CN101248053B

CN101248053B - 作为哌嗪和哌啶衍生物的前药的n-氧化物

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Publication number: CN101248053B
Application number: CN2006800306608A
Authority: CN
Inventors: T·S·M·科普曼; H·J·科斯特; P·H·范阿姆斯特丹; R·W·芬斯特拉; M·韦尔哈格; A·C·麦克里里; M·B·赫塞林克; G·J·M·范沙伦贝格
Original assignee: Solvay Pharmaceuticals GmbH
Current assignee: Abbott Products GmbH; Abbott Healthcare Products BV
Priority date: 2005-08-22
Filing date: 2006-08-21
Publication date: 2011-06-01
Anticipated expiration: 2026-08-21
Also published as: CN101248053A; BRPI0614843A2; ZA200800741B; TW200738656A; HK1120261A1; AR058022A1; UA94718C2

Abstract

本发明涉及某些哌嗪和哌啶衍生物的N-氧化物并且涉及制备这些化合物的方法。本发明还涉及在此公开的化合物的用途，用于生产产生有益效果的药物。有益效果在这里公开或根据本说明书和本领域常识对于本领域技术人员是明显的。本发明还涉及化合物的用途，用于生产用于治疗或预防疾病或病症的药物。更特别地，本发明涉及一种治疗疾病或病症的新的用途，所述的疾病或病症在这里公开或者根据本说明书和本领域常识对于本领域技术人员是明显的。在本发明的实施方案中，在此公开的特定化合物用于生产对治疗CNS病症有用的药物，特别是治疗焦虑症，所述的焦虑症包括泛化性焦虑症和急性焦虑症；强迫性障碍、攻击行为、成瘾(包括瘾)、抑郁症、孤独症、眩晕、精神分裂症和其它精神障碍、帕金森病以及认知和记忆紊乱。所述化合物具有通式(1)

Description

作为哌嗪和哌啶衍生物的前药的N-氧化物

本发明涉及某些哌嗪和哌啶衍生物的N-氧化物并且涉及用于制备这些化合物的方法。本发明还涉及在此公开的化合物的用途，其用于生产产生有益效果的药物。这里公开了有益效果，或者根据本说明书和本领域常识，有益效果对于本领域技术人员是明显的。本发明还涉及本发明化合物的用途，其用于生产用于治疗或预防疾病或病症的药物。更具体地，本发明涉及一种治疗疾病或病症的新用途，在此公开了所述的疾病或病症，或者根据本说明书和本领域常识，所述的疾病或病症对本领域技术人员是明显的。在本发明实施方案中，在此公开的特定化合物可用于生产对治疗CNS病症有用的药物，特别是治疗焦虑症(包括泛化性焦虑症和急性焦虑症)、强迫性障碍、攻击行为、成瘾(包括瘾和复发)、抑郁症、孤独症、眩晕、精神分裂症和其它精神障碍、帕金森病及其它运动障碍和认知及记忆紊乱。

精神药物性哌嗪和哌啶衍生物

精神药物性哌嗪和哌啶衍生物例如可从WO 97/036893、WO00/029397和WO 01/085725得知。bifeprunox、SLV308和SLV318，即这三项专利申请的主要物质之间存在惊人的结构相似性。然而，同样惊人的是它们的药理学性质的不同，并因而它们的治疗可能性也不同。Bifeprunox是多巴胺-D₂受体部分激动剂和5-羟色胺5-HT_1A受体完全激动剂，在临床试验中作为非典型抗精神病药物(见R.Feenstra等，Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters，11，2345-2349，2001)。SLV318是多巴胺-D₂受体完全激动剂和5-羟色胺5-HT_1A受体部分激动剂，目前正评价其作为抗抑郁剂和抗焦虑剂的潜力。SLV308是多巴胺-D₂受体部分激动剂并且同时是5-羟色胺5-HT_1A受体完全激动剂。其处于用于治疗帕金森病的临床试验中(见R.Feenstra等，Drugs of the future，26(2)，128-132，2001)。

在大鼠、猴子以及更后来在人中的代谢研究显示，SLV308主要通过氧化作用，随后通过葡糖苷酸化作用进行代谢。但是在口服施用SLV308后，在所有三种物种的血浆中还检测出它的N-去甲基类似物和它的N-氧化物。在人中，N-氧化物约占施用剂量的30％。

在药物研发中，常规研究代谢产物的活性、毒性等。在证明SLV308的N-氧化物是人中的代谢产物后，合成并筛选了该化合物。在体外它显示几乎是无活性的：它对母体化合物对其显示出高亲和力的受体的亲和力非常低或者低于检测极限。这些发现证实，在这种情况下出现了N-氧化物的最常见情况之一：代谢灭活。最初的体内试验，其中将N-氧化物由静脉内施用，似乎证实了体外的发现：N-氧化物显示出仅具有约十分之一的母体化合物活性。当经口施用后检测N-氧化物时，意外发生了：其在那时显示与SLV308具有等效的活性。

N-氧化物

N-氧化物从1894年以来就是已知的。如今，众所周知N-氧化物是许多叔胺的代谢产物，并且在多数情况下它还是叔胺和它们的N-去烷基化类似物之间的中间产物。多数但不是全部的叔胺药物产生N-氧化物。仅举几个例子，例如吗啡、丙咪嗪、丙嗪、肉桂苯哌嗪和烟碱。N-氧化发生的程度从痕量到接近定量转换(quantitativeconversion)变化。一些N-氧化物显示比它们相应的叔胺更有效。最著名的这种实例是甲氨二氮卓(Librium

)，其为在精神病学和一般医学中最常用的药物之一。然而更多情况下，发现N-氧化物比它们相应的叔胺具有较小的效力，并且通常认为N-氧化是代谢灭活。尽管N-氧化物通过化学方法很容易还原成它们相应的叔胺，在人身体中其以不同程度发生。一些N-氧化物经历几乎定量的还原转化变成相应的叔胺，在其它情况下，该转化仅为痕量反应或甚至完全不存在。(M.H.Bickel：“The pharmacology and Biochemistry of N-oxides”，Pharmacological Reviews，21(4)，325-355，1969)。

关于N-氧化物及其相应的叔胺的底线是，每种情况都是可能的：存在所有种类的极端的实例，以及极端之间的任何情况的实例。叔胺可能产生或者不产生N-氧化代谢物。当它们产生时，N-氧化作用可以是痕量反应或者是定量转化。N-氧化物可能比它们相应的叔胺更有活性、较小活性或者甚至完全无活性。N-氧化物可以还原成相应的叔胺或者不还原。当它们还原时，该反应可以仅仅是痕量的或几乎是定量的。

SLV308的N-氧化物

当SLV308的N-氧化物在体外无活性，经静脉内施用时在体内有适度活性，以及当口服施用时，其在体内几乎是等效的，这些事实的组合只能以一种方式解释。因此，大鼠经口给药SLV308的N-氧化物后，N-氧化物和母体化合物的血浆水平是大约相等的这一发现不足为奇。

BIFEPRUNOX和SLV318的N-氧化物

在人中，bifeprunox和SLV318都不代谢为它们各自的N-氧化物。或者，更准确地说，施用bifeprunox或SLV318后，在人的血浆中从未检测到明显浓度的这些N-氧化物。由于这种原因，从来没有去合成和研究这些化合物的动机...直到对SLV308的N-氧化物的意外发现。

合成了bifeprunox和SLV318的N-氧化物并且由静脉内和经口施用给小鼠。果真，特别在经口施用后，两种化合物都证明是原型前药(prototypical prodrugs)。

小鼠和人的情况

如人的情况一样，当由静脉内或者经口施用给小鼠时，SLV318不产生显著量的N-氧化物作为代谢产物。对于SLV308情况是不同的：在人中，N-氧化物是主要代谢产物，但在小鼠中显然不发生这种转化。bifeprunox的情况相反：在小鼠中该化合物可显著地氧化成N-氧化物，可是在人中该途径似乎是不相关的。

药效学

自Paracelsus(剂量决定毒性(Sola dosis facit venenum))以来，通常认为药物的疗效和毒性作用与它们在相关靶位的浓度有关。因为一般而言后者不容易获取，所以将血浆水平用作有关药物浓度的近似值。在药物研发过程中，功效下限的血浆浓度以及副作用开始变明显的血浆浓度成为已知。在理想情况下，这两种浓度相差很远使得能易于以有效但不会产生副作用的方式施用药物。现实中，情况几乎从来不是理想的，并且多数药物显示出副作用。在多数情况下，副作用的产生可与峰值血浆浓度超出了与产生副作用相关的较低水平相关联。

这一偶然发现，即某些哌嗪和哌啶衍生物的本身无活性的N-氧化物代谢产物在经口施用时可几乎定量转化成相应的叔胺化合物，创造了将它们用作‘前药’的可能性，具有临床好处，即延长作用的持续时间和变钝的(blunted)峰值血浆浓度，导致了改善的副作用特征。

本发明涉及通式(1)的化合物以及其互变异构体、立体异构体、可药用盐、水合物和溶剂化物：

其中：

-R₁是氢、卤素、烷基(C_1-3)、CN、CF₃、OCF₃、SCF₃、烷氧基(C_1-3)、氨基或单-或二烷基(C_1-3)取代的氨基、或者羟基，

-___Z表示＝C或-N，

-R₂是氢或烷基(C_1-3)，

-R₃和R₄独立地表示H或烷基(C_1-3)，或者

R₃和R₄一起可以形成2或3个C-原子的桥，

-Q是甲基、乙基或环丙基甲基，其中乙基或环丙基甲基可由一个或多个氟原子任选取代，或者

Q是苄基或2-、3-或4-吡啶基甲基，所述基团可由一个或多个取代基任选取代，所述的取代基选自卤素、硝基、氰基、氨基、单-或二烷基(C_1-3)氨基、烷氧基(C_1-3)、CF₃、OCF₃、SCF₃、烷基(C_1-3)、烷基(C_1-3)磺酰基或羟基，或者

Q是下式的基团：

其中：

-R₅是卤素、羟基、烷氧基(C_1-3)或烷基(C_1-3)，而q是0、1、2或3

-Y是苯基、呋喃基或噻吩基，所述基团可由1-3个取代基取代，所述的取代基是羟基、卤素、烷氧基(C_1-3)、烷基(C_1-3)、氰基、氨基羰基、单-或二烷基(C_1-3)氨基羰基。

本发明涉及具有式(1)的化合物的外消旋物、非对映体的混合物和单独的立体异构体，也涉及其水合物和溶剂化物。‘烷基(C_1-3)’指‘甲基、乙基、正丙基或异丙基’。

根据本发明的优选化合物是式(1)化合物及其互变异构体、立体异构体、可药用盐、水合物和溶剂化物，其中R₁、R₂、R₃和R₄是氢并且‘___Z’和Q具有上述的含义。

特别优选的是其中R₁、R₂、R₃和R₄是氢，并且‘___Z’表示-N以及Q是甲基、乙基、苄基或(1，1′-联苯)-3-基-甲基的化合物及其互变异构体、立体异构体、可药用盐、水合物和溶剂化物。

最优选的是其中Q是甲基、苄基或(1，1′-联苯)-3-基-甲基的化合物，即SLV308、SLV318和bifeprunox各自的N-氧化物，因而可由式(2-4)表示：

合成法的一般方面

在方案1中概述具有式(I)的化合物的合成：

特定合成方法的选择取决于本领域技术人员已知的因素，例如官能团与使用试剂的相容性、使用保护基团、催化剂、活化试剂和偶合试剂的可能性以及制备的最终化合物中存在的最后结构特征。

可药用盐可使用本领域熟知的标准方法获得，例如通过将本发明化合物与合适的酸如无机酸或有机酸混合。本发明化合物的优选的盐是甲磺酸盐。

药物制剂

本发明涉及含有作为活性成分的某些哌嗪和哌啶衍生物的N-氧化物或其可药用盐的药物组合物。

对于临床使用，将本发明化合物配制成用于口服、静脉内、皮下、气管、支气管、鼻内、肺、经皮肤、口含、直肠、肠胃外或一些其它施用方式的药物制剂。药物制剂含有与可药用辅剂、稀释剂和/或载体混合的本发明化合物。

活性成分的总量适宜在制剂的约0.1％(w/w)-约95％(w/w)的范围内，适宜为0.5％-50％(w/w)并且优选为1％-25％(w/w)。

在本发明的药物制剂的制备中，可以将活性成分与固体粉状成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物、明胶或其它合适成分混合，还可与崩解剂和润滑剂如硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酰醇富马酸钠和聚乙二醇蜡混合。随后可将混合物加工成颗粒或者压制成片剂。

在混合形成制剂之前，可将活性成分单独地与其它非活性成分预先混合。还可以将活性成分在其与非活性成分混合形成制剂之前互相混合。

软明胶胶囊可以用含有本发明活性成分、植物油、脂肪或其它适合用于软明胶胶囊的载体的混合物的胶囊制备。硬明胶胶囊可以包含活性成分的颗粒。硬明胶胶囊还可以包含与固体粉状成分如乳糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、马铃薯淀粉、玉米淀粉、支链淀粉、纤维素衍生物或明胶组合的活性成分。

用于直肠施用的剂量单位可以制备为(i)栓剂形式，其含有与中性脂肪基质混合的活性物质；(ii)明胶直肠胶囊的形式，其含有与植物油、石蜡油或其它用于明胶直肠胶囊的合适载体混合的活性物质；(iii)现成的微型灌肠剂形式；或者(iv)即将施用前在适宜溶剂中重构的干微型灌肠剂形式。

液体制剂可以制备为糖浆剂或者混悬剂的形式，例如含有活性成分且其余由例如糖或糖醇以及乙醇、水、甘油、丙二醇和聚乙二醇的混合物组成的溶液剂或混悬剂。如果需要，这种液体制剂可含有着色剂、芳香剂、防腐剂、糖精和羧甲基纤维素或其它增稠剂。液体制剂还可以制备成在使用之前用适宜的溶剂重构的干粉剂形式。

用于肠胃外施用的溶液剂可制备为本发明制剂在可药用溶剂中的溶液。这些溶液剂还可含有稳定剂成分、防腐剂和/或缓冲剂成分。用于肠胃外施用的溶液剂还可制备为在使用之前用适宜的溶剂重构的干制剂。

施用的化合物的剂量将取决于相关适应症、患者的年龄、体重和性别，并且可由医师确定。剂量优选在0.01mg/kg-10mg/kg的范围内。活性成分的典型日剂量在宽范围内变化并且将取决于多种因素例如相关适应症、施用途径、患者的年龄、体重和性别并可以由医师确定。通常，口服和肠胃外施用的剂量将在每天0.1-1,000mg总活性成分的范围内。

医学和药学用途

根据本发明还提供在医学治疗中使用的制剂和各部分的套药包(kit)；本发明制剂用于生产用来治疗CNS病症的药物的用途，以及医药治疗或包括将治疗有效总量的本发明化合物施用于患有CNS病症或对其易感的患者的方法。

如在此使用的术语“医学治疗”意在包括在人或其它哺乳动物上体内或离体进行的预防、诊断和治疗的方案。

本发明的制剂含有通式(1)化合物本身或在前药情况下施用后为通式(1)化合物。因此预期本发明制剂可用于治疗CNS病症。

使用辅助物质如液体或固体载体材料，可以将本发明化合物制成适于通过一般手段施用的形式。本发明的药物组合物可以经肠、口服、经肠胃外(肌肉内或静脉内)、经直肠或局部(外用地)施用。它们可以以溶液剂、粉剂、片剂、胶囊剂(包括微胶囊)、软膏剂(乳霜剂或凝胶剂)或栓剂的形式施用。这种制剂的适宜赋形剂是药学上常规的液体或固体填充剂和增容剂、溶剂、乳化剂、润滑剂、芳香剂、着色剂和/或缓冲剂物质。可提及的经常使用的辅助物质是碳酸镁、二氧化钛、乳糖、甘露醇和其它的糖或糖醇、滑石粉、乳蛋白质、明胶、淀粉、纤维素及其衍生物、动物油和植物油如鱼肝油、向日葵、花生或芝麻油、聚乙二醇以及溶剂如无菌水和单-或多元醇如甘油。

本发明化合物通常作为药物组合物施用，所述的药物组合物是本发明重要的且是新的实施方案，因为其中存在化合物，更特别地是在此公开的特定化合物。可以使用的药物组合物的类型包括但不限于片剂、可咀嚼片剂、胶囊剂、溶液剂、注射液、栓剂、混悬剂，以及在此公开的或者是根据本说明书和本领域常识对本领域技术人员显而易见的其它类型。本发明还包括所述的药物组合物的制备或生产。

在本发明的实施方案中，提供了药物包(pharmaceutical pack)或套药包，其包含一个或多个装有本发明药物组合物的一种或多种成分的容器。这种容器附带的可以是多种书面材料例如使用说明书，或者是由管理药物产品生产、使用或销售的政府机构规定形式的注意事项，该注意事项反映了由该机构对生产、使用、销售用于人或兽医牲畜施用的核准。

药理学方法

对神经递质受体的体外亲和力

收集于下表中的结合数据(实施例5：药理学试验结果)使用经很好证明的标准方法，由CEREP(128，rue Danton，92500Rueil-Malmaison，法国)或在Solvay Pharmaceuticals B.V.(C.J.van Houtenlaan 36，1381 CP Weesp，荷兰)获得。例如对多巴胺-D₂和5-HT_1A受体的亲和力如Creese I、Schneider R和Snyder SH，[³H]-Spiroperidol labels dopamine receptors in rat pituitaryand brain，Eur J Pharmacol 1997，46：377-381以及Gozlan H，El Mestikawy S，Pichat L，Glowinsky J和Hamon M，1983，Identification of presynaptic serotonin autoreceptorsusing a new ligand ³H-PAT，Nature 1983，305：140-142中描述测定。

对神经递质受体的体外拮抗/激动活性

对不同神经递质受体的体外拮抗/激动活性例如通过表达这些克隆受体(例如根据Solomon Y，Landos C，Rodbell M，1974，A highlyselective adenylyl cyclase assay，Anal Biochem 1974，58：541-548以及Weiss S，Sebben M和Bockaert JJ，1985，Corticotropin-peptideregulation of intracellular cyclic AMP production in corticalneurons in primary culture，J Neurochem 1985，45：869-874描述的方法，在CHO细胞系中表达的人D₂受体和5-HT_1A受体)的细胞系中的腺苷酸环化酶的形成来测量。

5-羟色胺5-HT_1A受体拮抗/激动活性的体内动物模型

下唇收缩(lower lip retraction)根据Berendsen等(Pharmacol.Biochem.Behav.33，(1989)，821-827)描述的方法测量。

多巴胺-D₂受体拮抗/激动活性的体内动物模型

在小鼠中阿朴吗啡-诱导的攀爬行为(Costa11 B，Naylor RJ和Nohria V，Differential actions of typical and atypical agentson two behavioural effects of apomorphine in the mouse，BritJ Pharmacol 1978，63：381-382)。

预测抗焦虑/抗抑郁活性的体内动物模型

大鼠的条件超声发音模型(Molewijk HE，Van der Poel AM，MosJ，Van der Heyden JAM和Olivier B(1995)，Conditioned ultrasonicvocalizations in adult male rats as a paradigm for screeninganti-panic drugs，Psychopharmacology 1995，117：32-40)。

大鼠的强迫游泳试验(Porsolt RD，Anton G，Blavet N和JalfreM，1978，Behavioural despair in rats：A new model sensitive toantidepressant treatments，Eur J Pharmacol 1978，47：379-391)。

大鼠的低速反应的差别强化(differential reinforcement oflow rates of responding)模型(McGuire PS和Seiden LS，The effectsof tricyclic antidepressants on performance under adifferential-reinforcement-of-low-rate schedule in rats，JPharmacol Exp Ther 1980，214：635-641；以及van Hest等，differential reinforcement of low rate responses，Psychopharmacology，1992，107：474-479)。

活动能力的抑制(File SE和Hyde JRG，A test of anxiety thatdistinguishes between the actions of benzodiazepines and thoseof other minortranquillisers or stimulants，Pharmacol BiochemBehav 1979，11：65-79)。

预测抗精神病活性的体内动物模型

大鼠的条件躲避反应抑制(Van der Heyden JAM，Bradford LD，A rapidly acquired one-way conditioned avoidance procedure inrats as a primary screening test for antipsychotics：influenceof shock intensity on avoidance performance，Behav Brain Res1988，31：61-67)。

预测抗帕金森病活性的体内动物模型

MPTP-损伤的狨猴(Nomoto M，Jenner P，Marsden CD：The dopamineagonist D₂ agonist LY 141865 but not the D₁ agonist SKF 38393，reverses Parkinsonism induced by 1-methyl-4-phenyl-1，2，3，6-tetrahydropyridine (MPTP) in the common Marmoset.Neurosci.Lett.，(1985)57：37-41)。

大鼠中6-OH-多巴胺诱导的旋转行为(Ungerstedt U，6-OH-DAinduced degeneration of central monoamine neurons，Eur.J.Pharmacol.1968 5：107-110)。

具体而言：

动物

将雄性大鼠(Wistar，Harlan，荷兰；在实验时为400-500g)在控制了温度(20-21±2℃)和湿度的环境中圈养并且除试验期间外无限制地给水。食物限制为每只大鼠每天大约15g。使用12小时明-暗周期(光照为07.00-19.00点)。所有实验程序都依照荷兰法律操作并且符合当地实验动物管理及使用委员会的规定。

外科手术

使用立体导向术进行单侧黑质致密带的6-羟基多巴胺(6-OHDA)损伤手术。在手术前一小时，施用去甲基-丙咪嗪(20mg/kg，腹膜内)以保护去甲肾上腺素能神经元。用1013mbar的3％氟烷+0.8l/分钟N₂O+0.8l/分钟O₂-气体混合物麻醉大鼠。在手术过程中，将气体混合物调节至1.75-2％氟烷，0.6l/分钟的N₂O和0.6l/分钟的O₂。将脑立体定位仪(Kopf，California，美国)的切棒(incisorbar)设定在-3.3mm，在黑质致密部上方钻一个头颅钻孔并且注入3μl的6-OHDA溶液(3.33mg/ml)(流速＝0.75μl/分钟；注射针头在拔出之前留在原处4分钟)。该操作的坐标是：前后自耳间线+3.2mm；内侧/外侧自中线+1.8mm和腹侧为自颅骨表面-8.2。在试验之前让动物恢复约2周。好的旋转行为的大鼠定义为：从施用后25分钟开始在25分钟时间内由安非他明(2.5mg/kg，s.c.)引起至少20次对侧的旋转并且在施用阿朴吗啡(0.25mg/kg，s.c.)后30分钟内记录了平均至少20次对侧旋转的那些大鼠。用阿朴吗啡进行常规试验(0.1或0.25mg/kg，s.c.)以保证在本方法中动物的可靠性。

仪器

将8部商业获得的(TSE systems Bad Homburg，德国)‘转子流量计，装置(透明塑料碗；57×55×52cm)用于试验。将大鼠固定拴在与IBM兼容个人电脑(使用TSE Rotameter软件1.11版本，TSEsystems Bad Homburg，德国)连接的旋转感应器上，该感应器记录顺时针或逆时针的运动。使用内部软件旋转滤器10。

方案

在对处理组统计随机化后，将大鼠用本发明化合物(0.1-3mg/kgp.o.)或载体(2ml/kg)预处理并且将其置于转子流量计中，然后测量对侧旋转行为。在进一步研究中，评估L-DOPA(1-10mg/kg p·o.)对对侧旋转的效果。可以使用外周脱羧酶抑制剂苄丝肼(30mg/kgi.p.)。在组合研究中，可以将一定范围的L-DOPA(1-10)剂量和本发明化合物剂量(0.1-3mg/kg p.o.)组合。

通式(1)的本发明化合物及其可药用盐是具有多巴胺-D₂受体(部分)激动活性并联合有5-HT_1A受体激动活性的化合物的前药。它们可用于治疗CNS病症，特别是焦虑症(包括泛化性焦虑症和急性焦虑症)、强迫性障碍、攻击行为、成瘾(包括瘾和复发)、抑郁症、孤独症、眩晕、精神分裂症和其它精神障碍、帕金森病和其它运动障碍以及认知和记忆紊乱。

治疗

如这里使用的术语“治疗”指对哺乳动物，优选对人的病症或疾病的任何治疗，并且包括：(1)预防疾病或病症在可能倾向于患这种疾病但尚未诊断出有该疾病的受试者中发生，(2)抑制疾病或病症，即阻止其发展，(3)减轻疾病或病症，即引起病症的消退，或(4)减轻由疾病引起的病症，即中止疾病的症状。

缩写

在本申请中使用了一些缩写，其对本领域技术人员可能不是完全明确的。那些是：

6-OH-DA＝6-羟基多巴胺

bifeprunox＝7-[4-([1，1′-联苯]-3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并

唑酮

CHO＝中国仓鼠卵巢

CNS＝中枢神经系统

i.p.＝腹膜内地

i.v.＝静脉内地

MPTP＝1-甲基-4-苯基-1，2，3，6-四氢吡啶

p.o.＝(经口的)＝口服的

SLV308＝7-[(4-甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并

唑酮

SLV318＝7-[(4-甲基苯基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并

唑酮

实施例

其合成在下面描述的特定化合物用来进一步更详细地说明本发明，并因此不认为是以任何方式限制本发明范围。根据在此公开的本说明书和本发明的实践，本发明的其它实施方案对本领域那些技术人员是明显的。因此，意味着仅将本说明和实施例作为示范考虑。

实施例1：材料和方法

快速色谱法指使用指示的洗脱液和硅胶(Acros：0.030-0.075mm或Merck硅胶60：0.040-0.063mm)进行的纯化。

熔点在Büchi B-545熔点测定器上记录。

液相色谱-质谱法(LC-MS)

LC-MS系统由2个Perkin elmer series 200微量泵组成。将泵通过50μl的T形混合器互相连接，连接至Gilson 215自动采样器上。方法如下：

步骤总时间流速(ul/min) A(％) B(％)

0 0 2000 95 5

1 1.8 2000 0 100

2 2.5 2000 0 100

3 2.7 2000 95 5

4 3.0 2000 95 5

A＝含有0.025％HCOOH以及10mmol NH4HCOO的100％水pH＝+/-3

B＝含有0.025％HCOOH的100％ACN

自动采样器具有2μl的上样环。将自动采样器连接至装有3μm微粒的Waters Atlantis C18 30*4.6mm柱。将柱在40℃的PerkinElmer series 200柱温箱中保持恒温。柱连接至具有2.7μl流动池的Perkin Elmer series 200 UV计量器。波长设定为254nm。UV计量器连接至Sciex API 150EX质谱仪上。质谱仪具有下列参数：扫描范围：150-900a.m.u.；极性：正极；扫描模式：剖面；分辨率Q1：UNIT；步长：0.10a.m.u.；每次扫描时间：0.500秒；NEB：10；CUR：10；IS：5200；TEM：325；DF：30；FP：225和EP：10。光散射检测器连接至Sciex API 150上。该光散射检测器是在50℃和3bar N₂下操作的Sedere Sedex 55。全部系统由G3 powermac控制。

涉及潮湿敏感性化合物或条件的所有反应在无水的氮氛下进行。使用指定洗脱液，通过在硅胶包被的塑料薄层(Merck预包被硅胶60F254)上使用薄层色谱法(TLC)来监测反应。通过紫外光灯(254nm)或碘(I₂)使斑点可见。在使用之前将二氯甲烷(五氧化二磷和氢化钙)、四氢呋喃(钠/苯甲酮羰游基)和石油醚(60-80)新鲜蒸馏。所有其它商业可获得的化学制剂无需进一步纯化使用。

实施例2：中间产物的合成

本发明的N-氧化物从相应的叔胺合成，所述的叔胺是其合成在WO97/036893、WO 00/029397和WO 01/085725中描述的化合物。

实施例3：特定化合物的合成

其合成在下面描述的特定化合物意在进一步更详细地说明本发明，并因此不认为是以任何方式限制本发明范围。根据在此公开的本说明书和本发明的实践，本发明的其它实施方案对本领域那些技术人员是明显的。因此，意味着仅将本说明书和实施例作为示范考虑。

化合物1：SLV308的N-氧化物

将30ml无水乙醇中的1.17g(5.00mmol)7-[(4-甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并

唑酮的悬液加热直至获得澄清溶液。随后将0.41ml 30％H₂O₂以一份加入至热的该溶液中，随后将混合物在油浴中加热回流。回流5小时后，加入另一份0.41ml 30％的H₂O₂并且将其继续回流16小时。随后加入小量10％的Pd/C并在回流45分钟后让反应混合物冷却至室温以产生褐色悬液。使用旋转式蒸发器将悬液浓缩成褐色固体，将该固体在硅胶上通过快速色谱法纯化(230-400目，洗脱液DCM∶MeOH∶NH₃ 68∶30∶2)而获得1.06g(4.25mmol，85％的产率)相应的N-氧化物，即化合物1(mp 242-243℃)。

化合物2：SLV318的N-氧化物

将1.26g(5.14mmol)70％的间氯过苯甲酸加入至在150ml丙酮中的1.5g(4.85mmol)SLV318(7-[(4-甲基苯基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并

唑酮)的溶液中，将混合物搅拌1小时并在硅土上蒸发。通过快速色谱法(DCM∶MeOH∶NH₃ 84∶15∶1)分离出SLV318的N-氧化物(化合物2)。产量为1.48g(94％)。M.p.为238-240℃。

化合物3：bifeprunox的N-氧化物

将30g(66mmol)的bifeprunox(7-[4-([1，1′-联苯]3-基甲基)-1-哌嗪基]-2(3H)-苯并

唑酮)溶解于500ml乙腈和130ml的水中。接着加入20ml 35％的H₂O₂并且在50℃下搅拌混合物。更多的H₂O₂在2小时(100ml)、24小时(100ml)和48小时(100ml)后加入。120小时后蒸发部分乙腈并加入3000ml水。通过用DCM萃取并蒸发而分离产物。bifeprunox的N-氧化物(化合物3)通过从700ml乙腈和100ml水中结晶并从200ml异丙醇中再结晶而纯化。M.p.：178-181℃。

实施例4：在动物研究中使用的制剂

用于口服(p.o.)施用：将一些玻璃微珠加入至玻璃试管中的希望的量(0.5-5mg)的固体试验化合物中，并通过涡旋2分钟碾磨固体。加入1ml在水和2％(v/v)Poloxamer 188(Lutrol F68)中的1％甲基纤维素的溶液后，通过涡旋10分钟使化合物悬浮。将pH调节至7。使用超声波浴进一步使悬液中的剩余微粒悬浮。

用于静脉内(i.v.)施用：将化合物溶解于生理盐水(0.9％NaCl)中并将pH调节至7。

用于腹膜内(i.p.)施用：将一些玻璃微珠加入至玻璃试管中希望的量(0.5-15mg)的固体试验化合物中，并通过涡旋2分钟碾磨固体。加入1ml在水中的1％甲基纤维素和5％甘露醇的溶液后，通过涡旋10分钟使化合物悬浮。最后将pH调节至7。

实施例5：药理学试验结果

根据体外数据(见表1，如下)，显然SLV308的N-氧化物比母体化合物的活性小很多。也明显，所测量的N-氧化物的活性是真实的，而不是由例如可能N-氧化物受少量SLV308‘污染’而引起的。这可以从效力比率是不恒定的观测结果推断出：它们对多巴胺-D₄受体的亲和力相差10倍，而对多巴胺-D₂受体的亲和力该比率为100倍或更多。

SLV308作为阿朴吗啡诱导的攀爬行为的拮抗剂的ED₅₀为0.07mg/kg i.v.。在相同的试验条件下其N-氧化物的ED₅₀高10倍以上：0.90mg/kg。然而，当口服实验时，两种化合物，即SLV308及其N-氧化物显示是等效的(ED₅₀值分别是0.75和0.79mg/kg)。根据这些数据，显然口服施用后SLV308的N-氧化物还原成了相应的叔胺：SLV308。

通过口服施用SLV308及其N-氧化物后测量SLV308及其N-氧化物的血浆水平确证了这些发现。口服施用SLV308后，在血浆中只发现痕量的N-氧化物，然而，口服施用N-氧化物后，N-氧化物和SLV308的血浆水平几乎相等。

表1：SLV308及其N-氧化物的体外和体内的药理学

体外受体亲和力			SLV308	N-氧化物

受体	S¹	放射性配体	K_i(nM)	K_I(nM)

多巴胺-D₁	h	[³H]-SCH 23390	160	＞1,000
					多巴胺-D₂	h	[³H]-螺环哌啶酮	10	＞1,000
多巴胺-D_2S	h	[³H]-螺环哌啶酮	10	＞1,000
					多巴胺-D₄	h	[³H]-螺环哌啶酮	16	130
多巴胺-D₅	h	[³H]-SCH 23390	250	＞1,000

5-HT_1A	h	[³H]-8-OH-DPAT	3	200
					5-HT_1B	r	[³H]-5-羟色胺	1,300	＞1,000
5-HT_1D	b	[³H]-5-羟色胺	400	＞1,000

5-HT_2A	h	[³H]-酮舍林	1,600	＞1,000
					5-HT_2C	h	[¹²⁵I]-DOI	800	＞1,000
5-HT₃	r	[³H]-GR 38032F	3,200	＞1,000
					5-HT₇	h	[³H]-LSD	63	＞1,000

					α₁-肾上腺素能	r	[³H]-哌唑嗪	16	＞1,000
α_1A-肾上腺素能	r	[³H]-哌唑嗪	32	630
					α_1B-肾上腺素能	r	[³H]-哌唑嗪	10	400
α₂-肾上腺素能	r	[³H]-RX 821002	40	500
					α_2C-肾上腺素能	h	[³H]-MK912	63	400
β₁-肾上腺素能	h	[³H]-CGP 12177	320	＞1,000
					β₂-肾上腺素能	h	[³H]-CGP 12177	1,000	＞1,000

					μ-阿片	r	[³H]-DAMGO	400	＞1,000
κ-阿片	r	[³H]-U 69593	1,000	＞1,000

体外功能性受体活性			SLV308	N-氧化物

人多巴胺-D₃受体拮抗作用(pA₂)			9.0	＜5.0
					人多巴胺-D₃受体激动作用(pEC₅₀)			8.9	7.3

人多巴胺-D₃受体内在活性(α)	0.67	0.60

体内药理学	SLV308	N-氧化物

静脉内施用后对阿朴吗啡诱导的攀爬行为的拮抗作用：ED₅₀，mg/kg	0.07	0.90

口服施用后对阿朴吗啡诱导的攀爬行为的拮抗作用：ED₅₀，mg/kg	0.75	0.79

口服施用后对由6-OH多巴胺诱导的旋转行为的拮抗作用：ED₅₀，mg/kg	0.032	＜1.0*

S¹：(物种)：b＝牛、h＝人、r-大鼠；*：待量化

上表中收集的药理学数据是根据上面提供的方案获得的。

实施例6：叔胺及其N-氧化物的血浆浓度

将Bifeprunox、SLV308和SLV318以及它们各自的N-氧化物单独地施用(静脉内(i.v.)或口服(p.o.))于小鼠(每时间点3只动物)，其后通过LC-MS(方法见上文)分析它们血液中的母体胺及其N-氧化物。将数据平均(n＝3)，并收集于下表中。

施用的化合物		血液中分析的化合物

	时间(小时)	Bifeprunox[ng/ml]	N-氧化物[ng/ml]

Bifeprunox，0.5mg/kgi.v.	0	361	0
				0.17	334	57
	0.5	288	67
				1	175	35
	3	212	35
				7	69	11
	24	4	0

N-氧化物，0.5mg/kgi.v.	0	0	170
				0.17	133	134
	0.5	176	85
				1	134	33
	3	80	10
				7	33	5
	24	1.6	0

Bifeprunox，5mg/kgp.o.	0	-	-
				0.17	149	32
	0.5	485	90
				1	520	99
	3	364	63
				7	221	36
	24	33	2


				N-氧化物，5mg/kg p.o.	0	-	-
0.17	26	11
			0.5		310	37
1	520	70
			3		576	74
7	310	48
			24		38	6

结论：当施用于小鼠时(i.v或p.o.)，在一定程度上，bifeprunox代谢成它的N-氧化物，但是其浓度从未达到母体化合物的浓度。当施用N-氧化物本身时，10分钟内(0.17小时)它在血浆中的浓度与母体分子的浓度相等或被母体分子浓度超过。特别是口服施用后，N-氧化物显然是bifeprunox的前药。在施用5mg/kg p.o.bifeprunox或相同剂量的它的N-氧化物后，bifeprunox的血浆浓度无明显不同。
				施用的化合物		血液中分析的化合物

					时间(小时)	SLV308[ng/ml]	N-氧化物[ng/ml]

				SLV308，0.5mg/kg i.v.	0	-	-
0.17	303	8
			0.5		53	0
1	24	0
			3		2	0
7	0.2	0
			24		0	0

			N-氧化物，0.5mg/kgi.v.	0	-	-
0.17	24	130
				0.5	8	30
1	3	12
				3	0.3	1
7	0	0
				24	0	0

SLV 308，5mg/kg p.o.	0	-	-
				0.17	300	5
	0.5	53	2
				1	24	2
	3	2	1
				7	0.2	3
	24	0	4

N-氧化物，5mg/kg p.o.	0	-	-
				0.17	-	-
	0.5	48	84
				1	55	80
	3	59	33
				7	14	7
	24	0	0

结论：当施用于小鼠时(i.v.或p.o.)，SLV308未明显地代谢成其N-氧化物。当静脉内施用N-氧化物本身时，其在一定程度上还原成母体化合物，但是其浓度从未超过N-氧化物的浓度。然而，当口服施用N-氧化物时，其在血浆中的浓度迅速与母体分子的浓度相等。口服施用后，N-氧化物显然是SLV308的前药，在施用5mg/kg p.o.SLV308或相同剂量的它的N-氧化物后，SLV308的血浆浓度无明显不同。
	施用的化合物		血液中分析的化合物

		时间(小时)	SLV318[ng/ml]	N-氧化物[ng/ml]

SLV318，0.5mg/kg i.v.	0	-	-
				0.17	164	1
	0.5	51	0
				1	18	0
	3	2	0
				7	0.2	0
	24	0	0

N-氧化物，0.5mg/kgi.v.	0	-	-
				0.17	88	45
	0.5	50	14
				1	17	3
	3	3	0
				7	0	0
	24	0	0


				SLV318，5mg/kg p.o.	0	-	-
0.17	71	0
			0.5		33	0
1	19	0
			3		9	0
7	2	0
			24		0	0

N-氧化物，5mg/kg p.o.	0	-	-
				0.17	1	1
	0.5	7	1
				1	20	2
	3	30	0
				7	7	0
	24	0	0

结论：当施用于小鼠时(i.v.或p.o.)，SLV318未代谢成其N-氧化物。当静脉内施用N-氧化物时，其迅速还原成母体化合物。10分钟后，SLV318的浓度已经大于N-氧化物的浓度。当口服施用N-氧化物时，10分钟内，其在血浆中的浓度与母体分子的浓度相等。显然，口服施用后，N-氧化物是SLV318的前药。在施用5mg/kg SLV318p.o.或相同剂量的它的N-氧化物后，1小时后SLV318的血浆浓度无明显不同。