JPS5855151B2 - トランス−５−アリ−ル−２，３，４，４ａ，５，９ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４，３−ｂ〕インド−ル類の分割方法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】 この発明はトランキライザーとして有用な特定のトラン
ス−２＝置換−５−アリール−２・３・４・４ａ・５・
９ｂ−ヘキサヒドロ−ＩＨ−ピリド〔４・３−ｂ）イン
ドール誘導体の製造のための中間体に関する。

■９７８年５月２３に出願された四トイソ公開公報ｐ
２８２２４６５．９におＬ・て式〔式中４ａおよび９ｂ
位に付加した水素原子は互−いにトランスの関係にあり
：Ｘ１およびＹｌは同じか異なっており、各々水素かフ
ルオルであり：ｎは３または４であり；ＭはＣ（０）か
ＣＨ（ＯＨ）であり＋２１ は水素、フルオルまたはメ
トキシである。

〕のインドールが開示されており、トランキライザー特
性があると述べられている。

本発明者等は５−アリール−２・３・４・４ａ・５・９
ｂ−ヘキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４・３ｂ〕部分が右
旋性である式（Ｉ）の化合物は驚くべき有利な特性を有
することを見出した。

５−アリール−２・３・４・４ａ・５・９ｂへキサヒド
ロ−ＩＨ−ピリド〔４・３−ｂ）インドール部分とは式
への部分をいう。

・〔式中４ａおよび９ｂ位にある炭素原子に付加した水
素原子は互℃・にトランスの関係にある。

式（Ｉ）の化合物のうち式Ａの部分が左旋性である化合
物はトランキライザーとしての活性がかなり低い。

Ａ部分が右旋性である式（１）の化合物は従来技術の上
記トランキライザーより著しく予期しないほどにすぐれ
た精神安定作用を有する。

この発明はＡ部分が右旋性である式Ｉの化合物を製造す
るのに有用な式（ＡＨ）の右旋性アミンをそのラセミ混
合物から製造する方法に関する。

この発明の中間体ＣＡＨ）から製造されるトランキライ
ザーは式（Ｉ）′で表わされる。

〔式中４ａおよび９ｂ位の炭素原子に付加した水素原子
はトランスの関係にあり、 アリールー ２・３・４・４ａ・５・９ｂ−ヘキサヒドロ１Ｈ−ピリ
ド〔４・３−ｂ〕インドール部分（Ａ）は右旋性であっ
て、Ｚｌ 、ｎおよびＭは上記定義のとおりである。

〕当業者には明らかであろうが、部分（Ａ）は４ａおよ
び９ｂ位に２つの不斉炭素を有し、２つの分割されたト
ランス体（ｄ−およびｌ−）およびラセミ体がＸｌおよ
びＹ１各々について存在する。

もちろん部分（Ａ）は単独では存在せず、たとえば式（
Ａ−Ｈ）の遊離塩基から得られ、これから式（Ｉ）の化
合物が得られる。

化合物（ＡＨ）は各々右旋性（ｄ−）エナンチオマー・
左旋性（ｌ−）エナンチオマーおよび等量のｄおよびｌ
−エナンチオマーを含有するラセメートを含むこれら２
つのエナンチオマーの混合物として存在する。

右旋性および左旋性異性体は面偏光の面を回転する能力
によって区別できる。

６体は面偏光の面を右へ回転させ、１体は面偏光の面を
左へ回転させる。

等量のｄ−エナンチオマーとｌエナンチオマーを含有す
るラセミ混合物は面偏光の面に対して何ら作用しない。

この発明の目的のために、化合物が右旋性か左旋性か決
定する場合、５８９３アームストロンゲス（いわゆるナ
トリウムのＤ線）の波長の光に対する化合物の作用を考
慮すべきである。

式（Ａ）の部分は、式（ＡＨ）の遊離塩基の塩酸塩が上
記の光を右へ回転させるなら右旋性と考えられる。

西ドイツ特許出願Ｐ ２８２２４６５．９に記載されて
いるように、下記反応式が式（■）のラセミ４ａ・９ｂ
−トランス−２・３・４・４ａ・５・９ｂ−へキサヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４・３−ｂ〕インドール（該式中Ｘ
１ とＹｌは前記のとおである）の合成を説明するも
のである。

２ の好ましい基は経済上の理由からベンジルである。

しかし、 他の基も上記反応式において役 立つであろうことは当業者に明らかであろう。

Ｒ２についての他の基の例としては、ベンジル部分のベ
ンゼン環がたとえばメチル、メトキシ、ニトロおよびフ
ェニルのうちの１つ以上で置換されたものおよびベンズ
ヒドリルがある。

西ドイツ公開公報２８２２４６５．９により詳細に記載
されているように、式（■）の遊離塩基も式（ｎ）の化
合物の先駆体として役立ち、下記反応式により説明され
る。

式中２１ およびｎは前記定義のとおりである。

式（Ｘ）の中間体を形成するために化合物（■）をアシ
ル化するには式（ＩＸ）の酸または相当する酸クロリド
または酸プロミドを使用する。

次いで式（Ｘ）の中間体を水素化リチウムアルミニウム
で還元して式（ＩＩ）の所望の化合物な得た。

西ドイツ公開公報２８２２４６５．９に述べられている
ように、第二級アルコールを選択的に相当するケトンに
転化するものとして公知の試薬と条件を使用して式（Ｉ
Ｉ）の化合物を酸化する式（式中２１ およびｎは前記
定義のとおりである。

）この反応に使用できるそのような酸化剤の例は過マン
ガン酸カリウム、重クロム酸カリウムおよび三酸化クロ
ムであって、好ましい試薬はピリジン存在下の三酸化ク
ロムである。

当業者には明らかであろうが、式（ＩＶ）および（■）
の４ａ・９ｂ−トランス−化合物は単一のラセメートを
形成し、これは一対のエナンチオマーに分割でき、その
一方は右旋性であり他方は左旋性である。

２一置換基にもう１つの不斉炭素を有する式（ｎ）の４
ａ・９ｂ−トランス化合物は２つのジアステレオマーを
形成し、各ジアステレオマーは右旋性および左旋性エナ
ンチオマーに分割できる。

５−アリール−２・３・４・４ａ・５・９ｂへキサヒド
ロ−ＩＨ−ピリド〔４・３−ｂ）インドール部分（Ａ）
が右旋性である上記化合物には精神安定剤としての作用
があることがわかった。

部分（Ａ）が左旋性である相当する化合物は活性が有意
に低い。

部分（Ａ）に付加した２一置換基の性質は最適の精製安
定化作用のために重要であるが、２一置換基の立体化学
はそれほど重要ではない。

このように、部分（Ａ）が右旋性である式（ｍ）の化合
物は式（ＣＨ２）。

ＣＨＯＨＣ６Ｈ５Ｚ１の２一置換基がラセミ、右旋性ま
たは左旋性であっても高度に活性である。

上記方法によってふつうに得られるような式（■）の化
合物はジアステレオマーの混合物である。

そのような混合されたジアステレオマーの分離方法は分
別結晶およびクロマトグラフィーによる方法である。

式（ＩＩ）の混合オアステレオマ−の分列結晶によって
分離すれば充分上記各ジアステレオマーを高純度で得る
ことができる。

もちろん、カラムクロマトグラフィーを使用してさらに
ジアステレオマーを精製できる。

上記ジアステレオマーの分別結晶に有用な溶媒系はたと
えば極性溶媒および非極性溶媒の両方を含有する混成溶
媒系である。

そのような極性溶媒の例は酢酸エチル、メタノール、エ
タノール、アセトンおよびアセトニトリルである。

そのような非極性溶媒の例はへキサンおよびその近似し
た同族体、ヘキサン、トルエンおよび四塩化炭素である
。

そのような溶媒の好適混合物は酢酸エチルおよびヘキサ
ンである。

式（Ｉ）の単一ジアステレオマーのｄ−およびｌ−エナ
ンチオマーへの分割はラセミ体アミンの分割において周
知様々の方法によって行うことができる。

Ｆ １ｅｏｅｒｅｔ ａｌ ” Ｒｅａｇｅｎｔｓ ｆ
ｏｒＯｒｇａｎｉｃ ５ｙｎｔｈｅｓｉｓ”、Ｗｉｌｌ
ｅｙ Ｅ ５ｏｎｓ。

■ｎｃ０、Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ （１９６７）、Ｖｏｌ
、Ｉ。

Ｐ９７７およびそこに引用された文献参照のこと。

しかし、式（Ｉ）のラセメートからエナンチオマーを得
る特に有用な方法は式（ＩＩ）の化合物を光学活性酸で
エステル化し、ジアステレオマーエステルを分別結晶ま
たはクロマトグラフィーによって分離することである。

次いで式（■）のエナンチオマーケトンを式（ＩＩ）の
相当するエナンチオマーの酸化によって得る。

このような用途のために種々の光学活性酸が知られて（
・るが、式（ＩＩ）のジアステレオマーを分割するのに
特に有用なものはＬ−フェニルアラニンであることがわ
かった。

式（ＩＩ）のエナンチオマー化合物を得る別法は、式（
■）の三環式第二級アミンの分割されたエナンチオマー
を２位の置換基のエナンチオマー先駆体と縮合させる立
体特異的合成による。

式（ＩＩ）の化合物の立体特異的合成を行うために、こ
の目的を有利に達成して光学的に純粋な化合物を高収量
で得るための分割された反応体を使用した新規方法を下
記に略記する。

もちろん、この方法はうセミ反応体を使用する場合はラ
セミ生成物を得るのにも有用である。

反応式において、Ｚｌおよびｎは上記定義のとおりであ
り、ｑは１または２である。

式（■）の光学異性体はラセミ化合物の分割によって得
られる。

この分割はアミン（■）と光学活性酸との間に形成され
る塩によって行なわれる。

アミンの分割に有用な種々の酸が知られている（たとえ
ば、上記Ｆ １ｅｓｅｒ ｅｔ、 ａｌの文献参照）が
、アミン（■）を容易に分離する好適酸はＮ−カルバモ
イルフェニルアラニンの光学異性体（Ｄ−およびＬ−）
である。

これは異性体フェニルアラニンとシアン化ナトリウムを
当業者に公知の方法で反応させることによって得られる
。

この分割は異性体Ｎ−カルバモイルフェニルアラニンの
１つ、たとえばＬ−異性体を等モル量の式（■）のラセ
ミ化合物と適当な反応不活性溶媒の存在下に反応させて
上記塩の均一溶液を形成する。

冷却すると式（■）の光学異性体のうちの１つの塩が結
晶性固体として得られ、所望ならばこれをさらに精製で
きる。

主として他の異性体の塩を含有する母液を蒸発乾固し、
塩を、たとえは炭酸ナトリウム、水酸化カリウムまたは
炭酸カルシウムのような塩基の水酸液で分割し、遊離塩
基を水非混和性溶媒、典型的には酢酸エチルで抽出し、
乾燥し、溶媒を蒸発して式（■）のアミンのもう１つの
異性体を多く含んだ残渣を得る。

この残渣を反応不活性溶媒にとり、等モル量のＮ−カル
バモイルフェニルアラニンの他の異性体、たとえばＤ−
異性体で処理し、溶液を冷却して式（■）のもう１つの
異性体のＮ−カルバモイルフェニルアラニン塩の結晶を
沈殿させる。

アミン（■）の単一エナンチオマーを含有する塩を各々
上記の如く分解して各々式（■）の純粋の右旋性異性体
と左旋性異性体を得る。

上述の如く、式（ｎ）のエナンチオマー化合物をアミン
（■）とラクトール（ｘ［Ｖ）の反応によって得ようと
するならば、分割された反応体が必要である。

分割された刈■の異性体を得るためには、式（■）の相
当するオキシ酸先駆体ラセミ混合物の分割を行う。

ラセミ体のヒドロキシ酸（Ｘ［Ｉ）の分割はアミン（■
）の分割のために上述したと同様の方法、たとえばｄ−
エフェドリンを使用して上記塩を分別結晶して■の１つ
の異性体を沈殿させ、■のもう一方の異性体はエフェド
リンの対掌体とともに沈殿させ、２つの塩を分離して■
の右旋性異性体および左旋性異性体を得、各異性体を上
記のようにしてラクトール（ＸＩＶ ）に転化すること
によって行なわれる。

式（ＩＩ）の各エナンチオマーの合成のためには、式（
■）および（ＸＩＶ ）の分割された反応体の等モル量
を反応不活性有機溶媒の存在下還元的アルキル化条件の
もとに接触させる。

還元的アルキル化反応を行う方法は、たとえばＥｍｅｒ
ｓｏｎ 、Ｏｒｇａｎｉｃ Ｒｅａｃｔｉｏｎｓ ４−
１７４（１９４８）およびＲｙｌａｎｄｅｒ ” Ｃａ
ｔａｌｙｔｉｃＨｙｄｒｏｇｅｎａｔｉｏｎ ０ｖｅｒ
Ｐｌａｔｉｎｕｍ ＭｅｔａｌｓＡｃａｄｅｍｉｃ
ｐｒｅｓｓ Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 １９６７、ｐ２９１
−３０３によって報告された方法によって検討しておく
。

この反応は第二級アミンのアルデヒドおよびケトンによ
る還元的アルキル化に有用な種々の還元剤、たとえば白
金、パラジウム、ロジウム、ルテニウムまたはニッケル
のような貴金属触媒の触媒量の存在下の水素；水素化シ
アノはう素ナトリウム、水素化はう素ナトリウムおよび
水素化はう素リチウムのような金属水素化物；および蟻
酸によって行なう。

好適な還元剤は貴金属触媒および水素化シアノはう素ナ
トリウムである。

これらの生成物は次いで標準方法によって単離され、所
望なれば、たとえば結晶化またはクロマトグラフィーに
よって精製される。

所望のエナンチオマー生成物はこのようにして良好な収
量で得られ、光学的に高純度である。

式（Ｉ）の別の好適トランキライザーは右旋性アミン（
■）およびラセミ体ラクトール（ＸＩＶ ）を上記方法
にお見・て使用する上記方法によって得られる。

式（ＩＩ）の生成物は上述の定義のアミン部分（Ａ）の
偏光力（Ｃｈｉｒａｌｉｔｙ ）にもとついて光学活性
である。

これは高活性の精神安定剤であって上記方法によって酸
化して式（ＩＶ）のケトン生成物にする経済的な中間体
としても役立つ。

式（■）および（ｘｒｖ）の新規中間体以外の他の出発
化合物は市販され、その製造方法は化学文献に明確に報
告されており、当業者に公知の方法で製造できる。

たとえば、フェニルヒドラジンは市販されており、ある
いはＷａｇｎｅｒ ａｎｄ Ｚｏｃｋ、” ５ｙｎｔｈ
ｅｔｉｃ Ｏｒｇａｎｉｃ Ｃｈｅｍｉ ５ｔｒｙ”、
Ｊ ｏｈｎＷｅｌｅｙ ＆ ５ｏｎｓ 、 Ｎｅｗ Ｙ
ｏｒｋ 、 ＮＹ、１９５６、Ｃｈａｐｔｅｒ ２６に
論じられているフェニルジアゾニウム塩の還元によって
台底され、１一置換−４ピペリドンは市販試薬であり、
あるＬ・はＭｃＥｌｕｖａｉｎ ｅｔ、ａｌ、Ｊ、Ａｍ
、Ｃｈｅｍ、 Ｓｏｃ 、、７０．１８２６（１９４８
）の方法によって製造され、所望の３−ベンゾイルプロ
ピオン酸および４−ベンゾイル酪酸は市販され、あるい
は’ ＯｒｇａｎｉｃＳｙｎｔｈｅｓｉｓ ”、Ｃｏ１
１ 、Ｖｏｌ 、 ２ 、Ｊｏｈｎ Ｗｉｌｅｙ ＆５
ｏｎｓ 、 Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ、 ＮＹ、１９４３、ｐ
８１の方法の変法によって製造される。

上述の如く、式（Ｉ）の化合物は補乳類の精神安定剤と
して治療用途に使用される。

この式（Ｉ）の精神安定剤は幻覚、敵意、疑い深さ、情
緒的かつ社会的自閉症、心配、動揺および緊張のような
人間の精神分裂症状の軽減を特徴とする。

この一連の化合物の精神安定活性を検出し比較し、人間
における効力とのすぐれた相関関係を有する標準方法は
ラットにおけるアンフェタミン誘導症状の拮抗であって
、Ａ、Ｗｅｉｓｓｍａｎ ｅｔａｌ、Ｊ、Ｐｈａｒｍａ
ｃｏｌ、Ｅｘｐ、Ｔｈｅｒｏ、１５１．３３９（１９６
６）および０ｕｉｎｔｏｎ、 ｅｔ、 ａｌ 、、Ｎａ
ｔｕｒｅ、２００．１７８、（１９６３）に教示されて
いるとおりである。

最近Ｌｅｙｓｏｎ ｅｔ ａｌ 、、Ｂ ｒｉｃｈｅｍ
、 Ｐｈａｒｍａｃｏｌ、、２７．３０７−３１６（
１９７８）によって報告されたもう１つの方法は、ドパ
ミン受容体に対する３Ｈ−スピロペリドール結合の阻害
であって、ドパミン受容体によって仲介される行動の影
響を及ぼす薬物の相対的薬理学的効力と相関関係がある
。

トランキライザーとして有用なγ−カルボリンおよびそ
の医薬として適当な塩は単独の治療剤または治療剤の混
合物として投与できる。

これらの化合物は単独で投与できるが一般的には、選択
された投与経路および標準的調剤技術にもとづいて選択
された医薬用担体とともに投与される。

たとえばでんぷん、乳糖または特定タイプのクレイ等の
補助剤を含有する錠剤またはカプセルの形で経口投与で
きる。

乳化剤および／または懸濁化剤と組合せた活性成分のエ
リキシルまたは経口用懸濁液の形で投与できる。

これらの化合物は非経口的に注射でき、このために、こ
れらの化合物またはその適当な誘導体を滅菌水溶液の形
に調製する。

そのような水溶液は必要ならば適当に緩衝液を加え、生
理塩水またはグルコースのような他の溶質を加えて等張
にする。

この式（Ｉ）の化合物は哨乳類全般の治療に使用するが
、好ましい患者は人間である。

最終的には内科医が個々の患者に最適の投与量を決定す
るであろうし、その投与量は個々の患者の年令、体車お
よび反応、ならびに症状の性質および程度および投与さ
れる薬力学的特性によって変化する。

一般に、最初は少量を投与し、最適の投与量が決定する
まで徐々に増量していく。

組成物を経口投与する場合は、非経口的に投与された少
量の活性成分によって生じさせられたと同じレベルの作
用を得るには大量の活性成分を必要とする。

上記諸点を熟慮して、この発明の化合物の人間に対する
日用量は約０．１〜１１００１ｎ、好ましくは０．５〜
２５ｍｇであって効果的に精神を安定させるであろう。

この発明の化合物が長期の作用を有する個々の場合にお
いて投与量は一週間当り５〜１２５■であって１回又は
２回に分けて投与する。

この値は説明のための例示であって、個々の場合にはも
つと少量あるいは多量がよい場合もあろう。

下記例はこの発明のためのものであってそれに限定する
ものではなく、この発明の範囲をはずれない限り多くの
変形が可能である。

参考例 １ ｄｉ−４ランス−８−フルオル−５−（ｐ−フルオルフ
ェニル）−２・３・４・４ａ・５・９ｂ−ヘキサヒドロ
−ＩＨ−ピリド〔４・３ｂ〕インドール Ａ、４０ｗＬＪのトルエン中５．６ ′？（１２，４ミ
リモル）のｄｌ−トランス−８−フルオル−５−（ｐフ
ルオルフェニル）−２−Ｃ４−ヒドロキシ４−（ｐ−フ
ルオルフェニル）ブチル〕−２・３４−４ａ・５−９ｂ
−ヘキサヒトＤ−ＩＨピリド〔４・３−ｂ〕インドール
の溶液に５．３ｍｇ（５５，７、、： ＩＪモル）のク
ロル蟻酸エチルを加えた。

得られた混合物を一晩還流し、次Ｌ・で蒸発乾固して残
留する樹脂状物を得た。

この樹脂状物に２００ｍ１の容量比９：１のエタノール
と水の混合物を加えた。

樹脂状物を溶解させ、１５ｆの水酸化カリウムを加え、
得られた混合物を一晩還流した。

この溶媒を真空蒸発し、残渣を水とクロロホルムの間で
分配した。

有機抽出物を水で洗い、硫酸す） ＩＪウムで乾燥し、
蒸発乾固した。

残留油状物を酢酸エチルにとり、シリカゲルカラムに通
し、酢酸エチルで溶出してまず副生成物を除去し、次い
で酢酸エチルとメタノールの容量比１：１の混合物で溶
出して所望の生成物を得た。

表題化合物を含有するフラクションをいっしょにし、蒸
発乾固して１．５１（４３％）の黄色樹脂状を得た。

これは静置すると融点１１５−１１７℃の結晶ができた
。

Ｂ、別法として、ｄｉ−ｈランス−２−ベンジル８−フ
ルオル−５−（ｐ−フルオルフェニル）２・３・４・４
ａ・５・９ｂ−ヘキサヒドロＩＨ−ピリド〔４・３−ｂ
〕インドール塩酸塩を過剰のクロル蟻酸エチルまたはク
ロル蟻酸メチル、イソプロピルまたはｎ−ブチルの存在
下に還流し、次いで加水分解し、上記と同じ処理をして
表題化合物を得た。

参考例 ２ Ａ、Ｄ（−）−Ｎ−カルバモイルフェニルアラニン７５
就の水中１６．５２Ｐ（０，１０モル）のＤ（カーフェ
ニルアラニンの懸濁液に１２．＝１（０，１０モル）の
炭酸ナトリウム水和物を加えた。

この溶液に１２．１７ｆ（０，１５モル）のシアン化カ
リウムを攪拌しながら加え、混合物を水蒸気浴上で（内
部温度８５〜９０℃）１５〜２．０時間加熱した。

水浴中で冷却後、反応混合物を注意深く濃塩酸でｐｆ（
１〜２に酸性化した。

この沈殿物をＰ取し、氷水で洗い、エチルエーテルで洗
い１５１の粗生成物を得た。

これを２５０就の温メタノールに溶解し、４００ｒＩＬ
ｌの水で希釈し、室温までゆっくり冷却させることによ
って再結晶し、次Ｌ・で沈殿が完了するまで冷蔵した。

この生成物を白色不透明針状晶を５８％の収率で得られ
た。

融点２０３−２０４℃（分解）、〔α〕詐−−４０．７
°（メタノール）。

Ｂ、Ｌ（−１−）−Ｎ−Ｊルバモイルフェニルアラニン
上記ＡにおいてＤ（＋）−異性体の代りにＬ−（→フェ
ニルアラニンを使用してＬ（中−Ｎ−カルバモイルフェ
ニルアラニンを４２％の収率テ得た。

融点２０５−２０７°ｃ （分解） Ｃａ ）”、ｇ（
−＋）３９．０°（メタノール）。

例１ ｄｌ −トランス−８−フルオル−５−（ｐ−フルオル
フェニル）−２・３・４・４ａ・５・９ｂ−ヘキサヒド
ロ−１Ｈ−ピリド〔４・３ｂ〕インドール Ａ、Ｎ−１ルバモイルフエニルアラニンエナンチオマー
塩の分割 ■、最小量のエタノールに溶解させたｄｌ−トランス−
８−フルオル−５−（ｐ−フルオルフェニル）−２・３
・４・４ａ・５・９ｂへキサヒドロ−ＩＨ−ピリド〔４
・３−ｂ〕インドール遊離塩基の当量に１当量のＬ（−
１−）Ｎカルバモイルフェニルアラニンヲ加エタ。

この混合物を水蒸気浴上で加熱した。

この間物−の溶液が得られるまでさらにエタノールを加
えた。

この溶液を室温に冷却し、沈殿した上記遊離塩基の（＠
エナンチオマーノＬ（＋）Ｎカルバモイルフェニルアラ
ニン塩の白色針状晶をｆ取し、乾燥して、融点２０７ ２０９℃ノ（α〕”ｏ ５．９°（メタ／ −ル）の
生成物を得た。

２ 上記から得た母液を蒸発乾固して残渣を炭酸す）
ＩＪウム水溶液と酢酸エチルとの間で分配し、有機層を
硫酸マグネシウムで乾燥し、真空蒸発して残留油状物を
得た。

この油状物を少量のエタノールに溶解し、当量のＬＪ（
ヨＮ−カルバモイルフェニルアラニント反応すせた。

この混合物を水蒸気浴上で加温し、この間完全な溶液と
なるまでさらにエタノールを加えた。

この溶液を冷却し、上記のように処理して遊離塩基の粗
（用エナンチオマーのＤ（→−Ｎ−カルバモイルフェニ
ルアラニン塩を９２％の収率で得た。

これをエタノール（７５ｍｌ／？）から再結晶して全収
率６５％で融点２０９−２１１’Ｃ，Ｃα〕♀−＋６６
゜（メタノール）の生成物を得た。

Ｂ、エナンチオマー遊離塩基塩酸塩の分離Ａの１で得ら
れたエナンチオマーＮ−カルバモイルフェニルアラニン
塩を飽和重炭酸ナトリウム水溶液と酢酸エチルの間で分
配し、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、加熱するこ
となしに真空濃縮した。

残留油状物をエチルエーテル（５０−１００ｒｒＬＪ／
？）に溶解し、乾燥塩化水素ガスをこの溶液の表面に渦
巻くようにして通気し、白色沈殿物を得た。

減圧下に室温で過剰の塩化水素およびエーテルを留去し
て（＠−トランスー８−フルオル５−（ｐ−フルオルフ
ェニル）−２・３・４・４ａ・５・９ｂ−へキサヒドロ
−ＩＨ−ピリド〔４・３−ｂ〕インドール塩酸塩を約９
６％の収率で得た。

これを最小量の沸とうエタノールに溶解し、溶液が濁る
までエチルエーテルを加えることによって再結晶した。

この生成物は小さな白色晶（７５％の回収率）として得
られ、融点２５８−２６０’Ｃ１ 〔α〕♀（−） ４０．９°（メタノール）で２゜同じ
方法で、Ａの２で得られた塩から（カドランス−８−フ
ルオル−５−（ｐ−フルオルフェニル）−２・３・４・
４ａ・５・９ｂへキサヒドロ−１Ｈ−ピリド〔４・３−
ｂ〕インドールを９６％の収率で得、７５％の回収率で
再結晶して融点２６０−２６２５℃、〔α〕背（川３９
，２°（メタノール）の生成物を得た。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １式 （式中４ａ位と９ｂ位の炭素原子に付加した水素原子は
   互いにトランスの関係にある。 ）のラセミ混合物をＮ−カルバモイルフェニルアラニン
   のＤまたはＬ−異性体と反応させて塩の混合物を形成し
   、該塩を分離し、続（・て分解することを特徴とする上
   記式の右旋性異性体の製造方法。 ２ 結晶化により分離を行う特許請求の範囲第１項の方
   法。 ３ 分離された塩の分解が該塩と塩基水溶液との反応に
   より行なわれ、得られた遊離塩基と水非混和性の溶媒を
   使用して抽出することを特徴とする特許請求の範囲第１
   項または第２項の（・ずれかの方法。 ４ 水非混和性溶媒が酢酸エチルである特許請求の範囲
   第３項の方法。