JP2022506697A - ４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造方法 - Google Patents
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Abstract
本開示は、４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造方法、２－メトキシ－５－（４－メチルベンジル）フェノール、（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）（ｐ－トリル）メタノン、２－メトキシ－５－（４－メチルベンゾイル）フェニル ２－クロロアセテート、４－メチルベンゾイル クロリド、２－メトキシフェニル ２－クロロアセテート、または２－メトキシフェノールである化合物の４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造法における使用、および４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒド ジオキシムまたは４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒドである化合物および４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造におけるその使用に関する。４，５－ジヒドロキシ－２（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルはＣＯＭＴ阻害剤である。
Description
本開示は、４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造方法、２－メトキシ－５－（４－メチルベンジル）フェノール、（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）（ｐ－トリル）メタノン、２－メトキシ－５－（４－メチルベンゾイル）フェニル ２－クロロアセテート、４－メチルベンゾイル クロリド、２－メトキシフェニル ２－クロロアセテート、または２－メトキシフェノールである化合物の４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造法における使用、および４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒド ジオキシムまたは４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒドである化合物および４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造におけるその使用に関する。４，５－ジヒドロキシ－２（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルはカテコールＯ－メチルトランスフェラーゼ（ＣＯＭＴ）阻害剤である。
式（１Ａ）の化合物、４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルは、特許文献１に開示されている。
４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルはＣＯＭＴ阻害剤である。ＣＯＭＴ阻害剤は、レボドパ治療の補助としてパーキンソン病の治療のための臨床使用に有効であることが示されている。ＣＯＭＴ阻害剤は、例えば、高血圧、心不全および鬱病の治療（特許文献２）ならびに糖尿病性脈管機能不全の予防用阻害剤（特許文献３）に有用であることも指摘されている。ＣＯＭＴ阻害剤は、痛みを治療または制御すること（特許文献４）、および、エクボン症候群としても知られるレストレスレッグス症候群の治療（特許文献５）に有用であるとしても開示されている。
４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造のためのスキーム１に描かれた方法は、特許文献１に開示されている。
スキーム１において、ＨＭＴＡ、ＡｃＯＨ、ｒｔ、ＡｃＯＮａ、Ａｃ2Ｏ、Ｐｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ2、ＥｔＯＨ、ＭｅＣＮ、ＭｅＯＨおよびＰｈＭｅは、それぞれヘキサメチレンテトラミン、酢酸、室温、酢酸ナトリウム、無水酢酸、（１，１’－ビス（ジフェニルホスフィノ）フェロセン）ジクロロパラジウム、エタノール、アセトニトリル、メタノール、およびトルエンである。
スキーム１に描かれた方法は、いくつかの欠点を伴う。その方法は、均一系のパラジウム触媒（homogenous palladium catalyst）の使用を必要とする。これによりパラジウムが残留し、触媒はリサイクルすることが困難である。大量の出発材料（すなわち２－ブロモ－４－ヒドロキシ－５－メトキシベンズアルデヒド）の商業的入手可能性は限られている。２－ブロモ－４－ヒドロキシ－５－メトキシベンズアルデヒドは、４－ヒドロキシ－３－メトキシベンズアルデヒドの臭素によるブロモ化により製造することができる。しかしながら、臭素の使用は大規模生産においては望ましいものではない。
本開示は、４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒド ジオキシムを４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルに変換すること、および任意には４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルをその薬学的に許容され得る塩に変換することによる４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルまたはその薬学的に許容され得る塩の製造方法を提供する。
本開示は、２－メトキシ－５－（４－メチルベンジル）フェノール、（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）（ｐ－トリル）メタノン、２－メトキシ－５－（４－メチルベンゾイル）フェニル ２－クロロアセテート、４－メチルベンゾイル クロリド、２－メトキシフェニル ２－クロロアセテート、または２－メトキシフェノールである化合物の、４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造における使用も提供する。
本開示は、４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒド ジオキシムまたは４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒドである化合物、および４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造におけるその使用も提供する。
本開示により提供される４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造方法は、均質系パラジウム触媒の使用を必要としない。また、この方法の出発物質は、大量に容易に入手可能であり、この方法は臭素の使用を必要としない。
本開示は、式（１Ａ）：
の４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルまたはその薬学的に許容され得る塩の製造方法であって、
式（ＶＩ’）：
の４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒド ジオキシムを式（１Ａ）の化合物に変換すること、および
任意には式（１Ａ）の化合物をその薬学的に許容され得る塩に変換すること
による製造方法に関する。
式（ＶＩ’）：
任意には式（１Ａ）の化合物をその薬学的に許容され得る塩に変換すること
による製造方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（ＶＩ’）の化合物の式（１Ａ）の化合物への変換が、式（ＶＩ’）の化合物を式（ＶＩ）：
の４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルに変換すること、およびその後、式（ＶＩ）の化合物を脱メチル化して式（１Ａ）の化合物を得ることにより行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（ＶＩ’）の化合物の式（ＶＩ）の化合物への変換が、式（ＶＩ’）の化合物を無水酢酸と反応させることにより行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（ＶＩ’）の化合物の無水酢酸との反応が、弱塩基、例えば、ギ酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウム、例えばギ酸ナトリウムの存在下で行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（ＶＩ’）の化合物の無水酢酸との反応が、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレンまたはその混合物中、例えばトルエン中で行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（１Ａ）の化合物を得るための式（ＶＩ）の化合物の脱メチル化は、式（ＶＩ）の化合物のＮａＩの存在下におけるＡｌＣｌ3との反応により行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（ＶＩ）の化合物のＮａＩの存在下におけるＡｌＣｌ3との反応が、アセトニトリル中で行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（ＶI’）の化合物が、式（Ｖ）：
の４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒドを式（ＶＩ’）の化合物に変換することにより製造される方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ’）の化合物への変換が、式（Ｖ）の化合物をヒドロキシルアミン水溶液と反応させることにより行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（Ｖ）の化合物のヒドロキシルアミン水溶液との反応が、酸、例えば酢酸の存在下で行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（Ｖ）の化合物のヒドロキシルアミン水溶液との反応が、メタノール、アセトニトリル、エタノール、プロパン－２－オール、またはその混合物中、例えばアセトニトリル中で行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（Ｖ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
の（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）（ｐ－トリル）メタノンを式（Ｖ）に変換することにより製造される方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換が、式（ＩＩＩ）の化合物を還元して式（ＩＶ）：
の２－メトキシ－５－（４－メチルベンジル）フェノールを得ること、およびその後、式（ＩＶ）の化合物をホルミル化して式（Ｖ）の化合物を得ることにより行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（ＩＶ）の化合物を得るための式（ＩＩＩ）の化合物の還元が、パラジウム炭素の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物を水素化することにより行われる方法に関する。
