CN113166042A - 制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰的方法 - Google Patents
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Abstract
本公开涉及制备4,5‑二羟基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二氰的方法，涉及化合物2‑甲氧基‑5‑(4‑甲基苄基)苯酚、(3‑羟基‑4‑甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮、2‑氯乙酸2‑甲氧基‑5‑(4‑甲基苄基)苯酯、4‑甲基苯甲酰氯、2‑氯乙酸2‑甲氧基苯酯或2‑甲氧基苯酚在制备4,5‑二羟基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二氰中的用途，涉及化合物4‑羟基‑5‑甲氧基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二醛二肟或4‑羟基‑5‑甲氧基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二醛及其在制备4,5‑二羟基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二氰中的用途，4,5‑二羟基‑2‑(4‑甲基苄基)间苯二氰是COMT抑制剂。
Description
技术领域
本公开涉及制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰的方法，涉及化合物2-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯酚、(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮、2-氯乙酸2-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯酯、4-甲基苯甲酰氯、2-氯乙酸2-甲氧基苯酯或2-甲氧基苯酚在制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰中的用途，并且涉及化合物4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟或4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛及其在制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰中的用途。4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰是儿茶酚O-甲基转移酶(COMT)抑制剂。
发明背景
式(1A)的化合物4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰已经在WO2013/175053中公开。
4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰是COMT抑制剂。COMT抑制剂作为左旋多巴治疗的辅助剂已经显示出在治疗帕金森病的临床应用中是有效的。COMT抑制剂也被指出可用于治疗例如高血压、心力衰竭和抑郁(US 5446194)，以及用于预防糖尿病性血管功能障碍的抑制剂(WO 98/27973)。COMT抑制剂也被公开用于治疗或控制疼痛(WO 01/68083)以及用于治疗不宁腿综合征(RLS)，其也被称为Ekbom综合征(WO 2006/051154)。
方案1中描述的制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰的方法已经在WO2013/175053中公开。
方案1
在方案1中，HMTA、AcOH、rt、AcONa、Ac2O、Pd(dppf)Cl2、EtOH、MeCN、MeOH和PhMe分别是六亚甲基四胺、乙酸、室温、乙酸钠、乙酸酐、(1,1’-双(二苯基膦基)二茂铁)二氯化钯、乙醇、乙腈、甲醇和甲苯。
方案1中描述的方法具有几个缺点。该方法涉及使用同相的钯催化剂。这产生了残留的钯并且催化剂难以回收。大量原料2-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛的商业可获得性有限。通过用溴溴化4-羟基-3-甲氧基苯甲醛可以制备2-溴-4-羟基-5-甲氧基苯甲醛。然而，在大规模生产中使用溴是不希望的。
发明概述
本公开提供了制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰或其药学上可接受的盐的方法，通过将4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟转化为4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰，并且任选将4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰转化为其药学上可接受的盐进行。
本公开还提供了化合物2-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯酚、(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮、2-氯乙酸2-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯酯、4-甲基苯甲酰氯、2-氯乙酸2-甲氧基苯酯或2-甲氧基苯酚在制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰中的用途。
本公开还提供了化合物4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟或4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛及其在制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰中的用途。
本公开提供的制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰的方法不涉及使用同相的钯催化剂。而且，该方法的原料易于大量获得，并且该方法不涉及溴的使用。
发明详述
本公开涉及制备式(1A)的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰或其药学上可接受的盐的方法
通过将式(VI’)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟
转化为式(1A)化合物，
并且任选将式(1A)化合物转化为其药学上可接受的盐来进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中将式(VI’)化合物转化为式(1A)化合物通过将式(VI’)化合物转化为式(VI)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰
然后将式(VI)化合物脱甲基化以获得式(1A)化合物来进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中将式(VI’)化合物转化为式(VI)化合物通过将式(VI’)化合物与乙酸酐反应来进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(VI’)化合物与乙酸酐的反应在弱碱，例如甲酸钠或乙酸钠，例如甲酸钠的存在下进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(VI’)化合物与乙酸酐的反应在甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或其混合物，例如甲苯中进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中将式(VI)化合物脱甲基化以获得式(1A)化合物通过将式(VI)化合物与AlCl3在NaI的存在下反应来进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(VI)化合物与AlCl3在NaI的存在下的反应在乙腈中进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(VI’)化合物通过将式(V)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛
转化为式(VI’)化合物来制备。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中将式(V)化合物转化为式(VI’)化合物通过将式(V)化合物与羟胺水溶液反应来进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(V)化合物与羟胺水溶液的反应在酸，例如乙酸的存在下进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(V)化合物与羟胺水溶液的反应在甲醇、乙腈、乙醇、丙-2-醇或其混合物，例如乙腈中进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(V)化合物通过将式(III)的(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮
转化为式(V)化合物来制备。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中将式(III)化合物转化为式(V)化合物通过还原式(III)化合物以获得式(IV)的2-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯酚
然后将式(IV)化合物甲酰化以获得式(V)化合物来进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中将式(III)化合物还原以获得式(IV)化合物通过在钯炭的存在下氢化式(III)化合物来进行。
异相钯炭容易通过过滤分离，并且可以被回收。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(III)化合物的氢化在乙酸中进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中将式(IV)化合物甲酰化以获得式(V)化合物通过将式(IV)化合物与六亚甲基四胺反应来进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(IV)化合物与六亚甲基四胺的反应在乙酸和水的混合物中进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(III)化合物通过将式(Ia)的2-甲氧基苯酚
转化为式(III)化合物来制备。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(Ia)化合物转化为式(III)化合物通过将式(Ia)化合物与式(Ib)的2-氯乙酰氯反应
得到式(I)的2-氯乙酸2-甲氧基苯酯
然后将式(I)化合物与式(IIa)的4-甲基苯甲酰氯反应
得到式(II)的2-氯乙酸2-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯酯
然后将式(II)化合物转化为式(III)化合物来进行。
