CS221808B2 - Method of making the 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofurane - Google Patents
Method of making the 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofurane Download PDFInfo
- Publication number
- CS221808B2 CS221808B2 CS815711A CS571181A CS221808B2 CS 221808 B2 CS221808 B2 CS 221808B2 CS 815711 A CS815711 A CS 815711A CS 571181 A CS571181 A CS 571181A CS 221808 B2 CS221808 B2 CS 221808B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- compounds
- solution
- mixture
- reaction
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract description 5
- BJKMPNLQUAQDTO-UHFFFAOYSA-N 5-phenyloxolan-2-ol Chemical compound O1C(O)CCC1C1=CC=CC=C1 BJKMPNLQUAQDTO-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 25
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 9
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 6
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 23
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 claims description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 7
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 claims description 5
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 4
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 claims description 2
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000002184 metal Substances 0.000 claims description 2
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 25
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 abstract description 9
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 6
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 abstract description 4
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 abstract description 3
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract description 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 60
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 51
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 33
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000000047 product Substances 0.000 description 32
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 17
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 15
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 15
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 14
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 14
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 13
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 11
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 11
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 10
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 9
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 9
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 8
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 8
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 7
- IPWQOZCSQLTKOI-QMMMGPOBSA-N d-[(amino)carbonyl]phenylalanine Chemical compound NC(=O)N[C@H](C(O)=O)CC1=CC=CC=C1 IPWQOZCSQLTKOI-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 7
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 7
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 7
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 7
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 7
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 7
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 7
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 6
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 6
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 5
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 5
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 5
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 5
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 5
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 4
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000000463 material Substances 0.000 description 4
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 4
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 4
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 4
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 4
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 3
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 3
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 3
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 3
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 3
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 3
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 3
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 3
- UOBOSSRBVANWMD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 UOBOSSRBVANWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000238876 Acari Species 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N Hydrogen peroxide Chemical compound OO MHAJPDPJQMAIIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N Pentane Chemical compound CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 2
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 2
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 2
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 2
- 239000002585 base Substances 0.000 description 2
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 229950006479 butaclamol Drugs 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N chromium trioxide Inorganic materials O=[Cr](=O)=O WGLPBDUCMAPZCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N cyclohexene Chemical compound C1CCC=CC1 HGCIXCUEYOPUTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000010807 negative regulation of binding Effects 0.000 description 2
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 2
- 229910052698 phosphorus Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 2
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 2
- XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N sulfurochloridic acid Chemical compound OS(Cl)(=O)=O XTHPWXDJESJLNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 1
- YPEZLTLIHKMIHU-UHFFFAOYSA-N (4-fluorophenyl) formate Chemical compound FC1=CC=C(OC=O)C=C1 YPEZLTLIHKMIHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MEUAAEMCZUPORO-LRSHZYOCSA-N (9z)-n,n-dimethyl-9-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylidene]thioxanthene-2-sulfonamide;dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 MEUAAEMCZUPORO-LRSHZYOCSA-N 0.000 description 1
- GEGLCBTXYBXOJA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyethanol Chemical compound COC(C)O GEGLCBTXYBXOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XEQYRYCGOMJRAB-UHFFFAOYSA-N 1h-pyrido[4,3-b]indole;hydrochloride Chemical compound Cl.C1=CC=CC2=C3CN=CC=C3N=C21 XEQYRYCGOMJRAB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 2-Methylbenzenesulfonic acid Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(O)(=O)=O LBLYYCQCTBFVLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxytetrahydrofuran Chemical compound OC1CCCO1 JNODDICFTDYODH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-4-[(4-methyl-2-nitrophenyl)diazenyl]-N-(3-nitrophenyl)naphthalene-2-carboxamide Chemical compound Cc1ccc(N=Nc2c(O)c(cc3ccccc23)C(=O)Nc2cccc(c2)[N+]([O-])=O)c(c1)[N+]([O-])=O MCSXGCZMEPXKIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N D-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-MRVPVSSYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000004694 Eucalyptus leucoxylon Nutrition 0.000 description 1
- 244000166102 Eucalyptus leucoxylon Species 0.000 description 1
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-phenylalanine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N LSM-20934 Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@H]1CN1CC[C@](C(C)(C)C)(O)C[C@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N Magnesium Chemical compound [Mg] FYYHWMGAXLPEAU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- 101100022176 Mus musculus Gstz1 gene Proteins 0.000 description 1
- IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M Nitrite anion Chemical compound [O-]N=O IOVCWXUNBOPUCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M Sodium bicarbonate-14C Chemical compound [Na+].O[14C]([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-DEQYMQKBSA-M 0.000 description 1
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940071248 anisate Drugs 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 230000000903 blocking effect Effects 0.000 description 1
- 150000003842 bromide salts Chemical class 0.000 description 1
- 244000309464 bull Species 0.000 description 1
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- 206010061592 cardiac fibrillation Diseases 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 1
- 229910000423 chromium oxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 229940117975 chromium trioxide Drugs 0.000 description 1
- GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N chromium(6+);oxygen(2-) Chemical compound [O-2].[O-2].[O-2].[Cr+6] GAMDZJFZMJECOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol monoethyl ether Chemical compound CCOCCOCCO XXJWXESWEXIICW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940075557 diethylene glycol monoethyl ether Drugs 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 1
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 230000002600 fibrillogenic effect Effects 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 230000002779 inactivation Effects 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 229910052500 inorganic mineral Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 239000011777 magnesium Substances 0.000 description 1
- 229910052749 magnesium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 235000010755 mineral Nutrition 0.000 description 1
- 239000011707 mineral Substances 0.000 description 1
- 125000000896 monocarboxylic acid group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 1
- IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N n-(1-phenylethenyl)acetamide Chemical compound CC(=O)NC(=C)C1=CC=CC=C1 IXRNQIKIVWWFBH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010089146 neuroleptic receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 1
- JSGHQDAEHDRLOI-UHFFFAOYSA-N oxomalononitrile Chemical class N#CC(=O)C#N JSGHQDAEHDRLOI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003973 paint Substances 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 235000008729 phenylalanine Nutrition 0.000 description 1
- 150000002994 phenylalanines Chemical class 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 235000015497 potassium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000028 potassium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011736 potassium bicarbonate Substances 0.000 description 1
- 229940094025 potassium bicarbonate Drugs 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M potassium cyanate Chemical compound [K]OC#N GKKCIDNWFBPDBW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M potassium hydrogencarbonate Chemical compound [K+].OC([O-])=O TYJJADVDDVDEDZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 1
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 210000004233 talus Anatomy 0.000 description 1
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 1
- ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N thionitrous acid Chemical compound SN=O ICRHORQIUXBEPA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000010792 warming Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
(54) Způsob výroby 5-fenyl-2-hydroxytetrahydrofuranů
Vynález se týká způsobu výroby 5-fenyl-2-^ydгsxytetrahydrsfuranů použitelných k výrobě určitých pravotočivých trans-2-substitusvaných~---arl-2, 3,4,4a, 5,9^-'h<^]^i^lih^c^d(^-1^-p^pr^jLdoU^-bJindolů, které jsou použitelné jako tranlnrilizačni činidla.
V DOS č. 28 22 465.9, podaném 23. 05. 78 jsou popsány mj. indoly·obecného vzorce
ve kterém vodíkové atomy navázané v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans, každý ze symbolů Xj a Yp které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo atom fluoru, n: má hodnotu 3 nebo 4,
M znamená zbytek C(0) nebo .CH(OH) a
Z1 představuje atom vodíku, atom fluoru nebo meehoxyskupinu.
O těchto sloučeninách je uváděno, že mají trankviizzační vlastnoosi.
tyní bylo zjištěno, že s]^ouče^iny tohoto typu, v nich i 5-ary1-2,5,4,4a,-j-b-hexahydro^H-pyr.ito^^-bJintolwý zbytek je pravotočivý, maaí překvapivé a výhodrá vlastaorii.
Výrazem 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-tQindolový zbytek se míní zbytek vzorce A
ve kterém vodíkové atomy navázané na uhlíkových atomech v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans a
Yj a X| mají shora uvedený význam.
Sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I, v němž tento zbytek vzorce a je levotočivý, jsou jako trankvilizační činidla mnohem méně účinné.
Je rovněž popsán nový způsob výroby sloučenin níže uvedeného obecného vzorce I reduktivní alkylací tricykiického sekundárního aminu obecného vzorce VIII nebo XV χ,ΌζΌΗ (VII)
kde X1 a I] maaí shora uvedený význam nebo
(XV)
ve kterém vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném uspořádání trans, jeden ze symbolů Xg a Xg znamená fluor a druhý z těchto symbolů představuje atom vodíku nebo fluoru reakcí s laktoeem obecného vzorce XV
*1 ve kterém
Z] má shora uvedený význam a q má hodnotu 1.
Novými a cennými sloučeninami podle vynálezu jsou enantiomerní a racemické 5-aryl-2-hydroxytetrahydrofurany obecného vzorce
trakvilizačních činidel odpovídajících ve kterém
Z] má shora uvedený význam, které jsou užitečnými mcezprodukty obecnému vzorci I pro výrobu
Н-(СН2)з-М-^~~^Г 1 (I) ve kterém , vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve vzáeeorném uspořádání trans,
5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-Utxa^uУdo-1H--ρrido[4,3-b]indvlvíý zbytek shora uvedeného obecného vzorce A je pravotočivý a
X, γ, Z, a M maaí shora uvedený význam.