不均一系パラジウム炭素は、ろ過により容易に分離され、リサイクルすることができる。
一実施態様においては、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物の水素化が、酢酸中で行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物のホルミル化が、式（ＩＶ）の化合物をヘキサメチレンテトラミンと反応させることにより行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（ＩＶ）の化合物のヘキサメチレンテトラミンとの反応が、酢酸および水の混合物中で行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（ＩＩＩ）の化合物が、式（Ｉａ）：
の２－メトキシフェノールを式（ＩＩＩ）の化合物に変換することにより製造される方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（Ｉａ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換が、式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉｂ）：
の２－クロロアセチル クロリドと反応させて式（Ｉ）：
の２－メトキシフェニル ２－クロロアセテートを得ること、その後、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩａ）：
の４－メチルベンゾイル クロリドと反応させて式（ＩＩ）：
の２－メトキシ－５－（４－メチルベンゾイル）フェニル ２－クロロアセテートを得ること、およびその後、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換すること
により行われる方法に関する。
により行われる方法に関する。
２－メトキシフェノールおよび４－メチルベンゾイル クロリドは、大量に容易に入手可能である。
一実施態様においては、本開示は、式（Ｉａ）の化合物の式（Ｉｂ）の化合物との反応が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、またはＫ2ＣＯ3、例えばＮａＯＨの存在下で行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（Ｉａ）の化合物の式（Ｉｂ）の化合物との反応が、ＮａＯＨの存在下で行われ、式（Ｉａ）の化合物の量に対して使用されるＮａＯＨの量が、１～２モル当量である方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩａ）の化合物との反応が、ルイス酸、例えばＡｌＣｌ3の存在下で行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（Ｉａ）の化合物の式（Ｉｂ）の化合物との反応、および式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩａ）の化合物との反応が、クロロ（Ｃ1-2）アルカン中、例えばジクロロメタン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、またはその混合物中、例えばジクロロメタン中で行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換が、式（ＩＩ）の化合物を酸、例えばＨＣｌの存在下でメタノールと反応させることにより行われる方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（１Ａ）の化合物が、エタノールおよび水の混合物から、例えばエタノールおよび水の混合物における水の量が５０～９０容量％である混合物から結晶化される方法に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（ＩＶ）：
の２－メトキシ－５－（４－メチルベンジル）フェノール、
式（ＩＩＩ）：
の（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）（ｐ－トリル）メタノン、
式（ＩＩ）：
の２－メトキシ－５－（４－メチルベンゾイル）フェニル ２－クロロアセテート、
式（ＩＩａ）：
の４－メチルベンゾイル クロリド、
式（Ｉ）：
の２－メトキシフェニル ２－クロロアセテート、または
式（Ｉａ）：
の２－メトキシフェノール
である化合物の、
式（１Ａ）：
の４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造における使用に関する。
式（ＩＩＩ）：
式（ＩＩ）：
式（ＩＩａ）：
式（Ｉ）：
式（Ｉａ）：
である化合物の、
式（１Ａ）：
一実施態様においては、本開示は、２－メトキシ－５－（４－メチルベンジル）フェノールである化合物の、４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造における使用に関する。
一実施態様においては、本開示は、（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）（ｐ－トリル）メタノンである化合物の、４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造における使用に関する。
一実施態様においては、本開示は、２－メトキシ－５－（４－メチルベンゾイル）フェニル ２－クロロアセテートである化合物の、４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造における使用に関する。
