Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarza¬ nia pochodnych tranjs-2-podstawio(niego-5-arylo-2, 3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo[4,3-b]-indolu.Pochodne indolu wytwarzane sposobem wedlug wynalazku wykazuja silne dzialanie trankwilizu- jace.Z opisu patentowego RFN DOS nr P. 2 822 465.9 zname sa dzialajace trankwilizujace racemiczne i enancjomeryczne pochodne indolu o wzorze 1, w którym atomy wodoru w pozycjach 4a i 9b znaj¬ duja sie wzgledem siebie w polozeniu trans, Xi i Yi sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, Z± oznacza atom wodoru lub fluoru albo grupe metoksylowa, a n oznacza. 3 lub 4.Z opisu patentowego PRL nr 114 547 znany jest sposób wytwarzania mieszaniny 2-podstawionych- -trans-5-arylo-heksahydro-H-pirydo[4,3-b]indoli i odpowiednich zwiazków alkenylowych, to jest pro¬ duktów odwodnienia indoli. W celu wyodrebnienia indoli od zwiazków alkenylowych konieczne jest stosowanie pracochlonnych, czasochlonnych i ko¬ sztownych procesów rozdzielania, W wyniku re¬ alizacji takich procesów uzyskuje sie indole z bar¬ dzo niska wydajnoscia, przy czym w uzyskanych zwiazkach indolowych ugrupowanie pirydoindolo- we ma charakter racemiczny.Z opisu patentowego PRL nr 114 541 znany jest sposób wytwarzania pochodnych pirydoindolu dro¬ ga acylowania prowadzacego do powstania keto- 10 16 2 nów. Dopiero w wyniku redukcji tych ketonów uzyskuje sie zadane alkohole. Proces ten wykazuje wszystkie znane wady metod dwuetapowych, a ponadto uzyskac w nim mozna wylacznie zwiaz¬ ki zawierajace lancuch boczny o charakterze ra- cemicznym.Wad powyzszych procesów nie wykazuje spo¬ sób wedlug wynalazku.Obecnie stwierdzono, ze stosujac sposób we¬ dlug wynalazku otrzymuje sie zwiazki bedace trankwilizerami o wyjatkowo korzystnych wla¬ sciwosciach, a mianowicie zwiazki o wzorze 1, w którym atomy wodoru w pozycjach 4a i 9b znaj¬ duja sie wzgledem siebie w polozeniu trans, X1? Yj, ¦ Zi, Min maja wyzej podane znaczenie, a ugrupowanie 5-arylo-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH- -pirydo[4,3-b]indolu o wzorze 2 jest prawoskretne.Stwierdzono, ze zwiazki o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 2 jest lewoskretna, wykazuja slab¬ sze dzialanie trankwilizujace.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest, to ze prawoskretna lub racemiczna amine o wzorze 3, w którym Xi i Yi maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z równomolowa iloscia zwia¬ zku o wzorze 4, w którym Zi ma wyzej podane znaczenie, a q oznacza 1 lub 2, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego w srodowi¬ sku reakcji rozpuszczalnika organicznego, w obec¬ nosci srodka redukujacego, który stanowi uzyty w ilosci równomolowej cyjanoborowodorek sodu 126 867126 867 a 4 lub wodór i w obecnosci katalitycznej ilosci sta¬ nowiacego katalizator metalu szlachetnego, w tem- 7pera*urzewod^r:10oC do 50°c- / ^Zwlaald ?wytwarzane sposobem wedlug wymala- Izku wykazuja w porównaniu z wyzej wspomnia- j n^jmi znanymi trankwilizerami znacznie i nieocze- [j^^^W^silniejsze • dzialanie trankwilizujace.""SZliiigólnie "jH^rjystnymi trankwilizerami wytwa¬ rzanymi sposobem wedlug wynalazku sa nizej wy¬ mienione zwiazki, w których ugrupowanie trans- 5-arylo-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo[4,3-b]in- dolu jest prawoskretne a takze ich diasteroizome- ry. 1rans-8-flu)oro-5-/p-fluoro!fenyao/-2-[4-hydrokisy-4- -fo-fluorofenylo/butylo]-2,3,4,4a,5,9b-hek!sahydiro- ^lHipirydo[4,3-)b]mojol, traiiB-5-fenylo^-[4-hydrx)kBy^-y|p-!metokfiyfenylo/ /butylo]-2,3,4,4a,5,ftb-heksahydro-lHipirydoa[4,3-b]iai- dol, trans-8-fluoro-5-/p-fluorofenylo/-2-[4-hydroksy-4- -4-imetoksyfenylo/butylo]-2,3,4,4a,5,&b-heksahydro- -lH-pirydo[4,3-b]indol, trans-8-fluoroH5^-f]/uoirote 4a,5,9lb-helasahydr<-lH-(pirydo«[4,3-ib]indlol, trans^-fluoro^5/p-fluorofenyl)o/2-/4-hyidroksy-4- -fenylobutylo/-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo- [4,3-b]indol trans-8-fluoro/o-fluorofenylo/-2-[4-hydrokisy-4-/p- -fluorofenylo/-2-[4-hydroksy-4-/p-fluorofenylo/bu- tylo]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo[4,3-b]indol, trans-5-fenylo-2-[4-hydroksy-4-/jp-fluorofenylo/bu- tylo]-2j3,4,4a,5,9b-toeksahydro-lH-pirydo[4,3-b]indol.Tak wiec, zgodnie z wynalazkiem zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie poddajac redukcyjnemu al¬ kilowaniu trójpierscieniowa Il-rz. amine o wzorze & za pomoca laktolu o wzorze 4, w którym Zj ma wyzej podane znaczenie, a q oznacza 1 lub 2.Dla fachowca jest oczywiste, ze grupa o wzorze 2 zawiera dwa asymetryczne atomy wegla w pozycjach 4a i 9b, w zwiazku z czym dla kazdego znaczenie Xi i Yi mozliwe sa dwie postacie trans (d- i 1-) oraz racemat. Grupa o wzorze 2 nie wy¬ stepuje oczywiscie samoistnie, lecz mozna ja uzy¬ skac, np. z wolnej zasady o wzorze 3.Kazdy ze zwiazków o wzorze 3 wystepuje w postaci prawoskretnego d-enancjomeru, lewoskret- nego 1-enancjomeru i mieszanin tych enancjome- rów, w tym takze racematu zawierajacego równe ilosci enancjomerów d- i 1-. Izomery prawoskretne i lewoskretne mozna odróznic po ich zdolnosci skrecamia plaszczyzny swiatla spolaryzowanego.Postac d- skreca plaszczyzne swiatla spolaryzo¬ wanego w prawo, a postac 1- skreca plaszczyzne swiatla spolaryzowanego w lewo. Mieszanina race- miczna zawierajaca równe ilosci enancjomerów d- i 1- nie wywiera wplywu na plaszczyzne swia¬ tla spolaryzowanego. Dla celów mniejszego wyna¬ lazku przy okreslaniu czy zwiazek jest |prawo- skretny czy lewoskretny bierze sie pod uwage wplyw, jaki zwiazek ten wywiera na swiatlo o dlugosci fali 5893 angstremów (tak zwana linia D sodu). Grupe o wzorze 2 uwaza sie za prawosfcret- na, jesli chlorowodorek wolnej zasady o wzorze 3 skreca takie swiatlo w prawo.Jak podano w opisie patentowym RFN DOS nr P 2 822 465.9 wolne zasady o wzorze 3 moga rów¬ niez sluzyc jako prekursory zwiazków o wzorze 1, co ilustruje schemat 1, w którym Xi, Yi, Z\ i n maja wyzej podane znaczenie.W reakcji acylowania zwiazków o wzorze 3 pro¬ wadzacej do otrzymania zwiazków o wzorze 6 mozna stosowac kwasy o wzorze 5 lub odpowiednie chlorki albo bromki kwasowe. Zwiazek posredni o wzorze 6 redukuje sie nastepnie za pomoca gli- nowodorku litu w celu otrzymania zwiazku o wzo¬ rze 1.W opisie patentowym RFN DOS nr P 2 822 465.9 opisano takze alternatywna metode wytwarzania zwiazków 4a,9b-trans o wzorze 1 i odpowiednich odwodnionych zwiazków o wzorze 7, co przedsta¬ wia schemat 2. Na schemacie tym Xi, Yj, Zi i n maja wyzej podane znaczenie, a m oznacza 2 lub 3, przy czym zwiazkiem wyjsciowym jest zwia¬ zek o wzorze 8.Stanowiace produkty zwiazki o wzorach 1" i"' 7 rozdziela sie np. na kolumnie chromatograficznej wypelnionej zelem krzemionkowym.Jest rzecza oczywista dla fachowca, ze zwiazki 4a,9b-trans o wzorze 3 tworza racemat, który mozna rozdzielic na pare enancjomerów, z których jeden jest prawoskretny, a drugi lewoskretny.Zwiazki 4a, 9b-trans o wzorze 1, zawierajace do¬ datkowy asymetryczny atom wegla w podstawniku w pozycji 2, tworza dwa diastereoizomery, z któ¬ rych kazdy mozna rozdzielic na enancjomer pra¬ woskretny i enancjomer lewoskretny.Obecnie stwierdzono, ze dzialanie trankwilizu- jace[ zwiazków o wzorze 1 wlasciwe jest tym zwiaz¬ kom, w których ugrupowanie 5-arylo-2,3,4,4a,5,9b- -heksahydro-lH-pirydo[4,3-b]indolu o wzorze 2 jest prawoskretne. Dzialanie odpowiednich zwiazków o wzorze 1, w których grupa o wzorze 4 jest lewo- skretna jest znacznie slabsze. O ile charakter pod- stawnika w pozycji 2 zwiazanego z grupa o wzorze 2 i tworzacego z nia zwiazek o wzorze 1 ma de¬ cydujace znaczenie dla optymalnego dzialania trankwilizujacego, o tyle stereochemia tego pod- stawnjka jest mniej wazna* Zwiazki o wzorze 1, w którym grupa o wzorze 2 jest prawoskretna sa bardzo aktywne gdy dany podstawnik w pozycji 2 ma charakter racemiczny, albo jest prawoskret¬ ny lub lewoskretny i wszystkie te mozliwosci obje¬ te sa zakresem wynalazku.Zwiazki o wzorze 1 otrzymane wyzej opisany¬ mi sposobami stanowia zazwyczaj mieszanine dia- stereoizomerów. Do metod rozdzielania takich mie¬ szanin diastereoizomerów naleza krystalizacja frak¬ cjonowana i metody chromatograficzne. Rozdzie¬ lenie mieszanych diastereoizomerów o wzorze 1 przez krystalizacje frakcjonowana jest zazwyczaj wystarczajace dla uzyskania kazdego z diastere¬ oizomerów w postaci bardzo czystej.W celu dalszego oczyszczenia diastereoizomerów mozna oczywiscie stosowac chromatografie na ko¬ lumnie. Ukladami rozpuszczalnikowymi nadajacy¬ mi sie do stosowania w krystalizacji frakcjono¬ wanej wyzej opisanych diastereoizomerów sa np. mieszane uklady rozpuszczalnikowe zawierajace rozpuszczalnik polarny i niepolarny. Przykladami 10 15 20 25 30 35 40 45 50 055 takich rozpuszczalników polarnych sa octan etylu, metanol, etanol, aceton i acetonitryl.Przykladami rozpuszczalników niepolarnych sa heksan i jego bliskie homologi benzen, toluen i czterochlorek wegla. Korzystna mieszanina takich rozpuszczalników jest mieszanina octanu etylu i heksanu.Rozdzielanie poszczególnych diastereoizomerów o wzorze 1. na enancjomery d- i 1- mozna pro¬ wadzic znanymi metodami rozdzielania racematów amin, patrz np. Fieser i irmi, „Reagenta for Orga¬ nie Synthesis", Wiley and Sons, Inc., New York (1967), Vol. I, str. 977 i cytowane tam zródla litera¬ turowe. Jednak szczególnie korzystna metoda otrzy¬ mywania enancjomerów z racematów o wzorze 1 jest estryfikowanie racemicznego zwiazku o wzo¬ rze 1 optycznie czynnym kwasem i rozdzielanie diastereoizomerycznych estrów droga krystalizacji frakcjonowanej lub chromatografii.Sposób wedlug wynalazku pozwala na wygodne uzyskiwanie z duza wydajnoscia optycznie czystych zwiazków z uzyciem rozdzielonych reagentów. O- czywiscie, w procesie tym mozna otrzymac pro¬ dukty racemdczne, gdy zastosuje sie racemiczne reagenty.Optyczne izomery aminy o wzorze 3 otrzymuje sie przez rozdzielenie zwiazków racemicznych.Rozdzielenie prowadzi sie droga wytwarzania soli aminy o wzorze 3 i optycznie czynnego kwasu.Znanych jest wiele kwasów nadajacych sie do uzycia w procesie rozdzielania amin (patrz np. publikacja Fiesera i innych cytowanych powy¬ zej), lecz korzystnymi kwasami, za pomoca których latwo rozdziela sie aminy o wzorze 3 sa optyczne izomery /D- i L-/N-kaifoamoilofeny]oalaniny. O- trzymuje sie je droga reakcji izomerycznych feny- loalanin z cyjankiem sodu metodami znanymi fa¬ chowcom.Rozdzielenie osiaga sie poddajac jedna z izo¬ merycznych N-karbamoilofenyloalanin,- np. L-izo- mer, reakcji z racemicznym zwiazkiem o wzorze 3, z uzyciem ilosci równomolowych. Reakcje pro¬ wadzi sie w obecnosci odpowiedniego obojetnego w srodowisku reakcji rozpuszczalnika, otrzymujac jednorodny roztwór soli. Po ochlodzeniu, sól jed¬ nego z optycznych izomerów o wzorze 3 otrzymuje sie w postaci krystalicznej substancji stalej, któ¬ ra mozna dalej oczyszczac, jesli jest to potrzebne.Roztwór macierzysty zawierajacy glównie sól drugiego izomeru odparowuje sie do sucha i sól rozklada sie za pomoca wodnego roztworu zasa¬ dy, np. weglanu sodowego, wodorotlenku potaso¬ wego lub weglanu wapniowego, po czym wolna za¬ sade ekstrahuje sie nie mieszajacym sie z woda rozpuszczalnikiem, na ogól octanem etylu, suszy i odparowuje rozpuszczalnik, otrzymujac pozosta¬ losc wzbogacona w drugi izomer aminy o wzorze 3.Pozostalosc roztwarza sie nastepnie w obojetnym w srodowisku reakcji rozpuszczalniku i dziala sie na nia równomolowa iloscia drugiego izomeru N- -karbamoilofenyloalaniny, np. D-izomeru, po czym roztwór chlodzi sie w celu stracenia krysztalów soli N-karbamoilofenyloalaniny i drugiego izomeru aminy o wzorze 3. Kazda z soli zawierajacych po- 867 6 jedynczy enancjomer aminy o wzorze 3 rozklada sie wyzej opisanym sposobem, otrzymujac zasadni¬ czo czyste odpowiednio prawoskretne i lewoskretne izomery zwiazku o wzorze 3.* Niektóre z racemicznych laktoli o wzorze 4, w którym q oznacza 2 sa znane, (Cologe i inni, Buli.Soc.Chem. France, 2005, (1966); Chem. Abstr., 65, 18547a (1966), natomiast piecioczlonowe laktole o wzorze 4, w którym q oznacza 1 sa zwiazkami W nowymi.Jak wspomniano powyzej, aby w reakcji aminy o wzorze 3 i laktole o wzorze 4 otrzymac enancjo- meryczne zwiazki o wzorze 1, konieczne / jest za¬ stosowanie reagentów rozdzielonych. W celu uzy- 19 skania rozdzielonych izomerów zwiazku o wzorze 4 prowadzi sie rozdzielanie odpowiednich race¬ micznych hydroksykwasów o wzorze 10, w którym Zi i q maja wyzej podane znaczenie.Rozdzielanie racemicznych hydroksykwasów o *• wzorze 10 prowadzi sie w analogiczny sposób jak rozdzielanie amin o wzorze 3, np. przez frakcjo¬ nowana krystalizacje soli z uzyciem najpierw np. d-efedryny w celu stracenia jednego z izomerów o wzorze 10, a nastepnie 1-efedryny w celu stra¬ su cania drugiego izomeru i rozklad obu soli w ce¬ lu uzyskania prawoskretnych i lewoskretnych izo¬ merów zwiazku o wzorze 10, z których kazdy prze¬ prowadza sie w laktol wyzej podanym sposobem.W celu otrzymania poszczególnych enancjomerów JO o wzorze 1 kontaktuje sie ze soba równomolowe ilosci rozdzielonych reagentów o wzorach 3 i 4, w obecnosci obojetnego w srodowisku reakcji roz¬ puszczalnika i w warunkach wlasciwych dla al¬ kilowania redukcyjnego. 33 Sposoby prowadzenia alkilowania redukcyjnego przedstawil np. Emerson w Organie Reactions, 4, 174 (1948) i Rylander w „Catalytic Hydrogenation Over Platinum Metals", Academic Press, New York, 1967, str. 291—303. Reakcje mozna prowa- 40 dzic stosujac wiele srodków redukujacych zna¬ nych jako uzyteczne w reakcji alkilowania re¬ dukcyjnego Il-rz. amin z uzyciem aldehydów i ketonów, takich jak wodór w obecnosci katali¬ tycznej ilosci metalu szlachetnego, np. platyny, pal- 45 ladu, rutenu lub niklu, rózne srodki redukujace typu wodorotlenków metali, np cyjanoborowodo- rek sodu, borowodorek sodu i borowodorek litu, a takze kwas mrówkowy.Korzystnymi srodkami redukujacymi sa kata- 50 lizatory typu metali szlachetnych i cyjanoboro- wodorek sodu. Szczególnie korzystnymi metala¬ mi szlachetnymi sa platyna i pallad, a zwlaszcza pallad ze wzgledów ekonomicznych i ze wzgledu na skutecznosc, z jaka przy jego uzyciu uzyskuje w sie z duza wydajnoscia enancjomery o wysokim stopniu optycznej czystosci.Zgodnie z korzystnym wariantem amine o wzo¬ rze 3 kontaktuje sie z równomolowa iloscia lak- tolu o wzorze 4 i jednym z wyzej wymienionych W korzystnych srodków redukujacych, w obecnosci obojetnego w srodowisku reakcji rozpuszczalnika organicznego i w temperaturze od okolo —10 do 50°C. Gdy korzystnym srodkiem redukujacym jest cyjanoborowodorek sodu, to stosuje sie go w • ilosci co najmniej równomolowej. Gdy stosuje sie126 867 8 korzystne katalizatory typu metali szlachetnych, to reakcje prowadzi sie w obecnosci molowego nadmiaru wodoru.Jak wspomniano powyzej, katalizatory typu me¬ tali szlachetnych stosuje sie w „ilosci katalitycz¬ nej", co jest okresleniem zrozumialym dla fa¬ chowca.W pfzypadku stosowania katalitycznych metali szlachetnych i wodoru reakcje mozna prowadzic pod cisnieniem atmosferycznym lub, z równa latwoscia, pod cisnieniem podwyzszonym do okolo 10 atm lub wyzszym. Czynnikiem decydujacym o tym czy reakcje prowadzi sie pod cisnieniem at¬ mosferycznym czy wyzszym jest skala tej reakcji.Przykladowo, gdy w reakcji stosuje sie kilka gra¬ mów reagentów lub mniej, to wygodniejsze jest zastosowanie cisnienia atmosferycznego, natomiast w skali przemyslowej zazwyczaj korzystne jest stosowanie cisnienia podwyzszonego.Przykladami odpowiednich obojetnych w sro¬ dowisku reakcji rozpuszczalników sa nizsze alka- nole, takie jak metanol, etanol, izopropanol i n- -butanol, etery, takie jak dwumetoksyetan, eter dwuetylowy glikolu dwuetylenowego, eter etylo¬ wy i eter izopropylowy, glikole, takie jak glikol etylenowy i glikol dwuetylenowy oraz monoetery glikoli, takie jak a-metoksyetanol i eter monome- tylowy glikolu dwuetylenowego.Reakcje mozna prowadzic z pewnym powodze¬ niem w temperaturze od okolo —50°C do tempe¬ ratury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwro¬ tna, jednak .korzystna temperatura reakcji wynosi ód okolo —10 do 50°C, ze wzgledu na wygode i skutecznosc. W wyzszych temperaturach zachodzic moga w nadmiernym stopniu reakcje racemizacji produktów i niepozadane reakcje uboczne. W tem¬ peraturze ponizej ^10QC predkosc reakcji jest zbyt mala.Reakcja przebiega do konca zazwyczaj w cia¬ gu 1—5 godzin. Produkty wyodrebnia sie znanymi metodami i w razie potrzeby oczyszcza, np. droga krystalizacji lub chromatografowania. Zadane pro¬ dukty enancjomeryczne otrzymuje sie w ten spo¬ sób z duza wydajnoscia, przy czym sa one bardzo czyste optycznie.Alternatywny korzystny produkt wedlug wy¬ nalazku otrzymuje sie stosujac powyzszy tok po¬ stepowania z prawoskretnej aminy o wzorze 3 i racemicznego laktolu o wzorze 4. Otrzymany pro¬ dukt, bedacy zwiazkiem o wzorze 1, jest optycz¬ nie czynny ze wzgledu na chiralnosc grupy ó wzo¬ rze 2 w aminie. Produkt ten ma silne dzialanie trankwilizujace, a ponadto stanowi korzystny ze wzgledów ekonomicznych zwiazek posredni w re¬ akcji utleniania do ketonowych produktów.Zasadowe zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku moga tworzyc z kwasami sole addy¬ cyjne. Te zasadowe zwiazki ulegaja przemianie w addycyjne sole z kwasami w wyniku reakcji kwa¬ su i zasady w srodowisku wodnym lub bezwod¬ nym. Podobnie, w wyniku podzialania na addy¬ cyjne sole kwasu równowazna iloscia wodnego roz¬ tworu zasady, np. wodorotlenku metalu alkalicz¬ nego, weglanu metalu alkalicznego lub wodorowe^ glanu metalu alkalicznego albo równowazna ilos¬ cia kationu metalu tworzacego z anionem kwasu nierozpuszczalny, wytracajacy sie zwiazek, odzy¬ skac mozna wolna zasade. Tak zregenerowane za¬ sady mozna ponownie przeprowadzic w takie sa- • me sole lub sole addycyjne innych kwasów.W celu wykorzystania chemoterapeutycznego dzialania takich soli zwiazków wedlug wynalazku, korzystne jest oczywiscie stosowanie soli farmako¬ logicznie dopuszczalnych. Brak rozpuszczalnosci w 10 wodzie, wysoka toksycznosc lub brak charakteru krystalicznego moze czynic pewne okreslone sole nieprzydatnymi w okreslonych zastosowaniach far¬ maceutycznych lub tez mniej przydatnymi, jed¬ nak nierozpuszczalne w wodzie lub toksyczne so- W le mozna przeprowadzic w farmakologicznie do¬ puszczalne zasady droga opisanego uprzednio roz¬ kladania soli, wzglednie alternatywnie mozna je przeprowadzic w dowolne farmakologicznie do¬ puszczalne sole addycyjne kwasów.*• Przykladami kwasów, których aniony sa farma¬ kologicznie dopuszczalne sa kwas solny, bromo- wodorowy, jodowodorowy, azotowy, siarkowy, siar¬ kawy, fosforowy, octowy mlekowy, cytrynowy, wi¬ nowy, bursztynowy, maleinowy i glukonowy. 15 Zwiazki wedlug wynalazku mozna latwo przy¬ stosowac do uzytkowania jako trankwilizery do podawania ssakom.Trankwilizery wytwarzane sposobem ~ wedlug wynalazku charakteryzuje zdolnosc lagodzenia ta- ,0 kich objawów schizofrenii u ludzi jak halucynacje, wrogosc, podejrzliwosc, zamkniecie sie w sobie lub odsuwanie sie od spoleczenstwa, lek, podnie¬ cenie i napiecie. Standardowa metoda wykrywa¬ nia i porównywania dzialania trankwilizujacego 58 tego typu zwiazków, majaca doskonala korelacje ze skutecznoscia dzialania tych zwiazków na lu¬ dzie jest próba antagonizowania objawów wywo¬ lanych u szczurów dzialaniem amfetaminy (patrz A Weissman i inni, J. Pharmacoi. Exp. Ther., 151, 40 339 (1966) oraz Quinton i inni, Natore, 200, 178, (1963)).Inna metoda, opublikowana niedawno przez Leysona i innych w Brichem. Pharmacoi., 27, 307—316 (1978) jest inhibitowanie wiazania sie 45 8H-spiroperidolu z receptorami dopaminy, co wia¬ ze sie ze wzgledna farmakologiczna zdolnoscia le¬ ku do wplywania na zachowanie zalezne od re¬ ceptorów dopaminy.Zwiazki o wzorze 1 i ich farmakologicznie do- w puszczalne sole mozna podawac jako indywidual¬ ne srodki terapeutyczne lub jako mieszaniny srod¬ ków terapeutycznych. Zwiazki o wzorze 1 mozna podawac jako takie, lecz zazwyczaj podaje sie je wespól z farmaceutycznym nosnikiem dobranym m w zaleznosci od wybranej drogi podawania i stan¬ dardowej praktyki farmaceutycznej. Przyklado¬ wo, zwiazki te mozna podawac doustnie w po¬ staci tabletek lub kapsulek zawierajacych takie zarobki jak skrobia, laktoza lub pewne typy glin, •• itd. Mozna je tez podawac w postaci roztworów wodno-alkoholowych lub przeznaczonych do poda^ wania doustnego zawiesin, w których substancja czynna polaczona jest ze srodkami ulatwiajacymi tworzenie zawiesiny i/lub amulgatorami •* Moz&a je tez wstrzykiwac pozajelitowo, W któ-9 126 867 10 rym to celu zwiazki te lub ich odpowiednie po¬ chodne mozna stosowac w postaci jalowych wod¬ nych roztworów. Takie wodne roztwory powinny byc w razie potrzeby odpowiednie buforowane i w celu nadania im izotonicznosci powinny zawie- * rac inne rozpuszczone substancje, takie jak roz¬ twór soli lub glukoza.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wyna¬ lazku mozna stosowac w leczeniu ssaków w ogóle, korzystnie stosuje sie je w leczeniu ludzi. Oczy- *• wiscie dawkowanie zwiazku najbardziej odpowied¬ nie dla danego pacjenta ustala ostatecznie lekarz, po czym dawkowanie to bedzie sie zmieniac w za¬ leznosci od wieku, wagi i reakcji pacjenta, a takze od rodzaju i nasilania objawów oraz cha- 15 rakterystyki farmakodynamicznej srodka, który ma byc podawany.Na ogól poczatkowo podaje sie male dawki, zwiekszajac je stopniowo az do osiagniecia stwier¬ dzonego poziomu optymalnego. Stwierdza sie, cze- M sto, ze przy podawaniu doustnym konieczne jest stosowanie wiekszych dawek dla osiagniecia tego samego poziomu, który przy podawaniu pozajeli¬ towym osiaga sie przy mniejszych dawkach.Biorac pod uwage wyzej. wymienione czynniki, *5 uwaza sie, iz dzienna dawka zwiazku o wzorze 1 wynoszaca przy podawaniu ludziom okolo 0,1— 1000 mg, korzystnie 0,5—25 mg, wystarcza dla osiagniecia skutecznego dzialania trankwilizuja- cego. W przypadku pacjentów, u których zwiazki M o wzorze 1 maja dzialanie przedluzone dawka mo¬ ze wynosic 5—125 mg tygodniowo i podawac ja nalezy jednorazowo lub w dwu dawkach podzie¬ lonych. Wartosci te podane sa jedynie przyklado¬ wo i oczywiscie w indywidualnych przypadkach M mozna stosowac dawki wyzsze lub nizsze.Dzialanie farmakologiczne zwiazków wytwarza¬ nych sposobem wedlug wynalazku potwierdzaja rezultaty nastepujacych prób.Tablica 1 X1 H H H F F F F H<* H HO» H Yi H H H p-fluoro o-fjuoro p-fluoro p-fluoro H H H '- H [ R C6Hff/CH/-/CH2/8- p-FC6H4CH/OH/-/CH2/3 p-CHsOC6H4CH/OH/-/CH2/3 C6H6CH/QH/-/CH2/S- p-FC^H4GH/OH/-/CH2/8- P-FC6H4CH/OH/-/CH2/3- P-CH30C6H4CH/OH/-/CH/2/3- H C2H5 C5H5CH2- C0H5/CH2/3 Navane, doustnie EDfljfonig/kg) 1 godzina 0,032—0,1 0,1—0,32 0,1—0,32 0,1—0,32 <0^2 0,032—0,1 0,1^0,32 3,2—32 ~1,0 ^10 3,2—10 0,32—1,0 5 godzin 0,032—0,1 0,1—0,32 0,1—0,32 0,1—0,32 <0,32 0,032—'0,1 3,2 3,2 3,2^32 3,2^10 10 24 godziny 0,1—0,32 0,1—0,32 <0,32 <0,32 0,032—0,1 32 NT 3,2 10 32 Próba 1. Antagonizowanie sterotypii amfetamino¬ wej u szczurów.Wplyw zwiazków wedlug wynalazku na wido¬ czne objawy u szczurów wywolywane przez am¬ fetamine badano stosujac skale wskazników stwo¬ rzona na wzór skali opublikowanej przez Quintona i Halliwella oraz Weissmana. Grupy liczace po piec szczurów umieszczono w zakrytych klatkach z tworzyw sztucznych, o wymiarach w przyblize¬ niu 26 cm X 42 cm X 16 cm. Po krótkim okresie aklimatyzacji w klatce szczurom w poszczególnych grupach podano podskórnie badany zwiazek.Po uplywie 1,5 i 24 godzin podano im dootrzew- nowo 5 mg/kg siarczanu d-amfetaminy. Po uply¬ wie 1 godziny od podania amfetaminy obserwowa¬ no kazdego szczura pod katem charakterystycz¬ nego, wywolanego dzialaniem amfetaminy zacho¬ wania, objawiajacego sie krazeniem po klatce. Na podstawie danych dawka-reakcja na amfetamine mozna bylo okreslic skuteczna dawke zwiazku ko¬ nieczna dla antagonizowania lub zahamowania charakterystycznego dla dzialania amfetaminy za¬ chowania polegajacego na krazeniu po klatce u 50°/© badanych szczurów (ED50). Czas okreslania tej dawki pokrywal sie z najsilniejszym dziala¬ niem amfetaminy, przypadajacym na 60—80 mi¬ nut po podaniu tego srodka.Przy uzyciu wyzej podanego toku postepowa¬ nia badano zwiazki 4a, 9b-trans o wzorze 11 dla okreslenia wykazywanej przez nie zdolnosci blo¬ kowania wplywu amfetaminy Wyniki podano w postaci wartosci ED50 w mg/kg w podanym cza¬ sie.A. Badano^ mieszanine diastereoizomerów o