ES2565019T3 - Nuevos compuestos farmacéuticos - Google Patents

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ES2565019T3 ES07747756.0T ES07747756T ES2565019T3 ES 2565019 T3 ES2565019 T3 ES 2565019T3 ES 07747756 T ES07747756 T ES 07747756T ES 2565019 T3 ES2565019 T3 ES 2565019T3
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David Alexander Learmonth
Laszlo Erno Kiss
Pedro Nuno Leal Palma
Humberto Dos Santos Ferreira
Patrício Manuel Vieira ARAÚJO SOARES DA SILVA
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Bial Portela and Cia SA
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Abstract

Un compuesto de fórmula I:**Fórmula** en donde R1 y R2 son hidrógeno; X representa un grupo metileno; Y representa un átomo de oxígeno o de azufre; n representa el número 0, 1, 2 5 o 3 y m representa el número 0 o 1; R3 representa un grupo de piridina según la fórmula A, B o C, que está conectado como indica el enlace sin señalar:**Fórmula** en donde R4, R5, R6 y R7, de manera independiente entre sí, representan hidrógeno, alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C12 o un grupo tioarilo C6-C12, alcanoílo C1-C6 o grupo aroílo C7-C13, amino, (alquil C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C12)amino, (heterocicloalquil C3-C12)amino, (alquil C1-C6)sulfonilo, (aril C6-C12)sulfonilo, halógeno, haloalquilo C1-C6, trifluorometilo, ciano, nitro o un grupo heteroarilo; o bien dos o más de los restos R4, R5, R6 y R7 tomados juntos representan anillos alifáticos o heteroalifáticos o anillos aromáticos o heteroaromáticos y en donde P es 1,2,4-oxadiazol-3,5-diílo o una sal farmacéuticamente aceptable de un compuesto de fórmula I.

Description

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DESCRIPCION
Nuevos compuestos farmaceuticos
Esta invencion se refiere a nuevos derivados de nitrocatecol sustituidos, su uso en el tratamiento de algunos trastornos del sistema nervioso central y periferico y composiciones farmaceuticas que los contienen.
A pesar de utilizarse en la practica clmica desde hace varias decadas, la levodopa (L-DOPA) continua siendo el farmaco de referencia para el tratamiento sintomatico de la enfermedad de Parkinson. Esto ha contribuido a mantener elevado el interes en el desarrollo de inhibidores de la enzima catecol-O-metiltransferasa (COMT), con base en la hipotesis de que la inhibicion de esta enzima puede proporcionar mejoras clmicas en pacientes aquejados de la enfermedad de Parkinson que estan en tratamiento con L-DOPA y un inhibidor periferico de la aminoacido- descarboxilasa (AADC).
El razonamiento para el uso de inhibidores de COMT como auxiliares para la terapia con L-DOPA/AADC se basa en su capacidad para reducir la O-metilacion metabolica de L-DOPA a 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD). La duracion de la mejona clmica inducida por L-DOPA es breve como consecuencia de la corta semivida in vivo de L-DOPA, que contrasta con la larga semivida de 3-OMD. Ademas, la 3-OMD compite con L-DOPA para el transporte a traves de la barrera hematoencefalica (BHE), lo que significa que solo una cantidad muy limitada de una dosis de L-DOPA administrada por via oral alcanza realmente el lugar de accion, es decir, el cerebro. Normalmente, en el plazo de solo unos pocos anos desde el inicio de la terapia con L-DOPA en el regimen posologico habitual, la mejona clmica inducida por L-DOPA disminuye al final de cada ciclo de dosis, dando lugar al denominado patron de fluctuaciones motoras por "disminucion de eficacia" (en ingles, "wearing-off"). Se ha descrito una estrecha relacion entre el fenomeno de disminucion de eficacia y la acumulacion de 3-OMD (Tohgi, H., et al., Neurosci. Letters, 132:19-22, 1992). Se ha especulado que ello ser consecuencia de una deficiente penetracion cerebral de la L-DOPA debida a la competencia con la 3-OMd por el sistema de transporte a traves de la BHE (Reches, A., et al., Neurology, 32:887-888, 1982) o, mas sencillamente, por que hay menos L-DOPA disponible para llegar al cerebro (Nutt, J.G., Fellman, J.H., Clin. Neuropharmacol., 7:35-49, 1984). En efecto, la inhibicion de la COMT protege a la L-DOPA de la degradacion metabolica en la periferia a traves de O-metilacion de modo que, con dosis repetidas de L-DOPA, se eleva la concentracion plasmatica media de L-DOPA. Ademas de disminuir la competencia por el transporte al cerebro, un porcentaje significativamente mayor de la dosis de L-DOPA administrada por via oral es capaz de alcanzar el lugar de accion. Asf, la inhibicion de la COMT sirve para aumentar la biodisponibilidad de L-DOPA, y la duracion de la accion antiparkinsoniana se prolonga con dosis unicas de L-DOPA (Nutt, J.G., Lancet, 351:12211222, 1998).
Los inhibidores de la COMT mas potentes descritos hasta la fecha son la 3,4-dihidroxi-4'-metil-5-nitrobenzofenona (tolcapona, patente australiana AU-B-69764/87) y la (E)-2-ciano-N,N-dietil-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)acrilamida (entacapona, patente alemana DE 3740383 A1), ambas con constantes de inhibicion en el rango de pocos nanomoles. Aunque comparten esencialmente el mismo farmacoforo, la tolcapona difiere de la entacapona en que entra facilmente en el sistema nervioso central (SNC) y es capaz de inhibirtanto la COMT cerebral como la COMT periferica. Se podna especular que la inhibicion central puede ser menos importante si la accion mas significativa de la inhibicion de la COMT es evitar la degradacion de L-DOPA en la periferia. De hecho, el uso de inhibidores de la COMT que no penetren en el cerebro a dosis clmicamente relevantes puede evitar efectos secundarios potencialmente indeseables de estos agentes sobre el SNC. Otros ejemplos de inhibidores de la COMT incluyen los descritos por Bernauer et al., documento US-A-5 236 952, Baeckstrom Reijo et al., documento US-A-4 963 590, Learmonth y Soares da Silva en el documento EP 1 164 342A1 y Learmonth y Kiss en el documento WO2007/013830 A.
Otro grave problema que ha surgido desde que se introdujeron en la practica clmica estos inhibidores de la COMT esta relacionado con el potencial que tienen estos xenobioticos basados en nitrocatecol para causar grave dano hepatico (hepatotoxicidad). De hecho, la tolcapona fue retirada del mercado poco despues de su lanzamiento, tras haberse informado de varios casos de hepatotoxicidad, entre ellos tres desafortunadas muertes por hepatitis letal fulminante. Hoy en dfa solo se puede utilizar tolcapona en pacientes de Parkinson que no respondan a otros tratamientos y estrictamente solo con vigilancia periodica de la funcion hepatica, que resulta costosa e inconveniente para el paciente. Aunque las causas mecanicistas reales de la toxicidad hepatica asociada con la tolcapona no se comprenden por completo, estudios in vitro han demostrado que la tolcapona puede ser reducida metabolicamente a intermedios reactivos, y se ha especulado que estos pueden formar aductos covalentes con protemas hepaticas, dando lugar al dano hepatocelular (Smith, K.S., et al., Chem. Res. Toxicol., 16:123-128, 2003 ).
La entacapona, por otra parte, a pesar de compartir con la tolcapona el mismo farmacoforo nitrocatecolico, no esta asociada con toxicidad hepatica y generalmente se considera un farmaco seguro. Sin embargo, por desgracia la entacapona es un inhibidor de la COMT significativamente menos potente que la tolcapona y tiene una semivida in vivo mucho mas corta. Esto significa que la entacapona tiene una duracion de efecto muy limitada y, en consecuencia, se debe administrar el farmaco en dosis muy altas con cada dosis de L-DOPA tomada por el paciente. Se ha cuestionado la eficacia clmica de la entacapona en sf - de hecho, un estudio reciente (Parashos, S.A. et al., Clin. Neuropharmacol., 27(3):119-123, 2004) ha revelado que el principal motivo de interrupcion del tratamiento con entacapona en pacientes con enfermedad de Parkinson es la falta de eficacia percibida.
Por consiguiente, existe todavfa la necesidad de inhibidores de la COMT que presenten propiedades equilibradas de bioactividad, biodisponibilidad y seguridad, con una larga duracion de accion.
Los autores de la presente invencion han encontrado ahora, sorprendentemente, que compuestos de la formula general I son inhibidores de COMT que estan dotados de tales propiedades y presentan una duracion de accion 5 excepcionalmente larga.
La presente invencion proporciona un compuesto de formula I:
imagen1
en donde Ri y R2 son hidrogeno; X representa un grupo metileno; Y representa un atomo de oxfgeno o de azufre; n representa el numero 0, 1, 2 o 3 y m representa el numero 0 o 1; R3 representa un grupo de piridina segun la 10 formula A, B o C, que esta conectado como indica el enlace sin senalar:
imagen2
donde R4, R5, R6 y R7, de manera independiente entre sf, representan hidrogeno, alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C12 o un grupo tioarilo C6-C12, alcanoflo C1-C6 o grupo aroMo C7-C13, amino, (alquil C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C12)amino, (heterocicloalquil C3-C12)amino, (alquil C1-C6)sulfonilo, 15 (aril C6-C12)sulfonilo, halogeno, haloalquilo C1-C6, trifluorometilo, ciano, nitro o un grupo heteroarilo; o bien dos o mas de los restos R4, R5, R6 y R7 tomados juntos representan anillos alifaticos o heteroalifaticos o anillos aromaticos o heteroaromaticos y en donde P es 1,2,4-oxadiazol-3,5-dnlo o una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula I.
Tambien se describen compuestos de formula general G como se define a continuacion:
imagen3
en donde R1 y R2 son, de manera independiente entre sf, hidrogeno o un grupo que es hidrolizable en condiciones fisiologicas, alcanoflo inferior o aroMo opcionalmente sustituidos; X representa un grupo metileno; Y representa un atomo de oxfgeno, de nitrogeno o de azufre; n representa el numero 0, 1, 2 o 3 y m representa el numero 0 o 1; R3 representa un grupo de piridina segun la formula A, B o C, que esta conectado como indica el enlace sin senalar:
5
10
15
20
25
30
35
40
45
50
imagen4
donde R4, R5, R6 y R7, de manera independiente entre sf, representan hidrogeno, alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C12 o un grupo tioarilo C6-C12, alcanoflo C1-C6 o grupo aroMo C7-C13, amino, (alquil C1-C6)amino, di(alquil C1-C6)amino, (cicloalquil C3-C12)amino, (heterocicloalquil C3-C12)amino, (alquil Ci-C6)sulfonilo, (aril C6-Ci2)sulfonilo, halogeno, haloalquilo C1-C6, trifluorometilo, ciano, nitro o un grupo heteroarilo; o bien dos o mas de los restos R4, R5, R6 y R7 tomados juntos representan anillos alifaticos o heteroalifaticos o anillos aromaticos o heteroaromaticos y en donde P representa una unidad central, que es preferiblemente una unidad plana y que incluso mas preferiblemente se selecciona de los regioisomeros de 1,3,4-oxadiazol-2,5-dnlo, 1,2,4-oxadiazol-3,5- dnlo, 4-metil-4H-1,2,4-triazol-3,5-diilo, 1,3,5-triazin-2,4-dnlo, 1,2,4-triazin-3,5-dnlo, 2H-tetrazol-2,5-dnlo, 1,2,3- tiadiazol-4,5-diilo, 1-alquil-3-(alcoxicarbonil)-1H-pirrol-2,5-dMlo, en donde alquilo esta representado por metilo, etilo, n-propilo y n-butilo y en donde alcoxi esta representado por metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi, 1-alquil-1H-pirrol-
2.5- dnlo, en donde alquilo esta representado por metilo, etilo, n-propilo y n-butilo, tiazol-2,4-dnlo, 1 -H-pirazol-1,5- diflo, pirimidin-2,4-dnlo, oxazol-2,4-dnlo, carbonilo, 1H-imidazol-1,5-dnlo, isoxazol-3,5-dnlo, furano-2,4-dnlo, 3-alcoxicarbonilfurano-2,4-dnlo, en donde alcoxi esta representado por metoxi, etoxi, n-propoxi e isopropoxi, benceno-1,3-dnlo y (Z)-1-cianoeten-1,2-dnlo.
En la definicion precedente, los regioisomeros de la unidad central incluyen regioisomeros realizables por intercambio tanto del resto nitrocatecolico como del resto -(X)n-(Y)m-R3.
