SA05260389B1 - فينيل ببرازين تجمع بين الميل إلى مستقبلات دوبامين d2- ومواضع اعادة امتصاص السيروتونين - Google Patents

فينيل ببرازين تجمع بين الميل إلى مستقبلات دوبامين d2- ومواضع اعادة امتصاص السيروتونين Download PDF

Info

Publication number
SA05260389B1
SA05260389B1 SA05260389A SA05260389A SA05260389B1 SA 05260389 B1 SA05260389 B1 SA 05260389B1 SA 05260389 A SA05260389 A SA 05260389A SA 05260389 A SA05260389 A SA 05260389A SA 05260389 B1 SA05260389 B1 SA 05260389B1
Authority
SA
Saudi Arabia
Prior art keywords
compounds
stereoisomers
disorders
oxides
compound
Prior art date
Application number
SA05260389A
Other languages
English (en)
Inventor
رولوف فان هيس
بيتر سميد
كورنيليز جي كروسي
مارتينوز تي اتش أ م تولب
Original Assignee
سولفاي فارماسوتيكالز بي . في
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by سولفاي فارماسوتيكالز بي . في filed Critical سولفاي فارماسوتيكالز بي . في
Publication of SA05260389B1 publication Critical patent/SA05260389B1/ar

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D319/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D319/10—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes
    • C07D319/14—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D319/16—1,4-Dioxanes; Hydrogenated 1,4-dioxanes condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D319/18—Ethylenedioxybenzenes, not substituted on the hetero ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/496—Non-condensed piperazines containing further heterocyclic rings, e.g. rifampin, thiothixene or sparfloxacin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/38—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D265/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom and one oxygen atom as the only ring hetero atoms
    • C07D265/28—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines
    • C07D265/34—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings
    • C07D265/36—1,4-Oxazines; Hydrogenated 1,4-oxazines condensed with carbocyclic rings condensed with one six-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/77—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D307/78—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans
    • C07D307/82—Benzo [b] furans; Hydrogenated benzo [b] furans with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/06—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2
    • C07D311/08—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring
    • C07D311/18—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 2 not hydrogenated in the hetero ring substituted otherwise than in position 3 or 7
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
    • C07D321/02—Seven-membered rings
    • C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

الملخص: يتعلق الاختراع بمجموعة من مشتقات phenylpiperazine الجديدة ذات الأسلوب المزدوج للتأثير: تثبيط إعادة امتصاص serotonin والميل إلى مستقبلات D2-dopamine وبطرق لتحضيرهذه المركبات. ويتعلق أيضا الاختراع باستخدام مركب تم الكشف عنه في هذا الطلب لتصنيع دواء يعطي تأثيرا مفيدا.المركبات لها الصيغة العامة(1):حيث للرموز المعاني المعطاة في المواصفة. عدد عناصر الحماية (10)

