, e a reação aquecida a 150 °C durante 60 minutos no micro-ondas. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-10% de MeOH/DCM) para produzir Exemplos 52 e 53 como uma mistura de enantiômeros (20 mg, 12%), que foram submetidos à separação quiral por SFC para produzir ambos os enantiômeros do composto do título. A separação quiral analítica por SFC foi realizada usando uma coluna Regis Whelk-01 (R,R) (coluna de 4,6 mm x 250 mm, tamanho de partícula de 5 microns), que foi eluída com 20% de MeOH em CO2 mantida a 25 °C a 140 bar. Uma taxa de fluxo de 3 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 1,28 minutos e Rt(Pico 2) = 1,78 minutos.
[01039] Exemplo 52 (Pico 1): 5,56 mg, >99% de ee, 8,3% de rendimento. 1H NMR (400MHz,DMSO-d6) δ 7,66 - 7,46 (m, 3 H), 7,22 (t, J = 8,6 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,18 (s, 2 H), 5,55 (q, J = 5,9 Hz, 1 H), 4,36 (d, J =14,1 Hz, 1 H), 4,24 - 4,16 (m, 1 H), 4,04 (s, 3 H), 3,02 (s, 3 H), 1,67 (d, J = 6,0 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 407 [M+H]+.
[01040] Exemplo 53 (Pico 2): 5,06 mg, 90% de ee, 7,6% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 - 7,55 (m, 2 H), 7,54 - 7,47 (m, 1 H), 7,22 (t, J = 8,8 Hz, 1 H), 6,90 (s, 1 H), 6,18 (s, 2 H), 5,55 (q, J = 6,1Hz, 1 H), 4,36 (d, J = 14,1 Hz, 1 H), 4,24 - 4,15 (m, 1 H), 4,04 (s, 2 H), 3,02 (s, 2 H), 1,67 (d, J = 6,3 Hz, 2 H). LCMS ES m/z 407 [M+H]+.
[01041] Preparação de (10R)-7-amino-16-ciclopropil-12-fluoro-2,10- dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 54)
Figure img0180
Etapa 1:
[01042] Composto 126 (300 mg, 0,685 mmol), composto 181 (146 mg, 0,685 mmol), DIEA (0,597 ml, 3,42 mmol), Pd (PtBu3)2 (36 mg, 0,069 mmol) foram dissolvidos em tolueno (20 ml) em um recipiente de aço inoxidável. O reator foi pressurizado para 4 bar de CO, e aquecido a 85 °C durante 14 horas. A mistura de reação foi concentrada, e subjected à coluna cromatográfica sobre sílica gel (0-75% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 456 (168 mg, 48%) como um sólido cremoso. 1H NMR (400 MHz,80°C, DMSO-d6) δ 7,63 - 7,50 (m, 2 H), 7,47 - 7,36 (m, 1 H), 7,14 (dt, J = 2,8, 8,6 Hz, 1 H), 7,01 (s, 1 H), 6,41 (br. s., 2 H), 6,17(d, J = 5,5 Hz, 1 H), 4,74 - 4,48 (m, 2 H), 3,97 (s, 3 H), 2,83 (br. s., 1 H), 1,59 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 0,57 (br. s., 4 H). Etapa 2:
[01043] Uma mistura do composto 456 (165 mg), ácido piválico (9,9 mg, 0,096 mmol) e KOAc (158 mg, 1,6mmol) em t-AmOH (8,68 ml) com 1 gota de água adicionada foi purgada com nitrogênio por 10 minutos. CataCXium A (35,5 mg, 0,096 mmol) e Pd(OAc)2 (10,8 mg, 0,048 mmol) foram adicionados, e o frasco aquecido a 140 °C durante 1 hora no micro-ondas. A reação foi concentrada, e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-100% de EtOAc/heptano). Frações contendo o produto desejado foram suspensas em água, filtradas e secas no forno a vácuo para produzir Exemplo 54 (75 mg, 54%) como um sólido cremoso. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,74 (s, 1 H), 7,47 (dd, J = 2,5, 10,1 Hz, 1 H), 7,31 (dd, J = 5,8, 8,6 Hz, 1 H), 7,12 (dt, J = 2,6, 8,5 Hz, 1 H), 6,71 (s, 2 H), 6,16 - 6,05 (m, 1 H), 4,33 - 4,26 (m, 1 H), 4,22 - 4,15 (m, 1 H), 4,02 (s, 3 H), 2,16 - 2,06 (m, 1 H), 1,66 (d, J = 6,5 Hz, 3 H), 1,11 -1,00 (m, 1 H), 0,97 - 0,84 (m, 1 H), 0,81 - 0,71 (m, 1 H), 0,70 - 0,61 (m, 1 H). LCMS APCI m/z 434 [M+H]+.
[01044] Preparação de (10R)-7-amino-16-ciclopropil-12-fluoro-2,10- dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 55)
Figure img0181
Etapa 1:
[01045] Para uma solução do composto 7 (30 g, 81,3mmol) em DCM (325 ml) foi adicionado DIEA (42,5 ml, 244 mmol), DMAP (1,99 g, 16,3 mmol) e (Boc)2O (53,2 g, 244 mmol). A reação foi agitada de um dia para o outro, e, em seguida, concentrada. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-25% de EtOAc/heptano) produziu composto 457 (39,3g, 85%) como uma goma viscosa. 1H NMR (400 MHz, 30 °C, DMSO-d6) δ 8,16 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 8,00 (dd, J = 5,9, 8,7 Hz, 1 H), 7,53 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,35 - 7,25 (m, 2 H), 6,38 -6,26 (m, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 1,55 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,38 (s, 18 H). LCMS APCI m/z 469 [M - Boc]+. Etapa 2:
[01046] Uma mistura do composto 457 (22 g, 39 mmol), bis(pinacolato)diboro (10,8 g, 42,5 mmol) e KOAc (11,4 g, 116 mmol) em tolueno (260 ml) foi borbulhada com nitrogênio por 30 min antes de adição de cataCXium A (1,43g, 3,86mmol) e Pd(OAc)2 (434 mg, 1,93mmol). A reação foi aquecida a 100 oC usando um banho de óleo durante 16 horas. A reação foi deixada resfriar, e diluída com EtOAc. Os produtos orgânicos foram lavados com água (2x) e salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-10% de MeOH/DCM) produziu composto 458 (24,9 g, 99%) como uma goma viscosa amarela. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,17 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 8,01 (dd, J = 6,0, 8,8 Hz, 1 H), 7,92 (s, 1 H), 7,37 (s, 1 H), 7,36 - 7,25 (m, 2 H), 6,38 (q, J = 6,0 Hz, 1 H), 3,92 (s, 3 H), 1,54 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,37 (s, 18 H), 1,27 (d, J = 5,5 Hz, 12 H). Etapa 3:
[01047] Uma mistura do composto 458 (684 mg, 0,887 mmol), composto 183 (315 mg, 0,887 mmol), e fluoreto de césio (404 mg, 2,66 mmol) em tolueno/água (6 ml/0,2 ml) foi lavada com nitrogênio. PdCl2(dppf).CH2Cl2 (73 mg, 0,089 mmol) foi adicionado, e a mistura aquecida para refluxo durante 16 horas. A reação foi resfriada, diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca (MgSO4) e concentrada. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-50% de EtOAc/heptano) produziu composto 459 (332 mg, 49%) as a glassy sólido. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,11 (d, J = 2,0 Hz, 1 H), 7,98 (dd, J = 5,8, 8,8 Hz, 1 H), 7,36 (dd, J = 2,8, 10,3 Hz, 1 H), 7,27 - 7,19 (m, 2 H), 6,35 (q, J = 6,0 Hz, 1 H), 4,36 - 4,26 (m, 1 H), 4,18 - 4,10 (m, 1 H), 4,01 (s, 3 H), 3,90 (s, 3 H), 2,43 - 2,33 (m, 1 H), 1,61 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,43 (s, 18 H), 1,30 (s, 9 H), 0,61 - 0,35 (m, 4 H). Etapa 4:
[01048] Para uma solução resfriada (0 °C) do composto 459 (330 mg, 0,431 mmol) em DCM (2,16 ml) foi adicionado HCl (2,16 ml, 4M em dioxano, 8,63 mmol). A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, em seguida, concentrada. O resíduo foi dissolvido em MeOH (2 ml), e KOH (0,242 g, 4,31 mmol) adicionado. A reação foi aquecida a 50 °C durante 48 horas. Após ser resfriada para 0 °C, a reação foi neutralizada com HCl concentrado. Os sólidos foram filtrados, e o filtrado concentrado e seco no forno a vácuo. Este resíduo foi dissolvido em metanol, filtrado novamente, concentrado e seca para produzir o composto 460 (272 mg, 99%), que foi usado sem purificação adicional. LCMS APCI m/z 451 [M+H]+. Etapa 5:
[01049] Para uma solução resfriada (0 °C) de HATU (186 mg, 0,474 mmol) em DMF (8,5 ml) foi adicionado em em um modo gota a gota uma solução do composto 460 (200 mg, 0,431 mmol) e DIEA (375 μL, 2,16 mmol) em DMF (8,5 ml). Mediante a conclusão da reação, a reação foi deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente, e agitou-se durante 14 horas. A reação foi, em seguida, concentrada, e o resíduo dissolvido em EtOAc. Os produtos orgânicos foram lavados com Na2CO3aquoso saturado (2x) e salmoura, secos (MgSO4), filtrados e concentrados. A reação foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (25-100% de EtOAc/heptano). Frações contendo o produto desejado foram concentradas, e suspensas em água. Os sólidos foram filtrados, e secos no forno a vácuo de um dia para o outro para produzir Exemplo 55 (11 mg, 6%) como um sólido cremoso. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7,60 (dd, J = 2,6, 10,2 Hz, 1 H), 7,56 (d, J = 1,8 Hz, 1 H), 7,39 (dd, J = 5,8, 8,6 Hz, 1 H), 7,15 (dt, J = 2,5, 8,4Hz, 1 H), 6,74 (d, J = 1,3 Hz, 1 H), 6,17 (s, 2 H), 5,86 - 5,70 (m, 1 H), 4,47 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,06 - 3,98 (m, 4 H), 2,40 - 2,23 (m, 1 H), 1,69 (d, J = 6,3 Hz, 3 H), 1,19 - 1,08 (m, 1 H), 0,99 - 0,87 (m, 1 H), 0,79 (td, J = 7,2, 14,5 Hz, 1 H), 0,75 - 0,64 (m, 1 H). LCMS APCI m/z 433 [M+H]+.
[01050] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil- 16,17-di-hidro-2H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 56)
Figure img0182
Etapa 1:
[01051] Uma mistura do composto 126 (8,5 g, 19 mmol), composto 137 (3,69 g, 19,8 mmol), DIEA (13,5 ml, 77,6 mmol) e Pd(PtBu3)2 (1,01 g, 1,94 mmol) em tolueno (320 ml) foi aquecida a 85 oC sob 4 bar de pressão de CO por 4 horas. A reação foi resfriada, concentrado, e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-60% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 461 (8,25 g, 88%) como um sólido branco. LCMS APCI m/z 488/490 [M+H]+. Etapa 2:
[01052] Composto 461 (10,23 g, 20,95 mmol), KOAc (10,3 g, 105 mmol), cataCXium A (968 mg, 2,62 mmol), e Pd(OAc)2 (294 mg, 1,31 mmol) foram combinado com t-amilálcool (300 ml) em um recipiente de aço inoxidável de 500 mL. A reação foi selada, e aquecida a 120 °C durante 16 horas. A reação foi deixada resfriar, e o recipiente foi aberto. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, seca (Na2SO4), e o solvente evaporado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (1-6% de MeOH/EtOAc) para produzir Exemplo 56 (415 mg, 6%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7,60 (s, 1 H), 7,55 (s, 1 H), 7,18 - 7,30 (m, 2 H), 6,97 (td, J = 8,27, 2,65 Hz, 1 H), 6,07 (dd, J = 6,57, 1,77 Hz, 1 H), 4,95 (s, 2 H), 4,60 (d, J = 13,39 Hz, 1 H), 4,20 (d, J = 13,14 Hz, 1 H), 3,91 (s, 3 H), 3,04 (s, 3 H), 1,38 (d, J = 12,38 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 383 [M+H]+.
[01053] Preparação de (5R)-8-amino-3-fluoro-5,14,19-trimetil-18,19- di-hidro-7,11-(meteno)-pirimido[2',1':2,3]imidazo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-20(5H)-ona (Exemplo 57)
Figure img0183
Etapa 1:
[01054] Composto 462 (489 mg, 0,56 mmol), composto 189 (197 mg, 0,56 mmol), fluoreto de césio (253 mg, 1,66 mmol) foram combinados em tolueno/água (3,7 ml/370 μL), e nitrogênio foi pulverizado através da mistura. PdCl2(dppf).CH2Cl2 (45,7 mg, 0,056 mmol) foi adicionado, e a mistura de reação refluxada durante 14 horas. A reação foi deixada resfriar, diluída com EtOAc, lavada com água (2x) e salmoura, seca (MgSO4) filtrada e concentrada. Purificação por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-100% de EtOAc/heptano) produziu composto 463 (280 mg, 66%) como uma goma viscosa. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8,46 (s, 1H), 8,20 (s, 2H), 7,97 (dd, J = 6,2, 8,7 Hz, 1H), 7,44 - 7,33 (m, 2H), 7,28 - 7,21 (m, 1H), 6,41 - 6,30 (m,1H), 4,45 - 4,25 (m, 2H), 3,82 (s, 3H), 2,74 (s, 3H), 2,28 (s, 3H), 1,61 (d, J = 6,3 Hz, 3H), 1,47 (s, 18H), 1,30 (br. s., 9H). Etapa 2:
[01055] Composto 463 (280 mg, 0,37 mmol) foi dissolvido em DCM (2 ml), e HCl (2 ml, 4M em dioxano, 7,32 mmol) foi adicionado. A reação foi agitada durante 38 horas à temperatura ambiente. A reação foi, em seguida, concentrada, o resíduo dissolvido em metanol (2 ml), e KOH (0,205 g, 3,66 mmol) adicionado. A reação foi aquecida a 60 °C durante 6 horas, resfriada e neutralizada com HCl concentrado. Os sólidos foram filtrados, e o filtrado concentrado, e secos de um dia para o outro no forno a vácuo para produzir o composto 307 as como um sólido marrom alaranjado, que foi usado sem purificação adicional. Etapa 3:
[01056] Para uma solução resfriada (0 °C) de HATU (158 mg, 0,403 mmol) em DMF (7,3 ml) foi adicionada uma solução do composto 464 (165 mg, 0,366 mmol) e DIEA (0,319 ml, 1,83 mmol em DMF (7,3 ml). A reação foi deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente, e agitou-se durante 14 horas. A mistura foi diluída com EtOAc, lavada com NH4Cl aquoso saturado (3x), Na2CO3 aquoso saturado (3x), salmoura, seca (MgSO4), filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (25-100% de EtOAc/heptano, em seguida, 0-10% de MeOH/DCM) para produzir Exemplo 57 (83 mg, 52%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 8,79 (dd, J = 1,2, 2,1 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,82 (d, J=1,7 Hz, 1H), 7,66 (dd, J = 2,6, 10,3 Hz, 1H), 7,47(dd, J = 5,8, 8,5 Hz, 1H), 7,17 (dt, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H), 6,88 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 6,22 (s, 2H), 5,73 - 5,63 (m, 1H), 4,50 (d, J = 13,9 Hz, 1H), 4,31 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 3,06 (s, 3H), 2,31 (s, 3H), 1,69 (d, J=6,2 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 433 [M+H]+.
[01057] Preparação de (10R)-7-amino-11-cloro-12-fluoro-1-(2- hidróxi etil)-3,10,16-trimetil-16,17-di-hidro-1H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona/(10S)-7-amino-11- cloro-12-fluoro-1-(2-hidróxi etil)-3,10,16-trimetil-16,17-di-hidro-1H-8,4- (azeno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 58 e 59)
Figure img0184
Etapa 1:
[01058] Pd(OAc)2 (642 mg, 2,86 mmol) foi adicionado a uma solução desgaseificada do composto 465 (4,99 g, 28,61 mmol) e NIS (7,08 g, 31,5 mmol) em DMF (143 ml). A solução resultante foi agitada a 100 °C durante 24 horas. A reação foi filtrada, diluída com EtOAc, e As camadas orgânicas lavadas com água (3x), salmoura (2x) e secas (Na2SO4). A solução foi filtrada, concentrada, e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-100% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 466 (7,9 g, 91%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,74 (dd, J = 4,58, 8,74 Hz, 1H), 7,00 (t, J = 8,56 Hz, 1H). Etapa 2:
[01059] Para uma solução do composto 466 (7,26 g, 24,16 mmol) em THF seco (100 ml) foi adicionada uma solução de BH3^SMe2 (5,32 ml, 10 M em THF, 53,2 mmol) em um modo gota a gota a 0 °C sob Nitrogênio. Após a adição ser concluída, a mistura foi agitada a 0 °C durante 30 minutos, e, em seguida, refluxada de um dia para o outro. A mistura foi resfriada bruscamente com solução aquosa saturada de NH4CL, e a reação diluída com água e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4) e concentradas. A reação foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-30% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 467 (6,7 g, 97%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (dd, J = 5,07, 8,74 Hz, 1H), 6,90 (t, J = 8,50 Hz, 1H), 5,00 (d, J = 6,97 Hz, 2H), 2,11 (t, J = 7,03 Hz, 1H). Etapa 3:
[01060] Para uma solução do composto 467 (6,67 g, 23,35 mmol) em CHCl3 (60 ml) foi adicionado MnO2 ativado (135 g, 140 mmol), e a reação foi refluxada (70 °C) por 18 horas. A reação não foi completa, e uma porção adicional de MnO2 (9 g) e CHCl3 (5 ml) foi adicionada. A reação foi refluxada durante mais 12 horas. A reação foi resfriada, filtrada, e os sólidos foram lavados com DCM. Os produtos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados para produzir um sólido amarelo. Este foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-20% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 468 (4,73 g, 71%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 10,13 (s, 1H), 7,91 (dd, J = 4,77, 8,68 Hz, 1H), 7,07 (t, J = 8,44 Hz, 1H). Etapa 4:
[01061] A uma solução do composto 468 (4,72 g, 16,59 mmol) em THF seco (70 ml) foi adicionado MeMgBr (6,08 ml, 3M em éter dietílico, 18,3 mmol) a 0 °C sob Nitrogênio. A reação foi agitada a 0 °C durante 10 minutos, e deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente. A reação foi resfriada bruscamente com NH4Cl aquoso saturado, e extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-30% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 469 (4,8 g, 96%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (dd, J = 5,26, 8,68 Hz, 1H), 6,81 (t, J = 8,50 Hz, 1H), 5,39 (dd, J = 6,97, 8,93 Hz, 1H), 2,85 (s, 1H), 1,62 (d, J = 6,85 Hz, 3H). Etapa 5:
[01062] A uma solução do álcool 469 (4,76 g, 15,85 mmol) em THF (16 ml) foi adicionado NaH (697 mg, 17,4 mmol, 60% de dispersão). A reação foi agitada durante 30 minutos, e, em seguida, a pirazina 29 (3,81 g, 15,1 mmol) foi adicionada como um sólido. A reação foi agitada a 55 °C durante 4 horas. A reação foi deixada resfriar, diluída com água, e extraída com EtOAc. Os extratos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados e concentrados. A trituração com éter dietílico produziu o composto 470 (2,8 g, 37%) como um sólido branco. Os licores-mãe foram combinados, concentrados, e purificados por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-20% de EtOAc/heptano). A trituração do produto contendo frações com éter dietílico produziu um segundo grupo do composto 470 (2,7 g, 36%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,71-7,86 (m, 1H), 7,61 (s, 1H), 6,82 (t, J = 8,72 Hz, 1H), 6,47-6,60 (m, J = 6,10 Hz, 1H), 4,91 (br. s., 2H), 1,80 (d, J = 6,82 Hz, 3H). Etapa 6:
[01063] Composto 470 (2,97 g, 6,29 mmol), o pirazol 195 (1,87 g, 6,61 mmol), DIEA (4,39 ml, 25,2 mmol), e Pd(PtBu3)2 (161 mg, 0,315 mmol) foram combinados em tolueno (63 ml) em um recipiente de aço inoxidável. A reação foi aquecida a 85 °C sob 4 bar de pressão de CO por 16 horas. O recipiente foi, em seguida, deixado resfriar, e a reação filtrada. O filtrado foi concentrado, e o resíduo submetido à coluna cromatográfica sobre sílica gel (0-100% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 471 (2,2 g, 53%) como uma goma viscosa. LCMS APCI m/z 655/660 [M+H]+. Etapa 7:
[01064] Para uma solução resfriada com gelo do composto 471 (500 mg, 0,762 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado NBS (137 mg, 0,762 mmol). Após 10 minutos, a reação foi diluída com EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. O produto orgânico foi separado, lavado com água, seco (Na2SO4), filtrado e concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-100% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 472 (498 mg, 89%) como um sólido amarelo claro. LCMS APCI m/z 737/740 [M+H]+. Etapa 8:
[01065] Para uma solução do composto 472 (400 mg, 0,544 mmol), bis(pinacalato)diboro (414 mg, 1,63 mmol) em THF (5,5 ml) foi adicionado K2CO3 anidro (376 mg, 2,72 mmol). O sistema foi lavado com nitrogênio, e cataCXium A (50,3 mg, 0,136 mmol) foi, em seguida, adicionada seguido por Pd(OAc)2 (15,3 mg, 0,068 mmol). A reação foi purgada novamente, e agitou-se a 80 °C durante 7 horas. A reação foi 50% completa, e uma porção adicional de Pd(OAc)2 (15,3 mg, 0,068 mmol) foi adicionado seguido por purga com nitrogênio. A reação foi aquecida a 80 °C durante mais 5 horas. Após resfriamento, a reação foi filtrada, concentrada, e o resíduo submetido à coluna cromatográfica sobre sílica gel (0-100% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 473 (120 mg, 38%, 80% puro) como uma goma amarela. Este material foi usado diretamente na próxima Etapa. LCMS APCI m/z 575/578 [M+H]+. Etapa 9:
[01066] Para uma solução do composto 473 (120 mg, 0,209 mmol) em THF (5 ml) foi adicionado TBAF (0,209 ml, 1M em THF, 0,209 mmol). A reação foi agitada durante 2 horas e concentrada. O resíduo foi diluído com DCM, lavado com água, seco (Na2SO4), e concentrado para produzir 155 mg de 80% material puro como uma mistura, que foi seguida por separação quiral por SFC para produzir ambos os enantiômeros do composto do título. A separação quiral analítica por SFC foi realizada usando uma coluna Regis Whelk-01 (R, R) (coluna de 4,6 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 40% de MeOH em CO2 mantida a 25 °C a 140 bar. Uma taxa de fluxo de 3 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 2,62 minutos e Rt(Pico 2) = 3,61 minutos.
[01067] Exemplo 58 (Pico 1): 13,7 mg, >99% de ee (-), 13% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (s, 1H), 7,35-7,48 (m, 2H), 6,20 (s, 2H), 6,08-6,16 (m, J = 7,00 Hz, 1H), 4,78-4,89 (m, 1H), 4,60 (d, J = 14,43 Hz, 1H), 4,14-4,40 (m, 3H), 3,74-3,81 (m, 1H), 3,65-3,73 (m, 1H), 2,85 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,81 (d, J = 6,97 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 461/464 [M+H]+.
[01068] Exemplo 59 (Pico 2): 13,9 mg, 97% de ee (+), 13% de rendimento. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,57 (s, 1H), 7,35-7,49 (m, 2H), 6,20 (s, 2H), 6,12 (q, J = 6,72 Hz, 1H), 4,78-4,91 (m, 1H), 4,60 (d, J = 14,43 Hz, 1H), 4,15-4,38 (m, 3H), 3,73-3,82 (m, 1H), 3,71 (dd, J = 4,03, 7,46 Hz, 1H), 2,84 (s, 3H), 2,30 (s, 3H), 1,81 (d, J = 6,85 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 461/464 [M+H]+.
[01069] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15- oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,6,11]benzoxatriazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 60)
Figure img0185
Etapa 1:
[01070] Para uma solução do composto 2 (2,55 g, 9,6 mmol) em THF (50 ml) a 0 °C foi adicionado NaH (384 mg, 9,6mmol, 60% de dispersão). Após sendo agitado a 0 °C durante 30 minutos e sendo deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente, a piridazina 474 (2 g, 9,6 mmol) foi adicionada. A mistura marrom escura foi, em seguida, agitada a 75 °C durante 18 horas. A mistura de reação foi concentrada, e o resíduo absorvido em DCM. Os produtos orgânicos foram filtrados, concentrados, e o resíduo purificado por duas cromatografias de coluna sobre sílica gel (10-100% de EtOAc/heptanos, seguido por 10-75% de EtOAc/heptanos) para produzir o composto 475 (451 mg, 11%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (dd, 1 H) 7,44 (dd, J=10,11, 3,03 Hz, 1 H) 7,02 (td, J=8,46, 3,03 Hz, 1 H) 6,62 (s, 2 H) 6,52 (s, 1 H) 5,40 - 5,72 (m, 1 H) 1,57 (d, J=6,32 Hz, 3 H). Etapa 2:
[01071] Para uma solução do composto 475 (756 mg, 1,92 mmol) e DIEA (1,27 ml, 7,3 mmol) em tolueno (18 ml) e metanol (4 ml) em um recipiente de aço inoxidável foi adicionado Pd(PtBu3)2 (47 mg, 0,09 mmol). A reação foi aquecida a 85 °C sob 4 bar de pressão de CO por 16 horas. O resíduo foi concentrado, e submetido à coluna cromatográfica sobre sílica gel (10-75% de EtOAc/heptano). O produto contendo as frações foi triturado com MTBE, e filtrado. Os sólidos foram lavados com MTBE aquecido. Evaporação do filtrado produziu o composto 476 (314 mg, 50%) como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,97 (dd, 1 H) 7,59 (dd, J=10,36, 2,78 Hz, 1 H) 7,30 (td, J=8,46, 2,78 Hz, 1 H) 6,69 (s, 1 H) 6,63 (s, 2 H) 6,35 (q, J=5,98 Hz, 1 H) 3,90 (s, 3 H) 1,62 (d, J=6,32 Hz, 3 H). Etapa 3:
[01072] Para a solução metanólica do composto 476 (9 ml, 1,3 mmol) foi adicionado o composto 128 (204 mg, 0,626 mmol) e CsF (400 mg, 2,6 mmol). A mistura foi, em seguida, desgaseificada, e Pd- 132 (22 mg, 0,031 mmol) adicionado. A mistura foi aquecida a 120 °C no micro-ondas durante 30 minutos. LCMS indica o consumo de ácido borônico, mas a reação não foi concluída. Quantidades adicionais de ácido borônico solução (2 ml, 0,288 mmol), fluoreto de césio (400 mg, 2,6 mmol) e Pd-132 (22 mg, 0,031mmol) foram adicionadas e a reação aquecida a 120 °C no micro-ondas durante mais 30 minutos. A reação foi dividida entre EtOAc/salmoura, e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram lavadas com salmoura, seca (MgSO4), e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (10-100% EA/heptano seguido por 5% de MeOH/EtOAc) para produzir o composto 477 (128 mg, 38%) como um sólido tipo espuma após trituração com MTBE. 1H NMR (400 MHz, 80oC, DMSO-d6) δ 7,97 (dd, J=8,69, 5,92 Hz, 1 H) 7,53 (dd, J=10,32, 2,77 Hz, 1 H) 7,23 (td, 1 H) 6,75 (s, 1 H) 6,39 - 6,54 (m, 1 H) 6,30 (s, 2 H) 4,48 - 4,62 (m, 1 H) 4,36 (d, J=15,86 Hz, 1 H) 3,98 (s, 3 H) 3,90 (s, 3 H) 2,73 (s, 3 H) 1,69 (d, J=6,29 Hz, 3 H) 1,26 (s, 9 H). Etapa 4:
[01073] Para uma solução do composto 477 (155 mg, 0,287 mmol) em DCM (1,5 ml) foi adicionado HCl (1,5 ml, 4M em dioxano, 6 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 1 hora, e concentrada. O resíduo foi azeotropado com MTBE, concentrado, e seco a 50 °C no forno a vácuo por 1 hora. O resíduo foi dissolvido em MeOH (3 ml), e KOH (136 mg, 2,41 mmol) adicionado. A reação foi aquecida a 50 °C durante 8 horas. A suspensão foi deixada resfriar, e neutralizada com HCl6N. Os sólidos foram removidos por filtração, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi azeotropado com tolueno, concentrado e seco a 50 °C no forno a vácuo para produzir o composto 478 (122 mg, 70-80% de pureza por LCMS) como um sólido castanho, que foi usado diretamente na próxima Etapa. Etapa 5:
[01074] A uma solução de HATU (158 mg, 0,402 mmol) em DMF (7 ml) a 0 °C foi adicionada gota a gota uma solução do composto 478 (122 mg, 0,287 mmol) e DIEA (0,3 ml, 1 mmol) em DMF/THF (7 ml/1,4 ml). A adição levou 50 minutos. Após adição, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 10 minutos. A mistura foi, em seguida, vertida em NaHCO3 aquoso saturado (400 ml), e filtrada. O filtrado foi extraído com EtOAc (3x), e os produtos orgânicos lavados com água (2x), e salmoura. As camadas orgânicas foram secas (MgSO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-10% de MeOH/DCM:EtOAc 1:1) para produzir Exemplo 60 (10 mg, 9%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,46 - 7,68 (m, 2 H) 7,15 - 7,31 (m, 1 H) 6,71 (s, 1 H) 6,49 (br. s., 2 H) 5,61 - 5,88 (m, 1 H) 4,50 (d, J = 14,43 Hz, 1 H) 4,29 (d, J = 14,55 Hz, 1 H) 4,07 (s, 3 H) 3,00 (s, 3 H) 1,71 (d, J = 5,75 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 408 [M+H]+.