Je zřejmé, že zbytek vzorce A obsahuje dva asymeerické uhlíkové atomy v polohách 4a a 9b, a že pro každý význam symbolů Xj a Y| jsou možné dvě rozštěpené trans-fomy (d-^íforma a 1-forma) a racemická forma. Zbytek vzorce A po^oop^lně sám o sobě necestuje, lze jej však odvoodt nappíklad z volné báze vzorce A-H
(A-H) od níž je možno odvozovat sloučeniry obecného vzorce I. Každá ze sloučenin vzorce A-H existuje ve formě przívtočivé0v (a)-tnantVoetru, levotočivého (l-)eenantVoetru a ve foímě smšsi těchto dvou enantiomerů, včetně racemátu obsaaujícího stejná mioossví d- a 1-tlnmtivmerův
Prevotočivé a levotočivé isomery je možno rozlišovat na základě jejich schopnost otáčet rovinu polar^ovaného světla, d-forma otáčí rovinu polarZvovιnléhv světla doprava, 1-forma otáčí rovinu polar^ovaného světla doleva. Racemická směs, obs^hujcí stejná-množství d- a 1-tnantioeerů, rovinu polarzoovirného světla neotáčí. Pro účely tohoto vynálezu se při zjišvoíáoí, zda příslušná sloučenina je pravotočivá nebo levotočivá, uvažuje výše zmíněný účinek této sloučeniny na světlo o vlnové délce 5 893.101m (tzv. D-čára sodíku). Zbytek shora uvedeného vzorce A se považuje za pravotočivý v případě, že UУ<arэcCOorid volné báze vzorce A-H otáčí rovinu tohoto světla doprava. ' .
V DOS č. 2 822 465.9 jsou popsány postupy, které je možno pouuít pro syntézu 4a,9b-trzos-2,3,4,4a,5,9b-UexaUydro-1H-pyridv[4,3-b]indvlů obecného vzorce VII .
221QOB (VIII) ve kterém a mají shora uvedený význam
Jak je rovněž detailně popsáno v DOS č. 2 822 465,9, mohou volné báze obecného vzorce VIII rovněž sloužit jako prekursory pro příprhvu sloučenin obecného vzorce II, jak ilustruje následující reakční schéma, v němž X^ , Y1, a n mají shora uvedený význam.
(VIII) + z1
(IX)
OH (II)
К acylaci sloučenin obecného vzorce VIII na meziprodukty obecného vzorce X je možno použít kyseliny obecného vzorce IX nebo chloridy či bromidy odpovídajících kyselin.
Meziprodukt obecného vzorce X se pak redukuje llthiumaluminiumhydridem na Žádanou sloučeninu obecného vzorce II.
Dalčí alternativní postup popsaný v DOS č. 2 822 465-9 pro přípravu 4a,9b-trans-sloučenin obecného vzorce II ve směsi s odpovídajícími dehydratovanými sloučeninami obecného vzorce III ilustruje následující schéma:
X.
N-(CH2)n-CH' OH
(1) BH3/ether_ (2) H+
N (V) (III) v němž Xj , Xp Z) a n mají shora uvedený význam, a n má hodnotu 2 nebo 3.
’
Reakce s boranem v etherickém rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu, a následující působení kyseliny se prováddjí za podmínek popsaných výše pro přípravu 2-benzyldeeivátů obecného vzorce VII· ProdiUcty vzorců II a III se oddděí například sloupcovou chromatogrjfí na silkkagelu.
Vzájemná mnoossví produktů vzorců II a III se mění v závissossi na použitém mnossví kyseliny, například kyseliny chlorovodíkové, a na době zadívání pod zpětným chladieem po provedení redukce boranem v tetrahydrofLranu. Vyšší minžžsví kyseliny a delší var pod zpětným chladičem příznivě ovlivňují vznik dehydratovaného produktu obecného vzorce .III, zatímco nižší mn>žžsví kyseliny a kratší var pod zpětným chladieem napomááaaí tvorbě produktů obecného vzorce II·
Jak je rovněž popsáno v DOS č. 2 822 465.9, oxidací sloučaain obecného vzorce II za pooustí činidel a podmínek známých k selektivnímu převádění sekuiddvních alkoholů na oddoovádajcí ketony, se získají nové produkty obecného vzorce IV
(IV) ve kterém χ, Ϊ,, Z . a n mají shora uvedený význam.
Jako příklady oxidačních činidel, která je možno při této reakci použžt, se uvádě^ě^í msaigaanstan draselný, dvojcbooman draselný a kysličník chromový v ořítoánosti pyridinu.
Je zřejmé, že 4a,9b-trant-sloučenioy obecných vzorců IV a ' УШ tvoří jediný racemát, který je možno rozštěppt na dvojici en^n^t-i^c^m^irů, z nichž jeden je pravo^^vý a druhý levotočivý. 4a,9Ь-trant-tloučeniny obecného vzorce II, obsshající další asymmerický atom uhlíku v substituentu v poloze 2, tvoří 2 Mastereomery, z nichž každý · je možno royštěpOt na oravotόčivé a levotočivé enantlomery.
Nyní bylo yjišěδno, že trancvilizační účinnost sloučenin obecného vzorce I je soustředěna v těch sloučeninách, v nichž 5-aryl-2,3,4,aa,5,Sbahexa^vUro-1H-oyriUo [4,3-b]inUolooý zbytek vzorce A je pravotoČivý. Oddooiddjjcí sloučeniny, v nichž zbytek vzorce A je levotočivý, rají výrazně nižší účinnost. Zatímco charakter subssituentu v poloze 2, navázaného na zbytku vzorce A za vzniku sloučenin obecného vzorce I, má pro optimální trankvilýzační účinnost zásadní význam, je ttereocheáie substitueotu v poloze 2 méně důležitá.
Tak sloučeniny obecného vzorce II, v nichž zbytek vzorce A je pra^^to^ivý, jsou vysoce účinné, at už subsSituent v poloze 2, cdppcidujjcí oy^I^ci (Ο^χΟΗΟΟΟ^ΗΗ^^β racemický, praootcčioý nebo levotočivý.
Sloučeniny obecného vzorce II se shora popsanými metodami obvykle získávají jako smě^f^dL diastereomerů. Způsoby ' dělení těchto sm^s^ví dia^e^cme^ zahrnupostupy založené na Trakční krystalizaci a cla'omátooгaf ii. Rooddleiií siměi diattercoáerů sloučeniny obecného vzorce II Trakční Crlstaliyací obvykle postačuje k získání individuálních! Uiatteгeoáerů ve vysoce čisté formě.
K dalšímu čištění ^asterccme^ je možno pochopitelně pouužt ještě sloupcovou chromatog^ji!. Mezi rozpouštědlové systémy používané pro Trakční CrlttaliУaci shora zmíněných dia^e^cme^ náleželi například sááěi rozpouštědel obsahajícíca jak polární, .tak oepoOVrní rozpouštědla. Jako příklady těchto polárních rozpouštědel lze uvést ethylacetát, m^thanol, ethan)!, aceton a ,^οκιΛΓη. Jako příklady výše zmíněných nepoCároíca rozpouštědel je možno uvést hexan a jeho blízké homology, benzen, toluen a tetrachlormetnsn. Výhodnou směsí takovýchto rozpouštědel je směs ethylacetátu a hexanu.
štěpení individutflních diasteroomerů sloučenin obecného vzorce ' t na d- a 1-enanniomery je možno uskutečnit za použití řady metod známých v daném oboru pro štěpenzí merických aminů [viz například Fieser a spoo., Reagents for Organic Synnheess, Wiley and Sons, lne., New York, (1967), sv. I, str. 977 a zde uvedené odkazy]. Zvlášt vhodná metoda pro získání enantiomerů z race^tá obecného vzorce I spočívá v rsterifikncl sloučeniny obecného vzorce II opticky aktivní kyselinou a v následujícím oddělení esterů dinstereorrrů Trakční krystnlizncí nebo ii. ΕηθηΗ^θηΊΪ ketony obecného vzorce IV se získají oxidací ldpolVdaaících rnantiorrrů obecného vzorce II.
Alternativní způsob získání enantiorι·ícrcích sloučenin obecného vzorce II spočívá ve strrrlsporifické syntéze, při níž se rozštípené mantio-mery tricykiikkého sekundárního aminu obecného vzorce VII koRdemu-jí s rnentiomeriír prrkursorer. substituentu v poloze 2. K uskutečnění sterrlsporifiikk syntézy sloučenin, obecného vzorce II je dále tihemrnicky popsán nový způsob, jmi se účelné dosahuje tohoto cíle, tj. získání opticky čistých sloučenin ve vysokém výtěžku za rozštěpených r^rnkčních složek. Tento postup je poihoo0trliě rovněž pou^telný k přípravě rncerických produktů za o°olit'í racemických reakčnich složek.
(Vlil) (XIV) (II)
Ve shora uvedeném ^akčním schéma tu ггП! syiubbly X χ , Yp Zj a n shora uvedený význam a q má hodnotu 1 nebo 2.
Oopické aminu obecného vzorce VIII se získáaí rozštěpením mc^ických sloučenin.
Toto Štěpení se provádí za pomoci soOi aminu obecného vzorce VII s opticky aktivní kysseinou. I když je v daném oboru známa velká řada kyseMn o0ulitr1ných při štěpení aminů [viz Fieser a spc!., shora uvedená citace], jsou výhodnými kyselinami umoožujícíri snadno rozštěpení rec^ického aminu obecného vzorce VIII optické iscmery (D- a b-) N-knrSnmoll^^10^1^.
Posledně zmíněné iscmery se získají známým způsobem reakcí fenylalaninů s kyanatanem sodným. štěpení se provádí tak, že se jeden z iscmerů N-karSamoylferyl81nninu, například b-isomer, nechá reagovat s ekv^^^rním rrolžtvím .rncerickk sloučeniny obecného vzorce VII v příof^m^ooVi vhodného inertního rozpouštědla, za vzniku homogenního roztoku příslušných s^ozí. Po ochlazení se sůl jednoho z optických iscmerů sloučeniny obecného vzorce V.U získá jako krystalická pevná látka, kterou je popřípadě dále možno čist-it.
