JPS61289073A - スルホン酸エステル - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は新規なスルホン酸エステル、その調製方法並び
にＡＣＥ抑制剤又はその前駆物質を調製する為の中間体
としてそれ等の化合物の使用に関する。

〔発明の構成及び効果〕

新規スルホン酸エステルは、次式■： ０ＯＲ２ Ｒ−ＣＨ２−ＣＩ（２−ＣＨ−０８０□−Ｒ（１）＊ （式中、Ｒ１は未置換のもしくはＣ１〜Ｃ７アルキルに
よシ置換された０５〜Ｃ６シクロアルキルであるか、ま
たは未置換のもしくは置換されたフェニルであり、Ｒ２
はＣ１〜Ｃ７アルキルであり、Ｒ５はハロゲノもしくは
ニトロにより置換されたフェニルであり、更に星印は圧
倒的数の分子中にＳ配置で存在するかまたは圧倒的数の
分子中にＲ配置で存在する炭素原子を表わす） を有する。

フェニル基Ｒ１は、Ｃ１−Ｃ７アルキル、例えばメチル
、ヒドロキシ、Ｃ，−Ｃ，アルコキシ、例工ばメトキシ
、Ｃ，−Ｃ，アルカノイルオキシ、例えばアセトキシ、
フッ素、Ｃ，−Ｃ，アルキレンツオキシ、例えばエチレ
ンジオキシ、アミノ、　Ｃ，−Ｃ７アルキルアミノ、例
えばメチルアミノ、ノ（Ｃ１−Ｃ７）アルキルアミノ、
例えばジメチルアミノ、Ｃ１−Ｃ，アルカノイルアミノ
、例えばアセチルアミノ、カルバモイル、Ｃ，−Ｃ，ア
ルキルカルバモイル、例えばメチルカルバモイル、ジ（
Ｃ１−Ｃ７）アルキルカルバモイル、例えばジメチルカ
ルバモイル、Ｃ１−Ｃ，アルキルスルホニルアミノ、例
えばメチル−又はエチルスルホニルアミノ、スルファモ
イル、Ｃ１−Ｃ７アルキルスルファモイル、例エバメチ
ルスルファモイル、ノ（Ｃ１−Ｃ，）アルキルスルファ
モイル、例えばジメチルカルモイル、Ｃ４−Ｃ，ハロア
ルキル、例えばトリフルオロメチル、Ｃ４−Ｃ，ヒドロ
キシアルキル、例えばヒドロキシメチル、及びＣ１−Ｃ
，アミノアルキル、例えばアミノメチル又は２−アミノ
エチルから成る群から選ばれる置換基を有することが出
来る。

本明細書中で、用いられる一般的語句は以下の意味を有
し更に［Ｃ１〜Ｃ，Ｊは１〜７個、好ましくは１〜４個
の炭素原子を含有する有機基を表わす。

０１〜Ｃ７アルキルは例えばメチル、エチル、グロビル
、イソプロピル、ブチル又は第三ブチルであるが又ペン
チル、ヘキシル又はヘプチルであってもよい。

Ｃ１〜Ｃ７アルコキシは、例えばメトキシ、エトキシ、
プロＩキシ、イソプロポキシ又は四種のブトキシ異性体
の一種である。

Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルは、例えばホルミル、アセチル
、グロピオニル又はブチリル、更に又イソブチリルもし
くはピパロイルである。

Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシは、例えばアセトキシ、
プロピオニルオキシ、ブチリルオキシであり、更にホル
ミルオキシ又はピバロイルオキシであってもよい。

Ｃ５〜Ｃ６シクロアルキルは、シクロペンチルもしくは
シクロヘキシルである。Ｃ１〜Ｃ７アルキル置換０５〜
Ｃ６シクロアルキルは、例えばエチルシクロヘキシル又
はメチルシクロヘキシル例えば４−メチルシクロヘキシ
ルである。

アリールは例えばナフチル又は、好ましくはフェニルで
ある。

１−Ｃ１〜Ｃ，アルアルキルは、例えば１−ナフチルエ
チル、ベンジル又は、好ましくは１−フェニルエチルで
ある。

ハロゲンは例えばフッ素又はヨウ素であり、好ましくは
塩素又は臭素である。

Ｃ１〜Ｃ７アルキレンジオキシは例えばエチレンジオキ
シ、１．３−ｆロビレンジオキシ、２，３−ブチレンジ
オキシ又は１，３−（２，２−ジメチル）プロピレンジ
オキシである。

Ｃ１〜Ｃ７アルΦルアミノ又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）アルキ
ルアミノは、例えばメチルアミノ、ジメチルアミノ、エ
チルアミノ、ジエチルアミノ、グロビ／Ｉ／７　ミ）、
イノプロピルアミノ又はブチルアミノである。

Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルアミノは、例えばアセチルアミ
ノ又はグロピオニルアミノであり更に又ホルミルアミノ
であってもよい。

Ｃ１〜Ｃ７アルキルカルパモイル又はジ（Ｃ１〜Ｃ７）
アルキルカルバモイルは、例えばメチルスルファモイル
、ゾメチルカルパモイル、エチルスルファモイル、ジエ
チルカルバモイル、グロピルカル／Ｊモイル又はブチル
カルバモイルで６６゜ Ｃ１〜Ｃ７アルキルスルホニルアミノは、例エバメチル
スルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ又はプロピ
ルスルホニルアミノである。

Ｃ７〜Ｃ７アルキルスルフアモイル又はシ（Ｃ１〜Ｃ７
）アルキルスルファモイルは、例えばメチルスルファモ
イル、ジメチルスルファモイル、エチルスルファモイル
、ジエチルスルファモイル、プロピルスルファモイル又
はブチルスルファモイルである。

Ｃ５〜Ｃ７ハロアルキルは、例えばノ１０メチル例えば
トリフルオロメチル、又は２−クロロエチルである。

Ｃ１〜Ｃ７ヒドロキシアルキルは、例えばヒドロキシメ
チル即ち１−ヒドロキシメチル又は、好ましくは２−ヒ
ドロキシエチルである。

Ｃ１〜Ｃ７アミノアルキルは例えばアミノメチル即ち１
−もしくは２−アミノエチルである。

ニトロ置換フェニルとしてのＲは、例えばモノーモしく
はジニトロフェニル例エバ２−　、３−４Ｌ＜は４−ニ
トロフェニル又は２，４−ジニトロフェニルである。

ハロゲン置換フェニルとしてのＲは、例えばフッ素、塩
素又は臭素の如きノ馬ロｒン原子１〜５個により置換さ
れたフェニルであり、更に例えばブロムフェニル、トリ
クロロフェニル４Ｌ＜はペンタフルオロフェニルである
。

圧倒的数の分子中にＳ配置で存在するか又は圧倒的数の
分子中にＲ配置で存在する炭素原子を示す星印は、該炭
素原子に関し式■の化合物が実質的に純粋な光学的対掌
体として得られかつラセミ体としては得られないことを
意味する。語句「実質的に純粋」とは、弐■に関し、等
モル比のラセミ体とは異なる光学的対掌体の割合を意味
し、例えばその割合が少なくとも９０：１０、好ましく
は少なくとも９５：５更に最も好ましくは９８：２ない
し１００：０であり、Ｒ形又はＳ形が優先する。式■の
好ましい化合物において、先に定義した如き割合でＲ配
置が優先するであろう。

式■の好ましい化合物は又、ＲがＣ５〜Ｃ６シクロアル
キル、フェニル又は０１〜Ｃ７アルキル、ヒドロキシ、
０１〜Ｃ７アルコキシ、Ｃ１〜Ｃ７アルカノイルオキシ
、フッ素、トリフルオロメチルもしくはＣ１〜Ｃ７アル
キルジオキシにより置換されたフェニルであり更にＲ２
、Ｒ５及び星印は先に与えた意味を有する化合物でもあ
る。

更に好ましい式■の化合物は、Ｒ１が０５〜Ｃ６シクロ
アルキル、フェニル又は０１〜Ｃ４アルキル、ヒドロキ
シ、０１〜Ｃ４アルコキシもしくはフッ素にニジ置換さ
れたフェニルでありＲがＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ
３が２−２３−もしくは４−二トロフェニル、２，４−
ジニトロフェニル又ハ（ンタフルオロフェニルであり、
更に星印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存在するか又は
圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子を表わす
がＲ配置が好ましいような化合物である。

特に好ましい式■の化合物は、Ｒがシクロヘキシル、フ
ェニル、Ｃ１〜Ｃ４アルキルフエニルも１、（ハＣ１〜
Ｃ４アルコキシフェニルであり、Ｒ２は０１〜Ｃ４アル
キルであり、Ｒは４−ニトロフェニルもしくは２，４−
ジニトロフェニルでアリ更に星印は圧倒的数の分子中に
Ｒ配置が存在する炭素原子を表わすような化合物である
。

最も好ましい式ｌの化合物は、Ｒがフェニルであり、Ｒ
２がＣ１〜Ｃ４アルキルであり、Ｒ３が４−二トロフェ
ニルモシくは２　、４−ジニトロフェニルであり更に星
印が圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する化合物であり
；更にこれ等の化合物の５ちとシわけ、第一の更に主要
な化合物はＲがエチルであるような化合物である。

式■の化合物は、次式■： ０ＯＲ２ ■ Ｒ−ｃｕ２−ａＨ２−ａＨ−ｏＦＩ（ｆｆ）本 （式中、Ｒ１およびＲ２は先に定義した意味と同じであ
り、更に星印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存在するか
または圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子を
表わす） で表されるα−ヒドロキシエステルを一〇Ｈ置換基を式
−ｏｓｏ□−Ｒ１′（式中、Ｒ３は式Ｉに対し定義した
意味と同じである）の基に変換する化合物と反応させる
ことによシ製造することができる。

−０Ｆ（置換基を基−０８０２−Ｒ３に変換する化合物
は、例えば混合無水物の如きＲ３−スルホン酸無水物、
例えばヒドロハリツク酸との混合無水物、即ち）−ロダ
ン化Ｒ３−スルホニル、例えば塩化もしくは臭化Ｒ３−
スルホニル、並びに各々のＲ３−スルホン酸それ自身の
無水物、即ちＲ−ＳＯ２−０−ＳＯ□−Ｒ３タイプの化
合物である。反応は不活性溶剤中並びに塩基の存在中で
好都合に行われる。適当な溶剤の例はハロゲン化炭化水
素例えばジクロルメタン、クロロホルム又は四塩化炭素
、更にトルエン、ベンゼンもしくはヘキサンの如き炭化
水素である。

適当な塩基は無機もしくは有機塩基、例えば塩基性アル
カリ金属塩もしくはアルカリ土類金属塩例えばアルカリ
金属炭酸化物、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、
炭酸水素ナトリウム、更に又第三アミン例えばぎリジン
又はトリアルキルアミン、例えばトリエチルアミンであ
る。

反応は−５（７’〜＋１１０℃の温度範囲で、所望によ
シネ活性ガス雰囲気中、例えば窒素又はアルゴン中で好
都合に行われる。

反応経路は、星印により示される炭素原子の配置が保持
されるように立体化学的に均一である。

従って、式■の星印は式■に対し定義された光学対掌体
の割合を示すが、光学対掌体の割合は少なくとも８０：
２０、好ましくは少なくとも８５：１５である。

式■の出発化合物は公知であるか、それ自身公知の方法
によυ調製出来る。ラネーニッケル及び水素による対応
するα−ケトエステルの還元、又は対応するα−ヒドロ
キシニトリルの峻のケン化及びその後のエステル化の如
き多数の公知の調製方法（例えばヨーロッノ４特許出願
１２６９８６参照）により、ラセミα−ヒドロキシエス
テルに至らしめ、これは引き続きその後の工程において
、例えばジアステレオマー異性体を経由し、クロマトグ
ラフィー法又は分別結晶法により分離すべきである。こ
の分離工程は、少なくとも５０％のラセミ混合物の規則
的損失を伴う。従ってこのような異性体の不経済な分離
を避けるプロセスが必要となる。

本発明の範囲内において以下の内容が見い出され几。即
ちある種のα−ケトエステルの不整還元に対する公知方
法（例えば米国特許４，３２９，４８７又は日本特許公
開公報第５５−３５０６０号を参照）が、弐■： ０ＯＲ２ Ｒ−ＣＦＩ２−ＣＩ（２−Ｃ＝０　　　　　　　０Ｉ）
（式中Ｒ１及びＲ２は式■に対し定義された意味と同じ
である） で表わされる化合物に成功裏に適用出来る。

従って、更に本発明の目的は担体に担持した白金触媒並
びにキナアルカロイドの存在下、次式■：０ＯＲ２ ■ Ｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−Ｃ（社）　　　　　　　（至）（
式中、Ｒ１およびＲ２は式Ｉに対して定義された意味と
同じである） で表わされる化合物を選択的に光学対掌体とする還元に
委ね次式■： ０ＯＲ２ Ｒ−ｃＦ（２−ｃｕ２−ｃｕ−ｏＨ（１０＊ （式中、Ｒ１およびＲ２は先に定義した意味と同じであ
る） で表わされる化合物を得、次いで該式■の化合物を、−
０Ｈｉｉｉ換基を式−〇５Ｏ２−Ｒ３（式中、Ｒ３は先
に定義し次意味と同じである）の基に変換する化合物と
反応させることによシ上記に定義し次式Ｉの化合物を調
製することにある。

弐■の化合物の還元は、もしも光学的収率が６０％又は
それ以上、好ましくは７０％又はそれ以上、最も好まし
くは８０チ又はそれ以上である場合光学的に選択的であ
ると言われる０従って星印により示される炭素原子にお
ける配置の優位性は、式■において少なくとも８０　：
　２０、好ましくは少なくとも８５：１５更に最も好ま
しくは少なくとも９０：１０の光学対掌体の割合につい
て言及しており、Ｒ又はＳ形が優先する。

選択的に光学対掌体とする還元は、それ自身公知の方法
により行われる。使用する白金触媒を、不活性担体、例
えば炭素、アルミナ、炭酸カルシウム又は硫酸バリウム
に適用するが、アルミナが好ましい担体である。触媒を
公知の方法によシ水素を用い２００°〜４００℃で活性
化し次いでキナアルカロイドの溶液を用いて変性する（
含浸する）、更に／又はキナアルカロイドを還元中直接
添加する。キナアルカロイドは、キナ及びレミジア種の
木の樹皮から特に単離出来る一群のキナ植物生成分を意
味するものと理解されたい。特にそれ等にハアルカロイ
ト（→−キニン、（ト）−キニジン、（ト）−シンコニ
ジンヒ←）−シンコニジンが含まれる。（→−キニン及
びに）−シンコニジンを用いると、Ｒ形の式■の化合物
となり、一方Ｓ形の式■の化合物は、（ト）−キニジン
及び（ト）−シンコニンによす得うれる。←）−シンコ
ニジンを用いることが好ましい。

好都合には、水素化は、例えばオートクレーブの如き加
圧反応器中、１０〜１７０バール、好ましくは５０〜１
５０バールの水素圧のもとで、室温±３０℃で好ましく
は０〜３０℃の範囲内で行われる。含浸用の好ましい溶
剤は、用いるキナアルカロイドを溶解する溶剤、特にＣ
１〜Ｃ７アルカノール例えばメタノール、又はエーテル
例えばテトラヒドロフランである。水素化用の好ましい
溶剤の例は、芳香族炭化水素、例えばベンゼン又はトル
エンであり、更に又ハロゲン化炭化水素例えばシクロメ
タン、エーテル例えば第三ブチルメチルエーテル、又は
低沸点カルブキシレート例えば酢酸エチルである。

式■の星印の定義から推察出来るように、式■の化合物
は上述の方法により少なくとも６０チ、好ましくは７（
１％更に最も好ましくは少なくとも８Ｃ１の光学的収率
で得ることが出来る。上述の如く式■のスルホ／酸エス
テルに更に反応せしめる経過において、光学的収率は式
Ｉの化合物が実質的に純粋な形体で、即ち少なくとも９
５チ、好ましくは少なくとも９７．５１更に最も好まし
くは少なくとも９９〜１００％の光学的収率で得られる
程度に増加し得る。

式Ｉの化合物はＡＣＥ抑制剤又はその前駆物質の調製に
対し価値ある中間体である。この種の化合物は最近その
興味が増加している。該化合物は有用な抗高血圧業の可
能性を拡大し従って高血圧症を治療する可能性を拡大し
ている。多数の有効なＡ（Ｊ抑制剤（例えばヨーロッノ
！特許出願５０８５０及び７２３５２参照）において、
重要な点が部分式： ％式％（） （式中、Ｒ１及びＲ２は式■に対し定義した意味であり
更に星印はＳ配置の炭素原子を示す）で表わされる構造
単位に対し向けられる。

部分式■の窒素原子および隣接炭素原子との間の結合は
、これまで公知の方法により、例えば弐■の化合物を、
還元的アルキル化の条件下、第−又は第二アミンと反応
させることにより（反応１）、（至） 又は式Ｖａのα−ブロモエステルを用いることによシ、
（反応２） （Ｖａ） 又は式ｖｂの不飽和化合物を用いることにより、（反応
３） （Ｖｂ） 形成してきている。尚、前記式中、ＲおよびＲ２は先に
定義した意味である。

反応１及び反応２において、部分式■のＳ配置を有する
目的化合物は直接得ることは出来ない。

その代シ、得られたラセミ混合物を分離する必要があシ
、これは少なくとも５０チの該混合物の損失をもたらす
。反応１又は２が起こる際、部分式■の窒素原子は通常
それ自身複雑なキラール分子の成分であるので、ＡＣＥ
抑制剤の全合成のこの後の工程において少なくとも５０
％の生成物の損失は許容出来ないものとして認めざるを
得ない。

゛反応３においては、ラセミ体の割合よシも幾分よりよ
い異性体の割合即ち２：１までを得ることが可能である
けれども、それにもかかわらず更に反応工程即ち還元を
行う必要がある。

本発明方法で式■の化合物を用いると、先に述べた欠点
を除去出来る。この方法において、弐■の化合物から出
発すると、部分式■を有する化合物を化学的収率５０チ
以上で得ることが可能となる。

特に、式■の化合物を用いる利点は以下の事実から由来
する。即ち特に、式Ｉの化合物は、かなりのラセミ化又
は脱離生成物の形成を伴うことなく第−又は第二アミン
と反応することが出来る。

かくして部分式■を有する化合物が、式■（式中星印は
圧倒的多数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子を示す
）の化合物を用いることにより、反転しながら高い化合
的及び光学的収率で得られる。

同様に、式Ｉ（式中星印は圧倒的多数の分子中にＳ配置
で存在する炭素原子を示す）の化合物から出発し、部分
式■（式中星印はＲ配置で存在する炭素原子を示す）に
相当する構造を有する化合物を得ることが可能となる。

この結果は予期しないことでありかつ驚くべきことであ
る。何故ならば従来技術からは第二〇反応とラセミ化を
期待せしめるであろうし、この両方は化学的収率を５０
チ以下と認められるほど低下せしめることとなるからで
ある。

Ｆ、エラヘンペルが−等（Ａｎｇｒｙ、　Ｃｈｅｍ−９
５＋５０　、　（１９８３）　）は、α−ヒドロキシカ
ル？キシレートから出発して、ラセミ化することなくＮ
−置換α−アミノ酸の合成に適当な脱離基を記載してい
る。この脱離基はα−トリフルオロメタンスルホニルオ
キシ基である。しかし、同じ刊行物において、著者は他
の除去基の使用に対し忠告している。というのはα−メ
タンスルホニルオキシカルビン酸誘導体及びα−トルエ
ンスルホニルオキシカル？ン酸誘導体の使用は強烈な反
応条件の為特にラセミ化及び脱離生成物の形成を伴うか
らである。更に、α−プロモー、α−メタンスルホニル
オキシ−１α−トルエンスルホニルオキシ−及ヒα−ク
ロロプロピオン酸のエチルエステルの使用は、２２時間
後それぞれ４０．１０．５及び１％の収率を与え、一方
提案され九α−トリフルオロ。

メタンスルホニルオキシ化合物との反応は２０分後１０
０チである。

芳香族スルホニルオキシ化合物がラセミ化することなく
α−アミノ酸の合成に対し極めて適当であるという本質
的に予期しない結果の他に、本発明方法において用いら
れる基Ｒ３を有する化合物は、ＣＦ３５ｏ２−０−基を
含有する従来技術の化合物と比較して永続した諸利点を
有する：即ち該化合物は相当によシ安価であり、生態学
的により安全であり更に非常に毒性が少ない。

別の而において、本発明は次式■： Ｒ／ Ｆｌ−Ｎ−Ｒ（■ で表わされる化合物を、次式Ｉ： ０ＯＲ２ Ｒ−ｃｕ２−ａｎ２−ｃＦ■−ｏｓｏ２−Ｒ（１）＊ で表わされる化合物で、反転させながらアルキル化する
ことを含んでなる次式■： 以下余白 ０ＯＲ２ Ｒ−ＣＨ２−ＣＦ（２−ＣＨ−Ｎ−ＲＣＶＤ＊　　Ｉ Ｒ′ で表わされる化合物の調製の九めの式Ｉの化合物の使用
に関するものであり、Ｒ、Ｒ、Ｒは先の式■で定義され
る意味であり、星印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存在
するかまたは圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素
原子を表わし、更にＲ′は水素もしくは０１〜Ｃ７アル
キルであり更にＲは部分式■： （式中、Ｒ２，Ｒ３，Ｒ４，Ｒ，およびＸはヨーロツ・
９特許出願７２３５２で定義された意味と同じである）
の基であるか、又はＲ′は水素、もしくはＣ１〜Ｃ７ア
ルキルであり更にＲは部分式■：（式中、Ｒ２，Ｒ３，
Ｒ４，Ｒ，およびＸはヨーロツ・ぐ特許出願７２３５２
で定義された意味と同じである）の基であるか、又はＲ
′は水素であり、Ｒは１−Ｃ１〜Ｃ７アルアルキルであ
るか、又はＲ′およびＲは水素である。

ヨーロッノや特許出願７２３５２における部分式■又は
■の置換基の意味は、Ｒ２に対しては水素又は低級アル
キルであり、更にＲ３及びＲ４に対しては互いに独立に
水素、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルカノイ
ルオキシ、ヒドロキシ、７１０デン又はトリフルオロメ
チルであるか、又はＲ３及びＲ４は共に一緒になって低
級アルキレンジオキシであり、結合されているカルブニ
ル基と共に一緒になっているＲ７はカル？キシ又は官能
的に変性されたカルゲキシル基ＣＯＲ、であり、更にＸ
はオキソ、二個の水素原子又はヒドロキシル基と共に水
素原子である。語句「低級」は有機基又は７個まで、好
ましくは４個まで更に最も好ましくは１もしくは２個の
炭素原子を含有する化合物を表わす。より詳細な定義は
該ヨーロッパ特許出願を参照することにより明らかにさ
れるであろう。

上記反応、置換アルキル化は、通常の一般的条件のもと
約Ｏ℃ないし反応混合物の沸点温度範囲で、好ましくは
室温ないし約ｌＯＯ℃の範囲で行われる。反応は反応成
分に不活性な溶剤の存在下、例、ｔばクロロホルム又は
塩化メチレンの如きクロル化低級アルカン、ジエチルエ
ーテル、１．２−ジメトキシエタン、ジオキサン又はテ
トラヒドロフランの如き非環状もしくは環状エーテル、
アセトニトリルの如き低級アルカンカルボニトリル、例
えば酢酸エチルの如き低級アルカン酸の低沸点低級アル
キルエステル、例えばＮ、Ｎ−ツメチルホルムアミド、
Ｎ、Ｎ−ツメチルアセトアミド、Ｎ−メチルピロリドン
、Ｎ−エチルピペリドン及びヘキサメチルホスホラミド
の如き低分子量の第三アミドの存在下で好都合に行われ
る。反応中に生じた強酸Ｆ（Ｏ８Ｏ２−Ｒを、酸受容体
、好ましくはアルカリ金属の炭酸水素塩、炭酸塩もしく
は水酸化物の如き無機塩基、例えばテトラブチルアンモ
ニウム塩の如き有機第四級アンモニウム塩、又はトリエ
チルアミン、Ｎ−エチルピペリジン、Ｎ−メチルモルホ
リン、ピリジン又はキノリンの如き有機第三塩基を添加
することにより中和するのが好都合である。

反応は、反転しながら即ち星印によって示される炭素の
配置が反転するように、立体化学的に均一で進行する。

従ってもしも式■の化合物において星印が圧倒的数の分
子中でＲ配置で存在する炭素原子を示す場合、星印は式
■の該化合物から得られた式■の化合物において圧倒的
数の分子中にＳ配置で存在する炭素原子を示すであろう
し、更にその逆を示すであろう。式■に関する表現「圧
倒的数の分子中に−の配置で」は、式Ｉに対して与えら
れ念意味と同じ意味を有する。

もしも式■においてＲ及びＲ′が水素である場合、即ち
もしも式■の化合物をアンモニアと反応させる場合、反
応はアセトニトリルの如き不活性溶剤中、高圧下例えば
１０〜２０パールのもとて好都合に行われるであろう。

式■の出発化合物は公知であるか又はそれ自身公知の方
法により（例えばヨーロッ・マ特許出願７２３５２参照
）により調製出来る。

弐■の化合物は、式ＶＩａ： （式中、Ｒ，Ｒ，Ｒ’星印およびＲ２，Ｒ３，Ｒ４゜Ｒ
７およびＸは先に定義した意味と同じである）で表わさ
れるＡＣＥ抑制剤であるか、又はそれは式（式中、Ｒ１
、Ｒ２、Ｒ／、星印およびＲ２，Ｒ３゜Ｒ４およびＲ７
は先に定義した意味である）の化合物のいずれかである
か、又はそれらは式■ｃ：０ＯＲ２ 嘱 （式中、Ｒ１、Ｒ２および星印は先に定義した意味であ
り、更にＲは１−Ｃ１〜ｃ７アルアルキル、例えばベン
ジル、１−フェニルエチ”モＬ＜ハ１−ナフチルエチル
である）のＡＣＥ抑制剤の前駆物質であるか、又はもし
もＲが水素である場合、それらは式■ｄ： ０ＯＲ２ Ｒ−ＣＨ２−ＣＨ２−ＣＨ−ＮＨ２（■ｄ）（式中、Ｒ
、Ｒおよび星印は先に定義し九意味と同じである）のＡ
ＣＥ抑制剤である。

式ＶＩｂの化合物はそれ自身公知の方法で還元（水素添
加）により式’ｖｆｆａ（式中Ｘは２個の水素原子を表
わす）の化合物に変換出来る。この方法は、もしも式Ｖ
ＩｂにおいてＲ７が１−０１〜Ｃ７アルアルコキシ例え
ばベンジルオキシである場合特に有利であり従って好ま
しいものである。何故ならばこの場合においてＣ−Ｃ二
重結合の還元及びペンジルオキシカルブニル基ＣＯＲ、
のカルブキシル基ＣＯＲ，の変換が同時に行うことが出
来るからである。

直接のルート（式■の化合物＋アンモニア）とは別に、
式■ｄの化合物は又、化学的もしくは光学的収率に対し
同等悪影響を与えることなく二工程のルートで得ること
も出来る。従って■Ｃの化合物はそれ自身公知の方法に
よシ、穏やかな条件（水素添加）のもと式■ｄの化合物
に変換することが出来、これにより星印により示される
炭素原子で立体配置を保持することが出来る。

一方、式Ｖ［ｄのアミノ酸エステルは、　ＡＣ’Ｅ抑制
剤を合成する為の必須の成分として好都合に使用出来ろ
。何故ならばそれ等は部分式■の重要な構造単位を有し
ているからである。

要約すれば、弐Ｉの新規化合物は、式Ｉから弐Ｍａの直
接ルートにより、式ＶＩｂを経由して式■から式ＶＩａ
のルートにより、或いは式Ｍｄを経由して式■から出発
するルートに！　ｐ　Ａ（Ｊ抑制剤を合成する為の重要
な化合物となり得る。前記場合において得られた式■ｅ
の化合物は単離することなく直接処理出来る。合成は高
い化学的及び光学的収率により特徴づけられる。

本発明を次の実施例により非制限的に説明する。

ｒｅｅｌにより付加的に限定された・母−センティゾは
光学的収率を示す。温度は摂氏度で表わされる。

〔実施例〕

例１ 触媒の調製及び水素添加は、米国特許４，３２９，４８
７明細書の記載に従って行うことが出来る：触媒の調製
：５％のｐｔ／ｃ（例えばデグサタイ７’Ｆ１０１Ｒ）
１　ｇを、弱流の水素中３００℃に３時間加熱する。ア
ルゴン雰囲気下で冷却し念後、触媒を、シンコニジンの
１％エタノール性溶液８０ゴ中で還流し、濾過して単離
し、少量のエタノールで洗浄し更に引き続き水素添加に
用いた溶剤で洗浄する。

水素添加：２０，９のエチル４−フェニル−２−オキソ
ブチラートを、１００ＬＡ！のベンゼンに溶解し次いで
攪拌機を備え念３００１ｄのオートクレーブ中にフラッ
シュする。次いで０．１ｇのシンコニジン及び調表し次
触媒を添加し、通常の方法で水素添加ｔ−１５０バール
及び２０°〜３０℃で行う。

水素の吸収が終了したら、触媒を濾別し次いで溶剤を回
転蒸発機で除去する。エチル２−ヒドロキシ−４−７エ
ニルブチラートの化学収率は約９５チでありＲ形の光学
的収率は７０％である。

例２ 例１の手順を繰シ返すが、但し５％のｐｔ〆ｕ２０゜（
側光ばエンデルハルトタイプ４７５９ｂ）１．！ｉ’を
用い更に水素添加を４００℃で２時間行う。化学的収率
は約９５％であり、光学的収率は７２％である。

例３ 例２の手順をｏ５返すが、但し触媒はシンコニジン溶液
で予め処理しない。化学的収率は約９５係であり、光学
的収率は６８％である。

例４ 例２の手順を繰り返すが、但し水素添加用に次の触媒を
用いる：ａ）トルエン、ｂ）ノクロルメタン、Ｃ）酢酸
エチル、　ａ）　ｔ−ブチルメチルエーテル。化学的収
率は約９５俤であう、光学的収率は６０チと７０％の間
にある。

例５ 反応を例３における如く行うが、５℃の温度で反応を行
う。化学収率は約９５％でちゃ、光学的収率は８０チで
ある。

例６ 〔α）　　＝−１７，０°（８２チｅｅ）を有するエチ
ル←）−Ｒ−２−ヒドロキシ−４−フェニルプチラ−ト
１ｏ４．１６ｇ及び塩化４−ニトロベンゼンスルホニル
１２１．８９ｇを、室温で５００ｄのトルエンに溶解す
る。０℃で、６６．８ｇのトリエチルアミンを１時間に
亘って滴下する。次いでバッチを室温で１時間攪拌する
。水で処理し次いでトルエン相をＩＮ塩酸で抽出し念後
、−緒にしたトルエン相を少量のシリカダルで濾過し次
いで回転蒸発機で濃縮させる。残留オイルを、シクロヘ
キサン対酢酸エチル４：１混合物１００ゴに吸収させ、
溶液を室温で４８時間攪拌し、次いで０℃で８時間攪拌
し最後に濾過する。濾過残留物を乾燥し、融点６８°〜
７０℃を有するラセミ体エチル２−（４−ニトロベンゼ
ンスルホニルオキシ）−４−フェニルプチラー）４１．
５ｇを得る。濾液を回転蒸発機で蒸発させることにより
濃縮し次いで高真空圧のもと４５℃で脱気することによ
り、〔α］”　＝＋　１０．６°（３％、無水エタノー
ル）を有スルエチル（ト）−Ｒ−２−（４−ニトロベン
ゼンスルホニルオキシ）−４−フェニルブチラートニ富
んだ１４６．５ｇを得る。かくして得られた生成物は９
０％を超える光学対掌体を有し、ＨＰ　ＬＣによれば純
度９５チである。

この実施例の詳細に従った純粋なエチル（→−Ｒ−２−
ヒドロキシー４−フェニルブチラート（〔α：］　　＝
−２０，８°、１％、クロロホルム）から得られたエチ
ル（ト）−Ｒ−２−（４−ニトロベンゼンスルホニルオ
キシ）−４−フェニルブチラート２０　　。

は回転角度〔α］＝＋１３．２°（３チ、無水エタノ−
ル）を有する。

例７ 例６の手順に従い、対応するエチル（→−Ｒ−２−（２
−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−４−７エニルフ
チラートが、塩化２−ニトロベンゼンスルホニルとエチ
ル←）−Ｒ−２−ヒドロキシ−４−７エニルブチラート
（８２％ｅｅ　）から得られる。９５チの収率でオイル
として得られたエステルは、回転角度〔α〕＝−９．６
°（３チ、無水より タノール）を有する。

