CS221807B2 - Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole - Google Patents
Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole Download PDFInfo
- Publication number
- CS221807B2 CS221807B2 CS815710A CS571081A CS221807B2 CS 221807 B2 CS221807 B2 CS 221807B2 CS 815710 A CS815710 A CS 815710A CS 571081 A CS571081 A CS 571081A CS 221807 B2 CS221807 B2 CS 221807B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- acid
- trans
- compounds
- mixture
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title abstract 2
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 18
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 title description 9
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims abstract description 11
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 11
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 10
- 150000002475 indoles Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims abstract description 6
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 claims abstract description 5
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 claims abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 72
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 claims description 24
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical group [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 claims description 12
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 claims description 11
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 10
- 229910052763 palladium Inorganic materials 0.000 claims description 7
- 229910000510 noble metal Inorganic materials 0.000 claims description 6
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 5
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 claims description 5
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 5
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 5
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 claims 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 abstract description 53
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 abstract description 26
- 239000003204 tranquilizing agent Substances 0.000 abstract description 7
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 abstract 1
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 93
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 46
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 34
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 28
- 239000000047 product Substances 0.000 description 27
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 26
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 21
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 20
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 19
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 19
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 description 17
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 16
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N diethylene glycol Chemical compound OCCOCCO MTHSVFCYNBDYFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 14
- 239000002585 base Substances 0.000 description 13
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 13
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 13
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 12
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 12
- -1 lithium aluminum hydride Chemical compound 0.000 description 12
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 11
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 11
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 11
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 11
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 10
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 10
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 9
- IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N hydrogen chloride Substances Cl.Cl IXCSERBJSXMMFS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 229910000041 hydrogen chloride Inorganic materials 0.000 description 9
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 8
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 8
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 7
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 7
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 7
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N platinum Substances [Pt] BASFCYQUMIYNBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229950001675 spiperone Drugs 0.000 description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 7
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001640 fractional crystallisation Methods 0.000 description 6
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 6
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 6
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 6
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 description 5
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 5
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 5
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 5
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 150000002596 lactones Chemical class 0.000 description 5
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 5
- 239000000463 material Substances 0.000 description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 5
- 238000005932 reductive alkylation reaction Methods 0.000 description 5
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 5
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- UOBOSSRBVANWMD-UHFFFAOYSA-N 4-(4-fluorophenyl)-4-hydroxybutanoic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)C1=CC=C(F)C=C1 UOBOSSRBVANWMD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L Calcium carbonate Chemical compound [Ca+2].[O-]C([O-])=O VTYYLEPIZMXCLO-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- 108050004812 Dopamine receptor Proteins 0.000 description 4
- 102000015554 Dopamine receptor Human genes 0.000 description 4
- COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N L-Phenylalanine Natural products OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=CC=C1 COLNVLDHVKWLRT-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 4
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 4
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 4
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 4
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 4
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 4
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 4
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 4
- 238000011534 incubation Methods 0.000 description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 4
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 229960005190 phenylalanine Drugs 0.000 description 4
- 229910052697 platinum Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 4
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N (1s,2r)-2-(methylamino)-1-phenylpropan-1-ol Chemical compound CN[C@H](C)[C@@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-PSASIEDQSA-N 0.000 description 3
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 3
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N d-ephedrine Natural products CNC(C)C(O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229960002179 ephedrine Drugs 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 150000001261 hydroxy acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 3
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 3
- 239000012452 mother liquor Substances 0.000 description 3
- OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N n-pentane Natural products CCCCC OFBQJSOFQDEBGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 3
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 3
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 3
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 3
- 230000002936 tranquilizing effect Effects 0.000 description 3
- KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N (-)-ephedrine Chemical compound CN[C@@H](C)[C@H](O)C1=CC=CC=C1 KWGRBVOPPLSCSI-WPRPVWTQSA-N 0.000 description 2
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 4-Butyrolactone Chemical compound O=C1CCCO1 YEJRWHAVMIAJKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N Argon Chemical compound [Ar] XKRFYHLGVUSROY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N Ascorbic acid Chemical compound OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O CIWBSHSKHKDKBQ-JLAZNSOCSA-N 0.000 description 2
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Chemical compound CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 2
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N LSM-20934 Chemical compound C12=CC=CC=C2CCC2=CC=CC3=C2[C@H]1CN1CC[C@](C(C)(C)C)(O)C[C@H]13 ZZJYIKPMDIWRSN-HWBMXIPRSA-N 0.000 description 2
- TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L Magnesium chloride Chemical compound [Mg+2].[Cl-].[Cl-] TWRXJAOTZQYOKJ-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N N-Butanol Chemical compound CCCCO LRHPLDYGYMQRHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M Potassium chloride Chemical compound [Cl-].[K+] WCUXLLCKKVVCTQ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N Ruthenium Chemical compound [Ru] KJTLSVCANCCWHF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N Thymidine Chemical compound O=C1NC(=O)C(C)=CN1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-XLPZGREQSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007983 Tris buffer Substances 0.000 description 2
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 2
- UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N borane Chemical compound B UORVGPXVDQYIDP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 2
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 2
- 244000309464 bull Species 0.000 description 2
- 229950006479 butaclamol Drugs 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 2
- 229910000019 calcium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011651 chromium Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N diphenyl Chemical group C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 2
- VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N dopamine Chemical compound NCCC1=CC=C(O)C(O)=C1 VYFYYTLLBUKUHU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 description 2
- 239000011521 glass Substances 0.000 description 2
- 239000012456 homogeneous solution Substances 0.000 description 2
- RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N hydron;1h-indole;chloride Chemical compound Cl.C1=CC=C2NC=CC2=C1 RJTZUHVCZIGJMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 150000004715 keto acids Chemical class 0.000 description 2
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 2
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 2
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 2
- 229910052987 metal hydride Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000004681 metal hydrides Chemical class 0.000 description 2
- BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N methanoic acid Natural products OC=O BDAGIHXWWSANSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 2
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 2
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 2
- 239000011347 resin Substances 0.000 description 2
- 229920005989 resin Polymers 0.000 description 2
- 229910052703 rhodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000010948 rhodium Substances 0.000 description 2
- MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N rhodium atom Chemical compound [Rh] MHOVAHRLVXNVSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052707 ruthenium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 150000003335 secondary amines Chemical class 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 2
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000005931 tert-butyloxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(OC(*)=O)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 2
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LAQPKDLYOBZWBT-NYLDSJSYSA-N (2s,4s,5r,6r)-5-acetamido-2-{[(2s,3r,4s,5s,6r)-2-{[(2r,3r,4r,5r)-5-acetamido-1,2-dihydroxy-6-oxo-4-{[(2s,3s,4r,5s,6s)-3,4,5-trihydroxy-6-methyloxan-2-yl]oxy}hexan-3-yl]oxy}-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-4-yl]oxy}-4-hydroxy-6-[(1r,2r)-1,2,3-trihydrox Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@H]([C@@H](NC(C)=O)C=O)[C@@H]([C@H](O)CO)O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O[C@]2(O[C@H]([C@H](NC(C)=O)[C@@H](O)C2)[C@H](O)[C@H](O)CO)C(O)=O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O1 LAQPKDLYOBZWBT-NYLDSJSYSA-N 0.000 description 1
- MEUAAEMCZUPORO-LRSHZYOCSA-N (9z)-n,n-dimethyl-9-[3-(4-methylpiperazin-1-yl)propylidene]thioxanthene-2-sulfonamide;dihydrate;dihydrochloride Chemical compound O.O.Cl.Cl.C12=CC(S(=O)(=O)N(C)C)=CC=C2SC2=CC=CC=C2\C1=C\CCN1CCN(C)CC1 MEUAAEMCZUPORO-LRSHZYOCSA-N 0.000 description 1
- KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N (S)-amphetamine Chemical compound C[C@H](N)CC1=CC=CC=C1 KWTSXDURSIMDCE-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N (e)-4-(6-aminopurin-9-yl)but-2-en-1-ol Chemical compound NC1=NC=NC2=C1N=CN2C\C=C\CO DYLIWHYUXAJDOJ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 1
- ICLCCFKUSALICQ-UHFFFAOYSA-N 1-isocyanato-4-(4-isocyanato-3-methylphenyl)-2-methylbenzene Chemical compound C1=C(N=C=O)C(C)=CC(C=2C=C(C)C(N=C=O)=CC=2)=C1 ICLCCFKUSALICQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GEGLCBTXYBXOJA-UHFFFAOYSA-N 1-methoxyethanol Chemical compound COC(C)O GEGLCBTXYBXOJA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RNFJDJUURJAICM-UHFFFAOYSA-N 2,2,4,4,6,6-hexaphenoxy-1,3,5-triaza-2$l^{5},4$l^{5},6$l^{5}-triphosphacyclohexa-1,3,5-triene Chemical compound N=1P(OC=2C=CC=CC=2)(OC=2C=CC=CC=2)=NP(OC=2C=CC=CC=2)(OC=2C=CC=CC=2)=NP=1(OC=1C=CC=CC=1)OC1=CC=CC=C1 RNFJDJUURJAICM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATBJTIJUTXNSHP-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,5-tetrafluorofuran Chemical compound FC=1OC(F)=C(F)C=1F ATBJTIJUTXNSHP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydrofuran Chemical compound C1CC=CO1 JKTCBAGSMQIFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 2-[5-[2-(2,3-dihydro-1H-inden-2-ylamino)pyrimidin-5-yl]-1,3,4-oxadiazol-2-yl]-1-(2,4,6,7-tetrahydrotriazolo[4,5-c]pyridin-5-yl)ethanone Chemical compound C1C(CC2=CC=CC=C12)NC1=NC=C(C=N1)C1=NN=C(O1)CC(=O)N1CC2=C(CC1)NN=N2 YJLUBHOZZTYQIP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropane Chemical compound C[C](C)C IIVWHGMLFGNMOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 4-(3-methoxyphenyl)aniline Chemical compound COC1=CC=CC(C=2C=CC(N)=CC=2)=C1 OSWFIVFLDKOXQC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000006306 4-iodophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1I 0.000 description 1
- LUMGBAWADMPKME-UHFFFAOYSA-N 5-(4-fluorophenyl)oxolan-2-ol Chemical compound O1C(O)CCC1C1=CC=C(F)C=C1 LUMGBAWADMPKME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 208000019901 Anxiety disease Diseases 0.000 description 1
- DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N Beta-D-1-Arabinofuranosylthymine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1C(O)C(O)C(CO)O1 DWRXFEITVBNRMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N Chromium Chemical compound [Cr] VYZAMTAEIAYCRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 102100030953 Cleavage and polyadenylation specificity factor subunit 4 Human genes 0.000 description 1
- 102100035353 Cyclin-dependent kinase 2-associated protein 1 Human genes 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical group C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N Dimethoxyethane Chemical compound COCCOC XTHFKEDIFFGKHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N Fluorine atom Chemical compound [F] YCKRFDGAMUMZLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 1
- 208000004547 Hallucinations Diseases 0.000 description 1
- 101000727105 Homo sapiens Cleavage and polyadenylation specificity factor subunit 4 Proteins 0.000 description 1
- 206010020400 Hostility Diseases 0.000 description 1
- QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N Iodochlorine Chemical compound ICl QZRGKCOWNLSUDK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 102100039564 Leukosialin Human genes 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 240000003183 Manihot esculenta Species 0.000 description 1
- 235000016735 Manihot esculenta subsp esculenta Nutrition 0.000 description 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 1
- 102000010909 Monoamine Oxidase Human genes 0.000 description 1
- 108010062431 Monoamine oxidase Proteins 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N Pargyline Chemical compound C#CCN(C)CC1=CC=CC=C1 DPWPWRLQFGFJFI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N Sulphide Chemical compound [S-2] UCKMPCXJQFINFW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LVAXPOVMRMFJSK-UHFFFAOYSA-N [Na].OS(=O)=O Chemical compound [Na].OS(=O)=O LVAXPOVMRMFJSK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N abietic acid Chemical compound C([C@@H]12)CC(C(C)C)=CC1=CC[C@@H]1[C@]2(C)CCC[C@@]1(C)C(O)=O RSWGJHLUYNHPMX-ONCXSQPRSA-N 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000001785 acacia senegal l. willd gum Substances 0.000 description 1
- 238000010306 acid treatment Methods 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000010933 acylation Effects 0.000 description 1
- 238000005917 acylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001299 aldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000288 alkali metal carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000008041 alkali metal carbonates Chemical class 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001336 alkenes Chemical class 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940025084 amphetamine Drugs 0.000 description 1
- 229960004543 anhydrous citric acid Drugs 0.000 description 1
- 125000002490 anilino group Chemical group [H]N(*)C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 230000036506 anxiety Effects 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- 239000007900 aqueous suspension Substances 0.000 description 1
- 229910052786 argon Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000010323 ascorbic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960005070 ascorbic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000011668 ascorbic acid Substances 0.000 description 1
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 1
- 150000007514 bases Chemical class 0.000 description 1
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 1
- IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N beta-L-thymidine Natural products O=C1NC(=O)C(C)=CN1C1OC(CO)C(O)C1 IQFYYKKMVGJFEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N bis(2-methylpropyl)aluminum Chemical compound CC(C)C[Al]CC(C)C SIPUZPBQZHNSDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000085 borane Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000001273 butane Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L calcium difluoride Chemical compound [F-].[F-].[Ca+2] WUKWITHWXAAZEY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229910001634 calcium fluoride Inorganic materials 0.000 description 1
- FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L calcium hydrogenphosphate Chemical compound [Ca+2].OP([O-])([O-])=O FUFJGUQYACFECW-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 125000006243 carbonyl protecting group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 239000003610 charcoal Substances 0.000 description 1
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 1
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000973 chemotherapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002603 chloroethyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])Cl 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229910052804 chromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 238000002288 cocrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000000084 colloidal system Substances 0.000 description 1
- 238000004440 column chromatography Methods 0.000 description 1
- 210000001653 corpus striatum Anatomy 0.000 description 1
- ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N coumarin Chemical compound C1=CC=C2OC(=O)C=CC2=C1 ZYGHJZDHTFUPRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000010432 diamond Substances 0.000 description 1
- 235000005911 diet Nutrition 0.000 description 1
- 230000000378 dietary effect Effects 0.000 description 1
- SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N diglyme Chemical compound COCCOCCOC SBZXBUIDTXKZTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000007865 diluting Methods 0.000 description 1
- ORVACBDINATSAR-UHFFFAOYSA-N dimethylaluminum Chemical compound C[Al]C ORVACBDINATSAR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L disodium;carbonate;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O MQRJBSHKWOFOGF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 229960003638 dopamine Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 210000005069 ears Anatomy 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 239000003995 emulsifying agent Substances 0.000 description 1
- 239000003344 environmental pollutant Substances 0.000 description 1
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 description 1
- MGDOJPNDRJNJBK-UHFFFAOYSA-N ethylaluminum Chemical compound [Al].C[CH2] MGDOJPNDRJNJBK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 239000003063 flame retardant Substances 0.000 description 1
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 1
- 125000004216 fluoromethyl group Chemical group [H]C([H])(F)* 0.000 description 1
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 235000019253 formic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 description 1
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 150000002334 glycols Chemical class 0.000 description 1
- 101150049033 haao gene Proteins 0.000 description 1
- 231100000086 high toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 230000036571 hydration Effects 0.000 description 1
- 238000006703 hydration reaction Methods 0.000 description 1
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005984 hydrogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940071870 hydroiodic acid Drugs 0.000 description 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003301 hydrolyzing effect Effects 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000011261 inert gas Substances 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000013067 intermediate product Substances 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000003041 ligament Anatomy 0.000 description 1
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 1
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000004973 liquid crystal related substance Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 1
- 229910001629 magnesium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N magnesium orthosilicate Chemical compound [Mg+2].[Mg+2].[O-][Si]([O-])([O-])[O-] HCWCAKKEBCNQJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000391 magnesium silicate Substances 0.000 description 1
- 229910052919 magnesium silicate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019792 magnesium silicate Nutrition 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 1
- 239000000155 melt Substances 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N n-butane Chemical compound CCCC IJDNQMDRQITEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 108010089146 neuroleptic receptor Proteins 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N olefin Natural products CCCCCCCC=C JRZJOMJEPLMPRA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 238000007911 parenteral administration Methods 0.000 description 1
- 229960001779 pargyline Drugs 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 150000002989 phenols Chemical class 0.000 description 1
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N pipemidic acid Chemical compound N1=C2N(CC)C=C(C(O)=O)C(=O)C2=CN=C1N1CCNCC1 JOHZPMXAZQZXHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003023 plastic Polymers 0.000 description 1
- 239000004033 plastic Substances 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 231100000719 pollutant Toxicity 0.000 description 1
- 239000001267 polyvinylpyrrolidone Substances 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 239000001103 potassium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011164 potassium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229920001592 potato starch Polymers 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 1
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 1
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 1
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N pyridine Substances C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011028 pyrite Substances 0.000 description 1
- 229910052683 pyrite Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012260 resinous material Substances 0.000 description 1
- 210000003296 saliva Anatomy 0.000 description 1
- 230000000698 schizophrenic effect Effects 0.000 description 1
- 125000003198 secondary alcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000007086 side reaction Methods 0.000 description 1
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M sodium cyanate Chemical compound [Na]OC#N ZVCDLGYNFYZZOK-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 1
- DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N spiperone Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(=O)CCCN1CCC2(C(NCN2C=2C=CC=CC=2)=O)CC1 DKGZKTPJOSAWFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000012453 sprague-dawley rat model Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 239000003206 sterilizing agent Substances 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 239000000375 suspending agent Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N tetrahydropyrrole Substances C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940104230 thymidine Drugs 0.000 description 1
- 231100000331 toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000002588 toxic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012549 training Methods 0.000 description 1
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 description 1
- 238000001665 trituration Methods 0.000 description 1
- 239000003981 vehicle Substances 0.000 description 1
- 230000003442 weekly effect Effects 0.000 description 1
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/32—Oxygen atoms
- C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
- C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
- C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
- C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
- C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D307/20—Oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
- C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D471/04—Ortho-condensed systems
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Public Health (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Furan Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu výroby určitých právo točivých transpZbsubstituovttnýchp,-^!.. -2,3,4,4a,5,9b-eexahydro-1H-pprrdool4,3-b]indolů, které jsou použitelné jako tranlkrilizační činidla.