Matečné louhy lbsaahljcí převážně sůl druhého isomerů se odpaří k suchu a sůl se rozloží působením vodné báze, nappíklad lhličiaanl sodného, hydroxidu draselného nebo uhlčitanu vápenatého. Volná báze se extrahuje rozpouštědlem němíí it-elným s vodou, obvykle rthy1ncrtátei3 roztok se vysuší a rozpouštědlo se čímž se získá zbytek obohacený druhým igornem aminu obecného vzorce VII. Tento zbytek se vyjme inertní rozpouštědlem a působí se na něj гЫгоШпг množiv-ím druhého iscmerů N-,karbnmollferylannninl, například Γ-itlrerl, a roztok se ochladí k vysrážení krystalické NkarSnmollfenyln1nninlvk soli druhého iscmerů sloučeniny obecného vzorce VII.
Jednotlivé soli obsahující individuální enaitlomery aminu obecného vzorce VIII se pak rozloží shora popsaným způsobem, čímž se získají v poddt^iatě čisté pravotočivé a levotočivé isomery sloučeniny obecného vzorce Vili.
Některé z racemických laktolů obecného vzorce XIV, v němž a má hodnotu 2, jsou známé [viz Colonge a spoo., BuUl. Soc. Chem· France, 2 005 <1966); Chem·'Abstr. 65« 18547d (1966)]· Pětičlenné lsktoly (XIV, q = 1) jsou však novými sloučeninami. Zmíněné lfiktoly je možno připravit různými způsoby, například ze známých sloučenin obecného vzorce XI nebo z ldpooíddhících nitrilů, jak ilustruje následnici reakční schéma, v němž Z, a q maaí'shora uvedený.význam:
Z1C6H4gCH2(CH2)qCOOH --> Ζ^Η^ίΚΗ^ΟΗ^^ΟΟΗ >
(XI)(XXI) z 1 C6H4/\oAOH (XII)(XiV)
Ketlky8teioh obecného vzorce XI se známým způsobem, účelně za poi^žií na trombón hydridu, redulkuje na odpolídaajcí hydro:yУkrsalioi obecného vzorce XII (nebo na o^pov^daící nitrii v případě, že se pouužje kyanketon odpovídaje! keeolkraslině obecného vorce XI, načež se pak h^c^dooyni^t^rtl hydrolýzuje na sluněnou hydrojxykss6inu). Hydroiyrtysseiny se snadno převedou na lak tony obecného vzorce XIII záhřevem za detydratačních podmínek, s výhodou v p^o0™1©^! Inertního rozpouštědla, obvykle ethylacetátu, a v oří0omnooti katalytického m^nossi^:í kyseliny, obvykle o-toluentilfonlíé kyseliny. Reakční směs se obecně asi hodinu zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, promuje se roztokem choridu sodného a po vysušení se výsledný l-kton- obecného vzorce XIII Izoluje odpařením rozpouštědla.
RedtkcV laktonu obecného vzorce XII působením redukčního činidla na bázi hydridu kovu se získá lakto! obecného vzorce XIV. I když je možno k přípravě žádaných l^aktolů pouužt s určitýtai úspěchy širokou paletu redukčních činidel na bázi hydridů kovů, jsou nicméně výhodnými redukčními činidly diisoSutylaUадl1Lni^mh/drid, ohtriгmSorl^hrdaia, jakož i - lithimSorolvddid, přičemž zvlášt výhodným redukčním činidlem je dli sesuty laumiinlmhydr Id. Reakce se provádí v přítomnooti inertního organického rozpouštědla a inertního plynu, jako argonu nebo dusíku. Pokud se jako redukční činidlo používá výhodný dii8oSitylaiιШniιmlt<drid, povědí se reakce při teploto zhruba od -80 do -70 °C.
Pooiíva-í se zhruba ekvimooární minoví ' obou reakcích složek. Reakce je obvykle ukončena během několika málo hodin nebo v době ještě kratší. K reakční srnmsi se přidá nižší alkanol, nappíkld mmthorinI, směs se zahřeje na teplotu v blízkosti teploty místooosi, rozpouštědlo se o^j^p^-^:í ve vakuu a výsledný l^aktol se izoluje standardními metodami známými v daném oboru.
Jak již bylo uvedeno výše, ' ma^íli . se reakcí aminu obecného vzorce VIII a ChktoCi obecného vzorce XIV připravit enantlomerní sloučeniny obecného vzorce II, je třeba pouuž^t rozštěpené reakční složky. K získání rozštěpených isomerů obecného vzorce XIV se provádí štěpení o^t^poíí^aaící^ch výchozích racemických tydroJyrkkУteio obecného vzorce XII.
Štěpení racemických hydroeyУkУteio obecného vzorce XXI se provádí analogickým způsobem, jaký je popsán výše pro štěpení aminů obecného vzorce VIII, například trakční ^υβ18112-cí sooí ze ooeiži:í. nejprve například d-efedoi^ni k vysrážení jednoho isomeru obecného vzorce XI, přičemž druhý isomer obecného- vzorce XII se pak vysráží antipodem stedrinu.
Obě soli se rozloží, čímž se získají pravotočivé a levotočivé isomery sloučeniny obecného vzorce XII, z nichž každý se shora popsaným způsobem převede na laktol obecného vzorce XIV.
Pro syntézu jednotlivých enantiomerů sloučeniny obecného vzorce II se ekvlmolární množství rozštěpených reakčních složek obecných vzorců VIII а XIV uvedou do styku v přítomnosti inertního organického rozpouštědla za reduktivních alkylačních podmínek. Způsoby provádění reduktivních alkylačních reakcí jsou souhrnně popsány například v publikacích Emerson, Organic Reactions, 4-174 (1948) a Hylander, Catalytic Itydrogenation Ověř Platinum Metals, Academie Press, New York, 1967, str. 291-303.
Reakci je možno uskutečnit za použití široké palety redukčních činidel, která je známo používat к reduktivní alkylaci sekundárních aminů aldehydy a ketony» jako jsou například vodík v přítomnosti katalytického množství katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, jako platiny, paládia, rhodia, ruthenia nebo niklu, dále různá redukční činidla na bázi hydridů kovů, jako je :^ntr iumky enborohydrid, natriumborohydrid a lithiumborohydrid, jakož i kyselina mravenčí.
Výhodnými redukčními činidly jso< vodík v přítomnosti katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů, a natriumkyanborohydrid. Zvláší výhodnými ušlechtilými kovy jsou platina a jaladium, a zejména pak paládium, které je zvlášt výhodné z hlediska nákladů a účinnosti co do získání enantiomerních produktů ve vysokém výtěžku a o vysokém stupni optické čistoty·
V souhlase s výhodným provedením se amin obecného vzorce VIII uvádí do styku s ekvimolárním množstvím laktolu obecného vzorce XIV a s některým z výše zmíněných výhodných redukčních činidel v přítomnosti inertního organického rozpouštědla při teplotě zhruba od 1C do 50 °C. Pokud je výhodným redukčním činidlem natriumkyanborohydrid, používá se v alespoň ekvivalentním množství. Při použití výhodných katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů reakce provádí v přítomnosti molárního nadbytku vodíku.
Jak již bylo uvedeno výše, používá se katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu v katalytickém množství, což je výraz v daném oboru dobře známý. Pokud se používají katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů a vodík, je možno reakci stejně dobře provádět za atmosférického tlaku nebo za vyššího tlaku Zhruba až do 1,0 MPa. Faktorem, který obvykle určuje, zda se reakce bude provádět za atmosférického tlaku nebo za vyššího tlaku, je měřítko, v němž se reakce provádí. Tak například pracuje-li se jen s několika gramy nebo s ještě nižším množstvím reakčních složek, je účelnější práce za atmosférického tlaku, při práci v technickém měřítku je pak obvykle výhodné použití tlaku vyššího.
Jako příklady vhodných inertních reakčních rozpouštědel lze uvést nižší alkaholy, jako methanol, ethanol, isopropanol a n-butanol, ethery, jako dimethoxyethan, dimethylether diethylenglykolu, ethylether a ispropylether, glykoly, jako ethylenglykol a diethylenglykol, a monoethery glykolu, jako alfa-methoxyethanol a monoethylether diethylenglykolu.
I když reakci je možno s určitým úspěchem provádět při teplotě zhruba od -50 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, jsou z hlediska účelnosti a účinnosti výhodné reakční teploty pohybující se zhruba od -10 do 50 °C. Při vyšších teplotách může do značné míry probíhat racemizace produktů a jiné nežádoucí vedlejší reakce. Při teplotě nižší než -10 °C probíhá reakce velmi pomalu. Reakce je obvykle ukončena zhruba od 1 do 5 hodin. Produkty se izolují standardním způsobem a v případě potřeby se čistí například krystalizací nebo chromatografií, Tímto způsobem se získají žádané enantiomerní produkty v dobrém výtěžku a ve vysoké optické čistotě.
Alternativně se výhodný produkt získá shora popsaným postupem za použití pravotočivého aminu obecného vzorce VIII a racemického laktolu obecného vzorce IV. Získaný produkt, odpo vídající obecnému vzorci II, je opticky aktivní v důsledku chirality shora definovaného aminového zbytku vzorce A. Tento produkt je vysoce aktivním trankvilizačním činidlem a slouží rovněž jako ekonomicky výhodný meziprodukt pro výše popsanou oxidaci vedoucí ke ketoderivátům obecného vzorce IV.
Vynález ilustrují následující příklady provedení, jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru neomezuje.
Příklad 1
A. D( -)-N-karbamoylfenylalanin
К suspenzi 16,52 g (0,10 mol) D(+)-fenylalaninu v 75 ml vody se přidá 12,4 g (0,10 mol) hydrátu uhličitanu sodného. К výslednému roztoku se za míchání přidá 12,17 g (0,15 mol) kyanatanu draselného a směs se 1,5 až 2,0 hodiny zahřívá na parní lázni (vnitřní teplota 85 až 90 °C). Po ochlazeňí v ledu se reakční směs opatrně okyselí koncentrovanou kyselinou chlorovodíkovou na pH 1 až 2, vyloučená sraženina se odfiltruje a po promytí vodou s ledem a pak ethyletherem poskytne 15 g surového produktu. Tento surový produkt se překrystaluje tak, že se rozpustí ve 250 ml teplého methanolu, roztok se zředí vodou na objem 400 ml, nechá se pozvolna zchladnout na teplotu místnosti a pak se chladí v ledničce až do ukončení vylučování sraženiny. Po překryštelování se v 58% výtěžku získá produkt ve formě bílých neprůhledných jehliček o teplotě tání 203 až 204 °C (rozklad) a optické rotaci = = 40,7° (methanol).
B. L(+)-N-karbamoylfenylalanin
Použije-li se při shora uvedeném postupu L(-)-fenylalanin namísto příslušného D( + )-isomeru, získá se po překrystalování ve výtěžku 42 % (L)+-N-karbamoylfenylalanin o teplotě tání 205 až 207 °C (rozklad) a optické rotaci Μρθ = +39,0° (methanol).
Příklad 2 štěpení dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolu
A. štěpení solí enantiomerního N-karbamoylfenylalaninu
1. К 1 ekvivalentu dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indolu ve formě volné báze, rozpuštěnému v minimálním množství ethanolu, se přidá ekvivalent L(+)-N-karbamoylfenylalaninu. Směs se zahřívá na parní lázni za přidávání dalšího ethanolu až do vzniku homogenního roztoku. Roztok se nechá zchladnout na teplotu místnosti, vysrážené bílé {Jehličky soli L(+)-N-karbamoylfenylalaninu s (-)-enantiomerem volné báze se odfiltrují a vysuší se. Produkt má teplotu tání 207 až 209 °C a optickou rotaci = -5,9° (methanol).
2. Matečné louhy získané výše se odpaří к suchu, zbytek se roztřepe mezi vodný roztok uhličitanu sodného a ethylacetát, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozpustí v malém množství ethanolu а к roztoku se přidá ekvivalent D(-)-N-karbamoylfenylalaninu. Směs se zahřívá na parní lázni za přidávání dalšího ethanolu až do úplného rozpuštění všech pevných složek. Roztok se ochladí a zpracuje se shora popsaným způsobem.Ve výtěžku 92 % se získá surová sůl D(-)-N-karbamoylfenylalaninu s (+)-enantiomerem volné báze, která po překrystalování z ethanolu (75 ml/g) poskytne v celkovém výtěžku 65 % žádaný produkt o teplotě tání 209 až 211 °C a optické rotaci ~ +6,6° (methanol)
221808 10
B. Isolace hydrochloridů enantiomerních volných bází
1. Enantiomerní sůl N-kaгbaalOylfinyCalrninu, získaná výše v odstavci A 1, se roztřepe mezi nasycený vodný roztok h^<^I^<^o^í^e^nuhi<^il^e^nu sodného a ethylacetát, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a bez záhřevu se zahussí ve vakuu. Olejovvtý zbytek se rozpussí v bezvodém ethyletheru (50 až 100 ml/g) a pod povrch roztoku se za míchání uvádí suchý plynný chlorovodík, přieemž se vyloučí bílá pevná sraženina.
Odpařením nadbytku chlorovodíku a etheru za sníženého tlaku při teplotě místnoosi se ve výtěžku cca 96 % získá (-)-rains-8ffloo--5(pρ-Uluoeiicyl)-2,4,4,4a,5,9b-eexθhcdro-1H-pyrido[4,3-b]indol-hcdrochhorid. Tato látka se překrystaluje tak, že se rozpustí v minimálním mnnoství vroucího ethanolu a k roztoku se až do zákalu'přidává ethylether. Získá se produkt ve formě malých bílých krystalů (izolován · ve výtěžku 75 %), ó teplotě tání 258 až 260 °C a o^1Li^c^c^k rotaci W]^° = -40,9° (mmthaano).
2. Analogiclým způsobem se ze sooi připravené výše·v odstavci A 2) získá (*)-taans-8-fluor-5-(p-fluorfenry )-2,3,4»4a»5»ЭЬ-^ха^^о-1H— pyrido [4,3-bJ i-ndol-^drocchorid. Výtěžek surového produktu činí 96 %, po překrystelování pak 75 %. Produkt má teplotu tání
260 až 262,5 °C a optikou rotaci [ά]^θ = 39,2° (meehanno).
Příklad 3
Štěpení dl-4-hy’droxy-4-(p-fUuofeiCyl)máselik kyseliny
A. K roztoku 14,0 g (0,35 mol) hydroxidu sodného ve 100 ml vody se přidá 18,0 g (0,10 mol) obchodního grmm-(p-flusrfrnyl)-gamr-butcrslaktsnu a směs se 40 minut zalhřívá k varu pod z^tným chladičem. Po ochlazení na 0 °C se к rea^ní sm^i během 1 toodiny přidá při teplotě 0 až 15 °C 70 ml 6°N tyseli^ clnlorovod^ov^ Vzz^lý Mlý pevný mataetal se odfiltruje a po prom^í pentanem a vysušení na vzduchu poskytne 1β,43 g (výtěžek 93 %) r^emtaké 4-hydroxyc4-(--fluorrinyl)másrlnk tyselin^ Při zahřátí na teplota cca 100 °C přechází tato hcdroxy]kfserinr zpět na výchozí lakton.
B. 13,43 g (0,093 mol) shora připravené hcdroxykksteinc se za mírného záhřevu rozpustí ve 200 ml ethylacetátu a k roztoku se přidá roztok 15,04 g (0,91 moo) ^eta^inu (Щ ^γθ = = +11,4° v acet.onu) v 80 ml e^l^etata. Směs se přes noc míchá při t^tatě mstnosU, pak se vyloučené krystaly oOfiltrsjí a vysuší se na vzduchu. Získá·se 18,3 g maateiálu o taplotě tání 97 až 99 °C. Tento maaterál se překrystaluje tak že se rozkutí v minimálním mlnSžSví horkého etjlyl^rietátu a roztok se nechá přes noc stát při teplotě míssnoosi. Po třech takovýchto krystal^te^ích se získá 8,9 g sooi Γ^ι^^ s 1-4-lhdfroyc44(pp-luoгfrnyl)mátrlnsu ^011^^ o teplota tání ^5,5 až °C.
Tento prodUkt se vyjme směsí 300 ml ledově chladné 5% kyseliny ihlsrsvsdíкsvк a 150 milllitry ebh^^lrietátu, vodná fáze se extrahuje pébkráx vždy 100 ml studeného ethy^c^^u spojené organické extrakty se pro-myjí nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření roztoku ve vakuu na mmlý objem se získá 3,8 g 1-enantiomeru ve fozroě kr^talů o t^lotě tání 98 až 104 °C a optické rotaci [c/^78 = -32.6°· Po ttrlsvéní z mmrti^leenhhosidu Siní opUctó rotace(¢05-73 = -33>4°. Alších 0^ g доЗДкги se získá ze spojených fittrátů · ze tří výše popsaných krystalizecí.
C. Odpařením prvního fiHálu z výše uvedeného odstavce B ve vakuu k suchu se získá 15,5 g zbytku, který se vyjme srnmsí studené 5% kyseliny chlsrsvsfíкsvк a rthylairtrtu· Vodná fáze se extrahuje čerstvým ethylacetátam, spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a roz-suštSfls se sdp-rí· Získá se 8,19 g (0,040·mol) hcdrsxykkctrinc, která se vyjme 100 ml čerstvého et^^cet^-u a přidá se k ní roztok 6,60 g (0,040 mol) ^^ιΓγι^ v 50 ml rthylrietrtu·
1
Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se vysrážená sŮ odfiltruje a vysuší se na vzduchu. Získá se 12,2 g soOi o teplota tání 101 až 104 °C. Z této so0i se po čtyřnásobném překrystalování z ethylacetátu získá 8,2 g sooi 1-eiedrinu s d-4-hydroxy-4máselnou kyselinou, o teplotě tání až . 107 °C. Rozkladem táto soli působením ledově chladné 5% kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu, za poožiií postupu popsaného výše v odss,avci B, se získá 4,0 g d-hydro^tyssliny o teplotě tání 98 až T04 °C a optici rotaci [^73 = +33,1°.
Příklad 4 d(+)- e 1(-)-gema-(p-iluorien/i)-gama--btyrolakton
A. 250 mg (1,26 mmo) 1(-)-4-^y'’drsxy-4-(p-ftsrIloyyl)máselné kyseliny, připravené v části B příkladu 3, se rozpuutí v · 15 mol ethylacetátu a k roztoku se přidá někooik krystalů p-toluensulfonové kyseliny. Směs se 25 miniťt zahřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu mssnnosi, promuje se nasyceným roztokem chloridu · sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 216 mg (91 %) 1-1^s^01^o^ou ve formě bílé pevné ^tky o teplotě taní 52 až 54 °C a op‘ti.cké roteci [^573 = -4,0 °.
B. Stejrým zpracováním d( + )-4-hydrsxy-4-(p-ftuoreoIyllmáselné kyseliny se získá d-lakton o optické rotaci M573 = +4,3°.
