CN103193668B - 手性茚满衍生物及其制备方法和用途 - Google Patents

手性茚满衍生物及其制备方法和用途 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种通式I所示的手性茚满衍生物及其药学上可接受的盐及其制备方法和用途。在通式I中，X代表羰基、CH2、CHR4、C=CHR4、CR4R5、环烷基或杂取代的环烷基；其中R4、R5代表氢原子或烃基；R1代表可选被取代的烃基、可选被取代的氨基或可选被取代的杂环基团；R2代表氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基团；R3代表氢原子或可选被取代的烃基、苄基或芳环被取代的苄基。该类化合物具有良好的褪黑素受体MT1、MT2激动活性，可应用在制备抗失眠及抗抑郁药物中，在临床上可以进行口服、静脉注射、肌肉注射等方式应用。

Description

手性茚满衍生物及其制备方法和用途
技术领域
本发明涉及一类作用于褪黑素受体的激动剂以及制备这些化合物的方法和用途。更具体地说，涉及具有以下结构的手性茚满衍生物(I)，以及它们的制备方法和这些化合物在抗失眠及抗抑郁领域中的应用。
。
背景技术
褪黑素（N-乙酰基-5-甲氧基色胺）是一种主要由松果腺合成及分泌的激素，其水平在黑暗环境下升高，在明亮环境下降低。褪黑素在人体分布广泛，执行着众多生理功能，如调节生物节律、调节血压、抗氧化、抗凋亡、细胞保护、调节免疫和抗肿瘤等。基于这点，目前褪黑激素受体类药物的开发已成为医药领域研究热点之一，现已开发的褪黑素受体类药物包括雷美替胺、阿戈美拉汀及美乐托宁等。褪黑素受体主要分为3中亚型，即MT1、MT2及MT3。
。
本发明在保留雷美替胺手性中心的前提下发展了新型的手性茚满衍生物，生物活性测试证明其对褪黑素受体MT1,MT2具有良好的激动活性。
发明内容
本发明的目的是寻找一类新型的手性茚满衍生物及其药学上可接受的盐，这种化合物具备对褪黑素受体具有良好的激动活性。
本发明的另一目的是提供一种制备所述手性茚满衍生物及其药学上可接受的盐的方法。
本发明的另一目的是提供一种用于治疗失眠及抑郁的组合物，该组合物包含治疗有效量的一种或多种手性茚满衍生物及其药学上可接受的盐以及药学上可接受的载体。所述药学上可接受的盐包括但不限于该化合物与盐酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、琥珀酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸等的加成盐。
本发明的再一目的是提供一种所述手性茚满衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗失眠及抗抑郁药物中的应用。这类褪黑素受体激动剂比原有药物具有更高的褪黑素受体亚型的选择性。
本发明涉及的手性茚满衍生物，这些化合物是在茚满的五元环上引入手性中心，并进行合理的修饰。它们具有良好的抗失眠及抗抑郁活性。
本发明所述的手性茚满衍生物及其药学上的盐具体结构如通式(I)所示：
其中，
X代表羰基、CH2、CHR4、C=CHR4、CR4R5、环烷基或杂取代的环烷基；其中R4、R5代表氢原子或可选被取代的烃基；
R1代表可选被取代的烃基、可选被取代的氨基或可选被取代的杂环基团；
R2代表氢原子、可选被取代的烃基或可选被取代的杂环基团；
R3代表氢原子或可选被取代的烃基、苄基或芳环被取代的苄基。
本发明提供了一种所述的手性茚满衍生物及其药学上可接受盐的制备方法，该方法包括如下步骤：
其中；
ⅰ）根据文献报道，合成化合物III；
ⅱ）在碱作用条件下，化合物III水解得到化合物IV；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化锂、碳酸钠、碳酸钾等，优选为氢氧化钠，反应溶剂为水与四氢呋喃、甲醇、乙醇、乙腈等的混合溶剂，优选为乙醇-水；化合物III与碱的摩尔量之比为1:1-10，反应时间1-10小时，反应温度为20-100℃；
ⅲ）化合物IV在适当溶剂中经加热脱羧，溶剂为二甲亚砜、甲苯、二甲苯或均三甲苯，温度为100-160℃，反应时间为2-10小时，化合物IV与溶剂的重量之比为1:3-8；随后减压除去溶剂，在氯化亚砜与乙醇作用下，得化合物V；化合物IV与氯化亚砜的摩尔量之比为1:1.2-4，本步反应温度为0-80℃，反应时间为1-5小时；较佳的，化合物V可利用重结晶纯化，重结晶使用的溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、石油醚或上述溶剂的混合物；
