SU1282815A3 - Способ получени оптически активных транс-1Н-пропил-6-оксо-гидрохинолинов - Google Patents

Abstract

Изобретение касаетс  замещенных гидрохйнолинов, в частности- оптических , активных тр«нс-1н-прошш-6 оксогидрохйнолинов (ГХ), которые как полупродукты используют в синтезе октагидрош1разоло 3,4-§ хинолина (ПХ), примен емого в медицине.Дл  вы влени  среди.замещенных гидрохйнолинов веществ, позвол ющих синтезировать ПХ с лучшим выходом по УП-- рощенному процессу, были получены новые ГХ. Его синтез ведут из рацемического тРанс-1н-пропил-6-оксо- декагидрохинолина и ди-пс рсх-толуоил- винной кислоты при мол рном соотношении (1-0,9): в среде пол рного растворител , например метанола или его смеси с ацетонитрилом, при объемном соотношении 1:(4-10) или смеси метанола с метилизобутилпентоном при соотношении 1:15, при кипении реакционной смеси. После охлаждени  смеси и кристаллизации соли ее отдел ют и обрабатывают раствором NaOH с последующим выделением ГХ в свободном виде. Получение соли 4aR, 8aR- 1-н пропил-6-оксодекагидрохинолина ведут из (-)-ди-по.рв.-толуош1винной кислоты с граис-(1)-1-н-пропил-6- оксодекагидрохинолином. Получение 4aS, 8а8-1-ч-пропил-6-оксогидрохино- лина ведут из (+)-ди-пар -толуолвин- ной кислоты и трдис-(±)-1-н-пропш1- 6-оксогидрохинолина ведут из ()-ди- пара-толуолвинной кислоты итранс-()- 1-н-пропил-6-рксодекагидрохинолина. Использование ГХ в синтезе ПХ обеспечивает выход 76% без необходимости разделени  полученного продукта на антиподы., 3 з.п.ф-лы, 1 табл. I СО

Description

ы

1i2

Изобрст€ ние относитс  к спослзОам тюлученн  оптически активных транс 1- н-пропи.п-6 оксогидрохинолинов - но- соединений, которые могут найти применение в синтезе октагидропира- зoлo- 3,4-g -xинoлинoв, используемых в медицине.

Цель изобретени  - получение новых оптически активных транс-l-н пpo- пил-6-oкcoгидpoxинoлинoв, использо- ванне которых позвол ет повысить выход и упростить процесс получени  оптически активных производных.

Выбор раздел ющего реагента.

В качестве потенциальных раздел ю щих реагентов испытывают р д оптически активных кислот: (+)-винную,(-)- дибензоилвинную, (+)-камфарную, (+)- 10-камфарсульфокислоту, (-)-миндальную , (-)- блочную, N-ацетил-1-глю- таминовую кислоты и т-бутилоксикар- бонил-Ъ-фенилглицин, Эти кислоты либо неспособны образовывать кристаллическую соль с dl-TpaHc-1-пропил-б- оксодекагидрохинолином, либо, в тех случа х, когда образуетс  кристаллическа  соль, повторна  перекристаллизаци  не дает эффективной оптической очистки. Таким образом, (-)-ди- пара-толуоилвинна  кислота и (+)-ди- пара -толуилвинна  кислота оказываютс  уникальными легкодоступными эффективными раздел ющими реагентами дл  гРанс-dl-l-н-пpoпил-6-oкcoдeкa-

гидр о хинолин а,

Растворительную систему рыбирают из тех, которые дают кристаллическую соль с высокой оптической чистотой и с высоким выходом,

в таблице приведены использованные растворительные системы, выходы соли (-)-ди-паРа-толуоилвинной кислоты в расчете на исходный транс -dl- кетон, точки плавлени ,сА-1 и tcf-l (оба при с 1 , CHjOH) .

Несмотр  на то, что пригодны все растворители, перечисленные в таблице , плюс метанол из примера 1, -предпочтительным пр моцепные С -С.-алкаэ

НОЛЫ, такие, как метанол, этанол

и н-пропанол, либо каждый в отдельности , либо в сочетании с метилизо- бутилкетоном или с ацетонитрилом. Предпочтительно в качестве растворител  дл  разделени  (-)-ди-11лро.-то- луоилвинной кислотой использовать смесь метанола и ацетонитрила в соотношении (1:4)-(1:10) , хот  эти отно

О

5

5

0

40

СП

шени  не чвл ют(;.  кри ги -1 ч :р;ими , пока присутствует достаточный прон.еит метанола . Кроме того, лучшее разделение достигаетс  при концентрации соли 0,15-0,16 моль/л, хот  вполне приемлемы концентрации вне этого диапазона .

Пример I. Юг (-)-ди-пара - толуоилвинной кислоты раствор ют в 75 MJI теплого ме  анола. Раствор до- бавлАют к раствору 5,05 гтранс -dl- I -лч-пропил-6-оксодеКагидрохинолина в 15 мл метанола. Реакционную смесь довод т до кипени , а затем ей дают остыть до комнатной температуры,После вьщерживани  при комнатной температуре в течение ночи стимулируют кристаллизацию путем добавлени  предварительно полученных затравочных кристаллов. Кристаллическую соль винной кислоты вьщел ют путем фильтровани , и остаток на фильтре промывают метанолом. Выход 2,813 г (18,7%) белого кристаллического твердого вещества, содержащего (-)-динара -толуоилтартрат 4aR, 8aR-l-H-npo- пил-6-оксодекагидрохинолина;Со«- -107,49 (СН,ОН, ). Перекристаллизаци  соли из метанола дает 1 ,943 г оптически чистой соли, LcLl -108,29° (CHjOH, ). Полученную таким образом (-)-ди- nafe-To- луоилвиннокислую соль обрабатывают разбавленным водным раствором гидрата окиси натри , и полученный щелочной раствор экстрагируют хлористым метиленом. Экстракт хлористого метилена сушат, концентрируют, и из него под вакуумом удал ют растворитель . Полученный остаток перегон ют, чтобы получить бесцветное масло,содержащее очищенный 4aR, 8aR-l-H-npo- пил-6-оксодекагидрохинолин, т,кип. 82-86 с при 0,13 торр, выход 40-60% Cot. -88,51 (СН,ОН, ).

Другие соли получают путем растворени  свободного основани  в эфире , пропуска  газообразный НС1 через раствор, либо добавл   эфирный раствор кислоты с,последующим выделением фильтрованием нерастворимой в эфире соли. Альтернативно, раствор свободного основани  в низшем алканоле можно смешать с раствором кислоты в том же растворителе, и растворимую соль вьделить путем выпаривани  растворител .

31

П р и м е р 2, Следу  методике примера 1, 48,8 г тронс -dl-1-ч-про- пил-б-оксодекагидрохинола в 200 мл ацетонитрила добавл ют к теплому раствору 101 г (-)-ди-порр-толуоил- винной кислоты в 1 л ацетонитрила и 300 мл метанола. Смесь нагревают до температуры флегмы, а затем оставл ют сто ть при температуре окружающей среды в течение ночи. Выпадают кристаллы. Первый сбор составл ет 32 г (выход 22%) 4aR, 8аК-1-н-пропш6-ОКСОДекаГИДрОХИНОЛИНа (-)-ДИ napqтолуоилвинной кислоты, имеющего

т.пл. 158-9Ч;СоС.р - -107,5(с ,

СНзОН);Со6} -515,5 ( ,)

Указанное разделение провод т также, использу  41,4 г TPQHC -dl- 1-н-пропил-6-оксодекагидрохинолина и 80,8 г моногидрат,а (-)-ди-псхра-то луоилвинной кислоты в 500 мл безводного метанола. Выход 34,5 г (28%),

Ш1 -107, -512.Э- . (оба при с), СН ОН); оптическа  чистота i 97%.

П р и м е р 3. Получение 4aR, 8аК-1-н-пропил-6-оксодекагидрохино- лина и егоо (-)-ди-пара-толуоилтарт- рата.