wzo¬ rze 11, którym R oznacza grupe drugorzedowego alkoholu oraz pojedyncze diastereoizomery innych 4a,9b-trans-heksahydropirydoindoli. Otrzymano wyniki podane w tablicy 1.11 126 867 Tablica 2 12 X1 1 H F F Yi H p-F o-F R C6H5CH/OH/-/CH2/3- p-FC6H4CH/OH/-/ /CH2/3- p-FC6H4CH/OH/-/ /CH2/3- 1 godzina (a) 3,2—10 (b) 0,032—0,1 (a) 0,1—0,32 (b) 0,032—0,1 (a) 1^3,2 (b) 0,32—1,0 (a) 0,32—1 (b) 0,1—0,32 (b) <1 ED50 (mg/kg) 5 godzin 31,2—10 0,032—0,1 0,1—3,2 0,032—0,1 0,32—1,0 0,1—0,32 1—3,2 ok. 0,1 <1 24 godziny 10 0,1—0,32 1,0—3,2 0,03)2—0,1 1,0—3,2 0,1—0,32 10 ok. 0,1 <1 48 godzin — — 3,2—1,0 0,1—0,32 — — — Sposób podawania dootrzew- nowo dootrzew- nowo dootrzew- nowo dootrzew- nowo doustnie doustnie dootrzew¬ nowe dootrzew¬ nowe doustnie Tablica 3 Zwiazek o wzorze 12 a fi y 8 (miesza¬ nina dia- stereoizo- rnerów) «/» a fi y d y d Md — — +32,2° —33,0° — +3,1° —2,7° 1 godzina 32—100 — 120 1000 — 180 1000 ED50/mg/kg/ 5 godzin 32—100 32—100 32—100 1000 32—100 32—100 560 24 godziny 32—100 32—100 32—100 1000 32—100 32—100 320—1000 Enancjomer o wzorze 12 a P y d Md +30,1° ^33s,7° +1,7° —2,7° Ta Lblica 3a ED50 (mg/kg) 1 godzina 0,023 10 0,178 10 5 godzin 0,014 5,7 0,045 5,7 24 godziny 0,033 10 0,018 10 48 godzin okolo 1 10 okolo 1 10 72 gedziny 10 ' 10 1 10 Dla odpowiedniego analogu 4a,9b-cis wartosc ED50 po 1 godzinie wynosi okolo 56 mg/kg Opis patentowy St.Zjedn.Ameryki nr 3 991199 Nie badano cis-9-[3-/4-metylo-l-piperazynylo/propylideno]- -2-/dwumetylosulfonamido/-tioksanten ujawnio¬ ny w opisie patentowym St. Zjedn. Am. nr 3 310 553 B. Ponizej podano wyniki prób, w których zwiaz¬ ki wedlug wynalazku czesci A porównywano126 867 13 14 z ujawnionymi w opisie patentowym St. Zjedn.Ameryki nr 4 001263 odpowiednimi ó-podstawio- nymi-5-arylo-l,2,3,4-tetrahydropirydo/-[4,3-b]in- dolami. W przypadku kazdej pary wyników wy¬ nik dla zwiazku znanego podany jest jako pier¬ wszy (a), a dla zwiazku wedlug wynalazku jako drugi (b). W zaznaczonych przypadkach badany zwiazek podawano doustnie, prowadzac próbe w ciagu 48 godzin.C. Ponizej podano wyniki uzyskane w badaniach diastereoizomerów a fi i y ó poszczególnych enan- cjomerów at fi, y i 8. Wyniki podano w mg/kg.W kazdym przypadku badano zwiazek o wzorze 12.D. Ponizej podano wyniki badan (w mg/kg) o- czyszczonych enancjomerów «, y i 8 o wzorze 12.Próby prowadzono w ciagu 72 godzin.Próba 2. Inhibitory wiazania 8H-Spiroperidolu z receptorami dopaminy.Wykazano, ze wzgledne powinowactwo leków do miejsc wiazania dopaminy wiaze sie z relatyw¬ na sila dzialania farmakologicznego tych leków wplywajacego na zachowanie, które prawdopodob¬ nie zalezy od receptorów dopaminy (patrz np. Burt i inni, Molecular Pharmaclol, 12, 800—812 (1876) i cytowane tam pozycje literaturowe. Glówna pró¬ be wiazania dla receptorów nauróleptycznych o- pracowali Leyson i inni {Bióchertil Fharmacol., 27, 307—316 (1978)), stosujac *H-spiifoperidol (spi- peron) jako znakujacy Ugand. Tok postepowania byl nastepujacy: Szczury (samce Spragus-Dawley CD, 250—300 g, Charles River Laboratories, Wilmkigton, MA) po¬ zbawiono zycia, po czym natychmiast na chlo¬ dzona lodem szklana plytke wyjeto mózgi w celu usuniecia ciala prazkowanego (okolo 100 mg/mózg).Tkanke poddano homogenizacji w 40 objetosciach (1 g + 40 ml) ochlodzonego lodem 50 mm buforu Tris o pH 7,7 /bisyhydroksymetylo/-aminometan; /THAM/HC1A Homogenizat odwirowano dwukrot¬ nie z predkoscia 20080 obrotów/minute (50000 g) w ciagu 10 minut, przy czym produkt pierwszego wirowania poddano powtórnej homogenizacji w swiezym buforze THAM (ta sama objetosc).Z produktu ostatniego odwirowania sporzadzono ostroznie zawiesine w 90 objetosciach zimnego, swiezo przygotowanego (majacego mniej niz je¬ den tydzien) 50 mm buforu Tris o pH 7,6, zawie¬ rajacego 120 mm HO (7,014 g/litr), 5 mm KO (0,3728 g/litr), 2 mm CaCJ2 (0,222 g/litr), 1 mm MgCl2 (0,204 g/litr/, 0,l°/o kwas askorbinowy (1 mg/ml) i 10 |Um pargiliny (100 jul roztworu pod¬ stawowego/100 ml buforu; roztwór podstawowy; 15 mg/10 ml wody redestylowanej). Kwas askor¬ binowy i pargiline dodano przygotowane tego sa¬ mego dnia.Zawiesine tkankowa umieszczono w lazni wod¬ nej o temperaturze 37°C na okres 5 minut dla zapewnienia inaktywacji monoaminooksydazy a na¬ stepnie do chwili uzycia przechowywano na lo¬ dzie. Mieszanka, w której prowadzono hodowle skladala sie z 0,02 ml roztworu inhibitora, 1,0 ml homogenizatu tkankowego i (10 ml zwiazku zna¬ kujacego (8H-spiroperidol, New England Nuclear 23?6 Ci/mmol), przygotowanego tak? by otrzymac 10 18 •3 40 45 50 55 60 €9 0,5 mmoli w koncowej pozywce (na ogól przez rozcienczanie 2,5 fil roztworu podstawowego za pomoca 17 ml wody redestylowanej).Probówki umieszczano kolejno, grupami po trzy probówki, w cieplarce o temperaturze 37°C na okres 10 minut po czym po 0,9 ml zawartosci kazdej z probówek przesaczono przez saczki What- man GF/B stosujac pompke wywolujaca duze pod¬ cisnienie.Kazdy przesacz umieszczono w fiolce do po¬ miarów scyntylacji, do fiolek dodano po 10 ml cieklego scyntylatora i fiolki poddano intensyw¬ nemu wirowaniu w ciagu 5 sekund. Próbki pozo¬ stawiono w ciagu nocy do chwili w której prze¬ sacze staly sie przejrzyste, ponownie odwirowano, a nastepnie w ciagu 1 minuty prowadzono zlicza¬ nie w celu okreslenia radioaktywnosci Wiazanie okreslono jako liczbe fentaimoli (101* mola) •H-spiropirydolu zwiazanych z 1 mg bialka.Próby dla substancji kontrolnych (nosnik lub 1- -butaclamol, 10"7 mola); 4,4 mg rozpuszcza sie w 200 //l lodowatego kwasu octowego, a nastepnie rozciencza 2,0 ml wody redestylowanej dla uzy¬ skania roztworu podstawowego 10~4 m i przecho¬ wuje sie w lodówce), substancje do prób slepych id-toutaclamol, 10-* mola 4,4 mg/2 ml dla sporza¬ dzenia roztworu podstawowego 10"4 m, tak samo jak dla 1-butaclamolu) i roztworów inhibitorów prowadzono trzykrotnie. Stezenie zmniejszajace wiazanie o 5^/t (IC50) okreslono na podstawie wykresu w skali póllogarytmicznej. Nierozpusz¬ czalne zwiazki rozpuszczono w 50*/o etanolu (in¬ kubacja w l*/o etanolu).Wyniki otrzymane dla róznych postaci chloro¬ wodorku trans-8-fluoro-5-/p-fluorofenylo/-2-[4-hy- droksy-4-/p-fluorofenylo/butylo-2,3,4,4a,5,9b-heksa- hydro-lH-pirydo[4,3-b]-indolu przedstawiono w ta¬ blicy 4.Tablica 4 Postac zwiazku Mieszanie diastereo¬ izomerów a fi i y 8 a jff-diastereoizomer Prawoskretny «-enancjomer Lewoskretny jff-enancjomer y 3-diastereoizomer Prawoskretny y-enancjomer L/ewoskretny 5-enancjomer Inhibitowanie wiaza¬ nia *H-spiropirydolu IC50 (milimola) 21 23 22 1800 23 25 350 Sposób wedlug wynalazku ilustruja ponizsze przyklady.Przyklad I. Chlorowodorek dl-trans-2-benzy- JLo-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-5-fenylo-lH-pirydo[4,3- -b]indolu W trójszyjnej okraglodennej kolbie wyposazonej126 867 15 w mieszadlo magnetyczne, termometr, chlodnice i wkraplacz miesza sie w temperaturze 0°C roz¬ twór 0,140 mola borowodoru w 150 ml tetrahydro- furanu. Do roztworu dodaje sie w atmosferze azotu roztwór 23,9 g (0,071 mola) 2-benzylo-5-fenylo-l,2,3, 4-tetrahydropirydo[4,3-b]indolu w 400 ml bezwod¬ nego tetrahydrofuranu. Dodawanie prowadzi sie z taka predkoscia, aby temperature reakcji utrzy¬ mac ponizej 9°C.Po zakonczeniu dodawania ogrzewa sie miesza¬ nine do temperatury wrzenia pod chlodnica zwro¬ tna i utrzymuje sie te temperature w ciagu 1 go¬ dziny. Rozpuszczalnik odparowuje sie nastepnie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac stala ma¬ se bialej barwy, z której sporzadza sie zawiesine w 40 ml bezwodnego tetrahydrofuranu.Zawiesine ogrzewa sie poczatkowo powoli, z 180 ml mieszaniny kwasu octowego i 5 n kwasu sol¬ nego (1 :1 objetosciowo). Powstala zawiesine ogrze¬ wa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny, a nastepnie chlodzi.Po odparowaniu tetrahydrofuranu i czesci kwasu octowego straca sie stala substancje bialej barwy, która odsacza sie i przemywa woda. Z tej stalej substancji sporzadza sie ponownie zawiesine w tetrahydrofuranie, po czym odsacza sie ja, prze¬ mywa eterem etylowym, 1 suszy na powietrzu, o- trzymujac 16,7 g (63%) zadanego izomeru trans o temperaturze topnienia 256^-260°C.Dzieki