CS221808B2 - Method of making the 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofurane - Google Patents

Method of making the 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofurane Download PDF

Info

Publication number
CS221808B2
CS221808B2 CS815711A CS571181A CS221808B2 CS 221808 B2 CS221808 B2 CS 221808B2 CS 815711 A CS815711 A CS 815711A CS 571181 A CS571181 A CS 571181A CS 221808 B2 CS221808 B2 CS 221808B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
compounds
solution
mixture
reaction
Prior art date
Application number
CS815711A
Other languages
English (en)
Inventor
Willard M Welch
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS221808B2 publication Critical patent/CS221808B2/cs

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32Oxygen atoms
    • C07D307/33Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20Hypnotics; Sedatives
    • AHUMAN NECESSITIES
    • A61MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61PSPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22Anxiolytics
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07CACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20Oxygen atoms
    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

(54) Způsob výroby 5-fenyl-2-hydroxytetrahydrofuranů
Vynález se týká způsobu výroby 5-fenyl-2-^ydгsxytetrahydrsfuranů použitelných k výrobě určitých pravotočivých trans-2-substitusvaných~---arl-2, 3,4,4a, 5,9^-'h<^]^i^lih^c^d(^-1^-p^pr^jLdoU^-bJindolů, které jsou použitelné jako tranlnrilizačni činidla.
V DOS č. 28 22 465.9, podaném 23. 05. 78 jsou popsány mj. indoly·obecného vzorce
ve kterém vodíkové atomy navázané v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans, každý ze symbolů Xj a Yp které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo atom fluoru, n: má hodnotu 3 nebo 4,
M znamená zbytek C(0) nebo .CH(OH) a
Z1 představuje atom vodíku, atom fluoru nebo meehoxyskupinu.
O těchto sloučeninách je uváděno, že mají trankviizzační vlastnoosi.
tyní bylo zjištěno, že s]^ouče^iny tohoto typu, v nich i 5-ary1-2,5,4,4a,-j-b-hexahydro^H-pyr.ito^^-bJintolwý zbytek je pravotočivý, maaí překvapivé a výhodrá vlastaorii.
Výrazem 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-tQindolový zbytek se míní zbytek vzorce A
ve kterém vodíkové atomy navázané na uhlíkových atomech v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans a
Yj a X| mají shora uvedený význam.
Sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I, v němž tento zbytek vzorce a je levotočivý, jsou jako trankvilizační činidla mnohem méně účinné.
Je rovněž popsán nový způsob výroby sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I reduktivní alkylací tricykiického sekundárního aminu obecného vzorce VIII nebo XV χ,ΌζΌΗ (VII)
kde X1 a I] maaí shora uvedený význam nebo
(XV)
ve kterém vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans, jeden ze symbolů Xg a Xg znamená fluor a druhý z těchto symbolů představuje atom vodíku nebo fluoru reakcí s laktoeem obecného vzorce XV
*1 ve kterém
Z] má shora uvedený význam a q má hodnotu 1.
Novými a cennými sloučeninami podle vynálezu jsou enantiomerní a racemické 5-aryl-2-hydroxytetrahydrofurany obecného vzorce
trakvilizačních činidel odpovídajících ve kterém
Z] má shora uvedený význam, které jsou užitečnými mcezprodukty obecnému vzorci I pro výrobu
Н-(СН2)з-М-^~~^Г 1 (I) ve kterém , vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve vzáeeorném uspořádání trans,
5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-Utxa^uУdo-1H--ρrido[4,3-b]indvlvíý zbytek shora uvedeného obecného vzorce A je pravotočivý a
X, γ, Z, a M maaí shora uvedený význam.
Je zřejmé, že zbytek vzorce A obsahuje dva asymeerické uhlíkové atomy v polohách 4a a 9b, a že pro každý význam symbolů Xj a Y| jsou možné dvě rozštěpené trans-fomy (d-^íforma a 1-forma) a racemická forma. Zbytek vzorce A po^oop^lně sám o sobě necestuje, lze jej však odvoodt nappíklad z volné báze vzorce A-H
(A-H) od níž je možno odvozovat sloučeniry obecného vzorce I. Každá ze sloučenin vzorce A-H existuje ve formě przívtočivé0v (a)-tnantVoetru, levotočivého (l-)eenantVoetru a ve foímě smšsi těchto dvou enantiomerů, včetně racemátu obsaaujícího stejná mioossví d- a 1-tlnmtivmerův
Prevotočivé a levotočivé isomery je možno rozlišovat na základě jejich schopnost otáčet rovinu polar^ovaného světla, d-forma otáčí rovinu polarZvovιnléhv světla doprava, 1-forma otáčí rovinu polar^ovaného světla doleva. Racemická směs, obs^hujcí stejná-množství d- a 1-tnantioeerů, rovinu polarzoovirného světla neotáčí. Pro účely tohoto vynálezu se při zjišvoíáoí, zda příslušná sloučenina je pravotočivá nebo levotočivá, uvažuje výše zmíněný účinek této sloučeniny na světlo o vlnové délce 5 893.101m (tzv. D-čára sodíku). Zbytek shora uvedeného vzorce A se považuje za pravotočivý v případě, že UУ<arэcCOorid volné báze vzorce A-H otáčí rovinu tohoto světla doprava. ' .
V DOS č. 2 822 465.9 jsou popsány postupy, které je možno pouuít pro syntézu 4a,9b-trzos-2,3,4,4a,5,9b-UexaUydro-1H-pyridv[4,3-b]indvlů obecného vzorce VII .
221QOB (VIII) ve kterém a mají shora uvedený význam
Jak je rovněž detailně popsáno v DOS č. 2 822 465,9, mohou volné báze obecného vzorce VIII rovněž sloužit jako prekursory pro příprhvu sloučenin obecného vzorce II, jak ilustruje následující reakční schéma, v němž X^ , Y1, a n mají shora uvedený význam.
(VIII) + z1
(IX)
OH (II)
К acylaci sloučenin obecného vzorce VIII na meziprodukty obecného vzorce X je možno použít kyseliny obecného vzorce IX nebo chloridy či bromidy odpovídajících kyselin.
Meziprodukt obecného vzorce X se pak redukuje llthiumaluminiumhydridem na Žádanou sloučeninu obecného vzorce II.
Dalčí alternativní postup popsaný v DOS č. 2 822 465-9 pro přípravu 4a,9b-trans-sloučenin obecného vzorce II ve směsi s odpovídajícími dehydratovanými sloučeninami obecného vzorce III ilustruje následující schéma:
X.
N-(CH2)n-CH' OH
(1) BH3/ether_ (2) H+
N (V) (III) v němž Xj , Xp Z) a n mají shora uvedený význam, a n má hodnotu 2 nebo 3.
Reakce s boranem v etherickém rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu, a následující působení kyseliny se prováddjí za podmínek popsaných výše pro přípravu 2-benzyldeeivátů obecného vzorce VII· ProdiUcty vzorců II a III se oddděí například sloupcovou chromatogrjfí na silkkagelu.
Vzájemná mnoossví produktů vzorců II a III se mění v závissossi na použitém mnossví kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, a na době zadívání pod zpětným chladieem po provedení redukce boranem v tetrahydrofLranu. Vyšší minžžsví kyseliny a delší var pod zpětným chladičem příznivě ovlivňují vznik dehydratovaného produktu obecného vzorce .III, zatímco nižší mn>žžsví kyseliny a kratší var pod zpětným chladieem napomááaaí tvorbě produktů obecného vzorce II·
Jak je rovněž popsáno v DOS č. 2 822 465.9, oxidací sloučaain obecného vzorce II za pooustí činidel a podmínek známých k selektivnímu převádění sekuiddvních alkoholů na oddoovádajcí ketony, se získají nové produkty obecného vzorce IV
(IV) ve kterém χ, Ϊ,, Z . a n mají shora uvedený význam.
Jako příklady oxidačních činidel, která je možno při této reakci použžt, se uvádě^ě^í msaigaanstan draselný, dvojcbooman draselný a kysličník chromový v ořítoánosti pyridinu.
Je zřejmé, že 4a,9b-trant-sloučenioy obecných vzorců IV a ' УШ tvoří jediný racemát, který je možno rozštěppt na dvojici en^n^t-i^c^m^irů, z nichž jeden je pravo^^vý a druhý levotočivý. 4a,9Ь-trant-tloučeniny obecného vzorce II, obsshající další asymmerický atom uhlíku v substituentu v poloze 2, tvoří 2 Mastereomery, z nichž každý · je možno royštěpOt na oravotόčivé a levotočivé enantlomery.
Nyní bylo yjišěδno, že trancvilizační účinnost sloučenin obecného vzorce I je soustředěna v těch sloučeninách, v nichž 5-aryl-2,3,4,aa,5,Sbahexa^vUro-1H-oyriUo [4,3-b]inUolooý zbytek vzorce A je pravotoČivý. Oddooiddjjcí sloučeniny, v nichž zbytek vzorce A je levotočivý, rají výrazně nižší účinnost. Zatímco charakter subssituentu v poloze 2, navázaného na zbytku vzorce A za vzniku sloučenin obecného vzorce I, má pro optimální trankvilýzační účinnost zásadní význam, je ttereocheáie substitueotu v poloze 2 méně důležitá.
Tak sloučeniny obecného vzorce II, v nichž zbytek vzorce A je pra^^to^ivý, jsou vysoce účinné, at už subsSituent v poloze 2, cdppcidujjcí oy^I^ci (Ο^χΟΗΟΟΟ^ΗΗ^^β racemický, praootcčioý nebo levotočivý.
Sloučeniny obecného vzorce II se shora popsanými metodami obvykle získávají jako smě^f^dL diastereomerů. Způsoby ' dělení těchto sm^s^ví dia^e^cme^ zahrnupostupy založené na Trakční krystalizaci a cla'omátooгaf ii. Rooddleiií siměi diattercoáerů sloučeniny obecného vzorce II Trakční Crlstaliyací obvykle postačuje k získání individuálních! Uiatteгeoáerů ve vysoce čisté formě.
K dalšímu čištění ^asterccme^ je možno pochopitelně pouužt ještě sloupcovou chromatog^ji!. Mezi rozpouštědlové systémy používané pro Trakční CrlttaliУaci shora zmíněných dia^e^cme^ náleželi například sááěi rozpouštědel obsahajícíca jak polární, .tak oepoOVrní rozpouštědla. Jako příklady těchto polárních rozpouštědel lze uvést ethylacetát, m^thanol, ethan)!, aceton a ,^οκιΛΓη. Jako příklady výše zmíněných nepoCároíca rozpouštědel je možno uvést hexan a jeho blízké homology, benzen, toluen a tetrachlormetnsn. Výhodnou směsí takovýchto rozpouštědel je směs ethylacetátu a hexanu.
štěpení individutflních diasteroomerů sloučenin obecného vzorce ' t na d- a 1-enanniomery je možno uskutečnit za použití řady metod známých v daném oboru pro štěpenzí merických aminů [viz například Fieser a spoo., Reagents for Organic Synnheess, Wiley and Sons, lne., New York, (1967), sv. I, str. 977 a zde uvedené odkazy]. Zvlášt vhodná metoda pro získání enantiomerů z race^tá obecného vzorce I spočívá v rsterifikncl sloučeniny obecného vzorce II opticky aktivní kyselinou a v následujícím oddělení esterů dinstereorrrů Trakční krystnlizncí nebo ii. ΕηθηΗ^θηΊΪ ketony obecného vzorce IV se získají oxidací ldpolVdaaících rnantiorrrů obecného vzorce II.
Alternativní způsob získání enantiorι·ícrcích sloučenin obecného vzorce II spočívá ve strrrlsporifické syntéze, při níž se rozštípené mantio-mery tricykiikkého sekundárního aminu obecného vzorce VII koRdemu-jí s rnentiomeriír prrkursorer. substituentu v poloze 2. K uskutečnění sterrlsporifiikk syntézy sloučenin, obecného vzorce II je dále tihemrnicky popsán nový způsob, jmi se účelné dosahuje tohoto cíle, tj. získání opticky čistých sloučenin ve vysokém výtěžku za rozštěpených r^rnkčních složek. Tento postup je poihoo0trliě rovněž pou^telný k přípravě rncerických produktů za o°olit'í racemických reakčnich složek.
(Vlil) (XIV) (II)
Ve shora uvedeném ^akčním schéma tu ггП! syiubbly X χ , Yp Zj a n shora uvedený význam a q má hodnotu 1 nebo 2.
Oopické aminu obecného vzorce VIII se získáaí rozštěpením mc^ických sloučenin.
Toto Štěpení se provádí za pomoci soOi aminu obecného vzorce VII s opticky aktivní kysseinou. I když je v daném oboru známa velká řada kyseMn o0ulitr1ných při štěpení aminů [viz Fieser a spc!., shora uvedená citace], jsou výhodnými kyselinami umoožujícíri snadno rozštěpení rec^ického aminu obecného vzorce VIII optické iscmery (D- a b-) N-knrSnmoll^^10^1^.
Posledně zmíněné iscmery se získají známým způsobem reakcí fenylalaninů s kyanatanem sodným. štěpení se provádí tak, že se jeden z iscmerů N-karSamoylferyl81nninu, například b-isomer, nechá reagovat s ekv^^^rním rrolžtvím .rncerickk sloučeniny obecného vzorce VII v příof^m^ooVi vhodného inertního rozpouštědla, za vzniku homogenního roztoku příslušných s^ozí. Po ochlazení se sůl jednoho z optických iscmerů sloučeniny obecného vzorce V.U získá jako krystalická pevná látka, kterou je popřípadě dále možno čist-it.
Matečné louhy lbsaahljcí převážně sůl druhého isomerů se odpaří k suchu a sůl se rozloží působením vodné báze, nappíklad lhličiaanl sodného, hydroxidu draselného nebo uhlčitanu vápenatého. Volná báze se extrahuje rozpouštědlem němíí it-elným s vodou, obvykle rthy1ncrtátei3 roztok se vysuší a rozpouštědlo se čímž se získá zbytek obohacený druhým igornem aminu obecného vzorce VII. Tento zbytek se vyjme inertní rozpouštědlem a působí se na něj гЫгоШпг množiv-ím druhého iscmerů N-,karbnmollferylannninl, například Γ-itlrerl, a roztok se ochladí k vysrážení krystalické NkarSnmollfenyln1nninlvk soli druhého iscmerů sloučeniny obecného vzorce VII.
Jednotlivé soli obsahující individuální enaitlomery aminu obecného vzorce VIII se pak rozloží shora popsaným způsobem, čímž se získají v poddt^iatě čisté pravotočivé a levotočivé isomery sloučeniny obecného vzorce Vili.
Některé z racemických laktolů obecného vzorce XIV, v němž a má hodnotu 2, jsou známé [viz Colonge a spoo., BuUl. Soc. Chem· France, 2 005 <1966); Chem·'Abstr. 65« 18547d (1966)]· Pětičlenné lsktoly (XIV, q = 1) jsou však novými sloučeninami. Zmíněné lfiktoly je možno připravit různými způsoby, například ze známých sloučenin obecného vzorce XI nebo z ldpooíddhících nitrilů, jak ilustruje následnici reakční schéma, v němž Z, a q maaí'shora uvedený.význam:
Z1C6H4gCH2(CH2)qCOOH --> Ζ^Η^ίΚΗ^ΟΗ^^ΟΟΗ >
(XI)(XXI) z 1 C6H4/\oAOH (XII)(XiV)
Ketlky8teioh obecného vzorce XI se známým způsobem, účelně za poi^žií na trombón hydridu, redulkuje na odpolídaajcí hydro:yУkrsalioi obecného vzorce XII (nebo na o^pov^daící nitrii v případě, že se pouužje kyanketon odpovídaje! keeolkraslině obecného vorce XI, načež se pak h^c^dooyni^t^rtl hydrolýzuje na sluněnou hydrojxykss6inu). Hydroiyrtysseiny se snadno převedou na lak tony obecného vzorce XIII záhřevem za detydratačních podmínek, s výhodou v p^o01©^! Inertního rozpouštědla, obvykle ethylacetátu, a v oří0omnooti katalytického m^nossi^:í kyseliny, obvykle o-toluentilfonlíé kyseliny. Reakční směs se obecně asi hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, promuje se roztokem choridu sodného a po vysušení se výsledný l-kton- obecného vzorce XIII Izoluje odpařením rozpouštědla.
RedtkcV laktonu obecného vzorce XII působením redukčního činidla na bázi hydridu kovu se získá lakto! obecného vzorce XIV. I když je možno k přípravě žádaných l^aktolů pouužt s určitýtai úspěchy širokou paletu redukčních činidel na bázi hydridů kovů, jsou nicméně výhodnými redukčními činidly diisoSutylaUадl1Lni^mh/drid, ohtriгmSorl^hrdaia, jakož i - lithimSorolvddid, přičemž zvlášt výhodným redukčním činidlem je dli sesuty laumiinlmhydr Id. Reakce se provádí v přítomnooti inertního organického rozpouštědla a inertního plynu, jako argonu nebo dusíku. Pokud se jako redukční činidlo používá výhodný dii8oSitylaiιШniιmlt<drid, povědí se reakce při teploto zhruba od -80 do -70 °C.
Pooiíva-í se zhruba ekvimooární minoví ' obou reakcích složek. Reakce je obvykle ukončena během několika málo hodin nebo v době ještě kratší. K reakční srnmsi se přidá nižší alkanol, nappíkld mmthorinI, směs se zahřeje na teplotu v blízkosti teploty místooosi, rozpouštědlo se o^j^p^-^:í ve vakuu a výsledný l^aktol se izoluje standardními metodami známými v daném oboru.
Jak již bylo uvedeno výše, ' ma^íli . se reakcí aminu obecného vzorce VIII a ChktoCi obecného vzorce XIV připravit enantlomerní sloučeniny obecného vzorce II, je třeba pouuž^t rozštěpené reakční složky. K získání rozštěpených isomerů obecného vzorce XIV se provádí štěpení o^t^poíí^aaící^ch výchozích racemických tydroJyrkkУteio obecného vzorce XII.
Štěpení racemických hydroeyУkУteio obecného vzorce XXI se provádí analogickým způsobem, jaký je popsán výše pro štěpení aminů obecného vzorce VIII, například trakční ^υβ18112-cí sooí ze ooeiži:í. nejprve například d-efedoi^ni k vysrážení jednoho isomeru obecného vzorce XI, přičemž druhý isomer obecného- vzorce XII se pak vysráží antipodem stedrinu.
Obě soli se rozloží, čímž se získají pravotočivé a levotočivé isomery sloučeniny obecného vzorce XII, z nichž každý se shora popsaným způsobem převede na laktol obecného vzorce XIV.
Pro syntézu jednotlivých enantiomerů sloučeniny obecného vzorce II se ekvlmolární množství rozštěpených reakčních složek obecných vzorců VIII а XIV uvedou do styku v přítomnosti inertního organického rozpouštědla za reduktivních alkylačních podmínek. Způsoby provádění reduktivních alkylačních reakcí jsou souhrnně popsány například v publikacích Emerson, Organic Reactions, 4-174 (1948) a Hylander, Catalytic Itydrogenation Ověř Platinum Metals, Academie Press, New York, 1967, str. 291-303.
Reakci je možno uskutečnit za použití široké palety redukčních činidel, která je známo používat к reduktivní alkylaci sekundárních aminů aldehydy a ketony» jako jsou například vodík v přítomnosti katalytického množství katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako platiny, paládia, rhodia, ruthenia nebo niklu, dále různá redukční činidla na bázi hydridů kovů, jako je :^ntr iumky enborohydrid, natriumborohydrid a lithiumborohydrid, jakož i kyselina mravenčí.
Výhodnými redukčními činidly jso< vodík v přítomnosti katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů, a natriumkyanborohydrid. Zvláší výhodnými ušlechtilými kovy jsou platina a jaladium, a zejména pak paládium, které je zvlášt výhodné z hlediska nákladů a účinnosti co do získání enantiomerních produktů ve vysokém výtěžku a o vysokém stupni optické čistoty·
V souhlase s výhodným provedením se amin obecného vzorce VIII uvádí do styku s ekvimolárním množstvím laktolu obecného vzorce XIV a s některým z výše zmíněných výhodných redukčních činidel v přítomnosti inertního organického rozpouštědla při teplotě zhruba od 1C do 50 °C. Pokud je výhodným redukčním činidlem natriumkyanborohydrid, používá se v alespoň ekvivalentním množství. Při použití výhodných katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů reakce provádí v přítomnosti molárního nadbytku vodíku.
Jak již bylo uvedeno výše, používá se katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu v katalytickém množství, což je výraz v daném oboru dobře známý. Pokud se používají katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů a vodík, je možno reakci stejně dobře provádět za atmosférického tlaku nebo za vyššího tlaku Zhruba až do 1,0 MPa. Faktorem, který obvykle určuje, zda se reakce bude provádět za atmosférického tlaku nebo za vyššího tlaku, je měřítko, v němž se reakce provádí. Tak například pracuje-li se jen s několika gramy nebo s ještě nižším množstvím reakčních složek, je účelnější práce za atmosférického tlaku, při práci v technickém měřítku je pak obvykle výhodné použití tlaku vyššího.
Jako příklady vhodných inertních reakčních rozpouštědel lze uvést nižší alkaholy, jako methanol, ethanol, isopropanol a n-butanol, ethery, jako dimethoxyethan, dimethylether diethylenglykolu, ethylether a ispropylether, glykoly, jako ethylenglykol a diethylenglykol, a monoethery glykolu, jako alfa-methoxyethanol a monoethylether diethylenglykolu.
I když reakci je možno s určitým úspěchem provádět při teplotě zhruba od -50 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, jsou z hlediska účelnosti a účinnosti výhodné reakční teploty pohybující se zhruba od -10 do 50 °C. Při vyšších teplotách může do značné míry probíhat racemizace produktů a jiné nežádoucí vedlejší reakce. Při teplotě nižší než -10 °C probíhá reakce velmi pomalu. Reakce je obvykle ukončena zhruba od 1 do 5 hodin. Produkty se izolují standardním způsobem a v případě potřeby se čistí například krystalizací nebo chromatografií, Tímto způsobem se získají žádané enantiomerní produkty v dobrém výtěžku a ve vysoké optické čistotě.
Alternativně se výhodný produkt získá shora popsaným postupem za použití pravotočivého aminu obecného vzorce VIII a racemického laktolu obecného vzorce IV. Získaný produkt, odpo vídající obecnému vzorci II, je opticky aktivní v důsledku chirality shora definovaného aminového zbytku vzorce A. Tento produkt je vysoce aktivním trankvilizačním činidlem a slouží rovněž jako ekonomicky výhodný meziprodukt pro výše popsanou oxidaci vedoucí ke ketoderivátům obecného vzorce IV.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
A. D( -)-N-karbamoylfenylalanin
К suspenzi 16,52 g (0,10 mol) D(+)-fenylalaninu v 75 ml vody se přidá 12,4 g (0,10 mol) hydrátu uhličitanu sodného. К výslednému roztoku se za míchání přidá 12,17 g (0,15 mol) kyanatanu draselného a směs se 1,5 až 2,0 hodiny zahřívá na parní lázni (vnitřní teplota 85 až 90 °C). Po ochlazeňí v ledu se reakční směs opatrně okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2, vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí vodou s ledem a pak ethyletherem poskytne 15 g surového produktu. Tento surový produkt se překrystaluje tak, že se rozpustí ve 250 ml teplého methanolu, roztok se zředí vodou na objem 400 ml, nechá se pozvolna zchladnout na teplotu místnosti a pak se chladí v ledničce až do ukončení vylučování sraženiny. Po překryštelování se v 58% výtěžku získá produkt ve formě bílých neprůhledných jehliček o teplotě tání 203 až 204 °C (rozklad) a optické rotaci = = 40,7° (methanol).
B. L(+)-N-karbamoylfenylalanin
Použije-li se při shora uvedeném postupu L(-)-fenylalanin namísto příslušného D( + )-isomeru, získá se po překrystalování ve výtěžku 42 % (L)+-N-karbamoylfenylalanin o teplotě tání 205 až 207 °C (rozklad) a optické rotaci Μρθ = +39,0° (methanol).
Příklad 2 štěpení dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolu
A. štěpení solí enantiomerního N-karbamoylfenylalaninu
1. К 1 ekvivalentu dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indolu ve formě volné báze, rozpuštěnému v minimálním množství ethanolu, se přidá ekvivalent L(+)-N-karbamoylfenylalaninu. Směs se zahřívá na parní lázni za přidávání dalšího ethanolu až do vzniku homogenního roztoku. Roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti, vysrážené bílé {Jehličky soli L(+)-N-karbamoylfenylalaninu s (-)-enantiomerem volné báze se odfiltrují a vysuší se. Produkt má teplotu tání 207 až 209 °C a optickou rotaci = -5,9° (methanol).
2. Matečné louhy získané výše se odpaří к suchu, zbytek se roztřepe mezi vodný roztok uhličitanu sodného a ethylacetát, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozpustí v malém množství ethanolu а к roztoku se přidá ekvivalent D(-)-N-karbamoylfenylalaninu. Směs se zahřívá na parní lázni za přidávání dalšího ethanolu až do úplného rozpuštění všech pevných složek. Roztok se ochladí a zpracuje se shora popsaným způsobem.Ve výtěžku 92 % se získá surová sůl D(-)-N-karbamoylfenylalaninu s (+)-enantiomerem volné báze, která po překrystalování z ethanolu (75 ml/g) poskytne v celkovém výtěžku 65 % žádaný produkt o teplotě tání 209 až 211 °C a optické rotaci ~ +6,6° (methanol)
221808 10
B. Isolace hydrochloridů enantiomerních volných bází
1. Enantiomerní sůl N-kaгbaalOylfinyCalrninu, získaná výše v odstavci A 1, se roztřepe mezi nasycený vodný roztok h^<^I^<^o^í^e^nuhi<^il^e^nu sodného a ethylacetát, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a bez záhřevu se zahussí ve vakuu. Olejovvtý zbytek se rozpussí v bezvodém ethyletheru (50 až 100 ml/g) a pod povrch roztoku se za míchání uvádí suchý plynný chlorovodík, přieemž se vyloučí bílá pevná sraženina.
Odpařením nadbytku chlorovodíku a etheru za sníženého tlaku při teplotě místnoosi se ve výtěžku cca 96 % získá (-)-rains-8ffloo--5(pρ-Uluoeiicyl)-2,4,4,4a,5,9b-eexθhcdro-1H-pyrido[4,3-b]indol-hcdrochhorid. Tato látka se překrystaluje tak, že se rozpustí v minimálním mnnoství vroucího ethanolu a k roztoku se až do zákalu'přidává ethylether. Získá se produkt ve formě malých bílých krystalů (izolován · ve výtěžku 75 %), ó teplotě tání 258 až 260 °C a o^1Li^c^c^k rotaci W]^° = -40,9° (mmthaano).
2. Analogiclým způsobem se ze sooi připravené výše·v odstavci A 2) získá (*)-taans-8-fluor-5-(p-fluorfenry )-2,3,4»4a»5»ЭЬ-^ха^^о-1H— pyrido [4,3-bJ i-ndol-^drocchorid. Výtěžek surového produktu činí 96 %, po překrystelování pak 75 %. Produkt má teplotu tání
260 až 262,5 °C a optikou rotaci [ά]^θ = 39,2° (meehanno).
Příklad 3
Štěpení dl-4-hy’droxy-4-(p-fUuofeiCyl)máselik kyseliny
A. K roztoku 14,0 g (0,35 mol) hydroxidu sodného ve 100 ml vody se přidá 18,0 g (0,10 mol) obchodního grmm-(p-flusrfrnyl)-gamr-butcrslaktsnu a směs se 40 minut zalhřívá k varu pod z^tným chladičem. Po ochlazení na 0 °C se к rea^ní sm^i během 1 toodiny přidá při teplotě 0 až 15 °C 70 ml 6°N tyseli^ clnlorovod^ov^ Vzz^lý Mlý pevný mataetal se odfiltruje a po prom^í pentanem a vysušení na vzduchu poskytne 1β,43 g (výtěžek 93 %) r^emtaké 4-hydroxyc4-(--fluorrinyl)másrlnk tyselin^ Při zahřátí na teplota cca 100 °C přechází tato hcdroxy]kfserinr zpět na výchozí lakton.
B. 13,43 g (0,093 mol) shora připravené hcdroxykksteinc se za mírného záhřevu rozpustí ve 200 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá roztok 15,04 g (0,91 moo) ^eta^inu (Щ ^γθ = = +11,4° v acet.onu) v 80 ml e^l^etata. Směs se přes noc míchá při t^tatě mstnosU, pak se vyloučené krystaly oOfiltrsjí a vysuší se na vzduchu. Získá·se 18,3 g maateiálu o taplotě tání 97 až 99 °C. Tento maaterál se překrystaluje tak že se rozkutí v minimálním mlnSžSví horkého etjlyl^rietátu a roztok se nechá přes noc stát při teplotě míssnoosi. Po třech takovýchto krystal^te^ích se získá 8,9 g sooi Γ^ι^^ s 1-4-lhdfroyc44(pp-luoгfrnyl)mátrlnsu ^011^^ o teplota ní ^5,5 až °C.
Tento prodUkt se vyjme směsí 300 ml ledově chladné 5% kyseliny ihlsrsvsdíкsvк a 150 milllitry ebh^^lrietátu, vodná fáze se extrahuje pébkráx vždy 100 ml studeného ethy^c^^u spojené organické extrakty se pro-myjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření roztoku ve vakuu na mmlý objem se získá 3,8 g 1-enantiomeru ve fozroě kr^talů o t^lotě tání 98 až 104 °C a optické rotaci [c/^78 = -32.6°· Po ttrlsvéní z mmrti^leenhhosidu Siní opUctó rotace(¢05-73 = -33>4°. Alších 0^ g доЗДкги se získá ze spojených fittrátů · ze tří výše popsaných krystalizecí.
C. Odpařením prvního fiHálu z výše uvedeného odstavce B ve vakuu k suchu se získá 15,5 g zbytku, který se vyjme srnmsí studené 5% kyseliny chlsrsvsfíкsvк a rthylairtrtu· Vodná fáze se extrahuje čerstvým ethylacetátam, spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a roz-suštSfls se sdp-rí· Získá se 8,19 g (0,040·mol) hcdrsxykkctrinc, která se vyjme 100 ml čerstvého et^^cet^-u a přidá se k ní roztok 6,60 g (0,040 mol) ^^ιΓγι^ v 50 ml rthylrietrtu·
1
Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se vysrážená sŮ odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Získá se 12,2 g soOi o teplota tání 101 až 104 °C. Z této so0i se po čtyřnásobném překrystalování z ethylacetátu získá 8,2 g sooi 1-eiedrinu s d-4-hydroxy-4máselnou kyselinou, o teplotě ní až . 107 °C. Rozkladem táto soli působením ledově chladné 5% kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu, za poožiií postupu popsaného výše v odss,avci B, se získá 4,0 g d-hydro^tyssliny o teplotě tání 98 až T04 °C a optici rotaci [^73 = +33,1°.
Příklad 4 d(+)- e 1(-)-gema-(p-iluorien/i)-gama--btyrolakton
A. 250 mg (1,26 mmo) 1(-)-4-^y'’drsxy-4-(p-ftsrIloyyl)máselné kyseliny, připravené v části B příkladu 3, se rozpuutí v · 15 mol ethylacetátu a k roztoku se přidá někooik krystalů p-toluensulfonové kyseliny. Směs se 25 miniťt zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu mssnnosi, promuje se nasyceným roztokem chloridu · sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 216 mg (91 %) 1-1^s^01^o^ou ve formě bílé pevné ^tky o teplotě taní 52 až 54 °C a op‘ti.c roteci [^573 = -4,0 °.
B. Stejrým zpracováním d( + )-4-hydrsxy-4-(p-ftuoreoIyllmáselné kyseliny se získá d-lakton o optické rotaci M573 = +4,3°.
PPíklad 5
5- (p^^orieny y) --2-hydroxy tetrehydroftrao
A. K roztoku 594 mg (3,0 mul) d( + )-4-hydrfχy-4-(p-ftuoreonγl)máselné kyseliny, o optické rotaci W573 = 33,1° (aceton), ve 25 ml ethylacetátu se přidá 10 mg hy (drátu p-tslueostlfonsvé kyseliny a směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, přičemž poslední stopy rozpouštědla se odstraní odpařením s 20 ml toluenu. Zbylý lakton se vyjme 30 ml čerstvého toluenu, roztok se v dusíkové atmosféře ochladí v chladicí zni tvořené pevným kysličn^em u^][i^č^tm · v acetonu na -74 °C s za udr^vaní teploty pod -72 °C se k němu přikape během 30 miniu 4,2 ml (3,3 mmo) 0,8°4M diisobttylatmOntmhydridt v hexanu.
Realkční směs se ještě 30 minut míc při ‘teplotě · od -72 do -74 °C pak se k ní přidá mee,hsnoo1 a směs se otáleje na 0 °C. ^zpooétědlo se odpař*! ve vata^ zbytek se ^yřifrďt triuruje s vroucím methanolem a meehanoo se odstraní iitrrací. Spojené mečhanófic0é extrakty se odpaaí na viskózní světle^^ý olejovitý zbytek, který při clυ?olmtofзaeii na tenké vrstvě dává pouze jedinou skvrnu. Tento maaterál se bez · dalšího čištění používá jako meeiprodukt.
B. Postupem popsaným v odstavci A se levotočivá 4-hУ<dгO]χr-4-(p-flufrfe^vl)lásč1nS kyseeina, připravená postupem popsaným výše v · příkladu 3 a obchodně dostupná racemické sloučenina, převedou na odρpfídarjcí enantiomerní a racemické sloučeniny uvedené v názvu. Příklad 6
Analogickým postupem jako v příkladu 5, část A., se za pouští vždy odppfídarící d-, 1nebo dl^-hydroxy-^-arylmáselné kyseliny nebo 5-hyůroxy-5-arylvalerové kysíéiiny, nebo odpovída^cího laktonu, připraví násseduuící sloučeniny:
pokud q — 1
Η o-F m-F p-0CH3 m-0CH3
Potřebné laktony 6-aryl-6-ly/droxyvalerovýeh kyselin se připraví .postupem, který popsali Colonge e spol. v Bull. Soc. Chim. France, 2 005 až 2 011 (1966); Chem. Abbtr. 65. 18547d (196(6).
Příklad 7
Chhrální syntéza enantiomerů 8-flior-5-(p-fluoreenyl)-2-[--hydroxy-4-(p-fliLorfenyDbityí] -2,3,4,4a,5^b-texal^ro-IH-py^do [4,3-b]indoli alfa-enantoomer
230 mg 5-(p·-fluoflenyl)2-hyddooэyrletahly)rdroΛιranl, získaného z d( + )-4-hydroxy-4-(p-florr^en^^lj^m^t^s^el^r^é kyseliny postupem popsaným v čássi A příkladu 5, se rozpustí ve 30 ml meehanoli, přidá se 404 mg (1,25 mmml) pravotočivého 8-flior-5-(fluorfeny-)-2,3,4,4a,5,9b-hlxaJhyddoolH-ρyridro4,3-Ьbindoll ve ^rmě vjolné báze, směs se 15 minult míchá, pak se k ní přidá 150 mg 10% paladit na lilí jako katalyzátoru a reakční směs' se za míchání hyrrogenujl za atmoosérického tlaku.
Po odezněni spotřeby vodíku se katalyzátor oddritruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi ethylaeetát a 10% vodný roztok hydroxidu sodného. Vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se vysuší sírenem hořečnatým a odpaří se ve vakuu k suchu. Zbytek se eUromotolrafujr na 20 g silikagelu za pooHií ethylacetátu jako e luční ho činidla. Frakce obsahujcí žádaný produkt se sppoí, odpaří se k suchu, zbytek se vyjme ethylehherem a přidáním etherického roztoku c1Ullrlvodfku se převede na Ι^ο^Ιο!^. Získá se 144 mg ^^né^ h/drocMor^u o teplotě tá^ 248252 °C t opt,±cké rotaci íwj2 = +30,1 0 ^6^8,^). podle analýzy vysokotlatou kapвlinovlu ctoomatograhrí činí čistota produktu 97,5 %.
brtt-roantiomer
K roztoku 53 mg (0,95 mmo) hydroxidu draselného v 50 mi methanolu se v dusíkové atmosféře přidá 613 ml (1,92 mmoo) levotočivého 8-rllli-5-(p-fluorrenyl)22,3,4,4t,5,9b-UrxaauddOo1H-ρyridr[[,Зз-]indolUydrochuoridu (tálD = -^,9 0 v mmehanol^ t směs se mícM až do úplného rozpuštění. K roztoku se přidá 346 mg (1,90 mmoD levotočivého nyl)-2-Uyrr-xytrthaUyrr-ruranu (připraven postupem popsaným v čássi B příkladu 5), rozpuštěného v malém objemu mmehanolu, výsledný roztok se 15 minut míchá při teplotě о18^о^1, phk se ochladí na 5 °C h během 20 minut se k němu přidá I20 mg (090 ^oo) ottrlmlkyaoborohydridu v malém шюШу! meehannlu. Reakční směs se 45 minut míchá při teplotě oíвtno-ti, pak se k ní přidá 250 mg hydroxidu draselného t výsledná směs se míchá až do úplného rozpuštění.
Rozpou^šíHo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe nezi ettylacetát a vodu. Po reextrekci vodné fáze se spojené organické extrakty vysuší síranem ^řečnitým a odpaří ee ve vakuu. Získá se 1,014 g -lrj-vitéUo odparku, který po clhi-matolratfi na 30 g ^Иаав^^ postupem popsaným výše, poskytne 653 mg žádaného oioruktu ve formě oleje. Tento olejovitý mtteiál se shora popsaný postupem převede na hydro !^ογ1^ Získá se 400 mg UydrochUoridu o teplotě tání 252 až 257 °C (rozklad) a optické rotaci [X] jp = ~33,7° (methanol), který je podle vysokotlaké kapalinové clxrimatoorrfit tvořen bttn-ennntlmmtrem o čistotě 99 %. Dalším zpracováním matečných louhů se získá druhý poUdl produktu o h^oot^c^oS:!. 80 mg a teplotě tání . 254 až 258 υΰ (rozklad). Celkový výtěžek činí 56 %.
gama-enantiomer
Ve 23 ml meehanolu se rozpusSÍ 2,07 mg (6,4 momD d( + )8~fls-r-5-(p-flu-rfeooУ)-2,3.4,4nt5,9b-hexθnhddOl1H-ρypidol4,33b]indoo“hydroccl°ridu (f2]p° = +39O) a 1,3 r (7,1 mmmo) levotočivého 5-(pbfSuortoJyrl)-2-hddloxyeernl^vdrlfuranu, roztok se v dusíkové atmosféře 15 minut míchá při teplotě místnoosi, pak se 1; němu přidá 300 mg 5% paládia na uhhí jako katalyzátoru a směs se 3 hodiny hydrogenuje za atmosférického tisku. Zpracováním reakční · směsi postupem popsaným výše pro alfa-enantorr’..· se získá 2,4 g surového produktu ve formě žluté pěny.
ršěmitý mstoe^l se rozpustí ve 40 ml acetonu s roztok se přidá’ k 20 ml ethyleoheru nasyceného chlorovodíkem. Směs se nechá 2 hodiny stát při teplotě místnos!, načež se zfiltruje, čímž .se získá 980 mg hydrochhoridu. Odpeiřenim fittrátu se získá 1,7 g pánovitého zbytku.
Shora uvedené мПо^гг.Г:1у se separátně chruma 0^^^1 na silikagelu a na frakce obsahující produkt se znovu působí chlorovodíkem. Získá se jednak 140 mg produktu o optické пОпci W1D = +1»4° (aaehh^nol) a j^nak 800 mg pronik tu o optické rotaci W D = +1,7° ^etthano^. Oba 0yto piDČLdZLy mmaí teplotu Otoí 254 až 256 °C a podle ^sokotlaké knpaX±nové chromnol^Itab fie jsou tvořeny vždy rnma-enantiomerem o čistotě 98 %.
delta-enantOomer
Postupem popsaným výše pro alfa-enantiomer se nechá reagovat 968 mg (3,0 ^^) 1(-)b8bfuuor-5-(p-Ulюefonyb)-3,4,4,4a,5>bh-henhydгo1H-pyridlL4,3-b] iodll-hydrlchloridu o optické raO^i Wp = -40,9° a ekvimo^rní aaoosSví prevotočivéhl 5-^p-fluorf eny l)-2bhydro:χyteOrnhydrlfsrnou získaného podle čáási B1) příkladu 2 a Čáási B příkladu 5. Získá se 1 300 mg surového delta-eneot-oaeru ve formě světležlutého pryskyřičnatého materiálu. Tento pryskyřičnatý materál se převede na hydrocdorid. Výtěžek hydrochhoridu tajícího při 240250 °C činí 835 mg (57 %). Tento hydrocdor^ se diromaat^gafuje na 30 g silkaagelu, frakce obsahuje! produkt se odpaaí a ne zbytek se znovu působí chlorovodíkem. Získá se 610 mg žraného produktu o teplotě t^í 257 ež 260 °C e opt.cto rotaci = -2,7° (aeehanol), jehož čistota podle vysokotlaké kapalinové chromatografie činí 98 %.
Příklad 8
Za polSití postupu popsaného v příkladu 2 se rozštěpí následující dl-irens^-ary!-2,33,4a, 5,9b-hexaliydro-1 H-pyrido,Э-Ь].о^1у na ρrei-t-čiié a leiltlčiié enentioaery, které se izolují ve formě hydrochhoridů:
HC1
Xi Yi
H H
H p-F
H o-F
F H
F o-F
F m-F
Příklad 9
Postupem podle příkladu 7 se za použití racemických nebo enantromerních 5-aryl-2,3,4,Aa^^b-hexeíhdrroIlHpyridoí^l-bJindol-hYClrochloridů, připravených výše, ad-, 1- nebo dl-ioomerů S-aryl-^-hydroxytetrahydrofuranu nebo č-aryl^-^í-hy^i^i^c^j^y^títraay^dn^p^y^i^a^nu získaaí vidy enantiomery a irastereomery následujícího obecného vzorce:
Ύν>Ι£Η!,τΛΐ!'
pokud д = 3:
X1 ' Y1 Z1
H H H
H H p-F
H H p-OdH3
F p-F m-F
F p-F o-OCH.,
F H p-F
H p-F p-OCR
H o-F m-OCH3
F H H
pokud li = 4
X1 V Z1
F H H
F H m-OCR
H p-F H
H m-F o-F
H H 0-OCH3
H p-F p-F
H o-F O-F
F p-F p-F
F p-F p-OCR
F p-F H
H H H
Pokud se namísto paládiového katalyzátoru použije katalytického možství katalyzátoru na bázi platiny, rhodia, rutheoia nebo Ranney-Oklu, a redužcivoí alkylace popsaná v příkladu 7 pro nlfa-eonotpoorr se provádí při teplot od -Ю °C d° 50 °C tl& potyhuj^^ se od atmosférického tlaku do 1,0 MPa za pooustí shora amíně^/ch laktolů a 5,9b-hex8tydro-1H-pyrido[4,3-b] indolů, získej se . analogicky rovněž výše uvedené sloučeniny.
Výše uvedené produkty se obdobně z^ss^ka;! v tom případě, oppekueeli se re^u^vní alkylace s výše zmíněnými reakčními složkami, ale za pouustí oatrUmkynoboгohydridu jako redukčního činidla (jak je popsáno v příkladu 7 pro beta-enanniomee), a pracujo-li se při teplotách od -10 do 50 °C.
Příklad 10 dl-trans-5--^^-2-^-(p-fluorbenzoylprop^]*2,3,4,4a, 5, SMexatydroo 1 H~pyrido (4,3-b] indol-hydrochlorid
Do reakční baňky o dbjemu 25 ml, opatřené magnnticlým míchadlem a udržované pod atmosférou dusíku, se předloží 0,828 ml (8,0 mg, 10,3 mimo) suchého pyridinu a 10 ml dichlormethanu, k roztoku se přidá 517 mg (5,17 mamo) kysličníku chromového, vzniklá tmavočervená suspenze se 15 minut míchá při teplotě míssncosi, načež se k ní v jediné dávce přidá roztok 359 mn (0,862 mnol dl-tníols-5-frnll-2-»[4-hlydioχl44(ρ--luoofernl)bujyl]-2,3,4,4ns5,9b-hexahhdrrp1H--ylido[4,3-b]i^nd°Lu . ve formě volné báze, v ·5 ml dichlormet hrnnu. · Reakční směs rychle přejde na hnědě zbarvenou suspennž, které se 30 minut míchá při teplotě místnost. Nerozpustný mat^riá-L se odffltruje, promyje se dichormmethanem, fiDrát se sppoí s promývacími kapalinami a extrahuje se 20 ml 10% roztoku hydroxidu sodného.
Organická vrstva se vysuší símeem hořečnatým a se ve vakuu k suchu. Pryskyřičnatý odparek se vymstí ihrpmo·topraafí na sloupci silckanrlu za ppoužtí sterých objemových dílů hexanu a ethllnirtátu jako elučního činidla. Frakce obsaahuící žádaný produkt se sppoí, odpaří se na žlutý pryskyřičnatý zbytek, který se vyjme rttyletheeeo, a k roztoku se přidá bezvodý chlorovodík. Výsledná suspenze se odppaí k suchu a odparek se rozmíchá ve 3 mi studeného diitlororttLnou. Vzniklý bezbarvý pevný produkt se ρpffltruír, a po vysušeni ^skytne 20 mg složeniny uvedeš v názvu, o tep^ě tání 244 až 246,5 °C.
Příklad 10A
Pokud se všechny sloučeniny připaavené v případech 7 a 9 oxiduj postupem popsaným v příkladu 10, získají se produkty odppoVddjjií následujícímu obecnému vzorci;
X.
Pokud jsou výchozí alkoholy obecného vzorce I, v němž M představuje zbytek CHOH, odvozeny od pravotočivého nebo levotočivého 5-anyl-2í 3,4,4a,5s 9b-trxa^hrlro-1H-pyrido[4í 3-bJindolu, oísCθjí se výše zmíněné produkty se zachováním konfigurace v pyridρ[4,3“b]iodplpvém zbytku, jak poovrzují optické rotace produktů, Tentýž produkt poskytnou i výchozí alkoh^ÍLy obecném vzorce v němž . M znamená zbytek CMS, v nic^ například ^rido^ 3-bjindolový zbytek je pravotočivý a substitueot v poloze 2 má kooninuraci d~, 1- nebo dl-.
Příklad 11
Antagonisování účinků amétaminu na krysy - provedení a výsledky testu
Účinky sloučenin podle vynálezu na hlavní příznaky vyvolané amfetaminem se testují na krysách za použití škály podle vzoru, který popsali Quinton a Halliwell, a Weissman. Skupiny po 5 krysách se umístí do zakrytých klecí z plastické hmoty, o rozměrech cca cm x 42 cm x 16 cm. Po krátké aklimatizaci v klecích se krysám z každé skupiny podá subkutánně testovaná sloučenina a po 1, 5 a 24 hodinách pak intraperitoneálně 5 mg/kg d-amfe tamin-sulfátu. Za 1 hodinu po podání amfetaminu se u každé krysy pozoruje charakteristické chování po podání amfetaminu, projevující se pohybem krysy okolo klece.
Nb . 'Mř odezvy po podání amfetaminu při různých dávkách testovaných sloučenin je možno stanovit účinnou dávku příslušné sloučeniny potřebnou к antagonisování nebo blokování charakteristického chování po podání amfetaminu, projevujícího se pohybem po kleci, u 50 % pokusných krys (ED^0). Čas zvolený pro vyhodnocování spadá do doby vrcholného účinku amfetaminu, který se projevuje za 60 až 80 minut po podání této látky.
Shora popsaným postupem byly testovány následující 4a,9b-trans-sloučeniny co do schopnosti blokovat účinky amfetaminu na chování pokusných zvířat.
Tabulka A
Výsledky dosažené se směsí di.astereomerů těch sloučenin, v nichž R obsahuje sekundární alkoholovou skupinu a jednoho diastereomeru jiných 4alfa,9b-trans-hexahydropyridoindolů
X1 *1 R ED50 (mg/kg)
1 hod. 5 hod 24 hod
H H C6H5CH-(CH2)3 OH 0,032-0,1 0,032-0,1 0,1-0,32
H(8) H p-FCgH^H-tOHp^ OH 0,1-0,32 0,1-0,32 0,1-0,32
H H p-CH3OC6H4CH-(CH2)3- 0,1-0,32 0,1-0,32 - 1,0
H H p-FC6H4j-(cH2)3- — 0,32 0,1-0,32 -0,32
F p-fluor C6H5£H-(CH2)3- 0,1-0,32 0,1-0,32 <0,32
F o-fluor p-rc6H4?H-(CH2) 3- 0H <0,32 <0,32 <0,32
F p-fluor p-fc6h4gh-(ch2)3p-ch3oc6h4ch-(ch2)2- OH 0,032-0,1 0,032-0,1 0,032-0,1
F p-fluor 0,1-0,32 <0.1 <0,32
F p-fluor p-FCgH^-CC^).)- <1,0 <1,0 < 1,0
H(b) H H 3,2-32 >3,2 > 32 NT(c)
H(b) H C2H5 — 1,0 >3,2 Г
H(b) H WH2- 1 o 3,2-32 >3,2
H(b) H CgH5ÍCH2)3 3,2-10 3,2-10 > 10
Navane^) (per os) 0,32-1,0 > 10 >32
Legenda: (a) pro odpovídající 4^,9^-ci.s-^anai^og nalezena hodnota ED^q J 56 mg/kg (za . 1 hodipu) (b) americký patentní spis δ. 3 99' 199 (c) netestováno (d) cis-S-^-fa-meUiyl-l-j^razinyl ^ro^liten]-2-(aimetlh/lsulfcnaaiav)thivxanthrn (ameeický patentní spis δ. 3 3Ю 553)
Tabulka B
Výsledky testů v Mdgkg s diasteeeoeery άβ a J J a s každým s mantiomerů <,^, y a $9 získaných rozštěpením diastereomerů. V každém z těchto případů odppoídaaí sloučeniny vzorci
Sloučenina 1 hod ED ((Ug/kg) 5 hod 24 hod
alfa,beta,game,delta
(směs aiastereomerů) - 32-100 32-100 32-100
alfa,beta - - 32-100 32-100
alfa +32,0° 120 32-100 32-100
beta -33,0 > 1 000 > 1 000 > 1 000
gai^^eta - - 32-100 32-100
gema * 3,1 180 32-100 32-100
delta - 2,7 > 1 000 560 320-1 000
Tabulka C
Hpdnpty EDíjQ (mg/kg) zdskané s vyč^těnými enantiomery fa * vdpovíaa jídmi vzorci uvedenému v tabulce C, ale připravenými postupem popsaným v příkladu 7. Testy byly prováděny 72 hodiny
Enantiomery fa] ed5o (mg/kg) (viz vzorec u 1 hod 5hod 24 hod 48 hod 72 hod předchozí tabulky)
alfa +30,1 0 0,023 0,014 0,033 cce 1 > 10
beta -33,7 0 > 10 5,7 ? 10 > 10 > 10
gama + '»7 0, 178 0,045 0,018 cca 1 2 1
delta - 2,7 0 ? 10 5,7 > 10 > 10 7 10
Příklad 12
Inhibice vazby ¾-sp0rvoeriavlu na receptory dopami-nu - provedení a výsledky testu
Bylo zjištěno, že relativní afinita léčiv k vazebním místům dopaminu je v korelaci s jejich relativní farmakologickou účinnootí co do ovlivňování chování zprosted^í^f^i^t^i^t^r^é^h^o pravděpodobně receptury dopaminu [viz například Buřt a spco., Mooecular Pharrnaaco., , 12.
800 až 812 (1976) a zde citované literární práce]· Vynikající zkoušku schopnosti vázat se na neuroleptické receptory vyvinuli Leyson a spol. [Biochem. Pharmacol., 27. 307 až 316 (1978)] za použití ^H-spiroperidolu (spiperonul jako značeného ligandu. Používá se následujícího postupu:
Samci krys (Sprague-Dawley CD, 250 až 300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se dekapitují a jejich mozky se okamžitě vyjmou na ledově chladnou skleněnou desku к odstranění corpus striatum (cca 100 mg/mozek). Tkáň se homogenizuje ve 40 objemech (1 g + 40 ml) ledově chladného tris-pufru o pH 7,7 (50 mM tris[hydroxymethyl}aminomethan-hydrochlorid). Homogenát se dvakrát odstřeňuje vždy 10 minut při 50 000 g (20 000 otáček/ /min), přičemž intermediární sraženina se rehomogenizuje ve stejném objemu čerstvého shora uvedeného pufru.
Finální sraženina se opatrně suspenduje v 90 objemech studeného, čerstvě připraveného (starého méně než 1 týden) 50 mM tris-pufru o pH 7,6, obsahujícího 120 mM chlorid sodný (7,014 g/litr), 5 mM chlorid draselný (0,3728 g/litr), 2 mM chlorid vápenatý (0,222 g/litr), 1 mM chlorid hořečnatý (0,204 g/litr), 0,1 % kyselinu askorbovou (1 mg/ml) a 10 /1М pargylin (100 /11 zásobního roztoku/100 ml pufru; zásobní roztok = 15 mg/10 ml redestilované vody). Kyselina askorbová a pargylin se denně přidávají čerstvé. Tkáňová suspenze se na 5 minut umístí do vodní lázně o teplotě 37 °C к zajištění inaktivace tkáňové monoaminooxidázy a aŽ do použití se chladí ledem. Inkubační směs sestává z 0,02 ml roztoku inhibitoru, 1,0 ml tkáňového homogenátu s 0,10 ml značeného materiálu (^H-spiroperidol, New England Nuclear
23,6 Ci/mmol) připraveného tak, aby jeho obsah ve finálním inkubačním prostředí byl 0,5 nM .(obvykle se ředí 2,5 /11 zásobního roztoku 17 ml redestilované vody).
Zkumavky se inkubují postupně vždy 10 minut při teplotě 37 °C ve skupinách po třech, načež se z každé inkubační zkumavky 0,8 ml směsi zfiltruje přes filtr (Whatman GF/B) za použití účinné vakuové vývěvy. Každý filtr se přenese do scintilační nádoby, přidá se ml kapalného scintilačního fluoridu vápenatého a obsah každé nádoby se několik sekund intenzívně míchá. Vzorky se nechají stát přes noc, až filtry zprůsvitní, znovu se promíchají načež se 1,0 minuty měří radioaktivita.
Množství vázané látky se vyjadřuje v počtu fentamol ‘(10 mol) 3H-spiroperidolu, vázaných na mg proteinu. Trojmo se rovněž provádějí kontrolní pokusy (nosné prostředí nebo 1-butaclamol, 10 M; 4,4 mg rozpuštěny ve 200 /11 ledové kyseliny octové, pak roztok zředěn redestilovanou vodou na 2,0 ml zásobního roztoku o koncentraci Ю”4, M, který se uchovává v chladničce), slepé pokusy (d-butaclamol, 10“? Mj 4,4 mg/2 ml pro přípravu 10-4 M zásobního roztoku; jinak stejný postup jako při použití 1-butaclamolu) a pokusy s roztoky inhibitoru.
Za použití semilogaritmického papíru se zjistí koncentrace potlačující vazbu o 50 % (ΙΟ^θ). Nerozpustné testované látky se rozpouštějí v 50% ethanolu (koncentrace ethanolu v inkubačním prostředí 1 %).
Výsledky dosažené s různými formami trans-8-fluor-5-(p-fluprfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-hydrochloridu jsou shrnuty do následujícího přehledu:
Sloučenina Inhibice vazby ^H-spiroperidolu IC50 (mM)
směs 40- a -diastereomerů 21
!p-diastereomer 23
právotočivý X-enantiomer 22
levotočivý /J-enantiomer 1 800
pokračování tabulky
Sloučenina Inhibice vazby ^H-sptooperitolu IC5o (mM)
j^í-dtottoeoomer 23
pravotočivý y-enantiomer 25
levotočivý δ-enantoomer 350
Poznámka: testovanými látkami jsou enantiomery a diastereomery trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)- 2- [4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)butyl] -2,3,4,4a,5,Sb-hexatyydOo1H-pyridof4 3-b]indolu

Claims (3)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU
    1. Způsob výroby 5-fenyl-2-hy/droxyteraalvdrGfuaanů obecného vzorce ve kterém
    Zi znamená atom vodíku, atom fluoru nebo methoxyskupinu, vyznnauuíci se tím, že se lakton obecného vzorce ve kterém
    Z! má shora uvedený význam, redukuje reakcí s hydridem kovu.
  2. 2. Způsob podle bodu 1, vyznaču^cí se tím, že se jako hytoid kovu pouuije iiisGbutylaluminiumhaddid, n^r^mbc^^a^^ nebo lt ahtuπlbGrohldrii.
  3. 3. Způsob podle bodu 2, vdznačutící se tím, že se jako hydrid kovu použije iiisGbutylaluminiumhaddii a redukce se provádí v inertním rozpouštědle v atmosféře inertního plynu, při teplotě od -80 do -70 °C.
CS815711A 1979-01-23 1980-01-03 Method of making the 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofurane CS221808B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/005,698 US4224329A (en) 1979-01-23 1979-01-23 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS221808B2 true CS221808B2 (en) 1983-04-29

Family

ID=21717248

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS8098A CS221806B2 (en) 1979-01-23 1980-01-03 Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a5, 98-hexahydro-1h-pyrido/1,3-b/indole
CS815710A CS221807B2 (en) 1979-01-23 1980-01-03 Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole
CS815712A CS221809B2 (en) 1979-01-23 1980-01-03 Method of making the dextrorotary trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole
CS815711A CS221808B2 (en) 1979-01-23 1980-01-03 Method of making the 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofurane

Family Applications Before (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS8098A CS221806B2 (en) 1979-01-23 1980-01-03 Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a5, 98-hexahydro-1h-pyrido/1,3-b/indole
CS815710A CS221807B2 (en) 1979-01-23 1980-01-03 Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole
CS815712A CS221809B2 (en) 1979-01-23 1980-01-03 Method of making the dextrorotary trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole

Country Status (34)

Country Link
US (1) US4224329A (cs)
JP (4) JPS55100386A (cs)
KR (1) KR830001932A (cs)
AR (1) AR231291A1 (cs)
AT (1) AT376674B (cs)
AU (1) AU521986B2 (cs)
BE (1) BE881283A (cs)
CA (1) CA1144168A (cs)
CH (2) CH651040A5 (cs)
CS (4) CS221806B2 (cs)
DD (2) DD149071A5 (cs)
DE (1) DE3002367A1 (cs)
DK (1) DK25580A (cs)
EG (1) EG14767A (cs)
FI (1) FI800179A7 (cs)
FR (3) FR2447379A1 (cs)
GB (1) GB2041925B (cs)
GR (1) GR73567B (cs)
HU (3) HU188201B (cs)
IE (1) IE49500B1 (cs)
IL (1) IL59189A (cs)
IN (1) IN153300B (cs)
IT (1) IT1149927B (cs)
LU (1) LU82105A1 (cs)
NL (1) NL8000385A (cs)
NO (2) NO151895C (cs)
NZ (3) NZ197581A (cs)
PH (4) PH15736A (cs)
PL (4) PL126032B1 (cs)
PT (1) PT70724A (cs)
SE (3) SE441358B (cs)
SU (3) SU1168094A3 (cs)
YU (2) YU269379A (cs)
ZA (1) ZA796374B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4431649A (en) * 1979-07-30 1984-02-14 Pfizer Inc. Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US4337250A (en) * 1979-07-30 1982-06-29 Pfizer Inc. Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US4432978A (en) * 1979-07-30 1984-02-21 Pfizer Inc. Hexahydro-trans-pyridoindole
US4431646A (en) * 1979-07-30 1984-02-14 Pfizer Inc. Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US4427679A (en) 1981-01-16 1984-01-24 Pfizer Inc. Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US4477669A (en) * 1982-09-30 1984-10-16 Pfizer Inc. Processes and intermediates useful in the preparation of flutroline
US4467090A (en) * 1982-09-30 1984-08-21 Pfizer Inc. Compound, 8-fluoro-5-(p-fluorophenyl)-2-[4-(p-fluorophenyl)-4-hydroxybutyryl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole
US4451655A (en) * 1982-05-17 1984-05-29 Pfizer Inc. Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation
US4568748A (en) * 1982-09-30 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-Carbobenzoxy-8-fluoro-5-(p-fluorophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole
US4698444A (en) * 1982-09-30 1987-10-06 Pfizer Inc. 1,1-bis(p-fluorophenyl)urea
JPS61248502A (ja) * 1985-04-26 1986-11-05 Pioneer Electronic Corp 磁性材料の接合方法
US4672117A (en) * 1985-09-16 1987-06-09 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carbolines
US4636563A (en) * 1985-09-16 1987-01-13 American Home Products Corporation Antipsychotic γ-carbolines
US4798896A (en) * 1988-01-19 1989-01-17 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carboline N-oxides
US5075315A (en) * 1990-05-17 1991-12-24 Mcneilab, Inc. Antipsychotic hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridine derivatives
DE69911995T2 (de) * 1998-12-21 2004-09-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzisoxazole und phenone als alpha-2-antagonisten
RU2329044C1 (ru) * 2006-11-16 2008-07-20 Андрей Александрович Иващенко Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
CN116425670A (zh) * 2022-07-15 2023-07-14 英矽智能科技(上海)有限公司 作为tead抑制剂的新型杂环化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA551241A (en) * 1958-01-07 S. Abbott Leslie Production of substituted piperidines
US3382250A (en) * 1966-12-07 1968-05-07 Abbott Lab Aroylalkyl derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-pyrido[4, 3b]indoles
US3687961A (en) * 1971-05-03 1972-08-29 Abbott Lab 8-fluoro-2-{8 3-(4-fluorophenylanilinopropyl{9 -gamma-carboline
AR205452A1 (es) * 1973-12-06 1976-05-07 Endo Lab Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles
JPS50126699A (cs) * 1974-03-20 1975-10-04
US4001263A (en) * 1974-04-01 1977-01-04 Pfizer Inc. 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines
AR206812A1 (es) * 1974-04-01 1976-08-23 Pfizer Compuestos intermediarios de azaciclo(3,4-a)indoles 4- y 5-fenil substituidos desprovistos de actividad terapeutica
SE7702301L (sv) * 1976-04-08 1977-10-09 Endo Lab Trans-hexahydro-pyrido-indoler
SE441448B (sv) * 1977-05-23 1985-10-07 Pfizer Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar

Also Published As

Publication number Publication date
PL126532B1 (en) 1983-08-31
FI800179A7 (fi) 1981-01-01
IN153300B (cs) 1984-06-30
US4224329A (en) 1980-09-23
NZ197582A (en) 1984-05-31
PL126867B1 (en) 1983-09-30
PH17773A (en) 1984-12-11
SE8000329L (sv) 1980-07-24
JPS5855151B2 (ja) 1983-12-08
SE8404554L (sv) 1984-09-11
AT376674B (de) 1984-12-27
EG14767A (en) 1985-12-31
DD156369A5 (de) 1982-08-18
HU184712B (en) 1984-10-29
SU1168094A3 (ru) 1985-07-15
NO794317L (no) 1980-07-24
NL8000385A (nl) 1980-07-25
FR2453175A1 (fr) 1980-10-31
IE800121L (en) 1980-07-23
FR2447379B1 (cs) 1983-08-19
AU521986B2 (en) 1982-05-13
JPS55100386A (en) 1980-07-31
GB2041925A (en) 1980-09-17
HU189174B (en) 1986-06-30
PT70724A (en) 1980-02-01
PH15072A (en) 1982-06-03
DD149071A5 (de) 1981-06-24
GR73567B (cs) 1984-03-16
GB2041925B (en) 1982-10-20
NZ192175A (en) 1984-05-31
LU82105A1 (fr) 1980-08-08
NZ197581A (en) 1984-05-31
SU1080746A3 (ru) 1984-03-15
PL120774B1 (en) 1982-03-31
SE8404554D0 (sv) 1984-09-11
CS221807B2 (en) 1983-04-29
CH651040A5 (fr) 1985-08-30
JPS5740151B2 (cs) 1982-08-25
AU5476580A (en) 1980-07-31
NO843041L (no) 1980-07-24
PL126032B1 (en) 1983-07-30
FR2447379A1 (fr) 1980-08-22
FR2453174A1 (fr) 1980-10-31
JPS5636475A (en) 1981-04-09
SE441358B (sv) 1985-09-30
BE881283A (fr) 1980-07-22
AR231291A1 (es) 1984-10-31
PH15086A (en) 1982-07-02
ATA33380A (de) 1984-05-15
YU269379A (en) 1984-04-30
IL59189A (en) 1984-01-31
IE49500B1 (en) 1985-10-16
SE8404555D0 (sv) 1984-09-11
NO151895C (no) 1985-06-26
CS221809B2 (en) 1983-04-29
CH648314A5 (fr) 1985-03-15
SE8404555L (sv) 1984-09-11
JPS5636487A (en) 1981-04-09
FR2453174B1 (cs) 1983-07-29
IT1149927B (it) 1986-12-10
KR830001932A (ko) 1983-05-19
NO151895B (no) 1985-03-18
ZA796374B (en) 1980-11-26
JPS5636486A (en) 1981-04-09
SU1333239A3 (ru) 1987-08-23
DK25580A (da) 1980-07-24
CS221806B2 (en) 1983-04-29
HU188201B (en) 1986-03-28
PH15736A (en) 1983-03-18
IT8019373A0 (it) 1980-01-22
CA1144168A (en) 1983-04-05
FR2453175B1 (cs) 1983-07-29
IL59189A0 (en) 1980-05-30
PL221248A1 (cs) 1980-12-01
DE3002367A1 (de) 1980-07-24
YU242183A (en) 1984-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS221808B2 (en) Method of making the 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofurane
CZ302497B6 (cs) Deriváty 3,3-difenylpropylaminu, zpusob jejich prípravy a použití
SU510999A3 (ru) Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов
US20070299091A1 (en) Azaindole Carboxamides
US4314943A (en) Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
CA1098909A (en) Indolyloxy-aminopropanol derivatives
TWI714702B (zh) 一種吡啶衍生物類化合物的製備方法及其中間體和晶型
FI63402B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat
Nagarathnam A facile synthesis of 3‐substituted indoles
GB2120662A (en) New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them
DK170733B1 (da) Tetracykliske biocide alkylalkanolaminer, mellemprodukter til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater med indhold deraf
JPS5950671B2 (ja) フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法
CA1133483A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
Afonso et al. An expedient synthesis of cationic rhodamine fluorescent probes suitable for conjugation to amino acids and peptides
US4252812A (en) 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles
US4267331A (en) Process for the production of 2-substituted pyrido[4,3-b]-indoles
JPH07504678A (ja) ビス−アザー二環式抗不安薬の製法および中間体
AU622506B2 (en) Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5&#39;-6&#39;h) ones
CN110041204A (zh) 一种白藜芦醇硝基乙烯类化合物及其制备方法和用途
US4495352A (en) Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols
US4352807A (en) Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents
CN107382899A (zh) 一种多取代2‑羟基‑1, 4‑苯并噁嗪衍生物
KR820000182B1 (ko) 5-페닐-2-하이드록시 테트라하이드로푸란의 제조방법
FI80442B (fi) Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning.
US4451655A (en) Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation