ES2621220T9 - Derivados macrocíclicos para el tratamiento de enfermedades proliferativas - Google Patents
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Description
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realizaciones, uno de R3 y R4 es hidrógeno y el otro es metilo.
En otra realización de este aspecto, A es un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En realizaciones específicas de este aspecto, A es un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en los anillos específicos indicados como adecuados para compuestos de la fórmula ɸ, anterior.
En otra realización de este aspecto, A es un anillo seleccionado entre fenilo, piridina, triazina, pirazol, imidazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En alguna de tales realizaciones, cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra realización de este aspecto, A es un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol. En alguna de tales realizaciones, cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otra realización de este aspecto, A es un anillo seleccionado entre el grupo que consiste en fenilo, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, triazina, pirazol, imidazol, triazol, tetrazol, tiazol, isotiazol, oxazol e isoxazol; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C6, -S(O)tR7, S(O)2NR7R8, -OR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7 y -CN; y cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en hidrógeno y alquilo C1-C6.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de la fórmula (VI)
en la que:
A es un anillo seleccionado entre arilo C6-C12 y heteroarilo de 5-6 miembros; R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros, en el que cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente pueden sustituirse de manera independiente con halógeno, -OH, -NH-2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN,-OR9, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -NR9S(O )2R10 o -C(O)NR9R10; cada R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en halógeno, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros, heteroarilo de 5-6 miembros, -S(O)tR7, -S(O)2NR7R8, -S(O)2OR7, -NO2, -(CR5R6)qNR7R8, -N(CR5R6)(CR5R6)qNR7R8rOR7, O(CR5R6)(CR5R6)qOR7, -O(CR5R6)(CR5R6)qR7, -CN, -C(O)R7, -OC(O)R7, -O(CR5R6)qR7, -N R7C(O)R8, (CR5R6)qC(O)OR7, -(CR5R6)qNR7R8, -C(=NR7)NR7R8, -NR7C(O)NR7R8, -NR7S(O)2R8 y -(CR5R6)qC(O)NR7R8; en el que cada hidrógeno en dicho alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo C3-C6, arilo C6-C12, heteroalicíclico de 3-12 miembros y heteroarilo de 5-6 miembros opcionalmente pueden sustituirse de manera independiente con halógeno, -OH, -NH-2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2,-OR9, -CN, -C(O)R9, -OC(O)R9, -NR9C(O)R10, -C(O)OR9, -C(=NR9)NR9R10, -NR9C(O)NR9R10, -N R9S(O)2R10 o -C(O)NR9R10; cada uno de R3 y R4 se selecciona independientemente entre hidrógeno, alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6, en el que cada hidrógeno en el alquilo C1-C6 y cicloalquilo C3-C6 opcionalmente pueden sustituirse de manera independiente con halógeno, -OH, -NH-2, -S(O)tR9, -S(O)2NR9R10, -S(O)2OR9, -NO2, -CN, -OR9, -C(O)R9,
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o una sal farmacéuticamente aceptable thereof.
En otro aspecto, la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la fórmula (I) descrita en el presente documento o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, y un vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable. En algunas realizaciones, la composición farmacéutica comprises dos o más vehículos y/o excipientes farmacéuticamente aceptables.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso como un medicamento. En una realización, el medicamento es para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero. En realizaciones frecuentes, el crecimiento celular anómalo es cáncer. En una realización, el medicamento es para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo mediado por ALK en un mamífero. En otra realización, el medicamento es para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo mediado por una proteína de fusión EML4-ALK en un mamífero. En algunas de tales realizaciones, la proteína de fusión EML4-ALK tiene al menos una mutación. En una realización, la mutación es L1196M. En otra realización, la mutación es C1156Y.
En una realización, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero. En realizaciones frecuentes, el crecimiento celular anómalo es cáncer. En una realización, el crecimiento celular anómalo está mediado por ALK. En otra realización, el crecimiento celular anómalo está mediado por una proteína de fusión EML4-ALK. En algunas de tales realizaciones, la proteína de fusión EML4-ALK tiene al menos una mutación. En una realización, la mutación es L1196M. En otra realización, la mutación es C1156Y.
La divulgación también proporciona procedimientos terapéuticos y sus usos, que comprenden administrar un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, solo o en combinación con otro agente terapéutico o paliativo, a un mamífero que necesite tal tratamiento. En una realización preferente, el mamífero es un ser humano. En otras realizaciones, el mamífero es un perro o un gato.
En un aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a un mamífero una cantidad de un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en combinación con una cantidad de un agente antitumoral, cuyas cantidades son juntas eficaces en el tratamiento de dicho crecimiento celular anómalo. En algunas realizaciones, el agente antitumoral se selecciona del grupo que consiste en inhibidores mitóticos, agentes alquilantes, antimetabolitos, antibióticos intercalantes, inhibidores de factores de crecimiento, radiación, inhibidores del ciclo celular, enzimas, inhibidores de la topoisomerasa, modificadores de la respuesta biológica, anticuerpos, citotóxicos, antihormonas y antiandrógenos.
En una realización, la divulgación proporciona un procedimiento para el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En realizaciones frecuentes, el crecimiento celular anómalo es cáncer. En una realización, el crecimiento celular anómalo está mediado por ALK. En otra realización, el crecimiento celular anómalo está mediado por una proteína de fusión EML4-ALK. En algunas de tales realizaciones, la proteína de fusión EML4-ALK tiene al menos una mutación. En una realización, la mutación es L1196M. En otra realización, la mutación es C1156Y.
En otro aspecto, la divulgación proporciona un procedimiento para el tratamiento de un trastorno mediado por ALK en un mamífero, que comprende administrar al mamífero un compuesto de la invención, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en una cantidad que es eficaz para el tratamiento de dicho trastorno.
Los compuestos y sales de la presente invención inhiben la ALK de tipo silvestre y/o determinadas formas mutantes de la ALK, que incluyen proteínas de fusión EML4-ALK, que incluyen proteínas de fusión EML4-ALK que tienen al menos una mutación. En una realización, la mutación es L1196M. En una realización, la mutación es C1156Y.
En una realización, la divulgación proporciona un procedimiento para el tratamiento de la proliferación celular anómalo en un mamífero, que comprende administrar a dicho mamífero una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto de la invención o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En algunas de tales realizaciones, la proliferación celular anómala es cáncer. En una realización, el cáncer está mediado por ALK. En otra realización, el cáncer está mediado por una proteína de fusión EML4-ALK. En tales realizaciones adicionales, la proteína de fusión EML4-ALK tiene al menos una mutación. En una de tales realizaciones, la mutación es L1196M. En otra de tales realizaciones, la mutación es C1156Y.
En otro aspecto, la invención proporciona un compuesto de fórmula (I) descrito en el presente documento, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, para su uso en el tratamiento del crecimiento celular anómalo en un mamífero. En un aspecto adicional, la invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) descrito en el
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átomos de carbono ("alcoxi C1-C6"), o de 1 a 4 átomos de carbono ("alcoxi C1-C4"). Por ejemplo, alcoxi C1-C4 incluye -OCH3, -OCH2CH3, -OCH(CH3)2, -OC(CH3)3, y similares. Dichos grupos pueden denominarse en el presente documento como metoxi, etoxi, isopropoxi, terc-butiloxi, etc. Los grupos alcoxi pueden estar sin sustituir o sustituidos en la porción alquilo con los mismos grupos que se han descrito en el presente documento como adecuados para alquilo. En particular, los grupos alcoxi pueden estar sustituidos con uno o más grupos halo, hasta el número total de átomos de hidrógeno presentes en la porción alquilo. Por lo tanto, alcoxi C1-C4 incluye grupos alcoxi halogenados, por ejemplo, trifluorometoxi y 2,2-difluoroetoxi (es decir, -OCF3 y -OCH2CHF2).
De forma análoga, "tioalcoxi" se refiere a un grupo -S-alquilo monovalente, en el que la porción alquilo tiene el número especificado de átomos de carbono, y puede estar opcionalmente sustituido en la porción alquilo con los mismos grupos que se han descrito en el presente documento como adecuados para alquilo. Por ejemplo, un tioalcoxi C1-C4 incluye -SCH3 y -SCH2CH3.
"Halógeno" o "halo" se refiere a flúor, cloro, bromo y yodo (F, Cl, Br, I). Preferentemente, halo se refiere a flúor o cloro (F o Cl).
"Heteroarilo" o "heteroaromático" se refiere a sistemas de anillos monocíclicos, bicíclicos condensados o policíclicos, que tienen las características bien conocidas de aromaticidad y que contienen el número especificado de átomos en el anillo e incluyen al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S como miembro de anillo en un anillo aromático. La inclusión de un heteroátomo permite la aromaticidad en anillos de 5 miembros, así como en anillos de 6 miembros. Típicamente, los grupos heteroarilo contienen de 5 a 20 átomos en el anillo ("heteroarilo de 5-20 miembros"), preferentemente de 5 a 14 átomos en el anillo ("heteroarilo de 5-14 miembros"), y más preferentemente de 5 a 12 átomos en el anillo ("heteroarilo de 5-12 miembros") o de 5 a 6 átomos en el anillo ("heteroarilo de 5-6 miembros"). Los anillos heteroarilo están unidos a la molécula base a través de un átomo de anillo del anillo heteroaromático, de tal forma que se mantiene la aromaticidad. Por lo tanto, los anillos heteroarilo de 6 miembros pueden estar unidos a la molécula base a través de un átomo de C del anillo, mientras que los anillos heteroarilo de 5 miembros pueden estar unidos a la molécula base a través de un átomo de C o N del anillo. El grupo heteroarilo puede estar sin sustituir o sustituido como se describe adicionalmente en el presente documento. Como se usa en el presente documento, "heteroarilo de 5-6 miembros" se refiere a un grupo monocíclico de 5 o 6 átomos en el anillo que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O, y S, donde los átomos restantes del anillo son C, y, además, tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los sustituyentes en átomos adyacentes del anillo de un heteroarilo de 5 o 6 miembros pueden combinarse para formar un anillo carbocíclico condensado de 5 o 6 miembros opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, tales como oxo, alquilo C1-C6, hidroxilo, amino y halógeno, o un anillo heterocíclico condensado de 5 o 6 miembros que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S(O)p (donde p es 0, 1 o 2) opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes, tales como oxo, alquilo C1-C6, hidroxilo, amino y halógeno. Un heteroarilo farmacéuticamente aceptable es uno que es lo suficientemente estable para unirse a un compuesto de la invención, formularse en una composición farmacéutica y posteriormente administrarse a un paciente que lo necesita.
Los ejemplos de anillos heteroarilo de 5 miembros que contienen 1, 2 o 3 heteroátomos seleccionados independientemente entre O, N y S incluyen pirrolilo, tienilo, furanilo, pirazolilo, imidazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxadiazolilo y tiadiazolilo. Los anillos heteroarilo de 6 miembros preferidos contienen 1 o 2 átomos de nitrógeno. Son ejemplos de heteroarilo de 6 miembros piridilo, piridazinilo, pirimidinilo y pirazinilo. Los ejemplos de anillos de heteroarilo condensado incluyen benzofurano, benzotiofeno, indol, benzoimidazol, indazol, quinolina, isoquinolina, purina, triazina, naftiridina y carbazol.