odparowaniu roztworu macierzystego uzyskuje sie dodatkowo 7,2 g produktu.Stosujac powyzszy tok potepowania z uzyciem odpowiednio podstawionych 2-benzylo-5-fenylo-l,2, 3,4-tetrahydropirydo[4,3-b]indoli jako zwiazków wyjsciowych otrzymuje sie zwiazki o wzorze 13, w którym X i Y maja znaczenie podane w tabli¬ cy 5.Tablica 5 .X 'H F F H F F Y p-fluoro H p-fluoro o-fluoro m-fluoro o-fluoro i Przyklad II. d,l-trans-5-fenylo-2,3,4,4a,5,9b- -heksahydro-lH-pirydo[4,3-b]indol.Zawiesine 4,17 g chlorowodorku d,l-trans-2-ben- zylo-5-fenylo-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo- -[4,3b]indolu w 150 ml absolutnego etanolu uwo- darnia sie pod cisnieniem 50 funtów/cal2 i w tem¬ peraturze 60—70°C stosujac jako katalizator 1,0 g 10% palladu na weglu, w ciagu 2 godzin. Ka¬ talizator odsacza sie, a do przesaczu dodaje sie eter etylowy w ilosci dostatecznej dla wytrace¬ nia chlorowodorku zadanego produktu o tempera¬ turze topnienia 235—237°C (2,76 g, 87%).Chlorowodorek przeprowadza sie w wolna zasa- 10 10 20 35 40 16 de stosujac rozdzielenie na warstwe eterowa i warstwe w rozcienczonym roztworze wodorotlen¬ ku sodowego. Warstwe eterowa suszy sie nad siar¬ czanem sodowym i odparowuje, otrzymujac tytu¬ lowy zwiazek o temperaturze topnienia 74—76°C (97*70 wydajnosci).Przyklad III. d,l-trans-8-fluoro-5-/p-fluorofe- nylo/-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo[4,3-b]indol.A. Do roztworu 5,6 g (12,4 milimol) d,l-trans-8- -fluoiro-5-/p-fluorofeinylo/-2-[4-hydroksy-4-/p-flu- orofenylo/butylo]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo [4,3-b]indolu w 40 ml toluenu dodaje sie 5,3 ml (55,7 milimoli) chloromrówczanu etylu. Powstala mieszanine ogrzewa sie w ciagu nocy w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna, a na¬ stepnie odparowuje do sucha, otrzymujac jako pozostalosc zywice, do której dodaje sie mieszanine etanolu i wody (200 ml 9 :. 1 objetosciowo).Po rozpuszczeniu sie zywicy dodaje sie 15 g wo dorotlenku potasowego i powstala mieszanine o- grzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu mocy. Rozpuszczalnik odparowy- wuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozosta¬ losc rozdziela sie na fazy dodajac wode i chloro¬ form.Ekstrakty organiczne przemywa sie woda, suszy mad siarczanem sodowym i odparowywuje do su¬ cha. Stanowiacy pozostalosc olej roztwarza sie w octanie etylu i przepuszcza przez kolumne wypel¬ niona zelem krzemionkowym, eluujac najpierw pro¬ dukty uboczne octanem etylu, a nastepnie zadany produkt mieszanina octanu etylu i metanolu (1:1 objetosciowo). Frakcje zawierajace tytulowy pro¬ dukt laczy sie i odparowywuje do sucha otrzymu¬ jac 1,5 g (43%) zywicy zóltej barwy, która krysta¬ lizuje w czasie stania, o temperaturze topnienia 115—117°C.B. Alternatywnie, chlorowodorek d,l-trans-2-ben- zylo-8-fluoro-5-/p-fluorofenylo/-2,3,4,4a,5,9b-heksa- hydro-lH-pirydo[4,3-b]indolu ogrzewa sie w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna z nadmia¬ rem chloromrówczamu etylu lub odpowiedniego estru metylowego, izopropylowego lub n-butylowe- go kwasu chloromrówikowego, po czym prowadzi sie hydrolize, a nastepnie wyzej opisana obróbke, otrzymujac produkt tytulowy.(Przyklad IV. Stosujac odpowiednie substancje wyjsciowe i tok postepowania z przykladu VA lub VB, otrzymuje sie w podobny sposób nastepuja¬ ce produkty: d,l-trans-5-/p-fluorofenylo/-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro- -lH-pirydo[4,3-b]indol, d,l-trans-8-fluoro-5-fenylo-2,3,4,4a,5,9b-heksahy- dro-lH-pirydo[4,3-b]indol, d,l-trans-5-M-fluorofenylo/2,3,4,4a,5,9b-heksahydro- -lH-pirydo [4,3-b]indol, d,l-trans-5-/o-fluorofenylo/-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b- -heksahydro-lH-pirydo- [4,3-b]indol, d,l-trans-5-/ni-fliuorofenylo/-8-fluoro-2,3,4,4a,5,9b- -heksahydro-lH-pirydo[4,3-b] indol, d,l-trams-5-/m-fluorofenylo/-2,3,4,4a,5,9b-heksahy- dro-lH-pirydo[4,3-b]indol, Przyklad V. Rozdzielanie diastereoizomerów 4,l-1xans-8-fluoiro-5-/p-fluorofenylo/-2-[4-hydroksy-17 128 887 18 -4/p-fluo.rofenylo/butylo]-2,3,4,4a,5,ftb-heksahydro- -lH-pkydo[4,3-b)indolu A. 5 g mieszaniny diastereoizomerów d,l-trans- -8-fluoro-5-^p-fluorofenylo/-2-[4-hydirioksy-4-y/p-flu- orofeaiylo/butylo]-2,3,4,4a,5,9b-heksa-hydro-lH-pd- rydo[4#-b]-dncklu w postaci chlorowodorku otrzy¬ manego jak w przykladzie III przeprowadza sie w wolna zasade przez rozdzielenie na fazy za po¬ moca chlorku metylenu i 10°/o wodorotlenku so¬ dowego. Faze organiczna suszy sde (Na2S04 i odparowywuje otrzymujac piane, która rozpuszcza sie w mieszaninie 12,5 ml loctanu etylu i 45 ml heksanu w temperaturze wrzenia tej mieszaniny.Roztwór chlodzi sie w ciagu nocy i odsacza wy¬ tracony produkt, otrzymujac 2,24 g produktu o temperaturze wrzenia 126—129°C. Produkt ten kry¬ stalizuje sie trzykrotnie z mieszaniny octanu ety¬ lu i heksanu, otrzymujac 1,22 g diastereoizomeru, bedacego ^-diastereodzomerem o temperaturze top¬ nienia 132—134°C. Te wolna zasade przeprowadza sie w chlorowodorek dodajac do roztworu zasady w metanolu eterowy roztwór chlorowodoru. Otrzy¬ muje sie 1,30 g chlorowodorku o temperaturze topnienia 259—260°C. Analiza metoda cieczowej chromatografii wysokocisnieniowej wykazuje, ze jest to c^-driastereoizomer o stopniu czystosci B. Roztwór macierzysty z pierwszej krystaliza¬ cji odparowywuje sde, otrzymujac zywice, która roz¬ puszcza lsie w eterze etylowym i przeprowadza w chlorowodorek przez dodanie eterowego roztworu chlorowodoru. Powstala krystaliczna substancje sta¬ la rekrystalizuje sie trzykrotnie z mieszaniny ace- tonitrylu i metanolu, otrzymujac ostatecznie 1,03 g drugiego diastereodzomeru, bedacego yfl-diastere- oizomerem p temperaturze topnienia 237—239°C.Analiza tego produktu metoda cieczowej chro¬ matografii wykazuje, ze 93,/t wagowych produktu stanowi czysty ytf-ddastereodzomer, a £?/• stanowia¬ cy zanieczyszczenie ajff-diastereoizomer.Przyklad VI. Rozdzielanie diastereoizomerów d,l^trans-8-fluoro-5-/p-fluo!rofenylo-2-[4-hydjroksy- -4/p-fluorofenylo/butylo]-2,3A4a,5,9b-heksahydro- -lH-pirydo[4,3-b]indolu A. Rozdzielanie c^-ddastereoizomeru na a-enan- cjomer i /?-enancjomer.Roztwór 2,40 g <5,3 milimola) racemicznego afi- -diaistereoizomeru otrzymanego jak poprzednio i 2,0 g (7,5 milimola) N-III-rz.butoksykarbonylo-L-fe¬ nyloalaniny w 80 ml chloroformu chlodzi sie na lazni lodowej w atmosferze azotu. Do roztworu dodaje sie mieszajac 1,55 g (7,5 milimola) dwucy- kloheksylokarbodwuimidu i powstala mieszanine miesza sie w ciagu 1 godziny w temperaturze 0°C 1 w ciagu jeszcze 1 godziny w temperaturze po¬ kojowej.Wytracona substancje stala (mocznik) odsacza sde i przemywa chlorkiem metylenu. Przesacz i roz¬ twory z przemycia odparowywuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc chromatografuje sie na zelu krzemionkowym, stosujac jako eluent mieszanine chlorku metylenu i octanu etylu (5 :1 objetosciowo). Funkcje zawierajace zadane estry N-III-rz.butoksykarbonylo-L-fenyloalaniny laczy sie i odparowywuje .pod zmniejszonym cisnieniom, o- trzymujac 2,5 g bezpostaciowej piany bialej bar¬ wy.Do piany tej dodaje sie 30 ml bezwodnego kwasu trójfluorooctowego w temperaturze 0°C i miesza- • nine miesza sie na lazni lodowej w ciagu 30 mi¬ nut, w (którym to czasie powstaje roztwór. Kwas trójfluorooctowy odparowywuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem na wyparce obrotowej nie stosu¬ jac zewnetrznego ogrzewania kolby. Stanowiaca 10 pozostalosc substancje stala rozpuszcza sie w zim¬ nym chlorku metylenu i przemywa zimnym l*/» wodnym roztworem wodoroweglanu sodowego do chwili, w której za pomoca papierka stwierdzi sie wartosc pH odpowiadajaca odczynowi obojetnemu. w Obojetna warstwe organiczna suszy sie (MgSO^ i odparowywuje sie rozpuszczalnik, otrzymujac 1,6 g zywicy bladozóltej barwy.Zywice oczyszcza sie przez chromatografowanie na 40 g zelu krzemionkowego Merck 230—400 mesh, ao stosujac jako eluent mieszanine octanu etylu i metanolu {35:1 objetosciowo). Laczy sie frakcje zawierajace ester L-fenyloalaniny i a-enancjomeru oraz frakcje zawierajace ester L-fenyloalaniny i jff-enancjomeru, rozdziela je i odparowywuje