[01075] Preparação de 7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo- 2,9,10,15,16,17-hexa-hidro-8,4-(meteno)pirazolo[3,4- d][2,8]benzodiazaciclotetradecino-3-carbonitrila/ 7-amino-12-fluoro- 2,10,16-trimetil-15-oxo-2,9,10,15,16,17-hexa-hidro-8,4- (meteno)pirazolo[3,4-d][2,8]benzodiazaciclotetradecino-3-carboxamida (Exemplo 61 e 62)
Figure img0186
Etapa 1:
[01076] Trietilamina (13 ml, 9,44 g, 93,3 mmol), isopropeniltrifluoroborato de potássio (18,0 g, 121,6 mmol) e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (1,38 g, 1,70 mmol) foram adicionados para uma solução do composto 479 (21,8 g, 93,6 mmol) em n-propanol (640 ml) e a mistura foi aquecida sob refluxo durante 17 horas. A análise de TCL (10% 2-butanona em heptano) mostrou que o material de partida permaneceu e PdCl2(dppf).CH2Cl2 (0,69 g, 0,84 mmol) foi adicionado e o aquecimento continuou durante mais 4 horas. Após resfriamento à temperatura ambiente a mistura foi concentrada a ~100 ml em vácuo e diluída com EtOAc (400 ml) antes de ser lavada com HCl 1M (250 ml) e salmoura (250 ml). Oa combinadoa aquosoa lavando foram extraídos com EtOAc (100 ml) e este foi lavado com salmoura (75 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas (MgSO4) e concentradas em vácuo para produzir um óleo marrom escuro. Purificação por cromatografia de coluna (1500 ml sílica, 4% de EtOAc em heptano) produziu o produto desejado (8,63 g, 47%) como um líquido incolor, contaminado com 4-fluorobenzoato de metila (<10%), e a mistura do produto desejado e material de partida (5,05 g) também contaminado com 4-fluorobenzoato de metila. A purificação adicional por cromatografia de coluna (500 ml sílica, 4% de EtOAc em heptano) produziu mais 1,60 g (9%) do produto desejado contaminado com 4- fluorobenzoato de metila (<10%). O produto foi ainda purificado por Destilação de Kugelrohr, descartando a fração inicial (70°C, 4 mmHg), e, em seguida, aumentando a temperatura para 95°C para recolher o composto 480 (95% de recuperação) contendo <5% 4-fluorobenzoato de metila. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,84 (dd, J = 8,7, 5,9 Hz, 1H) 6,99 (ddd, J = 8,6, 8,0, 2,6 Hz, 1H) 6,93 (dd, J = 9,4, 2,6 Hz, 1H) 5,12 (p, J = 1,6 Hz, 1H) 4,85 (dq, J = 1,8, 0,9 Hz, 1H) 3,85 (s, 3H) 2,07 (t, J = 1,2 Hz, 3H). LCMS m/z 195 [M+H]+. Etapa 2:
[01077] [Ir(1,5-cod)Cl]2 (751 mg 1,11 mmol) e DPPB (944 mg 2,21 mmol) foram agitados em THF (100 ml) sob Nitrogênio à temperatura ambiente durante 5 minutos para produzir a solução amarela clara. Composto 480 (8,6 g, 44,28 mmol) em THF (10 ml) foi adicionado, e a solução foi agitada por 10 minutos. PinacolBorano (7,95 ml, 53,1 mmol) em THF (20 ml) foi adicionado em um modo gota a gota, e solução amarela turva foi agitada por 48 horas. A reação foi concentrada, e purificada por cromatografia de coluna em sílica gel (0100% DCM/heptano) para produzir o composto 481 como um óleo incolor (7,2 g, 51%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (dd, J = 8,68, 6,11 Hz,1H) 7,10 (dd, J = 10,70, 2,63 Hz,1H) 6,87 (dt, J= 1,00 Hz,1H) 3,84 - 3,99 (m, 4H)1,29 (d, J = 1,00 Hz,3H), 1,13 (d, J=1,00 Hz,14H). LCMS APCI m/z 323 [M+H]+. Etapa 3:
[01078] Para o composto 481 (5,7 g, 17,69 mmol) e 2-amino-3- brompiridina (6,12 g, 35,40 mmol) em tolueno (300 ml) e água (60 ml) foi adicionado Pd(OAc)2 (248 mg, 1,11 mmol) e cataCXium A (793 mg, 2,21 mmol) seguido por CsF (6,72 g,44,20 mmol). A mistura bifásica de reação foi agitada a 120 °C durante 48 hrs. LCMS indicou apenas 20% conversion para o produto desejado. A reação foi resfriada, e a camada orgânica extraída. A fase aquosa foi ainda extraída com DCM, e as camadas orgânicas secas (Na2SO4), filtradas e concentradas. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-75% DCM/heptanos) para produzir o composto 482 como um óleo castanho (401 mg, 8%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,98 (dd, J = 5,01,1,71 Hz,1H) 7,91 (dd, J = 8,80, 6,11 Hz,1H) 7,15 - 7,23 (m,2H) 6,97 (ddd, J = 8,68, 7,70, 2,57 Hz,1H) 6,58 (dd, J = 7,21,5,01 Hz, 1H) 5,21 (brs.,2H) 4,04-4,17 (m,1H) 3,90 (s, 3H) 3,01 (dd, J = 13,88, 4,34 Hz,1H) 2,33 (dd, J= 13,88, 11,07 Hz,1H) 1,16 (d, J = 6,85 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 323 [M+H]+. LCMS APCI m/z 289 [M+H]+. Etapa 4:
[01079] Composto 482 (720 mg, 2,50 mmol) foi agitado em DMF (20 ml) sob Nitrogênio à temperatura ambiente. NBS (494 mg, 2,75 mmol) foi adicionado, e a reação agitada por 14 horas. A reação foi concentrada, e dividida entre EtOAc e solução aquosa saturada de NaHCO3. Os produtos orgânicos foram secos (Na2SO4), filtrados, e concentrados. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-75% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 483 como um óleo castanho (558 mg, 61%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,01 (d, J = 2,32 Hz,1H) 7,93 (dd, J = 8,80, 6,11 Hz,1H) 7,33 (d, J = 2,32 Hz,1H) 7,17 (dd, J =10,39, 2,57 Hz,1H) 6,98 (ddd, J = 8,68, 7,70, 2,57 Hz,1H) 5,34 (brs.,2H) 4,08 (m, J = 1,50 Hz,1H) 3,91(s, 3H) 3,00 (dd, J =13,94, 4,16 Hz, 1H) 2,27 (dd, J = 13,82, 11,37 Hz,1H) 1,17 (d, J = 6,85 Hz,3H). LCMS APCI m/z 366/368 [M+H]+. Etapa 5:
[01080] Composto 483 (478 mg, 1,30 mmol), composto 47 (857 mg, 2,60 mmol), bis(pinacalato)diboro (1 g, 3,91 mmol) fluoreto de césio (989 mg, 6,51 mmol) e Pd(PtBu3)2 (33,9 mg, 0,065 mmol) foram combinado em THF/água (70 ml/7 ml) e a mistura desgaseificada com nitrogênio. A reação foi aquecida a 100 °C durante 14 horas. A reação foi concentrada, e o resíduo dissolvido em EtOAc. Os produtos orgânicos foram lavados com água, secos (Na2SO4), e concentrados para produzir um óleo amarelo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-100% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 484 como um óleo cor de ouro (495 mg, 71%). LCMS APCI m/z 537 [M+H]+. Etapa 6:
[01081] Composto 484 (495 mg, 0,922 mmol) e hidróxido de sódio (192 mg, 4,80 mmol) foram agitado em água (4,0 ml) e metanol (20 ml) por 10 horas a 40 °C. A reação foi concentrada e acidificada to pH5 com 1M AcOH. A reação foi extraída em EtOAc, seca (Na2SO4), e concentradas para produzir o composto 485 como um sólido castanho (430 mg 90% - observe ca. 10-15% of amida resulting from ciano hydrolysis). LCMS APCI m/z 523 [M+H]+. Etapa 7:
[01082] Composto 485 (430 mg, 0,823 mmol) foi agitado em HCl 4M em dioxano (2,06 ml) e DCM (10 ml) à temperatura ambiente durante 2 horas. A solução marrom foi concentrada e azeotropada com tolueno para produzir o composto 486 como um sólido castanho que foi usado diretamente na próxima Etapa. LCMS APCI m/z 423 [M+H]+. Etapa 8:
[01083] Uma solução do composto 486 (assumido 0,823 mmol) como o sal de HCl e DIEA (2,30 ml, 13,20 mmol) em DMF (10 ml) foi adicionada gota a gota a uma solução de HATU (438 mg, 1,15 mmol) em DMF (15 ml) a 0 °C durante 1 hora usando uma bomba de seringa. Após a adição, a solução amarela clara foi deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente, e agitou-se durante 14 horas. A reação foi concentrada, e água adicionada. A mistura foi extraída em EtOAc (3x), e as camadas orgânicas lavadas com Na2CO3 aquoso 1M (5x), NH4OH aquoso a 10%, água e salmoura, secas (Na2SO4) e evaporadas para produzir espuma marrom. Purificação por HPLC reversa produziu Exemplo 61 (81 mg, 24%) como um sólido cremoso, e Exemplo 62 (15 mg, 4%) resultante da hidrólise de amida, também como um sólido cremoso.
[01084] Exemplo 61 (81 mg, 24%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (brs, 1H) 7,39 (dt, J = 1,00 Hz, 1H) 7,28 (dd, J =1,00 Hz, 1H) 7,12 (s,1H) 7,02 (dt, J = 1,00 Hz,1H) 6,11 (b s, 2H) 4,42 (d, J = 14,31 Hz,1H) 4,24 (d, J = 1,00 Hz,1H) 4,0 (s, 3H) 3,61 (bs,1H) 2,97 (s,3H) 2,89 - 2,96 (m, 1H) 2,64 (bd, J = 1,00 Hz,1H) 1,35 (d, J = 6,48 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 405 [M+H]+.
[01085] Exemplo 62 (15 mg, 4%) 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,56 - 7,90 (m,3H) 7,24 - 7,40 (m, 2H) 7,08 (s, 1H) 6,94 - 7,04 (m, 1H) 5,81 (bs, 2H) 4,29 (d, J = 13,82 Hz,1H) 4,11 (d, J = 13,82 Hz, 1H) 3,89 (s, 3H) 3,61 (bs, 1H) 2,87 - 3,07 (m, 4H) 2,56 - 2,75 (m, 2H) 1,35 (d, J = 6,36 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 423 [M+H]+.
[01086] 68 mg do Exemplo 61 foram submetidos à separação quiral por SFC para produzir ambos os enantiômeros do composto do título. A separação quiral analítica por SFC foi realizada usando uma coluna Regis Whelk-01 (R, R) (coluna de 4,6 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 30% de MeOH em CO2 mantida a 140 bar. Uma taxa de fluxo de 3 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 3,46 minutos e Rt(Pico 2) = 4,76 minutos.
[01087] Exemplo 63 (Pico 1): 25,0 mg, >99% de ee (-). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (brs, 1H) 7,39 (dt, J = 1,00 Hz, 1H) 7,28 (dd, J =1,00 Hz, 1H) 7,12 (s,1H) 7,02 (dt, J = 1,00 Hz,1H) 6,11 (b s, 2H) 4,42 (d, J = 14,31 Hz,1H) 4,24 (d, J = 1,00 Hz,1H) 4,0 (s, 3H) 3,61 (bs,1H) 2,97 (s,3H) 2,89 - 2,96 (m, 1H) 2,64 (bd, J = 1,00 Hz,1H) 1,35 (d, J = 6,48 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 405 [M+H]+.
[01088] Exemplo 64 (Pico 2): 24,8 mg, 98% de ee (+). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (brs, 1H) 7,39 (dt, J = 1,00 Hz, 1H) 7,28 (dd, J =1,00 Hz, 1H) 7,12 (s,1H) 7,02 (dt, J = 1,00 Hz,1H) 6,11 (b s, 2H) 4,42 (d, J = 14,31 Hz,1H) 4,24 (d, J = 1,00 Hz,1H) 4,0 (s, 3H) 3,61 (bs,1H) 2,97 (s,3H) 2,89 - 2,96 (m, 1H) 2,64 (bd, J = 1,00 Hz,1H) 1,35 (d, J = 6,48 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 405 [M+H]+.
[01089] Preparação de 7-amino-3-metóxi-1,10,16-trimetil-16,17-di- hidro-1H-8,4-(meteno)-pirazolo[4,3-g]pirido[2,3- l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 65 e 66)
Figure img0187
Etapa 1:
[01090] Uma suspensão do composto 487 (965 mg, 5,84 mmol) e composto 196 (580 mg, 5,84 mmol) em DMF (40 ml) foi agitado sob Nitrogênio. DIEA (3,05 ml, 17,5 mmol) foi adicionada, e a suspensão se tornou um gel espesso. HATU (2890 mg, 7,60 mmol) foi adicionado, e a reação foi agitada durante 14 horas. Durante este tempo, o sólido lentamente dissolvido para produzir uma solução marrom límpida. A reação foi concentrada, e o resíduo dissolvido em EtOAc. O extrato do produto orgânico foi lavado com NaHCO3 aquoso saturado, e seco (Na2SO4). Os produtos orgânicos foram filtrados, concentrados, e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-4% de MeOH/DCM) para produzir o composto 488 como um sólido cremoso (1400 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,70 (dd, J = 4,93, 1,39 Hz,1H) 8,11 (dd, J = 8,08, 1,52 Hz,1H) 7,43 (dd, J = 7,83, 4,80 Hz,1H) 4,87 (m, 2H) 4,80-3,95 (s, 3H) 3,90 (s, 3H) 2,72 (s, 3H) 2,59 (s, 3H). LCMS APCI m/z 381/383 [M+H]+. Etapa 2
[01091] Uma suspensão do composto 488 (1324 mg, 3,473 mmol) em MeOH (60 ml) foi agitado à temperatura ambiente sob Nitrogênio. NaBH4 (144 mg, 3,82 mmol) foi adicionada levando a uma evolução de gás vigorosa e uma solução incolor límpida. A reação foi agitada durante mais 2 horas, concentrada e o resíduo dissolvido em DCM. O produto orgânico foi lavado com água, seco (Na2SO4), e concentrado para produzir o composto 489 como um sólido branco (1300 mg, 98%). LCMS APCI m/z 382/385 [M+H]+. Etapa 3
[01092] Para o composto 489 (650 mg, 1,70 mmol) e composto 123 (570 mg, 1,70 mmol) em THF (40 ml) sob Nitrogênio à temperatura ambiente foi adicionada trifenilfosfina (489 mg, 1,87 mmol) seguido por gota a gota adição de uma solução de DIAD (0,37 ml, 1,87 mmol) em THF (4 ml) para produzir uma solução amarela. A reação foi, em seguida, agitada por 14 horas, concentrada e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (50% DCM/EtOAc) para produzir o composto 490 como um sólido branco (1800 mg, 151%). NMR (CDCl3) indicou que o sólido é aproximadamente uma mistura de 1:2 do produto requerido e PPh3=O. Dessa forma, 1800 mg da mistura são equivalentes a 1008 mg do produto, rendimento de 85%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (dd, J = 4,71, 1,53 Hz, 1H) 8,18 (d, J = 1,83 Hz, 1H) 7,86 (dd, J = 7,95, 1,47 Hz, 1H) 7,37 (dd, J = 8,07, 4,77 Hz, 1H) 7,34 (d, J = 1,71 Hz, 1H) 5,63 (q, J = 6,40 Hz, 1H) 4,80 - 5,02 (m, 2H) 3,97 (s, 3H) 3,87 (s, 3H) 2,86 (s, 3H) 1,74 (d, J = 6,36 Hz, 3H) 1,57 (s, 9H). LCMS APCI m/z 700/703 [M+H]+. Etapa 4
[01093] Para uma solução do composto 490 (1800 mg, theory 1,40 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado HCl 4M em dioxano (3,6 ml) produzindo uma solução, que foi agitada à temperatura ambiente durante 15 horas. A reação foi concentrada para produzir um sólido cremoso espesso. Este foi suspenso em DCM, e lavado com NaHCO3 aquoso saturado para formar a base livre. Os produtos orgânicos foram secos (Na2SO4), concentrados, e purificados por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-100% de EtOAc/DCM) para produzir o composto 491 como uma espuma cor de creme (500 mg, 58%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,53 (dd, J = 4,77, 1,59 Hz, 1H) 7,86 (dd, J= 8,07, 1,47 Hz, 1H) 7,81 (d, J = 1,71 Hz, 1H) 7,37 (dd, J = 7,95, 4,77 Hz, 1H) 7,05 (d, J = 1,59 Hz, 1H) 5,56 (q, J = 6,40 Hz, 1H) 4,80 - 5,00 (m, 2H) 4,76 (bs, 1H) 3,97 (s, 3H) 3,84 - 3,90 (m, 3H) 2,84 (s, 3H) 1,71 (d, J = 6,36 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 601/602 [M+H]+. Etapa 5
[01094] Composto 491 (500 mg, 0,832 mmol), bis(pinacolato)diboro (1070 mg, 4,16 mmol), cataCXium A (60 mg, 0,166 mmol), fluoreto de césio (638 mg, 4,16mmol) e acetato de paládio (19 mg, 0,830mmol) em água (20 ml) metanol (200 ml) foram aquecidos a 100 °C de um dia para o outro. A reação foi concentrada, e dividida entre água e EtOAc. Os produtos orgânicos foram secos (Na2SO4), concentrados para um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para produzir Exemplo 65 e Exemplo 66 como um pó branco (43 mg, 13%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (dd, J = 4,67, 1,39 Hz, 1H) 8,15 (dd, J = 8,08, 1,26 Hz, 1H) 7,43 - 7,54 (m,2H) 6,75 (d, J = 1,26 Hz,1H) 5,73 (s, 2H) 5,56 (d, J = 6,32 Hz, 1H) 4,59 (d, J = 15,66Hz, 1H) 4,01 (d, J = 15,41 Hz, 1H) 3,83 (d, J = 7,58 Hz, 5H) 3,0 (s, 3H) 1,69 (d, J = 6,32 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 395 [M+H]+.
[01095] Uma amostra de 43 mg foi submetida à separação quiral por SFC para produzir ambos os enantiômeros do composto do título. A separação quiral analítica por SFC foi realizada usando uma coluna Regis Whelk-01 (R, R) (coluna de 4,6 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 30% de MeOH em CO2 mantida a 140 bar. Uma taxa de fluxo de 3 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 5,77 minutos e Rt(Pico 2) = 7,01 minutos.
[01096] Exemplo 65 (Pico 1): 12 mg, 99% de ee (-),1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (dd, J = 4,67, 1,39 Hz, 1H) 8,15 (dd, J = 8,08, 1,26 Hz, 1H) 7,43 - 7,54 (m,2H) 6,75 (d, J = 1,26 Hz,1H) 5,73 (s, 2H) 5,56 (d, J = 6,32 Hz, 1H) 4,59 (d, J = 15,66Hz, 1H) 4,01 (d, J = 15,41 Hz, 1H) 3,83 (d, J = 7,58 Hz, 5H) 3,0 (s, 3H) 1,69 (d, J = 6,32 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 395 [M+H]+.
[01097] Exemplo 66 (Pico 2): 15 mg, 97% de ee (+),1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (dd, J = 4,67, 1,39 Hz, 1H) 8,15 (dd, J = 8,08, 1,26 Hz, 1H) 7,43 - 7,54 (m,2H) 6,75 (d, J = 1,26 Hz,1H) 5,73 (s, 2H) 5,56 (d, J = 6,32 Hz, 1H) 4,59 (d, J = 15,66Hz, 1H) 4,01 (d, J = 15,41 Hz, 1H) 3,83 (d, J = 7,58 Hz, 5H) 3,0 (s, 3H) 1,69 (d, J = 6,32 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 395 [M+H]+.
[01098] Preparação de 7-amino-3-terc-butil-1,10,16-trimetil-16,17- di-hidro-1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3-g]pirido[2,3- l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 67, 68 e 69)
Figure img0188
Etapa 1:
[01099] Composto 492 (2000 mg, 12,03 mmol) em MeOH (50 ml) foi agitado sob Nitrogênio com 33% metilamina em EtOH (1,80 ml. 5,09 mmol). MgSO4 Anidro (3000 mg) foi adicionado, e a reação agitada durante mais 1,5 hora. Um frasco de reação foi resfriado em um banho de gelo e NaBH4 (546 mg, 14,40 mmol) adicionado. A reação foi agitada durante 14 horas, concentrada e dividida entre água e DCM. O produto orgânico foi separado, e a fase aquosa adicionalmente extraída com DCM (2 x). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), e concentradas para produzir o composto 493 como um óleo incolor (2100 mg, 96%). LCMS APCI m/z 182 [M+H]+. Etapa 2:
[01100] Para uma solução do composto 493 (2100 mg, 11,58 mmol) em diclorometano (60 ml) foi adicionado DMAP (283 mg, 2,32 mmol), seguido por (Boc)2O (4040 mg, 18,50 mmol) para produzir uma solução amarela. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas, e, em seguida, o solvente foi removido sob pressão reduzida para produzir um óleo amarelo. A reação foi purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-100% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 494 como um óleo incolor (3000 mg, 92%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 5,97 (s, 1H) 4,40 (s, 2H) 3,77 (s, 3H) 2,77 (s, 3H) 1,46 (s, 9H), 1,27 (s, 9H). LCMS APCI m/z 282 [M+H]+. Etapa 3:
[01101] Para uma solução do composto 494 (3800 mg, 13,50 mmol) em DCM (50 ml) foi adicionado HCl 4 M em dioxano (34 ml, 135 mmol), e a reação agitada por 2 horas. Neste momento, a reação ficou turva, e MeOH foi adicionado para produzir a solução amarela clara, que foi agitada durante mais 2 horas. A reação foi concentrada para produzir um sólido cremoso, que foi suspenso em heptanos, filtrado e seco para produzir o composto 495 como um sólido (3318 mg, 97%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,32 - 9,49 (m, 1H) 6,29 - 6,39 (m, 1H) 4,15 (t, 2H) 3,79-3,83 (m, 3H) 2,54 (t, 3H) 1,17 - 1,23 (m, 9H). LCMS APCI m/z 182 [M+H]+. Etapa 4:
[01102] Para uma suspensão do composto 495 (965 mg, 5,84 mmol) e composto 487 (1490 mg, 5,84 mmol) em DMF (40 ml) sob Nitrogênio foi adicionada DIEA (3,05 ml, 17,5 mmol) para produzir uma solução marrom límpida. HATU (2890 mg, 7,60 mmol) foi adicionado, e a reação agitada por 16 horas. A reação foi concentrada e o resíduo dissolvido em EtOAc. Os produtos orgânicos foram lavados com aquoso saturado NaHCO3, secos (Na2SO4), e concentrados para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-4% de MeOH/DCM) para produzir o composto 496 como um sólido castanho (1100 mg, 57%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,71 (dd, J = 4,83, 1,53 Hz, 1H) 8,11 (dd, J = 7,95, 1,59 Hz,1H) 7,44 (dd, J = 7,89, 4,83 Hz, 1H) 6,17 (s, 1H) 4,81 (s, 2H) 3,93 (s, 3H) 2,75 (s, 3H) 2,61 (s, 3H) 1,32 (s, 9H).LCMS APCI m/z 329 [M+H]+. Etapa 5:
[01103] Para uma solução com agitação do composto 496 (1100 mg, 3,349 mmol) em MeOH (20 ml) sob Nitrogênio foi adicionado borohidreto de sódio (152 mg, 4,02 mmol) de um modo gradual. Uma evolução de gás vigorosa foi observada, e a reação rapidamente se tornou uma solução amarela. A reação foi agitada durante uma hora, concentrada e o resíduo dissolvido em DCM. A solução do produto orgânico foi lavada com água, seca (Na2SO4), e concentrada para produzir o composto 497 (1100 mg, 99%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,52 (dd, J = 4,71, 1,65 Hz, 1H) 7,90 (dd, J = 7,83, 1,47 Hz, 1H) 7,37 (m, J = 7,90, 4,70 Hz,1H) 4,88 -4,99 (m,1H) 4,82 (q, J = 1,00 Hz, 2H) 3,92 (s, 3H) 2,86 (s, 3H) 1,55 (d, J = 6,60 Hz, 3H) 1,30 (s, 9H).LCMS APCI m/z 331 [M+H]+. Etapa 6:
[01104] A uma solução de composto 497 (1100 mg, 3,329 mmol) e composto 123 (1120 mg, 3,33 mmol) em THF (40 ml) sob Nitrogênio à temperatura ambiente foi adicionada trifenilfosfina (960 mg, 3,66 mmol) seguido por adição gota a gota de uma solução de DIAD (0,72 ml. 3,66 mmol) em THF (5 ml) para produzir uma solução amarela. A reação foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas, concentrada, e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (50:50 DCM/EtOAc) para produzir o composto 498 como um sólido amarelo (900 mg, 42%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,55 (dd, J = 4,65, 1,47 Hz, 1H) 8,18 (d, J = 1,83Hz, 1H) 7,85 (dd, J = 8,01, 1,41 Hz,1H) 7,37 (dd, J = 7,95, 4,77 Hz, 1H) 7,27-7,33 (m, 3 H) 6,14 (s, 1H) 5,62 (q, J = 6,50 Hz, 1H) 4,67-5,01 (m, 2H) 3,92 (s, 3H) 2,82-2,89 (m, 3H) 1,75 (d, J = 6,36 Hz, 3H) 1,57 (s, 9H) 1,29 (s, 9H).LCMS APCI m/z 649 [M+H]+. Etapa 7:
[01105] Para uma solução com agitação do composto 498 (900 mg, 1,39 mmol) em MeOH (30 ml) foi adicionado HCl 4M em dioxano (3,6 ml) para produzir uma solução amarela, que foi agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A reação foi concentrada para produzir um óleo, que foi dividido entre DCM e NaHCO3 aquoso saturado. O produto orgânico foi separado, e a fase aquosa adicionalmente extraída com DCM (3x). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), e concentradas para produzir o composto 499 como uma espuma cor de ouro (700 mg, 92%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,54 (dd, J = 4,71,1,53 Hz, 1H) 7,85 (dd, J = 8,07,1,47 Hz, 1H) 7,80 (d, J = 1,59 Hz, 1H) 7,64 - 7,72 (m, 2H) 7,03 (d, J = 1,59 Hz, 1H) 6,14 (s, 1H) 5,55 (q, J = 6,40 Hz, 1H) 4,94 (d, J = 15,16 Hz, 1H) 4,69-4,82 (m, 3H) 3,92 (s, 3H) 2,85 (s, 3H) 1,71 (d, J = 6,36 Hz, 3H) 1,29 (s, 9H). LCMS APCI m/z 549 [M+H]+. Etapa 8:
[01106] Composto 499 (650 mg, 1,18 mmol) e NBS (234 mg, 1,30 mmol) em DMF (20 ml) foram agitado sob Nitrogênio por 1 hora. A reação foi concentrada, e dividida entre EtOAc e NaHCO3 aquoso saturado. Os produtos orgânicos foram secos (Na2SO4), concentrados para produzir um óleo castanho, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-4% de MeOH/DCM) para produzir o composto 500 como uma espuma marrom (411 mg, 55% - LCMS indica que impureza de dibromo está presente). LCMS APCI m/z 581/583. [M+H]+. Etapa 9:
[01107] Composto 500 (370 mg, 0,590 mmol), bis(pinacolato)diboro (454 mg, 1,77mmol), RuPhos (36 mg, 0,074 mmol) e acetato de paládio (8,3 mg, 0,037 mmol) em NaOH 1M (3 ml) e metanol (35 ml) foram aquecida a 100 °C durante 14 horas. A reação foi concentrada, e dividida entre água e EtOAc. Os produtos orgânicos foram secos (Na2SO4), e concentrados para produzir um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa para produzir Exemplo 67 como um sólido branco (55 mg, 22%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (dd, J = 4,66,1,64 Hz, 1H) 8,21 (dd, J = 8,06,1,51 Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 8,06, 4,53 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 2,01 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 5,72 (q, J = 6,30 Hz, H) 5,49 (s, 2H) 4,43 (d, J = 15,36 Hz, 1H) 3,97 (d, J = 15,11 Hz, 1H) 3,91 (s, 3H) 2,98 (s, 3H) 1,73 (d, J = 1,00 Hz,3H) 1,23 (s, 9H). LCMS APCI m/z 421 [M+H]+.
