KR900004830B1

KR900004830B1 - 페닐나프티리딘의 제조방법

Info

Publication number: KR900004830B1
Application number: KR1019860011598A
Authority: KR
Inventors: 뚜엘롱 쟝-마리에
Original assignee: 라보라 뚜아르 욉사 쏘시에떼아노님; 브루뎅기
Priority date: 1986-01-06
Filing date: 1986-12-30
Publication date: 1990-07-07
Also published as: EP0231709A2; KR870007167A; PH24700A; PT84049B; EP0231709B1; ES2042506T3; ATE78478T1; EP0231709A3; DE3686149D1; DE3686149T2; DK2787D0; GR3005730T3; AU6702386A; PT84049A; AU592396B2; DK2787A; NZ218774A

Abstract

내용 없음.

Description

[발명의 명칭]

페닐나프티리딘의 제조방법

[발명의 상세한 설명]

본 발명은 다음 일반식(Ⅰ)의 3-위치에 작용기를 수반하는 신규의 페닐나프티리딘에 관한 것이다. 본 발명은 또한 상기 화합물의 제조방법 및 이들 화합물의 이용, 특히 치료에의 이용에 관한 것이다.

본 발명에 따른 신규의 화합물들은 다음 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 필요시 비독성 산부가염으로 구성된 그룹에서 선택된다 :

상기식에서 X 및 Y는 수소원자, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기, 트리플루오로메틸, 알콕시, 메틸티오, 니트로 또는 시아노이고 방향족 환상의 오르토, 메타 또는 파라위치, 바람직하기는 메타 또는 파라위치에 존재할 수 있으며, Z는 다음과 같은 기를 함유할 수 있는 작용기이다 : 불포화 단위; 구아니딘. 유레아 또는 니트로디아미노에텐 유도체를 치환 또는 비치환된 알킬티오 작용기; 알킬설피닐 작용기; 에테르 작용기; 할로겐; 시아노작용기; 아민작용기; 아미노산 또는 아미노산 작용기; 포스포릴화 작용기 또는 방향족 또는 헤테로 방향족 핵.

일반식(Ⅰ)의 화합물에 있어서 더욱 바람직하기는 X, Y 및 Z가 다음과 같은 경우, 즉 X 및 Y는 수소원자, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기, 트리플루오로메틸, 알콕시, 메틸티오, 니트로 또는 시아노이고 방향족 환상의 오르토, 메타 또는 파라위치, 바람직하기는 메타 또는 파라위치에 존재할 수 있으며 Z는 작용기로서, a)알케닐 또는 알키닐, b) 쇄-(CH₂)_n-S-(CH₂)_mR 또는 -(CH₂)_n-SO-(CH₂)_mR (n 및 m은 0 내지 5이다), 여기에서 R은 메틸 또는 예를 들면, 다음과 같은 형태의 작용기일 수 있으며, -

또는

, c) 쇄-(CH₂)_n-O-(CH₂)_m-CH₃(n 및 m은 상기한 바와 같다), d) 쇄-

또는 이의 에스테르(n은 상기한 바와 같다), e) 쇄-(CH₂)n-CHOH-(CH₂)₀R' 또는 이의 에스테르(n 및 m은 상기한 바와 같고, R'는 메틸 또는 방향족 또는 헤테로 방향족 핵이다), f) 쇄-(CH₂)_n-CO-(CH₂)_m-CH₃(n 및 m은 상기한 바와 같다), g) 쇄-(CH₂)_n-COOH(n은 상기한 바와 같다), 여기서 n은 주로 적어도 3과 같고, 최적 4이며, h) 쇄-(CH₂)_nHal(n은 상기한 바와 같고, Hal은 할로겐이며), i) 쇄-(CH₂)_nCN(n은 상기한 바와 같다), j) 쇄

(n은 상기한 바와 같다), 여기서

는 알킬 또는 치환 또는 비치환될 수 있는 방향족 핵으로 치환된 피페라진 환을 형성하거나 또는 이와 달리 이미다졸 환을 형성할 수 있고, k) 쇄

(n은 상기한 바와 같고, R₃는 수소원자, 알킬 또는 치환 또는 비치환될 수 있는 방향족 핵이다), l) 쇄

(n은 상기한 바와 같고), R₅및 R₆는 알킬 또는 함께 환을 형성한다), 또는 m) 페닐, 피리딜, 티오펜 또는 푸란핵일 수 있다.

본 발명에 따른 일반식(Ⅰ)의 화합물은 다음 일반식(Ⅱ)의 알데히드로 스토베, 페르킨, 클라이젠 또는 크노에벤아겔 축합반응을 포함하는 전형적인 방법에 의해 합성 할 수 있다 :

상기식(Ⅱ)에서, X 및 Y는 상기한 바와 같다.

일반적으로, 일반식(Ⅱ)의 알데히드는 다음 일반식(Ⅲ)의 알데히드는 다음 일반식(Ⅲ)의 알콜을 MnO₂와 같은 온화한 산화제로 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름과 같은 유기용매중에서 20 내지 50℃의 온도에서 산화시켜 얻을 수 있다.

상기식(Ⅲ)에서 X 및 Y는 상기한 바와 같다.

일반식(Ⅲ)의 알콜은(Ⅳ)의 산 또는 이의 에스테르를 수소화 리튬 알미늄과 같은 전형적인 환원체로 테트라히드로푸란 또는 에틸에테르와 같은 유기용매중에서 환원시켜 수득하며, 페닐핵이 어떤 환원제에 민감한 치환체, 예를 들면 니트로 또는 시아노치환체를 수반하는 경우, 에스테르의 환원제로는 이 치환체에 영향을 주지 않는 것을 선택하여 수행한다. 이 환원제의 예로는 붕소소화칼륨 및 염화리튬으로부터 "동일 반응계"에서 제조되는 붕수소화리튬을 들 수 있다.

상기식(Ⅳ)에서 X 및 Y는 상기한 바와 같고, R은 수소원자 또는 알킬이다.

따라서, 일반식(Ⅰ)의 화합물을 합성하는 방법은 일반식(Ⅱ)의 알데히드를 다음 일반식의 산무수물과 Z-CH₂-COOH의 나트륨 염 존재하에,

상기식에서 Z는 상기한 바와 같다; 다음 일반식의 산무수물 또는 이의 염화물과 상응하는 산의 나트륨 염의 존재하에,

또는

상기식에서 n은 상기한 바와 같다; 일반식 Z-CH₂-COOR"의 산 에스테르와 나트륨 또는 칼륨 알콜레이트, 수소화나트륨 또는 나트륨 금속 존재하에, 상기식에서 Z는 상기한 바와 같고, R"는 알킬이다; 또는 다음 일반식의 락톤과 나트륨 또는 칼륨 알콜레이트, 수소화나트륨 또는 나트륨 금속 존재하에,

상기식에서 n은 상기한 바와 같고, R'는 메틸 또는 방향족 또는 헤테로방향족 핵이다; 반응시키는 것이다.

이들 반응은 용매 부재하에 또는 유리하기는 알콜, 벤젠, 톨루엔 또는 N-메틸피롤리돈과 같은 유기용매 중에서 약 20° 내지 200℃의 온도에서 수행할 수 있다.

S→O 유도체는 -S-화합물을, 예를 들면 과산(메타클로로퍼벤조산을 사용할 수 있다)으로 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 용매 중에서 산화시켜 수득한다.

알콜의 에스테르 유도체는 상응하는 알콜을 산클로라이드 또는 산 무수물로 에스테르화 하는 통상적인 방법으로 수득할 수 있다.

케톤 유도체는 2차 알콜을 죤스 시약 또는 샤레트 시약과 같은 공지된 산화제로 아세톤, 클로로포름 또는 메틸렌 클로라이드와 같은 유기용매 중에서 산화시켜 합성한다.

할로겐 유도체는 티오닐 클로라이드 또는 브롬화수소산을 상응하는 1차 알콜과 제조하며; 이들 유도체는 특히 상응하는 아민과의 반응에 의해 아미노 유도체를, 또는 금속화한 이미다졸과의 반응에 의해 이미다졸일 유도체를 합성하거나, 또는 상응하는 화합물의 나트륨 또는 칼륨염과의 반응에 의해 시아노, 알콕시 또는 알킬티오 유도체를 제조하거나 또는 미리 금속화한 디알킬 아세트아미도말로네이트와의 축합에 의해 말론합성을 거쳐, 또는 이와 달리 포스파이트와의 반응에 의해 인 화합물의 합성을 거쳐 아미노 및 아미도산을 제조하는데 사용할 수 있다.

일반식(Ⅰ)화합물 중 부가염은 이들 화합물을 자체로서 공지된 방법에 의해 무기 또는 유기산과 반응시켜 수득할 수 있다. 이 목적을 위해 사용할 수 있는 산으로서 염산, 브롬화수소산, 황산, 인산, 톨루엔-4-설폰산, 메탄설폰산, 시클로헥실설폰산, 옥살산, 석신산, 포름산, 푸마르산, 말레산, 시트르산, 아스파트산, 신남산, 락트산, 글루탐산, N-아세틸아스파트산, N-아세틸글루탐산, 아스코르브산, 말산, 벤조산 및 아세트산을 들 수 있다.

본 발명에 따라 제공되는 치료 조성물은 위궤양의 치료에 특히 유효하며, 본 조성물은 일반식(Ⅰ)의 적어도 하나의 화합물과 생리학적으로 허용가능한 부형제를 함께 함유하고 있다.

본 발명의 다른 특징 및 잇점은 다음에 기재한 제조실시예로부터 더욱 명확히 이해할 수 있을 것이다. 이들 실시예는 본 발명을 설명하기 위한 것이며 이로써 제한하는 것은 아니다.

하기 표 1은 생성물을 구조를 나타낸 것이다.

[실시예 1]

2-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노-3-히드록시메틸피리딘

일반식 Ⅲ : X=3-CF₃; Y=H

500ml의 무수테트라히드로푸란에 녹인 200g의 2-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노니코틴산의 용액을 1000ml의 무수에틸테르중 52g의 수소화 리튬 알미늄의 현탁액에 적가한다. 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 환류하에 3시간동안 가열한다. 냉각 후, 과량의 수소화물은 에틸 아세테이트 및 황산나트륨의 포화용액을 차례로 가하여 분해시킨다. 형성된 침전을 여과하고 에테르로 세정한다. 합한 여액을 진공 하에 증발시켜 185.2g의 2-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노-3-히드록시메틸피리딘을 103 내지 105℃에서 융해하는 결정형태로 회수한다.

상기 방법으로 다음 유도체를 제조한다 : -2-아미노페닐-3-히드록시메틸피리딘

일반식 Ⅲ : X=Y=H

오일, 수율 : 95%

-2-(4-플루오로페닐)아미노-3-히드록시메틸피리딘

일반식 Ⅲ : X=4-F; Y=H

결정; 융점 : 89 내지 90℃; 수율 : 88%

2-(3-메틸티오페닐)아미노-3-히드록시메틸피리딘

일반식 Ⅲ : X=3-SCH₃; Y=H

오일; 수율 : 95%

-2-(2,5-디플루오로페닐)아미노-3-히드록시메틸피리딘

일반식 Ⅲ : X=2-F; Y=5-F

결정; 융점 : 71 내지 74℃; 수율98%

-2-(3-메톡시페닐)아미노-3-히드록시메틸피리딘

일반식 Ⅲ : X=3-Cl ; Y=H

결정; 융점 : 114 내지 115℃; 수율 : 94%

-2-(4-클로로페닐)아미노-3-히드록시메틸피리딘

일반식 Ⅲ : X=4-Cl; Y=H

결정; 융점 : 124 내지 126℃; 수율 : 95%

[실시예 2]

2-(3-시아노페닐)아미노-3-히드록시메틸피리딘

일반식 Ⅲ : X=3-CN; Y=H

8g의 염화리튬을 교반하면서 10g의 붕수소화칼륨을 함유한 600ml의 테트라히드로푸란에 녹인 39.9g의 메틸 2-(3-시아노페닐)아미노니코틴에이트의 용액에 소량씩 첨가한다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 환류하에 4시간동안 가열하고 진공하에 농축한다. 생성된 잔류물에 물 및 얼음을 가한 후 에테르로 추출하고 에테르층을 수세한 다음 황산나트륨상에서 건조한다. 에테르를 증발시키면, 31.6g의 2-(3-시아노페닐)아미노-3-히드록시메틸피리딘이 126℃에서 융해하는 결정형태로 수득된다.

상기 방법으로 다음 유도체를 제조한다; -2-(3-니트로페닐)아미노-3-히드록시메틸피리딘

일반식 Ⅲ : X=3-NO₂; Y=H

결정; 융점 : 150 내지 155℃; 수율 : 84℃

-2-(3-시아노-4-클로로페닐)아미노-3-히드록시메틸피리딘

일반식 Ⅲ :X=3-CN ; Y=4-Cl

결정; 융점 : 147℃; 수율 : 90%

-2-(3-시아노-4-플루오로페닐)아미노-3-히드록시메틸피리딘

일반식 Ⅲ :X=3-CN ; Y=4-F

결정; 융점 : 126℃; 수율 : 90%

[실시예 3]

2-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노니코틴알데히드

일반식 Ⅱ : X=3-CF₃; Y=H

690g MnO₂를, 2300ml의 클로로포름에 녹인 실시예 1에서 제조한, 185g의 2-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노-3-히드록시메틸피리딘의 용액에 소량씩 가한다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 실온에서 6시간동안 교반한 후 반응 매질을 셀라이트상에서 여과하고 여액을 증발, 건조한다. 얻어진 결정, 175g을 헵탄으로부터 재결정한다. 160g의 2-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노니코틴알데히드를 80 내지 81℃에서 융해하는 결정형태로 회수한다.

상기 방법으로 다음 유도체를 제조한다 : -2-페닐아미노니코틴알데히드

일반식 Ⅱ : X=Y=H

결정(이소프로필에테르); 융점=77 내지 78℃; 수율 : 80%

-2-(3-시아노페닐)아미노니코틴알데히드

일반식 Ⅱ : X=3-CN ; Y=H

결정(아세토니트릴); 융점=153 내지 154℃; 수율 : 60%

-2-(4-플루오로페닐)아미노니코틴알데히드

일반식 Ⅱ :X=4-F; Y=H

결정; 융점 : 67 내지 68℃; 수율 : 71%

-2-(3-메틸티오페닐)아미노니코틴알데히드

일반식 Ⅱ :X=3-SCH₃; Y-H

결정; 융점 : 63 내지 64℃; 수율 : 70%

-2-(2,5-디플루오로페닐)아미노니코틴알데히드

일반식 Ⅱ :X=2-F; Y=5-F

결정(이소프로판올); 융점 : 129 내지 130℃; 수율 : 76%

-2-(3-메톡시페닐)아미노니코틴알데히드

일반식 Ⅱ : X=3-OCH₃; Y=H

결정(이소프로필에테르); 융점 : 65 내지 66℃; 수율 : 75%

-2-(3-클로로페닐)아미노니코틴알데히드

일반식 Ⅱ : X=3-Cl; Y=H

결정 ; 융점 : 99 내지 100℃; 수율 : 78%

-2-(3-니트로페닐)아미노니코틴알데히드

일반식 Ⅱ : X=3-NO₂; Y=H

결정(아세토니트릴); 융점 : 160 내지 162℃; 수율 : 70%

-2-(3-시아노-4-클로로페닐)아미노니코틴알데히드

일반식 Ⅱ : X=3-CN; Y=4-Cl

결정(아세토니트릴); 융점 : 203℃; 수율 : 60%

-2-(3-시아노-4-플루오로페닐)아미노니코틴알데히드

일반식 Ⅱ : X=3-CN; Y=4-F

결정(아세토니트릴); 융점 : 193℃; 수율 : 80%

-2-(4-클로로페닐)아미노니코틴산알데히드

일반식 Ⅱ : X=4-Cl; Y=H

결정(이소프로필 아세테이트); 융점 : 101 내지 102℃; 수율 : 60%

[실시예 4]

[1-(3-트리플루오르메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-1,2-프로펜 및 2,3-프로펜

일반식 Ⅰ : X=3-CH₃; Y=H; Z=1,2-프로페닐 및 2,3-프로페닐

실시예 3에서 제조한, 31g의 2-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노니코틴알데히드, 14g의 4-펜테노산의 나트륨염, 31g의 4-펜테노산 무수물 및 40ml의 N-메틸피롤리돈으로된 혼합물을 170 내지 180℃에서 1시간 15분동안 가열한다.

반응 혼합물을 냉각하고, 물 및 얼음을 가한 후 메틸렌 클로라이드로 추출한다.

유기상을 물, 10%수산화나트륨용액 및 다시 물의 순서로 세정한 다음, 황산나트륨상에서 건조한다. 메틸렌 클로라이드를 증발시키고 수득한 잔류물은 실리카겔상에서 여과한다. 이소프로필 에테르로 용출시켜 회수한 결정을, 이소프로판올로 재결정하여 [1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-1,2-프로펜 및 2,3-프로펜으로된, 8g의 혼합물을 151 내지 154℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[실시예 5]

1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸티오-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ :X=3-CF₃; Y=H; Z=SCH₃

실시예 3에서 제조한, 9.7g의 2-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노니코틴알데히드, 6.5g의 나트륨 메틸티오아세테이트, 및 14.5g의 메틸티오아세트산 무수물 및 10ml의 N-메틸피롤리돈으로된 혼합물을 1시간 15분동안 110 내지 120℃에서 가열한다.