Preferiblemente, los restos alquilo C1-C6 representan metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo o hexilo. Preferiblemente, los restos tioalquilo C1-C6 representan tiometilo, tioetilo, tio-n-propilo, tio-isopropilo, tio-n-butilo, tio-n-pentilo y tio-n-hexilo. Preferiblemente, los restos alcoxi C1-C6 representan metoxi, etoxi, n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. Preferiblemente, los restos ariloxi C6-C12 representan fenoxi o naftoxi que pueden estar opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, los restos tioarilo C6-C12 representan tiofenilo y tionaftilo que pueden estar opcionalmente sustituidos. Preferiblemente, los restos alcanoflo C1-C6 representan metanoflo, etanoflo, propanoflo o butanoflo. Preferiblemente, los restos aroflo C7-C13 representan benzoflo y naftoflo. Preferiblemente, los restos (alquil C1-C6)amino representan metilamino, etilamino, n-propilamino, isopropilamino y n-butilamino. Preferiblemente, los restos di(alquilC1-Ca)amino representan dimetilamino, dietilamino, di-n-propilamino, di-n-butilamino, di-isopropilamino, metiletilamino, metilpropilamino y etilpropilamino. Preferiblemente, los restos (cicloalquil C3-C12)amino representan pirrolidino, piperidino, ciclohexilamino y diciclohexilamino. Preferiblemente, los restos (heterocicloalquil C3-C12)amino representan morfolino,
2.6- dimetilmorfolino, 3,5-dimetilmorfolino, piperazino, N-metilpiperazino y N-etilpiperazino. Preferiblemente, los restos (alquil C1-C6)sulfonilo o (aril C6-C12)sulfonilo representan metilsufonilo, etilsulfonilo, fenilsulfonilo y tolilsulfonilo. Preferiblemente, los restos de halogeno representan cloro, bromo, yodo y fluoro. Preferiblemente, haloalquilo C1-C6 representa clorometilo, fluorometilo, diclorometilo, difluorometilo, triclorometilo y trifluorometilo. Preferiblemente, los restos heteroarilo representan piridilo, pirimidilo, isoxazolilo, oxazolilo, isoxadiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo y tetrazolilo. En los casos en que dos o mas de los restos R4, R5, R6 y R7 tomados juntos representan anillos alifaticos o heteroalifaticos o anillos aromaticos o heteroaromaticos, son restos combinados preferidos indolizinilo, isoindolilo, indolilo, indazolilo, purinilo, quinolizinilo, naftiridinilo, isoquinolilo y quinolilo.
Los autores de la presente invencion han encontrado, sorprendentemente, que los compuestos de formula general I incrementan notablemente la biodisponibilidad de L-DOPa, aumentan el aporte de L-DOPA al cerebro y elevan significativamente aumentan los niveles de dopamina en el cerebro durante penodos prolongados. Los compuestos de formula general I no solo inhiben la COMT, evitando asf la degradacion de la L-DOPa, sino que tambien tienen el efecto adicional de aumentar la biodisponibilidad de la L-DOPA. Estos efectos sobre los niveles de L-DOPA tras la administracion de compuestos de formula general I son notablemente mayores que los observados con tolcapona, el unico inhibidor de la COMT del que hasta ahora se sabe que esta dotado de una duracion de accion razonablemente larga.
Ademas, incluso despues de tiempos prolongados desde el comienzo (por ejemplo, 24 horas despues de la administracion), los compuestos de formula general I producen incrementos en el aporte de L-DOPA al cerebro similares a los observados en puntos temporales anteriores (por ejemplo, 2 y 7 horas), lo que contrasta con lo observado en el caso de tolcapona. Esto da lugar a un aporte mas constante de L-DOPA al cerebro despues de la administracion de compuestos de formula general I, mientras que la tolcapona es propensa a producir pronunciadas oscilaciones en el aporte de L-DOPA al cerebro, lo que provoca efectos secundarios indeseables en pacientes de Parkinson.
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Por tanto, los compuestos de formula general I pueden estar dotados de ventajas terapeuticas debido a la elevacion sostenida y constante de los niveles de L-DOPA, mientras que el uso de tolcapona induce discinesias en pacientes debido a oscilaciones bruscas en los niveles de L-DOPA.
La biodisponibilidad, bioactividad, perfil de seguridad y otras propiedades relacionadas conocidas en la tecnica (por ejemplo, la permeabilidad a traves de la barrera hematoencefalica) pueden optimizarse de forma rutinaria por el experto sobre la base de las ensenanzas de la presente solicitud, haciendo variar los sustituyentes R1-R7 de la formula general I con el fin de obtener una mezcla equilibrada deseable de propiedades.
Los compuestos preferidos de la formula general anterior (I) que tienen un 1,2,4-oxadiazol-3,5-dnlo como unidad central incluyen 3-nitro-5-(3-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benceno-1,2-diol, 5-(3-(2-cloro-4,6- dimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-(3-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-
oxadiazol-5-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 3-nitro-5-(3-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benceno-1,2-diol, 5-(3-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-(3-(2,6-dimetil-4-
(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-(3-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5- il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-(3-(6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenceno-1,2- diol, 5-(3-(2-bromo-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-(3-(2-cloro-4,5,6- trimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 3-nitro-5-(3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-
oxadiazol-5-il)benceno-1,2-diol, 5-(3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 3-nitro-5-(3-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benceno-1,2-diol, 5-(3-(2-fluoropiridin-3-il)-1,2,4-
oxadiazol-5-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-(3-(2-fluoropiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-(3-(6- fluoropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-(3-(2-cloro-6-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3- nitrobenceno-1,2-diol, 5-(3-(2-bromo-6-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-(3-(2-bromo-5- cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(4-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1,2,4-oxadiazol-3-il)benceno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-(5-(2-metil-6-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(6-(trifluorometil) piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benceno-1,2-diol, 5-(5-(6-metil-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3- nitrobenceno-1,2-diol, 5-(5-(2,6-dimetil-4-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-(5-(3,5-dicloropiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-(5-(6-metil-2-fenil-4-(trifluorometil)piridin-3- il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-
nitrobenceno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-4,5,6-trimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5- (2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benceno-1,2-diol, 5-(5-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,4-
oxadiazol-3-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 3-nitro-5-(5-(5-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)benceno-1,2-diol, 5-(5-(2-fluoropiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-(5-(2-fluoropiridin-4-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3- nitrobenceno-1,2-diol, 5-(5-(6-fluoropiridin-2-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-(5-(2-cloro-6- metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-6-metilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3- nitrobenceno-1,2-diol, 5-(5-(2-bromo-5-cloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-3-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol.
En la presente memoria, las expresiones "compuesto de la invencion" o "compuestos de la invencion" incluyen un compuesto de formula general I como se ha definido mas arriba, e incluyen cualquiera de los compuestos preferidos enumerados en lo que antecede.
El ejemplo mas preferido de un compuesto segun la formula general I es 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)- [1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol, denominado en lo sucesivo compuesto A.
En una realizacion preferida, los compuestos de la formula general I en donde la unidad central se compone de un resto de 1,2,4-oxadiazo-3,5-dnlo se pueden preparar mediante un procedimiento en donde un compuesto de la formula general IIA, IIB o IIC,
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en donde R4, R5, R6 y R7 se definen como en la formula general I, se somete a una reaccion de ciclacion que comprende condensacion y deshidratacion con un compuesto de la formula general III,
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en donde R8 y R9, de manera independiente entre sf, representan hidrogeno o grupos protectores adecuados para grupos hidroxilo aromaticos, en condiciones adecuadas para producir derivados de oxadiazol, seguida de eliminacion de los grupos protectores de hidroxilo, para proporcionar los compuestos de formula general I.
Los grupos protectores adecuados para grupos hidroxilo aromaticos son bien conocidos en la tecnica. Los ejemplos de grupos protectores adecuados para grupos hidroxilo aromaticos incluyen metilo, etilo, isopropilo, bencilo, 4-metoxibencilo, metoximetilo, benciloximetilo, metoxietoximetilo, tetrahidropiranilo, fenacilo, alilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, derivados de ester, sulfonato, carbamato, fosfinato, acetal y cetal.
En una realizacion preferida, uno de los grupos R8 y R9 es hidrogeno y el otro es metilo. En una realizacion particularmente preferida, R8 representa metilo y R9 representa hidrogeno.
En una alternativa, los grupos protectores R8 y R9 se reemplazan por hidrogeno o un grupo que es hidrolizable en condiciones fisiologicas. Los grupos protectores R8 y R9 se pueden eliminar de manera independiente entre sf en etapas de reaccion separadas, o bien se pueden eliminar en la misma etapa de reaccion. Del mismo modo, la insercion de un grupo que es hidrolizable en condiciones fisiologicas puede tener lugar ya sea en la misma etapa de reaccion o en una subsiguiente.
En la presente invencion, las condiciones adecuadas para producir derivados de oxadiazol comprenden condiciones que proporcionan el derivado de oxadiazol con alto rendimiento y pureza. Preferiblemente, el rendimiento del derivado de oxadiazol deseado es al menos 70%, mas preferiblemente de 75 a 99%, incluso mas preferiblemente de 80 a 97% y lo mas preferiblemente de 85 a 95%. Preferiblemente, la pureza del derivado de oxadiazol deseado es al menos 90%, mas preferiblemente al menos 95%, incluso mas preferiblemente al menos 99% y lo mas preferiblemente al menos 99,5%. Siguiendo las ensenanzas de la presente invencion, el experto puede determinar rutinariamente las condiciones de reaccion mas adecuadas con el fin de optimizar el rendimiento y la pureza del oxadiazol. Los parametros a tener en cuenta por la persona experta incluyen, pero sin limitacion, los reactivos que realizan la condensacion y los agentes deshidratantes, la eleccion de grupos protectores R8 y R9, el sistema disolvente, la temperatura de reaccion y el tiempo de reaccion y la solubilidad de los reactivos.
El compuesto de formula general III requiere activacion antes de su condensacion con un compuesto de formula IIA-IIC. Los reactivos adecuados para la activacion del compuesto de formula III incluyen 1,1-carbonildiimidazol, cloruro de tionilo, cloruro de sulfonilo, N,N'-diciclohexilcarbodiimida, 1-hidroxibenzotriazol y N-(3-dimetilaminopropil)- N'-etilcarbodiimida, fosgeno, PCl3, POCl3, PCl5, anhfdridos, triclorotriazina y clorodimetoxitriazina, y similares. Son particularmente preferibles 1,1-carbonildiimidazol y cloruro de tionilo. En algunos casos, se pueden emplear los mismos reactivos para realizar la etapa de ciclacion, que consiste en la condensacion y deshidratacion. Los reactivos alternativos para realizar la condensacion y/o deshidratacion incluyen piridina y fluoruro de tetrabutilamonio.
Preferiblemente, la deshidratacion se puede realizar por calentamiento termico de la mezcla de reaccion en conjuncion con los reactivos antes mencionados.
El compuesto de formula general III se puede activar con un exceso de un reactivo tal como cloruro de tionilo en un disolvente adecuado o sin necesidad de un disolvente adicional. Si se prefiere, se puede eliminar despues el exceso de reactivo, por ejemplo por destilacion, y reemplazarlo por un disolvente y otro reactivo tal como piridina para realizar las etapas de condensacion y deshidratacion. Los sistemas disolventes preferidos para la activacion del compuesto de formula general III y la ciclacion con compuestos de formulas generales IIA-IIC son disolventes aproticos dipolares, entre ellos dimetilformamida, dimetilsulfoxido, dimetilacetamida y N-metilpirrolidinona. Son particularmente preferibles dimetilsulfoxido y dimetilacetamida.
Las temperaturas de reaccion y tiempos de reaccion adecuados dependen de la reactividad de los reactivos utilizados para realizar la condensacion y deshidratacion. Preferiblemente, la temperatura de reaccion se situa en el intervalo de 0°C hasta el punto de ebullicion del sistema disolvente utilizado, mas preferiblemente en el intervalo de 20 a 150°C y lo mas preferiblemente en el intervalo de 25 a 120°C. Preferiblemente, el tiempo de reaccion se situa en el intervalo de 30 minutos a 24 horas, mas preferiblemente en el intervalo de 1 hora a 18 horas y lo mas preferiblemente de 2 a 6 horas.
En una realizacion preferida alternativa, la reaccion de condensacion y deshidratacion se lleva a cabo en presencia
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de una base organica o inorganica. Las bases preferidas adecuadas incluyen trietilamina, tributilamina, 2,6-lutidina, N-metilmorfolina, piridina, imidazol, N-metilimidazol y 4-dimetilaminopiridina. Las bases particularmente preferidas incluyen piridina, N-metilimidazol y 4-dimetilaminopiridina.
En una realizacion preferida de la presente invencion, la condensacion y deshidratacion se llevan a cabo en dos etapas de reaccion separadas. En esta realizacion particular, para optimizar el rendimiento y la pureza del producto obtenido se pueden utilizar diferentes agentes de condensacion y deshidratacion y sistemas disolventes.
En una realizacion preferida alternativa de la presente invencion, la condensacion y deshidratacion se llevan a cabo secuencialmente en el mismo recipiente sin aislamiento de compuestos intermedios. En esta realizacion particular, los reactivos que realizan la condensacion y deshidratacion pueden ser iguales o diferentes, pero preferiblemente son identicos.
La cantidad de reactivos que realizan la condensacion y deshidratacion no es cntica. Las cantidades tfpicas de reactivos que realizan la condensacion y deshidratacion incluyen al menos una cantidad de 1 mol, preferiblemente de 2,1 moles a 5 moles, mas preferiblemente de 2,2 moles a 4 moles y lo mas preferiblemente de 2,3 moles a 3 moles, por mol de derivado de piridina. En los casos en los que los reactivos que realizan la condensacion y deshidratacion tambien sirven como disolventes o codisolventes, la cantidad en exceso puede ser mucho mayor.
Los compuestos de formula IIA, IIB y IIC se preparan haciendo reaccionar compuestos de la formula general IVA, IVB o IVC,
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con hidroxilamina en presencia de un agente quelante, en condiciones de reaccion adecuadas.
Las condiciones de reaccion adecuadas de la reaccion anterior comprenden condiciones que proporcionan el derivado de amidoxima con alto rendimiento y pureza. Preferiblemente, el rendimiento del derivado de amidoxima deseado es al menos 70%, mas preferiblemente de 72 a 95%, incluso mas preferiblemente de 75 a 90% y lo mas preferiblemente de 78 a 85%. Preferiblemente, la pureza del derivado de amidoxima deseado es al menos 90%, mas preferiblemente al menos 95%, incluso mas preferiblemente al menos 96% y lo mas preferiblemente al menos 97%. Siguiendo las ensenanzas de la presente invencion, el experto puede determinar rutinariamente las condiciones de reaccion mas adecuadas con el fin de optimizar el rendimiento y la pureza de la amidoxima. Los parametros a tener en cuenta por el experto incluyen, pero sin limitacion, la cantidad de hidroxilamina, la eleccion del catalizador, la naturaleza de los sustituyentes R4-R7, el sistema disolvente, el tiempo de reaccion y la temperatura de reaccion, y la solubilidad de los reactivos.
La cantidad preferida de hidroxilamina se situa en el intervalo de cantidades equimolares a un exceso de 50 veces respecto al derivado de piridina. Preferiblemente, la cantidad de hidroxilamina se situa en el intervalo de un exceso de 1,2 veces a 20 veces, mas preferiblemente un exceso de 1,5 veces a 10 veces y lo mas preferiblemente un exceso de 3 veces a 5 veces.
Los agentes quelantes preferidos incluyen 8-hidroxiquinolina, orto-fenantrolina y sus hidratos y derivados. La cantidad preferida de agente quelante se situa en el intervalo de 0,1-10% en moles, mas preferiblemente 0,5-5% en moles, mas preferiblemente 0,75-3% en moles y lo mas preferiblemente 1-1,5% en moles.
El sistema disolvente no esta particularmente limitado e incluye agua, alcoholes tales como metanol, etanol o isopropanol, eteres tales como THF o 1,4-dioxano, y disolventes aproticos dipolares tales como dimetilsulfoxido y similares, o mezclas de estos disolventes.
Preferiblemente, la temperatura de reaccion se situa en el intervalo de 0°C hasta el punto de ebullicion del sistema disolvente utilizado, mas preferiblemente en el intervalo de 20 a 100°C y lo mas preferiblemente en el intervalo de 40 a 80°C. Preferiblemente, el tiempo de reaccion se situa en el intervalo de 30 minutos a 24 horas, mas preferiblemente en el intervalo de 1 hora a 18 horas y lo mas preferiblemente de 2 a 8 horas.
El siguiente Esquema 1 de reaccion ilustra un ejemplo de como producir un compuesto de la formula general IIB a partir de un compuesto de la formula general IVB:
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Esquema 1: Reactivos: i. Piperidina, etanol, reflujo; ii. SO2CI2, CCI4, reflujo; iii. POCI3, 120°C, 18 h; iv. H2NOH al 50%, MeOH-H2O, 1,25% en moles de hidrato de 1,10-fenantrolina.
5 El siguiente Esquema 2 de reaccion ilustra un ejemplo de como producir ciertos compuestos de formula general III:
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Esquema 2: Reactivos: i. HNO3 al 65%; ii. HBr(aq) al 48%, 140°C; iii. MeOH, HCl(g); iv. BnBr, K2CO3, CH3CN, reflujo; v. NaOH 3N, MeOH/H2O.
10 El siguiente Esquema 3 de reaccion ilustra un ejemplo de como producir el compuesto A mediante activacion de un compuesto segun la formula general III, seguido de ciclacion que implica condensacion con un compuesto segun la formula IIB, deshidratacion y desproteccion del resto metilo que protege el grupo hidroxilo;
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NO
CO,H 1- cloruro de tiomlo
dimetilacetamida-piridina
3. 120 °C
AICI3-piridina
N-metilpirrolidinona, 60°C
compuesto A
Esquema 3. Preparacion del compuesto A
Los principios generales de reaccion ilustrados en lo que antecede se ejemplifican en los Ejemplos 17 y 18.
El experto puede preparar facilmente compuestos de la anterior formula general I que tengan unidades centrales distintas del resto de 1,2,4-oxadiazo-3,5-dnlo, segun se bosqueja en los procesos empleados en los Ejemplos.
Otra realizacion de la presente invencion se refiere a un compuesto de la invencion para uso como un ingrediente activo en una composicion farmaceutica.
Una forma de realizacion adicional de la presente invencion se refiere a una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la invencion y un excipiente farmaceuticamente aceptable.
Los compuestos de la invencion pueden estar presentes en la composicion farmaceutica en forma de sales o esteres farmacologicamente aceptables de los mismos. En la tecnica se conocen contraiones farmaceuticamente aceptables adecuados. Tambien se pueden emplear profarmacos de los compuestos para modificar el perfil terapeutico del compuesto activo.
Para preparar composiciones o preparaciones farmaceuticas de la invencion, se mezclan vehfculos inertes farmacologicamente aceptables con los compuestos activos. Los vehfculos farmaceuticamente aceptables pueden ser solidos o lfquidos. Las preparaciones en forma solida incluyen polvos, comprimidos, granulos dispersables y capsulas. Un vehfculo solido puede ser una o mas sustancias que tambien pueden actuar como diluyentes, agentes saborizantes, solubilizantes, lubricantes, agentes suspensionantes, aglutinantes o agentes disgregantes de comprimidos; tambien puede ser un material encapsulante.
Preferiblemente, la preparacion farmaceutica esta en forma de dosis unitaria, por ejemplo una preparacion envasada en donde el envase contiene cantidades discretas de preparacion tales como comprimidos envasados, capsulas y polvos en viales o ampollas.
En la presente memoria se describe un metodo para tratar enfermedades, comprendiendo dicho metodo la etapa de administrar una dosis eficaz de una composicion farmaceutica de la invencion a un sujeto que lo necesite.
Las enfermedades que se pueden tratar mediante la administracion de una composicion farmaceutica de la invencion incluyen trastornos del sistema nervioso central y periferico en donde pueda tener beneficio terapeutico una disminucion de la O-metilacion de catecolaminas, en concreto trastornos del movimiento tales como el smdrome de piernas inquietas, la enfermedad de Parkinson y trastornos o estados patologicos que implican smtomas de parkinsonismo y de Parkinson, trastornos gastrointestinales, estados de formacion de edema e hipertension.
En la presente memoria se describe un metodo para reducir la actividad de COMT en un sujeto, que comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto de formula I. Preferiblemente, la inhibicion de la COMT se reduce durante 24 a 48 horas.
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En la presente memoria se describe un metodo para elevar los niveles de L-DOPA en el cerebro o plasma de un sujeto, que comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto de formula I. Preferiblemente, los niveles de L-DOPA se elevan durante 24 a 48 horas.
En la presente memoria se describe un metodo para incrementar la biodisponibilidad de L-DOPA en el cerebro o plasma de un sujeto, que comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de un compuesto de formula I. Preferiblemente, la biodisponibilidad de L-DOPA se incrementa durante 24 a 48 horas.
En la presente memoria se describe un metodo para reducir los niveles de 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) en el cerebro o plasma de un sujeto, que comprende la etapa de administrar una cantidad eficaz de una compuesto de formula I. Preferiblemente, los niveles de 3-OMD se reducen durante 24 a 48 horas.
Preferiblemente, la etapa de administracion se produce de aproximadamente dos veces cada dfa a aproximadamente una vez cada dos dfas, preferiblemente una vez al dfa.
En la presente memoria, el termino "tratamiento" y variaciones tales como "tratar" o "tratando" se refieren a cualquier regimen que pueda beneficiar a un animal humano o no humano. El tratamiento puede establecerse con respecto a un afeccion existente o bien puede ser profilactico (tratamiento preventivo). El tratamiento puede incluir efectos curativos, de alivio o profilacticos,
La posologfa puede variar dependiendo de las necesidades del paciente, la gravedad de la enfermedad, el compuesto particular empleado y la via de administracion. Por conveniencia, la dosis diaria total se puede dividir y administrar en porciones a lo largo del dfa. La determinacion de la posologfa adecuada para una situacion particular esta dentro de la capacidad de los miembros de la profesion medica.
Dichas dosis se pueden administrar de cualquier manera util para dirigir los compuestos activos hacia el sitio diana del sujeto, en concreto el sistema nervioso central y periferico. Las vfas de administracion adecuadas incluyen la via oral, mediante implantes, la parenteral (que incluye la intravenosa, intraperitoneal, intraarticular y subcutanea), rectal, intranasal, topica, ocular (mediante colirios), vaginal y transdermica.
Los compuestos de la invencion se utilizan preferiblemente para preparar un medicamento para la prevencion o tratamiento de un trastorno o estado patologico segun un regimen posologico espedfico.
Los regfmenes posologicos adecuados comprenden regfmenes que tienen una periodicidad de administracion que vana de aproximadamente dos veces al dfa a aproximadamente una vez cada dos dfas.
En la presente memoria, la expresion "periodicidad de administracion" se refiere al numero de dosis eficaces de un compuesto de formula general I administradas en el intervalo de tiempo especificado.
Preferiblemente, la periodicidad de administracion se selecciona de dos veces al dfa, una vez al dfa y una vez cada dos dfas.
En caso de una periodicidad de administracion de dos veces al dfa, se pueden administrar las dosis con intervalos de administracion de 8 a 16 horas, en donde los dos intervalos de administracion individuales deben sumar aproximadamente 24 horas. Los puntos de partida adecuados, no limitantes, para los intervalos de administracion comprenden la manana, el mediodfa, la media tarde, la tarde, la noche y la medianoche. Por ejemplo, un regimen de administracion de dos veces al dfa segun la invencion puede requerir la administracion de una dosis a las 8:00 de la manana y otra dosis a las 17:00 de la tarde (en este caso, los intervalos de administracion son 11 horas y 13 horas, y suman aproximadamente 24 horas). Preferiblemente, el intervalo de tiempo entre dos dosis es aproximadamente 12 horas.
En caso de una periodicidad de administracion de una vez al dfa, se pueden administrar las dosis con intervalos de administracion de alrededor de 24 horas. Los puntos de partida adecuados, no limitantes, para los intervalos de administracion comprenden la manana, el mediodfa, la media tarde, la tarde, la noche y la medianoche. Por ejemplo, un regimen de administracion de una vez al dfa segun la invencion puede requerir la administracion de una dosis a las 8:00 de la manana y otra dosis a las 8:00 de la manana siguiente (en este caso, el intervalo de administracion es aproximadamente 24 horas).
En caso de una periodicidad de administracion de una vez cada dos dfas, se pueden administrar las dosis con intervalos de administracion de 18 a 30 horas, en donde los dos intervalos de administracion individuales deben sumar aproximadamente 48 horas. Los puntos de partida adecuados, no limitantes, para los intervalos de administracion comprenden la manana, el mediodfa, la media tarde, la tarde, la noche y la medianoche. Por ejemplo, un regimen de administracion diario de una vez cada dos dfas segun la invencion puede requerir la administracion de una dosis a las 8:00 de la manana del primer dfa y otra dosis a las 13:00 de la tarde del segundo dfa (en este caso, los intervalos de administracion son 29 horas y 19 horas, y suman aproximadamente 48 horas). Preferiblemente, el intervalo de tiempo entre dos dosis es aproximadamente 24 h.
En la presente invencion, las dosis diarias efectivas de compuestos de formula general I se situan en el intervalo de
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1-1.000 mg/dfa, mas preferiblemente de 2 a 500 mg/dfa, aun mas preferiblemente de 3 a 250 mgMa y lo mas preferiblemente 5-100 mg/dfa.
Se prefiere que las unidades de administracion individuales de compuestos de formula general I se situen en el intervalo de 1-500 mg, mas preferiblemente de 2 a 300 mg/dfa, aun mas preferiblemente de 3 a 100 mg/dfa y lo mas preferiblemente 5-50 mg, en donde la dosis diaria puede variar en funcion del momento de la administracion. Por ejemplo, en un regimen de administracion de dos veces al dfa, es posible administrar una dosis que contenga 11/24 de la dosis diaria de un compuesto de formula general I a las 8:00 de la manana y otra dosis que contenga 13/24 de la dosis diaria de un compuesto de formula general I a las 17:00 horas de la tarde.
En la presente memoria, la expresion "unidad de administracion" se refiere a la formulacion farmaceutica individual, por ejemplo un comprimido, que contiene el compuesto de formula general I a administrar a un paciente en ese punto temporal del regimen de administracion.
Preferiblemente, el sujeto a quien se esta tratando con el compuesto de formula general I tambien esta recibiendo terapia con L-DOPA y/o un inhibidor de la descarboxilasa de L-aminoacidos aromaticos (AADC), por ejemplo un inhibidor de la DOPA-descarboxilasa. Son inhibidores adecuados la carbidopa y la benserazida.
Los compuestos de formula general I, L-DOPA y AADC se pueden administrar por separado o en cualquier combinacion. Se pueden administrar de forma concomitante (por ejemplo, simultaneamente) o bien secuencialmente, y con la misma o distinta periodicidad de administracion. Por ejemplo, los compuestos de la formula general I se pueden administrar de forma concomitante o secuencial con L-DOPA. En caso de administracion concomitante tambien es posible combinar ambos ingredientes activos en una formulacion farmaceutica.
Una realizacion adicional de la presente invencion se refiere al uso de los compuestos de la invencion o sus sales farmaceuticamente aceptables para tratar un estado patologico o enfermedad en un animal humano o no humano.
Una realizacion adicional mas de la presente invencion se refiere al uso de compuestos de la invencion o sus sales farmaceuticamente aceptables en la preparacion de una composicion farmaceutica para tratar tales estados patologicos o enfermedades.
Tambien es posible emplear profarmacos de compuestos de la invencion con el fin de modificar el perfil terapeutico del compuesto activo.
La presente invencion tambien se refiere a un envase que comprende una composicion farmaceutica que comprende un compuesto de la formula general I en combinacion con instrucciones para administrar dicha composicion con un regimen posologico que tiene una periodicidad de administracion que vana de aproximadamente dos veces al dfa a aproximadamente una vez cada dos dfas, preferiblemente una vez al dfa.
El envase tambien puede incluir L-DOPA y/o un inhibidor de AADC tal como benserazida o carbidopa.
Las caractensticas preferidas de cada realizacion o aspecto de la invencion tambien son aplicables, mutatis mutandis, a cada una de las demas realizaciones o aspectos de la invencion, a menos que el contexto indique otra cosa. Por ejemplo, cuando se administra una composicion de la invencion preferiblemente una vez al dfa, la etapa de administracion en un metodo de tratamiento tambien puede realizarse preferiblemente una vez al dfa.
La actividad de COMT se manifiesta por la capacidad para metilar adrenalina a metanefrina, como se ha descrito con anterioridad (Vieira-Coelho, M.A., Soares-da-Silva, P., Brain Res., 1999, 821, 69-78). A continuacion se describe una configuracion experimental: se preincubaron durante 20 minutos partes alfcuotas de 0,5 ml de homogeneizados de tugado con 0,4 ml de tampon de fosfato (5 mM); despues de eso, se incubo la mezcla de reaccion durante 10 minutos con adrenalina (500 |jM; 0,1 ml) en presencia de una concentracion saturante de S-adenosil-L-metionina, el donante de metilo (250 jM). El medio de incubacion contema tambien pargilina (100 jM), MgCh (100 jM) y EGTA (1 mM). La preincubacion y la incubacion se llevaron a cabo a 37°C en condiciones de proteccion contra la luz, con agitacion continua y sin oxigenacion, Al final del periodo de incubacion, se transfirieron los tubos a hielo y se detuvo la reaccion mediante la adicion de 200 jl de acido perclorico 2M. Despues se centrifugaron (200xg, 4 minutos, 4°C) las muestras, y se utilizaron partes alfcuotas de 500 jl del sobrenadante, filtradas a traves de tubos Spin-X (Costar) con filtro de tamano de poro 0,22 jm, para determinar la metanefrina por cromatograffa lfquida de alta presion con deteccion electroqmmica.
En experimentos disenados para evaluar los efectos de los compuestos de prueba sobre la COMT hepatica, se administraron los compuestos de prueba (en carboximetilcelulosa al 5%) por sonda gastrica a ratones mantenidos en ayunas durante una noche. Despues de eso, a intervalos definidos, se extirparon los tugados y se utilizaron para determinar la actividad de COMT como se ha descrito mas arriba.
La toxicidad celular se manifiesta por el metodo descrito por Pedrosa y Soares-da-Silva (Br. J. Pharmacol., 137, 1 1305-1313, 2002). A continuacion se describe un montaje experimental: se sembraron celulas Neuro 2A de neuroblastoma de raton en placas de 96 pocillos, a razon de 200 jl por pocillo de medio de cultivo para fijacion
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celular (CMA, por sus siglas en ingles), bajo una atmosfera humidificada de CO2/aire (5%/95%), a 37°C. Los controles del sistema de ensayo antes de las incubaciones consistieron en un control morfologico (microscopia optica) de las celulas cultivadas: fijacion, difusion y densidad, Cinco d^as despues de la siembra (24 horas despues de que las celulas se hubieran hecho confluentes), se incubaron durante 24 horas los compuestos de prueba con celulas cultivadas. Se realizaron en paralelo cultivos sin artmulo de prueba o con etanol, como testigos negativos y positivos. Todas las incubaciones conteman el mismo porcentaje de disolvente necesario para el compuesto de prueba.
La viabilidad celular se determina midiendo la viabilidad por medio de calcema-AM (Molecular Probes, Eugene, OR, EE.UU.). La calcema-AM, que es un colorante no fluorescente permeable a traves de la membrana, es absorbida y transformada por esterasas intracelulares a calcema, que no es permeable a traves de la membrana, y emite fluorescencia verde. A continuacion se describe una configuracion experimental: despues del tratamiento con el artmulo de prueba o vehmulo durante 24 horas, se lavaron las celulas dos veces con medio de Hanks (composicion del medio, en mM: NaCl 137, KCl 5, MgSO4 0,8, Na2HPO4 0,33, KH2PO4 0,44, CaCh 0,25, MgCh 1,0, Tris HCl 0,15 y butirato de sodio 1,0, pH = 7,4) y se cargaron con calcema-AM 2 pM en medio de Hanks, a temperatura ambiente durante 30 minutos. La fluorescencia se midio en un lector multiplaca a longitudes de onda de excitacion de 485 nm y de emision de 530 nm. Para determinar la tincion minima con calcema-AM (calcemamin), se trataron con etanol ocho pocillos 30 minutos antes de la adicion de calcema-AM. Despues se calcula el porcentaje de viabilidad como [(calcernamuestra - calcemamin)/(calcernatestigo - calcemamin)] x 100.
Conclusion
Los compuestos de la invencion son candidatos prometedores para la terapia medicamentosa, como se evidencia por su potencial para actuar como inhibidores de COMT que presentan propiedades equilibradas de bioactividad, biodisponibilidad y seguridad durante un largo penodo de tiempo.
Breve descripcion de las Figuras 1 a 3
Figura 1. Efecto del compuesto A y tolcapona (ambos a razon de 3 mg/kg) sobre la actividad de COMT en tngado al cabo de 0,5, 1, 3, 6, 9 y 24 horas despues de la administracion de cualquiera de los inhibidores de COMT. Los sfmbolos representan las medias ± DT de 5 experimentos por grupo. * Significativamente diferentes de los valores testigo correspondientes (P<0,05).
Figura 2. Efecto del compuesto A y tolcapona (ambos a razon de 3 mg/kg) sobre los niveles plasmaticos de L-DOPA y 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) en ratas tratadas con L-DOPA (12 mg/kg) mas benserazida (3 mg/kg) al cabo de 2, 7 y 24 horas despues de la administracion de cualquiera de los inhibidores de COMT. Las columnas representan las medias ± DT de 5 experimentos por grupo. * Significativamente diferentes de los valores testigo correspondientes (P<0,05).
Figura 3. Efecto del compuesto A y tolcapona (ambos a razon de 3 mg/kg) sobre los niveles cerebrales de L-DOPA, 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD), dopamina, DoPAC y HVA en ratas tratadas con L-DOPA (12 mg/kg) mas benserazida (3 mg/kg), al cabo de 2, 7 y 24 horas despues de la administracion de cualquiera de los inhibidores de COMT. Las columnas representan las medias ± DT de 5 experimentos por grupo. * Significativamente diferentes de los valores testigo correspondientes (P<0,05).
Materiales y metodos de los ensayos biologicos
Ensayo de actividad de COMT
En todos los experimentos se utilizaron hfgados de ratas Wistar macho de 60 dfas de edad, con un peso de 240-260 g (Harlan-Interfauna Iberica, Barcelona, Espana), mantenidas a razon de dos animales por jaula en condiciones ambientales controladas (ciclo de luz/oscuridad de 12 horas y temperatura ambiente de 24°C). Tras la decapitacion, se extirparon inmediatamente los organos y se homogeneizaron en tampon de fosfato 5 mM, de pH 7,8. La actividad de COMT se evaluo a traves de la capacidad para metilar adrenalina a metanefrina. Se preincubaron durante 20 minutos partes almuotas de 0,5 ml de homogeneizados de tngado con 0,4 ml de tampon de fosfato (5 mM); despues de eso, se incubo la mezcla de reaccion durante 15 minutos con epinefrina (2.000 pM; 0,1 ml) en presencia de una concentracion saturante de S-adenosil-L-metionina (500 mM), el donante de metilo; el medio de incubacion contema tambien pargilina (100 pM), MgCh (100 pM) y EGTA (1 mM). La preincubacion y la incubacion se llevaron a cabo a 37°C en condiciones de proteccion contra la luz, con agitacion continua y sin oxigenacion.
En experimentos disenados para evaluar la biodisponibilidad oral de las sustancias de prueba, se administraron los compuestos de prueba, por sonda gastrica, a ratas mantenidos en ayunas durante una noche. Despues de eso, a intervalos definidos, se sacrificaron los animales por decapitacion y se extirparon los hngados, y se utilizaron para determinar la actividad de COMT como se ha descrito mas arriba. Al final del penodo de incubacion (5 minutos) se transfirieron los tubos a hielo y se detuvo la reaccion mediante la adicion de 200 pl de acido perclorico 2M. Despues se centrifugaron (200xg, 4 minutos, 4°C) las muestras, y se utilizaron partes almuotas de 500 pl del sobrenadante, filtradas a traves de tubos Spin-X (Costar) con filtro de tamano de poro de 0,22 pm, para la determinacion de
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metanefrina. La determinacion de la metanefrina se llevo a cabo por cromatograffa Kquida de alta presion con deteccion electroqmmica. Los Kmites inferiores de deteccion de metanefrina oscilaron de 350 a 500 fmol (de 0,5 a 1,0 pmol/mg de protema/hora).
Niveles de L-DOPA y sus derivados en el cerebro entero y el plasma
Se administro por via oral tolcapona y compuestos de formula general I (todos a razon de 3 mg/kg) o velmculo (carboximetilcelulosa al 0,5%, 4 ml/kg) a ratas mantenidas en ayunas durante una noche. 1, 6 o 23 horas despues se administro por via oral a las ratas L-DOPA (12 mg/kg) mas benserazida (3 mg/kg) o bien velmculo (carboximetilcelulosa al 0,5%, 4 ml/kg). Una hora mas tarde se anestesiaron las ratas con pentobarbital sodico (60 mg/kg, i.p.), se extrajo sangre a traves de la vena cava y se extirpo rapidamente el cerebro completo. Los cerebros se conservaron en acido perclorico 0,2M para la ulterior determinacion de L-DOPA, 3-O-metil-L-DOPA, dopamina, DOPAC y HVA. Se centrifugaron durante 15 minutos a 3.000xg (4°C) las muestras de sangre, y se conservaron a -80°C las muestras de plasma hasta la determinacion de L-DOPA y 3-O-metil-L-DOPA. Todas las intervenciones en animales se realizaron de acuerdo con la Directiva Europea numero 86/609 y las reglas de "Guide for the Care and Use of Laboratory Animals", 7a edicion, 1996, Institute for Laboratory Animal Research (ILAR), Washington, DC.
Determinacion de L-DOPA y derivados de catecol
Se analizaron L-DOPA, 3-O-metil-L-DOPA, dopamina y metabolitos (DOPAC y HVA) en muestras de dializado, mediante HPLC con deteccion electroqmmica, como se ha descrito con anterioridad (Soares-da-Silva et al., Brain Res. 2000; 863:293-297). En resumen, se inyectaron en el cromatografo alfcuotas de 20 pl. El sistema cromatografico se compoma de una bomba (Gilson 307) y una columna ODS2 de acero inoxidable de 5 pm (Biophase; Bioanalytical Systems, West Lafayette, IN) de 25 cm de longitud y 4,6 mm diametro; las muestras se inyectaron mediante un inyector automatico de muestras (Gilson 231) conectado a un diluidor Gilson (Gilson 401). La fase movil era una disolucion desgasificada de acido cftrico 0,1 mM; octilsulfato de sodio 0,5 mM; acetato de sodio 0,1 M; Na2EDTA 0,17 mM; dibutilamina 1 mM y metanol (10% v/v), ajustada a pH 3,5 con PCA 2 M, y se bombeaba con un caudal de 1,0 ml min-1. La deteccion se llevo a cabo electroqmmicamente con un electrodo de carbono vftreo, un electrodo de referencia Ag/AgCl y un detector amperometrico (Gilson 142); la celda del detector se hizo funcionar a 0,75 V. La corriente producida se registro utilizando el software Gilson Unipoint HPLC. El lfmite inferior de deteccion de dopamina, DOPAC y HVA vario desde 350 hasta 1.000 fmol.