V DOS č. 28 22 465.9, podaném 23. 05. 78, jsou popsány mj. enaitiomerní a racemické indoly obecného vzorce I
(I) ve kterém
vodíkové atomy navázané v polohách 4a a 9b jsou ve vzájenrném uspořádání trans, každý ze symbolů X, a γ, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamená atom vodíku nebo fluoru n má hodnotu 3 nebo 4 a
Z] představuje atom vodíku, atom fluoru nebo methoz^yskupinu.
těchto sloučeninách je uváděno, ie maaí trankvilizační vlastnossi.
Projednávaný vynález popisuje nový způsob výroby enantiomerních a racemických sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I.
Bylo zjištěno, že sloučeniny tohoto typu, v nichž 5-aryl^^í^33,4,4a,5^,9b-h(^i^e^hydro-1H-pyrido[4,3-b]indolový zbytek je pravotočivý, ma4í překv4pivé a výhodné vlastnooti.
Výrazem н5-4Гу1-2,J^^ajS^b-hexahydro-IH-^yiddo^^-^indolový zbytek se ·míní zbytek vzorce’A
(A) ve kterém vodíkové atomy navázané na uhlíkových atomech v polohách 4a e 9b jsou ve vzáemnmém uspořádání trans a maaí shora uvedený význam.
Y. a X(
Sloučeniny obecného vzorce I, v němž tento zbytek vzorce A je levotočivý, jsou jako trankvilizační činidla mnohem méně účinné.
Sloučeniny vyrobené způsobem podle· vynálezu maaí výrazně vyšší a neočekávatelný trankvilizační účinek v porovnán i s výše zmíněnými trankviliaačními činidly známými z dosavadního stavu techniky.
Zvláš! výhodnými trankviliaačními činidly vyráběnými způsobem podle vynálezu jsou následující sloučeniny v nictá trans-S-aay}.-2,3,4,4a,S^h-hexal^dOolH-p^iddftt^-bJindolový zbytek je pravotočivý, a jejich diastereomery:
trans-S-fluor--^ ^fluorfen^)-2- [4-hydroxy-4-(^fluorf ei^y)butyy] b2,3,4,4a,5,9b-hexahyclroo1 H-pyri-do [-, 3-b) indol., transís-š-fer^l.-2- ^utylj b^l^^a^^b-^xal^roo^-pyrido* [, 3-b] rindoi, trans-S-fluor- 5-(^fluorfeny) - 2- [4-hydroxy-4-(p^e^o^^en!) but,yy] -2,33 Ла ,5, Sb^exatydro —1H—pyrido [-,3-b) Ι^οΐ^ trans-S-fei^y-2-(^hfddoo^-,-· eenybbuyy )-2,3,4,4^,5,9b-hexalhyro-1H-pyrl.do [- ,>-b] indol, trans-S-fluor--- (p-fluorf en! )-2-( 4-hydrooxy-4f ernybuuyy )-2,3,4,-8,5, 9b-hexalhrdro-IH-pyrMo [,3-b] Μο^ .
trans—8—fluor—-—( o-fluorfenyy )-2- [--hydrУΟχy4-(pybytorfhIny) but-yl] -2,3,4,4β,5,9b-hexalhyro-l IH-prido [— 3-bb-indol., .
trans-b-fe^y^-[ --hydro^-é-(y-fytorfenyy) touty!) , ^-texahhráro-1 ^pyrito[4,3-b] indol.
Popisovaný nový způsob výroby výše zmíněných sloučenin obecného vzorce I se vyznačuje tím, že se trccykiccký amin obecného vzorce VII
ve kterém
Xj a Yj maaí shora uvedený význam, reduktivně alkyluje reakcí s laktoeem obecného vzorce XIV (VII)
(XIV)
ve kterém
Zj má shora uvedený výzrlam á q má hodnotu 1 nebo 2.
ZvlášE výhodnými traňkvilizačními vzorce I činidly podle vynálezu jsou sloučeniny obecného
(I) ve kterém vodíkové atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve vzáemmném uspořádání trans,
S-aryl^^^aa^bb-hexah^ro-IH-p^jo^Dl-blnnčlolový ztytek shora . uvedeného vzorce A je pravotočivý a
Xp Yp Z| a q maaí shqra uvedený význam.
Je zřejmé, že zbytek vzorce A obsahuje dva ns;ymerické uhlíkové atomy v polohách 4a a 9b, a že pro každý význam symbolů X| a Yt jsou možné dvě rozštěpené trans-forny (d-forma a l-formn) a rncemická forma. Zbytek vzorce A pochooitelně sám o sobě neeeistuje, lze jej však odvoodt například z volné báze vzorce A-H
(A-H) od níž je možno odvozovat sloučeniny obecného vzorce I. Každá ze sloučenin vzorce A-H existuje ve formě pravotočivého (dp)enantiomeru, levotočivého (l-)nn8ntoomeru a ve formě síísí těchto dvou enantiomerů, včetně racemátu obsBahjícího stejná mmnossví d- a 1-enantiomerů. Pravotočivé a levotočivé isomery je možno rozlišovat na základě jejich schopnnosi otáčet rovinu polnrZzolnuléOo světla. d-Forma otáčí rovinu polarizovaného světla doprava, l-foma otáčí rovinu polnrzoovtmého světla doleva. Racemická směs, obsah^ící stejná mnossví d- a 1-enentiomerů, rovinu polar^ovaného světila neotáčí. Pro účely tohoto vynálezu se při zjišEováií, zda příslušná sloučenina.je pravotočivá nebo levotočivá, uvažuje výše zmíněný 'účinek této sloučeniny na světlo o vlnové délce 5 893 . '0** * m (t,zv. D-čám sodíku). Zbytek shora uvedeného vzorce A se považuje za pravotočivý v případě, že hydrochlorid volné báze vzorce A-H otáčí rovinu tohoto světla doprava.
DOS δ. P 28 22 465.9 popisuje postupy, které je možno po^ít pro syntézu 4a,9b-trans-2^,4,4a,5,9b-heiahydro-1 H-pprrdc>o4,3-b]indolů otocnéto vzorce VIII, v němž Xt a Y, ϋ,ί shora uvedený význam.
Jak je rovněž detailně popsáno v DOS δ. 28 22 465.9, mohou volné báze obecného vzorce Vlil sloužit jako prekursory pro přípravu sloučenin obecného vzorce I, jak ilustruje následující reakční schéma, v němž X1, Yp a a mají shora uvedený význam.
(VIII)
К acylaci sloučenin obecného vzorce VIII na meziprodukty obecného vzorce X je možno použít kyseliny obecného vzorce IX nebo chloridy či bromidy odpovídajících kyselin.
A Meziprodukt obecného vzorce X se pak redukuje lithiumaluminiumhydridem na žádanou sloučeninu obecného vzorce I.
Delší postup popsaný v DOS č. 28 22 465.9 pro přípravu 4a,9b-trans-sloučenin obecného vzorce I ve směsi 8 odpovídajícími dehydratovanými sloučeninami obecného vzorce III ilustruje následující schéma:
(ЯВНз/МЬвг (2» H*
(V) Yl
v němž Xp ’Yp Z| ад mají shora uvedený význam a m má hodnotu 2 nebo 3<
Reakce s boranem v etherickém rozpouštědle, s výhodou v tetrahydrofuranu, a následující působení kyseliny se provádějí za podmínek popsaných v této práci. Produkty vzorců I а III se oddělí například sloupcovou chromatografií na silikagelu.
Je zřemmé, že 4a,9b-trans-sloučeniny obecného vzorce VIII tvoří jediný racemát, který je možno rozštěpit na dvojici enantiomerů, z nichž jeden je prevotočivý a druhý levotočivý. 4a,9b-trans-sloučeniny obecného vzorce I, obsahující další asymetrický atom uhlíku v substituentu v poloze 2, tvoří dva diastereomery, z nichž každý je možno rozštěpit na právotočivé a levotočivé enantiomery.
Nyní bylo zjištěno, Že trankvilizační účinnost sloučenin obecného vzorce I je soustředěna v těch sloučeninách, v nichž 5-eryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indolový zbytek vzorce A je pravotočivý. Odpovídající sloučeniny, v nichž zbytek vzorce A je levotočivý, mají výrazně nižší účinnost. Zatímco charakter substituentu v poloze 2, na vázaného na zbytek vzorce A za vzniku sloučenin obecného vzorce I, má pro optimální trarikviMzační účinnost zásadní význam, je stereochemie subsSituentu v poloze 2 méně důležitá.
Tak sloučeniny obecného vzorce I, v nichž zbytek A je pravotočivý, jsou vysoce účinné at už substituent v poloze 2, odp>poíddjící vzorci (CHjjcCHOHCgHHZj je racemický, pravotočivý nebo levotočivý, přičemž všechny tyto e^v^n^tuaaLty spi^č^e^azd do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce I se shora popsanými metodami obvykle zdskávaaí jako směsi diastereomerů. Způsoby dělení těchto směsí diastereomerů zahrnul postupy založené na frakční krystalizaci a dhromatoorafii. Rozddlení směss diaste^cme^ sloučeniny obecného vzorce I frakční krystalizací obvykle postačuje k získání individuálních diasteecomerů ve vysoce čisté formě. K dalšímu čištění dia^e^ome^ je možno pochc>uPtelně pouužt ještě sloupcovou chremajoeгaaii.
Mezi rozpouštědlové systémy používané pro frakční krystalizaci shora zmíněných diastereomerů náležejí například smě i i rozpouštědel obsahujících jak polární, tak trppOární rozpouštědla. Jako příklady těchto polárních rozpouštědel lze uvést ettylacetát, meehimnl, ethanol, aceton a Jako příklady výše zmíněných nepolárních rozpouštědel je .
možno uvést hexan a jeho blízké homology, benzen, toluen a Uetaacheormrthan. Výhodnou směsí takovýchto rozpouštědel je směs jthyljcjtáta a hexanu.
Štěpení individuálních di^est^ťjn^í^merů sloučenin obecného vzorce I na d- a l-enantiomery je možno uskuuečnnt za poouiií řady metod známých v daném oboru pro štěpení racemických aminů [viz například Fieser a sppo., Reagents for Orgiaiic Syynheess, Wiley and Spns, Ine^ New York (1967sv. к str. 977 a zde uvedené odkazyL Zvlášť vhodná metoda pro získání enantiomerů z racemátů obecného vzorce X spočívá v jsterrfikjci racemitu opticky Aktivní kyselinou a v následujícím oddělení dijttereemerních esterů frakční krystalizací nebo chremaaoerafií.
když pro výše zmíněné pouužtí je v daném oboru známa široká paleta opticky aktivních kyse^n, bylo ^šé^no, že L-f my^Ia^n je zvláší výhodný k štěpení diattereomrrů Obecného vzorce I v souhlase s následujícím reakční* schématem, v němž (A) představuje 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hjχahydro-1H--prrdoe4,3-S)indoleíý zbytek a t-Boc znamená terc.Satyleχykjrbonyleíý zbytek.
e-“wcv Тлг' HH H oh m-Boc а:соннн2н61^-ь 1 m-Boc (XVI) směs diatteroomrrů ďL-A»)-CH£)nHHH6H4Z1
OCOCHC^C^-L nh2 (XVII) směs diastсгeomerů I (XVII, jediný diastereomer) | H2O (I, jediný enantiomer)
V prvním reakčním stupni shora popsaného štěpení se jediný racemický diastereomer obecného vzorce I esteeifikuje t-Boc-L-fenylalanieem za poožití metod známých v daném oboru pro esteeifikaci takovýchto sloučenin. V souhlase se zvláší výhodným postupem se diastereomer obecného vzorce I uvede do styku s alespoň ekvimolárním motáš tví m . t-Boc-L-fen!“ elaninu v p^ítoшΊosti inertního rouzpouátědla a kondenzačního činidla při nízké teplotě, s výhodou při teplotě zhruba od 0 °C do tepoty místac^i. Jako poklady vhod°ých inertních rozpouštědel je možno uvést chloroform, meethymhhorid, IjS-dichlorethenj tetrehydroíuran e ethylether.
Výhodným rozpouštědlem je chloroform a výhodným kondenzačním činideem je dicyklohejxrlkarbodiimid. Reakce je obvykle ukončena během někooika málo hodin. Výsledný ester obecného vzorce XVI se izoluje známým způsobem a za studená, s výhodou při teplotě od -10 do 20 °C, se nechá reagovat s molárním nadbytkem trffluoroctové kyseliny, čími se odstraní terc.butylo^xy karbony lová chránící skupina za vzniku aminoesteru obecného vzorce XVVI ve fomě síísí di^afte^i^í^c^merů. Tato směs se pak rozdělí frakční krystalizací nebo ohгumitouraffí na jednotlivé diαttereoiery obecného vzorce XVVI. Zvlášt vhodnou metodou pro·toto dělení je sloupcová ohIorϋaouгofir na ^Икс^О!. Izolované jednorlivé diαttereoirry se pak h/ddolyzuj známým způsobem v pří,tomo)rti kyseliny nebo báze, za vzniku individuálních prкvotučivýoh a levotočivých enantiomerů obecného vzorce I.
Zlepšený způsob přípravy enantiomerních sloučenin obecného vzorce I spočívá ve stereospeecfické syntéze podle vynálezu, při níi se rozštěpené enanticmery tr0cykl0cééhr sekundárního aminu obecného vzorce VII kondenzuj s rnantiomeooím poekuosurei ^Ьь^^иго^ v poloze 2. K uskutečnění stereospeecfické syntézy sloučenin obecného vzorce I je dále schematicky popsán nový způsob, jimi se účelně dosahuje tohoto cíle, tj. získání opticky čistých sloučenin ve vysokém výtěžku za pobití rozštěpených reakčních složek. Tento postup je poohouetelně rovněž pou^telný k přípravě rкoeiických produkt.ů- za eoulití r^ce^ckých reakčních složek.
Ve shora uvedeném reakčním schématu maai symboly X^, γ, Zj a n shora uvedený význam a a, má hodnotu 1 nebo 2.
Oppické isomery aminu obecného vzorce VIII se získej rozštěpením race^c^ých sloučenin. Toto štěpení se provádí za pomoci s^oi aminu obecného vzorce VIII s opticky akt živní kyselinou. I když je v daném oboru známa velká . řada kyseeio pou^telných při štěpení aminů [viz Fi^er a tρer., shora uvedená citace], jsou výhodnými kyselinami lmoUňujcíii snadné rozštěpení racriickéhu aminu obecného vzorce VIII optické isomery (D- a L-) N-kαrbαiorlfenylalaniol. Posledně zmíněné i^s^^^^ry se získají známým způsobem reakcí isomerních fen^l^^aoi^o^ů s kyanátem sodným.
Štěpení se provádí tak, že se jeden z isomerů N-karbamoylffnolalaniou, oappíklad L-isomer, nechá reagovat s гЫооШоО miooživím oαceiické sloučeniny obecného vzorce VIII v eříUoinotti vhodného inertního rozpouštědla, za vzniku homogenního roztoku přísněných
Po ochlazení se sůl jednoho z optických istmerů sloučeniny obecného vzorce VIII získá jako krystalická pevná látka, kterou je popřípadě dále možno čistit.
Matečné louhy ubssauljcí převážně sůl druhého isomerů se odpaří k suchu a sůl se rozloží působením vodné báze, například lhličijanl sodného, hydroxidu draselného nebo uhličitanu vápenatého.
Volná báze se extrahuje rozpouštědlem nemísitelým s vodou, obvykle ethylecetát<m, roztok se vysuší a rozpouštědlo se odpaří, čímž se získá zbytek obohacený druhým isomerem aminu obecného vzorce VIII. Tento zbytek se vyjme inertním rozpouštědlem a působí na něj ekvimolárním mužstvím druhého isomeru N-karSamoylfeendalaninl, například D-isomeru, a roztok se ochladí k vysrážení krystalické N-karb8možlfenylalalinžvé sooi druhého i s cmeru sloučeniny obecného vzorce VIII.
Jednou.vé sooi obsahhjící individuální enantiomery aminu obecného . vzorce VIII se pak rozloží shora popsaným způsobem, čímž se zís^t^Jzí v podstatě čisté pravotočivé a levotočivé sloučeniny obecného vzorce VIII.
Některé z racemických laktolů obecného vzorce XIV, v němž a má hodnotu 2, jsou známé [viz Cologne a spož., Bull. Soc. Chem. ?rance, 2005 (1966); Chem. Abst-r. 65, X8547d (1966)]. Pětičeerrné laktoly (XIV, q = 1) jsou však novými sloučeninami. Zmíněné laktoly je možno připravvt různými způsob;/, například ze známých sloučenin obecného vzorce XI nebo z odpovídajících nitrilů, jak ilustruje násteddlící reakční schéma, v němž Ζχ a q maaí shora uvedený význam:
Z j CgH4^CH2(CH2)qC00H 0 (XI)
(XII)
QH (XIII) (XIV)
Ketokyselina obecného vzorce XI se známým způsobem, účelně za pouHtí natriumborohhdrrdu, redukuje na od^ovíd^jcí hs<r?žxykystlinl obecného vzorce XII (nebo na ždppžVdrjící nitril v případě, že se pouHje kyanketon ždpPoVdrjící ketokyselině obecného vzorce XI, načež se pak h.ydrroynirrrl ТУ<Г*о1У2^1 na příslušnžl hydrox/kysseinu). HydíO^xyys sliny se snadno převedou na lakto^ obecného vzorce záhřevem za ^hydratačních podmínek, s výhodou v přížomnožti inertního rozpouštědla, obvykle ethylacetátu, a v přítomnoosi katalytického mnžsSví kyseliny, obykle p-tžϊllnsulfonové kyseliny· Reakční směs se obecně asi hodinu zahhřívá k varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí, promyje se rozookem chloridu sodného a po vysušení se výsledný.' lakton obecného vzorce XII izoluje odpařením rozpouštědla.
Redukcí lakton obecného vzorce XIII působením redukčního činidla na bázi hydr-idu kovu se získá laktol obecného vzorce XIV. I když je možno k . přípravě žádaných laktolů použít s určitými úspěchy širokou paletu redukčních činidel na bázi hydridů kovů, jsou nicméně výhodnými redukčními činidly ditsoSltylalmlinlιmhydrir, natriιmSoržhydrir, jakož i lthhlmbžržhydrir, přičemž zvlášť výhodným redukčním činideem je ritsoSltylaluminlumhydrir. Reakce se provádí v přížomrožti inertního organického rozpouštědla a inertního plynu, jako argonu nebo dusíku.
Pokud se jako redukční činidlo používá výhodný riSsoSltyl8luminlumhs<rrir, provádí se reakce při teplotě zhruba -8C> do -70 °C. poulžvvaí se zhruba ^^хоо^го! midssví otou reakčních složek. Reakce je obvykle ukončena během n^l^c^o-i^k^a málo hodin nebo v době ještě kratší. K reakční síOsí se přidá nižší alkanol, například moUTanno, směs se zahřeje na teplotu v blízkost teploty místnoosi, rozpouštědlo se odpaří ve vakuu a výsledný laktol se izoluje standardními metodami známými v daném oboru.
Jak již bylo uvedeno výše, mají-li se reakcí aminu obecného vzorce VII a laktolů obecného vzorce XIV připravit lnθnOižoerní sloučeniny obecného vzorce I, je třeba pouužt rozštěpené reakční složky. K získání rozštěpených isomerů obecného vzorce XIV se. provádí štěpení ždpPoV-íraíi-ih výchozích railoiikýih hydržxykydtlin obecného vzorce XII.
štěpení r^^mických hydržxykystlin obecného vzorce XII se provádí analogickým způsobem, jaký je popsán výše pro štěpení aminů obecného vzorce VII, n6ppíklθr frakční krdstalizai solí za použití nejprve například d-efedrinu к vysrážení jednoho isomerů obecného vzorce XII, přičemž druhý isomer obecného vzorce XII se pak vysráží antipodem efedrinu. Obě soli se rozloží, čímž se získají právotočivé a levotočivé isomery sloučeniny obecného vzorce XII, z nichž každý se shora popsaným způsobem převede na laktol obecného vzorce XIV.
Pro syntéžu jednotlivých enantiomerů sloučeniny obecného vzorce I se ekvimolární množství rozštěpených reakčních složek obecných vzorců VIII а XIV uvedou do styku v přítomnosti inertního organického rozpouštědla za reduktivních alkylačních podmínek. Způsoby provádění reduktivních alkylačních reakcí jsou souhrnně popsány například v publikacích Emerson, Organic Reactions, 4-174 (1948) a Rylander, Catalvtic Hydrogenation Over Platinum Metals”, Academie Press, Nea York, 1967, str. 291-303. Reakci je možno uskutečnit za použití široké palety redukčních *'v;/lel, která je známo používat к reduktivní alkylaci sekundárních aminů aldehydy a ketony, jako jsou například vodík v přítomnosti katalytického množství katalyzátoi ..· i .·>, bási ollechllleé'·.- kovu, jako platiny, paládia, rhodia, ruthenia nebo niklu, dále v.L-iá redukční činidla na bázi hydridů kovů, jako je natriumkyanborohydrid, natriumbe·?' -./**id a lithiumborohydrid, jakož i kyselina mravenčí.
Výhodnými redukčními Činidly Jsou - xi ík v přítomnosti katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů, a natriumkyanborohydrid. Zvlášt Inými ušlechtilými kovy jsou platina a paladium, a zejména pak paladium, které je zvlášx >hodné z hlediska nákladů a účinnosti co do získání ?. ntiomerních produktů ve vysokém výtěžku, a o vysokém stupni optické čistoty.
V souhlase s výhodným provedením se amin obecného vzorce VIII uvádí do styku s ekvimolárním množstvím lektolu obecného vzorce XIУ v s některým z výše zmíněných výhodných redukčních činidel v přítomnosti inertního organ jakého rozpouštědla při teplotě zhruba od -10 do 5θ °C. Pokud je výhodným redukčním činidlem natriumkyanborohydrid, používá se v alespoň ekvivalentním množství. Při použití výhodných katalyzátorů na bázi ušlechtilých kovů o® reakce provádí v přítomnosti molárního nadbytku vodíku.
Jíú ji£ bylo uvedeno výše, používá se katalyzátor na bázi ušlechtilého kovu v katalytickém množství'*, což je výraz v daném oboru dobře známý. Pokud se používají katalyzátory na bázi ušlechtilých kovů a vodík, je možno reakci stejně dobře provádět za atmosférického tlaku nebo ze vyššího tlaku zhruba až do 1,0 MPa nebo ještě výše. Faktorem, který obvykle určuje, zda se reakce bude provádět za atmosférického tlaku nebo za vyššího tlaku, je měřítko, v němž se reakce provádí. Tak například pracuje-li se s jen několika gramy nebo s ještě nižším množstvím reakčních složek, je účelnější práce za atmosférického tlaku, při práci v technickém měřítku je pak obvykle výhodné použití tlaku vyššího.
Jako příklady vhodných inertních reakčních rozpouštědel lze uvést nižší alkanoly, jako methanol, ethanol, isopropanol э n-butanol, ethery jako dimethoxyethan, dimethylether diethylenglykolu, ethylether a isopropylether, glykoly, jako ethylenglykol a diethylenglykol, a monoethery glykolu, jako alfa-methoxyethanol a monoethylether diethylenglykolu.
I když reakci je možno s určitým úspěchem provádět při teplotě zhruba od -50 °C do teploty varu rozpouštědla pod zpětným chladičem, jsou z hlediska účelnosti a účinnosti výhodné reakční teploty pohybující se zhruba od -10 do 50 'G. Při vyšších teplotách může do značné míry probíhat racemizace produktů a jiné nežádoucí vedlejší reakce. Při teplotě nižší než -10 °C probíhá reakce velmi pomalu. Reakce je obvykle ukončena zhruba od 1 do 5 hodin» Produkty se izolují standardním způsobem a v případě potřeby se Čístí například krystalizací nebo chromatografií. Tímto způsobem se získají žádané enantiomerní produkty v dobrém výtěžku a ve vysoké optické Čistotě.
Alternativně se výhodný produkt pódle vynálezu získá shora popsaným postupem za použití právotočivého aminu obecného vzorce VIII a racemického laktolu obecného vzorce XIV. Získaný produkt, odpovídající obecnému vzorci I, je opticky aktivní v důsledku chirality shora definovaného aminového zbytku vzorce A. Tento produkt je vysoce aktivním trankvilizačním činidlem.
Jak již bylo uvedeno výše, mohou bázické sloučeniny podle vynálezu tvořit adiční soli s kyselinami. Zmíněné bázické sloučeniny se na svoje adiční soli s kyselinami převádějí reakcí báze s kyselinou buá ve vodném nebo nevodném prostředí. Obdobným způsobem se pak reakcí adičních solí s kyselinami s ekvivalentním množstvím vodného roztoku zásady, například hydroxidu alkalického kovu, uhličitanu alkalického kovu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu, nebo s ekvivalentním množstvím kovového kationtu tvořícího s aniontem kyseliny nerozpustnou sraženinu, regeneruje odpovídající volná báze. Takto regenerované báze lze pak znovu převést na tytéž nebo na jiné adiční soli s kyselinami.
Při využívání chemoterapeutické aktivity zmíněných solí sloučenin podle vynálezu se pochopitelně používají s výhodou farmaceuticky upotřebitelné soli. I když nerozpustnost ve vodě, vysoká toxicita nebo nekrystalický charakter může určité soli činit nevhodnými nebo méně žádoucími pro danou farmaceutickou aplikaci, je možno ve vodě nerozpustné nebo toxické soli převádět na odpovídající farmaceuticky upořebitelné báze shora popsaným rozkladem soli nebo je lze alternativně převést na libovolné žádané, farmaceuticky upotřebitelné adiční soli s kyselinami.
