KR20020057949A - 신규한 페닐피페라진 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 흥미로운 약리학적 성질을 갖는 페닐피페라진의 신규한 그룹에 관한 것이다. 본 발명은 화학식 I로 표시되는 일군의 신규한 페닐피페라진 유도체 및 이의 염에 관한 것이다.
화학식 I
상기 화학식 I에서,
X는 1) 화학식 1의 그룹(여기서, S1은 수소 또는 할로겐이고, S2및 S3은 독립적으로 수소, 알킬(1-6C), 페닐 또는 벤질이며, S4는 두개의 수소원자 또는 옥소 그룹을 나타내고, S5는 수소 또는 알킬(1-4C)이며, Y는 C, O 또는 S이다)이거나, 2) 화학식 2의 그룹(여기서, S1은 상기에 정의된 바와 같고, R은 H, 알킬(1-4C), 알콕시알킬(2-6C), 알케닐(2-4C) 또는 알키닐(2-4C)이다)이거나, 3) 화학식 3의 그룹(여기서, S1은 상기에 정의된 바와 같고, Z는 C, O 또는 N이다)이거나, 4) 화학식 4의 그룹(여기서, S1은 상기에 정의된 바와 같다)이거나, 5) 화학식 5의 그룹(여기서, S1은 상기에 정의된 바와 같고, A는 O 또는 N이며, 이 그룹은 5 또는 8번 위치에서 피페라진 환에 연결된다)이거나, 6) 화학식 6의 그룹(여기서, S1은 상기에 정의된 바와 같고, S6및 S7은 수소원자 또는 옥소 그룹을 나타낸다)이거나, 7) 화학식 7의 그룹(여기서, 점선 중 하나는 이중결합을 나타낼 수 있고, S1은 상기에 정의된 바와 같으며, P=T=Q=질소, 또는 P=T=질소이고 Q=C, 또는 P=Q=질소이고 T=C 또는 C-CH3, 또는 P=질소이고 T와 Q는 탄소, 또는 P=질소, T는 탄소 및 Q는 황이다)이고, m은 2 내지 6이며, n은 0 내지 2이고, R5및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬(1-3C); 또는 R5+R6은 -(CH2)p-(여기서, p는 3 내지 5이다)이며, R7은 알킬(1-3C), 알콕시(1-3C), 할로겐 또는 시아노이고; 또는 R6+R7(인돌 그룹의 7번 위치에 있는 R7)은 그룹 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 4이다)를 나타낸다.
화학식 1
화학식 2
화학식 3
화학식 4
화학식 5
화학식 6
화학식 7

Description

신규한 페닐피페라진{New phenylpiperazines}
본 발명은 다음 화학식 I로 표현되는 일군의 신규한 페닐피페라진 유도체 및 이의 염에 관한 것으로서, 이들 화합물은 도파민 D2-수용체에 대해 높은 친화성을 보이며 우수한 세로토닌 재흡수 억제제(SRI)이다.
상기 화학식 I에서,
X는 1) 다음 화학식 1의 그룹이거나,
(여기서, S1은 수소 또는 할로겐이고, S2및 S3은 독립적으로 수소, 알킬(1-6C), 페닐 또는 벤질이며, S4는 두개의 수소원자 또는 옥소 그룹을 나타내고, S5는 수소 또는 알킬(1-4C)이며, Y는 C, O 또는 S이다)
2) 다음 화학식 2의 그룹이거나,
(여기서, S1은 상기에 정의된 바와 같고, R은 H, 알킬(1-4C), 알콕시알킬(2-6C), 알케닐(2-4C) 또는 알키닐(2-4C)이다)
3) 다음 화학식 3의 그룹이거나,
(여기서, S1은 상기에 정의된 바와 같고, Z는 C, O 또는 N이다)
4) 다음 화학식 4의 그룹이거나,
(여기서, S1은 상기에 정의된 바와 같다)
5) 다음 화학식 5의 그룹이거나,
(여기서, S1은 상기에 정의된 바와 같고, A는 O 또는 N이며, 이 그룹은 5 또는 8번 위치에서 피페라진 환에 연결된다)
6) 다음 화학식 6의 그룹이거나,
(여기서, S1은 상기에 정의된 바와 같고, S6및 S7은 수소원자 또는 옥소 그룹을 나타낸다)
7) 다음 화학식 7의 그룹이고,
(여기서, 점선 중 하나는 이중결합을 나타낼 수 있고, S1은 상기에 정의된 바와 같으며, P=T=Q=질소, 또는 P=T=질소이고 Q=C, 또는 P=Q=질소이고 T=C 또는 C-CH3, 또는 P=질소이고 T와 Q는 탄소, 또는 P=질소, T는 탄소 및 Q는 황이다)
m은 2 내지 6이며,
n은 0 내지 2이고,
R5및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬(1-3C); 또는 R5+R6은 -(CH2)p-(여기서, p는 3 내지 5이다)이며,
R7은 알킬(1-3C), 알콕시(1-3C), 할로겐 또는 시아노이고; 또는 R6+R7(인돌 그룹의 7번 위치에 있는 R7)은 그룹 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 4이다)를 나타낸다.
본 발명의 바람직한 화합물은 X가 화학식 1, 2 또는 3(여기서, 각 부호들은 상기 정의된 바와 같다)의 그룹인 화학식 I의 화합물 및 이의 염이다.
특히 바람직한 화합물은 X가 화학식 1의 그룹(여기서, S1=H, S2=CH3, S3=H,S4=옥소, S5=H 및 Y=산소이다)이고, m은 3이며, R5=R6=수소이고, n은 0 또는 1이며, R7은 5-플루오로인 화학식 I의 화합물 및 이의 염이다.
본 발명에 따른 화합물들은 도파민 D2수용체와 세로토닌 재흡수 부위 모두에 높은 친화성을 가짐이 밝혀졌다. 이러한 조합은 정신분열증과 기타 정신 질환의 치료에 유용하여 모든 질병 증상(예를 들면, 양성 증상과 음성 증상)의 치료를 더욱 완전하게 한다.
그러나, 몇몇 화학식 I의 화합물들은 도파민 수용체에서 (부분적) 효능제 활성을 나타내므로 파킨슨병의 치료에 특히 적절하다.
본 발명의 화합물들은 마우스의 아포모르핀-유발 기어오름 행위를 잠재적으로 길항시키므로 도파민 D2수용체에서 길항제로서의 활성을 보인다. 또한, 본 발명의 화합물들은 마우스의 5-HTP 유발 행위를 강화시키므로 세로토닌 재흡수 억제제로서의 활성을 보인다.
본 발명의 화합물들은 임상적으로 관련있는 항정신병약(예를 들면, 조건 회피 반응; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31: 61-67) 및 항우울약 또는 항불안약(예를 들면, 스트레스-유발 발성의 억제; van der Poel et al., Psychopharmacology, 1989, 97: 147-148)에 민감한 치료 모델에서 활성을 나타낸다.
임상적으로 관련있는 도파민 D2수용체 길항제와는 대조적으로, 기술된 화합물들은 설치류에 강경증을 유발하는 경향이 낮고, 그 자체로는 현존하는 항정신병약보다 추체외로 부작용을 유발할 가능성이 낮다.
이들 화합물에 내재하는 세로토닌 재흡수 억제 활성이 항우울약이나 항불안약에 민감한 행동 모델에서 관찰되는 치료 효과의 원인일 수 있다.
본 발명의 화합물들은 도파민성이나 세로토닌성 시스템 장애에 의해 유발되는 중추신경계 질환 또는 질병, 예를 들면, 공격, 불안 장애, 자폐증, 현기증, 우울증, 인지 또는 기억 장애, 파킨슨병, 및 특히 정신분열증 및 기타 정신 질환의 치료에 사용될 수 있다.
본 발명의 화합물들이 함께 적절한 산부가염을 형성할 수 있는 약리학적으로 허용되는 산으로는 예를 들면, 염산, 황산, 인산, 질산, 및 시트르산, 푸마르산, 말레산, 타르타르산, 아세트산, 벤조산, p-톨루엔 설폰산, 메탄설폰산 및 나프탈렌 설폰산 같은 유기산이 있다.
본 발명의 화합물이 키랄 중심을 포함하는 경우에는 라세믹 혼합물과 각각의 거울상 이성체 모두가 본 발명에 포함된다.
본 발명의 화합물과 이의 산부가염은 액체 및 고체 담체 물질 등의 보조 성분을 사용하여 적절한 과정을 통해 투여에 적합한 형태로 될 수 있다.
화학식 I의 화합물들은 다음 화학식 II의 화합물을 염기성 조건하에 다음 화학식 III의 화합물과 반응시켜 제조할 수 있다.
상기 화학식 II 및 III에서,
부호들은 앞에서 정의된 것과 같고, L은 할로겐 원자나 메실레이트 그룹과 같은 소위 이탈 그룹이다.
화학식 II의 피페라진 화합물은 EP 제0138280호, EP 제0189612호 및/또는 EP 제0900792호에 기술된 것과 같은 방법 또는 이와 유사한 방법으로 수득할 수 있다.
화학식 II의 피페라진의 제조는 다음 반응식 (i) 내지 (iv)에 지시된 것과 같이 수행한다. 몇몇 경로는 광학적으로 순수한 피페라진 유도체를 형성한다.
화학식 III의 출발 화합물은 예를 들어 문헌[Organic Process Res. and Dev.1997(1), 300-310]에 기술된 것과 같은, 유사한 화합물에 대해 공지된 방법에 따라 제조할 수 있다.
이제, 본 발명을 다음 실시예를 통해 상세히 설명한다.
실시예 1: 화합물 a,i의 제조(반응식 i 참조)
단계 1(반응식 i): 무수 DMSO(50ml) 중의 클로로니트로카테콜(6.45g, 34mmol) 용액에 분말 NaOH(2.72g, 68mmol)를 가했다. 30분간 교반한 후, DMSO(20ml) 중의 R-글리세롤케탈 메실레이트(8.0g, 38mmol) 용액을 가하고, 이 혼합물을 24시간 동안 80℃에서 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 반응 혼합물을 물(200ml)에 붓고, 1N HCl로 산성화한 후, 메틸 t-부틸에테르로 추출하였다. 유기분획을 물로 세척하고 MgSO4상에서 건조시켰다. 건조제를 제거하고 진공하에서 용매를 제거한 후, 생성된 오일을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 용리액 PE/아세톤=3/1)하여 S-케탈 9.29g(90%)을 수득하였다.
단계 2(반응식 i): 아세트산(120ml) 중의 S-케탈(31g, 102mmol) 용액에 아세트산(80ml) 중의 35% HBr을 첨가하고, 이 혼합물을 50℃ 수욕 중의 회전증발기에서 2시간 동안 회전시켰다. 반응 혼합물을 에탄올(96%, 250ml)로 희석시키고, 소금/얼음 혼합물에서 냉각시킨 후, NaOH(물 중 50%, 250ml)를 천천히 가하여 온도를 15℃ 이하로 유지시켰다. 에탄올(250ml)과 물(250ml)를 가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 이어서, 진한 HCl(약 300ml)과 물을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 분획을 5% NaHCO3(4×500ml)로 세척한 후, 용매를 진공하에 제거하고 생성된 오일을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 용리액 PE/아세톤=3/1)하였다. R-벤조디옥산 20.5g(81%)을 황색 오일로 수득하였다.
단계 3(반응식 i): DMF(200ml) 중의 R-벤조디옥산(20g, 81mmol) 용액에 KOH(4.56g, 81mmol)를 첨가하였다. 얼음/아세톤에서 적색 용액을 냉각시킨 후 디메틸 설페이트(23ml)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 교반하였다. 이어서, 추가의 KOH(4.56g, 냉각)를 가하고 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반하였다. 물(700ml)을 가한 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트를 진공하에 제거한 후, 생성된 오일을 섬광 크로마토그래피(SiO2, 용리액 PE/아세톤=4/1)하여 R-메톡시메틸벤조디옥산(12.3g, 58%)을 황색 오일로서 수득하였다. [α]D 25= -97°(메탄올).
단계 4(반응식 i): 에탄올(100ml)과 에틸 아세테이트(50ml) 중의 R-메톡시메틸벤조디옥산(5g, 19mmol) 용액에 촉매량의 10% Pd/C를 가하고, 용액을 실온에서 대기압 H2압력에서 진탕하였다. 계산된 양의 H2를 반응 혼합물에 용해시킨 후, 촉매를 여과 제거하고, 여액을 진공하에 농축시켰다. 상응하는 아닐리노-화합물 3.7g(100%)을 수득하였다.
단계 5(반응식 i): 아닐리노-화합물(4g, 2mmol)과 BCEA, 즉, HN(CH2CH2Cl)2·HCl(3.7g, 2mmol)을 클로로벤젠(100ml)에 용해시켰다. 혼합물을 16시간 동안 150℃로 가열하고, 진공하에 농축시킨 다음, 섬광 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄=92/7.5/0.5)로 정제하여 피페라진a,i3.67g (68%)을 수득하였다.
실시예 2: 화합물 no. 126의 제조
이 경로는 상기에 기술된 것과 같다, 즉, 화합물 II와 화합물 III의 반응이다. 화학식 III의 메실레이트를 표준 경로, 예를 들면, MsCl/Et3N을 사용하여 상응하는 알코올로부터 제조하였다.
피페라진a,i(3.6g, 13.6mmol), 5-플루오로 인돌-메실레이트(4.1g,15.1mmol), 트리에틸아민(2ml) 및 CH3CN(100ml) 중의 촉매량의 KI의 혼합물을 환류하에 18시간 동안 가열한 다음, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 크로마토그래피(SiO2, 디클로로메탄/메탄올/수산화암모늄=92/7.5/0.5)로 정제하여 유리 염기(오일) 3.77g을 수득하였다. 이 유리 염기를 에탄올에 용해시키고 에탄올 중의 푸마르산 1당량을 가하였다. 용매를 제거한 후 화합물 no. 126을 수득하였다(4.3g, 57%). [α]D 25= -2°(메탄올).
실시예 3: 화합물 b, ii의 제조(반응식 ii 참조)
단계 1(반응식 ii): THF(2000ml) 중의 아미노페놀(37.3g, 198mmol), S-락트산 메틸 에스테르(20ml) 및 트리페닐포스핀(58g, 220mmol) 용액을 얼음/소금(온도 <10℃)에서 냉각시켰다. 이어서, THF(400ml) 중의 아조디카복실산 에스테르(DIAD, 43ml, 218mmol) 용액을 천천히 가했다. 실온에서 18시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 에탄올(500ml)과 36% HCl(125ml)을 잔사에 가했다. 혼합물을 100℃로 가열하였다(가스 발생). 냉각시킨 후, 화합물을 여과하여 단리하고, 96% 에탄올(약 100ml)로 세척하였다. 수율 42g(87%).
단계 2(반응식 ii): 이 단계는 반응식 i에 기술된 단계 4와 유사하다.
단계 3(반응식 ii): 이 단계는 반응식 i에 기술된 단계 5와 유사하고, 피페라진 b, ii를 형성한다.
실시예 4: 화합물 no. 89의 제조
이 경로는 상기에 기술된 것과 같다, 즉, 화합물 II와 화합물 III의 반응이다. 반응을 출발 물질로 피페라진 b, ii를 사용하여 실시예 2에 기술된 것과 같이 수행하였다. 수율 58%. [α]D 25= -24°(메탄올).
실시예 5: 화합물 c, iii의 제조(반응식 iii 참조)
단계 1(반응식 iii): DMF(100ml) 중의 벤조모르폴리논(10g, 41mmol; 반응식 ii의 단계 1 참조) 및 분말 KOH(2.3g, 41mmol) 용액을 얼음에서 냉각시켰다(온도 <10℃). 1당량의 MeI(2.55ml, 41mmol)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 약 1.5시간 동안 교반한 다음, 물에 부었다. 침전을 여과하고, 물로 세척한 후 건조하였다. NCH3-화합물 10g(95%)을 수득하였다. 녹는점 191-192; [α]D 25= +7.5°(THF).
단계 2(반응식 iii): 이 단계는 반응식 i에 기술된 단계 4와 유사하다.
단계 3(반응식 iii): 이 단계는 반응식 i에 기술된 단계 5와 유사하고, 피페라진 c, iii를 형성한다.
실시예 6: 화합물 no. 121의 제조
이 경로는 상기에 기술된 것과 같다, 즉, 화합물 II와 화합물 III의 반응이다. 반응을 출발 물질로 피페라진 c, iii을 사용하여 실시예 2에 기술된 것과 같이수행하였다. 수율 44%. [α]D 25= -28°(메탄올).
실시예 7: 화합물 d, iv의 제조(반응식 iv 참조)
단계 1(반응식 iv): 피리딘(81ml, 1mol)을 무수 CH2Cl2중의 2-하이드록시-5-클로로아닐린(143.5g, 1mol)의 용액에 가했다. 혼합물을 얼음(온도 <10℃)에서 냉각시킨 다음, CH2Cl2(100ml) 중의 2-브로모-2-메틸-프로피오닐브로마이드(163ml, 1mol) 용액을 천천히 가했다. 혼합물을 실온에서 18시간동안 교반하고, CH2Cl2(5000ml)와 물(2000ml)에 부었다. 유기층을 물로 세척하고 건조시킨 다음 진공하에 약 1리터까지 농축시켰다. 침전을 여과하고 CH2Cl2로 세척하고 건조시켰다. 브로모 화합물 231g(79%)을 수득하였다. 녹는점 172℃.
단계 2(반응식 iv): 물(95ml) 중의 브로모 화합물(60g, 205mmol) 현탁액에 얼음 냉각하에 진한 황산(7ml)과 이어서 70% HNO3(16ml)를 천천히 가하고, 실온에서 2시간 동안 계속 교반하였다. 빙수에서 냉각시킨 후, 침전을 여과하고 물로 세척한 후 크로마토그래피(SiO2, 메틸 t-부틸에테르)로 정제하였다. 니트로 화합물 49g(71%)을 수득하였다.
단계 3(반응식 iv): DMF(500ml) 중의 니트로 화합물(49g, 145mmol) 용액에K2CO3를 가했다. 이 혼합물을 1시간 동안 150℃에서 가열한 다음 냉각시키고 물/에틸 아세테이트 혼합물에 부었다. 유기층을 중탄산나트륨(물 중 5%), HCl(2N) 및 물로 각각 세척하였다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 섬광 크로마토그래피(SiO2, 메틸 t-부틸에테르/PE=1/1)로 정제하였다. 수율 23g(62%).
단계 4(반응식 iv): 이 단계는 반응식 i에 기술된 단계 4와 유사하다.
단계 5(반응식 iv): 이 단계는 반응식 i에 기술된 단계 5와 유사하고, 피페라진 d, iv를 형성한다.
실시예 8: 화합물 no. 115의 제조
이 경로는 상기에 기술된 것과 같다, 즉, 화합물 II와 화합물 III의 반응이다. 반응을 출발 물질로 피페라진 d, iv를 사용하여 실시예 2에 기술된 것과 같이 수행하였다. 수율 20%.
하기 표에 나열된 화합물들을 상기 실시예의 방법에 따라 제조하였다.

Claims (7)

  1. 다음 화학식 I의 화합물 및 이의 염.
    화학식 I
    상기 화학식 I에서,
    X는 1) 다음 화학식 1의 그룹이거나,
    화학식 1
    (여기서, S1은 수소 또는 할로겐이고, S2및 S3은 독립적으로 수소, 알킬(1-6C), 페닐 또는 벤질이며, S4는 두개의 수소원자 또는 옥소 그룹을 나타내고, S5는 수소 또는 알킬(1-4C)이며, Y는 C, O 또는 S이다)
    2) 다음 화학식 2의 그룹이거나,
    화학식 2
    (여기서, S1은 상기에 정의된 바와 같고, R은 H, 알킬(1-4C), 알콕시알킬(2-6C), 알케닐(2-4C) 또는 알키닐(2-4C)이다)
    3) 다음 화학식 3의 그룹이거나,
    화학식 3
    (여기서, S1은 상기에 정의된 바와 같고, Z는 C, O 또는 N이다)
    4) 다음 화학식 4의 그룹이거나,
    화학식 4
    (여기서, S1은 상기에 정의된 바와 같다)
    5) 다음 화학식 5의 그룹이거나,
    화학식 5
    (여기서, S1은 상기에 정의된 바와 같고, A는 O 또는 N이며, 이 그룹은 5 또는 8번 위치에서 피페라진 환에 연결된다)
    6) 다음 화학식 6의 그룹이거나,
    화학식 6
    (여기서, S1은 상기에 정의된 바와 같고, S6및 S7은 수소원자 또는 옥소 그룹을 나타낸다)
    7) 다음 화학식 7의 그룹이고,
    화학식 7
    (여기서, 점선 중 하나는 이중결합을 나타낼 수 있고, S1은 상기에 정의된바와 같으며, P=T=Q=질소, 또는 P=T=질소이고 Q=C, 또는 P=Q=질소이고 T=C 또는 C-CH3, 또는 P=질소이고 T와 Q는 탄소, 또는 P=질소, T는 탄소 및 Q는 황이다)
    m은 2 내지 6이며,
    n은 0 내지 2이고,
    R5및 R6은 독립적으로 수소 또는 알킬(1-3C); 또는 R5+R6은 -(CH2)p-(여기서, p는 3 내지 5이다)이며,
    R7은 알킬(1-3C), 알콕시(1-3C), 할로겐 또는 시아노이고; 또는 R6+R7(인돌 그룹의 7번 위치에 있는 R7)은 그룹 -(CH2)q-(여기서, q는 2 내지 4이다)를 나타낸다.
  2. 제1항에 있어서, X가 화학식 1, 2 또는 3의 그룹(여기서, 부호들은 제1항에서 정의된 것과 같다)인 화합물 및 이의 염.
  3. 제1항에 있어서, X가 S1=S3=S5=H이고, S4=옥소이며, S2=CH3인 화학식 1의 그룹이고, m은 3이며, R5=R6=H이고, n은 0 또는 1이며, R7은 5-플루오로인 화합물 및 이의 염.
  4. 다음 화학식 II의 화합물을 염기성 조건하에 다음 화학식 III의 화합물과 반응시킴을 특징으로 하는 제1항에 따른 화합물의 제조방법.
    화학식 II
    화학식 III
    상기 화학식 II 및 III에서,
    부호들은 제1항에서 정의된 것과 같고, L은 소위 이탈 그룹이다.
  5. 하나 이상의 제1항에 따른 화합물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물.
  6. 제1항의 화합물이 투여에 적절한 형태로 되는 것을 특징으로 하는 제5항에 따른 조성물의 제조방법.
  7. 제1항에 따른 화합물을 사용하는 것을 특징으로 하는 CNS 질환의 치료방법.
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