Resultados biologicos
Se encontro que el compuesto A era un potente inhibidor de la COMT hepatica, alcanzandose el efecto inhibidor maximo a las 6 horas de su administracion oral (Figura 1). El efecto inhibidor maximo de tolcapona se observo a los 30 minutos de su administracion (Figura 1). Nueve horas despues de la administracion, la tolcapona produce efectos inhibidores mmimos, mientras que el compuesto A todavfa es capaz de inhibir la actividad de ComT en 90% de los niveles testigo (Figura 1). Tal como se muestra en la Figura 1, 24 horas despues de su administracion, el compuesto A mantiene la inhibicion de la COMT hepatica en 60% de los niveles testigo, mientras que la tolcapona ya esta casi desprovista de propiedades inhibidoras de la COMT en este momento.
La Figura 2 muestra los niveles de L-DOPA y 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) en el plasma de ratas tratadas con L-DOPA mas benserazida al cabo de 2, 7 y 24 horas despues de la administracion de tolcapona y compuesto A (ambos a razon de 3 mg/kg). La L-DOPA mas benserazida se administraron 1 hora antes de la extraccion de muestras de sangre. Se escogio este punto temporal porque representaba la Tmax para la L-DOPA. Como se observara, el compuesto A produjo aumentos significativos de la L-DOPA plasmatica, acompanados de una pronunciada disminucion de la 3-O-metil-L-DOPA circulante, siendo esto identico en todos los tiempos anteriores al tratamiento con el compuesto A (1, 7 y 24 horas). Los niveles plasmaticos de L-DOPA y 3-O-metil-L-DOPA no se alteraron cuando se administro tolcapona 24 horas antes. Solamente se observaron cambios significativos en los niveles plasmaticos de L-DOPA y 3-O-metil-L-DOPA debidos a tolcapona a las 2 y 7 horas despues de la administracion del compuesto.
La Figura 3 muestra los niveles de L-DOPA, 3-O-metil-L-DOPA, DOPAC, dopamina y HVA en el cerebro de ratas tratadas con L-DOPA mas benserazida a las 2, 7 y 24 horas tras la administracion de tolcapona y compuesto A (3 mg/kg). La L-DOPA mas benserazida se administraron 1 hora antes de la extraccion de muestras de cerebro. Se escogio este punto temporal porque representaba la Tmax para la L-DOPA. Como se observara, el compuesto A produjo aumentos significativos en la L-DOPA, dopamina y DOPAC cerebrales, acompanados de una pronunciada disminucion de la 3-O-metil-L-DOPA cerebral, siendo esto identico en todos los tiempos anteriores al tratamiento con el compuesto A (1, 7 y 24 horas). Los niveles cerebrales de L-DOPA, dopamina, DOPAC y 3-O-metil-L-DOPA no se alteraron cuando se administro tolcapona 24 horas antes. Solamente se observaron cambios significativos en los niveles cerebrales de L-DOPA, dopamina, DOPAC y 3-O-metil-L-dopa debidos a tolcapona a las 2 y 7 horas despues de la administracion del compuesto.
Se describira ahora la invencion haciendo referencia a los Ejemplos 17 a 20, que no se pretende que limiten el alcance de la solicitud.
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Ejemplo 1
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (G) con un resto de 1,3,4-oxadiazol-2,5-dnlo como unidad central, se preparo 3-nitro-5-[5-(2-trifluorometil-piridin-3-il)-[1,3,4]oxadiazol-2-il]-benceno-1,2-diol mediante el siguiente procedimiento:
a) Se calento a reflujo en tetrahidrofurano (10 mL) durante tres horas una mezcla de acido 3,4-dimetoxi-5- nitrobenzoico (0,53 g, 2,34 mmol) y 1,1-carbonildiimidazol (0,42 g, 2,59 mmol) y luego se enfrio hasta la temperatura ambiente. Se anadio hidrazida de acido 2-trifluorometil-nicotmico (0,53 g, 2,57 mmol) en una porcion y se agito a reflujo durante una noche la mezcla de color amarillento y despues se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente. Se vertio la mezcla en agua fna (100 mL) y se separo por filtracion el copioso precipitado, se lavo con agua y se seco para proporcionar N'-(3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoil)hidrazida de acido 2-trifluorometil-nicotmico (0,71 g, 73%).
b) Se agito a 130°C durante tres horas una suspension de N'-(3,4-dimetoxi-5-nitro-benzoil)hidrazida de acido
2- trifluorometil-nicotmico (0,60 g, 1,44 mmol) en oxicloruro de fosforo (10 mL), convirtiendose en una disolucion de color amarillo palido. Se dejo enfriar la mezcla hasta la temperatura ambiente y despues se vertio en agua de hielo (200 mL). Se separo por filtracion el precipitado blanco, se lavo con agua y se seco para proporcionar 2-(3,4- dimetoxi-5-nitrofenil)-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3,4-oxadiazol, 0,48 g (84%).
c) Se calento a 140°C durante una noche una suspension de 2-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-5-(2-(trifluorometil)piridin-3- il)-1,3,4-oxadiazol (0,289 g, 0,73 mmol) en una mezcla de acido bromhfdrico al 48% (5 mL) y bromuro de hidrogeno al 30% en acido acetico (5 mL), y despues se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente. Despues de evaporar a sequedad bajo presion reducida, se anadio tolueno (10 mL) al residuo y se volvio a evaporar bajo presion reducida. Se recristalizo en isopropanol el solido resultante para proporcionar 3-nitro-5-[5-(2-trifluorometil-piridin-3-il)- [1,3,4]oxadiazol-2-il]-benceno-1,2-diol en forma de un solido amarillo, 0,183 g (68%).
Ejemplo 2
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (G) con un resto de pirimidin-2,4-dMlo como unidad central, se preparo 3-nitro-5-(2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-4-il)benceno-1,2-diol mediante el siguiente procedimiento:
a) Se calento a 80°C durante una hora, en un tubo cerrado, una suspension agitada de 1-(3,4-dimetoxi-5-nitro-fenil)-
3- dimetilamino-propen-1-ona (0,28 g, 1,0 mmol), 2-(trifluorometil)nicotinimidamida (0,283 g, 1,5 mmol) y terc-butoxido de potasio (0,17 g, 1,5 mmol) en etanol absoluto (5 mL), y despues se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente. Se vertio la mezcla en agua fna (100 mL) y se separo por filtracion el precipitado resultante, se lavo con agua y se seco para proporcionar 4-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidina, 0,296 g (73%).
b) Se agito a 140°C durante cuatro horas una suspension de 4-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluorometil)piridin-3- il)pirimidina (0,239 g, 0,59 mmol) en acido bromhfdrico al 48% (5 mL), y despues se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente. Se vertio la mezcla en agua de hielo (100 mL) y se separo por filtracion el filtrado resultante, se lavo con agua y se seco para proporcionar 3-nitro-5-(2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)pirimidin-4-il)benceno-1,2-diol, 0,201 g (90%).
Ejemplo 3
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (G) con un resto de benceno-1,3-dnlo como unidad central, se preparo 5-nitro-3'-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)bifenil-3,4-diol mediante el siguiente procedimiento:
a) A una disolucion agitada de acido 4-benciloxi-3-metoxifenilboronico (1,0 g, 3,87 mmol) y 2-(3-bromofenil)-6- (trifluorometil)piridina (1,063 g, 3,52 mmol) en tolueno (10 mL) y etanol (1 mL) a temperatura ambiente bajo argon se anadio disolucion acuosa 2N de carbonato de sodio (5,41 mL, 10,82 mmol) seguida de tetraquis(trifenilfosfina)paladio (0,22 g, 0,19 mmol). Se agito a 90°C durante dos horas la mezcla resultante y despues se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente. Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con tolueno (5 mL). Se lavaron con agua y salmuera las fases organicas combinadas, despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La evaporacion del disolvente dejo un aceite marron que se cromatografio sobre gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo, 9:1) para proporcionar 2-(4'-(benciloxi)-3'-metoxibifenil-3-il)-6- (trifluorometil)piridina en forma de un aceite transparente, 1,072 g (70%).
b) A una disolucion de 2-(4'-(benciloxi)-3'-metoxibifenil-3-il)-6-(trifluorometil)piridina) (1,061 g, 2,44 mmol) en diclorometano (20 mL), enfriada en un bano de hielo y agua, se anadio gota a gota una disolucion al 30% de bromuro de hidrogeno en acido acetico (4 mL, 20 mmol). Se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante seis horas la disolucion resultante y despues se vertio en agua de hielo (100 mL). Se separaron las fases y se extrajo la fase acuosa con diclorometano (10 mL). Se lavaron con agua y salmuera las capas organicas combinadas, despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La evaporacion del disolvente dejo un aceite marron que se cromatografio sobre gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo, 4:1) para proporcionar 3-metoxi-3'-(6- (trifluorometil)piridin-2-il)bifenil-4-ol en forma de un aceite transparente, 0,547 g (65%).
c) A una disolucion de 3-metoxi-3'-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)bifenil-4-ol (0,476 g, 1,38 mmol) en acido acetico
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(10 mL) a temperatura ambiente se le anadio gota a gota acido nftrico al 60% (0,12 mL, 1,52 mmol). Se dejo en agitacion durante treinta minutos la mezcla resultante y despues se vertio en agua de hielo (100 mL) y se separo por filtracion el precipitado resultante, se lavo con agua y se seco. Tras cromatografiar sobre gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo, 2:1) se obtuvo 3-metoxi-5-nitro-3'-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)bifenil-4-ol en forma de un solido amarillo, 0,323 g (60%).
d) A una disolucion agitada de 3-metoxi-5-nitro-3 '-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)bifenil-4-ol (0,288 g, 0,738 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mL), enfriada en un bano de hielo y agua, se anadio cloruro de aluminio (0,123 g, 0,922 mmol) en una porcion, seguido de piridina (0,233 g, 2,95 mmol) gota a gota. Se agito a 80°C durante dos horas la suspension de color rojo resultante, despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se vertio en acido clorhndrico 2N acuoso fno (100 mL). Se separo por filtracion el precipitado, se lavo con agua y se seco para proporcionar 5- nitro-3'-(6-(trifluorometil)piridin-2-il)bifenil-3,4-diol, 0,164 g (59%).
Ejemplo 4
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (G) con un resto carbonilo como unidad central, se preparo (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)(2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona por el procedimiento siguiente:
a) A una disolucion de 4-benciloxi-3-metoxi-bromobenceno (2,0 g, 6,82 mmol) en tetrahidrofurano (50 mL) a -78°C, bajo argon, se anadio gota a gota disolucion 2N de butil-litio en hexanos (3,75 mL, 7,5 mmol). Se dejo en agitacion durante una hora la mezcla resultante, tras de lo cual se anadio gota a gota una disolucion de N-metoxi-N-metil-2- trifluorometil-nicotinamida (1,76 g, 7,5 mmol) en tetrahidrofurano (20 mL). Se dejo que la mezcla alcanzara la temperatura ambiente en el transcurso de dos horas, y despues se vertio en acido clortndrico acuoso 2N fno (150 mL). Se extrajo la mezcla con eter dietflico, y se lavaron con agua y salmuera las capas organicas combinadas, se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La evaporacion del disolvente dejo un aceite de color marron que se cromatografio sobre gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo, 2:1) para proporcionar (4-benciloxi-3- metoxi-fenil)-(2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona, 1,72 g (65%).
b) A una disolucion agitada de (4-benciloxi-3-metoxi-fenil)-(2-trifluorometil-piridin-3-il)-metanona (0,913 g, 2,36 mmol) en diclorometano, enfriada en un bano de hielo y agua, se anadio gota a gota una disolucion de bromuro de hidrogeno al 30% en acido acetico (3,54 mL, 17,7 mmol). Se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante una noche la disolucion resultante, y despues se vertio en agua de hielo (100 mL). Se separaron las fases y se extrajo con diclorometano (10 mL) la fase acuosa. Se lavaron con agua y salmuera las capas organicas combinadas, despues se secaron sobre sulfato de sodio anhidro y se filtraron. La evaporacion del disolvente dejo un aceite de color marron que se cromatografio sobre gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo, 1:1) para proporcionar (4-hidroxi-3-metoxifenil)(2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona en forma de un solido incoloro, 0,561 g (80%).
c) A una disolucion de (4-hidroxi-3-metoxifenil)(2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (0,472 g, 1,59 mmol) en acido acetico (10 mL) a temperatura ambiente se anadio gota a gota acido nftrico al 60% (0,14 mL, 1,75 mmol). Se dejo en agitacion durante treinta minutos la mezcla resultante, y despues se vertio en agua de hielo (100 mL) y se separo por filtracion el precipitado resultante, se lavo con agua y se seco. La recristalizacion en etanol proporciono (4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)(2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona en forma de un solido amarillo, 0,315 g (58%).
d) A una disolucion agitada de (4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)(2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona (0,287 g, 0,84 mmol) en 1,2-dicloroetano (10 mL), enfriada en un bano de hielo y agua, se anadio cloruro de aluminio (0,14 g,
1,05 mmol) en una porcion, seguido de piridina (0,26 g, 3,35 mmol) gota a gota. Se agito a 80°C durante dos horas la suspension de color rojo resultante, despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se vertio en acido clorhndrico acuoso 2N fno (100 mL). Se separo por filtracion el precipitado, se lavo con agua y se seco para proporcionar (3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)(2-(trifluorometil)piridin-3-il)metanona, 0,182 g (66%).
Ejemplo 5
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (G) con un resto de (Z)-1-cianoeten-1,2-dnlo como unidad central, se preparo (Z)-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)acrilonitrilo mediante el siguiente procedimiento:
a) Se agito a reflujo durante cuarenta y ocho horas una suspension de vainillina (1,0 g, 6,57 mmol), 2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)acetonitrilo (1,222 g, 6,57 mmol) y piperidina (0,71 mL, 7,23 mmol) en etanol absoluto (10 mL), y despues se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente. Se separo por filtracion el precipitado resultante, se lavo con agua y se seco. La recristalizacion en isopropanol proporciono (Z)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(6- (trifluorometil)piridin-3-il)acrilonitrilo en forma de cristales blancos, 0,904 g (43%).
b) A una disolucion de (Z)-3-(4-hidroxi-3-metoxifenil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)acrilonitrilo (0,858 g, 2,68 mmol) en acido acetico (20 mL) se anadio gota a gota acido nftrico al 60% (0,23 mL, 2,95 mmol). Se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante treinta minutos la mezcla resultante, y luego se vertio en agua de hielo (100 mL). Se separo por filtracion el precipitado amarillo, se lavo con agua y se seco. La recristalizacion en isopropanol proporciono (Z)-3-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)acrilonitrilo en forma de un solido amarillo, 0,597 g (61% ).
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c) A una disolucion agitada de (Z)-3-(4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrofenil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)acrilonitrilo (0,526 g, 1,44 mmol ) en 1,2-dicloroetano (10 mL), enfriada en un bano de hielo y agua, se anadio cloruro de aluminio (0,24 g, 1,80 mmol) en una porcion, seguido de piridina (0,46 g, 5,77 mmol) gota a gota. Se agito a 80°C durante dos horas la suspension de color rojo resultante, despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se vertio en acido clortndrico acuoso 2N fno (100 mL). Se separo por filtracion el precipitado, se lavo con agua y se seco para proporcionar (Z)-3-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-2-(6-(trifluorometil)piridin-3-il)acrilonitrilo, 0,308 g (61%).
Ejemplo 6
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (G) con un resto de 1H-imidazol-1,5-dnlo como unidad central, se preparo 3-nitro-5-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-imidazol-5-il)benceno-1,2-diol mediante el siguiente procedimiento:
a) A una disolucion agitada de 5-(trifluorometil)piridin-2-amina (0,405 g, 2,5 mmol) en una mezcla de etanol (12,5 mL) y acido acetico (0,25 mL) a temperatura ambiente, se anadio 3,4-dimetoxi-5-nitrobenzaldel'ndo (0,53 g,
2.5 mmol). Se calento la reaccion a la temperatura de reflujo durante dos horas y despues se evaporo el etanol. Se disolvio el residuo oleoso en una mezcla de metanol (17 mL) y 1,2-dimetoxietano (7,5 mL), tras de lo cual se anadieron, en una porcion, 1-(isocianometilsulfonil)-4-metilbenceno (TOSMIC) (0,73 g, 3,75 mmol) y carbonato de potasio (0,69 g, 5 mmol). Se agito durante 3 horas, a la temperatura de reflujo, la mezcla resultante. Se evaporo a sequedad la reaccion, y despues se tomo en diclorometano (50 mL). Se lavo la fase organica con agua (50 mL) y despues se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se evaporo para dejar un aceite de color marron. La cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eter de petroleo-acetato de etilo 9:1) proporciono 2-(5-(3,4- dimetoxi-5-nitrofenil)-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)piridina, 0,542 g (55%).
b) Se calento a 140°C 2-(5-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-1H-imidazol-1-il)-5-(trifluorometil)piridina (0,394 g, 1 mmol), en bromuro de hidrogeno acuoso al 48% (6 mL), durante 2,5 horas. Se enfrio hasta la temperatura ambiente la disolucion homogenea de color oscuro, y se eliminaron por evaporacion los volatiles para dejar un solido cristalino de color marron palido, que se seco sobre P2O5 bajo vado. La trituracion del solido resultante con eter dietflico proporciono 3-nitro-5-(1-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-1H-imidazol-5-il)benceno-1,2-diol en forma de un solido cristalino de color amarillo, 0,263 g (72%).
Ejemplo 7
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (G) con un resto de isoxazo-3,5-dnlo como unidad central, se preparo 3-nitro-5-(4-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-3-il)benceno-1,2-diol mediante el siguiente procedimiento:
a) A una suspension agitada de (E)-3-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-1-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)prop-2-en-1-ona (1,146 g, 3 mmol) en etanol (15 mL) se anadio disolucion acuosa de hidroxilamina al 50% (0,74 mL, 4,5 mmol) y se calento a 80°C la mezcla. Despues de agitar durante 1 hora, comenzo a separarse de la mezcla de reaccion un precipitado fino. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se separo por filtracion el precipitado amarillo, se lavo con etanol y se seco bajo vado para proporcionar 3-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5- dihidroisoxazol-5-ol, 0,904 g (73%).
b) Se calento a 70°C 3-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-4,5-dihidroisoxazol-5-ol (2,06 g, 5 mmol) en 20 mL de acetato de etilo. A la suspension resultante se anadio gota a gota acido trifluoroacetico (0,74 g,
6.5 mmol). Transcurridos 10 minutos, se evaporo a sequedad la reaccion y se recristalizo el residuo en isopropanol para proporcionar 3-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol, 1,224 g (62%).
c) Se tomo 3-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol (0,79 g, 2 mmol) en diclorometano (15 mL) y, bajo argon, se enfrio a -78°C la suspension amarillenta, tras de lo cual se anadio gota a gota tribromuro de boro (4,5 g, 18 mmol). Se dejo calentar hasta la temperatura ambiente la mezcla de reaccion de color rojizo y se agito durante 18 horas, despues se vertio cuidadosamente en agua de hielo (100 mL) y se dejo en agitacion durante 1 hora. Se separo por filtracion el precipitado amarillo, se lavo con agua y se seco sobre P2O5 bajo vado. La trituracion con etanol en ebullicion proporciono 3-nitro-5-(4-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)isoxazol-3-il)benceno-1,2- diol en forma de un solido amarillo, 0,47 g (64%).
Ejemplo 8
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (G) con un resto de furano-2,4-dnlo como unidad central, se preparo 4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)furano-3-carboxilato de etilo mediante el siguiente procedimiento:
a) A una disolucion agitada de 3-oxo-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)propanoato de etilo (1,305 g, 5 mmol) en piridina (25 mL) se anadio 2-bromo-1-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)etanona (1,67 g, 5,5 mmol). Se calento a 70°C la mezcla de reaccion y se agito durante 5 horas, despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se vertio en HCl acuoso 6N (100 mL). Se separo por filtracion el precipitado, se lavo con agua y se seco sobre P2O5 bajo vado. Se recristalizo el solido en diclorometano/isopropanol para proporcionar 4-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluorometil)piridin-3- il)furano-3-carboxilato de metilo bruto, 1,00 g (43%).
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b) Se tomo 4-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)furano-3-carboxilato de metilo (466 mg, 1 mmol) en diclorometano (8 mL). Bajo argon se enfrio a -78°C la suspension amarillenta, y se anadio gota a gota tribromuro de boro (0,85 mL, 9 mmol). Se dejo calentar hasta la temperatura ambiente la mezcla de reaccion de color rojizo y se agito durante 18 horas y despues se vertio cuidadosamente en agua de hielo (100 mL) y se agito durante 1 hora. Se separo por filtracion el precipitado amarillo, se lavo con agua y se seco sobre P2O5 bajo vado. La recristalizacion del solido en etanol proporciono 4-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)furano-3-carboxilato de metilo en forma de un solido amarillo, 0,298 g (68%).
Ejemplo 9
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (G) con un resto de oxazol-2,4-dnlo como unidad central, se preparo 3-nitro-5-(2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)oxazol-4-il)benceno-1,2-diol mediante el siguiente procedimiento:
a) A una disolucion de acetato de 2-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-2-oxoetilo (4,24, g, 15 mmol) en xileno (30 mL) se anadieron 2-(trifluorometil)nicotinamida (3,135 g, 16,5 mmol) y eterato de trifluoruro de boro (0,18 mL, 15 mmol). Se calento a reflujo durante 18 horas la disolucion amarilla resultante, y despues se enfrio hasta la temperatura ambiente. Tras evaporar el disolvente, se distribuyo el residuo entre acetato de etilo y bicarbonato de sodio acuoso saturado. Se separo la fase organica, se lavo con salmuera y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se evaporo. Se obtuvo 4-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)oxazol puro por cromatograffa en columna sobre gel de sflice (eter de petroleo/acetato de etilo 2:1) en forma de un solido de color amarillo palido, 2,488 g (42%).
b) Se tomo 4-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)oxazol (1,185 g, 3 mmol) en diclorometano (25 mL). Bajo argon, se enfrio hasta -78°C la suspension amarillenta, y se anadio gota a gota tribromuro de boro (2,55 mL, 27 mmol). Se dejo calentar hasta la temperatura ambiente la mezcla de reaccion de color rojo, y se agito durante 18 horas. Despues se vertio cuidadosamente en agua de hielo (100 mL) y se agito durante 1 hora. Se separo por filtracion el precipitado amarillo resultante, se lavo con agua y se seco sobre P2O5 bajo vado. Se recristalizo el solido en etanol para proporcionar 3-nitro-5-(2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)oxazol-4-il)benceno-1,2-diol en forma de un solido amarillo, 0,627 g (57%).
Ejemplo 10
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (G) con un resto de 1,2,4-triazin-3,5-dnlo como unidad central, se preparo 3-nitro-5-(3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-triazin-5-il)benceno-1,2-diol mediante el siguiente procedimiento:
a) A una disolucion agitada de (Z)-2-(trifluorometil)nicotinohidrazonamida (1,02 g, 5 mmol) en etanol (30 mL) se anadio 2-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-2-oxoacetaldel'ndo (1,19 g, 5 mmol). Se calento a reflujo la mezcla de reaccion durante 5 horas. Despues se enfrio hasta la temperatura ambiente y se elimino por evaporacion el disolvente. Se disolvio el residuo en diclorometano (30 mL) y se lavo con agua la fase organica y se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se evaporo. Se recristalizo en isopropanol el producto bruto, para proporcionar 5-(3,4- dimetoxi-5-nitrofenil-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-triazina, 1,628 g (80%).
b) Se tomo 5-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-triazina (1,221 g, 3 mmol) en diclorometano (25 mL). Bajo argon, se enfrio a -78°C la disolucion amarillenta, y se anadio gota a gota tribromuro de boro (2,55 mL, 27 mmol). Se dejo calentar hasta la temperatura ambiente la mezcla de reaccion de color rojo, y se agito durante 18 horas. Despues se vertio cuidadosamente en agua de hielo (100 mL) y se agito durante 1 hora. Se separo por filtracion el precipitado amarillo, se lavo con agua y se seco sobre P2O5 bajo vado. Se recristalizo el solido en diclorometano/etanol para proporcionar 3-nitro-5-(3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-triazin-5-il)benceno- 1,2-diol en forma de un solido amarillo, 0,807 g (71%).
Ejemplo 11
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (G) con un resto de 1,3,5-triazin-2,4-dnlo como unidad central, se preparo 3-nitro-5-(4-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3,5-triazin-2-il)benceno-1,2-diol mediante el siguiente procedimiento:
a) A una disolucion de (E)-N-((dimetilamino)metilen)-3,4-dimetoxi-5-nitrobenzamida (1,12 g, 4 mmol) en etanol (30 mL) se anadio 2-(trifluorometil)nicotinimidamida (0,756 g, 4 mmol). Se calento a reflujo la mezcla de reaccion durante 5 horas. Se enfrio hasta la temperatura ambiente y se elimino por evaporacion el disolvente. Despues se disolvio el residuo en una mezcla diclorometano/isopropanol (50 mL, 70:30), y se lavo con agua la fase organica, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se evaporo. Se recristalizo en etanol el producto bruto, para proporcionar 2-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3,5-triazina, 1,221 g (75%).
b) Se tomo en diclorometano (25 mL) una porcion de la 2-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-4-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)- 1,3,5-triazina (1,221 g, 3 mmol). Bajo argon, se enfrio hasta -78°C la disolucion amarillenta y se anadio gota a gota tribromuro de boro (2,55 mL, 27 mmol). Se dejo calentar hasta la temperatura ambiente la mezcla de reaccion de color rojo, y se agito durante 18 horas. Despues se vertio cuidadosamente en agua de hielo (100 mL) y se agito
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durante 1 hora. Se separo por filtracion el precipitado amarillo, se lavo con agua y se seco sobre P2O5 bajo vado. La recristalizacion en una mezcla diclorometano/etanol proporciono 3-nitro-5-(4-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,3,5- triazin-2-il)benceno-1,2-diol en forma de un solido de color amarillo, 0,966 g (85%).
