JPH02286A - 三還状カルバメート化合物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は新規な三環状カルバメート化合物、その製造方
法およびその医療における使用、特に抗うつ剤としての
使用に関する。

本発明による三環状カルバメート化合物は次式％式％： 〔式中ｎは０．１または２であシ、 ｐはＯまたは１であシ、 Ｒ１は水素原子、Ｃ１〜Ｃ４アルキル基、）工二ル基、
Ｃ２〜Ｃ３アルケニル基、あるいは置換基トシてヒドロ
キシ基、Ｃ０〜Ｃ４アルコキシ基、アミノ基またはＮ−
アルキルアミノあるいはＮ、Ｎ−ジアルキルアミノ基（
これらの基中のアルキル基はそれぞれＣ工〜Ｃ４である
）を有するメチル基を表わし、そして Ｒ２は水素原子、ハロダン原子、Ｃ１％Ｃ４アルキル基
、あるいはＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を表わす〕。

本発明はまた、塩酸のような鉱酸またはカルボン酸のよ
うな有機酸によって塩形成する基を有する式（１）で示
されるカルバメート化合物のこのような酸の付加塩に関
する。

本明細書の全体を通して、「０１〜Ｃ４アルキル」の用
語は４個までの炭素原子を有する直鎖状または分枝鎖状
基、すなわちメチル、エチル、ｎ−プロピル、１−７’
ロピル、ｎ−ブチル、１−ブチル、およびｔａｒｔ−ブ
チルを包含するものであシ、「Ｃ２〜Ｃ３７／Ｉ／　）
）ニル」の用語はビニル、プロペニル、１−プロペニル
およびアリル基を包含し、そして「Ｃよ〜Ｃ，アルコキ
シ」の用語は０１〜ｃ４を有スる式−〇−アルキルで示
される基を表わすことに留意されるべきである。

式（１）で示される化合物はＲ１が水素原子を表わすか
、または表わさないかＫよって、１個または２個の不斉
炭素原子を有する。従って、これらの化合物はエナンチ
オマーを包含して、成る数の立体異性体形で存在するこ
とができる。本発明はエナンチオマーを含むこれらの立
体異性体形のそれぞれおよびラセミ体を含むその混合物
を包含する。

式（１）で示される三環状カルバメート化合物の製造方
法は下記の方法を含むことを特徴とする方法である： （１）式（ＩＩ） 〔式中ｎ、ｐおよびＲ２は前記に定義されている式（１
）の場合と同一の意味を有し、そしてＲ３は水素原子、
０１〜Ｃ４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル基または
フェニル核を表わす〕 で示される化合物を、塩基（たとえばナトリウムアルコ
レートのようなアルカリ金属のアルコレート）の存在の
下で炭酸エチルによシ、あるいはホスダンによシ、好ま
しくはトルエンのような非プロトン性有機溶媒中で環化
させるか、あるいは式（ｌｉｔ） ＯＣ２Ｈ。

〔式中”％　　ｐｓ　Ｒ２およびＲ３は前記式（ＩＩ）
の場合と同一の意味を有する〕 で示される化合物を、塩基（たとえばナトリウムアルコ
レートのようなアルキル金属のアルコレート）の存在の
下で、好ましくはトルエンのような非プロトン性有機溶
媒中で分子内環化させて、式で示される化合物を生成す
ることができ、（ｌｉｔ）式（Ｉｂ）で示される化合物
中のＣＨ２０Ｈ基はテトラブチルアンモニウムブロマイ
ドのような相転移触媒の存在の下で、アルキル化剤、好
ましくはジ（ＣエルＣ４アルキル）硫酸エステルを作用
させて、式（Ｉｃ） 〔式中”　１　ｐｓ、Ｒ２およびＲ３は式（Ｉｆ）の場
合と同一の意味を有する〕 で示される化合物を生成させ、 （１１）式（Ｉａ）において、Ｒ３がＣＨ−ＣＨ２を表
わす相当する化合物はオゾン分解させ、次いで好ましく
は金属水素化物によシ還元して、式（Ｉｂ）〔式中ｎ、
ｐおよびＲ２は式（Ｉａ）の場合と同一の意味を有する
〕 〔式中ｎ、　ｐおよびＲ２は式（Ｉｂ）の場合と同一の
意味を有し、そしてＲ４はＣ１〜Ｃ４アルコキシ基を表
わす〕 で示される化合物を生成することができ、そして（１ｖ
）式（Ｉｂ）で示される化合物はメチルハライドまたは
トシルハライドを作用させ、次いで生成するメシレート
またはトシレートにジメチルスルホキシド中でホウ素水
素化ナトリウムを作用させるか、またはＮ′Ｈ３を作用
させるか、またはアルキル基がそれぞれ、Ｃ１””−０
４であるモノ−またはジ−アルキルアミンを作用させて
、式（Ｉｄ）〔式中ｎ、ｐおよびＲ２は式（ｔｂ）の場
合と同一の意味を有し、そしてＲｌＳは水素原子、アミ
ノ基あるいはアルキル基がそ・れぞれｃ１〜ｃ４である
アルキルアミノまたはジアルキルアミノ基を表わす〕で
示される化合物を生成することができる。

式（ｎ）で示される化合物は（、）式（ＩＶ）〔式中ｎ
およびＲ２は式（１）の場合と同一の意味を有し、そし
てＰはこの窒素原子のα位置を活性化できる窒素原子の
保護基を表わす〕 で示される化合物に１好ましくは非プロトン性溶媒（た
とえばＴＨＦ　）中で第三ブチルリチウムを作用させ、
次いで（ｂ）このようにして生成されたカルバニオン化
合物に式（■ Ｒ３ＣＨＯ（Ｖ） で示されるアルデヒド化合物または式（Ｖｌ）Ｒ３−７
７（■） で示されるエポキシ化合物〔式（■および式（Ｍ）にお
いて、Ｒ３は式（ＩＩ）の場合と同一の意味を有する〕
を作用させて、式 〔式中”％　　ｐ％　　”２およびＲ３は式（Ｉ［）の
場合と同一の意味を有する〕 で示されるアルコール化合物を生成させ、次いで（ｃ）
これらのアルコール化合物（■）から保護基を分離する
ことにより得られる。

有利には、保護基Ｐは式 を有し、この場合に、保護基の分離はアルコール性媒質
中でアルカリ処理することにより、またはエーテル中で
リチウムおよびアルミニウムの複合水素化物で処理する
ことにより、またはアルコール性媒質中でヒドラジンで
処理することによシ達成され、このようにして式（Ｕ）
で示される化合物が得られる。

式（■）で示される化合分に関して、これらの化合物は
、相当するインドール化合物、１，２．３．４−テトラ
ヒドロキノリン化合物および２．５．４．５−テトラヒ
ドロベンズアゼピン化合物から既知の方法で製造する。

この場合に、Ｐは前記の特定の式を示し、Ａ、１．Ｍｇ
ＹＲＲ８およびＳ、ＨｇＵＲＩＮＧによるＴｅｔｒａｈ
ｅｄｒｏｎ　Ｌｅｔｔ−＋　（１９８１年）、２２．５
１１９頁を参照することができる。

式（ｎ［）において、殉がＣ１−ｃ、アルキル基、Ｃ２
〜Ｃ３アルケニル基またはフェニル核を表わす相当する
化合物は式（ＶＩＤ Ｃｏ２Ｃ２Ｈ５ 〔式中ｎ、ｐおよびＲ２は式（１）の場合と同一の意味
を有する〕 で示される化合物に１有機マグネシウムまたは有機リチ
ウム化合物（これらの化合物において、金属はＣ１〜Ｃ
４アルキル基、Ｃ２〜Ｃ３アルケニル基またはフェニル
核に結合している）を作用させ、次いで加水分解するこ
とによ）得られる。

式（１）において、Ｒ３が水素原子を表わす相当する化
合物は前記に定義した式・（ｌで示される化合物をｐａ
／ｃ触媒の存在の下で、水素によ）還元することにより
得られる。

式（■）で示される化合物は、 ａ）式（Ｋ） Ｇ（Ｊ２Ｃ２Ｈ３ 〔式中ｎ１ｐおよびＲ２は式（１）の場合と同一の意味
を有する〕 で示されるテトラヒドロキノリン化合物を次亜リン酸ナ
トリウムの存在の下でラネーニッケルによシ変換するか
、または ｂ）式（Ｘ） 〔式中ｎ、ｐおよびＲ２は式（１）の場合と同一の意味
を有する〕 で示される化合物をＤＭ８０およびトリエチルアミンの
存在の下でオキザリルクロライドによシ酸化させること
によシ得られる。

式（Ｋ）において、ｐ−０であシそしてｎｍ　［１，１
または２である相当する化合物は式（ＸＩ）Ｃ０２Ｃ２
Ｈ５ 〔式中ｎおよびＲ２は式（１）の場合と同一の意味を有
する〕 で示される化合物に、ジク目ロエタンのような非プロト
ン性有機溶媒中でに１０３のようなルイス酸の存在下に
トリメチルシリルシアニドを作用させることにより得ら
れる。

式（Ｋ）　において、ｐ＝０であυそしてｎ＝１である
相当する化合物は式（至） ＣＯ２Ｃ２Ｈ。

〔式中Ｒ２は式（Ｉ）の場合と同一の意味を有する〕 で示される化合物を硫酸バリウムまたは炭酸カルシウム
上のノ々ラジウムのような水素添加触媒の存在の下で水
素添加することによシまた、得ることができ、式（加で
示される化合物はそれらの一部分について、８ｙｎｔｈ
ｓｓｉｇ　（１９７７年）、４９７頁に記載されている
方法によって得られる。

式（ＩＫ）において、ｐ−１であシ、そしてｎ−〇、１
または２である相当する化合物は、式（Ｘ）　において
ｐ＝０である相当する化合物にメシルハライドまたはト
シルハライドを作用させ、次いでこのようＫして得られ
たメシレートまたはトシレートをシアン化ナトリウムの
ようなアルカリ金属シアニドを作用させることによシ得
られる。

式（１）で示されるカルバメート化合物の塩に関して、
これらは、たとえば適当な溶剤中の溶液の形の、塩形成
性基、特にアミノ、アルキルアミノま九はジアルキルア
ミノ基を有するカルバメート化合物に、適当な溶剤中の
溶液の形の鉱酸または有機酸を作用させることによシ得
られる。

さらにまえ、種々の立体異性体形は慣用の方法によシ相
互に分離することができ、特にシリカカラム上の液体ク
ロマトグラフィによシ特に分−離することができること
に留意されるべきである。

次側は本発明を説明するための例である。

例１ １−（第三ブチルイミノメチル）−６−メドキシー２−
（６−ヒドロキシ−１−！ロイン−３−イル）　−１，
２，３，４−テトラヒドロキノリン〔（■）、ｕ２ｘ　
２−　ｏｃａ、５、Ｒ３麿ＣＨ＝ＣＨ２、ｎｚｉ、ｐ−
０〕 １−（第三ブチルイミノメチル）−６−メドキシー１．
２，３．４−テトラヒドロキノリン（５０，５，９゜０
．２０５モル）をテトラヒドロ７ラン６００−に溶解す
る。溶液を一７８°ＯＫ冷却し、ペンタン中１．７Ｎの
第三ブチルリチウム（３００ｍ１．０．５１モル）を滴
下して加える。反応混合物を一１５°Ｃ〜−２０℃の温
度で１時間攪拌し、次いで一７８℃に再び冷却させる。

テトラヒドロフラン６〇−中のアクロレイン（１８ｍ、
０．２７モル）の溶液をこの温度で加える。１時間攪拌
した後に、混合物を水３００ゴの添加によシ加水分解す
る。室温に戻した後に、混合物を塩化メチレン６００Ｍ
１で６回抽出する。有機相を採取し、硫酸ナトリウム上
で乾燥させ、次いで蒸発させる。生成物は別設の精製を
行なうことなく、粗生成物として例２で使用する。

例２ ６−メドキシー２−（３−ヒドロキシ−１−プロペン−
６−イル）　−１，２，５，４−テトラヒドロキノリン
〔（■）、Ｒｚ−２−ＯＣＨ３、Ｒ３−ＣＨ−ＣＨ２、
ｎ−１、ｐ＝０：コード番号：　ＭＤ　２８０４０２　
］例１の粗生成物をメタノール５００−に溶解し、２Ｎ
水酸化カリウムの溶液（１１６０＋１１７．１０当量）
を加える。溶媒を還流させて２時間攪拌した後に、混合
物を塩化メチンｙ５００ｍで２回抽出する。

生成物は有機相から３Ｎ塩酸溶液５００１１１によシ２
回抽出する。得られ死水性相は濃水酸化ナトリウム溶液
でアルカリ性にし、生成物を塩化メチレン５００ゴで３
回抽出する。硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで溶媒
を蒸発させた後に、得られた油状物３７．？をアルミナ
のカラムで精製し、イソプロピルエーテルで、次いで酢
酸エチルで溶出する。

ｌａ　ＮＭＲ（ｃｎｃｊ３）δｐｐｍ　：　６．５　（
３Ｈ％広いシンブレラ））；５．８（１、マルチプレッ
ト）；　５．３（２Ｈ。

マルチプレット）；４．０（ＩＨ％マルチプレット）：
３．６（りｌＨ，シンｒｖ：ｙト）　；３．０〜３．４
（２Ｈ＋ＩＨ交換ｉ’Ｔｆｉ＠）；２．６〜２．９（２
Ｈ）；ｔ６〜２．０（２Ｈ）。

同様の方法で、相当する原料化合物から式（ｎ）で示さ
れる他の化合物、特に下記の化合物が得られる： ２−（３−ヒドロキシ−１−プロペン−６−イル）−イ
ンドリンｌ：　Ｒ２＝Ｈ，’Ｒ３−ＣＨ＝ＣＨ２、ｎｗ
　Ｑ、ｐ＝０、コード番号：　ＭＤ　２００５９９］、
油状物。

ｌＨＮＭＲ（ｃｎｃｊ３　）δｐｐｍ：　２．５（２Ｈ
）　：２．９（２Ｈ）　：６．６〜４．２（２Ｈ）：５
〜６．２（３Ｈ）：６．４〜７．２　（４Ｈ）。

２−（３−ヒドロキシ−１−７’ロペンー６−イル）　
−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン（Ｒｚ−ＬＲ
３ｆｉ　ＣＨ＝　ＣＨ２、ｎｘｌ、ｐ−０、コード番号
：Ｍｐ２００５０１　）、油状物。

’ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２　）δｐｐｍ　：　’１．６〜
２．．２　（２Ｈ）　：　２．７　（２１；３．２（２
）；　４（２Ｈ）：ｓ〜５．２（３１）；６．４〜７．
２（４Ｈ）。

例６ ローエテニルー７−メトキシー３．３ａ、４．５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロＣ５，４＝　＆　］］キノ
リンー１−オン　（ｌａ）、Ｒ，−２−ＯＣＨ３、Ｒ３
＝ｃｕｗｃａ２、ｎｌ１１１１、ｐ−０、シス、コード
番号：ＭＤ　２８０４０３　”ｌおよびＣ（Ｉａ）、Ｒ
２５２−ｏｃｎ３　、Ｒ３−ＣＨｓｗｔｃｎ２、ｎツ１
、ｐ−０、トランス、コード番号：　ＭＤ　２８０４０
４　］ 例２の生成物（１０，！Ｍ、４８ミリモル）を炭酸ジエ
チル（６，５ｇ、５５ミリモル）の存在の下でトルエン
１００ｄに溶解する。反応混合物をトルエンの一部分と
の共沸蒸留によシ無水にする。

加熱源を１時的に取シ除き、次いで４Ｎナトリウムメチ
レートのメタノール溶液（ｔ２１１４？、４．８ミリモ
ル）を１００℃で加える。環化反応によシ生成すれたエ
タノールをトルエンとの共沸形で７５〜７８℃まで蒸留
する。留出物の温度が１１０°ＣＫ達した後に、反応を
止める。溶媒を減圧で蒸発させる。得られたジアステレ
オマーの混合物をシリカ上でｎ−ヘプタン／酢酸エチル
７０／３０溶出系を用いてクロマトグラフィ処理する。

トランス相対配置のジアステレオマーの一対のラセミ体
よ）なる最小極性の生成物（ＭＤ　２８０４［）４〕が
最初に溶出される：溶出溶剤を蒸発させ、次いでイソプ
ロピルエーテルで再結晶させ、このラセミ体２．９ＪＦ
を得る。

シス相対配置のノアステレオマ−の一対のラセミ体よシ
なる最大極性の生成物（ＭＤ　２８０４０３　）は二番
目に溶出される；溶剤を蒸発させた後に、このラセミ体
３．８！１（白色固形物）が得られる。

例４ ２−シアノ−１，２−ジヒドロー７−メチルーキノリノ
ー１−カルがキシレートエチルエステル［（ＸＩ［）　
、ｕ２−３−ｃＨｌ、コード番号：　ＭＤ　３７０２３
６　］塩化メチレン１１０ゴ中の７−メチル−キノリン
０．６モル（９，１ｇ）の０℃に冷却した溶液に、トリ
メチルシリルシーアニド０．０６３モル（８，５１７）
を５分間で加え、次いでエチルクロロホーメート０、０
６３モル（６，１１１７）および塩化アルミニウム０、
４４　ｇを５分間で加える。室温に戻した後に１反応混
合物を水上に注ぎ入れる。有機相を水で洗浄し、硫酸ナ
トリウム上で乾燥させ、次いで濃縮する。生成物をシリ
カ上でフラッシュクロマトグラフ−イによシ精製する（
溶出液：イソデロビルエーテル／石油エーテル５０１５
０　）。所望の生成物１３．４Ｎが得られる。すなわち
、収率は８７％である（融点二８７°Ｃ）。

同様の方法で下記の化合物が得られる：２−シアノー１
．２−ジヒドロ−６−メトキシ−キノリンー１−カルブ
キシレートエチルエステルＣ（ＸＩＤ　％　Ｒ２−２−
ｏｃＴ１３、コート番号：　ＭＤ　２８０５２３）　；
融点−８９℃。

２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルブキ
シレートエチルエステル（（Ｘｌｌ）　、Ｒ２−Ｈｓコ
ード番号：　ＭＤ　２８０４４１　）　：融点：８２℃
。

７−クロロ−２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン−
１−カルざキシレートエチルエステル〔（至）、ｉ２ｗ
　２−ｃｔ、　：ｒ　−ト番号：　ＭＤ　３７０３２９
　）　；　油状物。

例５ ２−シアノ−１，２，３，４−テトラヒドロキノリン−
１−カルがキシレートエチルエステル（（ＩＸ）、Ｒ２
＝Ｈ％　”＝　１　、ｐ−０、”　　）’番号：ＭＤ２
８０４４２　］ ２−シアノ−１，２−ジヒドロキノリン−１−カルざキ
シレートエチルエステル（５６，３ｇ、０．２４モル）
をメタノール５００ｄに溶解し、硫酸バリウム上の５％
ノ譬ラジウムの存在の下で５　ｋｇ　／　ｃｙｎ”（約
５　Ｘ　１０’　Ｐａ）の加圧下に４０℃で２時間水素
添加分解する。触媒を１過によシ除去し、溶媒を減圧で
蒸発させ、残留物をイソプロピルエーテル中で結晶化さ
せる。所望の生成物に相当する白色固形物４８ｇが得ら
れる。融点−８４℃。

同様の方法で下記の化合物が得られる：２−シアノー７
−メチルー１．２，３．４−テトラヒｒμギノリンー１
−カルゴキシレートエチルエステルＣ（ＩＫ）　、Ｒ２
＝　３−ＣＨ３、ｎ−１、ｐ　ｍ　Ｑ　：　：ｆ　−ド
番号：　ＭＤ　３７０２３７　）　：収率：８０％：融
点＝１１０°Ｃ０ ２−シアノ−６−メドキシー１，２．３．４’−テトラ
ヒドロキノリン−１−カルがキシレートエチルエステル
（（■）　、Ｒ２−２−ＯＣＨ３、ｎ＝ｌ１１、ｐ　＝
　Ｏ：　コード番号：　ＭＤ　２８０５２４　］　：収
率：８１％：融点：８０℃。

７−クロロ−２−シアノ−１，２，３，４−テトラヒド
ロキノリン−１−カルがキシレートエチルエステル〔（
■）、Ｒ２＝　３−　Ｃ１、ｎ＝１、ｐ−０、コード番
号：　ＭＤ　３７０３３０　］　：収率：８６％；融点
：６５℃から。

例６ ２−エトキシ−２，３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−
ベンズアゼピン−１−カルブキシレートエチルエステル
（（ＸＩ）、Ｒ２＝　Ｈ、ｎ　＝　２、コード番号：Ｍ
Ｄ　３７００１２　：） ＴＨＦ　２５０ゴ中の２．３，４．５−テトラヒドロ−
１Ｈ−ベンズアゼピン−２−オン０．３１モル（５０，
！ｉりの懸濁液をＴｕｐ３５０ｍｊ中のＮａＨ１６，９
１１の懸濁液に加え、次いで反応混合物を１時間加熱還
流させる。反応混合物を４０℃に冷却させ、次いでエチ
ルクロロホーメート０．６２モル゛（５９，５７Ｌ／）
を加える、この間、温度は４０°Ｃに維持する。次いで
１時間加熱還流させる。冷却後に、エタノール２０ｄを
加える。反応混合物を氷上に注ぎ入れる。エチルエーテ
ルで抽出した後に、６７％の収率で１−エトキシカルが
ニル−２，３，４，５−テトラヒＰロー１Ｈ−ベンズア
ゼピン−２−オン（融点ニア４°Ｃ）が得られる。この
生成物０．０７５モル（１７，５ｇ）のエタノール３０
０Ｉｌ中の溶液を％−ｉ　ｏ　”ｃに冷却させる。ブロ
モクレゾールを加え、同時的にエタノール性塩酸６０ゴ
およびＮａ　ＢＨ４０，２２５１！ｊ（８，５５ｇ）を
加える。−は５〜６Ｆｃ維持し、そして温度は一１０℃
に維持する。次いで温度を２０℃に上昇させ、エタノー
ル性塩酸（３，ＩＮ）２０−を加える。濃縮後に、残留
物を氷上に注ぎ入れる。水性相をエチルエーテルで抽出
する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃
縮する。生成物１７．２９が油状物として得られる。

ＩＲνＣ＝Ｏ：　１７００ｃｍ−１ ’ＨＮＭＲ（ｃｎｃｊ３　）δｐｐｍ：　１　（３Ｉり
　：　１．２（３Ｈ）；１．６〜２（４Ｈ）：２．６（
２■）；ｔ、６（２Ｈ）；４．２（２Ｈ）；４、〜６（
ＩＨ）ニア、１　（４Ｈ）。

２−エトキシ−７−メトキシ−２，３，４，５−テトラ
ヒドロ−ＩＮ！−ベンズアゼピン−１−カルボキシレー
トエチルエステルＣ（ＸＩ）　、Ｒ２−２−ＯＣ”３　
、ｎ−２、コード番号：　ＭＤ　３７０２４５　）が同
様の方法で相当する原料化合物から得られる： ＩＲνＣ−０：　１７ＱＯＣＩＩＬ” ＩＨＮＭＲ（ｃｎｃｊ３）δｐｐ”　１　（３”）　：
　１−２　（３”）　：１．６〜２（４Ｈ）：２．６（
２Ｈ）：３．６（２Ｈ）：３．７（３Ｈ）：４．２（２
１：４．３（ＩＨ）：６．６〜７．１（３１゜例７ ２−シアノ−７−メドキシー２．３，４．５−テトラヒ
ドロ−１ａ−ベンズアゼピン−１−カルがキシレートエ
チルエステル（（Ｋ）　、Ｒ２＝２−ＯＣＨ３、ｎ＝２
、ｐ＝０、〜２−ド番号：　ＭＤ　３７０２４６　）塩
化メチレン１ノ中の２−エトキシ−７−メトキシ−２，
３，４，５−テトラヒドロ−１Ｈ−ペンズアゼビ／−１
−カルがキシレートエチルエステル０．３モル（８８，
５１ｉ）の溶液に１５℃でトリメチルシリルシアニド０
．３９２モル（４８，６１Ｒ１）および塩化アルミニウ
ム４．０２ｇを加える。温度を２０℃に上昇させ、３時
間攪拌した後に、反応混合物を水冷水上に注ぎ入れる。

有機相を水で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次
いで濃縮する。

得られた油状物をそのまま次の工程で使用する。

同様の方法で、２−シアノ−２，３，４，５−テトラヒ
ドロ−ＩＨ−ベンズアゼピン−１−カルボキシレートエ
チルエステル〔（■）、Ｒ２＝Ｈ，ｎ　−２、ｐ＝ｏ、
コード番号：　ＭＤ　３７００１３　）が得られる；工
Ｒ’Ｃ＝Ｎ：２２４０ｃｍ−１；　　νＣ＝０：　　１
７００ｃｍ−１例８ ２−カルがキシアルデヒド−１，２，３，４−テトラヒ
ト党キノリンー１−カルがキシレートエチルエステルＣ
（Ｓｌ）、Ｒ２−ＨＸｎ　−１、ｐ！０、コード番号：
　ＭＤ　２８０４４３　） 例５の化合物（４６ｇ、０．２モル）を、酢酸（３３０
ｉ１ｊ）、水１３０１１１）、ピリシン（６６０ｄ）お
よび水和次亜リン酸ナトリウム（９２ｇ）を含有する溶
媒中に溶解する。溶液を４０℃に加熱し、ラネーニッケ
ル（３７，９）を５〜６時間で少量づつ加える。触媒を
Ｆ別し、Ｆ液を減圧で濃縮する。残留物を水中に取〕入
れ、生成物をエーテルで抽出する。有機相を塩化アンモ
ニウムで飽和された水溶液で洗浄し、次いで硫酸す）　
ＩＪウム上で乾燥させる。溶媒を蒸発させた後に、蒸留
し、所望の純粋な化合物５６．４１１を得る。

０、０５　ｍＨｇＫおける沸点：１５０℃。

ｌＨＮＭＲ（ＣＤ（Ｊ３）δｐｐＩＩＩ＝１．３（３Ｈ
）；１．７〜２．７（４Ｈ）；４〜４．５（２Ｈ）；４
．５〜４．９（ＩＨ）：６．９〜７．５（９Ｈ）ニア、
５〜８．９（１）：９．６（ＩＨ）ＩＲνＣ＝Ｏ：　１
７４５　ｓ　１７００ＣＩｌＬ−１同様の方法で、下記
の化合物（匍が相当する原料化合物から得られる： ２−カルがキシアルデヒド−７−クロロ−１，２゜６．
４−テトラヒドロキノリン−１−カルボキシレートエチ
ルエステル〔Ｒ２−３−ｃｌ、１１　ｘ　１、ｐ−０、
コ　ｐ番号：　ＭＤ　′５７０！１３１　）ＩＨＮＭＲ
（ＣＤ　Ｃ１３）δｐｐｍ：　１．！１（５Ｈ）　５２
（２１１１）　：２．６（２Ｈ）：４．２（２１’り；
４．７（ＩＨ）：６．８〜７．２（２Ｈ）ニア、８　（
Ｉ　Ｈ）　；９，５　（Ｉ　Ｈ）ＩＲνＣ−０：１７５
３，１７１０および１７００イ１２−カルがキシアルデ
ヒド−６−メトキシ−１゜２、３．４−テトラヒドロキ
ノリン−１−カルがキシレートエチルエステル［Ｒ２−
２−ＯＣＨ３、”　＝　１．１）諺０、コード番号：　
ＭＤ　２８０５２５　］ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐ
ｐｍ　：　１．２（３Ｈ）　：　１．８〜Ｚ６（２Ｈ）
：２．６（２１；３．７（３Ｈ）；４．２（２１：４．
７（ＩＨ）；６．５〜６．８（２１ニア、６（ＩＨ）；
９．４（１１１Ｒνｃ−ｏ：１７４０および１７００ｍ
−１２−カルがキシアルデヒド−２，３，４，５−テト
ラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−カルざキシレー
トエチルエステルｌ：　Ｒ２ｇａ　Ｈ、ｚｌ　〜２、ｐ
−０、コード番号：　ＭＤ　３７００１４　］ＩＨＮＭ
Ｒ（ｃＤａｊ、）δｐｐｍ：１．２（６Ｈ）；１．６〜
２（２Ｈ）；２．７（２Ｈ）；４．２（２Ｈ）：４．８
（１１ニア〜７．３（４Ｈ）：９．５（ＩＨ） 工ＲＷＣ＝Ｏ：　１７４０および１７００ａ＋ｔ−１２
−カルボキシアルデヒド−７−メトキシ−２゜３．４．
５−テトラヒドロ−１Ｈ−ベンズアゼピン−１−カルが
キシレートエチルエステル（Ｒ２＝　２−ＯＣＨ３、ｎ
−２、ｐ−０、コード番号：　ＭＤ　３７０２４７　］
ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣ１３）δｐｐｍ：　１．２（３Ｂ）
；１．６〜２．２（４Ｈ）：２．７（２Ｈ）　：３．８
　（３Ｈ）　：４．２（２１：　４．３　（１１；６．
６〜６．８（２１１）ニア、２（１１：９．３（１１１
ＲνＣ−０：１７４０および１６９５ｃｍ−１例９ １−エトキシカルざニル−６−メドキシー１．２゜６．
４−テトラヒドロキノリン−２−エタノール〔（１）、
Ｒ２−２−ＯＣＨ３、ｎｘ　１、ｐ−１、コード番号：
　ＭＤ　３７０３１５　：１ ジメトキシエタン２００ｄ中の６−メドキシー２−キノ
リン酢酸０．０８４モル（１９，４９）　（この化合物
はＪＯＣ，扱、８９５頁（１９５１年）に従い製造する
〕の溶液に４０°Ｇでホウ素水素化リチウム０．０８４
モル（１，８ｇ）を少量づつ加える。反応混合物を５分
間加熱還流させる。冷却後に、反応混合物を水上に注ぎ
入れ、生成物を塩化メチレンで抽出する。シリカのカラ
ム上でクロマトグラフィによシ精製した後に〔溶出液：
ヘプタン／酢酸エチル７０／３０　］、生成物をイソゾ
ロビルエーテル中で再結晶させる（収率±６５％；融点
＝８８００）。

メタノール１５〇−中の上記生成物０．０５４モル（１
１Ｎ）の溶液に１酸化白金１．１ｇをエタノール性塩酸
（６Ｎ）数滴とともに加え、そこに水素流を１２時間、
泡立って通す。濾過後に、有機相を濃縮する。残留物を
重炭酸塩水溶液で、次いで水で洗浄し、硫酸ナトリウム
上で乾燥させ、次いで濃縮する。クロマトグラフィ（溶
出液：ヘプタン／酢酸エチル４０／６０）によシ精製し
た後に１生成物４．７　！１が油状物の形で得られる。

この油状物０．０１９７モル（４，１，９）をクロロホ
ルム１００１１／に溶解し、そこに炭酸カリウム０．０
３９４モル（５，４，９）およびエチルクロロホーメー
ト０、０２３７モル（２，３１１／）を加える。反応混
合物を２時間、加熱還流させる。冷却し、濾過し、次い
で濃縮した後に、残留物をシリカカラム上でクロマトグ
ラフィによシ精製する（溶出液：へブタン／酢酸エチル
６０／４０　）。得られた所望の生成物は８０％の収率
で油状物の形で単離する。

ＩＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ２）δｐｐｍ：　１．２（３Ｈ）
：１．４〜ｔ８（２Ｈ）：２〜２．８（４Ｈ）；３〜５
．７Ｃ５Ｈ）　：３．７（３１１１）　：４．２（２１
）：４．７（ＩＨ）：６．５〜６．８（９１’り　ニア
、２（１１１）ＩＲｙｏｕ　：　３４．５０ａｍ−１ 例１０ １−エトキシカルがニル−６−メ）−＋シー１゜２．３
．４−テトラヒドロキノリン−２−アセトアルデヒドＣ
Ｑｌ）　ＸＲ２−２−ＯＣＨ３、ｎ＝１、ｐ−１、コー
ド番号：　ＭＤ　３７０３１６　］−６０°ＯＫ冷却し
た塩化メチレン１６１Ｌｌ中のＤＭＢＯＯ，０２９２モ
ルを塩化メチレン２６−中のオキザリルクロライド０．
０１．６モル（２！１）の溶液に加え、次いで例９で得
られた化合物０．０１４６モル（４，１，９）を塩化メ
チレン１６１！ｌｌ中の溶液として加える。次いで１５
分後に、トリエチルアーミン０．０７３モルを塩化メチ
レン１（５ｄ中の溶液の形で加える。温度は＋２０°０
に上昇させる。反応混合物を濃縮乾燥させ、残留物を水
−塩化メチレン混合物中に取シ入れる。有機相を水で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮する。

得られた所望の生成物はシリカカラム上のクロマトグラ
フィ（溶出液：ヘプタン／酢酸エチル９０／１０）の後
に、油状物の形で単離する。

収率；６９％ ＩＲνＣ”Ｏ：　１７７０ｃＲ−１および１７４５ｃｍ
−１ｉｎ　ＮＭＲ（ＣＤ　Ｃ１３，）δｐｐｍ゛：　ｔ
２（３Ｈ）、１４〜ｔ７（２Ｈ）；２〜２．８Ｃ４Ｈ）
　；３．７　Ｃ３Ｈ）　；４．２　（２Ｈ）　；　５　
（ＩＨ）：６．５〜６．８（２Ｈ）ニア、３（ＩＨ）：
９．５（ＩＨ）。

例１１ ６−エテニルー３．３＆、４．５−テトラヒドロ−１Ｈ
−オキサゾロＣ３＝４−ａ）キノリン−１−オン（（Ｉ
ａ）、ｎ−１、ｐ−０、Ｒ２；Ｈ、’Ｒ２ｌＣＨ＝ＣＨ
２、シス、コ−ド番号：　ＭＤ　２００５０２　）およ
び［１（Ｉ、Ｌ）、Ｈｘ　１、ｐ二〇、町−Ｈ，Ｒ３冨
ＣＨ±ＣＨ２、トランス、＝−ド番号：　ＭＤ　２００
５０３　］ ビニルブロマイド（１１，６プ、０．１６５モル）およ
びマグネシウム（３，８６＃Ｘ０．１６５モル）からテ
トラヒドロフラン８０ゴ中で調製されたマグネシウムビ
ニルブロマイド（０，１６５モル）ヲ、テトラヒドロフ
ラン６５０肩！中のコード番号ＭＤ２８０４４３の化合
物（例８で製造）の溶液に滴下して加える。この間、温
度は一２０℃〜−４０℃に維持する。添加が終了した後
に、４時間、攪拌を続は次いで塩化アンモニウムで飽和
された水溶液を導入する。反応混合物をエチルエーテル
で抽出し、有機相を塩化す）　ＩＪウム飽和水溶液で洗
浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧で蒸発
させる。残留物をトルエン５００ｄ中ｌｌ入れ、ナトリ
ウムメチレートを用いて例３におけるように処理し、結
晶化させる。トルエンを次いでＭ発させ、残留物を塩化
メチレン中に１１Ｒ１り入れ、水で洗浄し、硫酸ナトリ
ウム上で乾燥させ、次いで蒸発させる。得られた２対の
ノアステレオマ−の混合物を次いでシリカ上の液体クロ
マトグラフィによシ分離する。

最小極性生成物（コード番号：　ＭＤ　２００５０３　
）はトランス相対配置のジアステレオマーの一対のラセ
ミ体よ）表る。

最大極性生成物（コード番号：　ＭＤ　２００５０２　
）はシス相対配置のジアステレオマーの一対のラセミ体
よシなる。

例１２ トランス−３−ヒドロキシメチル−３，３＆、４．５−
テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［５，４−ａ）キノリ
ン−１−オン［（Ｉｂ）、ｎｘ　１、ｐ＝ｏ、Ｒ２！Ｈ
，コード番号：　ＭＤ　２００５０５　）コード番号Ｍ
Ｄ　２００５０３のトランス生成物（２，５＃、１１．
＜Ｓミリモル）をメタノール（４５ｍｌ）と塩化メチレ
ン１５１ｄ）との混合物に溶解する。

度）。反応混合物の温度を一２０°Ｃ〜−３０℃に上昇
させた後に、ホウ素水素化ナトリウム（Ｚ４．９，１９
．７ミリモル）を加える。この温度で３０分間攪拌した
後に、ジメチルスルフィド（１１−１１５ミリモル）を
加える。攪拌をさらに３時間さらに保持し、反応混合物
を１Ｎ塩酸溶液上に注ぎ入れ、次いで生成物を塩化メチ
レンで抽出し、有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、
次いで減圧で蒸発させる。シリカカラムで精製した後Ｋ
（溶出系：ｎ−へブタン／酢酸エチル２０／８０　）、
純粋な抽出生成物２．３９が得られる。

例１３ シス−３−メトキシメチル−３，３＆、４．５−テトラ
ヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ〕キノリン−１
−オン（（ｌｃ）　、Ｒ４−ＯＣＨ３、Ｒ２−Ｈ％　’
　＝　１、ｐ＝０、コード番号：　ＭＤ　２００６８２
　）（ｌ物シス−６−ヒドロキシメチル−３，３ａ、４
．５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロＣ３，４−ａ〕
キノリン−１−オン（（Ｉｂ）、コード番号：ＭＤ２０
０５０４）　（５，６，９，２５，５ミリモル）をトル
エン１００ＷＩｌ中に懸濁する。この懸濁液に１テト２
ブチルアンモニウムブロマイド（８２０３１１９，２，
６ミリモル）、ジメチル硫酸（Ｚ２１１Ｌ１１フロミリ
モル）、次いで水酸化ナトリウムの５０％溶液（１２７
ミリモル）を加える。反応混合物を室温で一夜にわたシ
攪拌し、次いで水（１００１！ｊ）を加える。水性相を
デカンテーションシ、次いでトリエンで抽出する。有機
相を採取し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで減圧
で蒸発させる。残留物をエチルエーテル／石油エーテル
混合物中で再結晶させる。シリカ上でフラッシュクロマ
トグラフィ処理しく溶出液：ｎ−へブタン／酢酸エチル
５０１５　Ｇ　）、純粋な抽出生成物４．３１を得る。

例１４ シス−７−メドキシー３．３ａ、４．５−テトラヒドロ
−１ａ−オキサゾロ［：３．４−ａ］キノリン−１−オ
ン−３−イルメタノールのメタンスルホネート〔コード
番号：　ＭＤ　３７００４６　］トリエチルアミン０．
０２６モル（）、６ｍ）およびメシルクロライド０．０
２６モル（２ゴ）を、塩化メチレン１３０１ＩＬｌ中の
シス−３−ヒドロキシメチル−７−メドキシー３．３ａ
、４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ（３，４−
ａ）キノリン−１−オン（コード番号：　ＭＤ　２Ｂ（
１３Ｂ６　）　０．０２２４モル（５，６１１）００℃
に冷却した懸濁液に加える。反応混合物を次いで室温で
０．５時間放置し、次いで水上に注ぎ入れる。有機相を
硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次いで濃縮する。得られ
た抽出生成物は９７％の収率で単離される（融点：１６
４°Ｃ）。

同様の方法で、トランス−７−メドキシー３．３ａ。

４．５−テトラヒトｏ−１Ｈ−オキサゾＯ［３，４−４
）キノリン−１−オン−３−イルメタノールのメタンス
ルホネートが相当する原料化合物から得られる。

収率：９５％：融点：１７７℃。

例１５ トランス−３−メチル−３，３ａ、４．５−テトラヒド
ロ−１Ｈ−オキサゾロ［３，４−ａ）キノリン−１−８
−７ＣＣ１６）、Ｒ２：ＨＳｎ−１、ｐ−０、Ｒ，ＭＨ
１コード番号：　ＭＤ　２８０４３０　］トシルクロラ
イド１．２７　Ｘ　１０−３モル（０，２４，Ｓｒ）を
０℃でピリジン４ｄ中の例１２で製造した化合物０．９
Ｘ１０−３モル（０，２ｇ）の溶液に加える。

４時間接触させた後に、反応混合物を氷水上に注ぎ入れ
、得られたトシレート（融点＝１８６°Ｃ）をＦ取する
。ホウ素水素化ナトリウムｔ０７Ｘ１０″″３モルおよ
び上記トシレー）０．５Ｘ１０−３モル（０，２、！ｉ
ｒ）をＤＭＳＯ５ｍｌに加え、９０　’Ｃで４０分間加
熱する。反応混合物を水上に注ぎ入れ、エチルエーテル
で抽出する。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、次
いで濃縮する。得られた所望の生成物は７２％の収率で
単離される。

例１６ シスー３−７ミノメチルー７−メトキシー３．３＆。

４．５−テトラヒドロ−１Ｈ−オキサゾロ〔３，４−ａ
〕キノリン−２−オン［（ｌｄ）、Ｒ２＝　２−　ＯＣ
Ｈ３、ｎ＝１、ｐ＝０、Ｒ，−ＮＨ２、コード番号：Ｍ
Ｄ３７００２４　］ メタノール４０−およびエタノール２　Ｑｕｉｐのシス
−７−メドキシー３．３ａ、４．５−テトラヒドロ、−
１Ｈ−オキサゾロＣ３，４−ａ〕キノリン−１−オン−
６−イルメタノールのメタンスルホネート０、０２４モ
ル（６！ｉ）（コード番号：　ＭＤ　３７００４６）の
溶液および液体アンモニア６０１１１１を耐圧反応器に
入れる。８０℃で１２時間加熱する。反応混合物を濃縮
し、残留物を塩化メチレン中に取り入れる。

有機相を水および水性アンモニアで洗浄し、乾燥させ、
次いで濃縮する。得られた抽出生成物は２０％の収率で
塩酸塩の形で単離される。

上記の操作方法を使用するが、相当する反応剤を原料と
して、本発明による他の化合物が得られる。−群の化合
物（１）の物理的特性を下記の第１表にまとめて示す。

この表にあげられている化合物はシスまたはトランス相
対配置のジアステレオマーの一対のラセミ体の形で生じ
ることに留意されるべきである。

式（１）で示される化合物およびそれらの生理学的に許
容されうる塩をインビトロおよびインビがで試験し、重
要な治療活性を有することが証明された。特に、これら
の化合物およびその塩はモノアミンオキシダーゼの阻害
体として活性であシ、そしてその先駆体５−ヒドロキシ
−トリプトファンの形で動物に投与すると、セロ）二ン
の作用を強化できることが証明された。

この活性は下記のとおりに証明された：インビトロで、
ラットの脳のホモジネートにおいて、Ｍ、　８’ｆ’Ｒ
ＯＬＩＮ　ＢＫＮＩ！ＤＥＴＴＩ、　Ｔ、ＢＯＵＣＨＲ
Ｒおよびｃ　、　Ｊ　、　ＦＯＷＬＫＲＩｃよｊ）　Ｎ
ａｕｎｙｎ−８ｃｈｍｉｅｄｅｂｅｒｇｅ　Ａｒｃｈｉ
ｖ。

ｏｆＰｈａｒｍ、　（１９８３年）３２３　、３１５〜
３２０頁に記載された方法に従い、基質としてセロトニ
ンを４８０μＭで使用し、モノアミンオキシダーゼの活
性を５０％阻害する（　ＩＣ５゜）被験化合物の濃度を
測定することによる。

インビ？で、ラツ）において、被験化合物による最初の
処置後の１時間目に５−ヒドロキシ−トリプトファン（
５−ＨＴＰ　）を１２０■／に９の投与量で腹腔内投与
した後に生じたふるえまたは常勤（ピアノ上におけるよ
うな指の軽打、頭の動き）の発現を動物の５０％に生じ
させる（　”ｓｏ　）　、被験化合物の投与量（経口投
与）を測定することによるＣ　Ｍ、ＪＡＬＦＲＥ、　Ｂ
、ＢＵＣＨＥＲ，Ａ、Ｃ０８ＴＯＮ、　ｏ、Ｍｏｃｑｕ
ＥＴ。

Ｒ，Ｄ、ＰＯＲ８０ＬＴ　ｉｃよるＡｒｃｈ、　Ｉｎｔ
、　Ｐｈａｒｍａｃｏｄｙｎ、。

（１９８２年）　、　２５９　、１９４〜２２１頁〕。

本発明の一群の化合物の活性を本発明の例示として、下
記第２表に示す。

第 表 さらにまた、本発明による化合物はこれらが薬理学的活
性を示す薬用量で投与した場合に１マウス（ｒｏｄｅｎ
ｔ　）にシいて、何らの特別の毒性の徴候を示さなかっ
た。すなわち、たとえば化合物ＭＤ２８０４４９および
ＭＤ　３７００２６はマウスにおいて、それぞれ１１２
０および２６３ｍｇ／ｋｌＦ／経ロノＬＤ５゜を有する
。

上記のデータは本発明による式（１）で示される化合物
およびそれらの生理学的に許容されうる塩の治療上の重
要性を示している。従って、これらの化合物およびその
塩には人間用シよび動物用の、特にうつ状態の処置に対
する医薬としてのそれらの施用が見い出される。

本発明はまた、これらの化合物およびその塩の少なくと
も一種および生理学的に許容されうるベヒクルの一種ま
たは二種以上を含有する医薬組成物もしくは獣医薬組成
物を包含する。これらの組成物は経口投与用に処方する
ことができ、従ってこれらの組成物は、たとえば糖衣錠
、カプセル、錠剤または飲薬溶液の形で提供でき、ある
いはまた、非経口投与用に、注射溶液として提供するこ
とができる。

さらにまた、本発明による化合物の投与できる薬用量は
、特に投与手段、患者の体重、患者の状態および使用す
る化合物の治療効力に依存する。

一般に、投薬量は一回または二回以上の摂取で、１〜５
０Ｔｎ９／ｋｌｌｌ／日に達することができる。

Claims (9)

【特許請求の範囲】
1. （１）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） 〔式中ｎは０、１または２であり、 ｐは０または１であり、 Ｒ＾１は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、フェニ
   ル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿３アルケニル基、あるいは置換基と
   してヒドロキシ基、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基、アミ
   ノ基またはアルキル基がそれぞれＣ＿１〜Ｃ＿４である
   Ｎ−アルキルアミノまたはＮ，Ｎ−ジアルキルアミノ基
   を有するメチル基を表わし、そして Ｒ＾２は水素原子、ハロゲン原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アル
   キル基、あるいはＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキシ基を表わす
   〕で示される三環状カルバメート化合物および酸により
   塩形成する基を有する式（ I ）で示されるカルバメー
   ト化合物の鉱酸または有機酸の付加塩。
2. （２）請求項１に記載の三環状カルバメート化合物また
   はその塩のヒトまたは動物用途における医薬としての使
   用。
3. （３）（ａ）活性成分として、請求項１に記載の三環状
   カルバメート化合物またはその塩および（ｂ）とのカル
   バメート化合物およびその塩のための生理学的に許容さ
   れうるベヒクルを含む医薬組成物または獣医薬組成物。
4. （４）請求項１に記載の三環状カルバメート化合物また
   はその塩の抗うつ剤の製造における使用。
5. （５）請求項１に記載の三環状カルバメート化合物およ
   びその塩の製造方法であつて、 （ｉ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） 〔式中ｎ、ｐおよびＲ＿２は請求項１に定義されている
   式（ I ）の場合と同一の意味を有し、そしてＲ＿３は
   水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿３
   アルケニル基またはフェニル核を表わす〕 で示される化合物をホスゲンにより、または塩基の存在
   の下でエチルカーボネートにより環化させるか、あるい
   は 式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔式中ｎ、ｐ、Ｒ＿２およびＲ＿３は上記式（II）の場
   合と同一の意味を有する〕 で示される化合物を塩基の存在の下で分子内環化させて
   、特定の構造 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ａ） 〔式中ｎ、ｐ、Ｒ＿２およびＲ＿３は式（II）の場合と
   同一の意味を有する〕 を有する式（ I ）で示される化合物を生成させ、（ｉ
   ｉ）式（ I ａ）において、Ｒ＿３がＣＨ＝ＣＨ＿２基
   を表わす相当する化合物はオゾン分解し、このオゾン分
   解に引続いて、好ましくは金属水素化物により還元して
   、特定の構造 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｂ） 〔式中ｎ、ｐおよびＲ＿２は式（ I ａ）の場合と同一
   の意味を有する〕 を有する式（ I ）で示される化合物を生成させること
   ができ、 （ｉｉｉ）式（ I ｂ）で示される化合物中に存在する
   ＣＨ＿２ＯＨ基は相転移触媒の存在の下でアルキル化剤
   を作用させて、特定の構造 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｃ） 〔式中ｎ、ｐおよびＲ＿２は式（ I ｂ）の場合と同一
   の意味を有し、そしてＲ＿４はＣ＿１〜Ｃ＿４アルコキ
   シ基を表わす〕 を有する式（ I ）で示される化合物を生成させること
   ができ、 （ｉｖ）式（ I ｂ）で示される化合物にメシルハライ
   ドまたはトシルハライドを作用させ、引続いて生成する
   メシレートまたはトシレートに、ジメチルスルホキシド
   中でホウ素水素化ナトリウムを作用させるか、あるいは
   ＮＨ＿３を作用させるか、あるいはモノ−またはジ−ア
   ルキルアミン（これらの化合物中に存在するアルキル基
   はそれぞれＣ＿１〜Ｃ＿４である）を作用させ、特定の
   構造 ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ｄ） 〔式中ｎ、ｐおよびＲ＿２は式（ I ｂ）の場合と同一
   の意味を有し、そしてＲ＿５は水素原子、アミノ基ある
   いはアルキルアミノまたはジアルキルアミノ基（これら
   の基中に存在するアルキル基はそれぞれＣ＿１〜Ｃ＿４
   である）を表わす〕 を有する式（ I ）で示される化合物を生成させること
   ができ、そして （ｖ）式（ I ｂ）で示される化合物は鉱酸または有機
   酸により塩形成させることができる、 工程を包含することを特徴とする上記製造方法。
6. （６）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（II） または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（III） 〔各式中ｎ、ｐおよびＲ＿２は請求項１に定義されてい
   る式（ I ）の場合と同一の意味を有し、そしてＲ＿３
   は水素原子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿
   ３アルケニル基またはフェニル核を表わす〕 で示される化合物。
7. （７）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IV） 〔式中ｎおよびＲ＿２は請求項１に定義されている式（
   I ）の場合と同一の意味を有し、そしてＰはこの窒素
   原子のα位置を活性化させることができる窒素原子の保
   護基を表わす〕 で示される化合物。
8. （８）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） 〔式中ｎ、ｐおよびＲ＿２は請求項１に定義されている
   式（ I ）の場合と同一の意味を有し、Ｒ＿３は水素原
   子、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキル基、Ｃ＿２〜Ｃ＿３アルケ
   ニル基またはフエニル核を表わし、そしてＰはこの窒素
   原子のα位置を活性化させることができる窒素原子の保
   護基を表わす〕 で示される化合物。
9. （９）式 ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ） または式 ▲数式、化学式、表等があります▼（Ｘ I ） 〔各式中ｎ、ｐおよびＲ＿２は請求項１に定義されてい
   る式（ I ）の場合と同一の意味を有する〕で示される
   化合物。