MX2007006756A - Fenilpiperazinas con una afinidad combinada para receptores de dopamina-d2 y sitios de reabsorcion de serotonina. - Google Patents

Fenilpiperazinas con una afinidad combinada para receptores de dopamina-d2 y sitios de reabsorcion de serotonina.

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Cornelis G Kruse
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Martinus Th M Tulp
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Abstract

La invencion se refiere a un grupo de derivados novedosos de fenilpiperazina con un doble modo de accion: inhibicion de la reabsorcion de la serotonina y afinidad para receptores de dopamina-D2 y a metodos para la preparacion de estos compuestos; la invencion tambien se refiere al uso de un compuesto descrito en la presente para la fabricacion de un medicamento que tiene un efecto beneficioso; los compuestos tienen la formula general (1) (ver formula (1)) en donde los simbolos tienen los significados dados en la especificacion.

Description

FENILPIPERAZINAS CON UNA AFINIDAD COMBINADA PARA RECEPTORES DE DOPAMINA-D? Y SITIOS DE REABSORCIÓN DE SEROTONINA MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a un grupo de nuevos derivados de fenilpiperazina con un doble modo de acción: inhibición de la reabsorción de la serotonina y afinidad para receptores de dopamina-D2 y a métodos para la preparación de estos compuestos. La invención también se refiere al uso de un compuesto revelado en ésta para la fabricación de un medicamento que tiene un efecto beneficioso. Un efecto beneficioso se revela en ésta o es aparente para una persona entendida en el arte a partir de la memoria descriptiva y el conocimiento general comprendido en el arte. La invención también se refiere al uso de un compuesto de la invención para la fabricación de un medicamento para tratar o prevenir una enfermedad o condición. Más particularmente, la invención se refiere al uso de estos nuevos compuestos para el tratamiento de una enfermedad o condición revelada en ésta o aparente para una persona entendida en el arte a partir de la memoria descriptiva y el conocimiento general comprendido en el arte. En modalidades de la invención se usan compuestos específicos revelados en ésta para la fabricación de un medicamento útil en el tratamiento de trastornos en los cuales están implicados receptores de dopamina-D2 y sitios de reabsorción de serotonina, o que pueden tratarse vía la manipulación de aquellos receptores. De la WO 01/014330 se conocen derivados de fenilpiperazina con una acción doble como antagonistas de la dopamina-D2 e inhibidores de la absorción de la serotonina. Esta combinación es útil para el tratamiento de esquizofrenia y otros trastornos psicóticos, lo que posibilita un tratamiento más completo de todos los síntomas de la enfermedad (por ejemplo, síntomas positivos y síntomas negativos). En la memoria descriptiva de la patente GB 1 378 080 (1974) se revelaron derivados de oxima de halofenil-piperazinil-alquilcetonas que poseen una actividad farmacológica útil, especialmente como agentes analgésicos, agentes anti-inflamatorios y agentes espasmolíticos musculotrópicos. El objeto de la presente invención fue proveer compuestos adicionales con una acción doble como antagonistas de dopamina-D2 e inhibidores de reabsorción de serotonina. La invención se refiere a compuestos de fórmula general (1 ): en donde: -myn son independientemente 1,2,3, 4, 5, 6, 7 u 8, -xesO, 1, 2 ó 3, - R2 es halógeno, alquilo de (C?_6) ramificado o no ramificado, fenilo, bencilo, alcoxi de (C,.ß) ramificado o no ramificado, trifluorometilo o ciano, - R3 y R representan independientemente hidrógeno, alquilo de (C-i-ß), fenilo, bencilo o acetilo, - el grupo Q se selecciona entre los fragmentos estructurales A-N en donde: -yes 1, 2 ó 3, - Ri es halógeno, alquilo de (C?.6) ramificado o no ramificado, fenilo, bencilo, alcoxi de (C-?.6) ramificado o no ramificado, trifluorometilo o ciano, y a los tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos, así como también a sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1 ) y a sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos. Los profármacos de los compuestos arriba mencionados se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Los profármacos son agentes terapéuticos que son inactivos de por sí, pero que son transformados en uno o más metabolitos activos. Los profármacos son derivados bioreversibles de moléculas de fármacos, usados para superar algunas barreras que limitan la utilidad de la molécula del fármaco madre. Estas barreras incluyen, pero no están limitadas a, solubilidad, permeabilidad, estabilidad, metabolismo presistémico y limitaciones del blanco (Medicinal Chemistry: Principies and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F. D. King, p. 215; J. Stella, "Prodrugs as therapeutics", Expert Opin. Ther. Patents, 14(3), 277-280, 2004; P. Ettmayer