KR20080046205A - 프로드럭으로서 피페라진 및 피페리딘 유도체의 ｎ-산화물 - Google Patents

프로드럭으로서 피페라진 및 피페리딘 유도체의 ｎ-산화물 Download PDF

Info

Publication number
KR20080046205A
KR20080046205A KR1020087006996A KR20087006996A KR20080046205A KR 20080046205 A KR20080046205 A KR 20080046205A KR 1020087006996 A KR1020087006996 A KR 1020087006996A KR 20087006996 A KR20087006996 A KR 20087006996A KR 20080046205 A KR20080046205 A KR 20080046205A
Authority
KR
South Korea
Prior art keywords
alkyl
formula
compound
disorders
oxide
Prior art date
Application number
KR1020087006996A
Other languages
English (en)
Inventor
테오도러스 에스. 엠. 쿠프만
헨드릭 제이. 코스터
암스테르담 페터 에이치. 반
로엘로프 더블유. 핀스트라
마리누스 베르하게
앤드류 씨. 맥크레아리
마이케 비. 헤쎄링크
샬렌버그 구스타프 제이. 엠. 반
Original Assignee
솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이 filed Critical 솔베이 파마슈티칼스 비. 브이
Publication of KR20080046205A publication Critical patent/KR20080046205A/ko

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/58—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/42—Oxazoles
    • A61K31/423—Oxazoles condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/08—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for nausea, cinetosis or vertigo; Antiemetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/22—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with hetero atoms directly attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/24—Oxygen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Abstract

본 발명은 특정 피페라진 및 피페리딘 유도체의 N-산화물 및 이들 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이로운 효과를 제공하는 약제의 제조를 위한 본원에 개시된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이로운 효과는 본원에서 개시되거나 명세서 및 당업계의 통상의 지식으로부터 당업자에게 명백하다. 본 발명은 또한 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 본원에 개시되거나 명세서 및 당업계의 통상의 지식으로부터 당업자에게 명백한 질병 또는 증상의 치료를 위한 신규한 용도에 관한 것이다. 본 발명의 양태에서, 본 발명에서 개시된 특정 화합물은 CNS-장애의 치료, 특히, 범불안 장애 및 공황 장애를 포함하는 불안 장애, 강박 장애, 공격성, 중독 (열망을 포함한다), 우울증, 자폐증, 현기증, 정신분열증 및 다른 정신 장애, 파킨슨병 및 인지 및 기억 장애의 치료에 유용한 약제의 제조를 위해 이용된다. 당해 화합물은 화학식 1을 갖고, 기호는 명세서에서 정의한 바와 같다.
화학식 1
Figure 112008020807278-PCT00015
피페라진의 N-산화물, 피페리딘 유도체의 N-산화물, 비페프루녹스, SLV308, SLV318, CNS-장애의 치료

Description

프로드럭으로서 피페라진 및 피페리딘 유도체의 Ｎ-산화물 {N-oxides as prodrugs of piperazine ＆ piperidine derivatives}
본 발명은 특정 피페라진 및 피페리딘 유도체의 N-산화물 및 이들 화합물의 제조 방법에 관한 것이다. 본 발명은 또한 이로운 효과를 제공하는 약제의 제조를 위해 본원에 개시된 화합물의 용도에 관한 것이다. 이로운 효과는 본원에 개시되거나 명세서 및 당업계의 통상의 지식으로부터 당업자에게 명백하다. 본 발명은 또한 질병 또는 증상의 치료 또는 예방을 위한 약제의 제조를 위한 본 발명의 화합물의 용도에 관한 것이다. 더 구체적으로, 본 발명은 본원에 기재되거나 명세서 및 당업계의 통상의 지식으로부터 당업자에게 명백한 질병 또는 증상의 치료를 위한 신규한 용도에 관한 것이다. 본 발명의 양태에서, 본원에 개시된 특정 화합물은 CNS-장애의 치료, 특히, 범불안 장애 및 공황 장애를 포함하는 불안 장애, 강박 장애, 공격성, 중독 (열망 및 재발을 포함한다), 우울증, 자폐증, 현기증, 정신분열증 및 다른 정신 장애, 파킨슨병 및 다른 운동 장애 및 인지 및 기억 장애의 치료에 유용한 약제의 제조를 위해 이용된다.
향정신성 피페라진 및 피페리딘 유도체
향정신성 피페라진 및 피페리딘 유도체는, 예를 들어, 제WO 97/036893호, 제 WO 00/029397호 및 제WO 01/085725호에 공지되어 있다. 이들 3개의 특허 출원의 주요 물질인, 비페프루녹스 (bifeprunox), SLV308 및 SLV318 사이에 놀라운 구조적 유사성이 있다. 그러나, 또한 놀라운 것은 이들의 약리학적 성질과 이에 따른 치료학적 성능의 차이이다. 비페프루녹스는 전형적이지 않은 항정신병 제제로서 임상 실험 중에 있는 도파민-D2 수용체의 부분 효능제 및 완전 세로토닌 5-HT1A 수용체 효능제이다 (문헌 [R. Freenstra et al., Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 11, 2345-2349, 2001] 참조). SLV318은 완전 도파민-D2 수용체 효능제 및 부분 세로토닌 5-HT1A 수용체 효능제이고, 항우울증제 및 불안 완화제로서의 가능성이 현재 평가되고 있다. SLV308은 부분 도파민-D2 수용체 효능제이고 동시에 완전 세로토닌 5-HT1A 수용체 효능제이다. 이는 파킨슨병의 치료를 위한 임상 실험 중이다 (문헌 [R. Freenstra et al., Drugs of the future, 26(2), 128-132, 2001] 참조).
Figure 112008020807278-PCT00001
래트 (rat), 원숭이 및 -추후에-, 사람에서의 대사 연구는 SLV308이 주로 산화를 통해 대사된 후, 글루쿠로닐화 (glucuronidation)됨을 밝혔다. 그러나, 또한, SLV308의 경구 투여 후, 이의 N-데스메틸 유사체 및 이의 N-산화물은 모든 3종의 혈장에서 검출되었다. 사람에서, N-산화물은 투여 용량의 약 30%를 차지한다.
약물 개발에서, 대사산물은 통상 활성 및 독성 등에 대해 조사된다. SLV308의 N-산화물이 사람의 대사산물임이 증명된 후, 당해 화합물이 합성되고 스크리닝되었다. 이는 시험관내에서 실질적으로 불활성인 것으로 나타났다. 모화합물 (parent compound)이 높은 친화성을 보인 수용체에 대한 이의 친화력은 매우 낮거나 검출 한계 이하이다. 이러한 발견은, 당해 경우에, N-산화물의 가장 통상적인 상황 중 하나인 대사적 비활성화가 발생했음을 확인시켰다. N-산화물이 정맥내로 투여되는 제1의 생체내 실험은 시험관내 발견, 즉, N-산화물이 모화합물의 활성의 단지 약 1/10임을 증명하는 것으로 보인다. 놀라움은 N-산화물을 경구 투여 후 시험한 것에서 나타났다. 즉, SLV308과 동일한 효력을 나타냈다.
Figure 112008020807278-PCT00002
N-산화물
N-산화물은 1984년에 공지되었다. 지금까지, N-산화물이 다수의 3급 아민의 대사산물이고, 또한, 대부분의 경우에서 3급 아민과 이들의 N-데알킬화 유사체 사이의 중간체임이 매우 잘 공지되어 있다. 모든 경우는 아니지만 대부분의 3급 아민 약물은 N-산화물을 생성한다. 이는, 예를 들어, 단지 몇 가지를 거론하자면, 모르핀, 이미프라민, 프로마진, 신나리진 및 니코틴의 경우이다. N-산화가 발생하는 정도는 미량으로부터 거의 정량적인 전환까지 다양하다. 몇몇 N-산화물은 이들의 상응하는 3급 아민보다 보다 강력함을 보였다. 이의 가장 유명한 예는 정신과 및 일반 의학에서 가장 자주 이용되는 약물의 하나인 클로르디아제폭사이드 (리브륨®)이다. 그러나, 보다 많은 경우에서, N-산화물은 이들의 상응하는 3급 아민 보다 덜 강력함이 밝혀졌고, N-산화는 가장 통상적인 대사적 비활성화인 것으로 생각된다. N-산화물은 화학적 방법에 의해 이의 상응하는 3급 아민으로 쉽게 환원되지만, 사람의 신체에서 이는 다양한 정도로 발생한다. 몇몇 N-산화물은 거의 정량적인 환원성 전환을 거쳐 상응하는 3급 아민으로 전환되지만, 다른 경우 당해 전환은 매우 드문 반응이거나 심지어 전혀 일어나지 않는다 (M.H. Bickel: "The pharmacology and Biochemistry of N-oxides", Pharmacological Reviews, 21 (4), 325-355, 1969).
N-산화물 및 이들의 상응하는 3급 아민에 대한 결론은 모든 것이 가능하다는 것이다. 극단적인 모든 종류의 예 및 그 사이의 임의의 예가 존재한다. 3급 아민은 N-산화물 대사산물을 생성하거나 생성하지 않을 수 있다. 그렇다면, N-산화는 드문 반응이거나 정량적 전환일 수 있다. N-산화물은 이들의 상응하는 3급 아민보다 더 활성이거나, 덜 활성이거나 심지어 완전히 불활성일 수 있다. N-산화물은 상응하는 3급 아민으로 환원될 수 있거나 없을 수 있다. 그렇다면, 반응은 단지 드물거나 거의 정량적일 수 있다.
SLV308의 N-산화물
SLV308의 N-산화물이 시험관내에서 불활성이고, 정맥내 투여하면 생체내에서 중간 정도의 활성이고, 경구 투여하면 생체내에서 실질적으로 동일한 효력을 갖는 사실들의 종합은 단지 1가지 방식으로 설명될 수 있다. 그러므로, SLV308의 N-산화물을 래트에 경구 투여한 후, N-산화물 및 모화합물의 혈장 수치가 거의 동일하 다는 발견은 놀랍지 않다.
비페프루녹스 및 SLV318의 N-산화물
사람에서, 비페프루녹스도 SLV318도 이들 각각의 N-산화물로 대사되지 않는다. 또는, 더 정확하게, 이들 N-산화물은 피페프루녹스 또는 SLV318의 투여 후 사람의 혈장에서 유의적인 농도로 전혀 검출되지 않았다. 이러한 이유로, SLV308의 N-산화물에 대한 예상치않은 발견을 할 때까지, 이들 화합물의 합성 및 연구에 대한 동기가 전혀 없었다.
비페프루녹스 및 SLV318의 N-산화물은 합성되어 정맥내 및 경구적 방법 모두로 마우스에 투여되었다. 충분하게, 특히, 경구 투여 후, 2개의 화합물은 원형 프로드럭으로 입증되었다.
마우스 및 사람에서
사람의 경우에서와 같이, 마우스에 정맥내로 또는 경구적으로 투여했을 때, SLV318은 대사산물로서 N-산화물을 유의적인 양으로 생성시키지 않는다. SLV308의 경우, 상황은 상이하다. 즉, 사람에서, N-산화물은 주요 대사산물이지만, 마우스에서 당해 전환은 명백하게 발생하지 않는다. 반대의 경우는 비페프루녹스이다. 즉, 마우스에서, 당해 화합물은 N-산화물로 상당히 산화되는 반면, 사람에서, 당해 경로는 관련이 없는 것으로 나타난다.
약력학
파라켈수스 (Paracelsus) ('용량이 독성을 결정한다') 이후로, 치료 효과뿐만 아니라 약물의 독성 효과는 관련된 표적 부위에서 이들의 농도와 관련됨이 통상적으로 수용된다. 통상적으로, 후자는 쉽게 접근하기 어려우므로, 혈장 수치가 관련 약물 농도의 어림으로 이용된다. 약물 개발 동안에, 혈장 농도는 효과에 대한 하한치으로 공지되고, 또한 부작용이 개시되는 농도가 명백해진다. 이상적인 상황에서, 2개의 농도가 상당한 격차가 있는 경우, 효과적이지만 부작용을 발생시키지 않는 방식으로 약물을 투여하기 쉽다. 실제로는, 상황이 이상적인 경우는 거의 없고, 대부분의 약물은 부작용을 보인다. 대부분의 경우에서, 부작용의 발생은 부작용의 발생과 연관된 낮은 수치를 초과한 최대 혈장 농도와 관련될 수 있다.
특정 피페라진 및 피페리딘 유도체의, 그 자체는 불활성화인 N-산화물 대사산물이, 경구 투여시, 상응하는 3급 아민 화합물로 거의 정량적으로 전환된다는 우연한 발견은, 이들의 작용 기간을 연장시키고, 증진된 부작용 프로파일을 유도하는 최대 혈장 농도를 둔화시키는 임상적 이득을 제공하는 '프로드럭'으로서 이용할 기회를 제공했다.
본 발명은 통상의 화학식 1의 화합물 및 이의 호변체, 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물에 관한 것이다.
Figure 112008020807278-PCT00003
상기식에서,
R1은 수소, 할로겐, 알킬(C1 -3), CN, CF3, OCF3, SCF3, SCF3, 알콕시(C1 -3), 아미노 또는 모노- 또는 디 알킬(C1 -3) 치환된 아미노 또는 하이드록시이고,
- - -Z는 =C 또는 -N이고,
R2는 수소 또는 알킬(C1-3)이고,
R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 알킬(C1-3)이거나,
R3 및 R4는 함께 2 또는 3개의 C-원자의 브릿지를 형성할 수 있고,
Q는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필메틸이고, 이때, 에틸 또는 사이클로프로필메틸 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되거나,
Q는 벤질 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸이고, 당해 그룹은 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디아킬(C1-3)아미노, 알콕시(C1 -3), CF3, OCF3, SCF3, 알킬(C1 -3), 알킬(C1-3)설포닐 또는 하이드록실 그룹의 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나,
Q는 화학식
Figure 112008020807278-PCT00004
의 그룹이고,
이때,
R5는 할로겐, 하이드록시, 알콕시(C1 -3) 또는 알킬(C1-3)이고, q는 0, 1, 2 또는 3이고
Y는 페닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 당해 그룹은 하이드록시, 할로겐, 알콕시(C1 -3), 알킬(C1 -3), 시아노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디알킬(C1-3)아미노카보닐 그룹의 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
본 발명은 화학식 1을 갖는 화합물의 라세미체, 부분 이성체 및 개별 입체 이성체의 혼합물뿐만 아니라, 이의 수화물 및 용매화물에 관한 것이다. '알킬(C1 -3)'은 메틸, 에틸, n-프로필 또는 이소프로필을 의미한다.
본 발명에 따른 바람직한 화합물은,
R1, R2, R3 및 R4가 수소이고, '- - -Z' 및 Q가 상기한 바와 같은 화학식 1의 화합물 및 이의 호변체, 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이다.
R1, R2, R3 및 R4가 수소이고, '- - -Z'가 -N이고 Q가 메틸, 에틸, 벤질 또는 (1,1'-비페닐)-3-일-메틸인 화합물 및 이의 호변체, 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 및 용매화물이 특히 바람직하다.
Q가 메틸, 벤질 또는 (1,1'-비페닐)-3-일-메틸인, 각각 SLV308, SLV318 및 비페프루녹스의 N-산화물인 화학식 2 내지 4로 표현되는 화합물이 가장 바람직하다.
Figure 112008020807278-PCT00005
Figure 112008020807278-PCT00006
Figure 112008020807278-PCT00007
합성의 통상의 양태
화학식 1을 갖는 화합물의 합성을 반응식 1에 나타낸다.
Figure 112008020807278-PCT00008
(1)
특정 합성 방법의 선별은 기능기와 이용된 시약의 조화, 보호기의 이용 가능성, 촉매, 활성화 및 커플링 시약 및 제조될 최종 화합물에 존재하는 최종 구조적 특징과 같이 당업자에게 공지된 인자에 의존한다.
약제학적으로 허용되는 염은, 예를 들어, 본 발명의 화합물과 적합한 산, 예를 들어, 무기산 또는 유기산의 혼합과 같은 당업계에 잘 공지된 표준 방법을 이용하여 수득될 수 있다.
약제학적 제제
본 발명은 특정 피페라진 및 피페리딘 유도체 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 N-산화물을 활성 성분으로서 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
임상적 용도를 위해, 본 발명의 화합물은 경구, 정맥내, 피하, 기도, 기관지, 비내, 폐, 경피, 협측, 직장, 비경구용 또는 몇몇 다른 투여 방식을 위한 약제학적 제형으로 제형화할 수 있다. 약제학적 제형은 약제학적으로 허용되는 아쥬반트, 희석제 및/또는 담체와 혼합되는 본 발명의 화합물을 함유한다.
활성 성분의 총량은 제형의 약 0.1%(w/w) 내지 약 95% (w/w), 적합하게 0.5% 내지 50% (w/w) 및 바람직하게 1% 내지 25% (w/w)의 범위인 것이 적합하다.
본 발명의 약제학적 제형의 제조에서, 활성 성분은 고체, 분말 성분, 예를 들어, 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체, 젤라틴 또는 다른 적합한 성분뿐만 아니라 붕해제 및 윤활제, 예를 들어, 마그네슘 스테아레이트, 칼슘 스테아레이트, 나트륨 스테아릴 푸마레이트 및 폴리에틸렌 글리콜 왁스와 혼합될 수 있다. 그 후, 당해 혼합물은 과립으로 가공되거나 정제로 압착될 수 있다.
활성 성분은 다른 비활성 성분과 개별적으로 미리 혼합된 후 혼합되어 제형을 형성할 수 있다. 활성 성분은 또한 서로 혼합된 후, 비활성 성분과 혼합되어 제형을 형성할 수 있다.
연질 젤라틴 캅셀제는 본 발명의 활성 성분, 식물유, 지방 또는 연질 젤라틴 캅셀제를 위한 다른 적합한 비히클의 혼합물을 함유하는 캅셀제로 제조될 수 있다. 경질 젤라틴 캅셀제는 활성 성분의 과립을 함유할 수 있다. 경질 젤라틴 캅셀제는 또한 락토스, 사카로스, 소르비톨, 만니톨, 감자 전분, 옥수수 전분, 아밀로펙틴, 셀룰로스 유도체 또는 젤라틴과 같은 고체 분말 성분과 배합된 활성 성분을 함유할 수 있다.
직장 투여를 위한 용량 단위는 (i) 중성 지방 기제와 혼합된 활성 물질을 함유하는 좌제의 형태로; (ii) 식물유, 파라핀 오일 또는 젤라틴 직장 캅셀제용 다른 적합한 비히클과의 혼합물 중에 활성 물질을 함유하는 젤라틴 직장 캅셀제의 형태 로; (iii) 즉시 준비 가능한 마이크로 관장제의 형태로; 또는 (iv) 투여 직전 적합한 용매 중에 재구성되는 건조 마이크로 관장 제형의 형태로 제조될 수 있다.
액체 제제는, 예를 들어, 활성 성분 및 예를 들어, 슈가 또는 슈가 알콜로 이루어진 잔여물 및 에탄올, 물, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 폴리에틸렌 글리콜의 혼합물을 함유하는 용제 또는 현탁제와 같은 시럽 또는 현탁제의 형태로 제조될 수 있다. 필요한 경우, 이러한 액체 제제는 착색제, 향제, 방부제, 사카린 및 카복시메틸 셀룰로스 또는 다른 농후화제를 함유할 수 있다. 액체 제제는 또한 건조 분말 형태로 제조되어 이용되기 전에 적합한 용매로 재구성될 수 있다.
비경구 투여용 용액은 약제학적으로 허용되는 용매 중에 본 발명의 제형의 용액으로서 제조될 수 있다. 이들 용액은 또한 안정화 성분, 방부제 및/또는 완충 성분을 함유할 수 있다. 비경구 투여를 위한 용액은 또한 건조 제제로서 제조되어 이용되기 전에 적합한 용매로 재구성될 수 있다.
투여될 화합물의 용량은 관련 지표, 환자의 연령, 체중 및 성별에 의존할 수 있고 의사에 의해 결정될 수 있다. 용량은 0.01mg/kg 내지 10mg/kg의 범위인 것이 바람직할 수 있다. 활성 성분의 통상의 1일 용량은 광범위하게 다양하고 관련 지표, 투여 경로, 환자의 연령, 체중 및 성별과 같은 다양한 인자에 의존할 수 있다. 통상적으로, 경구 및 비경구 용량은 총 활성 성분의 0.1 내지 1,000mg/일의 범위일 수 있다.
의학적 및 약제학적 용도
또한, 본 발명에 따라 의학적 치료의 용도; CNS 장애의 치료용의 약제의 제조에서의 본 발명의 제형의 용도; 및 의학적 치료 방법 또는 CNS 장애를 앓거나 CNS 장애에 걸리기 쉬운 환자에게 본 발명의 화합물의 치료학적 총 유효량을 투여하는 것을 포함하는 방법을 위한 일부 제형 및 키트 (kit)가 제공된다
본원에서 이용된 용어 "의학적 치료"는 사람 또는 다른 포유류에 대해 생체내 또는 생체 외에서 수행되는 예방학적, 진단학적 및 치료학적 용법을 포함하는 것을 의도한다.
본 발명의 제형은 그 자체 또는 프로드럭의 경우, 투여 후의 화학식 1의 화합물을 함유한다. 그러므로, 본 발명의 제형은 CNS 장애의 치료에 유용할 것으로 기대된다.
본 발명의 화합물은 액체 또는 고체 담체 물질과 같은 보조 물질을 이용하는 통상의 방법으로 투여에 적합한 형태가 될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 장으로 (enterally), 경구적으로, 비경구적으로 (근육내 또는 정맥내), 직장으로 또는 국부적으로 (국소적으로) 투여될 수 있다. 이들은 용제, 산제, 정제, 캅셀제 (미세캅셀제를 포함), 연고 (크림 또는 겔) 또는 좌제의 형태로 투여될 수 있다. 이러한 제형을 위한 적합한 부형제는 약제학적으로 통상의 액체 또는 고체 충전제 및 증량제, 용매, 유화제, 윤활제, 향제, 착색제 및/또는 완충 물질이다. 언급될 수 있는, 빈번하게 이용되는 보조 물질은 탄산마그네슘, 이산화티탄, 락토스, 만니톨 및 다른 슈가 또는 슈가 알콜, 활석, 락토단백질, 젤라틴, 전분, 셀룰로스 및 이의 유도체, 동물유 및 식물유, 예를 들어, 생성간유, 해바라기유, 땅콩유 또는 참깨유, 폴리에틸렌 글리콜 및 용매, 예를 들어, 멸균수 및 글리세롤과 같은 모노- 또는 다가 알콜이다.
본 발명의 화합물은 통상 화합물, 보다 구체적으로, 본원에 개시된 특정 화합물의 존재로 인해 본 발명의 중요하고 신규한 양태인 약제학적 조성물로서 투여된다. 이용될 수 있는 약제학적 조성물의 형태는, 제한되지는 않지만, 정제, 저작가능한 정제, 캡슐, 용제, 비경구 용제, 좌제, 현탁제 및 본원에서 개시되고 명세서 및 당업계의 통상의 지식으로부터 당업자에게 명백한 다른 형태를 포함한다. 본 발명은 또한 상기 약제학적 조성물의 조제 및 제조를 포함한다.
본 발명의 양태에서, 약제학적 팩 (pack) 또는 키트는 본 발명의 약제학적 조성물의 하나 이상의 성분으로 채워진 하나 이상의 용기를 포함하는 것으로 제공된다. 이러한 용기와 함께 사용법 또는 제조, 약제학적 상품의 용도 또는 판매를 관리하는 정부 기관에 의해 규정된 형태의 통지서와 같은 다양한 자료가 제공될 수 있고, 당해 통지서는 사람 또는 수의용 투여를 위한 제조, 용도 또는 판매 기관에 의한 승인을 나타낸다.
약리학적 방법
신경전달물질 수용체에 대한 시험관내 친화성
하기 표 (실시예 5: 약리학적 실험결과)에서 수집한 결합 데이터는 널리 보고된 표준 방법을 이용하는 기관 [CEREP (128, rue Danton, 92500, Rueil-Malmaison, France)]에 의해 또는 기관 [Solvay pharmaceuticals B.V. (C.J. van Houtenlaan 36, 1381 CP Weesp, The Netherland)]에서 수득하였다. 도파민-D2 및 5-HT1A 수용체에 대한 친화성은, 예를 들어, 문헌[Creese I, Schneider R and Snyder SH, [3H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitary and brain, Eur J Pharmacol 1997, 46: 377-381 및 Gozlan H, El Mestikawy S, Pichat L, Glowinsky J and Hamon M, 1983, Identification of presynaptic serotonin autoreceptors using a new ligand 3H-PAT, Nature 1983, 305: 140-142]에서 기술된 바와 같이 측정하였다.
시험관내 신경전달물질 수용체에서 (길항제)효능제 활성
시험관내 상이한 신경전달물질 수용체에서 (길항제)효능제 활성은, 예를 들어, 이들 클로닝된 수용체를 발현하는 세포주에서 아데닐레이트 사이클라제의 형성에 대해 측정된다 (예, 사람 D2 수용체 및 5-HT1A 수용체는 문헌 [Solomon Y, Landos C, Rodbell M, 1974, A highly selective adenylyl cyclase assay, Anal Biochem 1974, 58: 541-548 and Weiss S, Sebben M and Bockaert JJ, 1985, Corticotropin-peptide regulation of intracellular cyclic AMP production in cortical neurons in primary culture, J Neurochem 1985, 45:869-874]에서 기술된 방법에 따라 CHO 세포주에서 발현된다).
생체내 세로토닌 5-HT1A 수용체 (길항제)효능제 활성에 대한 동물 모델
아래 입술의 수출 (lower lip retraction)은 문헌 [Berendsen et al. (Pharmacol. Biochem. Behav. 33, (1989), 821-827)]에서 기술한 방법에 따라 측정하였다.
도파민-D2 수용체 (길항제)효능제 활성에 대한 생체내 동물 모델
마우스에서 아포모르핀-유도 등반 행동 (climbing behaviour) (Costall B, Naylor RJ and Nohria V, Differential actions of typical and atypical agents on two behavioural effects of apomorphine in the mouse, Brit J Pharmacol 1978, 63: 381-382)
생체내 동물 모델에서 불안/항우울 활성의 예측
래트에서의 조건화된 초음파 발성 모델 (Molewijk HE, Van der Poel AM, Mos J, Van der Heyden JAM and Olivier B (1995), Conditioned ultrasonic vocalizations in adult male rats as a paradigm for screening anti-panic drugs, Psychopharmacology 1995, 117: 32-40).
래트에서의 강제 수영 시험 (Porsolt RD, Anton G, Blavet N and Jalfre M, 1978, Behavioural despair in rats: A new model sensitive to antidepressant treatments, Eur J Pharmacol 1978, 47:379-391).
래트에서의 저속 반응 모델의 차별 강화 (McGuire PS and Seiden LS, The effects of tricyclic antidepressants on performance under a differential-reinforcement-of-low-rate schedule in rats, J Pharmacol Exp Ther 1980, 214: 635-641; and van Hest et al., differential reinforcement of low rate responses, Psychopharmacology, 1992, 107:474-479)
운동 활성의 억제 (File SE and Hyde JRG, A test of anxiety that distinguishes between the actions of benzodiazepines and those of other minor tranquillisers or stimulants, Pharmacol Biochem Behav 1979, 11: 65-79)
생체내 동물 모델에서 항정신병 활성의 예측
래트에서의 조건화된 회피 반응의 억제 (Van der Heyden JAM, Bradford LD, A rapidly acquired one-way conditioned avoidance procedure in rats as a primary screening test for antipsychotics: influence of shock intensity on avoidance performance, Behav Brain Res 1988, 31: 61-67).
생체내 동물 모델에서 항-파킨슨병 활성의 예측
MPTP-병변이 있는 마모셋 (Marmoset) 원숭이 (Nomoto M, Jenner P, Marsden CD: The dopamine agonist D2 agonist LY 141865 but not the D1 agonist SKF 38393, reverses Parkinsonism induced by 1-methyl-4-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyridine (MPTP) in the common Marmoset. Neurosci. Lett., (1985) 57: 37-41).
래트에서의 6-OH-도파민 유도의 회전 행동 (Ungerstedt U, 6-OHDA induced degeneration of central monoamine neurons, Eur. J. Pharmacol. 1968 5: 107-110).
특히:
동물
수컷 래트 (Wistar, Harlan, Netherlands; 실험시 400 내지 500g)를 온도 (20 내지 21 ±2℃) 및 습도가 조절되는 환경에서 키우고 실험 기간을 제외하고 물에 자유롭게 접근하도록 한다. 음식을 약 15g/래트/일로 제한한다. 12-시간 밝음-어둠 주기 (07:00 내지 19:00 시에 불을 켬)를 이용한다. 모든 실험 방법은 독일 법에 따라 수행했고 지역 동물 보호 규칙에 따랐으며 위원회 규정을 이용한다.
수술
흑질 치밀부 (substantia nigra zona compacta)의 일측성 6-하이드록시도파민 (6-OHDA) 병변을 정위 방법을 이용하여 수행한다. 수술 1시간 전에, 데스메틸-이미프라민 (20mg/kg, i.p)을 노르아드레날린 뉴런 (neuron)을 보호하기 위해 투여한다. 래트를 1013mbar에서 3% 할로탄, 0.8L/분 N2O 및 0.8L/분 O2 가스 혼합물로 마취시켰다. 수술을 하는 동안, 가스 혼합물을 1.75 내지 2% 할로탄, 0.6L/분 N2O 및 0.6L/분 O2로 조정했다. 정위적 기구 (Kopf, California, USA)의 앞니 막대를 -3.3mm로 설치하고, 흑질 치밀부에 고정 구멍을 뚫고 3㎕의 6-OHDA 용액 (3.33mg/mL)을 주사했다 (유속=0.75㎕/분; 바늘을 빼기 전에 4분간 정치했다). 이 방법의 좌표는 양이선 (interaural line)으로부터 전후 +3.2mm; 정중선으로부터 내/측 +1.8mm 및 두개골 표면으로부터 복측 -8.2이다. 동물은 시험 전 약 2주 동안 회복되도록 했다. 우수한 회전 래트는 암페타민 (2.5mg/kg sc)를 투여 후 25분 후부터 5분 간격으로 20회 이상의 대측성 회전을 유도하고 아포모르핀 (0.25mg/kg s.c.)의 투여 후 30분 동안 기록된 대측성 회전이 평균 20회 이상인 것들로 정의된다. 아포모르핀 (0.1 또는 0.25mg/kg s.c.)을 이용하는 규칙적인 시험은 당해 과정에서 동물의 신뢰성을 확인하기 위해 수행된다.
기구
8개의 시판하는 (제조원 [TSE systems Bad Homburg, Germany]) '로타미터 (rotameter)' 단위 (투명한 플라스틴 사발; 57 x 55 x 52 cm)를 시험을 위해 이용한다. 래트를 시계 방향 또는 반시계 방향 움직임을 기록하는 IBM 호환 개인 컴퓨터 (TSE 로타미터 소프트웨어 v.1.11, 제조원 [TSE systems Bad Homburg, Germany])와 인터페이스로 연결되는 회전 센서에 연결하고 매어둔다. 내부 소프트웨어 회전 필터 10이 이용된다.
프로토콜
처리 그룹의 통계적 무작위화에 따라, 래트를 본 발명의 화합물 (0.1 내지 3mg/kg p.o.) 또는 비히클 (2mL/kg)로 전처리하고 로타미터에 놓은 후, 대측성 회전 행동을 측정했다. 추가적인 연구를 위해, L-DOPA (1 내지 10mg/kg p.o.)의 효과를 대측성 회전에 대해 평가했다. 말초신경의 데카복실라제 억제제 벤세라지드 (30mg/kg i.p.)가 이용될 수 있다. 병용 연구에서, L-DOPA 용량 (1 내지 10) 및 본 발명의 화합물의 용량 (0.1 내지 3mg/kg p.o.)의 범위가 배합될 수 있다.
통상의 화학식 1의 본 발명의 화합물뿐만 아니라 약리학적으로 허용되는 염은 5-HT1A 수용체 효능제 활성이 배합된 도파민-D2 수용체 (부분) 효능제 활성을 갖는 화합물의 프로드럭이다. 이들은 CNS 장애, 특히, 불안 장애, 범불안 장애 및 공황 장애, 강박 장애, 공격성, 중독 (열망 및 재발을 포함한다), 우울증, 자폐증, 현기증, 정신분열증 및 다른 정신 장애, 파킨슨병 및 다른 운동 장애 및 인지 및 기억 장애의 치료에 유용하다.
치료
본원에서 이용된 용어 "치료"는 포유류, 바람직하게 사람의 증상 또는 질병의 임의의 치료를 지칭하고, (1) 질병에 걸리기 쉽지만 질병을 앓는다는 진단은 받지않은 피험자에게 발생할 수 있는 질병 또는 증상의 예방, (2) 질병 또는 증상의 억제, 예를 들어, 이의 발달 저지 (3) 질병 또는 증상의 완화, 예를 들어, 증상의 퇴행 또는 (4) 질병에 의해 발생하는 증상의 완화, 즉, 질병의 증상 정지를 포함한다.
약어
본 발명에서, 당업자에게 전혀 모호하지 않을 수 있는 몇몇 약어가 이용된다. 이들은,
6-OHDA = 6-하이드록시도파민
비페프루녹스 = 7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤족사졸론
CHO = 중국 햄스터 난소
CNS = 중추 신경계
i.p. = 복강내
i.v. = 정맥내
MPTP = 1-메틸-4-페닐-1,2,3,6-테트라하이드로피리딘
p.o. = (입을 통해) = 경구적으로
SLV308 = 7-[(4-메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤족사졸론
SLV318 = 7-[(4-메틸페닐)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤족사졸론
이다.
하기한 합성의 특정 화합물은 더 자세하게 본 발명을 추가로 설명하는 것을 의도하므로, 본 발명의 범위를 임의의 방법으로 제한하지 않는다. 본 발명의 다른 양태는 본원에서 개시한 명세서 및 본 발명의 실시의 고려로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 그러므로, 명세서 및 실시예는 단지 예로서 고려되는 것을 의도한다.
실시예 1: 재료 및 방법
플래시 크로마토그래피는 지시된 용출액 및 실리카 겔을 이용하는 정제를 지칭한다 (아크로스: 0.030 내지 0.075mm 또는 머크 실리카 겔 60: 0.040 내지 0.063mm).
융점은 Buchi B-545 융점 기구 상에 기록했다.
액체 크로마토그래피-질량 분석법 (LC-MS)
LC-MS 시스템은 2개의 퍼킨 엘머 (Perkin elmer) 시리즈 200 마이크로 펌프로 이루어진다. 당해 펌프를 서로 50㎕ T자 믹서에 의해 연결하고, 길슨 215 오토 샘플러 (auto sampler)에 연결했다. 방법은 다음과 같다:
Figure 112008020807278-PCT00009
A=0.025% HCOOH 및 10mmol NH4HCOO 을 함유한 100% 물 pH=+/- 3
B=0.025% HCOOH를 함유한 100%ACN
오토 샘플러는 2㎕의 주입 루프를 갖는다. 오토 샘플러를 3㎛ 입자를 함유한 워터스 아틀란티스 (Waters Atlantis) C18 30*4.6mm 컬럼과 연결했다. 컬럼을 퍼킨 엘머 시리즈 200 컬럼 오븐에서 40℃로 열고정시켰다. 컬럼을 2.7㎕ 플로우셀 (flowcel)을 함유한 퍼킨 엘머 시리즈 200 UV 미터에 연결했다. 파장은 254nm로 설정했다. UV 미터를 사익스 (Sciex) API 150EX 질량 분석계에 연결했다. 질량 분석계는 다음의 매개변수를 갖는다: 스캔범위: 150 내지 900 a.m.u.; 극성: 양성 ; 스캔 방식: 프로파일　; 해상도 Q1: 유니트 (UNIT)　; 단계 크기: 0.10 a.m.u.; 스캔당 시간: 0.500초; NEB: 10; CUR: 10; IS: 5200; TEM: 325; DF: 30; FP: 225 및 EP: 10. 광분사 검출기를 사익스 API 150에 연결했다. 광분사 검출기는 50℃ 및 3bar N2에서 작동되는 세디어 세덱스 (Sedere Sedex) 55이다. 전체 시스템은 G3 파워맥 (powermac)에 의해 관리된다.
수분 민감성 화합물 또는 조건이 관여하는 모든 반응을 무수 질소 대기하에서 수행했다. 반응은 지시된 용출액으로 실리카 피복된 플라스틱 시트 (상품명 [Merck precoated silica gel 60 F254]) 상에서 박층 크로마토그래피 (TLC)를 이용하여 모니터했다. 스팟 (spot)을 UV 광선 (254nm) 또는 요오드 (I2)에 의해 가시화했다. 디클로로메탄 (오산화인 및 칼슘수화물), 테트라하이드로푸란 (나트륨/벤조페논 케틸) 및 경유 (60 내지 80)을 이용 전에 새롭게 증류했다. 다른 모든 시판하는 화학물질을 추가적인 정제없이 이용했다.
실시예 2: 중간체의 합성
본 발명의 N-산화물은 상응하는 3급 아민 및 화합물로부터 합성하고, 합성법은 제WO 97/036893호, 제WO 00/029397호 및 제WO 01/085725호에 기술되었다.
실시예 3: 특정 화합물의 합성
합성법이 하기된 특정 화합물은 본 발명을 더 자세하게 추가로 설명하고자 한 것이므로, 본 발명의 범위를 임의의 방식으로 제한하는 것으로 간주되지 않는다. 본 발명의 다른 양태는 본원에서 기재한 본 발명의 명세서 및 실시예의 고려로부터 당업자에게 명백해질 것이다. 그러므로, 명세서 및 실시예는 단지 예로서 고려되는 것을 의도한다.
화합물 1: SLV308의 N-산화물
30mL의 무수 에탄올 중의 1.17g (5.00mmol)의 7-[(4-메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤족사졸론의 현탁액을 청명한 용액이 수득될 때까지 가열한다. 그 후, 당해 고온 용액에 0.41mL의 30% H2O2를 일분획으로 첨가한 후 혼합물을 오일 욕조 상에서 가열하여 환류시켰다. 5시간의 환류 후, 또 다른 분획의 0.41mL의 30% H2O2를 첨가하고 환류를 16시간 동안 지속했다. 그 후, 소량의 10% Pd/C를 첨가하고 45분의 환류 후, 반응 혼합물을 실온까지 냉각시켜 갈색의 현탁액을 수득했다. 당해 현탁액을 회전 증발기를 이용하여 농축시켜 갈색 고체를 수득하고 실리카 겔 (230 내지 400 그물망, 용출액 DCM:MeOH:NH3 68:30:2)상의 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여 1.06g (4.25mmol, 85% 수율)의 상응하는 N-산화물, 화합물 1을 수득했다 (mp 242 내지 243℃).
화합물 2: SLV318의 N-산화물
150mL의 아세톤 중의 1.5g (4.85mmol)의 SLV318 (7-[(4-메틸페닐)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤족사졸론)의 용액에 1.26g (5.14mmol)의 70% m-클로로페르벤조산을 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 교반하고 실리카 상에서 증발시킨다. SLV318 N-산화물 (화합물 2)을 플래시 크로마토그래피 (DCM:MeOH:NH3 84:15:1)에 의해 분리한다. 수율 1.48g (94%). M.p. 238 내지 240℃.
화합물 3: 비페프루녹스의 N-산화물
30g (66mmol)의 비페프루녹스 (7-[4-([1,1'-비페닐]-3-일메틸)-1-피페라지닐]-2(3H)-벤족사졸론)을 500mL 아세토니트릴 및 130mL 물에 용해시킨다. 그 후, 20mL의 35% H2O2를 첨가하고 혼합물을 50℃에서 교반한다. 추가적인 H2O2를 2시간 (100mL), 24시간 (100mL) 및 48시간 (100mL) 후에 첨가한다. 120시간 후, 아세토니트릴의 일부를 증발시키고 3000mL의 물을 첨가한다. 생성물을 DCM을 이용하는 추출 및 증발에 의해 분리시킨다. 비페프루녹스의 N-산화물 (화합물 3)을 700mL의 아세토니트릴 및 100mL의 물로부터 결정화하고 200mL 이소프로판올로부터 재결정화 시켜 정제한다. M.p.: 178 내지 181℃.
실시예 4: 동물 연구에서 이용된 제형
경구 (p.o.) 투여를 위해: 유리 튜브 내의 원하는 양 (0.5 내지 5mg)의 고체 시험 화합물을 위해, 몇몇 유리 비드를 첨가하고 고체를 2분 동안 와동하여 연마시켰다. 물 및 2% (v/v)의 폴록사머 188 (Lutrol F68) 중의 1% 메틸셀룰로스의 1mL 용액을 첨가한 후, 화합물을 10분 동안 와동하여 현탁시켰다. pH를 7로 조정했다. 현탁액 중의 잔여 입자를 초음파 욕조를 이용하여 추가로 현탁시켰다.
정맥내 (i.v.) 투여를 위해: 화합물을 생리학적 염수 (0.9% NaCl) 중에 용해시키고 pH를 7로 조정했다.
복강내 (i.p.) 투여를 위해: 유리 튜브 내의 원하는 양 (0.5 내지 15mg)의 고체 시험 화합물을 위해, 몇몇 유리 비드를 첨가하고 고체를 2분 동안 와동하여 연마시켰다. 물 중의 1% 메틸셀룰로스 및 5% 만니톨의 용액 1mL를 첨가한 후, 화합물을 10분 동안 와동하여 현탁시켰다. 최종적으로 pH를 7로 조정했다.
실시예 5:약리학적 시험결과
시험관내 데이터 (하기 표1 참조)로부터, SLV308의 N-산화물이 모화합물 보다 훨씬 덜 활성임이 명백하다. 또한, N-산화물의 측정된 활성이 실제이고, 예를 들어, N-산화물이 소량의 SLV308에 의해 '오염'되었을 가능성에 의해 발생한 것이 아님이 명백하다. 이는, 효력 비율이 일정하지 않고: 도파민-D4 수용체에 대한 이 들의 친화성이 10배 정도 차이가 나는 반면, 도파민-D2 수용체 친화성에 대한 이 비율이 100배 이상 차이가 나는 관찰로부터 결론내릴 수 있다.
아포모르핀 유도 등반 행동의 길항제로서 SLV308의 ED50은 0.07mg/kg i.v.이다. 동일한 시험 조건하에서, N-산화물의 ED50은 10배 이상 높다: 0.90mg/kg. 그러나, 경구적으로 시험하면, 2개의 화합물, SLV308 및 이의 N-산화물은 동일한 효력을 나타낸다 (ED50-수치는 각각 0.75 및 0.79mg/kg). 이들 데이터로부터, 경구 투여 후, SLV308 N-산화물이 상응하는 3급 아민: SLV308로 환원됨이 명백하다.
이러한 발견은 SLV308 및 N-산화물로 경구 투여 후의 SLV308 및 이의 N-산화물의 혈장 수준의 측정에 의해 명백해졌다. SLV308의 경구 투여 후, 매우 미량의 N-산화물을 혈장에서 발견했지만, N-산화물을 경구 투여한 후, N-산화물 및 SLV308의 혈장 수준이 거의 동일했다.
SLV308 및 이의 N-산화물의 시험관내 및 생체내 약리학
시험관내 수용체 친화성 SLV308 N-산화물
수용체 S1 방사성리간드 Ki(nM) Ki(nM)
도파민-D1 h [3H]-SCH 23390 160 > 1,000
도파민-D2 h [3H]-스피페론 10 > 1,000
도파민-D2S h [3H]-스피페론 10 > 1,000
도파민-D4 h [3H]-스피페론 16 130
도파민-D5 h [3H]-SCH 23390 250 > 1,000
5-HT1A h [3H]-8-OH-DPAT 3 200
5-HT1B r [3H]-세로토닌 1,300 > 1,000
5-HT1D b [3H]-세로토닌 400 > 1,000
5-HT2A h [3H]-케타세린 1,600 > 1,000
5-HT2C h [125I]-DOI 800 > 1,000
5-HT3 r [3H]-GR 38032F 3,200 > 1,000
5-HT7 h [3H]-LSD 63 > 1,000
α1-아드레날린 r [3H]-프라조신 16 > 1,000
α1A-아드레날린 r [3H]-프라조신 32 630
α1B-아드레날린 r [3H]-프라조신 10 400
α2-아드레날린 r [3H]-RX 821002 40 500
α2C-아드레날린 h [3H]-MK912 63 400
β1-아드레날린 h [3H]-CGP 12177 320 > 1,000
β2-아드레날린 h [3H]-CGP 12177 1,000 > 1,000
μ-오피에이트 r [3H]-DAMGO 400 > 1,000
κ-오피에이트 r [3H]-U 69593 1,000 > 1,000
시험관내 기능성 수용체 활성 SLV308 N-산화물
사람 도파민-D3 수용체 길항작용 (pA2) 9.0 < 5.0
사람 도파민-D3 수용체 효능작용 (pEC50) 8.9 7.3
사람 도파민-D3 수용체 내재적 활성 (α) 0.67 0.60
생체내 약리학 SLV308 N-산화물
정맥내 투여 후 아포모르핀 유도 등반 행동의 길항작용: ED50 단위 mg/kg 0.07 0.90
경구 투여 후 아포모르핀 유도 등반 행동의 길항작용: ED50 단위 mg/kg 0.75 0.79
경구 투여 후 6-OH 도파민 유도 회전 행동의 길항작용: ED50 단위 mg/kg 0.032 < 1.0*
S1: (종): b = 소, h = 사람, r = 래트; *: 정량화될 것임
상기 표에서 수집된 약리학적 데이터는 상기 프로토콜에 따라 수득되었다.
실시예 6: 3급 아민 및 이의 N-산화물의 혈장 농도
비페프루녹스, SLV308 및 SLV318뿐만 아니라 이들 각각의 N-산화물을 마우스에 개별적으로 투여 (정맥내 (i.v.) 또는 경구적으로 (p.o.))한 후, LC-MS (상기 방법 참조)에 의해 본래 아민 및 이의 N-산화물에 대해 혈액을 분석하였다. 데이터를 평균화하고 (n=3) 하기한 표에 정리했다.
투여 혈액 분석
시간 (hr) 비페프루녹스[ng/ml] N-산화물[ng/ml]
비페프루녹스 0.5mg/kg i.v. 0 361 0
0.17 334 57
0.5 288 67
1 175 35
3 212 35
7 69 11
24 4 0
N-산화물 0.5mg/kg i.v. 0 0 170
0.17 133 134
0.5 176 85
1 134 33
3 80 10
7 33 5
24 1.6 0
비페프루녹스 5mg/kg p.o. 0 - -
0.17 149 32
0.5 485 90
1 520 99
3 364 63
7 221 36
24 33 2
N-산화물 5mg/kg p.o. 0 - -
0.17 26 11
0.5 310 37
1 520 70
3 576 74
7 310 48
24 38 6
결론: 마우스에게 투여했을 때 (i.v. 또는 p.o.), 특정 범위의 비페프루녹스는 이의 N-산화물로 대사되지만, 이의 농도는 모화합물의 농도에 절대 근접하지 못한다. N-산화물 그 자체가 투여되었을 때, 10분 내의 (0.17시간) 혈장에서의 이의 농도는 모분자의 농도와 동일하거나 초과한다. 특히, 경구 투여 후, N-산화물은 명백하게 비페프루녹스의 프로드럭이다. 5mg/kg p.o. 비페프루녹스 또는 동일 농도의 이의 N-산화물로 투여한 후 비페프루녹스의 혈장 농도는 현저하게 다르지 않다.
투여 혈액 분석
시간 (hr) SLV308 [ng/ml] N-산화물[ng/ml]
SLV308 0.5mg/kg i.v. 0 - -
0.17 303 8
0.5 53 0
1 24 0
3 2 0
7 0.2 0
24 0 0
N-산화물 0.5mg/kg i.v. 0 - -
0.17 24 130
0.5 8 30
1 3 12
3 0.3 1
7 0 0
24 0 0
SLV308 5mg/kg p.o. 0 - -
0.17 300 5
0.5 53 2
1 24 2
3 2 1
7 0.2 3
24 0 4
N-산화물 mg/kg p.o. 0 - -
0.17 - -
0.5 48 84
1 55 80
3 59 33
7 14 7
24 0 0
결론: 마우스에게 투여되었을 때 (i.v. 또는 p.o.), SLV308은 이의 N-산화물로 현저하게 대사되지 않는다. N-산화물 그 자체가 정맥내로 투여되었을 때, 특정 범위까지는 모화합물로 환원되지만, 이의 농도는 N-산화물의 농도를 절대 초과하지 않는다. 그러나, N-산화물이 경구적으로 투여되면, 그 직후의 혈장 내 이의 농도가 모분자의 농도와 동일하다. 경구 투여 후, N-산화물은 SLV308의 명백한 프로드럭이다. 5mg/kg p.o. SLV308 또는 동일 용량의 이의 N-산화물의 투여 후, SLV308의 혈장 농도는 현저하게 다르지 않다.
투여 혈액 분석
시간 (hr) SLV318 [ng/ml] N-산화물[ng/ml]
SLV318 0.5mg/kg i.v. 0 - -
0.17 164 1
0.5 51 0
1 18 0
3 2 0
7 0.2 0
24 0 0
N-산화물 0.5mg/kg i.v. 0 - -
0.17 88 45
0.5 50 14
1 17 3
3 3 0
7 0 0
24 0 0
SLV318 5mg/kg p.o. 0 - -
0.17 71 0
0.5 33 0
1 19 0
3 9 0
7 2 0
24 0 0
N-산화물 5mg/kg p.o. 0 - -
0.17 1 1
0.5 7 1
1 20 2
3 30 0
7 7 0
24 0 0
결론: 마우스에 투여되었을 때 (i.v. 또는 p.o.), SLV318은 이의 N-산화물로 대사되지 않는다. N-산화물이 정맥내로 투여되면, 이는 신속하게 모화합물로 환원된다. 10분 후 SLV318의 농도는 N-산화물의 농도보다 높다. N-산화물이 경구적으로 투여되면, 10분 내의 혈장 내 이의 농도가 모분자의 농도와 동일하다. 명백하게, 경구 투여 후, N-산화물은 SLV318의 프로드럭이다. 1시간 후, 5mg/kg SLV318 p.o. 또는 동일 용량의 이의 N-산화물의 투여 후, SLV318의 혈장 농도는 현저하게 다르지 않다.

Claims (10)

  1. 화학식 1의 피페라진 및 피페리딘 유도체, 이의 호변체, 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 1
    Figure 112008020807278-PCT00010
    상기식에서,
    R1은 수소, 할로겐, 알킬(C1 -3), CN, CF3, OCF3, SCF3, 알콕시(C1 -3), 아미노 또는 모노- 또는 디 알킬(C1 -3) 치환된 아미노 또는 하이드록시이고,
    - - -Z는 =C 또는 -N이고,
    R2는 수소 또는 알킬(C1-3)이고,
    R3 및 R4는 독립적으로 H 또는 알킬(C1-3)이거나,
    R3 및 R4는 함께 2 또는 3개의 C-원자의 브릿지를 형성할 수 있고,
    Q는 메틸, 에틸 또는 사이클로프로필메틸이고, 이때, 에틸 또는 사이클로프로필메틸 그룹은 하나 이상의 불소 원자로 임의로 치환되거나,
    Q는 벤질 또는 2-, 3- 또는 4-피리딜메틸이고, 당해 그룹은 할로겐, 니트로, 시아노, 아미노, 모노- 또는 디알킬(C1-3)아미노, 알콕시(C1 -3), CF3, OCF3, SCF3, 알킬(C1 -3), 알킬(C1-3)설포닐 또는 하이드록실 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되거나,
    Q는 화학식
    Figure 112008020807278-PCT00011
    의 그룹이고,
    이때,
    R5는 할로겐, 하이드록시, 알콕시(C1 -3) 또는 알킬(C1-3)이고, q는 0, 1, 2 또는 3이고,
    Y는 페닐, 푸라닐 또는 티에닐이고, 당해 그룹은 하이드록시, 할로겐, 알콕시(C1 -3), 알킬(C1 -3), 시아노, 아미노카보닐, 모노- 또는 디알킬(C1-3)아미노카보닐 그룹의 1 내지 3개의 치환체로 치환될 수 있다.
  2. 제1항에 있어서, R1, R2, R3 및 R4가 수소이고, '- - -Z'가 -N이고, Q가 제1항에서 정의한 바와 같은, 화학식 1의 화합물, 이의 호변체, 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  3. 제2항에 있어서, Q가 메틸인 하기 화학식 2로 표현되는 화합물, 이의 호변 체, 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 2
    Figure 112008020807278-PCT00012
  4. 제2항에 있어서, Q가 벤질인 하기 화학식 3으로 표현되는 화합물, 이의 호변체, 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
    화학식 3
    Figure 112008020807278-PCT00013
  5. 제2항에 있어서, Q가 (1,1'-비페닐)-3-일-메틸인 하기 화학식 4로 표현되는 화합물, 이의 호변체, 입체 이성체, 약리학적으로 허용되는 염, 수화물 또는 용매화물.
  6. 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 보조 물질 외에, 활성 성분으로서 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 약리학적 유효량의 하나 이상의 화합물 또는 이의 염을 포함하는 약제학적 조성물.
  7. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물을 투여에 적합한 형태로 제형화시킴을 특징으로 하는, 제6항에 따른 약제학적 조성물의 제조 방법.
  8. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 이용하기 위한 화합물 또는 이의 염.
  9. 불안 장애, 범불안 장애 및 공황 장애, 강박 장애, 공격성, 중독, 열망 및 재발, 우울증, 자폐증, 현기증, 정신분열증 및 다른 정신 장애, 파킨슨병 및 다른 운동 장애 및 인지 및 기억 장애를 포함하는 CNS-장애의 치료를 위한 약제학적 조성물의 제조를 위한, 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 용도.
  10. 화학식 1*의 화합물을 과산화수소로 산화시켜 화학식 1의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 하는, 제1항에 따른 화합물의 제조 방법.
    Figure 112008020807278-PCT00014
KR1020087006996A 2005-08-22 2006-08-21 프로드럭으로서 피페라진 및 피페리딘 유도체의 ｎ-산화물 KR20080046205A (ko)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US70982105P 2005-08-22 2005-08-22
US60/709,821 2005-08-22
EP05107671.9 2005-08-22
EP05107671 2005-08-22

Publications (1)

Publication Number Publication Date
KR20080046205A true KR20080046205A (ko) 2008-05-26

Family

ID=39246895

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
KR1020087006996A KR20080046205A (ko) 2005-08-22 2006-08-21 프로드럭으로서 피페라진 및 피페리딘 유도체의 ｎ-산화물

Country Status (17)

Country Link
EP (1) EP1919883B1 (ko)
JP (1) JP2009504799A (ko)
KR (1) KR20080046205A (ko)
AT (1) ATE417834T1 (ko)
AU (1) AU2006283882B2 (ko)
CA (1) CA2621158A1 (ko)
DE (1) DE602006004363D1 (ko)
DK (1) DK1919883T3 (ko)
ES (1) ES2318783T3 (ko)
HR (1) HRP20090143T3 (ko)
IL (1) IL188903A0 (ko)
NO (1) NO20081435L (ko)
PL (1) PL1919883T3 (ko)
PT (1) PT1919883E (ko)
RU (1) RU2394821C2 (ko)
SI (1) SI1919883T1 (ko)
WO (1) WO2007023141A1 (ko)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US7964604B2 (en) 2005-02-18 2011-06-21 Solvay Pharmaceuticals B.V. Bifeprunox mesylate maintenance dose compositions and methods for using the same
US7423040B2 (en) 2005-02-18 2008-09-09 Irene Eijgendaal Stable crystalline form of bifeprunox mesylate, dosage forms thereof and methods for using same
US7786126B2 (en) 2006-06-16 2010-08-31 Solvay Pharmaceuticals B.V. Combination preparations comprising SLV308 and a dopamine agonist
JP2009539941A (ja) * 2006-06-16 2009-11-19 ソルベイ・フアーマシユーチカルズ・ベー・ブイ Ｓｌｖ３０８およびｌ−ｄｏｐａを含んでなる組み合わせ製剤
EA200970239A1 (ru) 2006-08-31 2009-08-28 Солвей Фармасьютикалс Б.В. Режим титрования бифепрунокса для лечения шизофрении и наборы для применения в этой области
DK2146961T3 (da) 2007-04-12 2014-04-28 Ivax Int Gmbh N-oxid- og/eller di-N-oxidderivater af dopaminreceptorstabilisatorer/modulatorer udvisende forbedrede cardiovaskulære bivirkningsprofiler
CA2711520A1 (en) * 2008-01-15 2009-07-23 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox derivatives
WO2011023796A1 (en) 2009-08-31 2011-03-03 Abbott Healthcare Products B.V. Bifeprunox for treating addiction
CA2856749A1 (en) 2011-12-08 2013-06-13 IVAX International GmbH The hydrobromide salt of pridopidine
EP2844346B1 (en) 2012-04-04 2020-01-01 Prilenia Neurotherapeutics Ltd. Pharmaceutical compositions for combination therapy

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BE503170A (ko) * 1975-09-02
CZ294413B6 (cs) * 1996-03-29 2004-12-15 Duphar International Research B. V. Piperazinová nebo piperidinová sloučenina, způsob její přípravy, farmaceutický prostředek tuto sloučeninu obsahující a použití této sloučeniny pro přípravu farmaceutického přípravku
UA71590C2 (en) * 1998-11-13 2004-12-15 Duphar Int Res Piperazine and piperidine derivatives
DZ3370A1 (fr) * 2000-05-12 2001-11-15 Solvay Pharm Bv Composes de piperazine et piperidine
US20050085510A1 (en) * 2002-01-16 2005-04-21 Telefonaktiebolaget Lm Ericsson (Publ) Prucalopride-n-oxide

Also Published As

Publication number Publication date
SI1919883T1 (sl) 2009-04-30
NO20081435L (no) 2008-05-16
HRP20090143T3 (en) 2009-04-30
EP1919883B1 (en) 2008-12-17
RU2394821C2 (ru) 2010-07-20
ATE417834T1 (de) 2009-01-15
EP1919883A1 (en) 2008-05-14
DE602006004363D1 (de) 2009-01-29
PL1919883T3 (pl) 2009-06-30
JP2009504799A (ja) 2009-02-05
DK1919883T3 (da) 2009-04-14
AU2006283882A1 (en) 2007-03-01
PT1919883E (pt) 2009-03-26
CA2621158A1 (en) 2007-03-01
ES2318783T3 (es) 2009-05-01
AU2006283882B2 (en) 2011-06-23
RU2008110945A (ru) 2009-09-27
IL188903A0 (en) 2008-04-13
WO2007023141A1 (en) 2007-03-01

Similar Documents

Publication Publication Date Title
KR20080046205A (ko) 프로드럭으로서 피페라진 및 피페리딘 유도체의 ｎ-산화물
TW201002701A (en) Benzoxazines, benzothiazines, and related compounds having NOS inhibitory activity
HRP940890A2 (en) Novel(r)-5-carbamoyl-8-fluoro-3-n,n-disubstituted-amino-3,4-dihydro-2h-1-benozpyranes
JP2008526761A (ja) 多環式ビス−アミドｍｍｐ阻害剤
JPH09291034A (ja) 縮合ピリジン化合物およびその医薬としての用途
BRPI0707979A2 (pt) derivado de amida ou sal deste
MX2007015678A (es) Antagonistas y agonistas de piperazina-piperidina del receptor 5-ht-1a.
TW200930367A (en) Compounds which have activity at M1 receptor and their uses in medicine
JP2012505165A (ja) 新規なドーパミンｄ３受容体リガンド、その調製及び使用
TW200817383A (en) Novel chromene and thiochromene carboxamide derivatives, methods for preparing same and therapeutic applications of same
CN104177313A (zh) 2,5-二取代的芳基磺酰胺ccr3拮抗剂
JP2005538974A (ja) 中枢神経系の病気を治療するドーパミン−ｄ３リガンドとして使用するためのヘテロアレーンカルボキサミド
JP2008523026A (ja) ドーパミン−ｄ２受容体に関する親和力およびセロトニン再吸収部位の組み合わせを有するフェニルピペラジン類
AU2002250983B2 (en) 8-{4-[3-(5-fluoro-1H-indol-3-yl)-propyl]-piperazin-1-yl}-2-methyl-4H-benzo[1,4]oxazin-3-one mesylate with high affinity for the dopamine D2 receptor and the serotonin reuptake site
JPH072850A (ja) 新規（アリール（アルキル）カルボニル）ヘテロ環状 化合物
US7750013B2 (en) N-oxides as prodrugs of piperazine and piperidine derivatives
KR19990029571A (ko) 투렛 증후군을 치료하기 위한 약학 조성물
KR20110074574A (ko) 1-부틸-2-히드록시아르알킬 피페라진 유도체 및 항-우울증제로서의 그 용도
AU2007247251B2 (en) N-oxides of pyridylmethylpiperazine and -piperidine derivatives
PL185141B1 (pl) Nowe pochodne piperydynylometylooksazolidynonu-2 i ich stosowanie oraz preparat farmaceutyczny i sposób jego wytwarzania
JP6943239B2 (ja) Ｋｃｎｑ２〜５チャネル活性化剤
CN100562513C (zh) 苯甲酰胺衍生物或其盐
MX2008002649A (en) N-oxides as prodrugs of piperazine&amp;piperidine derivatives
CN101248053B (zh) 作为哌嗪和哌啶衍生物的前药的n-氧化物
KR101459720B1 (ko) 세로토닌 5-ＨＴ6 저해 활성을 갖는 5-설포닐아미노-5,6-다이하이드로-1Ｈ-피라졸로[3,4-ｃ]피리딘-7(4Ｈ)-온 화합물

Legal Events

Date Code Title Description
A201 Request for examination
E601 Decision to refuse application