ⅳ）在路易斯酸作用下，化合物V与乙二硫醇反应，得化合物VI；路易斯酸为AlCl3、FeCl3、ZnCl2、SnCl4等，优选为AlCl3、SnCl4；较佳的，化合物V与乙二硫醇的摩尔量之比为1:1.2-3，化合物V与路易斯酸摩尔量之比为1:0.02-0.1，反应温度为-20℃～30℃，反应时间为5-20小时；
ⅴ）化合物VI在还原剂作用下得化合物VII；还原剂为NaBH4，LiAlH4等；溶剂为四氢呋喃；较佳的，化合物VI与还原剂摩尔量之比为1:0.5-2，反应温度为-10℃～30℃，反应时间为1-3小时；
ⅵ）在甲磺酰氯及三乙胺的共同作用下，化合物VII转化为中间体，溶剂可为二氯甲烷或四氢呋喃等，化合物VII与甲磺酰氯的摩尔量之比为1:1-2，化合物VII与三乙胺摩尔量之比为1:1.2-3，反应温度0-40℃，反应时间为5-15小时；此中间体与邻苯二甲酰亚胺在碱作用下反应得化合物VIII；碱为碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾等，优选为碳酸钾；溶剂为四氢呋喃、二氯甲烷、二氧六环、乙腈、DMF、DMSO等，优选为四氢呋喃及乙腈；较佳的，化合物VII与邻苯二甲酰亚胺的摩尔量之比为1:1.2-2，化合物VII与碱的摩尔量之比为1:1.2-3，反应温度0-120℃，优选为40-80℃，反应时间为20-30小时；较佳的，化合物VIII可利用重结晶纯化，重结晶使用的溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、石油醚或上述溶剂的混合物；
ⅶ）在碱性条件下，化合物VIII水解得化合物IX；碱为氢氧化钠、氢氧化钾或水合肼，优选为水合肼；溶剂为甲醇或乙醇；较佳的，化合物VIII与碱的摩尔量之比为1:5-15；应温度为40-100℃，优选为60-80℃；反应时间为1-5小时；
ⅷ）化合物IX在碱作用下与酸酐或酰氯反应的化合物X；碱为碳酸钾、碳酸钠、三乙胺、吡啶、氢氧化钠等，优选为三乙胺；溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、乙腈、甲苯、DMF等，优选为二氯甲烷；较佳的，化合物IX与碱的摩尔量之比为1:1.1-3，化合物IX与酸酐或酰氯的摩尔量之比为1:1-2，反应温度为0-80℃，优选为0-40℃；
ⅸ）化合物X在酸或金属盐的作用下脱除保护基，得所属化合物XI；酸为盐酸、硫酸、硝酸、高氯酸等；金属盐为硝酸汞，硝酸银等；溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃等，优选为乙醇；较佳的，化合物X与酸或金属盐的摩尔量之比为1:1-3，本步温度为0-80℃，优选为20-60℃，反应时间为5-15小时；
ⅹ）化合物XI在碱作用下与芳香或脂肪醛反应得化合物XII；碱为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、甲醇钠、乙醇钠等，优选为乙醇钠；溶剂为甲醇、乙醇、乙腈、四氢呋喃等，优选为乙醇；化合物XI与碱的摩尔量之比为1:1-3，化合物XI与芳香或脂肪醛的摩尔量之比为1：1-5，反应温度为20-100℃，优选为60-100℃，反应时间为8-15小时；较佳的，化合物XII可利用重结晶纯化，重结晶使用的溶剂包括乙酸乙酯、丙酮、甲醇、乙醇、石油醚或上述溶剂的混合物。
本发明所涉及的化合物具有良好的褪黑素受体激动活性，可应用在制备抗失眠及抗抑郁药物中，在临床上可以进行口服、静脉注射、肌肉注射等方式应用。
具体实施方式
本发明的手性茚满衍生物和制备方法在如下实施例中更详细地叙述，但实施例不构成对本发明的限制。
实施例1
1.1化合物6的制备
将NaOH(20.0g,0.5mol)与化合物5(30.0g,0.10mol)在乙醇-水混合溶剂中回流2小时，冷却至室温后加入1M盐酸调制弱酸性。加入乙酸乙酯萃取，随后用食盐水洗涤有机相，再经无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸馏去除溶剂。所得产物直接用于下一步。
实施例2
1.2化合物7的制备
化合物6(0.10mol)在二甲苯与二氧六环混合溶剂中回流6小时后冷却至室温，减压下除去溶剂。加入100mL乙醇溶解后在冰浴下滴加20mL氯化亚砜，反应2小时后减压蒸馏去除溶剂。粗产物经乙酸乙酯-石油醚重结晶得11.6克化合物7(47.8%,twosteps)。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(d,J=9.0Hz,1H),6.95–6.90(m,2H),4.18(q,J=7.2Hz,2H),3.89(s,3H),3.78–3.74(m,1H),2.96(dd,J=19.0,7.7Hz,1H),2.85(dd,J=16.0,5.3Hz,1H),2.54(dd,J=15.9,9.2Hz,1H),2.43(dd,J=19.0,3.3Hz,1H),1.27(t,J=7.1Hz,3H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ203.41,171.72,165.44,159.64,130.11,125.41,115.66,108.90,60.77,55.66,43.53,40.49,34.49,14.19;HRMS(ESI):m/zcalcdforC14H16O4Na(M+Na+):271.0941,found:271.0938。
实施例3
1.3化合物8的制备
化合物7(10.3g,41.5mmol)，乙二硫醇(7.3mL,85.8mmol)及SnCl4(250μL,2.1mmol)在二氯甲烷中搅拌过夜。向体系中加入饱和NaHCO3溶液后用乙酸乙酯萃取，随后用食盐水洗涤，减压蒸馏去除溶剂。粗产物经柱层析（乙酸乙酯：石油醚=10:1）得透明油状物12.7克，产率94.5%。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.39(d,J=8.5Hz,1H),6.82(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),6.67(d,J=1.9Hz,1H),4.19(q,J=7.1Hz,2H),3.79(s,3H),3.55–3.35(m,5H),3.02(dd,J=13.4,7.2Hz,1H),2.84(dd,J=15.8,5.7Hz,1H),2.54(dd,J=15.8,9.0Hz,1H),2.46(dd,J=12.4,7.3Hz,1H),1.27(t,J=7.1Hz,3H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ172.30,160.35,145.80,136.91,125.76,114.25,108.35,70.94,60.57,55.47,54.87,41.21,40.64,39.28,39.20,14.29;HRMS(ESI):m/zcalcdforC16H21O3S2(M+H+):325.0927,found:325.0921。
实施例4
1.4化合物9的制备
化合物8(12.3g,38.0mmol)溶解于100mL四氢呋喃中，在0℃下加入LiAlH4(1.44g,38.0mmol)，反应1小时后，向体系中加入饱和氯化铵淬灭反应。混合物经乙酸乙酯萃取，食盐水洗涤后减压蒸馏移除溶剂既得产物。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.45(d,J=8.5Hz,1H),6.81(dd,J=8.5,2.3Hz,1H),6.69(d,J=1.9Hz,1H),3.81–3.70(m,5H),3.54–3.31(m,5H),2.94(dd,J=13.1,6.9Hz,1H),2.38(dd,J=13.1,7.8Hz,1H),2.40–2.35(m,1H),2.09(s,1H),1.75–1.65(m,1H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ160.26,147.19,137.00,125.59,113.79,108.47,71.27,61.09,55.54,54.79,41.18,40.54,39.70,37.02;HRMS(ESI):m/zcalcdforC14H19O2S2(M+H+):283.0821,found:283.0829。
实施例5
1.5化合物10的制备
化合物9(10.7g,38.0mmol)，三乙胺(7.93mL,57.0mmol)溶解于100mL二氯甲烷中，随后向体系中滴加甲磺酰氯，反应12小时后，用二氯甲烷萃取，有机相经1M盐酸洗涤后减压蒸馏去除溶剂。随后，向体系中加入邻苯二甲酰亚胺(6.53g,44.4mmol)，碳酸钾(7.15g,51.8mmol)并在150mLCH3CN中回流24小时。冷却后，用二氯甲烷萃取，有机相经减压蒸馏去除溶剂，粗产物用乙醇重结晶，得12.1克白色固体，收率77.9%。