一実施態様においては、本開示は、４－メチルベンゾイル クロリドである化合物の、４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造における使用に関する。
一実施態様においては、本開示は、２－メトキシフェニル ２－クロロアセテートである化合物の、４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造における使用に関する。
一実施態様においては、本開示は、２－メトキシフェノールである化合物の、４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造における使用に関する。
一実施態様においては、本開示は、式（ＶＩ’）：
の４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒド ジオキシム、または
式（Ｖ）：
の４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒド
である化合物に関する。
式（Ｖ）：
である化合物に関する。
一実施態様においては、本開示は、４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒド ジオキシムである化合物に関する。
一実施態様においては、本開示は、４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒドである化合物に関する。
一実施態様においては、本開示は、４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒド ジオキシムまたは４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒドである化合物の、式（１Ａ）：
の４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造における使用に関する。
本明細書において使用される用語は、以下に示す意味を有する。以下の意味で使用される用語「少なくとも１つの塩素」は、一つまたは数個の塩素を意味する。
本明細書において使用される場合、用語「弱塩基」は、水溶液中で部分的にのみ解離されたプロトン受容体を意味する。弱塩基の代表的な例には、ギ酸ナトリウム、酢酸ナトリウムおよびトリエチルアミンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において使用される場合、用語「クロロ（Ｃ1-2）アルカン」は、メタンまたはエタンに付加された少なくとも１つの塩素を意味する。数個の塩素がある場合、その塩素は異なる炭素原子に結合していてもよく、または数個の塩素が同じ炭素原子に結合することもできる。クロロ（Ｃ1-2）アルカンの代表的な例には、ジクロロメタン、トリクロロメタンおよび１，２－ジクロロエタンが挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本明細書において使用される場合、用語「ルイス酸」は、電子対受容体を意味する。ルイス酸の代表的な例には、ＡｌＣｌ3およびＢＢｒ3が挙げられるが、これらに限定されるものではない。
本開示により提供される４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造方法は、均一系パラジウム触媒の使用を必要としない。また、その方法は、臭素の使用も必要としない。
本開示は、以下の実施例によりより詳細に説明される。実施例は、説明目的だけのためのものであり、特許請求の範囲に規定される本発明の範囲を制限するものではない。
略語は、以下に示される意味を有する。
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ 室温
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ｒｔ 室温
ＮＭＲスペクトルの多重項は、以下に示す意味を有する。
ｂｒｓ ブロードな一重項
ｄ 二重項
ｓ 一重項
ｂｒｓ ブロードな一重項
ｄ 二重項
ｓ 一重項
実施例１：２－メトキシフェニル ２－クロロアセテートの製造
２－メトキシフェノール（２０ｍｌ）、ジクロロメタン（６０ｍｌ）および水（２８ｍｌ）を入れた。５０％ ＮａＯＨ（８．０ｍｌ）を０～１０℃でゆっくりと加えた。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２－クロロアセチルクロリド（１０．０ｍｌ）を０～１０℃でゆっくりと加えた。５０％ ＮａＯＨ（７．８ｍｌ）を０～１０℃で加えた。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２－クロロアセチルクロリド（９．０ｍｌ）を０～１０℃でゆっくりと加えた。混合物を約１時間、０～１０℃で撹拌した。３０％ ＨＣｌ（６ｍｌ）および水（６０ｍｌ）を０～１０℃で加えた。水相を取り除いた。有機相を水（６０ｍｌ）で洗浄した。６０ｍｌのジクロロメタンを留去した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加えた。６０ｍｌのジクロロメタンを留去した。溶液をそのまま次工程に使用した。
２－メトキシフェノール（２０ｍｌ）、ジクロロメタン（６０ｍｌ）および水（２８ｍｌ）を入れた。５０％ ＮａＯＨ（８．０ｍｌ）を０～１０℃でゆっくりと加えた。ジクロロメタン（２０ｍｌ）中の２－クロロアセチルクロリド（１０．０ｍｌ）を０～１０℃でゆっくりと加えた。５０％ ＮａＯＨ（７．８ｍｌ）を０～１０℃で加えた。ジクロロメタン（１０ｍｌ）中の２－クロロアセチルクロリド（９．０ｍｌ）を０～１０℃でゆっくりと加えた。混合物を約１時間、０～１０℃で撹拌した。３０％ ＨＣｌ（６ｍｌ）および水（６０ｍｌ）を０～１０℃で加えた。水相を取り除いた。有機相を水（６０ｍｌ）で洗浄した。６０ｍｌのジクロロメタンを留去した。ジクロロメタン（１００ｍｌ）を加えた。６０ｍｌのジクロロメタンを留去した。溶液をそのまま次工程に使用した。
