NO151895B

NO151895B - Fremgangsmaate for fremstilling av pyrido-indolderivater

Info

Publication number: NO151895B
Application number: NO794317A
Authority: NO
Inventors: Willard Mckowan Welch Jr
Original assignee: Pfizer
Priority date: 1979-01-23
Filing date: 1979-12-28
Publication date: 1985-03-18
Also published as: SU1080746A3; NZ197581A; CS221806B2; CS221807B2; SE8404554L; US4224329A; JPS5636475A; PH17773A; KR830001932A; NO794317L; JPS5636487A; SE441358B; CA1144168A; SE8404555D0; PH15086A; FI800179A; ZA796374B; SE8404554D0; GR73567B; FR2447379B1

Description

Norsk patent 150 204 angår fremstilling av visse trans-2-substituerte-5-aryl-2", 3 , 4 , 4a, 5, 9b-heksahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indol-derivater med formelen

hvor hydrogenatomene bundet til 4a- og 9b-stillingene er i trans-forhold til hverandre, og X og Y er like eller forskjellige og er hver hydrogen eller fluor; M er CHOH,

CH=CH eller C=0; når M er CH=CH, er n 2, og når M er CHOH eller C=0, er n 3; og Z er hydrogen, fluor eller metoksy. Slike forbindelser er angitt å ha beroligende egenskaper.

Et særlig foretrukket beroligende middel som fremstilles ifølge nevnte patent, er trans-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-hydroksy-4-(p-fluorfenyl)-butyl]-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido[4.3-b]indol.

De beroligende midler som fremstilles ifølge oppfinnelsen, har formelen

hvor hydrogenatomene bundet til 4a- og 9b-karbonatomene er i trans-forhold, 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido-[4,3-b]-indol-delen (A) er høyredreiende. Som det vil sees inneholder delen (A) to asymmetriske karbonatomer i 4a- og

9b-stillingene, og to spaltede trans-former (d- og 1-) og en racemisk trans-form er mulig. Delen (A) eksisterer selvsagt ikke alene, men kan f.eks. avledes fra den frie base med formelen (A-H)

fra hvilken forbindelsene med formel (I) kan avledes. Hver av forbindelsene (AH) eksisterer som en høyredreiende (d-)-enantiomer, en venstredreiende (1-) enantiomer og som blandinger av de to, innbefattet racematet inneholdende like mengder av d- og 1-enantiomerene. De høyredreiende og venstredreiende isomerer kan skilles ved sin evne til å dreie planet for planpolarisert lys. d-formen er den som dreier planet for planpolarisert lys til høyre, og 1-formen er den som dreier det planpolariserte lys til venstre. En racemisk blanding som inneholder like mengder av d- og 1-enantiomerer, har ingen innvirkning på planet for planpolarisert lys. Når man for denne oppfinnelses formål skal bestemme hvorvidt en forbindelse er høyredreiende eller venstredreiende, er det for-bindelsens virkning på lys med en bølgelengde på 5893 Ångstrøm (den såkalte D-linje for natrium) som må betraktes. En del med formel (A) ovenfor ansees å være høyredreiende hvis hydrokloridsaltet av den frie base med formelen (AH) dreier slikt lys til høyre.

Det følgende reaksjonsskjerna illustrerer fremgangsmåter ifølge patent 150.204 som kan anvendes for syntese av 4a,9b-trans-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido[4,3-b]-indoler med formel (VIII) hvor X og Y kan være F:

En foretrukket betydning for R2 er benzyl av økonomiske grunner. Andre betydninger for , som også vil virke i det ovenstående skjema, vil imidlertid være åpenbare for fagfolk.

I det nevnte patent er det også beskrevet mer i detalj hvordan de frie baser med formel (VIII) også kan tjene som for-løpere for forbindelsene med formel (II) som illustrert ved det følgende reaksjonsforløp hvor X, Y, Z og n er som ovenfor angitt.

Som det vil sees danner 4a,9b-trans-forbindelsene med formel (VIII) et enkelt racemat som kan spaltes i et par av enantiomerer, hvorav den ene er høyredreiende og den annen er venstredreiende. 4a,9b-trans-forbindelsene med formel (II)

som har et ytterligere asymmetrisk karbonatom i 2-substituenten, danner to diastereomerer, som hver kan spaltes i høyredreiende og venstredreiende enantiomerer.

Det er nu funnet at den beroligende virkning av forbind-elsne med formel (I) ligger i slike forbindelser hvor 5-aryl-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido[4,3-b]-indol-delen (A) er høyredreiende. De tilsvarende forbindelser hvor delen (A) er venstredreiende, har betydelig lavere aktivitet. Selv om naturen av 2-substituenten som er bundet til delen (A) for å

danne forbindelsene med formel (I) er kritisk for å oppnå

optimal beroligende virkning, er stereokjemien hos 2-substituenten mindre viktig. Forbindelser med formel (I) hvor delen (A)

er høyredreiende, er således meget aktive når en gitt 2-substituent med formelen (CB^)^CHOHCgH^-p-F er racemisk, høyredreiende eller venstredreiende, og alle disse fremstilles ifølge oppfinnelsen.

Forbindelsene med formel (I) og (II) slik som de vanligvis fremstilles ved de ovenfor beskrevne fremgangsmåter, er en blanding av diastereomerer. Metoder for separering av slike blandede diastereomerer omfatter fraksjonert krystallisasjon og kromatografiske metoder. Separeringen av blandede diastereomerer med formel (I) ved fraksjonert krystallisasjon er vanligvis tilstrekkelig til å oppnå hver av diastereomerene i en meget ren form. Selvsagt kan kolonnekromatografi anvendes for å rense diastereomerene ytterligere. Oppløsningsmiddelsystemer som er nyttige for fraksjonert krystallisasjon av de ovennevnte diastereomerer, omfatter f.eks. blandede oppløsningsmiddel-systemer som inneholder både et polart og et ikke-polart opp-løsningsmiddel. Eksempler på slike polare oppløsningsmidler omfatter etylacetat, metanol, etanol, aceton og acetonitril. Eksempler på slike ikke-polare oppløsningsmidler er heksan

og homologer derav, benzen, toluen og karbontetraklorid. En foretrukket blanding av slike oppløsningsmidler er etylacetat og heksan.

Spaltning av de enkelte diastereomerer med formel (I) i

d- og 1-enantiomerene kan oppnås ved en rekke metoder som er kjent for spaltning av racemiske aminer, se f.eks. Fieser et al, "Reagents for Organic Synthesis", Wiley & Sons, Inc., New York,

(1967), vol. I, s. 977 og de der angitte referanser.

Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en fremgangsmåte for fremstilling av de enantiomere forbindelser med formel (I) ved stereospesifikk syntese ved hvilken spaltede enantiomerer av et tricyklisk, sekundært amin med formel (VIII) hvor X er F og Y er F, kondenseres med en enantiomer forløper for 2-stilling-substituenten. Foreliggende fremgangsmåte fører til dette resultat slik at man får optisk rene forbindelser med høyt utbytte under anvendelse av spaltede reaksjonskomponenter, slik som illustrert nedenfor. Denne fremgangsmåte er selvsagt også egnet for fremstilling av racemiske produkter når racemiske reaksjonskomponenter anvendes.

De optiske isomerer av aminet (VIII) erholdes ved spaltning av de racemiske forbindelser. Spaltningen utføres ved hjelp av et salt dannet mellom aminet (VIII) og en optisk aktiv syre. Selv om det er kjent en rekke syrer som er nyttige for spaltningen av aminer, se f.eks. Fieser et al. nevnt ovenfor, er foretrukne syrer som medfører en lett spaltning av aminet VIII, de optiske isomerer (D- og L-) av N-karbamoylfenylalanin. Sistnevnte erholdes ved at de isomere fanyl-alaniner omsettes med natriumcyanat ved i og for seg kjente metoder. Spaltningen oppnås ved omsetning av en av de isomere N-karbamoylfenylalaniner, f.eks. L-isomeren, med en racemisk forbindelse med formel (VIII) i ekvimolare mengder i nærvær av et egnet reaksjonsinert oppløsningsmiddel for å danne en homogen oppløsning av saltene. Ved avkjøling erholdes saltet av en av de optiske isomerer av (VIII) som et krystallinsk, fast stoff som eventuelt kan renses videre. Moderlutene som hovedsakelig inneholder saltet av den annen isomer, inndampes til tørrhet, og saltet dekomponeres med vandig base som f.eks. natriumkarbonat, kaliumhydroksyd eller kalsiumkarbonat, og den frie base ekstraheres ved hjelp av et vannblandbart oppløsningsmiddel, typisk etylacetat, tørres, og oppløsnings-midlet inndampes for å gi et residuum som er anriket med den annen isomer av aminet (VIII). Dette residuum opptas derefter i et reaksjonsinert oppløsningsmiddel og behandles med en ekvimolar mengde av den annen isomer av N-karbamoylfenylalanin, f.eks. D-isomeren, og oppløsningen avkjøles for å utfelle krystaller av N-karbamoylfenylalanin-saltet av den annen isomer med formel (VIII).

Hvert av saltene som inneholder en enkel enantiomer av aminet (VIII), dekomponeres derefter som beskrevet ovenfor for å gi henholdsvis de tilnærmet rene høyredreiende og venstredreiende isomerer av (VIII).

Laktolen (XIV) er en ny forbindelse. Den kan fremstilles ved forskjellige metoder, f.eks. fra den kjente forbindelse med formel (XI) eller de tilsvarende nitriler som vist nedenfor.

Ketosyren med formel (XI) reduseres hensiktsmessig,

f.eks. ved hjelp av natriumborhydrid, ved i og for seg kjente metoder for å danne de tilsvarende hydroksysyrer med formel (XII)

(eller det tilsvarende nitril hvis cyanoketoner svarende til (XI) anvendes, fulgt av hydrolyse av hydroksynitrilet for å danne hydroksysyren). Hydroksysyrene omdannes lett til laktoner

(XIII) ved oppvarmning under dehydratiserende betingelser, fortrinnsvis i nærvær av et reaksjonsinert oppløsningsmiddel, typisk etylacetat, og i nærvær av en katalytisk mengde syre, typisk p-toluensulfonsyre. Reaksjonsblåndingen oppvarmes vanligvis under tilbakeløpskjøling i ca. 1 time, avkjøles,

vaskes med saltoppløsning, tørres, og laktonet (XIII)

isoleres ved avdampning av oppløsningsmidlet.

Laktonet (XIII) reduseres ved hjelp av et metallhydrid-reduksjonsmiddel for å danne laktolen med formel (XIV).

Selv om en rekke metallhydrid-reduksjonsmidler med et visst hell kan anvendes for fremstilling av de ønskede laktoler, er foretrukne reduksjonsmidler diisobutylaluminiumhydrid, natriumborhydrid og litiumborhydrid, idet førstnevnte er spesielt foretrukket. Omsetningen utføres i nærvær av et reaksjons-

inert organisk oppløsningsmiddel og en reaksjonsinert gass så

som argon eller nitrogen. Når det foretrukne diisobutylaluminiumhydrid anvendes som reduksjonsmiddel, foretas omsetningen ved en temperatur fra ca. -80 til -70°C. Omtrentlig ekvimolare mengder av de to reaksjonskomponenter anvendes. Omsetningen er vanligvis ferdig i løpet av noen få timer eller mindre. Reaksjons-

blandingen bråkjøles ved tilsetning av en lavere alkanol, f.eks. metanol, oppvarmes til en temperatur nær romtemperatur, og oppløsningsmidlet avdampes i vakuum, og laktolen isoleres ved standardmetoder som er kjent for fagfolk.

Når enantiomere forbindelser med formel (I) ønskes ved omsetningen av aminet (VIII) og laktolen (XIV), er det som nevnt ovenfor nødvendig med spaltede reaksjonskomponenter.

For å få spaltede isomerer av (XIV), foretas spaltning av de tilsvarende racemiske hydroksysyre-forløpere med formel (XII).

Spaltningen av racemiske hydroksysyrer (XII) foretas ved

en fremgangsmåte analog med den som er beskrevet ovenfor, for spaltning av aminer (VIII), f.eks. ved fraksjonert krystallisasjon av saltene under anvendelse av f.eks. først d-efedrin for å tufelle en isomer av (XII), hvorefter den annen isomer av (XII) utfelles med antipoden av efedrin, og de to salter dekomponeres for å danne de høyredreiende og venstredreiende isomerer av (XII) som hver omdannes til laktol (XIV) som beskrevet ovenfor. For syntese av hver av enantiomerene med formel (I) bringes ekvimolare mengder av de spaltede reaksjonskomponenter med formel (VIII) og (XIV)

i kontakt med hverandre i nærvær av et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel under reduktive alkyleringsbetingelser. Metoder for utførelse av reduktive alkyleringsreaksjoner er f.eks. oppsummert av Emerson, Organic Reaction 4-174 (1948) og av Rylander i "Catalytic Hydrogenation Over Platinum Metals", Academic Press, New York, 196 7, s. 291-303. Omsetningen kan foretas med en rekke forskjellige reduksjonsmidler som er

kjent for å være nyttige ved reduktiv alkylering av sekundære aminer med aldehyder og ketoner, som f.eks. hydrogen i nærvær av en katalytisk mengde av en edelmetallkatalysator så som platina, palladium, rhodium, ruthenium eller nikkel; forskjellige metallhydrid-reduksjonsmidler så som natriumcyanoborhydrid, natriumborhydrid og litiumborhydrid; og maursyre. Foretrukne reduksjonsmidler er edelmetallkatalysatorene og natriumcyanoborhydrid. Særlig foretrukne edelmetaller er platina og palladium, og spesielt foretrekkes palladium på grunn av økonomien og effektiviteten til å danne enantiomere produkter med høyt utbytte og med en høy grad av optisk renhet.

Ved en foretrukket utførelsesform bringes aminet med formel (VIII) i kontakt med en ekvimolar mengde laktol med formel (XIV) og et av de ovennevnte, foretrukne reduksjonsmidler i nærvær av et reaksjonsinert, organisk oppløsningsmiddel ved en temperatur fra ca. -10 til 50°C. Når det foretrukne reduksjonsmiddel er natriumcyanoborhydrid, anvendes minst en ekvivalent mengde. Når de foretrukne edelmetallkatalysatorer anvendes, utføres omsetningen i nærvær av et molart overskudd hydrogen.

Som nevnt ovenfor, anvendes edelmetallkatalysatoren i en "katalytisk mengde", i den vanlig anvendte betydning. Når edelmetallkatalysatorene og hydrogen anvendes, kan omsetningen utføres ved atmosfærisk trykk eller ved høye trykk opp til 10 atmosfærer eller høyere på like enkel måte. Den faktor som vanligvis vil bestemme hvorvidt omsetningen utføres ved atmosfærisk trykk eller høyere trykk, er den målestokk som omsetningen utføres i. Når den f.eks. utføres med noen få gram eller mindre av reaksjonskomponentene, er atmosfærisk trykk mest hensiktsmessig, men i kommersiell målestokk er vanligvis anvendelse av høye trykk foretrukket.

Eksempler på egnede reaksjonsinerte oppløsningsmidler er de lavere alkanoler, så som metanol,.etanol, isopropanol og n-butanol, etere så som dimetoksyetan, dietylenglykoldimetyl-eter, etyleter og isopropyleter, glykoler så som etylenglykol og dietylenglykol, og glykolmonoetere så som a-metoksyetanol og dietylenglykol-monoeter.

Selv om omsetningen med et visst hell kan utføres ved temperaturer fra ca. -50°C opp til oppløsningsmidlets tilbakeløpstemperatur, er en foretrukket reaksjonstemperatur fra -10 til 50°C av praktiske og effektivitetsmessige grunner. Ved høyere temperaturer kan racemisering av produkter og andre uønskede bireaksjoner finne sted i vesentlig grad. Ved temperaturer lavere enn -10°C er reaksjonshastigheten meget langsom. Reaksjonen skjer vanligvis fullstendig i løpet av fra ca. 1 til 5 timer. Produktene isoleres derefter ved standardmetoder og renses eventuelt, f.eks. ved krystallisasjon eller kromatografi. De ønskede enantiomere produkter erholdes således i godt utbytte og har høy optisk renhet.

Et alternativt foretrukket produkt erholdes ved den ovenfor beskrevne fremgangsmåte under anvendelse av høyre-dreiende amin (VIII) og racemisk laktol (XIV) ved fremgangsmåten. Det erholdte produkt med formel (I) er optisk aktivt på grunn

av chiraliteten hos amindelen (A) definert ovenfor. Det er et meget aktivt beroligende middel.

Som nevnt tidligere kan de basiske forbindelser som fremstilles ifølge oppfinnelsen, danne syreaddisjonssalter. Nevnte basiske forbindelser omdannes til sine syreaddisjonssalter ved omsetning av basen med en syre, enten i et vandig eller ikke-vanidg medium. Behandling av syreaddisjonssaltene med en ekvivalent mengde av en vandig baseoppløsning, f.eks. alkalimetall-hydroksyder, alkalimetallkarbonater og alkalimetall-bikarbonater eller med en ekvivalent mengde av et metall-kation som danner et uoppløselig bunnfall med syre-anionet, vil på tilsvarende måte resultere i gjendannelse av den frie baseform. De således gjen-dannede baser kan omdannes til det samme eller til et annet syre-addis jonssalt.

Ved utnyttelse av den kjemoterapeutiske virkning av nevnte salter av forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen, foretrekkes selvsagt å anvende farmasøytisk godtagbare salter.

Selv om vann-uoppløselighet, høy giftighet eller manglende krystallinsk natur kan gjøre noen spesielle salt-typer uegnet eller mindre ønsket for anvendelse som sådanne for et gitt farmasøytisk formål, kan de vann-uoppløselige eller giftige salter omdannes til de farmasøytisk godtagbare baser ved spaltning av saltet som beskrevet ovenfor, eller alternativt kan de omdannes til et hvilket som helst ønsket farmasøytisk godtagbart syreaddisjonssalt.

Eksemoler på syrer som tilveiebringer farmasøytisk godtagbare anioner, er saltsyre, bromhydrogensyre, jodhydrogensyre, salpetersyre, svovelsyre, svovelsyrling, fosforsyre, eddiksyre, melkesyre, sitronsyre, vinsyre, ravsyre, maleinsyre og glukon-syre.

Som angitt i norsk patent 150.204 er forbindelsene som fremstilles ifølge oppfinnelsen egnet til terapeutisk bruk som beroligende midler for pattedyr.

Oppfinnelsen illustreres nærmere i det følgende.

Fremstilling 1

Oppspaltning av dl- 4- hydroksy-( p- fluorfenyl)- smørsyre

A. Kommersiell y~(p_fluorfenyl)-y-butyrolakton, 18,0 g

(0,10 mol) ble satt til en oppløsning av 14,0 g (0,35 mol) natriumhydroksyd i 100 ml vann, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 40 minutter. Efter avkjøling til 0°C ble 70 ml 6N saltsyre tilsatt ved 0-15°C i løpet av 1 time. Det dannede, hvite, faste stoff ble filtrert, vasket med pentan og lufttørret for å gi racemisk 4-hydroksy-4-(p-fluorfenyl)-smørsyre, 18,43 g (93% utbytte). Ved oppvarmning til temperaturer på ca. 100°C ble hydroksysyren omdannet tilbake til utgangslaktonet.

B. Den ovenfor erholdte hydroksysyre, 18,43 g (0,093 mol)

ble oppløst i 200 ml etylacetat under forsiktig oppvarmning,

og til oppløsningen ble satt en oppløsning av 15,04 g (0,91 mol) d-efedrin, [a]57g = (+)11,4 (aceton), i 80 ml etylacetat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur natten over, og i løpet av denne tid ble det dannet en mengde krystaller som ble fjernet ved filtrering og lufttørret for å gi 18,3 g med sm.p. 97-99°C. Dette materiale ble omkrystallisert ved å oppløse det i en minimumsmengde varm etylacetat og la det stå

ved omgivelsestemperatur natten over. Efter tre slike om-krystalliseringer fikk man 8,9 g av d-efedrin-saltet av

-l-4-hydroksy-4-(p-f luorfenyl-smørsyre, sm.p. 105,5-106,5°C.

Dette produkt ble tatt opp i en blanding av iskold

5%ig saltsyre (300 ml) og etylacetat (150 ml), den vandige fase ble ekstrahert fem ganger med 100 ml porsjoner kold etylacetat, de samlede organiske ekstrakter ble vasket med mettet saltoppløsning og tørret (MgS04). Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum slik at man fikk et lite volum som ga 3,8 g av 1-enantiomeren som krystaller, sm.p. 98-104°C, [a]_c> _/ o0=(-)32,6°. Efter omkrystallisering fra metylenklorid var den optiske dreining [a]57g = (-)33,4°. Ytterligere 0,4 g produkt ble erholdt fra de samlede filtrater fra de tre ovenfor beskrevne krystallisasjoner.

C. Det første filtrat fra del B ovenfor ble inndampet til tørrhet i vakuum for å gi 15,5 g residuum som ble tatt opp i en blanding av kald 5%ig saltsyre og etylacetat, og den vandige fase ble ekstrahert med frisk etylacetat. De samlede organiske lag ble tørret (MgS04), og oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi 8,19 g (0,040 mol) hydroksysyre. Denne ble tatt opp i frisk etylacetat (100 ml), og en oppløsning av 6,60 g (0,040 ml) 1-efedrin i 50 ml etylacetat ble tilsatt. Blandingen ble om-rørt natten over ved romtemperatur, og det utfelte salt ble gjenvunnet ved filtrering og lufttørret, 12,2 g, sm.p. 101-104°C. Saltet ble omkrystallisert fire ganger fra etylacetat for å gi 8,2 g av 1-efedrin-saltet av d-4-hydroksy-4-(p-fluorfenyl)-smørsyre, sm.p. 105,5-107°C. Dette salt ble dekomponert ved behandling med iskold 5%ig saltsyre og etylacetat som beskrevet i del B ovenfor, for å gi 4,0 g av d-hydroksysyren, sm.p. 98-104°C, [a]5?8 = (+)33,1°.

Fremstilling 2

d( + )- og 1 (-)— Y~ ( p- fluorfenyl)- y- butyrolakton A. 1(-)-4-hydroksy-4-(p-fluorfenyl)-smørsyre fremstilt i

del B av Fremstilling 1 (250 mg, 1,26 mmol) ble oppløst i 15 ml etylacetat, og flere krystaller av p-toluensulfonsyre ble tilsatt. Blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 25 minutter, avkjølt til romtemperatur, vasket med mettet saltoppløsning og tørret (MgS04). Oppløsningsmidlet ble avdampet for å gi 216 mg (91%) av 1-laktonet som et hvitt,

fast stoff, sm.p. 52-54°C, [a]57g = (-)4,0°.

B. d(+)-4-hydroksy-4-(p-fluorfenyl)-smørsyre ga ved behandling på samme måte d-laktonet, [a]^7g = (+)4,3°.

Fremstilling 3

5-( p- fluorfenyl)- 2- hydroksytetrahydrofuran

A. Til en oppløsning av 594 mg (3,0 mmol) d(+)-4-hydroksy-4-(p-fluorfenyl)-smørsyre, W 573 = 33,1° (aceton) i 25 ml etylacetat ble satt 10 mg p-toluensulfonsyre-hydrat, og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 30 minutter. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, idetde siste spor av oppløsningsmidlet ble fjernet med 20 ml toluen. Det gjen-værende lakton ble tatt opp i 30 ml frisk toluen og avkjølt under en nitrogenatmosfære til -74°C ved hjelp av et tørris/ aceton-bad. Til dette ble satt, dråpevis over en periode på

1

30 minutter, 4,2 ml (3,3 mmol) 0,804M diisobutylaluminium-

hydrid (Dibal) i heksan mens blandingen ble holdt under -72°C. Reaksjonsblandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved -72 til -74°C, bråkjølt med metanol og oppvarmet til 0°C. Oppløsningsmidlet ble avdampet i vakuum, residuet ble utgnidd fire ganger med kokende metanol, og metanolen ble frafiltrert.

De samlede metanolekstrakter ble inndampet til en viskøs, blekgul olje som var en flekk ved tynnskiktkromatografi. Den ble anvendt som mellomprodukt uten ytterligere rensning.

B. Venstredreiende 4-hydroksy-4-(p-fluorfenyl)-smørsyre erholdt ovenfor i Fremstilling 1 og den kommersielt tilgjengelige racemiske forbindelse ble omdannet til henholdsvis den tilsvarende enantiomere og racemiske tittelforbindelse ved fremgangsmåten ifølge del A.

Eksempel

Chiral-syntese av enantiomerer av 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2-[4-hydroksy-4-(p-fluorfenyl)butyl-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH- pyrido[ 4, 3- b] indol

g- enantiomer

5-(p-fluorfenyl)-2-hydroksytetrahydrofuran erholdt fra d(+)-4-hydroksy-4-(p-fluorfenyl)-smørsyre i Fremstilling 3, del A, 2 30 mg, ble oppløst i 30 ml metanol. Høyredreiende 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido[4,3-b]-indol fri base, 404 mg (1,25 mmol) ble tilsatt, blandingen ble omrørt i 15 minutter, 150 mg 10% palladium-på-kull katalysator ble tilsatt, og den omrørte blanding ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk. Da hydrogenopptagelsen opphørte, ble katalysatoren fjernet ved filtrering og oppløsningsmidlet avdampet i vakuum. Residuet ble fordelt mellom etylacetat og 10%ig vandig natriumhydroksyd. Det vandige lag ble igjen ekstrahert med etylacetat, de samlede ekstrakter ble tørret (MgSO^) og inndampet til tørrhet i vakuum. Residuet ble kromatografert på 20 g silikagel og eluert med etylacetat. Fraksjonene inneholdende det ønskede produkt ble samlet, inndampet til tørrhet, opptatt i etyleter og omdannet til hydrokloridsalt ved tilsetning av eterisk hydrogenklorid. Utbytte, 144 mg, sm.p. 248-252°C,

[a]p2 = (+)30,1° (metanol). 97,5% rent ved høytrykk-væske-kromatografi-analyse.

g- enantiomer

Til en oppløsning av 53 mg (0,95 mmol) kaliumhydroksyd i

50 ml metanol under en nitrogenatmosfære ble satt 613 ml (1,90 mmol) venstredreiende 8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido [4 , 3-b] indol-hydroklorid, tct]D = (-)40,9°

(metanol), og blandingen ble omrørt inntil oppløsningen var fullstendig. Til oppløsningen ble satt 346 mg (1,90 mmol) venstredreiende 5-(p-fluorfenyl)-2-hydroksytetrahydrofuran (fra Fremstilling 3, del B), oppløst i en liten volummengde metanol, og den resulterende oppløsning ble omrørt i 15 minutter ved romtemperatur. Oppløsningen ble avkjølt til 5°C, og 120 mg (1,90 mmol) natriumcyanoborhydrid i en liten mengde metanol ble tilsatt i løpet av 20 minutter. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 45 minutter, og derefter ble 250 mg kalium-

hydroksyd tilsatt og omrørt inntil det var oppløst. Opp-løsningen ble inndampet i vakuum, og residuet ble fordelt mellom etylacetat og vann. Efter ny ekstraksjon av den vandige fase, ble de samlede organiske ekstrakter tørret (MgSO^) og inndampet i vakuum for å gi 1,014 g olje. Denne ble kromatografert på 30 g silikagel som beskrevet ovenfor,

for å gi 653 mg av det ønskede produkt som en olje. Oljen ble omdannet til hydrokloridsaltet, som ovenfor, 400 mg,

sm.p. 252-257°C (dekomp.), [a]^<3>= (-)33,7° (metanol) som ble funnet å være 99% ren (3-enantiomer ved HPLC. Opp-

arbeidelse av moderlutene ga 80 mg av en porsjon nr. to,

sm.p. 254-258°C (dekomp.). Totalt utbytte 56%.

y- enantiomer

I 23 ml metanol ble oppløst 2,07 mg (6,4 mmol) d(+)-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5 ^b-heksahydro-lH-pyrido [4 , 3-b] indol-hydroklorid, Let]<20> (+)39°, og 1,3 g (7,1 mmol) venstredreiende 5-(p-fluorfenyl)-2-hydroksytetrahydrofuran,

og oppløsningen ble omrørt under en nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 15 minutter. 5% palladium-på-kull katalysator,

300 mg, ble tilsatt, og blandingen ble hydrogenert ved atmosfærisk trykk i 3 timer. Reaksjonsblandingen ble opp-arbeidet som beskrevet ovenfor for a-enantiomeren, for å gi 2,4 g råprodukt som et gult skum. Skummet ble oppløst i 40 ml aceton, og dette ble satt til 20 ml etyleter mettet med hydrogen-

/

klorid. Blandingen ble filtrert efter henstand ved romtemperatur i 2 timer for å gi 980 mg hydrokloridsalt. Filtratet ble inndampet for å gi 1,7 g skum. Disse ble kromatografert separat på silikagel, og produktfraksjonene ble igjen behandlet med hydrogenklorid for å gi henholdsvis 140 mg, [a]D = (B)l,4°

(metanol) og 800 mg, [a]D = (+)1,7° (metanol). Begge porsjoner hadde et smeltepunkt på 254-256°C. Hver ble funnet å være 98% ren y-enantiomer ved HPLC.

5- enantiomer

1(-)-8-fluor-5-(p-fluorfenyl)-2,3,4,4a,5,9b-heksahydro-lH-pyrido[4,3-b]indol-hydroklorid, [a] = (-)40,9° (968 mg,

3,0 mmol) og en ekvimolar mengde høyredreiende 5-(p-fluorfenyl)-2-hydroksytetrahydrofuran' erholdt ved fremgangsmåten ifølge eksempel 16, del B-l og eksempel 19, del B, ble omsatt ved fremgangsmåten beskrevet ovenfor for a-enantiomeren, for å gi 1300 mg rå 6-enantiomer som en blekgul gummi. Gummien ble omdannet til hydrokloridsalt, 835 mg (57%), sm.p. 240-250°C. Dette ble kromatografert på 30 g silikagel, og den eluerte produktfraksjon ble inndampet og igjen behandlet med eterisk hydrogenklorid for å gi 610 mg, sm.p. 257-260°C

[a]D = (-)2,7° (metanol) som ved HPLC ble funnet å være 9 8% ren.

Claims

Fremgangsmåte for fremstilling av en forbindelse med

formelen

hvor hydrogenatomene bundet til karbonatomene i 4a- og 9b-stillingene er i trans-forhold til hverandre, karakterisert ved at et høyredreiende eller racemisk amin med formelen:

bringes i kontakt med en ekvimolar mengde av en forbindelse med formelen

i nærvær av et reaksjonsinert organisk oppløsningsmiddel og i nærvær av et reduksjonsmiddel, idet reduksjonsmidlet er en ekvivalent mengde natriumcyanoborhydrid eller hydrogen og en katalytisk mengde av en edelmetallkatalysator, ved en temperatur fra ca. -10 til 50°C, idet et foretrukket edelmetall er palladium.