Description

فينيل ببرازين تجمع بين الميل إلى مستقبلات دوبامين 12- ومواضع إعادة امتصاص السيروتونين ‎Phenylpiperazines with a combination of affinity for dopamine -D2‏ ‎receptors and serotonin reuptake sites‏ الوصف الكامل خلفية الاختراع يتعلق الاختراع بمجموعة من مشتقات ‎phenylpiperazine‏ الجديدة ذات الأسلوب المزدوج للتأثير: تثبيط ‎sale)‏ امتصاص ‎sells serotonin‏ إلى مستقبلات ‎dopamine-D;‏ وبطرق لتحضير هذه المركبات. ويتعلق أيضاً الاختراع باستخدام مركب تم الكشف عنه في هذا الطلب لتصنيع © دواء يعطي تأثيراً مفيداً. تم في هذا الطلب الكشف عن التأثير المفيد أو أنه يبدو واضحاً للشخص الماهر في هذا المجال من المواصفة ومن معلوماته العامة في هذا المجال. يتعلق أيضاً الاختراع باستخد ام مركب الاختر | جح لتصنيع دوا & للوقاية من أو علاج ‎Ua ya‏ أو حالة ‎٠‏ يتعلق الاخترا حَّ بتحديد أكبر باستعمال جديد لعلاج مرض أو ‎Alla‏ تم الكشف عنها في هذا الطلب أو يبدو واضحاً للشخص الماهر في هذا المجال من المواصفة والمعلومات العامة في هذا المجال. في نماذج ‎Ye‏ الاختراع يتم استخدام مركبات معينة تم الكشف عنها في هذا الطلب في تصنيع دواء مفيد في علاج الاضطرابات التي تشترك فيها مستقبلات :(0002:0106-1 ومواضع إعادة امتصاص ‎serotonin‏ ¢ أو التي يمكن علاجها عن طريق استخدام هذه المركبات.
وصف عام للاختراع تعد مشتقات ‎phenylpiperazine‏ ذات التأثير المزدوج كمضادات لل ‎dopamine-D2‏ ومثبطات لإعادة امتصاص ‎serotonin‏ معروفة من البراءة الدولية رقم ‎.١٠/01 477٠8‏ وتعد هذه التوليفة مفيدة في علاج ‎schizophrenia‏ الإضطرابات الذهائية ‎psychotic disorders‏ الأخرى مما © يُمكن من العلاج بصورة أكثر اكتمالاً لجميع أعراض المرض (مثل الأعراض الإيجابية ‎positive symptoms‏ والأعراض السلبية ‎negative symptoms‏ ). في مواصفة البراءة البريطانية 1778006 الصادرة في ‎١4974‏ تم الكشف عن مشتقات ‎oxime‏ ‏لمركبات ‎halophenyl piperazinyl-alkyl ketones‏ لها فعالية دوائية مفيدة» وخاصة كعوامل مسكنة للألم ‎analgesic agents‏ + وكعوامل مضادة للالتهاب ‎«anti-inflammatory agents‏ ‎٠‏ وكعوامل ‎AL jo‏ للتقلص موضعي للعضلات ‎-musculotropic spasmolytic agents‏ يهدف الاختراع الحالي إلى توفير مركبات أخرى ذات تأثير مزدوج تعمل كمضادات ل ‎dopamine-D2‏ ومثبطات لإعادة امتصاص ‎serotonin‏ . يتعلق الاختراع بمركبات لها الصيغة العامة ‎:)١(‏ ‏3 ‎N _Q‏ ‎ly, pl‏ ‎[Fo +‏ ‎Nx‏ ‏)1( ‎(Ry),‏ ‎Vo‏ ‎YYée‏
$ A of ¢ ‏أو ¥ ¢ أو ْ أو 2 ¢ أو ©« أو 1 ¢ أو ل‎ é ١ ‏كل على حدة هما‎ 11 5 m Cua -
Ff oY ‏كر هي صفرء أو أو‎ - « benzyl 5 « phenyl J ‏متفرعة أو غير متفرع‎ alkyl (Cig) ‏أو‎ « halogen ‏هي‎ Ry - ‏أو‎ ‎¢ cyano of « trifluoromethyl ‏متفرعة أو غير متفرعة؛ أو‎ alkoxy (Cr) ° « benzyl ‏أو‎ + phenyl ‏أو‎ + alkyl (Cy) oJ hydrogen ‏يع كل على حدة تقل‎ sR; - . acetyl ‏أو‎ ‎N-A ‏يتم اختيار المجموعة © من الشظايا ذات التركيب الجزيئي‎ - ‏ل‎ Di YT 0 0 0 0
A H 8 0 0 8 N N 0
CO ‏بر‎ Co 3 0 0 0 0
E F G H
0 Ci x 0 ‏سب نر‎ jos 0 0 0
H J K
1 Ry),
N 0 N 0 ‏بر‎ (LX 0
L mM N ‏حيث:‎ ‏أو ا‎ oY ‏هى أو‎ Y -
‎R; -‏ هي ‎halogen‏ « أو ‎alkyl (Cpe)‏ متفرعة أو غير ‎Ae jie‏ أو ‎phenyl‏ « أو ‎benzyl‏ ‎alkoxy (Cig) 3 ‘‏ متفرعة أو غير ‎dc jie‏ أو ‎trifluoromethyl‏ ¢ أو ‎cyano‏ ¢ ومركبات ‎tautomers 43 sia‏ ¢ ومتجاسمات ‎stereoisomers‏ و ‎N-oxides‏ منها بالإضافة إلى أملاح مقبولة دوائياً و ‎hydrates‏ للمركبات المذكورة ذات الصيغة ‎)١(‏ و ° مركبات صنوية ‎tautomers‏ ¢ ومتجاسمات ‎stereoisomers‏ ¢ و ‎N-oxides‏ لها.
تقع العقاقير الأولية للمركبات المذكورة في مجال الاختراع الحالي. العقاقير الأولية هي عوامل علاجية غير فعالة ضمن أشياء أخرى ولكنها تتحول إلى ناتج أيضي فعال واحد أو أكثر. العقاقير الأولية هي مشتقات قابلة للانعكاس حيوياً من جزيئات العقار المستخدم للتغلب على بعض عوائق استخدام جزئ العقار الأصلي. تشمل هذه العوائق على سبيل المثال لا الحصر؛ القابلية للذوبان؛
‎٠‏ والنفاذية؛ والثبات؛ والأيض قبل الجهازي؛ والقيود المستهدفة ‎(Medicinal Chemistry: Principles and Practice, 1994, ISBN 0-85186-494-5, Ed.: F.
D.‏ ‎King, p. 215; J.
Stella, “Prodrugs as therapeutics”, Expert Opin.
Ther.
Patents, 14(3),‏ ‎P.
Ettmayer et al., “Lessons learned from marketed and investigational‏ ;2004 ,277-280 ‎prodrugs”, J.Med.Chem., 47, 2393-2404, 2004)‏ ‎١‏ _ العقاقير الأولية؛ هي المركبات التي عند إعطاؤها للإنسان بواسطة أي طريق تتأيض إلى مركبات لها الصيغة (١)؛‏ المنتمية للاختراع. يتعلق هذا بالتحديد بمركبات بها مجموعات ‎amino‏ أولية أو ثنائية أو مجموعات ‎٠. hydroxy‏ يمكن أن تتفاعل هذه المركبات مع أحماض عضوية لتعطي مركبات لها الصيغة ‎)١(‏ حيث توجد مجموعة إضافية يمكن إزالتها بسهولة بعد الإعطاء على سبيل المثال لا الحصر مثل ‎enamine camidine‏ أو قاعدة ‎Mannich‏ « أو