PPíklad 5
5- (p^^orieny y) --2-hydroxy tetrehydroftrao
A. K roztoku 594 mg (3,0 mul) d( + )-4-hydrfχy-4-(p-ftuoreonγl)máselné kyseliny, o optické rotaci W573 = 33,1° (aceton), ve 25 ml ethylacetátu se přidá 10 mg hy (drátu p-tslueostlfonsvé kyseliny a směs se 30 minut zahřívá k varu pod zpětným chladičem. Rozpouštědlo se odpaří ve vakuu, přičemž poslední stopy rozpouštědla se odstraní odpařením s 20 ml toluenu. Zbylý lakton se vyjme 30 ml čerstvého toluenu, roztok se v dusíkové atmosféře ochladí v chladicí lázni tvořené pevným kysličn^em u^][i^č^tm · v acetonu na -74 °C s za udr^vaní teploty pod -72 °C se k němu přikape během 30 miniu 4,2 ml (3,3 mmo) 0,8°4M diisobttylatmOntmhydridt v hexanu.
Realkční směs se ještě 30 minut míchá při ‘teplotě · od -72 do -74 °C pak se k ní přidá mee,hsnoo1 a směs se otáleje na 0 °C. ^zpooétědlo se odpař*! ve vata^ zbytek se ^yřifrďt triuruje s vroucím methanolem a meehanoo se odstraní iitrrací. Spojené mečhanófic0é extrakty se odpaaí na viskózní světle^^ý olejovitý zbytek, který při clυ?olmtofзaeii na tenké vrstvě dává pouze jedinou skvrnu. Tento maaterál se bez · dalšího čištění používá jako meeiprodukt.
B. Postupem popsaným v odstavci A se levotočivá 4-hУ<dгO]χr-4-(p-flufrfe^vl)lásč1nS kyseeina, připravená postupem popsaným výše v · příkladu 3 a obchodně dostupná racemické sloučenina, převedou na odρpfídarjcí enantiomerní a racemické sloučeniny uvedené v názvu. Příklad 6
Analogickým postupem jako v příkladu 5, část A., se za pouští vždy odppfídarící d-, 1nebo dl^-hydroxy-^-arylmáselné kyseliny nebo 5-hyůroxy-5-arylvalerové kysíéiiny, nebo odpovída^cího laktonu, připraví násseduuící sloučeniny:
pokud q — 1
Η o-F m-F p-0CH3 m-0CH3
Potřebné laktony 6-aryl-6-ly/droxyvalerovýeh kyselin se připraví .postupem, který popsali Colonge e spol. v Bull. Soc. Chim. France, 2 005 až 2 011 (1966); Chem. Abbtr. 65. 18547d (196(6).
Příklad 7
Chhrální syntéza enantiomerů 8-flior-5-(p-fluoreenyl)-2-[--hydroxy-4-(p-fliLorfenyDbityí] -2,3,4,4a,5^b-texal^ro-IH-py^do [4,3-b]indoli alfa-enantoomer
230 mg 5-(p·-fluoflenyl)2-hyddooэyrletahly)rdroΛιranl, získaného z d( + )-4-hydroxy-4-(p-florr^en^^lj^m^t^s^el^r^é kyseliny postupem popsaným v čássi A příkladu 5, se rozpustí ve 30 ml meehanoli, přidá se 404 mg (1,25 mmml) pravotočivého 8-flior-5-(fluorfeny-)-2,3,4,4a,5,9b-hlxaJhyddoolH-ρyridro4,3-Ьbindoll ve ^rmě vjolné báze, směs se 15 minult míchá, pak se k ní přidá 150 mg 10% paladit na lilí jako katalyzátoru a reakční směs' se za míchání hyrrogenujl za atmoosérického tlaku.
Po odezněni spotřeby vodíku se katalyzátor oddritruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu. Zbytek se roztřepe mezi ethylaeetát a 10% vodný roztok hydroxidu sodného. Vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se vysuší sírenem hořečnatým a odpaří se ve vakuu k suchu. Zbytek se eUromotolrafujr na 20 g silikagelu za pooHií ethylacetátu jako e luční ho činidla. Frakce obsahujcí žádaný produkt se sppoí, odpaří se k suchu, zbytek se vyjme ethylehherem a přidáním etherického roztoku c1Ullrlvodfku se převede na Ι^ο^Ιο!^. Získá se 144 mg ^^né^ h/drocMor^u o teplotě tá^ 248 až 252 °C t opt,±cké rotaci íwj2 = +30,1 0 ^6^8,^). podle analýzy vysokotlatou kapвlinovlu ctoomatograhrí činí čistota produktu 97,5 %.
brtt-roantiomer
K roztoku 53 mg (0,95 mmo) hydroxidu draselného v 50 mi methanolu se v dusíkové atmosféře přidá 613 ml (1,92 mmoo) levotočivého 8-rllli-5-(p-fluorrenyl)22,3,4,4t,5,9b-UrxaauddOo1H-ρyridr[[,Зз-]indolUydrochuoridu (tálD = -^,9 0 v mmehanol^ t směs se mícM až do úplného rozpuštění. K roztoku se přidá 346 mg (1,90 mmoD levotočivého nyl)-2-Uyrr-xytrthaUyrr-ruranu (připraven postupem popsaným v čássi B příkladu 5), rozpuštěného v malém objemu mmehanolu, výsledný roztok se 15 minut míchá při teplotě о18^о^1, phk se ochladí na 5 °C h během 20 minut se k němu přidá I20 mg (090 ^oo) ottrlmlkyaoborohydridu v malém шюШу! meehannlu. Reakční směs se 45 minut míchá při teplotě oíвtno-ti, pak se k ní přidá 250 mg hydroxidu draselného t výsledná směs se míchá až do úplného rozpuštění.
Rozpou^šíHo se odpaří ve vakuu a zbytek se roztřepe nezi ettylacetát a vodu. Po reextrekci vodné fáze se spojené organické extrakty vysuší síranem ^řečnitým a odpaří ee ve vakuu. Získá se 1,014 g -lrj-vitéUo odparku, který po clhi-matolratfi na 30 g ^Иаав^^ postupem popsaným výše, poskytne 653 mg žádaného oioruktu ve formě oleje. Tento olejovitý mtteiál se shora popsaný postupem převede na hydro !^ογ1^ Získá se 400 mg UydrochUoridu o teplotě tání 252 až 257 °C (rozklad) a optické rotaci [X] jp = ~33,7° (methanol), který je podle vysokotlaké kapalinové clxrimatoorrfit tvořen bttn-ennntlmmtrem o čistotě 99 %. Dalším zpracováním matečných louhů se získá druhý poUdl produktu o h^oot^c^oS:!. 80 mg a teplotě tání . 254 až 258 υΰ (rozklad). Celkový výtěžek činí 56 %.
gama-enantiomer
Ve 23 ml meehanolu se rozpusSÍ 2,07 mg (6,4 momD d( + )8~fls-r-5-(p-flu-rfeooУ)-2,3.4,4nt5,9b-hexθnhddOl1H-ρypidol4,33b]indoo“hydroccl°ridu (f2]p° = +39O) a 1,3 r (7,1 mmmo) levotočivého 5-(pbfSuortoJyrl)-2-hddloxyeernl^vdrlfuranu, roztok se v dusíkové atmosféře 15 minut míchá při teplotě místnoosi, pak se 1; němu přidá 300 mg 5% paládia na uhhí jako katalyzátoru a směs se 3 hodiny hydrogenuje za atmosférického tisku. Zpracováním reakční · směsi postupem popsaným výše pro alfa-enantorr’..· se získá 2,4 g surového produktu ve formě žluté pěny.
ršěmitý mstoe^l se rozpustí ve 40 ml acetonu s roztok se přidá’ k 20 ml ethyleoheru nasyceného chlorovodíkem. Směs se nechá 2 hodiny stát při teplotě místnos!, načež se zfiltruje, čímž .se získá 980 mg hydrochhoridu. Odpeiřenim fittrátu se získá 1,7 g pánovitého zbytku.
Shora uvedené мПо^гг.Г:1у se separátně chruma 0^^^1 na silikagelu a na frakce obsahující produkt se znovu působí chlorovodíkem. Získá se jednak 140 mg produktu o optické пОпci W1D = +1»4° (aaehh^nol) a j^nak 800 mg pronik tu o optické rotaci W D = +1,7° ^etthano^. Oba 0yto piDČLdZLy mmaí teplotu Otoí 254 až 256 °C a podle ^sokotlaké knpaX±nové chromnol^Itab fie jsou tvořeny vždy rnma-enantiomerem o čistotě 98 %.
delta-enantOomer
Postupem popsaným výše pro alfa-enantiomer se nechá reagovat 968 mg (3,0 ^^) 1(-)b8bfuuor-5-(p-Ulюefonyb)-3,4,4,4a,5>bh-henhydгo1H-pyridlL4,3-b] iodll-hydrlchloridu o optické raO^i Wp = -40,9° a ekvimo^rní aaoosSví prevotočivéhl 5-^p-fluorf eny l)-2bhydro:χyteOrnhydrlfsrnou získaného podle čáási B1) příkladu 2 a Čáási B příkladu 5. Získá se 1 300 mg surového delta-eneot-oaeru ve formě světležlutého pryskyřičnatého materiálu. Tento pryskyřičnatý materál se převede na hydrocdorid. Výtěžek hydrochhoridu tajícího při 240 až 250 °C činí 835 mg (57 %). Tento hydrocdor^ se diromaat^gafuje na 30 g silkaagelu, frakce obsahuje! produkt se odpaaí a ne zbytek se znovu působí chlorovodíkem. Získá se 610 mg žraného produktu o teplotě t^í 257 ež 260 °C e opt.cto rotaci = -2,7° (aeehanol), jehož čistota podle vysokotlaké kapalinové chromatografie činí 98 %.