Раствор 10 г (1 зкв.) (-)-ди-пара- толуоилвинной кислоты в 75 МП теплового метанола ввод т в раствор 5,05 г транс-(t)-l-н-пропил-6-оксоде- кагидрохинолина в 15 мл метанола. Реакционную смесь довод т до кипени  а затем охлаждают до комнатной температуры . Раствор выдерживают в течение 12 ч при комнатной температуре и индуцируют кристаллизацию, добавл   ранее полученные затравочные кристаллы. Кристаллический тарт- рат вьщел ют фильтрованием, и осадок на фильтре промывают метанолом.Получают 2,813 г (18,7%) белого кристаллического твердого вещества,пред- ставл ющего собой (-)-ди-г арв-толу- оилтартрат 4aR, 8aR- -4-npomm-6- оксодекагидрохинолин. d 7 jj -107,49°(метанол, с l,0);Cdf -512,89 (метанол, с 1,0).

Полученный (-)-тартрат (2,77 г) раствор ют в 60 мл гор чего метанола , фильтруют и концентрируют до 30 мл. Кристаллизацию инициируют добавлением затравочных кристаллов, После прекращени  кристаапизации кристаллы фильтруют. Получают (-)- ди-п -толуоилтартрат 4aR, 8aR-l-H

j О

5

20

ЭЛ

35 0

0

154

пропил-6-оксодекагидрохинолин в виде белого твердого вещества с т.пл. 165,5-166,5 С (разл.).Выход 1,943 г (70%).(d;/ -108,29° (метанол, с 1,0);(J) -516,48° (метанол, с 1,0).

Рекристаллизацию полученного (-)- тартрата (1,903 г) производ т из 50 МП метанола при встр хивании колбы дл  инициировани  кристаллизации. Получают тонкие белые иглы, которые собирают фильтрованием с выходом 863 мг (45%) (-)-ди-по.ра-толуоил- тартрата 4aR, 8aR-l-н-пpoпил-6-oкco- декаПйдрохинолина; т.пл. 169,5 - 172° (разл.) оптическа  чистота . -107,89° (метанол, с 1,0); d7 -516,48° (метанол, с ).

В 600 МП воды суспендируют 22 г (-)- ди-прра-толуоилтартрата 4aR, 8aR-l- н-пропил-6-оксодекагидрохинолина. Раствор подщелачивают путем добавлени  водного раствора гидроокиси натри  . Полученный мутный раствор экстрагируют дихлорметаном. Экстракт сушат над сульфатом натри  и концентрируют с образованием 4aR, 8aR-l-H- пропил-6-оксодекагидрохинолина в виде коричневатого масла, т.пл. 84 - 87°С (0,25 торр). Выход 17,52 г (93%).(d)p -87,9° (метанол, с 1,0); (dlj -380,2° (метанол, с 1,0). .Оптическа  чистота 99%.

П р и м е р 4. Получение 4aS, 8aS-1-Н-пропил-6-оксодекагидрохино- лина и его ()-ди-плрсх -толуоилтарт- рата.

К раствору 192,0 г (0,95 экв.) моногидрата (:)-ди-пара-толуоилвинной кислоты в 1 л метанола добавл ют 97,5 г тране(1)-1-н-пропил-6-оксо- декагидрохинолина в 200 мл метанола (1-и-пропил-6-оксодекагидрохинолин обогащают в отношении 4aS-, 8а5-изо- мера). Раствор перемешивают, встр - кивают дл  инициировани  кристаллизации , оставл ют дл  выстаивани  в течение двух дней, затем фильтруют получают белый кристаллический (±)- ди-по.ра.-толуош1тратрата 4aS, 8aS-l- и-пропил-6-оксодекагидрохинолина; Mj + 106,0° (метанол, с 1,0); (d) 507,0 (метанол, с 1,0). Оптическа .чистота составл ет 90% (примесь - избыток энантиоморфных изомеров).

Полученную соль рекристаллизуют из метанола с образованием в виде белого твердого вещества 126,6 г () ди-парц-толуоилтартрата 4aS, 8aS-l- f -пропил-б-оксодекагидрохинолина. Т.Ш1. 166,5-167,0°С (paзл.);(d). +107,0° (метанол, с l,0);(d) н-512,0° (метанол, с 1,0). Оптическа  чистота .

