JPH10265433A - フェニルプロピオン酸誘導体の製造法 - Google Patents
フェニルプロピオン酸誘導体の製造法Info
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- JPH10265433A JPH10265433A JP9067770A JP6777097A JPH10265433A JP H10265433 A JPH10265433 A JP H10265433A JP 9067770 A JP9067770 A JP 9067770A JP 6777097 A JP6777097 A JP 6777097A JP H10265433 A JPH10265433 A JP H10265433A
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- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
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- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
Abstract
(57)【要約】
【課題】 抗炎症、鎮痛および解熱作用を有する医薬品
として有用なフェニルプロピオン酸誘導体およびその合
成中間体を簡便かつ効率的に得るための製造法を提供す
ること。 【解決手段】 （式中、Ｒ1 は、水素または低級アルキル基を表し、Ｒ
2 は、低級アルキル基を表し、Ｒ3 は、低級アルキル基
を表し、ｎは、１〜２の整数を表し、Ｘは、ハロゲン原
子を表す） 一般式（Ｉ）で表されるベンジルハライド誘導体と一般
式（II）で表される化合物とを相間移動触媒の存在下に
反応させることを特徴とする一般式（III ）で表される
化合物の製造法を提供する。
として有用なフェニルプロピオン酸誘導体およびその合
成中間体を簡便かつ効率的に得るための製造法を提供す
ること。 【解決手段】 （式中、Ｒ1 は、水素または低級アルキル基を表し、Ｒ
2 は、低級アルキル基を表し、Ｒ3 は、低級アルキル基
を表し、ｎは、１〜２の整数を表し、Ｘは、ハロゲン原
子を表す） 一般式（Ｉ）で表されるベンジルハライド誘導体と一般
式（II）で表される化合物とを相間移動触媒の存在下に
反応させることを特徴とする一般式（III ）で表される
化合物の製造法を提供する。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、抗炎症、鎮痛およ
び解熱作用を有する医薬品として有用なフェニルプロピ
オン酸誘導体およびその合成中間体の製造法に関する。
び解熱作用を有する医薬品として有用なフェニルプロピ
オン酸誘導体およびその合成中間体の製造法に関する。
【０００２】
【従来の技術】一般式（IV）
【０００３】
【化８】
【０００４】（式中、Ｒ1 は、水素または低級アルキル
基を表し、ｎは、１〜２の整数を表す）で表されるフェ
ニルプロピオン酸誘導体［以下、一般式（IV）で表され
る化合物を化合物（IV）という。他の式番号の化合物に
ついても同様である］が抗炎症、鎮痛および解熱作用を
有する医薬品として有用であることが、特公昭５８−４
６９９号公報に開示されている。該公報の記載による
と、化合物（IV）の合成中間体を製造するにあたり、２
−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸あるいはそ
のエステルを出発原料として、シクロアルカノンカルボ
ン酸エステル誘導体と反応させる方法が用いられてい
る。その際、ジメチルホルムアミドを溶媒とし、塩基と
して水酸化カリウムあるいは水素化ナトリウムの存在下
に反応を実施しており、単離に際しては、目的化合物が
高沸点の油状物質であるため真空蒸留を行っている。し
かしながら、真空蒸留による精製、単離に関しては、目
的化合物が非常に高沸点であり、高温における安定性に
懸念があるため、高真空が必要となる。さらに、上記方
法での収率は、最高でも約７９％と必ずしも良好ではな
い。また、特開昭６２−１６１７４０号公報記載の方法
でも、ほぼ同様ではあるが、塩基に水酸化ナトリウムを
用いて反応を実施し、本反応の目的物を単離することな
く次工程の原料として用いている。しかしながら、次工
程を含めた精製後の２段階収率は５６．６％と必ずしも
良好ではない。また、特公昭５８−４６９９号公報に
は、化合物（IV）の合成中間体の別途合成法として、シ
クロアルカノンカルボン酸エステル誘導体の代替として
対応するシクロアルカノンのエナミン誘導体を用いる製
法も記載されている。しかしながら、該方法において
も、前記の製造法と同様に真空蒸留による目的物の単離
を行っており、また、収率に関しては前記の製造法より
も低下している。これらのことより、ここに示した当該
製造法は必ずしも優れた製法とはいえず、より簡便で効