実施例２：２－メトキシ－５－（４－メチルベンゾイル）フェニル ２－クロロアセテートの製造
ジクロロメタン（６０ｍｌ）および塩化アルミニウム（１４．８ｇ）を入れた。４－メチルベンゾイル クロリド（１６ｍｌ）を０～１０℃でゆっくりと加えた。実施例１で得られた溶液の半分をｒｔでゆっくりと加えた。混合物を一晩撹拌した。水（７０ｍｌ）および３０％ ＨＣｌ（１６ｍｌ）を０～１０℃でゆっくりと加えた。水相を取り除いた。溶液をそのまま次工程に使用した。
ジクロロメタン（６０ｍｌ）および塩化アルミニウム（１４．８ｇ）を入れた。４－メチルベンゾイル クロリド（１６ｍｌ）を０～１０℃でゆっくりと加えた。実施例１で得られた溶液の半分をｒｔでゆっくりと加えた。混合物を一晩撹拌した。水（７０ｍｌ）および３０％ ＨＣｌ（１６ｍｌ）を０～１０℃でゆっくりと加えた。水相を取り除いた。溶液をそのまま次工程に使用した。
実施例３：（３－ヒドロキシ－４－メトキシフェニル）（ｐ－トリル）メタノンの製造
５０ｍｌのジクロロメタンを実施例２で得られた溶液から留去した。メタノール（１３２ｍｌ）および３０％ ＨＣｌ（４．０ｍｌ）を加えた。約４８ｍｌを留去した。混合物を２時間還流し、０～５℃まで冷却した。化合物をろ取し、メタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下、５０～６０℃で乾燥した。収率は８５．５％で、ＨＰＬＣ純度は９９．９％であった。
５０ｍｌのジクロロメタンを実施例２で得られた溶液から留去した。メタノール（１３２ｍｌ）および３０％ ＨＣｌ（４．０ｍｌ）を加えた。約４８ｍｌを留去した。混合物を２時間還流し、０～５℃まで冷却した。化合物をろ取し、メタノール（３０ｍｌ）で洗浄し、減圧下、５０～６０℃で乾燥した。収率は８５．５％で、ＨＰＬＣ純度は９９．９％であった。
実施例４：２－メトキシ－５－（４－メチルベンジル）フェノールの製造
（３－ヒドロキシ－メトキシフェニル）（ｐ－トリル）メタノン（２００ｇ）、酢酸（６００ｍｌ）、５％パラジウム炭および５０％水ペースト（１８．３ｇ）を入れた。混合物を窒素で数回洗い流し、その後、約６５℃で水素の３．０バール超過圧力で２時間水素化した。触媒を窒素下でろ別した。ケーキを酢酸（３４３ｍｌ）で洗浄した。溶液をそのまま次工程に使用した。
（３－ヒドロキシ－メトキシフェニル）（ｐ－トリル）メタノン（２００ｇ）、酢酸（６００ｍｌ）、５％パラジウム炭および５０％水ペースト（１８．３ｇ）を入れた。混合物を窒素で数回洗い流し、その後、約６５℃で水素の３．０バール超過圧力で２時間水素化した。触媒を窒素下でろ別した。ケーキを酢酸（３４３ｍｌ）で洗浄した。溶液をそのまま次工程に使用した。
実施例５：４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒドの製造
５００ｍｌの実施例４で得られた溶液を入れた。ヘキサメチレンテトラミン（７３ｇ）および水（３０ｍｌ）を加えた。混合物を約１２０℃で５時間撹拌した。９３ｍｌの溶液および水（２．５ｍｌ）を入れた。３０％ ＨＣｌ（２４ｍｌ）をｒｔでゆっくりと加えた。混合物を一晩撹拌した。化合物をろ過し、酢酸（７ｍｌ）および水（１４ｍｌ）で洗浄し、５５℃で減圧下乾燥した。収率は３８．９％で、ＨＰＬＣ純度は９６．４％であった。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.22 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 12.01 (s, 1H).
５００ｍｌの実施例４で得られた溶液を入れた。ヘキサメチレンテトラミン（７３ｇ）および水（３０ｍｌ）を加えた。混合物を約１２０℃で５時間撹拌した。９３ｍｌの溶液および水（２．５ｍｌ）を入れた。３０％ ＨＣｌ（２４ｍｌ）をｒｔでゆっくりと加えた。混合物を一晩撹拌した。化合物をろ過し、酢酸（７ｍｌ）および水（１４ｍｌ）で洗浄し、５５℃で減圧下乾燥した。収率は３８．９％で、ＨＰＬＣ純度は９６．４％であった。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.22 (s, 3H), 3.92 (s, 3H), 4.77 (s, 2H), 6.93 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.63 (s, 1H), 10.24 (s, 1H), 10.44 (s, 1H), 12.01 (s, 1H).
実施例６：４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒド ジオキシムの製造
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒド（１０ｇ）、酢酸（１．０ｍｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）を入れた。１０％ヒドロキシルアミン水溶液（２８ｍｌ）を約６０℃でゆっくりと加えた。混合物を約６０℃で２時間撹拌した。水（３３ｍｌ）を約６０℃でゆっくりと加えた。混合物を０～５℃に徐々に冷却し、０～５℃で２時間撹拌した。化合物をろ過し、アセトニトリル：水（１：１）混合液（２０ｍｌ）で洗浄し、約６５℃で減圧下乾燥した。収率は９０．８％で、ＨＰＬＣ純度は９９．５％であった。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.23 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.97 (br s, 1H), 11.05 (s, 1H), 11.61 (br s, 1H).