Ejemplo 12
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (G) con un resto de pirrol-2,5-dnlo como unidad central, se preparo 5-(3,4-dihidroxi-5-nitrofenil)-1-metil-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo mediante el siguiente procedimiento:
a) A una disolucion agitada de metilamina (0,63 mL, disolucion en EtOH al 33%, 5 mmol) en una mezcla de etanol (25 mL) y acido acetico (0,5 mL) a temperatura ambiente, se anadio 3-oxo-3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)propanoato de etilo (1,305 g, 5 mmol). Se calento a reflujo durante dos horas la mezcla de reaccion, tras de lo cual se elimino el disolvente por evaporacion bajo vado. A una disolucion del producto crudo en dimetilformamida (25 mL) se anadio carbonato de potasio (2,07 g, 15 mmol) en una porcion, seguido de 1-(3,4-bis-benciloxi-5-nitro-fenil)-2-bromo- etanona (2,51 g, 5,50 mmol) y despues se agito a 100°C la mezcla. Cuando ya no era detectable material de partida, se dejo enfriar hasta la temperatura ambiente la mezcla de reaccion y se vertio sobre acido clorhndrico acuoso 1N enfriado con hielo (100 mL). Se separo por filtracion el precipitado resultante, se lavo con agua y se seco. Se cromatografio el residuo sobre gel de sflice. Se reunieron fracciones homogeneas y se evaporaron para proporcionar 5-(3,4-bis(benciloxi)-5-nitrofenil)-1-metil-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo, 2,492 g (79%).
b) Se enfrio a -78°C, con agitacion, una disolucion de 5-(3,4-bis(benciloxi)-5-nitrofenil)-1-metil-2-(2- (trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo (0,189 g, 0,30 mmol) en diclorometano (10 mL) y se trato, bajo argon, con tribromuro de boro (0,30 g, 1,21 mmol). Se dejo en agitacion a temperatura ambiente durante una hora la suspension de color morado oscuro resultante, antes de enfriar de nuevo hasta -78°C. Se inactivo la mezcla mediante la adicion cuidadosa de metanol. Tras agitar a temperatura ambiente durante treinta minutos, se evaporaron los volatiles y se agito el residuo con acido clorhridrico 2n (5 mL) durante treinta minutos. Se separo por filtracion el solido resultante, se lavo con agua (25 mL), y luego con isopropanol frio (5 mL), para proporcionar 5-(3,4- dihidroxi-5-nitrofenil)-1-metil-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1H-pirrol-3-carboxilato de etilo en forma de un solido amarillo, 0,126 g (93%).
Ejemplo 13
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (G) con un resto de 2H-tetrazol-2,5-dnlo como unidad central, se preparo 3-nitro-5-(2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-diol mediante el siguiente procedimiento:
a) Se agito a 85°C durante 20 horas una mezcla de 3,4-bis-benciloxi-5-nitro-benzonitrilo (0,54 g, 1,50 mmol), azida de sodio (0,15 g, 2,25 mmol) y cloruro de amonio (0,12 g, 2,25 mmol) en dimetilformamida (3 ml ). Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertio en agua (30 mL) la mezcla de reaccion y se acidifico con acido clorhndrico diluido. Se recogio el precipitado resultante, se lavo con agua y se seco para proporcionar 5-(3,4-bis-benciloxi-5-nitro-fenil)- 2H-tetrazol, 0,53 g (87%).
b) Se anadio 2-cloro-5-(trifluorometil)piridina (0,181 g, 1,00 mmol) a una suspension agitada de 5-(3,4-bis-benciloxi- 5-nitro-fenil)-2H-tetrazol (0,4 g, 1,00 mmol) y carbonato de potasio (0,14 g, 1 mmol) en acetonitrilo (10 mL). Se agito a temperatura ambiente la mezcla de reaccion hasta que esta se hubo completado, despues se diluyo con diclorometano y se lavo con agua. Se separo la fase organica, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se evaporo a sequedad para dejar un residuo bruto que se recristalizo en una mezcla diclorometano/isopropanol para proporcionar 2-(5-(3,4-bis(benciloxi)-5'-nitrofenil)-2H-tetrazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina, 0,389 g (71%).
c) Con agitacion y bajo argon, se enfrio hasta -78°C una disolucion de 2-(5-(3,4-bis(benciloxi)-5-nitrofenil)-2H- tetrazol-2-il)-5-(trifluorometil)piridina (0,274 g, 0,5 mmol) en diclorometano (15 mL), y se trato gota a gota con tribromuro de boro (1,00 g, 4,00 mmol). Se dejo en agitacion durante una hora, a temperatura ambiente, la suspension de color morado oscuro resultante, antes de enfriar de nuevo hasta -78°C. Se inactivo la mezcla mediante la adicion cuidadosa de metanol. Tras agitar a temperatura ambiente durante treinta minutos, se evaporaron los volatiles y, durante treinta minutos, se agito con acido clortndrico 2N (5 mL) el residuo. Se separo por filtracion el solido resultante, se lavo con agua (25 mL) y despues isopropanol frio (5 mL) para proporcionar 3-nitro-5- (2-(5-(trifluorometil)piridin-2-il)-2H-tetrazol-5-il)benceno-1,2-diol en forma de un solido amarillo, 0,165 g (90%).
Ejemplo 14
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (G) con un resto de 1,3-tiazol-2,4-dnlo como unidad central, se preparo 3-nitro-5-(2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-4-il)benceno-1,2-diol mediante el siguiente procedimiento:
a) Se hizo refluir durante una noche una mezcla de 2-(trifluorometil)piridina-3-carbotioamida (0,227 g, 1,10 mmol) y 1-[3,4-bis(benciloxi)-5-nitrofenil]-2-bromoetanona (0,50 g, 1,10 mmol) en etanol absoluto (5 mL). Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertio en agua (50 mL) la mezcla de reaccion. Se separo por filtracion el precipitado resultante, se lavo con agua (25 mL) y se seco. La recristalizacion en diclorometano/isopropanol proporciono 4-(3,4-
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bis(benciloxi)-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol, 0,539 g (87%).
b) Se enfrio hasta -78°C una disolucion de 4-(3,4-bis(benciloxi)-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol (0,146 g, 0,26 mmol) en diclorometano (10 ml) y se trato, bajo argon, con tribromuro de boro (0,26 g, 1,03 mmol). Se dejo en agitacion durante una hora la suspension de color morado oscuro resultante, a temperatura ambiente, antes de enfriar de nuevo hasta -78°C. Se inactivo la mezcla mediante la adicion cuidadosa de metanol. Despues de agitar a temperatura ambiente durante treinta minutos, se evaporaron los volatiles y se agito el residuo con acido clortndrico 2N (5 mL) durante treinta minutos. Se separo por filtracion el solido resultante, se lavo con agua (25 mL) y despues isopropanol fno (5 mL) para proporcionar 3-nitro-5-(2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)tiazol-4-il)benceno-1,2-diol en forma de un solido amarillo, 0,087 g (87%).
Ejemplo 15
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (G) con un resto de 1,2,4-triazol-3,5-dnlo como unidad central, se preparo 5-(4-metil-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol mediante el siguiente procedimiento:
a) A una disolucion agitada de cloruro de 3,4-dimetoxi-5-nitro-benzono (0,50 g, 2,04 mmol) en diclorometano (10 mL) a 0°C, se anadio gota a gota metilamina (1,02 mL, 2,04 mmol, 2M en THF). Se agito a temperatura ambiente la mezcla de reaccion hasta que desaparecio todo el material de partida, despues se diluyo con diclorometano y se lavo con agua. Se seco sobre sulfato de magnesio anhidro la fase organica, se filtro y se evaporo a sequedad para dejar un residuo bruto, que se recristalizo en una mezcla diclorometano/isopropanol para proporcionar 3,4-dimetoxi- N-metil-5-nitro-benzamida, 0,44 g (89%).
b) A una suspension agitada de 3,4-dimetoxi-N-metil-5-nitro-benzamida (0,40 g, 1,66 mmol) en tolueno (10 mL) se anadio pentacloruro de fosforo (0,28 g, 1,83 mmol) en porciones. Una vez finalizada la adicion, se calento a reflujo la mezcla de reaccion hasta la desaparicion completa del material de partida. La evaporacion a sequedad proporciono un solido bruto, que se lavo con eter dietflico, proporcionando cloruro de 3,4-dimetoxi-N-metil-5-nitro-bencimidono, 0,37 g (85%).
c) Se agito a 85°C durante 20 horas una mezcla de 2-(trifluorometil)nicotinonitrilo (0,43 g, 2,50 mmol), azida de sodio (0,24 g, 3,75 mmol) y cloruro de amonio (0,20 g, 3,75 mmol) en dimetilformamida (2,5 mL). Despues de enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertio en agua (20 mL) la mezcla de reaccion y se acidifico con acido clortndrico diluido, Se recogio el precipitado resultante, se lavo con agua y se seco para proporcionar 3-(2H-tetrazol-5-il)-2- (trifluorometil)piridina, 0,484 g (90%).
d) Se anadio cloruro de 3,4-dimetoxi-N-metil-5-nitro-bencimidono (0,28 g, 1,08 mmol) a una disolucion agitada de 3-(2H-tetrazol-5-il)-2-(trifluorometil)piridina (0,215 g, 1 mmol) en piridina seca (3 mL), precalentada a 50°C. Se calento con precaucion a 75-90°C la mezcla resultante, y se mantuvo a esta temperatura hasta que ceso el desprendimiento de nitrogeno. Despues se vertio en agua (30 mL) la mezcla y se extrajo con diclorometano (25 mL). Se separo la fase organica, se seco sobre sulfato de magnesio anhidro, se filtro y se evaporo a sequedad. Se purifico mediante cromatograffa el residuo resultante, para proporcionar 3-(5-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-4-metil- 4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluorometil)piridina, 0,241 g (59%).
e) A una suspension agitada de 3-(5-(3,4-dimetoxi-5-nitrofenil)-4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)-2-(trifluorometil)piridina (0,192 g, 0,47 mmol) en diclorometano (20 mL) a -78°C, bajo argon, se anadio gota a gota tribromuro de boro (0,47 g, 1,88 mmol). Despues se dejo en agitacion a temperatura ambiente la suspension purpura resultante, durante siete horas, antes de enfriarla en un bano de hielo-agua. Se inactivo cuidadosamente la mezcla mediante la adicion de metanol. Tras agitar a temperatura ambiente durante treinta minutos, se evaporaron los volatiles y se agito con acido clortndrico 2N (5 mL) durante treinta minutos el residuo. Se separo por filtracion el solido resultante, se lavo con agua (25 mL) y despues isopropanol fno (5 mL) para proporcionar, despues del secado, 5-(4-metil-5-(2- (trifluorometil)piridin-3-il)-4H-1,2,4-triazol-3-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol en forma de un solido de color anaranjado, 0,154 g (86%).
Ejemplo 16
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (G) con un resto de 1,2,3-tiadiazol-4,5-dnlo como unidad central, se preparo 3-nitro-5-(5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4-il)benceno-1,2-diol mediante el siguiente procedimiento:
a) Se calento a reflujo una mezcla de 1-(3,4-bis(benciloxi)-5-nitrofenil)-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)etanona (0,485 g, 0,93 mmol), carbazato de etilo (0,11 g, 1,06 mmol) y acido p-toluensulfonico (4 mg) en tolueno (10 mL) hasta que ceso la destilacion del agua. Se enfrio hasta la temperatura ambiente la mezcla de reaccion, se evaporaron a sequedad los disolventes, y se trituro el solido bruto con eter dietflico (15 mL), se filtro y se seco, proporcionando (Z)-2-(1-(3,4-bis(benciloxi)-5-nitrofenil-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)etiliden)hidrazinocarboxilato de etilo, 0,475 g (84%).
b) Se calento a reflujo una mezcla de (Z)-2-(1-(3,4-bis(benciloxi)-5-nitrofenil-2-(2-(trifluorometil)piridin-3-
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il)etiliden)hidrazinocarboxilato de etilo (0,388 g, 0,64 mmol) en cloruro de tionilo (2 mL) hasta que no se detecto mas material de partida. Se elimino el exceso de disolvente y se purifico el residuo mediante cromatograffa sobre gel de sflice utilizando como eluyente una mezcla diclorometano/etanol. Se reunieron fracciones homogeneas, y se evaporaron para proporcionar 4-(3,4-bis(benciloxi)-5-nitrofenil)-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol, 0,184 g (51%).
c) Con agitacion, se enfrio hasta -78°C 4-(3,4-bis(benciloxi)-5-nitrofenil)-5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol (0,147 g, 0,26 mmol) en diclorometano (10 mL) y, bajo argon, se trato con tribromuro de boro (0,26 g, 1,03 mmol). Se dejo en agitacion a temperatura ambiente la suspension de color morado oscuro resultante, durante una hora, antes de enfriar de nuevo a -40°C. Se inactivo la mezcla mediante la adicion cuidadosa de metanol. Despues de agitar a temperatura ambiente durante treinta minutos, se evaporaron los volatiles y se agito el residuo con acido clortndrico 2N (5 mL) durante treinta minutos. Se separo por filtracion el solido resultante, se lavo con agua (25 mL) y despues isopropanol fno (5 mL) para proporcionar 3-nitro-5-(5-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,3-tiadiazol-4- il)benceno-1,2-diol en forma de un solido amarillo, 0,089 g (89%).