率的な製造法が求められている。
基を表し、ｎは、１〜２の整数を表す）で表されるフェ
ニルプロピオン酸誘導体［以下、一般式（IV）で表され
る化合物を化合物（IV）という。他の式番号の化合物に
ついても同様である］が抗炎症、鎮痛および解熱作用を
有する医薬品として有用であることが、特公昭５８−４
６９９号公報に開示されている。該公報の記載による
と、化合物（IV）の合成中間体を製造するにあたり、２
−（ｐ−ハロメチルフェニル）プロピオン酸あるいはそ
のエステルを出発原料として、シクロアルカノンカルボ
ン酸エステル誘導体と反応させる方法が用いられてい
る。その際、ジメチルホルムアミドを溶媒とし、塩基と
して水酸化カリウムあるいは水素化ナトリウムの存在下
に反応を実施しており、単離に際しては、目的化合物が
高沸点の油状物質であるため真空蒸留を行っている。し
かしながら、真空蒸留による精製、単離に関しては、目
的化合物が非常に高沸点であり、高温における安定性に
懸念があるため、高真空が必要となる。さらに、上記方
法での収率は、最高でも約７９％と必ずしも良好ではな
い。また、特開昭６２−１６１７４０号公報記載の方法
でも、ほぼ同様ではあるが、塩基に水酸化ナトリウムを
用いて反応を実施し、本反応の目的物を単離することな
く次工程の原料として用いている。しかしながら、次工
程を含めた精製後の２段階収率は５６．６％と必ずしも
良好ではない。また、特公昭５８−４６９９号公報に
は、化合物（IV）の合成中間体の別途合成法として、シ
クロアルカノンカルボン酸エステル誘導体の代替として
対応するシクロアルカノンのエナミン誘導体を用いる製
法も記載されている。しかしながら、該方法において
も、前記の製造法と同様に真空蒸留による目的物の単離
を行っており、また、収率に関しては前記の製造法より
も低下している。これらのことより、ここに示した当該
製造法は必ずしも優れた製法とはいえず、より簡便で効
率的な製造法が求められている。
【０００５】
【発明が解決しようとする課題】本発明の目的は、抗炎
症、鎮痛および解熱作用を有する医薬品として有用なフ
ェニルプロピオン酸誘導体およびその合成中間体を簡便
かつ効率的に得るための製造法を提供することにある。
症、鎮痛および解熱作用を有する医薬品として有用なフ
ェニルプロピオン酸誘導体およびその合成中間体を簡便
かつ効率的に得るための製造法を提供することにある。
【０００６】
【課題を解決するための手段】本発明は、一般式（Ｉ）
【０００７】
【化９】
【０００８】（式中、Ｒ1 は、水素または低級アルキル
基を表し、Ｒ2 は、低級アルキル基を表し、Ｘは、ハロ
ゲン原子を表す）で表されるベンジルハライド誘導体と
一般式（II）
基を表し、Ｒ2 は、低級アルキル基を表し、Ｘは、ハロ
ゲン原子を表す）で表されるベンジルハライド誘導体と
一般式（II）
【０００９】
【化１０】
【００１０】（式中、Ｒ3 は、低級アルキル基を表し、
ｎは、１〜２の整数を表す）で表される化合物とを相間
移動触媒の存在下に反応させることにより一般式（III
）
ｎは、１〜２の整数を表す）で表される化合物とを相間
移動触媒の存在下に反応させることにより一般式（III
）
【００１１】
【化１１】
【００１２】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびｎは、前
記と同義である）で表される化合物を得、次いで該化合
物を加水分解し、脱炭酸することを特徴とする一般式
（IV）
記と同義である）で表される化合物を得、次いで該化合
物を加水分解し、脱炭酸することを特徴とする一般式
（IV）
【００１３】
【化１２】
【００１４】（式中、Ｒ1 およびｎは、前記と同義であ
る）で表されるフェニルプロピオン酸誘導体の製造法に
関する。また、本発明は、一般式（Ｉ）
る）で表されるフェニルプロピオン酸誘導体の製造法に
関する。また、本発明は、一般式（Ｉ）
【００１５】
【化１３】
【００１６】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは、前記と同
義である）で表されるベンジルハライド誘導体と一般式
（II）
義である）で表されるベンジルハライド誘導体と一般式
（II）
【００１７】
【化１４】
【００１８】（式中、Ｒ3 およびｎは、前記と同義であ
る）で表される化合物とを相間移動触媒の存在下に反応
させることを特徴とする一般式（III ）
る）で表される化合物とを相間移動触媒の存在下に反応
させることを特徴とする一般式（III ）
【００１９】
【化１５】
【００２０】（式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびｎは、前
記と同義である）で表される化合物の製造法に関する。
記と同義である）で表される化合物の製造法に関する。
【００２１】
【発明の実施の形態】化合物（Ｉ）〜（IV）の各基の定
義において、低級アルキル基としては、直鎖または分岐
状の炭素数１〜６の、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げら
れる。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の
各原子を意味する。
義において、低級アルキル基としては、直鎖または分岐
状の炭素数１〜６の、例えば、メチル、エチル、プロピ
ル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ−ブチ
ル、ｔｅｒｔ−ブチル、ペンチル、ヘキシル等が挙げら
れる。ハロゲン原子は、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素の
各原子を意味する。
【００２２】以下に、本発明を詳細に説明する。化合物
（III ）は、化合物（Ｉ）と化合物（Ｉ）に対して１〜
１. ５当量の化合物（II）とを、化合物（Ｉ）に対して
１. １〜１０当量、好ましくは１. １〜３当量の塩基の
存在下、また化合物（Ｉ）に対して１〜５０重量％、好
ましくは２〜１０重量％の相間移動触媒の存在下、溶媒
中で反応させることにより得ることができる。
（III ）は、化合物（Ｉ）と化合物（Ｉ）に対して１〜
１. ５当量の化合物（II）とを、化合物（Ｉ）に対して
１. １〜１０当量、好ましくは１. １〜３当量の塩基の
存在下、また化合物（Ｉ）に対して１〜５０重量％、好
ましくは２〜１０重量％の相間移動触媒の存在下、溶媒
中で反応させることにより得ることができる。
【００２３】塩基としては、通常の活性メチレン基のア
ルキル化反応に用いられる塩基が特に限定なく用いられ
るが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アル
コキシド、ナトリウムアミド、カリウムアミド等のアル
カリ金属アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等
の水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を挙げることができ
る。
ルキル化反応に用いられる塩基が特に限定なく用いられ
るが、ナトリウムメトキシド、ナトリウムエトキシド、
カリウム ｔｅｒｔ−ブトキシド等のアルカリ金属アル
コキシド、ナトリウムアミド、カリウムアミド等のアル
カリ金属アミド、水素化ナトリウム、水素化カリウム等
の水素化アルカリ金属、水酸化ナトリウム、水酸化カリ
ウム等のアルカリ金属水酸化物、炭酸ナトリウム、炭酸
カリウム等のアルカリ金属炭酸塩等を挙げることができ
る。
【００２４】相間移動触媒としては、テトラエチルアン
モニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムク
ロリド等のテトラアルキルアンモニウムハライドあるい
はその硫酸水素塩、ベンジルトリエチルアンモニウムク
ロリド等のベンジルトリアルキルアンモニウムハライド
あるいはその硫酸水素塩、ドデシルトリメチルアンモニ
ウムクロリド、オクチルトリメチルアンモニウムクロリ
ド等のモノ長鎖アルキルトリアルキルアンモニウムハラ
イドあるいはその硫酸水素塩等の四級アンモニウム塩、
オクチルスルホン酸ナトリウム等のアルキルスルホン酸
ナトリウム、ラウリルベンゼンスルホン酸ナトリウム等
のアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム等のスルホン
酸塩、ポリエチレングリコール等のポリエーテル等を挙
げることができる。
モニウムクロリド、テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムク
ロリド等のテトラアルキルアンモニウムハライドあるい
はその硫酸水素塩、ベンジルトリエチルアンモニウムク
ロリド等のベンジルトリアルキルアンモニウムハライド
あるいはその硫酸水素塩、ドデシルトリメチルアンモニ
ウムクロリド、オクチルトリメチルアンモニウムクロリ
ド等のモノ長鎖アルキルトリアルキルアンモニウムハラ
イドあるいはその硫酸水素塩等の四級アンモニウム塩、
オクチルスルホン酸ナトリウム等のアルキルスルホン酸
ナトリウム、ラウリルベンゼンスルホン酸ナトリウム等
のアルキルベンゼンスルホン酸ナトリウム等のスルホン
酸塩、ポリエチレングリコール等のポリエーテル等を挙
げることができる。
【００２５】反応溶媒としては、非プロトン性溶媒（例
えば、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン
等）、プロトン性溶媒（例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等）等が単独もしくは混合して使
用され、好ましくはトルエン等を挙げることができる。
反応温度は、特に限定はないが、好ましくは通常室温〜
溶媒の沸点温度付近の間である。反応時間は、使用する
塩基の種類、反応温度等によって異なるが、通常２〜５
時間である。
えば、酢酸エチル、エーテル、テトラヒドロフラン、ジ
メチルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、トルエン
等）、プロトン性溶媒（例えばメタノール、エタノー
ル、イソプロパノール等）等が単独もしくは混合して使
用され、好ましくはトルエン等を挙げることができる。
反応温度は、特に限定はないが、好ましくは通常室温〜
溶媒の沸点温度付近の間である。反応時間は、使用する
塩基の種類、反応温度等によって異なるが、通常２〜５
時間である。
【００２６】後処理として通常の有機合成反応において
用いられる分液、濃縮等の操作を行うことにより目的化
合物を得ることができ、真空蒸留法、カラムクロマトグ
ラフィー等による精製操作を行うことなく次工程の原料
として使用することが可能である。化合物（IV）は、化
合物（III ）を、例えば酸と接触させることにより加水
分解し、次いで脱炭酸反応に付すことにより得ることが
できる。
用いられる分液、濃縮等の操作を行うことにより目的化
合物を得ることができ、真空蒸留法、カラムクロマトグ
ラフィー等による精製操作を行うことなく次工程の原料
として使用することが可能である。化合物（IV）は、化
合物（III ）を、例えば酸と接触させることにより加水
分解し、次いで脱炭酸反応に付すことにより得ることが
できる。
【００２７】使用される酸としては、通常の加水分解反
応に用いられる酸が特に限定なく用いられるが、塩酸、
臭化水素酸、硫酸等の鉱酸が好適な酸として挙げられ
る。反応は、通常溶媒の存在下で行われ、使用される溶
媒としては、水あるいはメタノール、エタノール、ｎ−
プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、エ
チレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレン
グリコール等のグリコール類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド等のアミド類、酢酸等の有機酸類
およびこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が用いられ、
好ましくは水あるいは水と有機酸との混合溶媒が用いら
れる。
応に用いられる酸が特に限定なく用いられるが、塩酸、
臭化水素酸、硫酸等の鉱酸が好適な酸として挙げられ
る。反応は、通常溶媒の存在下で行われ、使用される溶
媒としては、水あるいはメタノール、エタノール、ｎ−
プロパノール、イソプロパノール等のアルコール類、エ
チレングリコール、ジエチレングリコール、プロピレン
グリコール等のグリコール類、ジメチルホルムアミド、
ジメチルアセトアミド等のアミド類、酢酸等の有機酸類
およびこれらの有機溶媒と水との混合溶媒が用いられ、
好ましくは水あるいは水と有機酸との混合溶媒が用いら
れる。
【００２８】反応温度は、通常室温〜使用する溶媒の沸
点の間、好ましくは５０℃〜溶媒の沸点の間であり、こ
の際、加水分解に引き続き脱炭酸反応も同時に進行す
る。反応時間は、反応温度、使用する酸等によって異な
るが、通常２〜２０時間である。反応終了後、目的物
は、例えば、適当な有機溶媒を用いて抽出し、得られる
有機層を水洗し乾燥した後、有機溶媒を留去することに
よって取得することが可能である。また、この際、必要
であれば水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液を用
い、一旦、目的物を有機溶媒層から水層へ移行させる。
その後、水層に塩酸等の酸を加えて酸性とし再度適当な
有機溶媒を用いて抽出することにより、より高純度の目
的物を取得することが可能である。
点の間、好ましくは５０℃〜溶媒の沸点の間であり、こ
の際、加水分解に引き続き脱炭酸反応も同時に進行す
る。反応時間は、反応温度、使用する酸等によって異な
るが、通常２〜２０時間である。反応終了後、目的物
は、例えば、適当な有機溶媒を用いて抽出し、得られる
有機層を水洗し乾燥した後、有機溶媒を留去することに
よって取得することが可能である。また、この際、必要
であれば水酸化ナトリウム水溶液等の塩基性水溶液を用
い、一旦、目的物を有機溶媒層から水層へ移行させる。
その後、水層に塩酸等の酸を加えて酸性とし再度適当な
有機溶媒を用いて抽出することにより、より高純度の目
的物を取得することが可能である。
【００２９】上述の工程における目的化合物は、真空蒸
留法による精製操作を行うことなく、カラムクロマトグ
ラフィー、再結晶等により精製することができる。以下
に、本発明の実施例および参考例を挙げてより具体的に
説明する。
留法による精製操作を行うことなく、カラムクロマトグ
ラフィー、再結晶等により精製することができる。以下
に、本発明の実施例および参考例を挙げてより具体的に
説明する。