do 15 sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac odpowiednio p36 mg i 474 mg produktów.Na roztwór 625 mg estru L-fenyloalaniny i fi- ~enancjomeru w 10 ml metanolu dziala sie; w temperaturze pokojowej i stosujac mieszanie z 30 10!V» wodnym roztworem wodorotlenku .sodowego do powstania zmetnienia, po czym mieszanie kon¬ tynuuje sie w ciagu 30 minut w temperaturze po¬ kojowej. Metanol odparowywuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, dodaje 10 ml wody, wodna za¬ wiesine ekstrahuje sie chlorkiem metylenu i po¬ laczone warstwy organiczne suszy nad siarczanem megnezowym.Po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie . zywke bladozóltej barwy, która rozpuszcza sie w 5 ml acetonu ifpoddaje dzialaniu nadmiaru etero¬ wego roztworu chlorowodoru. Chlorowodorek kry¬ stalizuje w postaci plytek. Otrzymuje sie 380 g chlorowodorku prawoskretnego a-enancjomeru o 4, temperaturze topnienia 251—255°C i [«]J- + 32,2° (C = 1,67 w metanolu).W wyniku hydrolizy 474 mg otrzymanego jak •powyzej estru L-fenyloalanmy i /7-enancjomerru o- trzymuje sie podobnie lewoskretny /J-enancjomer ro chlorowodorku 8-fluoro-5^p-fluorofenylo/-4-[2-hydro- ksy-4-/p-fluorofenylo/-butylo]-2,3,4,4a,5,9b-heksahy- dro-lH-pirydo[4,3-b]indolu o temperaturze topnie¬ nia 252—255°C i [a]^-33,0° (C = 1,67 w me¬ tanolu). 55 Analiza metoda chromatografii cieczowej wyso¬ kocisnieniowej wykazuje, ze czystosc o-enancjome- ru i /?-enancjomeru wynosi 991/©.B. Rozdzielanie y£-ddastereoizomeru na y-enan- cjomer i £-enaricjomer. •o y£-diastereoizomer trans-8-fliuoro-5-/p-fluorofeny- lo/-2-[4-hydroksy-4-/p-fluorofeny]o/butylo]-2,3,4,4a, 5,9b-heksahydro-lH-[4,3-b]indolu (poddaje sie reak¬ cji z N-III-rz.-butoksykarbonylo-L-fenyloalanme, powstaly ester III-rz.butoksykarbonylo-L-fenyloala- •5 niny poddaje sie reakcji z kwasem trójfluoroocto*_126 867 19 20 wym w celu usuniecia grupy zabezpieczajacej gru¬ pe aminowa (III-rz.-butoksykarbonyl) i estry ami¬ nokwasu poddaje !sie chromatografowaniu w celu rozdzielenia estrów L-fenyloalaniny i y-enancjome- ru oraz ^-enancjomeru, jak to opisano w czesci A. Rozdzielone estry y i d poddaje sie osobno hy¬ drolizie i oczyszczaniu, otrzymujac prawoskretny y-enancjomer i lewoskretny d-enancjomer w posta¬ ci chlorowodorków, tak jak to podano w czesci A. y-enancjomer topnieje z rozkladem w tempe¬ raturze 240—248°C i wykazuje Md= + 3,1° (C = 1,67 w metanolu), d-enancjomer topnieje z rozkladem w temperaturze 240—248°C i wykazu¬ je [a]D,= —2,7° (C = I,i67 w metanolu).Analiza metoda cieczowej chromatografii wyso¬ kocisnieniowej wykazuje, ze czystosc y-enancjome- ru wynosi okolo O?/*, a <5-enancjomeru 97%. Nizsza czystosc tych enancjomerów zostala przewidziana, biorac pod uwage zanieczyszczenie yó-diastereoizo- meru a£-diastereoizomerern.Przyklad VII. A. D/-/-N-karbomoilofenyloala- nina Do zawiesiny 16,52 g (0,10 mola) D/+/-fenyloala- niny w 75 ml wody dodaje sie 12,4 (g (0,10 mola) wodzianu weglanu sodowego, do powstalego roz¬ tworu dodaje sie stosujac mdeszarlie 12,17 (0,15 mola) cyjanku potasowego i ^mieszanine togrzewa sie na lazni parowej (wewnetrzna temperatura 85— —90CC w ciagu -1,5—2,0 godzin. Po ochlodzeniu mieszaniny reakcyjnej na lazni lodowej ostroznie zakwasza sie ija do wartosci pH 1—2 za pomoca stezonego kwasu solnego.Wytracony osad odsacza sie i przemywa woda z lodem, a nastepnie eterem etylowym, otrzymujac 15 g surowego produktu, który poddaje sie rekry¬ stalizacji przez rozpuszczenie w 250 ml cieplego metanolu, rozcienczenie 400 ml wody i pozosta¬ wienie do powolnego wykrystalizowania w tempe¬ raturze poikojowej, a nastepnie w lodówce dla uzy¬ skania pelnego wytracenia. Otrzymuje sie mato¬ we bialo zabarwione igly, przy czym wydajnosc po rekrystalizacji wynosi 5810/* Produkt topnieje z rozkladem w temperaturze 203—204°C, [a]™ = — —40,7° (metanol).B. I^+/-N-karbamoilofenyloalanina.Stosujac L/—7-fenyloalaniine zamiast izomeru D/+/ otrzymuje sie powyzszym sposobem L/+/- -N-karbamoilofenyloalanine, przy czym wydajnosc po rekrystalizacji wynosi 42!%. Produkt topnieje z rozkladem w temperaturze 205—207°C, [a]£° = = +39,0° (metanol*.Przyklad VIII. Rozdzielanie d,l-trans-8-fluoro- -5-/p-fluorofenylo/-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-piry- do[4,3-b]indolu A. Rozdzielanie enancjomerycznych soli N-kar- bamolilofenyloalaniny. 1. Do 1 równowaznika d,l-trans-8-fluoro-5-/tp- -fluorofenylo/-2,3,4,4a,5,9b-heiksahydro-lH-pitydo- [4,3-bJindolu w postaci wolnej zasady rozpuszczo¬ nego w niewielkiej ilosci etanolu dodaje sie 1 rów¬ nowaznik LZ+Z-N-karbamoilofenyloalaniny. Miesza¬ nine ogrzewa sie na lazni parowej dodajac dodat¬ kowa ilosc etanolu az do otrzymania jednorodnego (roztworu*. 10 10 35 30 35 45 00 00 Roztwór pozostawia sie do ochlodzenia do tem¬ peratury pokojowej i odsacza sie wytracona w postaci bialo zabarwionych igiel sól IV+/-N-karba- moiloalaniny i enancjomeru /—/ wolnej zasady. Po wysuszeniu otrzymuje sie sól o temperaturze top¬ nienia 207—209°C, Md = —5,9° (metanol). 2. Roztwór macierzysty odparowuje sie do su¬ cha pozostalosc dzieli sie na dwie fazy za pomoca wodnego roztworu weglanu sodowego i octanu etylu, a wanstwe organiczna suszy sie nad siar¬ czanem magnezowym i odparowywuje pod zmniej¬ szonym cisnieniem, otrzymujac jako pozostalosc olej, który rozpuszcza sie w malej ilosci etanolu i poddaje dzialaniu 1 równowaznika D/—/-Nnkarba- moilofenyloalaniny.Mieszanine ogrzewa sie na lazni parowej, do¬ dajac jeszcze wiecej etanolu, az do uzyskania cal¬ kowitego rozpuszczenia. Roztwór chlodzi sie i pod¬ daje wyzej opisanej przeróbce, otrzymujac z wy¬ dajnoscia 92% surowa sól D/—/-N-katrbamoilofeny- loalaniny i enancjomeru /+/ wolnej zasady. Po rekrystalizacji z etanolu (15 ml/g) otrzymuje sie z calkowita wydajnoscia wynoszaca 65!°/», produkt o temperaturze topnienia 209—011°C i M^0 = = +6,6° (metanol).B. Rozdzielanie enancjomlerycznych chlorowodor¬ ków wolnej zasady. 1. Enancjomeryczna .sól N-kairbamoilofenyloala- niny otrzymana jak w czesci Al rozdziela sie na fazy za pomoca wodnego nasyconego roztworu wo¬ doroweglanu sodowego i octanu etylu, po czym warstwe organiczna suszy sie nad siarczanem ma¬ gnezowym i zateza pod zmniejszonym cisnieniem bez ogrzewania. Stanowiacy pozostalosc olej roz¬ puszcza sie w bezwodnym eterze etylowym (50— —100 mi/g) i przez powierzchnie roztworu podda¬ wana zawirowywaniom przepuszcza sie bezwodny chlorowodór, otrzymujac bialo zabarwiony osad.Nadmiar chlorowodoru i eteru odparowywuje sie pod zmniejszonym cisnieniem w temperaturze .po¬ kojowej, otrzymujac z wydajnoscia Okolo 90% chlorowodorek /—/-trans-8-fluoro-5-/p-fluorofenylo/- -2,3,4,4a,5,9b-heksadiydró-lHnpirydo[4,3-b)indolu.Chlorowodorek rekarystalizuje sie przez rozpuszcze¬ nie w niewielkiej ilosci wrzacego etanolu i do¬ dawanie eteru etylowego do pojawienia sie zmet¬ nienia roztworu. Produkt otrzymuje sie w posta¬ ci krysztalów bialej barwy (wydajnosc 75*/q) o temperaturze topnienia 258—260°C i [a]™ =—40,0° (metanol) 2. W ten sam sposób z soli otrzymanej jak w czesci A2 uzyskuje sie /+/-trans-8-fluoro-5/lp-iluo- rofenylo/-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo[4,3-b]- indol o temperaturze topnienia 260—262,2°C i Wd = +39,2° (metanol). Wydajnosc surowego produktu wynosi 90°/*, a wydajnosc po rekrysta¬ lizacji 75*/o.Przyklad IX. Rozdzielanie kwasu d,l-4-hydro- ksy-4-/p-fluorofenylo/maslowego.A. Handlowy y-/p-:fluorofenylo/-y-butyrolakton (18,0 g, 0,10 imola) dodaje sie do roztworu 14,0 g (0,35 mola) wodorotlenku sodowego w 100 ml wo¬ dy i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 minut,126 S67 21 22 Po ochlodzeniu do temperatury 0°C dodaje sie w temperaturze 0—15°C w ciagu 1 godziny 70 ml 6n kwasu solnego. Powstala substancje stala bia¬ lej barwy odsacza sie, przemywa pentanem i su¬ szy ma powietrzu, otrzymujac 18,43 g ^wydajnosc 93%) racemicznego kwasu 4-hydroksy-4-^p-fluoro- fenyloAmaslowego. W wyniku ogrzania do tempera¬ tury okolo 100°C hydroksykwas ulega przemianie w wyjsciowy lakton.B. 18,43 g (0,093 jmolai) otrzymanego jak powyzej hydroksykwasu rozpuszcza sie w 200 ml octanu ety¬ lu