반응 혼합물을 냉각한 후, 물 및 얼음을 가하고 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 유기상을 물, 10% 수산화나트륨용액 및 다시 물의 순서로 세정하고 황산나트륨상에서 건조한다. 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 얻은 잔류물을 에테르로 결정화한다. 에탄올로 재결정하여 2.6g의 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸티오-1,8-나프티리딘을 202 내지 203℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[실시예 6]

1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸티오메틸-3,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ : X=3-CF₃; Y=H; Z=CH₂-S-CH₃

실시예 5의 방법으로 제조

결정(이소프로판올); 융점 : 144 내지 147℃; 수율 : 20%

[실시예 7]

[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]에탄-2-올

일반식 Ⅰ : X=3-CF₃; Y=H; Z=CH₂-CH₂-OH

실시예 3에서 제조한, 30g의 2-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노니코틴알데히드 및 30g의 부티로락톤을 150ml의 벤젠에 녹인 용액을 150ml의 벤젠 중 8.2g의 수소화나트륨의 현탁액에 적가한다. 2,3적의 에탄올을 가하면 잔응이 개시된다. 반응 혼합물을 3시간동안 교반하고, 물을 가한 후 클로로포름을 가하고 유기상을 분리시킨다음 수세하고 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 이소프로필 에테르 및 아세톤의 혼합물로 결정화 한다. 얻은 결정을 여과해내고 에테르로 세정하고 건조한다. 얻어진 24g의 생성물을 아세토니트릴로 재결정하여 17g의 [1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]에탄-2-올을 179 내지 180℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[실시예 8]

1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸설피닐-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ : X=3-CF₃; Y=H; Z=SOCH₃

2.8g의 80 내지 90% 메타클로로퍼벤조산을 충분히 교반하면서, 실시예 5에서 제조한, 5g의 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸티오-1,8-나프티리딘을 0℃로 냉각한 500ml의 클로로포름에 녹인 용액에 소량씩 가한다. 이어서 혼합물을 상온이 되도록 한 후 하룻밤 방치한다.

클로로포름층을 물, 암모니아수용액 및 다시 물의 순서로 세정하고 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 증발시켜 얻은 결정을 이소프로판올로 재결정하여 3.3g의 1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸설피닐-1,8-나프티리딘을 227 내지 228℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[실시예 9]

1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸설피닐메틸-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ : X=3-CF₃; Y=H; Z=CH₂-SO-CH₃

실시예 8의 방법으로 제조

결정(이소프로판올); 융점 : 194 내지 195℃; 수율 : 66%

[실시예 10]

[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로펜-3-올

일반식 Ⅰ : X=3-CF₃; Y=H; Z=CH₂-CH₂-CH₂-OH

δ-발레로락톤을 사용하여 실시예 7의 방법으로 제조.

결정(CCl₄); 융점 : 121 내지 122℃; 수율 : 50%

[실시예 11]

[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-3-올의 아세테이트

일반식 Ⅰ : X=3-CF₃; Y=H; Z=CH₂-CH₂-CH₂-O-CO-CH₃

실시예 10에서 제조한, 7g의 [1-(트리플루오로메틸페닐)1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-3-올을 20ml의 아세트산 무수물에 녹인 용액을 환류하에 3시간동안 가열한다. 아세트산 무수물을 증발시켜 얻은 결정을 펜탄으로 주의하여 세정하고 건조하여 [1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-3-올의 아세테이트 7g을 93 내지 95℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[실시예 12]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)프로판-3-올

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=CH₂-CH₂-CH₂-OH

실시예 10의 방법으로 제조

결정(톨루엔/이소프로판올); 융점 : 166 내지 168℃; 수율 : 50%

[실시예 13]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)프로판-3-올

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=CH₂-CH₂-CH₂-O-CO-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조

결정; 융점 : 156 내지 158℃; 수율 : 93%

[실시예 14]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)에탄-2-올

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=CH₂-CH₂-OH

실시예 7의 방법으로 제조

결정(에탄올); 융점 : 216 내지 217℃; 수율 : 51%

[실시예 15]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)에탄-3-올의 아세테이트

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=CH₂-CH₂-O-CO-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조.

결정 ; 융점 : 190 내지 191℃; 수율 : 95%

[실시예 16]

일반식 Ⅰ : X=3-CF₃; Y=H; Z=CH₂-CH₂-O-CO-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조.

결정; 융점 : 100 내지 102℃; 수율 : 93%

[실시예 17]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)부탄-4-올

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-OH

ε-카프로락톤을 사용하여 실시예 7의 방법으로 제조.

결정(아세토니트릴); 융점 : 176 내지 177℃; 수율 :42%

[실시예 18]

3-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]피리딘

일반식 Ⅰ : X=3-CF₃; Y=H; Z=3-피리딜

실시예 3에서 제조한, 10.6g의 2-(E-트리플루오로메틸페닐)아미노니코틴알데히드 및 10g의 3-에틸피리딘의 아세테이트를 75ml의 톨루엔에 녹인 용액을 50ml의 톨루엔중 2.9g의 수소화나트륨의 현탁액에 적가한다. 2,3적의 에탄올을 가하면 반응이 개시된다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간동안, 80℃에서 20분간 교반한다. 냉각 후, 혼합물을 물 및 얼음의 혼합물에 붓고 클로로포름을 가한다. 유기상을 분리한 후, 수세하고 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 증발시킨다음, 잔류물을 이소프로필 에테르/아세톤 혼합물로 결정화 한다. 얻어진 결정을 여과해내고 에테르로 세정하고 건조하여 5.5g의 3-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-피리딘을 208 내지 209℃에서 융해하는 결정 형태로 수득한다.

[실시예 19]

[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]부탄-4-올

일반식 Ⅰ : X=3-CF₃; Y=H; Z=CH₂-CH₂-C-CH₂-OH

ε-카프로락톤을 사용하여 실시예 7의 방법으로 제조.

결정(CCl₄); 융점 : 117 내지 118℃; 수율 : 40%

[실시예 20]

[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올

일반식 Ⅰ: X=3-CF₃; Y=H; Z=CH₂=CHOH-CH₃

γ-발레로락톤을 사용하여 실시예 7의 방법으로 제조.

결정; 융점 : 121 내지 122℃; 수율 : 22%

[실시예 21]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)부탄-4-올의 아세테이트

일반식 I : X=Y=H; Z=CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-CO-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조.

결정(이소프로판올)융점 : 148 내지 150℃; 수율 : 92%

[실시예 22]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)프로판-2-올

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=CH₂-CHOH-CH₃

γ-발레로락톤을 사용하여 실시예 7의 방법으로 제조.

결정(크실렌); 융점 : 165℃; 수율 : 34%

[실시예 23]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)프로판-2-온

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=CH₂-CO-CO₃

25ml의 존스시약을 실시예 22에서 제조한, 8.5g의(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)프로판-2-올을 300ml의 아세톤에 녹인 용액에 충분히 교반하면서 적가한다. 첨가를 마친 후, 10분간 교반을 계속하고 50ml의 물을 가하고 클로로포름으로 추출한 후 추출물을 물, 묽은 수산화나트륨용액 및 다시 물의 순서로 세정하고 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 증발시켜 얻어진 잔류물을 실리카 겔상에서 여과하고 형성된 결정을 아세토니트릴로 재결정하여 3.8g의(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)프로판-2-온을 218 내지 219℃에서 융해하는 결정 형태로 수득한다.

[실시예 24]

1,3-디페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=페닐

에틸 페닐아세테이트를 사용하여 실시예 18의 방법으로 제조.

결정(이소프로판올); 융점 : 197 내지 198℃; 수율 : 40%

[실시예 25]

3-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)피리딘

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=3-피리딜

실시예 18의 방법으로 제조.

결정(아세토니트릴); 융점 : 236 내지 238℃; 수율 : 30%

[실시예 26]

4-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)피리딘

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=4-피리딜

4-에틸피리딘의 아세테이트를 사용하여 실시예 18의 방법으로 제조.

결정(메탄올); 융점 : 280 내지 283℃; 수율 : 20%

[실시예 27]

3-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]티오펜

일반식 Ⅰ : X=3-CF₃; Y=H; Z=3-티오페닐

3-에틸티오펜의 아세테이트를 사용하여 실시예 18의 방법으로 제조.

결정; 융점 : 205 내지 206℃; 수율 : 41%

[실시예 28]

1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-3-메톡시-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=OCH₃

미리 제조한, 9.9g의 2-페닐아미노니코틴알데히드, 16g의 메톡시아세트산 무수물 및 7,8g의 나트륨 메톡시아세테이트를 150 내지 160℃의 온도에서 1시간동안 가열한다.

반응 혼합물을 냉각한 후, 물 및 얼음을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 물, 묽은 수산화나트륨용액 및 다시 물의 순서로 세정하고 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 증발시키고 잔류물을 에테르로 결정화한다. 디메틸포름 아미드로 재결정화하여 4.0g의 1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-3-메톡시-1,8-나프티리딘을 272 내지 274℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[실시예 29]

1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메톡시-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ : X=3-CF₃; Y=H; Z=OCH₃

실시예 28의 방법으로 제조.

결정(에틸 아세테이트); 융점 : 221 내지 223℃; 수율 : 30%

[실시예 30]

2-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]푸란

일반식 Ⅰ :X=3-CF₃; Y=H; Z=2-푸라닐

2-에틸푸란의 아세테이트를 사용하여 실시예 18의 방법으로 제조.

결정(이소프로판올); 융점 : 205 내지 206℃; 수율 : 20%

[실시예 31]

[1-(3-시아노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]에탄-2-올

일반식 Ⅰ :X=3-CN; Y=H; Z=CH₂-CH₂-OH

실시예 7의 방법으로 제조.

결정; 융점 : 189℃; 수율 57%

[실시예 32]

[1-(3-시아노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]에탄-2-올의 아세테이트

일반식 Ⅰ : X=3-CN; Y=H; Z=CH₂-CH₂-O-CO-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조.

결정(에탄올); 융점 : 176 내지 177℃; 수율 : 80%

[실시예 33]

[1-(3-시아노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올

일반식 Ⅰ : X=3-CN; Y=H; Z=CH₂-CHOH-CH₃

γ-발레로락톤을 사용하여 실시예 7의 방법으로 제조.

결정; 융점 : 124 내지 127℃; 수율 :44%

[실시예 34]

일반식 Ⅰ : X=3-CN; Y=H; Z=CH₂-CO-CH₃

실시예 23의 방법으로 제조.

결정; 융점 : 184 내지 186℃; 수율 : 62%

[실시예 35]

1-(3-시아노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸티오메틸-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ : X=3-CN; Y=H; Z=CH₂-S-CH₃

실시예 5의 방법으로 제조.

결정(아세토니트릴); 융점 : 204 내지 205℃; 수율 : 20%

[실시예 36]

1-(3-시아노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸설피닐메틸-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ : X=3-CN; Y=H; Z=2-CH₂-SO-CH₃

실시예 8의 방법으로 제조.

결정; 융점 : 217 내지 218℃; 수율 :70%

[실시예 37]

[1-(4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]에탄-2-올

일반식 Ⅰ : X=4-F; Y=H; Z=CH₂-CH₂-OH

실시예 7의 방법으로 제조.

결정(메탄올); 융점 : 199 내지 200℃; 수율 : 48%

[실시예 38]

1-(3-메틸티오페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸티오메틸-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ :X=3-SCH₃; Y=H; Z=CH₂-S-CH₃

40ml의 에탄올 및 1.2g의 나트륨으로부터 제조한 나트륨 에틸레이트의 용액을, 미리 제조한, 9.8g의 2-(3-메틸티오페닐)아미노니코틴알데히드 및 7.4g의 에틸 β-메틸티오프로피오네이트를 30ml의 에탄올에 녹인 용액에 적가한다. 첨가를 마친 후, 혼합물을 교반하면서 50 내지 60℃에서 10분간 가열한다. 고체물질은 완전히 용액으로 된 후 침전을 형성하는 것이 관찰된다. 혼합물을 실온으로 되돌아가도록 방치한 다음 30분간 계속 교반한다. 침전을 여과하고 소량의 에탄올, 물 및 에테르의 순서고 세정하고 건조한다. 메탄올로 제결정하여 3,8g의 1-(3-메틸티오페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸티오메틸-1, -나프티리딘을 132 내지 133℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[실시예 39]

[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-온

일반식 Ⅰ :X=3-CF₃; Y=H; Z=CH₂-CO-CH₃

실시예 23의 방법으로 제조.

결정; 융점 : 124 내지 125℃; 수율 : 60%

[실시예 40]

[1-(3-메틸티오페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올

일반식 Ⅰ : X=3-SCH₃; Y=H; Z=CH₂-CHOH-CH₃

1.5g의 나트륨 및 50ml의 에탄올로부터 제조된 나트륨 에틸레이트의 용액을, 40℃의 온도에서 충분히 교반하면서 미리 제조한 12g의 2-(3-메틸티오페닐아미노니코틴알데히드 및 6.4g의 γ-발레로락톤을 50ml의 에탄올에 녹인 용액에 적가한다. 첨가를 마친 후, 반응 혼합물을 실온으로 되돌아가도록 방치한 후 3시간동안 교반한다. 형성된 침전을 여과해내고 물 및 소량의 에탄올의 순서로 세정하고 건조한다. 에틸 아세테이트로 재결정항여 7g의 [1-(3-메틸티오페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올을 116 내지 117℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[실시예 41]

[1-(2,5-디플루오로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올

일반식 Ⅰ :X=2-F; Y=5-F; Z=CH₂-CHOH-CH₃

실시예 40의 방법으로 제조.

결정(이소프로필 에테르); 융점 : 111 내지 112℃; 수율 : 52%

[실시예 42]

[1-(2,5-디플루오로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-온

일반식 Ⅰ : X=2-F; Y=5-F; Z=CH₂-CO-CH₃

10g의 샤레트 시약을, 실시예 41에서 제조한, 5g의 [1-(2,5)-디플루오로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올을 50ml의 메틸렌 클로라이드에 녹인 용액에 소량씩 충분히 교반하면서 가한다. 첨가를 마친 후, 4시간동안 계속 교반한 다음, 다시 10g의 샤레트 시약을 가하고 혼합물을 환류하에 5시간동안 교반하면서 가열한다. 실온에서 하룻밤 방치 후, 혼합물을 셀라이트상에서 여과하고 메틸렌 클로라이드층을 주의하여 수세하고 건조한다. 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 실리카 겔상에서 여과한다. 이소프로판올/이소프로필 에테르 혼합물로부터 결정을 얻고 이들 결정을 여과하여 이소프로필 에테르로 세정한 후 건조하여 2.5g의 [1-(2,5-디플루오로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-온을 141 내지 142℃에서 융해하는 결정 형태로 수득한다.

[실시예 43]

1-(4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸티오메틸-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ: X=4-F; Y=H; Z=CH₂-S-CH₃

실시예 38의 방법으로 제조.

결정(디메틸포름아미드); 융점 : 225 내지 226℃; 수율 : 60%

[실시예 44]

1-(3-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸티오메틸-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ :X=3-Cl; Y=H; Z=CH₂-S-CH₃

실시예 38의 방법으로 제조.

결정(에틸 아세테이트); 융점 : 167 내지 168℃; 수율 : 40%

[실시예 45]

1-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸티오메틸-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ :X=3-OCH₃; Y=H; Z=CH₂-S-CH₃

실시예 38의 방법으로 제조.

결정(에탄올); 융점 181 내지 182℃; 수율 :55%

[실시예 46]

[1-(3-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올

일반식 Ⅰ : X=3-Cl; Y=H; Z=CH₂-CHOH-CH₃

실시예 40의 방법으로 제조.

결정; 융점 : 132℃; 수율 : 40%

[실시예 47]

[1-(3-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-온

일반식 Ⅰ : X=3-Cl; Y=H; Z=CH₂-CO-CH₃

실시예 42의 방법으로 제조.

결정; 융점 : 166℃; 수율 : 50%

[실시예 48]

[1-(3-시아노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-3-올

일반식 Ⅰ :X=3-CN; Y=H; Z=CH₂-CH₂-CH₂-OH

δ-발레로락톤을 사용하여 실시예 40의 방법으로 제조.

결정(에탄올); 융점 : 166 내지 167℃; 수율 : 37%

[실시예 49]

[1-(3-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]에탄-2-올

일반식 Ⅰ :X=3-Cl; Y=H; Z=CH₂-CH₂-OH

실시예 7의 방법으로 제조.

결정(아세토니트릴); 융점 : 175℃; 수율 : 40%

[실시예 50]

일반식 Ⅰ : X=3-Cl; Y=H; Z=CH₂-CH₂-O-CO-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조.

결정(이소프로판올); 융점 : 138 내지 139℃; 수율 : 90%

[실시예 51]

1-(3-시아노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메톡시메틸-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ : X=3-CN; Y=H; Z=CH₂-OCH₃

에틸 β-메톡시프로피오네이트를 사용하여 실시예 38의 방법으로 제조.

결정(메탄올); 융점 : 192 내지 193℃; 수율 : 27%

[실시예 52]

1-(3-시아노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메톡시-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ : X=3-CN; Y=H; Z=OCH₃

에틸 메톡시아세테이트를 사용하여 실시예 38의 방법으로 제조.

결정(디메틸포름아미드); 융점 : 284℃; 수율 : 29%

[실시예 53]

[1-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올

일반식 Ⅰ : =3-OCH₃; Y=H; Z=CH₂-CHOH-CH₃

실시예 40의 방법으로 제조.

결정; 융점 : 171℃; 수율 : 53%

[실시예 54]

[1-(3-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-온

일반식 Ⅰ : X=3-OCH₃; Y=H; Z=CH₂-CO-CH₃

실시예 23의 방법으로 제조.

결정(에틸 아세테이트) : 융점 161 내지 164℃ : 수율 43%

[실시예 55]

1-(3-니트로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸티오메틸-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ : X=3-NO₂; Y=H; Z=CH₂-S-CH₃

실시예 38의 방법으로 제조.

결정(디메틸포름아미드); 융점 : 190 내지 191℃; 수율 : 22%

[실시예 56]

[1-(3-메틸티오페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-온

일반식 Ⅰ : X=3-SCH₃; Y=H; Z=CH₂-CO-CH₃

실시예 23의 방법으로 제조.

결정(실리카 겔상에서 여과, 용출제 : 메틸렌 클로라이드/에테르 9/1); 융점 : 146℃; 수율 : 5%

[실시예 57]

[1-(4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올

일반식 Ⅰ : X=4-F; Y=H; Z=CH₂CHOH-CH₃

실시예 40의 방법으로 제조.

결정; 융점 : 171 내지 172℃; 수율 : 41%

[실시예 58]

[1-(4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-온

일반식 Ⅰ : X-4-F; Y=H; Z=CH₂-CO-CH₃

실시예 23의 방법으로 제조.

결정(에틸 아세테이트); 융점 : 203℃; 수율 : 60%

[실시예 59]

[1-(3-니트로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-3-올

일반식 Ⅰ : X=3-NO₂; Y=H; Z=CH₂-CH₂-CH₂-OH

δ-발레로락톤을 사용하여 실시예 40의 방법으로 제조.

결정(톨루엔); 융점 : 160 내지 162℃; 수율 : 20%

[실시예 60]

1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-3-메톡시메틸-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=CH₂-OCH₃

메틸 β-메톡시프로피오네이트를 사용하여 실시예 38의 방법으로 제조.

결정(아세토니트릴); 융점 : 206 내지 207℃; 수율 : 65%

[실시예 61]

1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸티오메틸-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=CH₂-S-CH₃

실시예 38의 방법으로 제조.

결정(아세토니트릴); 융점 : 207 내지 208℃; 수율 : 61%

[실시예 62]

1-(3-시아노-4-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3-메틸티오메틸-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ : X=3-CN; Y=4-Cl; Z=CH₂-S-CH₃

실시예 38의 방법으로 제조.

결정(아세토니트릴); 융점 : 218 내지 219℃; 수율 : 60%

[실시예 63]

[1-(3-시아노-4-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올

일반식 Ⅰ : 3-CN; Y=4-Cl; Z=CH₂-CHOH-CH₃

실시예 40의 방법으로 제조.

결정(아세토니트릴); 융점 : 201 내지 202℃; 수율 : 52%

[실시예 64]

[1-(3-시아노-4-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-온

일반식 Ⅰ : X=3-CN; Y=4-Cl; Z=CH₂-CO-CH₃

실시예 23의 방법으로 제조.

결정(아세토니트릴); 융점 : 202 내지 204℃; 수율 : 43%

[실시예 65]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-1,2-프로펜

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=CH₂=CH-CH₃

에틸 4-펜테노에이트를 사용하여 실시예 38의 방법으로 제조.

결정(실리카 겔 상에서 여과한 후 이소프로판올로 재결정); 융점 : 201 내지 202℃; 수율 : 10%

[실시예 66]

1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-3-시아노-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=CN

1ml의 피테리딘 및 0.8ml의 아세트산을 함유시킨 100ml의 톨루엔에 미리 제조한, 10g의 2-페닐아미노니코틴알데히드를 녹인 용액을 환류하에 3시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 실온으로 되돌아가도록 한 후 형성된 결정을 여과해 내고 물 및 소량의 에탄올의 순서로 세정하고 건조한다. 아세토니트릴로 재결정화하여 4.8g의 1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-3-시아노-1,8-나프티리딘을 289℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[실시예 67]

1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-3메틸티오메틸-1,8-나프티리딘

일반식 Ⅰ : X=3-CN; Y=4-F; Z=CH₂-SCH₃

실시예 38의 방법으로 제조.

결정(조제 HPLC로 분리); 융점 : 223℃; 수율 : 17%

[실시예 68]

[1-(3-시아노-4-에톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일-프로판-2-온

일반식 Ⅰ : X=3-CN; Y=4-OC₂H₅; Z=CH₂-CO-CH₃

실시예 40의 방법으로 γ-발레로락톤을 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)아미노니코틴알데히드와 반응시키는데 있어서, 이 축합반응은 F원자를 에톡시 그룹으로 치환시킴으로써 달성할 수 있는데, 이때 나트륨 에틸레이트는 니트릴 그룹으로 활성화한 이 할로겐과 반응한다. 따라서 조제 HPLC로 분리 가능한 [1-(3-시아노-4-에톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올의 결정(융점 : 145℃)을 존스 시약으로 실시예 23의 방법에 따라 산화하면 [1-(3-시아노-4-에톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올을 188 내지 189℃에서 융해하는 결정이 수득된다. 이들 양 반응에서의 총 수율은 5%이다.

[실시예 69]

[1-(3-시아노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올의 아세테이트

일반식 Ⅰ : X=3-CN; Y=H; Z=CH₂-CH(O-CO-CH₃)-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조.

결정(에탄올); 융점 : 160 내지 162℃; 수율 : 65%

[실시예 70]

[1-(3-시아노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올의 니코티네이트

일반식 Ⅰ : X=3-CN; Y=H; Z=CH₂-CH(

)CH₃

2.5ml의 트리에틸아민을 함유한 150ml의 테트라히드로푸란에 실시예 33에서 제조한, 5g의 [1-(3-시아노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올을 녹인 용액을 환류하에 5시간동안 가열한다. 혼합물을 실온으로 뒤돌아가도록 한 후 하룻밤 방치한다. 수산화나트륨으로 처리한 물을 가하고 클로로포름으로 추출한다. 유기상을 수세하고 황산나트륨상에서 건조한다. 클로로포름을 증발시키고 얻은 잔류물을 에테르로 결정화한다. 아세토니트릴로 재결정화하여 3.8g의 [1-(3-시아노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올의 니코티네이트를 179 내지 180℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[실시예 71]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)프로판-2-올의 니코티네이트

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=CH₂-CH(

)CH₃

실시예 70의 방법으로 제조.

결정(아세토니트릴); 융점 : 154 내지 155℃; 수율 : 60%

[실시예 72]

일반식 Ⅰ : X=3- CN; Y=H; Z=CH₂-CH₂-O-CO-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조.

결정(에탄올); 융점 : 151 내지 153℃; 수율 : 80%

[실시예 73]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)프로판-2-올의 아세테이트

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=CH₂-CH(O-CO-CH₃)-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조.

결정(이소프로판올); 융점 : 114 내지 46℃; 수율 : 80%

[실시예 74]

[1-(3-메틸티오페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올의 아세테이트

일반식 Ⅰ : X=3-SCH₃; Y=H; Z=CH₂-CH(O-CO-CH₃)CH₃

실시예 11의 방법으로 제조.

결정; 융점 : 138℃; 수율 : 88%

[실시예 75]

[1-(3-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올의 아세테이트

일반식 Ⅰ : X=3-Cl; Y=H; Z=CH₂-CH(O-CO-CH₃)-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조.

결정; 융점 : 119 내지 120℃; 수율 : 90%

[실시예 76]

[1-(3-클로로페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올의 니코티네이트

일반식 Ⅰ : X=3-Cl; Y=H; Z=CH₂-CH(

)CH₃

실시예 70의 방법으로 제조.

결정(이소프로판올/이소프로필에테르); 융점 : 130℃; 수율 : 62%

[실시예 77]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)프로판-2-올의 프로피오네이트

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=CH₂-CH(O-CO-C₂H₅)-CH₃

프로피온산 무수물을 사용하여 실시예 11의 방법으로 제조.

결정(이소프로필 에테르); 융점 : 90 내지 92℃; 수율 : 68%

[실시예 78]

[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올의 아세테이트

일반식 Ⅰ : X=3-CF₃; Y=H; Z=CH₂-CH(O-CO-CH₃)-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조.

결정(이소프로판올); 융점 : 142 내지 143℃; 수율 : 90%

[실시예 79]

[1-(3-메틸티오페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)프로판-3-올

일반식 Ⅰ : X=3-SCH₃; Y=H; Z=CH₂-CH₂-CH₂-OH

δ-발레로락톤을 사용하여 실시예 40의 방법으로 제조.

결정(아세토니트릴)수화물 1분자 유; 융점 : 114 내지 146℃; 수율 : 44%

[실시예 80]

S-메틸-N-메틸-N'-{2-[(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)메틸티오]에틸}-이소티오우레아의 말리에이트

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=

이 실시예의 화합물은 에틸 S-메틸-N-메틸이소티오우레아-N'-에틸티오프로피오네이트를 사용하여 실시예 38의 방법에 따라 제조한다. 수득한 결정에 말레산을 아세톤/에테르 혼합물 중에서 첨가하면 181 내지 183℃에서 융해하는 결정 형태의 말리에이트가 생성된다. 수율 : 15%

[실시예 81]

[1-(4-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올

일반식 Ⅰ : X=4-Cl; Y=H; Z=CH₂-CHOH-CH₃

실시예 40의 방법으로 제조.

결정(크실렌); 융점 : 166℃; 수율 : 41%

[실시예 82]

[1-(4-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올의 아세테이트

일반식 Ⅰ : X=4-Cl; Y=H; Z=CH₂-CH(O-CO-CH₃)-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조.

결정; 융점 : 167℃; 수율 : 92%

[실시예 83]

[1-(3-메틸티오페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-3-올의 아세테이트

일반식 Ⅰ : X=3-SCH₃; Y=H; Z=CH₂-CH₂-CH₂-O-CO-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조.

결정(이소프로판올); 융점 : 93 내지 94℃; 수율 : 76%

[실시예 84]

[1-(4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-3-올

일반식 Ⅰ : X=4-F; Y=H; Z=CH₂-CH₂-CH₂-OH

δ-발레로락톤을 사용하여 실시예 40의 방법으로 제조.

결정(이소프로판올); 융점 : 165℃; 수율 : 35g

[실시예 85]

[1-(4-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-3올

일반식 Ⅰ : X=4-Cl; Y=H; Z-CH₂-CH₂-CH₂-OH

δ-발레로락톤을 사용하여 실시예 40의 방법으로 제조.

결정(이소프로판올); 융점 : 165℃; 수율 : 42%

[실시예 86]

[1-(4-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-3-올의 아세테이트

일반식 Ⅰ : X=4-Cl; Y=H; Z=CH₂-CH₂-CH₂-O-CO-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조

결정; 융점 : 143 내지 145℃; 수율 : 90%

[실시예 87]

[1-(4-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-온

일반식 Ⅰ : X=4-Cl; Y=H; Z=CH₂-CO-CH₃

실시예 23의 방법을 제조.

결정(이소프로판올); 융점 : 192 내지 193℃; 수율 : 45%

[실시예 88]

2-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-1-페닐에탄올

일반식 Ⅰ : X=Y=H; Z=

5-페닐부티로락톤을 사용하여 실시예 40의 방법으로 제조.

[실시예 89]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)프로판-2-올의 푸란-2-카복실레이트

일반식 I :X=Y=H ; Z=CH₂-CH(

)-CH₃

푸란-2-카복실산의 클로라이드를 사용하여 실시예 70의 방법으로 제조

결정(이소프로판올) ; 융점 : 140 내지 142℃ ; 수율 : 55%

[실시예 90]

(1-페닐-1, 2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)프로판-3-올의 페닐아세테이트

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH(

)-CH₃

페닐아세틸클로라이드를 사용하여 실시예 70의 방법으로 제조

결정(이소프로판올) ; 융점 : 102 내지 104℃ ; 수율 : 50%

[실시예 91]

[1-(3-시아노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]부탄-4-올

일반식 I : X=3-CN ; Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-OH

ε-카르포락톤을 사용하여 실시예 7의 방법으로 제조

[실시예 92]

2-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)페닐에탄올의 아세테이트

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH₂(O-CO-CH₃)-

실시예 11의 방법으로 제조

결정(아세톤) ; 융점 : 190 내지 192℃ ; 수율 ; 70%

[실시예 93]

[1-(4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-3-올의 아세테이트

일반식 I : X=4-F ; Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-O-CO-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조

결정(크실렌) ; 융점 : 154 내지 155℃ ; 수율 : 85%

[실시예 94]

[1-(3-메틸티오페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]에탄-2-올의 아세테이트

일반식 I : X=3-SCH₃; Y=H ; Z=CH₂-CH₂-O-CO-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조

결정 ; 융점 118 내지 121℃ ; 수율 : 92%

[실시예 95]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]부탄-3-올

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CHOH-CH₃

δ-카프로락톤을 사용하여 실시예 40의 방법으로 제조

결정(톨루엔) ; 융점 : 132 내지 135나프티리딘 ; 수율 : 50%

[실시예 96]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)프로판-3-올의 아세테이트

일반식 I : X=Y=H : Z=CH₂-CH₂-CH-(O-CO-CH₃)-CH₃

실시예 11의 방법으로 제조

결정 ; 융점 : 140 내지 141℃ ; 수율 : 82%

[실시예 97]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)부탄-3-올

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CO-CH₃

실시예 23의 방법으로 제조

결정(아세톤) ; 융점 : 157℃ ; 수율 : 60%

[실시예 98]

2-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-1-(피리딘-3-일)에탄올

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH(OH

5-(피리딘-3-일)부티로락톤을 사용하여 실시예 40의 방법으로 제조

결정(아세톤/에테르) ; 융점 : 155 내지 157℃ ; 수율 : 36%

[실시예 99 및 100]

500ml의 메탄올중 1.7g의 나트륨으로부터 제조한, 나트륨 메틸레이트 용액을 함유하는 500ml의 테트라히드로푸란에, 미리 제조한 15g의 2-(3-시아노-4-플루오로페닐)-아미노니코틴알데히드 및 7.5g의 γ-발레로락톤을 녹인 용액을 실온에서 7시간 동안 교반한다. 반응 혼합물을 하룻밤 방치후, 물 및 얼음을 가하고 클로로포름을 추출한다. 추출물을 수세하고 황산나트륨상에서 건조한 다음 증발시켜 2종 유도체 11g을 얻는다. 축합 반응에서, 불소 유도체 일부가 나트륨 메틸레이트와 반응하여 메톡시기를 형성한다. 다음 2종의 유도체를 조제 HPLC를 사용하여 여과에 의해 회수한다 :

[실시예 99]

[1-(3-시아노-4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]프로판-2-올

일반식 I : X=3-CH ; Y=4-F ; Z=CH₂-CH(OH)-CH₃

결정 ; 융점 : 208℃ ; 수득량 : 3.2G

[실시예 100]

[1-(3-시아노-4-메톡시페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]-프로판-2-올

일반식 I : X=3-CN ; Y=4-OCH₃; Z=CH₂-CHOH-CH₃

결정 ; 융점 : 191 내지 192℃ ; 수득량 : 4.3g

[실시예 101]

1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-3-에톡시메틸-1,8-나프티리딘

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-O-C₂H₅

에틸 β-에톡시프로피오네이트를 사용하여 실시예 38의 방법으로 제조.

결정(메탄올) ; 융점 : 182℃ ; 수율 : 30%

[실시예 102]

N-시아노-N'-{2-[(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)메틸티오]에틸}-N″-메틸구아니딘

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-

나트륨 메틸레이트와 메탄올중 메틸 N-시아노-N″-메틸구아니딘-N'-에틸티오프로피오네이트를 사용하여 실시예 38의 방법으로 제조

결정(아세토니트릴) ; 융점 : 196 내지 97℃ ; 수율 : 24%

[실시예 103]

N-시아노-N'-{2-[(1-3-메틸티오페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)메틸티오]에틸}-N″-메틸구아니딘

일반식 I : X=3-SCH₃; Y=H ; Z=CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-

결정(메탄올) ; 융점 : 176℃ ; 수율 : 20%

[실시예 104]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-3-브로모프로판

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH-CH₂-Br

614ml의 47% 브롬산에 실시예 12에서 제조한, 30.7g의 (1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)프로판-3-올을 가한 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한다. 이어서 반응 혼합물을 90℃에서 6시간 동안 가열한 후 진공하에 농축시키고 농축물을 물로 처리한 다음 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 수세하고 황산나트륨상에서 건조한다. 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 37g의 (1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-3-브로모프로판을 162℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[실시예 105]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-3-메톡시프로판

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-O-CH₃

1g의 나트륨을 100ml의 메탄올과 반응시켜 제조한, 나트륨 메틸레이트의 용액에 가한 10g의 (1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-3-브로모프로판을 환류하여 3시간 동안 가열한다. 이어서 반응 혼합물을 진공하에 농축시키고 잔류물을 물로 처리한 후 메틸렌 클로라이드로 추출한다. 추출물을 수세하고 황산나트륨상에서 건조한다.

생성된 결정을 이소프로판올로 재결정하여 4.2g의 (1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-3-메톡시프로판을 136 내지 137℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[실시예 106]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-3-메틸티오프로판

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-S-CH₃

메틸메르캅탄의 나트륨 염 2.5g을 함유하는 50ml의 디메틸 설폭시드에 10g의 (1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-3-브로모프로판을 녹인 용액을 3시간 동안 교반한다. 반응이 시작될 때 발열효과가 나타나게 되어 고체물질이 완전히 용액으로 변하게 되며, 반응 혼합물이 실온으로 되돌아가면 침전이 형성된다. 반응 혼합물에 물 및 얼음을 가한 후 형성된 침전을 여과해 내고 주의하여 수세하고 건조한다. 이소프로판올로 재결정하여 7g의 (1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-3-메틸티오프로판을 135 내지 136℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[실시예 107]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-3-시아노프로판

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-CN

1.5g의 시안화나트륨을 함유하는 50ml의 디메틸 설폭시드에 10g의 (1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-3-브로모프로판을 녹인 용액을 3시간 동안 교반한다. 반응 혼합물에 물 및 얼음을 가한 후 형성된 침전을 여과해내고 주의하여 수세하고 건조한다. 아세토니트릴로 재결정하여 4.3g의 (1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-3-시아노프로판을 210 내지 211℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[실시예 108]

N-{2-[(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)메틸티오]에틸}-N'-메틸-2-니트로-1,1-디아미노에탄

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-S-CH₂-CH₂-NH-

나트륨 메틸레이트와 메탄올중 메틸 N'-메틸-2-니트로-1,1-디아미노에탄-N'-에틸티오프로피오네이트를 사용하여 실시예 38의 방법으로 제조

결정(디메틸포름아미드/물)1/3 H₂O로 수화 ; 융점 : 207 내지 209℃ ; 수율 : 12%

[실시예 109]

5-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]펜타노산

일반식 I : X=3-CF₃; Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-COOH

미리 합성한, 18.3g의 2-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노-니코틴알데히드, 16g의 나트륨 피멜에이트 및 20g의 피멜산 무수물에 40ml의 N-메틸피롤리돈을 가한 혼합물을 170 내지 180℃에서 1시간 15분간 가열한다.

이어서 반응 혼합물을 냉각하고 물 및 얼음을 가하여 생성된 혼합물을 10% 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만든다. 중성의 생성물을 에틸아세테이트로 추출한다. 수층을 냉각하에 아세트산으로 산성화하고 메틸렌 클로라이드로 추출한 다음, 추출물을 수세하고 황산나트륨상에서 건조한다. 메틸렌 클로라이드를 증발시켜 얻은 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 메틸렌 클로라이드 및 아세트산 99.5/0.5 혼합물로 용출하여 얻은 잔류물을 이소프로필 에테르로 세정하고 건조하여 6.3g의 5-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]펜타노산을 136 내지 138℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[실시예 110]

4-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]부타노산

일반식 I : X=3-CF₃; Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-COOH

미리 합성한, 10g의 2-(3-트리플루오로메틸페닐)아미노 니코틴알데히드, 24g의 나트륨 아디페이트 및 11.2ml의 아디포일 클로라이드에 60ml의 N-메틸피롤리돈을 가한 혼합물을 170 내지 180℃에서 1시간 15분간 가열한다.

이어서 반응 혼합물을 냉각하고 물 및 얼음을 가하여 생성된 혼합물을 10% 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만든다. 중성의 생성물을 에테르로 추출한다. 수층을 냉각하에 아세트산으로 산성화하고 에테르로 추출한 다음, 추출물을 수세하고 황산나트륨상에서 건조한다. 용매를 증발시켜 얻은 잔류물을 실리카겔상에서 크로마토그래피한다. 메틸렌 클로라이드 및 아세트산 99.5/0.5 혼합물로 용출하여 얻은 잔류물을 이소프로필에테르로 결정화한다. 얻어진 결정을 여과해낸 후 이소프로필에테르로 세정하고 아세토니트릴로 재결정하여 4.5g의 4-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]부타노산을 165 내지 166℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[실시예 111]

5-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)펜타노산

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-COOH

실시예 109의 방법으로 제조

결정(아세토니트릴) ; 융점 : 187 내지 188℃ ; 수율 : 23%

[실시예 112]

4-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)부타노산

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-COOH

실시예 110의 방법으로 제조

결정(아세토니트릴) ; 융점 : 175 내지 179℃ ; 수율 : 20%

다음 실시예 113 내지 119는 실시예 109의 방법으로 합성한다.

[실시예 113]

6-[1-(3-트리플루오로메틸페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]헥사노산

일반식 I : X=3-CF₃; Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-COOH

결정(아세토니트릴) ; 융점 : 157 내지 158℃ ; 수율 : 28%

[실시예 114]

6-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)헥사노산

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-COOH

결정(아세토니트릴) ; 융점 : 157 내지 158℃ ; 수율 : 28%

[실시예 115]

5-[1-(3-클로로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]펜타노산

일반식 I : X=3-Cl ; Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-COOH

결정(아세토니트릴) ; 융점 : 160 내지 161℃ ; 수율 : 20%

[실시예 116]

5-[1-(3-메틸티오페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]펜타노산

일반식 I : X=3-SCH₃; Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-COOH

결정(메탄올) ; 융점 : 158 내지 160℃ ; 수율 : 20%

[실시예 117]

5-[1-(3-니트로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)펜타노산

일반식 I : X=3-NO₂; Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-COOH

결정(에탄올) ; 융점 : 183 내지 185℃ ; 수율 : 23%

[실시예 118]

5-[(1-(4-플루오로페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)펜타노산

일반식 I : X=4-F ; Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-COOH

결정(아세토니트릴/아세톤) ; 융점 : 200 내지 202℃ ; 수율 : 21%

[실시예 119]

5-[1-(3-시아노페닐)-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일]펜타노산

일반식 I : X=3-CN ; Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-COOH

결정(디메틸포름아미드) ; 융점 : 193 내지 194℃ ; 수율 : 13%

[실시예 120]

1-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로판

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-CH₂-

2.8ml의 트리에틸아민을 함유하는 100ml의 크실렌에, 실시예 104에서 제조한, 7g의 (1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)3-브로모프로판을 녹인 용액을 환류하여 3시간 동안 가열한다. 반응 혼합물을 냉각하고 물 및 얼음을 가한 후 클로로포름으로 추출한다. 클로로포름층을 10% 염산용액으로 추출한다. 이어서 산성수층을 냉각하에 10% 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만든다음, 메틸렌 클로라이드로 추출하고 추출물을 수세한 후 황산 나트륨상에서 건조하고 증발시킨다. 얻어진 잔류물을 결정화하고 이소프로판올로 재결정하여 4.8g의 1-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-3-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]프로판을 112 내지 13℃에서 융해하는 결정 형태로 수득한다.

[실시예 121]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-2-브로모에탄

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₁CHBr 실시예 104의 방법으로 제조.

결정 ; 융점 : 206℃ ; 수율 : 90%

[실시예 122]

1-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-2-[4-(2-메톡시페닐)피페라진-1-일]에탄

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH₂-

실시예 120의 방법으로 제조.

결정(이소프로판올) ; 융점 : 129 내지 131℃ C ; 수율 : 50%

[실시예 123]

1-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-2-(이미다졸-1-일)에탄

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH₂

2.4g의 이미다졸을 550ml의 디메틸포름아미드중의 0.8g의 수소화 나트륨의 현탁액에 소량씩 가한다. 첨가를 마친후, 혼합물을 90℃에서 1시간동안 가열하고 실온으로 되도록 방치한 다음 100ml의 디메틸포름아미드에, 실시예 121에서 제조한 10.7g의 (1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-2-브로모에탄을 녹인 용액을 가한다.

첨가를 마친후, 혼합물을 90℃에서 1시간동안 가열하고 진공하에 농축한다. 잔류물을 물로 처리하고 결정화하여 얻은 결정을 여과해 내고 수세한 다음 염산용액을 용해한다.

수층을 에틸아세테이트로 세정하고 냉각하에 10% 수산화나트륨 용액으로 염기성으로 만든다. 생성된 결정을 여과해내고 소량의 아세톤을 함유한 물로 세정한다. 아세토니트릴로 재결정하여 3.8g의 1-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-2-(이미다졸-1-일)에탄올 208 내지 209℃에서 용해하는 결정 형태로 수득한다.

[실시예 124]

(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)[4-메틸피페라진-2-일]메탄

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-

-CH₃

에틸 β-(4-메틸피페라진-1-일)프로피오네이트를 사용하여 실시예 38의 방법으로 제조.

결정(이소프로판올)1몰의 물로 결정화 ; 융점 : 145 내지 146℃ ; 수율 : 8%

[실시예 125]

3-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-2-(4-클로로벤조일)아미노프로피온산

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-

디메틸 N-(4-클로로벤조일)글루타메이트를 사용하여 실시예 7의 방법으로 제조.

결정(아세토니트릴) ; 융점 : 197 내지 199℃ ; 수율 : 8%

[실시예 126]

2-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-2-(4-클로로벤조일)아미노아세트산

일반식 I : X=Y=H ; Z=

디메틸 N-(4-클로로벤조일)아스파테이트를 사용하여 실시예 7의 방법으로 제조.

결정(아세트산) ; 융점 : 236 내지 237℃ ; 수율 : 7%

[실시예 127]

에틸 5-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-2-아세트아미드-2-에톡시카보닐펜타노에이트

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-

실시예 104에서 제조한, 8.1g의 (1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-3-브로모프로판을, 70ml의 에탄올에 미리 0.7g의 나트륨으로 금속화한 5.7g의 디에틸 아세트아미도말로네이트를 녹인 환류용액에 소량씩 가한다.

첨가를 마친 후, 2시간동안 환류를 계속하고 반응 혼합물을 진공하에 농축시킨 다음, 잔류물을 물 및 얼음의 혼합물로 처리하고 에틸 아세테이트로 추출한다. 추출물을 수세하고 황산나트륨상에서 건조한다. 에틸아세테이트를 증발시켜 얻은 잔류물을 에테르로 결정화한다. 결정을 여과해 내고 에탄올로 재결정하여 4.7g의 에틸 5-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-2-아세트아미도-2-에톡시카보닐 펜타노에이트를 180℃에서 융해하는 결정 형태로 수득한다.

[실시예 128]

5-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-2-아미노펜타노산 히드로클로라이드

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH₂-

100ml의 20% 염산에 실시예 127에서 제조한, 4.7g의 에틸 5-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-2-아세트아미드-2-에톡시카보닐펜타노에이트를 녹인 용액을 환류하에 9시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 농축하고 얻은 잔류물을 에테르로 처리하여 생성된 결정을 여과해 내어 건조한다. 아세토니트릴물(8:2) 혼합물로 재결정하여 2.4g의 5-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-2-아미노펜타노산 히드로클로라이드를 203 내지 205℃에서 융해하는 결정 형태로 수득한다.

[실시예 129]

3-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)디에틸포스포노프로판

일반식 I : X=Y=H ; Z=CH₂-CH₂-CH₂-

실시예 104에서 제조한, 7.3g의 (1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)-3-브로모프로판 및 28ml의 트리에틸 포스파이트로된 혼합물을 120 내지 130℃에서 6시간동안 가열한다. 반응 혼합물을 진공하에 증발, 건조한다.

얻어진 잔류물을 이소프로필 에테르로 결정화한다. 결정을 여과해내고 이소프로필 에테르로 세정한 후 건조하여 얻어진 8g의 유도체를 실리카겔 상에서 여과한다. 메틸렌 클로라이드/메탄올(9/1)혼합물로 용출하여 7g의 3-(1-페닐-1,2-디히드로-2-옥소-1,8-나프티리딘-3-일)디에틸포스포노프로판을 119 내지 121℃에서 융해하는 결정형태로 수득한다.

[표 1a]

[표 1b]

[표 1c]

[표 1d]

[표 1e]

[표 1f]

[표 1g]

[표 1h]

[표 1i]

[표 1j]

[표 1k]

[표 1l]

[표 1m]

[표 1n]

[표 1o]

[표 1p]

[표 1q]

[표 1r]

[표 1s]

[표 1t]

[약물학 시험]

[궤양 억제 작용]

1. 방법

OFA종(불란서 IFFA CREDO로부터 유래됨)의 무게 160 내지 180g의 숫쥐 10 내지 30마리의 그룹에 시험 화합물을 경구투여 전에 물로만 된 음료수를 24시간 준다.

섭식 30분 후에 궤양유발약물 또는 괴사유발제(무수 알콜)를 대조 동물이 최대의 위궤양을 일으키는 양으로 경구 투여한다.

위장을 시험에 따라서 최종 처리를 한후 6시간 또는 1시간에서 제거한다. 위병변은 육안으로(궤양의 크기를 측정하고 등급하여) 평가했다.

2. 결과

결과는 50% 활성량(병변의 50%를 억제하는 결과를 가져오는 양)의 형태로 사용한 투여량과 억제율과의 관계를 나타낸 직선으로부터 그래프에서 결정한다.

1) 비스테로이드계 소염제

2) 에탄올

[항분비 작용]

1. 방법

OFA종(불란서 IFFA CREDO로부터 유래됨)의 무게 180 내지 200g의 숫쥐 5마리의 그룹을 에테르 마취하에서 유문을 결찰한다. 시험 화합물은 결찰한 즉시 피하로 투여한다. 동물은 4시간후에 희생시키고 위액을 수집하고 그리고 위액의 산도를 0.1N 수산화나트륨으로 pH 4와 7로 적정한다.

2. 결과

결과는 사용된 투여량의 함수로서 총 산 분비물의 억제율을 나타내는 직선으로부터 그래프에서 결정된 50%활성량(총 산 분비물의 50% 억제를 가져오는 투여량)으로 표시했다.

[독성시험]

단식한 스프라그 디울리 쥐에 경구 투여한 후 시행한 독성 시험에서, 실시예의 대다수의 화합물에 대한 LD₅₀치는 300mg·kg^-1과 같거나 더 크다. 실시예 26과 36의 화합물만은 100과 300mg·kg^-1사이의 LD₅₀을 가진다.

[결론]

본 발명에 의한 화합물 및 비독성 산 부가염은 특별한 가치를 가진 것임을 알 수 있다. 이들의 궤양 억제작용과 이들의 항분비 작용은 강력하며, 특히 실시예 22, 33, 34, 55, 57, 58, 70, 75 및 97의 화합물의 경우에는 특히 강력하다. 이들은 5 내지 100mg의 량을 함유한 젤라틴 캅셀 또는 주사제의 형태로 경구투여 또는 주사에 의해 위 십이지장 궤양의 치료에 사용될 수 있다.

Claims

일반식(Ⅱ)의 알데히드를 스토베, 페르킨, 클라이젠 또는 크노에벤아겔 반응을 통해서 탈수, 축합, 폐환반응 시킴으로써 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 비독성산 부가염을 제조하는 방법.

상기 식에서, X 및 Y는 수소원자, 할로겐, 탄소수 1 내지 5의 저급알킬기, 트리플루오로메틸, 알콕시, 메틸티오, 니트로 또는 시아노를 나타내고, 방향족 환상의 오르토, 메타 또는 파라위치에 바람직하기는 메타 또는 파라위치에 존재할 수 있으며, Z는 불포화 단위 ; 구아니딘, 우레아 또는 니트로디아미노에텐 유도체로 치환 또는 비치환된 알킬티오 작용기 ; 알킬설피닐 작용기 ; 에테르 작용기 ; 에스테르화 또는 비에스테르화 알콜 작용기 ; 케톤 작용기 ; 에스테르화 또는 비에스테르화 산 작용기 ; 할로겐 ; 시아노 작용기 ; 아민 작용기 ; 아미노산 또는 아미노산 작용기 ; 포스포릴화 작용기 또는 방향족 또는 헤테로방향족핵을 함유할 수 있는 작용기이다.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 알데히드는 일반식(Ⅲ)의 알콜을 온화한 산화제로 유기용매 중에서 20 내지 50℃의 온도에서 산화시켜서 수득하는 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.

여기서, X 및 Y는 상기한 바와같다.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅲ)의 알콜은 일반식(Ⅳ)의 산 또는 이의 에스테르를 통상의 환원제로 테트라히드로푸란 또는 에틸 에테르 유기용매중에서 환원시켜 얻는 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.

여기서, X 및 Y는 상기한 바와같고, R은 수소원자 또는 알킬이다.
제1항에 있어서, Z는 a) 알케닐 또는 알키닐, b) 쇄-(CH₂)_n-S-(CH₂)_mR 또는 -(CH₂)_n-SO-(CH₂)_mR(n 및 m은 0 내지 5의 정수). 여기에서 R은 메틸 또는 다음 형태의 작용기일 수 있으며,
,
, 또는
c) 쇄-(CH₂)_n-O-(CH₂)_m-CH₃(n 및 m은 상기한 바와 같다), d) 쇄-(CH₂)_n-OH 또는 이의 에스테르(n은 상기한 바와 같다), e) 쇄-(CH₂)_n-CHOH-(CH₂)_mR' 또는 이의 에스테르 (n 및 m은 상기한 바와 같고, R'은 메틸 또는 방향족 또는 헤테로방향족 핵이다), f) 쇄-(CH₂)_n-CO-(CH₂)_m-CH₃(n 및 m은 상기한 바와 같다), g) 쇄-(CH₂)_n-COOH(n은 상기한 바와 같다), n은 주로 적어도 3과 같고 최적으로는 4이며, h) 쇄-(CH₂)_nHal(n은 상기한 바와 같고 Hal은 할로겐이다), I) 쇄-(CH₂)_nCN(n은 상기한 바와 같다), j) 쇄-(CH₂)_n
(n은 상기한 바와 같다), 여기에서
는 알킬 또는 치환 또는 비치환될 수 있는 방향족 핵으로 치환된 피페라진 환을 형성할 수 있거나 또는 이와 달리 이미다졸 환을 형성할 수 있으며, k) 쇄-(CH₂)_n
(n은 상기한 바와 같다), R₃은 수소, 알킬 또는 CO-R₄기일 수 있으며, 여기서, R₄는 알킬 또는 치환 또는 비치환될 수 있는 방향족핵이고, l) 쇄-(CH₂)_n-
(n은 상기한 바와 같고), R₅및 R₆는 알킬 또는 함께 환을 형성하거나 또는 m) 페닐, 피리딜, 티오펜 또는 푸란핵일 수 있는 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성산 부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, X=Y=H인 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, X=3-CN이고, Y=H인 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, X=4-F, Y=H인 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, X=3-NP₂, Y=H인 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
제1항에 있어서,X=3-Cl, Y=H인 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, Z가 에스테르화 또는 비에스테르화 알콜 작용기를 함유하는 일반식(Ⅰ) 화하물 및 이의 비독성 산 부가염이 제조방법.
제1항에 있어서, Z가 -CH₂-CHOH-CH₃또는 이 2차 알콜의 에스테르인 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, Z가 -CH₂-CO-CH₃인 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염 제조방법.
제1항에 있어서, Z가 케톤 작용기를 함유하는 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, Z가 메틸티오메틸 작용기를 함유하는 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, 화합물이 다음 구조식의 화합물로부터 선택되는 일반식(Ⅰ)의 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 알데히드를 다음 일반식의 산무수물과

(여기서, Z는 상술한 바와 같다)

Z-CH₂-COOH산의 나트륨 염 존재하에, 그리고 유기용매 존재 또는 부재하에 20 내지 200℃의 온도에서 반응시키는 것으로 이루어진 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 알데히드를 다음 일반식의 산무수물
또는 이것의 염화물
과 (여기서 n은 상술한 바와 같다), 상응하는 산의 나트륨염의 존재하에 유기용매 존재 또는 부재하에 20 내지 200℃의 온도에서 반응시키는 것으로 이루어진 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 알데히드를 다음 일반식의 산 에스테르와 Z-CH₂-COOR″(여기서, Z는 상기한 바와 같고, R″은 알킬이다), 나트륨 또는 칼륨 알콜레이트, 수산화나트륨 또는 나트륨 금속 존재하에 유기용매 존재 또는 부재하에 20 내지 200℃의 온도에서 반응시키는 것으로 이루어진 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
제1항에 있어서, 일반식(Ⅱ)의 알데히드를 다음 일반식의 락톤과

(여기서, n은 상기한 바와 같고, R'은 메틸 또는 방향족 또는 헤테로방향족 핵이다), 나트륨 또는 칼륨 알콜레이트, 수소화 나트륨 또는 나트륨 금속 존재하에, 유기용매의 존재 또는 부재하에 20 내지 200℃의 온도에서 반응시키는 것으로 이루어진 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
제2항에 있어서, 산화체가 MnO₂인 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
제2항에 있어서, 유기용매가 메틸렌 클로라이드 또는 클로로포름인 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
제3항에 있어서, 환원제가 수소화리튬 알미늄인 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.
제3항에 있어서, 페닐핵이 니트릴 치환체를 수반하는 경우, 붕수소화 칼륨 및 염화리튬으로부터 동일 반응계에서 제조된 붕수소화 리튬인 일반식(Ⅰ) 화합물 및 이의 비독성 산 부가염의 제조방법.