Jako příklady kyselin poskytujících farmaceuticky upotřebitelné anionty je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu siřičitou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu mléčnou, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu jantarovou, kyselinu maleinovou a kyselinu glukonovou.
Jak již bylo uvedeno výše, je možno sloučeniny podle vynálezu terapeuticky používat u savců jako trankvilizační činidla.
Účinnost trankvilizačních činidel podle vynálezu je charakterizována uvolňováním takových schizofrenických projevů u lidí, jako jsou halucinace, nepřátelské chování, podezřívavost, citové nebo sociální odcizení, úzkost, agitovanost a tenze. Standardní postupy zjištování a porovnávání trankvilizační účinnosti látek této skupiny, při nichž se dosahuje vynikajících korelací zjištěných výsledků s účinností u lidí, spočívají v antagonizování amfetaminem vyvolaných symptomů u krys, jak popsali A. Weissman a spol. v J. Pharmacol. Exp. Ther., 151. 339 (1966) a Quinton a spol. v Nátuře, 200. 178 (1963).
Další metoda, kterou v poslední době popsali Leyson a spol. [Biochem. Pharmacol., 27. 307-316 /1978)], spočívající v inhibování vazby ^H-spiroperidolu na receptory dopaminu, je v souladu s relativními farmakologickými účinky léčiv co do ovlivňování chování zprostředkovaného receptory dopaminu.
gama-Karboliny a jejich farmaceuticky upotřebitelné soli, užitečné jako trankvilizační činidla, je možno aplikovat buč jako individuální terapeutická činidla nebo jako směsi terapeutických činidel. Zmíněhé látky je možno podávat samotné, obecně se však aplikují spolu s farmaceutickým nosičem zvoleným s přihlédnutím к zamýšlenému způsobu podání a na základě standardní farmaceutické praxe. Tak například je možno popisované sloučeniny podávat orálně ve formě tablet či kapslí obsahujících jako nosiče například škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek apod. Dále je možno popisované látky podávat ve formě elixírů nebo suspenzí к orálnímu podání, v nichž jsou účinné složky v kombinaci s emulgátory nebo/a suspenzačními činidly. Sloučeniny podle vynálezu lze dále injikovat parenterálně, například ve formě sterilních vodných roztoků. Tyto vodné roztoky mohou být v případě potřeby vhodně pufrovány a mají obsahovat další rozpustné látky, jako chlorid sodný nebo glukózu, к izotonizaci.
I když sloučeniny podle vynálezu je možno používat к léčbě savců obecně, jsou s výhodou používány v humánní medicíně. Přesné dávkování, nejvhodnější pro toho kterého pacienta, které se budě měnit v závislosti na věku pacienta, jeho hmotnosti a odezvě na preparát, jakož i na charakteru a rozsahu symptomů a na farmakodynamických vlastnostech aplikované látky, stanoví pochopitelně v konečné instanci ošetřující lékař.
Obecně se postupuje tak, že se zpočátku podávej! malé dávky, které se postupně zvyšují až k dosažení optimální úrovně. Často dochází k tomu, že při orálním podálí je zapoořebí k dosažení stejných účinků podávat větší mnnossvi účinné látky než při aplikaci parenteeální.
Se zřeteeem ke všem shora umíněným okolnostem se předpokládá, ·že t;i^anky3.l.Z^í^Č^ní^c\’ . účinků u lidí se· dosáhne při appikaci dernních dávek sloučenin podle vynálezu zhruba od 0,1 do 100 mg, s výhodou od 0,5 do 25 mg. V těch individuálních případech, kdy sloučeniny podle vynálezu meaí protrahovaný účinek, se může v jedné dávce nebo ve dvou dílčích dávkách aplikovat týdenní dávka 5 až 125 mg Uvedené hodnoty ·jsou pouze ilustrativní a mohou se poctiopptelnš vyskytnout individuální případy vyžaauuící vyšší nebo nižší dávkování.
Vynález ilustrují nássedduící p proveden·., jimiž se však rozsah vynálezu v žádném směru nnPmeeuUn.
P řík.l a dl dl-rjans-2-bnntylι2,3, 4,^,5,^-^χθ*<' ···:>··o-5-fenyl-1 H^yrido [4,3-b] indpl-hydrpchlprid
К roztoku 0,l40 mni. boranu ve 150 · \ *strjnУdrpfuratu, ochlazenému na 0 °C a předloženému ve tříhrdlé baňce s kulatým dnem, p-a^te^né magnetickým míchadlem, teploměrem», chladičem a přikapávací nálevkou, ,se v dusíkově etmosféře zn míchání přivdá roztok 23,9 n (0,071 moo) 2-bentyll5-fennl-1,2,3,4-tetrjh;drPoyI'idp[4,3'-b]itdPlu ve 460 mol suchého tetra hydrofuranu. Posledně zmíněný roztok se přidává takovou rychlostí, aby se reakční teplota pod 9 po skoleném ^itávání se výsled^ směs zaseje к varu pod z^tným clúadičem & na této teplotě se udržuje 1 hodinu.
RopψouUtδdlp se odpaří ve vakuu, bílý pevný zbytek se suspenduje Ve 40 ml suchého Utrahydrofuranu a suspenze se zpočátku pomalu zaHřeje se 180 ^l smměi stejných dílů kyseliny octové a 5N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a tetrahydrofuran a část kyseliny octové se o^p^p^aíí, přičemž se vysráží bílý pevný produkt, který se oddiltruje, promne se vodoiua znovu se suspenduje v tetrahydrofuranu. Suspenze se zfiltruje, zbytek na filtru se promyje ethyL•therem a vysuší se na vzduchu. Získá se 16,7 n (63 %) žádaného trans-ipomnru o teplotě tání 256 až 260 °C.
Odpařením matečných louhů se získá delSích 7,2 n produktu.
Oooeujen-i se shora popsaný postup s tím, že se jako výchozí látky p^oui^ vždy ^íslušně substiUuovatý 2-bentyl-5-innyl-1,2,3,4-tntrahydrPoyridp [4,3-ъ]itdol, z^ka^ se analogickým způsobem · následnicí 4a, 9b-tr ans-deriváty ve formě hydro chloridů:
H
F
F H
F
F p-fluor H p-fluor o-fluor m-fluor o-fluor
Příklad 2 dl-trans-J-fenyl-2,3,4>4a,-9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol
Suspenze 4,17 g ^-taans^-^nzy1-1?-1^^1-2,3,4,4<а,5,^-hexshydoo-^-pyrido [4,3-b]indol-hddrochloridu ve 1-0 ml absolutního ethanolu se 2 hodiny hydrogxnujx za tlaku 0,3- MPa a při teplotě 60 až 70 °C za рои21Н H,0 g 10% paláOia na jako khtalyyátoru. Katalyzátor se oddiltruje a z filtrátu se přidáním ethyletheru vysráží hydrochlorid žádaného produktu. Výtěžek činí 2,76 g (87 ^^c^ tání 235 až 237 °C.
—doo-do-id se převede na volnou bázi rozteepániím meei ether a zředěný roztok hydroxidu sodného. Etherická vrstva se vysuší síranem sodným a pc odpaření se z ní ve výtěžku 97 % získá titulní sloučenina o teplotě ttoí 74 až 76 °C.
Příklad 3 0l-lrhns-8-i-uor---(p-ilucrienyi)-2,3,4э4h,-,9b-hexa^ldoo-1H-ppdi0c [4,3-b]inO-l
A. K roztoku -,6 g (12,4 ranoO) 01-^а^-8-^иог---(p--ucoiennyl1-2-[--dydrcxd-4-(p-
-fuuorfnnylbbuiyl]-3,4,4,4-,5,9l-eealhyOrc1HH-'ppdiOo04,3-b]in0olu ve 40 ml toluenu se přidá -,3 ml (--,7 mmCl_ch-ororhvfnčhnu ethyl-natého. Výsledná směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem, načež se odppaí k suchu. K pryskyřččnaéému zbytku se přidá 200 ml smměi ethanolu a vody (9:1 objemově). Po rozpuštění pryskyřičnatéhc zbytku se přidá 1- g hydroxidu draselného a výsledná směs se přes noc vaří pod zpětným Chladičem. Rozppcštědlc se осОраЛ ve vakuu a zbytek se rczdšěí mezi vodu a chloroform.
Organické extrakty se promlč vodou a po vysušení síranem sodným se odpaří k suchu. Olejovitý odparek se vyjme etlylacftáfem a chromáaoorafuje se na sloupci silikagelu. Sloupec se vymj nejprve ftlylacftáfem, čímž se odstraní veddejší produkty, načež se směsí stejných objemových dí-ů ethylacetátu a methanolu vymj žádaný produkt. Frakce oOssahujcí titulní sloučeninu se sppOÍ a po odpaření k suchu se z nich získá 1,- g (43 %l žlutého prysltyřičnatétoo mahtfiálu, který sttoím krytaluje. Pro^kt má tep-ctu ^ní П- až H17 °C.
B. Alternativně je mpžno titulní sloučeninu získat tak, že se dl-raans-2-benzyl-82fUuor252(p-flucrrfnyl)-2,34 4a, 5,9b-hezabyd^-IH-pyT^o [4, ^^in^l-ty^cchloai0 vařzí pod zpětným chladičem v přítomnoosi nadbytku ch-ormravfnčanu ethyl-natého nebo mefhldesteru, iscprcpylesteru nebo n-butylesteru kyseliny chlcrшthvenní, načež se reakční produkt pddrcbí hydrolýze a zpracuje se shora popsaným postupem.
P Píkl a d 4
Obdobně se postupem popsaným v příkladu 3A nebo 3B za poouití příslušných výchozích látek získají následnici produkty:
012trhns-5-1(p-rllcrffnУ-)2 2,3,4,4a, 5,9b-hexa}·lrddOo11i-2pdtOo [4,3-b] indol, O1-tajns-8-rllor-5-ienyl-2,3 4,4a,5,9b-hfxahydao-1H-pyrid- [4,3-b indol, 01-tr jns-5-(o-rllcrielnd)22,3,4,4a, 9b-hfxa^lrdoΌ-HH-ρyridc [ 4,3-b inOoC, O12trjms-5-1(o-rllorrenyi)-8-r-lor-2,3,4,4a, - , 9b-lfxal·hddOc11H2ydidc[4,31b] indo^ Ol-ta ans--- (m-Hu-aieny!) -8-Π!^-2,3,4,4a,-, 9b-he xahhdoo- 1 H-ppriOo [4,3-b] inOoC, d-taans--- (m-f lu-r^iv1 433,4,^-, 9Ь-1<^з^!^11^1^ог)-1 Н-доуМо (4·, 3-b] indol.
Příklad 5
Dělení dlastereomeriů dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2- [4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexalwlr0“ 1 H-ppiido [ 4,3-Uj indolu
A, 5 g směsi diastereomerů ri-trans-8-fluoo-5-(p-fUuoofnnil 2-[4-hidroxi-4-(p-e^Ut^ool^nn^l.)U^tj^l] -2,3,4,4a,5,^-hexalhridOo1 H-pyiido [4,3-Uj indol-Lidoochloridu sr převede na volnou Uázi rlzteepáním meei meeihlmCLhorid a 10% vodný hydroxid sodný. Organická fáze se visuěí síranem sodným a odpaří se na yěnooitý zUytek, kteoý se za vaou ^zpus^í ve směsi
12,5 ml ethilacetátu a 45 ml hexanu· Po chlazení přes noc se visrážený poodukt cdrilttunn. Získá se 2,24 g protokto o teploto ttoí 126 až 129 °C, kteoý po t-ronádoubném pfetatystalování ze směsi ethylacetátu a hexanu poskytne 1,22 g jednoho diastereomerů, označeného jako alfa,beta-distnoeoomnr, o teplotě tání 132 až 134 °C. Volná Uáze se převede na hydrochlorid přídavkem ethm^c^l^é^h^o ooztoku chlofoiodíku k ooztoku volné Uáze v meehanolu·. Získá se 1,30 g hydrochloridu tajícího při 259 až 260 °C. podle ^sokotlaké kapalinové clhflmaatlrrfin se jedná o alfa,bnta-dassnfeoomnr o čistotě nejméně 99 %·
B. Matečné louhi z výše popsané pové koistalizace se odpaří na priskyřičnatý zUytek, kteoý se oozpuusí v ntlylnthnru a převede se přídavkem ethnfickélo ooztoku chlofoiodíku na hidrocchorid. Výsledný kristalický pevný matenfál se třikoát př^^stal^e ze směsi aceипШгШ a methanolu, čímž se získá 1,03 g druhélc diastereomerů, označeného jako gama-delta-daasneeoomnr, o teplotě tání 237 až 239 °C.
Z analýzi ^soko^skou kapalinovou chrcmaaocrafeí viplývá, že tento produkt obsahuje zhruUB 95 % lmoOnootnícl čistého gama,dreta-diasneecomnru znečištěného cca 5 % allQ,Unta-dia seem <^meou.
Příklad 6 štěpení diastereomerů rl-trhnt-8-fltcr-5-(fltcr-fnnгl)’2-[4-lydrooyl4-(py-lutcfennl]butyl]-2,3,4,4a, 5,9U-hrxaílrc-- 1 K-pyrito [4,3-UjOndolu
A. štěpení alfa-bnta-diatnoeoomnfu na delta-noaotComnr a Unta-noaotComnr
Roztok 2,40 g (5,3 mmol) shora získaného racemickéhl hl·fa-bnaardhssnoncomnrt a 2,0 g (7,5 mooI) N-tnfC.Uutoχlkarbocnl-;L·fnnylalaoiou v 80 ml cllofcforou se pod dusíkem ochladí v ledu a za míchání se k němu přidá 1,55 g (7,5 mmoo) riclklclnxylkafUcdiioidu. Výsledná směs se mícM nej^ve 1 todinu při tohoto 0 °C a pak tolěí todiou při tohoto oíssoosí. Vysrážený pevný oteniál (moColina) se cCdeltrtOn a promne se menhllnnchlcrrdem. Filtrát spolu s kapalinami z prorvání se ve vakuu a zUytek se chroιmhocraftOn na silikagelu za yoctití směěi menhhlenoChoridu a eth^;].acetátu (5:1 o^emově) jako lučního činidla.. Frakce obsah^ící žádané este^ N-terc.Uutcxykahbulol--Llenylalaoiou se spp^í a odpaří ve vakuu, čímž se získá 2,5 g Uílé amollní pěny.
