CZ20002809A3 - Benzothiadiazoly a jejich deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje - Google Patents

Benzothiadiazoly a jejich deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje Download PDF

Info

Publication number
CZ20002809A3
CZ20002809A3 CZ20002809A CZ20002809A CZ20002809A3 CZ 20002809 A3 CZ20002809 A3 CZ 20002809A3 CZ 20002809 A CZ20002809 A CZ 20002809A CZ 20002809 A CZ20002809 A CZ 20002809A CZ 20002809 A3 CZ20002809 A3 CZ 20002809A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
carbon atoms
crf
alkyl
free base
compound
Prior art date
Application number
CZ20002809A
Other languages
English (en)
Inventor
Bernhard Peter Neumann
Original Assignee
Novartis Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis Ag filed Critical Novartis Ag
Priority to CZ20002809A priority Critical patent/CZ20002809A3/cs
Publication of CZ20002809A3 publication Critical patent/CZ20002809A3/cs

Links

Landscapes

  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Benzothiadiazoly a jejich deriváty obecného vzorce I, kde X je atom kyslíku, síry, skupina N-CH3, CH-CH nebo CAlk= CAlk, kde Alk je alkylová skupina s 1 až 4 atomy uhlíku, a ostatní substituenty mají specifické významy. Způsob jejich přípravy, farmaceutická kompozice, která je obsahuje, a použití sloučenin pro léčení stavů se zvýšenou endogenní hladinou CRF nebo onemocnění, při kterém je neregulována HPA nebo onemocnění vyvolaného nebo usnadněného CRF, včetně zánětlivých onemocnění.

Description

Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových benzothiadiazolú a jejich derivátů, způsobu jejich přípravy, jejich použití jako léčiv a farmaceutických kompozic, které je obsahují.
Podstata.vynálezu
Přesněji se předkládaný vynález týká sloučeniny vzorce I kde
X je atom kyslíku, atom síry, skupina N-CH3, skupina CH=CH nebo skupina CAlk = CAlk, kde Alk jsou nezávisle alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
Rx a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina., a
Het je skupina, která má jeden ze vzorců (a) až (p) níže:
(a)
(m)
(η)
(o)
kde
Rj a Ra jsou. nezávisle na sobě atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
R4 je až 4 pina 1 až atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 atomy uhlíku,, kyanoskupina, nitroskupina, formylová skunebo alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 4 atomy uhlíku,
Rs a Rs jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylóvá skupina obsahující v cykloalkylové částí 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, 'a 1koxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové
části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 5 atomů uhlíku nebo benzylová skupina,
R7 je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
W je skupina N, skupina C-CN, skupina C-NO2, skupina C-COH -nebo skupina C-CO-Alk, kde Alk definována výše a
X je.definována výše, ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.
Atom halogenu je atom fluoru, atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, s výhodou atom fluoru nebo atom chloru.
Skupina Het je s výhodou umístěna na atomu uhlíku, který sousedí s heterocyklickou skupinou ve vzorci I.
V dalším provedení se předkládaný vynález týká způsobu přípravy sloučenin vzorce I a jejich solí, kdy se sloučenina vzorce II
kde X, Rx a R2 jsou definovány výše jeden z následujících vzorců (a') až a Y je skupina, která má (p') níže:
R‘ (b) - (c) W
kde R3 až R8, W a X jsou definovány výše halogenu, reaguje se sloučeninou vzorce III a Hal je atom
HN
III kde R5 a R6 jsou definovány výše, a získaná sloučenina se izoluje ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.
Reakce se může provádět známým způsobem, jako je například popsáno v příkladu 1. Hal je s výhodou atom chloru, atom bromu nebo atom jodu, zejména atom chloru.
Zpracování reakčních směsí získaných podle způsobu uvedeného výše a čištění takto získaných sloučenin se může provádět podle známých postupů.
• φ * * • * · ·· ·· * « · 9 • * · *
Kyselé adiční soli se mohou získat známým , způsobem z formy volné báze a naopak. Vhodné farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro použití podle předkládaného vynálezu zahrnují například hydrochlorid, hydrogenmaleát, hydrogenfumarát a hydrogenmalonát.
Výchozí látka obecného vzorce II se může získat následujícím způsobem:
Sloučeniny vzorce II, kde Y je skupina vzorce (a) až (ď), se mohou získat reakcí sloučeniny vzorce IV
IV kde X, Rx a R2 jsou definovány výše, se sloučeninou vzorce Va nebo Vd
Hal .X
Rj N Hal
Hal
Rj^N^Hal
Va
Vd kde R3 a R4 jsou definovány výše a Hal je nezávisle atom halogenu.
Sloučeniny obecného vzorce II, kde Y je jedna ze skupin (b) , (c') a (e-) až ď) , se mohou získat reakcí POC13 se sloučeninou vzorce VI
VI φφ , φφ φ φ φ φ φ ΦΦΦ • ·· φ φ φ φ φ
ΦΦΦ • φ φ φφ ΦΦΦ • φ φ φ φφ φφ φφ φφ φ φ φ φ φ φ φ φ • φφ φ • · φ φ • Φ φφ kde Υ' je jedna ze skupin vzorce (b) , (c) a níže:
až (1)
kde R3, R4, R7, Ra a W jsou definovány výše.
Všechny výše uvedené reakce jsou běžné.
Sloučeniny vzorce III, IV, Va, Vd a VI jsou známé a mohou se získat ze známých sloučenin za použití běžných postupů.
Sloučeniny vzorce I a jejich farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, které jsou dále nazývány jako činidla podle předkládaného vynálezu, vykazují cenné farmakologické vlastnosti při in vitro testování za použití buněčné kultury exprimující receptor faktoru uvolňujícího kortikotropin (CRF) a u živočichů a jsou proto vhodné jako léčiva.
ΦΦ φ φφ φφ φφ φφ * ·· ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ • Φ Φ Φ Φ ΦΦ ΦΦΦΦ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φφφ ΦΦ Φ ΦΦ φ φφφ φ Φ ΦΦΦ
ΦΦ ΦΦΦ φφ φφ φφ ΦΦ
Zejména se činidla podle předkládaného vynálezu váží k CRF receptorům. Přesněji vykazují antagonistickou aktivitu na CRFX receptorech, což je prokázáno pomocí následujícího testu:
Buňky vaječníků čínských křečků (CHO) exprimující lidský rekombinantní. CRF! (Chen a kol., Proč. Nati. Acad. Sci. USA 90, 8967-8971, 1993) se propagují v Eaglově médiu modifikovaném podle Dulbecco doplněném o 10% fetální telecí sérum, neesenciální aminokyseliny, 100 U/ml penicilinu, 100 mg/1 streptomycinu a 1 g/1 geneticinu (G418). Pro cyklickou AMP determinaci se buňky kultivují v 24jamkových mikrotitračních destičkách do splynutí. Stimulace akumulace cyklické AMP pomocí CRF (humánní /krysí forma) se měří v neporušených buňkách, za použití [3H]adeninové značkovací techniky, která byla popsána dříve (Schoeffter a kol., \ Neuropharmacology 36, -429-437, 1997).
Křivka odezvy na koncentraci pro CRF se vytvoří v přítomnosti předpokládaných antagonistů (10 μΜ) nebo vehikula (dimethylsulfoxid 1% objemově). Hodnoty KB se vypočtou z posunů kontrolní křivky napravo podle vzorce: KB- = [antagonista, M]/koncentracepoměr-1) , kde koncentrace-poměr znamená poměr hodnoty CRF ECS0 v přítomnosti antagonisty/hodnoty CRF EC50 · v nepřítomnosti antagonisty [Furchgott, In: catecholamines (vydáno Blaschko H. a Muscholl E.) strany 283-335. Springer, Berlin, 1972] .
Při tomto testu vykazují činidla podle předkládaného vynálezu CRFj. antagonostickou aktivitu s hodnotami KB CRFX 1 až 500 nM.
Činidla podle předkládaného vynálezu jsou proto vhodná při léčení jakéhokoli stavu.se zvýšenou endogenní hladinou CRF nebo stavu, při kterém je neregulována HPA (osa hypotalamus hypofýza) nebo při léčení různých onemocnění vyvolaných nebo usnadněných CRF, včetně zánětlivých onemocnění, jako je arthritida, astma a alergie; úzkost, včetně obecné úzkosti; fóbie a záchvatů paniky; deprese; únavový syndrom; bolest hlavy;
·· · 99 99 99 ·« • 9 · * · * · 9 K 9 · · • · · · · ·· ···>
• · · · · 9 9 > · 9 9 9 9 • · 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99 bolest, například zánětlivá nebo neuropatická bolest; rakovina; dráždivý střevní syndrom, včetně Crohnovy nemoci, křečí tračníku a podráždění tračníku; dysfunkce imunity; infekce lidským imunodeficientním virem (HIV); neurodegenerativní onemocnění, jako je stařecká demence, Alzheimerova nemoc a Parkinsonova nemoc; mrtvice a úraz hlavy; epilepsie nemoci gastrointestinálního traktu; poruchy přijímání potravy a tělesné hmotnosti, jako je obezita a neurotická anorexie; hemoragický stres; symptomy při odvykání drogám a alkoholu; toxikománie; poruchy spánku; hormonální disregulace, onemocnění pokožky; psychotické příhody vyvolané stresem; poruchy plodnosti; .sexuální poruchy a předčasný porod.
Použití činidel podle předkládaného vynálezu při výše uvedených onemocněních se může potvrdit pomocí mnoha standardních testů:
Například anxiolytická aktivita činidel podle vynálezu se může potvrdit pomocí testu myší v bludišti (mouše elevated plusmaze) [viz. například Rodgers R.J., Behavioural Pharmacology 8: 477-496 (1997) , kde se diskutuje relevance při tomto testu na straně 486; způsob je popsán například v Rodgers R.J. a kol. Ethology a Psychopharmacology (Eds SJ Cooper a CA Hendrie), strany' 9-44 (1994), J. Wiley, Chichester]. Při těchto testech vykazují činidla podle vynálezu anxyolitický účinek při podávání 0,1 až 30 mg/kg p.o.
Při výše uvedených indikacích bude vhodná dávka samozřejmě záviset například na použité sloučenině, pacientovi, způsobu
I podávání a povaze a závažnosti onemocnění, které se má léčit.. Obecně se však u živočichů dosáhlo uspokojivých výsledků při denní dávce 0,1 až 100, s výhodou 0,5 až 100 mg/kg tělesně hmotnosti živočicha. V vyšších živočichů, například u člověka, se indikuje denní dávka v rozmezí 1 až 500, s výhodou 1 až 300 mg činidla podle předkládaného vynálezu, které se podává běžným
• · 4 • 4 4 * · • 4 44 • 4 4 44 4 4 4 4 4 4
• • • •
4 44
• • 4 4 4 4 4 • 4 4
• 4 4 4 4 44 »4 44
4» způsobem, například v rozdělených dávkách až čtyřikrát denně nebo ve formě s pomalým uvolňováním.
Činidla podle předkládaného vynálezu se mohou podávat jakýmkoli běžným způsobem, zejména enterálně, s výhodou perorálně, například ve formě tablet nebo tobolek, nebo parenterálně, například ve formě injektovatelných roztoků nebo suspenzí.
Pro výše uvedené indikace je výhodnou sloučeninou sloučenina z příkladu 1 níže. Ve výše popsaném vazebném testu vykazují jmenované sloučeniny CRFX antagonistickou aktivitu při Kb CRFX 36 nM. Při výše popsaném testu v bludišti dávky 0,1 až 10 mg/kg p.o. (s maximem 3 mg/kg) významně působí na parametry chování související s úzkostí. Naproti standardnímu chlordiazepoxidu nejsou ovlivněny parametry související s motorickou stimulací, což ukazuje, že pozorované anxiolytické účinky nelze připisovat obecné motorické stimulaci.
V souvislosti se skutečnostmi, které byly uvedeny výše, předkládaný vynález také poskytuje činidlo podle předkládaného vynálezu pro použití jako léčivo například při léčení onemocnění vyvolaných nebo usnadněných CRF, jako jsou onemocnění uvedená výše.
Předkládaný vynález dále poskytuje farmaceutickou kompozici obsahující činidlo podle předkládaného vynálezu společně s nejméně jedním farmaceutickým nosičem nebo ředidlem. Tyto kompozice se mohou.vyrobit běžným způsobem. Jednotné dávkovači formy obsahují například 0,25 až 150, s výhodou 0,25 až 25 mg sloučeniny podle předkládaného vynálezu.
Dále předkládaný vynález poskytuje použití činidla podle předkládaného vynálezu pro výrobu léčiva pro léčení jakéhokoli onemocnění uvedeného výše.
• · · · <· * · • · · · · ·· ··
V ještě dalším provedení předkládaný vynález poskytuje způsob léčení jakéhokoli onemocnění uvedeného výše u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, který zahrnuje podávání terapeuticky účinného množství činidla podle předkládaného vynálezu tomuto pacientovi.
Vynález ilustrují následující příklady. Teploty jsou uvedeny ve stupních Celsia a nejsou korigované.
Příklady provedení vynálezu
Příklad 1
5,7-dimethyl-4 -[2,5-dimethyl-6-(di-n-propyl)aminopyrimidin-4yl]amino-2,1,3-benzothiadiazol
Roztok 3,5 g 4-(4-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-6-yl)-amino-5,7dimethyl-2,1,3-benzothiadiazolu a 5,35 ml di-n-propylaminu v 35 ml absolutního n-methylpyrrolidonu se míchá při teplotě 157 °C v uzavřené nádobě'96 hodin. Reakce se monitoruje pomocí tenkovrstvé chromatografie. Reakční směs se ochladí, přidá se 50 ml vody a vodná fáze se dvakrát extrahuje '200 ml methylt.butyletheru. Organická fáze se suší, odpaří a chromatograficky dělí na silikagelu za eluce směsí cyklohexan/methyl-t-butylethan (5:1). Příslušné frakce se odpaří a zbytek se rekrystalizuje z methanolu za získání sloučeniny uvedené v názvu o teplotě tání 117 až 119' °C.
Výchozí látka 4 -(4-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-6-yl)-amino-5,7 dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol se připraví následujícím způsobem:
7,7 g 4,6-Dimethyl-2,1,3-benzothiadiazolu se rozpustí v 20 ml koncentrované kyseliny sírové, za míchání se ochladí na 0 až 5 °C a přikápe se 2,5 ml (d = 1,52) kyseliny dusičné. Čirý
*0 • • » 00 00 00
• • • · • 0 0 0 • 0 0 0
• • • • • 0 0 0 0 0 0
• • 00 • 000 • • 00 0 0 00 0 0 00 0 « 00
roztok se nalije na led za vzniku sraženiny, která se odfiltruje a promyje vodou. Získaný 5,7-dimethyl-4-nitro-2,1,3benzothiadiazol se rekrystalizuje z cyklohexanu a získá se látka o teplotě tání 105 až 106 °C.
g 5,7-Dimethyl-4-nitro-2,1,3-benzothiadiazolu se zahřeje v 2,2 1 vody a 2,2 1 ethanolu k varu a po částech se přidá dithioničitan sodný (silně exotermní reakce). Reakční směs se okamžitě ochladí v ledové lázni a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se odpaří a zbytek se rekrystalizuje z vody za získání 4-amino-5,7-dimethyl-2,1,3-benzóthiadiažolu o teplotě tání 113 až 114 °C.
g 4-Amino-5,7-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazolu se v argonové atmosféře přidá po částech k 2,72 g 55% disperze hydridu sodného v 50 ml tetrahydrofuranu. Směs se míchá při teplotě 25 až 30 °C 3 hodiny, potom se při 5 °C během 30 minut přikapou 4 g 4,5-dichlor-2,5-dimethyl-pyrimidinu v 20 ml absolutního tetrahydrofuranu. Reakční směs se míchá při teplotě místnosti dalších 16 hodin, potom se opatrně přidá led. Získaná sraženina se promyje vodou a trochou methanolu. Po rekrystalizaci z methanolu nebo cyklohexanu se získá 4-(4-chlor-2,5-dimethylpyrimidin-6-yl)-amino-5,7-dimethyl-2,1,3-benzothiadiazol o teplotě tání 174 až 177 °C.
• 0 0 00 00 ·· ♦·
000 0 0 0 0 « 00 · 00 0 00 0· 0 0 0 * 0 0 0 00 00 000 00 0 00 0 0000 0000
000 00 00 ·· ··
Následující sloučeniny vzorce I se připraví analogickým způsobem, jako je popsáno v příkladu 1:
a) Sloučenina vzorce
Př. Ri Rr r3 R4 Rs Rť T.t.
2 Me Me Me Me n-Propyl -CH2- cyklopropyl 120-121°
3 Me Me Me H n-Propyl -CH2- cyklopropyl 124-127’*
4 Me Me Me H n-Propyl n-Propyl 177-179° *
5 Me Me Me Cl n-Propyl n-Propyl 106-108°
6 Me Me Me Cl n-Propyl -CH2- cyklopropyl 111-113°
7 Me Me Me Me n-Propyl Eť 101-102°
8 Me Me Me Me n-Butyl Et ' 83-84°
9 Me Me Me Me -CH2CH2OCH3 -CH2CH2OCH3 70-73°
10 Me Me Me Me -CH2-CH(CH3)-CH3 -CH2-CH(CH3)-CH3 104-105°
11 Me Me Me Me 3-Pentyl H 113-115°
12 Me Me Me Me 2-Butyl H 1 ! oo i oo o
13 Me Me Me CN n-Propyl n-Propyl 171-173°
14 Me Me Me CN n-Propyl -CH2-cyklopropyl 165-167°
15 Cl Cl Me Me Me Et 116°
16 Cl Cl Me Me Me n-Butyl 105°
17 Cl Cl Me Me Et Et 189-193° *
18 Cl Cl Me Me Et n-Propyl 107°
19 Cl Cl Me Me Et n-Butyl 101°
9 99 99 99 99 • · · · * · · · t · 9 9
9 9 9 9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9
999 99 99 99 99
20 Cl Cl Me Me n-Propyl n-Propyl 118-121°
21 Cl Cl Me Me n-Propyl -CH2- cyklopropyl 120-123°
22 Cl Cl · Me Me n-Butyl n-Butyl 56°
23 Cl Cl Me Me AHyl AHyl 112°
24 Cl Cl Me Me H Benzyl 126°
25 Cl Cl Me Me Me Benzyl 138°
26 Me Cl Me Me n-Propyl n-Propyl 102-104°
27 Me Cl Me Me n-Propyl -CH2- cyklopropyl 131-132°
28 Cl Me Me Me n-Propyl -CH2-cyklopropyl 110-112°
29 Cl Me Me Me n-Propyl n-Propyl 112-114°
30 Cl H Me Me n-Propyl n-Propyl 77-80°
31 Me H Me Me n-Propyl n-Propyl 95-98°
Me = methyl; Et = ethyl; *: fumarát
b) Sloučenina vzorce
Př. Rt R R R R R T.t.
32 Me Me Me Me n-Propyl n-Propyl 123°
33 Cl Me Me Me n-Propyl n-Propyl 100°
34 Me Me Me Me n-Propyl -CH2- cyklopropyl 105°
35 Cl Me Me Me n-Propyl -CH2-cyklopropyl 86°
36 Me Me Me Me n-Propyl Et 102°
37 Me Me Me Me n-Butyl Et 71°
Me = Methyl; Et = Ethyl
9· 9 99
99 99 99
99 9 · 99 9
9 99 9 9 9 9 • 99 99 999 99 9
9999 99 9 9 «9 99 99
c) Sloučenina vzorce
Př. Rx ) Ri R3 R. Rs R< T.t.
38 Me Me Me Me n-Propyl n-Propyl 94-96°
39 Cl Cl Me Me n-Propyl n-Propyl 126-128°
40 Cl Me Me Me n-Propyl n-Propyl 107-109°
41 Cl Me Me Me n-Propyl -CH2-cyklopropyl 115-117°
42 Me Me Me Me n-Propyl -CH2- cyklopropyl 105-106°
43 Cl Cl Me Me n-Propyl -CH2- cyklopropyl 126-127°
44 Cl Cl Me Me Et n-Propyl 120-123°
45 Me Me Me Me Et n-Propyl 109-110°
46 Cl Cl Me Me Et n-Butyl 117-119°
47 Me Me Me Me Et n-Butyl 106-107°
Me = Methyl; Et = Ethyl
d) Sloučenina vzorce
φ
φ φ* φ* • ΦΦΦ · φ ΦΦΦ φ φ · φ · ΦΦΦ φ ΦΦΦ φ φ φ φ φ φ • φ φ φ φ · φ φ φ φφ
Př. X Ri Rj R4 Rs R< T.t.
48 s Cl Me Me Et n-Butyl 85°
49 s Cl Me Me n-Propyl -CH2- cyklopropyl 84°
50 CH=CH Br Me Me Et n-Butyl 110°
51 CH=CH Br Me Me n-Propyl -CH2- cyklopropyl 135°
Me = Methyl; Et = Ethyl
e) Sloučenina vzorce
*2
Př. X Ri r2 r3 Rs R« r7 Rs T.t.
52 s Me Me Me Et n-Butyl Me Me 90-92°
53 CH=CH Me Me Me Et n-Butyl Me Me 106-108°
54 S Me Me Me n-Propyl n-Propyl Me Me 126-128°
55 CH=CH Me Me Me n-Propyl n-Propyl Me Me 156-158°
56 S Cl Me Me n-Propyl n-Propyl Me Me 135-136°.
57 CH=CH Cl Me Me n-Propyl n-Propyl Me Me 130-131°
58 S Cl Me Me Et n-Butyl Me Me 90-92°
59 CH=CH Cl Me Me Et n-Butyl Me Me 177-178°
Me = Methyl; Et = Ethyl i
·· «* ·· *· • « · · · · · · • · a · · 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 · • 9 9 · 9 9 9 9
99 99 99
f) Sloučenina vzorce
Př. Rx Ř2 Rs Rs T.t.
60 Me Me n-Propyl -CH2- cyklopropyl 234-237° *
Me = methyl; * = fumarát
• 4 • 4 • · « 4 • 4 «»
444 ·· • 4 * • « • · · 4 • 4 4
TV 2000 - 2$ο$ • 4 44 44
4 4 4 4
4 4 4 4 • 44 4 4 4
4 4 4 4

Claims (9)

  1. 4« 44 »4
    PATE N T 0 V É NÁROKY 1. Sloučenina vzorce I
    kde
    X je atom kyslíku, atom síry, skupina N-CH3, skupina CH=CH nebo skupina CAlk, = CAlk, kde Alk jsou nezávisle na sobě alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    Rx a R2 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, atom halogenu, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo trifluormethylová skupina, a
    Het je skupina která má jeden ze vzorců (a) až (p) níže:
    (h)
    • · • 9 • · • • 9 • 9 9 · · • '·· · • 9 ·· • 9 • · • · • 9 9 9 9 « • 9 • • · · · • · 9 9 • · • · · 99 ·· • · 9 9
    kde
    R3 a Ra jsou nezávisle na sobě atom vodíku nebo. alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku,
    R4 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, kyanoskupina, nitroskupina, formylová skupina nebo alkylkarbonylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku,
    R5 a R6 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 7 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina obsahující 3 až 7 atomů uhlíku, cykloalkylalkylová skupina obsahující v cykloalkylové části 3 až 7 atomů uhlíku a v alkylové části 1 až 4 atomy uhlíku, alkoxyalkýlová skupina obsahující v alkoxylové části 1 až 4 atomy uhlíku a v alkylové části 2 až 5 atomů uhlíku nebo benzylová skupina, • ·
    R7 je atom vodíku, hydroxylová skupina, alkylová skupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku nebo alkoxyskupina obsahující 1 až 4 atomy uhlíku, • · · · · · • · · · · iq ·····♦
    J. . · · · · · ·· ··· ··
    W je skupina N, skupina C-CN, skupina C-NO2, skupina C-COH nebo skupina C-CO-Alk, kde Alk definována výše a
    X je definována výše, ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.
  2. 2. 5,7-[Dimethyl-4-[2,5-dimethyl-6-(di-n-propyl)aminopyrimidin4-yl]amino-2,1,3-benzothiadiazol ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.
  3. 3. Způsob přípravy sloučeniny vzorce I podle nároku 1 nebo její soli, vyznačující se tím, že zahrnuje krok reakce sloučeniny vzorce II
    II kde X, Rx a R2 jsou definovány podle nároku 1 skupin vzorce (a) až (p') níže:
    a Y je jedna ze
    NH (a)
    NH (b)
    Hal
    NH «η (mj (ni kde R3 až Ra, W a X jsou definovány podle nároku 1 a Hal je atom halogenu, se sloučeninou vzorce III ,R«
    HN
    III kde Rs a Rs jsou definovány podle nároku 1, a izolace takto získané sloučeniny vzorce I ve formě volné báze nebo ve formě kyselé adiční soli.
  4. 4. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro použiti jako léčivo.
  5. 5. Sloučenina podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2 ve formě volné báze nebo. ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro použití při léčení jakéhokoli stavu se zvýšenou endo21 •· · ·· 4 4 44 • ♦ ·· · · ♦ · · * · ©
    44 4 4444 444« » 4 4 4 4 44 444 44 4
    44 4 4444 4 444
    4 4 4 4 4 «4 ·4 44 44 genní hladinou CRF nebo onemocnění, při kterém je neregulována HPA nebo onemocnění vyvolaného nebo usnadněného CRF.
  6. 6. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli, společně s farmaceutickým nosičem nebo ředidlem.
  7. 7. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli jako léčiva pro léčení jakéhokoli stavu se zvýšenou endogenní hladinou CRF nebo onemocnění, při' kterém je neregulována HPA nebo onemocnění vyvolaného nebo usnadněného CRF.
  8. 8. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2 ve formě volně báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli pro výrobu léčiva pro léčení jakéhokoli stavu se zvýšenou endogenní hladinou CRF nebo onemocnění, při kterém je neregulována HPA nebo onemocnění vyvolaného nebo usnadněného CRF.
  9. 9. Způsob léčení jakéhokoli stavu se zvýšenou endogenní hladinou CRF nebo. onemocnění, při kterém je neregulována HPA nebo onemocnění vyvolaného nebo usnadněného CRF u pacienta, který takovou léčbu potřebuje, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání terapeuticky .účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 nebo 2 ve formě volné báze nebo ve formě farmaceuticky přijatelné kyselé adiční soli takovému pacientovi.
CZ20002809A 1999-02-01 1999-02-01 Benzothiadiazoly a jejich deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje CZ20002809A3 (cs)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20002809A CZ20002809A3 (cs) 1999-02-01 1999-02-01 Benzothiadiazoly a jejich deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CZ20002809A CZ20002809A3 (cs) 1999-02-01 1999-02-01 Benzothiadiazoly a jejich deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20002809A3 true CZ20002809A3 (cs) 2000-11-15

Family

ID=5471490

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20002809A CZ20002809A3 (cs) 1999-02-01 1999-02-01 Benzothiadiazoly a jejich deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje

Country Status (1)

Country Link
CZ (1) CZ20002809A3 (cs)

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TW509689B (en) Benzothiadiazoles and derivatives
WO2018210298A1 (zh) 杂芳基并吡唑类衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
RU2542582C2 (ru) Производные бензимидазола, полезные при лечении состояний, ассоциированных с активностью р2х3 или р2х2/3
SK7972000A3 (en) 2-aryl-8-oxodihydropurine derivatives, process for producing the same, medicinal compositions containing the same, and intermediates thereof
CZ2006546A3 (cs) Deriváty 2-fenyl-3-hydroxychinolin-4(1H)-onu a zpusob jejich prípravy a použití
MX2008014616A (es) Compuestos y composiciones de tereftalamato, y su uso como inhibidores de integrasa de vih.
US20100280053A1 (en) CyclopropylmethYl-[7-(5,7-dimethyl-benzo[1,2,5]thiodiazol-4-yl)-2,5,6-trimethyl-7H-pyrrolo[2,3-d]pyrimidin-4-yl]-4-propyl-amine as a CRF Antagonist
AU2015317886A1 (en) Pyrrolopyrimidine derivatives as NR2B NMDA receptor antagonists
AU2021363703A1 (en) Cftr modulator compounds, compositions, and uses thereof
IE55312B1 (en) Piperazine derivatives,their production and pharmaceutical compositions containing them
US6756367B2 (en) Benzo-oxadiazoles, -thiadiazoles and -1,4-diazines, pharmaceutical compositions containing them and a process for preparing them
CZ20002809A3 (cs) Benzothiadiazoly a jejich deriváty, způsob jejich přípravy a farmaceutická kompozice, která je obsahuje
US12006301B1 (en) And synthesis of dual 5-HT1A and 5-HT7 receptor ligands
MXPA00007623A (en) Benzothiadiazoles and derivatives
WO2019057158A1 (zh) 稠合杂芳基衍生物、其制备方法及其在医药上的应用
SE451584B (sv) 3-azetidinyletyl-1-fenyl-2-imidazolidon-derivat och deras anvendning som neuroleptiska medel
CA2587936A1 (en) Tetrahydropyridin-4-yl indoles with a combination of affinity for dopamine-d2 receptors and serotonin reuptake sites
CZ20001436A3 (cs) Disubstituované deriváty 1,2-benzisotiazolu a jejich použití