JP2008519811A - 下肢静止不能症候群の治療 - Google Patents
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Abstract
COMT−阻害剤、デカルボキシラーゼ阻害剤、およびドーパミン前駆体の組み合わせを使用する、患者の下肢静止不能症候群の治療方法。
Description
本発明は、下肢静止不能症候群(RLS)の治療方法に関する。さらに詳細には、本発明は、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ(COMT)阻害剤、末梢デカルボキシラーゼ(DDC)阻害剤、およびドーパミン前駆体の組み合わせを使用することによる下肢静止不能症候群の治療に関する。
エクボム症候群(Ekbom's syndrome)としても知られているRLSは神経疾患であり、成人人口の2.5から15%の罹患率が推定される;罹患率は年齢とともに上昇し、そして男性よりも女性において高い。症状は、下肢の動きを抑えられないこと(静座不能)を特徴とし、これには、下肢中深くに他の不快感が伴う。腕または胴体を含むように拡大し得るこの症状は、体動によって軽減される。概日リズムは、RLSの主観的な感覚症状、および付随する周期性の四肢運動(PLM)(これは、RLS患者のおよそ80%に生じる)に影響を与えると見られる。これらは、主に夕方と夜に起こり、そして症状が起こる可能性は、患者の休養(relaxation)に伴い大きくなる。
RLSの特発性または一次形態は、他の疾患プロセスについての何の兆候もなく生じる。二次的または症候性RLSは、多数の他の医学的症状と関連して生じることが知られている。症候性RLSと明確に関係していることが明らかにされている症状としては、腎臓疾患の最終段階としての腎不全、貧血を伴うか、または貧血を伴わない鉄欠乏症、妊娠、および神経障害または神経根障害が挙げられる。おそらく臨床上有用である他の関連としては、関節リウマチ、糖尿病、および、葉酸欠乏症とマグネシウム欠乏症の両方が挙げられる。
RLSについて最適な治療は、正式には確立されていない。RLS治療を受ける対象に対して、医薬品は、通常、「認可外」と定められている。ドーパミン作動性物質、特に、ドーパミンアゴニストおよびドーパミン前駆体(レボドパを含む)は、RLSに現在使用されている薬物療法のもっとも一般的なものであるようである(Brodeur C, Montplaisir J, Godbout R, Marinier R, Neurology 1988:38:1845-1848, Kaplan PW, Allen RP, Buchholz DW, Walters JK, Sleep 1993;16:717-723, Trenkwalder C, Stiansny K, Pollmaecher Tら, Sleep 1995;18(8):681-688, Benes H, Kurella B, Kummer J, Kazenwadel J, Selzer R, Kohnen R, Sleep 1999;22(8):1073-1081)。RLSのレボドパ/DDC阻害剤での治療の限界は、血清中でのレボドパの短い半減期が原因で、比較的作用期間が短く、したがって、これによっては、夜の後半の間の症状の軽減があまり提供されないことである(Benes Hら前記)。Ashafq A, Sharif MD, Movement Disorders 2003;17(2):421には、多嚢性腎臓疾患の患者における腎不全後の二次的RLSの治療において、レボドパと組み合わせたCOMTの使用が開示されている。この場合、症状の緩和は、COMT阻害剤と、200mgまでの徐放性レボドパ/カルビドパとの組み合わせを用いた場合には、5時間まで報告されている。
本出願により、Stalevo(登録商標)(COMT阻害剤であるエンタカポン、レボドパおよびDDC阻害剤であるカルビドパの固定された組み合わせ)が特発性RLSの患者に投与されると、該患者のPLM指数が、夜の後半のあいだにも有意に低下することが発見された。これは、レボドパのみ、またはエンタカポンと組み合わせたレボドパの即時放出の速度論が、特に、そのような低用量のレボドパ療法についてのそのような長期間の作用を示唆しないという事実から見て、驚くべきことである。100および150mgのレボドパを含むStalevo(登録商標)の効果は、それぞれ、6時間および7時間まで持続し、いずれも、夜の最後の4時間のあいだには、標準的なレボドパ/DDCI(レボドパ/DDC阻害剤)よりも有効であった(図2)。50mgのレボドパを含むStalevo(登録商標)の効果は、この期間については、100mgのレボドパを含む標準的なレボドパ/DDCIと同様であった(図2)。出願人らはまた、150mgのレボドパを含むStalevo(登録商標)の単回用量によって、投与のあいだの週について目的のRLSの症状を、プラセボよりも良好に制御できたことの観察に驚いた(表1)。
したがって、COMT阻害剤(たとえば、エンタカポン)およびそれらの薬学的に許容されるエステルまたは塩は、ドーパミン前駆体とDDC阻害剤と組み合わせて、下肢静止不能症候群の治療に使用することができる。
本発明のCOMT阻害剤としては、エンタカポンおよびトルカポン、ならびにそれらのアナログおよび薬学的に許容されるエステルまたは塩が挙げられるが、これらに限定はされない。エンタカポン((E)−N,N−ジエチル−2−シアノ−3−(3,4−ジヒドロキシ−5−ニトロフェニル)アクリルアミド)は、米国特許第5,446,194号明細書および同5,135,950号明細書に記載されている。これらは引用により本明細書中に組み入れられる。Stalevo(登録商標)(エンタカポン、レボドパ、およびカルビドパの固定された組み合わせ)は、欧州特許第1189608号明細書に開示されており、そしてComtess(登録商標)(エンタカポンの単独の(stand alone)製剤)は、欧州特許第1112065号明細書に開示されている。これらは、引用により本明細書中に組み入れられる。レボドパおよびカルビドパおよびエンタカポンを含み、そして即時放出成分と徐放成分から構成される投与量形態は、米国特許出願公開第2004/0166159号明細書に開示されている。トルカポン(3,4−ジヒドロキシ−4’−メチル−5−ニトロベンゾフェノン)は、欧州特許第237929号明細書に記載されている。
DDC阻害剤としては、カルビドパおよびベンセラジドが挙げられるが、これらに限定はされない。レボドパおよびカルビドパは、両方の、たとえば以下の商品名で、欧州で販売されている即時放出および徐放(デポー)混合錠剤として市販されている:Nacom(登録商標)、Sinemet(登録商標)、およびSinemet(登録商標)Plus。レボドパおよびベンセラジドは、両方の、たとえば、商品名Madopar(登録商標)として、即時放出および徐放(デポー)混合錠剤として市販されている。
ドーパミン前駆体としては、レボドパおよびそのプロドラッグ(たとえば、欧州特許第252290号明細書に開示されているレボドパのメチルエステルであるメレボドパ)が挙げられるが、これらに限定はされない。
本発明にしたがって患者に投与される薬剤の正確な量は、当業者に公知の多数の因子、たとえば、投与される化合物、患者の全体的な症状、治療される症状の重篤度、および所望される使用期間などに応じて様々である。たとえば、Stalevo(登録商標)について、ならびに、エンタカポン(Comtess(登録商標)/Comtan(登録商標))およびレボドパ/カルビドパの組み合わせについては、レボドパの通常の1日量は50mgから300mgであるが、200mgから600mgまで(1回から4回に分けて、好ましくは、1回から2回の個々の用量に分けて)であり得る。しかし、International Restless Legs Study Group(IRLSSG)の評価尺度を用いて得られた結果に基づいて、150mgのレボドパを含む単回用量のStalevo(登録商標)によって、1週間のあいだRLSの症状を管理することができ、プラセボよりも統計学的に有意に優れている場合は、要望に応じて、すなわち、現れた症状に必要とされるかまたは要求される場合に投与することも、また、1週間に1回投与することも可能である。
カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、およびドーパミン前駆体は、1つの実施形態においては、単回投与形態になるように混合され得る。
別の実施形態においては、薬剤は、別々の投与形態である場合もある。たとえば、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤が1つの投与形態であり得、そして末梢デカルボキシラーゼ阻害剤とドーパミン前駆体とが第2の投与形態に混合され得る。そのカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤は、ドーパミン前駆体およびDDC阻害剤と連続して、または同時に投与され得る。
別の実施形態には、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤、およびドーパミン前駆体を含むキットが含まれる。このキットには、たとえば、1つの投与形態でのカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤と、第2の投与形態中に混合された末梢デカルボキシラーゼ阻害剤およびドーパミン前駆体とが含まれ得る。このキットには、別の投与形態に適合させられた別々の区画が含まれ得る。患者はキットを入手することができ、たとえば、下肢静止不能症候群の治療のための有効成分の定期的な投与を行うことができる。
レボドパおよびカルビドパ、またはレボドパおよびベンセラジドの即時放出または徐放混合物とともにCOMT阻害剤を使用することもまた可能である。本発明の1つの実施形態においては、レボドパの1日量は、2つの個別の用量に分けられ、この場合、第1の用量は即時放出型投与形態である。
本発明の別の実施形態においては、レボドパの1日量は、2つの個別の用量に分けられ、この場合、第2の用量は徐放型投与形態である。たとえば、重症の症状を有している患者は、就寝の1〜5時間前に即時放出型Sinemet(登録商標)とともにComtess(登録商標)の錠剤を摂取し、そして就寝の前1時間以内に、徐放型Sinemet(登録商標)とともにComtess(登録商標)の別の錠剤を摂取し得る。
本発明のなお別の実施形態においては、薬剤は、即時放出成分と徐放成分とを含む、単一の投与形態で投与される。たとえば、両方の成分に、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤とドーパミン前駆体が含まれ得、この場合、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤は、一方の成分の中だけに含まれる場合も、また、即時放出成分と徐放成分の両方の中に含まれる場合もある。
別の実施形態においては、薬剤は、要求に応じて投与される。RLSの症状は、たとえば、すでに就寝しているか、飛行中であるか、劇場の中にいるか、または会議の最中に、1週間に1回または2回、突然に現れる場合がある。エンタカポンと組み合わせて投与されたドーパミン前駆体/末梢デカルボキシラーゼ阻害剤は、1時間以内に症状の軽減を提供する作用をすぐに生じ、そして長時間持続し、これは朝まで、または飛行、会議、もしくは演劇が終わるまで持続する。
本発明の1つの実施形態においては、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤およびドーパミン前駆体は、1:1から1:40、たとえば、1:4から1:10の割合で投与される。たとえば、ベンセラジドとレボドパとは、1:4の割合で投与され得、そして、カルビドパとレボドパは、1:4から1:10の割合、たとえば、1:2から1:1の割合で投与され得る。
本発明の目的において、用語「治療」は、障害または症状の兆候を治療または緩和するための治療、ならびに、兆候の発症または悪化を防ぐための治療を意味する。
本発明の目的において、用語「要求に応じて(on-demand)」は、RLSの症状が予期せず現れ、そして進行中の活動(たとえば、眠ろうとすること、会議に参加すること、飛行機で旅行すること、または劇場で座っていること)に支障をきたす場合に行われる治療を意味する。
用語「即時放出成分」には、本明細書中で使用される場合には、医薬製剤中に、即時放出型Sinemet(登録商標)と本質的に同様の該製剤からのレボドパの放出が可能である1つの成分が含まれる。
用語「徐放成分」には、本明細書中で使用される場合には、医薬製剤中に、徐放型Sinemet(登録商標)Depotのような該組成物からのレボドパの本質的に同様の放出が可能である1つの成分が含まれる。
本発明は、以下の実施例によってさらに明らかにされる。以下の実施例は、本発明の純粋な例と意図され、限定と解釈されるべきではない。
実施例1
この研究においては、3成分混合物であるStalevo(登録商標)(すなわち、レボドパ:カルボドパ:エタカポンは、50mg:12.5mg:200mg、および100mg:25mg:200mg、および150mg:37.5mg:200mg)の3つの強さをプラセボに対して比較した。標準的な即時放出型Sinemet(登録商標)100(レボドパ100mg+カルビドパ25mg)を陽性対照として使用した。個々の治療セッションでは、RLS患者に単回投与の治療を行い、その後、睡眠ポリグラフ(PSG)によって周期性の四肢運動について一晩モニターした。臨床試験においては、PSGは、RLS患者におけるPLMの「客観的」測定のための標準的な方法である。
この研究においては、3成分混合物であるStalevo(登録商標)(すなわち、レボドパ:カルボドパ:エタカポンは、50mg:12.5mg:200mg、および100mg:25mg:200mg、および150mg:37.5mg:200mg)の3つの強さをプラセボに対して比較した。標準的な即時放出型Sinemet(登録商標)100(レボドパ100mg+カルビドパ25mg)を陽性対照として使用した。個々の治療セッションでは、RLS患者に単回投与の治療を行い、その後、睡眠ポリグラフ(PSG)によって周期性の四肢運動について一晩モニターした。臨床試験においては、PSGは、RLS患者におけるPLMの「客観的」測定のための標準的な方法である。
一次変数は、周期性四肢運動/時間/総睡眠時間(PLM指数)である。PLM指数は、急性の薬剤投与効果を記録するための短期間の研究における最も一般的な一次変数の1つである。したがって、これは、本研究においては、Stalevo(登録商標)の効果を研究するための有効な信頼できる、高度な指標となる変数と考えられる。薬剤の作用期間を研究するために、PLM指数を総睡眠時間(TIB)の前半と後半で調べた。全ての治療間で比較を行った。
結果
Stalevo(登録商標)の3種類の用量の全てが、調べた全てのPLM変数についてプラセボよりも優れていた。3種類のStalevo(登録商標)の強さのあいだにもまた、有意な用量応答が存在していた。Stalevo(登録商標)100が、標準的なレボドパ100mg+DDC阻害剤と比較して、夜の後半においてPLMの活性の延長を示したことは特に特筆すべきである(図1)。
Stalevo(登録商標)の3種類の用量の全てが、調べた全てのPLM変数についてプラセボよりも優れていた。3種類のStalevo(登録商標)の強さのあいだにもまた、有意な用量応答が存在していた。Stalevo(登録商標)100が、標準的なレボドパ100mg+DDC阻害剤と比較して、夜の後半においてPLMの活性の延長を示したことは特に特筆すべきである(図1)。
実施例2
IRLSSG評価尺度の結果には差があった。150mgのレボドパを含むStalevo(登録商標)はプラセボよりも有効であり、平均スコアは9.3(Stalevo(登録商標)150)および10.9(プラセボ)であった。この尺度は、それ以前の週のあいだのRLS症状全体を測定するため、通常、長期の研究に使用される。本研究においては、この尺度は、複数の治療期間のあいだのRLS症状を評価するために使用した。IRLSSG評価尺度による結果についての情報のまとめを表1に提供する。
IRLSSG評価尺度の結果には差があった。150mgのレボドパを含むStalevo(登録商標)はプラセボよりも有効であり、平均スコアは9.3(Stalevo(登録商標)150)および10.9(プラセボ)であった。この尺度は、それ以前の週のあいだのRLS症状全体を測定するため、通常、長期の研究に使用される。本研究においては、この尺度は、複数の治療期間のあいだのRLS症状を評価するために使用した。IRLSSG評価尺度による結果についての情報のまとめを表1に提供する。
Claims (14)
- 下肢静止不能症候群の治療のための医薬品の製造における、カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤およびドーパミン前駆体の使用。
- 前記下肢静止不能症候群が特発性である請求項1記載の方法。
- 前記カテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤がエンタカポンである請求項1または2記載の方法。
- 前記デカルボキシラーゼ阻害剤がカルビドパである請求項1〜3のいずれかに記載の方法。
- 前記ドーパミン前駆体がレボドパである請求項1〜4のいずれかに記載の方法。
- レボドパの1日量が50〜300mgである請求項5記載の方法。
- 前記カルビドパおよびレボドパが、1:4〜1:10の割合で投与され得る請求項4〜6のいずれかに記載の方法。
- レボドパの前記1日量が、2つの個別の用量に分けられる、請求項5または7記載の方法。
- 前記レボドパの第1の用量が即時放出型投与形態である請求項8記載の方法。
- 前記レボドパの第2の用量が徐放型投与形態である請求項8記載の方法。
- 前記3種類の有効成分が単回投与形態の中に混合される請求項1記載の方法。
- 前記有効成分が1週間に1回投与される請求項1記載の方法。
- 前記有効成分が要求に応じて投与される請求項1記載の方法。
- 治療が必要な哺乳動物に、有効量のカテコール−O−メチルトランスフェラーゼ阻害剤、末梢デカルボキシラーゼ阻害剤およびドーパミン前駆体を投与することを含む、哺乳動物における下肢静止不能症候群の治療方法。
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