[01108] 50 mg do Exemplo 67 foram submetidos à separação quiral por SFC para produzir ambos os enantiômeros do composto do título. A separação quiral analítica por SFC foi realizada usando uma coluna Regis Whelk-01 (R, R) (coluna de 4,6 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 30% de MeOH em CO2 mantida a 140 bar. Uma taxa de fluxo de 3 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 4,87 minutos e Rt(Pico 2) = 6,99 minutos. Cada pico rapidamente equilibrou para uma mistura de 90 : 10 de atropisômeros.
[01109] Exemplo 68 (Pico 1): 12 mg, 95% de ee (-),1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (dd, J = 4,66,1,64 Hz, 1H) 8,21 (dd, J = 8,06,1,51 Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 8,06, 4,53 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 2,01 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 5,72 (q, J = 6,30 Hz, H) 5,49 (s, 2H) 4,43 (d, J = 15,36 Hz, 1H) 3,97 (d, J = 15,11 Hz, 1H) 3,91 (s, 3H) 2,98 (s, 3H) 1,73 (d, J = 1,00 Hz,3H) 1,23 (s, 9H). LCMS APCI m/z 421 [M+H]+.
[01110] Exemplo 69 (Pico 2): 13 mg, 95% de ee (+),1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,38 (dd, J = 4,66,1,64 Hz, 1H) 8,21 (dd, J = 8,06,1,51 Hz, 1H) 7,40 (dd, J = 8,06, 4,53 Hz, 1H) 7,33 (d, J = 2,01 Hz, 1H) 6,85 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 5,72 (q, J = 6,30 Hz, H) 5,49 (s, 2H) 4,43 (d, J = 15,36 Hz, 1H) 3,97 (d, J = 15,11 Hz, 1H) 3,91 (s, 3H) 2,98 (s, 3H) 1,73 (d, J = 1,00 Hz,3H) 1,23 (s, 9H). LCMS APCI m/z 421 [M+H]+.
[01111] Preparação de (10R)-7-amino-2,10,16-trimetil-15-oxo- 10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 70)
Figure img0189
Etapa 1:
[01112] Para uma solução resfriada com gelo do composto 501 (1593 mg, 6,422 mmol) em THF (30 ml) sob Nitrogênio foi adicionado NaH (282 mg, 7,06 mmol, 60% de dispersão) levando a uma suspensão branca com evolução de gás muito lenta. A suspensão foi agitada durante 30 minutos, e, em seguida, uma solução do composto 29 (1620 mg, 6,42 mmol) em THF (8 ml) foi adicionada em um modo gota a gota. A solução laranja brilhante foi aquecida a 50 °C durante 48 horas. A reação foi concentrada, e dividida entre EtOAc e salmoura. Os insolúveis foram filtrados, e o produto orgânico separado, e a fase aquosa adicionalmente extraída com EtOAc. As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), concentradas, e o resíduo purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (DCM para produzir o composto 502, (R)-5-bromo-3-(1-(2-iodofenil)etóxi)pirazin-2-amina, como um óleo amarelo opaco (1000 mg, 37%). LCMS APCI m/z 419/421 [M+H]+. Etapa 2:
[01113] Uma mistura do composto 502 (1000 mg, 2,381 mmol), composto 137 (692 mg, 3,10mmol), DIEA (1,66 ml 9,52 mmol) e Pd (PtBu3)2 (124 mg, 0,238mmol) em tolueno (25 ml) foi agitada a 85 °C sob 4 bar CO por 2 horas. A reação foi concentrada para produzir um óleo vermelho, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-25% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 503,(R)-2-(1-(3-amino-6-bromopirazin-2-ilóxi)etil)-N-((5-ciano-1-metil- 1H-pirazol-3-il)-metil)-N-metilbenzamida, como um óleo amarelo opaco (689 mg, 62%). 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7,67 (d, J = 1,00 Hz,1H) 7,55 (s, 1H) 7,43 (dt, J = 1,00 Hz, 1H) 7,35 (m, 1H) 7,21-7,29 (m, 1H) 6,92-7,09 (m, 1H) 6,28 (bs, 2H) 6,10 (q, J = 1,00Hz, 1H) 4,70 (bs, 2H) 3,97 (s, 3H) 2,86 (bs, 3H) 1,61 (d, J = 6,55 Hz,3H). LCMS APCI m/z 470/472 [M+H]+. Etapa 3:
[01114] Composto 503 (689 mg, 1,46 mmol), KOAc (733 mg, 7,47 mmol) e cataCXium A (163 mg, 0,440mmol) foram combinados em álcoolterc-amílico (30 ml) e nitrogênio borbulhada através da solução antes de Pd(OAc)2 (49 mg, 0,220 mmol) ser adicionado. A reação foi aquecida a 120 °C durante 3 horas no micro-ondas. A reação foi concentrada, e dividida entre água e EtOAc. Os insolúveis foram filtrados, e os produtos orgânicos secos (Na2SO4) para produzir o produto bruto como um óleo amarelo, que foi purificado por HPLC preparativa para produzir o macrociclo como uma espuma amarela. Esta foi suspensa em água por 30 minutos, em seguida, filtrada, adicionalmente lavada com água, e seca sob vácuo de um dia para o outro para produzir Exemplo 70 (185 mg, 32%) como um pó amarelo. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (s, 1H) 7,65 (d, J = 7,83Hz, 1H) 7,39-7,46 (m, 1H) 7,28-7,34 (m, 2H) 6,73 (bs, 2H) 5,91 (q, J = 6,50 Hz, 1H) 4,38 (d, J = 1,00 Hz, 1H) 4,28 (d, J = 1,00 Hz, 1H) 4,03 (s, 3H) 2,90 (s, 3H) 1,65 (d, J=6,60 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 390 [M+H]+.
[01115] Preparação de (10R)-7-amino-2,10,16-trimetil-15-oxo- 10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 71)
Figure img0190
Etapa 1:
[01116] Para uma solução resfriada do composto 504 (1283 mg, 5,172 mmol) e trietilamina (1,44 ml, 10,30 mmol) em DCM (15 ml) sob Nitrogênio foi lentamente adicionado em um modo gota a gota cloreto de metanossulfonila (0,60 ml, 7,76 mmol) para produzir uma suspensão cor de creme. A reação foi deixada aquecer naturalmente à temperatura ambiente e agitou-se durante 15 horas. A reação foi lavada com HCl aquoso 1M e NaHCO3 aquoso saturado. Os produtos orgânicos foram secos (Na2SO4), e concentrados para produzir o composto 505 como um óleo laranja (1704 mg, 100%), que foi usado diretamente na próxima Etapa sem purificação adicional. Etapa 2:
[01117] Composto 34 (815 mg, 4,31 mmol) e composto 505 (1687 mg, 5,172 mmol) foram agitados a 50 °C em acetona (50 ml) com carbonato de césio (2810 mg, 8,62 mmol) durante 6 horas. A reação foi filtrada, e os sólidos rinsados com acetona. O filtrado foi concentrado para produzir um resíduo escuro, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-25% de EtOAc/heptanos) para produzir o composto 506 como um óleo laranja (1144 mg, 63%). LCMS APCI m/z 418/420 [M+H]+. Etapa 3:
[01118] Uma mistura do composto 506 (1144 mg, 1,60 mmol), composto 109 (447 mg, 1,68 mmol),DIEA (1,14 ml, 6,55 mmol) e Pd(PtBu3)2 (86 mg, 0,164 mmol) em tolueno (20 ml) foi aquecida a 85oC sob uma atmosfera de 4 bar CO por 14 horas. A reação foi concentrada para produzir um óleo vermelho, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-100% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 507 como um sólido amarelo (770 mg, 86%). HNMR(CDCl3) indica a presença de rotâmeros. LCMS APCI m/z 548/550 [M+H]+. Etapa 4:
[01119] Composto 507 (770 mg, 1,40 mmol), bis(pinacolato)diboro (1800 mg, 7,02 mmol), cataCXium A (101 mg, 0,281 mmol), fluoreto de césio (1070 mg 7,02 mmol) e acetato de paládio (32 mg, 0,14 mmol) em água (10 ml) metanol (100 ml) foram aquecidos a 100 °C de um dia para o outro. A reação foi, em seguida, concentrada, e dividida entre água e EtOAc. Os produtos orgânicos foram secos (Na2SO4), e concentrados para produzir um óleo amarelo, que foi submetido à coluna cromatográfica sobre sílica gel (0-5% de MeOH/DCM) e HPLC preparativa de fase reversa. O material obtido foi suspenso em heptano, filtrado, e seco sob vácuo para produzir Exemplo 71 (43 mg, 13%) como um pó branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (d, J = 7,81 Hz, 1H) 7,57 (d, J = 2,01 Hz, 1H) 7,44 (dt, J = 1,00 Hz,1H) 7,29 - 7,39 (m, 2H) 6,83 (d, J = 1,76 Hz, 1H) 6,11 (bs, 2H) 5,59 (q, J = 6,30 Hz, 1H) 4,45 (d, J = 14,35 Hz, 1H) 4,24 (d, J = 14,10 Hz, 1H) 4,03 (s, 3H) 3,00 (s, 3H) 1,69 (d, J = 6,29 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 389 [M+H]+.
[01120] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-10,16-dimetil-15- oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-8,4-(azeno)[1,2]oxazolo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carboxamida (Exemplo 72)
Figure img0191
Etapa 1:
[01121] Para o composto 210 (150 mg, 0,342 mmol) em tolueno (10 ml) foi adicionado o composto 200 (55,7 mg, 0,359 mmol), DIEA (0,238 ml, 1,37 mmol), e Pd(PtBu3)2 (17,7 mg, 0,034 mmol). A mistura foi aquecida em um recipiente selado a 85 °C sob 4 bar CO por 16 horas. A reação foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-40% de EtOAc/heptano - duas colunas) para produzir o composto 508 (62 mg, 37%) como uma goma amarela. LCMS APCI m/z 493 [M+H]+. Etapa 2:
[01122] Para o composto 508 (62,0 mg, 0,13 mmol) em DMA (2,5 ml) foi adicionado KOAc (61,8 mg, 0,63 mmol), ácido piválico (3,9 mg, 0,038 mmoL), cataCXium A (14,0 mg, 0,038 mmol) e Pd(OAc)2 (4,3 mg, 0,019 mmol). A mistura foi limpa com nitrogênio, e foi, em seguida, aquecida em um micro-ondas a 120 °C durante 1hora. Água foi adicionada à reação, que foi extraída com EtOAc (3x), seca (Na2SO4), concentrada, e purificada por HPLC de fase reversa para produzir Exemplo 72 (6,48 mg, 12%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,36 (s, 1 H) 8,03 (s, 1 H) 7,73 (s, 1 H) 7,52 (dd, J = 10,03, 2,57 Hz, 1 H) 7,41 (dd, J = 8,50, 5,69 Hz, 1 H) 7,20 (td, J = 8,53, 2,63 Hz, 1 H) 6,67 (s, 2 H) 5,89 (dd, J = 6,54, 1,77 Hz, 1 H) 4,44 - 4,57 (m, 2 H) 2,96 (s, 3 H)1,65 (d, J = 6,48 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 413 [M+H]+.
[01123] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-10,16-dimetil-15- oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-8,4-(azeno)[1,2]oxazolo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 73)
Figure img0192
Etapa 1:
[01124] Para uma solução do composto 210 (800 mg, 1,83 mmol) em tolueno (50 ml) foi adicionado o composto 360 (686 mg, 2,73 mmol), DIEA (1,27 ml, 7,30 mmol), e Pd(PtBu3)2 (95,4 mg, 0,183 mmol). A mistura foi aquecida em um recipiente selado a 85oC sob 4 bar CO por 16 horas. A reação foi concentrada, e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-40% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 509 (212 mg, 24%) um sólido amarelado. LCMS APCI m/z 476 [M+H]+. Etapa 2:
[01125] Para uma solução do composto 509 (188 mg, 0,395 mmol) em DMA (7,92 ml) foi adicionado KOAc (194 mg, 1,98 mmol), ácido piválico (12,3 mg, 0,119 mmoL), cataCXium A (44,0 mg,0,30 mmol) e Pd(OAc)2 (13,2 mg, 0,059 mmol). Após ser limpa com nitrogênio, a mistura foi aquecida em um micro-ondas a 120 °C durante 1hora. Água foi adicionada, e a reação extraída com EtOAc (3x). As camadas orgânicas foram secas (Na2SO4), concentradas e purificadas por HPLC de fase reversa para produzir Exemplo 73 (32,12 mg, 21%) como um sólido branco,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,89 (s, 1 H) 7,48 (dd, J = 10,03, 2,57 Hz, 1 H) 7,43 (dd, J = 8,50, 5,69 Hz, 1 H) 7,18 - 7,25 (m, 1 H) 6,93 (bs., 2 H) 5,85 (dd, J = 6,60, 1,59 Hz, 1 H) 4,54 - 4,69 (m, 2 H) 2,94 (s, 3 H) 1,65 (d, J = 6,48 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 395 [M+H]+.
[01126] Preparação de (9R)-6-amino-11-fluoro-9,15-dimetil-14-oxo- 9,14,15,15a,16,17-hexa-hidro-7,3-(azeno)-8-oxa-1,5,15,17a-tetra- azabenzo[11,12]ciclotetradeca[1,2,3-cd]pentaleno-2-carbonitrila (Exemplo 74 e 75)
Figure img0193
Etapa 1:
[01127] Para o composto 210 (250 mg, 0,571 mmol) em tolueno (20 ml) foi adicionado o composto 135 (140 mg, 0,685 mmol), DIEA (0,398 ml, 2,28 mmol), e Pd(PtBu3)2 (29,7 mg, 0,057 mmol). A mistura foi aquecida em um recipiente selado a 85 °C sob 4 bar de pressão de CO por 16 horas. A mesma foi concentrada e purificada por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-70% de EtOAc/heptano) para produzir o composto 510 (88 mg, 31%) como uma goma incolor. LCMS ES m/z 500 [M+H]+. Etapa 2:
[01128] Para uma solução do composto 510 (88 mg, 0,18 mmol) em álcool t-amílico (6 ml) foi adicionado KOAc (86,4 mg, 0,88 mmol), cataCXium A (8,10 mg, 0,022 mmol) e Pd(OAc)2 (8,1 mg, 0,022 mmol). Após ser limpa com nitrogênio, a mistura foi aquecida em um micro-ondas a 140 °C durante 1hora. A reação foi filtrada e foi submetida à separação quiral por SFC para produzir o Exemplo 74 e o Exemplo 75. A separação quiral por SFC foi realizada usando uma coluna Chiralcel OD-H (21,2 mm x 250 mm column, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 34% de MeOH em CO2 mantida a 100 bar. Uma taxa de fluxo de 62 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 3,11 minutos e Rt(Pico 2) = 4,80 minutos.
[01129] Exemplo 74 (Pico 1): 4,97 mg, > 99% de ee,1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,44 (s, 1 H) 7,42 (dd, J = 9,60, 2,53 Hz, 1 H) 7,21 - 7,25 (m, 1 H) 7,06 (td, J = 8,21, 2,53 Hz, 1 H) 6,83 (t, J = 8,72 Hz, 1 H) 6,59 - 6,67 (m, 1 H) 5,02 (s, 2 H) 4,39 - 4,48 (m, 1 H) 4,25 (td, J = 10,80, 7,20 Hz, 1 H) 3,06 - 3,21 (m, 1 H) 2,55 - 2,68 (m, 1 H) 2,43 (s, 3 H) 1,69 (d, J = 6,57 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 420 [M+H]+.
[01130] Exemplo 75 (Pico 2): 7,44 mg, > 99% de ee,1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,31 (s, 1 H) 7,33 (dd, J = 9,60, 2,27 Hz, 1 H) 7,17 (dd, J = 8,46, 5,43 Hz, 1 H) 7,03 (td, J = 8,21, 2,27 Hz, 1 H) 5,80 (d, J = 5,56 Hz, 1 H) 5,35 (d, J = 8,84 Hz, 1 H) 5,07 (s, 2 H) 4,44 - 4,56 (m, 1 H) 4,23 (t, J = 10,61 Hz, 1 H) 3,08 (dd, J = 14,02, 9,47 Hz, 1 H) 2,94 (s, 3 H) 2,69 (dd, J = 14,15, 7,58 Hz, 1 H) 1,72 (d, J = 6,57 Hz, 3 H). LCMS ES m/z 420 [M+H]+.
[01131] Preparação de 7-amino-12-fluoro-2,9,16-trimetil-15-oxo- 2,15,16,17-tetra-hidro-9H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][1,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 76 e 77)
Figure img0194
Etapa 1:
[01132] Uma mistura do composto 511 (1,0 g, 8,2 mmol) e NBS (1,5 g, 8,6 mmol) em acetonitrila (16 ml) foi aquecida para refluxo durante 1 hora. A reação foi reduzido para metade do volume e os sólidos foram recolhidos por filtração para produzir o composto 512, 2-amino-5- bromopiridina-3-carbaldeído (820 mg, 50%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,83 (s, 1 H) 8,31 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 8,24 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 7,68 (d, J = 2,0 Hz, 2 H). Etapa 2:
[01133] Para uma mistura resfriada (-50 °C) do composto 512 (1,1 g, 5,4 mmol) em THF (36 ml) foi adicionado gota a gota MeMgBr (3 M em Et2O, 18 ml, 54 mmol) mantendo T < - 40 °C. A reação foi agitada a 50 °C durante 1 hora, em seguida, 0 °C durante 1 hora antes de quenching com aquoso saturado cloreto de amônio. A fase aquosa foi extraída com Et2O (3x), e As camadas orgânicas secas sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com DCM/MeOH (0-5%) para produzir o composto 513, 1-(2-amino-5-bromopiridin-3-il)etanol (630 mg, 53%). 1H NMR (400 MHz,DMSO-d6) δ 7,87 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 7,52 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 5,95 (s, 2 H) 5,33 (d, J = 4,3 Hz, 1 H) 4,75 - 4,63 (m, 1 H) 1,27 (d, J = 6,5 Hz, 3 H). Etapa 3:
[01134] Para uma solução resfriada (0 °C) do composto 513 (260 mg, 1,2 mmol) em diclorometano (12 ml) foi adicionado cloreto de tionila (180 μL, 2,4 mmol). O banho de gelo foi removido, e após agitação durante ~4 horas, a solução foi concentrado usando alto vácuo. O resíduo foi dissolvido em acetic anhydride e aquecida a 100 °C de um dia para o outro. A solução foi concentrado e azeotropado com tolueno (2x) para produzir o composto 514, N-acetil-N-[5-bromo-3- (1-cloroetil)piridin-2-il]acetamida que foi usado diretamente na próxima Etapa. Etapa 4:
[01135] Uma mistura do composto 514 (~1,2 mmol), composto 138 (350 mg, 1,2 mmol), e carbonato de potássio (830 mg, 6,0 mmol) em acetonitrila (8,0 ml) foi aquecida a 60 °C. Após ~5 horas, a mistura de reação foi resfriada e diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, secas sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O material bruto foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com heptano/acetato de etila (0-100%) para produzir o composto 515, 2-{1-[2-(acetilamino)-5-bromopiridin-3-il]etóxi}-N-[(5-ciano-1-metil-1H- pirazol-3-il)metil]-4-fluoro-N-metilbenzamida (170 mg, 27% ao longo de 3 Etapas). 1H NMR (400 MHz, 80oC, DMSO-d6) δ 10,00 (br. s., 1 H) 8,47 (d, J = 2,5 Hz, 1 H) 7,90 (br. s., 1 H) 7,25 (dd, J = 6,8, 8,3 Hz, 1 H) 7,07 - 6,84 (m, 2 H) 6,83 - 6,69 (m, 1 H) 5,56 (q, J = 6,3 Hz, 1 H) 4,84 - 4,55 (m, 1 H) 4,31 (br. s., 1H) 3,98 (br. s., 3 H) 2,79 (br. s., 3 H) 2,14 (s, 3 H) 1,50 (d, J = 6,3 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 529/531 [M+H]+. Etapa 5:
[01136] Para um frasco de micro-ondas foi carregado composto 515 (120 mg, 0,23 mmol), KOAc (110 mg, 1,10 mmol) e tAmOH (2,3 ml). A mistura foi borbulhada com nitrogênio, em seguida, acetato de paládio (II) (5,2 mg, 0,023 mmol) e cataCXiumA (17 mg, 0,045 mmol) foram adicionados. O frasco foi selado e a reação foi irradiada no micro-ondas durante 30 min a 150 °C. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com água e salmoura, seca sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel eluindo com DCM/MeOH (0-10%) para produzir o intermediário protegido. O resíduo foi dissolvido em MeOH (1,0 ml), em seguida, HCl (4 N em dioxano, 1,0 ml) foi adicionado e a solução foi aquecida a 50 °C de um dia para o outro. A reação foi diluída com EtOAc, lavada com aquoso saturado NaHCO3 (2x) e salmoura, secas sobre MgSO4, filtrada e concentrada. O resíduo foi purificado por cromatografia flash eluindo com DCM/MeOH (0-6%) para produzir a mistura do Exemplo 76 e Exemplo 77. A separação quiral por SFC foi realizada usando uma coluna Regis Whelk-01 (R, R) (coluna de 4,6 mm x 100 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 30% de MeOH em CO2 mantida a 140 bar. Uma taxa de fluxo de 3 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 2,68 minutos e Rt(Pico 2) = 4,65 minutos.
[01137] Exemplo 76 (Pico 1): 10 mg (11%), > 99% de ee. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (d, J=2,5 Hz, 1H) 7,45 (d, J=2,3 Hz, 1H) 7,33 (dd, J=6,9, 8,4 Hz, 1H) 7,21 (dd, J=2,3, 11,3 Hz, 1H) 6,85 (dt, J=2,0, 8,3 Hz, 1H) 6,26 (s, 2H) 5,88 (q, J=6,5 Hz, 1H) 4,30 (d, J=14,4 Hz, 1H) 4,13 (d, J=14,4 Hz, 1H) 4,04 (s, 3H) 2,95 (s, 3H) 1,48 (d, J=6,0 Hz, 3H).LCMS APCI m/z 407 [M+H]+.
[01138] Exemplo 77 (Pico 2): 11 mg (11%), ~ 98% de ee. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,93 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 7,45 (d, J = 2,3 Hz, 1 H) 7,33 (dd, J = 6,9, 8,4 Hz, 1 H) 7,21 (dd, J = 2,3, 11,3 Hz, 1 H) 6,85 (dt, J = 2,3, 8,3 Hz, 1 H) 6,26 (s, 2 H) 5,88 (q, J = 6,0 Hz, 1 H) 4,30 (d, J = 14,4 Hz, 1 H) 4,13 (d, J = 14,4 Hz, 1 H) 4,04 (s, 3 H) 2,95 (s, 3 H) 1,48 (d, J = 6,0 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 407 [M+H]+.