K tomuto pěnovitému zUytku se při te^oto 0 °C ^toá 30 Й. ^zvoto treftofoccCoié tyselioi a směs se za chlazení ledem 30 míchá, přičemž přejde na fcztck. Triftucrcctcvá kyselina se odpaaí ve vakuu na rotační odparce Uez zahřívání Uanky. Pevný zUytek se nzpustí ve studeném oenhhlenchloriru a nzt^ok se po*omývá studeným 1% (hmoonoot/hmotnost) vodným nztokem lydrogeroUličithou sodného až do ne^rdlní makce na pH papímk. Neeuráloí organická vrstva se visuší síranem hlřninatýo a rczpcuštěrlc se odypaí. Získá se 1,6 g světleJl-utého yrlsklřiČnhtého zUytku, kteoý se vydčst.í clromaaolrahfí na 40 g silkaagelu (Merek 230-400 ok) za youtiií směěi ethylacetátu a meehanolu (35:1 o^emově) jako ^^οί^ činidla. Frakce cbsaaltjcí ester L-leny^l-aniou s hlfenonantcoπlerem a frakce obsaaltící ester L-ienylalaninu s Unth-nnhnt0omnreш se o^dd^ěií a separátně se odpaří ve vakuu k suchu, čímž se ' získá 636 mgjresp. 474 mg produktu.
221607
K roztoku 625 mg esteru L-fenylalaniou s alfa-enantiomerem v 10 ml methanolu se při teplotě O^tí^otÍ. za míchání přidává až do zákalu 10% vodný roztok hydroxidu sodného a směs se 30 minut míchá při teplotě oístnooti. Methanol se odppai za sníženého tlaku a k odparku se přidá 10 ml vody. Vodná suspenze se extrahuje meeihrleochllгddem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým. Opařením rozpouštědla se získá světležlutý pryskyřiSňatý zbytek, který se rozpust v 5 ml acetonu a k roztoku se přidá nadbytek tthtrického roztoku chlorovodíku. Z výsledné smOěi vylyrystaluje hydrochlorid prrvotočivého rlfa-enanHomeru o teplotě t^í 251 až 255 °C a optické rotací. [/] = +32,2° (c = 1,67 v oothaneiu). Výtěžek činí 380 mg.
Hydrolýzou 474 mg shora připraveného esteru L-fenylalaninu s betr-enantoomerem se analogicky získá levotočivý betr-eorntiomer 8-fluor-5-(ρ-fSuoftenyl)-2-[4-^ydro:χy·4-(p-flsor^nyl^uty^^jlH^a^^th^xa^^o-m-p^rricio[4,l-bjin^l-^^ochloridu o teplotě tání 252 až 255 °C a opticto rotaci = -33,° 0 (c = 1,67 v mmehanolu).
Z analýzy vysokotlakou kapalinovou clromorooraafí vyplývá, že jak ηΐίβ-βηηο^οοοτ,. tak Ь^1Ьг--ог^,-:^с^о-г mají čistotu 99 % nebo vyšší.
B. Štěpení ^πο,άΓ-ίη-Γΐη^ίβ-βοο-™ na gama a ГеКа-еоап^от-гу gama, delta-dnas-r-oom-r trans-S-fluor- (p-fluorf enyl) -2- [^--уУтгуу^С p-f ^orfeni )buuyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexah/dro-1H-[4,3-blindolu se nechá reagovat s N-terc.butoxykarbonnl.-L-fenylaran0tm, výsledný ester t-Boc-L-fenylalaninu se podrobí reakci s trifSlilcclovos kyselinou k odstranění chránicí skupiny aminové funkce (t-Boc) a ' estery пОпс^у^-Ипу se podrobí clhromaooraaii У separaci esterů L-feoylalrniou s grma-tnantiomtrem a deltr-eorotoomerem, jak je popsáno výše v A. Oddělené gama- a delta-estery se separátně hydroliznuí a vyčistí, čímž se postupem popsaným výše v odstavci A získají prrvotočivý gama-eorotiomer a levotočivý Γβ1^--οηο^οο-Γ ve formě hydrocHoridů.
^Οηβηθ^'ΐ^ο-^ teplota t^í 240 až 248 °C ^zkla^ [j] ρθ = +3,1 0 (c = 1,67 v me-hanoou);
deltr-eorotoooer; ^plota tání 240 až 248 °C (rozylrd), [¢(] = ~2,7 0 (c = 1,67 v methanoL·).
Z analýzy vysokotlakou kapalinovou clhilmmaolrarií vyplývá, že gaI^orenoιnOilmer má čistotu cca 95 % a delta-eorotoomer 97 %. Nižší čistotu těchto enantiomerů bylo možno očekávat vzhledem k výš- zmíněnému zne-ištěoí raϊm,drtta-Γi8tateomeru rlfr,betr-rirstertlmeru.
Příklad 7
A. D(-)-N-kjrbrooolfenoljlroio
K suspenzi 16,52 g (0,10 mol) ' D(+)-fenylrlaoinu v 75 ml vody se přidá 12,4 g (0,10 mol) hydrátu uhličijanu sodného. K výsledému roztoku se za míchání přidá 12,17 g (0,15 mol) yyaoatanu draselného a směs se 1,5 až 2,0 hodiny zaHřívá na parní lázni (vnOtřní teplota 85 až 90 °C). Po ochlazení v ledu se r-rkční směs opatrně okyee-í toncentrovrnou tyselionu chlorovodíkovou na pH 1 až 2, vyloučená sraženina se lddiltrsje a po promltí vodou s ledem a pak etlylelheeem poskytne 15 g surového produktu. Tento surový produkt se př-kryšteluje trk, že se rozpuusí ve 250 ml teplého me-hanolu, roztok se zředí vodou na objem 400 ml, nechá se pozvolna zchladnout na teplotu místno^i a pak se chladí v chladničce až do ukončení vylučování sraženiny. Po překryštrlováoí se v 58% výtěžku získá produkt ve formě bílýc1 nejor^le^ýc1 jehL:^Í^ey o teplotě tení 203 až 204 °C (rozklrr)' a op^icy^ rotaci .... = -40,7 0 ^ο^βηο^.
B. L(+)-N-karbaraoylfenylalanin
Použije-li se pí4! shora, uvedeném postupu L(-)-fenilalanin namísto příslušného D(+)-iyooeru, získá se po přelkrystalování ve výtěžku 42 & LC-HiN-karbamoolfernlalanin o teplotě tání 205 až 207 °C (i'ozkl^ad) a optickté rotaci . J ρθ = +39,0 0 (moehtmno).
Příklad 8
Štěpení dl-“оаоз-в-^ю r-5-(^Пю^-пу!^2,3>4,4a, 5, ^-hexatyčldOo 1 H-pyrido [4,
A. Štěpení solí enantiomerního N-karbamyylfotylalaninl
1. Κ 1 ^vi^tentu ri-trans-a-nooi-l-Cpittuoe^ny 1)-2,3,4,4a,5,9behexalrdo0i1H-
-pyri^^, ve formě volné báze, rozpuštěnému v minimálním mnOžsví ethanolu, seeřidá 1 ekvivalent L(+)lN-krrbrmoylfennlalrninl. Směs se zahřívá na parní lázni za přidávání dalšího athanolu až do vzniku homogenního roztoku. Roztok se nechá zchladnout na teplotu míssnoosi, vysrážené bílé jehličky sooi LC + ^N-karbamoolfennlalaninu s (-)-ť^n^anttemtrem v°lné báze se o^^trují a v^uší se. Potluk t má teploW tání 207 až 209 °C a optickou rotaci = -5j9 0 ^etharndT
2. Matečné louhl získané výše se odpaří k suchu, zbytek se roztřepe ' mezi vodný roztok mičKenu sodného a tthylacetát, organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odpař! se ve vakuu. Ole-ovítý zbytek se rozpusití v malém mnnožsví ethanolu a k roztoku se přidá 1 ekvivalent D(-)-N-krobrmoyУfenolalrniou. Směs se zadívá na parní lázni za přidávání dalšího ethrnclu až do úplného rozpuštění všech pevných složek. Roztok se ochladí a zpracuje se shora popsaným způsobem. Ve výtěžku 92 % se získá surová sůl D(-)-N-karbnmoyУО-оу!,!^!^ s ( + )-ennntУomerem volné báze, která po př-kryttalyvání z ethanolu (75 m?/1) poskytne v celkovém výtěžku 65 % žádnný pr^ukt o teplotě tání 2O9 až 211 °C n optici rotaci = +6,6 (methanoo).
B. Izolace ^/άΓοοΙ^ΟΓίΤύ enantiomerních volných bází
1. EnanOiomerní sůl N-karbarmylfoeylalrniou, získaná výše v odstavci A), se roztřepmm ti nasYcený vodný roztok hydroge^^^^anu šodného a -thylrcetát, organická vrstva se vysuší síranem hořečnrtým a bez záhřevu se zrhaltí ve vakuu. Olejovitý zbytek se rozpi^s^s^tí v bezvodém ttayletherl (50 až 100 ml/g) a pod povrch roztoku se za míchání uvádí suchý plamný chlorovodík, přččemž se vyloučí bílá pevná sraženina. Odpařením nadbytku chlorovodíku a etheru za .sn/ženího tlaku při teplotě místnoosi se ve výtěžku cca 96 % získá (-)ltrros-8-fllУr-5-(ip-fluorO-nal)-2,3,4,5a,5,1H-pylido[4,3-b]iorol-hldroycaooir. Tato látka se př-krystaluje trk, že se rozpustí v minimálním moožsví vroucího tthrnolu a k roztoku se až do zákalu přidává tthylttatr. Získá st produkt ve formě malých bílých kr^t^ků izolován ve výtěžta 75 ' %, o “teplotě tení 258 až 260 °C a optickzé rotaci [h°= -40,9 0 ^β^βηο^.
2. Analogickým způsobem st ze sooi výše v odstavci A2. získá ( + Мгш-8-
-fluor-S-(p-01lУoOtoyl)-2,3,4,4a, 5,1 H-pylido [4,3-b] ioryl-ayrгychacrir. Výtěžek surového produktu činí 96 %, po yřekryttrlyiání pak 75 %. Produkt má teplotu tání 260.až 262,5 °C a optickou rotaci W . = +39,2 0 (me-haaoo),
P ř í k la d 9 štěpení rl-4-ayroУhy-4-(ylfluootonyl)-máttlné kyselinl
A. K roztoku 14,0 g (0,35 mol) hydroxidu sodného ve 100 ml vodl st přidá 18,0 g (0,10 mol) obchodního grmo-(py-luyrOtnyl)egama-butyrylrktynu a směs se 40 minut zahřívá к varu pod z^tiým chtíčem. Po chlazení na 0 st k otavní směsi během 1 aydLny přidá při teplotě 0 až 15 °C 70 ml 6N kyseliny chlorovodíkvé. Vzniklý bílý pevný materiál se odfiltruje a po promytí pentanem a vysuSení na vzduchu poskytne 18,43 g (výtěžek 93 %) racemické 4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)máselné kyseliny. Při zahřátí na teplotu cca 100 °C přechází tato hydroxykyselina zpět na výchozí lakton.
B. 18,43 g (0,093 mol) shora připravené hydroxykyseliny se za mírného záhřevu rozpustí ve 200 ml ethylacetátu а к roztoku se přidá roztok 15,04 g (0,91 mol) d-efedrinu (Ш573 л + 11,4 0 v acetonu) v 80 ml ethylacetátu. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, pak se vyloučené krystaly odfiltrují a vysuší se na vzduchu. Získá se J8,3 g materiálu o teplotě tání 97 až 99 °C. Tento materiál se překrystaluje tak, že se rozpustí v minimálním množství horkého ethylacetátu a roztok se nechá přes noc stát při teplotě místnosti. Po třech takovýchto krystalizacích se získá 8,9 g soli d-efedrinu s 1-4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)máselnou kyselinou, o teplotě tání 105,5 až 106,5 °C.
Tento produkt se vyjme směsí 300 ml ledové chladné 5% kyseliny chlorovodíkové a 150 ml ethylacetátu, vodná fáze se extrahuje pětkrát vždy 100 ml studeného ethylacetátu, spojené organické extrakty se promyjí nasyceným roztokem chloridů sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření roztoku ve vakuu na malý objem se získá 3,8 g 1-enantiomeru ve formě krystalů o teplotě tání 98 až 104 °C a optické rotaci W573 s -32,6 °. Po překryštelování z methylenchloridu činí optická rotace ^-573 = -33,4 °. Dalších 0,4 g produktu se získá ze spojených filtrátů ze tří výše popsaných krystalizací.
C. Odpařením prvního filtrátu z výše uvedeného odstavce В ve vakuu к suchu se získá
15,5 g zbytku, který se vyjme směsí studené 5% kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu. Vodná fáze se extrahuje čerstvým ethylacetátem, spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odpaří. Získá se 8,19 g (0,040 mol) hydroxykyseliny, která se vyjme 100 ml čerstvého ethylacetátu a přidá se к ní roztok 6,60 g (0,040 mol) 1-efedrinu v 50 ml ethylacetátu. Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti, načež se vysráženů sůl odfiltruje a vysuší se na vzduchu.
Získá se 12,2 g soli o teplotě tání 101 až 104 °C. Z této soli se po čtyřnásobném překrystalování z ethylacetátu získá 8,2 g soli 1-efedrinu s d-4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)máselnou kyselinou, o teplotě tání 105,5 až 107 °C. Rozkladem této soli působením ledově chladné 5% kyseliny chlorovodíkové a ethylacetátu, za použití postupu popsaného výše v odstavci B, se získá 4,0 g d-hydroxykyseliny o teplotě tání 98 až 104 °C a optické rotaci [caJj>78 = +33>’ ’·
Příklad 10 d(+)- a l(-)-gaaa-(p-fluorfenyl)-gama-butyrolakton
A. 250 mg (1,26 mmol) 1(-)-4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)máselné kyseliny, připravené v části В příkladu 9, se rozpustí v 15 ml ethylacetátu а к roztoku s přidá několik krystalů p-toluensulfonové kyseliny. Směs se 25 minut zahřívá к varu pod zpětným chladičem, pak se ochladí na teplotu místnosti, promyje se nasyceným roztokem chloridu sodného a vysuší se síranem hořečnatým. Po odpaření rozpouštědla se získá 216 mg (91 %) 1-laktonu ve formě bílé pevné látky o teplotě tání 52 až 54 °C a optické rotaci (--^573 = -4,0 °.
B. Stejným zpracováním d(+)-4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)máselné kyseliny se získá d-lakton o optické rotaci '^'573 = +4,3 °.
Příklad 11
5-(p-fluorfenyl)-2-hydroxytetrahydrofuran
А. К roztoku 594 mg (3,0 mmol) d(+)-4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)máselné kyseliny o optic221807 ké rotaci = 33,1 ° (aceton), ve 25 ml ettylecetátu se přidá 10 mg hyPrátu p-toluensulfonové kyseliny a směs se 30 minut zaltfivá k varu pod zpětným chladičem. Rozppuštědlo se o^i^ř^a^ří ve vakuu, přčeemž poslední stopy rozpouštědla se odstraní odpařením s 20 ml toluenu. Zbylý lakton se vyjme 30 ml čerstvého toluenu, roztok se v dusíkové atmosféře ochlad v chladicí léizni tvořené pevným kysličníeem uM^itym v acetonu na -74 °C a za udržování teploty pod -72 °C se к němu přikape během 30 minut 4,2 ml (3,3 mc>o) 0,804M diisobutylal^u^ini^umh^c^x^idu v hexanu.
Reakční směs se ještě 30 minut mícM při teplotě od -72 do -74 °C pak se k ní přidá meeneHo]^ a směs se olrfeje na 0 °C. RozpoiištěPlo se oPpaM ve va^^ zbytek se čtyřikrát trituruje s vroucím methanolem a meehanol se odstraní filtrací. Spojené meehannoické extrakty, se odpeiř na viskózní svěěleilutý olejovitý zbytek, která při chromaaooraaii na tenké vrstvě dává pouze jedinou skvrnu. Tento maaertál se bez dalšího čištění používá jako meeiprodukt.
B. Postupem popsaným v odstavci A se levotočivá 4-hyProxy-4-(p-fluuilenyl)málllπá kyselina, připravená postupem popsaným výše v příkladu 9, a obchodně dostupná racemická sloučenina, převedou na odppoídaaící enantiomerní a racemické sloučeniny uvedené v názvu.
P.říkl a d 12
Analogickým postupem jako v příkladu 11 část A, se za poiiŽití vždy (^povíd^cí d-, 1- nebo dl-4-^yrProxy-4-aryamáselná kyseliny nebo 5-hyProxy-5-arylíaleroíá kyseliny, nebo odppuídprícíhu lakToou, připraví následduící sloučeniny:
pokud q = 1 pokud q = 2
Z1 | Z1 |
H | H |
o-F | p-F |
m-F | o-F |
p-OCH^ | p-OCH3 |
m-OCH-j |
Potřebné laktony ó-aryl-ó-hyfdroxyvalarových kyselin se připraví postupem, který popsaai Cologne a spol. ' v Bull. Soc. Chim. France, 2005-2011 (1966); Chem. Abssr. 65, 18547d (1966).
Píkl^ad 13
ОЬ-^Лп! syntéza enirntlomerů 8-iltur-5-(ρ-flυorienУ·)-2-[4-—ylat>oy-4-(ppfluoofelyУ)bbtyl]-2,3,4,4a, 5>9b-hexakhyipo-1 H-pyrido ' [ 4,3-bl indolu alfa-θnnπtUomlr
230 mg 5-(p-ftuoieθryrl)2--Уddooэy1letahtyPrufuгaπu, získaného z D( + )-4-hydroxy-4-(p4ftuoilπIyfl)másllná kyseliny postupem popsaným v čáási A příkladu 11, se rozpussí ve 30 ml mmthanolu, přidá se 404 mg (1,25 mmmo) pre^toč^ého 8-iluur-5-(p-fluurfeπyl)-2,3,4,4r,5>9b-hexatyУpou1H-ppriPu[4,3-bSiπPulu ve formě volné báze, směs se 15 minut míchá, pak . se k ní ' přidá 150 mg 10% paláádia na uilí jako katalyzátoru a reakční směs se za míchání hyPro genuje za atmosférického tlaku. Po odeznění spotřeby vodíku se katalyzátor odfiltruje a rozpouštědlo se odpaří ve vakuu.
Zbytek se roztřepe moei ethylacetát a 10% vodný roztok hydroxidu sodného. Vodná vrstva se znovu extrahuje ethylacetátem, spojené extrakty se vysuší síranem hořeěnatýfa a odpaří se ve vakuu k suchu. Zbytek se chromatooraaujt na 20 g silikagelu za poouití ethylacetátu jako elu&áího činidla. Frakce obsahhjjcí žádaný produkt se spojí, odpaří se k suchu, zbytek se vyjme ethyletheeem a přidáním etherického roztoku chlorovodíku se převede na hydroohlorid. Získá se 144 mg ž^anéto h/drocřřorl.du o tepLo^ tání 248 až 252 °C a optické rotaci [л/р2 = +30J 0 (me^aanl). PodXe analýzy vysokotlatou ^palinovou chromm^^a^í činí čistota produktu 97,5 %.
bete-ena^ti^c^mer
K roztoku 53 mg (0,95 mmo) hydroxidu draselného v 50 ml moehanolu se v dusíkové atmosféře přidá 613 ml (1,9 mmo) levotočivého 8-fljor-5-(o“fjuc>rtenyl)-2,3,4,4a,5,9b-ttxalhrdro-1 H-pprido(4,3-bí ^^l-ty^ochlori^ ( Гс<3^ = -40,9 0 v metanolu) a směs se míchá až do úplného rozpuštění. K roztoku se přidá 346 mg (‘,90 mnmo) levotočivého 5“(o“fjuortnIyιl)-2thddroly/tettt]yfdrofuranu (připraven postupem popsaným v části B příkladu 11 ), rozpuštěného v malém objemu metanolu, výsledný roztok se 15 mnut míchá při teplotě oissnno^ pak se ochladí na 5 °C a b^em 20 minut se k němu ^itá I20 mg (1,90 mooo) natruumkyanborohydridu v malém mnžssví meehanolu.
Reakční směs se 45 minut míchá při teplotě Ostnoosi, pak se k ní přidá 250 mg hydroxidu draselného a výsledná směs se míchá až do úplného rozpuštění. Rozpooutědlo se Odppří ve vakuu a zbytek se roztřepe moei ethylacetát a vodu. Po reextrakci vodné fáze se spojené organické extrakty vysuší síranem hořečnatým a odpaří se ve vakuu. Získá se 1,014 g olejovatého odparku, který po chržmohožгaafi na 30 g s^kas^u, postupem popsaný výše, postytne 653 mg žádaného produktu ve formě oleje. Tento olejovitý maatelál se shora popsaným postupem převede na tydrožhtorid. Získá se 400 mg ^^οαΜ-ΟΡί^ o teplotě tání 252 až 257 °C '^oz^a^ a opticlcé rotaci W j = -ЗЗ,7 0 (oeththn0), který je podle vysokotlaké kapalinové hhržmahožgrhit tvořen beta-enaotžomerem o čistotě 99 %.
Dalším zpracováním matečných louhů se získá druhý p^c^díL produktu o hmoonnoti 80 mg a t^lttě tán 254 až 258 °C (rak^d). Celkový výtěži čirá 56 %.
gamoaeematiomer
Ve 23 Ol oeehaaolu se rozpustí 2,07 mg (6,4 mmo) d(·^)-8-alužr-5-(o-fljžгft]oУ.)-2,3,4,4a,5,9b-htxhtydro-1H-pyridž Γ4,3-b)iodžl-tydržhhlžridu ( W = +39 °) a 1,3 g (7^ Mmo) levotočivého 5-(o-iLj’žOfeonyl)2 2-hydžO}yrt<alatly)rdrolUxraou, roztok se v dusíkové atmosféře 15 oinu: míchá při teplotě oístaoosi, pak se k němu přidá 300 mg 5% paládia na mí jako katalyzátoru a směs se 3 hodiny hydrogenuje za htoožféri.ckého tlaku.
Zpracováním reakční směsi postupem popsaným výše pro alfa-enaotžootr se získá 2,4 g surového produktu ve formě žluté pěny. Pěnnoitý moaterál se rozp^sí ve 40 Ol acetonu a roztok se přidá k 20 ol ethylenem nasyceného chlorovodíkem. Směs se nechá 2 hodiny stát při teplotě oístaoosi, načež se zfiltruje, čímž se získá 980 mg hrdrochtoridu. Odpařením fH^ětu se získá 1,7 g pěnovitého zbytku. Shora uvedené ornat^á^ se separátně dhr^matograf^ují na silkaagelu a na frakce žb8aαtUjcí produkt se znovu působí chlorovodíkem.
Získá se jtdoαk 140 mg produktu o optici rotaci [fl]D +1,4 0 (methano) a jednak 800 mg ^rotoktu o optické rotaci falD = +1,7 0 ^etnano). Oba tyto poddly t^^^ tóní 254 až 256 °C a podle vysokotlaké kapalinové chromaaožrlait jsou tvořeny vždy ga°a~ -eoаntžooereo o čistotě 98 %.
epsilon-enantiomer
Postupem popsaným výše pro alfa-enantiomer se nechá reagovat 968 mg (3,0 mmmi) 11-)-8-fluor-5-( p-fluorfenl )-2,3,4,4a, 5, Sb-hexatydro-1 H-pyrido [4,3-b]indil-hydricW.oridu ' o optické rotaci [oí]D = -40,9 ° a ekvimoHrní imo^vi pravotočivého 5-^^1^^0^1)-2-hyUrixytrtrahydrifuranu získaného postupy podle Siásti B1 příkladu 8 a části B příkladu 11. Získá se 1 300 mg surového delta-enantoomeru ve formě světležlutého pryskyřiČnatého maatriálu. Tento pryskyřičnatý matteiál se převede na hydrochhorid. Výtěžek hydrochloridu tajícího při 240 a3 250 °C ^Lní 835 mg (57 %. Tento h/drochhorid se chrommaooriafuje na 30 g sLlk^É^gelu, frakce obsahhUící produkt se odpaří a na zbytek se znovu působí chlorovodíkem· Získá se 610 mg 3ádaného produktu o teplot tání 257 a3 260 °C a opl^ck^ rotaci = “2»7 ° (merhahoi), jeho3 čistota podle vysokotlaké kapalinové hhroшatourihir činí 98 %.
Příklad 14
Za pouUití postupu popsaného v příkladu 8 se rozštěpí násseduUicí dl-trans^-ary!-2,3,44 4 a, 5,98-)1^^^^0-1 H-ppyrdd^l-b] indoly na pravotočivé a levotočivé enantiomery, které se izolují ve formě hydroechoridů;
Y1
X1 | Y1 |
H | H |
H | p-F |
H | o-F |
F | H |
F | o-F |
F | m-F |
PPíklad 15
Postupem podle příkladu 13 se za pooUití ^cern^kých nebo mantiomerních 5-ary1-2,3,4,4a,5,9b-hexathddOi11н-pidol[4,3-b]indol-hydrichluridů, připravených výše, ad-, 1- nebe dl-soomerů 5-hryl-2-ϊdUrixytrtaahydrifuranu nebo 6-hryl22hlfцrdroxyteihhlyudoopyrunu získej vidy enantiomery a Uiasterθomrry násled^ícího obecného vzorce
pokud η = 3
X1 | *1 | Z1 |
H | H | H |
H | H | p ~ц’ |
я | H | p-íxh |
F | p-F | m-F |
F | p-F | • o γόη.. |
F | H | У ' |
H | p-F | |
H | o-F | |
F | H | H |
pokud η = 4
X, | Y1 | |
F | H | Я |
F | H | m-0CH3 |
H | p-F | H |
H | m-F | o-F |
H | H | o-OCH3 |
H | p-F | p-F |
H | o-F | o-F |
F | p-F | p-F |
F | p-F | р-ОСНЦ |
F | p-F | H |
H | H | H |
Pokud se namísto paládiového katalyzátoru použije katalytického množství katalyzátoru na bázi platiny, rhodia, ruthenia nebo Raney-niklu, a reduktivní alkylace popsaná v příkladu 13 pro alfa-enantiomer se provádí při teplotě od -10 °C do 50 °C za tlaků pohybujících se od atmosférického tlaku do 1,0 MPa za použití shora zmíněných laktolů a 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyridoΓ4,3-b]indolů, získají se analogicky rovněž výše uvedené sloučeniny.
Výše uvedené produkty se obdobně získají i v tom případě, opakuje-li se reduktivní alkylace s výše zmíněnými reakčníini složkami, ale za použití natriumkyanborohydridu jako redukčního činidla (jak je popsáno v příkladu 13 pro beta-enantiomer), a pracuje-li se při teplotách od -10 °C do 50 °C.
Příklad 16
A. dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)butyl] -2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b]indol-асеtát
К 5 g dl-trens-3-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2- ' 4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-hydrochloridu v 75 ml vody se přidají 3 ml vody obsahující 1,0 g hydroxidu sodného a uvolněná báze se extrahuje 150 ml diethyletheru. Etherická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a přidá sekni 1 ml ledové kyseliny n t>ve. Organické rozpouštědlo a nadbytek kyseliny octové se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se trituruje s hexanem e pak se odfiltruje.
B. Enanti omámí trnns-6-fljorp5-(i·-if.uorfenyl)-2-[Ч-О^’^гоз^у^-^^^(p-fl uorf enyDbuty 1 -2,3,4,4a,5,9b-0exa^ord^Oz 1 --р^п^Со [4,3-bKíndo-citrát
-УгосС-о^С gaϋ-enantioieru sloučeniny uvedené v názvu připravený podle příkladu 13, se shora popsaným postupem převede na volnou bázi. Ether se o^J^i^n^:í n volná báze se vyjme ethano^m. K ethanoicckému roztoku se přidá ekvimoární mLnožsví bezvodé kyseliny citrónové rozpuštěné v о^апо^ a výsledná směs se 15 míchá. Odpařením rozpouštědla ve, vakuu se získá žádaný citrát·
Za použií shora popsaného postupu se analogickým způsobem za použil kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny ieaeinzvk, kyseliny filmařové, kyseliny jantarové, kyseliny mléčné, kyseliny vinné, kyseliny glukonové, kyseliny cukrové nebo kyseliny i-tojuensulfonzvк a lbbovolné ze sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I zís^i^ají další ftreaceujicky jpiZřebitelnк sooi s kyselinami.
P říkl- t C 17
Aitagonisováií účinků aimétaminu nn krysy - provedení s výsledky testu
Účinky sloučenin podle vynálezu na hlavní příznaky vyvolané ai‘etнiinem se testují na krysách za ioojítí škály podle vzoru, který pop^sai Quunton n -aeliwell, n Welssman. Skupiny po 5 krysách se wníítí do ' zakrytých klecí z plastické -íc^o;i> o rozměrech cca 26 cm i 42 cm i 16 cm. Po krátké aklimatizaci v klecích se krysám z každé skupiny podá subkutánně testovaná sloučenina n po 1, 5 a 24 hodinách pak intraieriOoneálnt 5 mg/kg d-tolfetnmn-suufátu. Zn 1 hodinu po podání —^«^'teminu se u každé krysy pozoruje oharekteristCcké chování po podCíní tméttminu, irojevující se pohybem krysy okolo klece. Nn základě odezvy po podání am<^ttm.nu při různých dávkách testovtných sloučenin je možno stenoovt účinnou dávku přísjuš-é sloučeniny potřebnou k tnttgonisování nebo blokování ch-arakeeisSického chování po podání amettminu, projevujícího se pohybem po kleci, u 50 % pokusných krys (ΕΏ^θ). čts zvolený pro vyhodnocování spadá do doby vrcholného účinku airfetaminu, který se projevuje za 60 nž 80 minut po podání této látky.
