CS221809B2 - Method of making the dextrorotary trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole - Google Patents
Method of making the dextrorotary trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole Download PDFInfo
- Publication number
- CS221809B2 CS221809B2 CS815712A CS571281A CS221809B2 CS 221809 B2 CS221809 B2 CS 221809B2 CS 815712 A CS815712 A CS 815712A CS 571281 A CS571281 A CS 571281A CS 221809 B2 CS221809 B2 CS 221809B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- trans
- residue
- compounds
- pyrido
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 14
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 34
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 32
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 17
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 8
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims abstract description 4
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 49
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 17
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 15
- IPWQOZCSQLTKOI-QMMMGPOBSA-N d-[(amino)carbonyl]phenylalanine Chemical compound NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IPWQOZCSQLTKOI-QMMMGPOBSA-N 0.000 claims description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 claims description 8
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 5
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 claims description 3
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 abstract description 6
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 57
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 36
- 239000000047 product Substances 0.000 description 31
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 18
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 16
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 15
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- -1 lithium amine hydride Chemical class 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 8
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 8
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 8
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 8
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 7
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 7
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 6
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-Phenylalanine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 5
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 5
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 5
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 3
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 3
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 3
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 3
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 3
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-phenylpropanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 ZYJPUMXJBDHSIF-NSHDSACASA-N 0.000 description 2
- BAPCUXNMDQTRAW-UHFFFAOYSA-N 2-benzyl-5-phenyl-3,4-dihydro-1h-pyrido[4,3-b]indole Chemical compound C=1C=CC=CC=1CN(C1)CCC2=C1C1=CC=CC=C1N2C1=CC=CC=C1 BAPCUXNMDQTRAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 2
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 2
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 2
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 2
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 2
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 2
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 description 2
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 2
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 2
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 2
- KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N potassium dichromate Chemical compound [K+].[K+].[O-][Cr](=O)(=O)O[Cr]([O-])(=O)=O KMUONIBRACKNSN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 2
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 2
- 230000001052 transient effect Effects 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- UOBOSSRBVANWMD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 UOBOSSRBVANWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GGQYZNMUKWBANT-UHFFFAOYSA-N 4-[3-[(3,4-dihydroxyphenyl)methyl]-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)butyl]benzene-1,2-diol Chemical compound C=1C=C(O)C(O)=CC=1CC(CO)C(CO)CC1=CC=C(O)C(O)=C1 GGQYZNMUKWBANT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 4-[[(3ar,5ar,5br,7ar,9s,11ar,11br,13as)-5a,5b,8,8,11a-pentamethyl-3a-[(5-methylpyridine-3-carbonyl)amino]-2-oxo-1-propan-2-yl-4,5,6,7,7a,9,10,11,11b,12,13,13a-dodecahydro-3h-cyclopenta[a]chrysen-9-yl]oxy]-2,2-dimethyl-4-oxobutanoic acid Chemical compound N([C@@]12CC[C@@]3(C)[C@]4(C)CC[C@H]5C(C)(C)[C@@H](OC(=O)CC(C)(C)C(O)=O)CC[C@]5(C)[C@H]4CC[C@@H]3C1=C(C(C2)=O)C(C)C)C(=O)C1=CN=CC(C)=C1 QCQCHGYLTSGIGX-GHXANHINSA-N 0.000 description 1
- LUMGBAWADMPKME-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)oxolan-2-ol Chemical compound O1C(O)CCC1C1=CC=C(F)C=C1 LUMGBAWADMPKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005995 Aluminium silicate Substances 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 1
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 1
- OYJLWLYVKXIJOH-UHFFFAOYSA-N F[S+]1C=NC=C1 Chemical compound F[S+]1C=NC=C1 OYJLWLYVKXIJOH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 101100202882 Homo sapiens SELENOO gene Proteins 0.000 description 1
- OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N Hydrazine Chemical group NN OAKJQQAXSVQMHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100022022 Protein adenylyltransferase SelO, mitochondrial Human genes 0.000 description 1
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229910052770 Uranium Inorganic materials 0.000 description 1
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940064582 akten Drugs 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012211 aluminium silicate Nutrition 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 230000001028 anti-proliverative effect Effects 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- CIZVQWNPBGYCGK-UHFFFAOYSA-N benzenediazonium Chemical class N#[N+]C1=CC=CC=C1 CIZVQWNPBGYCGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N butyl carbonochloridate Chemical compound CCCCOC(Cl)=O NRDQFWXVTPZZAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 239000003245 coal Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000011109 contamination Methods 0.000 description 1
- 238000003745 diagnosis Methods 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 101150049033 haao gene Proteins 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N kaolin Chemical compound O.O.O=[Al]O[Si](=O)O[Si](=O)O[Al]=O NLYAJNPCOHFWQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 1
- GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N methyloxidanyl Chemical group [O]C GRVDJDISBSALJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N odevixibat Chemical compound C12=CC(SC)=C(OCC(=O)N[C@@H](C(=O)N[C@@H](CC)C(O)=O)C=3C=CC(O)=CC=3)C=C2S(=O)(=O)NC(CCCC)(CCCC)CN1C1=CC=CC=C1 XULSCZPZVQIMFM-IPZQJPLYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012286 potassium permanganate Substances 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 1
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003333 secondary alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N uranium Chemical compound [U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U][U] DNYWZCXLKNTFFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby určitých pravotočivých trans-5-aryl-2,3,4,4a,5l9b-hexahydro-lH-pyrido[4,3-bJindolových derivátů, které jsou použitelné jako meziprodukty pro výrobu trankvilizačnich činidel.
V DOS č. 28 22 465.9, podaném 23. 05· 78, jsou popsány mj. indoly obecného vzorce I
ve kterém vodíkové atomy navázané v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans, každý ze symbolů X] a Y^, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo fluoru, n má hodnotu 3 nebo 4,
M znamená zbytek C(O) nebo CH(OH) a představuje atom vodíku, atom fluoru nebo methoxyskupinu.
těchto sloučeninách je uváděno, že mají trankvilizačni vlastnosti·
Nyní bylo zjiStěno, že sloučeniny obecného vzorce I, v nichž 5-aryl-2,3,4,4a,5,9bhexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indolový zbytek je pravotočivý, mají překvapivé a výhodné vlastnosti.
Výrazem ' *5-3^1-2,3,4,40,5,9b-hexely/dro-1H-pyrido[4,3-b]indolový zbytek se míní zbytek vzorce A
(A) ve kterém vodíkové atomy navázané na uhlíkových atomech v polohách 5a a 9b jsou ve vzáeenrném uspořádání trans a
Ϊ] á X, mají shora uvedený význam.
Sloučeniny obecného vzorce I, tr antoHiz ační - Činidla mnohem méně v němž tento zbytek vzorce A je levotočivý, účinné.
jsou jako
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž zbytek A je pravotočivý, шш,! výrazně vyšší a neočkávvtelný trankvilizační účinek v porovntání s - výše zmíněnými trankvilizačními činidly známými z dosavadního stavu techniky.
Zvláš! výhodnými sloučeninami, vyráběnými způsobem podle tohoto vynálezu, jsou následující právo točivé trans-5-aryy-2 ,3,4,4a,5,9b-hexa!hylro-1 H-pyrido [4,3-b]indoly:
trems-^fluor-5-ΛF-fluorfe^y )-2,3,4,4e ,5,9b-hexal'hryro-1 H-pyrí.do [4,3-b] , trjn8-5-flny1-2,3,4,4j,5,9b-hexaihУldo-1H-pyrido-[4,3- bbindoo, trans--8»fl uor-5- (o-fluorfe^y )-2,33 3a,5,9b-he:)ca^vyrOl 1H-pyгido [4,3“b] indol.
Traιй:vilizjční činidla, která je možno připravU z meeiproduktů níže uvedených obecných vzorců VII a A-H, odppoidrjí obecnému vzorci I
ve kterém vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v phlohách 4a a 9b jsou ve vzájmmném uspořádání trans,
5-jryl-2,3ЗЗa,5,9b-OjχaloУlroo1H-pyrirl[4,3-b]indllOiý zbytek shora uvedeného vzorce A je pravotočivý a
Xp Y], R, n- a M mej shora uvedený význam.
Je zřejmé, že zbytek vzorce A obsahuje dva as^merické uhlíkové atomy v polohách 4a a 9b, a že pro každý význam symbolů Xj a Y, jsou možné dvě rozštěpené trens-formy (d-forma a l-forma) a racemická forma. Zbytek vzorce A pochooptelně sám o sobě neexistuje, lze jej však odvpodt například z volné báze vzorce A-H
(A-H) od níž je možno odvozovat sloučeniny obecného vzorce I. Každá ze sloučenin vzorce A-H existuje ve formě pravotočivého (d-)enantoomeru, levotočivého (l-)enantiomeru a ve formě směsí těchto dvou enantiomerů, včetně racemátu obsahujícího stejná moožtví d- a 1-enaatiomerů. Pravotočivé a levotočivé isomery je možno rozlišovat na základě jejich schop^os! otáčet rovinu polarioovarného světla.
d-Forma otáčí rovinu polarzoované světla doprava, 1-forma otáčí rovinu polarzoováného světla doleva. Racemické směs, obsah^ící stejná mno^v! d- a 1-enantiomerů, rovinu pooaaizovaného světla neotáčí. PrĎ účely tohoto vynálezu se při zjišťování, zda příslušná sloučenina je pravotočivá nebo levotočivá, uvažuje výše zmíněný účinek této sloučeniny na světlo o vlnové dálce 5 893·10”'θ m (tzv. D-čára sodíku). Zbytek slhora uvedeného vzorce A se považuje za pravotočivý v případě, že hydroechorid volné báze vzorce A-H otáčí rovinu tohoto světla doprava.
Jak je popsáno v DOS č. 28 22 465.9, ilustruje následující reakční schéma postupy, které je možno pouuít pro syntézu ra^e^ckých 4a,9b-trans-2,3 4,4a, .^b-hexalvdir-l H--yrido[4,3-b]indolů otecnéto vzorce VII^ v němž a γ 1 шй,* shora uvedený význam:
Q (Vt) Y, (1)
BH^ether (2) H+
X,.
N-R2 (VII) (1) cico2c2Hs (2) KOH,C2H5OH/H2O (VIII)
Z ekonomických důvodů je výhodným zbytkem ve významu symbolu R2 benzylová skupina, je však pochuoУteloé, že při práci podle shora uvedeného schématu je možno pouuít ve významu symbolu R2 i jnné zbytky. Jako příklady těchto jných zbytků ve významu symbolu R2 je možno uvést benzylové zbytky substiUuovhné v benzenovém kruhu například.jedním nebo někooika subsUtuenty vybranými ze skupiny za^rnuící meettylovou skupinu, meehoxyskupinu, nitooskupinu a fenylovou skupinu, a dále pak Oenz^ur:lгylový zbytek.
Jak je rovněž detailně popsáno v DOS č. 28 22 465.9, mohou volné báze obecného vzorce VIII rovněž sloužit jako prekuno^ pro přípravu sloučenin obecného vzorce II, jak ilustruje oásSedující reakční schéma, v němž χ , γ, Z, a n maaí shora uvedený význam.
(VII)
(X) (IX) (X)
(II)
K acylaci sloučenin obecného vzorce VIII na meziprodukty obecného vzorce X je možno použít kyseliny obecného vzorce IX nebo chloridy či bromidy odpooídajících kyseein.
Meeiprodukt obecného vzorce X se pak redukuje lithimaižmniinžmhyrdrddem na žádanou sloučeninu obecného vzorce II.
za na
Jak je rovněž popsáno v . DOS č. 28 22 465.9, oxidací sloučenin obecného vzorce II pouuití činidel a podmínek známých k selektvvnímu převádění sekundárních alkoholů udpooídajjcí ketony, se získaaí nové produkty obecného vzorce IVXCW',m=4<Y <^V)
ve kterém Xj, Ϊι, Z - a n meaí shora uvedený význam.
Jako příklady oxidačních činidel, která je možno při této reakci pouužt, se uváděj maansaistan draselný, dvojchroman draselný a kysličník chromový, přičemž výhodným činideem je kysličník chromový v příUomlouSi pyridinu.
Je zřejmé, že 4a,9b-irans-sloučeniny obecných vzorců IV e VVII tvoří jediný racemát, kierý je možno rozS^pt na dvc^ici enantiomerů, z nichž jeden je pravotočivý a druhý levotočivý. 4a,9b-trans-sloučeniny obecného vzorce II, obsea^í^ další as^mtrický atom uhlíku v sudb^tuentu v poloze 2, tvoří 2-diastereomery, z nichž každý je možno ruišttpOt na pravotočivé a levotočivé enantiomery.
Nyní bylo zjištěno, Že trankvlizzační účinnost sloučenin obecného vzorce I je soustředěna v těch sloučeninách, v nichž 5-aayl-2,3,4j4j|5,9b-texah<dro-IH-pyridu[4,3-b]induluvý zbytek vzorce A je pravotočivý. 0ddPOÍdající sloučeniny, v nichž zbytek vzorce A je levotočivý, meaí výrazně nižší účinnost. Zatímco charakter subbtiiuentu v poloze 2, navázaného na zbytek vzorce A za vzniku sloučenin obecného vzorce I má pro optimální trancvilizaiií účinnost zásadní význam, je tiereoctemie subbsitueniu v poloze 2 méně důležitá. Tak sloučeniny
221*809 obecného vzorce II, v nichž zbytek vzorce A je pravotočivý, jsou vysoce účinné, al už substituent v poloze 2,.odpovídající vzorci (CH2)nCHOHC^H^Z1 je racemický, pravotočivý nebo levotočivý.
Sloučeniny obecného vzorce II se shora popsanými metodami obvykle získávají jako směsi diastereomerů. Způsoby dělení těchto směsí diastereomerů zahrnují postupy založené na frakční krystalizaci a chromatografii. Rozdělení směsí diastereomerů sloučeniny obecného vzorce II frakční krystalizaci obvykle postačuje к získání individuálních diastereomerů ve vysoce čisté formě. К dalšímu čištění diastereomerů je možno pochopitelně použít ještě sloupcovou chromatografií. Mezi rozpouštědlové systémy používané pro frakční krystalizaci shora zmíněných diastereomerů náležejí například směsi rozpouštědel, obsahujících jak polární, tak nepolární rozpouštědla. Jako příklady těchto polárních rozpouštědel lze uvést ethylacetát, methanol, ethanol, aceton a acetonitril. Jako příklady výše zmíněných nepolárních rozpouštědel je možno uvést hexan a jeho blízké homology, benzen, toluen a tetrachlormethan. Výhodnou směsí takovýchto rozpouštědel je směs ethylacetátu a hexanu.
Štěpení individuálních diastereomerů sloučenin obecného vzorce I na d- a 1-enantiomery je možno uskutečnit za použití řady metod známých v daném oboru pro štěpení racemických aminů [viz například Fieser a spol., Reagents for Organic Synthesis, Wiley and Sons, lne., Neл York, (1967), sv. I, str. 977 a zde uvedené odkazy]. Zvlášt vhodná metoda pro získání enantiomerů z racemátů obecného vzorce I spočívá v esterifikaci sloučeniny obecného vzorce II opticky aktivní kyselinou a v následujícím oddělení esterů diastereomerů frakční krystalizací nebo chromatografií. Enantiomerní ketony obecného vzorce IV se 2ískají oxidací odpovídajících enantiomerů obecného vzorce II.
Alternativní způsob získání enantiomerních sloučenin obecného vzorce II spočívá ve stereospecifické syntéze, při níž se rozštěpené enantiomery tricyklického sekundárního aminu obecného vzorce VIII kondenzují s enantiomerním prekursorem substituentu v poloze 2. К uskutečnění stereospecifické syntézy sloučenin obecného vzorce II je dále schematicky popsán nový způsob, jímž se účelně dosahuje tohoto cíle, tj. získání otpicky čistých sloučenin ve vysokém výtěžku za použití rozštěpených reakčních složek. íento postup je pochopitelně rovněž použitelný к přípravě racemických produktů za použití racemických reakčních složek.
(VIII) (XIV) (II)
Ve shora uvedeném reakčním schématu mají symboly X^, Yp a n shora uvedený význam a q má hodnotu 1 nebo 2.
Optické isomery aminu obecného vzorce VIII se získají rozštěpením racemických sloučenin. Toto Štěpení se provádí za pomoci soli aminu obecného vzorce VIII s opticky aktivní kyselinou. I když je v daném oboru známa velká řada kyselin použitelných při štěpení aminů [viz Fieset a spol., shora uvedená citacer jsou výhodnými kyselinami umožňujícími snadné rozštěpení racemického aminu obecného vzorce VIII optické isomery (D- a L-) N-karbamoylfenylalaninu. Posledně zmíněné isomery se získají známým způsobem reakcí isomerních fenylalaninů s kyanatem sodným.
Štěpení se provádí tak, že se jeden z isomerů N-karbamoylfenylalaninu, například
L-isomer, nechá reagovat s ekvleolárníe možstvím recemické sloučeniny obecného vzorce ИИ v příoomiosSi vhodného inertního rozpouštědla, za vzniku homogenního roztoku příslušných solí. Po ochlazení se sůl jednoho z optických isoeerů sloučeniny obecného vzorce VII získá jako krystalická pevná látka, kterou je popřípadě dále možno čistit. Matečné louhy obsáhlí cí převážně sůl druhého isomerů se odpaří k suchu a sůl . se rozloží působením vodné báze, například uiličiainu.:sodného, hydroxidu draselného nebo uhličitanu vápenatého.
Volná báze se extrahuje rozpouštědlem nemísitelrým s vodou, obvykle ethylacetáeem, roztok se vysuší a rozpouštědlo se odpaaí, čímž se získá zbytek obohacený druhým isomerem aminu obecného vzorce VIII. Tento zbytek se vyjme inertním rozpouštědlem a působí se na něj ekvimolárním mužstvím druhého isomerů N-karbeaoylfeenlalaninu, nappíklad D-isoeeru, a roztok 'se ochladí k vysrážení krystalické N-karlhmoylfetnΊhlhiinlil soli druhého isomerů sloučeniny obecného vzorce VIII.
JednnHivé soU obsa^ujcí individuální enantiomery aminu obecného vzorce VII se pak rozloží shora popsaným způsobem, čímž se získej v podstatě čisté pravot^i-vé a levotočivé isomery sloučeniny obecného vzorce VIII.
Jak již bylo uvedeno výše, oaj--i se reakcí aminu obecného vzorce VII a laktolu obecného vzorce XIV připravit e]nιtnt,iloerm:í sloučeniny obecného vzorce II, je třeba pouužt rozpuštěné reakční složky. K získání rozštěpených isomerů obecného vzorce XIV se provádí štěpení odpaoidatících výchozích racemických hydrojýrkkseein obecného vzorce XII.
štěpení racemických hydruxyktsetii obecného vzorce XII se provádí analogickým způsobem, jaký je popsán výše pro štěpení aminů obecného vzorce VII, nappíklad frakční krystalizací za 'pooužtí nejprve nappíklad d-efedrinu k vysrážení jednoho isomerů obecného vzorce XII, přččeež druhý isoeer obecného vzorce XII se pak vysráží antapódeo efedrinu. Obě sooi se rozloží, čímž se získej prαiltlčiié a levotočivé isomery sloučeniny obecného vzorce XII, z nichž každý se shora popsaným způsobem převede na laktol obecného vzorce XIV.
Pro syntézu jednoHivých enentiomerů sloučeniny obecného vzorce II se minožtví rozštěpených reakčních složek obecnýcn vzorců Vj^I a xiV uvedou do styku v přítomnost inertního organického rozpouštědla za reduktivních alkylačních podmínek. Způsoby provádění reduktivních alkylačních reakcí jsou souhrnně popsány například v publikacích Emeeson, Organic ReeaCilns, 4-174 (194Θ) a Rylander, Cθtatytic Hydrogenntiln Over Platinm Metals, Academie Press, New York, 1967, str. 291 až 303.
Reakci je možno usku^án^ za poi^žtí široké palety redukčních činidel, která je známo používal . k redulckiwí alkylaci sekundárních aminů aldehydy a ketony, jako jsou napa>íkltd. vodík v přítomnost katalytckkého min^tv! katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako platiny, paládia, rhodia, ru^enla nebo niklu, dále různá redukční činidla. na bázi hydridů kovů, jako je ihtrlekyhnbluolhdrid, iαtrluelorlhydrid a ltihloelorlhydrid, jakož i kyselina eravenní.
Výhodnými redukčními činidly jsou vodík v přítomnc^si katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů, a iatrlumkyhnborolhrdrid. Produkty se izoluj standardním způsobem a v případě potřeby se čistí nappíklad krystaLizací nebo chromotoorafii. Tímto způsobem se získej žádané enanΙίοο^ϋί produkty v dobrém výtěžku a ve vysoké optické čistotě.
Alternativně se výhodné trankvílizační činidlo obecného vzorce I získá shora popsaným postupem za pouužií a:rhiutučivlhu aminu obecného vzorce VII a ra^etckého laktolu obecného · vzorce XIV. Získaný produkt, ldpa-oidejcí obecnému vzorce II, je opticky aktivní v důsledku chirality shora dtfinovtillho aminového zbytku vzorce A. Tento produkt je vysoce aktivním trαikviliaačnío činideem a slouží rovněž jako ekonomicky výhodný ee^produkt pro výše popsanou oxidaci vedoucí ke ^^derivátům obecného vzorce XV.
Ί
Kromě nových meziproduktů shora uvedených vzorců ПИ a XIV jsou ostatní výchozí látky bui komerčně dostupné, popřípadě je ·jejich příprava výslovně uvefona v ctemické ltteraUdZ nebo je lze připravit metodami známými z dosavadního stavu techniky. Tak například fenylhydrezihy jsou komerčně dostupné nebo je lze připravit redukcí fenyldiazoniových solí, jak poppali Wwgner a,Zook v Syntheeic Organic Chhraistty”, John Wiley and Sons, New York, N. Y., 1956 (viz kapptolu 26). l-substiunované 4-piperidony jsou komerčními látkami nebo je lze připravit způsobem, který poppsn McElvain a spol. v J. Am.Chem»· Socc, 70. 1826 (194í^)). Potřebné kyseliny a 4-brnzoyluásrlnl kyseliny jsou buá obchodně dostupné, nebo je lze připrav!, t mooifikací postupu popsaného v Organic Syntheett, CoU. Vol. 2, John Wiley and Sons, New York, ' N. Y, 1943, str. 81.
Jak již bylo uvedeno výše, je možno sloučeniny obecného vzorce I terapeuticky používat u savců jako trankvilízační činidla.
Účinnost trankvillaačních činidel obecného vzorce I je ihθΓikteгZzováne uvolňováním takových schizofrenických projevů u lidí, jako jsou halucinace, nepřátelské chováií, poddezívavost, citové nebo sooiální odcizení, lgitovlnlst a tenze. Standardní postupy zjišťování a porovnávání trahkvZlZzačni účinos! látek této skupiny, při nichž se dosahuje vynika^cích korelací zjiš.těrých výsledků s účinností u lidí, spo^v^í v lntlgonizlvání amfetaminem vyvolaných symptomů u krys, jak poppsn A. Waissm^ a spol. v J. Pnarmaaol. Exp. Thhr·, 151. 339 (1966) a QuZnton a spol. v Nátuře, 200, 178 (1963).
Daaší metoda, kterou v poslední době poppsíí kysm a spol. [Biochem. Pnarmmaco., 27. 30Ί eS 316 (1978)], spolčVθiíií v ZnhZtov^í vazby ^H-ppiroperitolu na recepto^ dopaIiinu, je v souladu s relat^ním flϋlkollgiikýii účinky léčiv co do ovlivňování chování zprostředkovaného receptory dopaminu.
gШilil-Kabbliny a jejich flrmaceeUiiky upoořehitelné s^oz, užitečné jako trankvilzzační činidla, je možno aplikovat buň jako individuální terapeutická δΐ^^θ^ηθ^ jako amUtZ terapeutických činidel. Zmíněné látky je - možno' po<^i^5^i^1t samotné, obecně se však appikují spolu s fι^ι^π^οΙ^^ nosičem, zvoleným s přihlédnutím k zamýšlenému způsobu po^ái^:í- a na základě standardní farmaceutické praxe. Tak například je možno popisované sloučeniny podávat orálně ve formě tablet či kappsí obseauujcích jako nosiče například škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek apod. '
Dále je možno popisované látky podávat ve formě elixírů nebo suspenzí k orálnímu podání, v nichž jsou účinné složky v kombinaci s nnuugátory nebo/a ausirndaδními činidly. Sloučeniny obecného vzorce I lze dále injkkovat догг^г^^^ například ve formě sterilních vodných roztoků. Tyto vodné roztoky mohou být v případě potřeby - vhodně pufrovány a - meaí obsahovat další rozpustné látky, jako chlorid sodný nebo glukózu, k izltlniztci.
I když sloučeniny obecného vzorce I je možno používát k léčbě savců obecně, jsou s výhodou používány v humánní mělčině. Přesné dávkování, nejvhodnněií pro toho kterého pacienta, které se bude měnnt v zdávslossi na věku pacienta, jeho hmoonoosi - a odezvě na preparát, jakož i na charakteru a rozsahu symptomů a na farulkodynlliických vlastnostech aplikované látky, stanoví iochhoitrlot v konečné instanci lékař. Obecně se postupuje tak, že se zpočátku podááaaí malé dávky, které se postupně zvyšuuí až k dosažení optimální úrovně. Často dochází k tomu, že při orálním podání je zapoořebí k dosažení stejných účinků podávat větší uioossví účinné látky než při lpiikici parenterální
Se zřrtereu ke všem shora zmíněným okolnostem se předpokládá, Se trankviizaačních účinků u lidí se dosáhne při aplikaci denních dávek sloučenin obecného vzorce I zhruba od 0,1 do 100 mg, s výhodou od 0,5 do 25 mg. V těch individuálních případech, kdy sloučeniny podle vynálezu maj irltrahoaá.ný účinek, se může v jedné dávce nebo Ve dvou dílčích dávkách aplikovat týdenní dávka 5 aS 125 mg. Uvedené hodnoty jsou - pouze ilustrativní a mohou se pochc>oitrlnt vysty tnout individuální případy vyžeH^ící vyšší nebo niSií dávkování.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Přikladl dl-trans-2-benzyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-5-fenyl-1H-pyrido^4,3-b]indol-hydrochlorid
К roztoku 0,140 mál boranu ve 150 ml tetrahydrofuranu, ochlazenému na 0 °C a předloženému ve tříhrdlé baňce s kulatým dnem, opatřené magnetickým míchadlem, teploměrem, chladičem a přikapávací nálevkou, se v dusíkové atmosféře za míchání přidá roztok 23,9 g (0,071 mol) 2-benzyl-5-fenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [4,3-b]indolu ve 460 ml suchého tetrahydrofuranu. Posledně zmíněný roztok se přidává takovou rychlostí, aby se reakční teplota udržela pod 9 °C. Po skončeném přidávání se výsledná směs zahřeje к varu pod zpětným chladičem a na této teplotě se udržuje 1 hodinu.
Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, bílý pevný zbytek se suspenduje ve 40 ml suchého tetrahydrofuranu a suspenze se zpočátku pomalu zahřeje se 180 ml směsi stejných dílů kyseliny octové a 5N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a tetrahydrofuran a část kyseliny octové se odpaří, přičemž se vysráží bílý produkt, který se odfiltruje, promyje se vodou a znovu se suspenduje v tetrahydrofuranu. Suspenze se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje ethyletherem a vysuší se na vzduchu. Získá se 16,7 g (63 %) žádaného trans-isomeru o teplotě tání 256 až 260 °C.
Odpařením matečných louhů se získá dalších 7,2 g produktu.
Opakuje-li se shora popsaný postup s tím, že se jako výchozí látky použijí vždy přísluěně substituovaný 2-benzyl-5-fenyl-1,2,3,4-tetrahydropyrido [4,3-b]indol, získají se analogickým způsobem následující 4a,9b-trans-deriváty ve formě hydrochloridů:
-CH2C6H5
| X | Y |
| H | p-fluor |
| F | H |
| F | p-fluor |
| H | o-fluor |
| F | m-fluor |
| F | o-fluor |
Příklad 2 dl-trans-5-fenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b] indol
Suspenze 4,17 g dl-trans-2-benzyl-5-fenyl-2,3>4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrldo 4,3-b indol-hydrochloridu ve 150 ml absolutního methanolu se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa a při teplotě 60 až 70 °C, za použití 1,0 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru. Katalyzátor se odfiltruje a z filtrátu se přidáním ethyletheru vysráží hydrochlorid žádaného produktu. Výtěžek činí 2,76 g (87 %), teplota tání 235 až 237 °C.
Hydrochlorid se převede na volnou bázi roztřepáním mezi ether a zředěný roztok hydroxidu sodného. Etherická vrstva se vysuší síranem sodným a po odpaření se z ní ve výtěžku 97 % získá titulní sloučenina o teplotě tání 74 až 76 °C.
Příklad 3 , dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfen^)-2,3,4,4a,5, ^-toxatyddo-1 H-pyrido[4, 3-bJ indol
A. К roztok 5,6 g (12,4 mmoo) dl-trans-8-fluor-5-(p^loorfnnyl^--
-f luo^lrenyl^b^d1]-2,3,4,4a,5,9b-hexahiddo-1 ^-pyrito [4,-3-b]inďolu ve 40 ml toluenu se přidá .5,3 ml (55,7 mnoO chlorornvenčanu ethyl-natého. Výsledná směs . se přes noc ·vaří pod zpětným ' chladičem, načež se znovu odpaaí k suchu. К pryskdřičnaééou zbytku se přidá 200 ol smOěi ethanolu a vody (9:1 objemově). Po rozpuštění pryskyřičnatého 2bytku se přidá 15 g hydroxidu draselného a výsledná směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem. RozppoŠtědlo se odpaaí ve vakuu a zbytek se rozdělí meei vodu a chloroform.
Organické extrakty se promyjí vodou a po vysušení síranem sodným' se odpaaí k suchu. Olejovitý odparek se vyjme ethylacet-áeeo a chromaaoorafuje se na sloupci siliaagelu. Sloupec se vpmrje nejprve jtld1rcjtájeo, čímž se odstraní veddejší produkty, načež se soOsí stejných objemových dílů ethylacetátu a omehanolu vymyje žádaný produkt. Frakce obsaalljcí titulní sloučeninu se sppóí a po odpaření k . suchu se z nich získá 1,5 · g (43 %) žlutého pryskyřičnatého oartjiáll, který stáním to^staluje. produkt má tepotu tání 115 až 117 °C·
B. Alternativně je možno titulní sloučeninu získat tak, že se dl-taans-2-benzzd-8~f1lcr-5-(p-rllcrrenyO-2 3,4,4aa p^-toxah^dOol H-pyditof4^-^ totol-tytoochlorto vaří pod . zpětným chladičem v příocmnooti nadbytku chlororavenčanu ethyl-natého nebo oej^hУ.estjru, isopropylesteru nebo n-butylesteru kyseliny chloroaavenčí, načež se reakční produkt podrobí hydrolýze a zpracuje se shora popsaným postupem.
Příklad 4
Obdobně se postupem popsaným v příkladu 3A .nebo 3B za podití přísněných výchozích látek získají následující produkty:
dl-trrmt-5-(p-rllcrrjnyl)-2,3,4,4a,-,9b-ljχalhrduo-1H-ρpaiuc[4,3-b]inuoc. .
Ul-trent-8-r1lcr-5~renyj-2,3,4,4a,5,9b-hjχa^hd:luo-1H-pyriUo (4,3-b]indol dl-trans-5-^^luo:rf enyl 3,4,4a,5, ^-taxalvtooo1
Ul-tarnt-5-(o-r1lcarenn1)-8-f1lca-2,3 4 4в,5,9b-lexarhduoc1H-pyplddC4,3-blinUol dl-tams-^o--luoofeenD^-f luor-2,3 4,4a,5,9b-lxaihrduo-1 H-ppriUcC4,3-b2 indol Ul-trrnt---(o--llorrjny1)-2,3,4,5,9b-hjχalhrddo-1H-ppriUc[4,3-b]indoo.
Příklad5
Dělení Uirtteeooojrů dl-trans-S-Пюr-5-(p-riuorf enrl )-2- [4-11(^ιΌ3^χ^-^-^-(rfenyl)butjll -2,3,4,4a,5,9b-hjχahhduo-1 H-ppdido [4, ^blintolu
A. 5 g sooěi uirtteeeoojrů dl-trant-8-fulcr---(p-fluorjendl--2-[--hydrcχ1-4-(p-rllcarenpl)butdí-·2,3,4,4a,5,9b-hexalpduo-1H-ppdiduc4,3-b]inuol-ldurocCh.oгiuu se peveto . na volnou bázi roztřpptoím. meei oeeth'1ennhlocíU a 10% vodný hydroxid sodný. Organická fáze se vysuší . síranem sodným a odpaaí se ' na pёnncioý zbytek, který se za varu rczpultí ve smOsi 12,5 ol ethylacetátu a 45 ml hexanu.
Po ochlazení pfes noc se vysrážený produkt oIdrUcuje. Získá se . 2,24 g prodUktu o teplotě tání 126 až 129 0C, který po tronátcobnéo přjkrdsta1cvání ze soOií ethylacetátu a hexanu poskytne 1,22 g jednoho Uirtteeeoojru, označeného jako c/^-daasjeeooojr, o teplotě tání 132 až . 134 °C. . Volná báze se peveto na tydrocPorto pídavkeo ^^rického rozOcku chlorovodíku к roztoku volné báze v methanolu. Získá se 1,30 g hydrochloridu tajícího při 259 až 260 °C. Podle vysokotlaké kapalinové chromatografie se jedná o ^-diastereomer o čistotě nejméně 99 %.
B. Matečné louhy z výše popsané první krystalizace se odpaří na pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí v ethyletheru a převede se přídavkem e.therického roztoku chlorovodíku na hydrochlorid. Výsledný krystalický pevný materiál se třikrát překrystaluje ze směsi acetonitrilu a methanolu, čímž se získá 1,03 g druhého diastereomeru, označeného jako уЗ-diastereomer, o teplotě tání 237 až 239 °C.
Z analýzy vysokotlakou kapalinovou chromatografií vyplývá, že tento produkt obsahuje zhruba 95 % hmotnostních čistého ^-diastereomeru znečištěného cca 5 % ^-diastereomeru.
Příklad 6 b
štěpení diastereomerů dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)butyl]2,3 , 4 , 4e,5 >9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-bJ indolu
A. Štěpení ^^-diastereomeru na delta-enantiomer a beta-enantiomer.
Roztok 2,40 g (5,3 mmol) shora získaného racemického alfa,beta-diastereomeru a 2,0 g (7,5 mmol) N-terc.butoxykarbonyl-lr-fenylalaninu v 80 ml chloroformu se pod dusíkem ochladí v ledu a za míchání se к němu přidá 1,55 g (7,5 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu. Výsledná směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplotě Ό °C a pak další hodinu při teplotě místnosti. Vysrážený pevný produkt (močovina) se odfiltruje a promyje se methylenchloridem.
Filtrát spolu s kapalinami z promývání se odpaří ve vakuu a zbytek se chromatografuje na silikagelu za použití směsi methylenchloridu a ethylacetátu (5:1 objemově) jako elučního Činidla. Frakce obsahující žádané estery N-terc.butoxykerbonyl-L-fenylalaninu se spojí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 2,5 g bílé amorfní pěny.
К tomuto pěnovitému zbytku se při teplotě 0 °C přidá 30 ml bezvodé trifluoroctové kyseliny a směs se za chlazení ledem 30 minut míchá, přičemž přejde na roztok. Trifluoroctová kyselina se odpaří ve vakuu na rotační odparce bez zahřívání baňky. Pevný zbytek se rozpustí ve studeném methylenchloridu a roztok se promývá studeným 1% (hmotnost/hmotnost) vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného až do neutrální reakce na pH papírek.
Neutrální organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 1,6 g světležlutého pryskyřičnatého zbytku, který se vyčistí chromatografií na 40 g silikagelu (Merk 230 až 400 ok) za použití směsi ethylacetátu a methanolu (35:1 objemově) jako elučního činidla. Frakce obsahující ester L-fenylalaninu s alfa-enantiomerem a frakce obsahující ester L-fenylalaninu s beta-enentiomerem se oddělí a separátně se odpaří ve vakuu к suchu, čímž se získá 636 mg,resp. 474 mg produktu.
К roztoku 625 mg esteru L-fenylalaninu s alfa-enantiomerem v 10 ml methanolu se při teplotě místnosti za míchání přidává až do zákalu 10% vodný roztok hydroxidu sodného a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti. Methanol se odpaří za sníženého tlaku а к odparku se přidá 10 ml vody. Vodná suspenze se extrahuje methylenchloridem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Odpařením rozpouštědla se získá světležlutý pryskyřičnatý zbytek, který se rozpustí v 5 ml acetonu в к roztoku se přidá nadbytek etherického roztoku chlorovodíku. Z výsledné směsi vykrystaluje hydrochlorid pravotočivého alfa-enantiomeru o teplotě tání 251 až 255 °C a optické rotaci W ρθ = +32,2° (c = 1,67 v methanolu). Výtěžek činí 380 mg.
hydrolýzou 474 mg shora připraveného esteru L-fenylalaninu s beta-enantiomerem se analogicky získá levotočivý beta-enantiomer 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p1 1
-fluorfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-hydrochloridu o teplotě tání 252 až 255 °C a optické rotaci И p° = -33,0° (c = 1,67 v methanolu).
Z analýzy vysokotlakou kapalinovou chromatografii vyplývá, že jak alfa-enantiomer, tak beta-enantiomer mají čistotu 99 % nebo vyšší.
B. Štěpení gamaydelta-diastereomeru na gama- a delta-enantiomery.
gama,delta-diastereomer trans-8 fluor-5-(p-fluorfenyl)-2- [4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)buty^-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H 4,3-b indolu se nechá reagovat s N-terc.butoxykarbonyl-L-fenylalaninem, výsledný ester t.Boc-L-fenylalaninu se podrobí reakci s trifluoroctovou kyselinou к odstranění chránící skupiny aminové funkce (t-Boc) a estery aminokyseliny se podrobí chromatografii к separaci esterů D-fenylslaninu s gama-enantiomerem a delta-enantiomerem, jak je popsáno výše v odstavci A. Oddělené gama- a delta-estery se separátně h.ydrolyzují a vyčistí, čímž se postupem popsaným výše v odstavci A získají pravotočivý ^ama-enantiomer a levotočivý delta-enantiomer ve formě hydrochloridů.
gama-enantiomer: teplota tání 240 - 248 °C (rozklad), = delta-enantiomer: teplota tání 240 - 248 °C (rozklad), [/j nolu).
+3,1° (e = 1,67 v methanolu); = -2,7° (c = 1,67 v methaZ analýzy vysokotlakou kapalinovou chromatografii vyplývá, že gama-rehantiomer má čistotu cca 95 % a delta-enantiomer 97 %. Nižší Čistotu těchto enantiomerů bylo možno očekávat vzhledem к výše zmíněnému znečištění gama,delta-diastereomeru alfa,beta-diastereomerem.
Příklad 7
A. D(-)-N-karbamoylfenylalanin
К suspenzi 16,52 g (0,10 mol) D(+)-fenylalaninu v 75 ml vody se přidá 12,4 g (0,10 mol) hydrátu uhličitanu sodného. К výslednému roztoku se za míchání přidá 12,17 g (0,15 mol) kyanatanu draselného a směs se 1,5 až 2,0 hodiny zahřívá na parní lázni (vnitřní teplota 85 až 90 °C). Po ochlazení v ledu se reakční směs opatrně okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2, vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí vodou s ledem a pak ethyletherem poskytne 15 g surového produktu.
Tento surový produkt se překrystaluje tak, že se rozpustí ve 250 ml teplého methanolu, roztok se zředí vodou na objem 400 ml, nechá se pozvolna zchladnout na teplotu místnosti a pak se ochladí v chladničce až do ukončení vylučování sraženiny. Po překrystalování se v 58% výtěžku získá produkt ve formě bílých neprůhledných jehliček o teplotě tání 203 až 204 °C (rozklad) a optické rotaci = -40,7° (methanol).
B. L(+)-N-karbamoylfenylalanin
Použije-li se při shora uvedeném postupu L(-)-fenylalanin namísto příslušného D( + )-isomeru, získá se po překrystalování ve výtěžku 42 % L(+)-N-karbamoylfenylalanin o teplotě tání 205 až 207 °C (rozklad) a optické rotaci = +39,0° (methanol).
Příklade
Štěpení dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido(4,3-b]indolu
A. štěpení solí enantiomerního N-karbamoylfenylalaninu
1. К 1 ekvivalentu dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indolu ve formě volné báze, rozpuštěnému v minimálním množství ethanolu, se přidá ekvivalent L( + )-N-karbamoylfenylalaninu. Směs se zadívá na parní lázni za přidávání dalšího ethanolu až do vzniku homogenního roztoku. Roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti, vysrážená bílé jehličky sooi LÍ + J-N-karbamoylfennlalsninu s (--em^(mt^om^e:eí^m volná báze se oč^ltrují a vysuší se. Produkt má tepjtu tůní 207 ež 209 °C e optickou rotaci ^D° = -5,9° (meehaaoo).
2. Matečné louhy získané výše se odppaí k suchu, zbytek se roztřepe moei vodný roztok uhličitanu sodného a ethylacetát, organická vrstva se vysuší síranem hořečnitýn a odpálí s · ve vakuu. Oleeovitý zbytek se rozpuusí v malém m^oosst^^í ethanolu a k · roztoku se přidá 1 ekvivalent DC-^N-karbamoolfennlalaninu. Směs se zadívá na parní lázni za přidávání dalšího ethanolu až do úplného rozpuštění všech pevných složek.
Roztok se ochladí a zpracuje se shon popsaným způsobem. Ve výtěžku 92 % se získá surová sůl D(-)-N-klrblmoylfenylllloiou s (+)-enentУmmereιo volné báze,·která po přeinstalování z ethanolu (75 ml/g) poskytne v celkovém výtěžku 65 % žádaný produkt o teplotě tání 209 až 2И °C a optická rotlCL = +6,6° ^θ^θιο^.
B. Izolace hydrochloridů eaBaniomeraích volných bází '
1. E^^^nOiom^l1l^:í sůl · N-karbamoylfenolalaniou, získaná výše v odstavci A 1), se roztřepe meei nasycený vodný roztok lldrogenoUhiδitanu sodného a organická vrstva se vysuší síra^nem hořečnatým a bez záhřevu se zahnutí ve vakuu. Oleeovítý zbytek se rozpussí v bezvodém ethylesteru (50 až 100 mg/g) a pod povrch roztoku se za míchání uvádí suchý plynný chlorovodík, přčeemž se vyloučí bílá pevná sraženina.
Odpařením nadbytku chlorovodíku a etheru za sníženého tlaku při teplotě se · ve výtěžku cca 96 % získá (-)-tlaos-8-iLuoг-5-(p-iluyrieoylL-2,3,4,4ía5,9b-hexihydry-1H-pyyidy[4,3-b]iodol-hldrochlorid. Tato latka se překrystaluje tak, že se rozpust v minimálním mno0sSví vroucího ethanolu a k roztoku se až do zákalu přidává ethylether. Získá se produkt ve formě mmlých bílých krystalků (izolován ve výtěžku 75 %, o teplotě t^ání 258 až 260 °C a optické rotaci = -40,9° ^mehanno).
2. Analogickým způsobem se ze sooi připaavené výše v odstavci A 2) získá (O-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyD-2,3,4,4a, 5,^-1^x21111^0-14-^1100 [4,3-b] iodyl-hldrychlorid. Výtěžek surového produktu činí 96 %, po překrystilování pak 75 %. Produkt má teplotu tání 260 ež 262^ °C a optickou rotaci [dj = +39,2°.
Příklad 9
Štěpení dl-4-hydrУxy-4-(p-fUyofeoyyl)máselné kyseliny
A. K roztoku 14,0 g (0,35 mel) hydroxidu sodného ve 100 ml vody se přidá 18,0 g (0,10 mol) obchodního gimmi(ppflu-rfeoýl)-gama-butyryllktyou a směs se 40 minut zahřívá k viru psd zpětným chladičem. Po ochlazení ne 0 °C se k rei^ní směsi během 1 hydiny přidá při teplstě 0 ež 15 °C 70 ml 6N kysel.^ chlorovydíkyvé. Vzruklý bílý pevný maateiál se odfiltuuje a po prostí pentanem e vysušení ne vzduchu poslkytne 18,43 g (výtěžek 93 %) racemické 4-lldroxy-4-(p-fluorfony))máselné kyseliny. Při ziHátí ne teplotu cce 100 *C přechází tito hydroxykyiseini zpět ne výchozí likton.
B. 18,43 g (0 , 093 moo) shora připravené h;ydryχykylseioy se ze mírného záhřevu rozpustí ve 200 ml· ethylicetátu s a ·k rozt^u se přidá ryztok Из,04 g (0,9^1 moO d-efedrinu L/^J^yg = = +11,4° (v acetonu) v 80 ethylicetátu. Směs se přes noc míchá při teplotě místnyosi, pek se vyloučené krystaly odfiltrují a vysuší se ne vzduchu. Získá se 16,3 g malteiálu o teplotě tání 97 ež 99 °C. Tento malteráL se překrystiluje tak, že se rozpučí v ^nim^l.ním ooožsví horkého ethylicetátu a roztok se nechá pres noc stát při teplotě mfstnoosi. Po třech takovýchto krystaliZicích se získá 8,9 g sooi d-efe^^nu s 1-4-Ίlrroyl4-(ppfluoгfeoyl)mtseloou kyselinyu, o teplot tání ^5,5 ež Wó,5 °C.
Tento produkt se vyjme směsí. 300 ml ledově chladné 5% kyseliny chlorovodíkové ·a
150 ml ethylacetátu, vodná fáze se extrahuje pětkrát vždy 100 ml stuideného ethylacetátu, spojené organické extrakty se promlí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuSí se síranem horečnatým. Po odpaření roztoku ve vakuu na malý objem se získá 3,8 g 1-enantiomeru ve formě totystelů o teplote ten. 98 · až 194 °C a optjlcké rotaci WJj 78 = -32,6°. po přeinstalování z meehylenchloridu činí optická rotace = -33,4°. Dalších 0,4 g produktu se získá ze spojených filtrátů ze tří výše popsaných krystalizací.
C. Odpařením {л^^^пЮо filtáttu z výše uvedeného odsaavee В ve vakuu к suchu se zsská 15,5 g zbytku, který se vyjme směěí studené 5% kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu. Vodná fáze se extrahuje čerstvým ethylacetátem, spojené organické vrstvy se vysuší síranem horečnatým, a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 8,19 g (0,040 mol) !ydrobtyiseiny, která se vyjme 100 ml čerstvého ethylacetátu a přidá se k ní roztok 6,60 g (0,040 mol) 1-efedrinu v 50 ml ethylacetátu. Směs se přes noc míchá při teplotě míssunsti, načež se vysrážená sůl oddiltruje a vysuš! se na vzduchu.
Získá se 12,2 g soM o tepLotě tení 101 až 104 °C. Z téte sooi se po ·' Čtyřnáoobném překrystalování z ethylacetátu získá 8,2 g sooi 1-eferricu s r-4-lydrooχl44-p-flulrf enyímáselnou kyselinou, o teplotě tení 1 až 107 °C. Rozki.adem této' · ·s‘Ooi působením ledově chladné 5% kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu, za použití·postupu . popsaného·výše v odstavci B, se získá 4,0 g ^tydro^kysel.i.^ o tejDlotě tání 98 až 104 °C a optická rotaci l^e = +33>1°·
Přikladlo .
d( + )- a L(·))-eθía“(p-i'žuoienyyl)-řaía-bžtlrolaktoc
A. 250 mg (1,26 ídíI) 1(-)~4-^vrroxl-4-(p-lžuoi’eclyl)шáselcé kyseliny, připravené v Části B příkladu 9, se rozpuutí v 15 mol ethylacetátu a k roztoku se přidá někooik kastelů p-toluensuioonové kyseliny. Směs se 25 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ocHlad! na teplotu místnoosi, promyje se nasyceným rozookem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 216 mg (91 %) 1-L^s^0^,^c^o^u ve formě bHé pevné tetty o tejolote tení 52 až 54 °C a optické rotaci = -4,0°.
d. Stejným zpracováním r( + )-4-llrrlχl-4-(p-fžюfeollyl)máselné kyseliny se získá · d-l^akton o optici rotaci = +4,3°.
Příklad 11
5-(p-ilžorieool)-2-lyrroxytetrallrrofžrřO
A. K roztoku 594 mg (3,0 mmml) r(+)-4-hyrrlχy“4-(p-fžlOfeolll)mátčlné kyseliny, o optic°é roteci Γ^γθ - 33,1° (řcetlo), · ve 25 ml eteylacetete se přteá 10 ·mg h1 drátu p-toluensulfonové tyseliny a směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouutědlo se odpaří ve vakuu, přičemž poslední stopy rozpouštědla se odstraní odpařením s 20 ml toluenu. Zbylý L-akten se vyjme 30 ml čerstvého toluenu, roztok se v dusíkové atmosféře ochlad v chladicí tezni tvo^ná pevným tysl^n^em ^HČiýým v acetonu na -74 °C ·a z. udr^v^í teploty pod ~72 °C se k němu přikape během 30 minut 4^ m (3,3 mmmO 0,8°4M riisoЬžtyaažíшOnžuílydrirž v hexanu. Reakční směs se ještě 30 minut míchá při teplotě od -72 -74 °C pak se k ní ^i^ meteanol a směs se ohfeje na 0 °C.
Rozppoušědlo se odpaří ve vakuu, zbytek se čtyřikrát trium^je s vroucím metanolem a ^^č,1i^i^o1 se odstraní ii-lrmcí. Spojené meetiannoické extrakty se odpaří na viskózní světležlutý olejovatý zbytek, který při clhtlmíΓoorařfi na tenké vrstvě dává pouze jedinou skvrnu. Tento m^teřá! se bez dalšího čištění používá jako meezprodukt.
8. Postupem popsaným v odstavci A se levotočivá 4-hydroJX-4-(p-fluorfeiyrl)niáselná kyselina, připravená . . postupem popsaným výše v příkladu 9, a obchodně dostupná racemická sloučenina převedouna odppvííající enentiomerní e racemická sloučeniny uvedené v názvu·
P ř í k la d 12
Analogickým postupem jako v příkladu 11 , část A, se za pouHtí vždy odppovíající d~, 1— nebo dl-^4^-^hy^d^i^c^>y-^4-^€^:^iiH^ásel^né kyseliny nebo 5-hydro:xr-5-arylvalerové kyseiny, nebo ^ppovídaícho laktonu připraví eástedplící sloučeniny:
pokud q - 1
H o-F m-F p-OCH3 m-OCH-j pokud q = 2 —П— p-F o-F p-OCH} m-OCH3
Potřebné laktony ó-eryl-ó-hydroxyrvalerových kyseein se připraví postupem, který popssli Colonge a spol· v BuH· Soc· Chim. France, 2 005 až 2 011 (1966); Chem. Abstr· 6£, 18547d (1966)·
Příklad 13
Chirální syntéza enantiomerů 8-fllur-5-(p-fluurfeey1)-2-[4-^yPru:χr-44(psfllorfelnУ)bslyУ1-2,3,4,4a,5,9b-iexa^hУlP0u 1 R-pyri^o [4,3-SS indolu .
alfa-eelotUooer
230 mg 5-(ρ~fluureenyl)-2iУdduoэyeetlhyrdruf uranu, získaného z d^^-hydro^^-^-fluoffenpl)-mSselné kyseliny postupem popsaným v čássi . A příkladu 11, se rozpustí ve 30 ml meehanolu, přidá se 404 mg (1,25 mmo) srlvutučivéiu 8-fluur-5-(p-fluuIfřenyl)-2,3,4,4l1>5>9S-iexlhydru-1H-ppripu [4,3-J in^lu ve formě volné ssze, směs se 15 minut míchá, pak se k ní přidá 150 mg 10% paládia ne uhhí jako katalyzátoru a reakční směs se za míchání hydrogenuje za atmooférického tlaku· Po odeznění sp^-^ř^eby vodíku se katalyzátor oddi^nje a rozpouštědlo se udpal:í ve vakuu· Zbytek se roztřepe meei ethylacetát a 10% vodný roztok hydroxidu sodného·
Vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetáeem, spojené extrakty se vysuší síranem hořečnatým a odpe^í se ve vakuu k suchu· Zbytek se ciromalooraflje na 20 g sLlk^ig^el^u za poiiHtí ety1lcetStu jako el^ního činidla· Frakce ^θΙ^οϊ žádaný produkt se spooí, odpaří se k suchu, zbytek se vyjme ethyl^^h^^e^m a přidáním e^^ického roztoku chlorovodíku se převede na hydrooChorid· Získá se 144 mg žádaného Uydrochioripl o teplotě tání 248 až 252 °C a uptick:é rotaci = +30,1° (mefhaleU)· Podle ^alýzy vysokotlakou kaolinovou chromalouralfí činí čistota produktu 97,5 %· beta-foaotiomer
K roztoku 53 mg (0,95 mmo) hydroxidu draselného v 50 ml meehanolu se v dusíkové atmosféře přidá 613 ml (1,90 mmo) levotočivého8-fllur-5-(s-lloofferyrl)-2,3,4,1b,5^bhhexa^άΓο-1 H-ppridu[4,3-S^indul-iyPruchluriPu ([/I D = -40,9° ’ v metanolu) a směs se mích* až do úplného rozpuštěni. K roztoku se přidá 346 mg (1,90 mmol) levotočivého 5-(p-fluorfenyl)-2-hydroxytetrahydrofuranu (připraven postupem popsaným v části B příkladu 11), rozpuštěného v oaléo objemu meZhandu, výsledný roztok se 15 minut míchá při teplotě místnosti, pak se ochladí na 5 °C a během 20 minut se k němu přidá 120 mg (1,90 m^oD natriumkyanborohydridu v malém uhoossví meZhandu.
Reakční směs se 45 minut míchá při teplotě ιηίβΙ,ηο^ί, pak se k ní přidá 250 mg hydroxidu draselného a výsledná směs se míchá až do úplného rozpuštění. RozpolišSdll se odpaaí ve vakuu a zbytek se roztřepe mezi ethylacetát a vodu. Po reextrakci vodné fáze se spojené organické extrakty vysuší síranem hořečnatým z odpaří se ve vakuu. Získá se 1,014 g olejov^ého odparku, ktzrý po ctaromuaolrθřfi na 30 g silikagelu, postupem popsaným výšz, poskytne 653 mg žádaného produktu vz formě oleje. Tento olejovatý mteziál se shora popsaným postupem převede na hyddoohlorid.
Získá sz 400 mg lydrochloridi o teplot t^í 252 as 257 °C hozUa^ a optické rotaci [(Ajjp = -33,7° (muZhlno0), který je podle vysokotla^ ^palinové clrouuaeoritie -tvořen beet-zntnt0ooereo o čistotě 99 %. Ddšío zpracováním matečných louhů se získá druhý pocdl produktu o hmotn^i 80 mg a tzplleě tání 254 as 258 °C (rozdad. Cenový výeések činí 56 %.
gammtenanti(mer '
Vz 23 ml meZhandu sz rozpuutí 2,07 mg (6,4 mml) d( + )-8-flili-(p-fl·ilifeoy 1.)-2,3,4,4a,5,9b-hextlydil-1 H-py.riíl[4,3-Ь]icdd-lyíilehllriíi ([<Χ]ρθ = +39O) a 1,3 g (7,1- mo^ levotočivého 5-(p-fiuofferyrl)--lhddloxytaialhyírlfuranu, roztok se v dusíkové atmosféře 15 minut míchá při teplotě místno^i, pak se k němu přidá 300 mg 5% paládia na uhlí jako katalyzátoru a směs sz 3 hodiny hydrogenuje za atmosférického tlaku.
Zpracováním reakční smUsi postupem popsaným výše pro a^lf a~ecltotiouer se získá 2,4 g surového produktu ve formě Sluté pěny. Pánovitý materá! se rozpussí'vz 40 ml acetonu a roztok se přidá k 20 ml ethyletheru nasyceného chlorovodíkem. Směs se nechá 2 hodiny stát při teplotě mstnoosi, načzS se zfil-truje, číms se získá 980 mg ^УтссМог^^ Odpařením flir^tu se získá 1,7 g páno^tého zbytku.
Shora uvedené oatteiály se separátně hhromtelrrtuUí na silikagelu a ns frakce obsahující produkt sz znovu působí chlorovodíkem. Získá se jednak 140 mg produktu o optické rot^i Wlp - +1,4° (methano^ a jztoak 800 mg produktu o optická = +1,7° (t°et^ndh °ba tyW poddly ouj teplotu t^ní 254 aS 256 °C a podle vysokotlaké ^jDalinové hhiomaaeogrfie jsou tvořeny vždy gama-znantiomerem o 98 %.
delZa-entotlooer
Postupem popsaným výšz pro (ΙΡθ-θγκο^οοζγ se nechá reagovat 968 mg (3,0 mimi) K-)-8-flulr-5-'(p-flilifeoyl-2,3,4,4a, 5,9b-hexalhřdd0o1H-pyrido [4,3-b] LLcdll-^ydrl chloridu o opticlte rotaci Hp = -40,9° a ekviudární mnc>ossví pravolevého ^-íp-fuuorfer^D-S-hyd^xytetrahydrofurtOi získaného postupy podle částí B 1) příkladu 8 a čássi B příkladu 11. Získá se 1 300 mg surového íelta-eclaotlooeri vz formě světleSlutého prytkyřiδnttéhl materiálu. ·
Tento pryskyřičnaty uattriál se převede na lydíoshloolí. Výtěžek hydrochloridu tajícího při 240 aS 250 °C Činí 835 mg (57 %). Tento hydrocdor^ sz ctoOmaaoíjrafuje na 30 g sLlk^f^g^el^u, frakce obsahuje! produkt se l^]^E^t^:í a na zbytek se znovu působí chlorovodíkem. Získá se 610 mg žádaného produktu o teplotě tání 257 až 260 °C a optické rotaci ~ ~ -2,7° (uuehlaol)1 jehož čistota podle vysokotlaké kapalinové chrom činí
%.
Za použití postupu popsaného v příkladu 8 se rozštěpí následující dl-trans-5-aryl-2,3,4>4 SjD^b-^exayirdro^H-pyr^oHjl-blin^ly na pravotočivé a levotočivé eniaitiomery, které se izolují ve
Příklad ’ 14 formě tydrochloridů:
. HCI
| X1 | X1 |
| H | H |
| H | p-F |
| H | o-F |
| F | H |
| F | o-F |
| F | m-F |
Příklad 15 .
Postupem podle příkladu 13 se za použití rahemihkýhl nebo enantiomerních 5-ary1-2,3>4J4a>5,9b-lexahiddrolH-Hyriddo4> 3-b]indoo-lydrochlorid)l, připravených výše, ad~, 1- nebo dl-soomerů 5-hrdl-2-^dr0roxdtetha^dr0rof uranu nebo 6-^^1-21^01^0^16^1^^0^^^ získají vždy enantiomery a diastereomerd následujícího obecného vzorce:
pokud n = 3
| X1 | Z1 | |
| H | H | H |
| H | H | p-F |
| H | H | p-OOR |
| F | p-F | m-F |
| F | p-F | o-OCR |
| F | H | p-F |
| H | p-F | p-OCR |
| H | o-F | m-CCR |
| F | H | . H |
pokud η = 4
| X1 | z. | |
| F | H | H |
| F | H | m-0CH3 |
| H | p-F | H |
| H | m-F | o-F |
| H | H | o-OCH. |
| H | p-F | p-F |
| H | o-F | o-F |
| F | p-F | p-F |
| F | p-F | p-OGH3 |
| F | o-F | H |
| H | H | H |
P Ř E D IA É T VYNÁLEZU
Claims (5)
- P Ř E D IA É T VYNÁLEZU1. Způsob výroby pravotočivých trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b]indolů, vyznačující se tím, že se racemická směs sloučenin obecného vzorce ve kterém každý ze symbolů X^ a Yj, které jsou stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo fluoru, nechá reagovat s opticky aktivní kyselinou za vzniku solí, které se oddělí a rozloží.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznačující se tím, že se jako opticky aktivní kyselina použije D- nebo L-isomer N-karbamoylfenylalaninu.
- 3. Způsob podle bodu 2, vyznačující se tím, že se dělení solí provádí krystalizací.
- 4· Způsob podle libovolného z bodů 1 až 3, vyznačující se tím, že se rozklad oddělené soli provádí reakcí soli s vodnou bází, načež se takto získaná volná báze extrahuje rozpouštědlem nemísitelným s vodou.
- 5. Způsob podle bodu 4, vyznačující se tím, že se jako rozpouštědlo nemísitelné s vodou použije ethylacetát.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/005,698 US4224329A (en) | 1979-01-23 | 1979-01-23 | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221809B2 true CS221809B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=21717248
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8098A CS221806B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a5, 98-hexahydro-1h-pyrido/1,3-b/indole |
| CS815710A CS221807B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole |
| CS815712A CS221809B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the dextrorotary trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole |
| CS815711A CS221808B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofurane |
Family Applications Before (2)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8098A CS221806B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a5, 98-hexahydro-1h-pyrido/1,3-b/indole |
| CS815710A CS221807B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole |
Family Applications After (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS815711A CS221808B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofurane |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4224329A (cs) |
| JP (4) | JPS55100386A (cs) |
| KR (1) | KR830001932A (cs) |
| AR (1) | AR231291A1 (cs) |
| AT (1) | AT376674B (cs) |
| AU (1) | AU521986B2 (cs) |
| BE (1) | BE881283A (cs) |
| CA (1) | CA1144168A (cs) |
| CH (2) | CH651040A5 (cs) |
| CS (4) | CS221806B2 (cs) |
| DD (2) | DD149071A5 (cs) |
| DE (1) | DE3002367A1 (cs) |
| DK (1) | DK25580A (cs) |
| EG (1) | EG14767A (cs) |
| FI (1) | FI800179A7 (cs) |
| FR (3) | FR2447379A1 (cs) |
| GB (1) | GB2041925B (cs) |
| GR (1) | GR73567B (cs) |
| HU (3) | HU188201B (cs) |
| IE (1) | IE49500B1 (cs) |
| IL (1) | IL59189A (cs) |
| IN (1) | IN153300B (cs) |
| IT (1) | IT1149927B (cs) |
| LU (1) | LU82105A1 (cs) |
| NL (1) | NL8000385A (cs) |
| NO (2) | NO151895C (cs) |
| NZ (3) | NZ197581A (cs) |
| PH (4) | PH15736A (cs) |
| PL (4) | PL126032B1 (cs) |
| PT (1) | PT70724A (cs) |
| SE (3) | SE441358B (cs) |
| SU (3) | SU1168094A3 (cs) |
| YU (2) | YU269379A (cs) |
| ZA (1) | ZA796374B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4431649A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-14 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4337250A (en) * | 1979-07-30 | 1982-06-29 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4432978A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole |
| US4431646A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-14 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4427679A (en) | 1981-01-16 | 1984-01-24 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4477669A (en) * | 1982-09-30 | 1984-10-16 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates useful in the preparation of flutroline |
| US4467090A (en) * | 1982-09-30 | 1984-08-21 | Pfizer Inc. | Compound, 8-fluoro-5-(p-fluorophenyl)-2-[4-(p-fluorophenyl)-4-hydroxybutyryl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole |
| US4451655A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-29 | Pfizer Inc. | Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation |
| US4568748A (en) * | 1982-09-30 | 1986-02-04 | Pfizer Inc. | 2-Carbobenzoxy-8-fluoro-5-(p-fluorophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole |
| US4698444A (en) * | 1982-09-30 | 1987-10-06 | Pfizer Inc. | 1,1-bis(p-fluorophenyl)urea |
| JPS61248502A (ja) * | 1985-04-26 | 1986-11-05 | Pioneer Electronic Corp | 磁性材料の接合方法 |
| US4672117A (en) * | 1985-09-16 | 1987-06-09 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carbolines |
| US4636563A (en) * | 1985-09-16 | 1987-01-13 | American Home Products Corporation | Antipsychotic γ-carbolines |
| US4798896A (en) * | 1988-01-19 | 1989-01-17 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carboline N-oxides |
| US5075315A (en) * | 1990-05-17 | 1991-12-24 | Mcneilab, Inc. | Antipsychotic hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridine derivatives |
| DE69911995T2 (de) * | 1998-12-21 | 2004-09-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzisoxazole und phenone als alpha-2-antagonisten |
| RU2329044C1 (ru) * | 2006-11-16 | 2008-07-20 | Андрей Александрович Иващенко | Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство |
| CN116425670A (zh) * | 2022-07-15 | 2023-07-14 | 英矽智能科技(上海)有限公司 | 作为tead抑制剂的新型杂环化合物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA551241A (en) * | 1958-01-07 | S. Abbott Leslie | Production of substituted piperidines | |
| US3382250A (en) * | 1966-12-07 | 1968-05-07 | Abbott Lab | Aroylalkyl derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-pyrido[4, 3b]indoles |
| US3687961A (en) * | 1971-05-03 | 1972-08-29 | Abbott Lab | 8-fluoro-2-{8 3-(4-fluorophenylanilinopropyl{9 -gamma-carboline |
| AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
| JPS50126699A (cs) * | 1974-03-20 | 1975-10-04 | ||
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
| AR206812A1 (es) * | 1974-04-01 | 1976-08-23 | Pfizer | Compuestos intermediarios de azaciclo(3,4-a)indoles 4- y 5-fenil substituidos desprovistos de actividad terapeutica |
| SE7702301L (sv) * | 1976-04-08 | 1977-10-09 | Endo Lab | Trans-hexahydro-pyrido-indoler |
| SE441448B (sv) * | 1977-05-23 | 1985-10-07 | Pfizer | Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar |
-
1979
- 1979-01-23 US US06/005,698 patent/US4224329A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-17 IN IN726/DEL/79A patent/IN153300B/en unknown
- 1979-10-22 PH PH23203A patent/PH15736A/en unknown
- 1979-11-05 YU YU02693/79A patent/YU269379A/xx unknown
- 1979-11-19 EG EG668/79D patent/EG14767A/xx active
- 1979-11-20 NZ NZ197581A patent/NZ197581A/en unknown
- 1979-11-20 AR AR278965A patent/AR231291A1/es active
- 1979-11-20 NZ NZ192175A patent/NZ192175A/en unknown
- 1979-11-20 NZ NZ197582A patent/NZ197582A/en unknown
- 1979-11-23 ZA ZA00796374A patent/ZA796374B/xx unknown
- 1979-12-28 NO NO794317A patent/NO151895C/no unknown
-
1980
- 1980-01-03 CS CS8098A patent/CS221806B2/cs unknown
- 1980-01-03 CS CS815710A patent/CS221807B2/cs unknown
- 1980-01-03 CS CS815712A patent/CS221809B2/cs unknown
- 1980-01-03 CS CS815711A patent/CS221808B2/cs unknown
- 1980-01-04 SU SU802865803A patent/SU1168094A3/ru active
- 1980-01-04 HU HU822859A patent/HU188201B/hu unknown
- 1980-01-04 HU HU8023A patent/HU184712B/hu unknown
- 1980-01-04 HU HU822858A patent/HU189174B/hu unknown
- 1980-01-07 PL PL1980231005A patent/PL126032B1/pl unknown
- 1980-01-07 PL PL1980221248A patent/PL120774B1/pl unknown
- 1980-01-07 PL PL1980231004A patent/PL126867B1/pl unknown
- 1980-01-07 PL PL1980231006A patent/PL126532B1/pl unknown
- 1980-01-15 SE SE8000329A patent/SE441358B/sv unknown
- 1980-01-15 GB GB8001232A patent/GB2041925B/en not_active Expired
- 1980-01-18 CA CA000343988A patent/CA1144168A/en not_active Expired
- 1980-01-21 GR GR60998A patent/GR73567B/el unknown
- 1980-01-21 JP JP561180A patent/JPS55100386A/ja active Granted
- 1980-01-21 CH CH456/80A patent/CH651040A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-21 CH CH5785/83A patent/CH648314A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-21 AU AU54765/80A patent/AU521986B2/en not_active Ceased
- 1980-01-22 DD DD80218578A patent/DD149071A5/de unknown
- 1980-01-22 LU LU82105A patent/LU82105A1/fr unknown
- 1980-01-22 IL IL59189A patent/IL59189A/xx unknown
- 1980-01-22 BE BE0/199065A patent/BE881283A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-22 KR KR1019800000225A patent/KR830001932A/ko not_active Ceased
- 1980-01-22 AT AT0033380A patent/AT376674B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-22 IE IE121/80A patent/IE49500B1/en unknown
- 1980-01-22 IT IT19373/80A patent/IT1149927B/it active
- 1980-01-22 FI FI800179A patent/FI800179A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-01-22 FR FR8001301A patent/FR2447379A1/fr active Granted
- 1980-01-22 NL NL8000385A patent/NL8000385A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-22 DK DK25580A patent/DK25580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-01-23 DE DE19803002367 patent/DE3002367A1/de not_active Ceased
- 1980-01-23 PT PT70724A patent/PT70724A/pt unknown
- 1980-05-16 JP JP6515480A patent/JPS5636475A/ja active Pending
- 1980-05-16 JP JP6515580A patent/JPS5636487A/ja active Pending
- 1980-05-16 JP JP55065153A patent/JPS5855151B2/ja not_active Expired
- 1980-05-28 FR FR8011815A patent/FR2453174A1/fr active Granted
- 1980-05-28 FR FR8011816A patent/FR2453175A1/fr active Granted
- 1980-06-17 PH PH24153A patent/PH15072A/en unknown
- 1980-06-17 PH PH24155A patent/PH15086A/en unknown
- 1980-06-17 PH PH24154A patent/PH17773A/en unknown
-
1981
- 1981-01-22 DD DD22761181A patent/DD156369A5/de unknown
- 1981-01-26 SU SU813233005A patent/SU1080746A3/ru active
- 1981-01-26 SU SU813233012A patent/SU1333239A3/ru active
-
1983
- 1983-12-13 YU YU02421/83A patent/YU242183A/xx unknown
-
1984
- 1984-07-27 NO NO843041A patent/NO843041L/no unknown
- 1984-09-11 SE SE8404555A patent/SE8404555L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-09-11 SE SE8404554A patent/SE8404554D0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS221809B2 (en) | Method of making the dextrorotary trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole | |
| US4032575A (en) | Benzylalcohol amine derivatives | |
| NZ203719A (en) | N-(1-s-carboxyalk-3-yl)-alpha-aminoalkanoyl)perhydrocycloalkano(c)pyrrole-1-carboxylic acids | |
| DK164557B (da) | Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem | |
| EP1546149A1 (en) | Modified pictet-spengler reaction and products prepared therefrom | |
| CZ261994A3 (en) | 1-piperazine-1,2-dihydroindene derivatives, pharmaceutical composition containing thereof and use of said substances for preparing pharmaceutical preparations | |
| FI63402B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat | |
| US4010202A (en) | 5,6-Dihydroxy aminotetralol compounds | |
| US4131686A (en) | Novel benzylalcohol derivatives and processes for preparing the same | |
| US4612312A (en) | Glutarimide antianxiety and antihypertensive agents | |
| JPH04211647A (ja) | アミノベンゼン化合物 | |
| JPS6124579A (ja) | 置換されたフエノキシアルキルアミノプロパノール | |
| JPH0635458B2 (ja) | ピリドンカルボン酸誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| US4252812A (en) | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles | |
| US4267331A (en) | Process for the production of 2-substituted pyrido[4,3-b]-indoles | |
| JPH0670032B2 (ja) | アミノピロリジン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| JPH0560478B2 (cs) | ||
| US4034100A (en) | Antihypertensive agents | |
| HU202228B (en) | Process for producing 4-piperidinyl-methyl-derivatives of 2,3-dihydro-1h-isoindol and 2,3,4,5-tetrahydro-1h-benzazepines and pharmaceutical compositions containing them | |
| JPH0674260B2 (ja) | キノリン誘導体、そのエステルおよびその塩 | |
| GB2126230A (en) | Substituted 1-pyridyloxy-3- indolylakylamino-2-propanols, preparation, and use thereof | |
| US3976650A (en) | Process for preparing optically active 6,7-dimethoxy-2-methyl-4-oxo-1,2,3,4-tetrahydro-1-quinoline carboxylic acid ester analgesics | |
| US4277404A (en) | 5-(4-Fluorophenyl)tetrahydro-2-furanol | |
| JP2800939B2 (ja) | 三環式化合物、そのエステルおよびその塩 | |
| KR0139946B1 (ko) | 신규한 피리돈 카르본산 유도체 및 그의 제조방법 |