[01139] Preparação de 7-amino-12-fluoro-2,16,17-trimetil-15-oxo- 10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 78, 79 e 80)
Figure img0195
Etapa 1:
[01140] Uma mistura do composto 10 [1,89g, ~7,5 mmol, (contendo ~25% (5-fluoro-2-bromo-fenil)metanol)], composto 29 (2,28g, 9 mmol) e carbonato de césio (6,11g, 18,7 mmol) em acetonitrila (7 ml) foi aquecida a 80 °C durante 18 horas. A suspensão bruta foi adicionada a salmoura (~400 ml) e os sólidos cor de ferrugem resultantes foram recolhidos por filtração e enxagados com água. Os sólidos parcialmente secos foram absorvidos em acetonitrila quente (~200 ml) e filtrados para remover insolúveis escuros finos que foram subsequentemente descartados. O filtrado foi deixado em repouso à temperatura ambiente de um dia para o outro. Alguns cristais foram evidentes no frasco após repouso de um dia para o outro. O sobrenadante foi removido e concentrado até secura para produzir o composto 516 como um sólido avermelhado (2,822g), que foi levado adiante sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,92 (dd, 1 H) 7,58 - 7,69 (m, 2 H) 7,05 (td, J = 8,65, 3,24 Hz, 1 H) 6,69 (s, 2 H) 5,27 (s, 2 H). Etapa 2:
[01141] Uma mistura do composto 516 (616 mg, ~1,45 mmol), composto 144 (228 mg, 1,14 mmol), DIEA (0,792 ml, 4,54 mmol) e Pd(PtBu3)2 (59 mg, 0,114 mmol) em tolueno foi aquecida a 85 °C sob 4 bar CO de um dia para o outro. A mistura foi concentrada e purificada por cromatografia flash com o uso de um gradiente de 25100% de EtOAc/heptano como eluente. As frações desejadas foram concentradas até secura para produzir o composto 517 (233 mg, 42%) como um sólido espumoso. 1H NMR (400 MHz, 80oC, DMSO-d6) δ 7,64 (s, 1 H), 7,51 (dd, J = 10,20, 2,64 Hz, 1 H), 7,35 - 7,46 (m, 1 H), 7,24 (td, J = 8,62, 2,39 Hz, 1 H), 6,99 (s, 1 H), 6,25 (br. s., 2 H), 5,86 (s, 1 H), 5,35 (s, 2 H), 3,94 (s, 3 H), 2,65 (br. s., 3 H), 1,49 (d, J = 7,05 Hz, 3 H). Etapa 3:
[01142] Para uma solução do composto 517 (179 mg, 0,367 mmol) em álcool t-amílico (10 ml) foi adicionado cataCXium A (40 mg, 0,1 mmol), ácido piválico (11 mg, 0,11 mmol), acetato de potássio (180 mg, 1,8 mmol), e água (40 ml). A suspensão resultante foi aspergida com a Nitrogênio borbulante durante ~5 minutos. Acetato de paládio (12 mg, 0,055 mmol) foi, em seguida, adicionado. A mistura foi selada com grampo e aquecida a 140 oC com irradiação de micro-ondas por 1 hora. LCMS indicou o produto desejado como o maior pico. A mistura foi reduzida para um volume mínimo. O resíduo foi suspenso em DCM, filtrada e o filtrado concentrado, e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel com o uso de um gradiente de 25-100% (EtOAc contendo 10% de MeOH)/heptanos) como eluente. A frações desejadas foram reduzidas para um volume mínimo para produzir
[01143] Exemplo 78 (120 mg, 0,294 mmol, 80%) como um sólido amarelo opaco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 (s, 1 H) 7,40 - 7,60 (m, 2 H) 7,18 (td, J = 8,44, 3,02 Hz, 1 H) 6,75 (s, 2 H) 5,60 (dd, J = 12,46, 1,64 Hz, 1 H) 5,07 (d, J = 12,09 Hz, 1 H) 4,59 - 4,77 (m, 1 H) 4,04 (s, 3 H) 2,83 (s, 3 H) 1,61 (d, J = 6,80 Hz, 3H).
[01144] A separação quiral por SFC foi realizada usando uma coluna Chiralcel OJ-H (coluna de 4,6 mm x 250 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 30% de MeOH em CO2 mantida a 140 bar. Uma taxa de fluxo de 3 ml/min produziu Rt(Pico 1) = 3,67 minutos e Rt(Pico 2) = 4,97 minutos.
[01145] Exemplo 79 (Pico 1): 44,9 mg > 99% de ee (-). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (s, 1 H) 7,41 - 7,58 (m, 2 H) 7,18 (td, J = 8,52, 2,54 Hz, 1 H) 6,78 (s, 2 H) 5,55 (d, J = 12,46 Hz, 1 H) 5,08 (d, J = 12,46 Hz, 1 H) 4,64 (q, J = 6,87 Hz, 1 H) 4,02 (s, 3 H) 2,81 (s, 3 H) 1,59 (d, J = 6,87 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 407 [M+H]+.
[01146] Exemplo 80 (Pico 2): 45,2 mg > 99% de ee (+). 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7,72 (s, 1 H) 7,42 - 7,58 (m, 2 H) 7,17 (td, J = 8,52, 2,54 Hz, 1 H) 6,78 (s, 2 H) 5,55 (d, J = 12,46 Hz, 1 H) 5,08 (d, J = 12,46 Hz, 1 H) 4,64 (q, J = 7,04 Hz, 1 H) 4,02 (s, 3 H) 2,81 (s, 3 H) 1,59 (d, J = 6,87 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 407 [M+H]+.
[01147] Preparação de (10R)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10,16-dimetil- 16,17-di-hidro-8,4-(meteno)[1,2]oxazolo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 81)
Figure img0196
Etapa 1:
[01148] Para uma solução do composto 518 (41 mg, 0,3 mmol), composto 202 (70 mg, 0,2 mmol), DIPEA (76 mg, 3,0 equiv) em DMF (0,8 ml, 0,25 M) foi adicionado HATU (90 mg, 1,2 equiv). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido sob pressão reduzida. O resíduo foi diluído com EtOAc e lavado com água, solução aquosa saturada de NaHCO3 e salmoura. Concentração e purificação por HPLC preparativa de fase reversa forneceu composto 519 (69 mg, 73%) como um sólido branco. LCMS APCI m/z 477 [M+H]+. Etapa 2:
[01149] A uma solução do composto 519 (63 mg, 0,13 mmol) e ácido piválico (6 mg, 0,4 equiv) em DMA (2,6 ml) foi adicionado KOAc sólido (65 mg, 5 equiv), seguido por Pd(OAc)2 (6 mg, 0,20 equiv) e cataCXium A (20 mg, 0,4 equiv) sob argônio. A reação foi aquecida no micro-ondas a 160 °C durante 65 minutos e purificada por HPLC de fase reversa para produzir o Exemplo 81 (3,3 mg, 6%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (dd, J = 2,5, 10,4 Hz, 1H) 7,53 (d, J = 1,5 Hz, 1H) 7,42 (dd, J = 5,8, 8,6 Hz, 1H) 7,18 (dt, J = 2,7, 8,4 Hz, 1H) 6,69 (s, 1H) 6,07 (s, 2H) 5,57 - 5,67 (m, 1H) 4,57 (d, J = 15,2 Hz, 1H) 4,28 (d, J = 14,9 Hz, 1H) 3,02 (s, 3H) 2,69 - 2,85 (m, 2H) 1,66 (d, J = 6,3 Hz, 3H) 1,18 (t, J = 7,5 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+.
[01150] Preparação de (10R)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10,16-dimetil- 16,17-di-hidro-8,4-(meteno)[1,2]oxazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 82)
Figure img0197
Etapa 1:
[01151] Acetato de paládio (II) (82,4 mg, 0,367 mmol) e cataCXium A (271 mg, 0,733 mmol) foram misturados juntos em tolueno (3,0 ml, desgaseificado) e a solução resultante foi adicionada através de uma pipeta para uma solução com agitação do composto 7 (1,35 g, 3,67 mmol), bis-pinacolato diboro (1,86 g, 7,33 mmol) e CsF (2,23 g, 14,7 mmol) em MeOH/H2O (4:1, 25,5 ml, desgaseificado) a 50 oC. Após 5 minutos, uma solução do composto 205 (900 mg, 2,82 mmol) em MeOH (5,8 ml, desgaseificado) foi adicionado. A mistura de reação foi agitada a 80 °C. Após agitação durante 1,5 horas, a reação foi julgada como sendo completa pela análise de LCMS. Após sendo resfriada à temperatura ambiente, a mistura foi diluída com EtOAc, lavada com água, salmoura, seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-5% de MeOH/DCM) para produzir o composto 520 (1,045 g, 70%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,88 - 7,99 (m, 1 H) 7,50 (dd, J = 10,48, 2,65 Hz, 1 H) 7,39 (d, J = 1,77 Hz, 1 H) 7,24 (td, J = 8,46, 2,53 Hz, 1 H) 6,54 (br. s., 1 H) 6,22 (br. s., 1 H) 6,08 (br. s., 2 H) 3,85 (s, 3 H) 2,64 (s, 3 H) 2,43 - 2,48 (m, 2 H) 1,62 (d, J = 6,32 Hz, 3 H) 1,31 (br. s., 3 H) 1,12 - 1,28 (m, 6 H) 1,00 (t, J = 7,58 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 529 [M+H]+. Etapa 2:
[01152] NaOH (1,84 g, 46,1 mmol) em 1 ml água foi adicionado para uma solução do composto 520 (995 mg, 1,8 mmol) em MeOH (30 ml) e água (3 ml). A mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente. Após agitação durante 2,5 horas, a reação foi concluída, e HCl 4M em dioxano (15 ml) foi adicionado lentamente. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas. A mistura de reação foi concentrada sob pressão reduzida para produzir o produto desprotegido bruto, que foi carregado diretamente para a Etapa de cristalização sem purificação adicional. A uma solução de HATU (1,0 g, 2,56 mmol) em DMF (76 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do produto bruto e DIEA (5,1 ml, 29,3 mmol) em DMF (76 ml) e THF (7,6 ml) a 0 °C. Após adição, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. A mistura foi vertida em água com gelo (400 ml), e a camada aquosa foi extraída com EtOAc. As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (0-10% de MeOH/DCM). Após purificação, 19F NMR indicou que o produto foi contaminado por PF6-. O produto tipo cola foi dissolvido em EtOAc e lavado com Na2CO3 10% aquoso (3x), e, em seguida, seco sobre sulfato de sódio e concentrado sob pressão reduzida para produzir Exemplo 82 como um sólido branco (480 mg, 66%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (dd, J = 10,32, 2,77 Hz, 1H) 7,47 (dd, J = 8,56, 5,79 Hz, 1 H) 7,40 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 7,17 (td, J = 8,50, 2,64 Hz, 1 H) 6,78 (d, J = 1,76 Hz, 1 H) 6,03 (s, 2 H) 5,65 (dd, J = 6,29, 1,76 Hz, 1 H) 4,47 (d, J = 14,35 Hz, 1 H) 4,21 (d, J = 14,35 Hz, 1 H) 3,01 (s, 3 H) 2,82 - 2,92 (m, 2 H) 1,67 (d, J = 6,29 Hz, 3 H) 1,22 (t, J = 7,55 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+.
[01153] Preparação de (10S)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil- 16,17-di-hidro-2H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 83)
Figure img0198
[01154] Usando o procedimento de duas etapas do Exemplo 56, o Exemplo 83 (41,4 mg, 11%) foi preparado como um sólido branco. 1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 (s, 1 H), 7,63 (s, 1 H) 7,44 (dd, J = 10,09, 2,63 Hz, 1 H) 7,40 (dd, J = 8,57, 5,53 Hz, 1 H) 7,15 (td, J = 8,57, 2,76 Hz, 1 H) 6,25 (s, 2 H) 5,74 - 6,04 (m, 1 H) 4,33 (d, J = 13,27 Hz, 1 H) 4,18 (d, J = 13,27 Hz, 1 H) 3,83 (s, 3 H) 2,87 (s, 3 H) 1,62 (d, J = 6,36 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 383 [M+H]+.
[01155] Preparação de 7-amino-12-fluoro-10-(fluorometil)-2,16- dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 84 e 85)
Figure img0199
Etapa 1:
[01156] Para uma solução do composto 174 (0,7 g, 1,81 mmol), composto 47 (1,22 g, 3,07 mmol) e bis-(pinacalato)diboro (1,38 g, 5,42 mmol) em metanol seco (280 ml) foi adicionado NaOH (145 mg, 3,62 mmol) em água (10 ml) sob Nitrogênio gas à temperatura ambiente. Após a mistura foi desgaseificada três vezes com nitrogênio, cataCXium A (68 mg, 0,18 mmol) e Pd(OAc)2 (21 mg, 0,09 mmol) foi adicionado. A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio três vezes, e foi, em seguida, refluxada durante 16 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 1/1) mostrou que a mistura de reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (300 ml). A mistura foi, em seguida, lavada com salmoura (2x), seca sobre Na2SO4 e concentrada em vácuo para produzir o resíduo, que foi purificado via Biotage (éter de petróleo/EtOAc = 1:1, Rf=0,1) para produzir o composto 522 (0,7 g, 62,8 %) como um sólido castanho. LCMS m/z 579 [M+Na]+ Etapa 2:
[01157] Uma mistura do composto 522 (0,5 g, 0,90 mmol) e KOH (0,5 g, 8,99 mmol) em metanol (20 ml) foi aquecida a 50 °C durante 24 horas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi acidificada com HCl 1N para pH~5. A mistura foi extraída com EtOAc (3x). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura, secas sobre Na2SO4, e concentradas em vácuo para produzir o resíduo, que foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (DCM/MeOH=25:1, Rf=0,3) para produzir o composto 523 (320 mg, 95,5% de pureza, 62%) como um sólido amarelo. LCMS m/z 543 [M+H]+. Etapa 3:
[01158] Para uma solução com agitação do composto 523 (320 mg, 95% puro, 0,56 mmol) em DCM (10 ml) foi adicionado gota a gota ~ HCl 4M (g) em dioxano (2 ml) à temperatura ambiente. Após adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 3 horas. LC-MS indicou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir bruto o composto 524, que foi usado na próxima Etapa sem purificação adicional. LCMS m/z 443 [M+H]+. Etapa: 4
[01159] A uma solução de HATU (155 mg, 0,4 mmol) em DMF (8 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do composto 424 (~0,29 mmol) e DIEA (0,60 g, 4,64 mmol) em DMF seco (8 ml) e THF seco (1 ml) a 0 °C. Após adição, a mistura de reação foi agitada na mesma temperatura durante 1 hora. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água com gelo (30 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (30 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (30 ml x 5), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir resíduo, que foi purificado coluna cromatográfica sobre sílica gel (DCM/MeOH = 25:1, Rf=0,3) para produzir a mistura do Exemplo 84 e Exemplo 85 (80 mg, 52,6%) como um sólido amarelo. A separação quiral foi realizada por SFC preparativa em uma coluna Chiralcel OJ-H (D.I. de 50 x 4,6 mm, tamanho de partículas de 3 mícrons), que foi eluída com 5-40% metanol (0,05% DEA) em @ 140 bar CO2 com Uma taxa de fluxo de 4 ml/min. Rt(Pico 1) = 5,93 minutos e Rt(Pico 2) = 9,28 minutos, e produziu o pico 1 como um sólido branco (33 mg, 27%) e Pico 2 como um sólido branco (30 mg, 20%).
[01160] Exemplo 84 (Pico 1): 100% de ee. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,70 (bs, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,22-7,18 (m, 1H), 6,98 (s, 1H), 5,91-5,90 (m, 1H), 5,16-4,98 (m, 1H), 4,88-4,84 (m, 1H), 4,574,53 (d, 1H), 4,49-4,48 (d, 1H), 4,03 (s, 3H), 3,15 (s, 3H). LCMS ES m/z 425 [M+H]+.
[01161] Exemplo 85 (Pico 2): 100% de ee. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,71 (bs, 1H), 7,54-7,48 (m, 2H), 7,232-7,18 (m, 1H), 6,99 (s, 1H), 5,92-5,56 (dd, 1H), 5,12-4,95 (m, 1H), 4,87-4,83 (m, 1H), 4,53-4,50 (d, 1H), 4,43-4,40 (d, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,15 (s, 3H). LCMS ES m/z 425 [M+H]+.
[01162] Preparação de 7-amino-12-fluoro-10-(fluorometil)-3-metóxi- 1,16-dimetil-16,17-di-hidro-1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 86/Exemplo 87)
Figure img0200
Etapa 1:
[01163] Para uma solução do composto 174 (0,98 g, 2,5 mmol), composto 196 (1,01 g, 3,03 mmol) e bis(pinacalato)diboro (1,905 g, 7,5 mmol) em metanol (320 ml) foi adicionado NaOH (200 mg, 5 mmol) em água (11 ml) sob Nitrogênio à temperatura ambiente. Após a mistura foi desgaseificada três vezes com nitrogênio, cataCXium A (116 mg, 0,325 mmol) e Pd(OAc)2 (74 mg, 0,325 mmol) foram adicionados. A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio três vezes, e foi refluxada durante 16 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 1/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (300 ml). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml x 2), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado via coluna cromatográfica (sílica gel, éter de petróleo/EtOAc de 3/1 a 1/1) para produzir o composto 525 (800 mg, 94% de pureza, 56%) como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, CDCI3): □ 8,078,03 (dd, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,31-7,28 (dd, 1H), 7,03-6,99 (m, 1H), 6,556,54 (d, 1H), 6,53-6,42 (d, 1H), 6,43-6,37 (dd, 1H), 4,78 (s, 2H), 4,694,65 (m, 2H), 4,20-4,08 (m, 2H), 3,89-3,85 (t, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,59 (s, 3H),2,30 (s, 3H), 1,39 (s, 9H). Etapa 2:
[01164] Uma mistura do composto 525 (800 mg, 1,42 mmol) e NaOH (1,14 g, 28,5 mmol) em metanol (30 ml) e água (10 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 18 horas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. MeOH foi removido em vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi acidificado com HCl 6N para pH~5. A mistura foi saturada com sólido NaCl e, em seguida, extraída com EtOAc (30 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir o composto 526 (700 mg, 89,7%) como um sólido amarelo. LCMS m/z 514 [M+H]+. Etapa 3:
[01165] Para uma solução do composto 526 (700 mg, 1,28 mmol) em dioxano (5 ml) foi adicionado gota a gota ~ HCl 4 M (g) em dioxano (10 ml) à temperatura ambiente. Após adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas. TLC (EtOAc) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir o composto 527 bruto, que foi usado para a próxima Etapa sem qualquer purificação adicional. LCMS m/z 448 [M+H]+. Etapa 4:
[01166] A uma solução de HATU (813 mg, 2,14 mmol) em DMF (80 ml) foi adicionado gota a gota a mistura do composto 527 (~636 mg, 1,13 mmol) e DIPEA (3,69 g, 28,6 mmol) em DMF (20 ml) a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água com gelo (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (40 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 5), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado via coluna cromatográfica (sílica gel, éter de petróleo/EtOAc 30-70%) para produzir a mistura do Exemplo 86 e Exemplo 87 (0,2 g, 36,3%) como um sólido rosa. A separação quiral foi realizada por SFC preparativa em uma coluna Chiralcel OD-3 (D.I. de 50 x 4,6 mm, tamanho de partículas de 3 mícrons), que foi eluída com 5-40% etanol (0,05% DEA) em CO2 com uma taxa de fluxo de 4 ml/min. Rt(Pico 1) = 1,47 minutos e Rt(Pico 2) = 1,71 minutos, e produziu o pico 1 como um sólido rosa (38 mg, 7%) e Pico 2 como um sólido rosa (42 mg, 8%).
[01167] Exemplo 86 (Pico 1): 100% de ee. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,87-7,86 (d, 1H), 7,34-7,31 (dd, 1H), 7,28-7,25 (m, 1H), 7,09-7,04 (m, 1H), 6,81 (s, 1H), 5,78-5,73 (d, 1H), 4,91-4,78 (m, 4H), 4,45-4,41 (d, 1H), 4,33-4,30 (d, 1H), 3,94-3,91 (d, 3H), 3,74 (d, 3H), 3,16 (s, 3H). LCMS ES m/z 430 [M+H]+.
[01168] Exemplo 87 (Pico 2): 100% de ee. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,80 (s, 1H), 7,27-7,24 (dd, 1H), 7,22-7,19 (m, 1H), 7,03-7,0 (m, 1H), 6,76-6,75 (s, 1H), 5,71-5,67 (d, 1H), 4,85-4,72 (m, 4H), 4,384,35 (d, 1H), 4,27-4,23 (d, 1H), 3,89 (s, 3H),3,81 (s, 3H), 3,09 (s, 3H). LCMS ES m/z 430 [M+H]+.
[01169] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-10,16-dimetil-15-oxo- 10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 88)
Figure img0201
Etapa 1:
[01170] Para uma solução do composto 7 (600 mg, 1,62 mmol), composto 214 (1,08 g, 2,44 mmol) e bis-(pinacalato)diboro (1,23 g, 4,86 mmol) em metanol (120 ml) foi adicionado cataCXium A (80 mg, 0,2 mmol) e Pd(OAc)2 (50 mg, 0,20 mmol). Após a mistura foi desgaseificada três vezes com nitrogênio, uma solução de NaOH (130 mg, 3,2 mmol) em água (10 ml) foi adicionado sob Nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio três vezes e foi, em seguida, refluxado durante 16 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 3/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (100 ml x 3). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (50 ml x 3), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel, éter de petróleo/EtOAc = 1:1, Rf= 0,3 ) para produzir o composto 528 (650 mg, 96,8% of purify, 59%) como um sólido amarelo. LCMS m/z 655 [M+H]+. Etapa 2:
[01171] Para uma solução com agitação do composto 529 (350 mg, 96,8% of purify, 0,55 mmol) em DCM (5 ml) foi adicionado gota a gota ~ HCl 4 M (g) em dioxano (5 ml) à temperatura ambiente. Após adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir bruto o composto 529, que foi usado para a próxima Etapa sem qualquer purificação adicional. LCMS m/z 424 [M+H]+ Etapa 3:
[01172] Uma mistura do composto 529 (~0,47 mmol) e KOH (0,65 g, 11,7 mmol) em metanol (15 ml) foi agitada a 50 °C durante 36 horas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. MeOH foi removida em vácuo para produzir o resíduo, que foi acidificada com 1N aq. HCl to pH~6. A mistura foi extraída com EtOAc (20 ml x2). A camada aquosa foi lyophilized para produzir bruto product, que foi diluída com DCM/MeOH (5:1, 20 ml) e filtrado. O filtrado foi concentrado para produzir o composto 530 (140 mg, 75% de pureza, 54,4%) como um sólido castanho. LCMS m/z 411 [M+H]+. Etapa 4:
[01173] A uma solução de HATU (137 mg, 0,35 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do composto 530 (140 mg, 75% de pureza, 0,25 mmol) e DIEA (516 mg, 4 mmol) em DMF (10 ml) a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada a 0 °C durante 1 hora. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (50 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (40 ml x 5), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (DCM/MeOH =25:1, Rf = 0,3) para produzir material bruto, que foi ainda purificado por SFC preparativa (Chiralcel OD-3, 150x4,6mm I.D., 3μm. Tempo de Retenção 6,93 min Fase móvel: metanol (0,05% DEA) em CO2 from 5% a 40% Taxa de fluxo: 3 ml/min) seguido por HPLC preparativa para produzir Exemplo 88 (12 mg, 12%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,70 (s, 1H), 7,54-7,51 (dd, 1H), 7,46-7,42 (m, 1H), 7,15-7,11 (m, 1H), 6,91 (s, 1H), 5,76-5,73 (t, 1H), 4,54 (s, 2H), 3,15 (s, 3H), 1,81-1,80 (d, 3H). LCMS m/z 392 [M+H]+.
[01174] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-10,16-dimetil-15- oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-1H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 89)
Figure img0202
Etapa 1:
[01175] Uma mistura do composto 210 (1,5 g, 3,42 mmol), DIPEA (1,76 g, 13,68 mmol), DPE-Phos (0,3 g, 0,58 mmol) e Pd(OAc)2 (77 mg, 0,34 mmol) em MeOH (50 ml) foi agitada a 40 °C sob 10 bar de CO pressure de um dia para o outro. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 3:1) mostrou que a reação foi quase concluída. A mistura foi filtrada, e o filtrado foi concentrado. O resíduo foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (éter de petróleo/EtOAc = 3:1, Rf: 0,5) para produzir o composto 531 (0,76 g, 60%) como um sólido amarelo. Etapa 2:
[01176] Para uma solução do composto 531 (300 mg, 0,81 mmol), composto 214 (541 mg, 1,22 mmol) e bis-(pinacalato)-diboro (617 mg, 2,43 mmol) em metanol (60 ml) foi adicionado cataCXium A (40 mg, 0,1053 mmol) e Pd(OAc)2 (25 mg, 0,1053 mmol). Após a mistura foi desgaseificada por três vezes com nitrogênio, uma solução de NaOH (65 mg, 1,62 mmol) em água (12 ml) foi adicionado sob Nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio três vezes, e foi, em seguida, refluxado durante 16 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 3/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 3), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado via coluna cromatográfica (sílica gel, éter de petróleo/EtOAc de 10/1 a 3/1) para produzir o composto 532 (400 mg, 53% of purify, 40%) como um sólido castanho. LCMS m/z 655 [M+H]+. Etapa 3:
[01177] Para uma solução com agitação do composto 532 (400 mg, 53% of purify, 0,32 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado gota a gota ~ HCl 4 M (g) em dioxano (10 ml) à temperatura ambiente. Após adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. LC-MS mostrou que a mistura de reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir bruto o composto 533, que foi usado para a próxima Etapa sem qualquer purificação adicional. LCMS m/z 425 [M+H]+. Etapa 4:
[01178] Uma mistura do composto 533 (~300 mg) e KOH (0,395 g, 7,0 mmol) em metanol (15 ml) foi agitada a 50 °C durante 36 horas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. MeOH foi removida em vácuo para produzir o resíduo, que foi acidificada com 1N aq. HCl to pH~5. A mistura foi saturado com sólido NaCl e, em seguida, extraída com EtOAc (30 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir o composto 534 (180 mg, 39,8% de pureza, 53,8%) como um sólido castanho. LCMS m/z 411 [M+H]+. Etapa 5:
[01179] A uma solução de HATU (250 mg, 0,66 mmol) em DMF (25 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do composto 534 (180 mg, 0,44 mmol) e DIEA (908 mg, 7,04 mmol) em DMF (10 ml) a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água com gelo (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (40 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 5), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado via coluna cromatográfica (sílica gel, éter de petróleo/EtOAc 2:1~1:2) para produzir Exemplo 89 (10,5 mg, 15,8%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,13 (s, 1H), 7,30-7,26 (dd, 1H), 7,23-7,20 (m, 1H), 7,01-7,00 (m, 1H), 6,19-6,14 (m, 1H), 5,07 (s, 2H), 4,75-4,72 (d, 1H), 4,28-4,25 (d, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,17-1,15 (d, 3H). LCMS ES m/z 393 [M+H]+.
[01180] Preparação de (10R)-7-amino-1-(2,2-difluoroetil)-12-fluoro- 10,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-1H-8,4- (azeno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3- carbonitrila (Exemplo 90)
Figure img0203
Etapa 1:
[01181] Pd(PtBu3)2 (97 mg, 0,191 mmol) foi adicionado para uma mistura do composto 226 (450 mg, 1,91 mmol), composto 210, (R)-5- bromo-3-(1-(5-fluoro-2-iodofenil)etóxi)-pirazin-2-amina (838 mg, 1,91 mmol) e DIEA (1,23 g, 9,55 mmol) em tolueno desgaseificado (50 ml) e a mistura foi agitada sob uma atmosfera de CO (4 bar) a 80 °C durante 18 horas. Após resfriamento, Os voláteis foram removidos e o resíduo purificado por cromatografia flash em sílica gel (1:1 EtOAc/heptano), produzindo o composto 535 (750 mg, 72%) como uma espuma cor de creme. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,64 - 7,08 (m, 5H), 6,75 (s, 2H), 6,51 (tt, J = 54,4, 3,5 Hz, 1H), 5,96 (d, J = 6,6 Hz, 1H), 5,01 - 4,35 (m, 4H), 2,95 (d, J = 44,5 Hz, 3H), 1,58 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS m/z 538/540 [M+H]+. Etapa 2:
[01182] Pd(OAc)2 (24,0 mg, 0,11 mmol) e cataCXium A (78,0 mg, 0,22 mmol) foram adicionados Para uma mistura do composto 535 (300 mg, 0,56 mmol), KOAc (274 mg, 2,8 mmol) e desgaseificado álcool t-amílico (12,0 ml) em um frasco de micro-ondas de 20 ml e agitado sob irradiação de micro-ondas (130 °C) durante 2,5 horas. Após resfriamento, Os voláteis foram removidos e o resíduo foi purificado por cromatografia de coluna (70% de EtOAc em heptanos). Frações contendo o produto (Rf = 0,35) foram evaporadas (produto não límpido por TLC). O resíduo foi re-purificado por cromatografia de coluna (20% acetona em DCM). Frações contendo o produto foram evaporadas (uma impureza de execução ainda estava presente por TLC). O resíduo foi re-purificado por cromatografia de coluna (70% TBME em heptanos). Frações contendo o produto foram evaporadas e o resíduo foi dissolvido em MeOH (1,0 ml). Água (approx. 4 ml) foi adicionada lentamente com agitação para precipitar o produto. O solvente foi cuidadosamente decantado a partir dos sólidos resultantes que foram secos sob vácuo de um dia para o outro para produzir o Exemplo 90 (28,0 mg, 11% de rendimento) como um pó amarelo opaco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,86 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 10,0, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 1H), 7,23 (td, J = 8,5, 2,6 Hz, 1H), 6,76 (s, 2H), 6,66 - 6,32 (m, 1H), 5,93 - 5,78 (m, 1H), 5,19 - 4,87 (m, 2H), 4,72 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 4,37 (d, J = 14,9 Hz, 1H), 2,86 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS ES m/z 458 [M+H]+.