Ejemplo 17
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (I) con un resto de 1,2,4-oxadiazol-3,5-dnlo como unidad central, se preparo 3-nitro-5-(3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benceno-1,2-diol mediante el siguiente procedimiento:
a) A una disolucion agitada de acido 3,4-bis(benciloxi)-5-nitrobenzoico (0,759 g, 2 mmol) en dimetilformamida (10 mL), a temperatura ambiente, se anadio 1,1-carbonildiimidazol (0,34 g, 2,10 mmol) en una porcion. Se dejo en agitacion durante noventa minutos la mezcla amarilla resultante, tras de lo cual se anadio (Z)-N'-hidroxi-2- (trifluorometil)nicotinimidamida (0,41 g, 2 mmol) en una porcion. Se agito a temperatura ambiente, durante dos horas, la mezcla resultante y despues se vertio en agua (100 mL). Se separo por filtracion el precipitado resultante, se lavo con agua y se seco. Tras recristalizar en diclorometano/isopropanol, se obtuvo (Z)-N'-(3,4-bis(benciloxi)-5- nitrobenzoiloxi)-2-(trifluorometil)nicotinimidamida en forma de un solido de color amarillo claro, 0,88 g (78%).
b) A una disolucion agitada del solido arriba obtenido (0,26 g, 0,46 mmol) en tetrahidrofurano (15 mL), a temperatura ambiente y bajo argon, se anadio una disolucion 1N de fluoruro de tetrabutilamonio en tetrahidrofurano (0,7 mL, 0,7 mmol). Se dejo en agitacion a temperatura ambiente, durante cuatro horas, la disolucion amarilla transparente resultante. Se anadio fluoruro de tetrabutilamonio adicional (0,7 mmol) y se dejo en agitacion la mezcla de reaccion durante quince horas a temperatura ambiente y despues diez horas a 55°C. Tras enfriar hasta la temperatura ambiente, se vertio en agua (150 mL) la mezcla de reaccion. Se separo por filtracion el precipitado resultante, se lavo con agua y se seco. Se cromatografio sobre gel de sflice el producto bruto, empleando diclorometano como eluyente. Se reunieron fracciones homogeneas, y se evaporaron para proporcionar 5-(3,4-bis(benciloxi)-5-nitrofenil)- 3-(2-(trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol en forma de un solido casi blanco, 0,21 g (82%).
c) Con agitacion, se enfrio hasta -78°C una disolucion de 5-(3,4-bis(benciloxi)-5-nitrofenil)-3-(2-(trifluorometil)piridin- 3-il)-1,2,4-oxadiazol (0,099 g, 0,18 mmol) en diclorometano (5 mL), bajo argon, y se trato gota a gota con tribromuro de boro (0,18 g, 0,74 mmol). Despues se dejo en agitacion a temperatura ambiente la suspension de color morado oscuro resultante, durante una hora, antes de enfriar de nuevo hasta -78°C. Se inactivo la mezcla mediante la adicion cuidadosa de metanol. Tras agitar a temperatura ambiente durante treinta minutos, se evaporaron los volatiles y se agito con acido clortndrico 2N (5 mL) durante treinta minutos el residuo. Se separo por filtracion el solido resultante, se lavo con agua (25 mL) y despues isopropanol fno (5 mL), para proporcionar 3-nitro-5-(3-(2- (trifluorometil)piridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)benceno-1,2-diol en forma de un solido amarillo, 0,058 g (88%).
Ejemplo 18
Como ejemplo de un compuesto de la formula general (I) con un resto de 1,2,4-oxadiazol-3,5-dnlo como unidad- central, se preparo 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol mediante el siguiente procedimiento:
a) Se calento a 80°C durante dos horas una suspension agitada de acido 4-hidroxi-3-metoxi-5-nitrobenzoico (2,00 g, 9,38 mmol) en cloruro de tionilo (8,2 mL). Se elimino a vacfo el exceso de cloruro de tionilo. Se disolvio en DMA (15,4 mL) el solido amarillo resultante y, a continuacion, se anadieron (Z)-2,5-dicloro-N'-hidroxi-4,6- dimetilnicotinimidamide (2,636 g, 11,26 mmol) y piridina (6,2 mL). Se calento a 120°C durante 2,5 horas la disolucion de color rojo. Se enfrio hasta la temperatura ambiente la mezcla de reaccion, y se vertio en una mezcla de HCl concentrado (10 mL) y hielo (80 g), y despues se agito durante treinta minutos. Se separo por filtracion el precipitado de color amarillo, se lavo con agua y se seco a vacfo. La recristalizacion en mezcla diclorometano/isopropanol proporciono 2,42 g (62%) de 4-(3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metoxi-6-nitrofenol en forma de un solido cristalino amarillo.
b) A una disolucion, enfriada con hielo, de 4-(3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metoxi-6- nitrofenol (2,40 g, 5,84 mmol) en NMP (19 mL) se anadio cloruro de aluminio (0,977 g, 7,33 mmol) seguido de la adicion de piridina (1,93 mL). Se calento a 60°C, durante 1 hora, la mezcla de reaccion. Se enfrio hasta la temperatura ambiente y se vertio en disolucion 2N de HCl (aproximadamente 40 mL). Se separo por filtracion el
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precipitado, se lavo con agua y se seco bajo vado. La recristalizacion en acido acetico proporciono 1,88 g (81%) de 5-[3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-3-nitrobenceno-1,2-diol.
Ejemplo 19
Se preparan formulaciones farmaceuticas de la manera siguiente:
Capsula:
Compuesto A
15,0%
Monohidrato de lactosa
43,0%
Celulosa microcristalina
30,0%
Povidona
4,0%
Croscarmelosa sodica
5,0%
Talco
2,0%
Estearato de magnesio Capsula:
1,0%
Compuesto A
15,0%
Celulosa microcristalina
72,5%
Etilcelulosa
5,0%
Almidon-glicolato de sodio
6,0%
Dioxido de silicio coloidal
0,5%
Estearato de magnesio Comprimido:
1,0%
Compuesto A
20,0%
Celulosa microcristalina
25,0%
Dihidrato de fosfato de calcio dibasico 40,0%
Povidona
6,0%
Croscarmelosa sodica
6,0%
Talco
2,0%
Estearato de magnesio Ejemplo 20
1,0%
Se trata con comprimidos que contienen 50 mg de compuesto A a pacientes que padecen enfermedad de Parkinson y que estan en terapia con L-DOPA. Se manifiesta una mejora significativa del cuadro clmico.

Claims (21)

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    REIVINDICACIONES
    1. Un compuesto de formula I:
    imagen1
    en donde Ri y R2 son hidrogeno; X representa un grupo metileno; Y representa un atomo de oxfgeno o de azufre; n representa el numero 0, 1, 2 o 3 y m representa el numero 0 o 1; R3 representa un grupo de piridina segun la formula A, B o C, que esta conectado como indica el enlace sin senalar:
    imagen2
    en donde R4, R5, R6 y R7, de manera independiente entre s^ representan hidrogeno, alquilo C1-C6, tioalquilo C1-C6, alcoxi C1-C6, ariloxi C6-C12 o un grupo tioarilo Ca-Ci2, alcanoflo C1-C6 o grupo aroMo C7-C13, amino, (alquil Ci-C6)amino, di(alquil Ci-Ca)amino, (cicloalquil C3-Ci2)amino, (heterocicloalquil C3-Ci2)amino, (alquil Ci-Ca)sulfonilo, (aril Ca-Ci2)sulfonilo, halogeno, haloalquilo Ci-Ca, trifluorometilo, ciano, nitro o un grupo heteroarilo; o bien dos o mas de los restos R4, R5, Ra y R7 tomados juntos representan anillos alifaticos o heteroalifaticos o anillos aromaticos o heteroaromaticos y en donde P es 1,2,4-oxadiazol-3,5-dnlo o una sal farmaceuticamente aceptable de un compuesto de formula I.
  2. 2. Un compuesto o sal segun la reivindicacion 1, en donde el compuesto es 5-(3-(2,5-dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)- 1,2,4-oxadiazol 5-il)-3-nitrobenceno-1,2-diol.
  3. 3. Una composicion farmaceutica que comprende un compuesto o sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2.
  4. 4. Un compuesto o sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una composicion segun la reivindicacion 3, para uso en el tratamiento de un trastorno del sistema nervioso central y periferico.
  5. 5. Un compuesto o sal o composicion para uso segun la reivindicacion 4, en donde el trastorno del sistema nervioso central o periferico es la enfermedad de Parkinson.
    a. Un compuesto o sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una composicion segun la reivindicacion 3, para uso en la reduccion de la actividad de COMT en un sujeto que padece un trastorno del sistema nervioso central y periferico.
  6. 7. Un compuesto o sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una composicion segun la reivindicacion 3, para uso en el incremento de los niveles de L-DOPA en el cerebro o el plasma de un sujeto que padece un trastorno del sistema nervioso central y periferico.
  7. 8. Un compuesto o sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una composicion segun la reivindicacion 3, para uso en el incremento de la biodisponibilidad de L-DOPA en el cerebro o plasma de un sujeto que padece un trastorno del sistema nervioso central y periferico.
  8. 9. Un compuesto o sal segun cualquiera de las reivindicaciones 1 o 2, o una composicion segun la reivindicacion 3, para uso en la disminucion de los niveles de 3-O-metil-L-DOPA (3-OMD) en el cerebro o plasma de un sujeto que padece un trastorno del sistema nervioso central y periferico.
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  9. 10. Procedimiento para preparar compuestos segun la formula general I de la reivindicacion 1, en donde P representa un grupo 1,2,4-oxadiazolilo, comprendiendo dicho procedimiento etapas en donde un compuesto de formula IIA, IIB o IIC,
    imagen3
    en donde R4, R5, R6 y R7 se definen como en la formula general I de la reivindicacion 1, se somete a ciclacion con un compuesto de formula III
    imagen4
    en condiciones adecuadas para producir derivados de oxadiazol de formula VIA, VIB o VIC,
    imagen5
    opcionalmente seguida de eliminacion de los grupos protectores R8 y/o Rg.
  10. 11. Procedimiento segun la reivindicacion 10, en donde se activa el compuesto de formula III por reaccion con cloruro de tionilo o 1,1-carbonildiimidazol.
  11. 12. Procedimiento segun la reivindicacion 10 u 11, en donde la etapa de ciclacion que consiste en condensacion y deshidratacion se lleva a cabo secuencialmente en una reaccion en un solo recipiente.
  12. 13. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 12, en donde la etapa de ciclacion se lleva a cabo en presencia de una base organica adecuada.
  13. 14. Procedimiento segun la reivindicacion 12, en donde la etapa de ciclacion se lleva a cabo en presencia de piridina.
  14. 15. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 14, en donde, de manera independiente entre sf o de forma conjunta, se eliminan y se sustituyen por hidrogeno los grupos R8 y Rg.
  15. 16. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 15, en donde R8 y Rg del compuesto de formula III, de manera independiente entre sf, representan metilo o hidrogeno.
  16. 17. Procedimiento segun la reivindicacion 16, en donde se elimina el grupo metilo por reaccion con cloruro de aluminio y piridina en N-metilpirrolidinona.
  17. 18. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 17, en donde la condensacion y deshidratacion se llevan a cabo en un disolvente aprotico dipolar.
  18. 19. Procedimiento segun la reivindicacion 18, en donde la condensacion y deshidratacion se llevan a cabo en dimetilacetamida, N-metilpirrolidinona o dimetilsulfoxido.
  19. 20. Procedimiento segun una cualquiera de las reivindicaciones 10 a 19, en donde el compuesto de formula VA, VB o VC se obtiene mediante la reaccion del compuesto IVA, IVB o IVC, respectivamente,
    imagen6
    5 en donde R4, R5, R6 y R7 se definen como en la formula general I de la reivindicacion 1, con hidroxilamina en presencia de un agente quelante en condiciones adecuadas para producir derivados de amidoxima.
  20. 21. 4-(3-(2,5-Dicloro-4,6-dimetilpiridin-3-il)-1,2,4-oxadiazol-5-il)-2-metoxi-6-nitrofenol.
  21. 22. Un compuesto o sal de formula VIA, VIB o VIC
    imagen7
    10 en donde R4, R5, R6 y R7 se definen como en la reivindicacion 1, en donde R8 y R9 representan cada uno, de manera independiente, hidrogeno o un grupo protector seleccionado de metilo, etilo, isopropilo, bencilo, 4-metoxibencilo, metoximetilo, benciloximetilo, metoxietoximetilo, tetrahidropiranilo, fenacilo, alilo, trimetilsililo, terc-butildimetilsililo, benciloxicarbonilo, terc-butoxicarbonilo, derivados de ester, sulfonato, carbamato, fosfinato, acetal y cetal.
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