例８ 例６の手順に従い、エチル（ト）−Ｒ−２−（３−ニト
ロベンゼンスルホニルオキシ）−４−フェニルブチラー
トを、エチル←）−Ｒ−２−ヒドロキシ−４−フェニル
ブチラート（８２％ｅｅ　）と３−二トロベンゼンスル
ホニルクロリトカラ得ル。生酸物は回転角度〔α）　　
＝＋６．９°（３チ、無水エフノール）を有する。

例９ 例６の手順に従い、融点６４°〜６５℃（エーテル／シ
クロヘキサンから再結晶）を有するエチル←）−Ｒ−２
−（−ｅンタフルオロベンゼンスルホニルオキシ）−４
−７エニルブチラートを、エチル←）−Ｒ−２−ヒドロ
キシ−４−７エニルプチラー）（８４チｅｅ）及び塩化
ペンタフルオロベンゼンスルホニルから９８％の収率で
得る。生成物は回転角度〔α）＝−２，５°±０．２°
；α４６６＝＝　−１２，４゜（５％、クロロホルム）
を有する。

例１０ 例６の手順に従い、エチル（→−Ｒ−２−（２。

４−ジニトロベンゼンスルホニルオキシ）−４−フェニ
ルブチラートヲ、エチル←）−Ｒ−２−ヒドロキシ−４
−７エニルプチラー）　（１００チｅｅ）及ｒ）２．４
−ジニトロベンゼンスルホニルクロリドから９５％収率
でオイルとして得る。オイルを、酢酸エチル対シクロヘ
キサン１：゛４混合物から結晶化せしめ、殆んど白色の
結晶性固体を８３．７チの収率で得る；融点６９°〜７
１℃；〔α〕　＝一１０．６°（３チ、無水エタノール
）。

例１１ エチル（ト）−Ｒ−２−（４−ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシ〕−４−７エニルブｆラ−）（９０％ｅｅ　）
に富む３９３．４ｇを、６００１ｄのアセトニトリルに
溶解し、この溶液に室温で１２１．４ｇのトリエチルア
ミンを添加する。７０℃に加熱後、２１０．９ノ（ト）
−Ｒ−１−フェニルエチルアミンを２時間に亘って添加
する。次いで反応混合物を７０℃で１６時間攪拌する。

反応が完結し九ら、混合物を冷却し、沈殿したアンモニ
ウム塩を濾過して除去し次いで濾液を蒸発によシ濃縮す
る。残留物を水とジクロルメタンの間に分は次いで水相
を、２Ｎ塩酸でｐＨ６に調節する。−緒にした有機相を
回転蒸発機で濃縮し次いで残留オイルを引き続＠　１０
０ｒｎｌのジエチルエーテル及び２５０＋７のジクロル
メタン混合物中に溶解し次いで得られた溶液を、塩化水
素ガスで攪拌しながら飽和する。

沈殿した結晶性サス（ンションを、７００ｒＲ１のシク
ロヘキサンを用い０℃で希釈し次いで一１２℃で濾過す
る。濾過生成物をシクロヘキサンで洗浄し欠いて高真空
下一定重量に乾燥する。収率は２８７．５ｐである。Ｈ
ＰＬＣにより測定した光学対掌体の割合は、ＳＲ：　５
Ｓ＝９８．５　：　１．５である。

−回の再結晶によｐ純粋なＳＲ異性体としてＮ−（Ｒ−
１−フェニルエチル）−８−ホモフェニルアニリンエチ
ルエステル塩酸塩を得る。融点＝１８１．５°〜１８２
．５℃；〔α：ｌ　　＝＋５２．５°（ｌチ、メタノー
ル） 例１２ ＋５２．５°の回転角を有する８６．８８ｇのＮ−（Ｒ
−１−フェニルエチル）−８−ホモフェニルアラニンエ
チルエステル塩酸塩を、８７Ｑａｊのエタノール及び８
１７の脱イオン水に溶解し次いで溶液を、Ｐｄ／Ｃ（５
％）１７ｇを用い常圧で１時間水素化する。１０９チの
水素吸収の後水素化を中止する。濾過した後、濾液を約
２００ゴの容量まで濃縮する。攪拌しながら、７５０ｄ
のジエチルエーテルを滴下し、次いで得られた結晶性サ
スにンションを０℃に冷却し次いで濾過する。濾過生成
物を水冷エーテルで洗浄し次いで高真空下で乾燥し、回
転角〔α）　　＝＋４１．１°（１％エタノール）ｔ−
有ｔル（ト）−８−ホモフェニルアラニンエチルエステ
ル塩酸塩５５．２３ｇを得る。母液を濃縮することによ
シ比較的高純度で更に３．９６ｐの生成物を得た。

例１３ 例１２から得られる濃エタノール性水素化溶液（０，７
モルパッチ）を、５００Ｍのメタノールで希釈し次いで
５８．８．！９の水酸化ナトリウム及び５８．８ｇの水
の溶液と共に室温で攪拌する。沈殿した塩化ナトリウム
を濾過して除去し次いで濾液を約３００４の容量まで濃
縮し、その後ホモフェニルアラニンナトリウム塩が沈殿
し始める。攪拌しながらＩＱＱＱｍｌ−のアセトニトリ
ルを滴下し引き続き０℃に冷却することにより結晶化を
完結させる。生成物を濾過して単離し、冷アセトニトリ
ルで洗浄し次いで高真空で一定重量に乾燥する。

単離したナトリウム塩は回転角〔α］　　＝＋３７．２
゜（１チ、ＩＮ塩酸）を有する。

例１４ １０、０　ｇのホモフェニルアラニンナトリウム塩を、
６０プの脱イオン水に溶解し次いで溶液を２Ｎ塩酸２４
ゴに１時間に亘って滴下し、白色のかすかに光沢のある
結晶性サス（ンションを得る。

このサス（ンションｔ−ＩＮ水酸化ナトリウム溶液でｐ
８４．０に調節し、次いで室温で２時間攪拌し更に濾過
する。濾過生成物を脱イオン水で洗浄し次いて高真空下
室温で乾燥し、回転角〔α〕。＝＋４５．６°（１％、
ＩＮ塩酸）を有する純粋な（ト）−８−ホモフェニルア
ラニンを得る。融点：２８７゜〜２９０℃、収率：８９
．６チ 例１５ オートクレーブ中、７８．７９のエチル（ト）−Ｒ−２
−（４−ニトロベンゼンスルホニルオキシ）−４−７エ
ニルプチラートを、４０ゴのアセトニトリルに添加し次
いで１２〜ｔｓ−ｐ−ルの圧力下６０℃で７．５ｇのア
ンモニアとの反応に供する。

６〜７時間後反応は完結する。反応溶液を蒸発により濃
縮し次いで残留物を２００１ｄのジエチルエーテルに吸
収させる。エーテル性溶液に、酢酸エテル（１，７Ｎ）
に溶解し次塩酸１３０１Ｊを添加し、しかる後回転角〔
α］　　＝＋３７．８°を有する殆んど白色の結晶性（
ト）−８−ホモフェニルアラニンエチルエステルが沈殿
する。収率：　９５．６　ＬＬ＋３７．８’（１％、エ
タノール）の回転角は９３％θｅに相当する。

例１６ １−カル？キシメチ＃−３８−［：（Ｉｓ−エトキシカ
ルぜニル−３−７エニルプロビル）−７ミノ）−２，３
，４，５−テトラヒドロ−ＩＨ−〔１〕−ベンゾビン−
２−オン ４６、１　ｇの第三ブチル３−（Ｓ）−アミノベンゾア
ゼピン−２−オンーＩＮ−アセテート、８４．３．＠の
エチル（ト）−Ｒ−２−（４−ニトロベンゼンスルホニ
ルオキシ）−４−フェニルブチラー）（９０％ｅｅ）に
富む）及び１９．５：ｌのＮ−メチルモルホリンを、溶
剤なしで７５°〜８０℃で９時間反応すせる。沈殿した
４−ニトロベンゼンスルホン酸のＮ−メチルモルホリン
塩を、２５０ＷＬｌの酢酸エチル及び１５０ゴの水を添
加して溶解する。

１５０Ｍの２Ｎ炭酸ナトリウム溶液で声を８．８に調節
し、次いで酢酸エチル相を分離し更に水で二回洗浄する
。ＨＰＬＣによる分析により、酢酸エチルを留去し念後
得られた残留オイル（９８ｇ）が、ＳＳ　：　ＳＲのノ
アステレオマ−割合が９６＝４を有することを示してい
る。

粗製生成物の調製は、２００−の酢酸エチルに溶解した
上記オイル９６ｇの溶液に、００〜１０℃で塩化水素ガ
ス５４ｇを導入することにより行われる。第三ブチルエ
ステルの完全な加溶媒分解の後、粗製生成物が微細な結
晶性サスにンションとして得られる。過剰の塩化水素を
、真空下酢酸エチルを繰り返し留去することにより完全
に除去する。次いで高濃度の結晶性サスペンションヲ２
００ｒｎｌのアセトンで希釈し次いで１５℃で濾過する
。

フィルターケイクを、５０Ｍの酢酸エチルで二回洗浄し
次いで真空下６０℃で一定重量に乾燥し、ＳＳ　：　Ｓ
Ｒのノアステレオマ−異性体の割合９９．１　：０．９
を有する殆んど白色の生成物６２．５　ｇ（８５，４％
）を得る。更にＮ製する為、この６２．１粗製生成物ｉ
”２５０１ｄの酢酸エチルに懸濁させ次いでサスペンシ
ョンをリフラックスさせながら６時間加熱し次いで１５
℃で濾過する。濾過生成物を洗浄し次いで高真空下６０
℃で乾燥する。収率：６１．１５Ｆ　（８３，６％）　
：　ｓｓ　：　ＳＲの割合＝９９．７：０．３：［：α
］２０＝−１３７．３°（１％、無水エタノ−ル）；融
点１８１℃ 以下金山

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は未置換のもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アル
   キルにより置換されたＣ＿５〜Ｃ＿６シクロアルキルで
   あるか、または未置換のもしくは置換されたフェニルで
   あり、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルであり、Ｒ＾３
   はハロゲンもしくはニトロにより置換されたフェニルで
   あり、更に星印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存在する
   かまたは圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子
   を表わす） で表わされる化合物。 ２、前記式 I のＲ＾２、Ｒ＾３及び星印は特許請求の
   範囲第１項で定義された意味であり更にＲ＾１はＣ＿１
   −Ｃ＿７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１−Ｃ＿７アルコ
   キシ、Ｃ＿１−Ｃ＿７アルカノイルオキシ、フッ素、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿７アルキレンジオキシ、アミノ、Ｃ＿１−Ｃ
   ＿７アルキルアミノ、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿７）アルキルア
   ミノ、Ｃ＿１−Ｃ＿７アルカノイルアミノ、カルバモイ
   ル、Ｃ＿１−Ｃ＿７アルキルカルバモイル、ジ（Ｃ＿１
   −Ｃ＿７）アルキルカルバモイル、Ｃ＿１−Ｃ＿７アル
   キルスルホニルアミノ、スルファモイル、Ｃ＿１−Ｃ＿
   ７アルキルスルファモイル、ジ（Ｃ＿１−Ｃ＿７）アル
   キルスルファモイル、Ｃ＿１−Ｃ＿７ハロアルキル、Ｃ
   ＿１−Ｃ＿７ヒドロキシアルキル、及びＣ＿１−Ｃ＿７
   アミノアルキルから成る群から選ばれる一種又はそれ以
   上の置換基により置換出来るフェニルである、特許請求
   の範囲第１項記載の化合物。 ３、前記式 I 中、Ｒ＾２、Ｒ＾３及び星印は特許請求
   の範囲第１項で定義した意味であり更にＲ＾１はＣ＿５
   〜Ｃ＿６シクロアルキル、フェニル、もしくはＣ＿１〜
   Ｃ＿７アルキル、ヒドロキシ、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルコシ
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルカノイルオキシ、フッ素、トリフ
   ルオロメチルもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキレンジオキ
   シにより置換されたフェニルである、特許請求の範囲第
   １項記載の化合物。 ４、前記式 I 中Ｒ＾１がＣ＿５〜Ｃ＿６シクロアルキ
   ル、フェニル、又はＣ＿１〜Ｃ＿４アルキル、ヒドロキ
   シ、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルコキシもしくはフッ素から選ば
   れる員により置換されたフェニルであり、Ｒ＾２はＣ＿
   １〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＾３は２−、３−もしく
   は４−ニトロフェニル、２，４−ジニトロフェニルもし
   くはペンタフルオロフェニルであり、更に星印は圧倒的
   数の分子中にＳ配置で存在するか又は圧倒的数の分子中
   にＲ配置で存在する炭素原子を表わす、特許請求の範囲
   第１項記載の化合物。 ５、前記式 I 中、Ｒ＾１がシクロヘキシル、フェニル
   、Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルフェニルもしくはＣ＿１〜Ｃ
   ＿４アルコキシフェニルであり、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿
   ４アルキルであり、Ｒ＾３は４−ニトロフェニルもしく
   は２，４−ジニトロフェニルであり更に星印は圧倒的数
   の分子中にＲ配置で存在する炭素原子を表わす、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ６、前記式 I 中、Ｒ＾１がフェニルであり、Ｒ＾２は
   Ｃ＿１〜Ｃ＿４アルキルであり、Ｒ＾３は４−ニトロフ
   ェニルもしくは２，４−ジニトロフェニルであり、更に
   星印は圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子を
   表わす、特許請求の範囲第１項記載の化合物。 ７、エチル（＋）−Ｒ−２−（４−ニトロベンゼンスル
   ホニルオキシ）−４−フェニルブチラートもしくはエチ
   ル（−）−Ｒ−２−（２，４−ジニトロベンゼンスルホ
   ニルオキシ）−４−フェニルブチラートである、特許請
   求の範囲第１項記載の化合物。 ８、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は未置換のもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アル
   キルにより置換されたＣ＿５〜Ｃ＿６シクロアルキルで
   あるか、または未置換のもしくは置換されたフェニルで
   あり、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルであり、Ｒ＾３
   はハロゲンもしくはニトロにより置換されたフェニルで
   あり、更に星印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存在する
   かまたは圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子
   を表わす） で表わされる化合物の製造方法であって、 次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は式 I で定義された意味
   と同じであり、更に星印は圧倒的数の分子中にＳ配置で
   存在するか、または圧倒的数の分子中にＲ配置で存在す
   る） で表わされるα−ヒドロキシエステルを、−ＯＨ置換基
   を式−ＯＳＯ＿２−Ｒ＾３（式中、Ｒ＾３は式 I に対
   し定義された意味と同じである）で表わされる基に変換
   する化合物と反応させることを含んでなる、前記方法。 ９、Ｒ＾３−スルホン酸無水物を用いる、特許請求の範
   囲第８項記載の方法。 １０、ハロゲン化Ｒ＾３−スルホニルを用いる、特許請
   求の範囲第８項記載の方法。 １１、ハロゲン化４−ニトロベンゼンスルホニルを用い
   る、特許請求の範囲第８項記載の方法。 １２、ハロゲン化２，４−ジニトロベンゼンスルホニル
   を用いる、特許請求の範囲第８項記載の方法。 １３、ハロゲン化ペンタフルオロベンゼンスルホニルを
   用いる、特許請求の範囲第８項記載の方法。 １４、Ｒ＾３−ＳＯ＿２−Ｏ−ＳＯ＿２−Ｒ＾３タイプ
   の無水物を用いる、特許請求の範囲第８項記載の方法。 １５、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） （式中、Ｒ＾１は未置換のもしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アル
   キルにより置換されたＣ＿５〜Ｃ＿６シクロアルキルで
   あるか、または未置換のもしくは置換されたフェニルで
   あり、Ｒ＾２はＣ＿１〜Ｃ＿７アルキルであり、Ｒ＾３
   はハロゲンもしくはニトロにより置換されたフェニルで
   あり、更に星印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存在する
   かまたは圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子
   を表わす） で表わされる化合物の製造方法であって、 担体に担持した白金触媒並びにキナアルカロイドの存在
   下、次式III： ▲数式、化学式、表等があります▼ （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は式 I に対して定義され
   た意味と同じである） で表わされる化合物を選択的に光学対掌体とする還元に
   委ね次式II： ▲数式、化学式、表等があります▼（II） （式中、Ｒ＾１およびＲ＾２は先に定義した意味と同じ
   である） で表わされる化合物を得、次いで該式IIの化合物を、−
   ＯＨ置換基を式−ＯＳＯ＿２−Ｒ＾３（式中、Ｒ＾３は
   先に定義した意味と同じである）の基に変換する化合物
   と反応させることを含んでなる、前記方法。 １６、担体が炭素、アルミナ、炭酸カルシウム又は硫酸
   バリウムである、特許請求の範囲第１５項記載の方法。 １７、キナアルカロイドが、（−）−キニン、（＋）−
   キニジン、（＋）−シンコニンもしくは（−）−シンコ
   ニジンである、特許請求の範囲第１５項記載の方法。 １８、キナアルカロイドが（−）−シンコニジンである
   、特許請求の範囲第１５項記載の方法。 １９、出発物質がエチル４−フェニル−２−オキソブチ
   ラートである、特許請求の範囲第１５項記載の方法。 ２０、次式VII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VII） で表わされる化合物を、次式 I ： ▲数式、化学式、表等があります▼（ I ） で表わされる化合物で、反転させながらアルキル化する
   ことを含んでなる次式VI： ▲数式、化学式、表等があります▼（VI） で表わされる化合物の調製のため特許請求の範囲第１項
   で示した式 I の化合物の作用： Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ＾３は先の式 I で定義された意味
   であり、星印は圧倒的数の分子中にＳ配置で存在するか
   または圧倒的数の分子中にＲ配置で存在する炭素原子を
   表わし、更にＲ′は水素もしくはＣ＿１〜Ｃ＿７アルキ
   ルであり更にＲは部分式VIII： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIII） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿７およびＸはヨ
   ーロッパ特許出願７２３５２で定義された意味と同じで
   ある）の基であるか、又はＲ′は水素、もしくはＣ＿１
   〜Ｃ＿７アルキルであり更にＲは部分式IX： ▲数式、化学式、表等があります▼（IX） （式中、Ｒ＿２、Ｒ＿３、Ｒ＿４、Ｒ＿７およびＸはヨ
   ーロッパ特許出願７２３５２で定義された意味と同じで
   ある）の基であるか、又はＲ′は水素であり、Ｒは１−
   Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルアルキルであるか、又はＲ′および
   Ｒは水素である。 ２１、式VIａ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIａ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ′、星印及びＲ＿２、Ｒ＿
   ３、Ｒ＿４、Ｒ＿７及びＸは特許請求の範囲第２０項で
   定義された意味と同じである） で表わされる化合物を調製する為特許請求の範囲第２０
   項による、特許請求の範囲第１項で示される式 I の化
   合物の使用。 ２２、式VIｂ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIｂ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２、Ｒ′、星印及びＲ＿２、Ｒ＿
   ３、Ｒ＿４及びＲ＿７は特許請求の範囲第２０項で定義
   した意味と同じである） で表わされる化合物を調製する為特許請求の範囲第２０
   項による、特許請求の範囲第１項で示される式 I の化
   合物の使用。 ２３、式VIｂの化合物を水素添加することを含んで成る
   、特許請求の範囲第２１項における式VIａの化合物を調
   製する為、特許請求の範囲第２２項における式VIｂの化
   合物の使用。 ２４、式VIｃ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIｃ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及び星印は先に定義した意味と
   同じであり更にＲは１−Ｃ＿１〜Ｃ＿７アルアルキル、
   例えばベンジル、１−フェニルエチルもしくは１−ナフ
   チルエチルである） で表わされる化合物を調製する為特許請求の範囲第２０
   項による、特許請求の範囲第１項で示される式 I の化
   合物の使用。 ２５、式VIｄ： ▲数式、化学式、表等があります▼（VIｄ） （式中、Ｒ＾１、Ｒ＾２及び星印は先に定義した意味と
   同じである） で表わされる化合物を調製する為、特許請求の範囲第２
   ０項による、特許請求の範囲第１項で示される式 I の
   化合物の使用。