[01183] Preparação de (10R)-7-amino-2-(2,2-difluoroetil)-12-fluoro- 10,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4- (azeno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclo-tetradecino-3- carbonitrila (Exemplo 91)
Figure img0204
Etapa 1:
[01184] Pd(PtBu3)2 (32 mg, 0,064 mmol) foi adicionado para uma mistura do composto 210, (R)-5-bromo-3-(1-(5-fluoro-2- iodofenil)etóxi)pirazin-2-amina (280 mg, 0,64 mmol), composto 225 (150 mg, 0,64 mmol) e DIEA (413 mg, 3,2 mmol) em tolueno desgaseificado (20 ml). A mistura foi, em seguida, agitada sob uma atmosfera de CO (4 bar) a 80 °C durante 6 horas. A mistura foi concentrada e o resíduo purificado por cromatografia de coluna (40% a 75% de EtOAc em heptanos), produzindo o composto 536 (270 mg, 78%) como uma espuma amarelo opaco. 1H NMR (400 MHz, DMSO- de) δ 7,70 - 7,06 (m, 5H), 6,73 (s, 2H), 6,43 (tt, J = 54,0, 3,0 Hz, 1H), 6,04 (d, J = 6,5 Hz, 1H), 4,95 - 4,27 (m, 4H), 2,93 (m, 3H), 1,57 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS m/z 538/540 [M+H]+. Etapa 2:
[01185] Uma mistura do composto 536 (108 mg, 0,20 mmol), Pd(OAc)2 (6,60 mg, 0,03 mmol), cataCXium A (21,4 mg, 0,06 mmol), KOAc (98 mg, 1,0 mmol) em álcool t-amílico desgaseificado (7,0 ml) foi agitada mediante irradiação em micro-ondas (120 °C) por 2 horas. Após resfriamento, a mistura foi concentrada, em seguida, purificada por cromatografia de coluna (1:1 EtOAc/heptanos), produzindo o Exemplo 91 (75 mg, 54%) como um pó cor de creme,1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,78 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,83 (s, 2H), 6,49 (tt, J = 53,9, 2,8 Hz, 1H), 5,91 (qd, J = 6,5, 1,8 Hz, 1H), 4,88 (td, J = 15,8, 2,8 Hz, 2H), 4,35 (q, J = 13,7 Hz, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS m/z 458 [M+H]+.
[01186] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-10,16-dimetil-15- oxo-2-(propan-2-il)-10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 92)
Figure img0205
Etapa 1:
[01187] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 91 foi usado para preparar o composto 537 (200 mg, 48%) como uma espuma amarelo opaco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,69 - 6,98 (m, 5H), 6,74 (s, 2H), 6,17 - 5,90 (m, 1H), 4,95 - 4,22 (m, 3H), 2,93 (m, 3H), 1,57 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,42 (dd, J = 8,3, 6,6 Hz, 6H). LCMS ES m/z 516/518 [M+H]+. Etapa 2:
[01188] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 91 foi usado para preparar o Exemplo 92 (70 mg, 41%) como um pó cor de creme. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,77 (s, 1H), 7,47 (dd, J = 10,1, 2,6 Hz, 1H), 7,40 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 5,90 (qd, J = 6,4, 1,9 Hz, 1H), 4,77 (hept, J = 6,7 Hz, 1H), 4,41 - 4,24 (m, 2H), 2,88 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,50 (dd, J = 6,6, 1,1 Hz, 6H). LCMS ES m/z 436 [M+H]+.
[01189] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-10,16-dimetil-2- (oxetan-3-il)-15-oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4- (azeno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3- carbonitrila (Exemplo 93)
Figure img0206
Etapa 1:
[01190] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 91 foi usado para preparar o composto 538 (376 mg, 41%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,57 (s, 1H), 7,23 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 1H), 7,15 (dd, J = 9,7, 2,6 Hz, 1H), 7,01 (td, J = 8,3, 2,6 Hz, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,10 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 5,66 (tt, J = 7,7, 6,2 Hz, 1H), 5,17 - 4,98 (m, 7H), 4,65 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,04 (s, 3H), 1,74 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS ES m/z 530/532 [M+H]+. Etapa 2:
[01191] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 91 foi usado para preparar o Exemplo 93 como um sólido amarelo (63 mg, 21% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,76 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 5,96 - 5,87 (m, 1H), 5,76 (tt, J = 7,5, 6,0 Hz, 1H), 5,04 - 4,91 (m, 4H), 4,39 (s, 2H), 2,94 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS ES m/z 450 [M+H]+.
[01192] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-10-(fluorometil)- 2,16-dimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4- (azeno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxadiazaciclo-tetradecino-3- carbonitrila (Exemplo 94)
Figure img0207
Etapa 1:
[01193] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 91 foi usado para preparar o composto 539 (0,08 g, 88%) como um sólido amarelo. Etapa 2:
[01194] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 91 foi usado para preparar o Exemplo 94 (16 mg, 19%) como um sólido branco (63 mg, 21% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,94 (s, 1H), 7,50-7,43 (m, 2H), 7,21-7,17 (m, 1H), 6,17-6,11 (m, 1H), 5,06-5,01 (m, 1H), 4,74-4,71 (m, 1H), 4,56-4,53 (d, 1H), 4,40-4,37 (d, 1H), 4,14 (s, 3H), 3,05 (s, 3H). LCMS ES m/z 426 [M+H]+.
[01195] Preparação de 12-fluoro-1,14-dimetil-1,4,5,6,7,8-hexa- hidro-14H-16,20-(meteno)-pirazolo[4,3-g][1,14,11]benzodioxazaciclo- heptadecin-17-amina (Exemplo 95) e (11R)-8-amino-13-fluoro-4,11,17- trimetil-17,18-di-hidro-9,5:19,1-di(azeno)pirimido[6,1- h][2,5,9,13]benzoxatriazaciclo-hexadecin-16(11H)-ona (Exemplo 96)
Figure img0208
Etapa 1:
[01196] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 91 foi usado para preparar o composto 540 (245 mg, 44%) como uma espuma amarelo opaco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,72 (dt, J = 2,6, 1,3 Hz, 1H), 8,63 (s, 1H), 8,49 - 8,25 (m, 1H), 7,83 (s, 1H), 7,69 (s, 1H), 7,63 - 7,46 (m, 2H), 7,37 (dd, J = 8,3, 5,8 Hz, 0H), 7,27 - 7,05 (m, 1H), 6,72 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 6,09 (t, J = 6,5 Hz, 0H), 6,00 (d, J = 16,3 Hz, 0H), 4,97 - 4,67 (m, 1H), 4,45 (t, J = 18,3 Hz, 1H), 3,06 (s, 2H), 2,93 (s, 1H), 2,28 (d, J = 7,4 Hz, 4H), 1,59 (dt, J = 5,8, 2,4 Hz, 4H). LCMS ES m/z 511/513 [M+H]+. Etapa 2:
[01197] Composto 540 (230 mg, 0,45 mmol) e KOAc (219 mg, 2,23 mmol) foram misturados em álcool terc-amílico (15 ml). A mistura foi desgaseificada (borbulhamento com nitrogênio por 30 minutos), em seguida, Pd(OAc)2 (20 mg, 0,09 mmol) e cataCXium A (64 mg, 0,18 mmol) foram adicionados. A mistura foi desgaseificada novamente, em seguida, heated no micro-ondas durante 2 horas a 120 °C. LC-MS da mistura bruta mostrou conclusão da reação. A mistura foi filtrada através de uma almofada de Celite e enxaguada com EtOAc (50 ml). O filtrado foi lavado com água (100 ml), secas sobre MgSO4, filtrada e concentrada sob vácuo. O óleo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (eluentes EtOAc/MeOH a partir de 100:0 a 90:10). O vidro amarelo obtido (macrociclo puro ainda contendo EtOAc) foi dissolvido em MeOH (20 ml) e água foi adicionado (20 ml). A mistura foi concentrada sob vácuo, em seguida, liofilizada para produzir Exemplo 95 como um sólido amarelo opaco (82 mg, 43% de rendimento, 97% de pureza por LC-MS). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,84 (dd, J = 2,5, 1,3 Hz, 1H), 8,45 (d, J = 2,2 Hz, 1H), 7,92 (s, 1H), 7,54 (dd, J = 10,1, 2,7 Hz, 1H), 7,42 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 1H), 7,17 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 6,18 - 5,92 (m, 1H), 4,62 - 4,19 (m, 2H), 2,96 (s, 3H), 2,32 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 1,66 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS ES m/z 434 [M+H]+. As frações misturadas de uma coluna foram purificadas por HPLC de fase reversa para produzir Exemplo 96 (15 mg, 7% de rendimento, 92% de pureza por LC-MS) como uma mistura de dois conformeros por 1H NMR (mistura de cerca de 1:1). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,32 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,81 - 7,72 (m, 1H), 7,61 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 0,5H), 7,48 (dd, J = 10,4, 2,7 Hz, 0,5H), 7,38 (dd, J = 8,5, 5,5 Hz, 0,5H), 7,34 (s, 0,5H), 7,04 (td, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,86 (d, J = 6,4 Hz, 0,5H), 6,14 (d, J = 6,3 Hz, 0,5H), 5,24 (dd, J = 15,9, 8,5 Hz, 1H), 4,08 (dd, J = 38,3, 15,9 Hz, 1H), 2,97 (s, 1,5H), 2,93 (d, J = 1,9 Hz, 1,5H), 2,39 (s, 1,5H), 2,32 (s, 1,5H), 1,63 (dd, J = 9,0, 6,5 Hz, 1,5H), 1,40 (d, J = 6,4 Hz, 1,5H). LCMS ES m/z 434 [M+H]+.
[01198] Preparação de (5R)-8-amino-3-fluoro-5,17-dimetil-18-oxo- 5,16,17,18-tetra-hidro-7,11- (azeno)dibenzo[g,l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecino-12-carbonitrila (Exemplo 97)
Figure img0209
Etapa 1:
[01199] Para uma solução do composto 531 (300 mg, 0,81 mmol), composto 252 (393 mg, 1,21 mmol) e bis-(pinacalato)diboro (610 mg, 2,43 mmol) em metanol (60 ml) foi adicionado catacxium A (38 mg, 0,1053 mmol) e Pd(OAc)2 (24 mg, 0,1053 mmol) foi adicionado. Após a mistura foi desgaseificada por três vezes com nitrogênio, uma solução de NaOH (65 mg, 1,62 mmol) em água (12 ml) foi adicionado para a mistura acima sob Nitrogênio à temperatura ambiente. A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio três vezes e foi, em seguida, refluxado durante 16 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 3/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (50 ml x 3). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 2), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado via coluna cromatográfica (sílica gel, éter de petróleo/EtOAc de 10/1 a 5/1) para produzir o composto 541 (400 mg, 80% de pureza, 75%) como um sólido castanho. LCMS m/z 535 [M+H]+. Etapa 2:
[01200] Para uma solução com agitação do composto 541 (400 mg, 80% de pureza, 0,61 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado gota a gota ~ HCl 4 M (g) em dioxano (10 ml) à temperatura ambiente. Após adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. LC-MS mostrou que a mistura de reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir o composto 542 bruto, que foi usado para a próxima Etapa sem qualquer purificação adicional. LCMS m/z 435 [M+H]+. Etapa 3:
[01201] Uma mistura do composto 542 (~300 mg) e KOH (316 mg, 5,65 mmol) em metanol (20 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 36 horas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi concentrada em vácuo. O resíduo foi diluído com água, e adjusted to pH ~ 5 com 0,5N.HCl. A fase aquosa foi extraída com EtOAc (30 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir o composto 543 (0,2 g, 69%) como um sólido amarelo. LCMS m/z 422 [M+H]+. Etapa 4:
[01202] A uma solução de HATU (271 mg, 0,69) em DMF (60 ml) foi adicionado gota a gota a misturuma solução do composto 543 (200 mg, 0,47 mmol) e DIPEA (980 mg, 7,6 mmol) em DMF (10 ml) a 0 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 1 hora. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água com gelo (20 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (40 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 5), secas sobre Na2SO4, e concentradas em vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado via coluna cromatográfica (sílica gel, éter de petróleo/EtOAc 5:1~1:1) para produzir Exemplo 97 (80,8 mg, 42%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,81-7,78 (m, 2H), 7,67-7,65 (m, 1H), 7,50-7,47 (m, 1H), 7,29-7,27 (m, 1H), 7,18-7,17 (m, 1H), 6,98-6,94 (m, 1H), 6,346,29 (m, 1H), 5,10 (s, 2H), 4,65-4,62 (d, 1H), 4,15-4,12 (d, 1H), 2,94 (s, 3H), 1,79-1,78 (d, 3H). LCMS ES m/z 404 [M+H]+.
[01203] Preparação de (5R)-8-amino-3-fluoro-5,19-dimetil-20-oxo- 5,18,19,20-tetra-hidro-7,11-(azeno)pirido[2',1':2,3]imidazo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-14-carbonitrila (Exemplo 98)
Figure img0210
Etapa 1:
[01204] Para uma mistura do composto 254 (0,217 g, 0,611 mmol), composto 264 (0,15 g, 0,673 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado EDCI (0,176 g, 0,916 mmol), HOBt (0,124 g, 0,916 mmol) e DIPEA (0,394 g, 3,055 mmol) a -35 °C. A mistura de reação foi agitada a -30 °C durante 30 min e agitada à temperatura ambiente de um dia para o outro. TLC (Éter de petróleo/EtOAc = 1:1) mostrou que a maior parte do composto 254 foi consumed. A mistura foi diluída com EtOAc (50 ml) e H2O (10 ml). A camada orgânica foi separada e a camada aquosa foi extraída com EtOAc (20 ml x 2). As camadas orgânicas foram combinadas, lavado com salmoura (10 ml x 5), secas sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por prep. TLC para obter o composto 544 (150 mg, 46%) como um sólido branco. Etapa 2:
[01205] A reação foi executada em três bateladas de 50 mg sob condições idênticas. Para uma mistura do composto 544 (0,05 g, 0,095mmol), cataCXium (4,25 mg, 0,0118 mmol), t-AmOH (1,94 mg, 0,019 mmol) e KOAc (46,55 mg, 0,475 mmol) em DMAc recentemente destilado (8 ml) foi adicionado Pd(OAc)2 (2,66 mg, 0,0118 mmol) à temperatura ambiente sob uma atmosfera de nitrogênio. A mistura resultante foi selada e aquecida a 110 °C durante 12 h. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi diluída com EtOAc (25 ml) e, em seguida, lavada com salmoura (5 ml x 4). A camada orgânica foi separada e secas sobre Na2SO4, filtrada e concentrada em vácuo para produzir o produto bruto, que foi purificado por prep. TLC e, em seguida, re-purificado por HPLC preparativa de fase reversa para obter Exemplo 98 (15,4 mg, 12%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, Metanol d4 + D2O): δ 9,38-9,37 (m, 1H), 7,98-7,91 (m, 2H), 7,85-7,80 (m, 1H), 7,55-7,45 (m, 2H), 7,25-7,15 (m, 1H), 6,25-6,15 (m, 1H), 4,80-4,75 (m, 2H), 4,60-4,52 (m, 1H), 3,15 (s, 3H), 1,84-1,82 (dd, 3H). LCMS m/z 444 [M+1]+.
[01206] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-10,16-dimetil-15-oxo- 10,15,16,17-tetra-hidro-8,4-(azeno)[1,2]oxazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 99)
Figure img0211
Etapa 1:
[01207] Para uma solução com agitação do composto 254 (250 mg, 0,7 mmol), composto 272 (145 mg, 0,7 mmol) e DIPEA (271 mg, 2,1 mmol) em DMF (15 ml) foi adicionado HOBt (143 mg, 1,05 mmol) e EDCI (135 mg, 1,05 mmol) a -35 °C sob N2. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc = 1:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água com gelo (20 ml), extraída com EtOAc (20 ml x 5), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 5), secas sobre Na2SO4, concentrado para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel. Rf = 0,3, éter de petróleo/EtOAc = 2:1-1:1) para produzir o composto 545 (210 mg, 63%) como óleo amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,60 (s, 1H), 7,22-7,21 (m, 2H), 7,18 (s, 1H), 7,04-7,02 (m, 1H), 6,12 (m, 1H), 5,02-4,98 (d, 1H), 4,89 (s, 2H), 4,77-4,74 (d, 2H), 3,04 (s, 3H), 1,74-1,72 (d, 3H). Etapa 2:
[01208] Uma mistura do composto 545 (200 mg, 0,42 mmol), KOAc (0,21 g, 2,15 mmol), cataCXium A (18 mg, 0,0504 mmol) e Pd(OAc)2 (5,6 mg, 0,025 mmol) em t-AmOH (20 ml) foi agitada a 120 °C durante 18 horas. LC-MS indicou ~30% do composto desejado. A mistura foi vertida em água com gelo (20 ml), extraída com EtOAc (30 ml x 5), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre Na2SO4, e concentradas para produzir um resíduo, que foi purificado por HPLC preparativa de fase reversa para produzir Exemplo 99 (14,1 mg, 9 %) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,12 (S, 1H), 7,29-7,28 (d, 1H), 7,23-7,22 (d, 1H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,08-6,05 (s, 1H), 5,24(s, 2H), 4,7- 4,45 (dd, 2H), 3,08 (s, 3H), 1,78-1,76 (d, 3H). LCMS m/z 395 [M+H]+.
[01209] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-10,16-dimetil-15- oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-8,4-(meteno)[1,2]oxazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 100)
Figure img0212
Etapa 1:
[01210] Para uma solução com agitação do composto 202 (400 mg, 1,13 mmol), composto 272 (234 mg, 1,13 mmol) e DIPEA (437 mg, 3,4 mmol) em DMF (20 ml) foi adicionado HOBt (230 mg, 1,7 mmol) e EDCI (219 mg, 1,7 mmol) a -35 °C sob N2. Após a adição, a mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 24 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc =1:1) indicou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água com gelo (20 ml), extraída com EtOAc (20 ml x 5), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 5), secas sobre Na2SO4, concentrado para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna (sílica gel. Rf =0,2, éter de petróleo/EtOAc = 2:1-1:1) para produzir o composto 546 (400 mg, 75%) como óleo amarelo claro. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,68 (s, 1H), 7,26-7,21 (m, 2H), 7,07 (s, 1H), 7,04-6,98 (m, 1H), 5,50-5,46 (m, 1H), 4,94-4,91 (d, 1H), 4,74 (s, 2H), 4,80-4,76 (d, 1H), 3,14 (s, 3H), 1,66-1,65 (d, 3H) Etapa 2:
[01211] Uma mistura do composto 546 (170 mg, 0,358 mmol), KOAc (0,175 g, 1,8 mmol), cataCXium A (15 mg, 0,043 mmol) e Pd(OAc)2 (5 mg, 0,022 mmol) em t-AmOH (20 ml) foi agitada a 120 °C durante 18 horas. LC-MS indicou ~30% do desejado composto. A mistura foi vertida em água com gelo (20 ml), extraída com EtOAc (30 ml x 5), as camadas orgânicas combinadas foram lavadas com salmoura (5 ml), secas sobre Na2SO4, concentrado para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (Rf ~ 0,38, éter de petróleo/EtOAc =3 : 1) para produzir Exemplo 100 (21 mg, 15 %) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7,92-7,91 (S, 1H), 7,32-7,26 (m, 1H), 7,24-7,23 (d, 1H), 7,07-7,02 (m, 1H), 6,84 (s, 1H), 5,72-5,70 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,811,79 (d, 3H). LCMS m/z 394 [M+H]+.
[01212] Preparação de (10R)-7-amino-12,14-difluoro-2,10,16- trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 101)
Figure img0213
Etapa 1:
[01213] Uma solução do composto 279 (4,24 g, 14,9 mmol) em THF seco (24 ml) foi adicionado gota a gota para uma suspensão resfriada (0 °C) de NaH (60% em óleo, 746 mg, 18,6 mmol) em THF seco (24 ml). A mistura foi agitada 10 min a 0 °C, em seguida, 30 min à temperatura ambiente antes da adição de uma solução do composto 29 (3,14 g, 12,4 mmol) em THF seco (24 ml) em one go. A mistura foi agitada a 60 °C durante 18 horas, em seguida, foi resfriada à RT. Salmoura (200 ml) foi cuidadosamente adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (3 x 200 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O óleo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (eluentes: heptanos/EtOAc de 98:2 a 75:25). O sólido pegajoso obtido (4,6 g) foi suspenso em heptanos (~100 ml) durante 72 horas. A suspensão obtida foi filtrada e o sólido seco sob vácuo para produzir o composto 547 (2,73 g, 48% de rendimento, 99% de pureza por LC-MS) como um pó bege. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 (s, 1H), 7,55 - 7,42 (m, 1H), 7,31 (td, J = 8,7, 2,8 Hz, 1H), 6,75 (s, 2H), 6,23 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 1,53 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS m/z 455/457 [M+H]+. Etapa 2:
[01214] Composto 547 (2,0 g, 4,4 mmol), composto 137 (HCl salt, 974 mg, 4,4 mmol) e DIEA (3,8 ml, 21,9 mmol) foram dissolvidos em tolueno (127 ml). Pd(PtBu3)2 (224 mg, 0,44 mmol) foi adicionado (a reação se tornou preta) e a mistura foi aquecida a 85 °C sob CO (4 bars) durante 18 horas. A mistura foi resfriada à RT, filtrado through a pad of arbocel, rinsed com EtOAc (~100 ml) e os licores-mãe concentrado. O óleo obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluentes de heptanos/EtOAc de 4:1 a 1:1) para produzir o composto 548 (460 mg, 21% de rendimento, 89% de pureza por LC-MS) como um sólido incolor foam. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (d, J = 1,1 Hz, 1H), 7,44 (m, 1H), 7,39 - 7,26 (m, 1H), 7,03 (s, 1H), 6,78 (d, J = 4,1 Hz, 2H), 5,98 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 4,83 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,62 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 3,96 (d, J = 1,0 Hz, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,59 (d, J = 6,5 Hz, 2H). LCMS m/z 506/508 [M+H]+. Etapa 3:
[01215] Uma solução do composto 548 (230 mg, 0,45 mmol) em álcool terc-amílico (9 ml) foi desgaseificada (3 ciclos N2/vácuo) a 100 °C. Pd(OAc)2 (15 mg, 0,07 mmol), cataCXium A (49 mg, 0,14 mmol) e KOAc (227 mg, 2,3 mmol) foram adicionados e a mistura foi desgaseificada (3 ciclos N2/vácuo) a 100 °C. A mistura foi, em seguida, aquecida em um micro-ondas a 120 °C durante 2 horas. A reação foi resfriada à temperatura ambiente, concentrada sob vácuo, e DCM (50 ml) foi adicionado e a suspensão filtrada. Os licores-mãe foram concentrados sob vácuo e o óleo obtido foi purificado por cromatografia de coluna (eluentes: heptanos/EtOAc de 3:1 a 1:1) para produzir o macrociclo como um pó bege (102 mg, 53% de rendimento, 99% de pureza por LC-MS). Este pó foi suspenso em MeOH (~2 ml) e suspendido de um dia para o outro. A suspensão foi filtrada e os sólidos brancos obtidos foram cuidadosamente secos sob vácuo (0,3 mBar) a 80 °C durante 6 horas. Exemplo 101 foi obtido como um pó branco (65 mg, 34% de rendimento, 100% de pureza por LC-MS). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,81 (s, 1H), 7,38 (dd, J = 9,6, 2,5 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 9,3, 2,4 Hz, 1H), 6,79 (s, 2H), 5,94 - 5,73 (m, 1H), 4,42 (dd, J = 13,8, 1,9 Hz, 1H), 4,22 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,04 (s, 3H), 2,90 (s, 3H), 1,63 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS ES m/z 426 [M+H]+.
[01216] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10-dimetil-15- oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 102)
Figure img0214
Etapa 1:
[01217] Para uma solução do composto 531 (0,2g, 0,54mol), composto 282 (336 mg, 0,81 mmol) e bis-(pinacalato)diboro (407 g, 1,62 mmol) em metanol (40 ml) foi adicionado cataCXium A (25 mg, 0,07 mmol) e Pd(OAc)2 (16 mg, 0,07 mmol). Após a mistura foi desgaseificada por três vezes com nitrogênio, uma solução de NaOH (65 mg, 1,62 mmol) em água (12 ml) foi adicionado para a mistura acima sob Nitrogênio gas à temperatura ambiente. A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio gas três vezes e foi, em seguida, refluxado durante 16 horas. TLC (éter de petróleo/EtOAc 3/1) mostrou que a reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (500 ml x 3). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (100 ml x 2), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado via coluna cromatográfica (sílica gel, éter de petróleo/EtOAc de 10/1 a 5/1) para produzir o composto 549 (400 mg, 75% de pureza, 89%) como um sólido castanho. LCMS m/z 648 [M+Na]+. Etapa 2:
[01218] Para uma solução com agitação do composto 549 (400 mg, 75% de pureza, 0,48 mmol) em DCM (2 ml) foi adicionado gota a gota ~ HCl 4 M (g) em dioxano (10 ml) à temperatura ambiente. Após adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 2 horas. LC-MS mostrou que a mistura de reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir bruto o composto 550, que foi usado para a próxima Etapa sem qualquer purificação adicional. LCMS m/z 426 [M+H]+. Etapa 3:
[01219] Uma mistura do composto 550 (~300 mg) e KOH (316 mg, 5,65 mmol) em metanol (20 ml) foi agitado à temperatura ambiente durante 4 horas. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em 0,5N HCl (20 ml), extraída com EtOAc (30 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado via coluna cromatográfica (sílica gel, éter de petróleo/EtOAc de 5/11/1) para produzir Exemplo 102 (53,5 mg, 28%) como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,96 (s, 1H), 7,32-7,28 (m, 2H), 7,05-7,00 (m, 1H), 6,19-6,14 (m, 1H), 5,08 (s, 2H), 4,30-4,26 (d, 1H), 4,22-4,18 (d, 1H), 3,49 (s, 3H), 2,17 (s, 3H). LCMS m/z 394 [M+H]+.