Příklad 8
Za polSití postupu popsaného v příkladu 2 se rozštěpí následující dl-irens^-ary!-2,33,4a, 5,9b-hexaliydro-1 H-pyrido,Э-Ь].о^1у na ρrei-t-čiié a leiltlčiié enentioaery, které se izolují ve formě hydrochhoridů:
HC1
| Xi | Yi |
| H | H |
| H | p-F |
| H | o-F |
| F | H |
| F | o-F |
| F | m-F |
Příklad 9
Postupem podle příkladu 7 se za použití racemických nebo enantromerních 5-aryl-2,3,4,Aa^^b-hexeíhdrroIlHpyridoí^l-bJindol-hYClrochloridů, připravených výše, ad-, 1- nebo dl-ioomerů S-aryl-^-hydroxytetrahydrofuranu nebo č-aryl^-^í-hy^i^i^c^j^y^títraay^dn^p^y^i^a^nu získaaí vidy enantiomery a irastereomery následujícího obecného vzorce:
Ύν>Ι£Η!,τΛΐ!'
pokud д = 3:
| X1 | ' Y1 | Z1 |
| H | H | H |
| H | H | p-F |
| H | H | p-OdH3 |
| F | p-F | m-F |
| F | p-F | o-OCH., |
| F | H | p-F |
| H | p-F | p-OCR |
| H | o-F | m-OCH3 |
| F | H | H |
pokud li = 4
| X1 | V | Z1 | |
| F | H | H | |
| F | H | m-OCR | |
| H | p-F | H | |
| H | m-F | o-F | |
| H | H | 0-OCH3 | |
| H | p-F | p-F | |
| H | o-F | O-F | |
| F | p-F | p-F | |
| F | p-F | p-OCR | |
| F | p-F | H | |
| H | H | H |
Pokud se namísto paládiového katalyzátoru použije katalytického možství katalyzátoru na bázi platiny, rhodia, rutheoia nebo Ranney-Oklu, a redužcivoí alkylace popsaná v příkladu 7 pro nlfa-eonotpoorr se provádí při teplot od -Ю °C d° 50 °C tl&ků potyhuj^^ se od atmosférického tlaku do 1,0 MPa za pooustí shora amíně^/ch laktolů a 5,9b-hex8tydro-1H-pyrido[4,3-b] indolů, získej se . analogicky rovněž výše uvedené sloučeniny.
Výše uvedené produkty se obdobně z^ss^ka;! v tom případě, oppekueeli se re^u^vní alkylace s výše zmíněnými reakčními složkami, ale za pouustí oatrUmkynoboгohydridu jako redukčního činidla (jak je popsáno v příkladu 7 pro beta-enanniomee), a pracujo-li se při teplotách od -10 do 50 °C.
Příklad 10 dl-trans-5--^^-2-^-(p-fluorbenzoylprop^]*2,3,4,4a, 5, SMexatydroo 1 H~pyrido (4,3-b] indol-hydrochlorid
Do reakční baňky o dbjemu 25 ml, opatřené magnnticlým míchadlem a udržované pod atmosférou dusíku, se předloží 0,828 ml (8,0 mg, 10,3 mimo) suchého pyridinu a 10 ml dichlormethanu, k roztoku se přidá 517 mg (5,17 mamo) kysličníku chromového, vzniklá tmavočervená suspenze se 15 minut míchá při teplotě míssncosi, načež se k ní v jediné dávce přidá roztok 359 mn (0,862 mnol dl-tníols-5-frnll-2-»[4-hlydioχl44(ρ--luoofernl)bujyl]-2,3,4,4ns5,9b-hexahhdrrp1H--ylido[4,3-b]i^nd°Lu . ve formě volné báze, v ·5 ml dichlormet hrnnu. · Reakční směs rychle přejde na hnědě zbarvenou suspennž, které se 30 minut míchá při teplotě místnost. Nerozpustný mat^riá-L se odffltruje, promyje se dichormmethanem, fiDrát se sppoí s promývacími kapalinami a extrahuje se 20 ml 10% roztoku hydroxidu sodného.
Organická vrstva se vysuší símeem hořečnatým a se ve vakuu k suchu. Pryskyřičnatý odparek se vymstí ihrpmo·topraafí na sloupci silckanrlu za ppoužtí sterých objemových dílů hexanu a ethllnirtátu jako elučního činidla. Frakce obsaahuící žádaný produkt se sppoí, odpaří se na žlutý pryskyřičnatý zbytek, který se vyjme rttyletheeeo, a k roztoku se přidá bezvodý chlorovodík. Výsledná suspenze se odppaí k suchu a odparek se rozmíchá ve 3 mi studeného diitlororttLnou. Vzniklý bezbarvý pevný produkt se ρpffltruír, a po vysušeni ^skytne 20 mg složeniny uvedeš v názvu, o tep^ě tání 244 až 246,5 °C.
Příklad 10A
Pokud se všechny sloučeniny připaavené v případech 7 a 9 oxiduj postupem popsaným v příkladu 10, získají se produkty odppoVddjjií následujícímu obecnému vzorci;
X.
Pokud jsou výchozí alkoholy obecného vzorce I, v němž M představuje zbytek CHOH, odvozeny od pravotočivého nebo levotočivého 5-anyl-2í 3,4,4a,5s 9b-trxa^hrlro-1H-pyrido[4í 3-bJindolu, oísCθjí se výše zmíněné produkty se zachováním konfigurace v pyridρ[4,3“b]iodplpvém zbytku, jak poovrzují optické rotace produktů, Tentýž produkt poskytnou i výchozí alkoh^ÍLy obecném vzorce v němž . M znamená zbytek CMS, v nic^ například ^rido^ 3-bjindolový zbytek je pravotočivý a substitueot v poloze 2 má kooninuraci d~, 1- nebo dl-.
Příklad 11
Antagonisování účinků amétaminu na krysy - provedení a výsledky testu
Účinky sloučenin podle vynálezu na hlavní příznaky vyvolané amfetaminem se testují na krysách za použití škály podle vzoru, který popsali Quinton a Halliwell, a Weissman. Skupiny po 5 krysách se umístí do zakrytých klecí z plastické hmoty, o rozměrech cca cm x 42 cm x 16 cm. Po krátké aklimatizaci v klecích se krysám z každé skupiny podá subkutánně testovaná sloučenina a po 1, 5 a 24 hodinách pak intraperitoneálně 5 mg/kg d-amfe tamin-sulfátu. Za 1 hodinu po podání amfetaminu se u každé krysy pozoruje charakteristické chování po podání amfetaminu, projevující se pohybem krysy okolo klece.
Nb . 'Mř odezvy po podání amfetaminu při různých dávkách testovaných sloučenin je možno stanovit účinnou dávku příslušné sloučeniny potřebnou к antagonisování nebo blokování charakteristického chování po podání amfetaminu, projevujícího se pohybem po kleci, u 50 % pokusných krys (ED^0). Čas zvolený pro vyhodnocování spadá do doby vrcholného účinku amfetaminu, který se projevuje za 60 až 80 minut po podání této látky.
Shora popsaným postupem byly testovány následující 4a,9b-trans-sloučeniny co do schopnosti blokovat účinky amfetaminu na chování pokusných zvířat.
Tabulka A
Výsledky dosažené se směsí di.astereomerů těch sloučenin, v nichž R obsahuje sekundární alkoholovou skupinu a jednoho diastereomeru jiných 4alfa,9b-trans-hexahydropyridoindolů
| X1 | *1 | R | ED50 (mg/kg) | ||
| 1 hod. | 5 hod | 24 hod | |||
| H | H | C6H5CH-(CH2)3 OH | 0,032-0,1 | 0,032-0,1 | 0,1-0,32 |
| H(8) | H | p-FCgH^H-tOHp^ OH | 0,1-0,32 | 0,1-0,32 | 0,1-0,32 |
| H | H | p-CH3OC6H4CH-(CH2)3- | 0,1-0,32 | 0,1-0,32 | - 1,0 |
| H | H | p-FC6H4j-(cH2)3- | — 0,32 | 0,1-0,32 | -0,32 |
| F | p-fluor | C6H5£H-(CH2)3- | 0,1-0,32 | 0,1-0,32 | <0,32 |
| F | o-fluor | p-rc6H4?H-(CH2) 3- 0H | <0,32 | <0,32 | <0,32 |
| F | p-fluor | p-fc6h4gh-(ch2)3p-ch3oc6h4ch-(ch2)2- OH | 0,032-0,1 | 0,032-0,1 | 0,032-0,1 |
| F | p-fluor | 0,1-0,32 | <0.1 | <0,32 | |
| F | p-fluor | p-FCgH^-CC^).)- | <1,0 | <1,0 | < 1,0 |
| H(b) | H | H | 3,2-32 | >3,2 | > 32 NT(c) |
| H(b) | H | C2H5 | — 1,0 | >3,2 Г | |
| H(b) | H | WH2- | 1 o | 3,2-32 | >3,2 |
| H(b) | H | CgH5ÍCH2)3 | 3,2-10 | 3,2-10 | > 10 |
| Navane^) | (per os) | 0,32-1,0 | > 10 | >32 |
Legenda: (a) pro odpovídající 4^,9^-ci.s-^anai^og nalezena hodnota ED^q J 56 mg/kg (za . 1 hodipu) (b) americký patentní spis δ. 3 99' 199 (c) netestováno (d) cis-S-^-fa-meUiyl-l-j^razinyl ^ro^liten]-2-(aimetlh/lsulfcnaaiav)thivxanthrn (ameeický patentní spis δ. 3 3Ю 553)
Tabulka B
Výsledky testů v Mdgkg s diasteeeoeery άβ a J J a s každým s mantiomerů <,^, y a $9 získaných rozštěpením diastereomerů. V každém z těchto případů odppoídaaí sloučeniny vzorci
| Sloučenina | 1 hod | ED ((Ug/kg) 5 hod | 24 hod | |
| alfa,beta,game,delta | ||||
| (směs aiastereomerů) | - | 32-100 | 32-100 | 32-100 |
| alfa,beta | - | - | 32-100 | 32-100 |
| alfa | +32,0° | 120 | 32-100 | 32-100 |
| beta | -33,0 | > 1 000 | > 1 000 | > 1 000 |
| gai^^eta | - | - | 32-100 | 32-100 |
| gema | * 3,1 | 180 | 32-100 | 32-100 |
| delta | - 2,7 | > 1 000 | 560 | 320-1 000 |
Tabulka C
Hpdnpty EDíjQ (mg/kg) zdskané s vyč^těnými enantiomery fa * vdpovíaa jídmi vzorci uvedenému v tabulce C, ale připravenými postupem popsaným v příkladu 7. Testy byly prováděny 72 hodiny
Enantiomery fa] ed5o (mg/kg) (viz vzorec u 1 hod 5hod 24 hod 48 hod 72 hod předchozí tabulky)
| alfa | +30,1 0 | 0,023 | 0,014 | 0,033 | cce 1 | > | 10 |
| beta -33,7 0 | > 10 | 5,7 | ? 10 | > 10 | > | 10 | |
| gama + '»7 | 0, 178 | 0,045 | 0,018 | cca 1 | 2 | 1 | |
| delta - 2,7 0 | ? 10 | 5,7 | > 10 | > 10 | 7 | 10 | |
| Příklad | 12 | ||||||
| Inhibice vazby ¾-sp0rvoeriavlu | na receptory | dopami-nu - | provedení | a výsledky testu |
Bylo zjištěno, že relativní afinita léčiv k vazebním místům dopaminu je v korelaci s jejich relativní farmakologickou účinnootí co do ovlivňování chování zprosted^í^f^i^t^i^t^r^é^h^o pravděpodobně receptury dopaminu [viz například Buřt a spco., Mooecular Pharrnaaco., , 12.