Shorn popsaným postupem byly testovány následnicí 4a,9b-trtnu-ulojčeniny co do schopnoosi blokovat účinky ameitminu nn chování pokusných zvířat.
Tabulka A | a V1 |
Výsledky dosažené se směsi diastereoieгů těch sloučenin, v nichž H obsahuje sekundární alkoholovou skupinu a jednoho dituteeeoierů Л-щО- 4a, ЭЬ-·^,^--)^-!ldropiridoindolů
X1 | Y1 | R | 1 hod | ED50 (mg/kg) 5 ' hod | 24 hod | |
H | H | Н^бН-ССН” | 0,032-0,1 | 0,032-0,1 | 0,1 | -0,32 |
H(t) | H | р-РСбН4СН-(СН2)з- OH | 0,1-0,32 | 0,1-0,32 | 0,1 | -0,32 |
H | H | p-^HH3OH6H4^H-I^HH2) 3- | 0,1-0,32 | 0,1-0,32 | ,1,0 | |
H | H | P-W^C-ÍCH^3- | ~ 0,32 | 0,1-0,32 | 0,32 |
O
22180?
pokračování tabulky A
X1 | Y1 | R | 1 hod | ED50 (tng/kg) 5 hod | 24 hod |
F | p-fluor | C6H5CH-(CH2)3- | OJ-0,32 | 0,1-0,32 | <0,32 |
OH | |||||
F | o-fluor | p.íí!6H4CH-(CH 2)3- OH | < 0.32 | <0,32 | < 0,32 |
F | p-fluor | p-K6H4CH-(CH2)3- | - 132-0,1 | 9,032-21 | 0,032-0, |
ÓH | |||||
F | p-fluor | p-CH,OC,H.CH-(CH9)„ Óh | 7,1-0,32 | <0,1 | <0,32 |
F | p-fluor | p-fc6h4c-(ch2)3- | <1,0 | <1,0 | < 1,0 |
H(b) | H | H | 3,2-32 | >3,2 | > 32 |
H(b) H(b) | H H | C2H5 сбн5си2- | ^1,0 Л-10 | >3,2 3,2-32 | NT c >32 |
H(b) Navane | H (per os) | C6H5(CH2)3- | 3,2-10 0,32-1,0 | 3,2-10 >10 | >10 >32 |
Legenda:
(a) pro odpovídající 4a, 9b-cis-analog nalezena hodnota ^56 mg/kg (za 1 ho- dinu) (b) americký patentní spis č- 3 991 199 (c) netestováno (d) cis-9- [3-( 4-methyl·-1 -piperazinyDpropyliden]-2-(ditnethylsQlf onamidojthioxanthen (americký patentní spis č. 3 310 553)
Tabulka В
Výsledky testu, při nichž byly sloučeniny podle vynálezu, uvedená v tabulce A, porovnávány s odpovídajícími delta-subst.-5-aryl-1,2,3,4-tetrahydropyridoÍ4,3-b]indoly z amerického patentního spisu Č.4 001 263. Fro každou dvojici jsou nejprve uvedeny výsledky dosažené se známou sloučeninou (a) a potom výsledky dosažené se sloučeninou podle vynálezu (b). Kde je to uvedeno, byla testovaná látka podána rovněž orálně (p.o.) a testy byly prováděny 48 hodin
X1 | Y1 | R | 1 hod | ED50 (nsg/kg) | způsob podání | ||
5 hod | 24 hod | 48 hod | |||||
H | H | C6H5CH-(CH2)3- | (a) 3,2-10 | 3,2-10 | >10 | - | i.p. |
ÓH | (b) 0,032-0,1 | 0,032-0,1 | 0,1-0,32 | - | i.p. | ||
F | p-F | d-FC6H4CH-(CH2)3- | (a) 0,1-0,32 | 0,1-3,2 | 1,0-3,2 | 3,2-1,0 | i.p. |
1 | (b) 0,032-0,1 | 0,032-0,1 | 0,032-0,1 | 0,1-0,32 | i.p. | ||
OH | (a) 1-3,2 | 0,32-1,0 | 1,0-.3,2 | - | p.o. | ||
(b) 0,32-1,0 | 0,1-0,32 | 0,1-0,32 | - | p.o. | |||
F | p-F | p-FC6H C(CH2) - | (a) 3,2-1,0 | >10 | - | - | i.p» |
δ | (bX.1,0 | <1,0 | <1,0 | i.p· | |||
F | O-F | p-fc6h4ch-(ch2)3- | (a) 0,32-1 | 1-3,2 | >10 | i^p. | |
ÓH | (b) 0,1-0,32 | cca 0,1 | cca 0,1 | - | i-«p. | ||
(b) < 1 | <1 | < 1 | - | p.o. |
Tabulka С
Výsledky testů (v ^ug/kg) s diastereoiuery elfa,beta a gama,delta separovanými v příkladu 5 a s každým z enantlomerů alfa, beta, gema, delta, získaných rozštěpením postupem podle příkladu 6. V každém z těchto příkladů odpovídají sloučeniny vzorci
sloučenina | [<X1D | 1 hod | EDj0 (/ig/kg) 5 hod | 24 hod |
elfa,beta,gama,delta | - | 32-100 | 32-100 | 32-100 |
(směs diastereomerů) | ||||
alfa,beta | - | - | 32-100 | 32-100 |
alfa | *32,2 0 | 120 | 32-100 | 32-100 |
beta | -33,C 0 | >1 000 | ->1 000 | >1 000 |
gama,delta | - | - | 32-100 | 32-100 |
game | *3,1 | 180 | 32-100 | 32-100 |
delta | -2,7 | Я 000 | 560 | 320-1 000 |
Tabulka D
Hodnoty (mg/kg) získané s vyčištěnými enantiomery elfa, beta, gama a delta odpovídajícími vzorci uvedenému v tabulce C, ale připravenými postupem popsaným v příkladu 13. Testy byly prováděny 72 hodiny enantiomery BR0 (mg/kg) (viz vzorec
u předchozí tabulky | 1 hod | 5 hod | 24 hod | 48 hod | 72 hod | |
alfa | +30,1 0 | 0,023 | 0,014 | 0,033 | cca 1 | >10 |
beta | -33,7 0 | > 10 | 5,7 | > 10 | z10 | >10 |
gama | + 1,7 0 | 0,178 | 0,045 | 0,018 | cca 1 | z 1 |
delta | - 2,7 0 | Z 10 | 5,7 | j10 | > »0 | z10 |
Příklad 18
Inhibice vazby ^H-spiroperidolu na receptory dopaminu - provedení a výsledky testu
Bylo zjištěno, Že relativní afinita léčiv к vazebním místům dopaminu je v korelaci s jejich relativní farmakologickou účinností co do ovlivňování chování zprostředkovávaného pravděpodobně receptory dopaminu lviz například Buřt a spoll, Molecular Pharmacol., 12 800 - 812 (1976) a zde citované literární piáce]. Vynikající zkoušku schopnosti vázat se na neuroleptické receptory vyvinuli Leyson a spol. [Biochem. Pharmacol»e 2J, 307-316 (1978)] za použití ^H-spiroperidolu (spiperonu) jako značeného ligandu. Používá se následujícího postupu:
Samci krys (Sprague-Dawley, CD, 250 až 300 g, Charles River Laboratories, Wilmington, HA) se dekapitují a jejich mozky se okamžitě vyjmou na ledově chladnou skleněnou desku к odstranění corpus striatum (cca 100 mg/mozek). Tkáň se homogenizuje ve 40 objemech (1 g * 40 ml) ledově chladného tris-pufru o pH 7,7 (50 mM tris £hydroxymethyl aminomethen-hydrochlorid). Homogenát se dvakrát odstřeluje vždy 10 minut při 50 000 -g (20 000 otáček/min^ přičemž intermediární sraženina se rehomogenizuje ve stejném objemu čerstvého shora uvedného pufru.
Finální sraženina se opatrně suspenduje v 90 objemech studeného, čerstvě připraveného (starého méně než 1 týden) 50 mM tris-pufru o pH 7,6, obsahujícího 120 mM chlorid sodný (7,014 g/litr), 5 mM chlorid draselný (0,3728 g/litr), 2 mM chlorid vápenatý (0,222 g/litr), 1 mM chlorid hořečnatý (0,204 g/litr), 0,1 % kyselinu askorbovou (1 mg/ml) a 10 ^iM pargylin (100^ul zásobního roztoku/100 ml pufru; zásobní roztok = 15 mg/10 ml redestilované vody). Itysellna askorbová a pargylin se denně přidávají čerstvé.
Tkáňová suspenze se na 5 minut umístí do vodní lázně o teplotě 37 °C к zajištění inaktivace tkáňové monoaminooxidázy a až do použití se chladí ledem. Inkubační směs sestává z 0,02 ml roztoku inhibitoru, I,0 ml tkáňového homogenátu a 0,j ml značeného materiálu (^H-spiroperidol, New England Nuclear 23,6 Ci/mmol) připraveného tak, aby jeho obsah ve finálním inkubečním prostředí byl 0,5 nM (obvykle se ředí 2,5 Д11 zásobního roztoku 17 ml redestilované vody).
Zkumavky se inkubují postupně vždy 10 minut při teplotě 37 °C ve skupinách po třech, načež se z každé inkubační zkumavky 0,8 ml směsi zfiltruje přes filtr (Whatman GF/B) za použití účinné vakuové vývěvy. Každý filtr se přenese do scintilační nádoby, přidá se 10 ml kapalného scintilačního fluoridu vápenatého a obsah každé nádoby se několik sekund intenzívně míchá. Vzorky se nechají stát přes noc? až filtry zprůsvitní, znovu se promíchají, načež se 1,0 minuty měří radioaktivita.
-15 3
Množství vázané látky se vyjadřuje v počtu fentamol (10 mol) JH-spiroperidolu, vázaných na mg proteinu. Trojmo se rovněž provádějí kontrolní pokusy (nosné prostředí neb 1-butaclamol, 10 M; 4,4 mg rozpuštěny ve 200 Д21 ledové kyseliny octové, pak roztok zředěn redeštilovanou vodou na 2,0 ml zásobního roztoku o koncentraci 10“4 M, který se uchovává v chladničce), slepé pokusy (d-butaclamol, 10”? M; 4,4 mg/2 ml pro přípravu 10”4“ M zásobního roztoku; jinak stejný postup jako při použití 1-butaclamolu) a pokusy s roztoky inhibitoru. Za použití semilogaritmického papíru se zjistí koncentrace potlačující vazbu o 50’% (IC^q). Nerozpustné testované látky se rozpuštějí v 50% ethanolu (koncentrace ethanolu v inkubačním prostředí 1 %).
Výsledky dosažené s různými formami trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyridof4,3-b]indol-hydrochloridu jsou shrnuty do následujícího přehledu:
sloučenina inhibice vazby ^H-spiroperidolu (mM)
směs a j^-diastereomerů | 21 |
^Д-diestereomer z příkladu 5 | 23 |
pravotočivý л-enantiomer | |
z příkladu 6 | 22 |
levotočivý β-enantiomer | |
z příkladu 6 | 1 800 |
j;d-diastereomer z příkladu 5 | 23 |
sloučenina | inW^ice vazby ^-spirop^i^:LUoL^u IC5Q (mM) |
pravotočivý y-enantiomer | |
z příkladu 6 | 25 |
levotočivý á-enantiomer | |
z příkladu 6 | 350 |
Příklad 19
Tablety
Smísením následujících složek v uvedených hmotnostních poměrech se připraví tabletový základ.
sacharóza (USP)80,3 tapiokový ákrob13,2 stearát hořečnatý6,5
K tomuto tableoovámu základu se přimísí takové moosSví y-enantiomeru trans-8-fluor-5- (p-fluorf enyl) -2- [4- (p-fluorfeinl) - 4-hydrBxybuty1) -2,3,4,4a,5,9^-he:^i^lh^y^r^<^-1 H-pyrido[4,3-b)inUtl-Uydrtchltridu, aby se po níže uvedeném zpracování získaly tablety obseaující 1,0, 2,5, 5,0, resp. 10 mg účinné látky. Výsledné směsi se pak běžným způsobem zpracuj na tablety o hmoStntti 360 mg
P říkl ad 20
Kapsle , Připraví se směs obsaahjcí následujcí složky:
uahičitan·vápenatý 17,6 sekundární fosforečnan vápenatý 18,8 křemičitan hořečnatý· (USP) 5,2 laktóza (USP) 5,2 bramborový Škrob 5,2 stearát hořečnatý ' 0,8
K této smmsi se přidá další poddl stearátu hořečnatého o hmootnosi 0,35 g a takové Minoství trans-S-fern!-^- (4-hlduotyl-4feeylbbUtl)-2,3,4,40,5,9b-hexalwУuo-1 H-pyrido [4,3-b] indol-hydrochloridu, aby se po níže popsaném zpracování získaly kapsle ^snahu^! 1,0, 2,5, 5,0, resp. 10 mg účinné látky.
Připravenými směsmi se plní běžné tvrdé želat^nové kapsle v mnoesví 350 m»/kapsle.
Píkl^ ad 21
Suspenze
Připraví se suspenze Ul-t0ant-8-fUoor---(p-fluorfenyl)-2-[UlUySroxy-4-(p-meuatxyfenyl) butyl]-2,3,4,0a,5>bbuhex0Uydro-1H-pplidct4, S-bJiráol-acet^u o následuji složení:·
účinná látka
70% vodný sorbitol glycerin (USP) arabská guma (10% roztok) polyvinylpyrrolidon destilovaná voda
25,00 g
741,29 g
185,35 g
100,00 ml
0,50 g doplnit do 1 litru
К této suspenzi se к zlepšení organoleptických vlastností mohou přidat různá sladidla a chulové přísady. Suspenze obsahuje zhruba 25 mg účinné látky v 1 ml·
Příklad 22
Sesamový olej se sterilizuje dvouhodinovým záhřevem na 120 °C, načež se к němu přidá takové množství práškového právotočivého d-enentiomeru trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2- [4- (p-f luorf enyl -4-hydroxybu tyl] -2,3,4,4e, 5,9b-hexahydro-1 H-pyrldo [4,3-b] indol-hydrochloridu, aby výsledná suspenze obsahovala 0,025 % hmotnostních účinné látky· Pevná účinná látka se v oleji důkladně disperguje za použití koloidního mlýnu· Výsledná suspenze se zfiltruje přes síto 100 až 250 ok a plní se do sterilních ampulí, které se pak zataví.