[01220] Preparação de (11R)-8-amino-13-fluoro-11,17-dimetil- 17,18-di-hidro-9,5-(meteno)-[1,5]naftiridino[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-16(11H)-ona (Exemplo 103)
Figure img0215
Etapa 1:
[01221] Para uma solução do composto 7 (0,3 g, 0,81 mmol), composto 153 (400 mg, 1,29 mmol) e bis-(pinacalatodiboro) (618 mg, 2,43 mmol) em metanol (100 ml) foi adicionado cataCXium A (37,8 mg, 0,105 mmol) e Pd(OAc)2 (23,7 mg, 0,105 mmol) sob Nitrogênio à temperatura ambiente. Após a mistura foi desgaseificada por três vezes com nitrogênio, NaOH (64,8 mg, 1,62 mmol) em água (12 ml) foi adicionado. A mistura resultante foi desgaseificada com nitrogênio três vezes e foi, em seguida, refluxado durante 3 horas. TLC (EtOAc) mostrou que a mistura de reação foi concluída. A mistura de reação foi diluída com EtOAc (300 ml). A mistura foi, em seguida, lavado com salmoura (100 ml x 2), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir o resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (DCM/MeOH 20:1, Rf, 0,41) para produzir o composto 551 (400 mg, 88%) como um sólido castanho. LCMS m/z 308 [M+Na]+. Etapa 2:
[01222] Uma mistura do composto 551 (400 mg, 0,71 mmol) e NaOH (0,57 g, 14,2 mmol) em metanol (15 ml) e água (2 ml) foi agitada a 40 °C durante 3 horas. LC-MS mostrou que a mistura de reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi dissolvido com água (20 ml), e foi extraída com MTBE (20 ml). A fase aquosa foi, em seguida, acidificada com 6N HCl to pH~5. A mistura foi saturado com sólido NaCl e, em seguida, extraída com EtOAc (20 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir o composto 552 (388 mg, 99%) como um sólido amarelo. LCMS m/z 548 [M+H]+. Etapa 3:
[01223] Para uma solução do composto 552 (388 mg, 0,7 mmol) em dioxano (5 ml) foi adicionado gota a gota ~ HCl 4 M (g) em dioxano (20 ml) à temperatura ambiente. Após adição, a mistura de reação foi agitada à temperatura ambiente durante 14 horas. LC-MS mostrou que a mistura de reação foi concluída. A mistura de reação foi concentrada em vácuo para produzir o resíduo, que foi azeotropado com tolueno três vezes para produzir bruto o composto 553, que foi usado para a próxima Etapa sem qualquer purificação adicional. LCMS m/z 448 [M+H]+. Etapa 4:
[01224] A uma solução de HATU (400 mg, 0,313 mmol) em DMF (60 ml) foi adicionada gota a gota uma solução do composto 553 (~0,7 mmol) e DIEA (1,43 g, 11,2 mmol) em DMF (20 ml) a 0 °C. Após adição, a mistura de reação foi agitada a esta temperatura durante 1 hora. LC-MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água com gelo (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (40 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (DCM/MeOH 20:1 Rf, 0,27) para produzir Exemplo 103 (40 mg, 13%) como um sólido esbranquiçado. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 9,01-9,00 (m, 2H), 8,44-8,42 (d, 1H), 7,85 (s, 1H), 7,69-7,67 (m, 1H), 7,37-7,34 (m, 1H), 7,24-7,22 (m, 2H), 7,02-6,98 (m, 1H), 5,90-5,88 (m, 1H), 4,94 (br s, 2H), 4,67-4,47 (dd, 2H), 3,18 (s, 3H), 1,83-1,81 (d, 3H). LCMS m/z 430 [M+H]+.
[01225] Preparação de 7-amino-12-fluoro-2,10-dimetil-2,10,15,17- tetra-hidro-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,11,5]benzodioxazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 104, 105 e 106)
Figure img0216
Etapa 1:
[01226] Para uma solução do composto 283 (1,48 g, 3,99 mmol) em DCM (25 ml), Et3N (0,84 ml, 5,98 mmol) e DMAP (20 mg, 0,163 mmol) foram adicionados, seguido por cloreto de tritila (1,68 g, 5,98 mmol). A mistura de reação foi agitada durante 16 horas à temperatura ambiente. Uma quantidade adicional de cloreto de tritila (0,56g, 1,99 mmol) foi adicionado para a mistura de reação e agitada à temperatura ambiente durante 16 horas. A mistura de reação foi diluída com DCM (20 ml) seguido por extração com água (10 ml) e salmoura (10 ml). A camada orgânica foi removida e evaporada Após secagem sobre sulfato de sódio anidro. O bruto obtido como um sólido amarelo foi purificado por cromatografia flash sobre sílica gel (8% de EtOAc em tolueno) para produzir o composto 554 como um sólido incolor (1,67 g, 68% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,95 (dd, J = 8,7, 5,8 Hz, 1H), 7,44 - 7,16 (m, 17H), 7,01 (ddd, J = 8,7, 7,7, 2,7 Hz, 1H), 6,89 (qd, J = 6,4, 1,3 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 3,93 (s, 3H), 1,72 (d, J = 6,4 Hz, 3H). Etapa 2:
[01227] Composto 554 (1,6 g, 2,60 mmol) foi dissolvido em THF seco (15 ml) e resfriado a 0 °C sob Nitrogênio. Uma solução 1M de LiAlH4 em THF (2,0 ml, 2,0 mmol) foi adicionado lentamente durante 15 minutos e a mistura de reação foi agitada durante 5 minutos a 0 °C. A mistura de reação foi resfriada bruscamente por adição cuidadosa de H2O (1 ml) e agitou-se durante 10 minutos, antes de EtOAc (40 ml) e MgSO4 foram adicionados. Os sais foram filtrados, e o filtrado foi evaporado para produzir a óleo amarelo opaco, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (heptanos/EtOAc, 5:1) para produzir o composto 555 como um sólido incolor (1,13 g, 75% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,38 - 7,20 (m, 16H), 7,09 (dd, J = 9,7, 2,7 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,42 (s, 1H), 6,31 (qd, J = 6,5, 1,6 Hz, 1H), 4,92 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,68 (dd, J = 12,3, 7,1 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 1,70 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS ES m/z 584/586 [M+H]+. Etapa 3:
[01228] Para uma solução do composto 555 (1,1 g, 1,189 mmol) em THF seco (15 ml) foi lentamente adicionado NaH (60%, 0,15g, 3,78 mmol) em porções a 0 °C durante 3 minutos. A reação foi agitada durante 30 minutos a 0 °C antes da adição da solução do composto 158 (0,452 g, 2,26 mmol) em THF seco (5 ml) lentamente. A reação foi deixou-se com agitação à temperatura ambiente de um dia para o outro. A mistura de reação foi cuidadosamente resfriada bruscamente com água (10 ml) seguido por extração com EtOAc (2 x 20 ml). A fase orgânica foi removida, lavado com água (10 ml) e salmoura (10 ml). O extrato de EtOAc foi evaporado após ser seco sobre sulfato de sódio anidro. O produto bruto obtido como uma goma amarela clara foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando 15% acetona em heptano para fornecer o composto 556 como um sólido incolor (1,06g, 80% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,36 - 7,19 (m, 16H), 7,14 (dd, J = 9,8, 2,7 Hz, 1H), 6,94 (td, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,32 - 6,22 (m, 1H), 5,05 (d, J = 11,5 Hz, 1H), 4,65 - 4,42 (m, 3H), 4,03 (s, 3H), 1,64 (d, J = 6,5 Hz, 3H). Etapa 4:
[01229] A reação foi realizada em duas bateladas com o uso de composto 556(0,5 g, 0,71 mmol). Em um frasco de micro-ondas (20 ml capacity) foi colocado o composto 556 (0,5g, 0,71 mmol), KOAc (0,35g, 3,55 mmol), cataCXium A (0,0763 g, 0,213 mmol) e álcool t- amílico (desgaseificada, 14,5 ml). A mistura de reação foi adicionalmente desgaseificada por 3 minutos antes da adição de Pd(OAc)2. O frasco foi selado e irradiada no micro-ondas durante 2 horas a 120 °C. A mistura de reaçãos foram combinado, diluída com EtOAc (50 ml), e filtrado através de celite para remover os produtos inorgânicos. O filtrado amarelo límpido foram lavado com água (2x10 ml), salmoura (20 ml), seco sobre sulfato de sódio anidro e evaporado para produzir o produto bruto como um sólido amarelo. O sólido foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando 25% acetona em heptano para produzir o composto 557 como um sólido amarelo claro (0,483 mg, 54,6% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCh) δ 7,77 (s, 1H), 7,42 - 7,19 (m, 17H), 6,94 (td, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 6,72 (qd, J = 6,7, 1,7 Hz, 1H), 6,52 (s, 1H), 5,35 - 5,23 (m, 1H), 4,48 (d, J = 12,6 Hz, 1H), 4,24 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 4,11 (d, J = 9,6 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,7 Hz, 3H). LCMS ES m/z 623 [M+H]+. Etapa 5:
[01230] Uma suspensão do composto 557 (0,476 g, 0,76 mmol) em 50% AcOH em água (20 ml) foi aquecida a 80 °C durante 4h. A mistura de reação foi resfriada à temperatura ambiente e foi diluída com água (20 ml). A mistura de reação foi cuidadosamente neutralizada para pH ligeiramente básico (pH=8) por adição lentamente de sólido NaHCO3 em um modo gradual. A mistura de reação resultante foi extraída com EtOAc (2x 20 ml). A fase orgânica foi removida, lavada com água (5 ml), salmoura (10 ml). O extrato de EtOAc amarelo límpido foi separado e evaporado após secagem sobre sulfato de sódio anidro, O produto bruto obtido como um sólido amarelo claro em purificação por cromatografia de coluna sobre sílica gel usando 25% acetona em heptano para produzir Exemplo 104 como um sólido incolor (0,183 mg, 63%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 10,2, 2,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,61 (qd, J = 6,7, 1,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS ES m/z 381 [M+H]+.
[01231] A separação quiral foi realizada por SFC preparativa em uma coluna Whelk-O1 (R,R) (2D.I. de 50 x 4,6 mm, tamanho de partículas de 3 mícrons), que foi eluída com 20% metanol @ 140 bar CO2 com uma taxa de fluxo de 3 ml/min. Rt(Pico 1) = 3,77 minutos e Rt(Pico 2) = 4,95 minutos, e produziu o pico 1 como um sólido branco (59 mg, 20%) e Pico 2 como um sólido branco (58 mg, 20%).
[01232] Exemplo 105 (Pico 1): > 99% de ee. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 10,2, 2,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,61 (qd, J = 6,7, 1,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 381 [M+H]+.
[01233] Exemplo 106 (Pico 2): ~ 99% de ee. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,84 (s, 1H), 7,49 (dd, J = 10,2, 2,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,4, 5,9 Hz, 1H), 7,07 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,78 (s, 2H), 6,61 (qd, J = 6,7, 1,8 Hz, 1H), 5,17 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,32 (d, J = 9,9 Hz, 1H), 4,02 (d, 1H), 3,98 (s, 3H), 1,60 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 381 [M+H]+.
[01234] Preparação de 7-amino-12-fluoro-2-metil-2,10,15,17-tetra- hidro-8,4-(azeno)pirazolo[4,3-h][2,11,5]benzodioxazaciclotetradecino- 3-carbonitrila (Exemplo 107)
Figure img0217
Etapa 1:
[01235] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 104 foi usado para preparar o composto 558 (1,77 g, 38%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (dd, J = 8,7, 5,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,13 (m, 17H), 7,06 (td, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,83 (s, 2H), 3,83 (s, 3H). Etapa 2:
[01236] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 104 foi usado para preparar o composto 559 (0,084 g, 50%) como um sólido incolor (835 mg, 50% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 1H), 7,35 (s, 1H), 7,33 - 7,14 (m, 16H), 7,03 (td, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,44 (s, 1H), 5,52 (s, 2H), 4,76 (d, J = 5,7 Hz, 2H), 2,01 (t, J = 5,7 Hz, 1H). LCMS ES m/z 570/572 [M+H]+. Etapa 3:
[01237] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 104 foi usado para preparar o composto 560 (0,77 g, 76%) como um sólido incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCI3) δ 7,39 - 7,14 (m, 18H), 7,01 (td, J = 8,3, 2,7 Hz, 1H), 6,82 (s, 1H), 6,35 (s, 1H), 5,48 (s, 2H), 4,64 (s, 2H), 4,51 (s, 2H), 4,00 (s, 3H). LCMS ES m/z 689/691 [M+H]+. Etapa 4:
[01238] O procedimento descrito na Etapa 4 para o Exemplo 104 foi usado para preparar o composto 561 (0,31 g, 50%) como um sólido amarelo. 1NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,67 (dd, J = 10,2, 2,8 Hz, 1H), 7,55 (s, 1H), 7,47 - 7,16 (m, 16H), 7,10 (td, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 6,19 - 6,06 (m, 1H), 5,38 - 5,04 (m, 1H), 4,52 - 4,38 (m, 1H), 4,37 - 4,23 (m, 1H), 4,08 - 3,90 (m, 4H). LCMS ES m/z 609 [M+H]+. Etapa 5:
[01239] O procedimento descrito na Etapa 5 por Exemplo 104 foi usado para preparar o Exemplo 107 (143 mg, 82%) como um sólido amarelo opaco. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,85 (s, 1H), 7,48 - 7,39 (m, 2H), 7,13 (td, J = 8,5, 2,9 Hz, 1H), 6,82 (s, 2H), 6,23 - 5,95 (m, 1H), 5,44 - 5,17 (m, 1H), 5,16 - 4,90 (m, 1H), 4,61 - 4,21 (m, 2H), 4,00 (s, 3H). LCMS ES m/z 367 [M+H]+.
[01240] Preparação de 8-amino-3-fluoro-5,13-dimetil-13,15-di-hidro- 5H-7,11-(azeno)imidazo[1,2-k]pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-12-carbonitrila (Exemplo 108/109)
Figure img0218
Etapa 1:
[01241] Composto 166 (1,5 g, 2,96 mmol), foi dissolvido em DCM (7 ml), em seguida, TFA (15 ml) foi adicionado em um modo de gota a gota para esta solução. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas (TLC mostrou conversão completa). A reação foi concentrada sob vácuo, diluída com EtOAc (100 ml) e lavada com uma solução aquosa saturada de NaHCO3 (100 ml, em seguida, 50 ml). A fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O óleo obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluentes de heptanos/EtOAc 1:1 a 1:2) para produzir o composto 562 como uma espuma sólida (919 mg, 82% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12,42 (s, 1H), 7,70 (dd, J = 10,5, 2,8 Hz, 1H), 7,62 (dd, J = 8,7, 5,7 Hz, 1H), 7,49 (s, 1H), 7,23 (td, J = 8,5, 2,8 Hz, 2H), 7,13 (s, 1H), 7,03 - 6,90 (m, 1H), 6,66 (s, 2H), 1,64 (d, J = 6,3 Hz, 3H). Etapa 2:
[01242] Composto 562 (919 mg, 2,43 mmol), composto 158 (513 mg, 2,56 mmol) e K2CO3 (503 mg, 3,64 mmol) foram misturados em DMF (50 ml). A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 20 horas (LC-MS mostrou conversão completa). Água (300 ml) foi adicionada e extraída com Et2O (5 x 100 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo. O óleo obtido foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluentes de heptanos/EtOAc 1:1 a 0:1). Composto 563 foi obtido como um pó branco (805 mg, 67% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (dd, J = 10,2, 2,8 Hz, 1H), 7,53 (s, 1H), 7,42 - 7,30 (m, 2H), 7,22 (td, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 7,07 (d, J = 1,3 Hz, 1H), 6,96 (s, 1H), 6,69 (s, 2H), 5,85 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 5,14 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 4,98 (d, J = 15,7 Hz, 1H), 3,90 (s, 3H), 1,52 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS m/z 497/499 [M+H]+. Etapa 3:
[01243] Uma reação idêntuca foi estabelecida quarto vezes devido à limitação de volume de frascos de micro-ondas. Composto 563 (200 mg, 0,4 mmol) foi misturado com KOAc (197 mg, 2,0 mmol) em álcool terc-amílico (10 ml). A reação foi desgaseificada por 30 minutos (por borbulhamento com nitrogênio), em seguida, Pd(OAc)2 (18 mg, 0,08 mmol) e cataCXium A (58 mg, 0,16 mmol) foram adicionados. A reação foi desgaseificada novamente por 30 minutos, the micro-ondas vial sealed e aquecida a 120 °C durante 2 horas (LC-MS mostrou 96% do produto esperado). A reação foi resfriada à temperatura ambiente, filtrada através de uma almofada de Celite e enxaguada com EtOAc (100 ml). O filtrado foi lavado com água (50 ml) e salmoura (50 ml), seco sobre MgSO4, filtrado e concentrado sob vácuo. O óleo obtido foi combinado com oas outras reações e purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluentes de heptanos/EtOAc de 1:2 a 0:1). Uma mistura do Exemplo 108 e Exemplo 109 foi obtido como um pó bege (320 mg, 48% de rendimento, 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,70 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 10,0, 2,8 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 8,5, 5,7 Hz, 1H), 7,24 (td, J = 8,5, 2,8 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,75 (s, 2H), 5,71 - 5,46 (m, 1H), 5,00 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,6 Hz, 3H). LCMS m/z 417 [M+H]+. A separação quiral foi realizada on 32 mg de material por SFC preparativa em uma coluna Whelk-O1 (R,R) (2D.I. de 50 x 4,6 mm, tamanho de partículas de 3 mícrons), que foi eluída com 30% metanol a 140 bar CO2 com uma taxa de fluxo de 3 ml/min. Rt(Pico 1) = 3,00 minutos e Rt(Pico 2) = 3,86 minutos, e produziu o pico 1 como um sólido branco (14,4 mg) e Pico 2 como um sólido branco (14,7 mg).
[01244] Exemplo 108 (Pico 1): > 99% de ee. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (s, 1H), 7,58 (dd, J = 2,6, 9,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 5,8, 8,6 Hz, 1H), 7,24 (dt, J = 2,8, 8,6 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,62 - 5,51 (m, 1H), 5,00 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 13,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 417 [M+H]+.
[01245] Exemplo 109 (Pico 2): ~ 95% de ee. 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7,71 (s, 1H), 7,58 (dd, J=2,6, 9,9 Hz, 1H), 7,46 (dd, J = 5,8, 8,6 Hz, 1H), 7,24 (dt, J = 2,6, 8,5 Hz, 1H), 7,01 (s, 2H), 6,73 (s, 2H), 5,62 - 5,49 (m, 1H), 5,00 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,56 (d, J = 14,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 417 [M+H]+.
[01246] Preparação de (10R)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10,16-dimetil- 16,17-di-hidro-8,4-(meteno)[1,2]tiazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 110)
Figure img0219
Etapa 1:
[01247] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 100 foi usado para preparar o composto 564 como um sólido amarelo (0,5 g, 63%). LCMS m/z 493 [M+H]+. Etapa 2:
[01248] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 100 foi usado para preparar o Exemplo 110 Como um sólido amarelo (16,8 mg, 10%). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,59-7,56 (m, 1H), 7,487,42 (m, 3H), 7,19-7,14 (m, 1H), 5,99-5,98 (d, 1H), 4,56-4,47 (m, 2H), 3,18 (s, 3H), 3,09-2,99 (m, 2H), 1,88-1,87 (d, 3H), 1,38-1,35 (t, 3H). LCMS m/z 413 [M+H]+.
[01249] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-3-metóxi-10,16- dimetil-16,17-di-hidro-8,4-(meteno)[1,2]oxazolo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 111)
Figure img0220
Etapa 1:
[01250] Para uma solução do composto 7 (200 mg, 0,54 mmol) em DMSO anidro (2 ml) foi adicionado bis-(pinacolato)diboro (635 mg, 2,5 mmol), Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (40 mg, 0,054 mmol) e, em seguida, KOAc (178 mg, 1,82 mmol) e a mistura foi agitada sob Nitrogênio e aquecida a 80 °C por 1 hora. A mistura foi resfriada, EtOAc adicionado (40 ml) e filtrado através de arbocel. O filtrado foi lavado com água em seguida, salmoura, em seguida, a camada orgânica foi extraída em HCl aquoso 1M (2x). A fase aquosa foi resfriada em gelo, neutralizada para pH7 pela adição cuidadosa de solução de NaOH 1M, e o precipitado resultante foi extraído em EtOAc (2x). As camadas orgânicas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente removido sob vácuo. Resíduo oleoso foi redissolvido em EtOAc (1 ml) e heptano (15 ml) foi adicionado formando um precipitado esbranquiçado. O solvente foi removido sob vácuo para produzir 115 mg (52%) do composto 565. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,94 (dd, 1H), 7,74 (d, 1H), 7,67 (dd, 1H), 7,25 (td, 1H), 6,87 (d, Hz, 1H), 6,35 (s, 2H), 6,26 (q, 1H), 3,91 (s, 3H), 1,57 (d, 3H), 1,21 (d, 12H). LCMS m/z 335 [M+H]+. Etapa 2:
[01251] Uma solução do composto 299 (1,26g 3,92 mmol), carbonato de potássio (811 mg, 5,88 mmol) em dimetóxi etano (20 ml) e água (15 ml) foi aquecida naturalmente para 40 °C e desgaseificada com borbulhação de nitrogênio através de uma mistura durante 20 minutos. Para uma mistura foi adicionada uma solução do composto 565 (68 mg, 0,16 mmol) em dimetóxi etano desgaseificado (1 ml), em seguida, Pd(PPh3)4. A mistura foi agitada sob Nitrogênio e aquecida naturalmente adicionalmente para 100 °C. Durante este tempo em intervalos de 5 minutos mais 4 adições do composto 565 (68 mg, 0,16 mmol) em dimetóxi etano desgaseificado (1 ml) foram adicionadas à mistura, e após reação atingir 100 °C, em intervalos de 5 minutos mais 7 adições do composto 565 (68 mg, 0,16 mmol) em desgaseificada dimetóxi etano (1 ml) foram adicionadas à mistura. (em total 820 mg, 1,96 mmol do composto 565 foi adicionado em 12 ml DME). Após a adição final a mistura foi agitada a 100 °C sob Nitrogênio por 1,5 hr, em seguida, resfriada. EtOAc (120 ml) foi adicionado, em seguida, a mistura foi lavada com água (2x 50 ml), seca sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido sob vácuo. Purificação do resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica gel e eluindo com heptano: EtOAc 100:0 - 30:70 produziu the composto 566 como um sólido incolor (750 mg, 73%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,02 - 7,93 (m, 1H), 7,57 - 7,46 (m, 2H), 7,25 (td, 1H), 6,68 (m, 1H), 6,24 (q, 1H), 6,13 (s, 2H), 4,59 - 4,12 (m, 2H), 3,88 (s, 3H), 3,84 (s, 3H), 2,70 (m, 3H)*, 1,61 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,42-1,08 (m, 9H). LCMS m/z 531 [M+H]+. Etapa 3:
[01252] Para uma solução do composto 566 (1,05 g, 1,98 mmol) em metanol (25 ml) à temperatura ambiente foi adicionada uma solução de hidróxido de sódio (1,2 g, 30 mmol) em água (3,5 ml) e a mistura agitada durante 18 horas à temperatura ambiente. Para uma mistura foi adicionado água (100 ml), em seguida, a mistura foi lavada TBME (10 ml). A camada aquosa foi ajustada para pH 4 com a adição cuidadosa de HCl 1N e um precipitado foi formado. A mistura foi extraída com EtOAc (80 ml), em seguida, cloretro de sódio (20g) foi adicionado para a camada aquosa, que foi extraída adicionalmente com EtOAc (80 ml). As camadas orgânicas combinadas foram secas sobre sulfato de sódio, filtradas e o solvente removido sob vácuo para produzir o composto 567 como um sólido amarelo opaco (1,02 g, 100%),1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,99 (dd, 1H), 7,54 - 7,44 (m, 2H), 7,21 (td, 1H), 6,72 (d, 1H), 6,37 (q, 1H), 6,17 (s, 2H), 4,81 - 3,95 (m, 2H), 3,84 (s, 3H), 2,73-2,66 (m, 3H), 1,60 (d, 3H), 1,36 -1,07 (m, 9H). LCMS m/z 517 [M+H]+. Etapa 4:
[01253] Para uma solução do composto 567 (1,02 g, 1,98 mmol) em metanol (10 ml) e dioxano (10 ml) foi adicionada uma solução de HCl 4N em dioxano (6 ml), e a mistura foi agitada a 45 °C sob Nitrogênio por 1,5 horas. O solvente foi removido sob vácuo, em seguida, azeotropado adicionalmente com dioxano (2 x 25 ml) para produzir o composto 568 (1,2 g, 100%) como um sólido castanho opaco. O sólido não foi ainda purificado e foi levado para a próxima reação. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,67 (s, 2H), 8,28 - 8,18 (m, 1H), 8,05 (dd, 1H), 7,84 (d, 1H), 7,55 (dd, 1H), 7,29 (td, 1H), 7,10 (d, 1H), 6,56 (q, 1H), 4,28 (s, 2H), 3,87 (s, 3H), 2,55 (s, 3H), 1,66 (d, 3H). LCMS m/z 417 [M+H]+. Etapa 5:
[01254] Para uma suspensão do composto 568 (1,1g, 1,654 mmol contabilizado para impurezas) em acetonitrila (1,05 L) à temperatura ambiente foi adicionado DIEA (1,92g, 2,59 ml, 14,88 mmol) e a mistura se tornou uma solução. Para uma mistura foi adicionado HATU (660 mg, 1,74 mmol) e a mistura foi agitada sob Nitrogênio à temperatura ambiente durante 1 hora. O solvente foi removido sob vácuo, em seguida, o resíduo redissolvido em EtOAc (200 ml), lavado com água (3 x 40 ml), salmoura (20 ml), secas sobre sulfato de sódio, filtrada e o solvente removido sob vácuo. Purificação of o resíduo por cromatografia de coluna sobre sílica gel e eluindo com EtOAc, em seguida, azeotroping as frações com hexano (30 ml) produziu o produto desejado como um sólido incolor,1H e 19F NMR indicou um traço de sal de PF6, de modo que o material foi re-dissolvido em EtOAc (100 ml), lavado com Na2CO3 10% aquoso (3x 40 ml), salmoura (2 x 20 ml), seco sobre sulfato de sódio, filtrado e o solvente removido sob vácuo., em seguida, o resíduo foi re-dissolvido em EtOAc (2 ml), hexano adicionado (30 ml) e precipitado branco formado. o solvente foi removido sob vácuo para produzir Exemplo 111 como um sólido incolor (323 mg, 45%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,58 (dd, J = 10,3, 2,7 Hz, 1H), 7,55 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,44 (dd, J = 8,6, 5,7 Hz, 1H), 7,21 (td, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,67 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 6,07 (s, 2H), 5,60 - 5,49 (m, 1H), 4,52 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 4,33 (d, J = 15,2 Hz, 1H), 3,98 (s, 3H), 3,03 (s, 3H), 1,66 (d, J = 6,2 Hz, 3H). LCMS ES m/z 399 [M+H]+.
[01255] Preparação de (10R)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10,16-dimetil- 16,17-di-hidro-8,4-(meteno)[1,2]tiazolo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 112)
Figure img0221
Etapa 1:
[01256] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 100 foi usado para preparar o composto 569 (0,4 g, 58%) como um sólido amarelo. LCMS ES m/z 493 [M+H]+. Etapa 2:
[01257] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 100 foi usado para preparar o Exemplo 112 (12,5 mg, 7%) como um sólido branco. 1NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,60-7,57 (m, 1H), 7,46 (s, 1H), 7,39-7,36 (m, 1H), 7,1-7,09 (d, 1H), 7,02-7,01 (d, 1H), 5,85-5,84 (d, 1H), 4,73-4,52 (m, 2H), 3,22 (s, 3H), 2,91-2,87 (d, 2H), 1,82-1,81 (d, 3H), 1,29-1,26 (t, 3H). LCMS ES m/z 413 [M+H]+.
