PL126032B1 - Process for preparing novel derivatives of 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofuran - Google Patents

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 5-fenylo-2- hydroksytetrahydrofu- ranu o ogólnym wzorze 1, w którym Zi oznacza atom wodoru lub fluoru, albo grupe metoksylowa, a q oznacza 1.Zwiazki wytwarzane sposobem wedlug wynalazku stanowia cenne zwiazki przejsciowe sluzace do wytwa¬ rzania pochodnych trans-2-podstawionego -5-arylo-2,3,4,4a,5,9b- heksahydro-lH-pirydo[4,3-b]indolu o silnym dzialaniu trankwilizujacym, ujawnionych miedzy innymi w opisie patentowym RFN DOS nr 2 822 465.9.Cecha sposobu wedlug wynalazku jest to, ze lakton o ogólnym wzorze 2, w którym Zx iq maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji za pomoca wodorku metalu, takiego jak wodorek dwuizobutyloglinu, borowodorek sodu lub borowodorek litu.Racemiczne laktole o wzorze 1, w którym q oznacza 2 sa znane (Colonge i inni, Buli. Soc. Chem., France, 2005, (1966); Chem Abstr., 65, 18547d (1966)), natomiast piecioczlonowe laktole o wzorze 1, w którym q oznacza 1 sa zwiazkami nowymi.Laktony o wzorze 2 mozna wytwarzac róznymi drogami, np. ze znanych zwiazków o wzorze 3 lub odpo¬ wiednich nitryli, jak to pokazano na schemacie, na którym Zx i q maja wyzej podane znaczenie i który ilustruje takze sposób wedlug wynalazku.Ketonokwas o wzorze 3 wygodnie redukuje sie np. za pomoca bromowodorku sodu z uzyciem znanych metod, otrzymujac odpowiednie hydroksykwasy o wzorze 4 (albo odpowiedni nitryl, jesli zastosuje sie odpowia¬ dajacy zwiazkowi o wzorze 3 cyjanoketon — hydroksynitryl poddaje sie nastepnie hydrolizie do hydroksykwa- su). Hydroksykwasy przeprowadza sie latwo w laktony o wzorze 2 droga ogrzewania w warunkach odwadniaja¬ cych, korzystnie w obecnosci obojetnego w srodowisku reakcji rozpuszczalnika, zazwyczaj octanu etylu i w obec¬ nosci katalitycznej ilosci kwasu, zazwyczaj kwasu p-toluenosulfonowego. Mieszanine reakcyjna ogrzewa sie na ogól w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu okolo 1 godziny, chlodzi, przemywa solanka i suszy, po czym wyodrebnia sie lakton o wzorze 2 droga odparowania rozpuszczalnika.W celu otrzymania zwiazku o wzorze 1 redukuje sie lakton o wzorze 2 za pomoca srodka redukujacego typu wodorku metalu, takiego jak glinowodorek dwuizobutylu, borowodorek sodu lub borowodorek litu, przy2 126032 czym borowodorek litu jest srodkiem szczególnie korzystnym. Reakcje prowadzi sie w obecnosci obojetnego w srodowisku reakcji rozpuszczalnika i obojetnego w srodowisku reakcji gazu, takiego jak argon lub azot. Gdy jako srodek redukujacy stosuje sie korzystny glinowodorek dwuizobutylu, reakcje prowadzi sie w temperaturze od —80 do -70°C. Reagenty stosuje sie w ilosciach w przyblizeniu równomolowych. Reakcja przebiega do konca zazwyczaj w ciagu kilku godzin lub w krótszym okresie czasu. Mieszanine reakcyjna zadaje sie nizszym alkano- lem, np. metanolem, ogrzewa do temperatury zblizonej do pokojowej i odparowuje sie pod zmniejszonym cisnie¬ niem rozpuszczalnik. Lakton wyodrebnia sie znanymi metodami, oczywistymi dla fachowców.W celu uzyskania rozdzielonych izomerów zwiazku o wzorze 1 prowadzi sie rozdzielanie odpowiednich racemicznych hydroksykwasów o wzorze 4.Rozdzielanie racemicznych hydroksykwasów o wzorze 4 prowadzi np. przez frakcjonowana krystalizacje soli z uzyciem najpierw np. d-efedryny w celu stracenia jednego z izomerów o wzorze 4, a nastepnie 1-efedryny w celu