【００３０】
実施例１ ２−［４−（１−エトキシカルボニル−２−オキソシク
ロペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
エチル（化合物３） ２−カルボエトキシシクロペンタノン１８５．２ｇ
（１．１６mol ）およびテトラエチルアンモニウムクロ
リド１８．２ｇ（０．１１mol ）を室温でトルエン
（３．３Ｌ）に添加し、これに炭酸カリウム３０４ｇ
（２．２mol ）を加えて懸濁させ、攪拌した。その後、
２−（４−クロロメチルフェニル）プロピオン酸エチル
２５５．２ｇ（１．１mol ）を添加し、得られた混合物
を８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶媒に不
溶の物質を濾過により取り除き、水洗し、溶媒を留去す
ることにより、油状の粗生成物４３４ｇ（含量補正値３
６７．５ｇ、収率９６．５％）を得た。
ロペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
エチル（化合物３） ２−カルボエトキシシクロペンタノン１８５．２ｇ
（１．１６mol ）およびテトラエチルアンモニウムクロ
リド１８．２ｇ（０．１１mol ）を室温でトルエン
（３．３Ｌ）に添加し、これに炭酸カリウム３０４ｇ
（２．２mol ）を加えて懸濁させ、攪拌した。その後、
２−（４−クロロメチルフェニル）プロピオン酸エチル
２５５．２ｇ（１．１mol ）を添加し、得られた混合物
を８０℃で３時間撹拌した。反応終了後、反応溶媒に不
溶の物質を濾過により取り除き、水洗し、溶媒を留去す
ることにより、油状の粗生成物４３４ｇ（含量補正値３
６７．５ｇ、収率９６．５％）を得た。
【００３１】得られた粗生成物は、ＮＭＲ等を測定する
ためシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的
化合物を精製単離した。
ためシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的
化合物を精製単離した。
【００３２】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐ
ｍ）：７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０３〜４．２１
（４Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．
０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．３２〜２．
４５（２Ｈ，ｍ），１．８４〜２．１０（３Ｈ，ｍ），
１．５３〜１．６８（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９８０，１７３２，１５１５，１
１６１，１０２５，８６１cm-1 ＭＳ−ＥＩ Ｍ+ ３４６ （ＭＦ：Ｃ20Ｈ26Ｏ5 ）
ｍ）：７．１９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．０
９（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），４．０３〜４．２１
（４Ｈ，ｍ），３．６６（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．２Ｈ
ｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），３．
０７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１３．８Ｈｚ），２．３２〜２．
４５（２Ｈ，ｍ），１．８４〜２．１０（３Ｈ，ｍ），
１．５３〜１．６８（１Ｈ，ｍ），１．４７（３Ｈ，
ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．２５（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．
１Ｈｚ），１．２０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ） ＩＲ（ｎｅａｔ）：２９８０，１７３２，１５１５，１
１６１，１０２５，８６１cm-1 ＭＳ−ＥＩ Ｍ+ ３４６ （ＭＦ：Ｃ20Ｈ26Ｏ5 ）
【００３３】実施例２ ２−［４−（１−エトキシカルボニル−２−オキソシク
ロペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
エチル（化合物３） テトラエチルアンモニウムクロリドの代わりにベンジル
トリエチルアンモニウムクロリド１．１４ｇ（５mmol）
を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、２−（４