[01258] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-3-metóxi-1,10,16- trimetil-16,17-di-hidro-1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 113)
Figure img0222
Etapa 1:
[01259] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 86 e Exemplo 87 foi usado para preparar o composto 570 (1,4 g, 58%) como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,99-7,95 (dd, 1H), 7,48 (s, 1H), 7,21-7,18 (dd, 1H), 6,94-6,89 (m, 1H), 6,53-6,52 (d, 1H), 6,31-6,26 (dd, 1H), 4,73 (s, 2H), 3,87-3,83 (t, 3H), 3,70 (s, 3H), 3,59 (s, 3H), 2,27 (s, 3H), 1,61-1,57 (t, 3H), 1,39 (s, 9H). Etapa 2:
[01260] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 86 e Exemplo 87 foi usado para preparar o composto 571 (1,0 g, 83%) como um sólido amarelo. LCMS ES m/z 530 [M+H]+. Etapa 3:
[01261] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 86 e Exemplo 87 foi usado para preparar o composto 572, que foi usado na próxima Etapa diretamente. LCMS m/z 430 [M+H]+. Etapa 4:
[01262] O procedimento descrito na Etapa 4 para o Exemplo 86 e Exemplo 87 foi usado para preparar o Exemplo 113 como um sólido esbranquiçado (380 mg, 49%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,76 (d, 1H), 7,25-7,22 (m, 1H), 7,14-7,12 (m, 1H), 6,94-6,92 (d, 1H), 6,74-6,73 (d, 1H), 5,61-5,57 (m, 1H), 4,64 (s, 2H), 4,42-4,21 (dd, 2H), 3,87-3,84 (d, 3H),3,80-3,67 (s, 3H), 3,09 (s, 3H), 1,70-1,69 (d, 3H). LCMS ES m/z 412 [M+H]+.
[01263] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-1,10,16-trimetil-15- oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-1H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 114)
Figure img0223
Etapa 1:
[01264] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 88 foi usado para preparar o composto 573 (600 mg, 58%) como um sólido castanho. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,04-7,99 (m, 1H), 7,57-7,56 (d, 1H), 7,24 (s, 1H), 7,03-6,97 (m, 1H), 6,63-6,62 (d, 1H), 6,42-6,40 (m, 1H), 5,01 (s, 2H), 4,54-4,31 (m, 2H), 3,99-3,95 (d, 3H), 3,94-3,86 (m, 3H), 2,307 (s, 3H), 1,69-1,64 (d, 3H), 1,29 (s, 9H) Etapa 2:
[01265] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 88 foi usado para preparar o composto 574, que foi usado para a próxima Etapa sem qualquer purificação adicional. LCMS m/z 439 [M+H]+. Etapa 3:
[01266] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 88 foi usado para preparar o composto 575 (320 mg, 75%) como um sólido castanho. LCMS m/z 425 [M+H]+. Etapa 4:
[01267] O procedimento descrito na Etapa 4 para o Exemplo 88 foi usado para preparar o Exemplo 114 (24,1 mg, 8%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,89 (s, 1H), 7,33-7,30 (d, 1H), 7,26-7024 (m, 1H), 7,19-7,18 (m, 1H), 7,02-7,00 (m, 1H), 5,71-5,70 (m, 1H), 4,84 (s, 2H), 4,59-4,37 (m, 2H), 4,10 (s, 3H), 3,16 (s, 3H), 1,791,64 (d, 3H). LCMS m/z 407 [M+H]+.
[01268] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-1,10,16-trimetil-15- oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-1H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 115)
Figure img0224
Etapa 1:
[01269] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 88 e foi usado para preparar o composto 577 (400 mg, 78%) como um sólido castanho. LCMS m/z 562 [M+Na]+. Etapa 2:
[01270] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 88 e foi usado para preparar o composto 578, que foi usado para a próxima Etapa sem qualquer purificação adicional. LCMS m/z 440 [M+H]+. Etapa 3:
[01271] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 88 e foi usado para preparar o composto 579 (300 mg, 65% de pureza, 57%) como um sólido castanho. LCMS m/z 426 [M+H]+. Etapa 4:
[01272] O procedimento descrito na Etapa 4 para o Exemplo 88 e foi usado para preparar o Exemplo 115 (61,5 mg, 33%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,17 (s, 1H), 7,30-7,22 (m, 1H), 7,21-7,19 (m, 1H), 7,02-6,97 (m, 1H), 6,01-5,98 (m, 1H), 5,02 (s, 2H), 4,76-4,24 (dd, 2H), 4,08 (s, 3H), 3,02 (s, 3H), 1,76-1,74 (d, 3H). LCMS ES m/z 408 [M+H]+.
[01273] Preparação de (1R)-4-amino-19-fluoro-9-metóxi-1,15- dimetil-14,15-di-hidro-1H-3,7:8,12-di(meteno)-2,5,11,15- benzoxatriazaciclooctadecin-16(13H)-ona (Exemplo 116)
Figure img0225
Etapa 1:
[01274] Composto 458 (475 mg, 0,77 mmol), composto 314 (280 mg, 0,81 mmol) e CsF (351 mg, 2,3 mmol) foram dissolvidos em uma mistura de tolueno/H2O (6,6 ml, 10:1). A solução foi aquecida a 60 °C e desgaseificada (3 ciclos N2/vácuo). Pd(dppf)Cl2.CH2Cl2 (69 mg, 0,08 mmol) foi adicionado, a mistura foi desgaseificada (3 ciclos N2/vácuo) e aquecida a 100 °C durante 18 horas. A mistura foi resfriada à temperatura ambiente, em seguida, filtrada através de uma almofada de sílica, em seguida, rinsada com EtOAc (~100 ml). As fases foram separadas e a fase aquosa foi extraída com EtOAc (2 x 50 ml). As fases orgânicas combinadas foram secas sobre MgSO4, filtradas e concentradas sob vácuo para produzir um óleo castanho, que foi purificado por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluente de heptanos/EtOAc de 1:1 a 0:1). Composto 580 foi obtido com uma espuma sólida laranja (870 mg, 57% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,33 (s, 1H), 8,17 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 8,05 (dd, J = 8,8, 5,7 Hz, 1H), 7,46 -7,16 (m, 5H), 6,35 (d, J = 6,3 Hz, 1H), 3,87 (d, J = 1,1 Hz, 3H), 3,69 (s, 3H), 3,47 (q, J = 6,4 Hz, 2H), 2,86 (t, J = 6,8 Hz, 2H), 2,76 (s, 2H), 1,57 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,43 (s, 16H), 1,34-0,92 (m, 10H). LCMS ES m/z 755 [M+H]+. Etapa 2:
[01275] Composto 580 (876 mg, 1,16 mmol) foi dissolvido em DCM (6 ml) e a solução foi resfriada a 0 °C. HCl 4 M em dioxano (5,8 ml) foi adicionado gota a gota. A mistura foi agitada à temperatura ambiente durante 18 horas, em seguida, concentrada sob vácuo. O sal de HCl do composto 581 foi obtido como um sólido branco (713 mg, 100% de pureza por LC-MS) e foi usado na próxima Etapa sem purificação adicional. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,48-8,90 (m, 2H), 8,38 (d, J = 37,4 Hz, 3H), 7,98-7,76 (m, 2H), 7,60 (s, 1H), 7,48 (dd, J = 10,2, 2,6 Hz, 1H), 7,32 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 8,4, 2,6 Hz, 1H), 6,30 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 3,73 (s, 3H), 3,64 (s, 3H), 3,17 (d, J = 6,3 Hz, 4H), 2,41 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 1,52 (d, J = 6,1 Hz, 3H). LCMS ES m/z 455 [M+H]+. Etapa 3:
[01276] Composto 581 (713 mg, 1,16 mmol) e KOH (520 mg, 9,3 mmol) foram dissolvidos em MeOH (12,3 ml) usando ultrassom. A solução foi aquecida a 50 °C durante 5 horas, 40 °C durante 18 horas, em seguida, 60 °C durante 2 horas. A mistura foi resfriada a 0 °C, em seguida, acidificada cuidadosamente usando HCl conc. até pH 4 (formation of sólido brancos). A suspensão foi filtrada. Os licores-mãe foram concentrados sob vácuo para produzir um sólido bege que foi suspenso em MeOH (5 ml). Os sólidos foram filtrados. Os licores-mãe foram concentrados sob vácuo para produzir o sal de cloridrato do composto 582 como um sólido marrom opaco (640 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9,20 (s, 2H), 8,49 (d, J = 22,0 Hz, 4H), 8,05 (dd, J = 8,8, 5,9 Hz, 1H), 7,97 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,75-7,50 (m, 2H), 7,45 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,29 (td, J = 8,4, 2,7 Hz, 1H), 6,58 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 3,79 (s, 3H), 3,36-3,19 (m, 4H), 2,56 (t, J = 5,2 Hz, 3H), 1,67 (d, J = 6,1 Hz, 3H). LCMS ES m/z 441 [M+H]+. Etapa 4:
[01277] Para uma solução resfriada de HATU (390 mg, 1,0 mmol) em DMF (12 ml) a 0 °C foi adicionada gota a gota uma solução do composto 582 (450 mg, 0,82 mmol) e DIPEA (0,68 ml, 4,1 mmol) em DMF (21 ml) durante 1 hora. 10 min após o fim da adição, H2O (300 ml) foi adicionado e a mistura foi extraída com EtOAc (6 x 50 ml). As fases orgânicas foram combinadas, secas sobre MgSO4 e purificadas diretamente sem ser concentrada por coluna de SCX-2 (10 g, eluentes: EtOAc (do processamento), em seguida, MeOH o MeOH/NH3). Frações obtidas por eluição com MeOH/NH3 foram combinadas, concentradas sob vácuo e purificadas por cromatografia de coluna sobre sílica gel (eluentes de DCM/MeOH a partir de 95:5 a 90:10) para produzir Exemplo 116 como sólidos amarelos opacos (146 mg, 42% de rendimento, 90% de pureza por 1H NMR). Esta amostra foi suspensa em água (2 ml), filtrada, suspensa com TBME (3 ml), em seguida, seca. Exemplo 116 foi obtido como um pó amarelo opaco (106 mg, 30% de rendimento ao longo de três Etapas finais). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 8,63 (s, 1H), 8,53 (s, 1H), 8,33 (d, J = 1,6 Hz, 1H), 8,17 (s, 1H), 7,34 (dd, J = 9,6, 2,6 Hz, 1H), 6,96 (t, J = 6,8 Hz, 1H), 6,81 (dt, J = 8,9, 4,5 Hz, 1H), 5,66 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,47 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 4,09 (s, 3H), 3,93 - 3,65 (m, 2H), 2,84 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,4 Hz, 3H). LCMS ES m/z 423 [M+H]+.
[01278] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-10,16-dimetil-15- oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-8,4-(meteno)[1,2]oxazolo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 117)
Figure img0226
Etapa 1:
[01279] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 99 foi usado para preparar o composto 583 (400 mg, 73%) como um óleo incolor. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,72-7,68 (s, 1H), 7,22-7,20 (m, 2H), 7,08-7,03 (m, 1H), 6,92 (s, 1H), 6,55-6,52 (s, 1H), 5,47-5,42 (m, 1H), 4,98-4,86 (dd, 2H), 4,75 (s, 2H), 2,88 (s, 3H) δ 1,66-1,64 (d, 3H) Etapa 2:
[01280] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 99 foi usado para preparar o Exemplo 117 (4,2 mg, 3%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,79 (s, 1H), 7,56--7,59 (d, 1H), 7,39-7,49 (d, 1H), 7,12-7,21 (m, 1H), 6,89 (s, 1H), 5,79-5,71 (s, 1H), 4,7-4,65 (dd, 2H), 3,21 (s, 3H), 1,72 (s, 3H). LCMS m/z 394 [M+H]+.
[01281] Preparação de 7-amino-12-fluoro-2-metil-2,10,15,17-tetra- hidro-8,4-(meteno)pirazolo-[4,3- h][2,11,5]benzodioxazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 118)
Figure img0227
Etapa 1:
[01282] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 104 foi usado para preparar o composto 584 como um sólido cristalino esbranquiçado (5,23 g). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,11 (dd, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H), 7,43 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 7,39 - 7,17 (m, 16H), 7,08 (ddd, J = 8,7, 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,98 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,36 (s, 1H), 5,53 (s, 2H), 3,90 (s, 3H). LCMS ES m/z 597/599 [M+H]+. Etapa 2:
[01283] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 104 foi usado para preparar o composto 585 como um sólido cristalino esbranquiçado (3,86 g, 87%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,43 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,36 (dd, J = 8,5, 5,6 Hz, 1H), 7,34 - 7,14 (m, 17H), 7,07 - 6,99 (m, 2H), 6,33 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 4,70 (d, J = 5,6 Hz, 2H). LCMS ES m/z 569/571 [M+H]+. Etapa 3:
[01284] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 104 foi usado para preparar o composto 586 como uma espuma incolor (1,23 g, 90%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,42 (dd, J = 2,0, 0,9 Hz, 1H), 7,37 - 7,15 (m, 17H), 7,04 - 6,97 (m, 2H), 6,32 (s, 1H), 5,20 (s, 2H), 4,59 (s, 2H), 4,49 (s, 2H), 3,99 (s, 3H). LCMS ES m/z 766/768/770 [M+H]+. Etapa 4:
[01285] O procedimento descrito na Etapa 4 para o Exemplo 104 foi usado para preparar o composto 587 (206 mg, 21%) como um sólido amarelo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,48 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,42 - 7,12 (m, 17H), 6,97 (td, J = 8,1, 2,7 Hz, 1H), 6,32 (s, 1H), 5,60 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 5,34 - 5,16 (m, 2H), 4,46 (d, J = 13,2 Hz, 1H), 4,29 (d, J = 10,0 Hz, 1H), 4,03 (dd, J = 12,8, 4,0 Hz, 1H), 3,95 (s, 3H). LCMS ES m/z 608 [M+H]+ Etapa 5:
[01286] O procedimento descrito na Etapa 5 para o Exemplo 104 foi usado para preparar o Exemplo 118 como um sólido incolor (43 mg, 35%). 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) δ 8,60 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,50 - 7,43 (m, 2H), 7,05 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 5,70 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 5,61 (s, 2H), 5,37 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 5,28 (d, J = 13,1 Hz, 1H), 4,58 (d, J = 12,3 Hz, 1H), 4,46 (d, J = 10,6 Hz, 1H), 4,12 (d, J = 10,5 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H). LCMS ES m/z 366 [M+H]+.
[01287] Preparação de 7-amino-3-terc-butil-1,10,16-trimetil-16,17- di-hidro-1H-8,4-(meteno)-pirazolo[4,3-g]pirido[2,3- l][1,4,10]oxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 119 e 120)
Figure img0228
Etapa 1:
[01288] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 104 foi usado para preparar o composto 588 como um sólido bege (5,82 g, quantitativo). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,05 (dd, J = 8,8, 5,8 Hz, 1H), 7,39 - 7,18 (m, 17H), 7,03 (ddd, J = 8,7, 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,70 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,38 (s, 1H), 6,35 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 3,94 (s, 3H), 1,65 (d, J = 6,2 Hz, 3H). LCMS ES m/z 611/613 [M+H]+. Etapa 2:
[01289] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 104 foi usado para preparar o composto 589 como um sólido incolor, em duas bateladas de purezas ligeiramente diferentes (5,43 g, 82%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,16 (m, 17H), 7,13 (dd, J = 9,8, 2,7 Hz, 1H), 6,96 (td, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 6,93 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,70 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 4,79 (dd, J = 12,3, 6,1 Hz, 1H), 4,70 (dd, J = 12,3, 5,6 Hz, 1H), 1,75 - 1,69 (m, 1H), 1,66 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS ES m/z 583/585 [M+H]+. Etapa 3:
[01290] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 104 foi usado para preparar o composto 590 Como um sólido incolor (5,88 g, 88% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,39 - 7,17 (m, 17H), 7,11 (dd, J = 9,7, 2,7 Hz, 1H), 6,95 (td, J = 8,2, 2,7 Hz, 1H), 6,85 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 6,37 (s, 1H), 5,67 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 4,65 (d, J = 11,3 Hz, 1H), 4,60 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 11,2 Hz, 1H), 4,01 (s, 3H), 1,62 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS ES m/z 778/780/781 [M+H]+. Etapa 4:
[01291] O procedimento descrito na Etapa 4 para o Exemplo 104 foi usado para preparar o composto 591 (1,19 g), que foi usado sem qualquer purificação adicional. LCMS ES m/z 622 [M+H]+. Etapa 5:
[01292] O procedimento descrito na Etapa 5 por Exemplo 104 foi usado para preparar o a mistura do Exemplo 119 e Exemplo 120 Como um sólido incolor (185 mg, 15% de rendimento ao longo de duas Etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,63 (d, J = 1,8 Hz, 1H), 7,55 (dd, J = 10,5, 2,8 Hz, 1H), 7,38 (dd, J = 8,5, 6,0 Hz, 1H), 7,08 (td, J = 8,4, 2,8 Hz, 1H), 6,17 (s, 2H), 6,02 - 5,92 (m, 1H), 5,24 (d, J = 12,0 Hz, 1H), 4,49 (d, J = 12,1 Hz, 1H), 4,45 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,92 (d, J = 10,7 Hz, 1H), 1,64 (d, J = 6,2 Hz, 3H). LCMS ES m/z 380 [M+H]+.
[01293] A separação quiral de 146 mg do material foi realizada por SFC preparativa em uma coluna Whelk-O1 (R,R) (2D.I. de 50 x 4,6 mm, tamanho de partículas de 3 mícrons), que foi eluída com 20% metanol @ 140 bar CO2 com uma taxa de fluxo de 3 ml/min. Rt(Pico 1) = 4,51 minutos e Rt(Pico 2) = 6,00 minutos, e produziu o pico 1 como um sólido branco (58 mg) e Pico 2 como um sólido branco (57 mg). Os sólidos resultantes da ambos os picos foram suspensos em água, e secos de um dia para o outro no forno a vácuo.
[01294] Exemplo 119 (Pico 1): > 99% de ee (47 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,63 (s, 1 H) 8,35 (s, 1 H) 7,55 (dd, J = 10,39, 2,57 Hz, 1 H) 7,38 (dt, J = 2,20 Hz, 1 H) 7,07 (dt, J = 2,60 Hz, 1 H) 6,15 (s, 2 H) 5,91 - 6,01 (m, 1 H) 5,24 (d, J = 12,10 Hz, 1 H) 4,47 (dd, J = 13,63, 11,68 Hz, 2 H) 3,89 - 4,02 (m, 4 H) 1,65 (d, J=6,11 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 380 [M+H]+.
[01295] Exemplo 120 (Pico 2): ~ 98% de ee (45 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,34 (d, J = 1,52 Hz, 1 H) 7,63 (d, J = 1,52Hz, 1 H) 7,55 (dd, J = 10,48, 2,65 Hz, 1 H) 7,38 (dd, J = 8,59, 6,06 Hz, 1 H) 7,07 (dt, J = 2,50 Hz, 1 H) 6,15 (s, 2 H) 5,97 (m, J = 5,80 Hz, 1 H) 5,24 (d, J = 11,87 Hz, 1 H) 4,47 (dd, J = 14,02, 11,49 Hz, 2 H) 3,85 - 4,03 (m, 4 H) 1,65 (d, J = 6,06 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 380 [M+H]+.
[01296] Preparação de (10S)-7-amino-12-fluoro-2,10,16-trimetil-15- oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 121)
Figure img0229
Etapa 1:
[01297] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 2 foi usado para preparar o composto 592 (800 mg, 51%) como uma espuma amarela. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8,02 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,23 (m, 1H), 7,03 (ddd, J = 8,7, 7,6, 2,7 Hz, 1H), 6,88 (m, 1H), 6,50 (m, 1H), 6,0 (m, 1H), 5,48 (m, 1H), 4,05-4,65 (m, 2H), 3,98 (s, 3H), 3,94 (s, 3H), 2,60-2,80 (m, 4H), 1,70 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,25-1,45 (m, 9H). LCMS ES m/z 539 [M+H]+. Etapa 2:
[01298] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 2 foi usado para preparar o composto 593 (1060 mg, 77% de rendimento). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,36 (s, 1H), 7,94 (t, J = 6,9 Hz, 1H), 7,61 - 7,43 (m, 2H), 7,01-7,25 (m, 2H), 6,75 -7,0(m, 2H), 6,47 (m, 1H), 4,59 - 4,03 (m, 2H), 3,96 (s, 3H), 2,79 - 2,51 (m, 2H), 1,62 (d, J = 6,2 Hz, 3H), 1,34 - 1,01 (m, 9H). LCMS ES m/z 525 [M+H]+. Etapa 3:
[01299] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 2 foi usado para preparar o composto 594 (910 mg, 98%) como o sal de cloridrato. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 13,38 (s, 1H), 9,36 - 9,16 (m, 2H), 7,98 (dd, J = 8,8, 6,0 Hz, 1H), 7,80 (d, J = 1,7 Hz, 1H), 7,58 (dd, J = 10,3, 2,7 Hz, 1H), 7,26 (ddd, J = 12,5, 6,6, 3,3 Hz, 2H), 7,20 - 7,07 (m, 2H), 6,54 (q, J = 6,2 Hz, 1H), 4,24 - 4,07 (m, 2H), 4,05 (s, 3H), 2,18 (d, J = 90,0 Hz, 2H), 1,64 (d, J = 6,2 Hz, 3H). LCMS ES m/z 425 [M+H]+. Etapa 4:
[01300] O procedimento descrito na Etapa 4 para o Exemplo 2 foi usado para preparar o a mistura do Exemplo 2 e Exemplo 121 como um sólido branco (570 mg, 72%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,65 - 7,54 (m, 2H), 7,46 (dd, J = 8,6, 5,7 Hz, 1H), 7,18 (td, J = 8,5, 2,7 Hz, 1H), 6,81 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 6,19 (d, J = 3,4 Hz, 1H), 5,60 (dt, J = 6,7, 3,4 Hz, 1H), 4,44 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,19 (d, J = 14,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,67 (d, J = 6,2 Hz, 3H). LCMS ES m/z 407 [M+H]+.
[01301] A separação quiral de 570 mg do material foi realizada por SFC preparativa em uma coluna Whelk-O1 (R,R) (2D.I. de 50 x 4,6 mm, tamanho de partículas de 3 mícrons), que foi eluída com 30% metanol @ 140 bar CO2 com uma taxa de fluxo de 3 ml/min. Rt(Pico 1) = 3,06 minutos e Rt(Pico 2) = 4,38 minutos, e produziu o pico 1 como um sólido branco (263 mg) e Pico 2 como um sólido branco (262 mg). Exemplo 2 (Pico 1): > 99% de ee (263 mg).
[01302] Exemplo 121 (Pico 2): ~ 98% de ee (262 mg). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ= 7,63 - 7,55 (m, 2H), 7,46 (dd, J=5,8, 8,6 Hz, 1H), 7,17 (dt, J=2,8, 8,4 Hz, 1H), 6,81 (d, J=1,5 Hz, 1H), 6,17 (s,2H), 5,66 - 5,55 (m, 1H), 4,43 (d, J=14,6 Hz, 1H), 4,19 (d, J=14,4 Hz, 1H), 4,03 (s, 3H), 2,99 (s, 3H), 1,68 (d, J=6,3 Hz, 3H). LCMS APCI m/z 407 [M+H]+.
[01303] Preparação de 7-amino-12-fluoro-3-metóxi-1,16,17-trimetil- 16,17-di-hidro-1H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 122 e 123)
Figure img0230
Etapa 1:
[01304] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 86 e Exemplo 87 foi usado para preparar o composto 595 (500 mg, 33%, Rf = 0,3) como um sólido castanho. LCMS m/z 567 [M+Na]+. Etapa 2:
[01305] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 86 e Exemplo 87 foi usado para preparar o composto 596 (470 mg, 97%) como um sólido branco. LCMS ES m/z 531 [M+H]+. Etapa 3:
[01306] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 86 e Exemplo 87 foi usado para preparar o composto 597, que foi usado na próxima Etapa diretamente. LCMS m/z 431 [M+H]+. Etapa 4:
[01307] O procedimento descrito na Etapa 4 para o Exemplo 86 e Exemplo 87 foi usado para preparar o a mistura do Exemplo 122 e Exemplo 123 como um sólido esbranquiçado (190,1 mg, 50% em duas Etapas). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,66 (s, 1H), 7,50-7,44 (m, 2H), 7,20-7,19 (m, 1H), 6,34 (s, 2H), 5,54-5,51 (d, 1H), 5,03-5,00 (d, 1H), 4,81-4,79 (d, 1H), 3,97 (s, 3H), 3,85 (s, 3H), 3,01 (s, 3H), 1,671,65 (d, 3H). LCMS m/z 413 [M+H]+.
[01308] A separação quiral de 70 mg do material foi realizada por SFC preparativa em uma coluna Chiralpak AD-H (2D.I. de 50 x 4,6 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 5-40% etanol (0,05% DEA) a 140 bar CO2 com uma taxa de fluxo de 4 ml/min. Rt(Pico 1) = 6,93 minutos e Rt(Pico 2) = 8,52 minutos, e produziu o pico 1 como um sólido branco (9 mg) e Pico 2 como um sólido branco (6 mg). Separação exigiu duas execuções. Cada pico no isolamento equilibrou para uma mistura de 90 : 10 de atropisômeros.
[01309] Exemplo 122 (Pico 1): > 99% de ee. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,79 (s, 1H), 7,54-7,51 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 1H), 5,68- 5,65 (m, 1H), 5,07-5,01 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,78-1,76 (d, 3H). LCMS APCI m/z 413 [M+H]+.
[01310] Exemplo 123 (Pico 2): ~ 98% de ee. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4) δ 7,79 (s, 1H), 7,54-7461 (m, 2H), 7,16-7,11 (m, 1H), 5,685,65 (m, 1H), 5,07-5,02 (m, 2H), 4,06 (s, 3H), 3,98 (s, 3H), 3,15 (s, 3H), 1,78-1,76 (d, 3H). LCMS APCI m/z 413 [M+H]+.
[01311] Preparação de 7-amino-12-fluoro-3-metóxi-1,16,17-trimetil- 16,17-di-hidro-1H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplos 124, 125 e 126)
Figure img0231
Etapa 1:
[01312] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 90 foi usado para preparar o composto 598 as a white foam (117 mg, 52%). 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4, 2 rotâmeros) δ 7,63 (dd, J = 7,0, 2,1 Hz, 1H), 7,54 e 7,51 (2 x s, 1H), 7,50 - 7,30 (m, 3H), 6,98 e 6,79 (2 x s, 1H), 6,33 (ddd, J = 16,1, 7,6, 2,6 Hz) e 6,29 - 6,11 (m) (1H), 5,04 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,94 - 4,65 (m, 2H), 4,57 (d, J = 15,0 Hz, 1H), 4,02 e 3,99 (2 x s, 3H), 3,17 e 3,01 (2 x s, 3H). LCMS ES m/z 488/490 [M+H]+ Etapa 2:
[01313] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 90 foi usado para preparar o Exemplo 124 como um sólido incolor (26 mg, 28%). 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) δ 7,90 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 3H), 6,21 (ddd, J = 17,7, 8,1, 2,3 Hz, 1H), 4,96 (ddd, J = 48,6, 10,3, 8,2 Hz, 1H), 4,71 (ddd, J = 46,2, 10,3, 2,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). LCMS ES m/z 408 [M+H]+
[01314] A separação quiral de 23 mg do material foi realizada por SFC preparativa em uma coluna Whelk-O1 (R,R) (2D.I. de 50 x 4,6 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 35% metanol @ 120 bar CO2 com uma taxa de fluxo de 62 ml/min. Rt(Pico 1) = 3,06 minutos e Rt(Pico 2) = 4,60 minutos, e produziu o pico 1 como um sólido branco (8 mg) e Pico 2 como um sólido branco (8,23 mg).
[01315] Exemplo 125 (Pico 1): > 99% de ee (-). 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) δ 7,90 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 3H), 6,21 (ddd, J = 17,7, 8,1, 2,3 Hz, 1H), 4,96 (ddd, J = 48,6, 10,3, 8,2 Hz, 1H), 4,71 (ddd, J = 46,2, 10,3, 2,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). LCMS ES m/z 408 [M+H]+
[01316] Exemplo 126 (Pico 2): ~ 98% de ee (+). 1H NMR (400 MHz, Acetona-d6) δ 7,90 (s, 1H), 7,65 (dd, J = 7,9, 1,8 Hz, 1H), 7,48 - 7,34 (m, 3H), 6,21 (ddd, J = 17,7, 8,1, 2,3 Hz, 1H), 4,96 (ddd, J = 48,6, 10,3, 8,2 Hz, 1H), 4,71 (ddd, J = 46,2, 10,3, 2,3 Hz, 1H), 4,53 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,36 (d, J = 13,6 Hz, 1H), 4,11 (s, 3H), 2,97 (s, 3H). LCMS ES m/z 408 [M+H]+
[01317] Preparação de 7-amino-12-fluoro-3-metóxi-1,16,17-trimetil- 16,17-di-hidro-1H-8,4-(azeno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 127 e Exemplo 128)
Figure img0232
Etapa 1:
[01318] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 90 foi usado para preparar o composto 599 como sólido branco (723 mg, 60%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,75 - 7,65 (m, 1H), 7,58 (s, 1H), 7,52 - 7,39 (m, 3H), 7,09 (s, 1H), 6,84 (s, 2H), 6,20 - 6,00 (m, 1H), 5,06 - 4,64 (m, 4H), 3,99 (s, 3H), 2,92 (s, 3H). LCMS m/z 488/490 [M+H]+.
[01319] Etapa 2:
[01320] O procedimento descrito na Etapa 2 por exemplo 90 foi usado para preparar o a mistura do Exemplo 127 e Exemplo 128 como sólidos bege opacos (33 mg, 8%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1H), 7,67 - 7,56 (m, 1H), 7,53 - 7,35 (m, 3H), 6,79 (s, 2H), 6,01 (ddd, J = 17,3, 8,3, 2,3 Hz, 1H), 4,98 (ddd, J = 48,3, 10,2, 8,3 Hz, 1H), 4,76 - 4,53 (m, 2H), 4,36 (d, J = 14,8 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,91 (s, 3H). LCMS m/z 408 [M+H]+.
[01321] A separação quiral de 27 mg do material foi realizada por SFC preparativa em uma coluna Whelk-O1 (R,R) (2D.I. de 50 x 4,6 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 38% metanol @ 120 bar CO2 com uma taxa de fluxo de 62 ml/min. Rt(Pico 1) = 4,19 minutos e Rt(Pico 2) = 5,50 minutos, e produziu o pico 1 como um sólido branco (11,99 mg) e Pico 2 como um sólido branco (10,99 mg).
[01322] Exemplo 127 (Pico 1): > 99% de ee (-). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1H), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 3H), 6,80 (br. s., 2H), 6,01 (dd, J = 7,8, 17,4 Hz, 1H), 5,11-4,84 (m, 1H), 4,73 - 4,52 (m, 2H), 4,36 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,91 (s, 3H). LCMS APCI m/z 408 [M+H]+
[01323] Exemplo 128 (Pico 2): > 99% de ee (+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7,87 (s, 1H), 7,60 (d, J = 6,8 Hz, 1H), 7,50 - 7,35 (m, 3H), 6,80 (br. s., 2H), 6,01 (dd, J = 7,8, 17,4 Hz, 1H), 5,11 -4,84 (m, 1H), 4,73 - 4,52 (m, 2H), 4,36 (d, J = 15,1 Hz, 1H), 4,08 (s, 3H), 2,91 (s, 3H). LCMS APCI m/z 408 [M+H]+
[01324] Preparação de 12-fluoro-1,14-dimetil-1,4,5,6,7,8-hexa- hidro-14H-16,20-(meteno)-pirazolo-[4,3-g][1,14,11]benzodioxazaciclo- heptadecin-17-amina (Exemplo 129/Exemplo 130/Exemplo 131)
Figure img0233
Etapa 1:
[01325] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 37 foi usado para preparar o composto 600 como um óleo amarelo (709 mg, 96%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8,05 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,63 (s, 1H), 7,45 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,16 (dd, J = 9,7, 3,3 Hz, 1H), 6,93 (td, J = 8,5, 3,3 Hz, 1H), 6,84 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 4,94 (q, J = 6,3 Hz, 1H), 3,98 (q, J = 5,7 Hz, 2H), 3,82 (s, 3H), 1,91 (p, J = 6,6 Hz, 2H), 1,61 (q, J = 6,0, 4,9 Hz,2H), 1,23 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS m/z 504 [M+H]+ Etapa 2:
[01326] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 37 foi usado para preparar o composto 601 como um óleo amarelo (603 mg). Este foi submetido para a próxima Etapa sem purificação adicional. LCMS m/z 439 [M+H]+ Etapa 3:
[01327] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 37 foi usado para preparar o composto 602 como um sólido branco (350 mg, 54%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,40 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,31 (s, 1H), 7,15 (dd, J = 9,7, 3,2 Hz, 1H), 6,95 (td, J = 8,5, 3,2 Hz, 1H), 6,88 (dd, J = 9,0, 4,6 Hz, 1H), 6,78 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 5,76 (s, 2H), 5,11 (d, J =4,4 Hz, 1H), 4,91 (p, J = 6,0 Hz, 1H), 3,95 - 3,83 (m, 2H), 3,63 (s, 3H), 2,31 (t, J = 7,4 Hz, 2H), 1,72 - 1,60 (m, 2H), 1,48 (d, J = 7,5 Hz, 2H), 1,38 (d, J = 7,1 Hz, 2H), 1,21 (d, J = 6,3 Hz, 3H). LCMS m/z 413 [M+H]+ Etapa 4:
[01328] O procedimento descrito na Etapa 4 para o Exemplo 37 foi usado para preparar o composto 603 como um óleo incolor (233 mg, quantitativo). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,91 (d, J = 2,0 Hz, 1H), 7,46 (d, J = 1,9 Hz, 1H), 7,38 (s, 1H), 7,12 (dd, J = 9,2, 3,1 Hz, 1H), 6,87 (ddd, J = 8,9, 7,9, 3,1 Hz, 1H), 6,74 (dd, J = 8,9, 4,4 Hz, 1H), 5,25 (s, 2H), 5,05 (q, J = 6,4 Hz, 1H), 4,00 - 3,86 (m, 2H), 3,74 (s, 3H), 3,56 (q, J = 7,3 Hz, 2H), 3,28 (s, 3H), 2,39 (h, J = 7,3 Hz, 2H), 1,77 (dd, J = 14,1, 7,2 Hz, 2H), 1,44 (d, J = 6,5 Hz, 3H). LCMS m/z 493 [M+H]+ Etapa 5:
[01329] O procedimento descrito na Etapa 5 para o Exemplo 37 foi usado para preparar o Exemplo 129 como um sólido branco (29 mg, 15%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7,47 - 7,38 (m, 1H), 7,34 (s, 1H), 7,03 (dd, J = 8,9, 3,1 Hz, 1H), 6,91 (ddd, J = 8,9, 7,9, 3,2 Hz, 1H), 6,79 (dd, J = 9,0, 4,3 Hz, 1H), 6,54 (d, J = 1,5 Hz, 1H), 5,73 - 5,65 (m,1H), 4,29 - 4,16 (m, 2H), 3,94 - 3,84 (m, 2H), 3,76 (s, 3H), 2,64 - 2,43 (m, 1H), 2,13 - 1,99 (m, 1H), 1,83 - 1,66 (m, 2H), 1,63 (d, J = 6,4 Hz, 3H), 1,33 (dd, J = 9,7, 5,5 Hz, 2H). LCMS m/z 397 [M+H]+
[01330] A separação quiral de 27 mg do material foi realizada por SFC preparativa em uma coluna Chiralpak AD-H (2D.I. de 50 x 4,6 mm, tamanho de partícula de 5 mícrons), que foi eluída com 38% metanol @ 140 bar CO2 com uma taxa de fluxo de 3 ml/min. Rt(Pico 1) = 2,37 minutos e Rt(Pico 2) = 5,70 minutos, e produziu o pico 1 como um sólido branco (4,9 mg) e Pico 2 como um sólido branco (4,9 mg).
[01331] Exemplo 130 (Pico 1): > 99% de ee (+). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 - 6,95 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,65 (d, J = 6,5Hz, 1H), 4,25 (br. s., 1H), 3,86 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,48 - 2,27 (m, 2H), 2,12 - 1,93 (m, 2H), 1,82 - 1,44 (m, 6H), 1,34 - 1,20 (m, 1H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+
[01332] Exemplo 131 (Pico 2): > 99% de ee (-). 1H NMR (400MHz, DMSO-d6) δ 7,56 (s, 1H), 7,27 (s, 1H), 7,16 (d, J = 8,6 Hz, 1H), 7,08 - 6,95 (m, 2H), 6,42 (s, 1H), 6,12 (s, 2H), 5,65 (d, J = 6,5Hz, 1H), 4,25 (br. s., 1H), 3,86 (t, J = 10,6 Hz, 1H), 3,66 (s, 3H), 2,48 - 2,27 (m, 2H), 2,12 - 1,93 (m, 2H), 1,82 - 1,44 (m, 6H), 1,34 - 1,20 (m, 1H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+
[01333] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-2,10-dimetil-15- oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4-(meteno)pirazolo[4,3- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecino-3-carbonitrila (Exemplo 132)
Figure img0234
Etapa 1:
[01334] O procedimento descrito na Etapa 1 para o Exemplo 88 foi usado para preparar o composto 604 (340 mg, 52%) como um sólido castanho. LCMS m/z 647 [M+Na]+ Etapa 2:
[01335] O procedimento descrito na Etapa 2 para o Exemplo 88 foi usado para preparar o composto 605, que foi usado para a próxima Etapa sem qualquer purificação adicional. LCMS m/z 425 [M+H]+ Etapa 3:
[01336] O procedimento descrito na Etapa 3 para o Exemplo 88 foi usado para preparar o composto 606 (70 mg, 41%) como um sólido branco. LCMS m/z 411 [M+H]+ Etapa 4:
[01337] Para uma solução do composto 606 (70 mg, 0,17 mmol) e DIPEA (33 mg, 0,256 mmol) em DMF (25 ml) foi HOBt (35 mg, 0,256 mmol) e EDCI (33 mg, 0,256 mmol) em DMF (10 ml) a -35 °C. Após a adição, a mistura de reação foi agitada a 80 °C durante 72 hora. LC- MS mostrou que a reação foi concluída. A mistura foi vertida em água com gelo (50 ml). A mistura foi extraída com EtOAc (40 ml x 5). As camadas de EtOAc combinadas foram lavadas com salmoura (20 ml x 5), secas sobre Na2SO4 e concentradas em vácuo para produzir um resíduo. O resíduo foi purificado via prep. TLC e, em seguida, purificação adicional por HPLC preparativa de fase reversa para produzir Exemplo 132 (11,5 mg, 17%) como um sólido branco. 1H NMR (400 MHz, Metanol-d4 - sample é a mistura of rotâmeros) δ 7,87,75 (m, 1H), 7,70-7,6 (m, 1H), 7,32-7,20 (m, 2H), 7,01-7,00 (m, 1H), 6,39-6,24 (m, 1H), 5,66-5,64 (d, 1H), 4,45-4,32 (d, 1H), 4,05-4,02 (s, 1H), 1,77-1,75 (d, 3H). LCMS m/z 392 [M+H]+
[01338] Preparação de (10R)-7-amino-3-etil-12-fluoro-10,16-dimetil- 16,17-di-hidro-3H-4,8-(meteno)[1,2,3]triazolo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 133)
Figure img0235
[01339] Etapas de combinação 3 e 4 do Exemplo 41 em um protocolo de biblioteca produziram o Exemplo 133 como um sólido branco (35,47 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62-7,64 (m, 2 H), 7,44 (dd, J = 5,7, 8,5 Hz, 1 H), 7,17 (dt, J = 2,8, 8,5 Hz, 1 H), 6,77 (bs, 1 H), 6,35 (bs, 2 H), 5,65 (q, J = 7,2, 3,6 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,35 - 4,46 (m, 2 H), 4,13 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,99 (s, 3 H), 1,67 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 1,40 (t, J = 7,4 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 397 [M+H]+.
[01340] Preparação de (10R)-7-amino-12-fluoro-10,16-dimetil-3-(2- metilpropil)-16,17-di-hidro-3H-8,4-(meteno)[1,2,3]triazolo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 134)
Figure img0236
[01341] Etapas de combinação 3 e 4 do Exemplo 41 em um protocolo de biblioteca produziram o Exemplo 134 como um sólido branco (47,09 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62 - 7,64 (m, 2 H), 7,43 (dd, J = 5,7, 8,5 Hz, 1 H), 7,16 (dt, J = 2,8, 8,5 Hz, 1 H), 6,75 (s, 1 H), 6,33 (s, 2 H), 5,64 (q, J = 7,2, 3,6 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,27 - 4,31 (m, 1 H), 4,19 - 4,21 (m, 1 H), 4,13 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,98 (s, 3 H), 2,03-2,07 (m, 1 H), 1,65 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 0,75 (d, J = 6,6 Hz, 6 H). LCMS APCI m/z 425 [M+H]+.
[01342] Preparação de (10R)-7-amino-3-(ciclobutilmetil)-12-fluoro- 10,16-dimetil-16,17-di-hidro-3H-8,4-(meteno)[1,2,3]triazolo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 135)
Figure img0237
[01343] Etapas de combinação 3 e 4 do Exemplo 41 em um protocolo de biblioteca produziram o Exemplo 135 como um sólido branco (8,3 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,62-7,64 (m, 2 H), 7,43 (dd, J = 5,7, 8,5 Hz, 1 H), 7,16 (dt, J = 2,8, 8,5 Hz, 1 H), 6,77 (s, 1 H), 5,65 (q, J = 7,2, 3,6 Hz, 1 H), 4,51 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,38,4,47 (m, 2 H), 4,14 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,97 (s, 3 H), 2,71 (m, 1 H), 1,73 - 1,90 (m, 2 H), 1,64-1,73 (m, 7 H). LCMS APCI m/z 437 [M+H]+.
[01344] Preparação de (10R)-7-amino-3-ciclobutil-12-fluoro-10,16- dimetil-16,17-di-hidro-3H-8,4-(meteno)[1,2,3]triazolo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 136)
Figure img0238
[01345] Etapas de combinação 3 e 4 do Exemplo 41 em um protocolo de biblioteca produziram o Exemplo 136 como um sólido branco (56,97 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,57 - 7,61 (m, 2 H), 7,44 (s, 1 H), 7,38 — 7,40 (m, 1 H), 7,12 (dt, J = 2,8, 8,5 Hz, 1 H), 6,73 (s, 1 H), 6,31 (s, 2 H), 5,60 (q, J = 7,2, 3,6 Hz, 1 H), 5,00 (m, 1 H), 4,47 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,09 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 2,95 (s, 3 H), 2,52 (m, 2 H), 2,65 (m, 1 H), 2,26 (m, 1 H), 1,82 (m, 1 H) 1,62 (d, J = 6,1 Hz, 3 H), 0,78 (t, J = 7,3 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 423 [M+H]+.
[01346] Preparação de (10R)-7-amino-3-ciclopropil-12-fluoro-10,16- dimetil-16,17-di-hidro-3H-8,4-(meteno)[1,2,3]triazolo[4,5- h][2,5,11]benzoxadiazaciclotetradecin-15(10H)-ona (Exemplo 137)
Figure img0239
[01347] Etapas de combinação 3 e 4 do Exemplo 41 em um protocolo de biblioteca produziram o Exemplo 137 como um sólido branco (11,55 mg). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7,59 - 7,62 (m, 2 H), 7,45 (dd, J = 5,7, 8,5 Hz, 1 H), 7,16 (dt, J = 2,8, 8,5 Hz, 1 H), 6,76 (s, 1 H), 6,35 (s, 2 H), 6,01-6,05 (m, 1 H), 5,62 (q, J = 7,2, 3,6 Hz, 1 H), 5,19 (dd, J = 1,2, 10,4 Hz, 1 H), 5,13 - 5,16 (m, 1 H), 4,98 - 4,99 (m, 1 H), 4,84 (dd, J = 2,2, 18 Hz, 1 H), 4,53 (d, J = 14,4 Hz, 1 H), 4,17 (d, J = 14,7 Hz, 1 H), 3,00 (s, 3 H), 1,67 (d, J = 6,1 Hz, 3 H). LCMS APCI m/z 409 [M+H]+.
Exemplos Biológicos
[01348] Ensaios de enzimas ALK do tipo selvalgem e ALK mutante L1196M
[01349] A inibição da enzima ALK do tipo selvagem e ALK mutante L1196M foi medida usando um teste de desvio de mobilidade de microfluidos. As reações foram realizadas em volumes de 50 μL em placas de 96 poços, e continham o domínio quinase ALK do tipo selvagem (1,3 nM) ou L1196M (0,5 nM) pré-ativada recombinante humana (aminoácidos 1093-1411), 1,5 uM de peptídeo fosforeceptor, 5’FAM-KKSRGDYMTMQIG-CONH2 (CPC Scientific, Sunnyvale, CA), composto de teste (diluições em série de 3 vezes, 11 doses, 2% de DMSO final) ou somente DMSO, DTT 1 mM, Tween-20 a 0,002% e mgCl2 5 mM em Hepes 25 mM e, pH 7,1, e foram iniciadas pela adição de ATP (60 μM de concentração final, nível ~ Km) após uma pré- incubação de 20 min. As reações foram incubadas durante 1 h à temperatura ambiente, paradas pela adição de EDTA 0,1 M, pH 8, e a extensão das reações (~ 15-20% de conversão sem inibidor) foi determinada após a separação eletroforética do substrato de peptídeo marcado por fluorescência e produto fosforilado em um Leitor LabChip EZ Reader II (Caliper Life Sciences, Hopkinton, MA). Os inibidores mostraram ser competitivos para ATP- a partir de estudos cinéticos e cristalográficos. Os valores de Ki foram calculados por ajuste da % de conversão para a equação para a inibição competitiva usando o método de regressão não linear (GraphPad Prism, GraphPad Software, San Diego, CA) e mediu-se experimentalmente ATP Km = 58 μM para a enzima tipo selvagem e 55 μM para a enzima L1196M. As enzimas ALK foram produzidas internamente (expressão de baculovírus) e pré-ativadas pela auto-fosforilação de 16 μM de enzima não ativada, na presença de ATP 2 mM, mgCl2 10 mM e DTT 4 mM em Hepes 20 mM, pH 7,5, à temperatura ambiente por ~ 1 h, e a fosforilação completa (~ 4 fosfatos por molécula de proteína) do domínio quinase ALK foi verificada por espectrometria de massa Q- TOF.
[01350] Ensaio ELISA de Fosfo-ALK Celular (Tyr1604) para E ML4- ALK:
Linhagens de células:
[01351] As células NIH-3T3 E ML4-ALK wt v1 e NIH-3T3 E ML4- ALK v1 L1196M são linhagens de células humanas estáveis estabelecidas na Pfizer - La Jolla, Califórnia. As células foram mantidas a 37 °C em uma incubadora de CO2 a 5% em meio DMEM (Invitrogen, Carlsbad, CA) suplementado com 1% de L-glutamina, 1% de penicilina e estreptomicina, 1 μg/ ml de puromicina e 10% de soro de vitelo recém-nascido (NCS) em frascos T-75.
Ensaio:
[01352] As células foram lavadas com PBS e ressuspensas em meio DMEM suplementado com 0,5% de NCS e 1% de pen/strep e semeadas em placas de 96 poços a uma densidade de 20000 °Células/poço/100 μl e incubadas na estufa a 37 °C e 5% de CO2. Após 20 horas de incubação, 100 μL de meio de ensaio (DMEM) na presença de concentrações ou controles de compostos PF designados (DMSO) foram adicionadoss a placas e incubados durante 1 hora na incubadora. O meio foi então removido e o tampão de lise contendo inibidores de fosfatase e fluoreto de fenilmetanossulfonila (PMSF), foi adicionado aos poços e agitou-se a 4 °C durante 30 minutos para gerar os lisados de proteína. Subsequentemente, um kit ELISA sanduíche PathScan phospho-ALK (Tyr1604) quimioluminescente (Cell Signal Technology Inc., cat # 7020) foi usado para avaliar a fosforilação de ALK, como segue:
[01353] Um anticorpo de coelho fosfo ALK (Tyr1604) foi revestido sobre microplacas de 96 poços. 50 μl de lisados celulares foram adicionadoss à placa revestida com anticorpo e incubados à temperatura ambiente durante 2 horas. Após uma lavagem exaustiva com 0,1% de Tween 20 em PBS para remover os materiais não ligados, mAb de camundongo ALK foi adicionado para detectar fosfo- ALK capturada (Tyr1604) e proteínas de fusão de fosfo-ALK. O anticorpo ligado a HRP, anti-Igg de camundongo, foi então usado para reconhecer o anticorpo de detecção ligado. Finalmente, o reagente quimioluminescente foi adicionado e incubado durante 10 minutos para o desenvolvimento do sinal. As placas de ensaio foram lidas no leitor de placas Envision em modo luminescente. Os valores de IC50 foram calculados por um ajuste de curva de concentração-resposta usando um método analítico de quatro parâmetros.
[01354] Os dados de Ki e IC50 obtidos com os ensaios enzimáticos de ALK 1 e 2 e ensaio de ELISA fosfo-ALK (Tyr1604) celular para WT E ML4-ALK e L1196M E ML4-ALK, descritos acima, são mostrados na tabela abaixo. Na tabela abaixo, os compostos que não têm dados indicam que estes compostos não foram testados contra os ensaios listados na Tabela 1. Tabela 1
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[01355] Todas as publicações e pedidos de patentes citados no relatório descritivo são incorporados no presente documento por referência como se cada publicação ou pedido de patente individual fosse específica e individualmente indicada para ser incorporada por referência. Embora a invenção anterior tenha sido descrita em algum detalhe por meio de ilustração e exemplos, será facilmente evidente para os versado na técnica à luz dos ensinamentos desta invenção que certas alterações e modificações podem ser feitas sem se distanciar do espírito ou escopo das reivindicações anexas.

Claims (16)

1. Composto CARACTERIZADO por ter a fórmula (I)
Figure img0245
em que: X é selecionado do grupo que consiste em - (CR5R6)qO(CR5R6)r-, -(CR5R6)qN(R1)(CR5R6)r-, -(CR5R6)qC(O)N(R1)(CR5R6)r- e -(CR5R6)qN(R1)C(O)(CR5R6)r-; Y e Z são, cada um, independentemente N ou CH, com a condição de que quando Y é N, Z é CH e quando Z é N, Y é CH; A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros, em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 312 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e Se heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, - N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 312 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S; m é 0, 1, 2 ou 3; n é 0, 1, 2 ou 3; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada r é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
2.Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ter a fórmula (V)
Figure img0246
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 312 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 312 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; e cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
3.Composto, de acordo com a reivindicação 1, CARACTERIZADO por ter a fórmula (VI)
Figure img0247
em que: A é um anel selecionado a partir de C6-C12 aril e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S; R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, um heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 312 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em halogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -NR7C(O)R8, -(CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 e -(CR5R6)qC(O)NR7R8; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil, em que cada hidrogênio no C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R5 e R6 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 e -C(O)NR9R10; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R7 e R8 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 312 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e Se heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10; cada R9 e R10 é independentemente selecionado a partir de hidrogênio, C1-C6 alquil, C2-C6 alquenil, C2-C6 alquinil, C3-C6 cicloalquil, C6-C12 aril, heteroalicíclico de 3-12 membros em que o grupo heteroacíclico de 3-12 membros contém 1, 2, 3 ou 4 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S, e heteroaril de 5-6 membros em que os grupos heteroaril de 5 ou 6 membros contêm 1, 2 ou 3 heteroátomos do anel selecionados do grupo que consiste em N, O e S; p é 0, 1, 2, 3 ou 4; cada q é independentemente 0, 1, 2 ou 3; cada t é independentemente 0, 1 ou 2; ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
4. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, CARACTERIZADO pelo fato de que R1 é selecionado do grupo que consiste em hidrogênio, C1-C6 alquil, e C3C6 cicloalquil, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
5. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 4, CARACTERIZADO pelo fato de que cada R2 é independentemente selecionado a partir do grupo que consiste em C1C6 alquil, C3-C6 cicloalquil, -S(O)rR7, -S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 e -CN; em que cada hidrogênio no dito C1-C6 alquil e C3-C6 cicloalquil pode ser opcionalmente substituído de modo independente por halogênio, -OH, -NH2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O)2R10 ou -C(O)NR9R10, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
6. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 5, CARACTERIZADO pelo fato de que A é um anel selecionado a partir do grupo que consiste em fenil, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
7. Composto, de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 6, CARACTERIZADO pelo fato de que R3 e R4 são, cada um, independentemente selecionados a partir do grupo que consiste em hidrogênio e C1-C6 alquil, ou um sal farmaceuticamente aceitável dos mesmos.
8. Composto CARACTERIZADO por ser (10R)-7-amino-12- fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4- (meteno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzox- adiazaciclotetradecino-3- carbonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
9. Composto CARACTERIZADO por ser (10R)-7-amino-12- fluoro-2,10,16-trimetil-15-oxo-10,15,16,17-tetra-hidro-2H-8,4- (azeno)pirazolo[4,3-h][2,5,11]benzoxa- diazaciclotetradecino-3- carbonitrila, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo.
10. Composição farmacêutica CARACTERIZADA por compreender um composto, como definido em qualquer uma das reivindicações 1 a 9, ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e um veículo ou excipiente farmaceuticamente aceitável.
11. Uso do composto, como definido em qualquer uma das reividincações 1 a 9, ou de um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, CARACTERIZADO por ser para a preparação de um medicamento preferencialmente para o tratamento de câncer em um mamífero.
12. Uso, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é mediado por quinase de linfoma anaplástico (ALK).
13. Uso, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é mediado por uma proteína de fusão EML4-ALK.
14. Uso, de acordo com a reivindicação 11, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é mediado por uma proteína de fusão EML4-ALK tendo pelo menos uma mutação.
15. Uso, de acordo com a reivindicação 14, CARACTERIZADO pelo fato de que a referida mutação é L1196M ou C1156Y.
16. Uso, de acordo com qualquer uma das reivindicações 11 a 15, CARACTERIZADO pelo fato de que o câncer é selecionado a partir do grupo que consiste em câncer de pulmão de células não pequenas (NSCLC), carcinoma de células escamosas, câncer da próstata hormônio-refratário, carcinoma renal papilar, adenocarcinoma colorretal, neuroblastomas, linfoma anaplásico de grandes células (ALCL) e câncer gástrico.
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