Claims (4)
1. Způsob výroby trans-2-substituovaných-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indolů obecného vzorce I (I) ve kterém vodíkové i trans
X1 a Z1 n
atomy navázané na atomech uhlíku v polohách 4a a 9b jsou ve vzájemném uspořádání které jsou stejné nebo rozdílné, znamenají vždy atom vodíku nebo fluoru, představuje atom vodíku, atom fluoru nebo methoxyskupinu a má hodnotu 3 nebo 4, vyznačující se tím, že se právotočivý nebo racemický amin obecného vzorce VIII (VIII) ve kterém
X1 a Y1 mají shora uvedený význam, nechá reagovat s ekvimolárním množstvím sloučeniny obecného vzorce XIV (XIV) ve kterém
Z) mé shora uvedený význam a q mé hodnotu 1 nebo 2, v přítomnosti inertního organického rozpouštědla a v pMOomnosSi redukčního činidla, jímž je ekvivalentní mmnoství natriumkyanborolhydridu nebo vodík a katalytické mnosSví katalyzátoru na bázi ušlechtilého kovu, při tepictě od -10 do 50 °C.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačuje! se tím, že se jako katalyzátor pouHje paládiím.
3. Způsob podle bodu 1 nebo 2, vyznačujeí se tím, že se používá pravotočivý výchozí amin.
4. Způsob podle lbbovolného z bodů 1 až 3, vyzne^^ící se tím, že se jako výchozí amin pouHje sloučenina vzorce
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US06/005,698 US4224329A (en) | 1979-01-23 | 1979-01-23 | 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS221807B2 true CS221807B2 (en) | 1983-04-29 |
Family
ID=21717248
Family Applications (4)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS8098A CS221806B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a5, 98-hexahydro-1h-pyrido/1,3-b/indole |
CS815710A CS221807B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole |
CS815712A CS221809B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the dextrorotary trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole |
CS815711A CS221808B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofurane |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS8098A CS221806B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a5, 98-hexahydro-1h-pyrido/1,3-b/indole |
Family Applications After (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS815712A CS221809B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the dextrorotary trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole |
CS815711A CS221808B2 (en) | 1979-01-23 | 1980-01-03 | Method of making the 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofurane |
Country Status (34)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US4224329A (cs) |
JP (4) | JPS55100386A (cs) |
KR (1) | KR830001932A (cs) |
AR (1) | AR231291A1 (cs) |
AT (1) | AT376674B (cs) |
AU (1) | AU521986B2 (cs) |
BE (1) | BE881283A (cs) |
CA (1) | CA1144168A (cs) |
CH (2) | CH651040A5 (cs) |
CS (4) | CS221806B2 (cs) |
DD (2) | DD149071A5 (cs) |
DE (1) | DE3002367A1 (cs) |
DK (1) | DK25580A (cs) |
EG (1) | EG14767A (cs) |
FI (1) | FI800179A7 (cs) |
FR (3) | FR2447379A1 (cs) |
GB (1) | GB2041925B (cs) |
GR (1) | GR73567B (cs) |
HU (3) | HU188201B (cs) |
IE (1) | IE49500B1 (cs) |
IL (1) | IL59189A (cs) |
IN (1) | IN153300B (cs) |
IT (1) | IT1149927B (cs) |
LU (1) | LU82105A1 (cs) |
NL (1) | NL8000385A (cs) |
NO (2) | NO151895C (cs) |
NZ (3) | NZ197581A (cs) |
PH (4) | PH15736A (cs) |
PL (4) | PL126032B1 (cs) |
PT (1) | PT70724A (cs) |
SE (3) | SE441358B (cs) |
SU (3) | SU1168094A3 (cs) |
YU (2) | YU269379A (cs) |
ZA (1) | ZA796374B (cs) |
Families Citing this family (18)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4431649A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-14 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
US4337250A (en) * | 1979-07-30 | 1982-06-29 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
US4432978A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-21 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans-pyridoindole |
US4431646A (en) * | 1979-07-30 | 1984-02-14 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
US4427679A (en) | 1981-01-16 | 1984-01-24 | Pfizer Inc. | Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents |
US4477669A (en) * | 1982-09-30 | 1984-10-16 | Pfizer Inc. | Processes and intermediates useful in the preparation of flutroline |
US4467090A (en) * | 1982-09-30 | 1984-08-21 | Pfizer Inc. | Compound, 8-fluoro-5-(p-fluorophenyl)-2-[4-(p-fluorophenyl)-4-hydroxybutyryl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole |
US4451655A (en) * | 1982-05-17 | 1984-05-29 | Pfizer Inc. | Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation |
US4568748A (en) * | 1982-09-30 | 1986-02-04 | Pfizer Inc. | 2-Carbobenzoxy-8-fluoro-5-(p-fluorophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole |
US4698444A (en) * | 1982-09-30 | 1987-10-06 | Pfizer Inc. | 1,1-bis(p-fluorophenyl)urea |
JPS61248502A (ja) * | 1985-04-26 | 1986-11-05 | Pioneer Electronic Corp | 磁性材料の接合方法 |
US4672117A (en) * | 1985-09-16 | 1987-06-09 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carbolines |
US4636563A (en) * | 1985-09-16 | 1987-01-13 | American Home Products Corporation | Antipsychotic γ-carbolines |
US4798896A (en) * | 1988-01-19 | 1989-01-17 | American Home Products Corporation | Antipsychotic gamma-carboline N-oxides |
US5075315A (en) * | 1990-05-17 | 1991-12-24 | Mcneilab, Inc. | Antipsychotic hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridine derivatives |
DE69911995T2 (de) * | 1998-12-21 | 2004-09-02 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Benzisoxazole und phenone als alpha-2-antagonisten |
RU2329044C1 (ru) * | 2006-11-16 | 2008-07-20 | Андрей Александрович Иващенко | Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство |
CN116425670A (zh) * | 2022-07-15 | 2023-07-14 | 英矽智能科技(上海)有限公司 | 作为tead抑制剂的新型杂环化合物 |
Family Cites Families (9)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CA551241A (en) * | 1958-01-07 | S. Abbott Leslie | Production of substituted piperidines | |
US3382250A (en) * | 1966-12-07 | 1968-05-07 | Abbott Lab | Aroylalkyl derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-pyrido[4, 3b]indoles |
US3687961A (en) * | 1971-05-03 | 1972-08-29 | Abbott Lab | 8-fluoro-2-{8 3-(4-fluorophenylanilinopropyl{9 -gamma-carboline |
AR205452A1 (es) * | 1973-12-06 | 1976-05-07 | Endo Lab | Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles |
JPS50126699A (cs) * | 1974-03-20 | 1975-10-04 | ||
US4001263A (en) * | 1974-04-01 | 1977-01-04 | Pfizer Inc. | 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines |
AR206812A1 (es) * | 1974-04-01 | 1976-08-23 | Pfizer | Compuestos intermediarios de azaciclo(3,4-a)indoles 4- y 5-fenil substituidos desprovistos de actividad terapeutica |
SE7702301L (sv) * | 1976-04-08 | 1977-10-09 | Endo Lab | Trans-hexahydro-pyrido-indoler |
SE441448B (sv) * | 1977-05-23 | 1985-10-07 | Pfizer | Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar |
-
1979
- 1979-01-23 US US06/005,698 patent/US4224329A/en not_active Expired - Lifetime
- 1979-10-17 IN IN726/DEL/79A patent/IN153300B/en unknown
- 1979-10-22 PH PH23203A patent/PH15736A/en unknown
- 1979-11-05 YU YU02693/79A patent/YU269379A/xx unknown
- 1979-11-19 EG EG668/79D patent/EG14767A/xx active
- 1979-11-20 NZ NZ197581A patent/NZ197581A/en unknown
- 1979-11-20 AR AR278965A patent/AR231291A1/es active
- 1979-11-20 NZ NZ192175A patent/NZ192175A/en unknown
- 1979-11-20 NZ NZ197582A patent/NZ197582A/en unknown
- 1979-11-23 ZA ZA00796374A patent/ZA796374B/xx unknown
- 1979-12-28 NO NO794317A patent/NO151895C/no unknown
-
1980
- 1980-01-03 CS CS8098A patent/CS221806B2/cs unknown
- 1980-01-03 CS CS815710A patent/CS221807B2/cs unknown
- 1980-01-03 CS CS815712A patent/CS221809B2/cs unknown
- 1980-01-03 CS CS815711A patent/CS221808B2/cs unknown
- 1980-01-04 SU SU802865803A patent/SU1168094A3/ru active
- 1980-01-04 HU HU822859A patent/HU188201B/hu unknown
- 1980-01-04 HU HU8023A patent/HU184712B/hu unknown
- 1980-01-04 HU HU822858A patent/HU189174B/hu unknown
- 1980-01-07 PL PL1980231005A patent/PL126032B1/pl unknown
- 1980-01-07 PL PL1980221248A patent/PL120774B1/pl unknown
- 1980-01-07 PL PL1980231004A patent/PL126867B1/pl unknown
- 1980-01-07 PL PL1980231006A patent/PL126532B1/pl unknown
- 1980-01-15 SE SE8000329A patent/SE441358B/sv unknown
- 1980-01-15 GB GB8001232A patent/GB2041925B/en not_active Expired
- 1980-01-18 CA CA000343988A patent/CA1144168A/en not_active Expired
- 1980-01-21 GR GR60998A patent/GR73567B/el unknown
- 1980-01-21 JP JP561180A patent/JPS55100386A/ja active Granted
- 1980-01-21 CH CH456/80A patent/CH651040A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-21 CH CH5785/83A patent/CH648314A5/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-21 AU AU54765/80A patent/AU521986B2/en not_active Ceased
- 1980-01-22 DD DD80218578A patent/DD149071A5/de unknown
- 1980-01-22 LU LU82105A patent/LU82105A1/fr unknown
- 1980-01-22 IL IL59189A patent/IL59189A/xx unknown
- 1980-01-22 BE BE0/199065A patent/BE881283A/fr not_active IP Right Cessation
- 1980-01-22 KR KR1019800000225A patent/KR830001932A/ko not_active Ceased
- 1980-01-22 AT AT0033380A patent/AT376674B/de not_active IP Right Cessation
- 1980-01-22 IE IE121/80A patent/IE49500B1/en unknown
- 1980-01-22 IT IT19373/80A patent/IT1149927B/it active
- 1980-01-22 FI FI800179A patent/FI800179A7/fi not_active Application Discontinuation
- 1980-01-22 FR FR8001301A patent/FR2447379A1/fr active Granted
- 1980-01-22 NL NL8000385A patent/NL8000385A/nl not_active Application Discontinuation
- 1980-01-22 DK DK25580A patent/DK25580A/da not_active Application Discontinuation
- 1980-01-23 DE DE19803002367 patent/DE3002367A1/de not_active Ceased
- 1980-01-23 PT PT70724A patent/PT70724A/pt unknown
- 1980-05-16 JP JP6515480A patent/JPS5636475A/ja active Pending
- 1980-05-16 JP JP6515580A patent/JPS5636487A/ja active Pending
- 1980-05-16 JP JP55065153A patent/JPS5855151B2/ja not_active Expired
- 1980-05-28 FR FR8011815A patent/FR2453174A1/fr active Granted
- 1980-05-28 FR FR8011816A patent/FR2453175A1/fr active Granted
- 1980-06-17 PH PH24153A patent/PH15072A/en unknown
- 1980-06-17 PH PH24155A patent/PH15086A/en unknown
- 1980-06-17 PH PH24154A patent/PH17773A/en unknown
-
1981
- 1981-01-22 DD DD22761181A patent/DD156369A5/de unknown
- 1981-01-26 SU SU813233005A patent/SU1080746A3/ru active
- 1981-01-26 SU SU813233012A patent/SU1333239A3/ru active
-
1983
- 1983-12-13 YU YU02421/83A patent/YU242183A/xx unknown
-
1984
- 1984-07-27 NO NO843041A patent/NO843041L/no unknown
- 1984-09-11 SE SE8404555A patent/SE8404555L/xx not_active Application Discontinuation
- 1984-09-11 SE SE8404554A patent/SE8404554D0/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CS221807B2 (en) | Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole | |
JP3042894B2 (ja) | サブスタンスpアンタゴニストとしての置換ベンゾラクタム化合物 | |
US6410582B1 (en) | Thienylazolylalcoxyethanamines, their preparation and their application as medicaments | |
CS240954B2 (en) | Preparation method of 1,2-dihydropyridines | |
JPH0739387B2 (ja) | 新規1−ベンジル−アミノアルキル−ピロリジノン化合物及びその製造方法 | |
NZ212856A (en) | Glutarimide derivatives and pharmaceutical compositions | |
CZ416291A3 (en) | Derivatives of cis, endo-2-azabicyclo-(3.3.0)-octane-3-carboxylic acid, process of their preparation, compounds in which said derivatives are contained and their use | |
IL95568A (en) | N-substituted-4-pyrimidinamines, a process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
JPH0592973A (ja) | インドール誘導体およびこれを有効成分とする抗潰瘍薬 | |
DK164557B (da) | Derivater af cis,endo-2-azabicyclo-oe5.3.0aa-decan-3-carboxylsyre samt laegemiddel indeholdende dem | |
DK162985B (da) | Pyridazinderivater, som i 3-stillingen er substitueret med amino, og som indvirker paa centralnervesystemet, fremgangsmaade til fremstilling heraf og laegemidler med indhold heraf | |
US20030191347A1 (en) | Venlafaxine base | |
US4420485A (en) | 1'-[3-(1,2-Benzisoxazol-3-yl) proply]spiro[benzofuran-2(3H),3' or 4'-piperidines or 3'-pyrrolidines] | |
HU182884B (en) | Process for preparing 4-phenyl-1,3-benzodiazepine derivatives and pharmaceutically acceptable salts and optical antipodes thereof further pharmaceutical compositions containing these compounds as active substances | |
GB2120662A (en) | New azepinoindoles, their production and pharmaceutical compositions containing them | |
FI63402B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl-2,3,4,4a 5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat | |
US3557127A (en) | Substituted cyclohexenes,derivatives thereof and processes for obtaining same | |
NO163597B (no) | Styreinnretning for et ett-eller tosporet kjoeretoey. | |
CS214796B2 (en) | Method of making the new derivatives of 4-amino-2-piperidinochinazoline | |
US3531487A (en) | 4-(n,n-disubstituted-amino)-piperidines | |
KR900004148B1 (ko) | 피롤로[1,2-a][4,1]벤즈옥사제핀 유도체 | |
BG99253A (en) | Epi - epibatydine derivatives | |
JPS6130588A (ja) | ベンゾ〔c〕〔1,8〕ナフチリジン、その製造方法及びその使用、並びにこれらの化合物を含有する調製剤 | |
JPH0386865A (ja) | 置換キノリン誘導体 | |
KR930006777B1 (ko) | 피리도[1,2-a]인돌 화합물 및 그 제조방법 |