−クロロメチルフェニル）プロピオン酸エチル１１．３
４ｇ（５０mmol）より目的化合物１７．９９ｇ（含量補
正値１４．８１ｇ、収率８５．５％）を得た。
ロペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
エチル（化合物３） テトラエチルアンモニウムクロリドの代わりにベンジル
トリエチルアンモニウムクロリド１．１４ｇ（５mmol）
を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、２−（４
−クロロメチルフェニル）プロピオン酸エチル１１．３
４ｇ（５０mmol）より目的化合物１７．９９ｇ（含量補
正値１４．８１ｇ、収率８５．５％）を得た。
【００３４】実施例３ ２−［４−（１−エトキシカルボニル−２−オキソシク
ロペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
エチル（化合物３） テトラエチルアンモニウムクロリドの代わりにテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムクロリド１．３９ｇ（５mmol）
を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、２−（４
−クロロメチルフェニル）プロピオン酸エチル１１．３
４ｇ（５０mmol）より目的化合物１７．４８ｇ（含量補
正値１４．８３ｇ、収率８５．６％）を得た。
ロペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
エチル（化合物３） テトラエチルアンモニウムクロリドの代わりにテトラ−
ｎ−ブチルアンモニウムクロリド１．３９ｇ（５mmol）
を用いた以外は実施例１と同様の操作を行い、２−（４
−クロロメチルフェニル）プロピオン酸エチル１１．３
４ｇ（５０mmol）より目的化合物１７．４８ｇ（含量補
正値１４．８３ｇ、収率８５．６％）を得た。
【００３５】実施例４ ２−［４−（２−オキソシクロペンタン−１−イルメチ
ル）フェニル］プロピオン酸（化合物４） 実施例１記載の方法と同様の方法で得られた２−［４−
（１−エトキシカルボニル−２−オキソシクロペンタン
−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸エチル１４
１．８ｇ（含量補正値１２０．０ｇ，３４６mol ）を室
温で６Ｎ塩酸（１．２Ｌ）に添加し、８時間加熱還流し
た。トルエンで抽出し、抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液で処理して目的物を水層に移行させた後、水層を
塩酸で酸性にし、再度トルエンで抽出した。抽出液を水
洗し、溶媒を留去することにより、微黄色油状の粗生成
物９５．０ｇ（含量補正値７３．８ｇ、収率８６．５
％）を得た。
ル）フェニル］プロピオン酸（化合物４） 実施例１記載の方法と同様の方法で得られた２−［４−
（１−エトキシカルボニル−２−オキソシクロペンタン
−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸エチル１４
１．８ｇ（含量補正値１２０．０ｇ，３４６mol ）を室
温で６Ｎ塩酸（１．２Ｌ）に添加し、８時間加熱還流し
た。トルエンで抽出し、抽出液を１Ｎ水酸化ナトリウム
水溶液で処理して目的物を水層に移行させた後、水層を
塩酸で酸性にし、再度トルエンで抽出した。抽出液を水
洗し、溶媒を留去することにより、微黄色油状の粗生成
物９５．０ｇ（含量補正値７３．８ｇ、収率８６．５
％）を得た。
【００３６】得られた粗生成物は、ＮＭＲ等を測定する
ためシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的
化合物を精製単離した。
ためシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付し、目的
化合物を精製単離した。
【００３７】1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3 ） δ（ｐｐ
ｍ）：７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
３．８，４．０Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
３．８，９．６Ｈｚ），２．２９〜２．３９（２Ｈ，
ｍ），２．０４〜２．２７（２Ｈ，ｍ），１．９１〜
２．０１（１Ｈ，ｍ），１．６５〜１．８０（１Ｈ，
ｍ），１．４９〜１．６０（１Ｈ，ｍ），１．４９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ錠）：３４７７，１７３３，１７０１，１
１６６，８５０cm-1 ＭＳ−ＥＩ Ｍ+ ２４６ （ＭＦ：Ｃ15Ｈ18Ｏ3 ）