800 až 812 (1976) a zde citované literární práce]· Vynikající zkoušku schopnosti vázat se na neuroleptické receptory vyvinuli Leyson a spol. [Biochem. Pharmacol., 27. 307 až 316 (1978)] za použití ^H-spiroperidolu (spiperonul jako značeného ligandu. Používá se následujícího postupu:
Samci krys (Sprague-Dawley CD, 250 až 300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, MA) se dekapitují a jejich mozky se okamžitě vyjmou na ledově chladnou skleněnou desku к odstranění corpus striatum (cca 100 mg/mozek). Tkáň se homogenizuje ve 40 objemech (1 g + 40 ml) ledově chladného tris-pufru o pH 7,7 (50 mM tris[hydroxymethyl}aminomethan-hydrochlorid). Homogenát se dvakrát odstřeňuje vždy 10 minut při 50 000 g (20 000 otáček/ /min), přičemž intermediární sraženina se rehomogenizuje ve stejném objemu čerstvého shora uvedeného pufru.
Finální sraženina se opatrně suspenduje v 90 objemech studeného, čerstvě připraveného (starého méně než 1 týden) 50 mM tris-pufru o pH 7,6, obsahujícího 120 mM chlorid sodný (7,014 g/litr), 5 mM chlorid draselný (0,3728 g/litr), 2 mM chlorid vápenatý (0,222 g/litr), 1 mM chlorid hořečnatý (0,204 g/litr), 0,1 % kyselinu askorbovou (1 mg/ml) a 10 /1М pargylin (100 /11 zásobního roztoku/100 ml pufru; zásobní roztok = 15 mg/10 ml redestilované vody). Kyselina askorbová a pargylin se denně přidávají čerstvé. Tkáňová suspenze se na 5 minut umístí do vodní lázně o teplotě 37 °C к zajištění inaktivace tkáňové monoaminooxidázy a aŽ do použití se chladí ledem. Inkubační směs sestává z 0,02 ml roztoku inhibitoru, 1,0 ml tkáňového homogenátu s 0,10 ml značeného materiálu (^H-spiroperidol, New England Nuclear
23,6 Ci/mmol) připraveného tak, aby jeho obsah ve finálním inkubačním prostředí byl 0,5 nM .(obvykle se ředí 2,5 /11 zásobního roztoku 17 ml redestilované vody).
Zkumavky se inkubují postupně vždy 10 minut při teplotě 37 °C ve skupinách po třech, načež se z každé inkubační zkumavky 0,8 ml směsi zfiltruje přes filtr (Whatman GF/B) za použití účinné vakuové vývěvy. Každý filtr se přenese do scintilační nádoby, přidá se ml kapalného scintilačního fluoridu vápenatého a obsah každé nádoby se několik sekund intenzívně míchá. Vzorky se nechají stát přes noc, až filtry zprůsvitní, znovu se promíchají načež se 1,0 minuty měří radioaktivita.
Množství vázané látky se vyjadřuje v počtu fentamol ‘(10 mol) 3H-spiroperidolu, vázaných na mg proteinu. Trojmo se rovněž provádějí kontrolní pokusy (nosné prostředí nebo 1-butaclamol, 10 M; 4,4 mg rozpuštěny ve 200 /11 ledové kyseliny octové, pak roztok zředěn redestilovanou vodou na 2,0 ml zásobního roztoku o koncentraci Ю”4, M, který se uchovává v chladničce), slepé pokusy (d-butaclamol, 10“? Mj 4,4 mg/2 ml pro přípravu 10-4 M zásobního roztoku; jinak stejný postup jako při použití 1-butaclamolu) a pokusy s roztoky inhibitoru.
Za použití semilogaritmického papíru se zjistí koncentrace potlačující vazbu o 50 % (ΙΟ^θ). Nerozpustné testované látky se rozpouštějí v 50% ethanolu (koncentrace ethanolu v inkubačním prostředí 1 %).
Výsledky dosažené s různými formami trans-8-fluor-5-(p-fluprfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-hydrochloridu jsou shrnuty do následujícího přehledu:
| Sloučenina | Inhibice vazby ^H-spiroperidolu IC50 (mM) |
| směs 40- a -diastereomerů | 21 |
| !p-diastereomer | 23 |
| právotočivý X-enantiomer | 22 |
| levotočivý /J-enantiomer | 1 800 |
pokračování tabulky
| Sloučenina | Inhibice vazby ^H-sptooperitolu IC5o (mM) |
| j^í-dtottoeoomer | 23 |
| pravotočivý y-enantiomer | 25 |
| levotočivý δ-enantoomer | 350 |
Poznámka: testovanými látkami jsou enantiomery a diastereomery trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)- 2- [4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)butyl] -2,3,4,4a,5,Sb-hexatyydOo1H-pyridof4 3-b]indolu
Claims (3)
- PŘEDMĚT VYNÁLEZU1. Způsob výroby 5-fenyl-2-hy/droxyteraalvdrGfuaanů obecného vzorce ve kterémZi znamená atom vodíku, atom fluoru nebo methoxyskupinu, vyznnauuíci se tím, že se lakton obecného vzorce ve kterémZ! má shora uvedený význam, redukuje reakcí s hydridem kovu.
- 2. Způsob podle bodu 1, vyznaču^cí se tím, že se jako hytoid kovu pouuije iiisGbutylaluminiumhaddid, n^r^mbc^^a^^ nebo lt ahtuπlbGrohldrii.