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒド（１０ｇ）、酢酸（１．０ｍｌ）およびアセトニトリル（５０ｍｌ）を入れた。１０％ヒドロキシルアミン水溶液（２８ｍｌ）を約６０℃でゆっくりと加えた。混合物を約６０℃で２時間撹拌した。水（３３ｍｌ）を約６０℃でゆっくりと加えた。混合物を０～５℃に徐々に冷却し、０～５℃で２時間撹拌した。化合物をろ過し、アセトニトリル：水（１：１）混合液（２０ｍｌ）で洗浄し、約６５℃で減圧下乾燥した。収率は９０．８％で、ＨＰＬＣ純度は９９．５％であった。1H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ 2.23 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 4.23 (s, 2H), 6.87 (d, 2H), 7.06 (d, 2H), 7.36 (s, 1H), 8.26 (s, 1H), 8.42 (s, 1H), 10.97 (br s, 1H), 11.05 (s, 1H), 11.61 (br s, 1H).
実施例７：４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソ二ロニトリルの製造
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒド ジオキシム（１０ｇ）およびトルエン（４５ｍｌ）を入れた。無水酢酸（７．０ｍｌ）を約１００℃でゆっくりと加えた。混合物を約１００℃で２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却した。ギ酸ナトリウム（１．２ｇ）を加えた。混合物を１１０℃に加熱し、６時間撹拌し、ｒｔに冷却した。アセトニトリル（１６ｍｌ）を加えた。水（１０ｍｌ）および３０％ ＨＣｌ（５ｍｌ）を約８０℃でゆっくりと加えた。水相を取り除いた。有機相を０～５℃にゆっくりと冷却し、冷却するあいだに結晶種を入れた。ヘキサン（１５ｍｌ）を０～５℃でゆっくりと加えた。混合物を０～５℃で約３時間撹拌した。化合物をろ過し、冷トルエン（２０ｍｌ）で洗浄し、７０～８０℃で減圧下乾燥した。収率は９０．４％で、ＨＰＬＣ純度は９９．６％であった。
４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒド ジオキシム（１０ｇ）およびトルエン（４５ｍｌ）を入れた。無水酢酸（７．０ｍｌ）を約１００℃でゆっくりと加えた。混合物を約１００℃で２時間撹拌し、その後ｒｔに冷却した。ギ酸ナトリウム（１．２ｇ）を加えた。混合物を１１０℃に加熱し、６時間撹拌し、ｒｔに冷却した。アセトニトリル（１６ｍｌ）を加えた。水（１０ｍｌ）および３０％ ＨＣｌ（５ｍｌ）を約８０℃でゆっくりと加えた。水相を取り除いた。有機相を０～５℃にゆっくりと冷却し、冷却するあいだに結晶種を入れた。ヘキサン（１５ｍｌ）を０～５℃でゆっくりと加えた。混合物を０～５℃で約３時間撹拌した。化合物をろ過し、冷トルエン（２０ｍｌ）で洗浄し、７０～８０℃で減圧下乾燥した。収率は９０．４％で、ＨＰＬＣ純度は９９．６％であった。
実施例８：４，５－ジヒドロキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリルの製造
アセトニトリル（５６ｍｌ）、塩化アルミニウム（８ｇ）およびヨウ化ナトリウム（９．５ｇ）を入れた。４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリル（１０ｇ）を加えた。混合物を４５℃に加熱し、４時間撹拌し、１５℃に冷却した。水（６０ｍｌ）および３０％ ＨＣｌ（１５ｍｌ）を１５℃でゆっくりと加えた。亜硫酸ナトリウム（２ｇ）を加え、混合物を２２℃で９０分間撹拌した。相を落ち着かせ、水相を取り除いた。水（３０ｍｌ）、塩化ナトリウム（３ｇ）、亜硫酸ナトリウム（１ｇ）および３０％ ＨＣｌ（１．５ｍｌ）を加えた。混合物を２２℃で１時間撹拌し、相を落ち着かせた。水相を取り除いた。溶媒を大気圧下で残渣の容量が２０ｍｌとなるまで留去した。エタノール（８０ｍｌ）を加え、残渣の容量が３０ｍｌとなるまで蒸留を続けた。残渣を７０℃に冷却し、エタノール（１６ｍｌ）および水（６５ｍｌ）を加えた。混合物を９時間で０℃に冷却し、０℃で少なくとも１時間撹拌した。生成物をろ過し、水（１５ｍｌ）で洗浄し、撹拌乾燥機で３５～４０℃で減圧下乾燥した。収率は９２．５％で、ＨＰＬＣ純度は９９．５％であった。
アセトニトリル（５６ｍｌ）、塩化アルミニウム（８ｇ）およびヨウ化ナトリウム（９．５ｇ）を入れた。４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタロニトリル（１０ｇ）を加えた。混合物を４５℃に加熱し、４時間撹拌し、１５℃に冷却した。水（６０ｍｌ）および３０％ ＨＣｌ（１５ｍｌ）を１５℃でゆっくりと加えた。亜硫酸ナトリウム（２ｇ）を加え、混合物を２２℃で９０分間撹拌した。相を落ち着かせ、水相を取り除いた。水（３０ｍｌ）、塩化ナトリウム（３ｇ）、亜硫酸ナトリウム（１ｇ）および３０％ ＨＣｌ（１．５ｍｌ）を加えた。混合物を２２℃で１時間撹拌し、相を落ち着かせた。水相を取り除いた。溶媒を大気圧下で残渣の容量が２０ｍｌとなるまで留去した。エタノール（８０ｍｌ）を加え、残渣の容量が３０ｍｌとなるまで蒸留を続けた。残渣を７０℃に冷却し、エタノール（１６ｍｌ）および水（６５ｍｌ）を加えた。混合物を９時間で０℃に冷却し、０℃で少なくとも１時間撹拌した。生成物をろ過し、水（１５ｍｌ）で洗浄し、撹拌乾燥機で３５～４０℃で減圧下乾燥した。収率は９２．５％で、ＨＰＬＣ純度は９９．５％であった。
Claims (40)
- 式（１Ａ）：
式（ＶＩ’）：
任意には式（１Ａ）の化合物をその薬学的に許容され得る塩に変換すること
による製造方法。 - 式（ＶＩ’）の化合物の式（１Ａ）の化合物への変換が、式（ＶＩ’）の化合物を式（ＶＩ）：
その後、式（ＶＩ）の化合物を脱メチル化して式（１Ａ）の化合物を得ることにより行われる、請求項１記載の製造方法。 - 式（ＶＩ’）の化合物の式（ＶＩ）の化合物への変換が、式（ＶＩ’）の化合物を無水酢酸と反応させることにより行われる、請求項２記載の製造方法。
- 式（ＶＩ’）の化合物の無水酢酸との反応が、弱塩基の存在下で行われる請求項３記載の製造方法。
- 弱塩基がギ酸ナトリウムまたは酢酸ナトリウムである請求項４記載の製造方法。
- 弱酸がギ酸ナトリウムである請求項５記載の製造方法。
- 式（ＶＩ’）の化合物の無水酢酸との反応が、トルエン、ｏ－キシレン、ｍ－キシレン、ｐ－キシレンまたはその混合物中で行われる請求項３～６のいずれか１項に記載の製造方法。
- 式（ＶＩ’）の化合物の無水酢酸との反応が、トルエン中で行われる請求項７記載の製造方法。
- 式（１Ａ）の化合物を得るための式（ＶＩ）の化合物の脱メチル化は、式（ＶＩ）の化合物のＮａＩの存在下におけるＡｌＣｌ3との反応により行われる、請求項２～８のいずれか１項に記載の製造方法。
- 式（ＶＩ）の化合物のＮａＩの存在下におけるＡｌＣｌ3との反応が、アセトニトリル中で行われる、請求項９記載の製造方法。
- 式（ＶI’）の化合物が、式（Ｖ）：
- 式（Ｖ）の化合物の式（ＶＩ’）の化合物への変換が、式（Ｖ）の化合物をヒドロキシルアミン水溶液と反応させることにより行われる、請求項１１記載の製造方法。
- 式（Ｖ）の化合物のヒドロキシルアミン水溶液との反応が、酸の存在下で行われる請求項１２記載の製造方法。
- 酸が酢酸である請求項１３記載の製造方法。
- 式（Ｖ）の化合物のヒドロキシルアミン水溶液との反応が、メタノール、アセトニトリル、エタノール、プロパン－２－オール、またはその混合物中で行われる請求項１２～１４のいずれか１項に記載の製造方法。
- 式（Ｖ）の化合物のヒドロキシルアミン水溶液との反応が、アセトニトリル中で行われる請求項１５記載の製造方法。
- 式（Ｖ）の化合物が、式（ＩＩＩ）：
- 式（ＩＩＩ）の化合物の式（Ｖ）の化合物への変換が、式（ＩＩＩ）の化合物を還元して式（ＩＶ）：
その後、式（ＩＶ）の化合物をホルミル化して式（Ｖ）の化合物を得ること
により行われる、請求項１７記載の製造方法。 - 式（ＩＶ）の化合物を得るための式（ＩＩＩ）の化合物の還元が、パラジウム炭素の存在下で式（ＩＩＩ）の化合物を水素化することにより行われる、請求項１８記載の製造方法。
- 式（ＩＩＩ）の化合物の水素化が、酢酸中で行われる、請求項１９記載の製造方法。
- 式（Ｖ）の化合物を得るための式（ＩＶ）の化合物のホルミル化が、式（ＩＶ）の化合物をヘキサメチレンテトラミンと反応させることにより行われる、請求項１８～２０のいずれか１項に記載の製造方法。
- 式（ＩＶ）の化合物のヘキサメチレンテトラミンとの反応が、酢酸および水の混合物中で行われる、請求項２１記載の製造方法。
- 式（ＩＩＩ）の化合物が、式（Ｉａ）：
- 式（Ｉａ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換が、式（Ｉａ）の化合物を式（Ｉｂ）：
その後、式（Ｉ）の化合物を式（ＩＩａ）：
その後、式（ＩＩ）の化合物を式（ＩＩＩ）の化合物に変換すること
により行われる、請求項２３記載の製造方法。 - 式（Ｉａ）の化合物の式（Ｉｂ）の化合物との反応が、ＮａＯＨ、ＫＯＨ、Ｎａ2ＣＯ3、またはＫ2ＣＯ3の存在下で行われる、請求項２４記載の製造方法。
- 式（Ｉａ）の化合物の式（Ｉｂ）の化合物との反応が、ＮａＯＨの存在下で行われる、請求項２５記載の製造方法。
- 式（Ｉａ）の化合物の量に対して使用されるＮａＯＨの量が、１～２モル当量である、請求項２６記載の製造方法。
- 式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩａ）の化合物との反応が、ルイス酸の存在下で行われる、請求項２４～２７のいずれか１項に記載の製造方法。
- ルイス酸がＡｌＣｌ3である請求項２８記載の製造方法。
- 式（Ｉａ）の化合物の式（Ｉｂ）の化合物との反応、および式（Ｉ）の化合物の式（ＩＩａ）の化合物との反応が、クロロ（Ｃ1-2）アルカン中で行われる、請求項２８または２９記載の製造方法。
- クロロ（Ｃ1-2）アルカンが、ジクロロメタン、トリクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、またはその混合物である、請求項３０記載の製造方法。
- クロロ（Ｃ1-2）アルカンが、ジクロロメタンである請求項３１記載の製造方法。
- 式（ＩＩ）の化合物の式（ＩＩＩ）の化合物への変換が、式（ＩＩ）の化合物を酸の存在下でメタノールと反応させることにより行われる、請求項２４～３２のいずれか１項に記載の製造方法。
- 酸がＨＣｌである請求項３３記載の製造方法。
- 式（１Ａ）の化合物が、エタノールおよび水の混合物から結晶化される、請求項１～３４のいずれか１項に記載の製造方法。
- エタノールおよび水の混合物における水の量が、５０～９０容量％である、請求項３５記載の製造方法。
- 式（ＩＶ）：
式（ＩＩＩ）：
式（ＩＩ）：
式（ＩＩａ）：
式（Ｉ）：
式（Ｉａ）：
である化合物の、
式（１Ａ）：
- 式（ＶＩ’）：
式（Ｖ）：
である化合物。 - ４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒド ジオキシムである、請求項３８記載の化合物。
- ４－ヒドロキシ－５－メトキシ－２－（４－メチルベンジル）イソフタルアルデヒドである、請求項３８記載の化合物。
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