‎: ‏؛ أو مشتق‎ hydroxyl-methylene ‏مشتق‎ | ٠٠ ‏م‎ X-
‎.O-(acyloxymethylene carbamate) derivative, carbamate, ester, amide or enaminone‏ تقع ‎N-oxides‏ للمركبات المذكورة في مجال الاختراع الحالي. قد تعطي ‎J tertiary amines‏ لا تعطي نواتج أيض ‎N-oxides‏ . يتراوح المدى الذي تحدث ‎N-oxidation edie‏ بين الكميات الضئيلة والتحويل القريب من الناتج الكمي ‎٠‏ قد تكون ‎N-oxides‏ أكثر فعالية من ‎tertiary amines‏ ‎oe‏ المناظرة لها أو أقل فعالية. في حين يمكن بسهولة اختزال ‎N-oxides‏ إلى ‎tertiary amines‏ المناظرة لها بواسطة وسائل كيميائية؛ فإن هذا يحدث في جسم الإنسان بدرجات متفاوتة. يحدث لبعض ‎N-oxides‏ تحويل إختزالي قريب من الناتج الكمي إلى ‎tertiary amines‏ المناظرة؛ وفي حالات أخرى يكون التحويل مجرد تفاعل ضئيل أو غير موجود البتة: ‎(ML.H.
Bickel: “The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”, Pharmaco-logical‏ ‎Reviews, 21(4), 325 - 355, 1969) Ve‏ مركبات الاختراع المفضلة عبارة عن مركبات لها الصيغة ‎)١(‏ حيث ‎JY ans) am‏ ل أو ‎of‏ أو 8 و ‎2X‏ )¢ و 2 ‎4-fluoro or 4-triflucromethyl‏ ¢ و بكاو يع كل على حدة تمثل ‎hydrogen‏ أو ‎Sis methyl‏ اختيار المجموعة ‎Q‏ من شظايا لها التركيبات الجزيئية م ء أو © ؛ أو ل أو لا و7 هي ‎١‏ و .18 هي ‎Ae jie alkoxy (Crs)‏ أو غير متفرعة؛ و مركبات ‎٠٠‏ صنوية ‎tautomers‏ ¢ ومتجاسمات ‎stereoisomers‏ « و ‎N-oxides‏ ؛ بالإضافة إلى أملاح مقبولة دوائياً ‎hydrates‏ للمركبات المذكورة ذات الصيغة ‎)١(‏ ومركباتها الصنوية ومتجاسماتها و ‎N-‏ ‎Ad oxides‏ لقد وجد أن مركبات الاختراع تبدي ميلاً كبيراً لكل من مستقبل ‎dopamine-D;‏ وموضع إعادة امتصاص ‎serotonin‏ . تبدي المركبات فعالية كمضادات عند مستقبلات ‎dopamine-D;‏ حيث م
١ ‏في الفئران. تبدي أيضاً المركبات‎ apomorphine ‏تضاد بفعالية سلوك التسلق الذي يحث عليه‎ 5- HTP ‏تقوى من السلوك الذي يبحث عليه‎ Cua serotonin ‏فعالية كمثبطات لإعادة امتصاص‎ ‏في الفئران. تعد المركبات فعالة في النماذج العلاجية الحساسة للعقاقير المضادة للذهان ذات‎ ‏الاستجابة للإنزواء المشروط؛‎ Jie ‏الصلة الأكلينيكية الوثيقة‎ ‏والعقاقير المضادة‎ Van der Heyden & Bradford, Behav. Brain Res., 1988, 31:61-67) ° : ‏للاكتئاب أو العقاقير المزيلة للقلق (مثل كبت الأصوات التي يحث عليه الضغط‎ ‏على النقيض من مضادات‎ . (van der Poel er ‏.له‎ Psycho-pharmacology, 1989, 97: 147-148) ‏ذات الصلة الأكلينيكية الوثيقة فإن للمركبات المذكورة ميلاً طبيعياً لإحداث‎ dopamine-D; ‏مستقبل‎ ‏التصلب في القوارض كذلك من المحتمل أن تحدث تأثيرات جانبية خارج الهرمية أقل من‎ serotonin ‏امتصاص‎ soley ‏العوامل الحالية المضادة للذهان. قد تكون الفعالية التثبيطية‎ ٠ ‏المتأصلة في هذه المركبات مسئولة عن التأثيرات العلاجية المشاهدة في النماذج السلوكية‎ ‏أو مزيلات القلق. يمكن استخدام المركبات لعلاج‎ depression ‏الحساسة لمضادات الاكتئاب‎ ‏أمراض الجهاز العصبي المركزي التي تحدث بواسطة الاضطرابات في الأجهزة ذات التأثير‎ « anxiety disorders ‏و اضطرابات القلق‎ ¢ aggression ‏مثل: العدوانية‎ serotonin ‏الدوباميني أو‎ ‏؛ و اضطرابات المعرفة‎ depression ‏؛ و الاكتئاب‎ vertigo ‏و الدوار‎ ¢ autism ‏و الأنائية التلقائية‎ ve
Parkinson’s ‏ومرض شلل الرعاش‎ » disturbances of cognition or memory ‏أو الذاكرة‎ ‏الأخرى.‎ psychotic disorders ‏أو الإضطرابات الذهانية‎ schizophrenia ‏وخاصة‎ disease
“A ‏الصور العامة للتخليق:‎ ‏في براءة الاختراع هذه كما ذكر في مخطط‎ piperazine ‏يمكن إجراء تخليق جميع مشتقات‎ ‏كما ذكر في‎ 4 phenylpiperazine ‏يمكن الحصول على مركبات‎ FY ‏تحضير المركب‎ : ‏البراءة‎ ‎Hartog, J et al., 1985: ‘New pharmaceutical compositions having a psychtropic ° activity’; Feenstra, R.W.; de Moes, J.P; Hofma, J.; Kling, H.; Kuipers, W; Long, S.K.;
Tulp, M.T.M.; Van der Heyden, J.A.M and Kruse, C.G.; ‘New I-aryl-4- (biarylmethylene)piperazines as potential atypical antipsychotics sharing dopamine D; receptor and serotonin SHT ‏در‎ receptor affinities. Bioorg. & Med. Chem. Lett., 2001, 11, 2345-2349 and WO 01/14330 Ye ‏متاحة تجاريا.‎ Y alkylphenone ‏مشتقات‎ ‎:2١ ‏مخطط‎ ‎13 ‏ملع‎ ‎A <0
LL) CX) ~~ AJ -~ F, ‏لا‎ 0 | 0
Llc ‏حلا اه‎
LA, hee) () 672 ‏لم يدام لمق‎ ne i I
I 3 0 Sil D ‏ا‎ 3 . 1 Bi ‏أ ل‎ 8 oF NF arene © 1 "WH,