et al., "Lessons learned from marketed and investigational prodrugs", J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004). Los profármacos, es decir los compuestos que al ser administrados a humanos por cualquier ruta conocida son metabolizados a compuestos que tienen la fórmula (1 ), pertenecen a la invención. Esto se refiere en particular a compuestos con grupos amino primarios o secundarios o hidroxi. Tales compuestos pueden hacerse reaccionar con ácidos orgánicos para proporcionar compuestos que tienen la fórmula (1 ) que presentan un grupo adicional que puede ser separado fácilmente después de la administración, por ejemplo, pero no estando limitado a, un grupo amidino, enamino, una base de Mannich, un derivado de hidroxil-metileno, un derivado de O-(aciloximetilencarbamato), carbamato, éster, amida o enaminona. Los N-óxidos de los compuestos arriba mencionados se encuentran dentro del alcance de la presente invención. Las aminas terciarias pueden formar o no metabolitos de N-óxido. La medida en la cual tiene lugar la N-oxidación varía desde cantidades de trazas hasta una conversión casi cuantitativa. Los N-óxidos pueden ser más activos o menos activos que las aminas terciarias correspondientes. Mientras que los N-óxidos son reducidos fácilmente a sus aminas terciarias correspondientes mediante medios químicos, en el cuerpo humano esto ocurre en grados variables. Algunos N-óxidos sufren una conversión reductiva casi cuantitativa para formar las aminas terciarias correspondientes, en otros casos la conversión meramente es una reacción de trazas o aún completamente ausente. (M.H. Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of N-oxides", Pharmacological Reviews, 21(4), 325 - 355, 1969). Compuestos preferidos de la invención son los compuestos de fórmula (1 ) en donde m es 1 , n es 2, 3, 4 ó 5, x es 1 , R2 es 4-fluoro o 4-trifluorometilo, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno o metilo, el grupo Q se selecciona entre los fragmentos estructurales A, D, F o N, y es 1 , y R-i es alcoxi de (C?-3) ramificado o no ramificado, y los tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos, así como también las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1 ) y sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos. Se encontró que los compuestos de acuerdo con la invención muestran elevada afinidad para ambos, el receptor de dopamina D2 y el sitio de reabsorción de serotonina. Los compuestos muestran actividad como antagonistas contra los receptores de dopamina D2 debido a que antagonizan potencialmente el comportamiento de trepado inducido por apomorfina en ratones. Los compuestos también muestran actividad como inhibidores de la reabsorción de serotonina, debido a que potencian el comportamiento de ratones inducido por 5-HTP. Los compuestos son activos en modelos terapéuticos sensibles a antipsicóticos clínicamente relevantes (por ejemplo en la respuesta condicionada para evitar ansiedad; Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31 :61-67) y a antidepresivos o ansiolíticos (por ejemplo en la supresión de la vocalización inducida por stress; van der Poel et al., Psycho-pharmacology, 1989, 97: 147-148). Contrariamente a los antagonistas del receptor de dopamina D2 clínicamente relevantes, los compuestos descritos tienen una baja tendencia a inducir catalepsia en roedores, y por lo tanto probablemente inducen menos efectos laterales extrapiramidales que los agentes antipsicóticos existentes. La actividad inhibitoria de la reabsorción de la serotonina inherente en estos compuestos puede ser responsable por los efectos terapéuticos observados en modelos de comportamiento sensibles a antidepresivos o ansiolíticos. Los compuestos pueden usarse para el tratamiento de afecciones o enfermedades del sistema nervioso central causadas por trastornos en los sistemas dopaminérgicos o serotonérgicos, por ejemplo: agresión, trastornos de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, trastornos de la cognición o memoria, enfermedad de Parkinson, y en particular esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.
Aspectos generales de síntesis La síntesis de todos los derivados de piperazina de esta patente puede realizarse según lo representado en el Esquema 1 para la preparación del compuesto 3. Las fenilpiperazinas de partida pueden obtenerse según lo descrito en EP 0 189 612: Hartog, J et al., 1985: 'New pharmaceutical compositions having a psychtropic activity'; Feenstra, R.W.; de Moes, J.P; Hofma, J.; Kling, H.; Kuipers, W; Long, S.K.; Tulp, M.T.M.; Van der Heyden, J.A.M y Kruse, C.G.; 'New 1-aryl-4-(biarylmethylene)piperazines as potential atypical antipsychotics sharing dopamine D2 receptor and serotonin 5HT1A receptor affínities. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2001 , 11, 2345-2349 y WO 01/14330. Los derivados de alquilfenona 2 están disponibles comercialmente.