stosujac lagodnie ogrzewanie, po czym do roz¬ tworu dodaje sie roztwór 15,04 g ((0,91 mola) d-efe- dryny) [a]s7s = +11,4 (adeton) w 80 ml octanu etylu. Mieszanine imdesza sie w /temperaturze po¬ kojowej w ciagu nocy, po czym odsacza Sie wy¬ tracone w tym czasie krysztaly d suszy je na po¬ wietrzu, otrzymujac 18,3 g substancji o tempe¬ raturze topnienia 97-^99°C, która poddaje sie re¬ krystalizacji przez rozpuszczenie w niewielkiej ilos¬ ci goracego octanu etylu i pozostawienie w tem¬ peraturze pokojowej w ciagu nocy.Po trzech takich rekrystalizacjach otrzymuje sie 8,9 g soli d-efedryny i kwasu l'-4-hydroksy-4-/p- -fluorofenylo/imaslowego o temperaturze topnienia 105,5—106,5°C. Sól te roztwarza sie w mieszaninie ochlodzonego lodem 5*% kwasu solnego (300 ml) i octanu etylu (150 ml), faze wodna ekstrahuje sie piecioma porcjami zimnego octanu po 100 ml i polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie na¬ sycona solanka, a nastepnie suszy (MgSO*).Rozpuszczalnik odparowywuje sie pod zimniej- iszonym cisnieniem do uzyskania pozostalosci o ma¬ lej objetosci, otrzymujac 3,8 g 1-enancjomeru w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 98— —104°C i i[«]678 = —32,6°. Po rekrystalizacji z chlorku metylenu skrecalnosc optyczna wynosi W578 = —33,4°. Dodatkowe 0,4 g produktu otrzy¬ muje sie z polaczonych przesaczy po trzech krysta¬ lizacjach.C. Pierwszy przesacz z czesci B odparowywuje sie do sucha pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 15,5 g pozostalosci, która roztwarza sie w mieszaninie zimnego 5*/« kwasu solnego i octanu etylu, po czym faze wodna ekstrahuje sie swiezym octanem etylu. Polaczone warstwy organiczne su¬ szy sie (MgSO^, a po odparowaniu rozpuszczalni¬ ka otrzymuje sie 8,19 g (0,040 mola) hydroksykwa- su, który roztwarza sie iw 100 ml swiezego octanu etylu.Po dodaniu roztworu 6,60 g (0,040 mola) 1-efedry- ny w 50 ml octanu etylu mieszanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a wytraco¬ na sól odsacza sie i suszy na powietrzu, otrzy¬ mujac 12,2 g soli o temperaturze topnienia 101— —104°C. Sól krystalizuje sie czterokrotnie z octa¬ nu etylu, otrzymujac 8,2 g soli 1-efedryny i kwasu d-4rhydroksy-4-/p-fluorofenylo/niaslowego o tempe¬ raturze topnienia 105,5—107°C. Sól rozklada sie dzialajac ochlodzonym lodem 5C/o kwasem solnym i octanem etylu, jak opisano w czesci B. Otrzy¬ muje sie 4,0 g d-hydroksykwasu o temperaturze topnienia 98^104°C i [a]57g = +33,19C.Przyklad X. d/+/- i l/-/-y-y^)-fluorofenylo/-y- -butyrolakton.A. 250 mg (1,26 milimola) kwasu 1/—/-4-hydro- ksy-4-/p-fluorofenylo/maslowego, otrzymanego jak w przykladzie XVII B, rozpuszcza sie w 15 ml octa^ nu etylu i dodaje sie kilka krysatalów kwasu p- 5 -toluenosulfonowego. Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 25 minut, chlodzi do temperatury pokojowej, przemywa nasycona solanka i suszy ((MgSO^. Roz¬ puszczalnik odparowywuje sie otrzymujac 216 mg W (wydajnosc 91'Aj) 1-laktonu w postaci stalej sub¬ stancji bialej barwy o temperaturze topnienia 52—54°C i («]578 " —4,0°.B. Przerabiajac tym samym sposobem kwas d/+/- -4-hydroksy-4-/p-fluorofenylo/maslowy otrzymuje w sie d-lakton, [a]578 = +4,3°.Przyklad XI. 5-/p-fluorofenylo/-2-hydroksyte- trahydrofuran A. Do roztworu 594 mg (3,Q milimole) kwa¬ su d/+/-4-hydroksy-4-/p-fluorofenylo/lmaslowego 20 I«]s78 = 33,1°, (aceton) w 25 ml octanu etylu do¬ daje sie 10 mg kwasu p-toluenosulfonowego w po¬ staci wódziami i mieszanine ogrzewa sie w tem¬ peraturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut.» Rozpuszczalnik odparowywuje sie pod zmniejszo¬ nym cisnieniem usuwajac ostatnie slady rozpusz¬ czalnika za pomoca 20 ml toluenu. Stanowiacy pozostalosc lakton roztwarza sie w 30 ml swie¬ zego toluenu i chlodzi w atmosferze azotu do JO temperatury —74°C za pomoca mieszaniny suche¬ go lodu i acetonu. Utrzymujac temperature po¬ nizej —72°C wkrapla sie w ciagu 30 minut %2 ml (3,3 milimole) 0,804 m wodorku dwuizobutylo- glinu (Dibal) w heksanie, po czym mieszanine mie- 35 sza sie w ciagu 30 minut w temperaturze od —72°C do —74°C, zadaje metanolem i ogrzewa do temperatury 0°C.Rozpuszczalnik odparowywuje sie pod zmniej¬ szonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera cztero- 40 krotnie z wrzacym metanolem i odsacza metanol.Polaczone ekstrakty metanolowe odparowywuje sie uzyskujac olej o lepkiej konsystencji i ibladozóltej barwie, dajacy na chromatogramie cienkowarstwo¬ wym jedna plamke. Olej ten stosuje sie jako zwia- 45 zek posredni bez dalszego oczyszczania.B. Stosujac tok postepowania z czesci A prze¬ prowadza sie lewosfcretny kwas 4-hydroksy-4-/p- -fluorofenylo/maslowy otrzymany jak w przykla¬ dzie IX oraz dostepny w handlu zwiazek racemi- 50 czny odpowiednio i enancjotneryczny i racemicz^ ny zwiazek tytulowy.Przyklad XII. Stosujac odpowiedni kwas d-, 1- lub d,Il-4-hydroksy-4-arylomaislowy lub 5-hy- droksy-5-arylowalerianowy albo odpowiedni lakton 55 otrzymuje sie metoda opisana w przykladzie XI A zwiazki o wzorze 4, w którym q i Zi maja ni¬ zej podane znaczenie.Gdy a = : Zi H o-fluoro m-fluoro p-metoksy m-metoksy Gdy q = 5 Zi H p-fluoro o-fluora p-metoksy m-metoksy23 126 867 24 Potrzebne laktony kwasu 5-arylo-5-hydroksywa- lerianowego wytwarza sie metoda podana przez Colonge i innych w Buli. Soc. Ghim. France, 2005—2011 (1966), Chem. Abstr. 65, 18547d (1966).Przyklad XIII. Synteza chiralna enancjome- rów 8-fluoro-5-/p-fluorofenylo/-2- [4-hydroksy-4-/p- -fluorofenyl -pirydo[4,3-b]indolu a-ienancjomer 230 mg 5-/p-fluórofenylo/-2-hydroksytetrahydrofu- ranu otrzymanego jaik w przykladzie XI A roz¬ puszcza? sie w 30 ml metanolu, dodaje 404 mg (1,25 miilimola) prawoskretnego 8-fluoro-5-/p-fluoro- fenylo/-2,3,4,4a,5,9b-helksahydro-lH-pirydo[4,3-b]iin- dolu w postaci wolnej zasady, mieszanine miesza sie w ciagu 15 minut, dodaje 150 .mg 10°/o palladu na weglu i mieszajac mieszanine prowadzi sie uwodornianie pod ci&nieniem atmosferycznym.Gdy wchlanianie wodoru dobiega konca katali¬ zator odsacza sie, a rozpuszczalnik odparowywuje pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc rozdzie¬ la sie na dwie faizy za pomoca octanu etylu i lO*/© wodnego roztworu wodorotlenku sodowego.Warstwe wodna ekstrahuje sie ponownie octanem etylu, a polaczone ekstrakty suszy sie (MgSO^ i odparowywuje do sucha pod zmniejszonym cis¬ nieniem.Pozostalosc chrómatografuje sie na 20 g zelu krzemionkowego, stosujac jako eluent octan ety¬ lu. Frakcje zawierajace zadany produkt laczy sie odparowywuje do sucha, roztwarza w eterze ety¬ lowym i przeprowadza w chlorowodorek przez do¬ danie eterowego roztworu chlorowodru. Otrzymu¬ je sie 144 mg produktu o temperaturze topnienia 248—252°C i [«]g = +30,1° (metanol). Analiza metoda cieczowej chromatografii wysokocisnienio¬ wej wykazuje, ze czystosc produktu wynosi 97,5"/*. ^-enancjomer •Do roztworu 53 mg (0,95 milimola) wodorotlen¬ ku potasowego w 50 ml metanolu dodaje sie w atmosferze azotu 613 ml (1,90 milimola) lewoskret- nego chlorowodorku 8-fluoro-5-/p-fluorofenylo/-2,3,- 4,4a,5,9b-heksahydxo-lH-pirydo[4,3-b]indolu/ [a]™ = — —40,9°, (metanol/ i mieszanine miesza sie do calkowitego rozpuszczenia. Do roztworu dodaje sie 346 img (1,90 milimolai) lewoskretnego 5-/p-fluoro- fenylo/-2-hydroksytetrahydrofuranu/ rozpuszczanego w niewielkiej ilosci metanolu, po czym powstaly roztwór miesza sie w ciagu 15 minut w tempe¬ raturze pokojowej. Roztwór chlodzi sie do tempe¬ ratury 5°C i w eiagu 20 minut dodaje 120 mg (1,90 milimola) cyjanoborowodoriku sodowego w nie¬ wielkiej ilosci metanolu.Mieszanine miesza sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 45 minut, po czym dodaje sie 250 mg wodorotlenku potasowego i mieszanie konty¬ nuuje sie do rozpuszczenia. Rozpuszczalnik odpa¬ rowywuje sie pod zmniejszonym cisnieniem i po¬ zostalosc rozdziela na dwie fazy za pomoca octa¬ nu etylu i wody.Po ponownej ekstrakcji fazy wodnej polaczone ekstrakty organiczne suszy sie (MgSC4 i odpa¬ rowywuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac 1,014 g oleju, który chrómatografuje sie na 30 g zelu krzemionkowego jak powyzej, uzysku¬ jac 653 mg zadanego produktu w