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.82–7.78(m,2H),7.69–7.65(m,2H),7.41(d,J=8.4Hz,1H),6.76(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.70(d,J=1.0Hz,1H),3.80–3.76(m,2H),3.75(s,3H),3.52–3.30(m,5H),3.03(dd,J=13.1,6.9Hz,1H),2.47(dd,J=13.1,8.0Hz,1H),2.40–2.25(m,1H),1.90–1.75(m,1H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ168.25,160.30,146.24,136.83,133.94,132.11,125.64,123.21,114.35,107.97,71.16,55.48,54.42,41.23,40.60,40.40,36.24,32.58;HRMS(ESI):m/zcalcdforC22H22NO3S2(M+H+):412.1036,found:412.1037。
实施例6
1.6化合物11的制备
化合物10(11.9g,29.0mmol)与85%水合肼(14mL,290mmol)在300mL乙醇中回流1小时。冷却并过滤后，滤液用乙酸乙酯萃取，有机相经减压蒸馏去除溶剂，得7.61克黄色油状物，收率93.5%。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.44(d,J=8.5Hz,1H),6.80(dd,J=8.5,2.2Hz,1H),6.68(d,J=1.9Hz,1H),3.78(s,3H),3.60–3.45(m,3H),3.40–3.25(m,2H),2.95–2.73(m,3H),3.34(dd,J=13.1,8.0Hz,1H),2.15–2.03(m,1H),1.65–1.55(m,1H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ160.27,147.14,136.96,125.56,113.78,108.36,71.20,55.49,54.79,41.19,40.54,40.34,37.81;HRMS(ESI):m/zcalcdforC14H20NOS2(M+H+):282.0981,found:282.0982。
实施例7
1.7化合物12的制备
将化合物11(2.95g,10.5mmol),乙酸酐(1.18g,11.6mmol)以及三乙胺(2.9mL,21.0mmol)溶于60mL二氯甲烷中室温反应12小时。反应结束后用乙酸乙酯萃取，1M盐酸洗，有机相减压蒸馏得粗品，DCM:MeOH=30:1柱层析后得无色油状物3.4g,收率99.5%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.45(d,J=8.4Hz,1H),6.86–6.77(m,1H),6.69(s,1H),5.56(s,1H),3.79(s,3H),3.60–3.43(m,3H),3.44–3.31(m,3H),3.28–3.13(m,1H),2.94(dd,J=13.1,7.0Hz,1H),2.39(dd,J=13.1,7.6Hz,1H),2.24–2.10(m,1H),1.99(s,3H),1.75–1.61(m,1H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ170.19,160.31,146.60,136.79,125.70,114.12,108.20,71.11,55.53,54.64,41.24,40.62,40.50,38.10,34.00,23.42;HRMS(ESI):m/zcalcdforC16H22NO2S2(M+H+):324.1087,found:324.1089。
实施例8
1.8化合物13的制备
化合物12(3.4g,10.5mmol)与AgNO3(3.6g,21.0mmol)在100mL乙醇中反应12小时，反应结束后过滤，将滤液用乙酸乙酯萃取，有机相经减压蒸馏得化合物131.52g,收率40.9%。
1HNMR(500MHz,CDCl3)δ7.59(d,J=8.5Hz,1H),6.91(s,1H),6.85(dd,=8.5,1.9Hz,1H),6.25(br,1H),3.84(s,3H),3.35–3.28(m,3H),2.82(dd,J=18.7,7.6Hz,1H),2.32(dd,J=18.7,3.2Hz,1H),2.15–2.10(m,1H),1.95(s,3H),1.65–1.59(m,1H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ203.96,170.40,165.51,161.00,129.79,125.24,115.63,108.96,55.72,43.18,38.00,35.89,23.21;HRMS(ESI):m/zcalcdforC14H18NO3(M+H+):248.1281,found:248.1283。