2-甲氧基苯酚和4-甲基苯甲酰氯易于大量获得。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(Ia)化合物与式(Ib)化合物的反应在NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3，例如NaOH的存在下进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(Ia)化合物与式(Ib)化合物的反应在NaOH的存在下进行，其中每份式(Ia)化合物所使用的NaOH的量为1-2摩尔当量。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(I)化合物与式(IIa)化合物的反应在路易斯酸，例如AlCl3的存在下进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(Ia)化合物与式(Ib)化合物的反应和式(I)化合物与式(IIa)化合物的反应在氯(C1-2)烷烃，例如二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或其混合物，例如二氯甲烷中进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中式(II)化合物转化为式(III)化合物通过将式(II)化合物与甲醇在酸，例如HCl的存在下反应来进行。
在一个实施方案中，本公开涉及方法，其中将根据任何以上实施方案制备的式(1A)化合物从乙醇和水的混合物中结晶，例如从其中乙醇和水的混合物中的水量为50-90体积％的混合物中结晶。
在一个实施方案中，本公开涉及以下化合物在制备式(1A)的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰
中的用途：
式(IV)的2-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯酚
式(III)的(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮
式(II)的2-氯乙酸2-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯酯
式(IIa)的4-甲基苯甲酰氯
式(I)的2-氯乙酸2-甲氧基苯酯
或式(Ia)的2-甲氧基苯酚
在一个实施方案中，本公开涉及化合物2-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯酚在制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰中的用途。
在一个实施方案中，本公开涉及化合物(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮在制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰中的用途。
在一个实施方案中，本公开涉及化合物2-氯乙酸2-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯酯在制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苯甲基)间苯二氰中的用途。
在一个实施方案中，本公开涉及化合物4-甲基苯甲酰氯在制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰中的用途。
在一个实施方案中，本公开涉及化合物2-氯乙酸2-甲氧基苯酯在制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰中的用途。
在一个实施方案中，本公开涉及化合物2-甲氧基苯酚在制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰中的用途。
在一个实施方案中，本公开涉及化合物式(VI’)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟
或式(V)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛
在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其中化合物是4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟。
在一个实施方案中，本公开涉及化合物，其中化合物是4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛。
在一个实施方案中，本公开涉及化合物4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟或4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛在制备式(1A)的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛中的用途
本文所用的术语具有以下所示的含义。以下含义中使用的术语“至少一个氯”是指一个或几个氯。
本文所用的术语“弱碱”是指质子接受体，其在水溶液中仅部分离解。弱碱的代表性实例包括但不限于甲酸钠、乙酸钠和三乙胺。
本文所用的术语“氯(C1-2)烷烃”是指至少一个氯附接至甲烷或乙烷。当有几个氯时，这些氯可以连接在不同的碳原子上，或者几个氯可以连接在相同的碳原子上。氯(C1-2)烷烃的代表性实例包括但不限于二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷。
本文所用的术语“路易斯酸”是指电子对接受体。路易斯酸的代表性实例包括但不限于AlCl3和BBr3。
本公开提供的制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰的方法不涉及使用同相钯催化剂。而且，该方法不涉及溴的使用。
本公开通过以下实施例更详细地解释。这些实施例仅用于说明的目的，并不限制权利要求书中所定义的本发明的范围。
缩写具有以下所示的含义。
DMSO 二甲亚砜
HPLC 高效液相色谱
rt 室温
NMR 光谱多重性具有如下所示的含义。
br s 双单峰
d 双峰
s 单峰
实施例1：制备2-氯乙酸2-甲氧基苯酯
加入2-甲氧基苯酚(20mL)、二氯甲烷(60mL)和水(28mL)。在0-10℃缓慢加入50％NaOH(8.0mL)。在0-10℃缓慢加入在二氯甲烷(20mL)中的2-氯乙酰氯(10.0mL)。在0-10℃加入50％NaOH(7.8mL)。在0-10℃缓慢加入在二氯甲烷(10mL)中的2-氯乙酰氯(9.0mL)。在0-10℃将混合物搅拌约1小时。在0-10℃加入30％HCl(6mL)和水(60mL)。分离出水相。将有机相用水(60mL)洗涤，蒸馏出60mL二氯甲烷。加入二氯甲烷(100mL)。蒸馏出60mL二氯甲烷。溶液直接用于下一步骤。
实施例2：制备2-氯乙酸2-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯酯
加入二氯甲烷(60mL)和氯化铝(14.8g)。在0-10℃缓慢加入4-甲基苯甲酰氯(16mL)。在室温缓慢加入实施例1中获得的溶液的一半。将混合物搅拌过夜。在0-10℃缓慢加入水(70mL)和30％HCl(16mL)。分离出水相。溶液直接用于下一步骤。
实施例3：制备(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮
从实施例2获得的溶液中蒸馏出50mL二氯甲烷。加入甲醇(132mL)和30％HCl(4.0mL)。蒸馏出约48mL。将混合物回流2小时，然后冷却至0-5℃。将化合物过滤，用甲醇(30mL)洗涤，并且在50-60℃减压干燥。产率为85.5％，并且HPLC纯度为99.9％。
实施例4：制备2-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯酚
加入(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮(200g)、乙酸(600mL)、5％钯炭和50％水膏(paste)(18.3g)。将混合物用氮气吹扫几次，然后在约65℃在3.0bar的氢过压下氢化2小时。在氮气下过滤出催化剂。将滤饼用乙酸(343mL)洗涤。将溶液直接用于下一步骤。
实施例5：制备4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛
加入500mL实施例4中获得的溶液。加入六亚甲基四胺(73g)和水(30mL)。将混合物在约120℃搅拌5小时。加入93mL溶液和水(2.5mL)。在室温缓慢加入30％HCl(24mL)。将混合物搅拌过夜。将化合物过滤，用乙酸(7mL)和水(14mL)洗涤，并且在55℃减压干燥。产率为38.9％，并且HPLC纯度为96.4％。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ2.22(s,3H),3.92(s,3H),4.77(s,2H),6.93(d,2H),7.06(d,2H),7.63(s,1H),10.24(s,1H),10.44(s,1H),12.01(s,1H)。
实施例6：制备4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟
加入4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛(10g)、乙酸(1.0mL)和乙腈(50mL)。在约60℃缓慢加入10％羟胺水溶液(28mL)。在约60℃将混合物搅拌2小时。在约60℃缓慢加入水(33mL)。将混合物逐渐冷却至0-5℃，并且在0-5℃搅拌2小时。将化合物过滤，用乙腈:水(1:1)混合物(20mL)洗涤并且在约65℃减压干燥。产率为90.8％，并且HPLC纯度为99.5％。1H-NMR(400MHz,d6-DMSO):δ2.23(s,3H),3.82(s,3H),4.23(s,2H),6.87(d,2H),7.06(d,2H),7.36(s,1H),8.26(s,1H),8.42(s,1H),10.97(br s,1H),11.05(s,1H),11.61(br s,1H)。
实施例7：制备4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰
加入4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟(10g)和甲苯(45mL)。在约100℃缓慢加入乙酸酐(7.0mL)。将混合物在约100℃搅拌2小时，然后冷却至室温。加入甲酸钠(1.2g)。将混合物加热至110℃，搅拌6小时并且冷却至室温。加入乙腈(16mL)。在约80℃缓慢加入水(10mL)和30％HCl(5mL)。分离出水相。将有机相缓慢冷却至0-5℃并且在冷却期间加入晶种。在0-5℃缓慢加入己烷(15mL)。将混合物在0-5℃搅拌约3小时。将化合物过滤，用冷甲苯(20mL)洗涤，并且在70-80℃减压干燥。产率为90.4％，并且HPLC纯度为99.6％。
实施例8：制备4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰
加入乙腈(56mL)、氯化铝(8g)和碘化钠(9.5g)。加入4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰(10g)。将混合物加热至45℃，搅拌4小时并且冷却至15℃。在15℃缓慢加入水(60mL)和30％HCl(15mL)。加入亚硫酸钠(2g)，并且将混合物在22℃搅拌90分钟。使各相沉降并且分离出水相。加入水(30mL)、氯化钠(3g)、亚硫酸钠(1g)和30％HCl(1.5mL)。将混合物在22℃搅拌1小时，并且使各相沉降。分离出水相。在大气压下蒸馏出溶剂，直至残留物的体积为20mL。加入乙醇(80mL)，并且继续蒸馏直至残留物的体积为30mL。将残留物冷却至70℃，并且加入乙醇(16mL)和水(65mL)。将混合物在9小时内冷却至0℃，并且在0℃搅拌至少1小时。将产物过滤，用水(15mL)洗涤，并且在搅拌干燥器中在35-40℃减压干燥。产率为92.5％，并且HPLC纯度为99.5％。
Claims (40)
1.制备式(1A)的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰或其药学上可接受的盐的方法
该方法通过将式(VI’)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟
转化为式(1A)化合物，
以及任选将式(1A)化合物转化为其药学上可接受的盐来进行。
2.根据权利要求1所述的方法，其中将式(VI’)化合物转化为式(1A)化合物通过将式(VI’)化合物转化为式(VI)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰
然后将式(VI)化合物脱甲基化以获得式(1A)化合物来进行。
3.根据权利要求2所述的方法，其中将式(VI’)化合物转化为式(VI)化合物通过将式(VI’)化合物与乙酸酐反应来进行。
4.根据权利要求3所述的方法，其中式(VI’)化合物与乙酸酐的反应在弱碱的存在下进行。
5.根据权利要求4所述的方法，其中弱碱是甲酸钠或乙酸钠。
6.根据权利要求5所述的方法，其中弱碱是甲酸钠。
7.根据权利要求3-6中任一项所述的方法，其中式(VI’)化合物与乙酸酐的反应在甲苯、邻二甲苯、间二甲苯、对二甲苯或其混合物中进行。
8.根据权利要求7所述的方法，其中式(VI’)化合物与乙酸酐的反应在甲苯中进行。
9.根据权利要求2至8中任一项所述的方法，其中将式(VI)化合物脱甲基化以获得式(1A)化合物通过将式(VI)化合物与AlCl3在NaI的存在下反应来进行。
10.根据权利要求9所述的方法，其中式(VI)化合物与AlCl3在NaI的存在下的反应在乙腈中进行。
11.根据权利要求1至10中任一项所述的方法，其中式(VI’)化合物通过将式(V)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛
转化为式(VI’)化合物来制备。
12.根据权利要求11所述的方法，其中将式(V)化合物转化为式(VI’)化合物通过将式(V)化合物与羟胺水溶液反应来进行。
13.根据权利要求12所述的方法，其中式(V)化合物与羟胺水溶液的反应在酸的存在下进行。
14.根据权利要求13所述的方法，其中酸是乙酸。
15.根据权利要求12至14中任一项所述的方法，其中式(V)化合物与羟胺水溶液的反应在甲醇、乙腈、乙醇、丙-2-醇或其混合物中进行。
16.根据权利要求15所述的方法，其中式(V)化合物与羟胺水溶液的反应在乙腈中进行。
17.根据权利要求11至16中任一项所述的方法，其中式(V)化合物通过将式(III)的(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮
转化为式(V)化合物来制备。
18.根据权利要求17所述的方法，其中式(III)化合物转化为式(V)化合物通过将式(III)化合物还原得到式(IV)的2-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯酚
然后将式(IV)化合物甲酰化得到式(V)化合物来进行。
19.根据权利要求18所述的方法，其中将式(III)化合物还原以获得式(IV)化合物通过在钯炭的存在下氢化式(III)化合物来进行。
20.根据权利要求19所述的方法，其中式(III)化合物的氢化在乙酸中进行。
21.根据权利要求18至20中任一项所述的方法，其中将式(IV)化合物甲酰化以获得式(V)化合物通过将式(IV)化合物与六亚甲基四胺反应来进行。
22.根据权利要求21所述的方法，其中式(IV)化合物与六亚甲基四胺的反应在乙酸和水的混合物中进行。
23.根据权利要求17至22中任一项所述的方法，其中式(III)化合物通过将式(Ia)的2-甲氧基苯酚
转化为式(III)化合物来制备。
24.根据权利要求23所述的方法，其中将式(Ia)化合物转化为式(III)化合物通过将式(Ia)化合物与式(Ib)的2-氯乙酰氯反应
以获得式(I)的2-氯乙酸2-甲氧基苯酯
然后将式(I)化合物与式(IIa)的4-甲基苯甲酰氯反应
以获得式(II)的2-氯乙酸2-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯酯
然后将式(II)化合物转化为式(III)化合物来进行。
25.根据权利要求24所述的方法，其中式(Ia)化合物与式(Ib)化合物的反应在NaOH、KOH、Na2CO3或K2CO3的存在下进行。
26.根据权利要求25所述的方法，其中式(Ia)化合物与式(Ib)化合物的反应在NaOH的存在下进行。
27.根据权利要求26所述的方法，其中每份式(Ia)化合物所使用的NaOH的量为1-2摩尔当量。
28.根据权利要求24至27中任一项所述的方法，其中式(I)化合物与式(IIa)化合物的反应在路易斯酸的存在下进行。
29.根据权利要求28所述的方法，其中路易斯酸是AlCl3。
30.根据权利要求28或29所述的方法，其中式(Ia)化合物与式(Ib)化合物的反应和式(I)化合物与式(IIa)化合物的反应在氯(C1-2)烷烃中进行。
31.根据权利要求30所述的方法，其中氯(C1-2)烷烃是二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷或其混合物。
32.根据权利要求31所述的方法，其中氯(C1-2)烷烃是二氯甲烷。
33.根据权利要求24-32中任一项所述的方法，其中将式(II)化合物转化为式(III)化合物通过将式(II)化合物与甲醇在酸的存在下反应来进行。
34.根据权利要求33所述的方法，其中酸是HCl。
35.根据权利要求1至34中任一项所述的方法，其中将式(1A)化合物从乙醇和水的混合物中结晶。
36.根据权利要求35所述的方法，其中乙醇和水的混合物中水的量为50-90体积％。
37.以下化合物在制备式(1A)的4,5-二羟基-2-(4-甲基苄基)间苯二氰
中的用途：
式(IV)的2-甲氧基-5-(4-甲基苄基)苯酚
式(III)的(3-羟基-4-甲氧基苯基)(对甲苯基)甲酮
式(II)的2-氯乙酸2-甲氧基-5-(4-甲基苯甲酰基)苯酯
式(IIa)的4-甲基苯甲酰氯
式(I)的2-氯乙酸2-甲氧基苯酯
或式(Ia)的2-甲氧基苯酚
38.化合物，所述化合物为式(VI’)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟
或式(V)的4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛
39.根据权利要求38所述的化合物，其中化合物是4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛二肟。
40.根据权利要求38所述的化合物，其中化合物是4-羟基-5-甲氧基-2-(4-甲基苄基)间苯二醛。
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