ｍ）：７．２３（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），７．１
２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．２Ｈｚ），３．７０（１Ｈ，
ｑ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），３．１２（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
３．８，４．０Ｈｚ），２．５０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１
３．８，９．６Ｈｚ），２．２９〜２．３９（２Ｈ，
ｍ），２．０４〜２．２７（２Ｈ，ｍ），１．９１〜
２．０１（１Ｈ，ｍ），１．６５〜１．８０（１Ｈ，
ｍ），１．４９〜１．６０（１Ｈ，ｍ），１．４９（３
Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ） ＩＲ（ＫＢｒ錠）：３４７７，１７３３，１７０１，１
１６６，８５０cm-1 ＭＳ−ＥＩ Ｍ+ ２４６ （ＭＦ：Ｃ15Ｈ18Ｏ3 ）
【００３８】比較例１ ２−［４−（１−エトキシカルボニル−２−オキソシク
ロペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
エチル（化合物３） テトラエチルアンモニウムクロリドを用いなかった以外
は実施例１と同様の操作を行い、２−（４−クロロメチ
ルフェニル）プロピオン酸エチル２２７ｍｇ（１．０mm
ol）より目的化合物３７１ｍｇ（含量補正値１１１ｍ
ｇ、収率３２．０％）を得た。
ロペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
エチル（化合物３） テトラエチルアンモニウムクロリドを用いなかった以外
は実施例１と同様の操作を行い、２−（４−クロロメチ
ルフェニル）プロピオン酸エチル２２７ｍｇ（１．０mm
ol）より目的化合物３７１ｍｇ（含量補正値１１１ｍ
ｇ、収率３２．０％）を得た。
【００３９】比較例２ ２−［４−（１−エトキシカルボニル−２−オキソシク
ロペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
エチル（化合物３） ジメチルホルムアミド（１．０ml）に水酸化カリウム６
６ｍｇを加え、これに室温で撹拌下２−カルボエトキシ
シクロペンタノン１６４ｍｇ（１．０mmol）を加えた。
均一な溶液になった後、氷冷下、２−（４−クロロメチ
ルフェニル）プロピオン酸エチル２２７ｍｇ（１．０mm
ol）を滴下し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し
た。反応終了後、反応混合物を氷水中に投入し、トルエ
ンで抽出した。有機層を水洗し、溶媒を留去することに
より、油状の粗生成物３２３ｍｇ（含量補正値２６２ｍ
ｇ、収率７５．６％）を得た。
ロペンタン−１−イルメチル）フェニル］プロピオン酸
エチル（化合物３） ジメチルホルムアミド（１．０ml）に水酸化カリウム６
６ｍｇを加え、これに室温で撹拌下２−カルボエトキシ
シクロペンタノン１６４ｍｇ（１．０mmol）を加えた。
均一な溶液になった後、氷冷下、２−（４−クロロメチ
ルフェニル）プロピオン酸エチル２２７ｍｇ（１．０mm
ol）を滴下し、得られた混合物を６０℃で２時間撹拌し
た。反応終了後、反応混合物を氷水中に投入し、トルエ
ンで抽出した。有機層を水洗し、溶媒を留去することに
より、油状の粗生成物３２３ｍｇ（含量補正値２６２ｍ
ｇ、収率７５．６％）を得た。
【００４０】
【発明の効果】本発明により、抗炎症、鎮痛および解熱
作用を有する医薬品として有用なフェニルプロピオン酸
誘導体の合成中間体を簡便かつ効率的に製造し提供する
ことができる。
作用を有する医薬品として有用なフェニルプロピオン酸
誘導体の合成中間体を簡便かつ効率的に製造し提供する
ことができる。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｃ 67/343 Ｃ０７Ｃ 67/343 69/757 69/757 Ｂ // Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＡＧ Ａ６１Ｋ 31/215 ＡＡＧ ＡＡＨ ＡＡＨ ＡＢＥ ＡＢＥ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００ Ｃ０７Ｂ 61/00 ３００
Claims (2)
- 【請求項１】 一般式（Ｉ） 【化１】 （式中、Ｒ1 は、水素または低級アルキル基を表し、Ｒ
2 は、低級アルキル基を表し、Ｘは、ハロゲン原子を表
す）で表されるベンジルハライド誘導体と一般式（II） 【化２】 （式中、Ｒ3 は、低級アルキル基を表し、ｎは、１〜２
の整数を表す）で表される化合物とを相間移動触媒の存