- 3. Způsob podle bodu 2, vdznačutící se tím, že se jako hydrid kovu použije iiisGbutylaluminiumhaddii a redukce se provádí v inertním rozpouštědle v atmosféře inertního plynu, při teplotě od -80 do -70 °C.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US06/005,698 US4224329A (en) | 1979-01-23 | 1979-01-23 | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CS221808B2 true CS221808B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=21717248
Family Applications (4)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8098A CS221806B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a5, 98-hexahydro-1h-pyrido/1,3-b/indole |
| CS815710A CS221807B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole |
| CS815712A CS221809B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the dextrorotary trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole |
| CS815711A CS221808B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofurane |
Family Applications Before (3)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CS8098A CS221806B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a5, 98-hexahydro-1h-pyrido/1,3-b/indole |
| CS815710A CS221807B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole |
| CS815712A CS221809B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the dextrorotary trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole |
Country Status (34)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4224329A (cs) |
| JP (4) | JPS55100386A (cs) |
| KR (1) | KR830001932A (cs) |
| AR (1) | AR231291A1 (cs) |
| AT (1) | AT376674B (cs) |
| AU (1) | AU521986B2 (cs) |
| BE (1) | BE881283A (cs) |
| CA (1) | CA1144168A (cs) |
| CH (2) | CH651040A5 (cs) |
| CS (4) | CS221806B2 (cs) |
| DD (2) | DD149071A5 (cs) |
| DE (1) | DE3002367A1 (cs) |
| DK (1) | DK25580A (cs) |
| EG (1) | EG14767A (cs) |
| FI (1) | FI800179A7 (cs) |
| FR (3) | FR2447379A1 (cs) |
| GB (1) | GB2041925B (cs) |
| GR (1) | GR73567B (cs) |
| HU (3) | HU188201B (cs) |
| IE (1) | IE49500B1 (cs) |
| IL (1) | IL59189A (cs) |
| IN (1) | IN153300B (cs) |
| IT (1) | IT1149927B (cs) |
| LU (1) | LU82105A1 (cs) |
| NL (1) | NL8000385A (cs) |
| NO (2) | NO151895C (cs) |
| NZ (3) | NZ197581A (cs) |
| PH (4) | PH15736A (cs) |
| PL (4) | PL126032B1 (cs) |
| PT (1) | PT70724A (cs) |
| SE (3) | SE441358B (cs) |
| SU (3) | SU1168094A3 (cs) |
| YU (2) | YU269379A (cs) |
| ZA (1) | ZA796374B (cs) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4431649A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-14 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4337250A (en) * | 1979-07-30 | 1982-06-29 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4432978A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole |
| US4431646A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-14 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4427679A (en) | 1981-01-16 | 1984-01-24 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
| US4477669A (en) * | 1982-09-30 | 1984-10-16 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates useful in the preparation of flutroline |
| US4467090A (en) * | 1982-09-30 | 1984-08-21 | Pfizer Inc. | Compound, 8-fluoro-5-(p-fluorophenyl)-2-[4-(p-fluorophenyl)-4-hydroxybutyryl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole |
| US4451655A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-29 | Pfizer Inc. | Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation |
| US4568748A (en) * | 1982-09-30 | 1986-02-04 | Pfizer Inc. | 2-Carbobenzoxy-8-fluoro-5-(p-fluorophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole |
| US4698444A (en) * | 1982-09-30 | 1987-10-06 | Pfizer Inc. | 1,1-bis(p-fluorophenyl)urea |
| JPS61248502A (ja) * | 1985-04-26 | 1986-11-05 | Pioneer Electronic Corp | 磁性材料の接合方法 |
| US4672117A (en) * | 1985-09-16 | 1987-06-09 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carbolines |
| US4636563A (en) * | 1985-09-16 | 1987-01-13 | American Home Products Corporation | Antipsychotic γ-carbolines |
| US4798896A (en) * | 1988-01-19 | 1989-01-17 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carboline N-oxides |
| US5075315A (en) * | 1990-05-17 | 1991-12-24 | Mcneilab, Inc. | Antipsychotic hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridine derivatives |
| DE69911995T2 (de) * | 1998-12-21 | 2004-09-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzisoxazole und phenone als alpha-2-antagonisten |
| RU2329044C1 (ru) * | 2006-11-16 | 2008-07-20 | Андрей Александрович Иващенко | Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство |
| CN116425670A (zh) * | 2022-07-15 | 2023-07-14 | 英矽智能科技(上海)有限公司 | 作为tead抑制剂的新型杂环化合物 |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA551241A (en) * | 1958-01-07 | S. Abbott Leslie | Production of substituted piperidines | |
| US3382250A (en) * | 1966-12-07 | 1968-05-07 | Abbott Lab | Aroylalkyl derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-pyrido[4, 3b]indoles |
| US3687961A (en) * | 1971-05-03 | 1972-08-29 | Abbott Lab | 8-fluoro-2-{8 3-(4-fluorophenylanilinopropyl{9 -gamma-carboline |
| AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
| JPS50126699A (cs) * | 1974-03-20 | 1975-10-04 | ||
| US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
| AR206812A1 (es) * | 1974-04-01 | 1976-08-23 | Pfizer | Compuestos intermediarios de azaciclo(3,4-a)indoles 4- y 5-fenil substituidos desprovistos de actividad terapeutica |
| SE7702301L (sv) * | 1976-04-08 | 1977-10-09 | Endo Lab | Trans-hexahydro-pyrido-indoler |
| SE441448B (sv) * | 1977-05-23 | 1985-10-07 | Pfizer | Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar |
-
1979
- 1979-01-23 US US06/005,698 patent/US4224329A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-17 IN IN726/DEL/79A patent/IN153300B/en unknown
- 1979-10-22 PH PH23203A patent/PH15736A/en unknown
- 1979-11-05 YU YU02693/79A patent/YU269379A/xx unknown
- 1979-11-19 EG EG668/79D patent/EG14767A/xx active
- 1979-11-20 NZ NZ197581A patent/NZ197581A/en unknown
- 1979-11-20 AR AR278965A patent/AR231291A1/es active
- 1979-11-20 NZ NZ192175A patent/NZ192175A/en unknown
- 1979-11-20 NZ NZ197582A patent/NZ197582A/en unknown
- 1979-11-23 ZA ZA00796374A patent/ZA796374B/xx unknown
- 1979-12-28 NO NO794317A patent/NO151895C/no unknown
-
1980
- 1980-01-03 CS CS8098A patent/CS221806B2/cs unknown
- 1980-01-03 CS CS815710A patent/CS221807B2/cs unknown
- 1980-01-03 CS CS815712A patent/CS221809B2/cs unknown
- 1980-01-03 CS CS815711A patent/CS221808B2/cs unknown
- 1980-01-04 SU SU802865803A patent/SU1168094A3/ru active
- 1980-01-04 HU HU822859A patent/HU188201B/hu unknown
- 1980-01-04 HU HU8023A patent/HU184712B/hu unknown
- 1980-01-04 HU HU822858A patent/HU189174B/hu unknown
- 1980-01-07 PL PL1980231005A patent/PL126032B1/pl unknown
- 1980-01-07 PL PL1980221248A patent/PL120774B1/pl unknown
- 1980-01-07 PL PL1980231004A patent/PL126867B1/pl unknown
- 1980-01-07 PL PL1980231006A patent/PL126532B1/pl unknown
- 1980-01-15 SE SE8000329A patent/SE441358B/sv unknown
- 1980-01-15 GB GB8001232A patent/GB2041925B/en not_active Expired
- 1980-01-18 CA CA000343988A patent/CA1144168A/en not_active Expired
- 1980-01-21 GR GR60998A patent/GR73567B/el unknown
- 1980-01-21 JP JP561180A patent/JPS55100386A/ja active Granted
- 1980-01-21 CH CH456/80A patent/CH651040A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-21 CH CH5785/83A patent/CH648314A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-21 AU AU54765/80A patent/AU521986B2/en not_active Ceased
- 1980-01-22 DD DD80218578A patent/DD149071A5/de unknown
- 1980-01-22 LU LU82105A patent/LU82105A1/fr unknown
- 1980-01-22 IL IL59189A patent/IL59189A/xx unknown
- 1980-01-22 BE BE0/199065A patent/BE881283A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-22 KR KR1019800000225A patent/KR830001932A/ko not_active Ceased
- 1980-01-22 AT AT0033380A patent/AT376674B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-22 IE IE121/80A patent/IE49500B1/en unknown
- 1980-01-22 IT IT19373/80A patent/IT1149927B/it active
- 1980-01-22 FI FI800179A patent/FI800179A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-01-22 FR FR8001301A patent/FR2447379A1/fr active Granted
- 1980-01-22 NL NL8000385A patent/NL8000385A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-22 DK DK25580A patent/DK25580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-01-23 DE DE19803002367 patent/DE3002367A1/de not_active Ceased
- 1980-01-23 PT PT70724A patent/PT70724A/pt unknown
- 1980-05-16 JP JP6515480A patent/JPS5636475A/ja active Pending
- 1980-05-16 JP JP6515580A patent/JPS5636487A/ja active Pending
- 1980-05-16 JP JP55065153A patent/JPS5855151B2/ja not_active Expired
- 1980-05-28 FR FR8011815A patent/FR2453174A1/fr active Granted
- 1980-05-28 FR FR8011816A patent/FR2453175A1/fr active Granted
- 1980-06-17 PH PH24153A patent/PH15072A/en unknown
- 1980-06-17 PH PH24155A patent/PH15086A/en unknown
- 1980-06-17 PH PH24154A patent/PH17773A/en unknown
-
1981
- 1981-01-22 DD DD22761181A patent/DD156369A5/de unknown
- 1981-01-26 SU SU813233005A patent/SU1080746A3/ru active
- 1981-01-26 SU SU813233012A patent/SU1333239A3/ru active
-
1983
- 1983-12-13 YU YU02421/83A patent/YU242183A/xx unknown
-
1984
- 1984-07-27 NO NO843041A patent/NO843041L/no unknown
- 1984-09-11 SE SE8404555A patent/SE8404555L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-09-11 SE SE8404554A patent/SE8404554D0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CS221808B2 (en) | Method of making the 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofurane | |
| CZ302497B6 (cs) | Deriváty 3,3-difenylpropylaminu, zpusob jejich prípravy a použití | |
| SU510999A3 (ru) | Способ получени (метоксиметил-фурилметил)6,7-бензоморфанов илиморфинанов | |
| US20070299091A1 (en) | Azaindole Carboxamides | |
| US4314943A (en) | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| CA1098909A (en) | Indolyloxy-aminopropanol derivatives | |
| TWI714702B (zh) | 一種吡啶衍生物類化合物的製備方法及其中間體和晶型 | |
| FI63402B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat | |
| Nagarathnam | A facile synthesis of 3‐substituted indoles | |
| GB2120662A (en) | New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
| DK170733B1 (da) | Tetracykliske biocide alkylalkanolaminer, mellemprodukter til fremstilling deraf samt farmaceutiske præparater med indhold deraf | |
| JPS5950671B2 (ja) | フェニルエタノ−ルアミン誘導体およびその製造法 | |
| CA1133483A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| Afonso et al. | An expedient synthesis of cationic rhodamine fluorescent probes suitable for conjugation to amino acids and peptides | |
| US4252812A (en) | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles | |
| US4267331A (en) | Process for the production of 2-substituted pyrido[4,3-b]-indoles | |
| JPH07504678A (ja) | ビス−アザー二環式抗不安薬の製法および中間体 | |
| AU622506B2 (en) | Novel derivatives of 1,7-(imidazo-(1,2-a)pyridine)5'-6'h) ones | |
| CN110041204A (zh) | 一种白藜芦醇硝基乙烯类化合物及其制备方法和用途 | |
| US4495352A (en) | Heterocyclic substituted aryloxy 3-indolyl-tertiary butylaminopropanols | |
| US4352807A (en) | Hexahydro-trans-pyridoindole neuroleptic agents | |
| CN107382899A (zh) | 一种多取代2‑羟基‑1, 4‑苯并噁嗪衍生物 | |
| KR820000182B1 (ko) | 5-페닐-2-하이드록시 테트라하이드로푸란의 제조방법 | |
| FI80442B (fi) | Cis, endo-2-azabicyklo/3.3.0/oktan-3 -karboxylsyror och deras estrar, samt foerfarande foer deras framstaellning. | |
| US4451655A (en) | Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation |