CS221806B2 - Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a5, 98-hexahydro-1h-pyrido/1,3-b/indole - Google Patents

Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a5, 98-hexahydro-1h-pyrido/1,3-b/indole Download PDF

Info

Publication number
CS221806B2
CS221806B2 CS8098A CS9880A CS221806B2 CS 221806 B2 CS221806 B2 CS 221806B2 CS 8098 A CS8098 A CS 8098A CS 9880 A CS9880 A CS 9880A CS 221806 B2 CS221806 B2 CS 221806B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
trans
acid
pyrido
indole
Prior art date
Application number
CS8098A
Other languages
English (en)
Inventor
Willard Welch
Original Assignee
Pfizer
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Pfizer filed Critical Pfizer
Publication of CS221806B2 publication Critical patent/CS221806B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D307/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/32—Oxygen atoms
    • C07D307/33—Oxygen atoms in position 2, the oxygen atom being in its keto or unsubstituted enol form
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/22—Anxiolytics
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/09—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides from carboxylic acid esters or lactones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C51/00—Preparation of carboxylic acids or their salts, halides or anhydrides
    • C07C51/42—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives
    • C07C51/487—Separation; Purification; Stabilisation; Use of additives by treatment giving rise to chemical modification
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/20—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)

Description

Výrazem 5-aryl-- 3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyri.do [4,3-b] indolový zbytek se míní zbytek vzorce A (A) ve kterém vodíkové atomy navázané na uhlíkových atomech v polohách 4a a 9b jsou ve vzáeemném uspořádání trans a
Yl a X, mmjí shora uvedený význam.
Sloučeniny níže uvedeného obecného vzorce I, v němž tento zbytek vzorce A je levotočivý, jsou jako trankvilizačn činidla mnohem méně účinné.
Sloučeniny . vyráběné způsobem ·- ·· .·.. !.<- vynálezu mají výrazně vyšší a neočekávátelný· trantariMzační účinek v porovnání s ···e zmíněnými trjnkviliječníei činidly známými z dosavadního stavu techniky.
Zvlášl výhodnými trankviHaačními činidly podle vynálezu jsou nássedujcí sloučeniny v nichž trans^-aryl-Z,3,4,aa,5,9b-hexahydr '-·IH-pyrido [4,3-^]indolový zbytek je pravotočivý, a jejich diestereomery:
trans-í8fluor-5-( p-fluorfeny)--·- [4-hydroxy-4-(p~f ennDbuttl] --,3,4,4a, 5,9b-toxa-hydro-*! H-pyrido f4,3^] indol., tгanз-5-fhnl--- [4-hldroxyy4-(p-eeht-xyffhyl)bbtyy] --,3,4,4a, -^b-hexahУ^го-1 H-pprido(4,3-b] i ničil, trtшs·b8-fltorb5-(p-fltoofenyl)--- [4·bhydroχy-4b(pb-eht-oxyf туЦЬи^Ц b-,3,-,-j, 5 s9b-hexaltydro-1H~pyrido [—З-^ indo04 tranS“5-fhnyy-2-(--—lddooyl--:-fepybutyy]--, 3,4,4a,5,9b--exah-ddo-1H-byriro [4, .3-b] indoo, trans -^8-f - (p-fHuorf enyy)--- (4-hldroxyy4-fhnyyUutly )--,3,4,- 9Ь--«^}^<^1—ddo^-1H-pyoido [4,3-b] indoo, td erns-5 f^уИ--- [3-(p-f ^01-^1250^)pr^yl]--3 34 4,aa,4 9 ^htexahUro- W-pyrito [4,3-uJ indoy, tdans-·8·fltod-5b (p-fyuoof eny)--- [3~(p-ftuoгUhnzoyУ)proppУ] --,3,4,4^,-, 9b--eχjlhldrob -1 H—py dičlo [4,3-b] i ndoo, toans-8-fltor---(o-fltorfhny 1) --- [4-hyydooy-4- (ppfluo-fh!nrl ^inyl --,3,4,4β,·5, 9b-hex^tydro-l H-bpdidoy [4,3-uU toto—
Х.тспв^-^пуУ--·-4--^^κρ-4-(9b-hexahUro-1 Η-ργτί^ [4 > 3—u] indol·
Trarrikil-izačni činidla podle vynálezu Gdppovddjí obecnému vzorci I
r1 ve kterém vodíkové atomy navázané v polohách 4a a 9b jsou ve vzákemn^é^m uspořádání trans,
Xj aíp které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají výdy atom vodíku nebo fluoru Z, představuje atom vodíku, atom fUuoru nebo n mé hodnotu 3 nebo 4 a
M předsta^je sluipnnu
O
1L nebo jejich směs, nebo skupinu -C-, a kde ary!-2,3,4,4a,5,9b-hexaihy<dro-1H-pyrido [4,3-b]indolový zbytek je pravotočivý.
Je zřejmé, že zbytek vzorce A obsahuje dva a-syn^eTické uhlíkové atomy v polohách 4a a 9b, a že pro každý význam symbolů Xχ a Y, jsou možné dvě rozštěpené trans-formy (d-forma a l-forma) a racemická foíma. Zbytek vzorce A pochopitelně sám o sobě neeeistuje lze jej vSak odvooit například z volné báze vzorce A-H
(A-H) od níž je možno odvozovat sloučeniny obecného vzorce I. Každá ze sloučenin vzorce A-H existuje ve formě pravotočivého (i-)nnjntOoenгu, levotočivého (l-)anantOoeerj a ve forně smmsí těchto dvou enantiomerů, včetně racemátu pbsэjhjícíhю stejná množív! d- a 1-enaaniomee*ů. Pravotočivé a levotočivé isomery je možno rozlišovat na základě jejich schopnnosi otáčet rovinu pokrmovaného světla. d-Forma otáčí rovinu pokrmovaného světla doprava, l-forma otáčí rovinu pokrmovaného světla doleva. Racemická směs, obsaahjjcí stejná množství d- a 1-enonticmerů, rovinu pokrioovaného světla neotáčí. Pro účely tohoto vynálezu se při zjišťování, zda příslušná sloučenina je pravotočivá nebo levotočivá, uvažuje výše zmíněný úWnek této složeniny na svěělo o vlnové délce 5 89ЗИО'® m (tzv. D-čára sodíku). Zbytek shora uvedeného vzorce A se považuje za pravotočivý v případě, že hydro chlorid volné báze vzorce A-H otáčí rovinu tohoto světla doprava.
Jak je popsáno v DOS č. P 28 22 4659, ilustruje následnicí reakční schéma postupy, které je možno pou^t pro ' syntézu 4a,9b-trjn8-2,3,4,4a,5)9b-hexajhdiOo1H-piridi [4, 3-bJindolů obecného vzorce VIII, v němž Χχ a Y^ maaí shora uvedený význam:
(VI)
Y1 (2) h+
Yi (1|CICO?C?HS_______
Й» KOH.CjHjOH/^0 *
OOQ (П1П (VII)
Z ekonomických důvodů je výhodným zbytkem ve významu symbolu Rg benzylová skupina, je však pochopitelné, že při práci podle shora uvedeného schématu' je možno použít ve významu symbolu Rg i jiné zbytky. Jako příklady těchto jirých zbytků ve významu symmolu Rg je možno uvést benzylové zbytky substituované v benzenovém kruhu například jedním nebo· několika substituenty vybranými ze skupiny zatonnuící mmehylovou skupinu, mmthoixf stopinu, nitroskupinu a fenylovou skupinu, a dále pak benzhyddylový zbytek.
Jak je rovněž detailně popsáno v DOS S. P 28 22 465,9, mohou volné báze obecného vzorce VII rovněž sloužit jako pretorsory pro přípravu slouěenin obecného vzorce II, sloužících jako výchozí látky při práci způsobem podle vynálezu, jak ilustruje následující reakční schéma, v němí X(, R, Z! a n m^i shora uvedený význam.
(VII) +
(X) (IX)
K acylaci slouěenin obecného vzorce VII na meeiprodukty obecného vzorce X je možno pouuít kyseliny obecného vzorce IX nebo chloridy či bromidy odpooldajících kyseein.
Meeíprodukt obecného vzorce X se pak redukuje ltOhiialUimintш]hydridei na žádanou sloučeninu obecného vzorce II.
Jak je rovněž popsáno v DOS č. 28 22 465.9, oxidací sloučenin obecného vzorce II za 0OPLtíií činidel a podmínek známých k selektivnímu převádění tetonddrních alkoholů na odpovíd^aiící ketony, se získaa! nové produkty obecného vzorce IV
ve kuerém R, R, Z^ a n maaí shora uvedený význam.
Jako příklady oxidačních činidel, která je možno při této reakci pouužt, se uvddějí mmageanstan draselný, dvojchiroman draselný a kysličník chromový, přičemž výhodným činideem je kysličník chromový v přípomlopsi pyridinu. Při provádění této reakce ze oootítí výhodného činidla se postupuje tak, že se výchozí alkohol obecného vzorce VI v inertním rozpouštědle, například v dichlodmethanu, chloroformu nebo benzenu, vnese do obsahující do desetimolárního nadbytku kysličníku chromového h obdobně vysoký mooární nadbytek pyridinu, h výsledná směs se míchá, obvykle při teplotě mísi-nooSi, až do prakticky úplného dokončení reakce.
K danému účelu obvykle postačuje doba pohubující se zhruba od 15 minut do 1 hodiny. Produkt se izoluje například odfiltoováním nerozpustného matteiálu, extrakcí fittrátu zředěným vodným, roztokem alkaicckého činidle, jako roztokem hydroxidu sodného, vysušením organické vrstvy a odpařením k suchu. Zbylý prodlet je možno popřípadě dále čistit, například sloupcovou fí.
Je zřejmé, že 4a,^-trans-sloučeniny, obecných vzorců IV a VII tvoří jediný racemát, který je možno rozštěpit na dvcoici enantiomerů, z nichž jeden je pravotočivý a druhý levotočivý. 4a,9b-Trans-ellučsniny obecného vzorce II, obsa^ujcí další aeymrSrický atom uhlíku v eubseitusntu v poloze 2, tvoří 2 diastereomery, z nichž každý je možno rozštěpu na pravot^^é a levotočivé enantiomery.
Nyní bylo zjišěěno, že trankvilizační účinnost sloučenin obecného vzorce I je soustředěna v těch sloučeninách, v nichž 5-aay!-2,3,4,4a,5,9b-hexahuddo-1H--prtdol [4,d-bjindolový zbytek vzorce A je pravotočivý. (Odkládaje! sloučeniny, v nichž zbytek vzorce A je levotočivý, maaí výrazně nižší účinnost. Zatímco charakter eubseitusntu v poloze 2, navázaného na zbytek vzorce A za vzniku sloučenin obecného vzorce I má pro optimální trankvilizační účinnost zásadní význam, js stsreochemie s^t^s^sit^u^sntu v poloze 2 méně důležitá. Tak sloučeniny obecného vzorce II, v nichž zbytek vzorce A js praootlčioý, jsou vysoce účinné ať už s^t^sst.t^uenit v poloze 2, odpooOddjící vzorci (CRRCHOHCcRZi js racemický, pravotočivý nebo levotočivý, přitemž všechny tyto tvesntuaity spedd^í do rozsahu vynálezu.
Sloučeniny obecného vzorce II se shora popsanými metodami obvykle získávají jako srnměi diastereomerů. Způsoby dělení těchto směsí diastereomerů zahrnuuí postupy založené na frakční krystalizací a chrlmrtolrafii. Rooděěení sm^i diasteeeomerů sloučeniny obecného vzorce II frakční krystalizací obvykle postačuje k získání individuálních diasteeeomerů ve vysoce čisté formě. K dalšímu čištění diasteseomerů js možno oochulOtelnt pouuít ještě sloupcovou clUtomrtolraffi. Meei rozpouštědlové systémy používané pro trakční krystalizací shora zmíněných diasteeeometů náltžeSÍ například smměi rozpouštědel jak polární tak ntpooární rozpouštědla.
Jako příklady těchto polárních rozpouštědel lze uvést tthylacetát, mmShanol, ethanol, aceton a jccSolitrtI. Jako příklady výše zmíněných nepolárních rozpouštědel jt možno uvést hexan a jeho blízké homolo^y, benzen, toluen a tetaachlorretUan. Výhodnou směsí takovýchto rozpouštědel js směs tthylacttátu a hexanu.
V souhlase s vynálezem se štěpení individuálních diasteeeomerů sloučenin obecného vzorce T na d- a 1-snantiomety provádí sssetifikací sloučeniny obecného vzorce II opticky aktivní kyselinou a následujícím oddělením esterů diasteeeomerů frakční krystalizací nebo chrlmrtolraffí. Snanniomerní ketony obecného vzorce IV se pak získaa! oxidací ldpolOddjících enantiomerů obecného vzorce II. I když pro výše zmíněné oooUíií jt v daném oboru známa široká paleta opticky aktivních kyselin, bylo zjištěno, že L-ftnylalanin jt zvlášť výhodný k štěpení diasteeeomerů obecného vzorce II v souhlase s následujícím reakcím schématem, v němž (A) představuje 5-aayl-2,3,4,4a,5,9b-hexal'urУdo-1H-ρyridl · [4,3-sSindolloý zbytek a t-Boc znamená·tsrc.butyOoyykarbonylooý zbytek.
2221806 di-UMCHPn-CHGgH^ + l-c6h5ch2chcooh ♦ dL-(A)-C^H2)n-^CHC6H4Z1
CF^COOH
OH
NHt-Boc
OCOOHcHcHc-L
NHt-Boc [UW směs diastereomerů] dl-(A)-(CH_) CHCcH.Z. i n · o 4 1
OCCOHHhHc-L
[(XVIÍ[) směs diastereomerů] (XVII, jediný diastereomer)
(II, jediný enantioiaer) oxidace v
(II, jediný enantiomer)
V prvním reakčním stupni shora popsaného štěpení se jediný racemický diasteeeomer obecného vzorce II esteeifikuje t-Boc-L-fenylalnnneem za poožití metod známých v daném oboru pro eeteeifikaci takovýchto sloučenin. V soUhLase se zvláět výhodným postupem se diastereomer obecného vzorce II uvede do styku s alespoň ekvimolárním mioostvím t-Boc-L-fenlalannnu v příoomnoosi inertního rozpouštědla a kondenzačního činidla při nízké teplotě, s výhodou pi5i teplotě zhruba od 0 do teploty místnost,!.
Jako příklady vhodných inertních rozpouštědel je možno uvést chloroform, meetylenclhLorid, 1,2-dichlorethan, tetrahydrofuran a ettylether. Výhodným rozpouštědlem je chloroform a výhodným kondenzačním činideem je dicyklohexrlkarboddimid. Reakce je obvykle ukončena během někooika málo hodin. Výsledný ester obecného vzorce XVI se izoluje známým způsobem a za studena, s výhodou pri teplotě od -I0 do 20 0(, se nechá reagovat s molárním nadbytkem trifuuoroctové kyseliny, čímž se odstraní terc. butyloykcarbonylová chránící skupina za vzniku arninoesteru obecného vzorce XVII ve formě směsi diastereomerů.
Tato směs se pak rozděěí frakční k^^alizací nebo chrommtooHaafí na jednootLivé diastereomery obecného vzorce XVI. Zvlášť vhodnou metodou pro toto dělení je sloupcová chromatoHrafie na silikaHelu. Izolované jednoolivé diastereomery se pak hyddooysziují známým způsobem v příoomnoosi kyseliny nebo báze, za vzniku individuálních pravotočivých a levotočivých enantiomerů obecného vzorce II. Posledně zmíněné enantiomery je možno oxidovat, naipíklad působením kyseliny chromové, jak je popsáno výše, za vzniku odppovddaících enaitiomerů obecného vzorce II.
Při využívání chemooeeapeeuické akkivity zmíněných sooí sloučenin podle vynálezu se pochooptelně podívají s výhodou farmaceeuicky upotřebitelné sooi. I _když nerozpustnost ve vodě, vysoká toxicita nebo nekkystalický charakter může určité s^oi činit nevhodnými nebo méně vhodnými·pro danou farmaceuuickou appikaci, je možno ve vodě nerozpustné nebo toxické sooi převádět na odpevVddjící farmaceeuicky upoořebitelné báze shora popsaným rozkiaddem sooi nebo je lze alternativně převést na libovolné· žádané, · farmaceuticky uppořebitelné adiční s^oi s kyselinami.
Jako příklady kyselin poskytujících farmaceuticky upotřebitelné anionty je možno uvést kyselinu chlorovodíkovou, kyselinu bromovodíkovou, kyselinu jodovodíkovou, kyselinu dusičnou, kyselinu sírovou, kyselinu siřičitou, kyselinu fosforečnou, kyselinu octovou, kyselinu mléčenot, kyselinu citrónovou, kyselinu vinnou, kyselinu jantarovou, kyselinu mmleinovou a kyselinu glt-konovou.
Jak již bylo výše uvedeno, je možno sloučeniny podle vynálezu terapeuticky používat t savců jako trankvilizační činidla.
Účinnost trlnУvililačních činidel podle vynálezu je charakterizována uvolňováním' takových schizofrenických projevů t lidí, jako jsou halucinace, nepřátelské chování,·pode zřívavost, citové nebo sooiální odcizení, úzkost, agitovanost a tenze. Standardní pozjiSfová^ a ^rovnáwfoí trankviMzační účirnioSi totok: toto stopiny při nichž se dosahuje vynikajících korelací zjištěrých výsledků s účinnoosí u lidí spo^všI-í v antagonizování amfetaminem vyvolaných symptomů u krys, jak poppsU A. Welssman a spol. v J. Pharmmaoo. Exp. Thee. , 1151. 339 (1966) a Qutnton a spol. v Nátuře, 200.178 (1963)·
Datoí metoda, kterou v poslední dobt poppsU Ley^a a spol. [BrchHem. Phta*mmlo0l, 27. 307-316 0978^ spo^a^ící v inhilovtaí vazby ^-^p^pe^d^. na recepto^ topaninu, je v souladu s relat^ními farmakoltgiiíkými ^inty léčiv co do o¥liraován chování zpгostředkovanéht ^ю1^1Ь^^у dopamint.
gemaaKdltotiny a jejich farmaceuticky upp^^^^né soi, · užitečné jako tr jnka.lizační činidla, je možno aplikovat bu3 jako individuální terapeutická činidla nebo jako směsi terapeutických činidel. Zmíněné látky je možno podávat samotné, obecnt se však appiku.í spolu s farmaceutickém nosičem zvoleným s přihlédnutím k zam/šlenému způsobu podání a na základě standardní farmaceutické praxe. Tak například je možno popisované sloučeniny podávat orálné ve formt tablet či kappsí jako nosiče například škrob, mléčný cukr, určité typy hlinek apod. Dále je možno popisované látky podávat ve formt elixírů nebo suspenzí k orálnímu podánn, v nichž jsou účinné složky v kombbnaci s ernutgátory nebo/a suspendačními činidly. Sloučeniny podle vynálezu lze dále i^kkovat parenterál^nt, například ve formt sterilních vodných roztoků. Tyto vodné, roztoky mohou být v p^ípadt potřeby vhodnt pufrovány a maaí obsaHovalt další rozpustné látky, jako chlorid sodný neto glu^zu, k iMUnizaci.
I když sloučeniny podle vynálezu je možno používat k léčbt savců obecnt, jsou s výhodou používány v humánní meeicint. Přesné dávkování, ne-vhodnnjší pro' toho kterého pacienta, které se bude méSt v závvslooti na vtku pacienta, jeho hQOttotti a od^vt na preparát, jakož i na charakteru a rozsahu symptomů a na fa:makodynamiikýoh vlastnostech aplikované látky, stanoví řochetptllnё v konečné instanci tδeltutíií lékař. Obecnt se postupuje tak, že se zpočátku podá^aí malé dávky, které se postupná zvyšuj až k dosažení opSmá^í faovrá. často dodiází k tomu, že při oslním ^déní je zapoto^k ' k fosažení stejných účinků podávat vttší mn^sto! účinné látky než při ·^pikaci pιjгellieetVl.]i:í·
Se zřete^m ke všem shora zmíntným olcolnostem se předpokládá, že trjnkvilizačníih účinků u lidí se dosáhne při aplikaci denních dávek sloučenin podle vynálezu zhruba od 0,1 do 100 mg, s výhodou od 0,5 do 25 mg. V t^tch individuálních případech, kdy sloučeniny podle vynálezu mma-í protrahovaný účinek, se může v jedné dávce nebo ve dvou dílčích dávkách aplikovat týdenní dávka 5 až 125 mg. Uvedené hodnoty jsou pouze ilustrativní a mohou se řochetPtllnё vyskytnout indivudální případy vyža^jc! vyšší nebo nižší dávkování.
Vynález ilustrují příklady provedení, jimiž se věak rozsah ' vynálezu v · žádném · směru .netmieutl·
Příklad! , dl-trans-2-benzyl-2,3,4,48,5,9b-hexahydro-5-fenyl-1H-pyrido[4,3-b]indol-hydrochlorid
К roztoku 0,140 mol bořenu ve 150 ml tetrahydroeur8nu, ochlazenému na 0 °C a yředlo;|enému ve tříhrdlé baňce s kulatým dnem, opatřené mea^ntickým míchadlem, teploměrem, chladičem a yřikayávací nálevkou, se v dusíkové atmosféře za míchání yřidá roztok 23,9 g (0,071 m>l) 3,4-ttt8a^drdroydrido [4,3-b] to^lu ve 460 ml suchého t^et^]^e^hddroeurenu. Posledně zmíněný roztok se přidává takovou rychlosSÍ, eby se reakční teplota udržela yod 9 °C. po skončeném yřidávání se ' výsledná směs zahřeje k varu yod zyětrým chladičem a na této teplotě se udržuje 1 hodinu. .
Rozpyuětědlo se odpsaf ve vakuu, bílý pevný zbytek se suspenduje ve 40 ml suchého tetrahydroeuranu a suspenze se zpočátku pomalu zahřeje .se 180 ml sm^E^i. stejných dílů kyseliny octové a 5N kyseliny chlorovodíkové. Výsledná suspenze se 1 hodinu vaří pod zpětným chladičem, pak se ochladí a tet^i^j^h^ydroe^ur^an e část kyseliny octové se odppří, přieemž se vysráží bílý pevný produkt, který se odděl^uj^ promj se vodou a znovu se suspenduje v tttrehyrdroeurřnu. Suspenze se zfiltruje, zbytek na filtrru se promne et^hyl^e)h^(^:^i^m a vysuší se na vzduchu. Získá se 16,7 g (63 %) žádaného trans-soomeru o teplotě tání 256 až · 260 °C.
Odpařením matečných louhů se získá dalších 7,2 g produktu.
Příklad 2 dl-třans-5eeeny--2,3,4,řa,5,9--eeaahldro-1H-pyrido [4 3-b] indol
Suspenze 4,17 g dl-třans-2-btnzzll5-ftrnl-2,3,4,4a,5,9b-htxahydro-1H-pyгido [4,3-b] indol-hydrochloridu ve 150 ml absolutního ethanolu se 2 hodiny hydrogenuje za tlaku 0,35 MPa a při t^loto 60 až 70 °C, za pouuití I,0 g 10% paladia na uhlí jako katalyzátoru.
Katalyzátor se oOdeltrujt a z ěitrrátu se přidáním tthyltthtru vysráží hydrochlorid žádaného produ£tu. Výtěžek činí 2,76 g (87 t^loto toní 235 až 237 °C.
НуГгос^ог.Г se převede na volnou bázi rozteepáním mezi ether a zředěný roztok hydroxidu sodného.
Etheri-dá vrstva se vysuší síranem sodným a po odpaření se z ní ve výtěžku 97 % získá titulní sluučtniny o teplot tání 74 až 76 °C.
PPíklad 3 dl-trřns-8-eluor-5-(y-fUuoretnll)-2,3,4,4ř, 5^Ъ-^ха^Пго^H-pyrido [4,3-b]indol
A. К roztoku 5,6 g (12,4 mmoo) ^-^8^-8-^^^5-( peH^re^ny!)-2- 4-ι1Γ]όχι—4-(p^luo^nyDbuVy]-2 3,4,4a,5,9b-htxa]hydro-1H-ppyido[4, 3-b] to^lu ve 40 ml toluenu se přidá 5,3 ml (55,7 mamo) hllurmr,řvenčřnu ethylnatého. Výsledná směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem, načež se odpař k suchu. К pryakdřiδnatéou zbytku se přidá 200 ml směsi ethanolu a vody (9:1 objemově). Po rozpuštění pryskyřičnatého zbytku se přidá 15 g hydroxidu draselného. a výsledná směs se přes noc vaří pod zpětným chladičem. Rozppuštědlu se odpař ve vakuu a zbytek se rozděěí meei vodu a chloroform. Organické extrakty se promyt vodou a po vysušení síranem sodným se o^]yE^ř^:^ k suchu.
Olejovitý odparek se vyjme ethylacttáteo a hhromoaoorafujt se na sloupci вНИсав^и. Sloupec se vymmje nejprve ttlylahttáteo, čímž se odstraní veddejší produkty, načež se soOsí stejných objemových dílů eth^laceitátu a methanolu vymyje žádaný produkt. Frakce obsa^ujcí titulní sloučeninu se sppoí a po odpaření k suchu se z nich získá 1,5 g (43 %) žlutého pryskyřičnatého materiálu, který stáním krystaluje· Produkt má teplotu tání 115 •i 117 °c.
B· Alternativně je možno titulní sloučeninu získat tak, že se dl-trans-2-benzyl-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyridol [4,3-b]indol-hydrochlorid vaří pod zpětným chladičem v přítomnosti nadbytku chlormravenčanu ethylenté ho nebo methylester isopropylesteru nebo n-butylesteru kyseliny chlormravenčí, načež se reakční produkt podrobí hydrolýze a zpracuje ss shora popsaným postupem.
Příklad 4 dl-trans-2-(4-hydroxy-4-fenylbutyl)-5-fenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-bJ indolhydrochlorid
A. К suspenzi vzniklé smísením 865 mg (4,20 mmol) dicyklohexylkarbodiimidu a 748 mg (4,20 mmol) 3-benzoylpropionové kyseliny ve 30 ml dichlormethanu při teplotě 0 °C se přidá 1,0 g (4,0 mmol) dl-trens-5-fenyl-2,3,4,4e,5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b] indolu v 10 ml téhož rozpouštědla· Výsledná směs se 2 hodiny míchá, přičemž se nechá ohřát na teplotu místnosti. Po novém ochlazení na 0 °C se reakční směs zfiltruje, zbytek na filtru se proB^yje dichlormethanem a filtrát se odpaří, čímž se jako zbytek získá dl-trans-2-[(3-benzoyl)propionyl]-5-fenyl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol, který se bez čiětění používá v následujícím reakčním stupni·
B. Shora popsaným postupem získaný zbytek se rozpustí v 50 ml tetrahydrofuranu a roztok se zahřeje к varu, načež se к němu přidává zfiltrovaný roztok lithiumaluminiumhydridu ve stejném rozpouštědle tak dlouho, až skončí vývoj plynu (molární nadbytek). Výsledná smě8 se 5 až 10 minut vaří za míchání pod zpětným chladičem , pak se ochladí, přidá se к ní nejprve 17 g bezvodého práškového síranu sodného a potom 0,5 ml vody. Směs se minut míchá při teplotě místnosti, pak se zfiltruje a filtrát se odpaří ve vakuu к suchu.
Odparek se chromátografuje na sloupci 80 g silikagelu, vymývaném směsí ethylacetátu a methanolu v objemovém poměru 4:1· Po odpaření rozpouštědla z eluátu se získá titulní sloučenina ve formě volné báze, která se převede na hydrochlorid rozpuštěním v etheru a přidáváním nasyceného roztoku bezvodého chlorovodíku v etheru až do ukončení srážení. Po odfiltrování a vysušení se získá 1,04 g titulní sloučeniny o teplotě tání 222 až
224 °C.
ifi (KBr-technlka, hodnoty д): 2,97, 3,43, 4,00 (široký pás), 6,29, 6,68, 6,88, 7,91,
7,96, 8,18, 8,49, 9,82
Hmotnostní spektrum, Me/e: 398, 292, 263, 249, 220, 207, 192 (100%).
UV (methanol): Amax 249 (ε= 0,693 x Ю4), 270 ( *= 0,914 χ Ю4).
Příklad 9
Postupem podle příkladu 4 se za použití přísluSných výchozích materiálů připraví následující dl-trans-deriváty. Produkty se izolují jako hydrochloridy, pokud není uvedeno jinak.
ICH2CH2CH2CH
OH
x. *1 Z1 Teplota tání (°C) Výtěžek
F F H 220-223 18
H H F 239-245 39
H H CHjO amorfní pevná - látka .(a) 54
F F CHjO 45-48,5 (b) 31
Legenda:
(a) hmotnostní spektrum, Me: 428, 411, 263, (100 %, 220, 206, 204.
if (KBr-technika, hodnoty д): 2,98, 3,42, 4,07. (Široký pás), 6,20, 6,26, 6,70, 6,88, 8,04, 8,54,.9,77, 12,05.
(b) teplota tání a výtěžek-jsou uvedeny pro všinou bázi.
Příklad 6 dl-trans-5-f ernl-2- [34p-fluor.benzoyl)propyl] -2,3,4,4a,5,9b-hexalwdro-1 H-pyrido [4,3-b]indol-hydrochlorid
Do reakční baňky o objemu 25 ml, opatřené magnetickým oíchadleo a udržované pod atmosférou dusíku, se předloží 0,828 ml .(8,0 mg, 10,3 mnoD suchého pyridinu a 10 ml dichlormethanu, k . roztoku se přidá 517 mg (5,17 morD kysličníku chromového, vzniklá travočervená suspenze se 15 minut míchá při teplotě místno^i, načež se k ní v jediné dávce přidá· roztok 359 mg (0,862 moD dl-trans-5-f enyl-3-4--^ydrlχyl-4(p-flllrfeeel)bulyl]-2,3,4,4 a5,9b-hexalh^<^i^c^-1H-pí^ri^d^o ^^-^indolu ve formě volné báze, v 5 ol dichloroethanu. Reakční směs rychle přejde na hnědě zbarvenou suspeeinZ, která se 30 minut míchá při. teplotě místncHi.
Nerozpustný matteiál se odfiltruje, promyje se dichlorrethaneo, filtrát se sppoí s proO^ecími kapalinami a extrahuje se 20 ol 10% roztoku hydroxidu sodného. Organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a odppaí se ve vakuu k suchu. Prls]ty^ičettý odparek se vyčistí cltarlmrtolraaií na sloupci sm^ge^ za ponHtí stejných objemových dílů hexanu a ethylacetátu jako elučního činidla. - Trakce obesa^ící žádaný produkt se .spplϊ.» odppaí se na žlutý pryskyřičnatý zbytek, který se vyjme ethyletherer, ak roztoku se přidá bezvodý chlorovodík. Výsledná suspenze se odppří k suchu a odparek se rozmíchá ve 3 ml studeného dichlorrethanu. Vzniklý bezbarvý pevný produkt se odfiltruje a po vysušení poskytne 20 mg titulní sllučeniey o te^^otě tání 244 až 246^ °C.
Příklad 7 dl-tгtes-8-flllr-5-(p-flllrfenl)-2- [3-(p-flu^e^cy!)propyl] -2,3,4,48,5,9b-hexakh!do-1H-plrifl[4,3-b] iefll-hyfrlchllrid
K 20 ml dichloímethanu a 1,76 ol (21,9 mnrD pyridinu, - předloženým v baňce o objemu 100 rl, se přidá 1,09 g kysličníku chromového, výsledná toavá suspenze se 15 minut míchá při teplotě načež se k ní v jediné dávce 'přidá 824 mg (1,82 mnol) . dl-trans-8flnr-5- (p-f lurf eny1) -2- [A-hydroxy^- (p-flurf e^!) buty1]-2,3,4,4a ,5,9b-hexetyHd o-1 H-pyrido [4,3-b]indolu ve formě volné báze (připravené z hydrochloridu zelkaizoovánír vodného roztoku hydrochloridu hydroxidem sodným, extrakcí dichloroethener a odpařením extraktů k suchu) v 10 ol dichloroethtnl· Výsledná tmavohnědá suspenze se 1 hodinu míchá při teplotě místnou!, načež se zpracuje postupem popsaným v . příkladu 6. Získá se 25 mg žádaného produktu . o teplotě tání 260 až 263 °C.
Příklade
Dělení dia8tereomerd dl-trens~6-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-hydro:)x-4-(p-fluorfernl)butyl]^^^^a^Sb-hexahvdro-IH-pyrido^^-b] indolu
A. 5 g směsi diasteeeomerd fl-taans-8-fluvr-5-(p-gluvrfenll)22-[4-llflovχy-4-jp-4illvrfeml) UuVI) -2,3,4,4a, 5,9b-hexehydro-1 H-pyrido [4,3-b] indol-lyfrvc^ll)Orifl se převede na volnou bázi roztřepáním meel meeiwlenchhorid a 10% vodný hydroxid sodný· Organická fáze se vysuší síranem sodným a odpaří se na pánovitý zbytek, který se za varu rozpuutí ve směsi 12,5 ml ethylacetátu a 45 ml hexanu· Po chlazení přes noc se . vysrážený produkt otfiltruje.
Získá se 2,24 g produktu o teploiě tání 126 eí 129 °C, který ^.'^οΟ^^0^ pře^ystal^ová^ií ze směs·, ethylacetátu a hexanu po slétne 1,22 g jednoho dLast^ejei^c^m^ru, označeného jako alfa,Uete-daa8eeeeomer, o teplotě ttoí 132 až 134 °C. Voloá uáze se převede na h^ochlorid přídavkem ether!ckého roztoku chlorovodíku k roztoku volné báze v methwiolu· Získá se 1,3° g hrdrochlor^u tajícího při 259 až 260 °C. podle v^okotlaké tapalinové clnrommao^afie se jedná o tlfa,beta-dtastoevomer o čistotě nejméně 99 %·
B. Matečné louhy z výše popsané prvé krystalizace se odpaří na prys^^yřL^čnatý zbytek, který se rvipultí v ethyletheru a převede se přídavkem etherického roztoku chlorovodíku na hydroobhorid. Výsledný krystalický pevný matterál se třikrát překnystaluje ze smě čí aceton ttilu a methanolu, čímž se získá 1,03 g druhého dia^e^cmenu, označeného jako gamm,ddeta-ditttereomer, o teplot t-ání 237 až 239 °C.
Z analýzy vysokotlakou kapalinovou c]hoomatovratií vyplývá, že tento produkt obsahuje zhruba 95 % hmono osních čistého gtmm,ddett-diatteevomeru znečištěného cca 5 % alfa,Ueta-diaseeeeomeru·
Příklad 9
Štěpení diasteeeomerU fl-taans-84fluur-5-(p-floofenrl)l)24.·44-hlfovχy-4-(p-fllvofenyl)Ultll] -2,3,4,4а,5,^-^ xah^do-1H-pyaido [4,3—u]intolu
A· Štěpení alfa,beta-dtattoeoomerl na delta-enentiomea a beta-enantiomer.
Roztok 2,40 g (5,3 mnol) shora získaného racemického alfa,Ъetaddtsteoevomeou a 2,0 g (7,5 mamo) N-teri.-UltvxlkarUorol)L4feщlalaninl v 80 ml clh)orvforml se pod dusíkem ochladí v ledu a za míchání se k němu přidá 1,55 g (7,5 mmo) dicyklolexylktrUodiimidu· Výsledná směs se míchá nejprve 1 hodinu při teplot 0 °C e pak delší hodinu při teplotě místno^i· Vysrážený pevný mmaterál (mo0ovint) se odfiltruje a promuje se meethrlenchloridem· Biltidt spolu s kapalinami z prom/vání se odpa^ ve vakuu a zbytek se cihoomaaooroďuje na eilkaagelu za ponHií siměs met^hřlenchlorifl a ethylacetátu (5:1 objemově), jako eluěního činidla. Frakce . vbsθtllOcí žádané estery N-teoč.Ultvxlkarbuvyll4L-ieIцrlalaninu se spooí a odpaří se ve vakuu, čímž se získá 2,5 g bílé amořní pěny.
К tomuto provitému zbytku se při ^plo^ 0 °C př^á 30 ml Uezwfó trif^^o^ové kyseliny a směs se za chlazení ledem 30 minut míchá, přičemž přejde na roztok. Toifluoooctviá kyselina se vdpet:í ve vakuu na rotační odparce bez zahřívání baňky. Pevný zbytek se rozpussí ve studeném metthrlenchloridl a roztok se promývá studeným 1% (lmoOnnvt/hmoOnovt.O vodným roztokem lydrogennlličitanl sodného až do oeuuráloí reakce na pH papírek·
Neeutální organická vrstva se vysuší síranem hořečnatým a rozpouštědlo se odppa·!· Získá se 1,6 g světležlutého prlskyřičnttélo zbytku, který ·se vyčistí · chιovmaaovraf ií na 40 g silkaagelu (Merek 230-400 ok) za pouHií smčěi ethylacetátu a methanolu (35:1 objemově) jako elučního činidla· Frakce obsea^í^ ester L-ferylaltninl s a)^:^^-oi^emt^om^^)^^m a frakce obsa^ící ester L-fenylalaninu s Uett-entnt0omerem se o^c^íčií. a separátně se odpaří ve vakuu k suchu, čímž se získá 636 mg resp. 474 mg produktu.
221606
К roztoku 625 mg «steru L-fenylalaninu 8 alfa-enantiomerem v 10 ml methanolu ее při teplotě místnosti za míchání přidává až do zákalu 10% vodný roztok hydroxidu sodného a směs se 30 minut míchá při teplotě místnosti, Methanol se odpaří га sníženého tlaku а к odparku se přidá 10 ml vody· Vodná suspenze se extrahuje methylenchloridem a spojené organické vrstvy se vysuší síranem hořečnatým.
Odpařením rozpouštědla se získá světíežlutý pryskyřičnatý zbytek, který ее rozpustí v 5 ml acetonu а к roztoku, se přidá nadbytek etherického roztoku chlorovodíku· Z výsledné směsi vykrystaluje hydrochlorid pravotočivého alfa-enantiomeru o teplotš tání 251 až 255 °C e optické rotaci [«] = +32,2 0 (c = 1,67 v methanolu). Výtěžek Siní 380 mg.
Hydrolýzou 474 mg shora připraveného esteru L-fenylslaninu s beta-enantiomerem se analogicky získá levotočivý beta-enantiomer 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b]indol-hydrochloridu o teplotě tání 252 až 255 °C a optické rotaci[aj д° = -33,0 0 (c » 1,67 v methanolu).
Z analýzy vysokotlakou Kapalinovou chromatografií vyplývá, Že jak alfa-enantiomer tak beta-enantiomer mají čistotu 99 % nebo vyšěí·
B. štěpení gama,delta-diastereomeru na gama- a delta-enantiomery.
gama,delta-dia8tereomer trans-6-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-[4,3-b]indolu se nechá reagovat s N-terc.butoxykarbonyl-L-fenylaleninem, výsledný ester t-Boc-L-fenylalaninu se podrobí reakci 8 trifluoroctovou kyselinou к odstranění chránící skupiny aminové funkce (t-Boc) a estery aminokyseliny se podrobí chromatografii к separaci eaterd Lr-fenylalanlnu a gama-enantiomerem a delta-enantiomerem, jak je popsáno výše v odstavci A· Oddělené gama- a delta-estery se separátně hydrolyzují a vyčistí, čímž se postupem popsaným výše v odstavci A získají pravotočivý gama-enantiomer a levotočivý delta-enantiomer ve formě hydrochloridů gama-enantiomer: teplota tání 240 až 248 °C (rozklad), [a] = +3,1 0 (с я 1,67 v methanolu) ;
delta-enantiomers teplota tání 240 až 248 °C (rozklad), [<*] = -2,7 0 (c f 1,67 v methanolu)·
Z analýzy vysokotlakou kapalinovou chromatografií vyplývá, že gama-enantiomer má čistotu cca 95 % a delta-enantiomer 97 %· Nižší čistotu těchto enantiomerd bylo možno očekával vzhledem к výše zmíněnému znečištění gama,delta-diastereomeru alfa,beta-diaetereomerem·
Přikladlo
A. dl-trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido [4,3-b]indol-acetát
К 5 g dl-tran8-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl)butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indol-hydrochloridu v 75 ml vody se přidají 3 ml vody obsahující 1,0 g hydroxidu sodného a uvolněná báze se extrahuje 150 ml diethyletheru· Btherická vrstva se oddělí, vysuší se síranem hořečnatým a přidá se к ní 1 ml ledové kyseliny octové· Organické rozpouštědlo a nadbytek kyseliny octové se odpaří za sníženého tlaku, zbytek se trituruje s hexanem a pak se odfiltruje·
B. Enantiomerní trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2- [4-hydroxy-4-(p-fluorfenyl) butyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4<3-b] indol-citrát
Hydrochlorid gama-enantiomeru sloučeniny uvedené v názvu se shora popsaným postupem převede na volnou bázi· Ether se odpaří a volná báze se vyjme ethanolem· К ethanolickému roztoku se přidá ekvimolární možství bezvodé kyseliny citrónové rozpuštěné v ethanolu a výsledná tmět se 15 minut míchá. Odpařením rozpouštědla ve vakuu se získá žádaný citrát.
Za p^t^žst^íí shora poptaného postupu se analogickým způsobem za poožstí kyseliny bromovodíkové, kyseliny sírové, kyseliny fosforečné, kyseliny mmleinové, kyseliny fimarové, kyseliny jantarové, kyseliny mléčné, kyseliny vinné, kyseliny glukonové, kyseliny cukrové nebo kyseliny p-toluensuHonové a libovolné ae sloučenin shora uvedeného obecného vzorce I získaj další flrmacuticky upotřebitelné adiční soH s kyselinami.
Pík ladil
Antlgonitování účinků nrfetaminu na krysy - provedení a výsledky testu
Účinky sloučenin podle vynálezu na hlavní příznaky vyvolané nmfetaminem se testuj na krysách za potustí škály podle vzoru , který poppsU Quinton i HHiweei, i Weisman. Skupiny po 5 krysách se umístí do zakrytých klecí z plastické hmoty o rozměrech cca 26 cm x 42 cm x 16 cm. Po krátké aklimaaizaci v klecích se krysám z každé skupiny podá subkutánně testovaná sloučenina a po 1, 5 a 24 hodinách pak iorlperiloneálně 5 mg/kg d-nmftaaino-tlfátu. Za 1 hodinu po podání amfetaminu se u každé krysy pozoruje charakteristčcké chování po podání nmetaminu, projevujcí se pohybem krysy okolo klece.
Na základě odezvy po podání nmfetaminu při různých dávkách testovaných sloučenin je možno stanooit účinnou dávku přísněné sloučeniny potřebnou k antagonisování nebo blokování chaαelteristCckéhl chování po podání nm^tninu, projevujícího se pohybem po Hec i, u 50 % pokusných krys (ED^q). čas zvolený pro vynodnocování spadá do doby vrcholného účinku amfetmaminu, který se projevuje'za 60 až 80 minut po podání této látky.
Shora popsaným postupem byly testovány následnici 4a, ^-trans-sloučeniny co do schopnosti blokovat účinky um^tninu na chování pokusných zvířat.
Tabulka A
Výsledky dosažené se směsí diasteeeomerů těch sloučenin, v nichž R obsahuje sekundární. alkoholovou skupinu i jednoho diasteeeomerů jnných 4a,9b-trans-hexlhydroppridltndllů
X1 Y1 R 1 hod. ED50 Qgkg) 5 hod. 24 hod.
H H С6Н5(?Н-(СН2 )з OH 0,032-0,1 0,032-0,1 01 -0,32
h(1) H p-FC6H4CH-(CH2)3Oh 0,1-0,32 0,1-0,32 0,1 -0,32
H H p-C^C^f^CH- (сн2)з- OH 0,1-0,32 0,1-0,32 1,0
H H p-rcAC-Wr ~ 0,32 0,1-0,32 0,32
X1 *1 R 1 hod. ED50 ÍJ“e/kg) 5 hod. 24 hod.
F p-fluor C6H5JH-(CH2)3 0,1-0,32 0,1-0,32 <0,32
F o-fluor p-fc6h4ch-(ch2)3 OH < 0,32 <0,32 <0,32
F p-fluor p-fc6h4ch-(ch2)3- OH 0,032-0,1 0,032-0,1 0,032-0,
F p-fluor p-CH3OC6H4CH-(CH2)2- 0H 0,1-0,32 <0,1 <0,32
F p-fluor p-FC6H4C-(CH2)3- <1.0 <1,0
H(b) H(b) H(b) H(b) Navane (d) H H H H (per os) H C2H5 C6H5CH2- C6H5 (CH 2)3- 3,2-32 rvi ,0 rv10 J 3,2-10 0,32-1,0 >3,2 >3,2 3.2- 32 3.2- 10 >’0 >32 NT(c) >3,2 >10 >32
Legenda:
(a) pro odpovídající 4a,9b-cis-analog nalezena hodnota ED^Q^>56 mg/kg (za 1 hodinu) (b) americký patentní spis č. 3 991 199 (c) netestováno (d) cis-9- [3-(4-methyl-1-piperazinyl propyliden]-2-(dimethylsulfonamido)thioxanthen (americký patentní spis δ. 3 ЗЮ 553).
Tabulka В
Výsledky testů při nichž byly sloučeniny podle vynálezu, uvedené v tabulce A, porovnávány s odpovídajícími delta-subst.-5-aryl-l,2,3,4-tetrahydropyrido[4,3-b]indoly z amerického patentního spisu č. 4 001 263· Pro každou dvojici jsou nejprve uvedeny výsledky dosažené se známou sloučeninou (a) a potom výsledky dosažené se sloučeninou podle vynálezu (b). Kde je to uvedeno, byla testovaná látka podávána rovněž orálně (p.o.) a testy byly prováděny 48 hodin.
X, Y, R hod.
ED50 (mg/kg)
Rod. 24 hod. 48 hod.
způsob podání
H H C^H-tCHpj- (a) 3,2-10 3,2-10 >10 - i.p.
OH (b) 0,032-0,1 0,032-0,1 0,1-0,32 - i.p.
F p-F p-FC6H4CH-(CH2)3- (a) 0,1-0,32 0,1-3,2 1,0-3,2 3,2-1,0 i.p.
0H (b) 0,32-0,1 0,032-0,1 0,032-0,1 0,1-0,32 i.p.
(a) 1-3,2 0,32-1,0 bO-3,2 - p.o.
(b) 0,32-1,0 0,1-0,32 0,1-0,32 - p.o.
F p-F p-FCgHC(CH2) - (a) 3,2-10 >’0 - - i.p.
(b) <40 <1,0 <1.0 - i.p.
F o-F p-FC6H4CH-(CH 2)3- (a) 0,32-1 1-3,2 >10 - i.p.
OH (b) 0,1-0,32 cca 0,1 cca 0,1 - i.p.
(c) <1 <1 <1 - p.o.
Tabulka C
Výsledky testů (v/g/kg) s diastereomery alfa,beta a gama,delta separovanými v příkladu 8 a s každým z enantiomerů alfa, beta, gama, delta, získaným rozštěpením postupem podle příkladu 9· V každém z těchto příkladů odppovddaí sloučeniny νζ^ΐΌ:ί
F
Sloučenina L 1 hod. ED50 (?e/kg > 5 hod. 24 hod.
«βΥδ - 32-100 32-100 32-100
(směs etasterooalrů)
αβ - - 32-100 32-100
a +32,2° 120 32-100 32-100
β -33,0 >1 000 >1 000 >1 000
γδ - - 32-100 32-100
γ +3,1 180 32-100 32-100
δ -2,7 >1 000 560 320-1 000
Příklad 12
Inhibice vazby ^H-spřropeeidolu na receptory dopaminu - provedení a výsledky testu
Bylo zjištěno, že relativní afinita léčiv k vazebním místům dopaminu je v korelaci s jejich relativní f^ai^mel^c^^Logick^ou účinnossí co do ovlivňování chování zprosteedkovávaného pravděpodobně receptory dopaminu [viz například Buřt a sppo., Mooecular PharmaacSL, .12, 800 až Θ12 (1976) a zde cioované lieerární prác^e. Vynikající zkoušku schoppnoti vázat se na nlurollpticaé recepto^ vyvinuui Leyson a spol. (Biochem. rharmmacoL, 27. 307—316 (1978)] za poožití ЗH“Spprsperieslř ^p^eron^ jako znate^ho lígaráu. Používá se následujícího postupu:
Samci krys (Sprague-Dawley CD, 250 až 300 g, Charles Rivur LahooraDries, Wllmington, MA) se deekaptují a jejich mozky se oka^mítě vyjmou na ledově chladnou skleněnou desku k odstranění corpus strásum (cca 100 ag/aoozl). Tkáň se hsmogglnzuje ve 40 objemech (1 g + 40 mO l^e^dově ch^to^o tr^-pufru o pH 7,7 (5° mM tris[hleroxyaae^hrl] -hydrochlirid). Hommognát se dvakrát odstřeluje vždy 10 minut při 50 000 g (20 000 otáček/min) p^eemž titeraediárií sraženina se rehoaooilizuje ve stejném objemu čerstvého shora uvedeného pufru.
Finální sraženina se opatrně suspenduje v 90 objemech studeného, čerstvě připaaveného (starého méně než 1 týden) 50 mM t^s-puf™ o pH 7,6, obsahujícího 120 mM chlorid sodný (7,014 g/litr), 5 mM chlorid draselný (0,3728 g/litr), 2 mM chlorid vápenatý (0,222 glitr), 1 mM ch-orid hořečnatý (0,204 g/1), 0,1% kyselinu ataorboaou (1 οο/ο1) a 10 ^uM parrgrlin (100 /ul zásobního roztoař/100 ml pufru: zásobní roztok = 15 rldlstiOavané vody)·
Kyselina askorbová a p^i^rg^lin se denně přidávaa! čerstvé. Tkáňová suspenze se na 5 minut uráísí do votoí lázně o ^ploté 37 °C k zaaá.štění wa^ivad tkáňové moniamanooxieázy a až do ρoořití se chladí ledem.
Inkubační směs sestává z 0,02 ml roztoku inhibitoru, 1,0 ml tkáňového homogenátu a 0,10 ml značeného matteiálu (^H-s^ropeeidol, New England Nuulear 23,6 Ci/mmol) připraveného tak, aby jeho obsah ve finálním inkubačním prostředí byl 0,5 nM (obvykle se ředí 2,5/Ul) zásobního roztoku 17 ml redestioované vody).
Zkumavky se ^kubují post^upně vždy 10 minut při teplotě 37 °C ve skupinách po třech, načež se z každé inkubační zkumavky 0,8 ml smmsi zfiltruje přes filtr (Whatman GF/B) za potuití účinné vakuové vývěvy. Každý filtr.se přenese do scintilační nádoby, přidá se 10 ml kapalného sciiěitačníhu fluoridu vápenatého a obsah každé nádoby se nékooik sekund intenzivně míchá. ’
Vzorky se nechal stát přes noc až fiirry zpr^ss^^í, znovu se prumích-tí, načež se 1,0 minuty mmkí rtdioatOivit>t. Minožsví vázané látky se vyjadřuje v počtu femtamol (10-15 mol) 3H-speroeeridolu, vázaných na mg proteinu. Trommo se rovněž prováděj konnrolní pokusy (nosné prostředí nebo t-batacl^o!, 10 M; 4,4 mg rozpuštěny ve 200 μΐ ledové kyseliny octové, pak roztok zředěn redestiowanou vodou na 2,0 mi zásobního roztoku o koncentraci 10'4 M, který se uctovává v chladničce^ slepé ^^^^1^0^ 10”? M;
4,4 mg/2 ml pro pří^avu 10 4 M zásobního roz^u: j^^ stejný postup jako při доиЗД^ 1-but^ac1^í^m^:iu) a pokusy s roztoky inhibitoru.
Za p^užtí semilogaritmického papíru se zjistí koncentrace po^ač^ící vazbu o 50% (IC^q). Nerozpustná testované látky se rozpo^tějí v 50% ethanolu (koncentrace ethanolu v inkubačním prostředí 1 %.
Výsledky dosažené s různými formami ěrtis-8-í'1jиr-5-(e-fjuofeeiyl)---[--yydroxy-4-(p-fluorfenyi)buuyl] -2,3,4,4a, 5, ^-hexakvdro-1 H-ppyido j4,3-b] indиl-hydrиchlиridu jsou shrnuty do následující-o přehledu:
Sloučenina Inhibice vazby 3H-s s irop e 1* idolu IC50 (mM)
αβ-ditstereoieг z příkladu 8 23
pravotočivý i-entněUoier
z příkladu 9 22
levotočivý β-entntioier
z příkladu 9 1 800
γδ-diasterиoier
z příkladu 8 23
prtootиčioý γ-enantiomer
z příkladu 9 25
levotočivý δ -entntioier
z příkladu 9 350
Příklad 13
Tablety
Smísením následnících složek v uvedených himo^osních pom^ech se připraví tabletový základ:
sacharóza (USP) tapiokový škrob stearát hořečnatý
80,3
13,2
6,5
K tomuto tabletovému základu se přimísí takové možství gama-enantiomeru trans-8-fluor-5-(p-fluorfenrl)-2- [^-(p-flutrfeny-) -4-hydrtxybutyl] -2,3,4,4a,5,9b-hexalvddo- 1H-pprřdot[4,3“b] indtl-hydrtchltridu, -by te po níže uvedeném zpracování získaly 'tacety obss^jcí 1,0, 2,5, 5,0 resp. 10 mg účinné látky. Výsledné směsi te pak běžným způsobem ISoovéoiím zpracuj na tablety t hpotno-si 360 mg.
Příklad 14
Kapsle
Připraví te tmět olossaujcí oásledujcí složky:
Uhličitan vápenatý (USP) 17,6
sekundární fosforečnan vápenatý 18,8
křemičitan hořečnatý (USP) 5,2
laktóza (USP) 5,2
bramborový škrob 5,2
stearát hořečnatý 0,8
K této směst te přidá další podíl stearátu h-řečnatéht o hmo-tooSi 0,35 g a takové množství tr-o8-5-fennl-2-(4-)hfllгooyl-4fennllbttl)-2,3,4,4a,5,^-hexařvyro-1 H-ppiiyoo [4,3-b] indol-chloridu, aby te po níže poptaném zpracování získaly kapsle -bsaahjcí 1, 0, 2,5, 5,0 resp. 10 mg účinné látky.
Připravenými směsmi te plní běžné tvrdé žel-t0nooé kapsle v mlo0sSví 350 mg/kapsle.
Příklad 15
Suspenze
Připraví se suspenze íl-t-ans-8-ftoor---(--Uluorfolyl)-[4[h·líyOгol:y4--(p-meth-x<lfenyl)butyl]-2,3,4,-b, 9,9b-eeaakydr--1H-pyriío[4,3-b] iodol-acetátu o následujícím složení:
účinná látka 25,00 g
70% v-dný so-bit-1 ' 741,29 g
glycerin (USP) 1β5,35 g
arabská guma (10% roztok) 100,00 pl
UOlyvinllUУгrolídoo 0,50 g
íestiOov-ná voda ío-pn0t do 1 Litru
K této suspenzi se k zlepšení organoleptických vlastností přidat různá sladidla a chuíové přísady. Suspenze obsahuje zhruba 25 mg účinné látky v 1 ml.
PPíkl a í 16 Setamový olej te steeilizuje ^-uh^inovým záhřevem na 120 °C načež te k němu přidá takové pio-žSví práškového pr-v-t-čivéh- alfa-enaottoperu traos-8-flt-r-5-(p-flt-rfenyl)-2« [4-(p-fluorfon!)-4-hydroxylutyl]-2,3,4,4a,5,9b-hexatyydo-1H—pyriuo[4,3-b)10^1-^^0cUL-ridu, aby výsledná suspenze obsahovala 0,025 % hmoOno-Sních účinné látky. Pevná účinná látka se v oleji důkladně disperguje za poouití k-l-idníh- mlýnu. Výsledná suspenze se ζϋΐtruje přes síto 100 až 250 ok a plní te do sterilních ampuuí, které te pak zataví.
Způsob výroby trans-2-substituovainch-5-aryl-2>3,4>4al5,9b-hexBhydro-1H-pyrido [4,3-bJindolů obecného vzorce I

Claims (1)

  1. PŘEDMĚT VYNÁLEZU ve kterém vodíkové atomy vázané v polohách 4a, 9b jsou ve vzáemnrném uspořádání trans, r Y|, které jsou stejné nebo rozdílné, znrmeenlí vždy rtom vodíku nebo fluoru, Zj představuje rtom vodíku, rtom fluoru nebo eethoxyskupinu, n má hodnotu 3 nebo 4 a
    M představuje skupinu nebo jejich směs, nebo skupinu -Ο-,β kde 5-aill-2,3,4,4a,5,bb-eexahldro-1H-ρplido [4,3-b|a indolový zbytek je prrvotočivý, vyznačujjcí se tím, že se sloučenina obecného vzorce II ve kterém
    Q ,m V1 vodíkové atomy vázané v polohách 4r r 9b jsou ve vzájmnném uspořádání trans, Xp Yp Z) r n mají shora uvedený význam esterifikuje v přítomnossi kondenzačního činidla v inertním rozpouštědle při teplotě od 0 °C do teplot1 místno«sl opticty aktivní kyselinou, s výhodu terh.butyloχykarbtnnl-L·a afenylaaaninem, dirstereomerní estery se oddděl, s výhodou frakční kг1stalizjhí nebo sloupcovou hlhiometotraffi, pravotočivý iBom^r se izoluje r podrobí hydrolýze, přičemž terč*butytol1rkjrbonylová chránicí skupina se odstraní před oddělením diastereomerních esterů, načež se popřípadě, k získání výsledného produktu obecného vzorce I, obsahuuícího ve významu symbolu M skupinu C=O, produkt oxiduje působením kyseliny chromové.
CS8098A 1979-01-23 1980-01-03 Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a5, 98-hexahydro-1h-pyrido/1,3-b/indole CS221806B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US06/005,698 US4224329A (en) 1979-01-23 1979-01-23 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS221806B2 true CS221806B2 (en) 1983-04-29

Family

ID=21717248

Family Applications (4)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS8098A CS221806B2 (en) 1979-01-23 1980-01-03 Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a5, 98-hexahydro-1h-pyrido/1,3-b/indole
CS815710A CS221807B2 (en) 1979-01-23 1980-01-03 Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole
CS815712A CS221809B2 (en) 1979-01-23 1980-01-03 Method of making the dextrorotary trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole
CS815711A CS221808B2 (en) 1979-01-23 1980-01-03 Method of making the 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofurane

Family Applications After (3)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS815710A CS221807B2 (en) 1979-01-23 1980-01-03 Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3b/indole
CS815712A CS221809B2 (en) 1979-01-23 1980-01-03 Method of making the dextrorotary trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido/4,3-b/indole
CS815711A CS221808B2 (en) 1979-01-23 1980-01-03 Method of making the 5-phenyl-2-hydroxytetrahydrofurane

Country Status (34)

Country Link
US (1) US4224329A (cs)
JP (4) JPS55100386A (cs)
KR (1) KR830001932A (cs)
AR (1) AR231291A1 (cs)
AT (1) AT376674B (cs)
AU (1) AU521986B2 (cs)
BE (1) BE881283A (cs)
CA (1) CA1144168A (cs)
CH (2) CH651040A5 (cs)
CS (4) CS221806B2 (cs)
DD (2) DD149071A5 (cs)
DE (1) DE3002367A1 (cs)
DK (1) DK25580A (cs)
EG (1) EG14767A (cs)
FI (1) FI800179A7 (cs)
FR (3) FR2447379A1 (cs)
GB (1) GB2041925B (cs)
GR (1) GR73567B (cs)
HU (3) HU188201B (cs)
IE (1) IE49500B1 (cs)
IL (1) IL59189A (cs)
IN (1) IN153300B (cs)
IT (1) IT1149927B (cs)
LU (1) LU82105A1 (cs)
NL (1) NL8000385A (cs)
NO (2) NO151895C (cs)
NZ (3) NZ197581A (cs)
PH (4) PH15736A (cs)
PL (4) PL126032B1 (cs)
PT (1) PT70724A (cs)
SE (3) SE441358B (cs)
SU (3) SU1168094A3 (cs)
YU (2) YU269379A (cs)
ZA (1) ZA796374B (cs)

Families Citing this family (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4431649A (en) * 1979-07-30 1984-02-14 Pfizer Inc. Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US4337250A (en) * 1979-07-30 1982-06-29 Pfizer Inc. Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US4432978A (en) * 1979-07-30 1984-02-21 Pfizer Inc. Hexahydro-trans-pyridoindole
US4431646A (en) * 1979-07-30 1984-02-14 Pfizer Inc. Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US4427679A (en) 1981-01-16 1984-01-24 Pfizer Inc. Hexahydro-trans- and tetrahydropyridoindole neuroleptic agents
US4477669A (en) * 1982-09-30 1984-10-16 Pfizer Inc. Processes and intermediates useful in the preparation of flutroline
US4467090A (en) * 1982-09-30 1984-08-21 Pfizer Inc. Compound, 8-fluoro-5-(p-fluorophenyl)-2-[4-(p-fluorophenyl)-4-hydroxybutyryl]-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole
US4451655A (en) * 1982-05-17 1984-05-29 Pfizer Inc. Process for preparing carboline derivatives and compounds used in their preparation
US4568748A (en) * 1982-09-30 1986-02-04 Pfizer Inc. 2-Carbobenzoxy-8-fluoro-5-(p-fluorophenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-pyrido[4,3-b]indole
US4698444A (en) * 1982-09-30 1987-10-06 Pfizer Inc. 1,1-bis(p-fluorophenyl)urea
JPS61248502A (ja) * 1985-04-26 1986-11-05 Pioneer Electronic Corp 磁性材料の接合方法
US4672117A (en) * 1985-09-16 1987-06-09 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carbolines
US4636563A (en) * 1985-09-16 1987-01-13 American Home Products Corporation Antipsychotic γ-carbolines
US4798896A (en) * 1988-01-19 1989-01-17 American Home Products Corporation Antipsychotic gamma-carboline N-oxides
US5075315A (en) * 1990-05-17 1991-12-24 Mcneilab, Inc. Antipsychotic hexahydro-2H-indeno[1,2-c]pyridine derivatives
DE69911995T2 (de) * 1998-12-21 2004-09-02 Janssen Pharmaceutica N.V. Benzisoxazole und phenone als alpha-2-antagonisten
RU2329044C1 (ru) * 2006-11-16 2008-07-20 Андрей Александрович Иващенко Лиганды 5-ht6 рецепторов, фармацевтическая композиция, способ ее получения и лекарственное средство
CN116425670A (zh) * 2022-07-15 2023-07-14 英矽智能科技(上海)有限公司 作为tead抑制剂的新型杂环化合物

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA551241A (en) * 1958-01-07 S. Abbott Leslie Production of substituted piperidines
US3382250A (en) * 1966-12-07 1968-05-07 Abbott Lab Aroylalkyl derivatives of 1, 2, 3, 4-tetrahydro-5h-pyrido[4, 3b]indoles
US3687961A (en) * 1971-05-03 1972-08-29 Abbott Lab 8-fluoro-2-{8 3-(4-fluorophenylanilinopropyl{9 -gamma-carboline
AR205452A1 (es) * 1973-12-06 1976-05-07 Endo Lab Metodo para preparar nuevos trans-2, 3, 4, 4a, 5, 9b-hexahidro-5-fenil-1h-pirido(4,3-b) indoles
JPS50126699A (cs) * 1974-03-20 1975-10-04
US4001263A (en) * 1974-04-01 1977-01-04 Pfizer Inc. 5-Aryl-1,2,3,4-tetrahydro-γ-carbolines
AR206812A1 (es) * 1974-04-01 1976-08-23 Pfizer Compuestos intermediarios de azaciclo(3,4-a)indoles 4- y 5-fenil substituidos desprovistos de actividad terapeutica
SE7702301L (sv) * 1976-04-08 1977-10-09 Endo Lab Trans-hexahydro-pyrido-indoler
SE441448B (sv) * 1977-05-23 1985-10-07 Pfizer Sett att framstella hexahydro-gamma-karbolinforeningar

Also Published As

Publication number Publication date
PL126532B1 (en) 1983-08-31
FI800179A7 (fi) 1981-01-01
IN153300B (cs) 1984-06-30
US4224329A (en) 1980-09-23
NZ197582A (en) 1984-05-31
PL126867B1 (en) 1983-09-30
PH17773A (en) 1984-12-11
SE8000329L (sv) 1980-07-24
JPS5855151B2 (ja) 1983-12-08
SE8404554L (sv) 1984-09-11
AT376674B (de) 1984-12-27
EG14767A (en) 1985-12-31
DD156369A5 (de) 1982-08-18
HU184712B (en) 1984-10-29
SU1168094A3 (ru) 1985-07-15
NO794317L (no) 1980-07-24
NL8000385A (nl) 1980-07-25
FR2453175A1 (fr) 1980-10-31
IE800121L (en) 1980-07-23
FR2447379B1 (cs) 1983-08-19
AU521986B2 (en) 1982-05-13
JPS55100386A (en) 1980-07-31
GB2041925A (en) 1980-09-17
CS221808B2 (en) 1983-04-29
HU189174B (en) 1986-06-30
PT70724A (en) 1980-02-01
PH15072A (en) 1982-06-03
DD149071A5 (de) 1981-06-24
GR73567B (cs) 1984-03-16
GB2041925B (en) 1982-10-20
NZ192175A (en) 1984-05-31
LU82105A1 (fr) 1980-08-08
NZ197581A (en) 1984-05-31
SU1080746A3 (ru) 1984-03-15
PL120774B1 (en) 1982-03-31
SE8404554D0 (sv) 1984-09-11
CS221807B2 (en) 1983-04-29
CH651040A5 (fr) 1985-08-30
JPS5740151B2 (cs) 1982-08-25
AU5476580A (en) 1980-07-31
NO843041L (no) 1980-07-24
PL126032B1 (en) 1983-07-30
FR2447379A1 (fr) 1980-08-22
FR2453174A1 (fr) 1980-10-31
JPS5636475A (en) 1981-04-09
SE441358B (sv) 1985-09-30
BE881283A (fr) 1980-07-22
AR231291A1 (es) 1984-10-31
PH15086A (en) 1982-07-02
ATA33380A (de) 1984-05-15
YU269379A (en) 1984-04-30
IL59189A (en) 1984-01-31
IE49500B1 (en) 1985-10-16
SE8404555D0 (sv) 1984-09-11
NO151895C (no) 1985-06-26
CS221809B2 (en) 1983-04-29
CH648314A5 (fr) 1985-03-15
SE8404555L (sv) 1984-09-11
JPS5636487A (en) 1981-04-09
FR2453174B1 (cs) 1983-07-29
IT1149927B (it) 1986-12-10
KR830001932A (ko) 1983-05-19
NO151895B (no) 1985-03-18
ZA796374B (en) 1980-11-26
JPS5636486A (en) 1981-04-09
SU1333239A3 (ru) 1987-08-23
DK25580A (da) 1980-07-24
HU188201B (en) 1986-03-28
PH15736A (en) 1983-03-18
IT8019373A0 (it) 1980-01-22
CA1144168A (en) 1983-04-05
FR2453175B1 (cs) 1983-07-29
IL59189A0 (en) 1980-05-30
PL221248A1 (cs) 1980-12-01
DE3002367A1 (de) 1980-07-24
YU242183A (en) 1984-06-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CS221806B2 (en) Method of making the trans-2-substituted-5-aryl-2,3,4,4a5, 98-hexahydro-1h-pyrido/1,3-b/indole
CA1087205A (en) 2-amino-3-(5-and 6-)benzoylphenylacetic acids, esters and metal salts thereof
EP0111873B1 (de) Derivate der cis, endo-2-Azabicyclo-(5.3.0)-decan-3-carbonsäure, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung
US5055464A (en) Benzolactam compounds and pharmaceutical uses thereof
EP0303387B1 (en) Kynurenic acid derivatives useful in the treatment of neurodegenerative disorders
AU602546B2 (en) Pyridazodiazepine derivatives
GB2048863A (en) Tetrahydroisoquinoline-3-carboxylic Acids
DE3885252T2 (de) Nichtpeptidische Renin-Hemmer.
EP0116842A2 (de) Aminosäure-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und Verwendung
NL193541C (nl) 8 Alfa-acylaminoergolinen, werkwijzen voor de bereiding daarvan en preparaten die ze bevatten.
US3123618A (en) Io-dihydroanthkacene-z
FI63402C (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara d- och d1-trans-5-fenyl 2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1h-pyrido(4,3-b)indolderivat
AU611526B2 (en) Pyridopyrimidine derivatives, pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same
JPS6230762A (ja) 新規５−オキソ−１−イミダゾリジンアセトアミド誘導体
DE69029198T2 (de) Cholecystokinin-antagonisten
SK94793A3 (en) N-[[4,5-dihydroxy-and 4,5,8-trihydroxy-9,10-dihydro-9,10-dioxo- -2-anthracene-yl] carbonyl] amino acids useful in the therapy of osteorticular affections
KR100382998B1 (ko) 6-메톡시-1h-벤조트리아졸-5-카르복사미드유도체,그제조방법및그것을함유하는의약조성물
US5990104A (en) Polycyclic alcaloid-derivatives as NMDA-receptor antagonists
JPS6396187A (ja) インドローピラジノーベンゾジアゼピン誘導体
SU1442075A3 (ru) Способ получени производных 1,8-нафтиридина или их солей
IE902290L (en) (1,2,3,4-Tetrahydro-9-acridinimino) cyclohexane carboxylic¹acid and related compounds, a process for their preparation¹and their use as medicaments
US4267331A (en) Process for the production of 2-substituted pyrido[4,3-b]-indoles
US4661592A (en) 4H-pyrimido[2,1-a]isoquinolin-4-one derivatives
US4252812A (en) 2-Substituted-trans-5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-hexahydro-1H-pyrido[4,3-b]indoles
EP0264183A1 (en) Derivatives of 5-methyl-10,11-dihydro-5H-dibenzo-(a,d) cyclohepten-5,10-imine