Полученную соль (81,3 г) ввод т в разбавленный раствор гидроокиси натри , экстрагируют дихлорметаном и сушат над сульфатом натри  с образованием 29,7 г светло-розового масла . Масло перегон ют и получают 26,1 г бесцветного масл нистого продукта , кип щего при 79-97 0 и давлении 0,2 торр, которое представл ет собой 4aS, 8а5-1-н-пропил-6-оксоде- кагидрохинолин; ЫЗ J, ,9(мета- нол, с 1 ,0); tdl-25. 370,5°(мета- нол, с 1 ,0) .Оптич ё ска  чистота 96%.

П р и м е р 5. Получение (-)-ди- пара-толуоилтартрата 4aR, пропил-6-оксодекагидрохинолина.

К раствору 82,6 г (0,92 экв.) (-) ДИ-парСГТОЛуОИЛВИННОЙ кислоты в 400 М

метанола добавл ют 43,5 г транс (1)- 1-н-пропил-6-оксодекагидрохинолина в 100 МП метанола. Раствор перемешивают , затем внос т затравку и оставл ют выстаиватьс  в течение ночи. Раствор взбалтывают несколько раз в день на прот жении следующих п ти дней. Полученное твердое вещество собирают фильтрованием, получают 38,8 г (30%) белого твердого вещества, представл кЯцего собой (-)-ди пара-то- луоилтартрат 4aR, 8аК-1- -пропил-6- оксодекагидрохинолина; ( d) -106,6° (метанол, с l,0);Cd)g -507,8 (метанол, с 1,0).Оптическа  чистота 92%.

Полученную соль соедин ют с другими фракци ми (114,5 г) и рекристализуют из 100 мл метанола. Фильтраци  образовавщегос  белого твердого вещества позвол ет получить 82,3 г (72%) (-)-ди-пара-толуоилтартрата 4aR, 8аН-1-н-пропил-6-оксодекагидро- хинолина с т.пл. 174-.176°С (разл.); (d) -108,10° (метанол, ,0); (d) -516,3° (мета нол, ,0). Оптическа  чистота «100%.

Пример 6. Получение хлоргидрата 4aR, 8aR-5-н-пpoпил-4,4a, 5,6,

828156

7,8, 8а ,9-октагидро- 1И (м 211) -пир лзоло (3,4-g)хинолина.

Раствор 52 г оптически чистого 4aR, 8aR-l-Н-пропил-6-оксодекагидро5 хинолина и 79 г этилформиата в 250 мл тетрагидрофурана ввод т в раствор 59,8 г трет -бутилата кали  в 600 мл тетрагидрофурана, предварительно охлажденного примерно до .

to Во врем  добавлени  выдел етс  газ. Реакционную смесь, перемешивают при

температуре

в течение получаса , а затем при температуре окружающей среды еще в течение одного часа. в эту смесь добавл ют 25,6 г гидразина , и рН раствора довод т до 9 с помощью 10%-ного водного раствора хлористоводородной кислоты (примерно 500 мл). Реакционную смесь интен- 0 сивно перемешивают 2 ч при температуре окружающей среды, после чего ее выливают в воду. Водную смесь подщелачивают (рН 13) добавлением разб в- ленного водного раствора гидроокиси натри . Щелочную смесь экстрагируют дихлорметаном, дихлорметановый экстракт отдел ют и высушивают. Растворитель упаривают, в остатке получают желтую пену, котора , как покаэы- 0 вает тонкослойна  хроматографи  содержит необходимый пиразолокинолин и незначительное количество загр зн ющей примеси. Остаток раствор ют . в 1 л гор чего метанола, в который 5- добавл ют 250 мл 1 н. водного раствора хлористоводородной кислоты.Раст- вор концентрируют, получают 65,4 г хлоргидрата 4aR, 8aR-5-H-пpoпил-4, 4а,5,6,7,8,8а,9-октагидро-1Н(и 2Н)- nHpa3ono 3;4-g хинолина в виде светло-желтого твердого вещества. В результате рекристаллизации из смеси метанола и этйлацетата получают 51,7 г (76%) слегка желтого гранули- рованного твердого вещества; td.T у -121,0°(Н,0, с 1); Idl i -377,40° (HjjO, с 1).

Вычислено,%: С 61,04; Н 8,67; N 16,43; С1 13,86. 50 Найдено,%: С 61,32; Н 8,53; N 16,22; С1 14,08.

Пример 7. Получение хлоргидрата 4aS, 8а8-5-й-пропил-4,4а,5,6,7,

55

8, 8а, 9-октагидр )-1Н (и 2Н) -пиразоло S 3,4-g хинолина.

7,7.г трет -бутилата кали  раствс - р ют в 85 мл тетрагидрофурана. Полученный раствор охлаждают примерно

7

до 0°С. В этот раствор добавл ют смесь 6,7 г 4а, 8а-1-н-пропшт-б-ок- содекагидрохинолина и 10,2 г этил- формиата в 40 мл тетрагидрофурана. Во врем  добавлени  выдел лс  газ. Реакционную смесь затем оставл ют дл  нагревани  до комнатной темпера- туры. Тонкослойна  хроматографи  показала отсутствие исходного материала , В эту смесь затем добавл ют шесть мл гидразингидрата с последующим введением достаточного количества 10%-ного водного раствора хлористоводородной кислоты дл  доведени  рН примерно до 9. Эту смесь интенсив но перемешивают при температуре окружающей среды до полного отсутстви  по данным тонкослойной хроматографии промежуточного формилкетона.Ре

5 О

2828158

Лучать последние шэ более простой схеме и с более высоким выходом за счет отсутстви  необходимрсти разделени  на антиподы конечного продук- е та.

Claims (4)

1.Способ получени  оптически актив ных т( Л« 1-н-пропил-6-оксогидро- хинолинов формулы 1

0.

хр

Н-СзНт

отличающийс  тем, что, рацемический TpckHc- -н-пропил-6-ок

акционную смесь затем выпивают в раз-20 Содекагидрохинолин ввод т во взаимобавленный водный раствор гидроокиси натри , и щелочную смесь экстрагируют дихлорметаном. Дихлорметановый экстракт высушивают, растворитель удал ют в вакууме с образованием 9 г бесцветной пены. Полученную пену раствор ют в 100 МП метанола, в раствор добавл ют эквивалентное количество 1 М водного раствора хлористоводородной кислоты.

Полученный раствор концентрируют с образованием белого твердого вещества , которое рекристаллизуют из смеси растворителей метанола и этил- ацетата. Белое твердое вещество отфильтровывают , получают 5,68 г (65%) хлорг 1драта 4aS, 8а5-5-й-пропил- 4,4а,5,6,7,8,8а, 9-октагидро-Ш(и 2Н пиразоло- 3,4-§ хинолина; (d)-j ±120,6 (, с 1,0); ( ±375,6(, с 1,0). Оптическа  чистота .

Вычислено,%: С 61,04; Н 8,67; N 16,43; С1 13,86.

Найдено,%: С 61,10; Н 8,45; N 16,60; С1 13,83.

Осуществление предлагаемого способа позвол ет получить оптически активные трлнс -1-н-про- пил-6-оксогидрохинолины, которые затем используютс  в синтезе оптически активных производных пиразолохинолинов, что позвол ет по5

0

действие с ди- пара-толуоилвинной кислоты при мол рном соотношении исходных реагентов (1-0,9):1 в пол рном органическом растворителе при температуре кипени  реакционной массы , после охлаждени  реакционной массы и кристаллизации соли последнюю отфильтровьтают и полученный тартрат обрабатывают раствором едкого натра с последующим выделением целевого продукта в свободном виде.

2. Способ ПОП.1, отличающийс  тем, что в качестве пол рного органического растворител 

5 используют метанол, смесь метанола и ацетонитрила в объемном соотношении от 1:4 до 1:10, смесь метанола и метилизобутилкетона в объемном со- отношении 1:15.

3, Способ по п.1, или 2, о т л и- чающийс  тем, что получение соли 4aR, 8аК-1-и-пропил-6-оксодека- гидрохиполина путем взаимодействи  (-)-ди-паро-толуоилвинной кислоты с

трсхнс (±)-1-и-пропил-6-оксодекагидро- хинол-;ном.

4. Способ по пп.I-3, о т л и - чающийс  тем, что получение 4aS, 8а81-н-пропил-6-оксогидрохиноли- на осуществл ют путем взаимодействи  (-|-)-ди-паро.-толуоилвинной кислоты с транс(±)-1-И-пропил-6-оксодекагидро- хинолином.

0

146-9 О 10 152-4 3 20

-105,39 -503,39