实施例9
1.9化合物14的制备
化合物13(50mg)与苯甲醛(24mg)在甲醇钠(23mg)存在的条件下于3mL甲醇中回流10小时，反应结束后冷却，乙酸乙酯萃取，有机相水洗后干燥并减压蒸馏除去溶剂，粗产品经乙酸乙酯-石油醚结晶得化合物1450mg，收率74.6%。
1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.86(d,J=8.5Hz,1H),7.66(d,J=1.6Hz,1H),7.61(d,J=7.4Hz,2H),7.49–7.36(m,3H),7.14(d,J=2.0Hz,1H),6.99(dd,J=8.5,2.1Hz,1H),5.08(s,1H),4.51(s,1H),3.94(s,3H),3.28–3.12(m,1H),3.01–2.81(m,1H),2.23–2.11(m,1H),2.05–1.94(m,1H),1.78(s,3H);13CNMR(101MHz,CDCl3)δ192.17,169.88,165.67,156.38,139.45,134.92,132.89,130.70,130.41,129.40,128.88,126.31,115.95,109.02,55.86,39.54,36.34,31.33,23.08;HRMS(ESI):m/zcalcdforC21H22NO3(M+H+):336.1594,found:336.1600。
实施例10
褪黑素受体MT 1 ，MT 2 激动活性测试
表1.褪黑素受体MT1，MT2激动活性及选择性
上表显示了本发明所述的化合物对褪黑素受体MT1，MT2具有相当的激动活性。

Claims (3)

1.一种通式I所示的手性茚满衍生物及其药学上可接受的盐：
其中，
X代表羰基或杂取代的环烷基；
R1代表烃基；
R2代表烃基；
R3代表氢原子、烃基、苄基或芳环被取代的苄基；
所述手性茚满衍生物选自以下化合物：
或其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1所述的式I化合物及其药学上可接受的盐，其制备方法包括如下步骤：
ⅰ)以化合物II为原料经多步反应得到化合物III；
ⅱ)在碱作用条件下，化合物III水解得到化合物IV；其中：化合物III与碱的摩尔量之比为1:1-10,反应时间1-10小时,反应温度为20-100℃；
ⅲ)化合物IV经加热脱羧，温度为100-160℃，反应时间为2-10小时，化合物IV与溶剂的重量之比为1:3-8；随后在氯化亚砜作用下，得化合物V；化合物IV与氯化亚砜的摩尔量之比为1:1.2-4，反应温度为0-80℃，反应时间为1-5小时；
ⅳ)在路易斯酸作用下，化合物V与乙二硫醇反应，得化合物VI；其中：化合物V与乙二硫醇的摩尔量之比为1:1.2-3，化合物V与路易斯酸摩尔量之比为1:0.02-0.1，反应温度为-20℃～30℃，反应时间为5-20小时；
ⅴ)化合物VI在还原剂作用下得化合物VII；其中：化合物VI与还原剂摩尔量之比为1:0.5-2，反应温度为-10℃～30℃，反应时间为1-3小时；
ⅵ)在甲磺酰氯及碱的共同作用下，化合物VII转化为反应中间体；其中：化合物VII与甲磺酰氯的摩尔量之比为1:1-2，化合物VII与碱的摩尔量之比为1:1.2-3，反应温度0-40℃，反应时间为5-15小时；此中间体与邻苯二甲酰亚胺在碱作用下反应得化合物VIII；其中：化合物VII与邻苯二甲酰亚胺的摩尔量之比为1:1.2-2；化合物VII与碱的摩尔量之比为1:1.2-3，反应温度0-120℃，反应时间为20-30小时；
ⅶ)在碱性条件下，化合物VIII水解得化合物IX；其中：化合物VIII与碱的摩尔量之比为1:5-15；反应温度为40-100℃；反应时间为1-5小时；
ⅷ)化合物IX在碱作用下与酸酐或酰氯反应得化合物I-1；其中：化合物IX与碱的摩尔量之比为1:1.1-3，化合物IX与酸酐或酰氯的摩尔量之比为1:1-2，反应温度为0-80℃；
ⅸ)化合物I-1在酸或金属盐的作用下脱除保护基，得化合物I-2；其中：化合物I-1与酸或金属盐的摩尔量之比为1:1-3，反应温度为0-80℃，反应时间为5-15小时；
ⅹ)化合物I-2在碱作用下与芳香或脂肪醛反应得化合物I-3；其中：化合物I-2与碱的摩尔量之比为1:1-3，化合物I-2与芳香或脂肪醛的摩尔量之比为1:1-5，反应温度为20-100℃，反应时间为8-15小时。
3.一种权利要求1所述手性茚满衍生物及其药学上可接受的盐在制备抗失眠及抗抑郁症药物中的应用。
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