CN104955826B - 可用于治疗神经学疾病和病症的螺-喹唑酮衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及新螺‑喹唑酮衍生物，其作为用于调节促代谢性谷氨酸受体亚型4(mGluR4)和/或改变谷氨酸水平或谷氨酸能信号传递的正变构调节剂。

Description

可用于治疗神经学疾病和病症的螺-喹唑酮衍生物
技术领域
本发明涉及新螺-喹唑酮衍生物，其作为用于调节促代谢性谷氨酸受体亚型4(mGluR4)和/或改变谷氨酸水平或谷氨酸能信号传递的正变构调节剂。
背景技术
谷氨酸是哺乳动物中枢神经系统(CNS)中的主要氨基酸递质。谷氨酸在许多生理功能中起重要作用，诸如学习和记忆以及感官知觉、突触可塑性的发展、运动控制、呼吸、及心血管功能的调节。此外，谷氨酸是数种不同神经学和精神病学疾病的中心，在此存在谷氨酸能神经传递的失衡。
谷氨酸通过离子型谷氨酸受体通道(iGluR)（即NMDA、AMPA和红藻氨酸受体，它们负责快速兴奋性传导）的活化而介导突触神经传递(Nakanishi等人, (1998) Brain Res.Rev., 26:230-235)。
另外，谷氨酸会活化促代谢性谷氨酸受体(mGluR)，其具有更多促进突触效力的微调的调节作用。mGluR是具有七个跨膜结构域的G蛋白偶联受体(GPCR)，且与钙感知、GABAb和信息素受体一起属于GPCR家族3。mGluR家族由8个成员组成。根据序列同源性、药理学特性和活化的细胞内信号传递级联的性质，将它们分类成3组(组I包含mGluR1和mGluR5；组II包含mGluR2和mGluR3；组III包含mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8) (Schoepp等人,(1999) Neuropharmacology, 38: 1431-1476)。
谷氨酸通过结合受体的大型细胞外氨基端结构域（在本文中被称作正构结合位点）而活化mGluR。该活化诱发受体的构象变化，这导致G-蛋白和细胞内信号传递途径的活化。
在中枢神经系统中，mGluR4受体最主要在小脑皮质、基底神经节、丘脑的感觉中继核和海马中表达(Bradley等人, (1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46; Corti等人, (2002) Neuroscience, 1 10:403-420)。mGluR4亚型经由Gori/o蛋白的活化而与腺苷酸环化酶负偶联，主要在突触前末梢上表达，作为自身受体或异源受体发挥功能，并且mGluR4的活化导致从突触前末梢释放的递质减少(Corti等人, (2002)Neuroscience, 1 10:403-420; Millan等人, (2002) Journal of BiologicalChemistry, 277:47796-47803; Valenti等人, (2003) Journal of Neuroscience, 23:7218- 7226)。
mGluR4的正构激动剂不是选择性的，并活化其它组III mGluR (Schoepp等人,(1999) Neuropharmacology, 38: 1431 - 1476)。组III正构激动剂L-AP4 (L-2-氨基-4-膦酰基丁酸)能够减少帕金森病的动物模型中的运动缺陷(Valenti等人, (2003) J.Neurosci., 23:7218-7226)和降低兴奋性中毒(Bruno等人, (2000) J. Neurosci., 20;6413-6420)，且这些作用似乎通过mGluR4来介导(Marino等人, (2005) Curr. TopicsMed. Chem., 5:885-895)。除了LAP-4之外，已经证实ACPT-1（另一种选择性的组III mGluR激动剂）会造成氟哌啶醇诱导的僵住症的剂量和结构依赖性减退，并减弱纹状体中氟哌啶醇增加的脑啡肽原mRNA表达(Konieczny等人, (2007) Neuroscience, 145:611-620)。而且，Lopez等人(2007, J. Neuroscience, 27:6701-6711)已经证实，将ACPT-I或L-AP4双侧输注进苍白球内，在反应-时间任务中会完全逆转由黑质纹状体多巴胺神经元的6-羟基多巴胺损伤引起的严重运动不能缺陷，而不影响对照的表现。另外，通过同时施用选择性的组III受体拮抗剂(R5)-α-环丙基-4-膦酰基苯基甘氨酸，会防止苍白球内的ACPT-1逆转氟哌啶醇诱导的僵住症。组III mGluR活化在SNr中产生的相反作用强烈提示，mGluR4（而不是其它mGluR受体亚型）在使基底神经节活性正常化中的作用(Lopez等人. 2007)。
这些结果提示，在mGluR亚型中，认为mGluR4是最令人感兴趣的用于治疗帕金森病的新药物靶标(关于综述，参见Conn等人, (2005) Nature Review Neuroscience, 6:787-798)。帕金森病的症状似乎归因于基底神经节的直接和间接输出途径的失衡，并且在间接途径中在抑制性的GABA能纹状体-苍白球突触处传递的减少可以导致这些症状的减轻(Marino等人, (2002) Amino Acids, 23: 185-191)。mGluR4在纹状体-苍白球突触中比在纹状体-黑质突触中更丰富，它的定位提示作为GABA能神经元上突触前异源受体的功能(Bradley等人, (1999) Journal of Comparative Neurology, 407:33-46)，从而提示mGluR4的选择性活化或正性调节将减少GABA在该突触中的释放，由此降低间接途径的输出并减轻或消除帕金森病症状。帕金森症的经典治疗通常包括与卡比多巴(SINEMET(TM))或苄丝肼(MADOPAR(TM))联合使用左旋多巴。多巴胺激动剂诸如溴隐亭(PARLODEL(TM))、利舒脲和培高利特(CELANCE(TM))直接作用于多巴胺受体，并且也被用于治疗帕金森症。这些分子具有与左旋多巴相同的副作用特性。
帕金森病(PD)病理学的常见终点是位于黑质的致密部(SNpc)中的多巴胺能神经元的进行性变性，所述致密部伸出并将多巴胺释放进纹状体中。当超过60%的SNpc神经元已经消失时，经常出现PD症状。这会导致深远的运动紊乱，包括休息性震颤、僵直和僵硬、步态和平衡控制功能障碍以及痴呆，它们急剧地恶化患者和家人生活质量。
当前治疗目的在于，通过给患者长期提供多巴胺前体L-DOPA、多巴胺分解代谢酶的抑制剂(MAO抑制剂)或直接的多巴胺受体激动剂，替换缺失的多巴胺或模仿它的作用。尽管这些治疗被证实相对有效地控制PD的主要症状，但是它们的长期施用与严重副作用有关。例如，在治疗几年以后，L-DOPA的效力常常倾向于在强度和稳定性方面减少，从而导致需要增加剂量的不均匀用药/停药周期（on/off periods）。另外，高剂量的L-DOPA的长期施用与不随意运动(运动障碍)的发生有关，所述不随意运动经常通过将L-DOPA的剂量减小与其它多巴胺能剂组合来克服。然而，多巴胺在脑中的大量供给还已经与精神病学障碍相关联，包括抑郁症、精神病症状、强迫行为、睡眠紊乱等。最后，当前药典中用于PD的化合物都没有表现出可以延迟疾病进展的神经保护活性。因此，为了解决这些重要的未满足的医学需要，需要努力开发用于PD的新治疗，其靶向在多巴胺自身下游的神经化学系统。
健康对象中的通过多巴胺的运动的控制遵循神经化学系统和脑结构相互作用的复杂模式(Wichmann和Delong, 2003, Adv Neurol 91:9-18)。主要由黑质(SN)以及纹状体和丘脑复合体组成的基底神经节构成这些相互作用的基石。苍白球的内囊(GPi)和SN网质部(SNpr)实现皮质区（其直接控制运动）和基底神经节本身之间的中继作用。GPi和SNpr接收来自基底神经节的抑制性的直接连接(直接途径)和兴奋性的间接输入(间接途径)。两个途径由具有相反化合价的多巴胺调节，使得直接途径在间接途径被多巴胺抑制时受到刺激。所以，在患病的脑中，多巴胺的缺乏会导致直接和间接途径的输出活性的调节异常。具体地，间接途径发生过度活化，这通过增加的GABA向苍白球外部段(GPe)中的释放来反映。结果，在SN致密部(SNpc)、GPi和SNpr中的谷氨酸释放增加。据信直接和间接途径中的神经传递的平衡的这些变化会导致运动控制异常和多巴胺能神经元的神经变性的沉积（precipitation）。这些途径的精细分析会提供关于以下可能性的洞察：靶向多巴胺下游的神经化学途径以恢复它在PD脑中的功能，而不直接干扰它。具体地，已经证实促代谢性谷氨酸受体(mGluR)会在突触前水平调节神经递质释放。具体地，证实了主要在脑中在不连续区域中表达的mGluR的亚型4 (mGluR4)会抑制分别在底丘脑核(STN)–SNpc (Valenti O等人,2005, J Pharmacol Exp Ther 313:1296-1304)和纹状体- GPe (Valenti O等人, 2003,J Neurosci 23:7218-7226)突触处的谷氨酸和GABA神经传递。证据表明，通过突触前机制实现抑制，从而提供观察到的突触前受体定位的功能证实(Corti等人, 2002,Neuroscience 110:403-420; Schoepp, 2001, J Pharmacol Exp Ther 299:12-20)。
此外，行为分析证实了mGluR4的刺激在慢性和急性大鼠PD模型中的有益效果。例如，在氟哌啶醇施用以后观察到的僵硬行为和利舍平诱导的不动性都被正变构调节剂(PAM) VU0155041逆转(Niswender等人, 2008, Mol Pharmacol 74:1345-1358)。两个模型分别模仿人疾病的关键特征：僵直和运动不能。最后，认为增加的谷氨酸释放至少部分地参与剩余的多巴胺能神经元的变性，由此恶化病症和减小治疗效力。因此，mGluR4正变构调节剂(PAM) PHCCC（其减少谷氨酸释放）也会在用神经毒素6-羟基多巴胺(6-OHDA)（其选择性地破坏多巴胺能神经元）处理的大鼠中保护神经元免于进一步变性(Vernon 2009, JNeurosci 29: 12842-12844)。总之，这些结果提示，mGluR4的刺激具有减轻患者的PD症状和给剩余神经元提供神经保护的巨大潜力。
一种开发作用于mGluR的选择性化合物的新方法是，鉴定通过变构机制起作用的分子，其通过结合不同于高度保守的正构结合位点的位点而调节受体。
mGluR的正变构调节剂最近已作为提供该有吸引力的替代物的新药理学实体而出现。已经发现针对mGluR1、mGluR2、mGluR4、mGluR5、mGluR7和mGluR8的这类分子(KnoflachF. 等人(2001) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 98: 13402-13407; Johnson M.P. 等人,(2002) Neuropharmacology, 43:799-808; O'Brien J.A. 等人, (2003) Mol.Pharmacol., 64:731 -740; Johnson M.P. 等人, (2003) J. Med. Chem., 46:3189-3192; Marino M.J. 等人, (2003) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673;Mitsukawa等人, (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 102(51): 18712-18717;Wilson J. 等人, (2005) Neuropharmacology, 49:278；关于综述，参见Mutel V.,(2002) Expert Opin. Ther. Patents, 12: 1 -8; Kew J.N., (2004) Pharmacol.Ther., 104(3):233-244; Johnson M.P. 等人, (2004) Biochem. Soc. Trans., 32:881-887；最近的Ritzen A., Mathiesen, J.M. 和Thomsen C, (2005) Basic Clin.Pharmacol. Toxicol., 97:202-213)。
具体地，已将分子描述为mGluR4正变构调节剂(Maj等人, (2003)Neuropharmacology, 45:895-906; Mathiesen等人, (2003) British Journal ofPharmacology, 138: 1026-1030)。已经证实，将这样的分子在体外系统中以及在大鼠脑切片中表征，其中它们增强L-AP4抑制在纹状体-苍白球突触处的传递的作用。这些化合物本身不活化受体(Marino等人, (2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA, 100: 13668-13673)。相反，它们使受体能够产生对谷氨酸或组III正构激动剂L-AP4 (其本身诱导最小应答)的浓度的最大应答。
PHCCC (N-苯基-7-(肟基)环丙（propa）[6]色烯-la-甲酰胺)，一种对其它mGluR无活性的mGluR4的正变构调节剂(Maj等人, (2003) Neuropharmacology, 45:895-906)，已经被证实在帕金森病的动物模型中是有效的，从而代表用于以下病症的潜在新治疗途径：帕金森病以及其它运动障碍和紊乱(Marino等人, (2003) Proc. Nat. Acad. Sci. USA,100: 13668-13673)，帕金森病中的神经变性(Marino等人, (2005) Curr. Topics Med.Chem., 5:885-895; Valenti等人, (2005) J. Pharmacol. Exp. Ther., 313: 1296-1304; Vernon等人, (2005) Eur. J. Neurosci., 22: 1799-1806, Battaglia等人,(2006) J. Neurosci., 26:7222-7229)，和阿尔茨海默氏病中的神经变性或者由缺血性或创伤性损伤引起的神经变性(Maj等人, (2003) Neuropharmacology, 45:895-906)。
还已经证实PHCCC在焦虑症的动物模型中有效(Stachowicz等人, (2004) Eur.J. Pharmacol., 498: 153-156)。先前，已经证实ACPT-1在海马内施用后产生剂量依赖性的抗冲突(anti-conflict)作用，并在大鼠脑室内施用后产生抗抑郁样作用(Tatarczynska等人, (2002) Pol. J. Pharmacol., 54(6):707-710)。近年来，还已经证实当腹膜内地注射时，ACPT-1在应激诱导的过热中、在高架十字迷宫中在小鼠中和在Vogel冲突试验中在大鼠中具有抗焦虑样作用(Stachowicz等人, (2009) Neuropharmacology, 57(3): 227-234)。
在胰岛的a-和F-细胞中表达的mGluR4受体的活化会抑制胰高血糖素分泌。活化或增强这些受体的激动剂活性的分子可以有效地治疗高血糖症，即II型糖尿病的症状之一(Uehara等人, (2004) Diabetes, 53 :998-1006)。
[β]-趋化因子RANTES重要地涉入神经元炎症，并且已经涉入多发性硬化的病理生理学。用L-AP4活化组III mGluR会减少野生型培养的星形胶质细胞中RANTES的合成和释放，而L-AP4在得自mGluR4敲除的小鼠的星形胶质细胞培养物中抑制RANTES的能力极大地下降(Besong等人, (2002) Journal of Neuroscience, 22:5403-5411)。这些数据提示，mGluR4的正变构调节剂可有效地治疗中枢神经系统的神经炎症性障碍，包括多发性硬化和有关的障碍。
mGluR4受体的两种不同变体在味觉组织中表达，并且可以充当鲜味感觉的受体(Monastyrskaia等人, (1999) Br. J Pharmacol., 128: 1027-1034; Toyono等人,(2002) Arch. Histol. Cytol., 65:91 -96)。因此，mGluR4的正变构调节剂可以用作味道剂、调味剂、增味剂或食品添加剂。
解剖学证据表明，支配胃肌肉的大部分向心迷走神经表达组III mGluR (mGluR4、mGluR6、mGluR7和mGluR8)，并且将受体主动转运至它们的周围末端(Page等人, (2005)Gastroenterology, 128:402- 10)。近年来，证实了周围组III mGluR的活化会在体外抑制向心迷走神经的机械敏感性，这导致体内短暂性下食管括约肌松弛和胃食管反流的减轻触发(Young等人, (2008) Neuropharmacol, 54:965-975)。在结状神经节中的胃向心迷走神经中(在它们的终止位点)、在孤束核中和在胃迷走神经运动神经元中，mGluR4和mGluR8的标记是丰富的。这些数据提示，mGluR4的正变构调节剂可以有效地治疗胃食管反流疾病(GERD)和下食管障碍和胃肠障碍。
关于组III mGluR，到目前为止描述了mGluR亚型4 (mGluR4)的变构调节剂的例子。PHCCC、MPEP和S1B1893(Maj M等人. , Neuropharmacology, 45(7), 895-903, 2003;Mathiesen JM等人, Br. J, Pharmacol. 138(6), 1026-30, 2003)是在2003年最先描述的那些。近年来，在文献中报道了更有效的正变构调节剂(Niswender CM等人, Mol.Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008; Niswender CM等人, Bioorg. Med. Chem. Lett 18(20), 5626-30, 2008; Williams R等人, Bioorg. Med. Chem. Lett. 19(3), 962-6,2009; Engers DW等人, J. Med. Chem. 2009年5月27日)，且在2篇专利公开中描述了酰氨基和杂芳族化合物的家族(WO 2009/010454和WO 2009/010455)。
众多研究已经描述了mGluR调节剂在神经保护中的潜在应用(关于综述，参见Bruno V等人, J. Cereb. Blood Flow Metab., 21 (9), 1013-33, 2001)。例如，组ImGluR的拮抗剂化合物在焦虑和缺血后神经元损伤的动物模型中表现出令人感兴趣的结果(Pile A等人, Neuropharmacology, 43(2), 181-7, 2002; Meli E等人, Pharmacol.Biochem. Behav., 73(2), 439-46, 2002)，组II mGluR的激动剂在帕金森病和焦虑的动物模型中表现出良好结果(Konieczny J等人, Naunyn- Schmlederbergs Arch.Pharmacol., 358(4), 500-2, 1998)。
组III mGluR调节剂在精神分裂症(Paiucha-Poniewiera A等人,Neuropharmacology, 55(4), 517-24, 2008)和慢性疼痛(Goudet C等人, Pain, 137(1),112-24, 2008; Zhang HM等人, Neuroscience, 158(2), 875-84, 2009)的几种动物模型中表现出积极结果。
还证实组III mGluR发挥高半胱氨酸和高半胱磺酸的兴奋性毒素作用，从而促成在阿尔茨海默病中发生的神经元病理学和免疫衰老(Boldyrev AA和Johnson P, J.Alzheimers Dis. 1 (2), 219-28, 2007)。
此外，组III mGluR调节剂在帕金森病和神经变性的动物模型中表现出有前途的结果(关于综述，Conn J等人, Nat Rev. Neuroscience, 6(10), 787-98, 2005; VernonAC等人, J. Pharmacol. Exp. Then, 320(1), 397-409, 2007; Lopez S等人,Neuropharmacology, 55(4), 483-90, 2008; Vernon AC等人, Neuroreport, 19(4),475-8, 2008)。用选择性配体进一步证实，这些抗震颤麻痹作用和神经保护作用中涉及的mGluR亚型是mGluR4 (Marino MJ等人, Proc. Natl. Acad. Sci. USA 100(23), 13668-73, 2003; Battaglia G等人, J. Neurosci. 26(27), 7222-9, 2006; Niswender CM等人, Mol. Pharmacol. 74(5), 1345-58, 2008)。
还证实了mGluR4调节剂发挥抗焦虑活性(Stachowicz K等人, Eur. J.Pharmacol., 498(1-3), 153-6, 2004)和抗抑郁作用(Palucha A等人,Neuropharmacology 46(2), 151-9, 2004; Klak K等人, Amino Acids 32(2), 169-72,2006)。
另外，还证实了mGluR4涉入胰高血糖素分泌抑制(Uehara S., Diabetes 53(4),998-1006, 2004)。因此，mGluR4的正构或正变构调节剂具有通过它的低血糖效应治疗II型糖尿病的潜力。
此外，证实了mGluR4在前列腺癌细胞系(Pessimissis N等人, Anticancer Res.29(1), 371-7, 2009)或结肠直肠癌(Chang HJ等人, CIL Cancer Res. 1 1 (9), 3288-95, 2005)中表达，并且证实用PHCCC对它的活化会抑制髓母细胞瘤的生长(Iacoveili L等人, J. Neurosci. 26(32) 8388-97, 2006)，因此mGluR4调节剂也可能具有用于治疗癌症的潜在作用。
最后，证实了在味觉组织中表达的鲜味的受体是rnGiuR4受体的变体(EschleBK., Neuroscience, 155(2), 522-9, 2008)。结果，mGluR4调节剂还可以用作味道剂、调味剂、增味剂或食品添加剂。
其它现有技术文件如下：
Shetty BV等人(J. Med. Chem. 1970, 13(5): 886-895)描述了某些(螺)喹唑啉磺酰胺的合成和活性。
Hirose N等人(Chem Pharm Bull 1973, 21(5): 1005-1013)描述了关于螺-环烷烃-喹唑啉衍生物的研究。
US 3,714,093公开了螺-杂环烷基-喹唑酮衍生物。
Yamato M等人(Chem Pharm Bull 1980, 28(9): 2623-2628)描述了螺-哌啶-喹唑啉衍生物与酸酐的反应。
Yamato M等人(Chem Pharm Bull 1981, 29(12): 3494-3498)描述了螺-异色满-哌啶衍生物的合成和构效关系。
Takai H等人(Chem Pharm Bull 1985, 33(3): 1116-1128)描述了作为潜在抗高血压剂的(螺)2-氧代喹唑啉衍生物的合成。
Yamato M等人(Heterocycles 1987, 26(1): 191-197)描述了螺-哌啶-喹唑啉衍生物与乙酸的反应。
WO 2004/022554公开了喹唑酮衍生物。
WO 2004/039780公开了具有MCH拮抗作用的新炔烃化合物和含有这些化合物的药物。
WO 2004/092169公开了螺-哌啶化合物及其医药用途。
Mustazza C等人(Chem Pharm Bull 2006, 54(5): 611-622)描述了一些螺-哌啶-喹唑啉衍生物的NOP配体的合成和评价。
Jitsuoka M等人(Bioorg. Med. Chem. Let. 2008, 18: 5101-5106)描述了螺-异苯并呋喃酮类的组胺H3受体反激动剂的合成和评价。
WO 2008/102749公开了杂环化合物。
WO 2009/127609公开了作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的螺环衍生物。
Wang XS等人(J. Comb. Chem. 2010, 12: 417-421)描述了2,2-二取代的喹唑酮衍生物的组合合成。
WO 2010/008521公开了乙酰基辅酶A羧化酶的调节剂及其使用方法。
WO 2010/094120公开了可用作硬脂酰基-辅酶Aδ-9去饱和酶的抑制剂的新螺环化合物。
Chen G等人(Med. Chem. Commun. 2011, 2: 315-320)描述了基于二苯基丁基哌啶的细胞自噬诱导物。
EP 2 311 840公开了作为组蛋白脱乙酰基酶抑制剂的螺环衍生物。
WO 2011/047481公开了可用作硬脂酰基-辅酶Aδ-9去饱和酶的抑制剂的新螺环化合物。
WO 2011/143444公开了二苯基丁基哌啶自噬诱导物。
Sharma M等人(J. Org. Chem. 2012, 77: 929-937)描述了用于合成生物活性的螺-喹唑酮衍生物的、氰尿酰氯催化的温和方案。
在本申请中对任何参考文献的引用不是承认：该参考文献是与本申请有关的现有技术。
发明内容
本发明具有提供新螺-喹唑酮衍生物的目的。
在一个方面，本发明的目的已经令人惊讶地通过提供式(I)的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物）来解决：
(I)
其中：
W表示N、O或CH，优选N；
X表示N或CH；
R1表示烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基，其可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代；
R2表示(NY)p-烷基、(NY)p-环烷基、(NY)p-环烷基烷基、(NY)p-杂环基、(NY)p-杂环基烷基、(NY)p-芳基、(NY)p-芳基烷基、(NY)p-杂芳基、(NY)p-杂芳基烷基、(NY)p-C(O)-烷基、(NY)p-C(O)-环烷基、(NY)p-C(O)-烷基-环烷基、(NY)p-C(O)-杂环基、(NY)p-C(O)-烷基-杂环基、(NY)p-C(O)-芳基、(NY)p-C(O)-烷基-芳基、(NY)p-C(O)-杂芳基、(NY)p-C(O)-烷基-杂芳基、(NY)p-C(O)O-烷基、(NY)p-C(O)O-环烷基、(NY)p-C(O)O-烷基-环烷基、(NY)p-C(O)O-杂环基、(NY)p-C(O)O-烷基-杂环基、(NY)p-C(O)O-芳基、(NY)p-C(O)O-烷基-芳基、(NY)p-C(O)O-杂芳基、(NY)p-C(O)O-烷基-杂芳基、(NY)p-C(O)NH-烷基、(NY)p-C(O)NH-环烷基、(NY)p-C(O)NH-烷基-环烷基、(NY)p-C(O)NH-杂环基、(NY)p-C(O)NH-烷基-杂环基、(NY)p-C(O)NH-芳基、(NY)p-C(O)NH-烷基-芳基、(NY)p-C(O)NH-杂芳基、(NY)p-C(O)NH-烷基-杂芳基、(NY)p-S(O)2-烷基、(NY)p-S(O)2-环烷基、(NY)p-S(O)2-烷基-环烷基、(NY)p-S(O)2-杂环基、(NY)p-S(O)2-烷基-杂环基、(NY)p-S(O)2-芳基、(NY)p-S(O)2-烷基-芳基、(NY)p-S(O)2-杂芳基、(NY)p-S(O)2-烷基-杂芳基，其可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代；
如果W是N或CH，则R3表示H或烷基、环烷基、环烷基烷基、杂环基、杂环基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基；其可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代；
如果W是O，则R3不存在；
R4、R5、R6、R7彼此独立地表示H、烷基、芳基、杂芳基、环烷基、杂环基、卤素、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、O-烷基、O-烷基-杂环基、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-烷基-NYY、O-烷基-O-烷基、C(O)OY、C(O)NY-烷基-NYY、C(O)NYY、C(O)-烷基、C(O)-杂环基、S(O)2-Y；其中烷基、杂环基、芳基、杂芳基可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代；
T彼此独立地表示H、烷基、卤素、F、Cl、Br、I、OH、CN、NO2、NYY、CF3、OCF3、O-烷基、O-烷基-杂环基、烷基-NYY、O-烷基-芳基、O-烷基-杂芳基、O-烷基-NYY、O-烷基-O-烷基、C(O)OY、C(O)NY-烷基-NYY、C(O)NYY、S(O)2-Y、S-烷基；或2个邻近的取代基T还可以与它们所连接的原子一起形成环烷基或杂环基；
Y彼此独立地表示H、烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂芳基、杂芳基烷基、烷基-O-烷基；
n、m彼此独立地表示1或2；
如果X是N，则p彼此独立地表示0，或如果X是CH，则p彼此独立地表示1。
在一个优选的实施方案中，提供了根据式(I)的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物），其中：
n、m都表示2。
在一个优选的实施方案中，提供了根据式(I)的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物），其中：
n、m都表示1。
在一个优选的实施方案中，提供了根据式(I)和以上实施方案的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物），其中：
X表示N；
p表示0。
在一个优选的实施方案中，提供了根据式(I)和以上实施方案的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物），其中：
X表示CH；
p表示1。
在一个优选的实施方案中，提供了根据式(I)和以上实施方案的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物），其中：
R1表示烷基，优选地甲基、乙基或丙基，或环烷基，优选地环丙基，或芳基，优选地苯基，或杂芳基，优选地吡啶基、噻唑基、苯并咪唑或苯并呋喃基；其可以任选地被一个或多个相同或不同的取代基T取代。
在一个优选的实施方案中，提供了根据式(I)和以上实施方案的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物），其中：
R1表示甲基、乙基、甲氧基-乙基、1-甲氧基-乙烷-2-基、甲氧基-丙基、1-甲氧基-丙烷-3-基、环丙基、苯基、甲基-苯基、1-甲基-苯-4-基、1-甲基-苯-3-基、羟基-苯基、1-羟基-苯-2-基、1-羟基-苯-3-基、1-羟基-苯-4-基、甲氧基-苯基、1-甲氧基-苯-4-基、1-甲氧基-苯-3-基、1-甲氧基-苯-2-基、氟-苯基、1-氟-苯-4-基、氟-甲氧基-苯基、溴-苯基、1-溴-苯-4-基、氰基-苯基、1-氰基-苯-4-基、1-甲氧基-2-氟-苯-4-基、吡啶基、吡啶-3-基、甲氧基-吡啶基、2-甲氧基-吡啶-5-基、噻唑基、噻唑-2-基、苯并咪唑基、苯并咪唑-2-基、吡唑基、吡唑-3-基、甲基-吡唑基、1-甲基-3-吡唑-3-基、甲基-苯并呋喃基、2-甲基-苯并呋喃-5-基、二甲基-氨基乙基、1,1-二甲基氨基乙烷-2-基、二甲基-氨基丙基、1,1-二甲基氨基丙烷-3-基、二甲基-氨基乙氧基-苯基、1,1-二甲基-氨基乙氧基-苯-4-基、甲氧基-乙氧基-苯基、2-甲氧基-乙氧基-苯-4-基、氯-苯基、1-氯-苯-4-基、三氟甲氧基-苯基、1-三氟甲氧基-苯-4-基、三氟甲基-苯基、1-三氟甲基-苯-4-基、三氟甲基-氯-苯基、1-三氟甲基-2-氯-苯-4-基、三氟甲氧基-氯-苯基、1-三氟甲氧基-2-氯-苯-4-基、甲基-磺酰基-苯基、1-甲基-磺酰基-苯-4-基、甲基-硫基-苯基、甲基-硫基-苯-4-基。
在一个优选的实施方案中，提供了根据式(I)和以上实施方案的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物），其中：
R2表示甲基、乙基、丙烯基、环丙基甲基、苯基甲基、苯基乙基、苯基丙基、三氟甲氧基-苯基甲基、氯-苯基甲基、氯-苯基乙基、二氟-苯基甲基、氰基-苯基甲基、羟基-苯基甲基、吡啶基甲基、氟-吡啶基甲基、氟-苯基甲基、氟-苯基乙基、二甲基-苯基甲基、甲基-苯基甲基、苯并[1,3]间二氧杂环戊烯-甲基、甲氧基-苯基甲基、氯-噻吩基甲基、乙基-苯基甲基、二氯-苯基甲基、氯-苯基乙基、氯-苯基丙基、二氟-苯基乙基、甲基-吡咯基甲基、甲基-呋喃基甲基、喹啉基甲基、异喹啉基甲基、溴-噻唑基甲基、甲基-吡唑基甲基、二氟-苯基丙基、甲基-噻唑基甲基、甲基-异噁唑基甲基、[1,2,4]-噁二唑基甲基、甲基-咪唑基甲基、咪唑并-吡啶基甲基、氟-苯基甲基、三氟甲基-苯基甲基、硝基-苯基甲基、苯基甲基氧基-苯基甲基、萘基甲基、异丁基-苯基甲基、异丙基-苯基甲基、三氟-苯基甲基、二氯-苯基-羰基、氟-苯基-羰基、二氟-苯基-三氟乙基、氟-苯基-三氟乙基、氨基甲酸叔丁酯、二氟-苯基-甲基-氨基、苯基-甲基-氨基、乙酰胺、三氟-乙酰胺、苯甲酰胺、苯基氨基、甲磺酰胺、苯磺酰胺、三氟甲基-苯磺酰胺、苯基-脲、甲基-脲。
在一个优选的实施方案中，提供了根据式(I)和以上实施方案的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物），其中：
如果W是N或CH，则R3表示H。
在另一个方面，本发明的目的已经令人惊讶地通过提供选自以下的化合物及其生理学上可接受的盐、溶剂合物、互变异构体和立体异构体（包括它们的所有比例的混合物）来解决：
为了避免疑惑，如果以上图解说明的化合物的化学名称和化学结构由于错误没有对应，化学结构被视为明确地定义化合物。
所有以上一般地或明确地公开的化合物，包括本文公开的式(I)和化合物1-127的优选子集/实施方案，在下文中被称作(本)发明的化合物。
本文用于定义化合物、尤其是根据本发明的化合物的命名法，通常基于IUPAC组织关于化合物和尤其是有机化合物的规则。
除非在说明书或在权利要求书中另外指明，否则为了解释以上本发明的化合物所表示的术语总是具有以下含义：
术语“未被取代的”意指，相应的残基、基团或部分没有取代基。
术语“取代的”意指，相应的残基、基团或部分具有一个或多个取代基。在残基具有多个取代基并且规定各个取代基的选择的情况下，所述取代基相互独立地进行选择并且不必相同。
为了本发明的目的，术语“烷基”或“A”以及具有前缀“alk”的其它基团表示无环的饱和或不饱和烃基，其可为支链或直链的，并且优选地具有1-10个碳原子，即C1-C10-烷烃基、C2-C10-烯基和C2-C10-炔基。烯基具有至少一个C-C双键，炔基具有至少一个C-C三键。炔基也可另外具有至少一个C-C双键。合适的烷基残基的例子是甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、叔戊基、2-或3-甲基-戊基、正己基、2-己基、异己基、正庚基、正辛基、正壬基、正癸基、正十一烷基、正十二烷基、正十四烷基、正十六烷基、正十八烷基、正二十烷基、正二十二烷基、乙烯基(乙烯基)、丙烯基(-CH2CH=CH2; -CH=CH-CH3、-C(=CH2)-CH3)、丁烯基、戊烯基、己烯基、庚烯基、辛烯基、辛二烯基、十八碳烯基、十八碳-9-烯基、二十碳烯基、二十碳-11-烯基、(Z)-二十碳-11-烯基、二十二碳烯基、二十二碳-13-烯基、(Z)-二十二碳-13-烯基、乙炔基、丙炔基(-CH2-C≡CH、-C≡C-CH3)、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基、辛炔基。特别优选的是C1-4-烷基。C1-4-烷基残基是例如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基。
为了本发明的目的，术语“环烷基”表示具有1-3个环的饱和的和部分不饱和的非芳族环状烃基/残基，其含有3-20个、优选3-12个、最优选3-8个碳原子。在例如环烷基残基通过任何可能和期望的环成员与本文定义的芳基、杂芳基或杂环基残基稠合的情况下，环烷基残基也可以是双环或多环系统的部分。经由环烷基残基的任何可能的环成员，可以实现与所述通式的化合物的键合。合适的环烷基残基的例子是环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环癸基、环己烯基、环戊烯基和环辛二烯基。特别优选的是C3-C9-环烷基和C4-C8-环烷基。C4-C8-环烷基残基是例如环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基。
为了本发明的目的，术语“杂环基”或“杂环”表示包含碳原子和1、2、3、4或5个相同或不同的杂原子（特别是氮、氧和/或硫）的3-20个、优选5或6至14个环原子的单环或多环系统。环状系统可为饱和的、单-或多不饱和的，但是不可为芳族的。在由至少两个环组成的环状系统的情况下，所述环可以稠合或螺-连接或者以其它方式连接。这样的“杂环基”残基可以经由任何环成员连接。术语“杂环基”也包括这样的系统：其中杂环为双环或多环饱和的、部分不饱和的和/或芳族系统的部分，例如其中杂环经由杂环基残基的任何期望和可能的环成员与本文定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。经由杂环基残基的任何可能的环成员，可以实现与所述通式的化合物的键合。合适的“杂环基”残基的例子是吡咯烷基、硫杂吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、氧杂哌嗪基、氧杂哌啶基、噁二唑基、四氢呋喃基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氢吡喃基、吗啉基、四氢噻吩基、二氢吡喃基、吲哚啉基、吲哚啉基甲基、咪唑烷基、2-氮杂-二环[2.2.2]辛烷基。
为了本发明的目的，术语“芳基”表示具有3-14个、优选5-14个、更优选5-10个碳原子的单环或多环芳烃系统。术语“芳基”也包括这样的系统：其中芳环为双环或多环饱和的、部分不饱和的和/或芳族系统的部分，例如其中芳环经由芳基残基的任何期望和可能的环成员与本文定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。经由芳基残基的任何可能的环成员，可以实现与所述通式的化合物的键合。合适的“芳基”残基的例子是苯基、联苯、萘基、1-萘基、2-萘基和蒽基，但是同样还有茚满基、茚基或1,2,3,4-四氢萘基。最优选的芳基是苯基。
为了本发明的目的，术语“杂芳基”表示3-15元、优选5-14元、更优选5、6或7元单环或多环芳烃基，其包含至少1个杂原子，在适当的情况下也包含2、3、4或5个杂原子，优选氮、氧和/或硫，其中所述杂原子是相同的或不同的。氮原子的数目优选地为0、1、2或3，并且氧和硫原子的数目独立地为0或1。术语“杂芳基”也包括这样的系统：其中芳环为双环或多环饱和的、部分不饱和的和/或芳族系统的部分，例如其中芳环经由杂芳基残基的任何期望和可能的环成员与本文定义的“芳基”、“环烷基”、“杂芳基”或“杂环基”基团稠合。经由杂芳基残基的任何可能的环成员，可以实现与所述通式的化合物的键合。合适的“杂芳基”的例子是吖啶基、苯并二氧杂环己烯基、苯并咪唑基、苯并异噁唑基、苯并间二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并噻二唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、噌啉基、二苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、呋喃基、呋咱基、呋喃基、咪唑基、吲唑基、吲哚啉基、吲嗪基、吲哚基、异苄基呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘啶基、噁二唑基、噁唑基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、酞嗪基、喋啶基、嘌呤基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶基、吡啶基、嘧啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹啉基、喹喔啉基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、噻吩基、三嗪基、三唑基。
为了本发明的目的，术语“烷基-环烷基”、“环烷基烷基”、“烷基-杂环基”、“杂环基烷基”、“烷基-芳基”、“芳基烷基”、“烷基-杂芳基”和“杂芳基烷基”意指，烷基、环烷基、杂环基、芳基和杂芳基每一个如以上那样定义，并且环烷基、杂环基、芳基和杂芳基残基经由烷基残基、优选C1-C8-烷基残基、更优选C1-C4-烷基残基与所述通式的化合物键合。
为了本发明的目的，术语“烷基氧基”或“烷氧基”表示连接至氧原子的根据以上定义的烷基残基。与所述通式的化合物的连接是经由氧原子。例子是甲氧基、乙氧基和正丙氧基、丙氧基、异丙氧基。优选的是具有指定数目的碳原子的“C1-C4-烷基氧基”。
为了本发明的目的，术语“环烷基氧基”或“环烷氧基”表示连接至氧原子的根据以上定义的环烷基残基。与所述通式的化合物的连接是经由氧原子。例子是环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基、环庚氧基、环辛氧基。优选的是具有指定数目的碳原子的“C3-C9环烷氧基”。
为了本发明的目的，术语“杂环基氧基”表示连接至氧原子的根据以上定义的杂环基残基。与所述通式的化合物的连接是经由氧原子。例子是吡咯烷基氧基、硫杂吡咯烷基氧基、哌啶基氧基、哌嗪基氧基。
为了本发明的目的，术语“芳氧基”表示连接至氧原子的根据以上定义的芳基残基。与所述通式的化合物的连接是经由氧原子。例子是苯氧基、2-萘基氧基、1-萘基氧基、联苯氧基、茚满基氧基。优选的是苯氧基。
为了本发明的目的，术语“杂芳基氧基”表示连接至氧原子的根据以上定义的杂芳基残基。与所述通式的化合物的连接是经由氧原子。例子是吡咯基氧基、噻吩基氧基、呋喃基氧基、咪唑基氧基、噻唑基氧基。
为了本发明的目的，术语“羰基”或“羰基基团”表示-C(O)-基团。
为了本发明的目的，术语“烷基羰基”表示“烷基-C(O)-”基团，其中烷基是如本文中定义的。
为了本发明的目的，术语“烷氧基羰基”或“烷基氧基羰基”表示“烷基-O-C(O)- ”基团，其中烷基是如本文中定义的。
为了本发明的目的，术语“烷氧基烷基”表示“烷基-O-烷基-”基团，其中烷基是如本文中定义的。
为了本发明的目的，术语“卤代烷基”表示如本文中定义的烷基，其包含至少一个碳原子取代基，所述取代基具有至少一个本文定义的卤素。
为了本发明的目的，术语“卤素”、“卤素原子”、“卤素取代基”或“Hal”表示一个或者在适当的情况下多个氟(F, 氟代)、溴(Br, 溴代)、氯(Cl, 氯代)或碘(I, 碘代)原子。命名“二卤素”、“三卤素”和“全卤素”分别指2、3和4个取代基，其中每一个取代基可以独立地选自氟、氯、溴和碘。“卤素”优选地意指氟、氯或溴原子。当卤素在烷基(卤代烷基)或烷氧基(例如CF3和CF3O)上取代时，氟为最优选的。
术语“羟基”或“氢氧基”意指OH基团。
为了本发明的目的，术语“组合物”（如在药物组合物中）意图包括含有活性成分和构成载体的惰性成分的产品，以及由任何两种或更多种成分组合、络合或聚集而直接或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分分解而直接或间接形成的任何产品，或者由一种或更多种成分的其它类型的反应或相互作用直接或间接形成的任何产品。因此，本发明的药物组合物包括通过混合本发明的化合物和药学上可接受的载体制备的任何组合物。
术语“施用”和“施用”化合物应理解为意指，给有需要的个体提供本发明的化合物或本发明化合物的前药。
本文使用的术语“有效量”表示，将引起组织、系统、动物或人的生物学或医学应答的药物或药学试剂的任何量，所述应答被例如研究人员或临床医师追求。此外，术语“治疗有效量”意指这样的任何量：与没有接受这种量的相应对象相比，其导致疾病、障碍或副作用的改善的治疗、治愈、预防或缓解，或者疾病或障碍的进展速度的下降。该术语在其范围内也包括有效地增强正常生理功能的量。
预见到本发明的化合物的所有立体异构体，其呈混合物或纯的或基本上纯的形式。本发明的化合物可以具有在任何碳原子处的不对称中心。结果，它们可以以其外消旋体的形式、以纯对映异构体和/或非对映异构体的形式、或者以这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物的形式存在。所述混合物可以具有立体异构体的任何期望的混合比。
因而，例如，通过本身已知的方法，可以将具有一个或多个手性中心且作为外消旋体或作为非对映异构体混合物存在的本发明化合物分级分离成它们的光学纯的异构体，即对映异构体或非对映异构体。通过在手性或非手性相上的柱分离，或者通过从任选光学活性溶剂中重结晶，或者使用光学活性的酸或碱，或者通过用光学活性试剂（例如光学活性醇）衍生化并随后消除残基，可以进行本发明的化合物的分离。
本发明的化合物可以以它们的双键异构体的形式（作为“纯的”E或Z异构体）或者以这些双键异构体的混合物的形式存在。
在可能的情况下，本发明的化合物可以以互变异构体（诸如酮-烯醇互变异构体）的形式存在。
本发明的化合物同样可能呈任何期望的前药（例如酯、碳酸酯、氨基甲酸酯、脲、酰胺或磷酸酯）的形式，在所述情况下，实际生物活性形式仅通过代谢释放。可在体内转化以提供生物活性剂(即本发明的化合物)的任何化合物是在本发明的范围和精神内的前药。
前药的各种形式是本领域众所周知的，并且例如描述于：
(i) Wermuth CG等人, 第31章: 671-696, The Practice of MedicinalChemistry, Academic Press 1996;
(ii) Bundgaard H, Design of Prodrugs, Elsevier 1985；和
(iii) Bundgaard H, 第5章: 131-191, A Textbook of Drug Design andDevelopment, Harwood Academic Publishers 1991。
所述参考文献通过引用并入本文。
进一步已知，化学物质在体内转化成代谢物，所述代谢物在适当的情况下同样可以引起期望的生物学效应——在某些情况下，甚至以更显著的形式。
在体内通过代谢从本发明的任何化合物转化成的任何生物活性化合物是在本发明的范围和精神内的代谢物。
此外，本发明的化合物意图包括其同位素标记的形式。除了以下事实以外，本发明的化合物的同位素标记的形式与所述化合物是等同的：所述化合物的一个或多个原子被原子质量或质量数与自然界中常见的所述原子的原子质量或质量数不同的一个或多个原子替换。易于商业购得且可以通过众所周知的方法引入本发明的化合物中的同位素的例子包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如分别为2H、3H、13C、14C、15N、18O、17O、31P、32P、35S、18F和36CI。含有一个或多个上述同位素和/或其它原子的其它同位素的本发明的化合物、其前药、或其任一种的药学上可接受的盐意图成为本发明的一部分。同位素标记的本发明的化合物可以以多种有利的方式使用。例如，同位素标记的本发明的化合物（其中例如已经掺入放射性同位素如3H或14C）适合用于药物和/或底物组织分布测定。由于易于制备和优良的可检测性，特别优选这些放射性同位素，即氚(3H)和碳-14 (14C)。在本发明的化合物中引入较重的同位素如氘(2H)具有治疗优点，这归因于该同位素标记的化合物的较高代谢稳定性。较高代谢稳定性直接导致增加的体内半衰期或更低的剂量，其在大多数情况下代表本发明的优选实施方案。通常，通过进行在合成方案及有关描述中、在实施例部分中和在本说明书的制备部分中公开的操作，用易得的同位素标记的反应物替换非同位素标记的反应物，可以制备同位素标记的本发明的化合物。
为了通过初级动力学同位素效应控制所述化合物的氧化代谢的目的，还可以将氘(2H)引入本发明的化合物中。所述初级动力学同位素效应是由同位素核的交换而引起的化学反应速率的变化，所述变化又由在该同位素交换后共价键形成所需的基态能的变化引起。较重同位素的交换经常导致化学键的基态能的降低，因此使限速键断裂的速率降低。如果键断裂发生在沿多产物反应的坐标的鞍点区或其附近，则可以明显改变产物分布比率。例如：当氘与不可交换位点处的碳原子键合时，kM/kD = 2-7的速率差异是典型的。如果将该速率差异成功地应用于易于氧化的本发明的化合物，则可显著地改变所述化合物的体内性质，并导致改善的药代动力学性质。
在发现和开发治疗剂时，本领域技术人员试图优化药代动力学参数，并同时保持合乎需要的体外性质。有理由推测，许多具有差药代动力学性质的化合物易于氧化代谢。目前可得到的体外肝微粒体测定会提供关于这类氧化代谢的过程的有价值的信息，所述信息又允许合理地设计通过对抗这类氧化代谢而具有提高的稳定性的氘化的本发明的化合物。由此得到本发明的化合物的药代动力学性质的显著改善，并且可以以下述方式定量地表示：体内半衰期(t/2)、最大治疗效果时的浓度(Cmax)、剂量响应曲线下面积(AUC)以及F的增加；以及降低的清除率、剂量及材料成本。
以下内容意图解释上述内容：将具有氧化代谢的多个潜在攻击位点(例如苄基上的氢原子和与氮原子键合的氢原子)的本发明的化合物制备为一系列类似物，其中氢原子的不同组合被氘原子替代，以致于这些氢原子中的一些、大部分或全部被氘原子替代。半衰期确定能够有利地并精确地确定已经改善的氧化代谢抗性的改善的程度。以此方式，确定了作为这类氘-氢交换的结果，母体化合物的半衰期可以延长最多达100%。
本发明的化合物中的氘-氢交换也可以用于实现有利地改变起始化合物的代谢物谱，以便减少或消除不希望的有毒代谢物。例如，如果有毒代谢物通过氧化性的碳-氢(C-H)键裂解而产生，那么可以合理地假定，氘化的类似物将极大地减少或消除不希望的代谢物的产生，即使特定的氧化不是定速步骤。关于氘-氢交换的现有技术的其它信息，可以参见例如，Hanzlik等人, J. Org. Chem. 55, 3992-3997, 1990, Reider等人, J. Org.Chem. 52, 3326-3334, 1987, Foster, Adv. Drug Res. 14, 1-40, 1985, Gillette等人, Biochemistry 33(10) 2927-2937, 1994, 和Jarman等人. Carcinogenesis 16(4),683-688, 1993。
本发明的化合物如果具有足够碱性的基团例如仲胺或叔胺，则所述化合物可以用无机和有机酸转化成盐。本发明的化合物的药学上可接受的盐优选地用以下酸形成：盐酸、氢溴酸、碘酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、磺基乙酸、三氟乙酸、草酸、丙二酸、马来酸、琥珀酸、酒石酸、外消旋酸、苹果酸、双羟萘酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、牛磺胆酸、戊二酸、硬脂酸、谷氨酸或天冬氨酸。形成的盐尤其为盐酸盐、氯化物、氢溴酸盐、溴化物、碘化物、硫酸盐、磷酸盐、甲磺酸盐、甲苯磺酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、磺基乙酸盐、三氟甲基磺酸盐、草酸盐、丙二酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、双羟萘酸盐、扁桃酸盐、富马酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、戊二酸盐、硬脂酸盐、天冬氨酸盐和谷氨酸盐。此外，从本发明的化合物形成的盐的化学计量学可以为1的整数或非整数倍。
本发明的化合物如果含有足够酸性的基团例如羧基、磺酸、磷酸或酚基，则所述化合物可以用无机和有机碱转化成其生理学上耐受的盐。合适的无机碱的例子是铵、氢氧化钠、氢氧化钾、氢氧化钙，有机碱的例子是乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、乙二胺、叔丁胺、叔辛胺、脱氢松香胺、环己胺、二苄基乙二胺和赖氨酸。此外，从本发明的化合物形成的盐的化学计量学可以为1的整数或非整数倍。
本发明的化合物同样可能呈其溶剂合物和特别是水合物的形式，所述溶剂合物和水合物可以例如通过从溶剂或从水性溶液中结晶得到。此外，可以使1、2、3个或任何数目的溶剂合物或水分子与本发明的化合物结合以产生溶剂合物和水合物。
术语“溶剂合物”是指结晶的水合物、醇合物或其它溶剂合物。
已知的是，化学物质形成以被称作多晶型形式或变型的不同有序状态存在的固体。多晶型物质的各种变型可以在它们的物理性质方面极大地不同。本发明的化合物可以以不同的多晶型形式存在，并且此外某些变型可以是亚稳定的。所述化合物的所有这些多晶型形式都被视作属于本发明。
本发明的化合物令人惊讶地特征在于促代谢性谷氨酸受体亚型-4 (mGluR4)的强烈的和/或选择性的调节，优选正变构调节(激动活性)。
由于它们的令人惊讶地强烈的和/或选择性的受体调节，本发明的化合物可以有利地以与现有技术的其它低效或低选择性的调节剂相比更低的剂量施用，同时仍然实现等同的或甚至更优的期望的生物学效应。另外，这种剂量减小可以有利地导致更少或者甚至没有药物不良反应。此外，本发明的化合物的高调节选择性可以转化成对其自身的不希望的副作用的下降，无论应用的剂量如何。
作为mGluR4正变构调节剂的本发明的化合物通常具有小于约100µM，优选地小于约10µM，且最优选地小于约1µM的半数最大有效浓度(EC50)。
在另一个方面，本发明的目的已经令人惊讶地通过提供本发明的化合物用于调节促代谢性谷氨酸受体亚型4 (mGluR4)和/或改变谷氨酸水平或谷氨酸能信号传递的用途来解决。
为了本发明的目的，术语“调节（modulating）、改变（altering）、调节（modulation）和/或改变（alteration）”意图表示如下：“部分的或完全的活化、刺激、活化作用和/或刺激作用”。在该情况下，通过测量和测定的通常方法来测量和测定这样的活化、刺激、活化作用和/或刺激作用，是在本领域普通技术人员的专业知识范围内。因此，例如，可以与完全的活化、刺激、活化作用和/或刺激作用相关地测量和测定部分的活化、刺激、活化作用和/或刺激作用。
在另一个方面，本发明的目的已经令人惊讶地通过提供一种制备本发明的化合物的方法来解决，所述方法包括下述步骤：
(a) 使式(II)的化合物
(II)
其中
W、R1、R3、R4、R5、R6、R7如上文中所定义，
与式(III)的化合物反应
(III)
其中
X、R2、T、n、m如上文中所定义，
以产生式(I)的化合物
(I)
其中
W、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、T、n、m如上文中所定义，
或者
(b) 使式(IV)的化合物
(IV)
其中
R1、R4、R5、R6、R7如上文中所定义，
与式(III)的化合物反应
(III)
其中
X、R2、T、n、m如上文中所定义，
以产生式(I)的化合物
(I)
其中
X、R1、R2、R4、R5、R6、R7、T、n、m如上文中所定义，且W是N，且R3是H；
或者
(c) 使式(V)的化合物
(V)
其中
W、X、R2、R3、R4、R5、R6、R7、T、n、m如上文中所定义，
与式(VI)的化合物反应
Z-R1 (VI)
其中
Z表示卤素、硼酸或硼酸的酯，且
R1如上文中所定义，
以产生式(I)的化合物
(I)
其中
W、X、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、T、n、m如上文中所定义；
和任选地
(d) 将式(I)的化合物的碱或酸转化成其盐。
对一些粗产物进行分别使用含有甲醇、乙醇、异丙醇、乙酸乙酯、正己烷、环己烷、二氯甲烷、正庚烷或汽油醚的溶剂混合物的标准色谱法。
关于制备方法的进一步详细描述，也请参考实施例和优选条件的以下一般描述。
通过分离和/或处理通过所述的与酸或碱的反应而得到的本发明的化合物，也可以得到本发明的化合物的生理学上可接受的盐。
通过如在实施例中描述的方法，或者通过本身已知的方法，如在已知并适合于所述反应的反应条件下准确的文献中(例如在标准著作，诸如Houben-Weyl, Methoden derOrganischen Chemie [有机化学的方法] , Georg Thieme Verlag, Stuttgart; OrganicReactions, John Wiley & Sons, Inc., New York中)描述的，制备本发明的化合物以及用于其制备的起始原料。这里也可以使用本身已知的但是在本文中没有更详细地提及的变体。
如果需要的话，用于要求保护的方法的起始原料也可以不经从反应混合物分离它们而原位形成，而是替代性地立即将其进一步转化成本发明的化合物。另一方面，可能逐步地进行反应。
优选地，在合适溶剂存在下进行化合物的反应，所述溶剂优选地在各自的反应条件下是惰性的。合适的溶剂的例子是：烃，诸如己烷、石油醚、苯、甲苯或二甲苯；氯代烃，诸如三氯乙烯、1,2-二氯乙烷、四氯甲烷、氯仿或二氯甲烷；醇，诸如甲醇、乙醇、异丙醇、正丙醇、正丁醇或叔丁醇；醚，诸如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃(THF)或二噁烷；乙二醇醚，诸如乙二醇单甲醚或单乙醚或乙二醇二甲醚(二甘醇二甲醚)；酮，诸如丙酮或丁酮；酰胺，诸如乙酰胺、二甲基乙酰胺、二甲基甲酰胺(DMF)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；腈，诸如乙腈；亚砜，诸如二甲亚砜(DMSO)；硝基化合物，诸如硝基甲烷或硝基苯；酯，诸如乙酸乙酯；或者所述溶剂的混合物或与水的混合物。极性溶剂通常是优选的。合适的极性溶剂的例子是氯代烃、醇、乙二醇醚、腈、酰胺和亚砜或其混合物。更优选的是酰胺，尤其是二甲基甲酰胺(DMF)。
如上所述，反应温度是在约-100℃至300℃之间，这取决于反应步骤和所使用的条件。
反应时间通常是在几分钟至几天之间的范围内，这取决于各种化合物的反应性和各种反应条件。通过本领域已知的方法例如反应监测，易于确定合适的反应时间。基于以上给出的反应温度，合适的反应时间通常位于10 min至48小时之间的范围内。
可以使用酸将本发明的化合物的碱转化成相关的酸加成盐，例如通过优选地在惰性溶剂例如乙醇中使等量的碱与酸反应，随后蒸发。用于该反应的合适的酸具体地是产生生理学上可接受的盐的那些酸。因而，可能使用无机酸，例如硫酸、亚硫酸、连二硫酸、硝酸、氢卤酸诸如盐酸或氢溴酸、磷酸例如正磷酸、氨基磺酸，以及有机酸，特别是脂族、脂环族、芳脂族、芳族或杂环的一元或多元羧酸、磺酸或硫酸，例如甲酸、乙酸、丙酸、己酸、辛酸、癸酸、十六烷酸、十八烷酸、新戊酸、二乙基乙酸、丙二酸、琥珀酸、庚二酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、抗坏血酸、烟酸、异烟酸、甲磺酸或乙磺酸、乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、三甲氧基苯甲酸、金刚烷甲酸、对甲苯磺酸、羟基乙酸、双羟萘酸、氯苯氧基乙酸、天冬氨酸、谷氨酸、脯氨酸、乙醛酸、棕榈酸、对氯苯氧基异丁酸、环己烷甲酸、1-磷酸葡萄糖、萘单磺酸和萘二磺酸或月桂基硫酸。
用生理学上不可接受的酸形成的盐例如苦味酸盐可用于分离和/或纯化本发明的化合物。
另一方面，本发明的化合物可以用碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾)转化成相应的金属盐，特别是碱金属盐或碱土金属盐，或者转化成相应的铵盐。此外，合适的盐为被取代的铵盐，例如二甲基-、二乙基-和二异丙基-铵盐、单乙醇-、二乙醇-和二异丙醇-铵盐、环己基-和二环己基-铵盐、二苄基亚乙基二铵盐，此外还有例如用精氨酸或赖氨酸形成的盐。
如果需要的话，只要在分子中不存在其它酸性基团，通过用强碱诸如氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠或碳酸钾处理，可以使本发明的化合物的游离碱从其盐释放。在其中本发明的化合物具有游离酸基团的情况下，通过用碱处理同样可以实现盐形成。合适的碱是碱金属氢氧化物、碱土金属氢氧化物或者以伯、仲或叔胺形式存在的有机碱。
本文描述的每个反应步骤可以任选地继之以一个或多个后处理程序和/或分离程序。合适的此类程序是本领域已知的，例如从标准著作诸如Houben-Weyl, Methoden derorganischen Chemie [有机化学的方法], Georg-Thieme-Verlag, Stuttgart)已知的。这样的程序的例子包括、但不限于蒸发溶剂、蒸馏、结晶、分级结晶、提取程序、洗涤程序、消化程序、过滤程序、色谱法、通过HPLC进行的色谱法和干燥程序，尤其是在在真空中和/或在高温的干燥程序。
在另一个方面，本发明的目的已经令人惊讶地通过提供包含至少一种本发明的化合物的药物来解决。
在另一个方面，本发明的目的已经令人惊讶地通过提供包含至少一种本发明的化合物的药物来解决，所述药物用于治疗和/或预防选自以下的生理学和/或病理生理学病症：“受mGluR4变构调节剂的神经调节作用影响或促进的病症，中枢神经系统障碍，成瘾，耐受性或依赖性，情感障碍，诸如焦虑、广场恐怖、广泛性焦虑障碍(GAD)、强制性障碍(OCD)、惊恐障碍、创伤后应激障碍(PTSD)、社交恐怖症、其它恐怖症、物质诱导的焦虑障碍和急性应激障碍，心境障碍，双相型障碍(I和II)，循环型情感障碍，抑郁症，心境恶劣障碍，严重抑郁障碍，和物质诱导的心境障碍，精神病学疾病，诸如精神病和注意缺陷/多动症，帕金森病，和运动障碍诸如运动徐缓、僵直、张力失常、药物诱发的帕金森症、运动障碍、迟发性运动障碍、L-DOPA诱导的运动障碍、多巴胺激动剂诱导的运动障碍、运动机能亢进的运动障碍、抽动秽语综合征、休息性震颤、动作性震颤、运动不能、运动不能-强直综合征、静坐不能、手足徐动症、扑翼样震颤、抽动症、姿势不稳定性、脑炎后帕金森症、肌肉僵直、舞蹈病和舞蹈病型运动（choreaform movements）、痉挛状态、肌阵挛、偏侧投掷症、进行性核上性麻痹、不宁腿综合征和周期性肢体运动障碍，认知障碍诸如谵妄、物质诱导的持续性谵妄、痴呆、由HIV疾病引起的痴呆、由亨廷顿病引起的痴呆、由帕金森病引起的痴呆、帕金森病-ALS痴呆复合体、阿尔茨海默型痴呆、物质诱导的持续性痴呆和轻度认知损害，神经障碍诸如神经变性，神经中毒或缺血诸如中风，脊髓损伤，脑缺氧，颅内血肿，记忆损害，阿尔茨海默氏病，痴呆，震颤性谵妄，其它形式的神经变性、神经中毒和缺血，由创伤性脑损伤引起的炎症和/或神经变性，炎症性的中枢神经系统障碍，诸如多发性硬化形式诸如良性多发性硬化、复发缓解型多发性硬化、继发性进行性多发性硬化、原发性进行性多发性硬化和进行性复发性多发性硬化，偏头痛，癫痫和震颤，颞叶癫痫，继发于另一种疾病或损伤如慢性脑炎、创伤性脑损伤、中风或缺血的癫痫，髓母细胞瘤，炎症性或神经性疼痛，与谷氨酸功能障碍有关的代谢障碍，II型糖尿病，视网膜的疾病或障碍，视网膜变性或黄斑变性，胃肠道的疾病或障碍，包括胃食管反流疾病(GERD)、下食管括约肌疾病或障碍、胃肠活动的疾病、结肠炎、克罗恩氏病或肠易激综合征(IBS)，癌症”。意图包括用于治疗和/或预防前述病症的药物的制备的相应用途。还意图包括给有此需要的患者施用至少一种本发明的化合物的相应治疗方法。
本发明的化合物可以与一种或多种其它活性物质(成分、药物)联合使用用于治疗、预防、抑制或缓解本发明的化合物或其它物质对其具有实用性的疾病或病症。通常，所述药物的组合比单独的任一种药物更安全或更有效，或者所述组合比基于各个药物的累加性质所预见到的结果更安全或更有效。这样的其它药物可以与本发明的化合物同时或依序通过常用的途径和量施用。当本发明的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，含有这样的其它药物和本发明的化合物的组合产品是优选的。但是，联合疗法也包括这样的疗法：其中本发明的化合物与一种或多种其它药物以不同的重叠方案施用。预见到，当与其它活性成分联合使用时，本发明的化合物或其它活性成分或两者可以以比单独使用每一种时更低的剂量有效地使用。因此，本发明的药物组合物包括除了含有本发明的化合物以外还含有一种或多种其它活性成分的那些药物组合物。
可以与本发明的化合物联合施用、并且分开或在相同药物组合物中施用的其它活性物质(成分、药物)的例子包括、但不限于在下面列出的化合物类别和具体化合物：
左旋多巴、左旋多巴和选择性的脑外脱羧酶抑制剂、卡比多巴、恩他卡朋、COMT抑制剂、多巴胺激动剂、多巴胺受体激动剂、阿扑吗啡、抗胆碱能剂、胆碱能激动剂、丁酸酚酮精神抑制剂、二苯基丁基哌啶精神抑制剂、杂环二苯并氮杂环庚三烯精神抑制剂、吲哚酮精神抑制剂、吩噻嗪精神抑制剂、噻吨精神抑制剂、NMDA受体拮抗剂、MAO-B抑制剂、mGluR3PAM或激动剂、mGluR4 PAM或激动剂、mGluR5拮抗剂或A2A拮抗剂。
在本发明的另一个方面，提供了根据以上方面和实施方案的药物，其中在这样的药物中包含至少一种另外的药理学活性物质(药物、成分)。
在一个优选的实施方案中，所述至少一种药理学活性物质是本文描述的物质。
在本发明的另一个方面，提供了根据以上方面和实施方案的药物，其中在用至少一种另外的药理学活性物质治疗之前和/或期间和/或之后施用所述药物。
在一个优选的实施方案中，所述至少一种药理学活性物质是本文描述的物质。
在本发明的另一个方面，提供了包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物的药物组合物。
在一个优选的实施方案中，所述药物组合物含有至少一种另外的选自以下的化合物：生理学上可接受的赋形剂、辅助剂、佐剂、稀释剂、载体和/或除本发明的化合物以外的另外药学活性物质。
在本发明的另一个方面，公开了一种药物组合物，其包含至少一种本发明的化合物、至少一种除本文描述的本发明的化合物以外的药理学活性物质、和药学上可接受的载体。
本发明的另一个实施方案是用于制备所述药物组合物的方法，其特征在于，将一种或多种根据本发明的化合物和一种或多种选自以下的化合物转化成合适的剂型：固体、液体或半液体赋形剂、辅助剂、佐剂、稀释剂、载体和除了本发明的化合物以外的药学活性剂。
在本发明的另一个方面，提供了一种试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种本发明的化合物和/或至少一种本文描述的药物组合物以及治疗有效量的至少一种除了本发明的化合物以外的其它药理学活性物质。
本发明的药物组合物可以通过实现其预期目的的任何方式施用。例如，施用可以是通过口服、胃肠外、局部、肠内、静脉内、肌肉内、吸入、鼻、关节内、椎管内、经气管、经眼、皮下、腹膜内、透皮或含服途径。可替换地或并行地，施用可以是通过口服途径。所施用的剂量将取决于接受者的年龄、健康和重量、并行治疗(如果有的话)的种类、治疗频率和所期望的作用的性质。胃肠外施用是优选的。口服施用是特别优选的。
合适的剂型包括、但不限于胶囊剂、片剂、丹剂、糖衣丸、半固体、粉剂、颗粒、栓剂、软膏剂、乳膏剂、洗剂、吸入剂、注射剂、泥敷剂、凝胶剂、条带(tapes)、滴眼剂、溶液剂、糖浆剂、气雾剂、混悬液、乳剂，它们可以根据本领域已知的方法生产，例如如下所述：
片剂：混合活性成分和辅助剂，将所述混合物压制为片剂(直接压片)，任选地在压制之前将混合物的部分制粒。
胶囊剂：混合活性成分和辅助剂以得到可流动的粉末，任选地将粉末制粒，将粉末/颗粒填充进打开的胶囊中，给胶囊封盖。
半固体(软膏剂、凝胶剂、乳膏剂)：将活性成分溶解/分散于水性载体或脂肪载体中，随后将水相/脂肪相与互补的脂肪/水相混合，匀浆化(仅对于乳膏剂)。
栓剂(直肠和阴道)：将活性成分溶解/分散于通过加热液化的载体材料中(直肠：载体材料通常为蜡；阴道：载体通常为胶凝剂的加热的溶液)，将所述混合物浇铸到栓剂模型中，退火并从所述模型中取出栓剂。
气雾剂：将活性剂分散/溶解于推进剂中，将所述混合物灌装进雾化器中。
一般而言，用于生产药物组合物和/或药物制剂的非化学途径包括在本领域已知的合适机械设备上的加工步骤，所述设备将一种或多种本发明的化合物转移进适合施用给需要这样治疗的患者的剂型中。通常，一种或多种本发明的化合物向这样的剂型中的转移包括加入一种或多种选自载体、赋形剂、辅助剂和除了本发明的化合物以外的药物活性成分的化合物。合适的加工步骤包括、但不限于合并、碾磨、混合、制粒、溶解、分散、均化、浇铸和/或压制各种活性成分和非活性成分。用于实施所述加工步骤的机械设备是本领域已知的，例如来自Ullmann's Encyclopedia of Industrial Chemistry, 第5版。在这方面，活性成分优选地是至少一种本发明的化合物和一种或多种除了本发明的化合物以外的另外化合物，所述另外化合物显示有价值的药物性质，优选本文公开的除了本发明的化合物以外的那些药物活性剂。
特别适合于口服使用的是片剂、丸剂、包衣片剂、胶囊剂、粉剂、颗粒剂、糖浆剂、汁液或滴剂，适合于直肠使用的是栓剂，适合于胃肠外使用的是溶液剂，优选基于油的溶液剂或水性溶液剂，此外还有混悬液、乳剂或植入剂，并且适合于局部使用的是软膏剂、乳膏剂或粉剂。也可以低压冻干本发明的化合物，并且使用得到的冻干粉剂，例如用于制备注射制剂。指明的制剂可以经过灭菌和/或包含助剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、染料、矫味剂和/或多种其它的活性成分，例如一种或多种维生素。
合适的赋形剂是这样的有机或无机物质：其适合于肠内(例如口服)、胃肠外或局部施用，并且不与本发明的化合物反应，例如水、植物油、苯甲醇、亚烷基二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、明胶、碳水化合物诸如乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇或淀粉(玉米淀粉、小麦淀粉、米淀粉、马铃薯淀粉)、纤维素制剂和/或磷酸钙例如磷酸三钙或磷酸氢钙、硬脂酸镁、滑石、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、聚乙烯吡咯烷酮和/或凡士林。
如果需要的话，可以加入崩解剂，例如以上提及的淀粉以及羧甲基淀粉、交联的聚乙烯吡咯烷酮、琼脂或海藻酸或其盐，诸如海藻酸钠。辅助剂包括、但不限于流动调节剂和润滑剂，例如二氧化硅、滑石、硬脂酸或其盐，诸如硬脂酸镁或硬脂酸钙，和/或聚乙二醇。如果需要的话，给糖衣丸芯提供合适的包衣，所述包衣可耐受胃液。为此目的，可以使用浓糖溶液，其可以任选地含有阿拉伯树胶、滑石、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇和/或二氧化钛、漆溶液和合适的有机溶剂或溶剂混合物。为了生产耐胃液的包衣或者提供赋予长效优点的剂型，片剂、糖衣丸或丸剂可以包含内部剂量和外部剂量组分，后者呈覆于前者上的包膜的形式。两种组分可以被肠溶层隔开，所述肠溶层用于抵抗在胃中的崩解和允许内部组分完整地穿过进入十二指肠或者延迟释放。多种材料可用于这样的肠溶层或包衣，使用这样的材料：其包括许多高分子酸和高分子酸与诸如以下材料的混合物：紫胶、乙酰基醇、合适的纤维素制剂如乙酰基-纤维素邻苯二甲酸酯、醋酸纤维素或羟丙基甲基-纤维素邻苯二甲酸酯的溶液。可以向片剂或糖衣丸包衣中加入染料或颜料，例如用于鉴别或为了表征活性化合物剂量的组合。
合适的载体物质是这样的有机或无机物质：其适合于肠内(例如口服)或胃肠外施用或局部应用，并且不与新化合物反应，例如水、植物油、苯甲醇、聚乙二醇、明胶、碳水化合物诸如乳糖或淀粉、硬脂酸镁、滑石和石油胶。具体地，将片剂、包衣片剂、胶囊剂、糖浆剂、混悬液、滴剂或栓剂用于肠内施用，将溶液剂（优选油性或水性溶液剂）以及混悬液、乳剂或植入剂用于胃肠外施用，并且将软膏剂、乳膏剂或粉剂用于局部应用。也可以低压冻干本发明的化合物，并且得到的冻干粉剂可以用于例如生产注射制剂。
所指出的制剂可以经过灭菌和/或可以含有赋形剂诸如润滑剂、防腐剂、稳定剂和/或润湿剂、乳化剂、用于影响渗透压的盐、缓冲物质、着色剂、香料和/或芳香剂。如果需要的话，它们也可以含有一种或多种其它的活性化合物，例如一种或多种维生素。
可以口服使用的其它药物制剂包括由明胶制成的推入配合胶囊剂，以及由明胶和增塑剂（诸如甘油或山梨醇）制成的软密封胶囊剂。推入配合胶囊剂可以含有呈颗粒形式的活性化合物，所述活性化合物可以与以下物质混合：填充剂诸如乳糖，粘合剂诸如淀粉，和/或润滑剂诸如滑石或硬脂酸镁，和任选的稳定剂。在软胶囊剂中，优选地将活性化合物溶解或悬浮于合适的液体（诸如脂肪油或液状石蜡）中。另外，可以加入稳定剂。
用于口服施用的、可以在其中掺入本发明的新组合物的液体形式包括水溶液、适当矫味的糖浆剂、水性或油性混悬液和含有食用油（诸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油）的矫味乳剂，以及酏剂和类似的药物媒介物。用于水性混悬液的合适的分散剂或悬浮剂包括合成的和天然的树胶诸如黄蓍胶、阿拉伯胶、海藻酸盐、葡聚糖、羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、聚乙烯基-吡咯烷酮或明胶。
用于胃肠外施用的合适制剂包括呈水溶性形式（例如水溶性盐和碱性溶液）的活性化合物的水溶液。另外，可以施用活性化合物的混悬液作为适当的油性注射混悬液。合适的亲脂溶剂或媒介物包括脂肪油例如芝麻油，或合成的脂肪酸酯，例如油酸乙酯或甘油三酯或聚乙二醇-400 (所述化合物可溶于PEG-400中)。
水性注射混悬液可以含有增加混悬液的粘度的物质，包括例如羧甲基纤维素钠、山梨醇和/或葡聚糖，任选地，所述混悬液还可以含有稳定剂。
为了作为吸入喷雾剂施用，可能使用这样的喷雾剂：其中活性成分溶解或悬浮于推进剂气体或推进剂气体混合物(例如CO2或含氯氟烃)中。这里有利地使用微粉化形式的活性成分，在该情况下，可能存在一种或多种另外的生理学上可接受的溶剂，例如乙醇。可以借助于常规吸入器施用吸入溶液剂。
可以直肠使用的可能的药物制剂包括例如栓剂，其由一种或多种活性化合物与栓剂基质的组合组成。合适的栓剂基质是例如天然的或合成的甘油三酯或石蜡烃。另外，也可能使用明胶直肠胶囊剂，其由活性化合物与基质的组合组成。可能的基质材料包括例如液体甘油三酯、聚乙二醇或石蜡烃。
为了用在药物中，本发明的化合物将呈药学上可接受的盐的形式。但是，其它盐可以用于制备本发明的化合物或其药学上可接受的盐。本发明的化合物的合适的药学上可接受的盐包括酸加成盐，其可以例如通过混合根据本发明的化合物的溶液与诸如以下药学上可接受的酸的溶液形成：盐酸、硫酸、甲磺酸、富马酸、马来酸、琥珀酸、乙酸、苯甲酸、草酸、柠檬酸、酒石酸、碳酸或磷酸。此外，在本发明的化合物带有酸性基团的情况下，其合适的药学上可接受的盐可以包括碱金属盐，例如钠或钾盐；碱土金属盐，例如钙或镁盐；和用合适的有机碱形成的盐，例如季铵盐。
药物制剂可以用作人和兽医学中的药物。本文中使用的术语“有效量”意指这样的药物或药学试剂的量：其将引起组织、系统、动物或人的生物学或医学应答，所述应答是例如研究人员或临床医师所追求的。此外，术语“治疗有效量”意指这样的任何量：与没有接受这种量的相应对象相比，其导致疾病、障碍或副作用的改善的治疗、治愈、预防或缓解，或者疾病或障碍的进展速度的下降。该术语在其范围内也包括有效地增强正常生理功能的量。一种或多种本发明的化合物的所述治疗有效量是技术人员已知的，或者可以通过本领域已知的标准方法容易地确定。
本发明的化合物和另外的活性物质通常与商业制剂类似地施用。通常，治疗上有效的合适剂量位于0.0005 mg至1000 mg/剂量单位之间，优选地在0.005 mg至500 mg/剂量单位之间，尤其是在0.5 mg至100 mg/剂量单位之间。每日剂量优选地是在约0.001 mg/kg至10 mg/kg体重之间。
技术人员将容易地认识到，剂量水平可以作为具体化合物、症状的严重性和对象对副作用的易感性的函数而变化。一些具体化合物比其它具体化合物更有效。本领域技术人员通过多种手段易于确定对于给定化合物而言的优选剂量。一种优选的手段是测量给定化合物的生理学效能。
就本发明的目的而言，认为所有哺乳动物物种被包括在内。在一个优选的实施方案中，这样的哺乳动物选自“灵长类动物、人、啮齿动物、马科动物、牛科动物、犬科动物、猫科动物、家养动物、牛、家畜、宠物、奶牛、绵羊、猪、山羊、马、矮种马、驴、驴骡、骡子、野兔、兔、猫、狗、豚鼠、仓鼠、大鼠、小鼠”。更优选地，这样的哺乳动物是人。动物模型对实验研究具有意义，从而提供用于治疗人疾病的模型。
但是，用于个别患者的具体剂量取决于许多因素，例如取决于所采用的具体化合物的效力，取决于年龄、体重、一般健康情况、性别、饮食种类，取决于施用时间和途径，取决于排泄速率、施用类型和要施用的剂型、药物组合和疗法所涉及的特定障碍的严重程度。用于个别患者的具体治疗有效剂量可以通过例行实验容易地确定，例如由建议或参加治疗性处理的医生或医师确定。
在许多障碍的情况下，特定细胞对用主题化合物治疗的敏感性可以通过体外试验来确定。通常，将细胞的培养物与不同浓度的主题化合物组合足以允许活性剂显示相关反应的时间段，通常在约1小时至1周之间。对于体外试验，可以使用得自活组织检查样品的培养细胞。
即使没有进一步详细说明，认为本领域技术人员能够在最广泛的范围内利用以上描述。优选的实施方案因此仅应视作描述性的公开，其绝对不以任何方式进行限制。
在上文和下文中，所有的温度以℃表示。在以下实施例中，“常规后处理”意指如果必要的话去除溶剂，如果必要的话加入水，如果必要的话将pH调至2-10之间（取决于最终产物的组成），将混合物用乙酸乙酯或二氯甲烷萃取，分离各相，将有机相用饱和NaHCO3溶液洗涤，如果需要的话用水和饱和NaCl溶液洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并蒸发，并通过硅胶上的色谱法、通过制备型HPLC和/或通过结晶纯化产物。如果需要的话，将纯化的化合物冷冻干燥。
在配备Automation Triple Broadband (ATB)探头的Varian UnityInova 400 MHzNMR谱仪上获取NMR谱。将ATB探头同时调至1H、19F和13C。对于典型的1H NMR谱，脉冲角是45度，累加8次扫描，且波谱宽度为16 ppm (-2 ppm至14 ppm)。在5.1秒采集时间中收集共计32768个复杂点，并将再循环延迟设定至1秒。在25℃收集波谱。通常在傅里叶变换之前用0.2 Hz谱线增宽和至131072点的零填充处理1H NMR谱。
方法A (快速LC)：在50℃的温度和1.5 mL/min的流速、2 μL注射体积使用Shimadzu Shim-pack XR-ODS, 3.0 x 30 mm, 2.2 μm，流动相: (A)含有0.1%甲酸和1%乙腈的水，流动相(B)：含有0.1%甲酸的甲醇；保留时间以分钟为单位给出。方法细节：(I)在具有紫外/可见光二极管阵列检测器G1315C和Agilent 6130质谱仪的二元泵（Binary Pump）G1312B上以正和负离子电喷射模式运行，紫外检测是在220和254 nm，在2.2 min线性梯度中用15-95%(B)的梯度，(II)在95%(B)保持0.8 min，(III)在0.1 min线性梯度中从95%下降至15%(B)，(IV)在15%(B)保持0.29 min。
方法B (Polar Stop-Gap)：在50℃的温度和0.8 mL/min的流速、2 μL注射体积使用Agilent Zorbax Bonus RP, 2.1 x 50mm, 3.5 μm，流动相: (A)含有0.1%甲酸和1%乙腈的水，流动相(B)：含有0.1%甲酸的甲醇；保留时间以分钟为单位给出。方法细节：(I)在具有紫外/可见光二极管阵列检测器G1315C和Agilent 6130质谱仪的二元泵（Binary Pump）G1312B上以正和负离子电喷射模式运行，紫外检测是在220和254 nm，在2.5 min线性梯度中用5-95%(B)的梯度，(II)在95%(B)保持0.5 min，(III)在0.1 min线性梯度中从95%下降至5%(B)，(IV)在5%(B)保持0.29 min。
使用由Chromeleon软件控制且由2个Varian PrepStar Model 218泵、VarianProStar Model 320紫外/可见光检测器、SEDEX 55 ELSD检测器和Gilson 215液体处理器组成的系统进行制备型HPLC。典型HPLC流动相由水和甲醇组成。标准的柱是VarianDynamax 21.4 mm直径Microsorb Guard-8 C18柱。
所有引用的参考文献的内容特此通过引用以其整体并入。本发明借助于下述实施例更详细地解释，但是不限于此。
实施例
I. 选择的本发明的化合物的合成
合成和表征了以下化合物。但是，不同地制备和表征这些化合物是在本领域技术人员的知识内。
一般合成方案1
一般合成方案2
实施例1 - 化合物66 (3'-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
步骤1：在氮气氛下在25℃向具有磁力搅拌棒的500-mL圆底烧瓶中加入靛红酸酐(10.0 g, 61.4 mmol)和无水甲苯(200 mL)。加入对茴香胺(7.9 g, 64.5 mmol)，并将反应容器在100-105℃加热6h。随后在搅拌下将反应温度降低至85℃过夜。结束后，使用乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液，经由硅胶柱纯化所述物质，得到2-氨基-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(9.59 g; 65%)。
步骤2：在氮气氛下在25℃向具有磁力搅拌棒的250-mL圆底烧瓶中加入2-氨基-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(1.0 g, 4.17 mmol)和无水甲苯(20 mL)。加入4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.83 g, 4.17 mmol)，随后加入甲苯-4-磺酸一水合物(PTSA) (0.14 g,0.83 mmol)，并在140℃回流1h。将反应物冷却至40℃，并加入另一部分的PTSA (0.57 g,3.3 mmol)。将反应容器在140℃加热另外1小时。将反应物冷却至室温，并在真空中蒸发溶剂。将残余物用乙酸乙酯(2 x 10 mL)洗涤以后，将所述物质再溶解在甲醇中，并在真空中彻底干燥，得到3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮的甲苯磺酸盐(1.79 g; 87%)。
步骤3：在氮气氛下在25℃向具有磁力搅拌棒的40-mL瓶中加入3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮的甲苯磺酸盐(0.12 g, 0.24 mmol)和乙腈(3 mL)。加入碳酸铯(0.24 g, 0.73 mmol)，随后逐滴加入2-三氟甲基-苄基溴(0.06 g,0.04 mL, 0.25 mmol)在乙腈(2 mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌过夜。将反应混合物用二氯甲烷(15 mL)稀释，向其中加入饱和NaHCO3水溶液(10 mL)。分离各层，并将水层用二氯甲烷(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中蒸发。使用乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液，将得到的残余物经由硅胶柱纯化，得到标题化合物3'-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(75 mg; 65%)；LCMS (ESI) 482 (M+H)；1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δppm: 1.61 (td, J=12.7, 4.4 Hz, 2H), 1.95 (dd, J=12.4, 0.7 Hz, 2H), 2.40 -2.47 (m, 2H),2.54 - 2.61 (m, 2H), 3.62 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 6.71 - 6.77 (m,1H), 6.92 (s, 1H), 6.96 - 7.02 (m, 2H), 7.06 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.09 - 7.14(m, 2H), 7.33 (td, J=7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.38 - 7.45 (m, 1H), 7.58 - 7.67 (m,4H)；19F NMR (376 MHz, DMSO-d 6) δ ppm: -58.31 (br.s., 3F)。
以类似的方式合成以下化合物：
化合物67 (3'-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 498 (M+H)
化合物104 (1-(3-氯苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 448 (M+H)
化合物111 (1-(2-氯苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 448 (M+H)
化合物114 (1-(4-氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 432 (M+H)
化合物96 (3'-(4-甲氧基苯基)-1-(3-(三氟甲基)苄基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 482 (M+H)
化合物80 (1-(3,5-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 450 (M+H)
化合物105 (1-(3,5-二甲基苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 442 (M+H)
化合物109 (3'-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 428 (M+H)
化合物75 (3-((7'-氯-3'-(4-甲氧基苯基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-1-基)甲基)苄腈)；LCMS (ESI) 473 (M+H)
化合物38 (7'-氯-1-(3-氯苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 482 (M+H)
化合物62 (7'-氯-1-(2-氯苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 482 (M+H)
化合物115 (1-(2,5-二氯苄基)-3'-(3-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 482 (M+H)
化合物116 (2-((3'-(4-甲氧基苯基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-1-基)甲基)苄腈)；LCMS (ESI) 439 (M+H)
化合物55 (3'-(4-甲氧基苯基)-1-(3-(三氟甲氧基)苄基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 498 (M+H)
化合物13 (1-(2,5-二氯苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 482 (M+H)
化合物54 (1-(3,4-二氯苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物100 (3-((7'-甲氧基-3'-(4-甲氧基苯基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-1-基)甲基)苄腈)；LCMS (ESI) 469 (M+H)
化合物68 (1-(3-氟苄基)-7'-甲氧基-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 462 (M+H)
化合物39 (1-(3,4-二氟苄基)-7'-甲氧基-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物59 (1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-7'-甲氧基-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物17 (7'-溴-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
。
实施例2 -化合物28 (1-苄基-7'-溴-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
步骤1：向250-mL圆底烧瓶中加入2-氨基-4-溴-苯甲酸(2.5 g, 11.6 mmol)和无水二甲基甲酰胺(45 mL)。随后加入三乙胺(4.8 mL, 34.7 mmol)，然后加入二碳酸二叔丁酯(3.8 g, 17.4 mmol)。将反应混合物在50℃搅拌加热过夜。将反应混合物冷却至室温，并倒入含有水(150 mL)的烧瓶中。将得到的混合物用乙酸乙酯(2 x 10 mL)洗涤。用10%（v/v）HCl水溶液将水相酸化至4-5的pH范围。将酸化的混合物用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(15mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中蒸发，得到作为米色固体的4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酸(3.4 g; 94%)。
步骤2：向200-mL圆底烧瓶中加入4-溴-2-叔丁氧基羰基氨基-苯甲酸(2.05 g,6.48 mmol)和无水二甲基甲酰胺(40 mL)。随后加入乙基-(N’,N’-二甲基氨基)丙基碳二亚胺(1.2 g, 1.4 mL, 7.8 mmol)，然后加入HOBt (1.05 g, 7.8 mmol)。继续搅拌30分钟，然后加入4-三氟甲氧基苯胺(1.2 g, 6.8 mmol)。继续在25℃搅拌过夜。通过倒入含有水(150mL)的烧瓶中，将反应混合物淬灭，并剧烈搅拌。将得到的混合物用乙酸乙酯(3 x 50 mL)萃取。将合并的有机相用水(15 mL)、盐水(15 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中蒸发。使用乙酸乙酯庚烷作为洗脱液，将得到的残余物经由硅胶柱纯化，得到作为浅黄色固体的[5-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(1.56 g; 51%)。
步骤3：向40 mL瓶中加入[5-溴-2-(4-三氟甲氧基-苯基氨甲酰基)-苯基]-氨基甲酸叔丁酯(1.56 g, 3.29 mmol)和THF (5 mL)。将反应瓶冷却至0℃，然后在剧烈搅拌下加入4M的HCl在1,4-二氧杂环己烷中的溶液(20 mL)。将混合物搅拌过夜，并将其平衡至25℃。将沉淀物通过过滤进行收集，并在真空中彻底干燥，得到作为灰白色固体的2-氨基-4-溴-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(0.98 g; 79%)。
步骤4：向250-mL圆底烧瓶中加入2-氨基-4-溴-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(0.75 g, 2 mmol)、无水甲苯(15 mL)和无水THF (3 mL)。将4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(0.4 g, 2 mmol)与甲苯-4-磺酸(PTSA) (0.69 g, 0.4 mmol)一起加入。将烧瓶在140℃回流1h。然后将烧瓶冷却至40℃，并加入另一部分的PTSA (0.28 g, 1.6 mmol)。将烧瓶再次加热至140℃保持1h。将烧瓶冷却至室温并将内容物过滤。将残余物用乙酸乙酯(2 x 10mL)洗涤以后，将所述物质再溶解在乙酸乙酯/甲醇(4:1)中，并在真空中彻底干燥，得到作为黄色固体的7'-溴-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮的甲苯磺酸盐(1.3 g; 103%)。
步骤5：向40 mL瓶中加入7'-溴-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮的甲苯磺酸盐(80 mg, 0.12 mmol)和乙腈(3 mL)。加入碳酸铯(0.12g, 0.36 mmol)，随后逐滴加入苄基溴(22 mg, 20 μL, 0.13 mmol)在乙腈(2 mL)中的溶液。将反应混合物在25℃搅拌过夜。将反应混合物在真空中蒸发，并将得到的残余物再溶解在二氯甲烷(5 mL)中，向其中加入饱和NaHCO3水溶液(5 mL)。分离各层，并将水层用二氯甲烷(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(5 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中蒸发。使用乙酸乙酯庚烷作为洗脱液，将得到的残余物经由硅胶柱纯化，得到标题化合物1-苄基-7'-溴-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(43.9 mg; 66%)；
。
以类似的方式合成以下化合物：
化合物32 (7'-溴-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物103 (7'-溴-1-(吡啶-2-基甲基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 549 (M+H)
化合物8 (7'-溴-1-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物48 (7'-溴-1-(1-苯基丙基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物118 (7'-溴-1-(吡啶-3-基甲基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 496 (M+H)
化合物97 (7'-溴-1-(吡啶-4-基甲基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 547 (M+H)
化合物22 (7'-溴-1-(1-(3,4-二氟苯基)丙基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物46 (7'-溴-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物24 (7'-溴-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物102 (7'-溴-3'-(3-氯-4-(三氟甲氧基)苯基)-1-(3,4-二氟苄基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 616 (M+H)
化合物5 (7'-溴-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-(甲硫基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物10 (1-(3-氯苄基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7'-(三氟甲基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
。
实施例3 -化合物27 (7'-溴-1-(异喹啉-5-基甲基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
。
制备遵循与实施例2相同的程序，直到步骤4。
步骤5：向40 mL瓶中加入7'-溴-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮的甲苯磺酸盐(75 mg, 0.12 mmol)和无水甲醇(3 mL)。加入三乙胺(19 μL, 0.14 mmol)，并将混合物在25℃搅拌15分钟。然后加入冰醋酸(2滴)，随后加入异喹啉-5-甲醛(20 mg, 0.13 mmol)，并逐滴加入氰基硼氢化钠溶液(1M在THF中) (0.27 mL,0.27 mmol)。将反应物在25℃搅拌过夜。将反应物用乙酸乙酯(10 mL)稀释。然后将得到的混合物逐滴加入碳酸钠水溶液(10 mL)的稀混合物(~5%w/v)中。分离各层，并将水层用乙酸乙酯(3 x 10 mL)萃取。将合并的有机相用盐水(10 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中蒸发。使用乙酸乙酯二氯甲烷作为洗脱液，将得到的残余物经由硅胶柱纯化，得到标题化合物7'-溴-1-(异喹啉-5-基甲基)-3'-(4-(三氟甲氧基)-苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(42 mg; 58%)；
。
以类似的方式合成以下化合物：
化合物120 (7'-溴-1-((1-甲基-1H-吡咯-2-基)甲基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 549 (M+H)
化合物113 (7'-溴-1-((5-甲基呋喃-2-基)甲基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 550 (M+H)
化合物57 (7'-溴-1-(喹啉-5-基甲基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物47 (7'-溴-1-(喹啉-4-基甲基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物110 (7'-溴-1-((2-溴噻唑-5-基)甲基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 632 (M+H)
化合物49 (7'-溴-1-(2-羟基苄基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物42 (3-((4'-氧代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7'-(三氟甲基)-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-1-基)甲基)苄腈)；
实施例4 -化合物122 (1-(3,4-二氟苄基)-6'-羟基-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
步骤1：遵循与实施例1、步骤1相同的程序制备，得到2-氨基-5-羟基-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(215 mg; 15%)；
。
步骤2：给圆底烧瓶装入2-氨基-5-羟基-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(0.22 g,0.83 mmol)、1-(3,4-二氟-苄基)-哌啶-4-酮(207 mg, 0.92 mmol)、对甲苯磺酸一水合物(0.03 g, 0.17 mmol)和甲苯(10 mL)。将混合物在140℃浴温度加热2h，其形成沉淀物。将混合物冷却，在真空中蒸发溶剂，并将残余物溶解在DCM和饱和碳酸氢钠水溶液中。将水相用DCM萃取，将合并的有机相用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在真空中蒸发。使用乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液，经由硅胶柱纯化残余物，得到作为浅橙色固体的标题化合物1-(3,4-二氟苄基)-6'-羟基-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(152 mg; 39%);
。
以类似的方式合成以下化合物：
化合物25 (7'-溴-3'-(4-氯苯基)-1-(3,4-二氟苄基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 532 (M+H)
化合物71 (1-苄基-7'-溴-3'-(4-氯苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 496 (M+H)
化合物36 (1-(3,4-二氟苄基)-4'-氧代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-7'-甲酸甲酯)；
化合物51 (3'-(4-溴苯基)-1-(3,4-二氟苄基)-7'-氟-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物2 (7'-溴-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
。
实施例5 -化合物1 (1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-7'-甲酸乙酯)的合成
步骤1和2：遵循与实施例4、步骤1和2相同的程序制备，得到作为白色固体的1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-7'-甲酸(115 mg; 47%)；LCMS (ESI) 494 (M+H)。步骤3：给闪烁瓶装入1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-7'-甲酸(123 mg,0.25 mmol)、碳酸铯(242 mg, 0.75 mmol)、二甲基甲酰胺(5 mL)和乙基碘(40 mg, 0.25mmol)。将反应混合物在室温搅拌过夜。将反应物倒入水(50 mL)中，用乙酸乙酯(3×50 mL)萃取，并将合并的有机相用LiCl (水溶液) (50 mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。使用庚烷/乙酸乙酯(0-100%)作为洗脱液，将粗制物质通过色谱法纯化，得到作为白色固体的标题化合物1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-7'-甲酸乙酯(19 mg; 14%);
。
以类似的方式合成以下化合物：
化合物3 (1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-7'-甲酸异丙酯)；
化合物4 (1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-7'-甲酸甲酯)；
化合物15 (1-苄基-3'-(4-甲氧基苯基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-7'-甲酸甲酯)；
化合物29 (1-(3,4-二氟苄基)-4'-氧代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-7'-甲酸乙酯)；
化合物31 (1-(3,4-二氟苄基)-4'-氧代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-7'-甲酸异丙酯)；
化合物58 (1-(3,4-二氟苄基)-4'-氧代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-7'-甲酸环丙基甲酯)；
化合物99 (1-(3,4-二氟苄基)-4'-氧代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-7'-甲酸-2-甲氧基乙酯)；
。
实施例6 -化合物56 (1-(3,4-二氯苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
步骤1：遵循与实施例1、步骤1相同的程序制备。步骤2：给圆底烧瓶装入2-氨基-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(1.45 g, 6.0 mmol)、3-氧代-氮杂环丁烷-1-甲酸叔丁酯(1.0g, 6.0 mmol)、对甲苯磺酸一水合物(1.1 g, 6.0 mmol)和甲苯(30 mL)。将混合物在140℃浴温度加热1h，其形成沉淀物。将混合物冷却，过滤，并将沉淀物悬浮于乙酸乙酯中，过滤并在真空下干燥，得到3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮的甲苯磺酸盐(2.0 g; 71%)；
。
步骤3：给闪烁瓶装入3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮的甲苯磺酸盐(117 mg, 0.25 mmol)、碳酸铯(243 mg, 0.75 mmol)和干燥的乙腈(2.5 mL)。向该混合物中加入4-溴甲基-1,2-二氯-苯(60 mg, 0.25 mmol)。在室温反应3h。然后将其用二氯甲烷(30 mL)稀释，加入饱和的NaHCO3 (水溶液) (30 mL)中，并用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。使用庚烷/乙酸乙酯(0-50%)作为洗脱液，将所述物质通过色谱法纯化，得到标题化合物1-(3,4-二氯苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(84 mg;74%)；
。
以类似的方式合成以下化合物：
化合物92 (1-苄基-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 386 (M+H)
化合物84 (1-(2-氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 404 (M+H)
化合物93 (1-(3-氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 404 (M+H)
化合物101 (1-(4-氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 404 (M+H)
化合物76 (1-(3-氯苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 420 (M+H)
化合物112 (1-(4-乙基苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 414 (M+H)
化合物98 (1-((5-氯噻吩-2-基)甲基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 426 (M+H)
化合物94 (3'-(4-甲氧基苯基)-1-(2-甲基苄基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 400 (M+H)
化合物89 (3'-(4-甲氧基苯基)-1-(3-甲基苄基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 400 (M+H)
化合物72 (3'-(4-甲氧基苯基)-1-(4-甲基苄基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 400 (M+H)
化合物81 (3'-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(三氟甲基)苄基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 464 (M+H)
化合物50 (1-(2-氯苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物85 (1-(4-氯苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 420 (M+H)
化合物86 (3'-(4-甲氧基苯基)-1-(萘-1-基甲基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 436 (M+H)
化合物90 (3'-(4-甲氧基苯基)-1-(萘-2-基甲基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 436 (M+H)
化合物95 (1-(2,6-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 422 (M+H)
化合物65 (3'-(4-甲氧基苯基)-1-(2-(三氟甲氧基)苄基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物35 (1-苄基-3'-(4-甲氧基苯基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-7'-甲酸甲酯)；
化合物119 (3'-(4-甲氧基苯基)-1-(2,4,6-三氟苄基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；LCMS (ESI) 440 (M+H)
化合物124 (1-(2-氯苄基)-7'-氟-3'-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物123 (1-(4-氯苄基)-7'-氟-3'-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
。
实施例7 -化合物26 (7'-溴-3'-(4-氯苯基)-1-(1-苯基乙基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
步骤1-2：给圆底烧瓶装入2-氨基-4-溴-苯甲酸(864 mg, 4.0 mmol)、亚硫酰氯(10 mL)和催化的二甲基甲酰胺(1滴)。将反应物在80℃加热1h，冷却并在减压下蒸发溶剂。将得到的油溶解在二氯甲烷(5 mL)中。给装配的单独的圆底烧瓶装入吡啶(948 mg, 12mmol)、4-氯-苯基胺(508 mg, 4.0 mmol)和二氯甲烷，并冷却至0℃。向该混合物中逐滴加入酰氯，并经历1h将反应物温热至室温。将它加入饱和的NaHCO3 (水溶液) (50 mL)中，用二氯甲烷(3×50 mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。使用庚烷/乙酸乙酯(0-50%)作为洗脱液，通过色谱法纯化所述物质，得到作为白色固体的2-氨基-4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(910 mg; 70%);
。
步骤3：给圆底烧瓶装入2-氨基-4-溴-N-(4-氯-苯基)-苯甲酰胺(650 mg, 2.0mmol)、4-氧代-哌啶-1-甲酸叔丁酯(398 mg, 2.0 mmol)、对甲苯磺酸一水合物(380 mg,2.0 mmol)和甲苯(20 mL)。将混合物在140℃加热1h，其形成沉淀物。将混合物冷却，过滤，并将沉淀物悬浮于乙酸乙酯中，过滤并在真空下干燥，得到作为白色固体的7'-溴-3'-(4-氯苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮甲苯磺酸盐(1.0 g; 85%); LCMS (ESI)406 (M+H)。
步骤4：给闪烁瓶装入7'-溴-3'-(4-氯苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮甲苯磺酸盐(116 mg, 0.2 mmol)、碳酸铯(195 mg, 0.6 mmol)和干燥的乙腈(4 mL)。向该混合物中加入(1-溴-乙基)-苯(93 mg, 0.4 mmol)。将反应物在50℃加热2h，然后用二氯甲烷(30 mL)稀释，加入饱和的NaHCO3 (水溶液) (30 mL)中，并用二氯甲烷(3×30 mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。使用庚烷/乙酸乙酯(0-40%)作为洗脱液，通过色谱法纯化所述物质，得到作为白色固体的标题化合物7'-溴-3'-(4-氯苯基)-1-(1-苯基乙基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(77 mg; 76%)；
。
以类似的方式合成以下化合物：
化合物52 (7'-溴-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-(三氟甲基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物7 (7'-溴-3'-(4-氯苯基)-1-(1-(3,4-二氟苯基)乙基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物23 (1-(3,4-二氟苄基)-7'-氟-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物64 (3'-(4-氯苯基)-1-(3,4-二氟苄基)-7'-氟-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物69 (1-(3,4-二氟苄基)-7'-氟-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物61 (7'-溴-3'-(4-氯苯基)-1-(1-苯基丙基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物33 (7'-溴-3'-(4-氯苯基)-1-(1-(3,4-二氟苯基)丙基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
。
实施例8 -化合物16 (1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7'-(三氟甲基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
步骤1：给闪烁瓶装入2-氨基-4-三氟甲基-苯甲酸(410 mg, 2.0 mmol)、4-三氟甲氧基-苯基胺(531 mg, 3.0 mmol)、二异丙基乙胺(1.0 mL, 6.0 mmol)和干燥的二甲基甲酰胺(10 mL)。向该混合物中加入HATU (760 mg, 2.0 mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜。将反应混合物倒入水中，并将沉淀物过滤，用水洗涤和在真空下干燥，得到作为白色固体的2-氨基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(65 mg; 90%);
。
步骤2：给圆底烧瓶装入2-氨基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-4-三氟甲基-苯甲酰胺(110 mg, 0.3 mmol)、1-(3,4-二氟-苄基)-哌啶-4-酮(68 mg, 0.3 mmol)、对甲苯磺酸一水合物(6 mg, 0.03 mmol)和甲苯(10 mL)。将反应混合物在140℃浴温度加热4h。将反应物冷却，用乙酸乙酯稀释，加入饱和Na2CO3 (水溶液)中，分离各相，并将水相用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。使用庚烷/乙酸乙酯作为洗脱液，通过色谱法纯化所述物质，得到作为白色固体的标题化合物1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7'-(三氟甲基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(140 mg; 82%);
。
实施例9 -化合物60 (1(-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-7'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
将7'-溴-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮、化合物17 (50 mg, 0.094 mmol)和甲基硼酸(11 mg, 0.189 mmol)放入密闭试管中。将二氧杂环己烷(3 mL)和水(0.5 mL)加入反应混合物中，随后加入Pd(dppf)Cl2 (4mg, 0.004 mmol)和碳酸铯(92 mg, 0.283 mmol)。将反应混合物在70℃加热20h。将反应物冷却至室温，用水(5 mL)、盐水(5 mL)和乙酸乙酯(50 mL)稀释。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯(50 mL)萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。使用乙酸乙酯/二氯甲烷(0%-80%)作为洗脱液，通过色谱法纯化残余物，得到作为白色固体的标题化合物1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-7'-甲基-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(31 mg; 71%);
。
以类似的方式合成以下化合物：
化合物63 (1-(3,4-二氟苄基)-7'-乙基-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物19 (1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-7'-苯基-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
。
实施例10 -化合物121 (1-(3,4-二氟苄基)-7'-(2-甲氧基乙氧基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
步骤1：遵循与实施例1步骤1相同的程序制备，得到2-氨基-4-羟基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(79 mg; 66%)；
。
步骤2：向闪烁瓶中加入2-氨基-4-甲氧基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(0.13 g, 0.39 mmol)和干燥的二氯甲烷(3 mL)。将反应瓶冷却至0℃，此后缓慢地逐滴加入三溴化硼的溶液(1.16 mL, 1.16 mmol)。经历96 h使反应物温热至室温。然后将反应物再次冷却至0℃，并用10mL饱和碳酸氢钠水溶液淬灭。将得到的混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。使用庚烷类/乙酸乙酯(0%-50%)作为洗脱液，通过色谱法纯化残余物，得到作为米色固体的2-氨基-4-羟基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(79 mg; 66%);
。
步骤3：遵循与实施例4步骤3相同的程序制备，得到1-(3,4-二氟苄基)-7'-羟基-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(47 mg; 36%)；
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步骤4：给圆底烧瓶装入1-(3,4-二氟苄基)-7'-羟基-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(21 mg, 0.04 mmol)和干燥的二甲基甲酰胺(3mL)。加入1-溴-2-甲氧基-乙烷(4.8µL, 6.8 mg, 0.05 mmol)，随后加入四丁基碘化铵(18.1 mg, 0.05 mmol)和碳酸铯(53 mg, 0.16 mmol)，并将反应混合物在60℃加热16h。将反应物冷却至室温，用水(10 mL)和乙酸乙酯(10 mL)稀释。将有机层分离，用水和盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中浓缩。使用乙酸乙酯/二氯甲烷作为洗脱液，通过色谱法纯化残余物，得到作为浅黄色固体的标题化合物1-(3,4-二氟苄基)-7'-(2-甲氧基乙氧基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(13 mg;56%);
。
实施例11 -化合物83 (1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-7'-(哌啶-1-基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
给密闭试管装入7'-溴-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮、化合物17 (50 mg, 0.09 mmol)、哌啶(14µL, 0.14 mmol)、二环己基-(2',4',6'-三异丙基-联苯-2-基)-磷烷(14 mg, 0.03 mmol)、碳酸铯(93 mg, 0.28mmol)，然后将二氧杂环己烷加入反应混合物中。用氮气在反应混合物中鼓泡2 min，并加入乙酸钯(II) (4.3 mg, 0.02 mmol)。将反应混合物用氮气进一步脱气2 min，然后将试管密封，并将反应混合物在90℃加热6h。将反应混合物冷却，用水、盐水和乙酸乙酯稀释。将有机层分离，并将水层用乙酸乙酯重萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。使用乙酸乙酯/二氯甲烷(0%-80%)作为洗脱液，通过色谱法纯化残余物，得到作为淡黄色固体的标题化合物1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-7'-(哌啶-1-基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(25 mg; 50%)；LCMS (ESI) 533 (M+H)。
以类似的方式合成以下化合物：
化合物21 (1-(3,4-二氟苄基)-7'-吗啉代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
。
实施例12 - 化合物40 (1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-7'-(吡啶-3-基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
步骤1：给闪烁瓶装入7'-溴-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮、化合物17 (264 mg, 0.50 mmol)、4,4,5,5,4',4',5',5'-八甲基-[2,2']双[[1,3,2]二氧杂硼杂环戊烷基] (127 mg, 0.50 mmol)、乙酸钾(245 mg,2.50 mmol)和二氧杂环己烷(10 mL)。将混合物用氮气脱气，然后加入PdCl2(dppf).CH2Cl2(41 mg, 0.05 mmol)，并将混合物进一步脱气，然后在90℃加热18h。将溶剂蒸发，并将残余物溶解在DCM和水中。将水相用DCM萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。使用庚烷/乙酸乙酯(0%-100%)作为洗脱液，通过色谱法纯化残余物，得到1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-7'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(189 mg; 66%)；
。
步骤2：给闪烁瓶装入1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-7'-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(29 mg,0.05 mmol)、3-溴吡啶(16 mg, 0.10 mmol)、PdCl2(dppf).CH2Cl2 (4 mg, 0.01 mmol)、碳酸铯(49 mg, 0.15 mmol)、水(1 mL)和二氧杂环己烷(3 mL)。将反应混合物用氮气脱气10min，并在80℃加热30 min。将反应混合物冷却，在减压下浓缩，并将残余物溶解在DCM和水中。分离各相，并将水相用DCM进一步萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。使用二氯甲烷/二氯甲烷/甲醇/氨(95:4.5:0.5) (0%- 50%)作为洗脱液，通过色谱法纯化残余物，得到标题化合物1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-7'-(吡啶-3-基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(20 mg; 76%)；
。
以类似的方式合成以下化合物：
化合物73 (1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-7'-(吡啶-2-基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)
化合物20 (1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-7'-(吡啶-4-基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物11 (1-(3,4-二氟苄基)-7'-(呋喃-2-基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物6 (1-(3,4-二氟苄基)-7'-(呋喃-2-基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物14 (1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-7'-(噻唑-2-基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物45 (1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-甲氧基苯基)-7'-(噻唑-5-基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物41 (1-(3,4-二氟苄基)-7'-(呋喃-2-基)-3'-(4-(甲硫基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
化合物9 (1-(3,4-二氟苄基)-7'-(嘧啶-4-基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
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实施例13 -化合物77 (7'-乙酰基-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
将7'-溴-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮、化合物32 (100 mg, 0.17 mmol)、三丁基-(1-乙氧基-乙烯基)-锡烷(66µL, 0.19 mmol)、和四(三苯基膦)钯(0) (4 mg, 3.5 μmol)组合进甲苯(2 mL)中。将反应混合物用氮气脱气10 min并回流过夜。将反应混合物冷却，在真空下浓缩，并使用二氯甲烷/乙酸乙酯(0%- 20%)作为洗脱液，通过色谱法纯化残余物，得到作为黄色固体的标题化合物7'-乙酰基-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(43 mg; 46%);
。
实施例14 -化合物79 (1-(3,4-二氟苄基)-4'-氧代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-7'-甲腈)的合成
给闪烁瓶装入7'-溴-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮、化合物32 (291 mg, 0.50 mmol)、氰化铜(90 mg, 1.00mmol)和1-甲基-吡咯烷-2-酮(1 mL)。将反应混合物用氮气脱气，并在140℃加热3 h。将反应混合物冷却，倒入水中，并将沉淀物过滤，并用水洗涤。将沉淀物溶解在DCM/MeOH中，并将不溶性的铜过滤，并在减压下蒸发滤液。使用庚烷/乙酸乙酯(0%-30%)作为洗脱液，通过色谱法纯化残余物，得到标题化合物1-(3,4-二氟苄基)-4'-氧代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3',4'-二氢-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-7'-甲腈(50 mg; 19%)；LCMS (ESI) 529 (M+H)。
实施例15 -化合物37 (7'-溴-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
步骤1：遵循与实施例1、步骤1相同的程序制备，得到作为黄色固体的2-氨基-4-溴-N-(4-羟基-苯基)-苯甲酰胺(0.49 g; 76%);
。
步骤2：遵循与实施例4、步骤2相同的程序制备，得到作为白色固体的7'-溴-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-羟基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(0.35 g; 55%);
。
步骤3：遵循与实施例10、步骤4相同的程序制备，得到作为白色固体的标题化合物7'-溴-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(0.35 g; 55%);
。
以类似的方式合成以下化合物：
化合物106 (1-(3,4-二氟苄基)-7'-氟-3'-(4-(2-甲氧基乙氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
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实施例16 -化合物12 (7'-乙酰基-6'-溴-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
向7'-乙酰基-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮、化合物77 (51 mg, 0.09 mmol)在乙醇(1.6 mL)和水(0.4 mL)中的溶液中，历时30 min的时段逐滴加入吡啶鎓三溴化物(43 mg, 0.14 mmol)在乙醇(2 mL)中的溶液。然后将反应溶液搅拌2h，然后加入10%的硫代硫酸钠溶液。然后用饱和碳酸氢钠溶液将pH调至pH=8。将水性混合物用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发，得到标题化合物。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发，得到标题化合物7'-乙酰基-6'-溴-1-(3,4-二氟苄基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮;
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实施例17 - 107 (7'-溴-1-(1-(3,4-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
步骤1：给配有搅拌棒的圆底烧瓶装入1-(3,4-二氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙酮(0.500 g, 2.38 mmol)和干燥的甲醇(10 mL)。向该混合物中逐份加入硼氢化钠(0.135 g,3.57 mmol)。在室温反应1 h，然后倒入稀HCl中。10 min以后，将它用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用碳酸钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发，得到作为油的1-(3,4-二氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇(500 mg; 99%)。将所述物质原样用于下一步。
步骤2：给配有搅拌棒和氮气入口的圆底烧瓶装入1-(3,4-二氟-苯基)-2,2,2-三氟-乙醇(0.442 g, 2.08 mmol)、2,6-二甲基吡啶(0.388 ml, 3.33 mmol)和环己烷(10mL)。将反应混合物在盐水/冰浴中冷却至-10℃。历时30分钟逐滴加入三氟甲磺酸酐(3.13mL, 3.13 mmol)，并将反应物在0℃至10℃之间搅拌1.5 h。将反应混合物用环己烷(25 mL)和水(25 mL)稀释。将有机相用1N HCl (25 mL)和水(25 mL)洗涤。将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发，得到三氟甲磺酸1-(3,4-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙酯(650 mg; 91%)。
步骤3：遵循与实施例4、步骤2相同的程序制备，得到标题化合物7'-溴-1-(1-(3,4-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(22 mg; 22%)；
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以类似的方式合成以下化合物：
化合物43 (7'-溴-1-(2,2,2-三氟-1-(3-氟苯基)乙基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
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实施例18 -化合物117 (1-(3,4-二氟苄基)-7'-(5-((二甲基氨基)甲基)呋喃-2-基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
向1-(3,4-二氟苄基)-7'-(呋喃-2-基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮、化合物11 (14 mg, 0.026 mmol)在乙腈(1.5 mL)中的溶液中，加入二甲基-亚甲基-碘化铵(20 mg, 0.106 mmol)。将反应物在60℃加热16小时，然后浓缩至干燥。将反应混合物用乙酸乙酯(25 mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(25 mL)稀释，并搅拌一些时间。将水相用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。使用乙酸乙酯/甲醇作为洗脱液，通过色谱法纯化残余物，得到作为灰白色泡沫的标题化合物1-(3,4-二氟苄基)-7'-(5-((二甲基氨基)甲基)呋喃-2-基)-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(5.8 mg; 38%);
。
以类似的方式合成以下化合物：
化合物74 (1-(3,4-二氟苄基)-7'-(5-((二甲基氨基)甲基)呋喃-2-基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[哌啶-4,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
。
实施例19 -化合物78 (1-(1-(3,4-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基)-7'-氟-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
按照与实施例7步骤1-3和实施例26步骤3相同的程序制备，得到标题化合物1-(1-(3,4-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基)-7'-氟-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(3 mg; 2%)；
。
以类似的方式合成以下化合物：
化合物53 (7'-氟-1-(2,2,2-三氟-1-(3-氟苯基)乙基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
。
实施例20 -化合物30 (1-(1-(2-氯苯基)乙基)-4'-氧代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3',4'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-7'-甲酸乙酯)的合成
步骤1：遵循与实施例4步骤1相同的程序制备，得到3-氨基-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨甲酰基)苯甲酸(2.97 g; 87%)。
步骤2：给配备冷凝器和氮气入口的圆底烧瓶装入2,4-二氧代-1,4-二氢-2H-苯并[d][1,3]噁嗪-7-甲酸(681 mg; 2.00 mmol)和乙醇(50 mL)。加入亚硫酰氯(1.5 mL; 20.0mmol)，并将反应混合物在60℃加热6 h。在减压下蒸发溶剂，并将残余物溶解在乙酸乙酯中，用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在减压下蒸发，得到3-氨基-4-((4-(三氟甲氧基)苯基)氨甲酰基)苯甲酸乙酯(715 mg; 97%)。将所述物质原样用于下一步;
。
步骤3：遵循与实施例6步骤2相同的程序制备，得到4'-氧代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3',4'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-7'-甲酸乙酯甲苯磺酸盐(586 mg;40%)；
。
步骤4：遵循与实施例7步骤4相同的程序制备，得到标题化合物1-(1-(2-氯苯基)乙基)-4'-氧代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3',4'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-7'-甲酸乙酯(45 mg; 32%)；
。
以类似的方式合成以下化合物：
化合物34 (1-(1-(3,4-二氟苯基)-2,2,2-三氟乙基)-4'-氧代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3',4'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-7'-甲酸乙酯)
化合物87 (1-(1-(4-氟苯基)乙基)-4'-氧代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3',4'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-7'-甲酸乙酯)；
化合物18 (1-(2-氯苄基)-4'-氧代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-3',4'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-7'-甲酸乙酯)；
。
实施例21 -化合物91 (3-((4'-氧代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7'-(三氟甲基)-3',4'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-1-基)甲基)苄腈)的合成
遵循与实施例8、步骤1和实施例6、步骤2相同的程序制备。
步骤3：遵循与实施例7步骤4相同的程序制备，得到标题化合物3-((4'-氧代-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-7'-(三氟甲基)-3',4'-二氢-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-1-基)甲基)苄腈(67 mg; 99%)；
。
实施例22 -化合物70 (1-(2-氯苄基)-7'-氟-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
遵循与实施例19至步骤3相同的程序制备。
步骤4：遵循与实施例7步骤4相同的程序制备，得到标题化合物1-(2-氯苄基)-7'-氟-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(632 mg;26%)；LCMS (ESI) 492 (M+H)。
以类似的方式合成以下化合物：
化合物82 (7'-氟-1-(1-(4-氟苯基)乙基)-3'-(4-(三氟甲氧基)苯基)-1'H-螺[氮杂环丁烷-3,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)；
。
实施例23 -化合物44 (3'-(4-甲氧基苯基)-4-(苯基氨基)-1'H-螺[环己烷-1,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮)的合成
遵循与实施例1至步骤2相同的程序制备;
。
步骤3：给闪烁瓶装入4-氨基-3'-(4-甲氧基苯基)-1'H-螺[环己烷-1,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮甲苯磺酸盐(127 mg, 0.25 mmol)、碘苯(50 mg, 0.25 mmol)、X-Phos (20mg, 0.04 mmol)、碳酸铯(244 mg, 0.75 mmol)和二氧杂环己烷(2.5 mL)。将反应混合物用N2脱气，然后加入Pd(OAc2) (7 mg, 0.03 mmol)。将反应物在90℃加热4h。将反应混合物冷却，并加入乙酸乙酯(50 mL)和水(50 mL)。分离各相，将水相用乙酸乙酯(2×5 mL)萃取，将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤，并在减压下蒸发溶剂。使用庚烷/乙酸乙酯(0-50%)作为洗脱剂，通过色谱法纯化所述物质，得到标题化合物3'-(4-甲氧基苯基)-4-(苯基氨基)-1'H-螺[环己烷-1,2'-喹唑啉]-4'(3'H)-酮(10 mg; 10%)；
。
实施例24 -化合物108 (7-溴-1'-(3,4-二氟苄基)-3-(4-甲氧基苯基)螺[苯并[e][1,3]噁嗪-2,4'-哌啶]-4(3H)-酮)的合成
步骤1：在氮气下向4-溴-2-羟基-苯甲酸甲酯(4.62 g, 20.0 mmol)在异丙醇(40mL)中的溶液中加入氢氧化铵(80 mL)。将反应混合物在室温搅拌过夜。在减压下蒸发溶剂，得到4-溴-2-羟基-苯甲酰胺(2.6 g; 60%)。将所述物质原样用于下一步。
步骤2：给圆底烧瓶装入4-溴-2-羟基-苯甲酰胺(864 mg, 4.00 mmol)、1-(3,4-二氟-苄基)-哌啶-4-酮(901 mg, 4.00 mmol)、甲苯-4-磺酸水合物(76.1 mg, 0.40 mmol)和甲苯(10 mL)。将混合物在140℃浴温度加热4h。将反应混合物冷却，用乙酸乙酯稀释，并加入碳酸钠的水溶液。将水相用乙酸乙酯萃取，并将合并的有机相经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。用二氯甲烷-乙酸乙酯(0-100%)、然后用二氯甲烷/二氯甲烷/甲醇/氨(95:4.5:0.5)(梯度0-100%)作为洗脱液，通过色谱法纯化所述物质，得到7-溴-1'-(3,4-二氟苄基)螺[苯并[e][1,3]噁嗪-2,4'-哌啶]-4(3H)-酮(800 mg, 47%)；
。
步骤3：向7-溴-1'-(3,4-二氟苄基)螺[苯并[e][1,3]噁嗪-2,4'-哌啶]-4(3H)-酮(106 mg, 0.25 mmol)、(4-甲氧基苯基)硼酸(76 mg, 0.50 mmol)、醋酸铜(90 mg, 0.50mmol)、4 A分子筛和二氯甲烷(5 mL)的混合物中加入三乙胺(50.6 mg, 0.50 mmol)，并将反应物在室温搅拌过夜。将反应物穿过硅藻土过滤，并在减压下蒸发溶剂。使用庚烷/乙酸乙酯(0-70%)作为洗脱液，通过色谱法纯化所述物质，得到标题化合物7-溴-1'-(3,4-二氟苄基)-3-(4-甲氧基苯基)螺[苯并[e][1,3]噁嗪-2,4'-哌啶]-4(3H)-酮(16 mg; 12%)；
。
实施例25 -化合物88 ((3'-(4-甲氧基苯基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-喹唑啉]-4-基)氨基甲酸叔丁酯)的合成
步骤1：遵循与实施例1、步骤1相同的程序制备。
步骤2：遵循与实施例4、步骤2相同的程序制备，得到标题化合物(3'-(4-甲氧基苯基)-4'-氧代-3',4'-二氢-1'H-螺[环己烷-1,2'-喹唑啉]-4-基)氨基甲酸叔丁酯;
。
实施例26 -化合物125 (4-溴-2-羟基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺)的合成
给圆底烧瓶装入2-氨基-4-溴-苯甲酸(868 mg, 4.0 mmol)、亚硫酰氯(10 mL)和催化的二甲基甲酰胺(1滴)。将反应物在80℃加热3h，冷却并在减压下蒸发溶剂，随后在加入小量甲苯以后进行第二次蒸发。将得到的油溶解在二氯甲烷(20 mL)中，并加入吡啶(1mL, 12 mmol)和4- 三氟甲氧基-苯基胺(709 mg, 4.0 mmol)。将反应物在室温搅拌过夜。将它加入饱和NaHCO3水溶液(50 mL)中，用二氯甲烷(3 x 50 mL)萃取，经无水硫酸钠干燥，并在减压下蒸发溶剂。使用庚烷类/乙酸乙酯(0%-50%)作为洗脱液，通过色谱法纯化所述物质，得到标题化合物4-溴-2-羟基-N-(4-三氟甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(800 mg, 53%)。
实施例27 -化合物126 (1'-(3,4-二氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-2,4-二氢-1H-螺[异喹啉-3,4'-哌啶]-1-酮)的合成
步骤1：向4-甲氧基-苯基胺(2.46 g, 20.0 mmol)、二甲基-吡啶-4-基-胺(24.4mg, 0.20 mmol)和三乙胺(6.07 g, 60.0 mmol)在二氯甲烷(100 mL)中的溶液中加入2-甲基-苯甲酰氯(3.09 g, 20.0 mmol)。将反应混合物在室温搅拌1h并倒入水中。分离各相，并将有机相用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发，得到N-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯甲酰胺(4.8 g; 99%)。将所述物质原样用于下一步。
步骤2：在氮气下向N-(4-甲氧基-苯基)-2-甲基-苯甲酰胺(724 mg, 3.00 mmol)在干燥的四氢呋喃(30 mL)中的溶液中逐滴加入1.6 M的正丁基锂溶液(4.1 mL, 6.60mmol)。将反应物搅拌30 min，并将1-(3,4-二氟-苄基)-哌啶-4-酮(676 mg, 3.00 mmol)作为在THF中的溶液加入。将反应物搅拌1 h，并倒入饱和氯化铵溶液中，用乙酸乙酯萃取，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。使用0-100%梯度的二氯甲烷/二氯甲烷/甲醇/氨(95:4.5:0.5)作为洗脱液，通过色谱法纯化残余物，得到2-[1-(3,4-二氟-苄基)-4-羟基-哌啶-4-基甲基]-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(520 mg; 37%)；
。
步骤3：将2-[1-(3,4-二氟-苄基)-4-羟基-哌啶-4-基甲基]-N-(4-甲氧基-苯基)-苯甲酰胺(467 mg, 1.00 mmol)和多磷酸(100 g, 1021 mmol)的混合物在85℃加热1h。将反应物加入15%的氢氧化钠水溶液中，并用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用水洗涤，经无水硫酸钠干燥，过滤并在真空中蒸发。使用庚烷/乙酸乙酯(40%-80%)作为洗脱液，通过色谱法纯化残余物，得到标题化合物1'-(3,4-二氟苄基)-2-(4-甲氧基苯基)-2,4-二氢-1H-螺[异喹啉-3,4'-哌啶]-1-酮(244 mg; 54%)；
。
以类似的方式合成以下化合物：
化合物127 (1'-(3,4-二氟苄基)-6-氟-2-(4-(三氟甲氧基)苯基)-2,4-二氢-1H-螺[异喹啉-3,4'-哌啶]-1-酮)；
。
II. 生物学测定
使用EC20 L-谷氨酸盐（L-Glutamate）的HEK-293 mGluR4细胞cAMP测定
使用mGluR4悬浮细胞形式，使用10µM福司柯林(最终浓度)诱导cAMP的产生。
在EC20 (对于mGluR4为2.3µM，且对于mGluR6为4.3µM) L-谷氨酸盐，试验本发明的化合物的正变构活性，cAMP dymanic2试剂盒被意图用于cAMP的直接定量测定，且它的原理是基于HTRF技术。
试剂：
细胞：得自Multispan的HEK293T mGluR4细胞，目录号C1191a，批号C1191a-040910
培养基：DMEM + GlutaMAX1 + 10%透析的FBS、100 mM丙酮酸钠、1 ug/ml嘌呤霉素。
谷氨酰胺饥饿培养基：将不含GlutaMax的DMEM用于铺板细胞(谷氨酰胺饥饿过夜)。高葡萄糖、不含酚红、谷氨酰胺或丙酮酸钠的DMEM + 10%透析的FBS、100 mM丙酮酸钠、1 ug/ml嘌呤霉素、10 mM Hepes。
汉克平衡盐溶液(HBSS)得自Invitrogen
Greiner 384孔白色低容量高基板(784075)
cAMP dynamic2得自Cisbio Bioassays
谷氨酸盐：L-谷氨酸（L-Glutamaic acid），一钠盐，一水合物，98%，得自Sigma-Aldrich
细胞制备：在80%-90%汇合时分离细胞。次日，用不含GlutaMax的DMEM冲洗细胞，并改变成谷氨酰胺饥饿培养基。温育过夜。
测定：
制备化合物平板：使用Bravo液体处理平台方案(化合物系列稀释)执行化合物系列稀释(使用Matrix 4341平板)，所述方案将DMSO加入第1-24列(除了第3和13列以外)。系列稀释化合物以1:3比例位于第3和13列中；10点(10 ul 3 mM化合物在20 ul DMSO中)。使用Bravo液体处理平台将1 ul从系列稀释平板转移进Matrix 4314平板以建立stamp平板。
制备化合物稀释缓冲液：
在HBSS缓冲液中稀释20 mM福司柯林(在DMSO中)储备溶液以制备20 uM溶液(福司柯林缓冲液; 2x溶液)。向福司柯林缓冲液中加入谷氨酸盐至8 uM的浓度(化合物稀释缓冲液; 2x EC20谷氨酸盐和福司柯林)。
使用multidrop，将50 ul/孔的化合物稀释缓冲液加入2 ul化合物stamp平板的第1-22列中。第23和24列接收含有400 uM谷氨酸盐(EC100谷氨酸盐; 2x溶液)的福司柯林缓冲液。第1和2列接收含有EC20谷氨酸盐的化合物稀释缓冲液，其为基础对照。
将谷氨酸盐剂量响应加入化合物平板的第P行。通过从2 mM谷氨酸盐(2x)开始在福司柯林缓冲液中以1:3比例系列稀释谷氨酸盐，制备剂量响应。将谷氨酸盐稀释9次并转移至化合物平板。
制备细胞平板：
收获细胞：用预温热的HBSS-10mM HEPES (不含Ca、Mg)冲洗细胞，并用依地酸从烧瓶解离细胞。离心细胞，除去上清液，并悬浮于预温热的HBSS + 10 mM Hepes中。计数细胞和离心。除去上清液，并以400,000个细胞/ml的密度将细胞悬浮于HBSS + Hepes (含有Ca、Mg)中。
进行测定：
使用Bravo液体处理平台将5 ul从稀释的化合物平板分配进Greiner低容量细胞平板中。使用具有小管道盒的Multidrop，将5 ul细胞(2000个细胞/孔)分配在低容量平板所含的化合物上。在培养箱中在37℃、5%CO2温育细胞30分钟。
关于cAMP的测定：
根据2步测定(参见Cisbio手册)的说明书，制备cAMP-d2和抗-cAMP-Crytate，并使用Multidrop将10 ul混合的试剂加入测定平板的每个孔中。在室温温育60分钟，并使用mGluR低容量cAMP HTRF 384孔方案在Envision平板读数器上读出。示值读数是计算的荧光比率(665 nM/615 nM * 10000)。
本发明的化合物的测量的半数最大有效浓度(EC50)显示在表1中。

Claims (11)

1.化合物及其生理学上可接受的盐、互变异构体和立体异构体，包括它们的所有比例的混合物，所述化合物选自：
。
2.根据权利要求1所述的化合物在制备用于调节促代谢性谷氨酸受体亚型4 (mGluR4)和/或改变谷氨酸水平或谷氨酸能信号传递的正变构调节剂中的用途。
3.包含至少一种根据权利要求1所述的化合物的药物。
4.用于治疗和/或预防选自以下的生理学和/或病理生理学病症的、包含至少一种根据权利要求1所述的化合物的药物：“受mGluR4变构调节剂的神经调节作用影响或促进的病症，中枢神经系统障碍，成瘾，耐受性或依赖性，情感障碍，精神病学疾病，运动障碍，认知障碍，神经障碍，偏头痛，癫痫，震颤，炎症性或神经性疼痛，与谷氨酸功能障碍有关的代谢障碍，II型糖尿病，视网膜的疾病或障碍，黄斑变性，胃肠道的疾病或障碍，癌症”。
5.用于治疗和/或预防选自以下的生理学和/或病理生理学病症的、包含至少一种根据权利要求1所述的化合物的药物：焦虑，广场恐怖，强制性障碍，惊恐障碍，创伤后应激障碍，社交恐怖症，其它恐怖症，急性应激障碍，心境障碍，双相型障碍I，双相型障碍II，循环型情感障碍，抑郁症，心境恶劣障碍，精神病，注意缺陷/多动症，帕金森病，运动徐缓，僵直，张力失常，迟发性运动障碍，L-DOPA诱导的运动障碍，多巴胺激动剂诱导的运动障碍，运动机能亢进的运动障碍，抽动秽语综合征，休息性震颤，动作性震颤，运动不能-强直综合征，静坐不能，手足徐动症，扑翼样震颤，抽动症，姿势不稳定性，舞蹈病，痉挛状态，偏侧投掷症，进行性核上性麻痹，不宁腿综合征，周期性肢体运动障碍，谵妄，痴呆，轻度认知损害，神经变性，神经中毒，缺血，脊髓损伤，脑缺氧，颅内血肿，记忆损害，神经中毒，炎症性的中枢神经系统障碍，颞叶癫痫，继发于慢性脑炎、创伤性脑损伤、中风或缺血的癫痫，髓母细胞瘤，视网膜变性，胃食管反流疾病，下食管括约肌疾病或障碍，结肠炎或肠易激综合征。
6.用于治疗和/或预防选自以下的生理学和/或病理生理学病症的、包含至少一种根据权利要求1所述的化合物的药物：广泛性焦虑障碍，物质诱导的焦虑障碍，严重抑郁障碍，物质诱导的心境障碍，药物诱发的帕金森症，脑炎后帕金森症，肌肉僵直，舞蹈病型运动，运动不能，物质诱导的持续性谵妄，由HIV疾病引起的痴呆，由亨廷顿病引起的痴呆，由帕金森病引起的痴呆，帕金森病-ALS痴呆复合体，阿尔茨海默型痴呆，物质诱导的持续性痴呆，中风，震颤性谵妄，由创伤性脑损伤引起的炎症和/或神经变性，其它形式的神经变性，多发性硬化形式，胃肠活动的疾病。
7.用于治疗和/或预防选自以下的生理学和/或病理生理学病症的、包含至少一种根据权利要求1所述的化合物的药物：阿尔茨海默氏病，肌阵挛，克罗恩氏病，良性多发性硬化，复发缓解型多发性硬化，继发性进行性多发性硬化，原发性进行性多发性硬化，进行性复发性多发性硬化。
8.根据权利要求3-7中的任一项所述的药物，其中这样的药物包含至少一种另外的药理学活性物质。
9.根据权利要求3-7中的任一项所述的药物，其中在用至少一种另外的药理学活性物质治疗之前和/或期间和/或之后施用所述药物。
10.药物组合物，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物，任选地进一步包含至少一种选自以下的另外化合物：生理学上可接受的赋形剂、辅助剂、佐剂、稀释剂、载体和/或除了根据权利要求1所述的化合物以外的另外药学活性物质。
11.试剂盒，其包含治疗有效量的至少一种根据权利要求1所述的化合物和/或至少一种根据权利要求10所述的药物组合物和治疗有效量的除了根据权利要求1所述的化合物以外的至少一种其它药理学活性物质。
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