stracenia drugiego izomeru i rozklad obu soli w celu uzyskania prawo skretnych i lewoskretnych izomerów zwiazku o wzorze 4, z których kazdy przeprowadza sie w lakton o wzorze 3 wyzej podanym sposobem.Wynalazek ilustruja nastepujace przyklady.Przyklad I. Rozdzielanie kwasu d,l-4-hydroksy-4-/p-fluorofenylo/ maslowego.A. Handlowy 7-/p-fluorofenylo/-7-butyrolakton (18,0 g, 0,10 mola) dodaje sie do roztworu 14,0 g (0,35 mola) wodorotlenku sodowego w 100 ml wody i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 40 minut. Po ochlodzeniu do temperatury 0°C dodaje sie w temperaturze 0—15°C wciagu 1 godziny 70ml 6n kwasu solnego. Powstala substancje stala bialej barwy odsacza sie, przemywa pentanem i suszy na powietrzu, otrzymujac 18,43g (wydajnosc 93%) racemicznego kwasu 4-hydroksy-4-/p- fluorofenylo/maslowego. W wyniku ogrzania do temperatury okolo 100°C hydroksykwas ulega przemianie w wyjsciowy lakton.B. 18,43 g (0,093 mola) otrzymanego jak powyzej hydroksykwasu rozpuszcza sie w 200 ml octanu etylu stosujac lagodne ogrzewanie, po czym do roztworu dodaje sie roztwór 15,04g (0,91 mola) d-efedryny [ po czym odsacza sie wytracone w tym czasie krysztaly i suszy je na powietrzu, otrzymujac 18,3 g substancji o temperaturze topnienia 97—99°C, która poddaje sie rekrystalizacji przez rozpuszczenie w niewielkiej ilosci goracego octanu etylu i pozostawienie w temperaturze pokojowej w ciagu nocy. Po trzech takich rekrystaliza¬ cjach otrzymuje sie 6,9 g soli d-efedryny i kwasu l-4-hydroksy-4-/p- fluorofenylo/maslowego o temperaturze topnienia 105,5—106,5°C. Sól te roztwarza sie w mieszaninie ochlodzonego lodem 5% kwasu solnego (300 ml) i octanu etylu (150 ml), faze wodna ekstrahuje sie piecioma porcjami zimnego octanu po 100 ml i polaczone ekstrakty organiczne przemywa sie nasycona solanka, a nastepnie suszy (MgS04). Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem do uzyskania pozostalosci o malej objetosci, otrzymujac 3,8 g 1-enencjomeru w postaci krysztalów o temperaturze topnienia 98—104°C i [a]578 = -32,6°. Po rekrystalizacji z chlorku mety¬ lenu skrecalnosc optyczna wynosi [a]578 = -33,4°. Dodatkowe 0,4 g produktu otrzymuje sie z polaczonych przesaczy po trzech krystalizacjach.C. Pierwszy przesacz z czesci B odparowywuje sie do suchapod zmniejszonym cisnieniem, otrzymujac 15,5 g pozostalosci, która roztwarza sie w mieszaninie zimnego 5% kwasu solnego i octanu etylu, po czym faze wodna ekstrahuje sie swiezym octanem etylu. Polaczone warstwy organiczne suszy sie (MgS04), a po odparowaniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 8,19 g (0,040 mola) hydroksykwasu, który roztwarza sie w 100 ml swiezego octanu etylu. Po dodaniu roztworu 6,60 g (0,040 mola) 1-efedryny w 50 ml octanu etylu mieszanine miesza sie w ciagu nocy w temperaturze pokojowej, a wytracona sól odsacza sie i suszy na powietrzu, otrzymujac 12,2 g soli o temperaturze topnienia 101-104°C. Sól krystalizuje sie czterokrotnie z octanu etylu, otrzymujac 8,2 g soli 1-efedryny i kwasu d-4-hydroksy-4-/p-fluorofenylo/ maslowego o temperaturze topnienia 105,5-107°C. Sól roz¬ klada sie dzialajac ochlodzonym lodem 5% kwasem solnym i octanem etylu, jak opisano w czesci B. Otrzymuje sie 4,0 g d-hydroksykwasu o temperaturze topnienia 98-104°C i [a]5 78 £ H-33,l°.Przyklad II. d/+/-i l/-/-7-/p-fluorofenylo/-y-butyrolakton.A. 250 mg (1,26 milimola) kwasu 1/—/-4-hydroksy-4-/p-fluorofenylo/ maslowego, otrzymanego jak w przykladzie I rozpuszcza sie w 15 ml octanu etylu i dodaje sie kilka krysztalów kwasu p-toluenosulfonowego.Mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 25 minut, chlodzi do temperatu¬ ry pokojowej, przemywa nasycona solanka i suszy(MgS04). Rozpuszczalnik odparowywuje sie otrzymujac 216mg (wydajnosc 91%) 1-katonu w postaci stalej substancji bialej barwy o temperaturze topnienia 52-54°C iMs78! = -4,0°.B. Przerabiajac tym samym sposobem kwasd/+/-4-hydroksy-4-/p-fluorofenylo^maslowy otrzymuje sie d4akton,[a]$78i=+4,3°.126032 3 Przyklad III. 5-/p-fluorofenylo/-2-hydroksytetrahydrofuran.A. Do roztworu 594 mg (3,0 milimola) kwasu d/+/-4-hydroksy-4-/p-fluorofenylo/ maslowego [<*]s7 8 = 33,1°, (aceton) w 25 ml octanu etylu dodaje sie 10 mg kwasu p-toluenosulfonowego w postaci wódziami i mieszanine ogrzewa sie w temperaturze wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 30 minut. Rozpuszczalnik odparowuje sie pod zmniejszonym cisnieniem usuwajac ostatnie slady rozpuszczalnika za pomoca 20 ml toluenu.Stanowiacy pozostalosc lakton roztwarza sie w 30 ml swiezego toluenu i chlodzi w atmosferze azotu do tempe¬ ratury —74°C za pomoca mieszaniny suchego lodu i acetonu. Utrzymujac temperature ponizej -72°C wkrapla sie w ciagu 30 minut, 4,2 ml (3,3 milimole) 0,804 m wodorku dwuizobutyloglinu (Dibal) w heksanie, po czym mieszanine miesza sie w ciagu 30 minut w temperaturze od —72°C do —74°C, zadaje metanolem i ogrzewa do temperatury 0°C. Rozpuszczalnik odparowywuje sie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc rozciera czte¬ rokrotnie z wrzacym metanolem i odsacza metanol. Polaczone ekstrakty metanolowe odparowywuje sie uzysku¬ jac olej o lepkiej konsystencji i bladozóltej barwie, dajacy na chromatogramie cienkowarstwowym jedna plamke.Olej ten stosuje sie jako zwiazek posredni bez dalszego oczyszczania.B. Stosujac tok postepowania z czesci A przeprowadza sie lewoskretny kwas 4-hydroksy-4-/p-fliiorofenylo/ maslowy otrzymany jak w przykladzie I oraz dostepny w handlu zwiazek racemiczny odpowiednio, w enancjo- meryczny i racemiczny zwiazek tytulowy.Przyklad IV. Stosujac odpowiedni kwas d-, 1- lub d, l-4-hydroksy-4- arylomaslowy lub 5-hydroksy- 5-arylowalerianowy albo odpowiedni lakton otrzymuje sie metoda opisana w przykladzie IIIA zwiazki o wzorze 1, w którym Zx oznacza odpowiednio atom wodoru, grupe o-fluoro, m-fluoro, p-metoksy i m-metoksy.Potrzebne laktony kwasu 5-arylo-5-hydroksywalerianowego wytwarza sie metoda podana przez Colonge i innych w Buli. Soc. Chim. France, 2005-2011 (1966), Chem. Abstr. 65,18547d (1966).Zastrzezenia patentowe 1. Sposób wytwarzania nowych pochodnych 5-fenylo-2-hydroksytetrahydrofuranu o ogólnym wzorze 1, w którym Zx oznacza atom wodoru lub fluoru, albo grupe metoksylowa, aq oznacza 1, znamienny tym, ze lakton o wzorze 2, w którym Zx i q maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie redukcji za pomoca wodorku metalu takiego, jak wodorek dwuizobutyloglinu, borowodorek sodu lub borowodorek litu. 2. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze stosuje sie wodorek dwuizobutyloglinu, przy czym redukcje prowadzi sie w obojetnym w srodowisku reakcji rozpuszczalniku i w atmosferze obojetnego w srodowisku reakcji gazu, w temperaturze od -80°C do -70°C.126032 CK^OH Wzór 1 Wzór 2 ^C^CCI^CH^-COOH—Z^CHCH/CH^ COOH O HZ6T3 OH m&i) ZfiH^c^o Z,C6H4 ^^OH WzórZ lYzór 1 Schemat Pracownia Poligraficzna UP PRL. Naklad 100 egz.Cena 100zl PL PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Claims (1)

1.