postaci oleju.Olej przeprowadza sie w chlorowodorek wyzej po¬ dana metoda, otrzymujac 400 mg soli o tempera- 5 turze topnienia 252—257QC (topnienie z rozkladem) i Md = —33,7° (metanol).Analiza metoda cieczowej chromatografii wyso¬ kocisnieniowej wykazala, ze czystosc jfl-enancjome- ru wynosi 99°/o. W wyniku przeróbki roztworu ma¬ cierzystego otrzymuje sie 80 g produktu o tem¬ peraturze topnienia 254—258°C (topnienie z rozkla¬ dem). Wydajnosc calkowita wynosi 56ty». y-enancjomer 15 W 23 ml metanolu rozpuszcza sie 2,07 mg (6,4 miliimoli) chlorowodorku d/+/-8-fluoro-5-/p-fhioro- fenylo/-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo[4,3-b]in- dolu (W d = +39°) i W g (7,1 milimola) lewoskret- 20 nego 5-/p-fluorofenylo/-2-hydrok!sytetrahydrofuranu, po czym roztwór miesza sie w atmosferze azotu i w temperaturze pokojowej w ciagu 15 minut. Po dodaniu 300 mg 51% palladu na weglu uwodarmia sie mieszanine pod cisnieniem atmosferycznym w 25 ciagu 3 godzin.Mieszanine reakcyjna przerabia sie metoda opi¬ sana dla a-enancjomeru, otrzymujac 2,4 g suro¬ wego produktu w postaci piany zóltej barwy. Pia¬ ne rozpuszcza sie w 40 ml acetonu i dodaje do 20 ml eteru etylowego nasyconego chlorowodorem.Mieszanine pozostawia sie w temperaturze poko¬ jowej w ciagu 2 godzin, a nastepnie przesacza, otrzymujac 980 mg chlorowodorku. 35 Przesacz odparowywuje sie, uzyskujac 1,7 g pia¬ ny. Produkty te chrómatografuje sie oddzielnie na zelu krzemionkowym, a frakcje zawierajace pro¬ dukt poddaje sie dzialaniu chlorowodoru otrzy¬ mujac odpowiednio 140 mg produktu o [a]D = 40 = +1,4° (metanol) ii 800 mg produktu o i[«]D = = +1,7° (metanol). Stwierdza sie, ze temperatura topnienia obu produktów wynosi 254—256°C, a analiza metoda cieczowej chromatografii wysoko¬ cisnieniowej wykazuje, ze sa one y-enancjomerem 49 o czystosci 98!%. 5-enancjomer 968 mg (3,0 milimola) chlorowodorku 1/—/-8-flu- oro-5-/p-fluorofenylo/-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH- 50 ' -pirydo[4,3-b]indolu ([«]D = —40,9°} otrzymanego jak w przykladzie VIII B 1 i równomolowa ilosc prawoskretnego 5-P-fluorofenylo/-2-hydroksytetra- hydrofuranu otrzymanego jak w przykladzie 11 B poddaje sie reakcji w sposób opisany dla a-enan- 85 cjomeru, otrzymujac 1300 mg surowego 5-enancjo- meru w postaci zywicy bladozóltej barwy.Zywice przeprowadza sie w chlorowodorek, o- trzymujac 835 mg tej soli (wydajnosc 57*/o) o tem¬ peraturze topnienia 240—250°C. Chlorowodorek 60 chrómatografuje sie na 30 g zelu krzemionkowego, frakcje zawierajace produkt odparowywuje sie i ponownie poddaje dzialaniu eterowego roztworu chlorowodoru, otrzymujac 610 mg produktu o tem¬ peraturze topnienia 257—260°C i [a]D = —2,7° (me- *¦ tanol). Czystosc produktu wedlug analizy metoda126 867 26 cieczowej chromatografii wysokocisnieniowej wy¬ nosi 98°/e.Przyklad XIV. Stosujac tok postepowania z przykladu VIII rozdziela sie na prawoskretne i lewoskretne enancjomery i wyodrebnia w posta¬ ci chlorowodorków nastepujace d,l-trans-5-arylo- -2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo[4,3-b]indole, o wzorze 3, w którym Xi i Y± maja nastepujace zna¬ czenie: Xi H H H F F F Yi H p-fluoro o-fluoro H o-fluoro m-fluoro Przyklad XV. Stosujac tok postepowania z przykladu XIII i uzywajac jako zwiazki wyjscio¬ we otrzymane jak powyzej racemiczne lub enan- cjomeryczne chlorowodorki 5-arylo-2,3,4,4a,5,9b-he- ksahydro-lH-pirydo[4,3-b]indolu oraz izomery d,l lub d,l 5-arylo-2-hydroksytetrahydrofuranu lub 6- -arylo-2-hydroksytetrahydropiranu otrzymuje sie enancjomery i diastereoizomery o wzorze 1, w którym Xj, Yi, Z± i n maja znaczenie podane w tablicy 6. 10 15 20 25 Przyklad XIV. A. Octan d,l-trans-8-fluoro-5- -/p-fluorofenylo/-2-[4-hydroksy-4-/p-fluorofenylo/ /butylo]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo[4,3-b]- indole.Na 5 g chlorowodorku d,l-trans-8-fluoro-5-/p-flu- orofenylo/-2-[4-hydiroksy-4-/p-fluorofeinylo/butylo]- -2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydO![4,3-b] indolu w 75 ml wody dziala sie 3 ml wody zawierajacej 1,0 g wodorotlenku sodowego i uwolniona wolna zasade ekstrahuje sie 150 ml eteru etylowego.Warstwe eterowa oddziela sie, suszy nad siarcza¬ nem magnezowym i poddaje dzialaniu 1 ml lodo¬ watego kwasu octowego. Rozpuszczalnik organicz¬ ny i nadmiar kwasu octowego odparowywuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc roz¬ ciera sie heksanem i przesacza.B. Enancjomeryczny cytrynian trans-8-fluoro-5- -/p-fluorofenylo/-2-[4-hydro(ksy-4-/p-fluorofenylo/ /butylo]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-jlH-pirydOi[4,3-b]in- dolu.Chlorowodorek y-ienancjomeru tytulowego zwiaz¬ ku otrzymany jak w przykladzie XIII przeprowa¬ dza sie w wolna zasade wyzej podana metoda.Eter odparowywuje sie, a zasade roztwarza w eta¬ nolu. Do etanolowego roztworu dodaje sie równo- molowa ilosc bezwodnego kwasu cytrynowego roz¬ puszczonego w etanolu i powstala mieszanine mie- Tablica 6 n = 3 X! H H •N F F F H .H ; F * Yi H H H p-fluoro p-fluoro H p-fluoro o-fluoro H Zi H p-fluoro p-metoksy m-fluoro o-metoksy p-fluoro p-metoksy m^metoksy H Xi F F H H H H H F F F H ' m = Yi H H p-fluoro m-fluoro H p-fluoro o-fluoro p-fluoro p-fluoro, o-fluoro H 4 Zi H m-metoksy H o-fluoro o-metoksy p-fluoro o-fluoro p-fluoro p-metoksy H H Powyzsze zwiazki mozna otrzymac w podobny spo¬ sób stosujac zamiast katalizatora palladowego pla¬ tyne, rod, ruten lub nikiel Raneya, prowadzac al¬ kilowanie redukujace opisane w przykladzie XIII dla o-enancjomeru w temperaturze od —10°C do 50°C i pod oisnieniiem od atmosferycznego do 10 atm oraz stosujac wyzej podanie laktole i 5-arylo- -2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pirydo[4,3-b]iindole.Gdy powtarza sie reakcje alkilowania reduku¬ jacego z uzyciem powyzszych reagentów, lecz sto¬ suje sie cyjanoborowodorek sodu jako srodek re¬ dukujacy jaik opisano w przykladzie XIII dla ^-enancjomeru, a temperatura reakcji wynosi od —10°C do 50°C, to wówczas równiez otrzymuje sie powyzsze produkty. sza sie w ciagu 15 minut. Rozpuszczalnik odparo¬ wywuje sie, pod zmniejszonym cisnieniem, otrzy¬ mujac cytrynian.W podobny sposób stosujac jeden ze zwiazków 55 0 wzorze 1 i kwas bromowodorowy, siarkowy, fo¬ sforowy, maleinowy, fumarowy, bursztynowy, mle¬ kowy, winowy, glukonowy, cukrowy lub p-tolueno- sulfonowy, otrzymuje sie wyzej podana metoda in¬ ne addycyjne sole z farimaikologicznie dopuszczal¬ no inymi kwasami. i Zastrzezenia patentowe i 1. Sposób wytwarzania pochodnych fcrans-2-pod- 65 stawionego-5-arylo-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-piry-126 867 27 do[4,3-b]indolu o ogólnym wzorze 1, w którym ato¬ my wodoru w pozycjach 4a i 9b znajduja sie wzgledem siebie w polozeniu trans, Xi i Yi sa je¬ dnakowe lub rózne i oznaczaja atomy wodoru lub fluoru, Zj oznacza atom wodoru lub fluoru albo grupe metoksylowa, a n oznacza 3 lub 4, znamien¬ ny tym, ze prawoskretna lub racemiczna amine o wzorze 3, w którym Xx i Yi maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji z równomolowa ilo¬ scia zwiazku o wzorze 4, w którym Zi ma wyzej podane znaczenie, a q oznacza 1 lub 2, przy czym reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego w 10 28 srodowisku reakcji rozpuszczalnika organicznego, w obecnosci srodka redukujacego, który stanowi uzyty w ilosci równo/molowej cyjanoborowodorek sodu lub wodór i w obecnosci katalitycznej ilosci stanowiacego katalizator metalu szlachetnego, w temperaturze od —10°C do 50°C. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze jako katalizator stosuje sie pallad. 3. Sposób wedlug zastrz. 1, albo 2, znamienny tym, ze korzystnie stosuje sie amine o wzorze 3, w którym Xi i Y1 oznaczaja atomy fluoru. \126 867 x1 N 0-(CHVCH-Q Zi V 1 lUór 1 ^ L4a Wzór? Y, X, l N-H Yi Wzór 3 Wzór 4 r^ XK^v ^.J O Y, Wzór 3 ^N ^-(CH2)n.rC-^- Zl UAIH4 ^<3r Y1 OH /Vztfr£ "¦O^T^-^-^z, /y^/- / Y 1 Schemat 1126 867 N-CCH^CH^"1 OH ^AY, fj)BHa/afr ZrC6H4~CH-CH2(CH2)Q-COOH X, . OH .'tw^-a OH XY, H /yzdr / '1 + Xw_(CH2L_CH=CH Wzór 7 Z 1 X,. 5c/w/wac2 UL Jl N-R i Hzór 1! Fy--^-(CH^ ?HF F 9b^N-CH2C6H5 Ad ' Y DN-3, z. 218/85 Cena 100 zl. PL PL PL PL PL PL