ESQUEMA 1 Reactivos y condi ( ii) H2NO-CH2C.H1 La selección de los procedimientos sintéticos particulares depende de factores conocidos por los entendidos en el arte tales como la compatibilidad de grupos funcionales con los reactivos usados, la posibilidad de utilizar grupos protectores, catalizadores, reactivos de activación y copulación y las características estructurales últimas presentes en el compuesto final que se prepara. Sales farmacéuticamente aceptables pueden obtenerse mediante procedimientos estándar bien conocidos en el arte, por ejemplo mezclando un compuesto de la presente invención con un ácido adecuado, por ejemplo un ácido inorgánico tal como ácido clorhídrico, o con un ácido orgánico.
Preparaciones farmacéuticas Los compuestos de la invención pueden ser llevados a formas adecuadas para la administración mediante procesos usuales, utilizando substancias auxiliares tales como materiales portadores líquidos o sólidos. Las composiciones farmacéuticas de la invención pueden administrarse en forma entérica, oral, parenteral (intramuscular o intravenosa), rectal o local (tópica). Las composiciones farmacéuticas pueden administrarse en la forma de soluciones, polvos, tabletas, cápsulas (incluyendo microcápsulas), ungüentos (cremas o geles) o supositorios. Excipientes adecuados para tales formulaciones son los rellenos y diluyentes líquidos o sólidos, solventes, emulsionantes, lubricantes, saborizantes, colorantes y/o sustancias reguladoras de pH farmacéuticamente usuales. Substancias auxiliares usadas frecuentemente que pueden mencionarse son carbonato de magnesio, dióxido de titantio, lactosa, manitol y otros azúcares, talco, lactoproteína, gelatina, almidón, celulosa y sus derivados, aceites animales y vegetales tales como aceite de hígado de pescado, aceite de girasol, maní o sésamo, polietilenglicol y solventes tales como, por ejemplo, agua estéril y alcoholes mono- o polihídricos tales como glicerol. Los compuestos de la presente invención son administrados generalmente como composiciones farmacéuticas que son modalidades importantes y nuevas de la invención debido a la presencia de los compuestos, más particularmente los compuestos específicos revelados en ésta. Tipos de composiciones farmacéuticas que pueden usarse incluyen, pero no están limitados a, tabletas, tabletas masticables, cápsulas, soluciones, soluciones parenterales, supositorios, suspensiones y otros tipos revelados en ésta o aparentes para una persona entendida en el arte de esta memoria descriptiva y el conocimiento general del arte. En modalidades de la invención, se provee un empaque o equipo farmacéutico que comprende uno o más contenedores llenados con uno o más de los ingredientes de una composición farmacéutica de la invención. Con tal contenedor (tales contenedores) pueden estar asociados varios materiales escritos, tales como instrucciones de uso o una nota en la forma exigida por una agencia gubernamental que regula la fabricación, el uso o la venta de productos farmacéuticos, nota que refleja la aprobación por la agencia de la fabricación, el uso o la venta para la administración humana o veterinaria.
Métodos farmacológicos Afinidad in vitro por receptores de dopamina- D? La afinidad de los compuestos por receptores de dopamina-D2 se determinó utilizando el ensayo de ligadura del receptor descrito por: I. Créese, R. Schneider y S.H. Snyder: "[3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain", Eur. J. Pharmacol., 46, 377 - 381 , 1977.
Afinidad in vitro por sitios de reabsorción de serotonina La afinidad de los compuestos por sitios de reabsorción de serotonina se determinó utilizando el ensayo de ligadura de receptor descrito por E. Habert et alz. "Characterisation of [3H]-paroxetine binding to rat cortical membranes", Eur.J. Pharmacol., 118, 107 - 114, 1985.
Dosificación La afinidad de los compuestos de la invención por receptores de dopamina- D2 y sitios de reabsorción de serotonina se determinó según lo descrito previamente. A partir de la afinidad de ligadura medida para un compuesto dado de fórmula (1 ), puede estimarse una dosis efectiva mínima teórica. A una concentración del compuesto igual a dos veces el valor K¡ medido, 100% de los receptores serán ocupados probablemente por el compuesto. Convirtiendo esta concentración a mg de compuesto por kg de paciente proporciona una dosis efectiva mínima teórica, asumiendo una biodisponibilidad ideal. Consideraciones farmacocinéticas, farmacodinámicas y otras pueden modificar la dosis efectivamente administrada a un valor mayor o menor. La dosificación administrada convenientemente es de 0.001 - 1000 mg/kg, preferentemente 0.1-100 mg/kg de peso corporal del paciente.
Tratamiento El término "tratamiento", según lo usado en ésta, se refiere a cualquier tratamiento de una condición o enfermedad de un mamífero, preferentemente humano, e incluye: (1 ) prevenir que la enfermedad o condición ocurra en un sujeto que puede estar predispuesto a la enfermedad, pero ésta no ha sido diagnosticada todavía, (2) inhibir la enfermedad o condición, es decir, detener su desarrollo, (3) aliviar la enfermedad o condición, es decir, causar una regresión de la condición, o (4) aliviar las condiciones causadas por la enfermedad, es decir, detener los síntomas de la enfermedad. La preparación de los compuestos que tienen la fórmula (I) será descrita ahora con mayor detalle en los ejemplos siguientes.
EJEMPLOS EJEMPLO 1 Materiales y métodos Se registraron espectros de resonancia nuclear magnética (RMN) de 1H y 13C con un instrumento Bruker Avance DRX600 (600 MHz), un instrumento Varian UN400 (400 MHz) o un instrumento Varian VXR200 (200 MHz) utilizando el DMSO-D6 o CDCI3 como solventes con tetrametilsilano como estándar interno. Los desplazamientos químicos se dan en ppm (escala D) con respecto a tetrametilsilano. Las constantes de copulación (J) se expresan en Hz. La cromatografía ultrarápida (Flash chromatography) se realizó utilizando silicagel 60 (0.040-0.063 mm, Merck). La cromatografía de columna se realizó utilizando silicagel 60 (0.063-0.200 mm, Merck). Los puntos de fusión se registraron con un aparato de puntos de fusión Büchi B-545. Los espectros de masa se registraron con un instrumento Micromass QTOF-2 con software de aplicación MassLynx para la adquisición y reconstrucción de los datos. Se midió la masa exacta del ion cuasimolecular [M+H]+.
EJEMPLO 2 Síntesis de compuestos específicos La síntesis del compuesto 3 es una reacción de dos etapas que tiene como material de partida 4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazina (3i). 15 mmol de piperazina (3i) se suspendieron en 125 ml de acetonitrilo y se agregaron 2 equivalentes de diisopropiletilamina (DIPEA). Después de agitar durante 5 minutos a temperatura ambiente, se agregó 1 equivalente (15 mmol) de 5-cloro-1-(4-trifluorometil-fenil)-pentan-1-ona, seguido por un equivalente de ioduro de sodio. Esta mezcla se agitó a 80°C durante 20 horas. El solvente se separó mediante evaporación y el residuo se disolvió en 100 ml de diclorometano. La capa orgánica se lavó con agua y se secó sobre sulfato de magnesio y se evaporó. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna proporcionando 6.4 mmol del ceto-derivado 3ii que se disolvió en 30 ml de metanol. A esta solución se agregó 1 equivalente de la sal di-HCI de la O-(2-aminoetil)-hidroxilamina, y esta mezcla se calentó durante 12 horas a 80°C. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con agua. El secado de la capa orgánica con sulfato de magnesio y la evaporación del solvente proporcionaron un residuo que se purificó mediante cromatografía de columna. Después de agregar 3 equivalentes de HCl en etanol para purificar la sustancia se obtuvo la sal tri-HCI del compuesto 3. p.f. 156-60°C; rendimiento total 15%. La síntesis del compuesto 7 es una reacción de 2 etapas que tiene como material de partida 2-isopropiloxi-fenilpiperazina (7i). 4.2 mmol de fenilpiperazina 7i se suspendieron en 40 ml de acetonitrilo. Se agregaron 2 equivalentes de DIPEA, 1 equivalente de 4-cloro-1 -(4-trifluorometil-fenil)-butan-1 -ona y 1 equivalente de ioduro de potasio. Esta mezcla se calentó a reflujo durante la noche y al día siguiente se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando 2.5 mmol del ceto-compuesto puro 7ii, que se disolvió nuevamente en 30 ml de etanol (100%). Se agregaron 1 equivalente de la sal di-HCI de O-(2-aminoetil) hidroxilamina y 1 equivalente de piridina. Esta mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna proporcionando 2 mmol de un aceite de color naranja. La sustancia aceitosa se disolvió en etanol y se agregó 1 equivalente de ácido fumárico. Después de la evaporación se obtuvo la sal con ácido fumárico amorfa del compuesto 7; rendimiento total 50%. La síntesis del compuesto 8 es una reacción de dos etapas que tiene como material de partida 4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1 -piperazina (3i). 3.5 mmol de fenilpiperazina (3i) se suspendieron en 40 ml de acetonitrilo. Se agregaron 2 equivalentes de DIPEA, 1 equivalente de 6-cloro-1-(4- trifluorometil-fenil)-hexan-1-ona y 1 equivalente de ioduro de potasio. Esta mezcla se calentó a reflujo durante la noche y al día siguiente se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando 1.7 mmol del ceto-compuesto puro 8ii, que se disolvió nuevamente en 10 ml de etanol (100%). Se agregó 1 equivalente de la sal di-HCI de 0-(2-aminoetil) hidroxilamina y esta mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna proporcionando 1.6 mmol de un aceite de color amarillo. La sustancia aceitosa se disolvió en etanol y se agregó 2 equivalente de ácido fumárico. Después de la evaporación se obtuvo la sal con ácido fumárico amorfa del compuesto 8; rendimiento total 45%. La síntesis del compuesto 9 es una reacción de dos etapas que tiene como material de partida 4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-il)-1-piperazina. El compuesto 3¡i (30 mmol) se disolvió en 20 ml de metanol. A esta solución se agregó 1 equivalente de la sal di-HCI de la O-(N-metil-2-aminoetil)-hidroxilamina, y esta mezcla se calentó durante 5 horas a 80°C. Después de la evaporación del solvente, el residuo se disolvió en diclorometano y se lavó con solución de bicarbonato de sodio y luego con salmuera. El secado de la capa orgánica con sulfato de magnesio y la evaporación del solvente proporcionaron un residuo que se purificó mediante cromatografía de columna. La sal fumárica del compuesto 9 se obtuvo después de agregar una solución etanólica de 1 equivalente de ácido fumárico a la sustancia purificada seguido por la evaporación del solvente; rendimiento total 15%. La síntesis del compuesto 10 es una reacción de dos etapas que tiene como material de partida 4-(2,3-dihidro-1 ,4-benzodioxin-5-¡l)-1 -piperazina (3i). 6 mmol de fenilpiperazina 3i se suspendieron en 40 ml de acetonitrilo. Se agregaron 2 equivalentes de DIPEA, 1 equivalente de 7-cloro-1-(4-trifluorometil-fenil)-heptan-1-ona y 1 equivalente de ioduro de potasio. Esta mezcla se calentó a reflujo durante la noche y al día siguiente se evaporó el solvente. El residuo se purificó mediante cromatografía de columna, proporcionando 4.2 mmol del ceto-compuesto puro 10ii, que se disolvió nuevamente en 25 ml de etanol (100%). Se agregó 1 equivalente de la sal di-HCI de 0-(2-aminoetil) hidroxilamina y esta mezcla se calentó a 80°C durante 4 horas. Después de la evaporación del solvente, el residuo se purificó mediante cromatografía de columna proporcionando 2 mmol de un aceite de color amarillo. La sustancia aceitosa se disolvió en etanol y se agregó 1.5 equivalente de ácido fumárico. Después de la evaporación se obtuvo la sal con ácido fumárico amorfa del compuesto 10; rendimiento total 35%.
CUADRO 1 Compuestos de fórmula general (1) en donde Q puede ser uno de los fragmentos estructurales A-N Los compuestos específicos cuya síntesis se describe previamente tienen la intención de ilustrar la invención adicionalmente con mayor detalle, y por lo tanto no debe considerarse que restringen el alcance de la invención de cualquier modo. Otras modalidades de la invención serán aparentes para los entendidos en el arte a partir de la consideración de la memoria descriptiva y la práctica de la invención revelada en ésta. Por lo tanto, la memoria descriptiva y los ejemplos deben ser considerados solamente como ilustración, indicándose el verdadero alcance y el espíritu de la invención mediante las reivindicaciones.
EJEMPLO 3 Formulación del compuesto 3 usado en estudios con animales Para administración oral (p.o.): a la cantidad deseada (0.5-5 mg) del compuesto sólido 3 en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de vidrio y el sólido se trituró mediante agitación con formación de vórtice durante 2 minutos. Después de agregar 1 ml de una solución de 1 % de metilcelulosa en agua y 2% (v/v) de Poloxamer 188 (Lutrol F68), el compuesto se suspendió agitando durante 10 minutos con formación de vórtice. El pH se ajustó a 7 con unas pocas gotas de NaOH acuoso (0.1 N). Las partículas remanentes de la suspensión se suspendieron adicionalmente mediante el uso de un baño ultrasónico. Para administración intraperitoneal (i.p.): a la cantidad deseada (0.5-15 mg) del compuesto sólido 3 en un tubo de vidrio, se agregaron algunas perlas de vidrio y el sólido se trituró mediante agitación con formación de vórtice durante 2 minutos. Después del agregado de 1 ml de una solución de 1 % de metilcelulosa y 5% de manitol en agua, el compuesto se suspendió agitando durante 10 minutos con formación de vórtice. Finalmente ei pH se ajustó a 7.
EJEMPLO 4 Resultados de ensayos farmacológicos El cuadro siguiente muestra los datos de afinidad para el receptor de la dopamina-D2 y el sitio de reabsorción de serotonina obtenidos de acuerdo con los protocolos dados previamente.
CUADRO 2 Afinidades in vitro de compuestos de la invención

Claims (9)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN REIVINDICACIONES
1.- Compuestos de la fórmula general (1 ): en donde: m y n son independientemente 1 , 2, 3, 4, 5, 6, 7 u 8; x es 0, 1 , 2 ó 3; R2 es halógeno, alquilo de (C-|.6) ramificado o no ramificado, fenilo, bencilo, alcoxi de (C?_6) ramificado o no ramificado, trifluorometilo o ciano; R3 y R representan independientemente hidrógeno, alquilo de (C-|.6), fenilo, bencilo o acetilo; el grupo Q se selecciona entre los fragmentos estructurales A-N en donde: y es 1 , 2 ó 3; Ri es halógeno, alquilo de (C?_6) ramificado o no ramificado, fenilo, bencilo, alcoxi de (C?_6) ramificado o no ramificado, trifluorometilo o ciano; y los tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos, así como también las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1 ) y sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos.
2.- Los compuestos de conformidad con la reivindicación 1 de fórmula general (1 ), caracterizados además porque n es 2, 3, 4 ó 5, x es 1 , R2 es 4-fluoro o 4-trifluorometilo, R3 y R4 representan independientemente hidrógeno o metilo, el grupo Q se selecciona entre los fragmentos estructurales A, D, F o N, y es 1 , Ri es alcoxi de (C?.3) ramificado o no ramificado, y los tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos de los mismos, así como también las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1 ) y sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos.
3.- El compuesto de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado además porque se selecciona del grupo formado por: - - A I 4-CF3 H H 3 1 1 2-OMe N I 4-F H H 2 1 - - F I 4-CF3 H H 3 1 - - D I 4-CF3 H H 3 1 en donde los símbolos representan aquellos de la fórmula (1 ): y los fragmentos estructurales A, D, F o N: y los tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos del mismo, así como también las sales, hidratos y solvatos farmacológicamente aceptables de dichos compuestos de fórmula (1 ) y sus tautómeros, estereoisómeros y N-óxidos.
4.- Una composición farmacéutica, que comprende, además de un portador farmacéuticamente aceptable y/o al menos una sustancia auxiliar farmacéuticamente aceptable, como ingrediente activo una cantidad farmacológicamente activa de al menos un compuesto de una de las reivindicaciones 1-3, o una sal del mismo.
5.- Un método para preparar una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 4, caracterizado porque al menos un compuesto de una de las reivindicaciones 1-3, o una sal del mismo, se lleva a una forma adecuada para la administración.
6.- El uso de un compuesto como se reclama en cualquiera de las reivindicaciones 1-3, para la preparación de una composición farmacéutica útil para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso central.
7.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde dichos trastornos son agresión, trastornos de ansiedad, autismo, vértigo, depresión, alteraciones de la cognición o memoria, enfermedad de Parkinson, esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.
8.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde dicho trastorno es depresión.
9.- El uso como se reclama en la reivindicación 6, en donde dichos trastornos son esquizofrenia y otros trastornos psicóticos.
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