Los ejemplos de grupos heteroarilo monocíclico típicos incluyen, pero sin limitación:
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Los ejemplos de grupos heteroarilo de 6 miembros heteroarilo que tienen átomos adyacentes en el anillo que forman un anillo heterocíclico condensado o un anillo carbocíclico incluyen, pero sin limitación
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Los términos "heteroalicíclico", "heterociclilo" o "heterocíclico" pueden usarse indistintamente en el presente documento para referirse a un sistema de anillos saturado o parcialmente insaturado, no aromático, que contiene el número especificado de átomos en el anillo, incluyendo al menos un heteroátomo seleccionado entre N, O y S como 5 miembro de anillo, en el que el anillo heterocíclico está conectado con la molécula base a través de un átomo del anillo, que puede ser C o N. Los anillos heteroalicíclicos pueden estar condensados con uno o más de otros anillos heteroalicíclicos o carbocíclicos, cuyos anillos condensados pueden estar saturados o parcialmente insaturados o ser aromáticos. Preferentemente, los anillos heteroalicíclicos contienen de 1 a 4 heteroátomos seleccionados entre N, O, y S como miembros de anillo, y más preferentemente de 1 a 2 heteroátomos en el anillo, con la condición de 10 que dichos anillos heteroalicíclicos no contengan dos átomos de oxígeno contiguos. Los grupos heteroalicíclicos pueden estar sin sustituir o sustituidos con los mismos grupos que se describen en el presente documento como adecuados para alquilo, arilo o heteroarilo. Además, los átomos de N del anillo pueden estar opcionalmente
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sustituidos con grupos adecuados para una amina, por ejemplo, sustituyentes alquilo, acilo, carbamoílo, sulfonilo,
etc., y los átomos de S del anillo pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o dos grupos oxo (es decir, S(O)p,
donde p es 0, 1 o 2). Los grupos heteroalicíclicos preferidos incluyen grupos heteroalicíclicos de 3-12 miembros de
acuerdo con la definición de la presente memoria. Como se usa en el presente documento, "heteroalicíclico de 3-12
5 miembros" se refiere a un grupo monocíclico o bicíclico que tiene de 3 a 12 átomos en el anillo, en el que uno, dos,
tres o cuatro átomos en el anillo son heteroátomos seleccionados entre N, O y S(O)p (donde p es 0, 1,2) y los
átomos restantes del anillo son C. El anillo también puede tener uno o más dobles enlaces. Sin embargo, el anillo no
tiene un sistema de electrones pi completamente conjugado. Los sustituyentes en dos átomos de carbono del anillo
pueden combinarse para formar un anillo puenteado de 5 o 6 miembros que es carbocíclico o heteroalicíclico y que 10 contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo seleccionados entre N, O y S(O)p (donde p es 0, 1 o 2). El grupo
heteroalicíclico está opcionalmente sustituido con oxo, hidroxilo, amino, alquilo C1-C6 y similares.
Los ejemplos de grupos heteroalicíclico parcialmente insaturados adecuados incluyen, pero sin limitación:
Los ejemplos de grupos heteroalicíclicos saturados adecuados incluyen, pero sin limitación:
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partir de una solución de la base libre en un disolvente orgánico añadiendo un ácido mineral u orgánico apropiado a la solución.
Los ácidos que pueden usarse para preparar sales de adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de tales compuestos básicos de los que forman sales de adición de ácido no tóxicos, es decir, sales que contienen aniones farmacológicamente aceptables, tales como las sales de clorhidrato, bromhidrato, yodhidrato, nitrato, sulfato, bisulfato, fosfato, fosfato ácido, isonicotinato, acetato, lactato, salicilato, citrato, citrato ácido, tartrato, pantotenato, bitartrato, ascorbato, succinato, maleato, gentisinato, fumarato, gluconato, glucuronato, sacarato, formiato, benzoato, glutamato, metanosulfonato, etanosulfonato, bencenosulfonato, p toluenosulfonato y pamoato [es decir, 1,1'metileno-bis-(2-hidroxi-3-naftoato)].
Ejemplos de sales incluyen, pero sin limitación, sales de acetato, acrilato, bencenosulfonato, benzoato (tal como clorobenzoato, metilbenzoato, dinitrobenzoato, hidroxibenzoato y metoxibenzoato), bicarbonato, bisulfato, bisulfito, bitartrato, borato, bromuro, butina-1,4-dioato, edetato de calcio, camsilato, carbonato, cloruro, caproato, caprilatolato, clavulanato, citrato, decanoato, diclorhidrato, dihidrogenofosfato, edetato, edisilato, estolato, esilato, etil-succinato, formiato, fumarato, gluceptato, gluconato, glutamato, glicolato, glicolilarsanilato, heptanoato, hexina-1,6-dioato, hexilresorcinato, hidrabamina, bromhidrato, clorhidrato, γ-hidroxibutirato, yoduro, isobutirato, isotionato, lactato, lactobionato, laurato, malato, maleato, malonato, mandelato, mesilato, metafosfato, metano-sulfonato, metilsulfato, monohidrogenofosfato, mucato, napsilato, naftaleno-1-sulfonato, naftaleno-2-sulfonato, nitrato, oleato, oxalato, pamoato (embonato), palmitato, pantotenato, fenilacetatos, fenil butirato, fenilpropionato, ftalato, fosfato/difosfato, poligalacturonato, propanosulfonato, propionato, propiolato, pirofosfato, pirosulfato, salicilato, estearato, subacetato, suberato, succinato, sulfato, sulfonato, sulfito, tanato, tartrato, teoclato, tosilato, trietyoduro y valerato.
Los ejemplos ilustrativos de sales adecuadas incluyen sales orgánicas derivadas de aminoácidos, tales como glicina y arginina, amoniaco, aminas primarias, secundarias y terciarias y aminas cíclicas, tales como piperidina, morfolina y piperazina, y sales inorgánicas obtenidas a partir de sodio, calcio, potasio, magnesio, manganeso, hierro, cobre, cinc, aluminio y litio.
Los compuestos de la invención que incluyen un resto básico, tal como un grupo amino, pueden formar sales farmacéuticamente aceptables con diversos aminoácidos, además de los ácidos anteriormente mencionados.
Los compuestos de la invención que son de naturaleza ácida son capaces de formar sales base con diversos cationes farmacológicamente aceptables. Ejemplos de tales sales incluyen las sales de metales alcalinos o alcalinotérreos y particularmente, las sales de sodio y potasio. Estas sales se preparan todas por técnicas convencionales. Las bases químicas que se usan como reactivos para preparar las sales base farmacéuticamente aceptables de esta invención son aquellas que forman sales básicas no tóxicas con los compuestos ácidos de la presente invención. Estas sales se pueden preparar por cualquier procedimiento adecuado, por ejemplo, tratamiento del ácido libre con una base inorgánica u orgánica, tal como una amina (primaria, secundaria o terciaria), un hidróxido de metal alcalino o un hidróxido de metal alcalinotérreo o similar. Estas sales también se pueden preparar tratando los correspondientes compuestos ácidos con una solución acuosa que contiene los cationes farmacológicamente aceptables deseados, y luego evaporando la solución resultante a sequedad, preferentemente en presión reducida. Alternativamente, también pueden prepararse mezclando conjuntamente soluciones alcanólicas inferiores de los compuestos ácidos y el alcóxido de metal alcalino deseado, y luego evaporando la solución resultante a sequedad de la misma manera que antes. En cualquier caso, se emplean preferentemente cantidades estequiométricas de reactivos para asegurar la completitud de la reacción y los rendimientos máximos del producto final deseado.
Las bases químicas que pueden usarse como reactivos para preparar sales de bases farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la invención que son de naturaleza acídica son aquellas que forman sales base no tóxicas con tales compuestos. Tales sales de base no tóxicas incluyen, pero no se limitan a, las obtenidas a partir de tales cationes farmacológicamente aceptables, tales como cationes de metal alcalino (por ejemplo, potasio y sodio) y cationes de metal alcalinotérreo (por ejemplo, calcio y magnesio), amonio o sales de adición de amina solubles en agua, tales como N-metilglucamina-(meglumina), y el alcanoamonio inferior y otras sales de aminas orgánicas farmacéuticamente aceptables.
Pueden formarse también hemisales de ácidos y bases, por ejemplo, sales de hemisulfato y sales hemicalcio.
Para una revisión sobre sales adecuadas, véase "Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use" de Stahl and Wermuth (Wiley-VCH, Weinheim, Alemania, 2002).
Las sales de la presente invención pueden prepararse de acuerdo con procedimientos conocidos por los expertos en la materia. Una sal farmacéuticamente aceptable de los compuestos de la invención puede prepararse fácilmente mezclando juntos soluciones del compuesto y el ácido o base deseados, según sea apropiado. La sal puede precipitar de la solución y recogerse por filtración o puede recuperarse por evaporación del disolvente. El grado de ionización en la sal puede variar de completamente ionizado a casi no ionizado.
Los expertos en la materia entenderán que los compuestos de la invención en forma de base libre que tienen una funcionalidad básica pueden convertirse en las sales de adición de ácido tratando con un exceso estequiométrico del
24
(continuación)
- Ejemplo
- Ensayo de enzima ALK TS (Ki) Ensayo de enzima ALK L1196M (Ki) Ensayo de ELISA para EML4-ALK TS (CI50) Ensayo de ELISA para EML4-ALK L1196M (CI50)
- 2
- <0,200 nM 0,78 nM 1,33 nM 20,7 nM
- 3
- <0,200 nM 0,20 nM 0,99 nM 22,2 nM
- 4
- <0,200 nM 1,20 nM 28,1 nM 184 nM
- 0,340 nM
- 3,40 nM 12,1 nM 156 nM
- 6
- <0,200 nM 1,93 nM 6,41 nM 97,1 nM
- 7
- NE 14,0 nM 155 nM 2,68 μM
- 8
- 0,90 nM 10,0 nM 12,1 nM 0,68 μM
- 9
- 0,20 nM 1,06 nM 0,35 nM 9,29 nM
- 13,0 nM
- 34,0 nM
- 11
- <0,200 nM 1,10 nM 1,21 nM 27,7 nM
- 12
- 10,0 nM 29,0 nM 34,9 nM 0,70 μM
- 13
- <0,200 nM 0,29 nM 0,70 nM 13,9 nM
- 14
- 17,0 nM 61,2 nM
- <0,200 nM
- 2,50 nM
- 16
- 213 nM >2,27 μM
- 17
- <0,200 nM <0,100 nM 0,30 nM 4,25 nM
- 18
- 5,20 nM 24,0 nM
- 19
- <0,200 nM 0,90 nM 4,89 nM 110 nM
- 34,0 nM
- 450 nM
- 21
- <0,200 nM <0,100 nM 0,18 nM 2,13 nM
- 22
- 12,0 nM 17,0 nM 192 nM 305 nM
- 23
- <0,200 nM 0,29 nM 0,77 nM 10,1 nM
- 24
- 4,60 nM 14,0 nM
- <0,200 nM
- 0,56 nM 1,35 nM 21,9 nM
- 26
- 3,30 nM 15,0 nM 50,5 nM 0,511 μM
- 27
- 0,380 nM 5,30 nM 9,15 nM 157 nM
- 28
- <0,200 nM 0,11 nM <0,205 nM 1,40 nM
- 29
- 19,0 nM 31,0 nM
- <0,200 nM
- 0,67 nM 2,64 nM 67,2 nM
- 31
- 5,96 nM 15,8 nM 53,2 nM 0,66 μM
- 32
- <0,200 nM <0,100 nM 0,841 nM 5,36 nM
- 33
- 1,01 μM >2,68 μM
- 34
- 0,56 nM 15,0 nM 36,1 nM 0,89 μM
- <0,261 nM
- 1,10 nM 0,98 nM 14,3 nM
- 36
- <0,200 nM 0,560 nM 0,18 nM 2,64 nM
- 37
- 3,80 nM 29,0 nM 86,0 nM 0,654 μM
- 38
- 0,610 nM 5,70 nM 12,0 nM 201 nM
- 39
- 0,220 nM <0,100 nM 14,9 nM 112 nM
- 0,360 nM
- 1,60 nM 21,8 nM 101 nM
- 41
- 1,50 nM 19,0 nM 33,1 nM 0,68 μM
- 42
- 500 nM 2,89 nM
- 43
- 5,23 nM 35,6 nM 0,52 μM 3,66 μM
261
(continuación)
- Ejemplo
- Ensayo de enzima ALK TS (Ki) Ensayo de enzima ALK L1196M (Ki) Ensayo de ELISA para EML4-ALK TS (CI50) Ensayo de ELISA para EML4-ALK L1196M (CI50)
- 44
- 12,0 nM 70,0 nM
- 45
- > 3,0 μM 500 nM
- 46
- 0,15 nM 1,10 nM 10,42 nM 44,70 nM
- 47
- 0,29 nM 3,60 nM 16,41 nM 208,0 nM
- 48
- 0,2 nM 1,20 nM 6,75 nM 68,9 nM
- 49
- 0,17 nM 1,50 nM 4,08 nM 80,8 nM
- 50
- 0,14 nM 1,2 nM 2,37 nM 29,7 nM
- 51
- 0,13 nM 0,28 nM 0,95 nM 6,25 nM
- 52
- 1,20 nM 10,2 nM 4,78 nM 296,4 nM
- 53
- 25,8 nM 164,0 nM
- 54
- < 0,07 nM 0,06 nM 0,332 nM 3,03 nM
- 55
- < 0,07 nM 0,24 nM 1,03 nM 13,38 nM
- 56
- 0,2 nM 0,88 nM 1,83 nM 35,03 nM
- 57
- 0,14 nM 2,0 nM 6,79 nM 0,365 μM
- 58
- < 0,1 nM < 0,1 nM 0,33 nM 2,06 nM
- 59
- 14,4 nM 12,98 nM 155,93 nM
- 60
- 4,6 nM 21,5 nM
- 61
- 0,15 nM 0,17 nM 4,82 nM 17,07 nM
- 62
- 137 nM 253,0 nM 7,605 μM > 10 μM
- 63
- 0,12 nM 0,13 nM 1,95 nM 8,70 nM
- 64
- 34,4 nM 33,3 nM 0,407 μM 1,19 μM
- 65
- 0,88 nM 9,8 nM 9,36 nM 0,313 μM
- 66
- 19,3 nM 122,0 nM
- 67
- 411 nM > 1,5 μM
- 68
- 207 nM > 1,5 μM
- 69
- > 3,0 μM > 3,0 μM
- 70
- < 0,16 nM 0,96 nM 6,52 nM 78,54 nM
- 71
- < 0,249 nM 3,73 nM 10,16 nM 169,09 nM
- 72
- 5,1 nM 28,0 nM 0,347 μM 4,266 μM
- 73
- 0,33 nM 2,4 nM 12,75 nM 0,169 μM
- 74
- 0,30 nM 0,86 nM 11,41 nM 51,93 nM
- 75
- 0,065 nM 0,095 nM 0,902 nM 7,06 nM
- 76
- 3,1 n M 1,9 nM 95,65 nM 108,89 nM
- 77
- 75,0 nM 45,8 nM 3,39 μM 3,32 μM
- 78
- 2,93 nM 9,61 nM 40,83 nM 0,350 μM
- 79
- 1,18 nM 2,9 nM 42,79 nM 179,84 nM
- 80
- > 3,0 μM > 3,0 μM
- 81
- < 1,88 nM 3,9 nM 2,25 nM 51,98 nM
- 82
- <0,2 nM 2,39 nM 11,15 nM 182,59 nM
- 83
- 47,6 nM 74 nM
- 84
- 29,3 nM 90,2 nM
- 85
- 0,070 nM 0,13 nM 0,55 nM 6,72 nM
- 86
- < 0,2 nM 0,10 nM 0,45 nM 2,57 nM
262
(continuación)
- Ejemplo
- Ensayo de enzima ALK TS (Ki) Ensayo de enzima ALK L1196M (Ki) Ensayo de ELISA para EML4-ALK TS (CI50) Ensayo de ELISA para EML4-ALK L1196M (CI50)
- 87
- 270,0 nM 51,0 nM
- 88
- 0,2 nM 0,39 nM 15,51 nM 190,94 nM
- 89
- 0,339 nM 0,275 nM 6,43 nM 56,05 nM
- 90
- 0,079 nM 0,249 nM 1,32 nM 13,00 nM
- 91
- 0,177 nM 0,315 nM 0,68 nM 5,88 nM
- 92
- 0,23 nM 0,21 nM 0,47 nM 3,66 nM
- 93
- 0,048 nM 0,3 nM 3,23 nM 31,67 nM
- 94
- 0,93 μM 0,698 μM
- 95
- 0,35 nM 1,9 nM 10,37 nM 169,25 nM
- 97
- 3,50 nM 24,7 nM
- 98
- 0,115 nM 0,404 nM 2,21 nM 32,28 nM
- 99
- 3,2 nM 11,7 nM 52,38 nM 0,531 μM
- 100
- 3,1 nM 24,2 nM 146,29 nM 1,48 μM
- 101
- 0,12 nM 0,41 nM 0,92 nM 8,77 nM
- 102
- 0,33 nM 1,41 nM 11,62 nM 83,82 nM
- 103
- 9,1 nM 131,0 nM
- 104
- 8,4 nM 57,5 nM
- 105
- 3,0 nM 16,7 nM 115,04 nM 0,642 μM
- 106
- > 3 μM > 3 μM
- 107
- 88,5 nM 179,0 nM
- 108
- < 0,06 nM < 0,05 nM 0,068 nM 0,50 nM
- 109
- 8,1 nM 4,7 nM 11,029 nM 55,56 nM
- 110
- 0,56 nM 7,3 nM 9,99 nM 0,447 μM
- 111
- 0,059 nM 0,54 nM 1,42 nM 32,49 nM
- 112
- 0,32 nM 3,4 nM 9,67 nM 247,76 nM
- 113
- 0,20 nM 0,46 nM 0,68 nM 9,56 nM
- 114
- 0,271 nM 1,36 nM 3,29 nM 78,24 nM
- 115
- < 0,08 nM 0,09 nM 0,96 nM 8,18 nM
- 116
- > 1,5 μM >3 μM >10 μM >10 μM
- 117
- 2,18 nM 17,8 nM 35,22 nM 393,0 nM
- 118
- 17,8 nM 64,7 nM 217,23 nM 1,402 μM
- 119
- 1,6 nM 13,4 nM 7,79 nM 264,0 nM
- 120
- 146,0 nM 0,821 μM 2,11 μM >10 μM
- 121
- 132,0 nM 273,0 nM
- 122
- 0,27 nM 0,70 nM 9,27 nM 52,31 nM
- 123
- 205,0 nM 333,0 nM 4,79 μM > 10 μM
- 124
- 2,10 nM 7,4 nM 56,17 nM 0,873 μM
- 125
- 0,11 nM 0,49 nM 2,30 nM 49,08 nM
- 126
- 0,54 μM 1,07 μM
- 127
- 0,099 nM 0,52 nM 2,50 nM 64,97 nM
- 128
- 138,0 nM 386,0 nM
- 129
- 353,0 nM > 1,5 μM
- 130
- > 3 μM > 3 μM
263
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-
imagen1 imagen2 imagen3 imagen4
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