العوامل والظروف: )5( ‎(DIPEAKLCHLON,‏ تكثيف إرجاعي ‎A, 0, 0‏ ع 010 ‎(HNO-CH CH NH, 2HCI,‏ تكثيف إرجاعى. ‎Alien‏ اختيار إجراءات تخليق معينة على عوامل معروفة للماهرين في هذا المجال ‎Jie‏ تواءوم المجموعات الوظيفية مع العوامل المستخدمة؛ وإمكانية استخدام مجموعات حامية؛ ومحفزات؛ ‎٠‏ وعوامل منشطة وعوامل اقتران؛ والسمات التركيبية القصوى الموجودة في المركب النهائي الجاري تحضيره. يمكن الحصول على أملاح مقبولة صيدلانيا باستخدام إجراءات قياسية معروفة في هذا المجال؛ على سبيل المثال بواسطة خلط مركب الاختراع الحالي مع حمض مناسب مثل حمض غير عضوي ‎hydrochloric acid inorganic acid‏ أو مع ‎organic acid‏ . ‎٠‏ المستحضرات الصيدلانية: يمكن صياغة مركبات أ لاختر | & إلى صور مناسبة للإعطا ع بواسطة عمليات معتادة باستخد ‎al‏ ‏مواد مساعدة ‎Jie‏ مادة حاملة سائلة أو صلبة ‎.liquid or solid carrier material‏ يمكن إعطاء التركيبات الصيدلانية للاختراع معوياً ‎administered enterally‏ « أو بالقم ‎orally‏ ؛ أو عن غير طريق الجهاز الهضمي (في العضل ‎intramuscularly‏ أو في ‎(intravenously + ll‏ » أو في ‎٠‏ المستقيم ‎rectally‏ أو موضعياً ‎locally‏ (ظاهرياً ‎(topically‏ . ويمكن إعطاؤها في صورة محاليل ‎solutions‏ ¢ أو مساحيق ‎Jf ٠ powders‏ أقراص ‎«tablets‏ أو كبسولات ‎Jad) capsules‏ الكبسولات الدقيقة ‎ ¢ microcapsules‏ مراهم ‎ointments‏ (كريم ‎creams‏ أو جل ‎«(gel‏ أو تحاميل ‎suppositories‏ السواغات ‎excipients‏ المناسبة ‎ll‏ الصيغ هي مواد ‎Al wd Al‏ أو صلبة ‎liquid or solid fillers‏ معتادة صيدلانياً ومواد باسطة ‎extenders‏ ؛ ومذيبات ‎solvents‏ ؛ ‎Yyée‏
Ne ‏وملونات‎ ¢ flavorings ‏ومكسبات للنكهة‎ ¢ lubricants ‏ومزلقات‎ ¢ emulsifiers ‏ومُستحلبات‎ ‏تستخدم كثيراً مواد مساعدة مثل للرقم‎ (pH) ‏أو مواد منظمة للرقم الهيدروجيني‎ / 5 colorings mannitol ‏وى‎ ¢ lactose ‏و‎ titanium dioxide ‏و‎ » magnesium carbonate ‏الهيدروجيني‎ ‏؛ و‎ starch ‏والنشا‎ ¢ gelatin ‏و‎ « lactoprotein ¢ talc ‏وأنواع أخرى من السكريات» و‎ ‏ومشتقاته؛ والزيوت النباتية والحيوانية مثل زيت كبد السمك؛ أو زيت عباد الشمس» أو‎ cellulose © ‏؛ ومذيبات مثل الماء المعقم؛‎ polyethylene glycol ‏زيت الفول السوداني؛ أو زيت السمسمء؛ و‎ .glycerol fis mono- or polyhydric alcohols ‏يتم بصفة عامة إعطاء مركبات الاختراع الحالي كتركيبات صيدلانية وهي مهمة وعبارة عن‎ ‏نماذج جديدة للاختراع بسبب وجود المركبات وبتحديد أكثر بسبب وجود مركبات معينة تم‎ ‏الكشف عنها في هذا الطلب. تشمل أنواع التركيبات الصيدلانية التي يمكن استخدامها على سبيل‎ ٠ ‏؛ والكبسولات‎ chewable tablets ‏؛ والأقراص القابلة للمضغ‎ tablets ‏المثال لا الحصر الأقراص‎ ‏والمحاليل التي تعطى عن غير طريق الجهاز الهضمي‎ «solutions ‏؛ والمحاليل‎ capsules ‏وأنواع أخرى ثم‎ « suspensions ‏والمعلقات‎ » suppositories ‏والتحاميل‎ ¢ parenteral solutions ‏الكشف عنها في هذا الطلب أو تبدو واضحة للشخص الماهر في هذا المجال من المواصفة ومن‎ ‏المعلومات العامة في هذا المجال. في نماذج الاختراع الحالي يتم توفير عبوة أو مجموعة‎ ١ ‏صيدلانية تشتمل على حاوية واحدة أو أكثر معبأة بمكون واحد أو أكثر للتركيبة الصيدلانية‎ ‏تعليمات الاستخدام؛ أو‎ Jie ‏للاختراع. يمكن أن يصاحب تلك الحاويات مواد مكتوبة مختلفة‎ ‏إخطار أصدرته وكالة حكومية ينظم تصنيع أو استخدام؛ أو بيع منتجات صيدلانية؛ ويعكس هذا‎ ‏الإخطار؛ تصديق الوكالة على التصنيع؛ أو الاستعمال؛ أو البيعم بغرض الاعطاء للإنسان أو‎ ‏الإعطاء البيطري.‎ ٠
-١١- ‏الطرق الدوائية:‎ ‏معملياً.‎ dopamine-D; ‏تحديد الميل إلى مستقبلات‎ ‏باستخدام تجربة ارتباط المستقبل المذكورة‎ dopamine-Dy ‏ثم تحديد ميل المركبات إلى مستقبلات‎ : ‏بواسطة‎ ‎I. Creese, R. Schneider and 5.11. Snyder: “I’H]-Spiroperidol labels dopamine receptors ° in rat pituitary and brain”, Eur.J Pharmacol., 46, 377 - 381, 1977. ‏معملياً:‎ serotonin ‏امتصاص‎ Bale) ‏تحديد الميل إلى مواضع‎ ‏باستخدام تجربة ارتباط‎ serotonin ‏تم تحديد ميل المركبات إلى مواضع إعادة امتصاص‎ : ‏المستقبل المذكورة بواسطة‎
E. Habert et ‏:مله‎ “Characterisation of [’H]-paroxetine binding to rat cortical Ye membranes”, Eur.J Pharmacol., 118, 107 — 114, 1985 ‏الجرعات:‎ ‏ومواضع إعادة امتصاص‎ dopamine-D,; ‏تم تحديد ميل مركبات الاختراع إلى مستقبلات‎ ‏من ميل الارتباط‎ Aad ‏كما ذكر من قبل. يمكن للمرء أن يقدر أدنى جرعة نظرية‎ serotonin
Kid of ‏عند تركيز للمركب يساوي ضعف‎ . ( ١ ) ‏المقاس بالنسبة لمركب معين له الصيغة‎ ١
SA ‏من المستقبلات بواسطة المركب. بتحويل‎ 7 ٠٠١ ‏المقاسة؛ فمن المحتمل أن يتم شغل‎ ‏إلى ملليجرامات من المركب لكل كجم من وزن المريض يتم الحصول على أدنى جرعة نظرية‎ ‏فعالة؛ بفرض وجود إتاحة حيوية مثالية. قد تغير الحركية الدوائية والديناميكية الدوائية؛‎
SY
‏مجم / كجم؛‎ ٠٠١٠١ geen) ‏واعتبارات أخرى الجرعة المعطاه المناسبة بحيث تتراوح بين‎ ‏مجم / كجم من وزن جسم المريض.‎ ٠٠١ ‏و‎ 0٠ ‏ويفضل أن تتراوح بين‎ ‏العلاج:‎ ‎im ‏كما هو مستخدم في هذا الطلب إلى علاج لكائن‎ treatment ‏يشير المصطلح "علاج‎ ‏منع المرض أو الحالة من الحدوث في شخص‎ )١( ‏أو مرض بشري ويشتمل على:‎ Als ‏ويفضل‎ © ‏تثبيط المرض أو الحالة أي‎ )١( ‏معرض للمرض ولكن لم يتم حتى الآن تشخيصه كمصاب به؛‎ ‏وقف تطوره؛ (*) شفاء المرض أو الحالة أي التسبب في تراجع الحالة؛ (؛) شفاء الحالات التي‎ ‏يسببها المرض» أي وقف أعراض المرض.‎ ‏بتفصيل أكبر في الأمثلة التالية.‎ )١( ‏سوف يتم الآن وصف تحضير المركبات ذات الصيغة‎ ‏الأمثلة‎ ٠ ‏المواد والطرق:‎ :)١( ‏مثال‎ ‎Bruker Avance DRX600 ‏على جهاز‎ °C ‏و‎ 'H ‏تم تسجيل أطياف الرنين النووي المغناطيسي‎
Varian lea ‏أو على‎ ٠ ‏ميجا هرتز)‎ £44) Varian UN400 ‏ميجا هرتز) » أو على جهاز‎ Tew) tetramethylsilane ‏كمذيبات مع‎ CDCI3 ‏أو‎ DMSO-D6 ‏ميجا هرتز) باستخدام‎ ٠ ( VXR200 ‏كمعيار داخلي. تم إعطاء الإزاحات الكيميائية بالجزء في المليون (على مقياس 8( أسفل المجال‎ ٠ ‏بالهرتز. تم إجراء‎ (J) ‏التعبير عن ثوابت الاقتران‎ a .tetramethylsilane ‏بعيداً عن‎ ‏تم إجراء‎ (Merck ‏مم‎ ... 17 - ...40( 10 silica gel ‏كروماتوجراف الوميض باستخدام‎ ‏ثم تسجيل‎ ٠ (Merck cae 27١8-7 ¥) ٠١ silica gel ‏كروماتوجراف العمود باأستخدام‎
SAY. ‏تم تسجيل طيف الكتلة على‎ WBiichi 3-545 ‏درجات الانصهار على جهاز قياس درجة الانصهار‎ ‏للحصول على البيانات‎ MassLynx ‏مع استخدام البرنامج التطبيقي‎ Micromass QTOF-2 ‏جهاز‎ ‎quasimolecular jon ‏وإعادة بنائها. تم إجراء قياس الكتلة المضبوط للأيون شبه الجزيئي‎
J[M+H]" : ‏تخليق مركبات معينة‎ : ( ١ ) ‏مثال‎ ٠ : ‏تخليق المركب * في تفاعل من خطوتين مع البدء من المركب‎ ‏تم عمل معلق من 10 ملي مول‎ .4-)2,3 dihydro-1,4 benzodioxin-5-yl)-1-piperazine (3i) diisopropylethyl-amine ‏وتمت إضافة ؟ مكافئ من‎ acetonitril ‏مل‎ ١١١ ‏في‎ )31( piperazine ‏مكافئ )10 ملي‎ ١ ‏بعد التقليب لمدة © دقائق عند درجة حرارة الغرفة؛ تم إضافة‎ (DIPEA) sodium iodide ‏مكافئ‎ ١ ‏ثم‎ » 5-chloro-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-pentane-1-one ‏مول)‎ V+ ‏تمت إزالة المذيب بالتبخير وتمت إذابة المادة‎ elu 7١ ‏ثم تقليب هذا الخليط عند 88 م لمدة‎ . ّ ٠ dichloromethane ‏مل‎ ٠٠١ ‏المتبقية في‎ ‏قبل تبخيرها. تمت‎ magnesium sulphate ‏تم غسل الطبقة العضوية بالماء وتجفيفها بواسطة‎ keto ‏تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود وأعطت 1.4 ملى مول من المشتق‎ ‏مكافئ من ملح‎ ١ ‏إلى هذا المحلول تمت إضافة‎ . methanol ‏مل‎ Yo ‏(نز3) الذي تمت إذابته في‎ ٠ . ‏م‎ Av ‏ساعة عند‎ ١١ ‏وتم تسخين هذا الخليط لمدة‎ O-(2-aminoethyl)-hydroxylamine di-HCI ‏وغسلها بالماء. أعطى‎ dichloromethane ‏بعد تبخير المذيب؛ تمت إذابة المادة المتبقية في‎ ‏وتبخير المذيب مادة متبقية تمت تنقيتها‎ magnesium sulphate ‏تجفيف الطبقة العضوية باستخدام‎
Yvée
Yeo
GIS “ ‏بواسطة كروماتوجراف العمود. تم الحصول على ملح 110 للمركب بعد إضافة‎ ‏إلى المادة المنقاة.‎ Ethanol ‏في‎ HCL ‏من‎ ‎.7 ١6 ‏م الناتج الإجمالي‎ 60 = Ye ‏درجة الانصهار:‎ : ‏تخليق المركب 7 في تفاعل من خطوتين مع البدء من المركب‎ ‏تم عمل معلق من 4.7 ملي مول من‎ .2-isopropyloxy-phenylpiperazine )71( ١ ‏تمت إضافة ¥ مكافئ من 1058 و‎ . acetonitril ‏مل‎ 5٠ ‏في‎ (7i) phenylpiperazine : ‏مكافئ من‎ a ‏ا‎ iodide ‏مكافئ‎ ١و‎ » 4-chloro-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-butane-1-one ‏تسخين هذا الخليط عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعي طوال الليل وتم تبخير المذيب في اليوم‎ ‏التالي. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود لتعطي 7.8 مول من المركب‎ ٠ ‏تمت إضافة‎ .)# ٠٠١( Ethanol ‏مل‎ Ve ‏والذي تمت إذابته مرة أخرى في‎ (Tid) A keto ‏تم تسخين‎ . pyridine ‏مكافئ‎ ١و‎ O-(2-aminoethyl) hydroxylamine di-HCl ‏مكافئ من ملح‎ ١ ‏هذا الخليط عند 80م لمدة ؛ ساعات. بعد تبخير المذيب تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة‎ ‏كروماتوجراف العمود وأعطث " ملي مول من زيت برتقالي. تمت إذابة المادة الزيتية في‎ ‏غير المتبلر‎ fumaric ‏تم الحصول على ملح‎ . fumaric acid ‏مكافئ‎ ١ ‏إضافة‎ Cady Ethanol ٠ .7 560 ‏بعد التبخيرء الناتج الإجمالي‎ VS yall
Yves
‎sulphate‏ وأعطى تبخير المذيب مادة متبقية تمت تنقيتها بواسطة كروماتوجراف العمود. تم الحصول على ملح ‎fumaric‏ للمركب 4 بعد إضافة محلول ‎Ethanol‏ من ‎١‏ مكاقئ ‎fumaric acid‏ إلى المادة المنقاة ثم تبخير المذيب؛ الناتج الإجمالي ‎WARY.‏ ‏تخليق المركب ‎٠١‏ في تفاعل من خطوتين مع البدء من المركب : ‎dihydro-1,4 benzodioxin-5-yl)-1-piperazine (31). °‏ 2,3(-4 تم عمل معلق من + ملي مول ‎phenylpiperazine‏ )30( في 560 مل ‎acetonitril‏ . تمت إضافة ¥ مكافئ ‎<DIPEA‏ و١‏ مكافئ من ‎7-chloro-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-heptane-1-one‏ « و ‎١‏ مكافئ ‎potassium iodide‏ تم تسخين هذا الخليط عند درجة حرارة التكثيف الإرجاعي طوال الليل وتم تبخير المذيب في اليوم التالي. تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف ‎٠‏ العمود لتعطي 7.؛ مول من المركب ‎keto‏ النقي )101( والذي تمت إذابته مرة أخرى في ‎Yo‏ ‏مل ‎V+ +) Ethanol‏ 7). تمت إضافة ‎١‏ مكافئ من ملح : ‎.O-(2-aminoethyl) hydroxylamine di-HCI‏ تم تسخين هذا الخليط عند ‎Av‏ م لمدة ؛ ساعات. بعد تبخير المذيب تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود وأعطت " ملي مول من زيت مصفر. تمت إذابة المادة الزيتية في ‎Ethanol‏ وتمت إضافة ‎١‏ مكاقئ ‎fumaric acid‏ . ‎Yo‏ تم الحصول على ملح ‎fumaric‏ غير المبكر للمركب ‎٠‏ بعد التبخيرء الناتج الإجمالي ‎Joyo‏ ‎Yves‏
“No. : ‏تخليق المركب + في تفاعل من خطوتين مع البدء من المركب‎ ‏تم عمل معلق من 0.¥ ملى مول‎ .4-)2,3 dihydro-1,4 benzodioxin-5-yl)-1-piperazine (31) ١و‎ (DIPEA ‏تمت إضافة ؟ مكافئ‎ . acetonitril ‏في 560 مل‎ (31) phenylpiperazine ‏من‎ ‎potassium ‏مكافئ‎ ١ ‏و‎ + 6-chloro-1-(4-trifluoromethyl-phenyl)-hexane-1-one ‏مكافئ من‎ ‏طوال الليل وتم تبخير‎ ela Yl ‏عل10010. تم تسخين هذا الخليط عند درجة حرارة التكثيف‎ ©
VY ‏المذيب في اليوم التالي . تمت تنقية المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود لتعطى‎
Ethanol ‏مل‎ ٠١ ‏النقي ((:8)؛ والذي تمت إذابته مرة أخرى في‎ keto ‏مول من المركب‎ ١و‎ O-(2-aminoethyl) hydroxylamine di HCl ‏مكافئ من ملح‎ ١ ‏تمت إضافة‎ ٠ (% Yar) ‏تم تسخين هذا الخليط عند 868 م لمدة ؛ ساعات. بعد تبخير المذيب تمت تنقية‎ . pyridine ‏مكافئ‎ ‏ملي مول من زيت أصفر. تمت إذابة‎ ٠.6 ‏المادة المتبقية بواسطة كروماتوجراف العمود وأعطت‎ ٠ ‏تم الحصسول على ملح‎ . fumaric acid ‏وتمت إضافة ¥ مكافئ‎ Ethanol ‏المادة الزيتية في‎ .7 48 ‏بعد التبخيرء الناتج الإجمالي‎ A ‏غير المبكر للمركب‎ fumaric : ‏تخليق المركب + في تفاعل من خطوتين مع البدء من المركب‎ ‏ملي مول من المركب‎ * ٠ ‏تمت إذابة‎ . 4-(2,3 dihydro-1,4 benzodioxin-5-yl)-1-piperazine ٠6 : ‏مكافئ من‎ ١ ‏إلى هذا المحلول. تمت إضافة‎ methanol ‏مل‎ ٠١ ‏في‎ (3ii) ‏م لمدة‎ As ‏وتم تسخين هذا الخليط عند‎ O-(N-methyl-2-aminoethyl)-hydroxylamine 01-110 ‏وغسلها بمحلول‎ dichloromethane ‏ساعات. بعد تبخير المذيب تمت إذابة المادة المتبقية في‎ © magnesium ‏تم تجفيف الطبقة العضوية باستخدام‎ ٠ ‏ثم محلول ملحي‎ sodium bicarbonate
Yves
“YY :)١( ‏المركبات التي لها الصيغة العامة‎ :١ ‏جدول‎ ‎fs ‎N a N _Q
Ry? 1, | ‏ل“‎ ‎Nx ‎(1) ‎( ‏ملي‎ ‎N-A ‏حيث © واحدة من الشظايا ذات التركيب الجزيئى‎ 0 ye Ye 0 0 0 0
A H B 0 D / 0
N 8 > ‏مي‎ GOL GO 0 0” Yo 0 3 F G H cl 0
J J
! J ١ ©,
N_ 0 Ne ‏بكي ب‎
L M N
“on on Tel © ‏و |« || ءابعا‎ ere ov (AV JER [HE THT [| ‏مياد‎
TT TAD [Fm aK
Co [TEETH ‏ا‎ cp] ‏مد‎ ‎HE ACR [HTH ‏داع‎ ves-ner
CTE oe
OCHO)
Ca [1 TA 46© #8 | es 4 = M H ‏حر بر‎ ‏ا اتات قا‎ 465 Me JH ‏دا‎ | geese : ‏ب 4 ب‎ H H a oe ‏عد‎ ‎Co TA em ETE ‏اننا ان‎ ee owe ND [sen AR] ee]
YY¢¢
- ١ -
الهدف من المركبات المعينة التي تم ذكر تخليقها من قبل هو توضيح الاختراع بتفصيل أكبرء
وذلك فهي لا تعتبر قيدأً على مجال الاختراع بأية طريقة. سوف تبدو نماذج أخرى من الاختراع
واضحة للماهرين في هذا المجال عند أخذ المواصفة ومزاولة الاختراع المذكورين في هذا
الطلب في الاعتبار. ولذلك فإن المواصفة والأمثلة تعتبر نماذج فقط في حين قد تم توضيح مجال
© وروح الاختراع في عناصر الحماية.
مثال )1( صياغة ‎Baad ¥ oS pall‏ الدراسات على الحيوان:
بالنسبة للإعطاء بالفم ‎(P.O)‏ تمت إضافة بعض الخرزات الزجاجية إلى الكمية المطلوبة
)20 - © مجم) من المركب © الصلب في أنبوبة من الزجاج؛ وتم طحن المادة الصلبة بواسطة
التدويم لمدة دقيقتين. بعد إضافة ‎١‏ مل من محلول ‎methylcellulose 7 ١‏ في ماء و ؟ 7 (حجم ‎0٠‏ حجم) من ‎Poloxamer 188 (Lutrol F68)‏ تم عمل معلق من المركب بواسطة التدويم لمدة ‎٠١‏
دقائق . ثم ضبط الرقم الهيدروجيني ‎(PH)‏ عند ‎١‏ بواسطة بضع نقاط من محلول ‎+L)‏ 2 من
1. تم عمل معلق آخر من الجسيمات المتبقية في المعلق باستخدام حمام موجات فوق
صوتية :
بالنسبة للإعطاء في البريتون (م.1): تمت إضافة بعض الخرزات الزجاجية إلى الكمية المطلوبة ‎VO — v0) 5‏ مجم) من المركب ¥ الصلب في أنبوبة من الزجاج وتم طحن المادة الصلبة بواسطة
التدويم لمدة ‏ دقيقة. وبعد إضافة ‎١‏ مل من محلول ‎mannitol 7 © 5 methylcellulose 7 ١‏ في
‎cele‏ تم عمل معلق من المركب بواسطة التدويم لمدة ‎٠١‏ دقائق. أخيراً تم ضبط الرقم
‏الهيدروجيني ‎pH‏ عند 7.
مثال (4): نتائج الاختبار الدوائي: ثم إدراج بيانات الميل إلى مستقبل ‎dopamine-D;‏ وإعادة امتصساص ‎La, serotonin‏ للبروتوكولات المذكورة من قبل في الجدول اللاحق. جدول ‎:)١(‏ القيم المعملية لميل مركبات الاختراع. ‎seus‏ ‎smn, | sim tc‏ ‎Tea‏ ‎YYee‏

Claims (1)

  1. SY. ‏عناصر الحماية‎ :)١( ‏مركبات لها الصيغة العامة‎ -١ ١ fs ve ‏م‎ ‏نكن ميا‎ Na ‘ 1) (Ry), ‏ل أو اء أو‎ do Jet Jor JY ‏على حدة هما ١ء أو‎ Sn ym ‏حيث‎ - 1 «A ¢ FFX ‏أو‎ ١ ‏صفرء أو‎ aX - 8 ¢ phenyl of ‏متفرعة أو غير متفرعق‎ alkyl (Cre) ‏أو‎ » halogen ‏هي‎ Ry - 1 ‏متفرعة أو غير متفرعة. أو‎ alkoxy (Cie) ‏أو‎ » benzyl ‏ل أو‎ ‏ض‎ « cyano gl ¢ trifluoromethyl A ‏أو‎ « phenyl ‏أن‎ ¢ alkyl (Ci) ‏أن‎ « hydrogen ‏تمثل‎ sas ‏و8 و يع كل على‎ - 4 . acetyl 5 ¢ benzyl Ye NCA ‏يتم اختيار المجموعة © من الشظايا ذات التركيب الجزيئي‎ - "١ a ‏م ا‎ 0 0 0 0 A H 8 0 D N N N © CO Co CA CD 0 0 0 0 Vv E F 8 H o Cl 0 ١ $ ‏وب“ ب‎ H J K 1 Ry, N 0 N 0 x x 'e 0” 0 L M N ‏حيث:‎ ١١ ‏7ءأو ا‎ J ay - ‏لا‎ ‎¢ phenyl J ic jie ‏متفرعة أو غير‎ alkyl ‏أو (مر©)‎ « halogen ‏هي‎ 182 ~ YA Jace, ¢ Ji ce alkoxy (Cig) ‏أو‎ » benzyl ‏أو‎ 5 ‏ومتجاسمات‎ ¢ tautomers ‏و مركبات صنوية‎ ¢ cyano ‏أو‎ « trifluoromethyl Yo ‏بالإضافة إلى أملاح مقبولة دوائيا‎ gia N-oxides s stereoisomers on ‏للمركبات المذكورة ذات الصيغة )1( ومركباتها الصنوية‎ hydrates YY ‏لها.‎ N-oxides s ¢ stereoisomers ‏ومتجاسماتها‎ ¢ tautomers Yvy ‏أو‎ of ‏أو 0 أو‎ oY ‏؛» حيث 10 هي )5 12 هي‎ ( ١ ) ‏مركبات وفقاً لعنصر الحماية‎ —Y ١ ‏يط كل على حدة‎ sR; ‏و‎ ¢ 4-fluoro or 4-trifluoromethyl ‏هي )¢ و يع‎ X 50 ¥ « DJA ‏من شظايا بنائية‎ Q ‏ويتم اختيار المجموعة‎ methyl ‏أو‎ hydrogen Jus ‏ال‎ ‏غير متفرعة؛‎ Jd cia alkoxy (Cis) ‏هي‎ Ri 5¢) ‏لا ولا هي‎ JF J ¢ « N-oxides s ¢ stereoisomers ‏ومتجاسمات‎ ¢ tautomers ‏ومركبات صنوية‎ © (1) ‏للمركبات المذكورة ذات الصيغة‎ hydrates ‏بالإضافة إلى أملاح مقبولة دوائياً‎ N Yyée
    - YY. ‏لها.‎ N-oxides stereoisomers ‏ء ومتجاسماتها‎ tautomers ‏ومركباتها الصنوية‎ |" ‏مركب وفقاً لعنصر الحماية (١)؛ يتم اختياره من المجموعة:‎ -* ١ ‏ا‎ we wl w Lr ol alleen nas 0] : ol be bela sa Col eee] us a] ol Lalla 0] ol Labi lem was 0] on 1 ‏في الصيغة:‎ Alaa ‏حيث الرموز هي تلك‎ 'Y R 3 N Q rR a ‏و‎ ‏ل“ | ل‎ ‏لل‎ ‎NS ‎(1) ‎(Ry), ‎Yves
    ‎7١ -‏ ‎١‏ والشظايا لها التركيب الجزيني هم ء أو © أو ا ‎NJ‏ ‎H (R,)‏ لا / 8 0 ‎١ 1‏ مسر ‎J‏ ‏ّ 0 ; 0 ّ 1 ; ‎A 0 F N‏ ‎VY‏ مركبات صنوية ‎tautomers‏ ¢ ومتجاسمات ‎N-oxides_s stereoisomers‏ منها ‎VA‏ بالإضافة إلى أملاح مقبولة ‎hydrates s Ws‏ للمركبات المذكورة ذات الصيغة )1( 4 ومركبات صنوية ‎tautomers‏ ¢ ومتجاسمات ‎stereoisomers‏ + و ‎N-oxides‏
    ‎WY.‏ ‎١‏ ؛- تركيبة صيدلانية تشتمل بالإضافة إلى مادة حاملة مقبولة صيدلانياً و/ أو مادة "- مساعدة واحدة على الأقل مقبولة صيدلانياًء على كمية فعالة دوائياً من ¥ مركب واحد على الأقل وفقاً لعناصر الحماية ‎١(‏ - “) أو ملح ‎cia‏ كمكون فعال
    ‎.active ingredient ¢‏ )0 طريقة لتحضير تركيبة وفقاً لعنصر الحماية )8( تتميز بأنه يتم تجهيز مركب ‎Y‏ واحد على الأقل وفقاً لعناصر الحماية ‎١(‏ - “) أو ملح منه في صورة مناسبة 7 للإعطا ع. ‎١‏ +- مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ‎١(‏ - )؛ أو ملح منه للاستخدام كدواء
    ‎.medicament ~~ Y‏ ‎١‏ ب استخدام مركب وفقاً لأي من عناصر الحماية ) - 0 » لتحضير تركيبة صيدلانية لعلاج اضطرابات الجهاز العصبي المركزي ‎disorders‏ 015.
    A - disorders ‏حيث يتميز بأن الاضطرابات‎ oV) ‏الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية‎ A) « anxiety disorders ‏ء واضطرابات القلق‎ aggression ‏المذكورة هي العدوانية‎ " ١ ‎ov‏ والأنانية التلقائية ‎autism‏ ¢ والدوار ‎vertigo‏ « والاكتئاب ‎depression‏ ؛ واضطرابات ‏¢ المعرفة أو الذاكرة ‎disturbances of cognition or memory‏ ¢ ومرض شلل ‏© الرعاش ‎Parkinson’s disease‏ وخاصة ‎schizophrenia‏ الإضطرابات الذهانية ‎psychotic disorders 1‏ الأخرى. ‎disorder ‏حيث يتميز بأن الاضطراب‎ ٠ )7( ‏لعنصر الحماية‎ a ‏الاستخدام‎ -4 ١
    ‎. depression ‏المذكور هو الاكتئاب‎ Y ‎disorders ‏حيث يتميز بأن الاضطرابات‎ ٠ (V) ‏الاستخدام وفقاً لعنصر الحماية‎ -٠ ١ ‏¥ المذكورة هي ‎schizophrenia‏ والإضطرابات الذهانية ‎psychotic disorders‏ ‏و الأخرى.
SA05260389A 2004-12-07 2005-12-06 فينيل ببرازين تجمع بين الميل إلى مستقبلات دوبامين d2- ومواضع اعادة امتصاص السيروتونين SA05260389B1 (ar)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP04106350 2004-12-07

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SA05260389B1 true SA05260389B1 (ar) 2009-06-09

Family

ID=34930004

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SA05260389A SA05260389B1 (ar) 2004-12-07 2005-12-06 فينيل ببرازين تجمع بين الميل إلى مستقبلات دوبامين d2- ومواضع اعادة امتصاص السيروتونين

Country Status (14)

Country Link
EP (1) EP1828161A2 (ar)
JP (1) JP2008523026A (ar)
KR (1) KR20070091646A (ar)
CN (1) CN101072765A (ar)
AR (1) AR052258A1 (ar)
AU (1) AU2005313386A1 (ar)
BR (1) BRPI0518370A2 (ar)
CA (1) CA2587928A1 (ar)
MX (1) MX2007006756A (ar)
RU (1) RU2007125636A (ar)
SA (1) SA05260389B1 (ar)
TW (1) TW200633987A (ar)
WO (1) WO2006061372A2 (ar)
ZA (1) ZA200704151B (ar)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US8106056B2 (en) 2006-06-16 2012-01-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising bifeprunox and a dopamine agonist
US8063062B2 (en) 2006-12-20 2011-11-22 Solvay Pharmaceuticals B.V. Compounds with a combination of cannabinoid-CB1 antagonism and acetylcholinesterase inhibition
US8138174B2 (en) 2007-01-10 2012-03-20 Solvay Pharmaceuticals B.V. Compounds with a combination of cannabinoid CB1 antagonism and serotonin reuptake inhibition
KR20090103932A (ko) * 2007-01-10 2009-10-01 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 카나비노이드-ｃｂ1 길항작용과 세로토닌 재흡수 억제가 조합된 화합물
CN101918382A (zh) * 2008-01-15 2010-12-15 雅培卫生保健产品有限责任公司 联苯芦诺衍生物

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2162312B1 (ar) * 1971-12-10 1975-02-07 Buzas Andre
DE3586794T2 (de) * 1984-12-21 1993-05-27 Duphar Int Res Arzneimittel mit psychotroper wirkung.
NZ517900A (en) * 1999-08-23 2003-08-29 Solvay Pharm Bv Phenylpiperazines useful as serotonin reuptake inhibitors
AR032712A1 (es) * 2001-02-21 2003-11-19 Solvay Pharm Bv Un mesilato de derivados de fenilpiperazina y composiciones farmaceuticas que lo contienen

Also Published As

Publication number Publication date
WO2006061372A2 (en) 2006-06-15
KR20070091646A (ko) 2007-09-11
AR052258A1 (es) 2007-03-07
AU2005313386A1 (en) 2006-06-15
CA2587928A1 (en) 2006-06-15
EP1828161A2 (en) 2007-09-05
JP2008523026A (ja) 2008-07-03
ZA200704151B (en) 2008-08-27
WO2006061372A3 (en) 2006-11-23
RU2007125636A (ru) 2009-01-20
TW200633987A (en) 2006-10-01
BRPI0518370A2 (pt) 2008-11-18
MX2007006756A (es) 2007-11-09
CN101072765A (zh) 2007-11-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN101384550B (zh) 酰胺衍生物或其盐
JP5897566B2 (ja) 環式ｎ，ｎ’−ジアリールチオ尿素及びｎ，ｎ’−ジアリール尿素−アンドロゲン受容体アンタゴニスト、抗癌剤、その調製のための方法及び使用
EP2455370A1 (en) Pharmaceutical product containing lactam or benzene sulfonamide compound
TW200424187A (en) New oxime derivatives and their use as pharmaceutically active agents
KR20080046205A (ko) 프로드럭으로서 피페라진 및 피페리딘 유도체의 ｎ-산화물
SA05260389B1 (ar) فينيل ببرازين تجمع بين الميل إلى مستقبلات دوبامين d2- ومواضع اعادة امتصاص السيروتونين
ES2379734T3 (es) Derivado de pirrol o sal del mismo
ZA200704156B (en) Benzdioxane piperazine derivatives with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
JP6267334B2 (ja) ５−ｈｔ６拮抗薬としてのピロロキノリン誘導体、それらの製造方法および使用
WO2007106797A2 (en) A method of use for substituted dipiperidine ccr2 antagonists
TW201144321A (en) Benzazepine compound
SK9398A3 (en) (r)-5-bromo-n-(1-ethyl-4-methylhexahydro-1h-1,4-diazepin-6-yl)-2- -methoxy-6-methylamino-3-pyridine-carboxamide, process for producing the same and medicinal composition containing the same
IE59182B1 (en) Benzisothiazole derivatives
US20080221116A1 (en) ISOXAZOLINE ALPHA 1a/1d ADRENORECEPTOR ANTAGONISTS
Worm et al. Simultaneous optimization of potency, selectivity and physicochemical properties for cannabinoid CB2 ligands
MX2008013887A (es) N-oxidos de derivados de piridilmetilpiperazina y piridilmetilpiperdina.
US20060122177A1 (en) Phenylpiperazines with a combination of affinity for dopamine-D2 receptors and serotonin reuptake sites
BR112020014875A2 (pt) Composto cíclico condensado tendo antagonismo de receptor de dopamina d3
SK6942002A3 (en) Sulfonyl oxazole amine derivative, process for the preparation thereof, its use and pharmaceutical composition containing same
WO2006061373A2 (en) Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites
JPS63119442A (ja) アミン化合物
JP2008231030A (ja) インドール化合物の新規医薬用途及び新規インドール化合物