在下に反応させることにより一般式（III ） 【化３】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびｎは、前記と同義であ
る）で表される化合物を得、次いで該化合物を加水分解
し、脱炭酸することを特徴とする一般式（IV） 【化４】 （式中、Ｒ1 およびｎは、前記と同義である）で表され
るフェニルプロピオン酸誘導体の製造法。 - 【請求項２】 一般式（Ｉ） 【化５】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 およびＸは、前記と同義である）で
表されるベンジルハライド誘導体と一般式（II） 【化６】 （式中、Ｒ3 およびｎは、前記と同義である）で表され
る化合物とを相間移動触媒の存在下に反応させることを
特徴とする一般式（III ） 【化７】 （式中、Ｒ1 、Ｒ2 、Ｒ3 およびｎは、前記と同義であ
る）で表される化合物の製造法。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9067770A JPH10265433A (ja) | 1997-03-21 | 1997-03-21 | フェニルプロピオン酸誘導体の製造法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP9067770A JPH10265433A (ja) | 1997-03-21 | 1997-03-21 | フェニルプロピオン酸誘導体の製造法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH10265433A true JPH10265433A (ja) | 1998-10-06 |
Family
ID=13354522
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP9067770A Withdrawn JPH10265433A (ja) | 1997-03-21 | 1997-03-21 | フェニルプロピオン酸誘導体の製造法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH10265433A (ja) |
Cited By (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100288188B1 (ko) * | 1998-11-20 | 2001-05-02 | 구광시 | 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염의 제조방법 |
| KR100501993B1 (ko) * | 1998-11-20 | 2005-10-26 | 주식회사 코오롱 | 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염의 제조방법 |
| CN108997119A (zh) * | 2018-07-13 | 2018-12-14 | 湖北迅达药业股份有限公司 | 洛索洛芬钠合成工艺中缩合反应中间体的纯化方法 |
-
1997
- 1997-03-21 JP JP9067770A patent/JPH10265433A/ja not_active Withdrawn
Cited By (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100288188B1 (ko) * | 1998-11-20 | 2001-05-02 | 구광시 | 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염의 제조방법 |
| KR100501993B1 (ko) * | 1998-11-20 | 2005-10-26 | 주식회사 코오롱 | 페닐프로피온산 유도체 또는 그의 염의 제조방법 |
| CN108997119A (zh) * | 2018-07-13 | 2018-12-14 | 湖北迅达药业股份有限公司 | 洛索洛芬钠合成工艺中缩合反应中间体的纯化方法 |
| CN108997119B (zh) * | 2018-07-13 | 2020-10-20 | 湖北迅达药业股份有限公司 | 洛索洛芬钠合成工艺中缩合反应中间体的纯化方法 |
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Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| A300 | Withdrawal of application because of no request for examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A300 Effective date: 20040601 |